Наш опыт лекарственного лечения нейроэндокринных опухолей
advertisement
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» На правах рукописи Емельянова Галина Сергеевна РАЦИОНАЛЬНАЯ БИОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ СЕКРЕТИРУЮЩИМИ ОПУХОЛЯМИ 14.01.12 – онкология Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научные руководители: Заведующая отделением химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН, доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна Заведующий кафедрой онкологии ФДПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова МЗ России, доктор медицинских наук, профессор Сельчук Владимир Юрьевич Москва, 2014 2 Оглавление Введение ........................................................................................................................... 5 Глава 1. Обзор литературы ....................................................................................... 10 1.1. История изучения НЭО ......................................................................................... 10 1.2. Классификация ....................................................................................................... 11 1.3. Эпидемиология ....................................................................................................... 17 1.4. Функционирующие НЭО и другие синдромы .................................................... 19 1.5. Биохимические маркеры НЭО .............................................................................. 20 1.6. Карциноидная болезнь сердца .............................................................................. 22 1.7. Аналоги соматостатина ......................................................................................... 23 1.8. Интерферон альфа .................................................................................................. 29 1.9. Химиотерапия ......................................................................................................... 34 1.10. Новые препараты в лечении НЭО ...................................................................... 36 1.11. Таргетная радионуклидная терапия ................................................................... 39 1.12. Современные рекомендации (стандарты) к лечению НЭО ............................ 39 Глава 2. Материалы и методы исследования........................................................ 42 2.1. Клиническая часть.................................................................................................. 42 2.2. Общая характеристика больных ........................................................................... 44 2.3. Биохимическое определение хромогранина а и серотонина в крови и 5-ГИУК в моче ................................................................................................... 48 2.4. Иммуногистохимическое исследование .............................................................. 49 2.5. Статистическая обработка ..................................................................................... 49 Глава 3. Результаты исследования .......................................................................... 51 3.1. Результаты лечения в подгруппе больных, получавших АС + ИФН-а ........... 51 3.1.1. Характеристика больных, получавших АС + ИФН-а ............................... 51 3.1.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а ................................................................................................... 54 3 3.2. Результаты лечения в подгруппе больных, получавших АС в монорежиме ........................................................................................................ 57 3.2.1. Характеристика больных, получавших АС в монорежиме ...................... 57 3.2.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС в монорежиме ................................................................................................ 60 3.3. Сравнение результатов в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме............................................................................................... 62 3.3.1. Сравнительные демографические и клинические характеристики больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме ........................ 62 3.3.2. Сравнение эффективности лечения в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме ......................................... 65 3.4. Результаты лечения больных в общей группе .................................................... 67 3.4.1. Объективный эффект .................................................................................... 67 3.4.2. Биохимический эффект ................................................................................ 67 3.4.2.2 Динамика серотонина A ......................................................................... 69 3.4.2.3. Динамика 5-ГИУК ................................................................................. 71 3.4.3. Симптоматический эффект .......................................................................... 73 3.4.4. Отдаленные результаты ............................................................................... 73 3.5. Факторы прогноза эффективности АС при секретирующих НЭО .................. 74 3.5.1. Эффективность лечения в зависимости от наличия у больных клинического карциноидного синдрома .................................................... 76 3.5.2. Эффективность лечения в зависимости от степени дифференцировки НЭО ................................................................................ 77 3.5.3. Клинические результаты БТ в зависимости от дозы АС (20 мг и 30-40 мг) в 1 линии лечения .......................................................... 79 3.5.4. Зависимости МВДП от локализации первичного очага ........................... 80 3.5.5. Зависимость МВДП от исходного уровня хромогранина А .................... 81 3.5.6. Зависимость МВДП от динамики биохимических маркеров ................... 81 4 3.6. Эффективность лечения больных в зависимости от аналога соматостатина ................................................................................................................ 84 3.6.1. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар ™ ...................................................................................... 84 3.6.2. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар ™ + Октреотид-Депо™ .................................................. 86 3.6.3. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид-Депо™ ........................................................................................ 88 3.6.4. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид Лонг™ ......................................................................................... 91 3.6.5. Сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от АС ........ 93 3.7. Нежелательные явления (НЯ) ............................................................................... 94 Глава 4. Обсуждение результатов исследования .................................................. 96 Выводы ........................................................................................................................ 102 Список сокращений .................................................................................................. 104 Список литературы................................................................................................... 106 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Нейроэндокринные опухоли представляют собой редко встречающиеся новообразования, интерес к которым не ослабевает с 1907 года, когда они были выделены в отдельную группу немецким патологоанатомом Оберндорфером. Понятие «нейроэндокринные неоплазии» постоянно подвергалось переоценке и до последнего времени в литературе существовало множество терминов, обозначающих новообразования из одноименных клеток, чаще всего упоминались карциноиды и АПУДомы. На сегодняшний день, при большом многообразии неоплазий различных локализаций, выделены специфические морфологические особенности, объединившие их в одну группу, получившую название «нейроэндокринные опухоли» (НЭО). Данный термин основывается на сходстве иммунофенотипа клеток эндокринной и нервной тканей и экспресcии в них общих нейроэндокринных маркеров: хромогранина А, синаптофизина, серотонина, СD56, СD99, рецепторов к прогестерону, NSE и другие. В настоящее время интерес к изучению НЭО возрастает по мере роста заболеваемости и разработки новых специфических методов диагностики новообразований. Данные базы SEER (база эпидемического надзора и целевых результатов Национального института рака США – Surveillance, Epidemiology, and End Results) свидетельствуют о значительном ежегодном увеличении количества зарегистрированных случаев нейроэндокринных опухолей в США в различных возрастных группах с 1973 (1,09 на 100000 населения) по 2004 г. (5,25 случая на 100000 населения). Причины данного феномена пока не ясны, авторы исследования связывают рост заболеваемости, прежде всего с совершенствованием диагностики и классификации данного вида опухолей, но не исключают влияние таких факторов как изменение условий окружающей среды, типа питания, и использование современных лекарственных препаратов [102]. Также по данным базы SEER известно, что около двух третей НЭО локализуются в ЖКТ, а одна треть – в бронхо-легочной системе. Регрессионный анализ статистических данных 6 прогнозирует дальнейшее увеличение распространенности GEP NET, которые в ближайшие 2-3 года составят 8 случаев на 100000 опухолей. В настоящее время НЭО относят к наиболее часто встречающимся типам злокачественного поражения ЖКТ после рака ободочной кишки. Лечение больных НЭО должно быть направлено как на саму опухоль, так и на контроль над проявлениями карциноидного и других эндокринных синдромов, что требует мультидисциплинарного подхода с участием эндокринологов, гастроэнтерологов и других специалистов. Существует ряд прогностических факторов, влияющих на эффективность лечения и прогноз течения болезни: размеры опухоли, индекс пролиферации (Кi-67), инвазия сосудов, степень дифференцировки (G), наличие отдаленного метастазирования (особенно в печень и кости), а также секреция пептидов. Высокодифференцированные НЭО существенно отличаются по клиническому течению болезни от низкодифференцированных опухолей и даже при наличии метастазов прогрессируют очень медленно, часто в течение нескольких десятилетий, в отличие от опухолей с высоким злокачественным потенциалом и более быстрой диссеминацией. Поэтому для определения тактики лечения очень важным является знание биологического потенциала опухоли. Стандартная терапия аналогами соматостатина позволяет стабилизировать рост опухоли у 50% больных высокодифференцированными функционирующими НЭО, а в 10% случаев – добиться частичной или полной регрессии. У 30-70% возможно достижение нормализации уровня гормонов в периферической крови и устранения симптомов заболевания [74]. Однако, было показано, что у 20-40% пациентов, получающих пролонгированный аналог соматостатина в стандартной дозировке 20 мг каждые 28 дней, для адекватного купирования имеющихся симптомов доза препарата должна превышать 20 и даже 30 мг в месяц, а полное связывание SST2 рецептора у некоторых пациентов достигается только при введении 60 мг препарата в месяц [96]. 7 В целом, проблема лечения больных высокодифференцированными секретирующими НЭО недостаточно разработана. Отсутствуют общепризнанные критерии выбора режима лечения в зависимости от характеристик опухоли. Основными проблемами являются отсутствие алгоритмов и стандартов обследования и лечения больных НЭО. Нет эпидемиологических исследований и регистра НЭО. Практически отсутствуют специализированные биохимические лаборатории. Помимо этого, до настоящего времени не установлены прогностические критерии эффективности биотерапии. С целью улучшения результатов лечения больных высокодифференцированными секретирующими НЭО актуальным является изучение новых режимов биотерапии, а также разработка последовательности лечения. Цель исследования: Улучшение результатов лечения больных распространенными секретирующими НЭО за счет выявления группы с наилучшим ответом на биотерапию. Задачи исследования: 1. Выявить группу больных распространенными секретирующими нейроэнокринными опухолями с наилучшим ответом на биотерапию. 2. Изучить эффективность биотерапии при диссеминированных НЭО пролонгированными аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с интерферонами. 3. Изучить эффективность пролонгированных аналогов соматостатина в дозах 20 мг и 30-40 мг. 4. Изучить переносимость биотерапии при диссеминированных НЭО пролонгированными аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с интерферонами. 8 5. Изучить эффективность биотерапии НЭО в группах пациентов с клиническим и биохимическим карциноидным синдромом. 6. Определить значение исходного уровня хромогранина А для выявления группы больных с ранним прогрессированием. 7. Определить значение индекса пролиферации Ki-67 для выработки тактики лечения больных распространенными секретирующими НЭО. 8. Изучить зависимость медианы ВДП от динамики биохимических маркеров на фоне лечения. Научная новизна и практическая значимость. Впервые в России на достаточном по объему материале дан анализ эффективности биотерапии с использованием различных аналогов соматостатина, в том числе отечественного производства, в зависимости от морфофункционального статуса опухоли, ее распространенности и характеристик больных. Использованы различные дозы аналогов соматостатина. На основании полученных данных установлено, что включение в режим интерферонов не приводит к достоверному улучшению лечебных результатов. Изученные аналоги соматостатина продленного действия имели различные результаты по эффективности. Эффективность лечения не зависела от доз АС. Установлена зависимость эффективности лечения от исходного уровня хромогранина А и сроков снижения маркеров в динамике лечения. Впервые был проведен анализ зависимости медианы ВДП от начального уровня хромогранина А, выявлен наименьший уровень маркера, коррелирующий с прогрессированием в первый год лечения. Впервые был проведен анализ зависимости медианы ВДП от динамики биохимических маркеров (хромогранина А, серотонина, 5-ГИУК) в динамике лечения, выявлена статистически значимая зависимость. 9 Объем и структура диссертации. Диссертация представлена на 118 страницах, разделена на список сокращений, введение, 4 главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение результатов), выводы и список литературы. Работа дополнена 51 таблицей и проиллюстрирована 18 рисунками. Перечень использованной литературы включает 103 источника на русском и английском языках. 10 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ НЭО Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой разнородную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, которые могут находиться в любой части тела. Нейроэндокринные клетки разбросаны по всему организму и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза. Нейроэндокринной обычно считается клетка, обладающая следующими характеристиками: 1) продукция нейротрансмиттеров, нейромодуляторов или нейропептидных гормонов; 2) наличие специфических секреторных гранул, которые высвобождают биологически активные вещества в ответ на действия каких-либо сигналов; 3) отсутствие аксонов и синапсов [3]. Эти опухоли характеризуются способностью продуцировать пептиды, которые вызывают типичные гормональные синдромы. Большинство нейроэндокринных опухолей растет медленнее, чем другие эпителиальные злокачественные новообразования, однако и они могут быть агрессивными и резистентными к лечению [102]. В литературе и клинической практике для обозначения НЭО желудочнокишечного тракта (ЖКТ) до сих пор используют несколько синонимов. Оберндорфер предложил термин «карциноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением [62]. Эндокринная природа этих опухолей была доказана Мерлингом в 1938 году. В конце 70-х годов Пирс выдвинул концепцию специализированной высокоорганизованной клеточной системы, которую он назвал APUD-системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) [70]. Термин «карциноид» в 2000 г. заменен определением «эндокринная опухоль» согласно классификации НЭО ЖКТ ВОЗ. В настоящее время термин 11 «карциноид» применяют только для нейроэндокринных новообразований легких. Термином «островково-клеточные опухоли» обозначают нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (ПЖ), хотя он не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие). Наиболее распространенные в современной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома» базируются на наличии у всех нейроэндокринных клеток общих иммунофенотипических особенностей. К нейроэндокринным опухолям относят совершенно разные группы новообразований. При наиболее узкой трактовке этого термина в основном упоминаются нейроэндокринные опухоли ЖКТ. Эта же категория неоплазий может включать новообразования эндокринных клеток желёз внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза. К нейроэндокринным опухолям также относят так называемую карциному Меркеля, происходящую из тех клеток кожи, которые обеспечивают тактильную чувствительность. 1.2. КЛАССИФИКАЦИЯ Изучение особенностей терминологии, стадирования и степени злокачественности, предложенных ВОЗ, ENETS, AJCC и другими организациями, показало, что ни одна из систем классификации не может считаться универсальной (табл. 1). С учетом особенностей течения нейроэндокринных опухолей различных локализаций в последние десятилетия произошел пересмотр традиционной классификации [18, 43]. В 2000 году ВОЗ была разработана новая классификация НЭО ЖКТ и поджелудочной железы, которая делит их в соответствии с локализацией, клиническими проявлениями, степенью дифференцировки и биологическим потенциалом опухолевых клеток. 12 Таблица 1 – Классификации нейроэндокринных новообразований ЖКТ в последние десятилетия [14] ВОЗ 1980 1. Карциноид 2. Мукокарциноид 3. Смешанные формы (карциноид + аденокарцинома) ВОЗ 2000 ВОЗ 2010 1. Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль 2. Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома 3. Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелко/крупноклеточные карциномы) 1. НЭО Grade 1 4. Смешанные экзоэндокринные карциномы 4. Смешанные аденонейроэндокринн ые карциномы. 4. Псевдотуморозные 5. Опухолеподобные очаги очаги 2. НЭО Grade 2 3. НЭО Grade 3 (крупноклеточная и мелкоклеточная карцинома) Гиперпластические и пренеопластические очаги С 2000 года всемирная организация здравоохранения предпринимала попытки классифицировать НЭО различных локализаций, выделив основные характеристики, которые могут объединить эти опухоли и определяют прогноз течения болезни. За десятилетний период последовательно были предложены 3 классификации, последняя из которых, в частности для опухолей ЖКТ была утверждена в 2010 году и ориентирована на степень злокачественности опухоли. Существует классификация, основанная на секреции нейроэндокринной опухолью основного гормона и обусловленной этим клинической картиной. Кроме того, ВОЗ разработаны классификации, специфичные для конкретных анатомических локализаций, основанные на комплексе наиболее значимых прогностических факторов, к которым относятся глубина инвазии, наличие метастазов, размер первичной опухоли, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, нейроинвазия и митотическая активность, индекс пролиферации опухолевых клеток Ki-67. Таблица 2 – Классификация и основные симптомы нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта [87] Опухоль Инсулинома Гастринома (синдром ЗоллингераЭллиссона) Випома (синдром ВернераМоррисона) – панкреатическая холера Глюкагонома Соматостатинома GHRH-ма CRH-ома, АКТГ-ома Основные симптомы Основной гормон Другие маркеры и гормоны Степень злокачественности (%) 5–10 ›90 в ПЖ Локализация Экстрапанкреатическая локализация ПЖ ПЖ Гипогликемия Пептические язвы, диарея, рефлюксная болезнь Стойкая диарея, гипокалиемия Инсулин Гастрин Глюкагон, ПП Инсулин, ПП, глюкагон, АКТГ, соматостатин ВИП, PHI ПП, глюкагон, соматостатин, хромогранин А 75–100 ПЖ Очень редко 12-пк, желудок, редко – брыжейка, кишечник, легкие, щитовидная железа, яичник и др. Редко Некролитическая мигрирующая эритема, диабет Диабет, стеаторрея, жёлчекаменная болезнь Акромегалия Глюкагон ПП, инсулин, соматоститин, хромогранин А ПП, инсулин, Кальцитонин 50 ПЖ Редко 50 ПЖ 12-пк 100 ПЖ Легкие Синдром Кушинга CRH, АКТГ Соматостатин, гастрин, инсулин Гастрин, ПП, хромогранин А Тахикинин, простагландин, хромогранин А ›90 ПЖ Легкие, тимус, ЖКТ Легкие, редко – ПЖ, аппендикс, другие органы Соматостатин GHRH Карциноидный Серотонин 100 Кишечник синдром – НЭО любой приливы, диарея, локализации бронхиальная обструкция П р и м е ч а н и е : АКТГ – адренокортикотропный гормон; CGH – кортикотропин-рилизинг гормон; GHRH – гормон роста-рилизинг гормон; PHI – пептид гистидин изолейцин; ПП – панкреатический полипептид; ВИП – вазоактивный интестинальный пептид. Таблица 3 – Классификация НЭО ВОЗ 2000 г. Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль Параметры Биологическое течение Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома Доброкачественное Низкая степень или неопределенной злокачественности степени злокачественности Высокая степень злокачественности Метастазы _ + + Кi-67 (%) <2 >2 > 30 Инфильтрация, сосудистая инвазия, некрозы _ + + Размер опухоли (см) <2 >2 Любой размер В настоящее время ведущими Европейскими патологами, в соответствии с консенсусом, достигнутым на ENETS в 2010 г. была предложено делить НЭО ЖКТ на 3 группы в соответствии с потенциалом их злокачественности, который зависит от митотической и пролиферативной активности опухолевых клеток (табл. 4). Таблица 4 – Классификация НЭО по степени пролиферативной активности Митотический индексⁿ (на 40 РПЗ)* Индекс Ki-67 (%)* G1 <2 ≤2 G2 2–20 3–20 G3 20 20 Grade * Подсчет митотического индекса производится в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином не менее чем в 40 РПЗ (репрезентативных полях зрения), если это возможно; для определения индекса Ki-67 следует использовать клон MIB1 и, если это возможно, как среднее при подсчете в 2000 опухолевых в участках с наиболее высокой ядерной экспрессией [14]. 15 В соответствии с этим в группы G1-G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ с интенсивной экспрессией хромогранина А и синаптофизина. К группе G3 относят низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы на основании совокупности признаков: наличие множественных и отдаленных метастазов, инвазия сосудов и нервов, обширная инвазия, обычно слабо выраженная экспрессия хромогранина А, но интенсивная – синаптофизина, высокий митотический индекс и индекс Ki-67, крупные размеры, наличие некрозов, выраженный ядерный полиморфизм и др., которые приведены в классификации НЭО ЖКТ ВОЗ (2000 г.) Следует отметить, что в соответствии с предложенным в последнее время делением опухолей на 3 группы (G1-G3) во вторую группу попадают опухоли с очень широким диапазоном индекса Ki-67 – от 2 до 20%. Смешанные экзо-эндокринные карциномы – опухоли, в которых и в первичной опухоли и в метастазах два компонента – протоковый и эндокринный – интимно связаны, причем эндокринный компонент составляет не менее трети всей ткани опухоли. Прогноз для таких карцином значительно хуже, чем для большинства НЭО и определяется ее экзокринным компонентом. В соответствии с классификацией ВОЗ НЭО легких к категории «карциноидов» относятся типичный карциноид (ТК) и атипичный карциноид (АК) – НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности. Остальные два типа опухолей: мелкоклеточный крупноклеточный нейроэндокринный нейроэндокринный рак рак (МНЭР) относятся (КНЭР) к и категории низкодифференцированного рака высокой степени злокачественности, при этом КНЭК рассматривается как подгруппа крупноклеточных карцином, а мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) является независимой нозологической единицей. Имеется более старая классификация по эмбриогенезу E.D.Williams и M.Sanders, которая используется до настоящего времени. Согласно этой классификации, нейроэндокринные опухоли различаются по отделу первичной кишки, из которой возникла неоплазия. 16 К переднекишечному типу (Foregut) относятся нейроэндокринные опухоли тимуса, легкого, бронхов, пищевода, желудка, поджелудочной железы, проксимальный отдел 12-перстной кишки. Особенностью этого типа опухолей является отсутствие или низкая секреторная активность, не сопровождающаяся развернутой картиной карциноидного синдрома. К среднекишечному типу (Midgut) относятся опухоли дистальной части 12перстной кишки, тонкой и проксимальных отделов толстой кишки, включая аппендикс. Часто сопровождаются клиникой карциноидного синдрома. Заднекишечный тип (Hindgut) характеризуется локализацией опухоли в дистальных отделах сигмовидной кишки и в прямой кишке. В пределах подгрупп опухоли характеризуются достаточно различным течением, что связано с их гистогенезом. Иногда НЭО поджелудочной железы являются проявлением синдрома множественной неоплазии (МЭН). Крайне важным представляется вопрос – является ли опухоль частью синдрома МЭН или самостоятельным заболеванием. От решения этого вопроса зависит не только лечебная тактика, но и прогноз болезни. Под синдромом МЭН1 (синдром Вермера) подразумевается семейно-детерминированное заболевание (с частотой наследственной передачи 50%), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11(11q13). Мутация в области гена на 11q13 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО 12-ти перстной кишки, желудка, еще реже – тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН-1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на 3-4 декаду [52, 54, 67]. 17 Синдром МЭН 2 (синдром Сиппла) – аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, и опухолей паращитовидных желез. В 1974 году Сайзмор и соавторы показали, что МЭН 2 объединяет две группы пациентов с феохромоцитомой и медуллярным раком щитовидной железы: МЭН 2а – с аденомой паращитовидных желез, МЭН 2b – без поражения паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями [19]. Генетической основой МЭН 2 является точечная мутация в RET-протоонкогене. У 95% больных обнаруживают точечную мутацию протоонкогена с-ret (10q11), кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток, производных нервного гребня [2]. 1.3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ На сегодняшний день в России нет статистических данных по заболеваемости нейроэндокринными опухолями. Поэтому анализ результатов лечения этих больных и выработка диагностического алгоритма вызывает определенные трудности [1]. По данным реестра SEER в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случаев на 100 000 населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет [102] (рис. 1). Наиболее частая локализация (66%) – желудочно-кишечный тракт, преобладающее место расположения слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3%). Около 30% НЭО встречаются в бронхопульмональной системе (рис. 2). НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50% больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы [102]. Рост заболеваемости НЭО характерен не только для США: анализ крупнейшей европейской базы данных по нейроэндокринным опухолям – 18 Норвежского реестра рака (NRC) – свидетельствуют об увеличивающейся частоте этих новообразований [38]. Рисунок 1 – Увеличение заболеваемости нейроэндокринными опухолями с 1973 по 2004 гг. База данных SEER Рисунок 2 – Анализ заболеваемости нейроэндокринными опухолями по периодам в зависимости от локализации первичной опухоли 19 1.4. ФУНКЦИОНИРУЮЩИЕ НЭО И ДРУГИЕ СИНДРОМЫ Специфическим клиническим проявлением НЭО является карциноидный синдром. Типичными симптомами карциноидного синдрома являются приливы (покраснение лица, тахикардия, ощущение жара) и диарея. В разных пропорциях НЭО секретируют биоактивные амины и пептиды, включая серотонин, хромогранин А, нейронспецифическую енолазу, 5- гидрокситриптофан, синаптофизин, инсулин, панкреатический полипептид, гормон роста, кальцитонин, нейротензин, различные АКТГ, тахикинины, меланоцитстимулирующий рилизинг-гормон, гормон, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гормон роста, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р [88]. При гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) опухолях перечень таких маркеров достаточно широк и включает гастрин, глюкагон, инсулин, проинсулин, С-пептид, панкреатический полипептид (ПП), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, гистамин и некоторые другие гормоны. Спектр биохимических маркеров расширяется при НЭО легких и средостения определением кальцитонина, гистамина, НСЕ, паратиреоидного гормона (ПТГ) и АКТГ; при феохромоцитоме – основных катехоламинов (адреналина и норадреналина в крови или моче) и их метаболитов (экскреция с мочой нор- и метанефринов). Биохимические маркеры нашли применение при опухолях гипофиза – определение пролактина, лютеинезирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин), при НЭО щитовидной железы – определение кальцитонина, ТТГ, Т3 и Т4; при АКТГ-эктопированном синдроме – определение АКТГ и кортизола. При некоторых локализациях НЭО требуется также определение других гормонов и нейропептидов. Секреция того или иного гормона не является стабильным параметром опухоли: многие из них могут секретировать несколько биологически активных веществ, причём, по мере прогрессирования опухоли спектр продуцируемых веществ зачастую подвергается изменениям. У части больных имеется только повышение биохимических маркеров, без каких либо проявлений 20 клинических симптомов болезни, с последующим развитием осложнений. Нефункционирующие неоплазмы могут обнаруживаться на более поздних стадиях, чем функционирующие и характеризуются относительно агрессивным течением [11, 41, 47, 78]. Наиболее тяжелым осложнением является карциноидный криз. Он может возникнуть спонтанно или провоцироваться такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Все симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь больших количеств биологически активных веществ. Карциноидный криз является неотложным жизнеугрожающим состоянием. 1.5. БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НЭО Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и обычного гистологического исследования, а окончательная верификация проводится с помощью ИГХ исследования. Диагностика и последующий мониторинг эффективности лeчения НЭО может быть эффективно проведен определением циркулирующих маркеров при биохимических исследованиях крови и мочи. Секреторные свойства НЭО были подтверждены еще в 1950-х годах при исследованиях сыворотки крови и мочи больных с проявлениями карциноидного синдрoма. Выделение серотонина (промежуточного метаболита триптофана) из опухоли привело конечный продукт к пониманию того, что его метаболизма – этот биогенный экскретируемая с амин и мочой 5- гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК), связаны с проявлением карциноидной симптоматики. Поэтому серотонин и 5-ГИУК нашли применение в качестве основных маркеров НЭО. Дальнейшее изучение пептидных гормонов и биогенных аминов, секретируемых нейроэндокринными клетками, способствовало совершенствованию методов лабораторного анализа, появлению многочисленных панелей антител для иммунохимической диагностики НЭО. Современный перечень биохимических маркеров НЭО включает более 30 различных 21 показателей. Эти маркеры являются как общими (универсальными), так и специфическими. Общими считаются биохимические маркеры сыворотки или плазмы крови – хромогранин А (ХгА), панкреатический полипептид (ПП), НСЕ, α-субъединица гликопротеиновых гормонов. Специфическими маркерами, определяемыми в сыворотке или плазме крови, являются серотонин, гастрин, инсулин, глюкагон, вазоинтестинальный пептид (ВИП), соматостатин, кальцитонин, гистамин, катехоламины, тахикинины, нейропептиды; маркерами, определяемыми в моче, являются 5-ГИУК, метанефрин, норметанефрин. Необходимо отметить особое место хромогранина А в группе общих маркеров НЭО, который обладает, в отличие от других маркеров, наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности. Хромогранин А относится к большому семейству растворимых высокомолекулярных белков, экспрессируемых нейроэндокринными клетками. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по нейроэндокринным опухолям (ENETS), хромогранин А является обязательным маркером биохимического обследования в целях диагностики, мониторинга и прогноза НЭО. Хромогранин А характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), синдроме множественных эндокринных неоплазий (78%), бронхолегочной системы (70%), при этом в различных исследованиях была выявлена зависимость хромогранина А от распространенности процесса [45]. По данным лаборатории клинической биохимии РОНЦ при обследовании 55 больных гастроэнтеропанкреатическими НЭО, получавших лечение в отделении химиотерапии РОНЦ с 2008 по 2010 гг., секреция хромогранина А коррелирует с биологической активностью и распространенностью этих опухолей [4]. Повышение эффективности биохимической диагностики НЭО может быть достигнуто при расширении спектра исследуемых маркеров, как общих, так и специфических, в соответствии с опухолевой локализацией и клинической картиной. Важными маркерами для оценки биологической активности НЭО и карциноидного синдрома остаются серотонин и его метаболит – 5-ГИУК. В 22 клинической практике в качестве маркера карциноидных опухолей наиболее информативно исследование 5-ГИУК, суточная экскреция которой более стабильна и менее подвержена вариабельности, чем концентрация серотонина в периферической крови, поскольку на уровень 5-ГИУК в существенно меньшей степени влияют индивидуальные особенности больных, их суточные биоритмы и психологическое состояние при взятии крови [88]. При наличии карциноидного синдрома и нормальной экскреции 5-ГИУК (что может наблюдаться в результате нарушения метаболизма биогенного амина при некоторых типах НЭО) особую значимость приобретает исследование серотонина в сыворотке крови. По результатам лаборатории клинической биохимии РОНЦ у 65% больных при повышенном координированное уровне серотонина увеличение в экскреции сыворотке 5-ГИУК крови суточной наблюдается мочи, хотя существуют и исключения из данного правила [4]. 1.6. КАРЦИНОИДНАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА У больных НЭО могут развиваться кардиальные нарушения, обусловленные фиброзом эндокарда, приводящие к дефектам клапанов, которые выявляются при помощи ЭхоКГ. Обычно повреждаются створки трикуспидального клапана и клапанов легочных вен, что ведет к трикуспидальной недостаточности и вторичной правожелудочковой недостаточности. Иногда поражаются левые отделы сердца. При высоких уровнях тахикининов кардиологические осложнения особенно выражены. В патогенезе карциноидной болезни сердца (КБС) следует отметить существенную роль биологически активных веществ, в первую очередь серотонина. Он является составляющим целого ряда факторов, приводящих к росту соединительной ткани и появлению связанного с этим фиброза. В частности, этот гормон стимулирует синтез коллагена интерстициальными клетками клапанов сердца [57, 73]. 23 Перспективным в диагностике КБС считается определение плазменных натрийуретитческих пептидов [103]. Натрийуретические пептиды продуцируются предсердиями и желудочками. Их циркуляция возрастает при увеличении гемодинамической нагрузки на миокард. Высокий плазменный уровень предсердных натрийуретических пептидов (ANP) ассоциируется с карциноидным сердцем и значительный уровень является предиктором более неблагоприятного прогноза [26, 82, 103]. Было показано, что N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP) имеет большую точность для диагностики карциноидной болезни сердца, чем предсердный пептид ANP [26, 103]. Общие принципы лечения карциноидной болезни сердца предусматривают комплексное лечение НЭО, симптоматическую терапию правожелудочковой сердечной недостаточности, а также, при необходимости, хирургическое лечение фиброза клапанов. 1.7. АНАЛОГИ СОМАТОСТАТИНА Особое место в лечении больных с функционально активными НЭО имеют аналоги природного соматостатина (октреотид, ланреотид, пасиреотид). Соматостатин был открыт в 1972 году как гормон, способный подавлять секрецию гормона роста (ГР). Как показали последующие исследования, соматостатин подавляет базальную и стимулированную секрецию ГР, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида. Дальнейшее развитие этого направления привело к созданию аналогов соматостатина, обладавших, в отличие от природного соматостатина, значительной резистентностью к ферментативному расщеплению, следовательно, более выраженным и продолжительным терапевтическим действием. С конца 80-х аналоги соматостатина использовались в лечении синдромов гиперсекреции для достижения облегчения симптомов карциноидного синдрома. 24 В настоящее время считается, что антипролиферативный эффект, которым обладает пролонгированный аналог соматостатина октреотид в дозе 30 мг, осуществляется путем связывания с рецепторами соматостатина и с системным воздействием, что приводит к угнетению таких клеточных функций как секреция, подвижность и пролиферация [77, 92]. Всего выделено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов. Биологические эффекты аналогов соматостатина связаны с их сродством к определенному типу рецепторов. Торможение секреции связано с SSTR2. Сродством к этому типу рецепторов обладают все синтетические аналоги соматостатина, применяемые в настоящее время. Рецепторы соматостатина представлены и в первичных опухолях и в их метастазах [10]. На основании анализа 35825 случаев НЭО ЖКТ, найденных в регистрах базы данных SEER, выживаемость пациентов достоверно улучшилась в период с 1988-2004 гг., когда октреотид был введен в практику, по сравнению с 19731987 гг. до внедрения октреотида (рис. 3). в ы ж и в а е м о с т ь месяцы Рисунок 3 – Выживаемость пациентов НЭО в периоды с 1973-1987 и 1988-2004 гг. Соматостатин в организме человека существует в двух формах: SRIF-14, (состоящий из 14 аминокислот, и SRIF-28, состоящий из 28 аминокислот (somatotropin release-ingibiting factor). Природный соматостатин имеет короткий 25 период полураспада (3 мин), поэтому не может быть использован для лечения нейроэндокринных опухолей [12]. Для этих целей используется аналог соматостатина – октреотид, полураспад которого составляет 2 часа. Была создана депо-форма октреотида. Заключение лекарственного вещества в специальные микросферы обуславливает особенности его фармакокинетики, благодаря чему количество инъекций сокращается с 3 в день до 1 в месяц. Кроме удобства применения, депо-форма имеет преимущества перед короткоживущим октреотидом за счет поддержания непрерывной концентрации препарата в организме, что увеличивает симптоматический и противоопухолевый эффекты. В клинической практике используются следующие аналоги соматостатина: октреотид, ланреотид и пасиреотид. Октреотид – гипоталамический циклический тетрадекапептид с одной сульфидной связью. Ланреотид – это циклический октапептид, содержащий внутри кольца Dтриптофан, стабилизирующий молекулу, а также N-концевой D-аланин, повышающий избирательность действия препарата. Также создана депо-форма ланреотида – Соматулин™, Соматулин Аутожель™. Пасиреотид (SOM 230) является новым циклогексапептидным аналогом соматостатина. Он обладает высоким сродством к четырем из пяти известных рецепторов соматостатина (SSTR1,2,3 и 5). Клинические исследования II фазы показали, что пасиреотид позволяет контролировать симптомы карциноидного синдрома, такие как диарея и приливы, у 27% больных с НЭО тонкой кишки, резистентных к стандартным дозам октреотида. [15, 90]. В настоящее время пасиреотид одобрен в США для лечения больных с синдромом Иценко-Кушинга. Природный соматостатин обладает сродством ко всем пяти подтипам соматостатиновых рецепторов. Октреотид имеет аффинитет к 2, 3 и 5 подтипам рецепторов, а пасиреотид к 1,2, 3 и 5 подтипам (рис. 4). 26 Рисунок 4 – Аффинитет природного соматостатина, октреотида и пасиреотида к рецепторам соматостатина В таблице 5 представлена количественная характеристика аффинитета аналогов соматостатина к соматостатиновым рецепторам. Таблица 5 – Аффинитет аналогов соматостатина к рецепторам cоматостатина Аффинитет аналогов соматостатина к рецепторам соматостатина IC50 value (nmol\l) SSTR1 SSTR 2 SSTR 3 SSTR 4 SSTR 5 Соматостатин 14 0,93-2,3 0,2-0,3 0,6-1,4 1,5-1,8 0,3-1,4 Октреотид 280-1140 0,4-0,6 7,1-34,5 >1000 6,3-7 Ланреотид 180-2330 0,5-0,8 14-107 230-2100 5,2-17 Пасиреотид 9,3 1 1,5 >100 0,2 BIM-23А760 662-853 0,03 52-160 >1000 3,1-42 IC50 – количественный индикатор, который показывает сколько нужно лигандаингибитора для ингибирования биологического процесса на 50%. Согласно документам FDA (Food and Drug Administration), IC50 является показателем концентрации лекарственного вещества, необходимого для 50% ингибирования тестовой реакции in vitro [15, 37, 53, 95, 86]. 27 BIM-23А760 – новый исследуемый препарат, обладающий сродством к рецепторам соматостатина 2 и 5, а также к рецепторам допамина D2 [35]. Антипролиферативный эффект аналогов соматостатина в отношении высокодифференцированных метастатических НЭО остается предметом дискуссий. На представленной схеме молекулярного механизма антипролиферативного действия октреотида показано, что связывание с рецепторами соматостатина sst2 и sst5 ингибирует сигнальный путь МАРК. Связывание с рецепторами соматостатина sst2 влияет на сигнальные пути РI3К/Akt/mTOR и SHP1. Антипролиферативный эффект опосредован также Молекулярный прямо модуляцией протеинтирозинфосфатазы (ПТФ) [34, 37, 93]механизм (рис. 5). антипролиферативного эффекта Санд sst2 sst2 • Связыв сомато ингиби путь M • Связыв sst2 вл пути P SHP1 • Антипр эффек модуля тирози sst5 G protein PI3K G protein PDK1 SHP2 SHP1 Akt PTPŋ NF-KB GSK3β G protein Src ↓ SHP1 mTOR MAPK cGMP ↓PKG p53 JNK ↑ p70S6K p27 ↑Zac1 Апоптоз ↓Клеточный рост Florio T et al. Front Biosci 2008;13:822–840 Grozinsky-Glasberg S et al. Endocr Relat Cancer 2008;15:701–720 Theodoropoulou M et al. Cancer Res 2006;66:1576–1582 Рисунок 5 – Схема передачи сигнала с рецепторов к основным сигнальным путям В таблице 6 представлены сводные литературные данные, демонстрирующие эффект препарата при НЭО в стандартных и высоких дозах. Стабилизация опухоли отмечалась в 36-70% случаев. Регрессия опухоли отмечалась лишь в 3-5% случаев при использовании высоких доз препарата. 28 Таблица 6 – Влияние аналогов соматостатина на рост опухоли у больных с генерализованными формами НЭО [6, 23, 28, 31, 84] Стандартные дозы Эффективность Saltz L. et al., 1993 (n = 34) Arnold R. et al., 1996 (n = 52) Di Bartolomeo M. et al, 1996 (n = 38) Стабилизация роста опухоли 2-27 месяцев – 50% Без регресса опухоли Высокие дозы Erikson B. Et al., 1997 (n = 13) Faiss S. et al., 1999 (n = 30) Стабилизация роста опухоли 3-6 месяцев – 36% Без регресса опухоли Стабилизация роста опухоли 6-32 месяцев – 52% Частичный регресс опухоли – 3% Стабилизация роста опухоли 6-32 месяцев – 70% Частичный регресс опухоли – 5% Частичный регресс опухоли – 3% Полная ремиссия – 3% Стабилизация > 12 мес – 70% В 2009 году было проведено плацебоконтролируемое двойное слепое исследование III B фазы (PROMID), в котором участвовали больные с высокодифференцированными НЭО из производных средней кишки (тонкая кишка, аппендикс, слепая и восходящий отдел ободочной кишки). Проверялась гипотеза о том, что октреотид удлиняет время до прогрессирования опухоли и продолжительность жизни. Больных, ранее не получавших лечения, случайным образом распределили на группы плацебо и октреотида ЛАР в дозе 30 мг в/м; инъекции повторяли ежемесячно до наступления прогрессирования опухоли или смерти пациента. Основным оцениваемым показателем эффективности было время до прогрессирования, дополнительными показателями служили продолжительность жизни и противоопухолевый ответ. В исследовании участвовали 85 пациентов, 42 больных в группе с октреотидом и 43 – в группе плацебо. Медиана времени до прогрессирования в группах октреотида ЛАР и плацебо составила 15,6 и 5,9 месяцев соответственно (отношение рисков [ОР] 0,34; 95%-й доверительный интервал [ДИ] 0,20-0,59; p = 0,000072). Через 6 месяцев лечения стабилизация заболевания отмечена у 66,7% пациентов из 29 группы октреотида ЛАР и у 37,2% — из группы плацебо. Функционально активные и неактивные опухоли реагировали на терапию сходным образом. Был сделан вывод о том, что октреотид статистически значимо увеличивает время до прогрессирования по сравнению с плацебо у больных с функционально активными и неактивными метастатическими НЭО средней кишки [80]. В России разрешены к применению два отечественных аналога соматостатина пролонгированного действия «Октреотид-депо» (ЗАО Фармсинтез) и «Октреотид-Лонг» (ЗАО Ф-Синтез). Актуальным является дальнейшее изучение противоопухолевой активности Октреотида-депо™ и ОктреотидаЛОНГ™ в сочетании с другими видами лекарственной терапии (химиотерапией, иммунотерапией). 1.8. ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА Интерфероны являются цитокинами, которые обладают противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием. Из-за этих важных свойств, в течение последних трех десятилетий, основные исследовательские усилия были предприняты, чтобы понять механизмы сигнализации, через которые эти цитокины реализуют свое действие. Со времени открытия классического JAKSТАТ пути передачи сигналов, стало ясно, что координация и сочетание нескольких различных сигнальных каскадов, в том числе митоген-активированного протеинкиназного р38 каскада и фосфатидилинозитол-3-киназного каскада (рис. 6) – требуются для генерации ответов на интерфероны [72]. Интерферон используется для лечения больных с карциноидным синдромом около 30 лет. Повод для проведения иммунной терапии связан со способностью άинтерферонов стимулировать NK-клетки [36], а также с прямым антиангиогенным эффектом [83]. Исследования показали, что интерфероны способны стимулировать функцию натуральных клеток-киллеров, вызывать интратуморальный фиброз, ингибировать синтез белков и гормонов, блокировать клеточное деление в G1 и S фазах клеточного цикла, влиять на ангиогенез за счет ингибирования VEGF [5]. 30 Прямое и непрямое действие: – подавление секреции; – подавление пролиферации; – индукция апоптоза; – антиангиогенный эффект; – иммуномодулирующее действие; – связанное с рецепторами интерферона: активация JAK-STAT пути (индукция интерферониндуцированных генов: p21, p27, 2-5-A-Synthetase. IFR-1, IFR-2) Рисунок 6 – Механизм действия интерферона Впервые K. Oberg в 1982 г. начал исследование эффективности интерферона при НЭО ЖКТ и получил объективный эффект у 15% больных [65]. Анализ сводных данных лечения 383 больных ИФН-а продемонстрировал следующие результаты: симптоматический эффект наблюдался в 40-60% случаев, биохимический ответ – в 30-60%, стабилизация опухоли (более 36 месяцев) – у 40-60% больных, редукция опухоли – 10-15%. Доза интерферона колебалась от 3 до 9 МЕ 3 раза в неделю. Корреляции между дозой и объективным эффектом не отмечено, использование высоких доз не привело к улучшению результатов. Медиана выживаемости составила 20 месяцев [30]. По данным К.Oberg, комбинация интерферонов с химиотерапией не улучшила результатов лечения [63]. Имеются немногочисленные исследования по изучению эффективности интерферона альфа при диссеминированных НЭО различных локализаций, а также по его влиянию на динамику биохимических маркеров (биохимический эффект). 31 Проводилось три рандомизированных исследования по изучению аналогов соматостатина в комбинации с ά-интерфероном, два из них с октреотидом и один с ланреотидом (табл. 7). Изучались аналоги соматостатина короткого действия. Таблица 7 – Рандомизированные исследования совместного применения АС и интерферона Результаты 68 80 109 5-летняя выживаемость, % 36,6 56,8 НR 0,62 (CI95%=0,3-1,1) p=0,132 Однолетняя выживаемость, % 44,4 44 50 Медиана выживаемости (мес) 35 51 HR 1,19 (CI 95% = 0,67-2.13) р = 0.55 Препараты Автор, год ОСТ OCT+IFNa Kolby, 2003 [44] IFNa LAN IFNa+LAN ОСТ OCT+IFNa Faiss, 2003 [32] Arnold, 2005 [7] Первое рандомизированное исследование было проведено L. Кolby с соавторами, изучалось действие ИФН-a в монотерапии и в сочетании с октреотидом. Шестьдесят восемь пациентов с метастатическими НЭО средней кишки получали лечение в 10 центрах с 1991 по 1998 гг. Все больные были оперированы по поводу удаления первичной опухоли и всем выполнялась печеночная трансартериальная эмболизация до того, как больные были рандомизированы либо на октреотид, либо на комбинацию октреотида и ИФН-a. На момент рандомизации все больные имели метастазы в печени. Пациенты получали 0,1 мг октреотида 2 раза в день, доза увеличивалась до 0,2 мг три раза в день в случае стойких симптомов карциноидного синдрома. ИФН-а начинали вводить с 3 млн МЕ 3 раза в неделю и была увеличена до максимальной дозы 5 млн МЕ 5 раз в неделю. Лечение продолжалось до прогрессирования опухоли 32 (более чем 25% увеличение метастатических очагов по данным КТ и УЗИ, более чем 25% повышение уровня 5-ГИУК или появление новых метастазов), до угрожающих жизни побочных эффектов или смерти больного. Общая пятилетняя выживаемость составила 46,5% за период наблюдения 33-120 месяцев. Статистически значимых различий в выживаемости между двумя группами не выявлено, хотя в группе комбинированного лечения 5-летняя выживаемость была больше, чем в группе октреотида (56,8% и 36,6% соответственно; р = 0,132). Токсичность была сравнима между двумя группами, хотя один серьезный побочный эффект произошел в группе комбинированного применения [44]. Второе рандомизированное исследование было опубликовано в июле 2003 года S.Faiss с соавторами. С 1995 по 1998 годы 84 нелеченных больных высокодифференцированными метастатическими НЭО были рандомизированы в группу применения ланреотида 1 мг подкожно три раза в день, либо в группу ИФН-а 5 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю, или комбинацию из двух препаратов в тех же дозах. Основной целью данного исследования являлось оценить однолетнюю выживаемость без прогрессирования. Частичный ответ отмечен у 4%, 3,7% и 7,1% больных, и стабилизация 28%, 25,9% и 17,9% больных для ланреотида, ИФН-a и комбинации препаратов, соответственно. В течение первого года терапии, опухолевая прогрессия наблюдалась у 56% пациентов в группе ланреотида, 55% в группе ИФН-a и 50% в группе комбинированного применения. Однако, один из 11 больных, прогрессирующих на ланреотиде и переведенных на комбинацию, показал заметное снижение темпов роста опухоли. Кроме того, статистически значимое уменьшение симптомов карциноидного синдрома наблюдалось только в группе комбинированного применения (р = 0,037). Биохимический ответ не отличался среди всех групп. Комбинация оказалась более токсичной, чем монотерапия: 7 из 28 пациентов пришлось прекратить лечение, по сравнению с 4 из 27 в группе интерферона альфа и 3 из 25 в группе ланреотида. Тем не менее, статистической разницы между тремя группами не было (р = 0,337) [32]. 33 Третье рандомизированное исследование выполнено R.Arnold с соавторами. В период с января 1995 года по март 1998 года 109 больных с ГЭП НЭО были рандомизированы в группу 0,2 мг октреотида 3 раза в день ± интерферон альфа 4,5 млн МЕ 3 раза в неделю. Группы были однородны, первичный очаг в основном был локализован в поджелудочной железе и тонкой кишке. Карциноидный синдром отмечался у 40% больных. В отличие от предыдущих исследований, оценка эффекта проводилась только по КТ или МРТ. Хотя медиана выживаемости была больше в группе комбинированного применения – 51 месяц против 35, однако, статистически это не было достоверно (р = 0,38). Также объективные, биохимические и субъективные ответы существенно не различались между двумя группами. Нежелательные явления чаще встречались в группе комбинированноного лечения, что выразилось в прекращении лечения у 11 из 54 пациентов, в отличие от монотерапии – 2 из 51. Аналогичным образом, качество жизни после 3 месяцев лечения было ниже в комбинации, чем в монотерапии (56,3±23,4 против 69,3±14,6; р = 0,039) [7]. Из вышеприведенных рандомизированных исследований вытекает вывод о том, что комбинированное применения аналогов соматостатина и интерферона статистически значимо не влияют на результаты лечения, однако, качество жизни существенно ухудшается. Однако, все три исследования были слишком малы, чтобы показать статистически значимое преимущество. Данные о применении пегилированного интерферона при НЭО очень ограничены [68]. Пегилированный интерферон имеет меньше побочных эффектов и лучше переносится, но не был одобрен для лечения НЭО. Малочисленность рандомизированных исследований по комбинированной терапии, использование в совместном применении в основном аналогов соматостатина короткого действия предполагает дальнейшее комбинаций ά-интерферонов и новых форм аналогов соматостатина. изучение 34 1.9. ХИМИОТЕРАПИЯ Высокодифференцированные НЭО нельзя назвать чувствительными к химиотерапии, это обусловлено низкой митотической активностью, а также высокой экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости (MDR1) и антиапоптотического гена (BCL2) [42]. Спектр эффективных химиотерапевтических препаратов для лечения генерализованных форм НЭО не столь уж велик, однако заметно расширился в последние годы. В таблицах 8 и 9 приведены данные исследований по изучению различных режимов химиотерапии при различных формах и локализациях НЭО. Таблица 8 – Результаты системной химиотерапии у пациентов с панкреатическими ГЭП НЭО Химиотерапия Исследование Кол-во Опухо- Длитель- Медиана пациен- левый ность выжитов ответ эффекта ваемости (%) (мес) (мес) Стрептозотоцин+ доксорубицин 36 69 18 26 Стрептозотоцин + 5ФУ 33 45 14 17 Стрептозотоцин 33 30 14 18 Rivera et al. (1998) [81] Стрептозотоцин + доксорубицин + 5ФУ 12 55 15 21 Bajetta et al. (1998) [8] 5ФУ + эпирубицин + дакарбазин 15 27 10 - McCollum et al. (2004) [55] Стрептозотоцин + доксорубицин 16 6 - 20 Cheng, Saltz (1999) [21] Стрептозотоцин + доксорубицин 16 6 18 Na Дакарбазин 50 34 - 19 Стрептозотоцин + доксорубицин +5ФУ 84 39 9 37 Moertel et al. (1992) [60] Ramanathan et al. (2001) [75] Kouvaraki et al. (2004) [46] 35 Окончание табл. 8 Химиотерапия Кол-во Опухо- Длитель- Медиана пациен- левый ность выжитов ответ эффекта ваемости (%) (мес) (мес) Исследование Delaunoit et al. (2004) [22] Kulke et al. (2006) [49] Ekeblad et al. (2007) [25] Bajetta et al. 2007) [9] Fjallskog et al. (2008) [33] Cassier et al. (2009) [20] Turner et al. (2010) [94] Strosberg et al. (2011) [89] Стрептозотоцин + доксорубицин Темозоломид + талидомид Темозоломид 45 36 20 24 11 45 - - 12 - - Оксалиплатин + капецитабин 11 20 - Стрептозотоцин + доксорубицин липосомальный Гемцитабин + оксалиплатин Стрептозотоцин + 5-ФУ + карбоплатин Темозоломид + капецитабин 30 8 stability: 67 27 stability: 45 40 9 52 5 40 - - 47 38 9 32 30 70 18 - Таблица 9 – Результаты системной химиотерапии у пациентов низкодифференцированными ГЭП НЭО Режим Кол-во пациентов Объективный эффект (%) Длительность эффекта (мес) Медиана выживаемости (мес) Moertel et al. (1991) [61] ЕР 18 67 8 19 Seitz et al. (1995) [85] ЕР 11 54 - 1-летняя выживаемость 65% Mitry et al. (1999) [56] ЕР 41 42 9 15 Исследование ЕР – этопозид + цисплатин с 36 Таким образом, в настоящее время принято считать, что комбинация стрептозотоцина и доксорубицина более эффективна при высокодифференцированных НЭО, а при анаплазированных НЭО предпочтение отдается сочетанию цисплатина и этопозида (эффект достигается в 67% случаев). В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН были разработаны режимы на основе отечественного препарата – аранозы, которая также как и стрептозотоцин является сахаросодержащим производным нитрозомочевины. Араноза – 3-/a-L-арабинопиранозил-1/-метил-1-нитрозомочевина синтезирована в лаборатории химического синтеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в 1975 году и представляет собой метильное производное нитрозомочевины, в котором носителем цитотоксической группы является моносахарид L-арабиноза. Араноза – это противоопухолевое алкилирующее средство, ингибирующее синтез ДНК в опухолевых клетках. По экспериментальным данным, араноза обладает более высокой противоопухолевой активностью, чем ее ближайшие структурные аналоги – стрептозотоцин и нитрозометилмочевина. Стрептозотоцин долгое время считался основным препаратом для лечения НЭО. 1.10. НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ НЭО В последние годы в терапии НЭО, также как и при других злокачественных опухолях, активно изучается возможность применения таргетных препаратов. В НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы выявлена гиперэкспрессия нескольких проангиогенных молекул, их рецепторов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также компонентов связанных сигнальных путей, таких как рецептор эпидермального фактора роста-1(EGFR). В последнее время особое внимание привлекают исследования по изучению препаратов из группы ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) – эверолимус, темсиролимус. 37 Мишень рапамицина млекопитающих является серин-треониновой киназой, задействованной в сигнальном пути, опосредованной фосфатидилинозитол-3киназы (PI3K – phosphoinositol-3-kinaza) и Аkt. Сигнальный путь mTOR- PI3K-Аkt играет важную роль в регуляции роста, пролиферации, подвижности, выживаемости клеток, синтезе протеинов и транскрипции. В таблице 10 приведены данные исследований по изучению новых препаратов в лечении НЭО. Таблица 10 – Исследования II фазы таргетных препаратов у больных распространенными НЭО VEGF ингибиторы Бевацизумаб + пролонгированный октреотид Сунитиниб Сорафениб Пазопаниб Сунитиниб Плацебо Молекулярная мишень Колво больных VEGFR1 44 ГЭП НЕО 18 VEGF R1, -2,-3, PDGFR, KIT, RET, CSF-1R, FLT3 VEGF R1, PDGFR, Braf 41 Карциноид 2 61 50 НЭО ПЖ Карциноид 13 7 7.7 7.8 43 22 НЭО ПЖ Карциноид 11 0 11.9 12.7 29 86 НЭО ПЖ НЭО ПЖ 17 9.3 11.7 11.4 0 5.5 VEGF R1, -2,-3, PDGFR альфа и бета; c-kit VEGF R1, -2,-3, PDGFR, KIT, RET, CSF-1R, FLT3 85 Тип Опухоопухоли левый ответ (%) Медиана безрецидивной выживаемости Автор исследования Не Yao et al. достигнута (2008) [98] 10.2 Kulke et al. (2008) [48] Hobday et al. (2007) [39] Phan et al. (2010) [71] Raymond E. et al. (2011) [76] 38 Окончание табл. 10 mTOR ингибиторы Эверолимус Эверолимус Темсиролимус Эверолимус Плацебо Молекулярная мишень Колво больных Тип Опухоопухоли левый ответ (%) Медиана безрецидивной выживаемости Автор исследования mTOR 30 Карциноид 17 15.8 Yao et al. (2008) [100] mTOR 30 115 НЭО ПЖ НЭО ПЖ 27 9 12.5 9.7 mTOR 45 21 НЭО ПЖ Карциноид 4 5 16.7 6.0 НЭО ПЖ НЭО ПЖ 7 mTOR 15 207 10.6 11 Yao et al. (2010) [99] Duran et al. (2006) [24] Yao et al.[101] 203 4.6 VEGFR – vascular endothelal growth factor, PDGFR – plateled-derived growth factor, KIT, RET, CSF – colony-stimulating factor, FLT3 Эверолимус – производное рапамицина, ингибирует mTOR в лимфоцитах и клетках опухолей человека, изначально разработан как иммунодепрессант, а в настоящее время зарегистрирован для лечения НЭО со степенью дифференцировки G1 и G2. Разрешение для использования при НЭО базируется на исследованиях Radiant 1, 2, 3 продемонстрировавших, что терапия с применением эверолимуса более чем в 2 раза увеличила выживаемость без прогрессирования [40,69, 99,101]. Сунитиниб – ингибитор тирозинкиназ, зарегистрирован для лечения НЭО поджелудочной железы на основании исследований, опубликованных в 2011 году [76]. 39 1.11. ТАРГЕТНАЯ РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ Терапия с использованием радионуклидов на пептидах, действующих на рецепторы опухоли (PRRT), с аналогами соматостатина мечеными бетаэмиттирующими радионуклидами (90Y или 177Lu), может быть эффективна у пациентов с нерезектабельными нефункционирующими НЭО, у которых достаточное количество соматостатиновых рецепторов [50, 51]. 1.12. СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ (СТАНДАРТЫ) К ЛЕЧЕНИЮ НЭО Наиболее четкий алгоритм выбора лечения при НЭО ЖКТ и поджелудочной железы был представлен на ESMO 2012 г. (табл. 11). Таблица 11 – Современные подходы (стандарты) к лечению НЭО (ESMO) Хирургическое лечение (резекция, циторедуктивная операция радиотермоабляция, эмболизация/химиоэмболизация) WHO 1 WHO 1-2 WHO 3 Кi67≤2% Кi67=3-20% Кi67>20% Биотерапия: Химиотерапия: Химиотерапия: аналоги соматостатина стрептозотоцин цисплатин+этопозид (АС) (СТ)+доксорубицин темозоломид+кселода α-ИНФ +5-ФУ +бевацизумаб СТ+эверолимус Комбинации: АС для системного темозоломид+кселода АС+ α-ИНФ контроля АС+эверолимус АС для системного АС+бевацизумаб контроля 177 Lu DОТА-октреотат, 90Y DОТАТОС Протоколы исследований На первом этапе предпочтение отдается оперативному лечению ± радиотермоабляция, эмболизация и химиоэмболизация. Далее, в зависимости от 40 гистологической принадлежности, при опухолях с Ki-67<3% – биотерапия аналогами соматостатина, применение, также α-интерферонами, возможны либо комбинации их аналогов комбинированное соматостатина с эверолимусом и бевацизумабом. Последний не зарегистрирован при НЭО и используется в рамках исследовательских программ. При Ki-67=3-20% рекомендуется химиотерапия стрептозоцином с доксорубицином, либо темодалом с капецитабином, возможна радиочастотная аблация очагов, применение аналогов соматостатина для комбинированная контроля симптомов. химиотерапия При Ki-67>20% темозоломидом, предлагается капецитабином и бевацизумабом, либо цисплатином с этопозидом, аналоги соматостатина применимы при наличии клинического карциноидного синдрома. Высокое содержание рецепторов соматостатина на клетках НЭО дало возможность разработать новый перспективный метод лечения – таргетную радионуклидную терапию, которая заключается в применении радионуклидов, связанных с молекулой аналога соматостатина, что позволяет прицельно доставлять энергию радиоактивного излучения (при распаде радионуклидов) к клеткам опухоли, содержащим рецепторы соматостатина. В случае радиотерапии: прогрессирования возможно 177Lu-DOTA-октреотам либо использование (таргетной) 90Y-DOTA-октреотид в микросферах. Также представлены эксперементальные протоколы для второй линии лечения, включающие гефитиниб, цетуксимаб, бевацизумаб, темсиролимус. Данные рекомендации являются условно универсальными, так как не охватывают все клинические ситуации, связанные с наличием НЭО и карциноидного синдрома. Сюда не вошли случаи множественного метастатического поражения из невыявленного первичного очага, первичномножественные опухоли, карциноидный синдром без наличия опухоли, синдром МЭН, НЭО других локализаций (легкие, тимус и др). В рекомендациях ESMO 2012 г. (табл. 12) отмечается тенденция к разделению большой группы НЭО с умеренной дифференцировкой G2: Ki-67 41 менее 10% и Ki-67 более 10%. Это связано с тем, что данная группа охватывает слишком большой диапазон морфологической дифференцировки, в рамках которой течение болезни протекает слишком различно [66]. Таблица 12 – Алгоритм лечения больных НЭО поджелудочной железы и тонкой кишки (рекомендации ESMO 2012 г.) Поджелудочная железа Тонкая кишка Операбельные: R0/R1 резекция неоперабельные неоперабельные Аналог соматостатина (Ki67:<2-10%) рецидив Функционирующие Циторедукт. операция Нефункционирующие Операбельные: снова R0/R1 резекция (Ki67:5-20%) Интерферон G1/ альфа G2 (Ki67:<10%) «карциноидный синдром» Стрептозотоцин+ 5ФУ/доксорубицин G2 Симпт. Сунитиниб Циторедуктивная Аналог G терапия G1/ Эверолимус операция соматостатина ИПП: 1 G2 (Ki67:2-20%) гастриномы / G Эверолимус? Темозоломид G2/ АС 2 (Ki67>10%) G3 177Lu-DOTA- Карбоплатин+ oктреотам Этопозид G3 90Y-DOTA(Ki67>20%) октреотид (Ki67<30%) Таким образом, для эверолимус (Ki67:10-20%) карбоплатин +этопозид G3 (Ki67:>20%) 177Lu-DOTA-oктреотам 90Y-DOTA-октреотид (Ki67<30%) больных G1/ G2 высокодифференцированными G1/ G2 НЭО актуальным является изучение новых препаратов и режимов, а также разработка последовательности лечения. 42 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ Клиническая часть исследования проводилась на базе отделения химиотерапии и отделения амбулаторных методов диагностики и лечения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Всего лечение получали 67 больных. Проводилась биотерапия: аналоги соматостатина в дозе 20 мг и в дозах 30-40 мг в монорежиме и в сочетании с интерфероном α в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к. Эффективность лечения оценивалась по следующим параметрам: 1) контролю роста опухоли; 2) времени до прогрессирования. Лечение проводилось тремя препаратами – аналогами соматостатина пролонгированного действия: Сандостатин ЛАР™ (Новартис), Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) и Октреотид ЛОНГ™ (Ф-Синтез) в дозах от 20 до 40 мг. Общее состояние больных оценивали по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, 0-4 балла). До начала лечения и каждые последующие 3 месяца лечения проводилось контрольное обследование: КТ или УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических узлов, КТ или рентгенография грудной клетки. В случае поражения костей скелета выполнялось радиоизотопное исследование костной системы. Также (хромогранина проводилось А и исследование серотонина в биохимических сыворотке крови, маркеров 5-ГИУК (гидроксииндолуксусной кислоты) в моче каждые 3 месяца. Контроль симптомов «карциноидного синдрома» оценивался по опросникам качества жизни, по изменению частоты «приливов» и диареи. Клиническим ответом считалось снижение приливов до менее 1 раза в неделю, и уменьшение частоты диареи до менее 4-х раз в сутки или, если диарея была 2-4 раза в сутки, уменьшение ее частоты. 43 По аналогии с исследованием RADIANT-1 [97], мы разделили больных на группы по уровню снижения биохимических маркеров, чтобы выяснить влияет ли скорость снижения маркеров на время до прогрессирования. В нашем исследовании по уровню снижения маркеров были следующие группы: – больные, у которых через 6 месяцев от начала лечения маркер снижался на 30% и менее, – больные, у которых маркеры колебались в диапазоне от -30% до +20%, – больные, у которых наблюдалось повышение маркеров на 20% и более. Оценка ответа опухоли на лечение проводилась в соответствии с критериями RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v. 1.0). Критерием частичного эффекта являлось уменьшение суммы максимальных измерений контрольных очагов на 30% и более в отсутствие новых очагов. Прогрессированием считалось увеличение этой суммы на 20% и более, а также появление новых очагов. Если данный параметр находился в пределах от –30% до +20%, это расценивалось как стабилизация процесса. До начала лечения и каждые последующие 3 месяца лечения проводилось контрольное обследование: УЗИ или КТ брюшной полости, рентгенография или КТ легких. В понятие контроль роста опухоли включалась частота объективного эффекта, а также стабилизация на фоне лечения. Основным оцениваемым показателем было время до прогрессирования (ВДП), которое представляло собой промежуток времени от начала лечения до прогрессирования процесса или смерти, связанной с опухолью. Дополнительные оцениваемые показатели были клинический и биохимический ответы. Побочные эффекты оценивались по стандартной шкале токсичности CTC AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0). Основными проявлениями токсичности были диарея, боли в животе, повышение АД, гриппоподобный синдром (артралгии, миалгии, повышение температуры тела). Для купирования нежелательных явлений назначалась симптоматическая терапия: НПВС, жаропонижающие 44 средства. При повышении АД назначалась гипотензивная терапия. 2.2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ В исследование было включено 67 больных с морфологически подтвержденным диагнозом нейроэндокринной опухоли различной локализации как нелеченные, так и ранее получавшие лечение, у которых либо зарегистрировано прогрессирование, либо отмечалось повышение биохимических маркеров и недостаточный контроль симптомов «карциноидного синдрома». Все больные имели признаки функционально активной опухоли, т.е. пациенты имели признаки карциноидного синдрома и/или повышенный уровень биохимических маркеров. Все больные имели диссеминированный опухолевый процесс. У всех больных, получавших данное лечение в качестве 2 и 3 линии после цитостатической терапии, перед включением в исследование зарегистрировано прогрессирование по данным УЗИ или КТ, либо отмечено повышение биохимических маркеров. Предшествующая цитостатическая терапия включала режимы с аранозой, схемы XELOX или ЕР. Все больные были разделены на 2 группы: – Пациенты, получающие пролонгированные аналоги соматостатина в монережиме – 36 больных (54%). – Пациенты, получающие пролонгированные аналоги соматостатина в сочетании с иммунотерапией – 31 больной (46%). Большинство больных были женщины – 48 больных (71%). Средний возраст составил 57 лет, с диапазоном от 19 до 80 лет. В рекомендациях ESMO 2012 г. отмечается тенденция к разделению большой группы НЭО с умеренной дифференцировкой G2 на Ki-67 менее 10% и Ki-67 более 10%, в связи с тем, что данная группа охватывает слишком большой диапазон морфологической дифференцировки, в рамках которой течение болезни протекает слишком различно. Учитывая это, мы разделили пациентов в группе G2 45 на подгруппы с Ki-67=3-10% (G2a) и Ki-67=11-20% (G2b). Таким образом, гистологически эти пациенты распределились на следующие группы: G1 (Ki-67=0-2%) – 17 больных (25%), G2а (K-i67= 3-10%) – 26 больных (39%), G2b (Ki-67=11-20%) – 10 больных (15%) и 14 больных (21%) имели только цитологическую верификацию диагноза (Gx). Больные с цитологически подтвержденным диагнозом НЭО, имели очевидные проявления карциноидного синдрома – клинические и биохимические. По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: легкое – 6 больных (9%), желудок – 1 больной (1.5%), поджелудочная железа – 17 больных (25.5%), тонкая кишка – 14 больных (20.5%), толстая кишка – 8 больных (12%), аппендикс 3 больных (4.5%), прямая кишка – 1 больной (1.5%) и невыявленный первичный очаг был у 17 больных (25.5%). С целью выявления первичного очага в обследование включено КТ головы и шеи, радиоизотопное исследование с радионуклидом – 111 In-октреотид, а также диагностическая лапароскопия. Локализация отдаленных метастазов у больных: печень – 53 больных (76%), кости – 11 больных (16%), отдаленные лимфатические узлы – 9 больных (13%), легкие – 8 больных (11%), брюшина – 7 больных (10%). 69% (47 больных) имели метастазы в одной зоне: печень, л\узлы или легкие, и 31% (20 больных) имели метастазы более чем в 1 зоне. В качестве 1 линии данное лечение получали 30 больных (44%), в качестве 2 линии – 21 больной (31%), и в качестве 3 линии – 16 больных (25%). Изучались 3 препарата пролонгированного октреотида: 30 больных (43%) получали Сандостатин ЛАР™(Новартис), 15 больных (22%) – Октреотид депо™(Фарм-Синтез), 10 больных (15%) – Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) и 12 больных (19%) получали попеременно препараты Сандостатин ЛАР и Октреотид депо. Аналоги соматостатина вводились внутримышечно 1 раз в 28 дней в дозах 20-40 мг в монотерапии и в комбинации с интерфероном α, который вводился по 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно. 46 В дозе 20 мг аналоги соматостатина вводились 23 больным (35%), в дозах 30-40 мг – 44 больным (65%) (табл. 13Таблица 13). Таблица 13 – Исходные демографические и клинические характеристики больных, включенных в исследование. Показатель Абс. % Лечение Пролонгированный октреотид Пролонгированный октреотид + интерферон α 36 31 54 46 Пол Мужчины Женщины 19 48 29 71 Возраст, лет Медиана Диапазон 57 19-80 Grade G1 (Ki-67= 0-2%) G2a (Ki-67= 3-10%) G2b (Ki-67=11-20%) Gx (Ki-67 неизвестно) 17 26 10 14 25 39 15 21 Локализация первичного очага Легкое Желудок Поджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка Аппендикс Прямая кишка НПО 6 1 17 14 8 3 1 17 9 1.5 25.5 20.5 12 4.5 1.5 25.5 Распространенность Печень Кости Лимфоузлы Легкие Брюшина Мягкие ткани Селезенка 53 11 9 8 7 1 1 76 16 13 11 10 1.5 1.5 47 Окончание табл. 13 Показатель Абс. % Число зон поражения 1 >1 47 20 69 31 Линия терапии 1 2 3 30 21 16 44 31 25 30 15 10 12 44 22 15 19 23 44 35 65 Препарат Сандостатин ЛАР™(Новартис) Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) Попеременно Сандостатин ЛАР™(Новартис) + Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) Доза АС 20 мг 30-40 мг Из 67 больных исследование уровня хромогранина А в плазме крови было выполнено 62 больным. К моменту начала лечения повышение хромогранина А отмечено у 55 больных (82%), нормальный уровень хромогранина А был отмечен у 7 больных (10%) и у 5 (8%) больных нет данных по исходному уровню данного маркера. Исходный уровень серотонина в сыворотке крови был определен у 61 больных из 67. Повышение данного маркера было отмечено у 48 больных (72%), нормальный уровень серотонина определялся у 13 больных (19%) и у 6 больных (9%) нет данных по исходному уровню данного маркера. Исследование 5-ГИУК в моче из 67 больных удалось определить 39 больным. Повышение данного маркера отмечалось у 28 больных (42%), нормальный уровень 5-ГИУК определялся у 11 больных (16%) и у 28 больных (42%) нет данных по уровню 5-ГИУК на момент начала лечения. Повышение всех 3-х маркеров отмечено у 24 больных (34%) (табл. 14). 48 Таблица 14 – Уровень биохимических маркеров на момент начала лечения Хромогранин А n/% Серотонин n/% 5-ГИУК n/% Повышение 55/82 48/72 28/42 В норме 7/10 13/19 11/16 Не определен 5/8 6/9 28/42 Повышение всех 3-х маркеров 24/36 У 13 больных (19%) наблюдалось повышение только хромогранина А, у 4 больных (6%) только серотонина, изолированного повышения 5-ГИУК отмечено не было. Проявления карциноидного синдрома отмечены у всех 67 больных: из них у 53 больных (79%) наблюдалась клиника (диарея, приливы), у 14 больных (21%) имелось повышение маркеров без клинических проявлений (табл. 15). Таблица 15 – Характеристика больных во всей группе по наличию карциноидного синдрома Карциноидный синдром n=67 % – без клинических проявлений 14 21 – клинический 53 79 67 100 Всего 2.3. БИОХИМИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХРОМОГРАНИНА А И СЕРОТОНИНА В КРОВИ И 5-ГИУК В МОЧЕ Биохимический эффект в нашем исследовании оценивался по трем показателям: хромогранин А в плазме крови, серотонин в сыворотке крови и 5ГИУК в суточной моче каждые 3 месяца. Определение биохимических маркеров проводилось в лаборатории клинической биохимии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Взятие крови всем больным производилось в утренние часы натощак. Маркеры НЭО определялись при использовании тест-систем Chromogranin A ELISA kit (DAKO), serotonin ELISA (IBL), 5-HIAA ELISA (IBL). 49 Рекомендуемые нормы маркеров составили: для хромогранина А – 18 Ед/л; для серотонина – 200 нг/мл; для 5-ГИУК – 53 мкмоль/с. 2.4. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Иммуногистохимическое исследование выполнялось в НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина в отделе патологической анатомии опухолей человека. ИГХ проводилось на серийных депарафинизированнных срезах опухолевой ткани с помощью биотин-стрепавидинового иммунопероксидазного метода с антителами к маркерам нейроэндокринной (Syn, CgА, CD56) и эпителиальной дифференцировки (цитокератины). Срезы толщиной 3-5 мкм депарафинизировали и регидратировали по стандартной схеме. Для демаскировки антигенов проводили предварительную обработку депарафинизированных срезов в водяной бане при 95оС в течение 40 мин с использованием цитратного буфера рН 6,0 (Dako). Верификация эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировки опухоли проводилась с помощью окраски срезов опухоли с антителами к панцитокератину, СК18, СК7, СК20, Syn и CgА. В случае отсутствия экспрессии одного из маркеров нейроэндокринной дифференцировки дополнительно проводилась окраска с антителами к CD56. Оценка реакции в клетках опухоли проводилась полуколичественным методом с учетом интенсивности окрашивания и количества антигенпозитивных клеток. Иммуногистохимическая реакция расценивалась как негативная (0 – нет реакции), слабопозитивная (1+ – ≥5% слабоокрашенных клеток), умереннопозитивная (2+ – ≥5% умеренноокрашенных клеток), сильнопозитивная (3+ – ≥5% клеток с высокой интенсивностью окраски). Реакция с Ki-67 выполнялась с помощью антигена фирмы Dako. 2.5. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА Основным критерием оценки являлась выживаемость без прогрессирования больных, которая рассчитывалась от даты начала первого курса терапии до даты 50 прогрессирования/смерти больного либо даты последнего контакта с больным. Выживаемость анализировалась в соответствие с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту. Для сравнения качественных признаков использовался χ2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL). 51 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ В ПОДГРУППЕ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ АС + ИФН-А 3.1.1. Характеристика больных, получавших АС + ИФН-а В этой подгруппе большинство больных были женщины – 21 больная (67%). Средний возраст составил 53 года, с диапазоном от 19 до 80 лет. Гистологически по индексу пролиферации эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67= 0-2%) – 9 больных (29%), G2а (Ki-67= 3-10%) – 12 больных (39%),G2b (Ki-67= 11-20%) – 3 больных (10%) и 7 больных (22%) имели только цитологическую верификацию диагноза (G неизвестно). По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: легкое – 6 больных (20%), поджелудочная железа – 7 больных (22%), тонкая кишка – 4 больных (13%), толстая кишка – 4 больных (13%), аппендикс 2 больных (6%) и невыявленный первичный очаг был у 8 больных (26%). Локализация отдаленных метастазов у больных: печень – 22 больных (68%), кости – 4 больных (12%), отдаленные лимфатические узлы – 6 больных (19%), легкие – 6 больных (19%), брюшина – 4 больных (12%). 64% больных (n=20) имели метастазы в одной зоне: печень, л\узлы или легкие, и 36% (n=11) имели метастазы более чем в 1 зоне. В качестве 1 линии данное лечение получали 14 больных (45%), в качестве 2 линии - 10 больных (32%), и в качестве 3 линии – 7 больных (23%). 17 больных (55%) получали – Сандостатин ЛАР™(Новартис), 7 (23%) больных – Октреотид депо™(Фарм-Синтез), 2 больных (6%) – Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) и 5 больных (16%) получали попеременно препаратов Сандостатина ЛАР и Октреотида депо. В дозе 20 мг аналоги соматостатина вводились 15 больным (48%), в дозах 30-40 мг – 16 больным (52%) (табл. 16). Таблица 16 – 52 Исходные демографические и клинические характеристики больных, получавших АС+ИФН-а (N = 31) Показатель Пол Мужчины Женщины Возраст, лет Медиана Диапазон Grade G1 (Ki-67= 0-2%) G2a (Ki-67= 3-10%) G2b (Ki-67=11-20%) Gx (Ki-67 неизвестно) Локализация первичного очага Легкое Поджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка Аппендикс НПО Распространенность Печень Кости Лимфоузлы Легкие Брюшина Число зон поражения 1 >1 Линия терапии 1 2 3 Препарат Сандостатин ЛАР™(Новартис) Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) Сочетание препаратов Сандостатин ЛАР™(Новартис) + Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) Доза АС 20 мг 30-40 мг Абс. % 10 21 33 67 53 19-80 9 12 3 7 29 39 10 22 6 7 4 4 2 8 20 22 13 13 6 26 22 4 6 6 4 68 12 19 19 12 20 11 64 36 14 10 7 45 32 23 17 7 2 5 55 23 6 16 15 16 48 52 53 Из 31 больного исследование уровня хромогранина А в плазме крови было выполнено 28 больным. К моменту начала лечения повышение хромогранина А отмечено у 24 больных (77%), нормальный уровень хромогранина А был отмечен у 4 больных (13%) и у 3 (10%) больных нет данных по исходному уровню данного маркера. Исходный уровень серотонина в сыворотке крови был определен у 29 больных из 31. Повышение данного маркера было отмечено у 21 больного (78%), нормальный уровень серотонина определялся у 8 больных (26%) и у 2 больных (6%) нет данных по исходному уровню данного маркера. Исследование 5-ГИУК в моче из 31 больного удалось определить 16 больным. Повышение данного маркера отмечалось у 8 больных (26%), нормальный уровень 5-ГИУК определялся у 8 больных (26%) и у 15 больных (48%) нет данных по уровню 5-ГИУК на момент начала лечения. Повышение всех 3-х маркеров отмечено у 8 больных (26%). У 6 больных (19%) наблюдалось повышение только хромогранина А, изолированного повышения серотонина или 5-ГИУК в этой группе отмечено не было (табл. 17). Таблица 17 – Уровень биохимических маркеров на момент начала лечения у больных из подгруппы АС+ИФН-а Хромогранин А n/% Серотонин n/% 5-ГИУК n/% Повышение 24/77 21/68 8/26 В норме 4/13 8/26 8/26 Не определен 3/10 2/6 15/48 Повышение всех 3-х маркеров 8/26 Проявления карциноидного синдрома отмечены у всех больных: из них у 23 клинический, у 8 больных имелось повышение маркеров без клинических проявлений (табл. 18). 54 Таблица 18 – Характеристика больных в подгруппе АС+ИФН-а по наличию карциноидного синдрома Карциноидный синдром n=31 % – биохимический 8 26 – клинический 23 74 31 100 Всего 3.1.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а Объективный эффект в группе больных, получающих аналоги соматостатина в сочетании с иммунотерапией, составил 6%, стабилизация – 84%, прогрессирование отмечено у 10% больных (табл. 19). Таблица 19 – Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а ЧЭ СТ ПР Всего Абс. % Абс. % Абс. % 2 6 26 84 3 10 31 Двое больных, у которых отмечен частичый эффект, получали АС в дозе 30 мг в сочетании с интерферонами. Степень дифференцировки у этих больных была G1 и G2A, локализация первичного очага в одном случае в поджелудочной железе, в другом – в тонкой кишке. Биохимический эффект в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а Из 24 больных, уровень хромогранина А которых был исходно повышен, удалось оценить биохимический эффект у 23. Снижение уровня этого маркера на 30% и более зафиксировано у 16 больных (69,5%), колебание маркера в рамках стабилизации отмечалось у 3 больных (13%), нарастание маркера отмечено у 4 больных (17,5%). 55 Биохимический эффект по серотонину удалось оценить у 19 из 21 больного. Снижение уровня этого маркера на 30% и более зафиксировано у 13 больных (68%), колебание маркера в рамках стабилизации отмечалось у 3 больных (16%), нарастание маркера отмечено у 3 больных (16%). Повышение уровня 5-ГИУК было отмечено у 8 больных. Снижение уровня 5-ГИУК на 30% и более зафиксировано у 5 больных (62%), колебание маркера в рамках стабилизации отмечалось у 2 больных (25%), нарастание маркера отмечено у 1 больной (12.5%) (табл. 20). Таблица 20 – Биохимический эффект в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а Хромогранин А, n/% Серотонин, n/% 5-ГИУК, n/% ЧЭ 16/69,5 13/68 5/62,5 СТ 3/13 3/16 2/25 ПР 4/17,5 3/16 1/12,5 23/100 19/100 8/100 Всего Был проведен анализ зависимости медианы времени до прогрессирования у больных, получающих АС+ИФН-а, от пола, возраста, степени дифференцировки, уровня биохимических маркеров на момент начала лечения, локализации первичного очага, наличия у больного клинического карциноидного синдрома. Не выявлено статистически значимой зависимости медианы ВДП от пола, возраста, локализации первичного очага, наличия клинического карциноидного синдрома. Была выявлена статистически значимая зависимость медианы ВДП от степени дифференцировки G: в группе G1 (n=9) медиана ВДП составила 45 месяцев, в группе G2 (n=15) – 18 месяцев (р=0,05). У одной пациентки длительность стабилизации при лечении пронгированными аналогами соматостатина в сочетании с иммунотерапией составила 74 мес. Приводим выписку из ее истории болезни. 56 Пациентка Л., 62 года, обратилась в РОНЦ в июне 2003 года с жалобами на тошноту, приливы 5-6 раз в день с покраснением лица, тахикардией, приступами удушья. При обследовании выявлено множественное очаговое поражение печени, первичный очаг не найден, TxNxM1, IV ст. Гистологически: опухоль солидно-альвеолярного строения, соответствующая карциноиду. ИГХ не проводилась.. Биохимические маркеры повышены: серотонин – 10 норм , 5ГИУК в моче – 5 норм, также повышено содержание гастрина – 5 норм, хромогранина А на момент начала лечения не определялся. В связи с распространенностью процесса хирургическое лечение не показано. Начата биотерапия пролонгированными аналогами соматостатина (Сандостатин ЛАР ) 20 мг в/м 1 раз в 28 дней в сочетании с интерфероном альфа по 3 млн МЕ 3 р/нед. На фоне лечения состояние больной значительно улучшилось: количество приливов сократилось до 1-2 раз в месяц. Отмечено снижение уровня биохимических маркеров: серотонин до 2 норм, 5-ГИУК до 2.5 норм. При обследовании по КТ в печени отмечается положительная динамика в виде уменьшения метастатических очагов в рамках частичной регрессии. С декабря 2004, в связи с отсутствием препаратов по месту жительства, Сандостатин ЛАР и интерферон вводился нерегулярно с перерывами 2-3 месяца, во время которых отмечено усиление приливов, а также повышение биохимических маркеров. В мае 2010 года зарегистрировано прогрессирование болезни в виде увеличения очагов в печени, значительное повышение биохимических маркеров : серотонин 9 норм, хромогранин А – 83! нормы, 5-ГИУК – 10 норм. Больной выполнена сцинтиграфия с 111In-октреотидом: результаты свидетельствуют о наличии активной специфической ткани нейроэндокринной природы в обеих долях печени и забрюшинных лимфоузлах. По данным Эхо КГ: уплотнение створок трикуспидального клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, трикуспидальная регургитация 2-3 степени, уплотнения фиброзного кольца и створок митрального клапана, митральная регургитация 2 степени, ФВ=61%. NT-proBNP 205 пг/мл(норма до 160). Было рекомендовано повысить дозу Сандостатина ЛАР до 30-40 мг в/м , продолжить терапию интерфероном альфа. На фоне систематического лечения достигнута стабилизаци опухолевого процессая, отмечено снижение хромогранина А до 6 норм, серотонина до 5 норм, 5-ГИУК до 6 норм. Прогрессирование, которое зарегистрировано в мае 2013 года, сопровождалось повышением биохимических маркеров. С июня 2013 г. получает афинитор в дозе 10 мг/сут, в сочетании с гормонотерапией пролонгированными аналогами соматостатина 40 мг в/м 1 раз в 28 дней. В настоящее время достигнута стабилизация процесса. Данный случай демонстрирует, что этим пациентам необходима систематическая биотерапия, результатов лечения. нарушение режима введения приводит к ухудшению 57 3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ В ПОДГРУППЕ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ АС В МОНОРЕЖИМЕ 3.2.1. Характеристика больных, получавших АС в монорежиме В этой подгруппе также большинство больных составляли женщины – 27 больных (75%). Средний возраст составил 59 лет, с диапазоном от 24 до 77 лет. Гистологически эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67= 02%) – 8 больных (22%), G2а (Ki-67= 3-10%) – 14 больных (39%),G2b (Ki-67= 1120%) – 7 больных (19.5%) и 7 больных (19.5%) имели только цитологическую верификацию диагноза (G неизвестно). По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: желудок – 1 больной (2,5%), поджелудочная железа – 10 больных (28%), тонкая кишка – 10 больных (28%), толстая кишка – 4 больных (11,5%), аппендикс – 1 больная (2,5%), прямая кишка – 1 больной (2,5%) и невыявленный первичный очаг был у 9 больных (25%). Локализация отдаленных метастазов у больных: печень – 31 больной (84%), кости – 7 больных (19%), отдаленные лимфатические узлы – 3 больных (8%), легкие – 2 больных (5%), брюшина – 3 больных (8%). 75% больных (n=27) имели метастазы в одной зоне: печень, л\узлы или легкие, и 25% больных (n=9) имели метастазы более чем в 1 зоне. В качестве 1 линии лечение проводилось 16 больным (45%), 11 больным (30%) в качестве 2 линии, 9 больным (25%) – в качестве 3 и более линий. 13 больных (36%) получали – Сандостатин ЛАР™(Новартис), 8 больных (22,5%) – Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) и 8 (22,5%) больных – Октреотид депо™(Фарм-Синтез), 7 больных (19%) получали сочетание препаратов Сандостатина ЛАР и Октреотида депо. В дозе 20 мг аналоги соматостатина вводились 8 больным (22%), в дозах 3040 мг – 28 больным (78%) (табл. 21). 58 Таблица 21 – Исходные демографические и клинические характеристики больных из подгруппы АС (N=36) Показатель Пол Мужчины Женщины Возраст, лет Медиана Диапазон Grade G1 (Ki-67= 0-2%) G2a (Ki-67= 3-10%) G2b (Ki-67=11-20%) Gx (Ki-67 неизвестно) Локализация первичного очага Желудок Поджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка Аппендикс Прямая кишка НПО Распространенность Печень Кости Лимфоузлы Легкие Брюшина Число зон поражения 1 >1 Линия терапии 1 2 3 Препарат Сандостатин ЛАР™(Новартис) Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) Сочетание препаратов Сандостатин ЛАР™(Новартис) + Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) Доза АС 20 мг 30-40 мг Абс. % 9 27 25 75 59 24-77 8 14 7 7 22 39 19.5 19.5 1 10 10 4 1 1 9 2.5 28 28 11.5 2.5 2.5 25 31 7 3 2 3 84 19 8 5 8 27 9 75 25 16 11 9 45 30 25 13 8 8 7 36 22.5 22.5 19 8 28 22 78 59 Из 36 больных исследование уровня хромогранина А в плазме крови было выполнено 34 больным. К моменту начала лечения повышение хромогранина А отмечено у 31 больного (86%), нормальный уровень хромогранина А был отмечен у 3 больных (8%) и у 2 (6%) больных нет данных по исходному уровню данного маркера. Исходный уровень серотонина в сыворотке крови был определен у 32 больных из 36. Повышение данного маркера было отмечено у 27 больных (75%), нормальный уровень серотонина определялся у 5 больных (14%) и у 4 больных (11%) нет данных по исходному уровню данного маркера. Исследование 5-ГИУК в моче из 36 удалось определить 23 больным. Повышение данного маркера отмечалось у 20 больных (55%), нормальный уровень 5-ГИУК определялся у 3 больных (7%) и у 13 больных (36%) нет данных по уровню 5-ГИУК на момент начала лечения. Повышение всех 3-х маркеров отмечено у 16 больных (43%). 7 больных (18%) наблюдалось повышение только хромогранина А, у 4 больных (10%) только серотонина, изолированного повышения 5-ГИУК отмечено не было (табл. 22). Таблица 22 – Уровень биохимических маркеров на момент начала лечения у больных из подгруппы АС Хромогранин А n/% Серотонин n/% 5-ГИУК n/% 31/86 27/75 20/55 В норме 3/8 5/14 3/7 Не определен 2/6 4/11 13/38 Повышение Всего 16/43 Проявления карциноидного синдрома отмечены у всех больных: из них у 30 клинический, у 6 – имелось повышение маркеров без клинических проявлений (табл. 23). 60 Таблица 23 – Характеристика больных в подгруппе АС по наличию карциноидного синдрома Карциноидный синдром n=36 % - биохимический 6 17 - клинический 30 83 3.2.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС в монорежиме Объективного эффекта в группе больных, получающих аналоги соматостатина в монорежиме, отмечено не было, стабилизация составила 79%, прогрессирование отмечено у 21% больных (табл. 24). Таблица 24 – Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС в монорежиме ЧЭ СТ ПР Всего Абс. % Абс. % Абс. % 0 0 28 78 8 22 36 Биохимический эффект в подгруппе больных, получающих АС в монорежиме Биохимический эффект по хромогранину А удалось оценить у 29 из 31 больного. Снижение уровня этого маркера на 30% и более зафиксировано у 16 больных (55%), колебание маркера в рамках стабилизации отмечалось у 9 больных (31%), нарастание маркера отмечено у 4 больных (14%). Из 27 больных, уровень серотонина которых был исходно повышен, удалось оценить биохимический эффект у 25. Снижение уровня этого маркера на 30% и более зафиксировано у 10 больных (40%), колебание маркера в рамках стабилизации отмечалось у 9 больных (36%), нарастание маркера отмечено у 6 больных (24%). 61 Из 20 больных, уровень 5-ГИУК которых был исходно повышен, удалось оценить биохимический эффект у 16. Снижение уровня 5-ГИУК на 30% и более зафиксировано у 8 больных (50%), колебание маркера в рамках стабилизации отмечалось у 3 больных (19%), нарастание маркера отмечено у 5 больных (31%) (табл. 25). Таблица 25 – Биохимический эффект в подгруппе больных, получающих АС Хромогранин А, n/% Серотонин, n/% 5-ГИУК, n/% ЧЭ 16/55 10/40 8/50 СТ 9/31 9/36 3/19 ПР 4/14 6/24 5/31 29/100 25/100 16/100 Всего Анализ зависимости медианы времени до прогрессирования у больных, получающих АС в монорежиме, от пола, возраста, степени дифференцировки, локализации первичного очага, наличия у больного клинического карциноидного синдрома не выявил статистически значимой зависимости медианы ВДП от пола, возраста, локализации первичного очага. В этой группе было выявлена тенденция к статистически значимому различию медианы ВДП в группе с биохимическим карциноидным синдромом и клиническим карциноидным синдромом. Она составила 30 и 25 месяцев, соответственно (р=0.08). Наметилась тенденция к статистической значимости медианы ВДП от степени дифференцировки G: в группе G1 медиана ВДП составила 39 месяцев, в группе G2 – 19 месяцев (р=0,1). 62 3.3. СРАВНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ АС+ ИФН-А И АС В МОНОРЕЖИМЕ 3.3.1. Сравнительные демографические и клинические характеристики больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме По своим демографическим и клиническим характеристикам больные в группах распределились равномерно. В обеих группах большинство больных составляли женщины: 67% в группе АС + ИФН-а и 75% в группе АС. Средний возраст составил 53 года, с диапазоном от 19 до 80 лет в группе АС + ИФН-а и 59 лет, с диапазоном от 24 до 77 лет в группе АС. Гистологически эти пациенты распределились также равнозначно: G1 (Ki-67= 0-2%) – 9 больных (29%) в группе АС + ИФН-а и 8 больных (22%) в группе АС; G2а (Ki-67= 3-10%) – 12 больных (39%) в группе АС + ИФН-а и 14 больных (39%) в группе АС, G2b (Ki-67= 11-20%) – 3 больных (10%) в группе АС + ИФН-а и 7 больных (19.5%) в группе АС; только цитологическую верификацию диагноза (G неизвестно) имели 7 больных (22%) в группе АС + ИФН-а и 7 больных (19,5%) в группе АС. По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: в группе АС + ИФН-а – легкое – 6 больных (20%), поджелудочная железа – 7 больных (22%), тонкая кишка – 4 больных (13%), толстая кишка – 4 больных (13%), аппендикс 2 больных (6%) и невыявленный первичный очаг был у 8 больных (26%); в группе АС – желудок – 1 больной (2,5%), поджелудочная железа – 10 больных (28%), тонкая кишка – 10 больных (28%), толстая кишка – 4 больных (11,5%), аппендикс – 1 больная (2,5%), прямая кишка – 1 больной (2,5%) и невыявленный первичный очаг был у 9 больных (25%). Таким образом, группы различались наличием больных с НЭО легких в группе АС + ИФН-а и несколько большим числом больных с НЭО тонкой кишки в группе АС. Кроме того в группу АС включен 1 больной с НЭО желудка и 1 больная с НЭО прямой кишки. 63 По локализации отдаленных метастазов у больных в группе АС + ИФН-а – печень – 22 больных (68%), кости – 4 больных (12%), отдаленные лимфатические узлы – 6 больных (19%), легкие – 6 больных (19%), брюшина – 4 больных (12%); в группе АС – печень – 31 больной (84%), кости – 7 больных (19%), отдаленные лимфатические узлы – 3 больных (8%), легкие – 2 больных (5%), брюшина – 3 больных (8%). Таким образом, группа АС = ИФН-а отличалась большим числом больных с метастазами в легких, по брюшине и в отдаленных лимфатических узлах; группа АС отличалась несколько большим количеством больных с метастазами в печени. По количеству зон поражения группы также различались незначительно: в группе АС + ИФН-а имели метастазы только в одной зоне 64% больных, в группе АС – 75% больных. В отношении линий лечения больные в группах распределились равнозначно: в группе АС + ИФН-а – качестве 1 линии данное лечение получали 14 больных (45%), в качестве 2 линии – 10 больных (32%), и в качестве 3 линии – 7 больных (23%); в группе АС – в 1 линии лечение проводилось 16 больным (45%), 11 больным (30%) в качестве 2 линии, 9 больным (25%) – в качестве 3 и более линий. По аналогам соматостатина: в группе АС + ИФН-а было несколько больше больных, получающих Сандостатин ЛАР: 55% против 36% в группе АС; в группе АС было больше больных, получающих Октреотид ЛОНГ: 22.5% против 6% в группе АС + ИФН-а. В отношении дозы аналогов соматостатина группа АС + ИФН-а отличалась несколько большим числом больных, получающих АС в дозе 20 мг – 48% против 22% в группе АС (табл. 26). Таблица 26 – Сравнительные 64 демографические и клинические характеристики больных, получающих АС+ИФН-а и АС в монорежиме Показатель Пол Мужчины Женщины Возраст, лет Медиана Диапазон Grade G1 (Ki-67= 0-2%) G2a (Ki-67= 3-10%) G2b (Ki-67=11-20%) Gx (Ki-67 неизвестно) Локализация первичного очага Легкое Желудок Поджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка Аппендикс Прямая кишка НПО Распространенность Печень Кости Лимфоузлы Легкие Брюшина Число зон поражения 1 >1 Линия терапии 1 2 3 Препарат Сандостатин ЛАР™(Новартис) Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) Сочетание препаратов Сандостатин ЛАР™(Новартис) + Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) Доза АС 20 мг 30-40 мг АС+ИФН-а (n/%) АС (n/%) 10/33 21/67 9/25 27/75 53 19-80 59 24-77 9/29 12/39 3/10 7/22 8/22 14/39 7/19.5 7/19.5 6/20 0 7/22 4/13 4/13 2/6 0 8/26 0 1/2.5 10/28 10/28 4/11.5 1/2.5 1/2.5 9/25 22/68 4/12 6/19 6/19 4/12 31/84 7/19 3/8 2/5 3/8 20/64 11/36 27/75 9/25 14/45 10/32 7/23 16/45 11/30 9/25 17/55 7/23 2/6 5/16 13/36 8/22.5 8/22.5 7/19 15/48 16/52 8/22 28/78 65 3.3.2. Сравнение эффективности лечения в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме Медиана времени до прогрессирования в группах больных, получающих гормонотерапию в сочетании с иммунотерапией и больных, получающих гормонотерапию в монорежиме составила 24 и 29 месяцев соответственно (рис. 7). Однако, различие недостоверно (р=0,8). Рисунок 7 – Медиана ВДП в группе больных, получающих АС + ИФН-а и больных, получающих АС в монорежиме Одногодичная ВБП составила в группе АС+ИФН-а 79%, в группе АС – 74%. Двухгодичная ВБП составила 52% и 54%, соответственно. Объективный эффект (ЧЭ) отмечен только в группе больных, получающих АС с ИФН-а и составил 6%. Стабилизация в группе ГТ составила 78%, В группе ГТ+ИТ – 84%. Прогрессирование болезни в группах ГТ и ГТ+ИТ составило 22% и 10% случаев соответственно. (табл. 27). Таблица 27 – Сравнение медианы ВДП и КРО в группах больных, получающих АС+ИФН-а и больных, получающих АС Параметры оценки АС АС+ИФ Р Медиана времени до прогрессирования, мес 29 24 0.8 66 ЧЭ 0 6% СТ 78% 84% ПР 22% 10% В отношении биохимического эффекта сравнительные данные по прослеженным группам больных представлены в таблице (табл. 28). Таблица 28 – Сравнение биохимического эффекта в группах больных, получающих АС+ИФН-а и больных, получающих АС АС+ИФН-а n/% АС n/% ЧЭ 16/69,5 16/55 СТ 3/13 9/31 ПР 4/17,5 4/14 23/100 29/100 ЧЭ 13/68 10/40 СТ 3/16 9/36 ПР 3/16 6/24 19/100 25/100 ЧЭ 5/62,5 8/50 СТ 2/25 3/19 ПР 1/ 12.5 5/31 8/100 16/100 Хромогранин А Всего Серотонин Всего 5-ГИУК Всего Учитывая сопоставимые результаты по объективному и биохимическому эффекту, а также отсутствие статистически значимой разницы в медиане ВДП, мы сочли возможным объединить две группы для дальнейших расчетов. 67 3.4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ В ОБЩЕЙ ГРУППЕ 3.4.1. Объективный эффект За время исследования, медиана наблюдения которого составила 28 месяцев, умерло 3 больных из 67, поэтому общая выживаемость в работе не оценивалась. Основным оцениваемым показателем была медиана времени до прогрессирования болезни (ВДП). Оценка эффективности лечения проводилась каждые 3 месяца от начала лечения у всех больных. Также оценивались биохимический эффект – снижение уровня маркеров; и клинический эффект – купирование симптомов карциноидного синдрома. Результаты эффективности лечения представлены в таблице (табл. 29). Таблица 29 – Эффективность лечения больных в общей группе ЧЭ СТ ПР Всего Абс. % Абс. % Абс. % 2 3 54 81 11 16 67 Всего было зарегистрировано 2 частичные регрессии (3%). Стабилизация болезни отмечена у 54 больных (81%). Таким образом, объективный эффект составил 3%, а контроль роста опухоли – 84%. Прогрессирование болезни на фоне лечения наблюдалось у 11 больных (16%). Оценка дана через 6 месяцев лечения. Всего за время исследования прогрессирование зарегистрировано у 36 больных (53%), 31 больных (47%) прогрессирования болезни не достигли. 3.4.2. Биохимический эффект Биохимический эффект (снижение маркеров) у больных, имевших повышение уровня маркеров на момент начала лечения оценивался по трем параметрам: хромогранин А, серотонин гидроксииндолуксусная кислота в суточной моче. в сыворотке крови и 5- 68 3.4.2.1 Динамика хромогранина А На момент начала лечения повышение хромогранина А было отмечено у 55 больных (82%), у 7 больных (10%) уровень хромогранина А был в норме и у 5 больных (8%) уровень хромогранина А не определялся (табл. 30). Таблица 30 – Уровень хромогранина А на момент начала лечения в общей группе больных Уровень хромогранина А n/% Повышен 55/82 В норме 7/10 Не определялся 5/8 Всего 67/100 Из 55 больных, уровень хромогранина А которых был исходно повышен, удалось проследить динамику у 52. Снижение уровня данного маркера через 6 месяцев лечения в рамках ЧЭ отмечалось у 61.5% больных (n=32), у 23 % больных (n=12) отмечена стабилизация уровня хромогранина А, у 15.5% больных (n=8) наблюдалось повышение уровня данного маркера в рамках прогрессирования (табл. 31). Таблица 31 – Динамика хромогранина А в общей группе больных через 6 месяцев от начала лечения Динамика хромогранина А ЧЭ n/% 32/61,5 Стабилизация 12/23 Прогрессирование 8/15,5 Всего 52/100 На рисунке 8 показано снижение уровня хромогранина А в течение первых 12 месяцев лечения. На момент начала лечения среднее значение уровня 69 хромогранина А составляло 338 Ед/л, через 3 месяца от начала лечения – 264 Ед/л, через 6 месяцев – 179 Ед/л, через 9 месяцев 119 Ед/л, через 12 месяцев – 35 Ед/л. Снижение статистически достоверно (р<0,001). Рисунок 8 – Динамика хромогранина А во всей группе больных в течение 1 года лечения Таким образом, лечение аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня хромогранина А в крови. 3.4.2.2 Динамика серотонина Повышение уровня серотонина было отмечено у 50 больных (75%), у 11 больных уровень серотонина был в норме (17%) и у 6 больных (8%) уровень серотонина не определялся (табл. 32). 70 Таблица 32 – Уровень серотонина на момент начала лечения в общей группе больных Уровень серотонина n/% Повышен 50/75 В норме 11/17 Не определялся 6/8 Всего 67/100 Из 50 больных, уровень серотонина которых в сыворотке крови был исходно повышен, оценить биохимический эффект удалось у 44. Снижение уровня данного маркера через 6 месяцев лечения в рамках ЧЭ отмечалось у 53% больных (n=23), у 27% больных (n=12) отмечена стабилизация уровня серотонина, у 20% больных (n=9) наблюдалось повышение уровня серотонина в рамках прогрессирования (табл. 33). Таблица 33 – Динамика серотонина в общей группе больных через 6 месяцев от начала лечения Динамика серотонина n/% ЧЭ 23/53 Стабилизация 12/27 Прогрессирование 9/20 Всего 44/100 На рисунке 9 показано снижение уровня серотонина в течение первых 12 месяцев лечения. На момент начала лечения среднее значение уровня серотонина составляло 784 нг/мл, через 3 месяца от начала лечения – 643 нг/мл, через 6 месяцев – 487 нг/мл, через 9 месяцев 337 нг/мл, через 12 месяцев – 103 нг/мл. Снижение статистически достоверно (р<0,001). Таким образом, лечение аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня серотонина в крови. 71 Рисунок 9 – Динамика серотонина во всей группе больных в течение 1 года лечения 3.4.2.3. Динамика 5-ГИУК Повышение 5-ГИУК на момент начала лечения было отмечено у 28 больных (42%), 11 больных (16%) уровень 5-ГИУК был в норме и у 28 больных (42%) уровень 5-ГИУК не определялся (табл. 34). Таблица 34 – Уровень 5-ГИУК на момент начала лечения в общей группе больных Уровень 5-ГИУК Повышен В норме Не определялся Всего n/% 28/42 11/16 30/42 67/100 Из 28 больных, уровень 5-ГИУК которых в моче крови был исходно повышен, биохимический эффект удалось проследить у 24. 72 Снижение уровня данного маркера через 6 месяцев лечения в рамках ЧЭ отмечалось у 54% больных (n=13), у 25% больных (n=5) отмечена стабилизация данного маркера, у 21% больных (n=5) наблюдалось повышение уровня 5-ГИУК в рамках прогрессирования (табл. 35). Таблица 35 – Динамика 5-ГИУК в общей группе больных через 6 месяцев от начала лечения Динамика 5-ГИУК 5-ГИУК n/% ЧЭ 13/54 Стабилизация 5/21 Прогрессирование 6/25 Всего 24/100 На рисунке 10 показано снижение уровня 5-ГИУК в течение первых 12 месяцев лечения. На момент начала лечения среднее значение уровня 5-ГИУК составляло 160 мкмоль/с, через 3 месяца от начала лечения – 99 мкмоль/с, через 6 месяцев – 100 мкмоль/с, через 9 месяцев 66 мкмоль/с, через 12 месяцев – 15 мкмоль/с. Снижение статистически достоверно (р<0,001). Рисунок 10 – Динамика 5-ГИУК во всей группе больных в течение 1 года лечения 73 Таким образом, лечение аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня 5ГИУК в моче. В таблице 36 представлено сравнительное снижение уровня биохимических маркеров через 6 месяцев лечения. Таблица 36 – Изменение уровня биохимических маркеров через 6 месяцев лечения Эффективность Частичный эффект Стабилизация Прогрессирование Всего Хромогранин А Серотонин 5-ГИУК % Абс. % Абс. % Абс. 61.5 32 53 23 54 13 23 12 27 12 21 5 15.5 8 20 9 25 6 100 52 100 44 100 24 3.4.3. Симптоматический эффект Из 67 больных 53 (79%) имели клинические проявления карциноидного синдрома (приливы и диарею). В нашем исследовании симптоматический эффект наблюдался у всех больных. У 21 больного (40%) отмечено полное исчезновение приливов и диареи через 6 месяцев лечения, у 32 больных (60%) – частичное улучшение. 3.4.4. Отдаленные результаты Медиана времени до прогрессирования в общей группе больных составила 27 месяцев (рис. 11). Одногодичная ВБП составила 75%, двухгодичная ВБП – 52%. 74 Рисунок 11 – Выживаемость без прогрессирования во всей группе больных 3.5. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ АС ПРИ СЕКРЕТИРУЮЩИХ НЭО В работе прогрессирования проведен анализ от возраста, пола, зависимости степени медианы времени дифференцировки, до уровня биохимических маркеров на момент начала лечения, локализации первичного очага, наличия у больного клинического карциноидного синдрома, степени снижения биохимических маркеров в процессе лечения. Данные представлены в таблице (табл. 37). Таблица 37 – Влияние различных факторов на медиану ВДП Фактор Исходный уровень хромогранина А: - ниже 200 Ед/л - выше 200 Ед/л Индекс пролиферации: Ki-67 ≤ 10% Ki-67 > 10% Число зон поражения: - 1 зона - 2 и более Медиана ВДП, мес Р 29,9 19,7 0,01 34,5 13,1 0,04 33,0 21,8 0,3 75 Окончание табл. 37 Фактор Линия лечения: 1 2 и более Пол: М Ж Возраст: До 55 лет Старше 55 лет Наличие клинически выраженного карциноидного синдрома: Да Нет Уровень снижения хромогранина А на фоне лечения: ЧЭ СТ ПР Не повышен Уровень снижения серотонина на фоне лечения: ЧЭ СТ ПР Не повышен Уровень снижения 5-ГИУК на фоне лечения: ЧЭ СТ ПР Не повышен Локализация: Легкое ПЖ ЖКТ Доза АС: 20 мг 30-40 мг Медиана ВДП, мес Р 29,9 20,5 0,1 33 21 0,8 34 27 0,4 21.8 27.3 0,2 34 14 7 20 0.003 45 16 7 Не достигнута 34 16 7 14 Не достигнута 17 27 30 39 0.05 0.1 0.4 0.5 Не было выявлено статистически значимой зависимости медианы ВДП от пола, возраста, наличия клинического карциноидного синдрома, локализации первичного очага. 76 Статистически значимые различия МВДП были выявлены в зависимости от индекса пролиферации, уровня биохимических маркеров на момент начала лечения, динамики биохимических маркеров в процессе лечения. 3.5.1. Эффективность лечения в зависимости от наличия у больных клинического карциноидного синдрома В нашей группе больных повышение биохимических маркеров без клинических признаков карциноидного синдрома наблюдалось у 14 больных из 67, что составило 21%. В группе больных без клинических проявлений карциноидного синдрома стабилизация составила 100% (14 больных), в группе с клиническим карциноидным синдромом ЧЭ (53 больных) составил 4% (у 2 больных), СТ – 79% (у 42 больных), ПР – 17% (у 9 больных) (табл. 38). Таблица 38 – Эффективность лечения в зависимости от наличия у больных клинического карциноидного синдрома Число больных ЧЭ СТ ПР Абс./% Абс./% Абс./% Повышение маркеров без клинических проявлений 14 0 14/100 0 Клинический карциноидный синдром 53 2/4 42/79 9/17 Параметры Медиана ВДП составила 29 месяцев в группе без клинических проявлений и 21 месяц в группе больных с наличием карциноидного синдрома. Однако различие статистически недостоверно количества больных в группах. (р=0.2), вероятно из-за неравного 77 3.5.2. Эффективность лечения в зависимости от степени дифференцировки НЭО У больных со степенью дифференцировки G1 (17 больных) частичная регрессия опухоли отмечена у 1 пациента, который получал аналоги соматостатина в сочетании с иммунотерапией, стабилизация отмечена 15 больных (88%), прогрессирование зафиксировано у 1 больной (6%) 19 лет, с НЭО аппендикса, множественными метастазами в печени. У больных со степенью дифференцировки G2А (26 больных) частичная регрессия опухоли отмечена у 1 пациента, который получал аналоги соматостатина в сочетании с иммунотерапией, стабилизация отмечена у 23 больных (88%), прогрессирование зафиксировано у 2 больных (8%). У больных со степенью дифференцировки G2В (10 больных) частичных регрессий опухоли отмечено не было, стабилизация отмечена у 7 больных (70%), прогрессирование зафиксировано у 3 больных (30%). У тех больных, верификация опухоли которых проводилась цитологически Gх (14 больных) частичных регрессий опухоли отмечено не было, стабилизация отмечена у 10 больных (72%), прогрессирование зафиксировано у 4 больных (28%). Эффективность лечения больных в зависимости от степени зависимости от степени дифференцировки представлена в таблице (табл. 39). Таблица 39 – Эффективность лечения в дифференцировки НЭО Абс. % Абс. % Абс. % Число больных G1 1 6 15 88 1 6 17 G2a 1 4 23 88 2 8 26 G2b 0 0 7 70 3 30 10 Gx 0 0 10 72 4 28 14 2 3 54 83 11 16 67 Grade Всего ЧЭ СТ ПР 78 Степень дифференцировки опухоли достоверно влияла на отдаленные результаты лечения. Мы сравнили медианы ВДП в группах с известным потенциалом злокачественности опухоли: группы G1, G2A и G2B. Медиана ВДП в группе G1 составила 45 месяцев, в группе G2A – 22 месяца, в группе G2В – 18 месяцев. Различие статистически достоверно: при сравнении G1 и G2a – p=0,02; при сравнении G1 и G2b – p=0,004 (рис. 12). При сравнении G2A и G2B различие недостоверно (p>0,05). 1 45 мес. 2 3 22 мес. 18 мес. 1 2 3 Рисунок 12 – Медиана ВДП – сравнение G1, G2A, G2B Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 – 86%, в группе G2a – 92%, в группе G2b – 65%. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 – 79%, в группе G2a – 42%, в группе G2b – 38%. Принимая во внимание тенденцию к разделению группы G2 по границе 10%, мы провели сравнение медианы ВДП больных, имевших индекс пролиферации Ki-67 менее 10% и более 10%. Медиана ВДП в группе больных с Ki-67 менее 10% составила 34 месяца, в группе больных с Ki-67 более 10% составила 13 месяцев. Различие статистически достоверно (р=0.004) (рис. 13). 79 Рисунок 13 – Эффективность лечения БТ в зависимости от индекса пролиферации Ki-67 (менее и более 10%) 3.5.3. Клинические результаты БТ в зависимости от дозы АС (20 мг и 30-40 мг) в 1 линии лечения Аналоги соматостатина в дозе 20 мг получали 23 больных (35%), в дозах 3040 мг – 44 больных (65%). В качестве 1 линии лечения аналоги соматостатина в дозе 20 мг получили 18 больных (79%), в качестве 2 линии – 5 больных (21%). В качестве 1 линии лечения аналоги соматостатина в дозе 30-40 мг получили 12 больных (29%), в качестве 2 линии – 16 больных (35,5%), в качестве 3 линии – 16 больных (35,5%). Мы сравнили отдаленные результаты лечения больных аналогами соматостатина в дозе 20 мг (n=18) и 30-40 мг (n=12), получающих данное лечение в 1 линии. Медиана ВДП составила 30 и 39 месяцев. Различие статистически недостоверно (р=0,5). Одногодичная выживаемость без прогрессирования в группе больных, получающих 20 мг АС, составила 68%, в группе больных, получающих 30-40 мг АС – 82%. 80 3.5.4. Зависимости МВДП от локализации первичного очага В таблице 40 представлена эффективность лечения больных в зависимости от локализации первичного очага. Объективный эффект (ЧЭ) отмечен у 2 больных: у одного с локалицацией первичного очага в поджелудочной железе, у второго – в тонкой кишке. Таблица 40 – Эффективность лечения БТ в зависимости от локализации первичного очага Число больных ЧЭ СТ ПР Легкие 6 0 5 1 НПО 17 0 16 1 Желудок 1 0 1 0 Поджелудочная железа 17 1 12 4 Тонкая кишка 14 1 10 3 Толстая кишка 8 0 7 1 Аппендикс 3 0 3 0 Прямая кишка 1 0 0 1 67 2 54 11 Локализация первичного очага Всего При расчете медианы ВДП больные с НПО были исключены из анализа. Сравнивались группы больных с локализацией первичного очага в легком, ЖКТ и поджелудочной железе. В группе больных с локализацией первичного очага в легком (n=6) медиана ВДП не была достигнута, в группе больных с локализацией первичного очага в поджелудочной железе (n=17) медиана ВДП составила 17 месяцев, в группе больных с локализацией первичного очага в ЖКТ (n=27) – медиана ВДП составила 29 месяцев, однако различие не носило статистически значимого характера (р=0,4). 81 3.5.5. Зависимость МВДП от исходного уровня хромогранина А Методом пошагового увеличения значения хромогранина А, начиная с верхней границы нормы, был определен наименьший уровень, коррелирующий с прогрессированием в первый год лечения – 200 ЕД/л. Имеется статистически значимое различие в медиане ВДП в группах больных с уровнем хромогранина А ниже 200 Ед/л и выше 200 Ед/л – 29 и 19 месяцев соответственно (р=0,02) (рис. 14). Р=0.02 29 мес 19 мес. Рисунок 14 – Медиана ВДП у больных в группе с исходным уровнем хромогранина А в крови выше 200 Ед/л по сравнению с больными с уровнем хромогранина А ниже 200 Ед/л 3.5.6. Зависимость МВДП от динамики биохимических маркеров Мы оценили зависимость медианы времени до прогрессирования от динамики каждого из биохимических маркеров (хромогранина А, серотонина, 5ГИУК). В нашем исследовании больные, у которых биохимические маркеры в течение первых 6 месяцев лечения снижались на 30% и более, имели лучший прогноз в отношении времени до прогрессирования по сравнению с другими группами, в том числе по сравнению с группой больных, у которых данные маркеры на момент начала лечения не были повышены. 82 При снижении уровня хромогранина А через 6 месяцев от начала лечения на 30% и более (ЧЭ) медиана ВДП составила 34 месяца, при колебаниях данного маркера в рамках стабилизации (от -30% до +20%) – 14 месяцев, 7 месяцев при увеличении маркера более чем на 20% (ПР), в группе больных, у которых хромогранин не был повышен изначально – 20 месяцев. При сравнении группы с ЧЭ с другими различие статистически достоверно (р=0,003) (рис. 15). Рисунок 15 – Зависимость МВДП от степени снижения хромогранина А При снижении уровня серотонина через 6 месяцев от начала лечения на 30% и более (ЧЭ) медиана ВДП составила 45 месяца, при колебаниях данного маркера в рамках стабилизации (от -30% до +20%) медиана ВДП – 13 месяцев, 7 месяцев при увеличении маркера более чем на 20% (ПР), в группе больных, у которых уровень серотонина не был повышен изначально – медиана ВДП не достигнута. При сравнении группы с ЧЭ с другими различие статистически достоверно (р=0,05) (рис. 16). При снижении уровня 5-ГИУК через 6 месяцев от начала лечения на 30% и более (ЧЭ) медиана ВДП составила 34 месяца, при колебаниях данного маркера в рамках стабилизации (от -30% до +20%) медиана ВДП составила 16 месяцев, 7 месяцев при увеличении маркера более чем на 20% (ПР), в группе больных, у которых уровень 5-ГИУК не был повышен изначально – 14 месяцев. При 83 сравнении группы с ЧЭ с другими наметилась тенденция к статистически достоверному различию (р=0,1) (рис. 17). Рисунок 16 – Зависимость МВДП от степени снижения серотонина Рисунок 17 – Зависимость МВДП от степени снижения 5-ГИУК Таким образом, в нашем исследовании снижение биохимических маркеров на фоне лечения являлось благоприятным прогностическим фактором в отношении медианы времени до прогрессирования. 84 3.6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ АНАЛОГА СОМАТОСТАТИНА 3.6.1. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин ЛАР ™ В группе больных, получавших Сандостатин ЛАР™, из 30 больных большинство больных были женщины – 70% (n=21), мужчины – 30% (n=9). Средний возраст составил 57 лет, с диапазоном от 27 до 80 лет. По степени дифференцировки опухоли эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67=0-2%) – 6 больных (20%), G2а (Ki-67=3-10%) – 11 больных (37%), G2b (Ki-67=11-20%) – 5 больных (17%), 8 больных (26%) имели только цитологическую верификацию диагноза (Gx). По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: поджелудочная железа – 7 больных (24%), тонкая кишка – 6 больных (20%), толстая кишка – 3 больных (10%), прямая кишка 1 больной (3%), желудок – 1 больной (3%), легкое – 6 больных(20%) и невыявленный первичный очаг был у 6 больных (20%). Локализация отдаленных метастазов у больных: легкие – 3 больных (10%), печень – 24 больных (80%), отдаленные лимфатические узлы – 3 больных (10%), брюшина – 3 больных (10%), кости – 6 больных (20%), мягкие ткани – 1 больной (3%). 70 % больных (n=21) имели метастазы в какой-либо одной зоне и 30 % (9 больных) имели метастазы более чем в 1 зоне. У 17 больных (57%) Сандостатин ЛАР™ вводился в сочетании с иммунотерапией, у 13 (43%) – в монорежиме. 13 больных (43%) получали данное лечение в качестве 1 линии, 6 больных (20%) в качестве 2 линии, 13 больных (37%) – в качестве 3 линии терапии. В дозе 20 мг аналоги соматостатина вводились 12 больным (40%), в дозах 30-40 мг – 18 больным (60%) (табл. 41). 85 Таблица 41 – Характеристика больных, получавших Сандостатин ЛАР™ Показатель Пол Мужчины Женщины Возраст, лет Медиана Диапазон Grade G1 (Ki-67= 0-2%) G2a (Ki-67= 3-10%) G2b (Ki-67=11-20%) Gx (Ki-67 незвестно) Локализация первичного очага Легкое Желудок Поджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка Прямая кишка НПО Распространенность Легкие Печень Лимфоузлы Брюшина Кости Мягкие ткани Число зон поражения 1 >1 Лечение Пролонгированный октреотид Пролонгированный октреотид + интерферон α Линия терапии 1 линия 2 линия 3 линия Получали СЛ в дозе 20 мг Получали СЛ в дозе 30-40 мг Абс./% 9/30 21/70 57 27-80 6/20 11/37 5/13 8/26 6/20 1/3 7/24 6/20 3/10 1/3 6/20 3/10 23/76 3/10 3/10 6/20 1/3 20/70 10/30 13/43 17/53 13/43 6/20 11/37 12/40 18/60 86 Из 30 больных в этой группе стабилизация достигнута у 24 больных (80%), прогрессирование у 6 больных (20%) (табл. 42). Таким образом, контроль роста опухоли составил 80%. Таблица 42 – Эффективность БТ Сандостатином ЛАР™ Число больных СТ ПР 30 24(80%) 6(20%) Медиана времени до прогрессирования в этой группе достигнута и составила 33 месяца. Одногодичная ВБП составила 85%, двухлетняя ВБП – 72%. 3.6.2. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин ЛАР ™ + Октреотид-Депо™ В группе больных, получавших Сандостатин ЛАР™ + Октреотид-Депо™, большинство составили женщины – 9 больных (75%), мужчины – 3 больных (25%). Средний возраст составил 52 года, с диапазоном от 26 до 67 лет. По степени дифференцировки опухоли эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67= 0-2%) – 6 больных (50%), G2а (Ki-67= 3-10%) – 2 больных (16,5%), G2b (Ki-67= 11-20%) – 3 больных (25%), 1 больная (8.5%) имела только цитологическую верификацию диагноза (Gx). По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: поджелудочная железа – 4 больных (32%), тонкая кишка – 3 больных (25,5%), толстая кишка – 1 больной (8,5%), аппендикс – 2 больных (17%) и невыявленный первичный очаг был у 2 больных (17%). Локализация отдаленных метастазов у больных: легкие – 4 больных (34%), печень – 7 больных (58%), отдаленные лимфатические узлы – 1 больной (8,5%), брюшина – 1 больной (8,5%), кости – 1 больная (8,5%). 58% больных (n=7) имели метастазы в какой-либо одной зоне и 42% (5 больных) имели метастазы более чем в 1 зоне. 87 У 5 больных (42%) Сандостатин ЛАР™ + Октреотид-Депо™ вводился в сочетании с иммунотерапией, у 7 больных (58%) – в монорежиме. 9 больных (74.5%) получали данное лечение в качестве 1 линии, 2 больных (17%) – в качестве 2 линии, 1 больная (8.5%) – в качестве 3 линии лечения. В дозе 20 мг аналоги соматостатина вводились 6 больным (50%), в дозах 3040 мг – 6 больным (50%) (табл. 43). Таблица 43 – Характеристика больных, получавших Сандостатин ЛАР™ + Октреотид-Депо™ Показатель Пол Мужчины Женщины Возраст, лет Медиана Диапазон Grade G1 (Ki-67= 0-2%) G2a (Ki-67= 3-10%) G2b (Ki-67=11-20%) Gx (Ki-67 неивестно) Локализация первичного очага Поджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка Аппендикс НПО Распространенность Легкие Печень Лимфоузлы Брюшина Кости Число зон поражения 1 >1 Лечение Пролонгированный октреотид Пролонгированный октреотид + интерферон α Абс./% 3/25 9/75 52 26-67 6/50 2/16,5 3/25 1/8,5 4/32 3/25,5 1/8,5 2/17 2/17 4/34 7/58 1/8,5 1/8,5 1/8,5 7/58 5/42 7/58 5/42 88 Окончание табл. 43 Показатель Линия терапии 1 линия 2 линия 3 линия Получали СЛ в дозе 20 мг Получали СЛ в дозе 30-40 мг Абс./% 9/74,5 2/17 1/8,5 6/50 6/50 Из 12 больных в этой группе ЧЭ отмечен у 1 больного (8%) в группе АС+ИФН-а, получавшего АС в дозе 30 мг, стабилизация достигнута у 11 больных (92%), прогрессирование не отмечено (табл. 44). Таким образом, контроль роста опухоли составил 100%. Таблица 44 – Эффективность БТ Сандостатином ЛАР™ + Октреотид- Депо™ Число больных ЧЭ СТ ПР 12 1(8%) 11(92%) 0 Медиана времени до прогрессирования в этой группе не достигнута. Одногодичная ВБП составила 88%, двухлетняя ВБП – 55%. 3.6.3. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид-Депо™ В группе больных, получавших Октреотид-депо™, большинство составили женщины – 80% (n=12), мужчины составили 20% (n=3). Средний возраст составил 55 лет, с диапазоном от 19 до 74 лет. Гистологически эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67=0-2%) – 3 больных (20%), G2а (Ki-67=3-10%) – 9 больных (60%), G2b (Ki-67=11-20%) – 1 больная (7%) и 2 больных (13%) имели только цитологическую верификацию диагноза (Gx). По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: поджелудочная железа – 3 больных (20%), тонкая кишка – 3 больных 89 (20%), толстая кишка – 2 больных (13%), аппендикс 1 больная (7%) и невыявленный первичный очаг был у 6 больных (40%). Локализация отдаленных метастазов у больных: печень – 12 больных (80%), отдаленные лимфатические узлы – 3 больных (20%), брюшина – 2 больных (13%), кости – 2 больных(13%), селезенка – 1 больной (7%). 66% больных (n=10) имели метастазы в одной зоне: печень, л\узлы или брюшина, и 34 % (n=5) имели метастазы более чем в 1 зоне. У 7 больных (47%) Октреотид-Депо вводился в сочетании с интерфероном α, у 8 больных (53%) – в монорежиме. 8 больных (57%) получали данное лечение в качестве 1 линии, 4 больных (23%) – в качестве 2 линии, 3 больных (20%) в качестве 3 линии терапии. В дозе 20 мг аналоги соматостатина вводились 6 больным (40%), в дозах 30-40 мг – 9 больным (60%) (табл. 45). Таблица 45 – Характеристика больных, получавших Октреотид-Депо™ (ЗАО Фарм-синтез) Показатель Пол Мужчины Женщины Возраст, лет Медиана Диапазон Grade G1 (Ki-67= 0-2%) G2a (Ki-67= 3-10%) G2b (Ki-67=11-20%) Gx (Ki-67 неизвестно) Локализация первичного очага Поджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка Аппендикс НПО Абс./% 3/20 12/80 55 19-74 3/20 9/60 1/7 2/13 3/20 3/20 2/13 1/7 6/40 90 Окончание табл. 45 Абс./% Показатель Распространенность Печень Лимфоузлы Брюшина Кости Селезенка Число зон поражения 1 >1 Лечение Пролонгированный октреотид Пролонгированный октреотид + интерферон α Линия терапии 1 линия 2 линия 3 линии Получали ОД в дозе 20 мг Получали ОД в дозе 30-40 мг 12/80 3/20 2/13 2/13 1/7 10/66 5/34 8/57 7/43 8/57 4/23 3/20 6/40 9/60 Из 15 больных в этой группе у одного больного достигнута частичная регрессия (7%) в группе АС+ИФН-а, получавшего АС в дозе 30 мг, стабилизация достигнута у 13 больных (86%), прогрессирование у 1 больного (7%) (табл. 46). Таким образом, контроль роста опухоли составил 93%. Таблица 46 – Эффективность БТ Октреотидом-депо Число больных ЧЭ СТ ПР 16 1(7%) 13(86%) 1(7%) Медиана времени до прогрессирования в этой группе достигнута и составила 17 месяцев (ДИ 9,6-24,7). Одногодичная ВБП составила 90%, двухлетняя ВБП – 35%. 91 3.6.4. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид ЛОНГ™ В группе больных, получавших Октреотид ЛОНГ™, большинство составили женщины – 6 больных (60%) и мужчины – 4 больных (40%). Средний возраст составил 62 лет, с диапазоном от 24 до 73 лет. Гистологически эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67= 0-2%) – 2 больных (20%), G2а (Ki-67= 3-10%) – 4 больных (40%), G2b (Ki-67= 11-20%) – 1 больная (10%) и 3 больных (30%) имели только цитологическую верификацию диагноза (Gx). По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: поджелудочная железа – 3 больных (30%), тонкая кишка – 2 больных (20%), толстая кишка – 2 больных (20%), и невыявленный первичный очаг был у 3 больных (30%). Локализация отдаленных метастазов у больных: легкие – 1 больной (10%), печень – 10 больных (100%), отдаленные лимфатические узлы – 2 больных (20%), кости – 2 больных (20%), брюшина – 1 больной (10%). 90% больных (n=9) имели метастазы в одной зоне: печень, лимфатические узлы или брюшина, и 10 % (n=1) имели метастазы более чем в 1 зоне. У 2 больных (20%) Октреотид ЛОНГ вводился в сочетании с иммунотерапией, у 8 больных (80%) – в монорежиме. 9 больных (90%) в качестве 2 линии, 1 больная (10%) – в качестве 3 линии терапии (табл. 47). Все больные получали Октреотид ЛОНГ™ в дозе 30 мг. Из 10 больных в этой группе стабилизация достигнута у 6 больных (60%), прогрессирование у 4 больных (40%) (табл. 48). 92 Таблица 47 – Характеристика больных, получавших Октреотид ЛОНГ™ (ЗАО Ф-синтез) Показатель Пол Мужчины Женщины Возраст, лет Медиана Диапазон Grade G1 (Ki-67= 0-2%) G2a (Ki-67= 3-10%) G2b (Ki-67=11-20%) Gx (Ki-67 неизвестно) Локализация первичного очага Поджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка НПО Распространенность Печень Лимфоузлы Кости Легкие Брюшина Число зон поражения 1 >1 Лечение Пролонгированный октреотид Пролонгированный октреотид + интерферон α Линия терапии 2 линия 3 линия Абс./% 4/40 6/60 62 24-73 2/20 4/40 1/10 3/30 3/30 2/20 2/20 3/30 10/100 2/20 2/20 1/10 1/10 8/80 2/20 8/80 2/20 9/82 1/9 Таблица 48 – Эффективность БТ Октреотидом ЛОНГ Число больных 10 ЧЭ 0 СТ 6(60%) ПР 4(40%) Медиана времени до прогрессирования в этой группе не достигнута. Одногодичная ВБП составила 68%. 93 3.6.5. Сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от АС При сравнении медиан времени до прогрессирования в группах, получающих различные аналоги соматостатина, наметилась тенденция к статистически достоверному различию. Медиана в группе больных, получающих Сандостатин ЛАР, составила 33 месяца; в группе больных, получающих Октреотид депо – 17 месяцев; в группе больных, получающих Октреотид ЛОНГ – 9 месяцев и в группе попеременного применения Сандостатина ЛАР и октреотида депо медиана ВДП не достигнута (р=0,07) (рис. 18). Рисунок 18 – Сравнение медиан ВДП при использовании различных аналогов соматостатина Однолетняя выживаемость в группе больных, получающих Сандостатин ЛАР, составила 80%, двухлетняя – 62%. В группе больных, получающих Октреотид депо однолетняя выживаемость составила 84%, двухлетняя – 40%. В группе больных, получающих Октреотид ЛОНГ однолетняя выживаемость составила 42%, двухлетняя не достигнута. В группе попеременного применения Сандостатина ЛАР и октреотида депо однолетняя выживаемость составила 90%, двухлетняя – 60% (табл. 49). 94 Таблица 49 – Выживаемость в группах больных, получавших различные аналоги соматостатина. Медиана ВДП, месяцы Однолетняя ВБП,% Двухлетняя ВБП,% Сандостатин ЛАР (n=30) 33 80 62 Октреотид Депо (n=16) 17 84 40 Октреотид ЛОНГ (n=11) 9 42 - Не достигнута 90 60 Аналоги соматостатина Сандостатин ЛАР/ Октреотид депо (n=12) Р 0.07 3.7. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ (НЯ) Нежелательные явления во всей группе больных в нашем исследовании наблюдались нечасто. Не было ни одного случая НЯ 4 степени тяжести. В группе больных, получавших АС+ИФН-а, из нежелательных явлений 2 ст. отмечена диарея у 2 больных (3%), гриппоподобный синдром – у 6 больных (19%), тромбоцитопения 1-3 ст. – у 3 больных (6%) (не требовавшая медикаментозной коррекции и снижения доз), подъем АД – у 1 больной, слабость 1-2 ст. – у 11 больных (34%) и тошнота 1-2 степени – у 8 больных (25%). В группе больных, получавших АС в монорежиме, из нежелательных явлений 3 ст. отмечена диарея у 1 больного (2.7%) на первое введение Сандостатина ЛАР, купировано приемом лоперамида по схеме. В дальнейшем данное осложнение не возникало. Из НЯ 1-2 ст. отмечались слабость – 10 больных (27%) и тошнота – 10 больных (27%) (табл. 50). 95 Таблица 50 – Нежелательные явления в группах АС+ИФН-а и АС Токсичность, % Схема лечения АС+ИФН-а АС Всего Диарея 2-3 ст. Слабость 1-2 ст. Тошнота 1-2 ст. Тромбоцитопения 1-3 ст. Гриппоподобный синдром 3 34 25 6 19 2.7 27 27 0 0 3 30 26 3 9 96 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Нейроэндокринные опухоли – это гетерогенная группа новообразований, отличительной особенностью которых является способность продуцировать особые гормоны и пептиды. В России заболеваемости до сегодняшнего нейроэндокринными дня нет статистических опухолями. Это данных затрудняет по анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма [1]. В США был проведен анализ заболеваемости НЭО на базе данных реестра SEER. Было отмечено значительное увеличение ежегодной заболеваемости с поправкой на возраст с 1973 (1,09 случая на 100 000 населения) по 2004 г. (5,25 случая на 100 000 населения). Наиболее частая локализация (66%) – желудочно-кишечный тракт, преобладающее место расположения слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3%). Около 30% НЭО встречаются в бронхопульмональной системе (рис. 2). НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным 50% SEER, больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы [102]. Рост заболеваемости НЭО характерен не только для США: анализ крупнейшей европейской базы данных по нейроэндокринным опухолям – Норвежского реестра рака (NRC) – свидетельствуют об увеличивающейся частоте этих новообразований [38]. В пересчете на наше население в России ежегодно должно регистрироваться 7350 больных нейроэндокринными опухолями (население России 140000000 человек на 2012 г.). На основании анализа 35825 случаев диссеминированными НЭО ЖКТ, зарегистрированных в базе данных SEER, выживаемость пациентов достоверно улучшилась в период с 1988-2004 гг. по сравнению с 1973-1987 гг. (рис. 3). Одной из возможных причин является внедрение в 1987 г. октреотида, позволившее лучше контролировать карциноидный синдром и изменившее течение 97 нейроэндокринных опухолей. Например, карциноидный «кризис» с обширной гиперемией лица, диареей и гемодинамической нестабильностью, который в прошлом был основной клинической проблемой и причиной смерти, в настоящее время практически не наблюдается. Сегодня наиболее частой причиной смерти этих больных является органная недостаточность, которая проявляется, как правило, на поздних этапах заболевания. По данным различных международных исследований, при применении биотерапии ОЭ наблюдается от 0 до 20% больных. Объективный ответ в нашем исследовании отмечен в 3% случаев, это сопоставимо с результатами других ислледований по применению биотерапии при НЭО. Учитывая низкий процент объективного эффекта, возможно, даже небольшие различия в размере опухолевых очагов могут быть решающим фактором для оценки эффективности иммунотерапии и гормонотерапии. Крайне мало данных об отдаленных результатах биотерапии (длительность стабилизации, медиана времени до прогрессирования). Малочисленность рандомизированных исследований по комбинированной терапии, использование в совместном применении в основном только аналогов соматостатина короткого действия предполагает дальнейшее изучение комбинаций интерферонов и новых форм аналогов соматостатина. Задачами данной работы было оценить эффективность биотерапии больных диссеминированными формами секретирующих нейроэндокринных опухолей и попытаться выявить группу больных с наилучшим ответом на биотерапию. В нашем исследовании сравнивались режимы монотерапии аналогами соматостатина с аналогами соматостатина в сочетании с интерфероном. Добавление интерферонов к АС по данным различных международных исследований не добавляет эффективности биотерапии, однако, крайне мало данных по длительности стабилизации (МВДП) этих режимов. В нашем исследовании медиана ВДП в группе больных, получавших АС с интерферонами сос тавила 24 месяца против 29 месяцев у больных, получавших АС без интерферонов. Однако, статистической значимости не получено (р=0,8). Следует 98 отметить, что в нашем исследовании наблюдалось неравное распределение больных получавших данное лечение в 1-2 или 3 линии. В группе больных, получавших АС в сочетании с интерфероном, доля больных с 1-2 линиями лечения составила 47%, тогда как в группе, получавших только АС – 92%. То, что не было найдено достоверных различий в медиане времени до прогрессирования между двумя этими группами, позволило в дальнейшем провести анализ на всю группу больных в целом. В нашей работе отмечен высокий контроль роста опухоли – 84%, что сопоставимо с результатами, полученными в крупном рандомизированном исследовании PROMID (табл. 51). Медиана времени до прогрессирования составила 27 месяцев, что превосходит результаты, полученные в исследовании PROMID, где медиана времени до прогрессирования в группе больных, получавших октреотид ЛАР, составила 15,6 месяцев [80]. Таблица 51 – Эффективность гормонотерапии НЭО: сравнение с литературными данными Параметры оценки Контроль роста опухоли Медиана ВДП Наши данные PROMID 84% 69% 27 месяцев 15,6 месяцев Это может быть связано с включением в исследование пациентов, большинство из которых являющихся потенциально обладало рядом клинических предсказательными факторами характеристик, ответа на гормональную терапию. К ним можно отнести наличие клинически выраженного карциноидного синдрома у большинства больных и повышенный уровень биохимических маркеров у всех больных, степень дифференцировки в основном G1 и G2, преобладание ПЖ и ЖКТ в качестве первичного очага. Отталкиваясь от рекомендаций ESMO 2012 г., в которых отмечается тенденция к разделению большой группы НЭО с умеренной дифференцировкой на Ki-67 менее 10% и Ki-67 более 10, мы провели сравнение результатов лечения, разделив всех пациентов с известным потенциалом злокачественности по этому 99 признаку. Медиана ВДП резко различалась: в группе больных с Ki-67 < 10% составила 34 месяца, в группе больных с Ki-67 > 10% – 18 месяцев. Различие статистически достоверно (р=0.004) Однако, при сравнении групп G1, G2a и G2b статистического различия между группами G2a и G2b не было достигнуто. При этом сравнение групп G2a и G2b с группой G1 выявлялась статистически достоверная разница в медиане времени до прогрессирования и в двухлетней выживаемости без прогрессирования. Медиана ВДП в группе G1 составила 45 месяцев, в группе G2A – 22 месяца, в группе G2В – 18 месяцев. Различие статистически достоверно: при сравнении G1 и G2a – p=0,02; при сравнении G1 и G2b – p=0,004 (рис. 12). При сравнении G2A и G2B различие недостоверно (p>0,05). Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 – 86%, в группе G2a – 92%, в группе G2b – 65%. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 – 79%, в группе G2a – 42%, в группе G2b – 38%. Мы проанализировали динамику снижения уровня биохимических маркеров. На графиках видно статистически достоверное снижение всех трех маркеров в течение первых 12 месяцев лечения (рис. 8-10). Таким образом, лечение аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня хромогранина А и серотонина в крови и 5-ГИУК в моче, которое коррелирует с уменьшением частоты проявлений карциноидного синдрома, таких как диарея и приливы. Неблагоприятным фактором прогноза в отношении ВДП явился уровень хромогранина А в крови выше 200 Ед/л. Методом пошагового увеличения значения хромогранина А, начиная с верхней границы нормы, был определен наименьший уровень, при котором получаемые различия в выживаемости без прогрессирования статистически значимый характер – 200 Ед/л (при норме 18 Ед/л). носили 100 Больные, у которых уровень в крови хромогранина А на момент начала лечения был более 200 Ед/л прогрессировали в первый год лечения чаще, чем больные с исходным уровнем хромогранина А ниже 200 Ед/л. Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 69% и 93% соответственно, МВДП составила 19 и 29 месяцев, различие статистически значимо(р=0,02). Таким образом, в нашем исследовании подтверждается прогностическая значимость исходного уровня хромогранина А в отношении медианы времени до прогрессирования. Биохимический эффект в нашем исследовании оценивался по трем показателям: хромогранин А, серотонин в крови и 5-ГИУК в моче. Через 6 месяцев лечения уровень хромогранина А снизился на 30% и более (ЧЭ) у 32 больных из 55, имевших повышенный уровень на момент начала лечения, что составило (58%). Это превышает данные исследования PROMID, где нормализация хромогранина А отмечалась у 9 из 21 больного, что составило 35%. Медиана ВДП в группе больных со снижением уровня хромогранина А на 30% и более (ЧЭ) в течение 6 месяцев лечения составила 34 месяца, при колебаниях хромогранина А в рамках стабилизации 14 месяцев, при прогрессировании – 7 месяцев. Различие статистически достоверно (р=0,003). Снижение уровня серотонина через 6 месяцев лечения в рамках ЧЭ отмечалось у 46% больных (22 из 48). Медиана ВДП в группе больных со снижением уровня серотонина на 30% и более (ЧЭ) в течение 6 месяцев лечения составила 45 месяцев, при колебаниях серотонина в рамках стабилизации 13 месяцев, при прогрессировании – 7 месяцев. Различие статистически достоверно (р=0.05). Снижение уровня 5-ГИУК через 6 месяцев лечения в рамках ЧЭ отмечалось у 47% больных (13 из 28). Медиана ВДП в группе больных со снижением уровня 5-ГИУК на 30% и более (ЧЭ) в течение 6 месяцев лечения составила 45 месяцев, при колебаниях серотонина в рамках стабилизации 16 месяцев, при прогрессировании – 7 месяцев. Наметилась тенденция к статистически достоверному различию (р=0,1). 101 Таким образом, с учетом проанализированных данных, можно сделать вывод о том, что больные, у которых в течение первых 6 месяцев лечения биохимические маркеры снижаются на 30% и более, будут иметь лучший прогноз в отношении медианы ВДП. При сравнении медиан времени до прогрессирования в группах, получающих различные аналоги соматостатина наметилась тенденция к статистически достоверному различию. Медиана в группе больных, получающих Сандостатин ЛАР, составила 33 месяца; в группе больных, получающих Октреотид депо – 17 месяцев; в группе больных, получающих Октреотид ЛОНГ – 9 месяцев и в группе попеременного применения Сандостатина ЛАР и октреотида депо медиана ВДП не достигнута (р=0.07). Несмотря на тенденцию к статистически значимому различию в медианах ВДП при использовании различных АС, к полученным данным нужно относиться с осторожностью, так как наше исследование не подразумевало прямого сравнения данных групп больных. Хочется также отметить симптоматический эффект, наблюдавшийся в нашем исследовании у тех больных, которые отмечали клинические проявления карциноидного синдрома. Контроль симптомов и маркеров очень важен для этих больных, как в плане предотвращения развития карциноидного сердца и карциноидного криза, так и для улучшения качества жизни. Низкая частота нежелательных явлений при применении аналогов соматостатина в нашем исследовании, вероятно, связана с тем, что большая большинство пациентов (54%) ранее получали аналоги соматостатина и были адаптированы к данному препарату. В отношении нежелательных явлений интерферонов, они были сопоставимы с таковыми по литературным данным. В заключение необходимо отметить, что имея в арсенале такие препараты, как интерферон, аналоги соматостатина, обладающие сравнимым с химиотерапией эффектом, но значительно меньшей токсичностью, показания для ее проведения больным с высокодифференцированными НЭО должны быть четко определен. 102 ВЫВОДЫ 1. Наиболее благоприятной группой для применения биотерапии являются больные с индексом пролиферации (Ki-67) < 10%, исходным уровнем хромогранина А < 200 Ед/л и снижением биохимических маркеров в течение 6 месяцев лечения на 30% и более. 2. Биотерапия аналогами диссеминированных соматостатина в монорежиме высокодифференцированных при нейроэндокринных опухолях вызывает контроль роста опухоли (ОЭ+СТ) у 79% больных с МВДП 29 мес., а в сочетании с иммунотерапией – у 91% больных с МВДП – 24 мес. 3. Различие медианы ВДП при лечении аналогами соматостатина в дозе 20 мг (30 мес.) и в дозе 30-40 мг (39 мес.) в 1 линии недостоверно (р=0,5). Однолетняя выживаемость составила 68% и 82%, соответственно. 4. Переносимость аналогов соматостатина и их комбинаций с интерфероном α была хорошей. Побочных эффектов 3-4 ст. не отмечалось. 5. Не выявлено статистически значимых различий медианы ВДП в группах больных с биохимическим и клиническим карциноидным синдромом. 6. Неблагоприятным фактором прогноза в отношении ВДП явился уровень хромогранина А в крови выше 200 Ед/л. Медиана ВДП при уровне хромогранина А < 200 Ед/л на момент начала лечения составила 29 мес., у больных с уровнем хромогранина А > 200 Ед/л – 19 мес. Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 93% и 69%, соответственно (р=0,02). 7. Неблагоприятным фактором прогноза в отношении ВДП явился индекс пролиферации опухоли Ki-67 > 10%. МВДП в группе больных с Ki-67 < 10% составила 34 мес., в группе больных с Ki-67 > 10% – 13 мес. 103 (р=0,004). 8. Снижение биохимических маркеров на 30% и более явилась благоприятным прогностическим фактором в отношении ВДП. Медиана ВДП в группе больных с ЧЭ снижения уровня хромогранина А составила 34 мес., при СТ хромогранина А – 14 мес., при ПР – 7 мес. (р=0,003). Медиана ВДП в группе больных с ЧЭ снижения уровня серотонина составила 45 мес., при СТ серотонина – 13 мес., при ПР – 7 мес. (р=0,05). Медиана ВДП в группе больных с ЧЭ снижения уровня 5-ГИУК составила 45 мес., при СТ серотонина – 16 мес., при ПР – 7 мес. (р=0,1). 104 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ НЭО – Нейроэндокринная опухоль ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения НПО – Невыявленный первичный очаг Синдром МЭН – Синдром множественных эндокринных неоплазий 5-ГИУК – 5-гидроксииндолуксусная кислота 5-ФУ – 5-фторурацил УЗИ – ультразвуковое исследование ИГХ – иммуногистохимия КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group CTC AE v.3.0 – Сommon Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0 RECIST v.1.0 – Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v.1.0 (критерии оценки эффективности лечения солидных опухолей) ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения ДИ – доверительный интервал ОЭ – объективный эффект МВДП – медиана времени до прогрессирования БТ – биотерапия ИФН-а – интерферон альфа ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ВИП – Вазоинтестинальный пептид ENETS – European Neuroendocrine Tumor Society AJCC – American Joint Committee on Cancer ГЭП – Гастроэнтеропанкреатический АКТГ – адренокортикотропный гормон GHRH – Growth-hormone-releasing hormone ТК – типичный карциноид АК 105 – атипичный карциноид SEER – Surveillance, Epidemiology, and End Results ТТГ – тиреотропный гормон КБС – карциноидная болезнь сердца NTproBNP – N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide ANP – Atrial natriuretic peptide NK-клетки – Natural killer-клетки SSTR – Somatostatin receptor SRIF – Somatotropin release-ingibiting factor VEGF – Vascular endothelial growth factor mTOR – mammalian target of rapamycin PI3K – phosphoinositol-3-kinaza ESMO – European Society for Medical Oncology PDGFR – plateled-derived growth factor receptor CSF – colony-stimulating factor WHO – World Health Organization AC – Аналоги соматостатина PRRT – Peptide Receptor Radionuclide Therapy 106 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Горбунова, В.А. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта. Принципы диагностики и лечения / В.А. Горбунова, А.В. Егоров, А. В.Кочатков. – М.: Б.И. 2009. – Р. 196. 2. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И.Дедов. – М.: Рус.врач, 1998. – Р.95. 3. Имянитов, Е.Н. Эпидемиология и биология нейроэндокринных опухолей / Е.Н.Имянитов. // Практическая онкология. – 2005. – 6(4). – P. 202-205. 4. Любимова, Н.В. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты / Н.В. Любимова, О.И. Костылева, А.А. Маркович // Вестник. – 2010. – 10. 5. Aparicio-Pages, M.N. Natural killer cell activity in patients with neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract; relation with circulating gastrointestinal hormones / M.N. Aparicio-Pagеs, H.W. Verspaget, A.S. Peña, J.B. Jansen, C.B. Lamers // Neuropeptides. – 1991. – Sep;20(1). – P. 1-7. 6. Arnold, R. Somatostatin analogue octreotide and inhibition of tumour growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. / R.Arnold, M.E. Trautmann, W.Creutzfeldt et al. // Gut. – 1996. – Vol. 38. – P. 430-438. 7. Arnold, R. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: A randomized trial / R. Arnold, A. Rinke, K. Klose et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2005. – 3. – P. 761-771. 8. Bajetta, B. 5-fluorouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors. / B. Bajetta, L. Rimassa, C. Carnaghi et al. // Cancer. – 1998. – 83. – Р. 372-378. 9. 107 Bajetta, E. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? / E. Bajetta, L. Catena , G. Procopio et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. – 2007. – 59. – Р. 637-642. 10. Bajetta, E. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors. / E. Bajetta, С. Carnagi, L. Ferrari et al. // Digest. – 1996. – Vol. 57 (Suppl. 1). – P. 72-77. 11. Barakat, M.T. Neuroendocrine tumors. / M.T. Barakat, K.Meeran, S.R. Bloom. // Endocrin. Relat. Cancer. – 2004. – 11. – P. 1-18. 12. Battershill, P.E. Octreotide: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in conditions associated with excessive peptide secretion. / P.E. Battershill, S.P. Clissold. // Drugs. – 1989. – Vol. 38. – P. 658-702. 13. Blaker, M. Оctreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors. / M. Blaker, A. de Weerth // Z Gastroenterol. – 2006. – 44(9). – P. 1003-1004. 14. Bosman, FT. WHO Classification of Tumours of the Digestive System // F.T. Bosman et al. – Lyon, France: IARC Press, 2010. 15. Bruns, С. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release ingibitingfactor (SRIF) receptorbinding and a unique antisecretory profile. / C. Bruns, I. Lewis, U. Briner, et al. // Eur. J. Endocrinol. – 2002. – 146. – Р. 583-596. 16. Bukowski, RM. A phase II trial of combination chemotherapy in patients with metastatic carcinoid tumors. A Southwest Oncology Group Study. / R.M. Bukowski, K.G. Johnson, R.F. Peterson et al. // Cancer. – 1987. – 60. – Р. 2891-2895. 108 17. Bukowski, RM. Phase II trial of chlorozotocin and fluorouracil in islet cell carcinoma: a Southwest Oncology Group study. / R.M. Bukowski, C. Tangen, R. Lee et al. // J. Clin. Oncol. – 1992. – 10. – Р. 1914-1918. 18. Capella, C. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut. / С.Capella, P.Heitz, H.Hofler et al. // Virchows Arch. – 1995. – Vol. 425. – P. 547. 19. Carney, JA. Familial multiple endocrine neoplasia: the first 100 years./ J.A. Carney // Amer.J.Surg.Pathol. – 2005. – Vol. 29(2). – P. 254-274. 20. Cassier, PA. Gemcitabine and oxaliplatin combination chemotherapy for metastatic well-differentiated neuroendocrine carcinomas: a single-center experience / PA. Cassier, T. Walter, B. Eymard et al. // Cancer. – 2009. – 115. – Р. 3392-3399. 21. Cheng, P.N. Failure to confirm major objective antitumor activity for streptozocin and doxorubicin in the treatment of patients with advanced islet cell carcinoma / P.N. Cheng, L.B. Saltz // Cancer. – 1999. – 86. – Р. 944-948. 22. Delaunoit, T. The doxorubicin-streptozotocin combination for the treatment of advanced well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma; a judicious option. / T. Delaunoit, M. Ducreux, V. Boige et al. // Eur. J. Cancer. – 2004. – 40. – Р. 515-520. 23. Di Bartolomeo, M. Clinical efficacy of octreotide in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors // M. Di Bartolomeo, E. Bajetta, R. Buzzoni et al // Cancer. – 1996. – Vol. 77. – P. 402-408. 24. Duran, I. A phase II clinical and pharmacodynamic study of temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinomas. / I. Duran, J. Kortmansky, D. Singh et al. // Br. J. Cancer. – 2006. – 95. – Р. 1148-1154. 109 25. Ekeblad, S. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. / S. Ekeblad, A. Sundin, E.T. Janson et al. // Clin. Cancer. Res. – 2007. – 13. – Р. 2986-2991. 26. Elangbam, CS. Evaluation of glycosaminoglycanc content and 5-hydroxytryptamine 2B receptor in the heart valves of Sprague-Dawley rats with spontaneous mitralvalvulopathy – a possible exacerbation by dl-amphetamine sulfate in Fischer 344 rats. / C.S. Elangbam, J.G. Wehe, J.C. Barton et al.// Exp Toxicol Pathol. – 2006. – 58. – P. 89-99. 27. Engstrom, PF. Streptozocin plus fluorouracil versus doxorubicin therapy for metastatic carcinoid tumor / P.F. Engstrom, P.T. Lavin, C.G. Moertel et al. // J Clin. Oncol. – 1984. – 2. – Р. 1255-1259. 28. Erikkson, B. High-dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: Clinical and biological effects / B. Erikkson, J. Renstrup, H.Iman et al. //Ann. Oncol. – 1997. – Vol. 8. – P. 1041-1044. 29. Eriksson, B. Medical treatment and long-term survival in a prospective study of 84 patients with endocrine pancreatic tumors. / B. Eriksson, B. Skogseid, G. Lundqvis et al. // Cancer. – 1990. – 65. – Р. 1883-1890. 30. Eriksson, В. Interferon therapy of malignant endocrine pancreatic tumors. / В.Eriksson, K. Oberg. // Endocrine tumors of the pancreas: Recent Advanced in Research and Management, 1995. – P. 451-460. 31. Faiss, S. Ultra high dose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours. / S. Faiss, U. Rath, U. Mansmann et al. // Digest. – 1999. – Vol. 60. – P. 469-476. 32. Faiss, S. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors – The International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group / S. Faiss, U.F. Pape, 110 M. Böhmig,; Y. Dörffel, U. Mansmann, W. Golder, E.O. Riecken, B. Wiedenmann // J. Clin. Oncol. – 2003. – 21- P. 2689–2696. 33. Fjallskog, M.L. Treatment with combined streptozotocin and liposomal doxorubicin in metastatic endocrine pancreatic tumors. / M.L. Fjallskog, E.T. Janson, U.G. Falkmer et al. // Neuroendocrinology. – 2008. – 88. – Р. 53-58. 34. Florio, T. Molecular mechanisms of the antiproliferative activity of somatostatin receptors (SSTRs) in neuroendocrine tumors / T. Florio //Front. Biosci. – 2008. – 13. – Р.822-840. 35. Florio, Т. Efficacy of a dopamine-somatostatin chimeric molecule, BIM23A760, in control of cell growth from primary cultures of human non-functioning pituitary adenomas: multi-center study. / T. Florio, F. Barbieri, R. Spaziante et al. // Endocr. Relat. Cancer. – 2008. – 15. – Р. 583-596. 36. Funa, К. Evaluation of the natural killer cell-interferon system in patients with mid-gut carcinoid tumours treated with leucocyte interferon / K. Funa, G.V. Alm, L. Rönnblom, K. Oberg . //Clin. Exp. Immunol. – 1983 – 53(3). – Р. 716-724. 37. Grozinsky-Glasberg, S. Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms / S. Grozinsky-Glasberg, I. Shimon, M. Korbonits, A.B. Grossman // Endocr. Relat. Cancer. – 2008. – 15. – Р. 701-720. 38. Hauso, O. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America / O. Hauso, B.I. Gustafsson, M. Kidd et al. // Cancer. – 2008. – 113(10) – Р. 2655-64. 39. Hobday, T.J. MC044h, a phase II trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic neuroendocrine tumors (NET): A Phase II Consortium (P2C) study / T.J. Hobday, J. Rubin, K. Holen et al. // J Clin Oncol. – 2007. – 25 (18S). – Р. 4504. 111 40. Ito, T. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumours: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial / T. Ito, T. Okusaka, M. Ikeda et al // Jpn. J. Clin. Oncol. – 2012. – 42(10). – Р. 903-11. 41. Jensen, R.T. Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome / R.T. Jensen, J.M. Doherty // Cancer: Principles and Practice of Oncology. – 2000. – Ch. 38.6. 42. Kaltsas, G. The Diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors / G. Kaltsas, G. Besser, A. Grossman. // Еndocrine reviews. – 25 (3). – 2004. – P. 458-511. 43. Kloppel, G. Classification of normal and neoplastic neuroendocrine cells / G. Kloppel, P. Heitz. // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1994. – Vol. 733. – P. 18. 44. Kölby, L. Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours / L. Kölby, G. Persson, S. Franzén, B. Ahrén. // Br. J. Surg. – 2003. – 90(6). – Р. 687-93. 45. Kolby, L. Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume / L. Kolby, P. Bernhardt, C. Sward et al. // Regul. Pept. – 2004. – Vol. 120 (1-3). – P. 269-273. 46. Kouvaraki, M.A. Fluorouracil, Doxorubicin, and Streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas / M.A. Kouvaraki, J.A. Ajani, P. Hoff et al. // J. Clin. Oncol. – 2004. – 22. – Р. 4762-4771. 47. Kulke, M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease / M.H. Kulke. // Cancer Treat. Rev. – 2003. – Vol. 29. – P. 363-370. 48. Kulke, M.H. Activity 112 of Sunitinib in Patients With Advanced Neuroendocrine Tumors / M.H. Kulke, H.J. Lenz, N.J. Meropol et al. // J. Clin. Oncol. – 2008. – 26. – Р. 3403-3410. 49. Kulke, M.H. Phase II Study of Temozolomide and Thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors / M.H. Kulke, K. Stuart, P.C. Enzinger et al. // Neuroendocrinology. – 2006. – 90. – Р. 67-72. 50. Kwekkeboom, D.J. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs. / D.J. Kwekkeboom, J. Mueller-Brand, G. Paganelli et al. // J Nucl Med. – 2005. – 46(1). – P. 62-66. 51. Kwekkeboom, DJ. Treatment of patients with gastroenteropancreatic (GEP) tumors with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177 Lu-DOTA(0),Tyr3octreotate / D.J. Kwekkeboom, W.H. Bakker, B.L. Kam, et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. – 2003. – 30. – P. 417-422. 52. Lairmore, T.C. Clinical genetic testing and early surgical intervention in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) / T.C. Lairmore, L.D. Piersall, M.K. DeBenedetti et al. // Ann. Surg. – 2004. – Vol. 239 (5). – P. 637-647. 53. Lamberts, S.W. New somatostatin analogs: will they fulfil old promises?/ S.W. Lamberts, A.J. van der Lety, L.J. Hofland. // Eur. J. Endocrinol. – 2002. – 146. – Р. 701-705. 54. Leotlela, P. Genetics of neuroendocrine and carcinoid tumours / P.D. Leotlela, A. Jauch, G-H. Holtgreve, R.V. Thakker // Endocrin.Relat. Cancer. – 2003. – 10. – P. 437-450. 55. McCollum, A.D. Lack of efficacy of Streptozocin and Doxorubicin in patients with advanced pancreatic endocrine tumors. / A.D. McCollum, M.H. Kulke, D.P. Ryan, et al. // Am. J. Clin. Oncol. – 2004. – 27. – Р. 485-488. 113 56. Mitry, E. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumors with etoposide and cisplatin. / E. Mitry, E. Baudin, M. Ducreux et al. // Br. J. Cancer. 1999. – 81. – Р. 1351-1355. 57. Modlin, I-M. A Century of Advances in Neuroendocrine Tumor Biology and Treatment // I. Modlin, K. Oberg. – 2007. – P. 294. 58. Moertel, C.G. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome / C.G. Moertel, J.A. Hanley. // Cancer. – 1979. – 2. – Р. 327-334. 59. Moertel, C.G. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma / C.G. Moertel, J.A. Hanley, L.A. Johnson. //N. Engl. J Med. – 1980. – 303. – Р. 1189-94. 60. Moertel, C.G. Streptozocin-Doxorubicin, Streptozocin-Fluorouracil, or Chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma / C.G. Moertel, M. Lefkopoulo, S.Lipsitz et al. // N. Engl. J. Med. – 1992. – 326. – Р. 519-523. 61. Moertel, C.G. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combination etoposide and cisplatin / C.G. Moertel, L.K. Kvols, M.J. O Konnell et al. // Cancer. – 1991. – 68. – Р. 227-232. 62. Obendorfer, S. Karzinoide tumoren des dunndarms. / S. Obendorfer // Frankf Z Pathol. – 1907. – 1. – Р. 425-429. 63. Oberg, K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours / K. Oberg. // Ann. Oncol. – 2001. – Vol. 12. 64. Oberg, K. Cytotoxic treatment in patients with malignant carcinoid tumors. Response to streptozotocin--alone or in combination with 5-FU. / K. Oberg, I. Norheim, G. Lundqvist et al. // Acta. Oncol. – 1987. – 26. – Р. 429-432. 65. Oberg, K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP_tumors / K. Oberg. // Digest. – 2000. – Vol. 62 (Suppl. 1). – P. 92-97. 114 66. Oberg, K. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up /K. Öberg, U. Knigge, D. Kwekkeboom, A. Perren. // Ann. Oncol. – 2012. – 23(7). – Р. 124-130. 67. Padberg, B. Multiple endocrine neoplasia type-1 (MEN-1) revisited / B. Padberg, S. Schroder, C. Capella et al. //Virch. Arch. – 1995. – 426. – P. 541-48. 68. Pavel, M.E. Efficacy and tolerability of pegylated IFN-alpha in patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic carcinomas / M.E. Pavel, U. Baum, E.G. Hahn, D. Schuppan, T. Lohmann // J. Interferon Cytokine Res. – 2006. – 26. – P. 8-13. 69. Pavel, M.E. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study / M.E. Pavel, J.D. Hainsworth, E. Baudin, M. Peeters, D. Hörsch, R.E. Winkler, J. Klimovsky, D. Lebwohl, V. Jehl, E.M. Wolin, K. Oberg, E. van Cutsem, J.C. Yao // Lancet. – 2011. – 10. – 378(9808):2005-12. 70. Pearse, A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept / A.G. Pearse // J. Histochem. Cytochem. – 1969. – Vol. 17. – P. 303-313. 71. Phan, A.T. A prospective, multi-institutional phase II study of GW786034 (pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC) / A.T. Phan, J.C. Yao, D.R. Fogelman, et al. // J. Clin. Oncol. – 2010. – 28 (15S). – Р. 4001. 72. Platanias, L.C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. / L.C. Platanias //Nat Rev Immunol. – 2005. – May;5(5). – P. 375-86. 115 73. Rajamannan, N.M. Cell proliferation in carcinoid valve disease: a mechanism for serotonin effects / N.M. Rajamannan, N. Caplice, F. Anthikad at al. // Heart Valve Dis 2001. – 10. – P.827-831. 74. Ramage, J.K. UKNETwork for Neuroendocrine Tumours. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (Including carcinoid) tumours / J.K. Ramage, AH. Davies, J. Ardill, N. Bax, M. Caplin, A. Grossman, R. Havkins, A.M. McNicol, N. Reed, R. Sutton, R. Thakker, S. Aylwin, D. Breen, K. Britton, K Buchalan, P Corrie, A Gillams, V. Lewington, D. McCance, K. Meeran, A. Watkinson. // Cut. – 2005. – 54 (4). – Р. 1-16. 75. Ramanathan, R.K. Phase II trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma / R.K. Ramanathan, A. Cnaan, R.G. Hahn et al. // Ann. Oncol. – 2001. – 12. – P. 1139-1143. 76. Raymond, E. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors / E. Raymond, L. Dahan, JL. Raoul et al. // N. Engl. J. Med. – 2011. – 364(6). – Р. 501-513. 77. Reisine, T. Molecular biology of somatostatin receptors. / T. Reisine, G. Bell. // Endocr Rev. – 1995. – 16. – Р. 427-442. 78. Rindi, G. Highlights of the biology of endocrine tumours of the gut and pancreas / G. Rindi, C. Bordi. // Endocrin. Relat. Cancer. – 2003. – Vol. 10. – P. 427-436. 79. Rindi, G. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal includinga grading system / G. Rindi, G. Kloppel, H. Alhman et al. // Virch Arch. – 2006. – 449. – P. 395-401. 80. Rinke, А. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group / A. Rinke, H. Muller, C. Schade-Brittinger et al. // J. Clin. Oncol. – 2009. – 27. – P. 4656-63. 116 81. Rivera, E. Doxorubicin, streptozotozin and 5-fluorouracil chemotherapy for pathients with metastatic islet-cell carcinoma / E. Rivera, JA. Ajani //Am. J. Clin. Oncol. – 1998. – 21. – Р. 36-38. 82. Rorstad, O. Prognostic indicators for carcinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract / O. Rorstad // J Surg Oncol. – 2005. – 89. – P. 151-160. 83. Rosewicz, S. Interferon-alpha: regulatory effects on cell cycle and angiogenesis / S. Rosewicz, K. Detjen, A. Scholz, Z. von Marschall // Neuroendocrinology. – 2004. – 80(1). – Р. 85-93. 84. Saltz, L. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors. / L. Saltz, B. Trochanowski, M. Buckley et al. // Cancer. – 1993. – Vol. 72. – P. 244-248. 85. Seitz, J. Cancers neuroendocrines anaplsiques avances interet association VP16-CDDH. / J. Seitz, H. Perrier, M. Giovannini et al. // Bull. Cancer. – 1995. – 82. – Р. 433-434. 86. Shimon I. Somatostatin receptors in pituitary and development of somatostatin receptor subtype-selective analogs / I. Shimon // Endocrine. – 2003. – 20. – Р. 265-269. 87. Solcia, E. World Health Organization: International Histological Classification of Tumors: Histological Typing of Endocrine Tumors / E. Solcia, G. Kloppel, L.Sobin. – Berlin: Springer, 2000. 88. Stridsberg, M. Measurements of chromogranin A, chromogranin В (secretogranin I), chromogranin С (secretogranin II) and pancreostatin in plasma and urina from patients with carcinoid tumours. / M. Stridsberg, K. Oberg, U. Engstrom, G. Lundquist. // J. Endocrinol. – 1995. – Vol. 144. – P. 49-59. 89. Strosberg, J.R. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas / 117 J.R. Strosberg, R.L. Fine, J. Choi et al. // Cancer. – 2011. – 117. – Р. 268-75. 90. Strosberg, J.R. A review of the current clinical trials for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / J.R. Strosberg, L.K. Kvols. // Expert. Opin. Investig. Drugs. – 2008. – 16. – Р. 219-224. 91. Sun, W. Phase II/III Study of Doxorubicin With Fluorouracil Compared With Streptozocin With Fluorouracil or Dacarbazine in the Treatment of Advanced Carcinoid Tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281 / W. Sun, S. Lipsitz, P. Catalano, et al. // J. Clin. Oncol. – 2005. – 23. – Р. 4897-4904. 92. Susini, C. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. / C. Susini, L. Buscail. // Ann Oncol. – 2006. – 17(12) . – P. 1733-1742. 93. Theodoropoulou, M. Octreotide, a somatostatin analogue, mediates its antiproliferative action in pituitary tumor cells by altering phosphatidylinositol 3-kinase signaling and inducing Zac1 expression / M. Theodoropoulou, J. Zhang, S. Laupheimer et al. // Cancer Res. – 2006. – 66. – Р. 1576-1582. 94. Turner, N.C. Chemotherapy with 5-fluorouracil, cisplatin and streptozocin for neuroendocrine tumours / N.C. Turner, S.J. Strauss, D. Sarker et al. // Br. J. Cancer. – 2010. – 102. – Р. 1106-1112. 95. Weckbecker, G. SOM230: a new somatostatin peptidomimetic with potent inhibitory effects on the growth hormone/insulin-like growth factor-I axis in rats, primates, and dogs / G. Weckbecker, U. Briner, I. Lewis, C. Bruns. // Endocrinol. – 2002. – 143. – Р. 4123-4130. 96. Woltering, EA. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide blood levels in patients with neuroendocrine tumours of рancreas / E.A. Woltering, P.M. Mamikunian, S. Zietz, S.R. Krutzik, V.L. Go, A.I. Vinik, E. Vinic, T.M. Odorisio, G. Mamikunian // 2005. – 31(4). – Р. 392-400. 118 97. Yao, J.C. Chromogranin A and Neuron-specific Enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with Everolimus / J.C. Yao, M. Pavel, A.T. Phan, MH. Kulke et al. // J Clin. Endocrinology and Metabolism. – Dec. 2011. – Vol. 96, N 12. – P. 3741-3749. 98. Yao, J.C. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b / J.C. Yao, A. Phan, P.M. Hoff et al. // J. Clin. Oncol. – 2008. – 26. – Р. 1316-1323. 99. Yao, J.C. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II tria. / J.C. Yao, C. Lombard-Bohas, E. Baudin et al. // 2010. – 28. – Р. 69-76. 100. Yao, J.C. Efficacy of RAD001 (Everolimus) and Octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study / J.C. Yao, A.T. Phan, D.Z. Hang et al. // J. Clin. Oncol. – 2010. – 26. – Р. 4311-4318. 101. Yao, J.C. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors / J.C. Yao, M.H. Shan, T. Ito et al. // N. Engl. J. Med. – 2011. – 364(6). – Р. 514-523. 102. Yao, J-C. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States / J-C. Yao, M. Hassan, A.Phan. et al. // J Clin Oncol 2008. – 26. – P. 3063-3072. 103. Zuetenhorst, J.M. Carcinoid heart disease: the role of urinary 5-hydroxyindoleacetic acid excretion and plasma levels of atrial natriuretic peptide, yransforming growth factor-beta and fibroblast growth factor / J.M. Zuetenhorst, J.M. Bonfrer, C.M. Korse, R. Bakker, H. van Tinteren, B.G. Taal // Cancer. – 2003. – 97. – Р. 1609-1615.
