А.З. Цфасман
реклама
Научный клинический центр ОАО «РЖД» МИИТ – кафедра «Железнодорожная медицина», Академия транспортной медицины А.З. Цфасман МЕЛАТОНИН: 2015 г. Настоящая небольшая монография посвящена сравнительно недавно открытому гормону эпифиза — мелатонину. На фоне определенной последовательности — начиная от хорошо теперь уже известных данных о структуре, продукции и обмене гормона, роли в циркадных ритмах и некоторых других его свойствах — приводятся результаты исследований автора и его сотрудников по до того неизученным или малоизученным вопросам. Предлагаются нормативы продукции мелатонина с выделением «нормомелатоников», «гипермелатоников» и «гипомелатоников». Обсуждаются, на фоне фактических данных, особенности продукции мелатонина при депривации ночного сна в условиях клиники и работы в ночное время. Содержится ответ и на такой вопрос теоретическопрактического значения, как «что в основном стимулирует продукцию мелатонина во сне — сам сон или темнота?». Заключительные разделы посвящены мелатонину — его препаратам, с акцентом на профпатологические аспекты; применению при различных заболеваниях. Предлагается изменить имеющееся в аннотациях указание для Мелаксена и других аналогичных препаратов мелатонина «не применять водителями и лицами других профессий, требующих большого внимания и быстроты реакций» на «не принимать водителями и лицами, профессия которых требует внимания и скорости реакций, позднее, чем за 8 часов до работы». Это позволит шире применять Мелаксен у многих работающих с ночными сменами для коррекции десинхроноза и с иными целями. Издание рассчитано на эндокринологов, терапевтов, неврологов, профпатологов, клинических фармакологов; а также научных работников и врачей других специальностей, интересующихся излагаемыми вопросами. Содержание Предисловие ................................................................................................ 4 1. Продукция, обмен, свойства .................................................................. 6 1.1. Мелатонин и биоритмы ....................................................................13 1.2. Понятие о норме. Мало- и многомелатонинность ......................................................15 2. Хронопродукция при бодрствовании в ночное время ...............22 2.1. Особенности при депривации ночного сна в условиях клиники ...........................................................................22 2.2. Особенности при ночной работе ...................................................25 3. Соотношения роли темноты и сна в продукции мелатонина .................................................................................................31 4. Профессиональные аспекты применения препаратов мелатонина .................................................................................................34 5. Продукция и лечебное применение мелатонина при некоторых заболеваниях ..............................................................49 Литература .................................................................................................59 Аббревиатуры ...........................................................................................64 3 ПРЕДИСЛОВИЕ Мелатонин (МТ) — «сверхгормон», «гормон сна», «маятник биологических часов» и другие броские обозначения — эти обозначения сразу же приковывают к нему особое внимание в науке и практике1. История открытия и изучения МТ короткая — несколько более 50-летняя. Выделен гормон был из эпифиза А. Лернером с соавт (1958). В своих поисках он опирался на работу C.P. McCord and F.P.Allen (1917) и некоторые последующие, в которых показано, что введение головастикам, лягушкам и рыбам экстрактов эпифиза ведет к их обесцвечиванию. Позднее (1974) Н.Т. Райхлин и И.М. Кветной установили факт выработки МТ еще и периферическими тканями. Однако в центре внимания остается эпифизарный МТ. С момента открытия МТ выполнено более тысячи исследований, посвященных различным сторонам его продукции, обмена, действия и др. Однако здесь остается еще ряд частных неизученных или малоизученные вопросов, представляющих определенный теоретический и практический интерес. Некоторым из них посвящены наши исследования, скромные результаты которых представлены в настоящем издании. МТ занимает центральное место в биоритмологии. Если супрахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса считать в норме ведущим центром суточных ритмов, то МТ в этом случае является ведущим проводниковым фактором, осуществляющим этот ритм. Но кроме биоритмологии интерес к нему проявляется и в целом ряде других отраслей. 1 Надо заметить, однако, эти обозначения в чем-то не абсолютно точные или неполные. 4 ПРЕДИСЛОВИЕ Когда речь идет о МТ как «сверхгормоне», имеется в виду его дирижирующая роль в эндокринной системе. В этом отношении он близок к гипофизу, только последний дирижирует путем продукции ряда тропных гормонов, а МТ здесь является монорегулятором. При этом часть его действий осуществляется через гипофиз. Первые разделы книги предлагается рассматривать как введение, освещающее общие сведения о МТ. За ними следуют данные оригинальных исследований, среди которых основные: нормативы продукции МТ; мелатонин при искусственной депривации сна и ночной работе; препараты мелатонина (Мелаксен и др.) при работах с ротационным графиком, а также требующих постоянного внимания и скорости реагирования; МТ и артериальная гипертония. Особо, вытекшие из этих исследований два, пока более теоретических, результата: бивалентное действие мелатонина (его препаратов) и сравнительное влияние темноты и самого сна на его продукцию. Отдельным положением, опять же вытекающим из указанных исследований, является желательность поправки в фирменные аннотации к Мелаксену и др. аналогичным препаратам МТ в части «не применять водителями и лицами других профессий, требующих постоянного большого внимания и скорости психомоторных реакций, без отрыва от работы». Точнее будет: не применять указанными лицами за такое-то время до работы. Это существенно, так как мелатонин многим из этих лиц как раз показан в целях улучшения часто нарушенного у них ночного сна, дневного сна после ночной работы и коррекции ряда других проявлений десинхроноза. Автор выражает благодарность за помощь в исследованиях своим сотрудникам и коллегам: Д.В. Алпаеву, Е.О. Атьковой, Э.Р. Ахсановой, М.С. Буниатяну, В.В. Горохову, А.А. Закревской, В.Я. Калягину, В.В. Серикову, Д.Д. Харлампиевой. 5 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА Мелатонин — гормон эпифиза (шишковидной или пинеальной железы). Эпифиз, расположенный на дне третьего желудочка мозга, представляет собой эндокринную железу весом несколько более 100 мг. Клетки, продуцирующие мелатонин, — пинеалоциты. Суточная продукция МТ в среднем порядка 20-30 тыс. нг. МТ является химическим соединением С13Н16N202 (N-ацетил-5метокситриптамин). Продуцируется гормон из триптофана, промежуточным звеном является серотонин. Схема синтеза МТ с участием ферментов представлена на рис. 1а. Из эпифиза МТ поступает в кровь и ликвор. Транспортируется он на периферию в соединении с альбумином. Концентрация в крови составляет от единиц до нескольких сотен пг/мл. (см. раздел 1.2). В ликворе третьего желудочка концентрация МТ в разы большая, чем в крови (и большая, чем в боковых желудочках). МТ относительно короткоживущее соединение — период его биологического полураспада 30-50 мин. Гидрализуется гормон главным образом в печени (рис. 1б) и в основном в виде 6-сульфатоксимелатонина (S6M) выделяется с мочой. По количеству выделяемого с мочой S6M можно судить о продукции МТ за соответствующий отрезок времени — день, ночь, сутки. Отставание по времени выделяемого с мочой S6M от времени продукции МТ в железе составляет порядка 1-2 часов. С мочой выделяется (при соответствующем пересчете) 80-90% секретируемого МТ. К МТ имеются рецепторы МТ1 и МТ22. Рецепторы эти связаны с G-белками. На рецепторы гормон действует в чистом виде, т.е. освободившись от транспортного альбуми2 В желудочно-кишечном тракте имеются еще МТ3 рецепторы. 6 7 NHCOCH3 N H NH2 CHCOOH HO Гидроксииндол-О-метилтрансфераза HO Серотонин N H CH2 NH2 N-ацетилсеротонин N H NHCOCH3 Серотонин-N-ацетилтрансфераза Декарбоксилаза ароматических аминокислот 5-гидрокситриптофан Триптофангидроксилаза Мелатонин N H NH2 HO Рис. 1а. Биосинтез мелатонина (по Sanders C. et al., 1998) CH3O Триптофан N H CHCOOH 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА N H 6-гидроксимелатонин NHCOCH3 Мелатонин N H O2 NHCHO C O NHCOCH3 8 NH2 C O NHCOCH3 N-гамма-ацетил-5-метоксикинуреамин CH3O HCOOH H 2O N-гамма-ацетил-N(2)-формил-5-метоксикинуреамин CH3O Головной мозг NHCOCH3 Рис. 1б. Катаболизм мелатонина (по Sanders D.C. et al., 1998; частично) HO CH3O Печень CH3O 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА на, если он был с ним связан. Уровень действия на клетку двоякий: мембранозный и внутриядерный. МТ1 рецептор более экспрессивен на уровне супрахиазматических ядер и передней доли гипофиза, МТ2 — в других участках мозга, сетчатке глаз, легких (хотя присутствуют те и другие рецепторы в самых разных местах). Ядерные рецепторы относятся к подсемейству RZR/ROR ретиноидных рецепторов. Помимо действия через рецепторы есть и прямое действие МТ на элементы клетки. Кроме эпифизного мелатонина, как выше упоминалось, есть и МТ периферический. После эпифизэктомии МТ в организме присутствует. Его продуцируют как клетки диффузной нейроэндокринной системы, так и строго к ней не относящиеся. Экстрапинеальными источниками МТ являются, прежде всего, энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки)3, затем клетки бронхов и легких, ретины, тимуса, почек, поджелудочной железы, простаты, яичников, эндометрия, эндотелия, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы. Предполагается, что периферический МТ в отличие от эпифизаторного действует практически только локально в месте выработки. Управление продукцией эпифизарного мелатонина идет по цепи: свет — сетчатка глаза — ретиногипоталамический тракт — супрахиазматические ядра — верхний симпатический ганглий — эпифиз — мелатонин. Это центральное звено мелатониновой системы (рис. 2). (В периферическом звене, видимо, иначе, начиная с того, что свет здесь, скорее всего, роли не играет4.) В цепи, отраженной 3 Здесь содержатся основные, до 95%, запасы серотонина. Отсюда предположение, что в клетках желудочно-кишечного тракта вырабатывается МТ, возможно, больше, чем в эпифизе. 4 Выделяются в «мелатониновой системе» два звена: центральное (эпифиз и клетки сетчатки глаза) и клетки периферической диффузной нейроэндокринной системы. 9 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА ТЕМНОТА Затемнение сетчатка глаза ретиногипоталамический тракт супрахиазматические ядра верхний шейный симпатический узел эпифиз мелатонин ликвор желудочков кровяное русло Рис. 2. Пути стимуляции продукции мелатонина и обратной связи продукции мелатонина (рис. из обзора Arijit Guha et al., 2012) на рисунке 1а, особой точкой выделяется гидроксил-Ометилтрансфераза, вырабатываемая в темноте. Свет тормозит этот процесс. Интенсивность попадающего на сетчатку света определяет выработку эпифизом МТ (рис. 3)5. Зависмость обратная. Гормон вырабатывается в основном ночью в темноте. 5 Из исследования совместного с В.Д. Гороховым. Концентрация МТ в слюне отражает динамику его в крови почти синхронно. 10 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА Рис. 3. Изменение концентрации мелатонина в слюне в дневное время суток в темном помещении (0 – 60 мин.; освещенность — 0 – 1 лк) и при дневном свете (60 – 120 мин.; освещенность — 820 лк) Свет замедляет или прекращает продукцию гормона6. Наибольшая чувствительность отмечается к синему и зеленому цветам спектра. Так как МТ вырабатывается в основном ночью во сне (и, кроме того, способствует засыпанию), он обозначается как «гормон сна». (Процентные соотношения количеств ночного и дневного МТ, подробности и детали в части свет — мелатонин см. разделы 1.2 и 2-3). Взаимоотношения функционирования СХЯ и продукции эпифизом МТ состоят в следующем. Яркий свет действует на СХЯ таким образом, что положительная импульсация к верхнему симпатическому ганглию замедляется, 6 Интенсивность белого света, при которой практически полностью прекращается продукция эпифизом МТ, определяется в очень широком диапазоне: от 200 до 2000 лк. Многое здесь, видимо, зависит от генетических особенностей. 11 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА а отсюда и снижение (прекращение) выработки пинеалоцитами МТ. В темноте — обратная динамика. Поступающий в ликвор в больших количествах мелатонин, действуя на многочисленные к нему рецепторы в СХЯ и близлежащих структурах, тормозит активирующую на выработку МТ функцию СХЯ (или проще: МТ тормозит мелатонинстимулирующую функцию СХЯ). Т.е. здесь имеют место рецепрокные обратные взаимоотношения, позволяющие сохранять в необходимых пределах гомеостаз. Особо надо заметить неясность взаимоотношения между адреналином и МТ. Считается, что симпатическая система — адреналин стимулирует продукцию МТ. Но ночью, когда адреналин снижен, вырабатывается наибольшее количество МТ. «Биологические часы» (понятие, относящееся к чувству времени и ведению суточных ритмов) располагают в зависимости от предмета рассмотрения, то в СХЯ, то в эпифизе, то понятие экстраполируется на всю систему. МТ повышает содержание в ЦНС ГАМК (тормозящего агента) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе. На продукцию мелатонина может влиять ряд экзогенных (помимо таких основных, как изменение суточного ритма жизни со степенью освещенности или самой по себе освещенности) и эндогенных факторов (в т.ч. определенных генетических). Здесь же вероятное влияние магнитных полей (Devis S. and Mirick D., 2006) и ряда других космических и геофизических факторов. Повышают продукцию МТ: кальций, магний, никотиновая кислота, пиридоксин, ингибиторы МАО; понижают — курение, кофеинсодержащие напитки, алкоголь, нестероидные противовоспалительные средства, резерпин, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, витамин В12 и некоторые другие. Особо отметим, что специальные исследования устанавливают низкий МТ у куриль12 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА щиков (Schernhammer E.S. et al., 2006) и лиц с алкогольной зависимостью (Eastman C.I. et al., 1994; Schmitz M.M. et al., 1996; Анипченко А.В. с соавт., 2012) Мелатонин в функциональном отношении является многоплановым агентом: — ведет суточный, частично и сезонный, биоритмы; — регулирует температуру тела; — является мягким снотворным; — оказывает тормозящее действие на эндокринную систему — уменьшает секрецию гонадотропинов, кортикотропина, соматотропина, тиреотропина; — препятствует некоторым психотическим расстройствам (антидепрессант); — имеет антигипертензивную направленность (и препятствует развитию в целом метаболического синдрома); — имеет противоопухолевую направленность; — является антистрессором; — замедляет темпы старения и увеличивает продолжительность жизни7. Ряд из данных свойств основан на антиоксидантном и иммуностимулирующем действии МТ. 1.1. Мелатонин и биоритмы Наличие биоритмов — одна из основных составляющих биологической жизни. Деление их видов идет, прежде всего, на экзогенные (экологические), связанные с космическими и геофизическими воздействиями — ритмами (например, сменой дня и ночи), и эндогенные. Согласование биоритмов с экзогенными факторами является адаптацией. 7 Кроме этих как бы основных эффектов, есть и ряд других более частных, например: — регулирует частоту дыханий; — снижает болевую чувствительность; — влияет на внутриклеточное содержание кальция. 13 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА Любое из данных рассогласований ведет к десинхронозу, проявляющемуся в зависимости от глубины и продолжительности патофизиологическими сдвигами, предболезненными состояниями, заболеваниями. При работе ночью, например, возникают «синдром недостаточности ночного сна», сонливость во время работы, «синдром хронической усталости», ошибки во время работы и т.п. В зависимости от принципов построения и задач, существует ряд более частных классификаций биоритмов. Из них наиболее распространенная и удобная для общей клиники и профпатологических задач — хроноклассификация, предложенная Ф. Халбергом в 60-х годах. Классификация (в редуцированном виде) делит биоритмы на циркадные (циркадианные) 20-28 ч., ультрациркадианные < 20 ч., инфрарадианные > 28 ч. — год и более. В циркадных ритмах мелатонин играет первостепенную роль в качестве ведущего звена. Он является здесь пейсмекером. При этом, однако, МТ как бы вторичный пейсмекер, уступая роль первичного СХЯ. Более того, впереди СХЯ в качестве пейсмекера стоит свет/темнота8. Речь идет в данном случае именно о пейсмекерах, а не о триггерах. «Природа создала» мелатонин, как вещество с коротким сроком жизни: прекращается стимуляция продукта МТ в эпифизе, что может происходить почти моментально при переключении с темноты на свет, относительно быстро прекращается действие уже выработанного и циркулирующего МТ. МТ, ведущий биоритмы, прежде всего циркадный, сам вырабатывается с четко выраженной ритмичностью ночь/ день. Эта основная ритмичность — с продукцией МТ при нормальном образе жизни в основном ночью во сне в тем8 Смена освещенности, экстирпация эпифиза не ведут к исчезновению циркадных биоритмов, хотя они и несколько меняются. У слепых и спелеологов, находящихся в полной темноте ряд суток в пещерах, циркадные ритмы, в какой-то мере близкие к обычным, сохраняются. 14 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА Лейкоциты ТТГ Гормон роста Базальная желудочная секреция HCl Лимфоциты Нейтрофилы Эозинофилы Кровоток Атриальный натрий уретический пептид Диурез 0:00 г. Мелатонин АД АКТГ ЧСС Температура тела 18:00 г. 6:00 г. Кортизол Тестостерон Холестерол Альдостерон Триглицериды 12:00 г. Катехоламины Инсулин Адгезия тромбоцитов Показатели дыхания Вязкость крови Белок крови Гемоглобин Железо сыворотки Рис. 4. Распределение максимальных значений некоторых показателей в циркадном ритме при обычном образе жизни с ночным сном (по Devdhawala Mehul G. & Seth Avinash K., 2010; с некоторыми поправками) ноте — является хорошо известной базовой (см. раздел 1.2). Менее изучены ритмы МТ внутри отрезков дня и ночи. Известно, все же, что в течение дня концентрация МТ в крови постепенно от утра к вечеру, как правило, повышается. Ночью наибольшая концентрация в районе 3-5 часов (рис. 4). МТ имеет отношение и к сезонным ритмам — зимой его больше, чем летом. 1.2. Понятие о норме. Мало- и многомелатонинность. Логично рассматривать норму количества мелатонина в крови, в слюне (отражающее концентрацию в крови) и фракционно суточную его продукцию. В первом случае возникают вопросы о возможности относительно быстрой смены концентрации МТ в крови с учетом небольшой про15 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА должительности его жизни; различием концентрации в разное время дня и особенно суток. Более важным представляется определение нормы суточной (а также раздельно за день и ночь) продукции МТ. Норма МТ в крови существует и фигурирует в практике клинических лабораторий, специализирующихся на его определении. Референтные значения нормы для лиц классических работоспособных возрастов 3-30 пг/мл (в среднем 10 пг/мл) для дневных часов и 50-120 (или более строго 70-100) пг/мл для ночных9. (У детей 1-5 лет норма много выше — в 3-4 раза, у лиц пожилого и более продвинутых возрастов ниже, чем в средних возрастах, минимум процентов на 20, а то, возможно, и в разы, как это приведено в обзоре В.Н. Анисимова, 2014). Выделение референтных значений нормы и других количественных показателей суточной продукции МТ произведено нами на основании анализов S6M в моче10 — табл. 1. Исходя из данных этой таблицы, предлагается деление на типы: гипо-, нормо- и гипермелатониновый — согласно табл. 2. «Нормомелатониками» определяются лица с суточным количеством S6M 6-30 тыс нг. Сюда попадает 75% мужчин в указанных возрастах. Что стоит за предлагаемым выделением данных типов: различия по риску возникновения каких-то болезненных состояний, темпов старения и продолжительности трудоспособности и жизни, или чтото многое другое — подлежит изучению11. 9 Определение в сыворотке крови, метод иммуноферментативный. Метод тот же. Лабораторные исследования количеств S6M в моче производилось в основном Д.Д. Харлампиевой, частично В.Д. Гороховым. 11 Естественно, в отношении предполагаемого есть что-то предшествующее: например «синдром низкого мелатонина» при деменции. При различных заболеваниях отмечаются отклонения в продукции МТ: в одних случаях (заболеваниях) в сторону снижения, в других — повышения (см. раздел 5). 10 16 17 Тип «Нормомелатоники» «Гипермелатоники» «Гипомелатоники» 1 2,4 4 8,9 Таблица 2 ≥ 50 5 4,2 Таблица 1 41-50 4 3,4 Типы «мелатоников» Суточное количество S6M в моче 6-30 тыс. нг. > 30 тыс. нг. < 6 тыс. нг. Распределение обследованных (здоровых муж. в возрасте 28-52 лет) по суточному количеству выделяемого S6M Число Число Суточное количество S6M, тыс. нг. Суточный обследо- определережим 6-10 11-20 21-30 31-40 Значения ≤5 ванных ний S6M Различный 43 119 Абсолюные 17 39 36 14 4 Проценты 14 33 30 12 3,4 75 45 45 Абсолютные 6 10 16 7 1 Нормальный со сном ночью Проценты 13 22 36 15 2,4 73 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА Отдельный вопрос — насколько стабильно отнесение того или другого человека к тому или иному из рассматриваемых типов. Верно ли существующее представление, что люди резко различаются по суточному количеству продуцируемого МТ, но у одного и того же человека оно в стандартных условиях относительно стабильно? Существует даже положение, что и суточные кривые концентрации МТ в крови различаются у разных людей, но стабильны у каждого человека (по обзору В.М. Ковальзона, 2004). Проведенное исследование у 34 человек двукратное (в разные сутки, отставленные друг от друга на 2-3 дня) в одинаковых поведенческих условиях определение количества S6M в моче показало: человек оставался в одном и том же «мелатониновом типе» в 70% случаев. Наконец, наше исследование выделения S6M за сутки у одного человека на протяжении 12 дней подтверждает достаточную стабильность продукции МТ у конкретного субъекта (рис. 5). Еще один немаловажный, частично уже обозначенный, вопрос нормы продуцируемого мелатонина — процентное соотношение ночной и дневной продукции, т.е. коэффициент ночь/день. В различных обзорах указывается, что в норме соотношение ночь/день колеблется от 70-80% до 90% и более, хотя ночное время берется только как одна треть от суточного. Данные наших исследований по этому вопросу представлены в табл. 3. Референтные значения нормы из данной таблицы вывести трудно, но можно отметить, что чаще всего встречается соотношение ночь/день в диапазоне 71-80%12. Данные рис. 6 подтверждают положение об относительной стабильности 12 В крайних значениях не исключается, как причина, неточность в сборе мочи. 18 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА 35000 Количеств во S6M нг/сутки 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Сутки исследования 10 11 12 Коэффициент ночь//день количества S6M (%) Рис. 5. Количество выделяемого с мочой 6-сульфатоксимелатонина за сутки, следующие одни за другими без перерыва, при не меняющемся образе жизни с 8-часовым сном ночью в темной комнате здорового мужчины Е., 49 л. 100 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Сутки исследования 10 11 12 1 Рис. 6. Процент выделяемого 6-сульфатоксимелатонина (S6M) с мочой за ночной период от суточного количества. Здоровый мужчина Е., 49 лет. Сутки следуют одни за другими без перерыва. Образ жизни не меняющийся с 8-часовым сном ночью в темной комнате 19 45 Таблица 3 Распределение обследованных в условиях нормального суточного режима со сном ночью по коэффициенту S6M ночь/день Процентное отношение количества S6M за ночь к суточному его количеству (%) Число определений количества S6M в моче за дневной и ночной периоды Число обследованных 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА 90 Значения < 50 51-60 61-70 71-80 81-91 > 90 Абсолютные 10 Проценты 20,2 3 6,6 5 11,2 12 26,7 9 20,0 6 13,3 рассматриваемого мелатонинового коэффициента ночь/ день у конкретного человека. Значительный диапазон колебаний референтных значений нормы количества МТ, суточных его ритмов в значительной мере можно связывать с генетической составляющей. Рассматривается этот вопрос двояко: либо по генам, определяющим суточные ритмы, имея в виду, что мелатонин здесь так или иначе задействован; либо по генам, о которых точно известно, что они непосредственно имеют отношение к продукции мелатонина. Отсюда в первом случае привязка к «жаворонкам», «совам» и «голубям». Интересной еще была бы привязка к «малоспящим» и «многоспящим», разделяемым по физиологической потребности в продолжительности сна. К настоящему времени известно не менее пятнадцати генов, имеющих отношение к суточным ритмам. Непосредственно относящихся к мелатонину, включая его продукцию и рецепторы к нему, как бы основные здесь — девять: Per (period), TIM (timeless), CLK (clock) и CYC (cycle), а также Aanat, Astm, Mtnr A, Mtnr B, Gpr 50. 20 1. ПРОДУКЦИЯ, ОБМЕН, СВОЙСТВА Референтные значения нормы выделяемого за сутки с мочой S6M определяются как 6-30 тыс. нг. Предлагается разделение всех лиц в общей когорте по количеству продуцируемого мелатонина на три типа: «нормомелатониновый», «гипермелатониновый» и «гипомелатониновый». Процент продуцируемого мелатонина в ночное время при нормальном суточном образе жизни со сном ночью чаще всего находится в пределах 70-80%; однако референтные границы легко расширяются до 60-95%. Остается открытым вопрос о значительном снижении «в норме» данного показателя (< 50%) — нет ли здесь методической ошибки или условий с нарушениями сна в темноте. Количество выделяемого S6M (продуцируемого МТ), значимо отличаясь у разных людей, у отдельного человека в не меняющихся стандартных условиях относительно стабильно. Normal reference values of daily urinary excretion of M6S were established as 6000 to 30000 ng. We propose to divide general population into three types according to the amount of produced melatonin: “normo-”, “hyper-” and “hypo-” secretors of melatonin. A share of night production of melatonin in normal lifestyle with night sleep most often falls in a range of 70-80%; however, this reference range may easily be extended to 60-95%. The issue of a significant (<50%) decrease of this value in “normal” conditions remains openthere might be a methodological mistake or a problem of disturbed sleep in darkness. The amount of secreted M6S (i.e. produced melatonin) varies significantly in different persons. However, it is relatively constant in one person in unchanged standard conditions. 21 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ 2.1. Особенности при депривации ночного сна в условиях клиники Логика, основанная на знании суточной ритмики продукции МТ, подсказывает, что депривация ночного сна в условиях свободного в остальном режима стационара должна существенно менять коэффициент этой продукции ночь/день. Такой режим сродни работам с обычными ночными дежурствами без права сна. Кроме того, здесь заложена предстадия изучения и других работ с ночными сменами, в частности с ротационным графиком. Исследовано13 10 мужчин — машинистов локомотивов в возрасте 44,2±10,0 лет; практически здоровых, находящихся в специализированном отделении по экспертизе профпригодности. Медикаменты не принимались. Продукция мелатонина определялась по экскреции с мочой S6M (см. выше). Суточная моча собиралась фракционно за день и ночь. День предшествовал ночи. Ночь определялась как время с 22-23 ч. до 6-7 часов. Разделение мочи на дневную и ночную шло с отставанием на 1-2 часа, т.е. ночной считалась фракция с 00 до 8 часов, что более синхронизировано с продукцией МТ. Метод определения S6M тот же — иммуноферментный. Исследование проводилось у одного и того же человека в этой серии дважды: в контрольные сутки со сном ночью и в сутки с депривацией ночного сна (т.е. количество S6M определялось в этой серии в 40 пробах мочи)14. 13 В соавт. с Д.В. Алпаевым и В.Д. Гороховым. Указанные здесь методические подходы и методики принципиально относятся ко всем нашим исследованиям, приведенным выше и приводимым далее. Меняются лишь сутки исследований, режимы, приемы МТ, возраста (в небольшой мере) и числа (в малой мере и возраста) исследуемых. 14 22 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ Количество 6-суль ьфатоксимелатонина, нг Результаты представлены на рис. 7-10. На рис. 7 можно видеть, что в контрольные сутки со сном ночью у всех исследованных уровень (количество) 6-суль35000 День Ночь 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Условные номера обследованных 10 11 Среднее 12 Количество 6-суль ьфатоксимелатонина, нг Рис. 7. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за дневной и ночной периоды при обычном ритме жизни со сном ночью (n — 10; достоверность различий средних р < 0,01) 20000 18000 День 16000 Ночь 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Условные номера обследованных 10 11 Среднее 12 Рис. 8. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за дневной и ночной периоды при депривации ночного сна (n — 10; достоверность различия средних практически отсутствует р — 0,7) 23 Количество сульф фатоксимелатонина, нг 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ 45000 Ночь со сном 40000 Ночь с депривацией сна 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Среднее 12 Условные номера обследованных Количество 6-суль ьфатоксимелатонина, нг Рис. 9. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за ночной период во время сна и при депривации сна (n — 10; достоверность различий средних р < 0,05) 45000 Сутки со сном 40000 Сутки с депривацией сна 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Среднее 12 Условные номера обследованных Рис. 10. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за сутки при обычном образе жизни со сном ночью и с депривацией сна (n — 10; достоверность различий средних р < 0,15) 24 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ фатоксимелатонина ночью существенно выше, чем днем. В среднем ночная величина составила 75% от суточной. (См. также данные другой серии исследования — рис. 11.) Это подтверждает хорошо известный факт основной продукции мелатонина во время сна ночью. При депривации ночного сна ситуация меняется (рис. 8 и 9): ночное количество 6-сульфатоксимелатонина практически равно дневному, составляя в среднем лишь 53% от суточного и при сне выше, чем во время его депривации почти во всех случаях. Суммарное выделение за сутки 6-сульфатоксимелатонина (рис. 10) при депривации сна в сравнении с контрольными сутками значимо ниже (на 30%)15. Это также неблагоприятно для здоровья в многоплановом направлении. Депривация ночного сна в условиях свободного ночного режима ведет к снижению продукции мелатонина в ночное время — в среднем до уровня примерно равному дневной продукции. При этом суточное количество мелатонина также снижается. Sleep deprivation in conditions of a free clinical regimen at night leads to the decrease of night melatonin production to a level similar to daytime production. Simultaneously, daily amount of melatonin reduces. 2.2. Особенности при ночной работе Вопрос изучен на примере работы машинистов локомотивов в кабине — тренажере16. 15 Снижение продукции МТ за сутки, включающие работу в ночную смену, подтверждается и в работе К. Papantoniou et al. (2014). 16 Все исследования в кабине-тренажере машиниста обеспечивались В.В. Сериковым и А.А. Закревской с участием технической группы. 25 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ Определялось количество S6M в моче за дневной и ночной периоды в сутки с 8-часовой дневной и ночной работой, а также в сутки отдыха. Сравнение шло групповое и индивидуальное все трое суток у одного и того же человека. В исследование включено 43 человека, все мужчины в возрасте 36±10,5 лет. (При дефектах в сборе мочи несколько человек в те или иные сутки исключались.) Результаты представлены на рис. 11-13. Прежде всего, можно видеть крайнюю неравномерность количества экскреции S6M. Далее: подтверждается хорошо известный факт, значащийся и в материалах предыдущего раздела, о высокой продукции МТ ночью при нормальном режиме с ночным сном: как при режиме отдыха, так и рабочем дневном. При этих режимах, если исходить из средних, разница в проценте выделяемого ночью S6M небольшая. Хотя тенденция к относительно большей ночной экскреции S6M при режиме с дневной работой имеется. Основное в этой части исследований: при работе машинистов локомотивов ночью процент выделяемого с мочой S6M (продукции мелатонина) наиболее высок по сравнению с другими рассматриваемыми здесь режимами. Особенно он контрастирует с ситуацией искусственной депривации ночного сна в обычных клинических условиях, когда количество выделяемого ночного S6M становится равным дневному (см. раздел 2.1). Этот неожиданный, на первый взгляд, факт объясняется условиями работы машиниста. Кроме прочего, это позволяет выйти на некоторые обобщения соотношений значимости в продукцию мелатонина света и сна (см. раздел 3). Данные различных исследований о циркадном ритме мелатонина у работающих с ночными сменами (или исключительно в ночные смены) не однозначны — от неизменности данного ритма (т.е., начиная от того, что, несмотря на бодр26 27 0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000 10913 * 7155 (61% от суточного количества) Условные номера обследованных 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Среднее Ночь День Рис. 11. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за дневное и ночное время в сутки отдыха - контрольные к суткам с дневной и с ночной работой (* значимость статистических различий по Манну-Уитни и Т-критерий по Вилькинсону < 0,01) Количество 6-ссульфатоксимелатонина, нг 80000 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ 28 0 10000 20000 30000 40000 50000 5262 (66% от суточного количества) 10168 * Среднее 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Условные номера обследованных Ночь День Рис. 12. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за дневное и ночное время при дневной работе (* значимость статистических различий по Манну-Уитни и Т-критерий по Вилькинсону < 0,01) Количество 6-сульф фатоксимелатонина, нг 60000 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ 29 0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000 80000 90000 * 11335 (78% 3164 от суточного количества) Условные номера обследованных Среднее 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Ночь День Рис. 13. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за дневное и ночное время при ночной работе (* значимость статистических различий по Манну-Уитни и Т-критерий по Вилькинсону < 0,01) Количество 6-сульф фатоксимелатонина, нг 100000 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ 2. ХРОНОПРОДУКЦИЯ ПРИ БОДРСТВОВАНИИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ ствование — работу ночью, мелатонина в этот период продуцируется больше — Grundy A. et al., 2009), до его инверсии. A.N. Viswanathan и E.S. Schernhammer (2009), разделяя мнение о снижении продукции мелатонина при работе ночью, вместе с тем считают зависимость этой продукции от продолжительности предшествующего сна не доказанной. S. Folkard (2008) в своем ревю отмечает, что работа исключительно в ночные смены совсем еще не является гарантией перестройки циркадного ритма мелатонина. Лишь у четверти из всех исследуемых произошла инверсия рассматриваемого ритма. Отмечены большие индивидуальные особенности. M. Gibbs с соавт. (2002) изучали вопрос изменения циркадного ритма выделения 6-сульфатоксимелатонина в группе работающих 7 дней в дневные смены и затем 7 дней в ночные. К концу ночного цикла акрофаза S6M сдвигалась с 05 часов на 10, в то время как к концу дневного цикла таковая не менялась17. Многое во всем этом, видимо, связано со степенью искусственной освещенности во время работы. Делаются попытки (Burgess H.J. et al., 2002) снизить во время ночной работы продукцию мелатонина и, тем самым, улучшить качество работы, путем усиления ночной освещенности рабочего места. Бодрствование — работа в ночную смену у машинистов локомотивов не ведет к снижению ночной продукции мелатонина, как это происходит при искусственной депривации ночного сна в условиях клиники. Contrary to artificial deprivation of night sleep in clinical conditions, vigilance during night shifts in locomotive drivers does not reduce night production of melatonin. 17 Следует еще раз заметить, что выделение 6-сульфатоксимелатонина с мочой запаздывает от его секреции эпифизом примерно на 2 часа. 30 3. СООТНОШЕНИЯ РОЛИ ТЕМНОТЫ И СНА В ПРОДУКЦИИ МЕЛАТОНИНА Итак, данные о соотношении продукции МТ в ночное время к дневному при депривации сна в условиях клиники и в условиях ночного бодрствования — работы машиниста локомотива в кабине-тренажере резко расходятся (рис. 14). В первом случае продукция мелатонина ночью падает до величин дневной, во втором составляет до 78% от суточной, что соответствует нормальному суточному режиму — если бы человек ночью спал. Объяснение видится в световом режиме — ночью в кабине-тренажере темно, в то время как в клинике во время депривации сна человек находился в условиях искусственной освещенности. Конкретные показатели освещенности в данном случае в люксах: — в кабине-тренажере 2-7 лк; — в клинике до 700 лк. В дневное время в кабине-тренажере освещение оставалось в тех же пределах 2-7 лк.18 Отсюда выход на вопрос — какова роль в продукции МТ темноты и самого сна (поскольку МТ в основном при обычном суточном режиме продуцируется ночью во сне, когда погашено освещение и закрыты веки). Ответ: основную роль играет темнота, а не сам процесс сна. Не остаются здесь без внимания и низкие (по сравнению с обычными — см. раздел 1.2) средние относительные показатели ночной продукции МТ при режимах отдыха и дневной работы (или, другими словами — высокие днев18 В реальных условиях освещенность в кабине ночью 1-9 лк., днем — до нескольких тысяч. 31 3. СООТНОШЕНИЯ РОЛИ ТЕМНОТЫ И СНА В ПРОДУКЦИИ МЕЛАТОНИНА Коэффициентт: соотношение S6M ноочь/день 4 3,6 3,5 День 3 Ночь 2,5 1,9 2 1,5 , 1,5 1 1 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % S6М от суточногго количества 11 1,1 1 0,5 1 2 12000 3 4 78 66 61 52 48 39 34 21 1 Абсолютные колиичества S6М, нг 1 1 2 10913* 3 10168* 4 11335* 10000 8000 7371 7156 8298 5262 6000 3164 4000 2000 0 Абсолютные количества S6M за сутки, нг 1 20000 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 2 3 4 18068 15430 Режим отдыха (n – 35) I Работа днем (n – 42) II 14499 Работа ночью (n – 42) III 15669 Искусственная депривания ночного сна (n – 10) IV Рис. 14. Усредненные количества 6-сульфатоксимелатонина в дневное и ночное время в сутки с работой в кабине-тренажере и в сутки отдыха и их соотношения (* значимость статистических различий при сравнении I-II, I-III и II-III: Т-критерий по Вилкинсону > 0,45) 32 3. СООТНОШЕНИЯ РОЛИ ТЕМНОТЫ И СНА В ПРОДУКЦИИ МЕЛАТОНИНА ные), когда ночью человек спал. В первом случае это можно объяснить тем, что имел место продолжительный дневной сон; во втором — 6-8 часовой дневной работой в условиях темной кабины-тренажера. Высокая продукция мелатонина во сне связана в основном с темнотой (погашен свет, закрыты веки), а не самим процессом сна. High production of melatonin during sleep is connected mainly with dark conditions (light turned off, eyelids closed) and not with the process of sleep as such. 33 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА Среди ряда профессиональных аспектов применения препаратов мелатонина основных два: — влияние на профессионально значимые качества при приеме непосредственно перед работой или незадолго до нее; — если в этом случае профессионально значимые качества угнетаются, то какова продолжительность резидуального действия препаратов. Далее следуют: — действие на профессионально индуцированный циркадный десинхроноз; — влияние на восстанавливающий ночной сон, часто качественно и количественно нарушенный графиками работы; — влияние на дневной сон после ночной рабочей смены; — продление работоспособности (профпригодности) через замедление темпов старения и развитие заболеваний; — и некоторые др. подобные. Речь идет, как о применении рассматриваемых препаратов у здорового человека, так и при лечении (обычно в качестве фоновой терапии) начальных стадий, когда человек остается трудоспособным в достаточно широком круге профессий, некоторых хронических заболеваниях (или изолированно на стадии предболезни). Все это в следующих ниже исследованиях, естественно, рассматривается на фоне общих, уже известных свойств мелатонина и его препаратов. Наиболее распространенным и изученным из этих препаратов (циркадин, юкалин, мелатон и др.) является Мелаксен. Именно с ним проведено большинство исследований, в том числе нижеприводимых наших. 34 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА Мелаксен выпускается в различных дозировках. Наиболее распространены таблетки, содержащие 3 мг. мелатонина19. Эта доза превышает физиологическую раз в десять (физиологическая доза 0,1-0,5 мг: именно данная доза ведет к повышению концентрации мелатонина в крови в ближайшие часы после приема примерно на 50-100 пг/мл, что сопоставимо с нормой ночного уровня). Мелаксен (мелатонин) нетоксичен. Считается также, что к нему нет привыкания. Все это повело к тому, что мелатонин в США и некоторых других странах первоначально фигурировал как пищевая добавка (в некоторых местах он еще продолжает идти таковым)20. Противопоказаниями обозначены (кроме индивидуальной непереносимости, детского и пубертатного возраста, беременности и периода лактации) некоторые тяжелые заболевания кроветворной системы, почечная недостаточность, эпилепсия21. Спорным является отнесение к противопоказаниям сахарного диабета. (В ряде работ, напротив, мелатонин при сахарном диабете рекомендуется — см. раздел 5.) При всем этом, правомерны сомнения: так ли абсолютно безвреден постоянно бесконтрольно принимаемый мелатонин, особенно в больших с физиологических позиций дозах 19 Указываемая на Мелатонине доза относится именно к МТ (3 мг). Эта же доза, если нет иного специального указания, фигурирует и далее. 20 Терапию МТ подчас не относят к фармакотерапии, а включают в терапию светом (Simon R.D., 2012). Лечение светом (Burgess H.J. et al., 2002) имеет в виду, в первую очередь, затемнения, ведущие к повышению эндогенного мелатонина (увеличение освещенности во время работы, снижая МТ, ведет к снижению сонливости). Предлагаются очки с линзами, фильтрующими свет таким образом, что не снижается выработка мелатонина при достаточной видимости (Casper R.F., Rahman S., 2014). 21 Наличие противопоказаний лишний раз говорит о нежелательности продажи МТ в виде пищевой добавки. 35 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА (так называемых фармакологических). Верны ли абсолютно рекомендации постоянного приема мелатонина в пожилом и еще более продвинутых возрастах, в которых его уровень физиологически снижен? Продлит ли это жизнь? Может быть, если бы это было так, то распространить это вообще на «гипомелатониновых» людей? Мелатонин, как показано выше, влияет на очень многие функции, в том числе тормозит эндокринную систему. Подчас это опасно. Отсюда рекомендации не принимать препараты мелатонина в детстве и молодом возрасте до 25 лет. Все эти сомнения звучат пока в дискуссионном плане. Также с разных позиций рассматривается вопрос доз. Возможно, одно дело — терапевтические дозы при серьезных хронических заболеваниях, другое — физиологические дозы у здоровых и при пограничных состояниях. Здесь же ситуация: дозы 0,1-0,3 мг. и 3-5 мг. подчас дают одинаковый (?) снотворный эффект. Поразительны дозы мелатонина, использованные G.S. Carmon et al. (1976; цит по Я.А. Кочеткову, 2007) при лечении депрессии, превышающие обычную 3 мг. до нескольких сот раз: 50-1150 мг/день. Удивительно, что дозы эти как-то неплохо переносились, хотя дисфория усиливалась. Этот пример лишнее свидетельствование о нетоксичности МТ. Препараты мелатонина как корректоры суточных биоритмов (применяемые с целью предупредить или смягчить десинхроноз) имеют достаточно расплывчатую направленность. При этом остается вопрос: о какой общей коррекции десинхроноза можно говорить при ротационной работе с быстрой сменой дневных и ночных смен? Препараты мелатонина находятся в группе адаптогенов, довольно неконкретной по определению. Они, адаптогены, «повышают общую резистентность», «повышают неспецифическую сопротивляемость организма к широкому кругу вредных воздействий», «нормализуют», «действуют стимули36 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА рующе или седативно» и т.п.; фактически многие из них действуют в одном направлении, другие — в противоположном. Одни адаптогены седативной направленности улучшают сон, другие — вызывают бессонницу. Одним из общих признаков адаптогенов является отсутствие сильного однонаправленного действия. Применение адаптогенов, естественно, базируется на понятиях и сути самой адаптации. Адаптация морфофизиологическая и психологическая есть ни что иное , как приспособление к условиям внешней среды. По Гансу Селье, «биологическая адаптация и есть сама жизнь». Она включает в себя гомеостаз, корреляцию между нарушенными физиологическими параметрами, резистентность к стрессам и некоторые другие составляющие. Круг показаний к применению адаптогенов широк: повышенная утомляемость, стрессы, профилактика простудных заболеваний, ускорение процессов выздоровления и т.п. В противопоказаниях в большинстве случаев значатся бессонница, гипертоническая болезнь (опять требуется уточнение для всех ли; для некоторых, в первую очередь МТ, адаптогенов это, напротив, — показание). Среди всех адаптогенов мелатонин занимает особое место: и по «происхождению» (это гормон), и по точкам приложения с большей конкретикой, и целому ряду других факторов. С профпатологических позиций МТ, как гормон, действующий в направлении нормализации суточных ритмов, показан в первую очередь при сменных работах с ночными сменами (Thorpy M.J., 2010; Shy B.D., 2011; Herichova I., 2013). Он может корригировать в определенных пределах возникающий здесь десинхроноз, улучшить сон между сменами, снижать «синдром усталости». В деталях много зависит от конкретных графиков работ. С позиций адаптации основные графики работ с ночными сменами оцениваются следующим образом: — чередование рабочих смен хаотичное — в самые разные часы суток (дня и ночи). Адаптация физиологическая практически невозможна. Социальная возможна. С возрастани37 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА ем стажа наблюдается привыкание, которое часто ошибочно оценивается как общая адаптация, включая биологическую22. Препараты мелатонина применяются в этом случае, как улучшающие ночной и дневной (после ночной смены) сон и по другим показаниям, в межсменный период максимум за 8 часов до работы (см. ниже). Применяются курсами и эпизодически. Расчет на снятие или уменьшение «синдрома недостаточности сна при работах с ночными сменами» и «синдрома хронической усталости»; — ротация строго дневных и ночных смен быстрая — через 1-3 дня. Вариант для адаптации лучший, чем предыдущий, но все же малоблагоприятный. Мелатонин применяется так же, как и в предыдущем варианте, но возможность упорядоченности здесь большая; — медленная ротация: например две-три недели днем / дветри недели ночью. Адаптация возможна. На нее уходит 1-3 суток при переходе с одних смен на другие23. В эти дни показаны препараты мелаксена с указанным интервалом до работы; — постоянная работа в ночные смены. Лучший вариант для адаптации. Мелатонин здесь наиболее полезен в выходные дни перед ночным сном (далее по показаниям с учетом изложенного). В профессиональных аспектах адаптация к ночным сменам может рассматриваться с двух позиций: 1. перестановки активности большинства физиологических показателей и работоспособности при ночной работе со дня на ночь; 2. приблизить физиологические показатели во время ночной работы к обычным дневным. Нами выдвигается положение: адаптацию к ночным сменам ориентировать на промежуточные физиологические показатели. 22 Слово adapt (лат.) — приспосабливать играет здесь свою роль в расплывчатости медицинского значения, так как включает и социологическую составляющую. 23 Мнения о том, какой из графиков — с быстрой или медленной ротацией — лучше для здоровья и работоспособности расходятся (Monk T.H., Embrey D.E., 1981; Czeisler C.A. et al., 1986). 38 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА Препараты МТ определенно корригируют десинхроноз в острых случаях — быстрых трансмеридиональных перемещений (Touitou Y., 2005; Srinivasan V. et al., 2008; Kostoglou-Athanassiou I., 2013). Если человек в ближайшее время (половина суток или близкое тому) не возвращается на место вылета, часто целесообразен прием мелатонина в первый день или несколько дней перед часами сна по местному времени. Среди профессий это касается многих летных экипажей, менеджеров компаний, лиц, работающих вахтовым методом, спортсментов и др. в рассматриваемом отношении подобных. МТ в данном случае восстанавливает циркадный ритм сна (в частности скорость засыпания), а за ним и другие биоритмы. Здесь существует несколько вариантов рекомендаций. Вариант N (цит. по В.Н. Анисимову, 2014): — при пересечении менее трех часовых поясов применение мелатонина нецелесообразно; — в случаях пересечения 7-12 часовых поясов, как в восточном, так и в западном направлении прием мелатонина противопоказан, так как в этом случае возможно усиление десинхроноза; — при пересечении 3-6 часовых поясов в восточном направлении целесообразен прием 0,2 мг. мелатонина перед сном по местному времени для сдвига своего биологического циркадного времени вперед; — при перемещении на 3-6 часовых пояса в западном направлении рекомендуется прием 0,1 мг мелатонина после полуночи по местному времени (или среди ночи в случаях спонтанных пробуждений) для сдвига циркадного времени назад. Вариант N.N: — 1,5-3,0 мг перед перелетом; — последующие 2-5 дней в той же дозе за 30-40 минут до сна (в обычное время для сна по местному времени). 39 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА * * * В профессиональном десинхронозе центральное место при работах с ночными сменами занимает нарушение сна: смещение его в циркадном ритме, количественная недостаточность, качественные нарушения. Развивается «синдром нарушения сна у работающих с ночными сменами» или близко стоящий «синдром хронического дефицита сна» (Jaffe F., 2012). Во внимании два связанных между собой во многом как бы противоположных состояния: недостаточность количества и качества сна в межсменное время и сонливость во время работы. В этом контексте препараты мелатонина рассматриваются, прежде всего, как препараты со своеобразным снотворным действием. В литературе существует два противоположных определения МТ: «снотворное» и «не является собственно снотворным». Своеобразность связана с тем, что он не влияет на центры сна, ближе стоит к препаратам седативного действия. Считается, что его действие в части влияния на сон проявляется в основном на стадии засыпания. Отсюда выражение — «открывает ворота сна»24. Или: «мелатонин влияет на сон через снижение уровня бодрствования». Опрос машинистов локомотивов, получавших 3 мг Мелаксена перед следующими за этим различными действиями, а именно — 7-часовая работа в кабине-тренажере, дневной свободный палатный режим и дневной сон после ночной рабочей смены, — выявил три вида субъективной оценки: — нет какого либо влияния на самочувствие; — оказывает явный снотворный эффект: «трудно работать, так как приходилось бороться с желанием заснуть», или в ситуации сна после ночной смены — «так хорошо выспался, как никогда». В более мягкой форме ответ звучал 24 Возможно, здесь дело в краткости действия основных препаратов МТ. 40 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА как «был небольшой снотворный эффект». В сумме оценка большего или меньшего снотворного эффекта препарата была у подавляющего большинства; — в единичных случаях отмечены нежелательные последействия в виде разбитости, «тяжелой головы», сонливости25. Видеонаблюдение за машинистами во время работы в кабине-тренажере, принявших перед этим Мелаксен, показало состояние предзасыпания и борьбы со сном: зевали, веки закрывались, вставали и делали микрогимнастику, часто почесывались или делали микромассаж. Всего этого не наблюдалось в контрольные поездки без препарата. Число срабатываний прибора ТСКБМ, отражающего состояние предзасыпания машиниста в рейсе, при приеме Мелаксена имело тенденцию к повышению (рис. 15). У 35 человек (муж., средний возраст 36±10 лет) определялось действие Мелаксена по тестам готовности к экстренному действию (ГЭД), экспресс пробе функционального состояния (ЭПФС), чувства времени и времени сложной двигательной реакции (СДР)26. Выявляется тенденция к тормозящему действию препарата на эти функции. Отсутствие более выраженного эффекта, наиболее вероятно, объясняется многолетней профессиональной тренировкой. Полисомнографическое исследование действия Мелаксена на дневной сон после ночной рабочей смены (проведенное совместно с М.С. Буниатяном) дало результаты, 25 Из 62 человек (муж., возраст 22-52 года), принимавших Мелаксен 3 мг в дневное время при различных обстоятельствах, снотворный эффект препарата отметили 87%, ухудшение самочувствия было у одного человека, остальные не ощутили какого-либо действия. При свободном клиническом режиме и желании спать в любое дневное время в группе принимавших Мелаксен средняя продолжительного дневного сна была 2 ч. 15 мин., в контрольной группе без Мелаксена — 1 ч. 12 мин. (р < 0,05). 26 Исследование с участием Э.Р. Ахсановой и А.А. Закревской. 41 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА Рис. 15. Среднее количество срабатывания ТСКБМ без Мелаксена и на фоне препарата (n — 30; р = 0,31) представленные на рис. 16 и рис. 17, из которых следует: Мелаксен улучшает количество и качество данного сна27. Из приведенного выше следует: Мелаксен (в дозе 3 мг мелатонина) действует в разных ситуациях тормозяще — в сторону сонливости. Вместе с тем, оценка действия Мелаксена на качество работы дало неожиданный результат. Общее число ошибок, совершаемых машинистами в течение 7-часовой рабочей смены в кабине-тренажере при приеме Мелаксена, оказалось не большим, чем при работе без препарата (хотя количество существенных ошибок несколько увеличивалось). Возникает противоречие: человек борется со сном, а общее число ошибок существенно не меняется. Дело, видимо, в следующем. Во-первых, выводы сделаны на основании средних, степень наклонности к засыпанию в данном случае индивидуально различна. Во-вторых, согласно некоторым данным (см. обзор В.М. Ковальзона, 2004), при 27 Есть мнение (Liira J. et al., 2014), что МТ только удлиняет сон, не влияя на его качество. 42 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА Рис. 16. Эффективность сна при применении Мелаксена. Эфф1 — общая эффективность сна; Эфф2 — интрасомническая эффективность; Эфф3 — эффективность полезного сна Рис. 17. Фазы сна при применении Мелаксена REM — фаза быстрого сна (ФБС), S1, S2, S3, S4 — фаза медленного сна необходимости снотворный эффект мелатонина легко преодолевается. Наконец, действие мелатонина на ЦНС не столь однозначно в смысле «однонаправленно тормозящего», в сторону сонливости. Электроэнцефалографические 43 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА 3000 2647* 2500 Ɉɛɳɟɟ ɤɨɥɢɱɟɫɬɜɨ ɄɄ 2185* 2000 1500 1000 500 0 ɋ Ɇɟɥɚɤɫɟɧɨɦ Ȼɟɡ Ɇɟɥɚɤɫɟɧɚ Рис. 18. Влияние Мелаксена на функциональное состояние мозга по ЭЭГ оценки числа кросс-корреляционных связей (КК) пространственной синхронизации корковых биопотенциалов (*р < 0,001) исследования, проведенные совместно с В.Я. Калягиным, Е.О. Атьковой и Э.Р. Ахсановой, дали результаты, которые говорят о стимулирующем действии Мелаксена на некоторые структуры и функции ЦНС (рис. 18)28. Сопоставления результатов исследований действия МТ на профессионально значимые качества лиц операторских профессий по данным различных тестов можно сделать по табл. 4. Из всего этого нами29 делается вывод: мелатонин является бивалентно действующим веществом (препаратом). Это не снимает того, что с практических профессиональных позиций надо, прежде всего, ориентироваться на угнетающую составляющую и не принимать препараты мелатонина лицами соответствующих профессий незадолго до (см. ниже) рабочей сменой. 28 В основе определение пространственной синхронизации корковых биопотенциалов (ПСКП), оцениваемое по подсчету кросскорреляционных коэффициентов (КК). 29 Анализ проведен совместно с Е.О. Атьковой. 44 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА Таблица 4 Сводная таблица результатов исследований по оценке действия Мелаксена (3 мг) на профессионально значимые функции машинистов и лиц других операторских профессий Тест 1 Анкетирование Сомнография Электроэнцефалография (ЭЭГ) Качество работы в кабинетренажере Видеонаблюдение Частота срабатывания ТСКБМ Число ошибок Оценка (в том числе Направленность и с позиций Примечания на функцию профессионально значимых качеств) 2 3 4 Сон в отведенное Позитивно время (ночной и дневной после ночной смены) Сонливость во Негативно Нарастает время работы после приема препарата перед работой Количество и ка- Позитивно чество дневного сна после ночной смены Пространствен- Позитивно ная синхронизация корковых потенциалов После приема препарата перед работой Сонливость Негативно cонливость нарастала Сонливость Негативно -«- Внимание, Не менялось скорость реакций 45 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА Окончание табл. 4 Оценка (в том числе Направленность и с позиций на функцию профессионально значимых качеств) 2 3 Качество профес- Неопределенсионально значи- ная мых функций Тест 1 Оценка по психологическим тестам — ГЭД, ЭПФС, чувства времени, СДР в стационарных условиях Оценки резиду- Сонливость после Позитивно ального действия 8-часового сна 1000 925* 911** 900 800 717* Ʉɨɥɢɱɟɫɬɜɨ ɄɄ ɫɜɹɡɟɣ 700 Примечания 4 Резидуальное действие отсутствует. Встречается как нечастая индивидуальная реакция Ȼɟɡ Ɇɟɥɚɤɫɟɧɚ ɋ Ɇɟɥɚɤɫɟɧɨɦ 811 781 687** 600 500 400 300 200 100 0 1-ɣ ɱɚɫ 6-ɣ ɱɚɫ 12-ɣ ɱɚɫ Рис. 19. Динамика КК в процессе динамического исследования ЭЭГ (*р < 0,001; **р < 0,001) 46 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА Изучение вопроса резидуального (после периода 8-часового сна) действия мелатонина, равно как и исследование ЭЭГ в динамике после приема препарата (рис. 19), показало отсутствие, как правило, такового. (При этом индивидуальная реакция в виде продолжающейся сонливости встречается.) К ряду мелатониновых препаратов надо причислить и агонисты его рецепторов МТ1 и МТ2, прежде всего Рамелтеон (Розерем). Тазимелтион — агонист тех же рецепторов — рекомендован для восстановления суточного, 24-часового, ритма со сном в местное ночное время для полностью слепых. Агомелатонин (Вальдоксан) по-своему действует на МТ1 и МТ2-рецепторы, проявляя себя как антидепрессант. Тем самым, в контексте разбираемых вопросов из этих трех агонистов мелатониновых рецепторов интересен Розерем. Розерем находится в группе снотворных. Действует в большей мере на стадии засыпания, укорачивая ее. Местом приложения являются МТ1 и МТ2-рецепторы в основном СХЯ. Препарат применяется в дозах 8 и 16 мг разово или курсами при тех же показаниях, что и препараты мелатонина. Сравнение действия Рамелтеона (Розерема) с препаратами мелатонина изучено еще недостаточно, особенно в области профессиональной клинической фармакологии. Кроме того, с Рамелтеона еще полностью не сняты подозрения о его прокарциногенном и тератогенном действии. Тем самым, в клинике из данной группы основными остаются препараты мелатонина (в рутинной практике Мелаксен в дозе 3 мг перед сном). В перспективе же следует учитывать, что агонисты МТрецепторов особо показаны в случаях, когда применение мелатонина как «сверхгормона» нежелательно. Мелатонин обладает бивалентным действием на ЦНС — тормозящим и стимулирующим, с преобладанием первого, что является противопоказанием к его приему перед работой, требующей внимания и скоро47 4. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕЛАТОНИНА сти реакций. Вместе с тем, МТ не имеет резидуального действия после 8-часового сна, за исключением встречающейся индивидуальной реакции. Имеющееся в аннотациях к препаратам МТ указание «воздерживаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций» не совсем точно. Более точным являлось бы выражение «не применять (в указанных случаях) позднее, чем за 8 часов до работы, и при нежелательных индивидуальных реакциях, в том числе с наличием затягивающейся сонливости». С учетом указанного мелатонин лицам, работающим с ночными сменами, показан. Melatonin and melatonin-containing drugs found their place in occupational clinical pharmacology mainly for night shift workers in order to improve night sleep between shifts and daytime sleep after night work, and to normalize diurnal rhythms (treatment of desynchronosis). Melatonin has a double inhibiting and stimulating effect on the central nervous system with prevailing inhibition. This constitutes a counterindication for its before-work administration in jobs that require focused attention and prompt response. Melatonin has no residual effects after 8 hours of sleep except for sporadic individual responses. Advice in leaflets of melatonin drugs to “avoid driving a vehicle and possibly dangerous types of action that require increased concentration and quick psychomotor responses” is not quite accurate. A more precise recommendation would be „do not take the drug (in the specified cases) later than 8 hours before work and in case of adverse individual reactions, including prolonged drowsiness”. 48 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Мелатонин рекомендуется для лечения обычно в качестве фонового (добавочного) препарата, при целом ряде заболеваний. При этом небезынтересно учитывать и уровень эндогенного МТ. В контексте разбираемого вопроса надо обратить внимание на более, чем вековой, опыт лечения сном. Данный вид терапии применялся при гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, невротических реакциях и некоторых других заболеваниях. Сон в сутки продлевается до 10-20 часов. Среди методов продления сна на первом месте медикаментозный с применением «тяжелых» снотворных, обладающих рядом нежелательных последствий. В настоящее время мелатонин занял здесь свое место, выгодно отличаясь по многим показателям от барбитуратов и других «тяжелых» снотворных. Естественно, МТ не обеспечивает полностью терапию сном, но соответствующий компонент здесь присутствует — не только в продлении сна, но и улучшении его качества. Расстройства сна типа инсомнии и близстоящих нарушений являются бесспорными показаниями к лечению МТ. У большинства страдающих бессонницей, мелатонин низкий. При прочих равных условиях, эффект больший в случаях с наиболее низким эндогенным МТ30. Мнения исследователей (Thorpy M.J., 2010; Roth T., 2012; Mishima K., 2013) о целесообразности применения МТ при 30 Видимо, это может относиться и к ряду других ситуаций, когда оценивается эффект лечения мелатонином. 49 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА нарушениях сна в различных ситуациях единодушны и здесь его препараты широко вошли в практику31. Мелатонин также показан для улучшения памяти и ряда других когнитивных функций при различной психоневрологической патологии, особенно у лиц старших возрастов. Применение МТ при депрессиях основано на теориях, считающих, что в ее патогенезе значимым звеном являются нарушения суточных ритмов. Относительно величины продукции МТ при депрессиях данные весьма противоречивы: в одних исследованиях отмечается его снижение (Арушанян Э.Б., 1991; Sack R.L. et al., 2003), в других — повышение (Wirz-Justice A. et al., 1990; Szymanska A. et al., 2001). Попытки лечения депрессии собственно мелатонином оказались малоуспешными (см. обзор Я.А. Кочеткова, 2007). Более эффективным в данном случае явился Агомелатин (Вальдоксан) — агонист мелатониновых рецепторов — в дозе 25 мг. Его эффективность здесь, возможно, связана с тем, что помимо действия на МТ1 и МТ2-рецепторы препарат является антагонистом 5-НТ2с рецепторов. Многие антидепрессанты влияют на секрецию МТ в сторону повышения (Srinivasan V. et al., 2006). Болезнь Альцгеймера. В патогенезе заболевания определенное место отводится десинхронозу и снижению секреции мелатонина. Количество его в данном случае в спиномозговой жидкости оказывается ниже, чем у лиц тех же возрастов, и степень его снижения прямо коррелирует с выраженностью психических нарушений при деменции (Magri F. еt al., 1997; Maurizi E.P., 1997; Liu R.J. et al., 1999 — цит. по обзору Э.Б. Арушаняна, 2010). Однако лечение 31 Наши рекомендации, подтверждаемые и другими исследователями (Zee P.C., Goldstein C.A., 2010; Thorpy M., 2011), акцентируют внимание на целесообразности сочетанного приема МТ и кофеина при работах с ночными сменами: первого в межсменное время, второго во время ночной смены для снятия сонливости. 50 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА болезни Альцгеймера мелатонином дает очень скромные результаты. В основном нормализуется сон, всегда нарушенный при этом заболевании. Высказываются соображения (Арушанян Э.Б., 2010), что дело здесь частично в дозах и длительности лечения, а также МТ должен быть наиболее эффективным в профилактике заболевания. Мелатонин играет определенную роль в возникновении и лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В наибольшей степени это относится к артериальной гипертонии. МТ считается антигипертензивным агентом. Это доказывается: — удаление эпифиза в эксперименте на животных и в связи с его опухолью у человека ведет к артериальной гипертонии (Vaughan G.M. et al., 1979); — систематический прием, например в течение 3-6 недель на ночь, терапевтических доз мелатонина больными с артериальной гипертонией дает антигипертензивный эффект, а также гипотензивный у нормотоников (Cagnacci А. et al., 1998; Arangino S. et al., 1999; Scheer F.A. et al., 2004). Р.М. Заславской с соавт. (2008, 2010, 2012) показано, что добавление мелатонина к стандартным антигипертензивным препаратам повышает эффективность терапии32; — у пациентов с гипертонической болезнью мелатонина меньше, чем в адекватных для сравнения группах здоровых (Frank A.J.L. et al., 2004; Бондаренко Е.В., 2008); 32 В лечении больных с артериальной гипертонией мелатонином в сочетании с некоторыми классическими антигипертензивными препаратами может возникнуть парадоксальный эффект — мелатонин ведет к повышению АД. Так, P. Lusardi c соавт. (2000) при лечении больных нифедипином показали, что добавление мелатонина вело к повышению среднесуточного АД. Причину видят в антагонистических отношениях мелатонина и нифедипина в кальциевом обмене на уровне кальциевых канальцев. 51 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА — у лиц группы non-dippers ночное количество мелатонина ниже, чем у dippers (Zeman M. et al., 2005); — прием терапевтических доз мелатонина нормализует суточные ритмы АД (Frank A.J.L. et al., 2004; Бондаренко Е.В., 2008)33. Механизм гипотензивного действия мелатонина в конечном итоге состоит в дилатации резистивных сосудов микроциркуляторного русла, т.е. снижении периферического сопротивления. Осуществляется эта дилатация через: — снижение симпатического тонуса, снижение продукции норадреналина надпочечниками (Tuck M.L. et al., 1985; Kurpesa М. et al., 2002; Stolarz K. et al., 2002); — снижение продукции вазопрессина гипоталамусом (цит. по Е.В. Бондаренко, 2008); — улучшение эндотелиальной функции и «прямого» дилатационного эффекта (цит. по обзору A. Kazmierczak et al., 2006). В обзоре по мелатонину при сердечно-сосудистой патологии, помещенному в кн. «Мелатонин: теория и практика» (под ред. С.И. Рапопорта и В.А. Голиченкова, 2009), перечисляется большое число звеньев влияния мелатонина на снижение сосудистого тонуса: воздействие на МТ-рецепторы эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов, воздействие на адренергические и пептидергические окончания периваскулярных нервов, воздействие на адренергические рецепторы или вторичные мессенджеры стимуляции мышечного сокращения, угнетение секреции серотонина, снижение продукции вазопрессина и норадреналина. Имеют значение также стимуляция продукции простагландина Е2, простациклина, активация дофаминэргических и ГАМК-эргических механизмов. 33 При всем этом в обзоре A. Kazmierсzak et al. (2006) отмечается, что влияние мелатонина на циркадный ритм АД остается все же неясным. 52 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА Более интимный механизм, согласно L. Paulis и F. Simko (2007), выглядит следующим образом: мелатонин активирует МТ рецепторы в эндотелиальных клетках. Эта активация ведет к увеличению растворенного Ca2+ в этих клетках — NО — гуанилциклазы в гладкомышечных клетках сосудов микроциркуляторного русла; отсюда дилатация последних. Наши (совместные с Д.В. Алпаевым) исследования показывают четкий сдвиг во время ночной работы (и при депривации сна в условиях клиники) АД в сторону повышения, вплоть до инверсии суточного индекса (СИ) из dippers и non-dippers в night-peakers. Это совпадает в определенной степени со снижением продукции мелатонина. Попытка снизить суточный индекс (СИ) АД путем назначения приема перед депривацией ночного сна β-блокаторов — Анаприлина 40 мг или 25 мг Метопролола успехом не увенчалась. Среди объяснений есть предположение, что здесь играет роль снижение β-блокатором выработки мелатонина. Отсюда уравновешивание гипотензивного действия самого β-блокатора и гипертензивного действия путем снижения продукции антигипертензивного мелатонина. Также не удалось изменить СИ АД при депривации ночного сна Лизиноприлом — препаратом иАПФ пролонгированного действия (10 мг). Снижение СИ АД при ночной работе удалось достичь приемом перед ночной работой препарата из группы ингибиторов АПФ 25 мг Каптоприла — препарата короткого действия (табл. 5). Особый интерес представляет здесь динамика продукции МТ (определения по экскреции S6M в дневной и ночной порциях мочи). Из табл. 5 следует, что Каптоприл не изменил средних величин экскреции S6M. При оценке динамики S6M по индивидуальным показателям препарат 53 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА Таблица 5 Динамика АД (мм рт.ст.) и экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина (S6M — нг) при приеме 25 мг Каптоприла перед ночной работой (n-13, муж., ср. возраст 50±5,53) Показатель Прием Каптоприла Фон без Каптоприла Прием 25 мг Каптоприла среднедневной средненочной САД ДАД САД ДАД 127±9,32 81±7,90 129±14,63 88±12,59 125±8,19 80±8,28 119±11,47* 81±7,63* Продолжение табл. 5 Показатель Прием Каптоприла Фон без Каптоприла Прием 25 мг Каптоприла среднесуточный СПАД (%) САД ДАД САД ДАД 127±10,04 84±9,01 -2 ±8,85 -7 ±8,87 123±8,73 80±7,62 5±5,80** -2 ±7,34 Окончание табл. 5 Показатель Количество S6M Прием день ночь Каптоприла Фон без Каптоприла 1927±999,59 8857±7286,88 Прием 1799±738,85 7886±5340,03 25 мг Каптоприла Коэффициент S6M ночь/день 5±2,96 5±4,08 * тенденция к снижению: Т по Вилькинсону 0,07 и 0,09 ** динамика значима: Т по Вилькинсону 0,03 также существенных изменений не произвел. Обратило на себя внимание, что в исследованной группе наинизший показатель отношения ночь/день S6M совпадает с наибольшим СИ АД. 54 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА Таким образом, собранные воедино доказательства позволяют несомненно отнести мелатонин к антигипертензивным агентам. Антигипертензивный препарат короткого действия из группы иАПФ Каптоприл, принятый перед ночной сменой, снижая уровень АД и СИ, вместе с тем, не влияет на продукцию мелатонина. При этом, однако, намечается некоторая связь между уровнем продукции мелатонина и суточным индексом АД. Позитивные эффекты МТ при ИБС и профилактике атеросклероза несколько менее убедительны. Р.М. Заславской с соавт. (2013) МТ рекомендуется при ИБС у метеочувствительных больных. При сахарном диабете первого типа имеет место высокий мелатонин, второго типа — низкий. В аннотациях к препаратам МТ сахарный диабет значится как противопоказание. Вместе с тем, имеется ряд клинических исследований (Peschke E. еt al., 2006; Espino J. et al., 2011; Коненков В.И. с соавт., 2013), в которых препараты МТ при сахарном диабете 2-го типа рекомендуются. Тем самым, вопрос о целесообразности использования МТ при сахарном диабете второго типа относится к дискуссионным. МТ рекомендуется также в лечении ожирения (при котором он часто снижен (Schernhammer E.S. et al., 2006; Cipolla-Neto J. et al., 2014). Метаболический синдром в целом, включающий в себя в узком плане абдоминальное ожирение, артериальную гипертонию и инсулинорезистентность-снижение толерантности к глюкозе, вплоть до сахарного диабета 2-го типа (в широком — еще проатерогенные изменения липидного обмена и повышение коагуляционных свойств крови), также рассматривается как состояние, при котором показано применение препаратов МТ (Nishida S., 2005; Korkmaz A., 2009; Cardinali D.P. et al., 2011; Рапопорт С.И. с соавт., 2013). 55 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Особенности продукции мелатонина изучены более при язвенной болезни 12-перстной кишки — ЯБДК (Малиновская Н.К. с соавт., 2006; Рапопорт С.И. с соавт., 2013). Установлена довольно пестрая картина в зависимости от остроты процесса, частоты обострений, «язвенного стажа», сезонной зависимости. У больных с редкими обострениями ЯБДК нарушается суточный ритм продукции МТ только в период обострения — отсутствует суточный ритм за счет повышения дневной секреции и снижения ночной, снижается также суточное количество. В период ремиссии происходит восстановление ритма и количеств МТ. У больных с частыми обострениями основным является повышение дневного мелатонина не только в стадии обострения, но и ремиссии. Авторы склонны видеть в нарушениях продукции МТ один из факторов патогенеза заболевания, а не его следствие. (Интересно, что при многолетнем язвенном анамнезе секреция МТ нормализуется.) В лечении язвенной болезни добавление к ингибитору протонной помпы (омепразолу) обычной перед сном дозы МТ — 3 мг давало в целом некоторый позитивный результат. Мелатонин применялся также с небольшим позитивным результатом, сравниваемым с действием психотропных препаратов, при синдроме раздраженного кишечника и его моторных расстройств (Zhang L. et. al., 2014). У больных раком желудочно-кишечного тракта мелатонин снижен, особенно в ночное время, что рассматривается как неблагоприятный прогностический признак течения заболевания. Назначение МТ 3 мг в сутки в осеннее и весеннее время больным раком желудка значимо продлевала их жизнь (цит. по обзору В.Н. Анисимова, 2014). В этом же обзоре указывается на эффективность применения МТ с целью профилактики рака. (Вместе с тем, в аннотации к 56 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА Мелаксену указывается на противопоказанность при онкологических заболеваниях системы кроветворения.) Имеются и еще некоторые заболевания и состояния, при которых препараты МТ показаны. Среди них стрессы, преждевременное старение (профилактика старения вообще); имеются попытки применения МТ при болезни Паркинсона. Есть даже указания (Kaya Y. et. al., 2013) на целесообразность его применения для ускорения регенерации поврежденных травмами периферических нервов. Вместе с тем, есть заболевания (кроме указанных в аннотациях — см. раздел 4), при которых МТ противопоказан: например, бронхиальная астма с ночными приступами (эндогенный мелатонин в этом случае повышен)34. Мелатонин — его препараты, в частности Мелаксен — в качестве лечебного средства показан (эффективен) при целом ряде заболеваний в основном как фоновое (дополнительное, вспомогательное) средство. В случаях бессонницы, когда таковая является состоянием sui generis, он используется в качестве основного препарата. С клинических позиций, общим стержнем эффективности МТ при самых разных заболеваниях (хотя и не всех) можно рассматривать его снотворное действие — «лечение сном». Плюс к этому, в зависимости от конкретной нозологической формы, во внимание принимаются те или иные «дополнительные» его воздействия. МТ, как препарат, «солирует» в случаях использования его в качестве профилактического средства. 34 В научных исследованиях о пользе применения экзогенного МТ подчас имеется существенный диссонанс между экспериментальными (в основном выполненными на мышах) и клиническими данными. Настоящая монография по своей направленности опирается на последние. 57 5. ПРОДУКЦИЯ И ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕЛАТОНИНА Melatonin-containing medications, particularly Melaxen, are indicated (effective) for the treatment of a range of diseases, mainly as a background (additional or auxiliary) therapy. Melatonin is used as a main drug therapy of insomnia sui generis. From the clinical point of view, its effectiveness in many (but not all) conditions should be mainly ascribed to its hypnotic action or „sleep therapy”, and additionally to its auxiliary action in a given disease. Melatonin drugs play a leading role as preventive medications. 58 ЛИТЕРАТУРА Анипченко А.В., Быков Ю.В., Григорьев М.Э. Хронобиология при злоупотреблении алкоголем: в фокусе — мелатонин. // Consilium medicum. — 2012. — № 9. — С. 10-15. Анисимов В.Н. Мелатонин как геропротектор и антиканцероген. // С.-Пб. — 2014. — 55 с. Арушанян Э.Б. Мелатонин и болезнь Альцгеймера. // Журнал неврологии и психиатрии. — 2010. — № 1. — С. 100-106. Арушанян Э.Б. Эпифиз и депрессия. // Журнал неврологии и психиатрии. — 1991. — 91:6. — С. 108-112. Бондаренко Е.В. Влияние монотерапии мелатонином на показатели суточного ритма артериального давления у пациентов пожилого возраста с гипертонической болезнью // Кровообiг та гемостаз — 2008. — № 2. — C. 79-83. Заславская Р.М., Логвиненко С.И., Щербань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией. // Клиническая медицина. — 2008. — № 9. — С. 64-67. Заславская Р.М., Логвиненко С.И., Лилица Г.В. и др. Мелатонин в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. // Клиническая медицина. — 2010. — № 3. — С. 26-30. Заславская Р.М., Щербань Э.А., Тейблюм М.М. с соавт. Эффективность мелаксена как адаптогена для профилактики и лечения метеочувствительности больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. // Рук. Хронобиология и хрономедицина под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г. Хетагуровой. — 2012. — С. 379-387. Заславская Р.М., Щербань Э.А., Лилица Т.В. с соавт. Роль Мелатонина в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Рук. Хронобиология и хрономедицина под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г. Хетагуровой. — 2012. — С. 363-378. Заславская Р.М., Щербань Э.А., Тейблюм М.М. Оптимизация лечения метеои магниточувствительных больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца с использованием адаптогенов. — М.: 2013. — 232 с. Ковальзон В.М. Мелатонин без чудеС. // Природа. — № 2. — 2004. — С. 1-8. Коненков В.И., Климонтов В.В., Мичурина С.В. с соавт. Мелатонин при сахарном диабете: от патофизиологии к перспективам лечения // Сахарный диабет. — 2013. — № 2. — С. 11-16. Кочетков Я.А. Мелатонин и депрессия. // 2007. — № 6. — С. 79-83. Малиновская Н.К., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. с соавт. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцати перстной кишки // ж. «Клиническая медицина». — 2006. — № 1. — С. 5-13. 59 ЛИТЕРАТУРА Мелатонин: теория и практика. / Под ред. С.И. Рапопорта и В.А. Голиченкова. — 2009. — 97 с. Райхлин Н.Т., Кветной И.М. Биологическая идентификация мелатонина в энтерохроматических клетках // Доклады АН СССР — 1974 — 215(3) — С. 731-732. Рапопорт С.И., Молчанов А.Ю., Голиченков В.А. с соавт. Метаболический синдром и мелатонин // «Клиническая медицина» — 2013. № 11. — С. 8-14. Arangino S., Cagnacci A., Angiolucci M. et al. Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men. // Am J Cardiol. — 1999. — vol. 83. — Р. 1419–1471. Burgess H.J., Sharkey R.M., Eastman C.I. Bright light, dark and melatonin can promote circadian adaptation in night shift workers. // Sleep Med Rev. — 2002 Oct. — vol. 6(5). — P. 407–420. Cagnacci A., Arangino S., Angiolucci M. et al. Influences of melatonin administration on the circulation of women. // Am J Physiol. — 1998. — vol. 274. — Р. R335–R338. Cardinali D.P., Cano P., Jiménez-Ortega V. et al. Melatonin and the Metabolic Syndrome: Physiopathologic and Therapeutical Implications // Neuroendocrinology. — 2011. — № 93. — P. 133-142. Casper R.F., Rahman S. Spectral modulation of light wavelengths using optical filters: effect on melatonin secretion. // Fertil Steril. — 2014 Aug. — 102(2). — P. 336-338. Cipolla-Neto J., Amaral F.G., Afeche S.C. et al. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review. // J Pineal Res. — 2014 May. — 56(4). — P. 371-381. Czeisler C.A., Allan J.S., Strogatz S.H. et al. Bright light resets the human circadian pacemaker independent of the timing of the sleep-wake cycle. // Science. — 1986. — vol. 8. —Р. 667–671. Devdhawala Mehul G., Seth Avinash K. Current status of chronotherapeutic drug delivery system: An overview. // J. Chem. Pharm. Res. — 2010. — 2. — P. 312-328. Devis S., Mirick DK. Circadian disruption, shift work and the risk of cancer: a summary of the evidence and studies in Seattle // Cancer Causes Control. — 2006 May. — 17(4). — P. 539-545. Eastman C.I., Stewart K.T., Weed M.R. Tvening alcohol consumption alters the circadian rhythm of body temperature. // Chronobiol Int. — 1994. — 11. — P. 141-142. Espino J., Pariente J.A., Rodriguez A.B. Role of melatonin on diabetes related metabolic discorders // World Journal of Diabetes. — 2011. — 2(6). — P. 82-91. Halberg F. Circadian temporal organization and experimental pathology // VII Conferenza Internazional delia Societa per to Studio del Ritmi Biologici. — Siena, Edizioni Panminerva Medica. — 1960 Sept. — P. 1-20. 60 ЛИТЕРАТУРА Herichova I. Changes of physiological functions induced by shift work. // Endocr Regul. — 2013. Jul. — 47(3). — Р.159-170. Folkard S. Do permanent night workers show circadian adjustment? A review based in the endogenous melatonin rhythm. // Chronobiol Int. — 2008. — vol. 25(2). — Р. 215–224. Frank A.J., Scheer L., Gert A. et al. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension . // J Hypertens. — 2004. — vol. 43. — Р. 192–197. Gibbs M., Hampton S., Morgan L., et al. Adaptation of the circadian rhythm of 6-sulphatoxymelatonin to a shift schedule of seven night followed by seven days in offshore oil installation workers. // Neurosci Lett. — 2002. — vol. 325(2). — Р. 91–94. Grundy A., Sanchez M., Richardson H. et al. Light intensity exposure, sleep duration, physical activity, and biomarkers of melatonin among rotating shift nurses. // Chronobiol Int. — 2009. — vol. 26(7). — Р. 1443–1461. Guha А., Mandal A.S. , Biswas N.N. et al. Circadian Rhythms. — 2012. — P. 332. Jaffe F. InsideOut. // Dialogue and Diagnosis. — 2012. — vol. 2 — P. 1-2. Kaya Y., Sarikcioģlu L., Aslan M. et. al. Comparison of the beneficial effect of melatonin on recovery after cut and crush sciatic nerve injury: a combined study using functional, electrophysiological, biochemical, and electron microscopic analyses. // Childs Nerv Syst. — 2013 Mar. — 29(3). — P. 389-401. Kaźmierczak A., Lewandowski J., Łapiński M. Czy melatonina bierze udział w regulacji dobowego rytmu ciśnienia tętniczego krwi? // Art Hypertens. — 2006. — vol. 10(1). — P. 69–77. Korkmaz A. Epigenetic actions of melatonin // J Pineal Res. — 2009. — vol. 46(1). — P. 117-118. Kostoglou-Athanassion I. Therapeutic applications of melatonin. // Ther Adv Endocrinol Metab. — 2013 Feb. — 4(1). — P. 13-24. Kurpesa M., Trzos E., Drozdz J. et al. Myocardial ischemia and autonomic activity in dippers and non-dippers with coronary artery disease: assessment of normotensive and hypertensive patients // Int J Cardiol. — 2002. — vol. 83(2). — P. 133–142. Lerner A.B., Case J.D., Takahashi Y. et al. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. // J. Am. Chem. Soc. — 1958. — 80 (10). — P. 2587. Liira J., Verbeek J.H., Costa G. et al. Pharmacological interventions for sleepiness and sleep disturbances caused by shift work. // Cochrane Database Syst Rev. — 2014 Aug. — 12. — 8:CD009776. Liu R.J., Zhou J.-N., van Heerikhuize J. et al. Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to aging. Alzheimer’s disease and apolipoprotein E-4/4 genotype. J Clin Endocrinol Metab — 1999 — 84 — P. 323-327. Lusardi P., Piazza E., Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24-hour study. // Br J Clin Pharmacol. — 2000. — vol. 49. — P. 423–427. 61 ЛИТЕРАТУРА Mc Cord C.P., Allen F.P. // J. Exp. Zool. — 1917 — 23 — P. 207. Magri F., Locatelli M., Balza G. et al. Changes in endocrine circadianrhythms as of physiological and pathological brain aging. // Chronobiol Int — 1997 — 14 — P. 385-396. Maurizi C.P. Loss intraventricular fluid melatonin can explain the neuropathology of Alzheimer’s disease // Med Hypotheses — 1997 — 49:2 — P. 153-158. Mishima K. Circadian rhythm sleep disorder. // Nihon Rinsho. — 2013 Dec. — 71(12). — P. 2103-2108. Monk T.H., Embrey D.E. A Field Study of Circadian Rhythms in Actual and Interpolated Task Perfomance. // Night and Shift Work: Biological and Social Aspects, A. Reinberg, N. Vieux, and P. Andlauer (eds.) (Oxford: Pergamon Press, 1981). Nishida S. Metabolic Effects of Melatonin on Oxidative Stress a Diabetes Mellitus // Endocrine. — 2005. — vol. 27. — № 2. — P. 131-135. Papantoniou К., Pozo O.J., Espinosa A. et al. Circadian variation of melatonin, light exposure, and diurnal preference in day and night shift workers of both sexes. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2014 Jul. — 23(7). — P. 1176-1186. Paulis L. Šimko F. Blood Pressure Modulation and Cardiovascular Protection by Melatonin: Potential Mechanisms Behind. // Physiol Res. — 2007. — vol. 56. — P. 671–684. Peschke E., Frese T., Chankiewitz E. et al. Diabetic Goto Kakizaki rats as well as type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum melatonin level and an increased pancreatic melatonin-receptor status // J Pineal Res. — 2006. — 40(2). — P. 135-143. Roth T. Appropriate therapeutic selection for patients with shift work disorder. // Sleep Med. — 2012 Apr. — 13(4). — P. 335-341. Sack R.L., Lewy A.J., Rittenbaut M., Hughes R.J. Chronobiology and melatonin. Psychoneuroendocrinology. In: The scientific basis of clinical practice. O.M. Wolkowitz, A.J. Rothschild (eds.) 2003 — P. 83-107. Sanders D.C., Chaturvedi A.K., Hordinsky J.K. et al. Aeromedical Aspects of Melatonin — An Overview // DOT/FAA/AM — 98/10 Washington — 1998 March. Scheer F.A., Van Montfrans, Van Someren E.J. et al. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. // Hypertens. — 2004. — vol. 43. — P. 192–197. Schmitz M.M., Sepandi A., Pishler P.M. et al. Disrupted melatonin secretion during alcohol withdrawal. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. — 1996. — 20. — P. 983-995. Schernhammer E.S. Kroenke C.H., Dowsett M. et al. Urinary 6-sulfatoxumelatonin levels and their correlations with lifestyle factors and steroid hormone levels. // J Pineal Res. — 2006 Mar. — 40(2). — P. 116-124. 62 ЛИТЕРАТУРА Shy B.D., Portelli I., Nelson L.S. Emergency medicine residents’ use of psychostimulants and sedatives to aid in shift work. // Am J Emerg Med/ — 2011 Nov. — 29(9). — P. 1034-1036. Simon R.D. Shift work disorder: clinical assessment and treatment strategies. // J Clin Psychiatry. — 2012 Jun. — 73(6). — P. 20. Srinivasan V., Smits M., Spence W et al. Melatonin in mood disorders. World J Biol Psychiat 2006 — 7:3 — P. 138-152. Srinivasan V., Spence D.W., Pandi-Perumal S.R. et al. Let lag: therapeutic use of melatonin and possible application of melatonin analogs. // Travel Med Infect Dis. — 2008 Jan-Mar. — 6(1-2). — P. 17-28. Stolarz K., Staessen J.A., O’Brien E.T. // Night-time blood pressure: dipping into the future? // J Hypertens. — 2002. — vol. 20(11) — P. 2131–2133. Szymanska A., Rabe-Jablonska J., Karasek M. Diurnal profile of melatonin concentrations with major depression: relation-ship to the clinical manifestation and antidepressant treatment. Neuroendocrinol Lett 2001 — 22 — P. 192-198. Thorpy M.J. Managing the patient with shift-work disorder. // J Fam Pract. — 2010 Jan. — 59(1 Suppl) — P. 23-31. Thorpy M. Understanding and diagnosing shift work disorder. // Postgrad Med. — 2011 Sep., — 123(5). — P. 96-105. Touitou Y. Melatonin: what for? // Bull Acad Natl Med. — 2005 May. — 189(5). — P. 879-889. Tuck M.L., Stern N., Sowers J.R. Enhanced 24-hour norepinephrine and rennin secretion in young patients with essential hypertension: relation with the circadian pattern of arterial blood pressure. // Am J Cardiol. — 1985. — vol. 1. — P. 112–115. Vaughаn G.M., Becker R.A., Allen J.P. Elevated blood pressure after pinealectomy in the rat // Endocrinol Invest. — 1979. — vol. 2 — P. 221–224. Viswanathan A.N., Schernhammer E.S. Circulating melatonin and the risk of breast and endometrial cancer in women. // Cancer Lett. — 2009. — vol. 281(1). — P. 1–7. Wirz-Justice A., Graw P., Krauchi K. et al. Morning or night-time melatonin is ineffective in seasonal affective disorder. // J Psychiat Res 1990 — 24 — P. 129-137. Zhang L., Gong J.T., Zhang H.Q. et al. Melatonin Attenuates Noise Stress-induced Gastrointestinal Motility Disorder and Gastric Stress Ulcer: Role of Gastrointestinal Hormones and Oxidative Stress // J Neurogastroenterol Motil. — 2014 — Dec. 26. Zee P.C., Goldstein C.A. Treatment of shift work disorder and jet lag. // Curr Treat Options Neurol. — 2010 — 12(5). — P. 396-411. Zeman M., Dulkovă K., Bada V. et al. Plasma melatonin concentrations in hypertensive patients with the dipping and non-dipping blood pressure profile. // Life Sci. — 2005. — vol. 76. — P. 1795–1803. 63 Аббревиатуры АД ГЭД ДАД иАПФ ИБС МТ МТ1, МТ2 САД СДР СИ СХЯ ЦНС ЭПФС ЭЭГ ЭФФ 1 ЭФФ 2 ЭФФ 3 ЯБДК REM S6М — артериальное давление — готовность к экстренному действию — диастолическое артериальное давление — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — ишемическая болезнь сердца — мелатонин — рецепторы к мелатонину — систолическое артериальное давление — сложная двигательная реакция — суточный индекс — супрахиазматические ядра — центральная нервная система — экспресс проба функционального строения — электроэнцефалограмма(графия) — общая эффективность сна — интрасомническая эффективность сна — эффективность полезного сна — язвенная болезнь 12-перстной кишки — фаза быстрого сна — 6-сульфатоксимелатонин 64
