НЕИЗВЕСТНОЕ О СИГМА-РЕЦЕПТОРАХ UNKNOWN ABOUT SIGMA-RECEPTORS Кузьменко Р.А. Харьковский национальный медицинский университет

НЕИЗВЕСТНОЕ О СИГМА-РЕЦЕПТОРАХ
Кузьменко Р.А.
Харьковский национальный медицинский университет
Харьков, Украина
UNKNOWN ABOUT SIGMA-RECEPTORS
Kuzmenko R.A.
Kharkov National Medical University
Kharkov, Ukraine
Открытые в 1976 году, сигма-рецепторы (СР, σ) в настоящее время одна из самых
смущающих вещей в нейрофармакологии. Наши знания о СР блекнут перед нашим
невежеством; фактически, то, что мы знаем обсолютно точно (или думаем, что абсолютно
точно), может быть сведено в следующий абзац:
По всему мозгу и телу рассыпаны места (σ-сайты связывания), где группа химических
соединений (σ-лигандов) обычно застревает. Мы не знаем, находятся ли они внутри или
снаружи клеток. Мы не знаем, изменяет ли что-либо прилипание к ним σ-лигандов, кроме
как в семявыносящем протоке. Мы на самом деле не знаем, что они делают, если хоть что-то
делают. Мы не знаем для чего они нужны, почему они тут, использует ли их тело. Они могут
быть
нейрорецепторами,
стероидными
рецепторами,
рецепторами
внутриклеточных
посредников, регуляторами роста, ферментами или чем-то совершенно иным.
Другими словами - приготовьтесь к непоняткам. Не беспокойтесь - все такие.
СР сначала предполагались опиоидными, так как многие производные морфина
связываются там. Тем не менее, эта классификация, вероятно, ложная, и эндогенные
опиоиды проявляют малую σ-активность. Большинство характеристик опиатов передаются
мю (μ), каппа (κ) и дельта (δ) рецепторами. Существуют по крайней мере два вида СР (σ1, σ2);
третий (σ3, соответственно) был открыт недавно.
Некоторые исследователи предполагали, что СР - вовсе не рецепторы, а просто места
связывания ферментов. С другой стороны,
σ-лиганды воздействуют на мускулы
семявыводящих протоков гвинейской свиньи, чего не случилось бы, если бы СР не были
рецепторами. СР могут быть предназначены для гормонов или внутриклеточных
посредников [мессенджеров], а не медиаторов, так как они находятся по большому счету в
микросоме, а не на поверхности клетки.
Медиаторов для СР не обнаружено, хотя есть некоторые предположения. Обычное
название для (неопределенного) σ-медиатора – "эндопсихозин", раньше известный как
"энджелдастин". Прогестерон нацелен на σ1 рецепторы в плаценте, он и другие стероидные
гормоны могут быть природными лигандами для σ1 рецепторов). Если это верно, то,
возможно, что некоторые воздействия половых гормонов на мозг передаются σ1 рецептором.
Предполагалось, что субстанция P (пептидный нейромедиатор) является эндогенным σ1лигандом, но эта гипотеза была отвергнута. Дегидроэпиандростерон (DHEA) может быть σ1агонистом, а прогестерон антагонистом.
Наиболее плотно СР располагаются в коре головного мозга, в nucleus accumbens, а
также менее плотно в лимбических областях и экстрапирамидальной моторной системе. σ1рецепторы расположены также по всему телу. Большинство опухолевых клеток имеют σ1рецепторы, а σ-агонисты могут подавлять рост опухоли. σ1-рецепторы располагаются в
печени, почках, селезенке, сердце, плаценте, иммунной системе и эндокринных железах.
σ1-рецепторы функционально соединены с некоторыми другими рецепторами –
никотиновыми ацетилхолиновыми (Н-холинорецепторы) и глутамат-рецепторами (NMDAрецепторами). Связь с Н-холинорецепторами может быть прямой – σ-активация вызывает
изменение в их работе. σ-агонисты, вероятно, воздействуют на работу памяти, обращая
нарушения памяти, вызванные хлорамфетамином и NMDA-антагонистами.
Многие средства, σ-агонисты и антагонисты, на самом деле могут быть частичными
агонистами. Другая возможность - оптимальный уровень σ-активности – это здоровая
середина; одно исследование выявило колоколообразную зависимость активности от дозы σагонистов. Это аналогично эффекту многих ноотропов, особенно холинергиков - прием
большого количества может быть хуже отказа от приема. Эта аналогия может служить
основой для связи σ- и ацетилхолиновых рецепторов.
И σ-агонисты, и антагонисты могут защитить NMDA-рецепторы от глутаматной
токсичности.
Одно
исследование
обнаружило,
что
σ-антагонисты
защищают
гиппокампальные клетки от гипоксии и гипогликемии, а это тоже может быть связано с
NMDA-рецепторами. Морфин обладает непрямым воздействием на NMDA-рецепторы,
которое передается вероятно СР, возможно σ1. Вероятно, все эти эффекты передаются через
Н-холинорецепторы, то есть σ1 могут не на прямую контролировать работу NMDAрецепторов.
Поведенческие эффекты σ1-рецепторов полностью не установлены. Тем не менее, σ1рецепторы, по-видимому, воздействуют на моторные функции, производя и усиливая
локомоцию. Часть этих эффектов может происходить в мозжечке. σ-активация может
противодействовать
некоторым
анальгетическим
эффектам
опиоидов.
Пентазоцин,
синтетический опиат, сильный σ1 -агонист, с самоограничительным эффектом; при приеме
большой дозы σ-активность обращает вспять опиатную активность. Возможно, что
постепенная потеря эйфорического эффекта у морфинистов и героинистов связана с
изменениями, вызванными σ-активностью.
СР, вероятно, участвуют в психотомиметических (психозоподобных) эффектах
шизофрении и препаратов. Амфетаминовый психоз – временное состояние, вызванное
плотным применением психостимуляторов – частично может возникать из-за σ1-активности.
σ- и, в особенности, σ1-рецепторы могут изменяться при шизофрении. Другая изучавшаяся
возможность – некоторые виды химических веществ, вырабатываемых самим телом или
вирусом, вызывают пролонгированную активацию СР, что является одной из причин
шизофрении. Многие нейролептики, включая некоторые атипичные, - σ-антагонисты. σантагонистами являются некоторые антидепрессанты, и все они в конце концов уменьшают
способность связывания с СР. Метамфетамин усиливает σ-связывание.
СР могут принимать участие в работе шишковидной железы – эндокринной железы,
секретирующей мелатонин (который поддреживает "биологические часы"), и, по некоторым
данным, играющую большую роль в осуществлении астральной проекции. σ-активность
управляет норадреналин-стимулируемым синтезом мелатонина в шишковидной железе, в
которой есть СР.
Кокаин и опиаты проявляют активность в СР. Хроническое употребление
амфетаминов увеличивает число СР, в то время как длительное лечение антидепрессантами и
нейролептиками уменьшают их количество. СР находятся и в лимбических областях мозга, и
таким образом, могут участвовать в эмоциях, кашлевом рефлексе, и, вероятно, припадках (по
крайней мере их предотвращении).
Многое из сказанного о σ1-рецепторах может быть отнесено и к σ2-рецепторам.
Медиатором для σ2 может являтся ион цинка, а σ2-рецепторы, вероятно, связаны с
калийными каналами. σ2-рецепторы могут вызывать некоторую потенциацию работы
NMDA-рецепторов. Ибогаин, в настоящее время испытываемый в качестве лекарства от
героиномании, является σ2-агонистом. Найдены и другие лиганды σ2-рецепторов.
Одна работа выявила, что хроническая подверженность клеток мозга воздействию σлигандов, агонистов и антагонистов, приводит к деградации и гибели клеток мозга.
Ухудшение выглядит как постепенная потеря клеткой формы - она в конце концов
становится сферической (и погибает вскоре). Интересно, что некоторые наркотики обладают
этим эффектом в различной степени, что объясняется сродством к σ2-рецепторам.
σ3-рецепторы – недавнее открытие. Они, видимо, связаны с превращением тирозина в
дофамин, а с σ3-агонисты могут ускорить синтез дофамина.
Таким образом, путь передачи нервных импульсов, локализация и эффекты СР все
еще недостаточно исследованы, что открывает перспективы для дальнейшего их изучения.