Диссертация Махаковой Ю.Б., размещено 18.09.2015
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ И КОСМЕТОЛОГИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ На правах рукописи МАХАКОВА Юлия Буяндылгеровна ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РОЗАЦЕА ШИРОКОПОЛОСНЫМ ИМПУЛЬСНЫМ СВЕТОМ С ДИАПАЗОНОМ ДЛИН ВОЛН 500–670 НМ И 870–1200 НМ С УЧЕТОМ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ОЦЕНКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОМПЛЕКСА НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 14.01.10 – Кожные и венерические болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, академик РАН, профессор Кубанова Анна Алексеевна МОСКВА – 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 4 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................... 11 1.1. Современные представления о патогенезе розацеа ................................ 11 1.2. Классификация и клиническая картина розацеа ..................................... 23 1.3. Неинвазивные методы диагностики розацеа .......................................... 30 1.4. Современные подходы к терапии розацеа............................................... 36 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................ 49 2.1. Определение степени тяжести заболевания по шкале диагностической оценки розацеа .................................................................... 49 2.2. Определение фототипа кожи у больных розацеа ................................... 51 2.3. Неинвазивные методы исследования состояния сосудов кожи у больных розацеа ................................................................................................ 52 2.3.1 Оценка состояния сосудов в очаге поражения методом дерматоскопии ............................................................................................... 52 2.3.2. Изучение состояния микроциркуляции кожи в очагах поражения методом лазерной допплеровской флоуметрии ......................................... 53 2.3.3. Исследование морфологических изменений эпидермиса и дермы в очагах поражения методом конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии .................................................................................................. 57 2.4. Гистологическое исследование кожи у больных розацеа ...................... 58 2.5. Метод широкополосного импульсного светового излучения в терапии больных розацеа ................................................................................................ 59 2.5. Методы статистической обработки полученных данных ...................... 62 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ................... 63 3.1. Клиническая характеристика больных с различными субтипами розацеа ................................................................................................................ 63 3.2. Разработка комплекса методов неинвазивной и инструментальной диагностики патологических процессов в коже больных розацеа .............. 68 3.2.1. Изучение морфологических изменений в коже больных различными клиническими субтипами розацеа методом визуальной оценки пораженной кожи с использованием оптических линз с 10-кратным увеличением (дерматоскопия) до лечения ................ 68 3 3.2.2. Изучение микрогемодинамики пораженных участков кожи лица у больных различными клиническими субтипами розацеа методом лазерной допплеровской флоуметрии до лечения..................................... 70 3.2.3. Исследование строения структур (морфологии) кожи у больных различными клиническими субтипами розацеа методом конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии в режиме реального времени до лечения ....................................................................................... 73 3.3. Гистологическое исследование очагов поражения больных различными субтипами розацеа ...................................................................... 76 3.4. Анализ сопоставимости результатов исследования морфологии кожи, полученных неинвазивным (КЛСМ) и гистологическим методами у больных розацеа ................................................................................................ 77 3.5. Разработка показаний и параметров светового излучения у больных розацеа с учетом клинической картины заболевания и характера морфологических изменений патологического кожного процесса ............. 80 3.6. Оценка эффективности разработанного метода лечения широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн от 500–670 нм и 870–1200 нм по динамике показателей клинической картины и характеру морфологических изменений в очагах поражения больных розацеа ................................................................................................ 88 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..................................................................................................... 95 ВЫВОДЫ ............................................................................................................. 103 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................................. 105 СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ...... 106 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................. 107 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................... 108 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Одним из наиболее распространенных дерматозов является розацеа — мультифакториальное заболевание, характеризующееся хроническим рецидивирующим течением, локализующееся преимущественно на коже лица и сопровождающееся возникновением транзиторной, либо стойкой эритемы, телеангиэктазий, папуло-пустулёзных элементов и узлов [Владимиров В.В., Сирмайс Н.С., 2011; Перламутров Ю.Н., Сайдалиева В.Ш., Ольховская К.Б., 2011; Адаскевич В.П., 2003; Eckel R., 2014; Zouboulis C. et. al., 2014; Steinhoff M. еt al., 2013]. В России, согласно литературным данным, на долю розовых угрей приходится около 5% всех дерматологических диагнозов. По данным литературы, в современном мире распространенность розацеа составляет 10% среди всего населения [Gupta A.K., 2005]. К основным патогенетическим факторам развития розацеа относят дисфункцию эндокринной и нервной систем [Schwab V.D., Sulk M. еt al., 2011], нарушение иммунной системы [Бутов Ю.С., 2006; Адаскевич В.П., 2003; Del Rosso J.Q., Gallo R.L., 2012], заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori [Boixeda de Miquel D., 2006; Herr H. et. al., 2000], присутствие в коже клеща Demodex folliculorum [Курдина М.И., 1998; Jarmuda S., O'Reilly N., Zaba R., 2012], а также патологические сосудистые реакции [Бутов Ю.С. и др., 2006; Wilkin J., 2008]. Существенную роль в патогенезе розацеа большинство исследователей отводят сосудистым нарушениям [Aroni K, Tsagroni E. et. al., 2008]. В последнее десятилетие активно исследуются функция и экспрессия в норме и при патологии TLR (Toll-like receptors) — сигнальных паттерн- распознающих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов [Valins W. et. al., 2010; Takeda К. et al., 2003]. Установлено, что ключевую роль в кожном воспалительном процессе при розацеа играет TLR2, который вызывает синтез молекул кателицидина, 5 калликреина, матриксных металлопротеиназ, активных форм кислорода, окиси азота, цитокинов и хемокинов, вызывающих изменение структуры сосудов, дегенерацию коллагена, клеточную инфильтрацию и воспаление [Давыдова А.В. et al., 2013; Yamasaki K. et. al., 2007; Yamasaki K. et. al., 2006]. В коже больных розацеа преобладающим типом кателицидина является кателицидин LL-37, который взаимодействует с клетками эндотелия, повышает продукцию хемокинов клетками дермы (лейкоцитами, гистиоцитами, тучными клетками), вызывает хемотаксис иммунных клеток в очаг воспаления, стимулирует ангиогенез, а также модулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) [Олисова О.Ю., 2011; Steinhoff M. et. al., 2013; Antal A.S. et. al., 2011; Jones D.A., 2009]. Также указывается на роль вазоактивных пептидов желудочнокишечного тракта (пентагастрина, вазоактивного кишечного пептида — VIP), простагландина Е2, компонентов калликреин-кининовой системы, а также ряда медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин и субстанция Р в механизме повышения проницаемости каппиляров, развитии эритемы и изменения тонуса сосудов, в том числе в зоне иннервации тройничного нерва [Давыдова А.В. и др., 2013; Слесаренко Н.А. и др., 2012; Zouboulis C. et. al., 2014]. Особое значение в патогенезе розацеа отдается нарушению регуляции кровотока по лицевой вене. Замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока лицевой вены соответствует наиболее частой топографии розацеа [Соркина И.Л., 2014; Адаскевич В.П., 2003]. Многие авторы указывают на то, что под воздействием нейрогуморальных механизмов происходит активация кровоснабжения кожи лица, а регулярное появление эритемы к дилатации капилляров кожи и лимфатических сосудов [Diamantis S. et. al., 2006; Buechner S.A., 2005; Wilkin J.K. 1988]. 6 Лечение больных розацеа представляет собой трудную задачу, многочисленные способы лечения розацеа определяются многообразием этиологических и патогенетических факторов дерматоза, его стадией и клинической формой [Барабанов Л.Г., 2009; Курдина М.И., 1998; Jansen T., 2008]. Изучена эффективность применения различных антибактериальных и антипротозойных фармацевтических препаратов, широко использующихся при лечении розацеа: антибиотики тетрациклинового ряда, макролиды, метронидазол, ароматические ретиноиды [Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., 2012; Сирмайс Н.С., Владимиров В.В., 2012; Bhatia N.D. et. al., 2012; Van Zuuren E.J. et. al., 2011; Del Rosso J.Q. et. al., 2007; Sanchez J. et. al., 2005]. В наружной терапии используются препараты, содержащие метронидазол и азелаиновую кислоту, сульфацетамид натрия с добавлением серы, клиндамицин и др. [Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2009; Elewski B.E. et. al., 2011]. Несмотря на широкий спектр фармакологических средств, они не всегда приводят к необходимому терапевтическому эффекту, нерациональная и недостаточная терапия и вовсе может приводить к хронизации заболевания и психосоциальной дезадаптации больных [Матушевская Е.В., Свиршевская Е.В., 2014; Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Ляпон А.О., 2013; Сирмайс Н.С., 2012; Утц С.Р., Моррисон А.В., Давыдова А.В., 2012]. Дальнейшее изучение патогенеза розацеа, разработка и внедрение инновационных методов лечения является актуальным направлением современной дерматологии [Баткаев Э.А., Верхогляд И.В., Бишарова А.С., 2009; Дубровина А.А., 2011]. Рядом авторов была продемонстрирована эффективность применения широкополосного импульсного светового излучения (Intense Pulsed Light, IPL) при лечении больных с эритематозным и папуло-пустулезным субтипами розацеа [Круглова Л.С.и др., 2014; Ковальчук Л.А. и др., 2012; Галкина О.А., 2007; Papageorgiou P. et. al., 2008; Kawana S. et. al., 2007]. 7 Системы IPL представляют собой источник широкополосного полихроматического некогерентного света различного спектра в диапазоне от видимого до инфракрасного излучения. Принцип биологического воздействия IPL на структуры кожи заключается в абсорбции фотонов эндогенными или экзогенными хромофорами, располагающимися в различных слоях кожи, что приводит к локальному подъему температуры и деструкции структур, содержащих хромофоры. Свойствами хромофора обладает гемоглобин эритроцитов, присутствующий в сосудах кожи [Schoenewolf N.L. et. al., 2011; Babilas P. et. al., 2010]. Несмотря на широкую распространенность метода, наряду с известными данными о клинической эффективности метода в доступной литературе отсутствуют сведения о характере изменений, происходящих в структурах кожи под воздействием IPL на очаги поражения у больных розацеа. Цель исследования — разработать метод лечения больных с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500–670 и 870–1200 нм. Задачи исследования 1. Оценить вариабельность клинических проявлений в очагах поражения у больных различными субтипами розацеа, изучить долю заболеваемости розацеа в общей структуре дерматологической заболеваемости. 2. Разработать комплекс неинвазивных (дерматоскопия и дерматоскопия и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия in vivo in vivo) и инструментальных методов (лазерная допплеровская флоуметрия) для оценки патоморфологических изменений в очагах поражения у больных с различными клиническими субтипами розацеа. 3. Определить показания к применению и эффективные параметры широкополосного импульсного светового излучения с диапазоном длин волн 8 500–670 нм и 870–1200 нм у больных розацеа с учетом клинической картины заболевания и характера морфологических изменений в очагах поражения. 4. Изучить эффективность разработанного метода лечения широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500–670 нм и 870–1200 нм по динамике клинической картины и характеру морфологических изменений в очагах поражения больных розацеа. Научная новизна Впервые с помощью разработанного комплекса неинвазивных методов диагностики в режиме реального времени установлены особенности патологических процессов в очагах поражения больных эритематознотелеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа: выявлено увеличение количества и диаметра сосудов, определено функциональное состояние микроциркуляторного русла, получены данные о глубине залегания патологических сосудов и характере морфологических изменений кожи. Разработанный комплекс неинвазивных методов исследования позволяет оценить эффективность проводимой терапии розацеа, в том числе широкополосным импульсным световым излучением. Практическая значимость Разработан метод телеангиэктатическим и лечения больных папуло-пустулезным эритематозно- субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500–670 и 870–1200 нм, установлена высокая клиническая эффективность и безопасность метода. Основные положения, выносимые на защиту 1. Широкополосное импульсное световое излучение с диапазоном длин волн 500–670 и 870–1200 нм является высокоэффективным методом лечения больных розацеа. 2. Комплекс неинвазивных методов исследования: конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия, дерматоскопия и лазерная 9 допплеровская флоуметрия позволяет оценивать динамику патологического процесса в коже больного розацеа в режиме реального времени, получать объективную информацию об эффективности терапии. 3. Разработанный комплекс неинвазивных методов исследования в совокупности с классическим гистологическим исследованием улучшает качество визуализации патологических изменений, характерных для очага поражения у больных розацеа, в том числе изменений сосудов поверхностного сосудистого сплетения за счет возможности их исследования при сохраненном кровотоке. Внедрение результатов в практику Разработанный метод телеангиэктатическим и лечения больных папуло-пустулезным с эритематозно- субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн от 500–670 нм и 870–1200 нм внедрен в практическую деятельность консультативно-диагностического центра ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России и ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента Российской Федерации. Результаты проведенного исследования внедрены в программу обучения студентов, дерматовенерологии ординаторов лечебного и аспирантов факультета ГБОУ на кафедре ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и используются в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России. Апробация работы Результаты диссертационного исследования доложены на: XIV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, июнь, 2014 г.); XV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, июнь, 2015 г.); IV Конференции дерматовенерологов и косметологов Приволжского федерального округа. Заседании профильной 10 комиссии Экспертного совета в сфере здравоохранения Минздрава России по дерматовенерологии и косметологии 2014 г.); V Конференции дерматовенерологов и (Казань, октябрь, косметологов Южного федерального округа. Заседании профильной комиссии Экспертного совета в сфере здравоохранения Минздрава России по дерматовенерологии и косметологии (Краснодар, апрель, 2015 г.); V Конференции дерматовенерологов и косметологов Сибирского федерального округа (Новосибирск, октябрь, 2015 г.). Публикации По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 5 из них в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Структура и объем диссертации Работа изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, раздела материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 202 источника, в том числе 67 отечественных и 135 зарубежных. Текст иллюстрирован 22 рисунками и 11 таблицами. 11 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о патогенезе розацеа Одной из актуальных проблем современной дерматологии является розацеа — мультифакториальное заболевание с хроническим рецидивирующим характером течения, преимущественно поражающее кожу лица [Eckel R., 2014; Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014; Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J., 2013]. Принято считать, что розацеа впервые была описана французским доктором Guy de Chauliac в XIV веке, который назвал заболевание “goutterose” («розовая капля»). Также использовался термин “Pustule de vin” («прыщи от вина»), так как на тот момент причиной заболевания считалось злоупотребление алкогольными напитками. В 1812 году в медицинской англоязычной литературе впервые использовался термин «акне розацеа» доктором Thomas Bateman. В современной дерматологической практике общепринятым является термин «розацеа» (от латинского rosaceus — розовый) [Барабанов Л.Г., Музыченко А.П., 2010; Заславский Д.В., 2009]. Розацеа относится к распространенным воспалительным дерматозам, поражающим кожу лица. По российским данным, розацеа имеет наибольший удельный вес в структуре акнеподобных дерматозов (36%). Стоит отметить, что с 2005 года этот показатель имеет стойкую тенденцию к снижению. Среди населения Российской Федерации на розацеа приходится около 5% всех дерматологических диагнозов [Кубанова А.А., 2010, Юцковская Я.А.и др., 2010]. Показано, что наиболее высокая заболеваемость розацеа фиксируется среди индоевропейских народов [Wollina U., Verma S.B., 2009]. Самая высокая заболеваемость розацеа отмечается в США и странах Европы. В США доля розацеа среди дерматозов составляет 8–9%, в Скандинавских странах и в Германии — 7–10% [Tan J., Berg М., 2013]. 12 В Германии розацеа диагностируется у 2,2% населения, в Швеции – у 10%, в Эстонии — у 22% [Abram K., Silm H., Oona M., 2010; Schaefer I. et al. 2008]. В Эстонии у 22% из 348 случайно выбранных человек присутствовал хотя бы один признак розацеа. Отмечается более высокая заболеваемость розацеа среди людей со светлой кожей (I и II фототипы по Фитцпатрику), в то время как низкая встречаемость заболевания наблюдается среди пациентов азиатского и африканского происхождения [Abram K. et al., 2010]. Кроме того, у большинства чернокожих больных розацеа имеются предки североевропейского происхождения [Steinhoff M. et al., 2011]. Показано, что лишь 4% всех больных розацеа имеют азиатское, африканское или латиноамериканское происхождение. Тем не менее, розацеа является относительно распространенным заболеванием и в популяциях с преимущественно IV и V фототипами кожи по Фитцпатрику, например, в Тунисе [Khaled A. et al., 2010]. Существуют данные как о равном распределении розацеа по полу, так и о преобладании заболевания среди женщин. Так, среди 60000 пациентов в исследовании, проведенном в Великобритании, большую часть составляли женщины (62%) [Spoendlin J. et al., 2012]. По некоторым данным тяжелые формы, например, различные фимы, встречаются в подавляющем большинстве случаев у мужского населения. Женщины начинают болеть розацеа в более молодом возрасте, чем мужчины [Abram K., Silm H., Oona M., 2010]. Однако на основании масштабного исследования, проведенного в Греции K.P. Kyriakis, установлено, что мужчины и женщины страдают данным заболеванием в равной степени [Kyriakis K.P. et al., 2005]. Примерно у 80% пациентов розацеа впервые диагностируется в возрасте 30 лет и старше.У женщин заболевание начинается, как правило после 35 лет, а самая большая заболеваемость приходится на возраст 61–65 лет. 13 Среди мужского населения заболевание возникает, преимущественно, в возрасте старше 50 лет, а пик приходится на 76–80 лет [Reinholz M. et al., 2013]. У 6-50% больных розацеа регистрируется поражение органа зрения. Клинически офтальморозацеа проявляется в виде блефарита, конъюнктивита, халязиона, ирита, иридоциклита, кератита. [Böhm D. et al., 2014; Spoendlin J. et al., 2012]. Заболеваемость Великобритании розацеа было не определяется проведено повсеместно. уникальное Так, в широкомасштабное исследование 60042 больных, согласно которому цифра заболеваемости розацеа составила 1,65 на 1000 населения. 80% больных составляли люди старше 30 лет, у 21% участников регистрировались указанные выше офтальмологические симптомы розацеа [Spoendlin J. et al., 2012]. Следует помнить о возможности недостоверности эпидемиологических данных по розацеа. Показатели распространенности заболевания тесно коррелируют с качеством ранней диагностики розацеа. В странах с низким уровнем развития медицинского обеспечения вероятность достоверности данных о распространенности заболевания низкая, что связано с поздней диагностикой или ее отсутствием. В странах с более высоким уровнем медицинской помощи чаще всего пациенты обращаются к врачу при развитии папуло-пустулезной и более тяжелых стадий розацеа, поэтому с учетом эритематозно-телеангиэктатической стадии распространенность розацеа будет значительно выше [Музыченко А.П., 2012; Кузина З.А. и др., 2011]. Данное заболевание преимущественно поражает взрослых в возрасте 30-50 лет. Нередки случаи возникновения розацеа у людей старше 70 лет [Давыдова А.В., Бакулев А.Л., 2014; Goldberg D.J., Berlin A., 2011]. По некоторым данным, первые признаки заболевания в виде гиперемии кожи лица встречаются у 1,65% лиц уже в 12–20 лет [Zhang H. et al., 2008]. Описаны случаи диагностики розацеа в детском возрасте. По мнению ряда 14 исследователей, распространенность розацеа в детском возрасте недооценивается, так как подавляющее большинство исследований включает лишь взрослых больных [Tan J., Berg M., 2013; Kroshinsky D., Glick S.A., 2006; Lacz N.L., Schwartz R.A., 2004]. Согласно статистическим данным дерматологической клиники в Греции, возраст 4% больных розацеа не превышает 20 лет [Kyriakis K.P. et al., 2005]. Установлено множество факторов, повышающих риск развития розацеа. К ним относятся возраст, фототип кожи, воздействие ультрафиолетового излучения, частые стрессы, длительное пребывание в условиях высоких и низких температур, острая и горячая пища, косметика, физические упражнения и другие [Tan J., Berg M., 2013; Odom R. et al., 2009; Lehmann P., 2005]. Случаи данного заболевания в семье встречаются у 30-40% больных розацеа [Jansen T., 2011]. В середине XX века было распространено мнение, в том числе и в медицинском сообществе, что розацеа, в особенности ринофима, возникает вследствие злоупотребления алкоголем, что стало причиной социальной стигматизации заболевания [Powell F.C., 2005, Rolleston J.D., 1933]. На данный момент не установлено, что алкоголь может быть провоцирующим фактором заболевания, однако есть данные о том, что он усугубляет течение розацеа [Spoendlin J., 2013]. Патогенетические аспекты и гистологическая картина розацеа В патофизиологической картине розацеа принято выделять несколько ключевых звеньев, к которым относится реализация врожденного иммунитета, опосредованную активацией TLR (Toll-like receptors), патология сосудов кожи лица и нарушение кожного барьера [Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., 2011]. В последнее десятилетие интенсивно исследуются функции и экспрессия в норме и при патологии TLR — наиболее важных 15 представителей семейства сигнальных паттерн-распознающих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов. Кроме кератиноцитов полным спектром TLR обладают такие клетки дермы, как макрофаги. Первым был открыт TLR4, затем последовало открытие и других TLR у млекопитающих и у человека. В настоящее время известно 13 TLR, из них у человека изучено 10 TLR [Takeda К. et al., 2003]. Специфическое взаимодействие TLR с их лигандами активирует сигнальные пути адапторных белков, протеинкиназ, транскрипционных факторов, воздействуя на экспрессию ряда генов, в частности, генов провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-4, IL- 6, IL-8, IL-10, IL-12), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерферона-γ (IFN-γ) и ряда других, инициирующих развитие воспалительного процесса [Valins W., Amini S., Berman B., 2010]. TLR2 играет ключевую роль в кожном воспалительном процессе при розацеа. TLR2 вызывает синтез молекул кателицидина, калликреина, матриксных металлопротеиназ, активных форм кислорода, окиси азота, цитокинов и хемокинов. Указанные факторы изменяют структуру сосудов, способствуют дегенерации коллагена, вызывают клеточную инфильтрацию и воспаление [Давыдова А.В. и др., 2013; Олисова О.Ю., Додина М.И., 2010; Yamasaki K. et al., 2007; Yamasaki K. et al., 2006]. TLR2 могут активироваться физическими факторами (ультрафиолетовым излучением, высокими и низкими температурами), рядом антигенов гликопротеидами (хитиновой Bacillus оболочкой oleronius), Demodex нейропептидами folliculorum, при стрессе (нейроиммунными механизмами) или формировании висцеро-кутанных рефлексов. Считается, что одним из триггеров активации TLR2 является хитин клещей Demodex folliculorum, обнаружение которых прямо пропорционально коррелирует с воспалением на коже [Хайрутдинов В.Р., 2014; Сирмайс Н.С., Устинов М.В., 2011; Peric M. et al., 2008]. 16 Воздействие указанных факторов на TLR кожи здоровых людей приводит к контролируемому подъему уровней цитокинов и веществ с антимикробной активностью. К последним относится кателицидин, пептид с антимикробной активностью, который был впервые открыт в коже млекопитающих. Кателицидин в незначительном количестве обнаруживается в эпидермисе нормальной кожи, однако он содержится в большом количестве в области различных механических травм и инфекционных процессов на коже. Некоторые типы кателицидина обладают как вазоактивным, так и провоспалительным действием, что позволяет им играть значительную роль в патогенезе розацеа. По данным Yamasaki et al., в коже больных розацеа указанные типы кателицидина обнаруживаются в значительном количестве, при этом найденные пептиды характеризуются молекулярной массой, отличной от стандартной для кателицидинов. Патологические типы кателицидина стимулируют и регулируют хемотаксис лейкоцитов, ангиогенез и экспрессию внеклеточных компонентов матрикса, когда как кателицидины в здоровой коже обладают лишь антибактериальной и незначительной провоспалительной активностью [Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J., 2012; Yamasaki K., Gallo R.L., 2011]. В коже больных розацеа преобладающим типом кателицидина является кателицидин LL-37. В настоящее время ряд исследователей сходится во мнении о значительной роли кателицидина LL-37 в развитии розацеа. Кателицидин LL-37 представляет собой антимикробный полипептид, состоящий из 37 аминокислот. Показано, что стимулирующим эффектом на продукцию кателицидина LL-37 обладает ультрафиолетовое излучение (за счет синтеза витамина D в кератиноцитах с последующей экспрессией кателицидина LL-37) [Хайрутдинов В.Р., 2014]. В норме кателицидин LL-37 обнаруживается в нейтрофилах, которые мигрируют в места травм или инфекций кожи. У больных розацеа кателицидин активности образуется сериновых в эпидермисе протеаз. При вследствие экспериментах патологической на животных 17 кателицидин LL-37 действует как потенциальный фактор ангиогенеза, приводя к неоваскуляризации ишемизированной конечности на модели кролика [Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J., 2012; Koczulla R. et al. 2003]. По данным B.E. Elewski et al., в коже лица больных розацеа наблюдается повышение образования калликреина-5 в 1000 раз, а кателицидина LL-37 — в 100 раз. Таким образом, повышается уровень фрагментов кателицидина LL-37, которые вызывают воспалительную реакцию в коже [Elewski B.E. et al., 2011; Chen X. et al., 2006]. Кателицидин LL-37, обнаруживаемый у пациентов с розацеа, имеет отличную структуру от того же полипептида здоровых людей. Он взаимодействует с клетками эндотелия, повышает продукцию хемокинов клетками дермы (лейкоцитами, гистиоцитами, тучными клетками), вызывает хемотаксис иммунных клеток в очаг воспаления, стимулирует ангиогенез, а также модулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor , VEGF) [Прохоренков В.И., Михель Д.В., Гузей Т.Н., 2015; Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J., 2013; Antal A.S. et al., 2011; Jones D.A., 2009]. Показано, что введение этого фермента и кателицидина LL-37 в кожу животных приводит к развитию розацеаподобного дерматита у мышей [Laquer V. et al., 2009]. Однако изолированное повышение активности сериновых протеаз кателицидина не вызывает клинически выраженных воспалительных изменений на коже. По мнению ряда авторов, кателицидин является одним из факторов неоангиогенеза при розацеа [Давыдова А.В, 2013]. Таким образом, через TLR2 кератиноцитов реализуются защитные свойства врожденного иммунитета под влиянием повышенного количества в тканях больных розацеа кателицидина и калликреина-5 [Palatsi R., Kelhälä H.-L., Hägg P., 2012; Yamasaki K. et al., 2011]. Существенная роль в патогенезе розацеа отводится изменению тонуса поверхностных артериальных сосудов кожи в зоне иннервации тройничного нерва, что является следствием воздействия ряда экзогенных (инсоляция, 18 воздействие высоких и низких температур) и эндогенных факторов (патология эндокринной системы, системы гемостаза, желудочно-кишечного тракта, иммунитета и др.) [Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2012; Обгольц И.А., Немчанинова О.Б., 2010]. Исследование патологии кровообращения как причины розацеа имеет долгую историю [Flint I.D., Wilkin J.K., 1994]. Патология капилляров кожи может быть вызвана рядом факторов, которые приводят к стойкому расширению сосудов кожи и в последующем стазу крови. Клинически это проявляется эритемой и телеангиэктазиями. Показано, что провоспалительные факторы (метаболиты триптофана, протеазы, адренергические рецепторы и другие), играют существенную роль в нарушении сосудистой регуляции, взаимодействуя с эндотелием сосудов. Кроме того, ряд факторов обусловливает нейрогенное воспаление при розацеа (TRPV1, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза). Указанные патофизиологические изменения могут обнаруживаться уже на ранних стадиях розацеа, в том числе до манифестации клинических признаков [Steinhoff M. et al., 2011]. Особое значение в патогенезе розацеа отдается нарушению регуляции кровотока по лицевой вене. Замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока лицевой вены соответствует наиболее частой топографии розацеа. В область оттока лицевой вены включается также конъюнктива, что может объяснять частое вовлечение органа зрения при этом заболевании [Соркина И.Л., 2014]. Широко обсуждается роль вазоактивных пептидов и медиаторов в механизме возникновения розацеа. Считается, что наиболее значимым пептидом в патогенезе розацеа является VEGF. Активация VEGF может быть вызвана как экзогенными, так и эндогенными факторами (эндокринными нарушениями). В исследовании A.H. Gomaa et al. было показано, что экспрессия VEGF в патологически измененной дерме больных розацеа увеличивается с 55,6% до 88,9% по сравнению со здоровой кожей [Gomaa A.H.A. et al., 2007]. 19 Кроме того, в механизме изменения тонуса сосудов, повышения проницаемости капилляров, развития эритемы показана роль вазоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта (пентагастрина, вазоактивного кишечного пептида — VIP), простагландина Е2, компонентов калликреинкининовой системы, а также ряда медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин и субстанция Р. При этом степень активации калликреин-кининовой системы четко коррелирует с тяжестью клинической картины [Давыдова А.В. и др., 2013; Олисова О.Ю., Додина М.И., Кушлинский Н.Е., 2012; Пашинян А.Г. и др., 2012; Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014]. Показано, что под воздействием нейрогуморальных механизмов происходит активация кровоснабжения кожи лица. Участки эритемы располагаются преимущественно в центральной части лица, что связано с большим количеством капилляров в этой области и с их более поверхностным расположением по сравнению с другими участками. Регулярное появление эритемы приводит к потере сосудистого тонуса, а в дальнейшем — к дилатации капилляров кожи и лимфатических сосудов [Diamantis S., Waldorf H.A., 2006; Buechner S.A., 2005]. Выявлена взаимосвязь развития розацеа и нарушения барьерной функции кожи. Среди причин последнего выделяют увеличение трансэпидермальной потери влаги (ТЭПВ), низкий уровень влажности рогового слоя, генетическую предрасположенность, воздействие ультрафиолетового излучения и клещей рода Demodex. Примечательно, что нарушение кожного барьера при розацеа ограничивается кожей лица. Повышенный ТЭПВ активирует ряд эпидермальных протеаз, в том числе сериновую протеазу калликреин-5 (трипсиноподобный фермент рогового слоя), который участвует в активации и расщеплении кателицидина LL-37 [Darlenski R. et al., 2013; Meyer-Hoffert U., Schröder J.-M., 2011; Wollina U., Verma S.B., 2009; Voegeli R. et al., 2008]. 20 Обсуждается значение клещей рода Demodex в патогенезе розацеа. Согласно исследованиям, клинически и лабораторно частота встречаемости клещей у больных розацеа составляет 60% и 80% соответственно, при этом чаще всего выявляется клещ Demodex folliculorum [Ríos-Yuil J.M., MercadilloPerez P., 2013]. На поверхности клещей Demodex обнаружены микроорганизмы B. oleronius, способные стимулировать воспалительную реакцию и рост бактерий Streptococcus и Staphylococcus, запуская тем самым процесс воспаления и создавая благоприятные условия для размножения клеща. Таким образом, клещи рода Demodex при наличии различных триггерных факторов активно размножаются, разрушая эпителий фолликулов и проникая в дерму, чем вызывают воспалительную реакцию и усугубляют течение дерматозов, их клиническую картину и субъективные ощущения у пациентов [Соркина И.Л., 2014; Halder R.M., Brooks H.L., Callender V.D., 2003]. Большинство авторов сходится во мнении, что данный фактор усугубляет течение заболевания, однако не вызывает его [Wollina U., 2014; Holmes A.D., 2013]. Ряд авторов отдают главную роль в патофизиологическом механизме розацеа патологии желудочно-кишечного тракта, в частности, наличию Helicobacter pylori [Слесаренко Н. А., 2012; Boixeda de Miquel D. et al., 2006; Herr H., You C.H., 2000]. В нескольких исследованиях была выявлена четкая связь розацеа и мигрени, что подтверждает роль сосудистой патологии в патогенезе данного заболевания [Spoendlin J. et al., 2013; Spoendlin J. et al., 2011]. Мигрень встречается в 2-3 раза чаще у пациентов с розацеа, в частности, среди женщин в состоянии перименопаузы, однако причины данного феномена на настоящий день не ясны [Berg M., Lidén S., 1996]. По данным масшатбного исследования M.A. Gupta et al., обнаружена связь между розацеа и депрессией. На основании исследования амбулаторных пациентов в США за 1995–2002 гг. выявлено, что 21 соотношение шансов депрессии у пациентов с розацеа составляет 4,81 (p=0,013) [Gupta M.A. et al., 2005]. Гистологические особенности кожи при розацеа Гистологическая картина розацеа четко коррелирует с клиническим типом заболевания. Так, при эритематозно-телеангиэктатическом субтипе, специфические гистологические признаки не выражены, однако наблюдаются расширенные капилляры и венулы, которые располагаются в верхних слоях дермы и часто имеют причудливую форму, и трудно различимые клетки эндотелия. При помощи иммуногистохимии показан повышенный уровень молекул PECAM-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, CD31) в клетках эндотелия. В большинстве случаев удавалось обнаружить клещей рода Demodex. Кроме того, почти всегда микроскопически можно увидеть слабую лимфоцитарную инфильтрацию и умеренно выраженный отек. Лимфоцитарный инфильтрат преимущественно представлен CD3+ Т-лимфоцитами (70–80%) и CD20 В-лимфоцитами (1020%). Количество тучных клеток несколько повышено [Cribier B., 2013; Cribier B., 2011; Aroni K. et al., 2008]. Гистологически папуло-пустулезный субтип розацеа характеризуется наличием смешанной воспалительной инфильтрации с большим количеством плазматических клеток, нейтрофилов, и, в некоторых случаях, эозинофилов [Aroni K. et al., 2004]. Воспаление при этом субтипе розацеа наиболее выражено, и его признаки обнаруживаются как поверхностных, так и глубоких слоях кожи. Отличить данную картину розацеа от акне позволяет отсутствие ретенционных элементов, то есть комедонов и эпидермальных кист. Преимущественно встречаются фолликулярные пустулы, однако возможно и обнаружение пустул, не связанных с волосяными фолликулами. Типичным признаком солнечный эластоз, ультрафиолетового папуло-пустулезной что позволяет излучения и формы судить повреждения о розацеа является возможной клеток роли свободными радикалами в патогенезе розацеа [Cribier B., 2013; Cribier B., 2011; Aroni K. 22 et al., 2008]. Некоторые авторы полагают, что розацеа обусловлена воздействием ультрафиолетового облучения, которое вызывает отек в дерме в сочетании с периваскулярных солнечным эластозом, лимфоцитарных появлением инфильтратов и небольших расширением лимфатических сосудов в дерме. Таким образом, розацеа начинается как актиническая васкулопатия лимфатической системы [Давыдова А.В. и др., 2013]. Гистологическими признаками ринофимы являются гиперплазия сальных желез и фиброз. Сальные железы при фиматозных образованиях напоминают таковые при старческой гиперплазии сальных желез, однако их нормальная структура сохранена. Нередко наблюдаются эпидермальные кисты, которые могут травмироваться и вызывать воспаление. Инфильтрат при ринофиме состоит преимущественно из лимфоцитов и нейтрофилов и локализуется, главным образом, вокруг гипертрофированных фолликулов. В последних скапливается кератин, продукты распада эозинофилов, клещи рода Demodex [Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014; Cribier B., 2011; Aloi F. et al., 2000; Tope W.D., Sangueza O.P., 1994]. В гистологической картине гранулематозного варианта розацеа превалируют крупные гранулемы, которые обнаруживаются в поверхностных и средних слоях кожи. Гранулема представляет собой скопление нейтрофилов, гистиоцитов и лимфоцитов, в центре которого находится пустое пространство. В большинстве случаев при гистологическом исследовании обнаруживаются клещи рода Demodex [Batra M., Bansal C., Tulsyan S., 2011]. Согласно Е.С. Панкиной, при розацеа наблюдаются следующие изменения в гистологии капилляров: утолщение эндотелия, разрывы базальной мембраны, нарушение межклеточной адгезии эндотелиальных клеток [Панкина Е.С. и др., 2008]. 23 1.2. Классификация и клиническая картина розацеа Корректное установление клинического типа розацеа является одним из определяющих факторов выбора терапии. В 2002 году 17 экспертов из Национального общества розацеа США утвердили ряд стандартных диагностических критериев, которые делятся на первичные и вторичные [Wilkin J. et al., 2002]. Так, постановка диагноза «розацеа» возможна при наличии следующих первичных признаков: транзиторная (периодическая) или персистирующая эритема, телеангиоэктазии, папулы и пустулы. Наличия одного и более указанных симптомов в центральных участках кожи лица достаточно для установления диагноза заболевания. При этом персистирующей считается эритема, которая длится более 3-х месяцев [Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Соколов Г.Н., 2003; Jansen T., 2011; Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D., 2004]. Перечисленные критерии в совокупности встречаются лишь в классических случаях розацеа, в то время как существует ряд нетипичных клинических форм данного заболевания. Некоторые авторы утверждают, что для выставления диагноза «розацеа» достаточно лишь персистирующей эритемы в центральной зоне лица, тогда как остальные признаки являются лишь вспомогательными [Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D., 2004]. Патологические элементы при розацеа располагаются, главным образом, симметрично, однако возможно полное или преимущественное формирование элементов лишь на одной половине лица [Jansen T., 2011]. Кроме того, выделяют вторичные критерии розацеа, к которым относятся жжение, отек, сухость кожи, шелушение, бляшки, офтальмологические признаки, поражение периферических участков лица и кожи за пределами лица, фиматозные образования [Jansen T., 2011]. Большинство авторов выделяют 4 субтипа розацеа: эритематознотелеангиэктатический, папуло-пустулезный, фиматозный и 24 офтальмологический. К признакам первого субтипа относят периодическую и персистирующую эритему и телеангиэктазии, которые проявляются, преимущественно, на центральных участках кожи лица. При папулопустулезном субтипе к перечисленным признакам добавляются папулы и пустулы. Фиматозный субтип характеризуется утолщением кожи, образованием узлов неправильной формы [Jansen T., 2011]. В классификации, предложенной Национальным обществом розацеа США, выделяются следующие стадии: • прерозацеа — транзиторная эритема; • стадия I — персистирующая эритема и телеангиэктазии; • стадия II — персистирующая эритема, телеангиэктазии, эритема, телеангиэктазии, папулезные и пустулезные элементы, отек; • стадия III — персистирующая папулезные и пустулезные элементы, отек, гипертрофия сальных желез, фиброз (развитие фиматозных элементов) [Jansen T., Plewig G., 1997]. Однако данная классификация в настоящее время рассматривается в качестве временной. Требуются дальнейшие работы для разработки новой классификации, которая могла бы включит в себя патофизиологические факторы при розацеа. На сегодняшний день необходимы специализированные долговременные исследования, которые могли бы объяснить механизмы перехода от одной стадии к другой у одного и того же больного с розацеа [Jansen T., 2011]. Автор утверждает, что возможен переход из одного клинического субтипа розацеа в другой [Wilkin J.K., 1994], однако в работах других специалистов эта теория не находит подтверждения [Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D., 2004; Wilkin J. et al., 2002]. Стадия прерозацеа, которая ранее не была включена в классификации, характеризуется транзиторной эритемой, возможным чувством жжения, однако не сопровождается обильным потоотделением, слабостью, сердцебиениями. Между периодами эритемы патологические признаки на 25 коже отсутствуют. неспецифических стрессами, Приступы факторов: употреблением эритемы воздействием алкоголя, провоцируются солнца, рядом эмоциональными определенными продуктами, спортивными упражнениями и другими. Значительная эритема может быть следствием приема лекарственных препаратов из группы вазодилататоров. Периоды эритемы продолжаются 10 минут и более. Со временем эритема приобретает постоянный характер, возможно появление телеангиэктазий [Jansen T., 2011; Wilkin J.K., 1981]. Следует помнить, что диагноз «прерозацеа» невозможно применить ко всем пациентам с транзиторной эритемой. Если продолжительные эпизоды выраженной гиперемии распространяются за пределы лица, сопровождаются потливостью, диареей, одышкой или учащенным сердцебиением, требуются дополнительные методы обследования для исключения ряда заболеваний, в том числе карциноидного синдрома, феохромоцитомы, мастоцитоза [Powell F.C., 2005; Greaves M.W., Burova E.P., 1977]. В 2004 году та же группа специалистов Национального общества розацеа США в дополнение к классификации разработала шкалу оценки тяжести розацеа. Целью данной шкалы является помощь практикующему врачу в диагностике, определении тяжести дерматоза, а также оценке эффективности проведенной терапии. Кроме того, шкала оценки тяжести розацеа может быть вспомогательным инструментом при определении качества жизни пациента, его трудоспособности, социальной адаптации. Данная шкала учитывает следующие параметры: первичные и вторичные критерии розацеа, о которых подробнее говорилось выше, субтип, балльную оценку пациентом собственного состояния. Каждый первичный и вторичный критерий оценивается в 0-3 баллов, где 0 баллов – отсутствие признака, 1,2 и 3 баллов — слабое, умеренное и значительное проявление признака соответственно [Wilkin J. et al., 2004]. По данным K. Abram, при исследовании здоровых людей 30 лет и старше в Эстонии было выявлено, что у 22% участников наблюдается не 26 менее одного признака розацеа. Чаще всего это были эритема (21%) и телеангиэктазии (18%). У 78% выявленных больных наблюдалась картина эритематозно-телеангиэктатического субтипа, у 22% — папуло-пустулезного субтипа. Около 15% участников отмечали периодическую эритему лица [Abram K., Silm H., Oona M., 2010]. Согласно M. Berg et al., самым распространенным субтипом считается эритематозно- телеангиоэктатический, доля которого составляет 81% [Berg M., Liden S., 1989]. В исследовании K.P. Kyriakis эритематозо-телеангиэктатический субтип регистрировался у 72% больных, а папуло-пустулезный субтип — у 28%. При этом была выявлена четкая корреляция ринофимы и мужского пола: соотношение шансов 4,2 (р=0,02) [Kyriakis K.P. et al., 2005]. Важно помнить о других заболеваниях, при которых могут возникнуть основные симптомы розацеа — эритема и телеангэктазия. К таким заболеваниям относятся дискоидная красная волчанка, дерматомиозит и другие системные заболевания соединительной ткани. Периодическая эритема лица встречается при мастоцитозе, карциноидном синдроме и истинной полицитемии [Goldberg D.J., Berlin A., 2011]. В клинической практике картина розацеа изменчива и многообразна, что нередко является результатом тех или иных методов лечения, различных по целесообразности и эффективности [Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014]. Так, специфическую клиническую картину розацеа наблюдается у чернокожего населения. Персистирующая эритема имеет фиолетовый оттенок, выявление телеангиэктазий затруднено, паценты реже жалуются на транзиторную эритему [Jansen T., 2011]. Следует помнить о возможных проявлениях розацеа, выходящих за пределы лица. По оценке некоторых специалистов, они встречаются в 2,2% случаев. Чаще всего поражаются участки кожи волосистой части головы, лишенные волос, у мужчин, шея, грудь, живот. На конечностях высыпания 27 при розацеа встречаются крайне редко. Клинические и гистологически экстрафациальные элементы идентичны таковым на коже лица [Pereira T.M., Vieira A.P., Basto A.S., 2008]. Особенности розацеа в детском возрасте Своевременная диагностика и раннее начало лечения в детском возрасте предотвращают дальнейшее развитие заболевание. Было доказано, что дети, у которых наблюдалась эритема кожи лица в течение 30 минут после уроков физкультуры, имели более высокий риск развития розацеа во взрослом возрасте. В детском возрасте розацеа проявляется, преимущественно, в виде папул и пустул на выступающих частях лица, которые могут сопровождаться эритемой, особенно у детей со светлой кожей. Для постановки диагноза «розацеа» в детском возрасте необходимо наличие не менее 2 критериев из следующих: • транзиторная или персистирующая эритема; • телеангиэктазии на коже лица (при отсутствии других причин их возникновения); • папулы и пустулы при отсутствии комедонов; • преимущественное расположение высыпаний на центральных участках лица; • офтальмологические проявление (не менее одного): • рецидивирующий халязион; • кератит; • гиперемия конъюнктивы. Офтальмологические проявления розацеа в детском возрасте встречаются редко, однако они часто служат причиной диагностической ошибки и некорректной терапии, что может со временем привести к таким осложнениям, как язва роговицы [Elewski B.E. et al., 2011; Hong E., Fischer G., 2009; Chamaillard M. et al., 2008; Lacz N.L., Schwartz R.A., 2004]. 28 Клинические варианты розацеа Помимо классической картины розацеа существуют другие клинические формы и варианты данного заболевания [Jansen T., 2011]. При люпоидной, или гранулематозной, форме розацеа, наблюдаются полушаровидные папулы, имеющие желтоватый или бурый оттенок. Нередко эритема и телеангиэктазии отсутствуют. Обычно поражены щечные и периоральная области. Плотно прилегая друг к другу, папулы образуют бугристую поверхность. При диаскопии выявляется люпоидный характер инфильтрата. На биопсии обнаруживаются эпителиоидные гранулемы с участками казеозного некроза в центре. Этот вариант розацеа тяжело поддается традиционной терапии [Ehmann L.M., Meller S., Homey B., 2013; Jansen T., 2011; Adams A.K. et al., 2008]. Сложным диагностическим вариантом розацеа считается болезнь Морбигана, солидный отек лица, или розацеа-лимфедема. Отек расположен, главным образом, на верхних частях лица: на лбу, переносице, веках, щеках. При этом наблюдаются и традиционные для розацеа симптомы. Гистологическая картина схожа с таковой при классической розацеа, однако определяется большое количество тучных клеток [Messikh R. et al., 2012; Ranu H., Lee J., Hee T.H., 2010]. Клинические проявления конглобатной формы розацеа напоминают таковые при конглобатных акне. Наблюдаются крупные абсцедирующие узлы, индуративные бляшки, папуло-нодулярные элементы. Обычно конглобатная розацеа не отражается на общем состоянии. Наблюдается тенденция к хронизации. В некоторых случаях заболевание приводит к появлению атрофических рубцов. Факторами риска конглобатной формы розацеа считаются прием галогенсодержащих препаратов, гинекологическая и эндокринная патологии [Jansen T., 2011]. Стероидная форма розацеа формируется при длительном применении топических стероидов, преимущественно фторированных или 29 сильнодействующих препаратов, однако она может развиваться на фоне использования любых характеризуется топических атрофическими стероидов. изменениями Стероидная кожи, розацеа истончением эпидермиса. На фоне яркой эритемы с медным оттенком быстро формируются папулы, пустулы и множественные телеангиэктазии. Нередко высыпания сопровождаются болезненными ощущениями. Характерно усугубление клинической картины после отмены топических препаратов [Олисова О.Ю., 2008; Lehmann P., 2013; Bhat Y.J., Manzoor S., Qayoom S., 2011; Jansen T., 2011]. Грамнегативная розацеа клинические проявляется в виде множественных папулопустул на эритематозном фоне, возможно развитие глубоких узловых элементов. В пораженных участках значительно увеличена секреция кожного сала. Грамнегативная розацеа резистентна к терапии стандартными антибиотиками и метронидазолом. При посеве обнаруживаются культуры грамнегативных микроорганизмов (Klebsiella, Proteus, Escherichia coli, Pseudomonas, Acinetobacter). Полагают, что в патогенезе данного состояния ключевую роль играют иммунологические нарушения [Jansen T., 2011; Plewig G., Kligman A.M., 1993]. Офтальмологические проявления розацеа могут возникнуть первично, однако чаще всего они наблюдаются у пациентов с существующими кожными поражениями. Корреляции между степенью выраженности кожных и офтальмологических симптомов не выявлено. Есть данные о том, что офтальморозацеа преимущественно поражает пациентов с начальными стадиями заболевания (транзиторная эритема). Поражение органа зрения регистрируется у 6–50% больных розацеа [Spoendlin J. et al., 2012; Böhm D. et al., 2014]. Спектр офтальмологических симптомов розацеа варьирует от незначительной сухости и повышенной чувствительности глаз до кератита тяжелого течения и язвенных поражений роговицы глаза [Vieira A.C., Mannis M.J., 2013; Oltz M., Check J., 2011]. При поражении глаз отмечаются сухость, 30 чувство инородного тела, зуд, жжение, светобоязнь, отек, гиперемия и телеангиэктазии конъюнктивы, нечеткое зрение, кератит. Поражение век (блефарит) характеризуется гиперемией, периорбитальной эритемой, отеком, сухостью, шелушением кожи век, воспалением мейбомиевых желез, формированием халазионов и телеангиэктазий края век [Хайрутдинов В.Р., 2014]. В работе E. Lazaridou et al. у 33% всех обследованных пациентов с розацеа обнаруживались офтальмологические симптомы. Наиболее частыми проявлениями были чувство жжения, слезотечение, блефарит и конъюнктивит [Lazaridou E. et al., 2011]. Типичным для офтальморозацеа считается циклически протекающий сухой кератоконъюнктивит, при котором пациенты жалуются на ощущение инородного тела, фоточувствительность [Соркина И.Л., 2014]. В результате дисфункции мейбомиевых желез может встречаться халязион или хроническая стафилококковая инфекции [Самцов А.В., 2009]. Прогрессирующая гиперплазия сальных желез и соединительной ткани приводит к формированию ифильтративно-продуктивных вариантов розацеа — ринофим. В редких случаях встречаются фимы других локализаций: лоб — метафима, веки — блефарофима, подбородок — гнатофима, ушные раковины — отофима, щеки — зигофима [Tüzün Y. et al., 2014]. 1.3. Неинвазивные методы диагностики розацеа Одной из тенденций современной медицины является применение неинвазивных органосохраняющих методов исследования. Современные неинвазивные диагностические методы, широко применяющиеся в практической дерматологии, позволяют быстро и эффективно провести морфофункциональную оценку кожных структур без нарушения их целостности на различных этапах работы с пациентом [Индилова Н.И., 2012]. 31 Дерматоскопия Одним из относительно новых диагностических методов в дерматологии является дерматоскопия — неинвазивный метод визуальной оценки пораженной кожи с использованием оптических линз с 10-кратным увеличением. В России данный метод стал применяться лишь в последние несколько лет, и он постепенно становится важным инструментом в диагностике большинства дерматозов [Махсон А.Н. и др., 2009]. По данным A. Lallas et al., при дерматоскопии пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа выявляются множественные расширенные сосуды полигональной формы. Также у 4 пациентов из 12 наблюдались фолликулярные пробки, поверхностные чешуйки, а у 2 пациентов — клещи рода Demodex. После курса лечения в большинстве случаев полигональные сосуды уменьшаются в размерах и исчезают. Дерматоскопически при папуло-пустулезном субтипе наблюдаются менее выраженные полигональные сосуды. Возможна ранняя диагностика микроскопических пустул, которые пока невозможно наблюдать визуально. Кроме того, при данном субтипе чаще наблюдаются фолликулярные поражения — пробки, расширенные устья фолликулов, комедоны [Lallas A. et al., 2014]. При дерматоскопии фиматозной формы розацеа помимо патологии фолликулов можно наблюдать бесструктурные массы красно-желтого цвета – секрет гиперплазированных сальных желез. Следует помнить, что при вульгарных акне обнаруживаются фолликулярные пробки, комедоны, расширенные устья фолликулов, папулы, пустулы, но при этом отсутствует аномальный сосудистый рисунок [Lallas A. et al., 2014, Roh M. et al., 2006]. В исследовании A. Lallas et al. дерматоскопия использовалась для дифференциальной диагностики розацеа с другими дерматозами, сопровождающимися эритемой кожи лица. Было выявлено, что рисунок из 32 вертикально и горизонтально расположенных сосудов характерен лишь для пациентов с эритематозно-телеангиэктатической розацеа (в 100% случаев), и отсутствует при себорейном дерматите, саркоидозе коже, красной дискоидной волчанке, гранулематозных заболеваниях кожи. Реже при розацеа наблюдались линейные ветвящиеся сосуды (16%), оранжево-желтые бесструктурные массы (12%), фолликулярные пробки (24%), расширенные устья фолликулов (16%), белые и желтые чешуйки (28% и 16% соответственно) [Lallas A. et al., 2014]. Допплерография Для изучения микрогемодинамики пораженных участков кожи лица используется допплерография [Давыдова А.В. и др., 2012]. По данным Е.С. Панкиной, в ходе комплексного обследования с использованием допплерографии пораженной и интактной кожи лица, тыла кисти было установлено, что при всех стадиях розацеа наблюдаются нарушения микроциркуляции как в области пораженных участков, так и в других областях, что указывает на системность сосудистых нарушений при данном заболевании. У пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа показатель объемной скорости кровотока в области розацеа на 25% выше, чем в здоровой коже лица. У больных с папулезным и гипертрофическим типами показатель объемной скорости кровотока в области розацеа на 10% ниже, чем в непораженной коже лица. Анализ сравнительных характеристик объемных скоростей кровотока показал, что их соотношение между пораженной кожей лица и кожей кисти значительное и составляет у больных с эритематозной стадией 150±15%, а при папулезной стадии -105±8% (p<0,01). Авторы полагают, что это может быть связано с особенностями микроциркуляции в области розацеа: при эритематозной стадии доминирует феномен артериальной гиперемии, а при папулезной преобладает венозное полнокровие, что коррелирует с клиническими данными [Панкина Е.С. и др., 2008]. 33 P.D. Drummond и D. Su оценивали гемодинамику в коже лба у больных розацеа с помощю допплерографии. Было показано, что у больных с легким и тяжелым течением розацеа не оказалось существенных различий в гемодинамике кожи лба [Drummond P.D., Su D., 2008]. Ультразвуковое сканирование Ультразвуковое исследование в настоящее время широко применяется в различных областях клинической медицины. Преимуществами этого диагностического неинвазивность, метода быстрота является отсутствие выполнения, лучевой возможность нагрузки, неоднократного повторения исследования. В дерматологии используются следующие возможности ультразвукового метода: измерение толщины слоев кожи, измерение глубины распространения и границ новообразований, контроль и определение терапевтических эффектов при ряде дерматозов, оценка возрастных изменений, оценка развития и регресса первичных и вторичных элементов и другие [Разумов А.Н., Васильев Е.С., 2010]. Принцип действия метода основан на свойствах ультразвуковой волны с частотой от 15 до 100 МГц проникать в ткани на глубину 3 - 10 мм, отражаться от тканевых структур и регистрироваться воспринимающим устройством, что позволяет получить точные данные о состоянии эпидермиса, дермы, подкожно-жировой клетчатки, мышечно- апоневротического слоя и капиллярного русла, волосяных фолликулов, желез [Turnbull D.H. et al., 1995; Tan C.Y. et al., 1982]. Исследование проводится в двух основных режимах: при А-режиме узконаправленный ультразвуковой луч обеспечивает прохождение сквозь ткани вдоль определенной оси, он позволяет измерить толщину или длину определенного участка кожи. В-режим представляет собой колебание ультразвукового потока только в заданной плоскости, что позволяет определять площадь структур различной эхогенности (главным образом, новообразований) [Моргулис Ю.В. Потекаев Н.Н., Корсунская И.М., 2009]. 34 По данным А.П. Безуглова, с помощью ультразвукового исследования кожи возможно определение размеров и акустической плотности инфильтрата при хронических дерматозах, глубины его залегания, характера отграничения от окружающих тканей. Кроме того, ультразвуковой метод позволяет осуществлять динамический мониторинг изменений в коже при инфильтративных процессах [Безуглый А.П. и др., 2011]. М.И. Додина применяла метод ультразвукового сканирования для сравнительного исследования морфологических изменений кожи пациентов розацеа для оценки терапевтического эффекта в процессе лечения 1% кремом пимекролимус. С помощью дерматосканирования были выявленные следующие изменения морфологической картины: повышение однородности рогового слоя, более равномерное распределение гипоэхогенных зон, увеличение толщины ультразвуковое эпидермиса. дерматосканирование По мнению очагов при М.И. Додиной, розацеа может применяться для объективной оценки морфологических параметров кожи и оценки эффективности терапии. [Додина М.И., 2011]. По данным А.Н. Разумова, при ультразвуковом исследовании больных розацеа отмечено наличие эхонегативных участков в пораженных участках кожи [Разумов А.Н., Васильев Е.С., 2010]. Конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия Инновационным направлением в изучении морфологии кожи является конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия (КЛСМ). Данный метод позволяет оценивать строение структур кожи in vivo, т.е. изучать морфологию кожи в режиме реального времени, без нарушения целостности кожных покровов, в четырех измерениях - глубина, ширина, длина и время, а также контролировать процессы заживления и регенерации тканей. КЛСМ позволяет визуализировать поверхностные слои кожного покрова, а также получить объемное четырехмерное изображение [Кубанова А.А. и др., 2014; Gerger A. et al., 2005]. 35 Первые попытки визуализировать кожу с помощью конфокального микроскопа проводились в 1990-х годах. В 1995 году M. Rajadhyaksha et al. сконструировали первую лабораторию для быстрой диагностики заболеваний кожи с использованием КЛСМ. Было показано, что полученные данные о микроструктуре различных участков кожи in vivo коррелировали с гистологическими данными. M. Radjadhyaksha, S. Gonzales и др. изучили морфологию и особенности визуализации участков здоровой кожи при КЛСМ, а также описали диагностику различных дерматозов с определением диагностической ценности метода [Индилова Н.И., 2012; González S., 2008; Rajadhyaksha M. et al., 1995]. Источником света при КЛСМ является лазер с длиной волны от 488 до 1064 нм с проникающей способностью до 300–400 мкм, то есть достигающей сетчатого слоя дермы. Оптическая система позволяет фиксировать свет, отраженный от точечной области исследования и прошедший через мельчайшее отверстие — апертуру, благодаря чему отсекаются все остальные рассеивающиеся лучи. При использовании конфокального лазерного микроскопа сканирование кожи начинается с эпидермиса и происходит послойно. С помощью КЛСМ возможна визуализация клеток разных слоев эпидермиса, сосочкового и сетчатого слоев дермы, капилляров дермы и придатков кожи. При сканировании рогового слоя оценивается наличие шелушения и степени ксероза, равномерность и выраженность линий дерматоглифики на коже [Кубанова А.А. и др., 2014; Индилова Н.И., 2012]. Показаны различия в ультраструктуре кожи у людей с различными фототипами с помощью КЛСМ [Huzaira M. et al., 2001]. У больных розацеа путем конфокальной микроскопии возможно обнаружение полигональных сосудов в сосочковом слое дермы [Nehal K.S., Gareau D., Rajadhyaksha M., 2008]. E.C. Sattler показал, что с помощью конфокальной лазерной микроскопии возможно обнаружение, детальное рассмотрение и подсчет 36 количества клещей рода Demodex на коже лица у больных розацеа [Sattler E.C. et al., 2012]. По данным T. Kojima et al., конфокальная лазерная сканирующая микроскопия in vivo позволяет диагностировать и отслеживать динамику офтальмологических проявлений демодекоза. При исследовании наблюдаются перигландулярные воспалительные инфильтраты, состоящие из дендритных клеток [Kojima T. et al., 2011]. Помимо всего прочего, конфокальная микроскопия позволяет выявить дисфункцию мейбомиевых желез, которая часто встречается при офтальморозацеа. При авторы предлагают использовать плотность ацинусов и их диаметр как параметры оценки мейбомиевых желез, так как они значительно коррелируют с выраженностью клинической картины заболевания [Ibrahim O.M.A. et al., 2010; Matsumoto Y. et al., 2008]. 1.4. Современные подходы к терапии розацеа Многочисленные способы лечения розацеа определяются разнообразием этиологических и патогенетических факторов, стадией, многообразием клинических форм заболевания. Лечение пациентов с розацеа представляет трудную задачу, так как, несмотря на широкий спектр лекарственных препаратов, предлагаемых на современном рынке, применение любого из них в качестве монотерапии не оказывает желаемого эффекта. Многие аспекты этиологии и патогенеза данного заболевания остаются неясными до сегодняшнего дня, отсутствуют эффективные терапевтические методы, которые бы приводили к длительной ремиссии и клиническому выздоровлению. Все указанные проблемы ведения пациентов с розацеа показывают инновационных заболевания. методов необходимость лечения этого разработки и распространенного внедрения сегодня 37 Кроме того, проблему терапии розацеа осложняет необходимость ведения пациентов совместно с эндокринологом, терапевтом, гастроэнтерологом, офтальмологом и другими специалистами для выявления и лечения возможной сопутствующей патологии [Хайрутдинов В.Р., 2014]. Несомненно, розацеа относится к заболеваниям, течение которых в большинстве случаев можно контролировать. При лечении розацеа добиваются следующих целей: облегчение симптомов заболевания (уменьшение гиперемии лица, количества папул и пустул), предотвращение прогрессирования или его отсрочка, достижение длительной ремиссии, профилактика обострений, устранение косметического дефекта, улучшение качества жизни пациента [Elewski B.E. et al., 2011]. Национальным обществом розацеа США предложена триада лечения заболевания, которая отражает три обязательных компонента ведения больных: правильный уход за кожей, повышение грамотности пациентов, лечение. При этом авторы призывают практикующих врачей использовать другие методы лечения помимо традиционной лекарственной терапии. Так, у пациентов с эритематозно-телеангиэктатической стадией значительный положительный эффект оказывают различные расслабляющие методики, когнитивно-поведенческая психотерапия, антидепрессанты, βадреноблокаторы [Elewski B.E. et al., 2011; Mills O.H. et al., 2003]. Системная терапия розацеа Среди системных препаратов при розацеа широко применяются антибиотики тетрациклинового ряда. Несмотря на неясность роли патогенных микроорганизмов в патогенезе розацеа, достоверно показан эффект применения антибактериальных препаратов. Тетрациклин и его производные регулируют воспалительный ответ путем угнетения продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, TNF-α, а также активных форм кислорода [Greenwald R.A. et al., 1992]. 38 По данным ряда авторов, системные тетрациклины оказывают значительный терапевтический эффект у больных розацеа по сравнению с плацебо (соотношение шансов 6,06). После повторных курсов лечения тетрациклинами в той же дозе достигалась ремиссия, продолжающаяся 3-6 месяцев [Van Zuuren E.J. et al., 2011]. Противовоспалительное действие доксициклина было изучено в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у 547 больных розацеа. В обоих случаях наблюдалось значительное снижение количества воспалительных высыпаний по сравнению с группами плацебо [Del Rosso J.Q. et al., 2007]. Показана эффективность комбинированной терапии с использованием противовоспалительных доз доксициклина и топического метронидазола (0,75% лосьона или 1% геля), которая превышает эффективность монотерапии топическим метронидазолом [Мареева Е.Б., 2006; Sanchez J. et al., 2005]. Ряд авторов рекомендует доксициклин в противовоспалительных дозах (40 мг 1 раз в сутки) в комбинации с топическим метронидазолом или азелаиновой кислотой для лечения больных с папуло-пустулезной формой розацеа [Bhatia N.D., Del Rosso J.Q., 2012]. Также для лечения розацеа используются антибиотики из группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, азитромицин). Эритромицин в дозе 250-1000 мг в день эффективен при папуло-пустулезной форме розацеа, однако его применение ограничено вследствие частых нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Эритромицин используют в случае невозможности приема изотретиноина, у пациентов с повышенной чувствительностью, резистентностью или противопоказаниями к тетрациклину [Korting H.C., Schöllmann C., 2009]. Макролиды второго поколения (азитромицин, кларитромицин) действуют быстрее и реже вызывают побочные эффекты, чем пероральные тетрациклины, метронидазол и кетоконазол. Показана эффективность азитромицина и 39 кларитромицина в лечении розацеа. После 12 недель лечения азитромицином с постепенным снижением дозы препарата в среднем на 75% снизилось количество баллов по системе общей оценки пациентов розацеа и на 89% уменьшились воспалительные проявления на коже [Bakar O., Demirçay Z., Gürbüz O., 2004]. По данным C. Torresani, эффективный курс лечения кларитромицином значительно ниже такового (10,2 недель) при лечении доксициклином в дозе 200 мг в сутки [Torresani C., 1998]. Тем не менее, необходимы дальнейшие контролируемые клинические исследования для изучения роли короткого и длительного приемов макролидов второго поколения в лечении розацеа [Korting H.C., Schöllmann C., 2009]. Первые данные об успешном применении метронидазола в лечении розацеа появились в 1976 году, когда в исследовании R.J. Pye и J.L. Burton его прием в дозе 200 мг 2 раза в день существенно снизил количество папул и пустул у 29 пациентов [Pye R.J., Burton J.L., 1976]. В рандомизированном исследовании метронидазол (200 мг 2 раза в сутки) и окситетрациклин (250 мг 2 раза в сутки) облегчили симптомы розацеа уже после 6 недель приема. Значительной разницы в эффективности препаратов выявлено не было. В редких случаях прием метронидазола ассоциирован с эпилептиформными припадками, энцефалопатией, сенсорной нейропатией и другими нежелательными эффектами. Кроме того, следует ограничить употребление алкоголя на время приема препарата [Перламутров Ю.Н. и др., 2009; Korting H.C., Schöllmann C., 2009]. Широкое использование при лечении тяжелых форм розацеа получил изотретиноин. К данному препарату не развивается резистентности, как к большинству антибактериальных препаратов, однако невозможность его применения у беременных и планирующих беременность женщин ограничивает его использование. Кроме того, его следует с осторожностью применять у всех женщин детородного возраста. Показана эффективность изотретиноина у пациентов с эритематозно-телеангиэктатической и папулопустулезными стадиями, при этом наблюдалось уменьшение кровотока в 40 коже лица [Самцов А.В., Горбунов Ю.Г., 2012]. В исследовании J. Sanchez et al. была доказана эффективность изотретиноина в лечении резистентных к другим видам терапии случаев розацеа. У пациентов отмечалась регрессия пустул, папул, телеангиэктазий, эритемы [Sanchez J. et al., 2005]. Однако терапевтический эффект при лечении антибактериальными препаратами достигается за более короткий срок, чем при лечении изотретиноином [Korting H.C., Schöllmann C., 2009]. Местная терапия розацеа Местная терапия розацеа имеет немало камней преткновения. Тем не менее, подавляющее большинство авторов сходится во мнении, что нужно избегать топических стероидов в лечении розацеа. Они повышают риск развития фульминантной формы розацеа, а также вызывают выраженный эффект отмены [Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014]. Однако некоторые авторы допускают возможность кратковременного применения топических стероидов в целях снижения острой воспалительной реакции [Elewski B.E. et al., 2011]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) одобрило следующие топические препараты для лечения розацеа: метронидазол, азелаиновую кислоту и сульфацетамид натрия с добавлением серы. Их эффективность была доказана во множестве исследований [Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2014; Elewski B.E. et al., 2011]. Впервые возможность применения метронидазола при лечении больных розацеа была показана в 1980-х годах. В ряде исследований была доказана эффективность метронидазола по сравнению с плацебо [Nielsen P.G., 1983]. В 2006 г. при сравнении действия крема, геля и лосьона метронидазола 0,75% и 1% не было выявлено существенных различий [Yoo J., Reid D.C., Kimball A.B., 2006]. Нежелательные эффекты препарата развиваются редко и включают сухость кожи, раздражение, зуд. Не было 41 выявлено существенных различий при лечении гелем метронидазола 0,75% 1 раз в день и гелем азелаиновой кислоты 15% 2 раза в день, оба препарата были одинаково эффективны. Тем не менее, побочные эффекты в группе метронидазола встречались несколько реже [Wolf J.E., Kerrouche N., Arsonnaud S., 2006; Elewski B.E., Fleischer A.B., Pariser D.M., 2003]. Азелаиновая кислота — это гептан-1,7-дикарбоновая кислота, которая обладает антимикробным, противовоспалительным действием, нормализует нарушенные процессы кератинизации в фолликулах сальных желез. Считается, что при лечении розацеа ключевым действием азелаиновой кислоты является способность снижать количество провоспалительных активных форм кислорода [Del Rosso J.Q. et al., 2006]. Показано, что 15% гель азелаиновой кислоты достоверно снижает степень выраженности эритемы и количество папулезных и пустулезных элементов. К азелаиновой кислоте не развивается резистентности. Данный препарат может вызывать местные реакции: зуд, жжение, однако они носят незначительный характер. 90% пациентов отметили хорошую или удовлетворительную переносимость препарата [Thiboutot D., Thieroff-Ekerdt R., Graupe K., 2003]. Кроме того, показан высокий комплаентность пациентов к данному препарату и низкий уровень прерывания лечения. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности применения азелаиновой кислоты у пациентов с розацеа [Elewski B.E. et al., 2011; Van Zuuren E.J. et al., 2007]. Традиционно сульфацетамид натрия 10% с 5%-ным содержанием серы использовался в лечении акне и себорейного дерматита. Сульфацетамид обладает антибактериальным действием, а сера — противогрибковым, противоклещевым и кератолитическим действием. Однако использование этого препарата ранее было несколько ограничено вследствие неприятного запаха. Показано, что после 8 недель применения препарата у пациентов с роацеа наблюдалось уменьшение воспалительных высыпаний на 78% и 42 снижение выраженности эритемы на 83% [Elewski B.E. et al., 2011; Sauder D. et al., 2009]. Также для лечения розацеа применяется топический полусинтетический антибиотик клиндамицин, который доступен в виде раствора, лосьона или геля, содержащих 1% действующего вещества. При сравнении 1% геля клиндамицина и перорального тетрациклина (1000 мг в сутки с последующим снижением дозы) не было выявлено существенной разницы в эффективности препаратов. Более того, в группе клиндамицина наблюдалось существенное снижение количества пустул у пациентов по сравнению с группой тетрациклина [Wilkin J.K., DeWitt S., 1993]. Комбинация 1% клиндамицина и 5% бензоил пероксида в течение 12 недель значительно снижает выраженность эритемы и воспалительных высыпаний у больных розацеа по сравнению с группой плацебо [Breneman D. et al., 2004]. Однако эффективность данной комбинации существенно превышает таковую при монотерапии клиндамицином [Gold M. et al., 2005]. В некоторых странах в лечении розацеа используются топические ретиноиды (третиноин, адапален, тазаротен), однако нет достоверных данных, доказывающих эффективность указанных препаратов при этом заболевании. Пероральный изотретиноин в низких дозах и топический третиноин в виде крема показали положительный эффект при лечении тяжелых и резистентных форм розацеа. Тем не менее, многие авторы полагают, что топические ретиноиды усугубляют патологию сосудов в коже лица. Они могут действовать как потенциальные раздражители чувствительной кожи при розацеа [Кутасевич Я.Ф., Маштакова И.А., Олейник И.А., 2013; Соркина И.Л., Корсунская И.М., 2013; Elewski B.E. et al., 2011]. По некоторым пимекролимуса в данным, лечении доказана эффективность папуло-пустулезной 1% формы крема розацеа. Пимекролимус, являясь производным макролактама аскомицина, селективно ингибирует продукцию и высвобождение цитокинов и медиаторов из Т- 43 лимфоцитов и тучных клеток. Показано, что применение данного крема позволяет получить клиническую ремиссию у 82% больных. Нежелательные эффекты были краткосрочными и мягкими и включали жжение, зуд, сухость, и покалывания в области применения [Пинсон И.Я., Верхогляд И.В., Семочкин А.В., 2012]. Однако все методы наружной и топической терапии постепенно теряют свою актуальность не только в связи с имеющимися побочными эффектами, но с и низкой эффективностью по сравнению с лазерным излучением и интенсивным импульсным светом (Intense Pulsed Light, IPL) [Пинсон И.Я., Верхогляд И.В., Семочкин А.В., 2012]. Лазеротерапия и системы IPL в лечении розацеа Одним из наиболее значимых научных достижений практической медицины ХХ века стало образование самостоятельного направления — лазерной медицины. Лазерное излучение дает возможность получения направленного пучка света с минимальной расходимостью и фокусированием всего излучения в малой области с размерами порядка длины волны, что позволяет осуществлять локальные воздействия, вплоть до клеточного уровня. В дерматологии используется лазерное излучение двух типов: низкоинтенсивное высокоинтенсивное — — в в качестве лазерной лазерной хирургии терапии [Соловьев и А.М., Ольховская К.Б., 2005]. Воздействие поглощения лазера осуществляется излучения хромофорами оксигемоглобин) сосочкового слоя посредством селективного (меланин, гемоглобин, дермы [Маврова Д.И., 2009; Дорофеева Т.Г., Скомаровский В.С., 2008]. Новым словом в лечении розацеа стала терапия IPL. В 1990 году M. Goldman et al. впервые разработали лампу вспышки высокой интенсивности для лечения сосудистых образований кожи, а уже с 1994 года метод IPL стал широко применяться в медицине [Goldman M.P., 1997]. В последующие годы многочисленные модификации прибора позволили его более удобное 44 использование, повысили безопасность, а также расширили спектр показаний к применению IPL [Babilas P. et al., 2010]. Принцип работы метода IPL заключается в абсорбции фотонов эндогенными или экзогенными хромофорами, располагающимися в различных слоях кожи, и переносе энергии на данные хромофоры, что приводит к локальному подъему температуры и деструкции образованиймишеней. Основными хромофорами кожи человека являются меланин, гемоглобин, коллаген и вода. Тип кожи пациента, а также разновидность патологии кожи являются определяющими факторами при выборе спектра света, который регулируются специальными оптическими фильтрами [Schoenewolf N.L., Barysch M.J., Dummer R., 2011; Babilas P. et al., 2010]. Системы IPL представляют собой широкополосные лампы вспышки, соединенные с удаленно контролируемыми конденсаторами, испускающие полихроматический некогерентный свет различного спектра, от видимого до инфракрасного излучения (500 – 1300 нм) [Schoenewolf N.L., Barysch M.J., Dummer R., 2011]. Сейчас IPL признан безопасным и эффективным методом и применяется для лечения сосудистых образований, устранения нежелательных волос и пигментных пятен. По мнению многих авторов, по эффективности IPL не уступает лазеротерапии. По некоторым данным, IPL обеспечивает наиболее эффективный и продолжительный результат лечения розацеа [Goldberg D.J., 2012]. Повсеместно применяются системы IPL, излучающие в широком непрерывном диапазоне от 515 нм до 1200 нм. Лечение источниками интенсивного импульсного света (поток энергии 30–50 Дж/см2) делает кожу более гладкой, позволяет удалять сосудистые дефекты, пигментные пятна. Существует множество различных IPL-аппаратов (Palomar Star Lux, Photonova, Quantum), которые с успехом применяются для фотоомоложения, фотоэпиляции, коррекции васкулярных [Дорофеева Т.Г., Скомаровский В.С., 2008]. и пигментных нарушений 45 Л.А. Ковальчук и В.Ю. Гончарук (2012) изучали эффективность комплексного лечения розацеа с помощью лазерного оборудования «Palomar» с насадкой MAX (OPL), препаратов Юнидокс Солютаб и метронидазола в качестве системной терапии, геля метрогил в качестве местной терапии. Выделенный спектр волн данной насадки воздействует только на целевые объекты: сосуды и пигмент. Это происходит благодаря двойной фильтрации волн, гарантирующей целенаправленное поглощение энергии только оксигемоглобином расширенных сосудов. При этом в процесс не вовлекаются другие кожные структуры, что минимизирует риск ожогов и позволяет использовать самую высокую допустимую энергию [Ковальчук Л.А., Гончарук В.Ю., 2012]. У всех больных отмечалась положительная динамика в процессе лечения уже после одной процедуры фотокоагуляции: уменьшились отечность и гиперемия кожи лица, количество папул значительно сократилось, у некоторых пациентов они полностью регрессировали. После 2–3 сеансов кожа приобрела здоровый цвет, полностью исчезли явления купероза [Ковальчук Л.А., Гончарук В.Ю., 2012]. Л.С. Круглова с соавт. (2014) исследовали эффективность комбинированного применения импульсной лазеротерапии и ультразвуковой терапии в лечении розацеа. Процедуры лазеротерапии проводились с помощью лазерной насадки Nd: YAG с длиной волны 1064 нм для лазерной модульной системы Palomar (Medical Technologies, США). Наиболее выраженная положительная динамика в отношении клинических симптомов розацеа в соответствии с индексом дерматологического статуса отмечалась после применения комбинированной физиотерапевтической методики, при этом эффективность была сопоставимой и при легкой степени тяжести заболевания, и при среднетяжелой. Авторы полагают, что указанный метод обладает высокой эффективностью в отношении симптомов заболевания и, что особенно всех клинических важно, выраженным положительным влиянием на сосудистый компонент розацеа [Круглова Л.С., 46 Котенко К.В., Орлова Е.Н., 2014; Мимов А.В., Котенко К.В., Круглова Л.С., 2013]. Cистемы IPL работают в широком спектральном диапазоне, а излучаемые ими длины волн могут быть отфильтрованы для получения оптимального клинического воздействия. Таким образом, одна система IPL может использоваться для лечения различных дерматологических поражений, путем смены фильтров и изменения длительности импульса. Современные системы IPL обычно предлагаются с несколькими светоизлучающими «наконечниками», каждый из которых оптимизирован для различного клинического применения [Goldberg D.J., 2012]. P. Papageorgiou et al. изучали эффективность IPL у пациентов с эритематозно-телеангиэктатической формой розацеа. После четырех сеансов терапии эритема в области щек уменьшилась в среднем на 39% (р<0,001), а в области подбородка — на 22% (р<0,001). Тяжесть заболевания в среднем уменьшилась на 3,5 балла из 10 баллов по визуальной аналоговой шкале. Выраженность эритемы снизилась на 46%, а телеангиэктазий — на 55% (р<0,001). Результат сохранялся в течение всех 6 месяцев наблюдения. Нежелательные эффекты были незначительными и проходили без дополнительного лечения [Papageorgiou P. et al., 2008]. В исследовании C.A. Schroeter et al. была изучена возможность лечения телеангиэктазий у больных розацеа с помощью IPL. В результате выраженность высыпаний после четырех сеансов снизилась 77,8%, а эффект сохранялся в течение нескольких лет наблюдения. Возникшие нежелательные эффекты были минимальными. Авторы утверждают, что IPL в лечении розацеа терапевтический обеспечивает эффект [Schroeter выраженный C.A., и долговременный Haaf-von Below S., Neumann H.A.M., 2005]. A.F. Taub изучал влияние IPL на эритему, папулы и пустулы у 32 больных розацеа. После 1–7 курсов терапии у 83% пациентов отметили уменьшение персистирующей эритемы, у 75% больных снизилась частота 47 транзиторной эритемы и улучшилась структура кожи (субъективно), у 64% уменьшилось количество акнеиформных высыпаний. Нежелательные эффекты были незначительными и носили кратковременный характер. Таким образом, A.F. Taub полагает, что IPL является безопасным и эффективным методом для устранения симптомов розацеа [Taub A.F., 2003]. В исследовании T. McMeekin сравнивалась возможность лечения телеангиэктазий у больных розацеа с помощью системы IPL с насадкой StarLux G (Palomar Medical Technologies), работающей в режимах 500–670 нм и 870–1400 нм, и импульсного лазера на красителях (Pulsed Dyed Laser, PDL) VBeam (595 нм, Candela Corporation). При этом в обеих группах пациентов наблюдалась статистически значимая регрессия телеангиэктазий после окончания терапии. Побочные эффекты включали болезненные ощущения, отек, гиперемию [McMeekin T. et al., 2008]. По данным S.R. Tan, PDL достоверно снижает такие проявления розацеа, как эритема, телеангиэктазии, отек, чувство жжения, а также улучшает качество жизни пациентов [Tan S.R., Tope W.D., 2004]. В исследовании S. Kawana et al. применялся IPL Palomar с насадкой Lux G (основной режим 550–670 нм) для лечения больных телеангиэктатической и папуло-пустулезной формами розацеа. В результате значительно уменьшилась выраженность эритемы и количество телеангиэктазий, общий уровень эффективности лечения составил 91,6%. По мнению авторов, данный метод наиболее эффективен у пациентов с эритематозно-телеангиэктатической формой заболевания. Нежелательные эффекты включали в себя умеренную эритему, которая носила временный характер [Kawana S., Ochiai H., Tachihara R., 2007]. Система IPL Palomar StarLux G также является безопасным и эффективным методом удаления нежелательных волос (в режиме 525–1200 нм) и телеангиэктатических невусов (в режимах 500–670 нм и 870–1400 нм) [Adatto M.A., Luc-Levy J., Mordon S., 2010; Haak C.S. et al., 2010; Faurschou A. et al., 2009]. 48 Системы IPL и лазеры показали высокую эффективность в лечении таких симптомов розацеа, как телеангиэктазии и эритема, однако они незначительно влияют на количество папул и пустул у больных [Галкина О.А., 2007; Tanghetti E. et al., 2014; Papageorgiou P. et al., 2008; Tan S.R., Tope W.D., 2004]. Терапия лазерами и IPL требует длительного времени и неоднократных визитов к врачу. Побочные эффекты данных методов включают образование на коже пузырей, язв, рубцов, нарушение пигментации [Tong L.X., Moore A.Y., 2014]. Таким образом, воспалительного лечение процесса, розацеа разрешение направлено на подавление высыпаний, предотвращение развития рецидивов и осложнений заболевания, улучшение качества жизни пациентов. В настоящее время применяется широкий спектр системной (антибиотики из группы тетрациклинов и макролидов, метронидазол, изотретиноин и другие) и наружной (азелаиновая кислота, топический метронидазол, топические ретиноиды, пимекролимус и другие) терапии. Однако все методы наружной и местной терапии постепенно теряют свою актуальность не только в связи с имеющимися побочными эффектами, но с и низкой эффективностью по сравнению с лазерным излучением и IPL. Системы IPL и лазеры в ряде исследований показали высокую эффективность в лечении таких симптомов розацеа, как телеангиэктазии и эритема, что делает их особенно актуальными в терапии больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа. 49 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Определение степени тяжести заболевания по шкале диагностической оценки розацеа Работа выполнена в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России в период с 2012 по 2015 годы. Всего под наблюдением находилось 90 больных розацеа. Мужчин было 31 человек, женщин — 59, в возрасте от 25 до 55 лет. У 38 больных диагностирован эритематозно-телеангиэктатический, у 42 — папуло-пустулезный субтип розацеа, у 9 больных — офтальморозацеа, у 1 больного — фиматозный субтип. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев. Все больные розацеа были консультированы терапевтом, гастроэнтерологом, женщины — акушером-гинекологом на наличие или отсутствие сопутствующих соматических заболеваний. Всем больным проводились лабораторные исследования, включающие общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (холестерол, АЛТ, АСТ, триглицериды, билирубин общий, глюкоза, щелочная фосфатаза, креатинин) и микроскопическое исследование соскоба кожи с очагов поражения для выявления Demodex folliculorum. Больным с офтальмологическими проявлениями заболевания проводилось микроскопическое исследование с ресниц на наличие Demodex folliculorum. Больным, имевшим в анамнезе хронические заболевания желудочнокишечного тракта, проводилось обследование на выявление Helicobacter pylori при помощи тест-системы «Хелик» с индикаторной трубкой. Всем больным было проведено гистологическое исследование биоптата кожи из очагов поражения. Диагноз устанавливался эритематозно-телеангиэктатический на основании клинической субтип картины розацеа больного, характеризующейся наличием транзиторной либо персистирующей эритемы и 50 множественных телеангиэктазий. Субъективно у больных отмечалось чувство зуда, жжения, сухости в очагах поражения. Папуло-пустулезный субтип заболевания устанавливался при наличии персистирующей эритемы, множественных телеангиэктазий и единичных или множественных папул и пустул в очагах поражения кожи лица на фоне отека, зуда и жжения. Фиматозный субтип розацеа устанавливался на основании наличия множественных телеангиэктазий, папул, пустул и единичных инфильтративных узлов на фоне выраженной диффузной эритемы и отека. Клинические проявления офтальморозацеа характеризовались следующими признаками: слезотечение, светобоязнь, ощущение инородного тела, сочетанием блефарита и коньюнктивита (диагноз устанавливался по результатам консультации офтальмолога). Степень тяжести заболевания определяли с помощью шкалы диагностической оценки розацеа по Адаскевичу В.П. (табл.1). Таблица 1 — Шкала диагностической оценки розацеа (В.П. Адаскевич) Признаки папулы/пустулы эритема 0 баллов менее 10 элементов ощутимой эритемы нет телеангиэктазии нет сухость кожи нет жжение нет отек лица нет Шкала включает: 1 балл от 11 до 20 элементов 2 балла от 21 до 30 элементов 3 балла свыше 30 элементов сильная (тяжелая) слабая умеренная фиолетово(легкая) красный цвет с ограниченным поражением в центре/генерализованная по всему лицу несколько тонких тонкие сосудов и /или сосуды много мелких несколько более менее 0,2 мм сосудов и /или крупных в диаметре, крупных сосудов, диаметром более занимающие занимающих 0,2 мм, менее 10% более 30% лица занимающих от лица 10% до 30% лица умеренная, с сильная, с слабая незначительным выраженным шелушением шелушением слабое умеренное сильное сильный, слабый умеренный, мягкий персистирующий 51 • качественную оценку выраженности эритемы (0 - ощутимой нет, 1 - слабая (легкая), 2 — умеренно выраженная, 3 - тяжелая (сильная)); • определение количества папул и пустул (0 — менее 10; 1 — от 11 до 20; 2 — от 21 до 30; 3 — более 30); • наличие телеангиэктазий (0 — отсутствуют, 1 — занимали менее 10% лица, 2 — от 11 до 30%, 3 — более 30%). Оценка вторичных признаков: • сухость кожи и наличие шелушения (0 — отсутствует, 1 — слабая, 2 — умеренная, с незначительным шелушением, 3 — сильная, с выраженным шелушением); • субъективные ощущения (чувство «жжения и покалывания» кожи), наличие отека лица (0 — отсутствует, 1 — слабый, 2 — умеренный, 3 — сильный); • выраженность симптомов офтальморозацеа (0 — отсутствует, 1 — нерезко выраженная гиперемия, 2 — коньюнктивит, 3 — кератит, язва роговицы, другие выраженные изменения). Количество баллов от 6 до 12 соответствовало легкой степени тяжести, от 13 до 17 баллов — степени тяжести, от 18 до 21 балла — степени. 2.2. Определение фототипа кожи у больных розацеа У всех больных устанавливался фототип кожи в соответствии с классификацией Владимирова В.В. (2009): 1-й фототип кожи — возникновение эритемы без пигментации (наблюдается у людей со светлыми и рыжими волосами, белой кожей с веснушками, голубыми глазами); 2-й фототип кожи — возникновение эритемы с последующей пигментацией (наблюдается у людей с русыми или каштановыми волосами, смуглой кожей, карими глазами); 52 3-й фототип кожи — возникновение пигментации без эритемы (наблюдается у людей с каштановыми или черными волосами, смуглой кожей, карими или черными глазами). В группе больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа (38 человек) распределение по фототипам выглядело следующим образом: у 20 больных — 1-й фототип, у 12 больных — 2-й фототип, у 6 больных — 3-й фототип. Среди больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа у 26 больных был установлен 1-й фототип, у 9 больных — 2-й фототип, у 7 больных — 3-й фототип. 2.3. Неинвазивные методы исследования состояния сосудов кожи у больных розацеа 2.3.1 Оценка состояния сосудов в очаге поражения методом дерматоскопии Дерматоскопия — неинвазивный метод визуальной оценки пораженной кожи с использованием оптических линз с 10-кратным увеличением. Дерматоскопическое исследование проводилось при помощи дерматоскопа Heine delta 20 с использованием контактной платы со шкалой и иммерсионного масла Crodamol STS®. После нанесения масла на очаги поражения кожи лица прикладывалась контактная плата дерматоскопа размером 1х1 см для визуализации структур эпидермиса, дермо- эпидермального соединения и сосочкового слоя дермы. Полученная картина фиксировалась с помощью фотоаппарата Canon 350. При проведении исследования с помощью измерительной шкалы контактной платы дерматоскопа определялся диаметр преобладающего количества сосудов в очаге поражения больного розацеа, вследствие чего осматривалось не менее 5 полей зрения. 53 У больных с эритематозно-телеангиэтатическим субтипом розацеа дерматоскопическим методом изучалось наличие вертикально и горизонтально расположенных, множественных расширенных сосудов полигональной формы, единичных фолликулярных пробок и клещей рода Demodex. При папуло-пустулезном субтипе дерматоскопически можно обнаружить полигональные сосуды, единичные микроскопические пустулы и множественные фолликулярные поражения — пробки, расширенные устья фолликулов, комедоны. Дерматоскопическая картина при фиматозном субтипе характеризуется множественными расширенными сосудами, выраженным инфильтративным отеком, также бесструктурные массы красно-желтого цвета (секрет гиперплазированных сальных желез). 2.3.2. Изучение состояния микроциркуляции кожи в очагах поражения методом лазерной допплеровской флоуметрии Для оценки состояния микроциркуляции кожи больных розацеа методом ЛДФ применялся прибор ЛАКК–ОП с компьютерным анализом ритмов кровотока (НПП «Лазма», Россия) и прилагаемым стандартным зондом. Запись ЛДФ-граммы проводилась в течение 5 минут на коже лица в очагах поражения, локализующихся в области лба, щек, подбородка. Указанные зоны являются зонами иннервации тройничного нерва, богатого вегетативными и сенсорными волокнами. На данные зоны прикреплялись датчики прибора, после чего проводилась запись ЛДФ-граммы (рис.1). Исследование микроциркуляции кожи проводилось в положении пациента лежа в течение 5–10 минут в помещении при температуре 20-23°С и равномерном неярком освещении. Регистрацию показателей в каждой точке осуществляли в течение 5 минут. Мониторинг записи и обработка ЛДФграмм осуществлялась на компьютере с помощью программы «LDF». 54 Рисунок 1 — Пример ЛДФ-граммы кожи лба больного с эритематознотелеангиэктатическим субтипом розацеа При анализе ЛДФ-граммы определяли статистические средние величины перфузии тканей (ПМ, σ, Kv) и амплитудно-частотные характеристики колебаний кровотока: Ae; An; Am; Ad; Ac; где Ае — максимальная амплитуда колебаний кровотока в NO-зависимом эндотелиальном диапазоне, An — максимальная амплитуда нейрогенных симпатических колебаний, Am — максимальная амплитуда миогенных колебаний, Ad — максимальная амплитуда сердечных пульсовых колебаний и Ac — максимальная амплитуда дыхательных колебаний кровотока. Характеристикой показатель тканевого микроциркуляции кровотока (ПМ), является отражающий параметр уровень или перфузии (средний поток эритроцитов) единицы объема ткани за единицу времени в относительных (перфузионных или условных) единицах. Показатель микроциркуляции характеризует общий микрососудистый кровоток (артериолы, капилляры и венулы) и зависит от концентрации эритроцитов в исследуемом объеме ткани (Nэр.) и их усредненной линейной скорости (Vср.): ПМ =Nэр. х Vср. Vср. – это усредненная линейная скорость движения эритроцитов в микрососудах разного типа от 0,1 - 0,6 мм/сек в капиллярах до 3,8-4,5 мм/сек в артериолах и венулах. 55 Кроме среднего ПМ (в п.е.) учитывали σ (п.е.) — среднеквадратичное отклонение (СКО) амплитуды колебаний кровотока от среднеарифметического ПМ. Кровоток в микроциркуляторном русле нестабилен и вариабелен. Колебания потока эритроцитов, измеряемые ЛДФ, называются флаксмоциями, флаксами или осцилляциями. СКО — это количественный показатель, характеризующий флаксы в целом. Оно отражает усредненные колебания потока эритроцитов (временную изменчивость микроциркуляции, флакс, flux). Также, измеряли напряженность функционирования регуляторных систем микрососудистого русла (Kv). Kv =σ/ПM. Расчетные параметры ПМ, σ и Kv дают общую оценку состояния микроциркуляции крови. Для анализа вклада в общую ЛДФ-грамму отдельных механизмов, модулирующих кровоток, в исследовании использовался наиболее точный метод спектрального компьютерного амплитудно-частотного анализа вейвлет преобразование (рис. 2). Каждая ритмическая компонента при этом характеризовалась частотой (F), в Гц или колебаниях в минуту и амплитудой (А) в п.е (табл. 2). Рисунок 2 — Пример вейвлет-преобразования ЛДФ — граммы кожи лба больного с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа Таблица 2 — Частотные диапазоны колебаний кровотока в микрососудах кожи лица Частотный интервал Средняя пиковая Физиологическая природа 56 Гц 0,0095- 0,02 0,02- 0,046 0,07- 0,14 0,2-0,4 0,8-1,6 частота Гц Кол/мин 0,01 0,6 0,03 1,8 0,1 6 0,3 18 1 60 Кол/мин 0,4-1,2 1,2-2,8 4,2-8,7 12-24 28-96 Эндотелиальная (локальная) Нейрогенная Миогенная (вазомоции) Дыхательная венозная Сердечная Физиологическая природа нейрогенных колебаний сосудов (N) связана с влияниями низкочастотных ритмов симпатических адренергических волокон на гладкие мышцы артериол и шунтов. Миогенные колебания (M) или вазомоции отражают колебания собственного миогенного тонуса гладких мышц прекапиллярных сфинктеров и метартериол. Среди тонус-формирующих осцилляций миогенный диапазон связан с регуляцией нутритивного русла и характеризует собственно трофическую составляющую регуляторных систем. Эндотелиальные ритмы (E) отражают NO-зависимую модуляцию диаметра артериол, а сенсорные пептидергические — влияние нейропептидов вазодилататоров сенсорных волокон (вещества Р, КГРП — кальцитонин-ген-родственный пептид). Дыхательные микрососудистого или русла респираторные связывают с ритмы венозными кровотока влияниями, (R) а кардиальные (С) — с сердечными пульсовыми колебаниями артериального давления. Оба последних ритма пассивные, т.к. формируются вне микрососудов. Амплитуда дыхательных флаксов возрастает при венозном застое, а амплитуда сердечных осцилляций увеличивается при возрастании притока крови и пульсового объема в микрососудистом русле (табл. 3). В ходе исследования оценивались амплитуды вышеуказанных ритмов в виде нормированных величин по отношению к СКО (А/3 σ). Таблица 3 — Патогенетический анализ изменений амплитуд колебаний кровотока микрососудов кожи лица Величина амплитуд колебаний кровотока в микрососудах кожи Причины изменения кровотока в микрососудах кожи лица 57 лица Нейрогенные симпатические колебания Повышение активности симпатических волокон ↑↑ (спазм артериол) Снижение активности симпатических волокон ↓↓ (дилатация артериол) Миогенные колебания Прекапиллярный сфинктер расширен, расширение ↑↑ капилляров Прекапиллярный сфинктер сужен, спазм ↓↓ капилляров NO- зависимые эндотелиальные колебания кровотока Увеличение продукции NO ↑↑ (дилатация артериол) Снижение продукции NO ↓↓ (спазм артериол) Дыхательные колебания ↑↑ Снижение оттока крови, венозный застой ↓↓ Отсутствие венозного застоя Кардиальные колебания Увеличение пульсового притока крови, ↑↑ расширение артерий на входе в микроциркуляцию Снижение пульсового притока крови, сужение ↓↓ артерий на входе в микроциркуляцию Примечание. Результирующая величина тонуса артериол определяется соотношением эндотелиального, миогенного и симпатического влияний. 2.3.3. Исследование морфологических изменений эпидермиса и дермы в очагах поражения методом конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии Конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия — метод неинвазивной диагностики, который позволяет оценивать строение структур кожи in vivo, т.е. изучать морфологию кожи в режиме реального времени, без нарушения целостности кожных покровов, в четырех измерениях — глубина, ширина, длина и время, а также контролировать процессы заживления и регенерации тканей. КЛСМ позволяет визуализировать поверхностные слои кожного покрова, а также получить объемное четырехмерное изображение. 58 Конфокальная лазерная микроскопия проводилась на конфокальном лазерном сканирующем in vivo микроскопе VivaScope® 1500 (Lucid® Inc., Rochester, NY, USA), с длиной волны 830 нм с максимальной выходной мощностью 22 мВт, путем получения дерматоскопического изображения VivaCam, послойных срезов VivaStack с шагом 3 мкм до максимально возможной глубины и квадратных горизонтальных срезов VivaBlock с полем зрения от 3×3 мм до 8×8 мм. В качестве иммерсионных средств использовались масло Crodamol STS® и гель для ультразвукового исследования. Пациент располагался в положении лежа на кушетке. Окно с клейким фиксатором прикреплялось к металлическому магнитному кольцу. На внешнюю сторону окна, которая прикладывалась к очагу поражения больного, наносилась капля иммерсионного масла и фиксировалась на коже пациента. С помощью камеры VivaCam регистрировалось макроизображение, после чего наносилось небольшое количество геля для ультразвуковых исследований. К магнитному кольцу фиксировался объектив сканера VivaScope 1500 Standart, затем проводилось сканирование обследуемого участка с получением послойных электронных изображений. У больных розацеа при конфокальной микроскопии осматривалось не менее 10 полей зрения. При КЛСМ у всех больных розацеа при сканировании рогового слоя оценивалось наличие шелушения, степени ксероза, равномерность и выраженность линий дерматоглифики на коже. Также объектом изучения являлись длина, диаметр и глубина залегания сосудов поверхностного сосудистого сплетения в очагах поражения. С помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии было возможно обнаружение, детальное рассмотрение и подсчет количества клещей рода Demodex на коже лица у больных розацеа. 2.4. Гистологическое исследование кожи у больных розацеа 59 Больным с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа до начала лечения проводилось гистологическое исследование. Материал фиксировалась 10% раствором забуференного формалина, в дальнейшем работа проводилась по стандартным методикам и заливалась в парафиновые блоки, из которых готовили гистологические препараты с окраской гематоксилин — эозин. При эритематозно-телеангиэктатическом субтипе определялись специфические гистологические признаки: расширенные капилляры и венулы, лимфоцитарная инфильтрация, клетки эндотелия. Гистологически при папуло-пустулезном субтипе розацеа оценивалось наличие воспалительной инфильтрации с плазматическими клетками, нейтрофилами, эозинофилами. Также, было возможно обнаружение клещей рода Demodex на коже лица в очагах поражения у больных розацеа. 2.5. Метод широкополосного импульсного светового излучения в терапии больных розацеа Лечение больных розацеа проводилось широкополосным импульсным световым излучением с технологиями «гладкий импульс» и «рециркуляция фотонов» на лазерной модульной системе Palomar (Medical Technologies, США) с помощью лазерной насадки Max G с длиной волны 500–670 и 870–1200 нм. Вследствие, того что гемоглобин имеет кривую поглощения с локальными максимумами, именно эти диапазоны длин волн являются оптимальными для селективного воздействия на патологические сосуды. Принцип биологического воздействия IPL на структуры кожи заключается в абсорбции фотонов эндогенными или экзогенными хромофорами, располагающихся в различных слоях кожи, что приводит к локальному подъему температуры и деструкции структур, содержащих хромофоры. Свойствами хромофора обладает гемоглобин эритроцитов, 60 присутствующих в сосудах кожи. Технология «гладкий импульс» позволяет передавать в удаляемый сосуд больше энергии без пиковых значений с минимальным риском осложнений, а «рециркуляция фотонов» за счет дополнительных стекол возвращает отраженный свет, вследствие чего возрастает эффективность лечения. Для оценки состояния сосудов до и после лечения использовались методы неинвазивной диагностики: дерматоскопия, лазерная допплеровская флоуметрия и КЛСМ. В зависимости от локализации патологического кожного процесса у больных выбиралось 2 участка кожи, которые включали в себя: область щек, лба или подбородка. Клиническую эффективность терапии широкополосным импульсным световым излучением оценивали с помощью следующих критериев: клиническое выздоровление устанавливали в случае разрешения очагов поражения, в виде полного отсутствия эритемы, телеангиэктазий, папулезных и пустулезных высыпаний; значительное улучшение констатировали при отсутствии новых высыпаний, регрессе телеангиэктазий и папулезных высыпаний более чем на 50%; улучшение от проводимой терапии считалось при изменении указанных клинических критериев менее чем на 50%; без эффекта — кожные проявления после лечения остались неизменными. После завершения процедуры широкополосным импульсным светом пациентам было рекомендовано: наложение компрессов или пакетов со льдом для устранения неприятных ощущений (отек, эритема, чувство жара); использование солнцезащитного крема с фактором защиты 50 на зону воздействия для предотвращения появления пигментации; отказ от использования декоративной косметики на обработанном участке кожи в течение 2 дней после процедуры; применение наружных средств с противовоспалительным эффектом в течение всего курса процедур. 61 Терапевтические параметры импульсного светового излучения (длительность импульса и энергия вспышки) определялись с учетом фототипа кожи и диаметра наибольшего сосуда в очаге поражения. Больным с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа с преобладанием сосудов малого диаметра (0,1-0,3 мм) были определены параметры светового излучения: с 1-м фототипом кожи — длительность импульса 10 мс с энергией вспышки 30–38 Дж/см2; со 2-м фототипом кожи — длительность импульса 10 мс с энергией вспышки 38–46 Дж/см2; с 3-м фототипом кожи — длительность импульса 15 мс с энергией вспышки 32–42 Дж/см2. Больным с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа при преобладании сосудов среднего диаметра (0,4–0,6мм) были определены следующие параметры светового излучения: с 1-м фототипом кожи — длительность импульса 10–15 мс с энергией вспышки 30–50 Дж/см2; со 2-м фототипом кожи — длительность импульса 10–20 мс с энергией вспышки 26–42 Дж/см2; с 3-м фототипом кожи - длительность импульса 20 мс с энергией вспышки 32–38 Дж/см2. Больным с папуло-пустулезным субтипом розацеа с преобладанием сосудов крупного диаметра (>0,6 мм) были определены параметры светового излучения: с 1-м фототипом кожи — длительность импульса 100 мс с энергией вспышки 60–70 Дж/см2; со 2-м фототипом кожи — длительность импульса 100 мс с энергией вспышки 60–70 Дж/см2; 62 с 3-м фототипом кожи — длительность импульса 100 мс с энергией вспышки 60–70 Дж/см2. Процедура считалась эффективной в случае исчезновения сосуда вследствие «схлопывания» его стенок; потемнения сосуда в результате коагуляция крови и образование тромба; кровоизлияния в кожу вследствие разрыва сосуда. Процедура считалась неэффективной в случае отсутствия изменений сосуда, что свидетельствовало о неадекватном подборе параметров импульсного светового излучения. Всем больным процедура широкополосного импульсного излучения проводилась 1 раз в 7 дней. Еженедельно пациентам проводился осмотр очагов поражения и определялась целесообразность проведения следующей процедуры. После завершения курса терапии период наблюдения больных составлял 12 месяцев. Оценку клинической эффективности терапии проводили по окончанию лечения, а также через 6 и 12 месяцев. 2.5. Методы статистической обработки полученных данных Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистической программы Statistica 10, Microsoft Office Excel 2010. Достоверность различий средних арифметических значений оценивали методом Mann-Whitney. При сравнении частотных показателей для оценки достоверности использовали критерий или точный критерий Fisher. При сравнении количественных показателей зависимых групп для оценки достоверности использовали регрессионый анализ по Фридману. Различия считали статистически достоверными при р 63 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Клиническая характеристика больных с различными субтипами розацеа Всего под наблюдением находилось 90 больных, из них 31 мужчина и 59 женщин, в возрасте от 25 до 55 лет (средний возраст 44,5±5,4). Среди них 38 больных были с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа, 42 больных с папуло-пустуллезным субтипом розацеа, 9 больных с офтальморозацеа, 1 больной с фиматозным субтипом розацеа. Длительность заболевания у пациентов варьировала от 8 месяцев до 10 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 4,7±1,1 года. Давность заболевания до года наблюдалась у 17 больных (18,8%), от 1 до 5 лет - у 32 (35,5%), от 5 до 10 лет – у 31 (34,4%), свыше 10 лет – у 10 больных (11,1%) (рис.3). 35,50% 34,50% 18,80% 11,20% менее 1 года от 1 года до 5 лет от 5 до 10 лет более 10 лет Рисунок 3 — Давность заболевания больных розацеа Среди факторов, провоцировавших начало заболевания больные отмечали нарушение диеты (прием острой, соленой пищи, алкогольных напитков и др.) — у 54 человек (60%), психоэмоциональное напряжение (стресс) — у 43 (47,7%), воздействие солнечной инсоляции — у 38 (42,2%), изменение температурного режима — у 21 человек (23,3%). 64 Все больные предъявляли жалобы на периодическое чувство жара, жжение, зуд в очагах поражения, которые развивались или усиливались после употребления горячей или острой пищи, алкоголя, физической нагрузки и пребывания на солнце. Из всех обследованных больных, 51 (56,6%) получали десенсибилизирующую терапию и топические препараты с метронидазолом, азелаиновой кислотой, 15 (16,7%) больных — системную антибактериальную терапию препаратами тетрациклинового ряда (за 2–3 месяца до проведения исследования), 18 (20%) больных — криомассаж и различные косметические средства для уменьшения выраженности сосудистой патологии. Шесть пациентов (6,7%) не получали никакого лечения до обращения. Результативность ранее проводимого лечения отмечена у 59 (65,6%) пациентов, улучшение носило временный характер и составляло в среднем 3–4 месяца. Отсутствие эффекта от ранее проводимого лечения зафиксировано у 31 (34,4%) больного. У больных розацеа были выявлены сопутствующие заболевания, среди которых: болезни желудочно-кишечного тракта у 47 (52,2%) больных (язвенная болезнь 12-перстной кишки у 3 больных, эрозивный гастрит у 4, хронический гастрит — 13, хронический гастродуоденит — 11, хронический панкреатит — 5, хронический холецистит — 11). Заболевания эндокринной системы отмечались у 18 (20%) больных (гипертиреоз — 5, сахарный диабет — 6, ожирение — 7). У 11 (12,2%) женщин в анамнезе отмечались гинекологические заболевания (нарушение менструального цикла — 4, миома матки — 7) (табл. 4). Таблица 4. Сопутствующие заболевания у больных розацеа Сопутствующие заболевания Заболевания желудочно-кишечного тракта Заболевания эндокринной системы Заболевания репродуктивной системы Число больных 47 (52,2%) 18 (20%) 11 (12,2%) 65 У 38 пациентов был диагностирован эритематозно- телеангиэктатический субтип розацеа и на коже лба, щек, подбородка определялись критерии: следующие первичные транзиторная или и вторичные диагностические персистирующая диффузная эритема с нечеткими границами, множественные тонкие телеангиэктазии, умеренно выраженный отек и сухость кожи в очагах поражения (рис. 4). Так, у 12 больных отмечалась транзиторная эритема, у 26 — персистирующая. Рисунок 4 — Больная Т. с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа: диффузная эритема с нечеткими границами и множетсвенными телеангиэктазиями У 42 больных был диагностирован папуло-пустулезный субтип розацеа при котором наблюдались следующие диагностические критерии: персистирующая эритема с выраженной инфильтрацией, множественные телеангиэктазии, единичные или множественные папулы и пустулы, а также чувство жжения, сухости кожи и зуд в очагах поражения (рис. 5). Папулезные и пустулезные элементы располагались, главным образом, симметрично, однако, у 1 больного отмечалось преимущественное формирование элементов лишь на одной половине лица. Фиматозный субтип розацеа был установлен у 1 больного на основании наличия множественных телеангиэктазий, папул, пустул и единичных инфильтративных узлов на фоне выраженной диффузной эритемы. 66 Рисунок 5 — Больная Р., с папуло-пустулезным субтипом розацеа: разлитая диффузная эритема с множественными папулами и единичными пустулами У 9 больных розацеа отмечались следующие офтальмологические симптомы розацеа: чувство жжения, слезотечение, ощущения инородного тела и светобоязнь. При этом у 4 больных предъявляли жалобы на периодически обостряющийся блефарит и конъюнктивит. Субъективные ощущения наблюдались у 72 (80%) больных, из них 55 (61,6%) отмечали стягивание кожи лица (табл. 5), зуд различной интенсивности определялся у 64 (71,6%) больных, чувство тепла в очагах поражения кожи (приливы) наблюдалось у 43 (48,3%) больных. У 18 (20%) больных субъективные ощущения отсутствовали. Таблица 5. Частота встречаемости субъективных ощущений больных розацеа Субъективные ощущения Стягивание кожи Зуд Чувство тепла или «приливов» кожи Отсутствие субъективных жалоб Число больных 55 (61,6%) 64 (71,6%) 43 (48,3%) 18 (20%) При оценке степени тяжести заболевания по ШДОР преобладали больные со средней степенью тяжести (средний балл по ШДОР составил 14,8±1,3) — 52 (58,8%), с лёгкой степенью — 21 (22,3%) больных (средний 67 балл по ШДОР — 6,5±1,2), с тяжёлой степенью — 17 (18,9%) больных (средний балл по ШДОР — 19,4±2,1). По результатам лабораторных исследований, включавших общий анализ крови, общий анализ мочи и биохимические анализы крови у 71 больного все показатели, находились в пределах нормы. У 19 больных розацеа были выявлены незначительные отклонения от нормы, обусловленные сопутствующими заболеваниями. Из 47 больных розацеа (у 18 с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа и у 29 больных с папуло-пустуллезным субтипом розацеа), имевших в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта, положительные результаты были получены у 26 больных розацеа, из них 8 больных были с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом и 18 больных с папуло-пустулезным субтипом. При этом 3 больных розацеа имели в анамнезе язвенную болезнь12перстной кишки, 4 больных — эрозивный гастрит и 10 больных — хронический гастродуоденит, 9 больных —хронический гастрит. Исследование на Demodex folliculorum показало его наличие у 49 (54,4%) пациента: у 15 больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом, у 29 больных с папуло-пустулезным субтипом, у 4 больных с офтальморозацеа и у 1 больного с фиматозным субтипом розацеа. У 41 (45,6%) больного розацеа клещ рода Demodex не был обнаружен (рис. 6). 16,7% эритематознотелеангиэкт.субтип 45,6% папуло-пустулезный субтип фиматозный субтип офтальморозацеа 32,2% 4,4% не обнаружен 1,1% Рисунок 6 —Частота выявления Demodex folliculorum у больных розацеа 68 При анализе нозологической структуры дерматологического приема ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России было выявлено, что доля больных розацеа в общей структуре обращаемости составила 2,46% за период с 2012 по 2015 гг. (табл. 6). Таблица 6 — Структура диагнозов при обращении пациентов на дерматологический прием в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России в2012– 2015 гг. 1670 1101 709 80 663 230 331 333 Всего с 2012 по 2015 7657 6221 3524 321 3074 2245 1964 1746 16,89 13,7 7,78 7,08 6,78 4,96 4,33 3,85 262 100 1456 3,21 426 297 348 118 78 83 367 325 95 76 209 234 115 36 44 1212 1115 1024 395 246 2,67 2,46 2,26 0,87 0,5 29 50 57 29 165 0,36 32 33 36 26 32 33 24 12 124 104 0,274 0,23 28 15 9 5 57 0,126 12756 13293 11549 7710 45308 Диагноз 2012 2013 2014 2015 Андрогенная алопеция Акне Гнездная алопеция Склеродермия Псориаз Атопический дерматит Экзема Витилиго Аногенитальные (венерические) бородавки Микоз ногтей Розацеа Вирусные бородавки Пиодермии Лишай красный плоский Аллергический контактный дерматит Буллезные дерматозы Крапивница Простой контактный дерматит Всего 1959 1591 961 68 729 767 459 474 2005 1686 974 89 831 675 545 495 2023 1843 880 84 851 573 629 444 625 469 494 217 236 146 48 % 3.2. Разработка комплекса методов неинвазивной и инструментальной диагностики патологических процессов в коже больных розацеа 3.2.1. Изучение морфологических изменений в коже больных различными клиническими субтипами розацеа методом визуальной оценки пораженной кожи с использованием оптических линз с 10-кратным увеличением (дерматоскопия) до лечения 69 Методом дерматоскопии у больных с эритематозно- телеангиэктатическим субтипом розацеа выявлено увеличение количества и расширение кровеносных сосудов поверхностного сосудистого сплетения. Преобладало два типа сосудов: ветвящиеся сосуды с крупным просветом, либо сеть из мелких и тонких сосудов (рис. 7А). У больных с папулопустулезным субтипом отмечалось выраженное полнокровие сосудов и наличие отека кожи лица в очагах поражения (рис. 7Б). У 38 больных (20 с эритематозно-телеангиэктатическим и 18 с папуло-пустулезным субтипами) в устьях волосяных фолликул выявлялись клещи рода Demodex. Также у 35 больных розацеа (23 с эритематозно-телеангиэктатическим и 12 с папулопустулезным субтипами) наблюдались фолликулярные пробки и чешуйки на поверхности эпидермиса. А Б Рисунок 7 — Дерматоскопическая картина больной с эритематознотелеангиэктатическим субтипом розацеа до лечения: эритема с нечеткими границами (А), дерматоскопическая картина больной с папуло-пустулезным субтипом розацеа до лечения: диффузная эритема и множественные папулы, (Б) При фиматозном субтипе розацеа наблюдались расширенные устья фолликулов, множественные комедоны, а также бесструктурные массы красно-желтого цвета (секрет гиперплазированных сальных желез). При проведении исследования были получены данные о диаметре поверхностно залегающих патологических сосудов у больных эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами. с 70 Так, при эритематозно-телеангиэктатическим субтипе заболевания у 24 (63%) больных отмечалось преобладание сосудов малого диаметра, который составляет 0,1–0,3 мм, у 11 (31%) определялись преимущественно сосуды среднего диаметра, составляющего 0,4–0,5 мм. При этом только у 3 (6%) больных отмечались сосуды с крупным диаметром > 0,6 мм. У больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа преобладали сосуды с крупным диаметром — 23 (59%), средний диаметр сосудов отмечался у 18 (36%) больных, у 1 (5%) — сосуды с малым диаметром (табл. 7). У больного с фиматозным субтипом преимущественно преобладали сосуды с крупным диаметром. Таблица 7 — Распределение больных с эритематознотелеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа по диаметру патологических сосудов в очаге поражения Диаметр патологических сосудов в очаге поражения Сосуды малого диаметра (0,1-0,3 мм) Сосуды среднего диаметра (0,4-0,5 мм) Сосуды крупного диаметра (> 0,6 мм) Больные с эритематознотелеангиэктатическим субтипом розацеа (n=38) 24 (63%) Больные с папулопустулезным субтипом розацеа (n=42) 1 (5%) 11 (31%) 18 (36%) 3 (6%) 23 (59%) 3.2.2. Изучение микрогемодинамики пораженных участков кожи лица у больных различными клиническими субтипами розацеа методом лазерной допплеровской флоуметрии до лечения Методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) у 38 больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа выявлена дилатация артериол и венул кожи лица. Показатель микроциркуляции, отражающий уровень перфузии единицы объема ткани за единицу времени, у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа (рис. 8, рис. 9) был увеличен и составил 26,3±1,2 п.е., при норме 20,4±1,2 п.е. (p≤0,05). Напряженность функционирования регуляторных систем микрососудистого 71 русла, отражающая влияние различных регуляторных факторов, была повышена и составляла в среднем 7,3±1,6, при норме 5,6±1,6 (p≤0,05). Показатели амплитуды эндотелиальных (Ae/3σ) и миогенных колебаний (Am/3σ) были повышены и составляли: Ae/3σ =0,1, при норме Ae/3σ =0,07; Am/3σ =0,21 (при норме Am/3σ =0,14), в то время как показатели амплитуды нейрогенных, дыхательных и сердечных колебаний были ниже нормы (табл. 7). Рисунок 8 — ЛДФ-грамма, отражающая состояние микроциркуляции в очаге поражения у больного с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 50 100 150 200 250 Рисунок 9 — Вейвлет-преобразование ЛДФ – граммы, отражающей состояние микроциркуляции в очаге поражения у больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом розацеа и здорового добровольца 72 Таблица 7 — Оценка состояния микроциркуляции кожи у больных розацеа по данным ЛДФ Исследуемые показатели ЛДФ Группа здоровых добровольцев (n=20) Больные с эритематознотелеангиэктатическим субтипом (n=38) Больные с папулопустулезным субтипом (n=42) 20,4±1,2 26,3±1,2 * 23,6±1,2 * 5,6±1,6 7,3±1,6 * 3,9±1,6 * 0,07 0,1* 0,06* 0,23 0,12* 0,08* 0,14 0,21* 0,1* 0,05 0,02* 0,09* 0,07 0,05* 0,06* Показатель микроциркуляции (ПМ) Напряженность функционирования регуляторных систем (Kv) Амплитуда колебания эндотелиальная (А/3σ) Амплитуда колебания нейрогенная (А/3σ) Амплитуда колебания миогенная (А/3σ) Амплитуда колебания дыхательная (А/3σ) Амплитуда колебания Сердечная (А/3σ) * Различия с исходными показателями статистически значимы при p< 0,05. У больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа выявлялась дилатация венул и спазм артериол кожи лица, показатель микроциркуляции был снижен и составлял 18,1±1,2 п.е., при норме 20,4±1,2 п.е. (p≤0,05). Напряженность функционирования регуляторных систем микрососудистого русла также была снижена и составляла в среднем 3,05±1,6, при норме 5,6±1,6 (p≤0,05). У больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа (рис. 10, рис. 11) показатель амплитуды эндотелиальных колебаний (Ae) был снижен и составлял Ae/3σ =0,02 (при норме Ae/3σ =0,07); амплитуда миогенных колебаний была повышена и составляла в среднем 0,17, при норме Am/3σ =0,14. Показатель амплитуды дыхательных колебаний (Ad) при данном субтипе заболевания был выше показателя амплитуды сердечных колебаний (Ac) (табл.7). 73 Рисунок 10 — ЛДФ-грамма, отражающая состояние микроциркуляции в очаге поражения у больного с папуло-пустулезным субтипом розацеа 35 30 25 20 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Рисунок 11 — Вейвлет-преобразование ЛДФ – граммы, отражающее состояние микроциркуляции в очаге поражения у больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа и здорового добровольца 3.2.3. Исследование строения структур (морфологии) кожи у больных различными клиническими субтипами розацеа методом конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии в режиме реального времени до лечения При конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии (КЛСМ) до лечения у больных с эритематозно-телеангиэктатическим, папуло-пустулезным и фиматозным субтипами розацеа выявлялось усиление кожного рисунка. Роговой слой имел неровную поверхность, образованную группами крупных полигональных клеток, интенсивно окрашенных, разделенных между собой темными дерматоглифическими линиями, которые имели большую ширину и разветвленность. На поверхности эпидермиса 74 визуализировались устья волосяных фолликулов, которые у 55 больных розацеа были расширены (у 20 пациентов с эритематозно- телеангиэктатическим субтипом и 35 больных с папуло-пустулезным субтипом). Зернистый, шиповатый и базальный слои не имели значительных отличий от таковых в коже вне очагов поражения. Эпидермис у 41 (14 с эритематозно-телеангиэктатическим и 27 с папуло-пустулезным субтипами) больного розацеа в очагах поражения был утолщен. Глубина залегания сосудов поверхностного сосудистого сплетения у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом составляла 76,5±3,6 мкм, при норме 84,6±4,3 мкм, при папуло-пустулезном субтипе 72,2±2,6 мкм (p ≤ 0,05), что свидетельствует о более поверхностном залегании сосудов при папуло-пустулезном субтипе розацеа. Ширина сосудов составляла 4,3±0,5 мкм, 3,0±0,2 (норма), 5,2±0,4 соответственно (табл. 8) Оба эти параметра зависели от субтипа заболевания (рис.12А). У 39 больных (19 больных с эритематозно-телеангиэктатическим и 20 с папуло-пустулезным субтипами) розацеа отмечалось расположение сосудов вдоль эпителия волосяных фолликулов. А Б Рисунок 12 — Конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия очага поражения больного розацеа. А - множественные расширенные сосуды сосочкового слоя, Б - визуализация клещей рода Demodex 75 Дермальные волокна сосочкового слоя были представлены рыхло расположенными пучками и отдельными коллагеновыми волокнами. В сосочковом слое дермы визуализировались воспалительные инфильтраты, которые при КЛСМ выглядят как широкие зоны просветления, учитывая их глубокое залегание, детализировать клеточный состав не представлялось возможным. Наблюдалось характерное расположение инфильтратов, преимущественно вокруг волосяных фолликулов, выводных отделов потовых желез и сосудов. Клетки волосяного фолликула имели различный размер, овальную или полигональную форму, расстояния между ними были увеличены, в просвете волосяного фолликула в подавляющем большинстве наблюдений, особенно при папуло-пустулезном субтипе визуализировались плотные светло окрашенные роговые пластины. У 28 больных с эритематозно-телеангиэктатическим и 25 с папуло-пустулезным субтипами визуализировались клещи рода Demodex. При лабораторной диагностике в 5 наблюдениях они не были выявлены, так как могли располагаться в глубоких отделах волосяного фолликула (рис. 12 Б). Таблица 8 — Морфологические изменения кожных покровов в очагах поражения у здоровых добровольцев и больных розацеа, выявленные методом КЛСМ до лечения Исследуемые показатели КЛСМ (мкм) Здоровые добровольцы (n =20) Больные с эритематознотелеангиэктатическим субтипом розацеа (n=38) Толщина эпидермиса Лоб Щека Глубина залегания сосудов Ширина сосудов Диаметр устья фолликула Лоб =61±2,9 Щека =53±2,1 Лоб =76,6±3,1* Щека =71, 2±3,4* Больные с папулопустулезным субтипом розацеа (n=42) Лоб =79±3,7* Щека =71±3,3* 84,4±4,3 76,5 ±3,6* 72,2±2,6* 3,1±0,2 4,3± 0,5* 5,2±0,4* d=116±6,2 d=121± 5,9* d=147±6,8* * различия с исходными показателями статистически значимы при p≤0,05. 76 3.3. Гистологическое исследование очагов поражения больных различными субтипами розацеа При гистологическом исследовании кожи лица больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа отмечался умеренно выраженный гиперкератоз и акантоз, устья волосяных фолликул были расширены, заполнены роговыми массами. В дерме был выявлен отек и расширение сосудов поверхностного сосудистого сплетения, при этом клетки эндотелия были трудно различимы (рис. 13). Вокруг сосудов и перифолликулярно отмечались скудные лимфоцитарные инфильтраты. В 4 случаях в устьях волосяных фолликул обнаруживали клещей рода Demodex. Рисунок 13 — Гистологическая картина очага поражения больного с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа При гистологическом исследовании очагов поражения у больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа наблюдались более выраженные воспалительные инфильтраты, которые распространялись на глубокие слои дермы. Выявлено расширение клеточного состава инфильтратов, в которых помимо лимфоцитов можно было обнаружить плазматические клетки, нейтрофилы и в отдельных случаях, эозинофилы. Сосуды поверхностного сосудистого сплетения были не только расширены, но и резко полнокровны, эндотелий утолщен. В остальном, гистологическая картина при папуло- 77 пустулезном субтипе соответствовала изменениям, выявленным при эритематозно-телеангиэктатическим субтипе (рис. 14). Рисунок 14 — Гистологическая картина очага поражения больного с папулопустулезным субтипом розацеа При фиматозном гистологические субтипе признаки: розацеа гиперплазия и определялись фиброз следующие сальных желез, выраженный воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов и нейтрофилов и локализующийся вокруг гипертрофированных фолликулов в глубоких слоях дермы. Сосуды поверхностного сосудистого сплетения были расширены и полнокровны, а также отмечалось утолщение эндотелия. 3.4. Анализ сопоставимости результатов исследования морфологии кожи, полученных неинвазивным (КЛСМ) и гистологическим методами у больных розацеа Сопоставление результатов исследования морфологии кожи у больных розацеа, полученных неинвазивным (КЛСМ) и гистологическим методами показало следующее. Поскольку при КЛСМ in vivo можно наблюдать кровоток, то изменения сосудов хорошо визуализировались и отмечались во всех 78 наблюдениях. П значительно сложнее, так как в процессе взятия и обработки биоптатов они часто спадаются. Вокруг сосудов визуализировались мелкие яркие округлые клетки, соответствующие воспалительному инфильтрату. При гистологическом исследовании биоптатов кожи больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом характер и проявлялись умеренным гиперкератозом и в некоторых наблюдениях незначительным акантозом. Для папуло-пустулезного субтипа были реакции, расширение устьев волосяных фолликулов и заполнение их роговыми массами. При исследовании методом КЛСМ in vivo у пациентов с розацеа на глубине от 65 до 80 мкм на всем поле зрения видны резко расширенные устья волосяных фолликулов, степени этот признак выражен у пациентов с папуло-пустулезным субтипом. При наличии демодекозного поражения в устьях некоторых волосяных фолликулов опреде , визуализируемые в виде нескольких округлых структур, заполняющих отверстие фолликула ба и слои эпидермиса не имели значительны шем подтвердило гистологическое ис- следование. Основные изменения локализовались в дерме и были представлены уменьшением глубины залегания сосудов поверхностного сосудистого сплетения, увели части. Во всех наблюдениях, вне зависимости от субтипа розацеа, выявлялось характерное расположение сосудов вдоль эпителия волосяных фолликулов. 79 Следует отметить, что этот признак можно рассматривать как диагностиче для КЛСМ in vivo, в то же время он практически не выявляется при классическом гистологическом исследовании. Изменения коллагеновых волокон и инфильтрат, напротив, лучше визу проникающая ном материале. Так как с состав инфильтратов, позволяя только оценить их тропность к определенным структурам дермы. Таким образом, проведенное исследование показало, что КЛСМ in vivo является ценным диагностическим методом, наиболее близким к традиционному гистологическому исследованию, использующим в качестве критериев постановки диагноза те же параметры. В то же время методом КЛСМ in vivo альтернативы гистологическому исследованию. При диагностике , характеризующихся изменениями в эпидермисе и дерме, КЛСМ in vivo сосудов поверхностного сосудистого сплетения при розацеа, которые за счет сохраненного в них кровотока при КЛСМ in vivo визуализируются лучше, чем при иссле ного материала. Также изменения, выявляемые при КЛСМ in vivo, могут учитываться при проведении диффере диагностики воспали кожи и при уточнении их клинического субтипа, например при розацеа и псориазе. 80 КЛСМ in vivo является неоценимым методом для наблюдения динамики патологического процесса и контроля эффективности проводимого лечения заболевания. 3.5. Разработка показаний и параметров светового излучения у больных розацеа с учетом клинической картины заболевания и характера морфологических изменений патологического кожного процесса Лечение широкополосным импульсным световым излучением было проведено 80 больным розацеа, которые были разделены на 2 группы: больные с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом — 38 человек; больные с папуло-пустулезным субтипом — 42 человека. Лечение больных эритематозно-телеангиэктатическим и папуло- пустулезным субтипами было проведено широкополосным импульсным световым излучением с помощью лазерной насадки Max G с длиной волны 500–670 и 870–1200 нм на лазерной модульной системе Palomar (Medical Technologies, США). Подбор параметров импульсного светового излучения (длительность импульса и энергия вспышки) проводился персонифицировано с учетом фототипа кожи, клинического субтипа розацеа и диаметра наибольшего количества измененных сосудов в очаге поражения. Всем больным процедура широкополосного импульсного излучения проводилась 1 раз в 7 дней. Еженедельно пациентам проводился осмотр, при необходимости проводилась коррекция параметров светового излучения, и определялась целесообразность проведения следующей процедуры. При проведении курса терапии изменений в течение кожного процесса после первой процедуры применения широкополосного импульсного света у 6 (15,8%) больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом отмечалось незначительное снижение количества телеангиэктазий в очагах 81 поражения, при этом у больных с папуло-пустулезным субтипом изменений не отмечалось. По результатам второй процедуры у 20 (53%) больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом и 8 (19%) больных с папуло-пустулезным субтипом отмечалось незначительное уменьшение количества телеангиэктазий в очагах поражения. У остальных больных розацеа изменения не были выявлены. После третьей процедуры у всех больных с эритематозно- телеангиэктатическим субтипом отмечалась положительная динамика в течение кожного процесса. Так, у 30 (79%) больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом наблюдалось снижение количества телеангиэктазий, среди которых у 8 (21%) также отмечалось уменьшение интенсивности эритемы. У 24 (57%) больных с папуло-пустулезным субтипом также определялось уменьшение телеангиэктазий, однако только у 7 больных наблюдался незначительный регресс папулезных элементов, при этом у 18 (43%) больных сохранялась типичная клиническая картина. После проведения 4 процедуры: у 19 (50%) больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом отмечались единичные телеангиэктазии и отсутствие эритемы, у 14 (37%) - определялись единичные телеангиэктазии и незначительная эритема, у 5 (13%) — сохранялись множественные телеангиэктазии в очагах поражения, однако выраженность эритемы снизилась. У 9 (22%) больных с папуло-пустулезным субтипом на фоне лечения отмечались единичные телеангиэктазии, эритема и частичный регресс папулезных элементов, у 19 (45%) больных определялось незначительное снижение количества телеангиэктазий, также сохранялась диффузная эритема и папулезные элементы, у 14 (33%) больных изменений в течение кожного процесса не отмечалось. По результатам 5 процедуры: у 24 (63,1%) больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом отмечалось клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий, при этом у 13 (34,2%) больных 82 сохранялись единичные телеангиэктазии, а у 1 (2,7%) — сохранялись телеангиэктазии, однако отмечалось снижение интенсивности эритемы. У 11 (26%) больных с папуло-пустулезным субтипом сохранялись единичные телеангиэктазии, наблюдалась эритема и регресс папулезных элементов, у 23 (55%) больных определялось снижение количества телеангиэктазий и интенсивности эритемы, определялись папулезные элементы, у 8 (19%) больных отмечалось незначительное снижение телеангиэктазий, сохранялась выраженная эритема и папулезные элементы. После проведения 6 процедуры: у 24 (63.1%) больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом отмечалось клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий, при этом у 13 (34,2%) — сохранялись телеангиэктазии и незначительная эритема в очагах поражения, у 1 (2,7%) больного с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом сохранялась разлитая диффузная эритема и единичные телеангиэктазии. У 5 (12%) больных папуло-пустулезным субтипом отмечалось клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы, телеангиэктазий и папулезных высыпаний, при этом у 6 (14%) сохранялись единичные телеангиэктазии, наблюдалась эритема и выраженный регресс папулезных элементов, у 23 (55%) больных сохранялись телеангиэктазий, однако интенсивность эритемы снизилась от ярко-красного до розового цвета, определялись единичные папулезные элементы, у 8 (19%) больных сохранялись телеангиэктазии, выраженная эритема и папулезные элементы. По результатам 7 процедуры: у 24 (63.1%) больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом отмечалось клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий, при этом у 13 (34,2%) сохранялись телеангиэктазии и незначительная эритема в очагах поражения, у 1 (2,7%) больного с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом сохранялась разлитая диффузная эритема и единичные телеангиэктазии. У 11 (26,2%) больных папуло-пустулезным субтипом отмечалось клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы, телеангиэктазий и папулезных 83 высыпаний, у 23 (54,8%) больных сохранялись телеангиэктазий, однако интенсивность эритемы снизилась от ярко-красного до розового цвета, определялись единичные папулезные элементы, у 8 (19%) больных сохранялись телеангиэктазии, незначительная эритема и единичные папулезные элементы. Проведение 8 процедуры больным с эритематозно- телеангиэктатическим субтипом не было целесообразным вследствие отстутствия увеличения клинического эффекта после 6 и 7 процедуры (рис. 15). 100% 84,2% 21% 47% 2,7% 13% 2,7% 2,7% 34,2% клиническая эффективность 90% 34,2% 80% 34,2% 70% улучшение 60% 50% значительное улучшение 87% 40% клиническое выздоровление 79% 30% 53% 20% 63,1% 10% 63,1% 63,1% 15,8% 0% 1 2 3 4 5 количество процедур 6 7 Рисунок 15 — Клиническая эффективность лечения больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа широкополосным импульсным световым излучением По результатам 8 процедуры: у 11 (26,2%) больных с папулопустулезным субтипом сохранялось клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы, телеангиэктазий и папулезных высыпаний, у 23 (54,8%) больных — улушение, у 8 (19%) больных сохранялись телеангиэктазии, незначительная эритема и единичные папулезные элементы (рис. 16). После проведения 8-ой процедуры нарастание клинического эффекта у больных с папуло-пустулезным субтипом не наблюдалось. 84 100% клиническая эффективность 19% 19% 90% 19% 19% 80% улучшение 33% 70% 54,8% 43% 60% 81% 54,8% 50% значительное улучшение клиническое выздоровление 69% 40% 81% 30% 67% 20% 26,2% 57% 10% 26,2% 19% 12% 0% 1 2 3 4 5 6 количество процедур 7 8 Рисунок 16 — Клиническая эффективность лечения больных с папулопустулезным субтипом розацеа широкополосным импульсным световым излучением Оценку клинической эффективности данной терапии проводили по окончанию курса лечения, а также через 6 и 12 месяцев. Среди всех больных, получавших лечение широкополосным импульсным световым излучением, отмечалась хорошая переносимость процедур. В большинстве случаев после процедуры в очагах поражения на коже больных розацеа отмечалось исчезновение или потемнение сосудов, что свидетельствовало об адекватном подборе параметров светового излучения. К нежелательным явлениям применения широкополосного импульсного светового излучения относили незначительную эритему и отек обработанного участка кожи, единичные геморрагии. Вместе с тем, указанные явления носили временный характер и разрешались через 2–3 дня после процедуры. Таким образом, для больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа минимальное количество процедур необходимых для 85 достижения клинического эффекта составило 5–6 процедур, для больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа — 7–8 процедур. Так, по окончанию курса лечения широкополосным импульсным светом клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий отмечалось у 24 (63,1%) больных с эритематознотелеангиэктатическим (рис. 17) и у 11 (26,2%) больных с папулопустулезным субтипами (рис. 18). Рисунок 17 — Больная Т. с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа с клиническим выздоровлением после лечения широкополосным импульсным световым излучением Рисунок 18. Больная Р. с папуло-пустулезным субтипом розацеа с клиническим выздоровлением после лечения широкополосным импульсным световым излучением 86 Улучшение наблюдалось у 13 (34,2%) больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом, сохранялась умеренно-выраженная эритема и единичные телеангиэктазии, и у 23 (54,8%) больных с папуло-пустулезным субтипом, у которых отмечались единичные папулезные высыпания, а также незначительная эритема и единичные телеангиэктазии. У 8 (19%) больных с папуло-пустулезным субтипом сохранялись папулезные и пустулезные высыпания, однако отмечалось уменьшение эритемы и количества телеангиэктазий, а также их диаметр и длина были меньше чем до лечения, у 1 (2,7%) больного с эритематозно- телеангиэктатическим субтипом сохранялась разлитая диффузная эритема и единичные телеангиэктазии, что свидетельствовало о незначительном эффекте от проводимой терапии (рис.19). При этом субъективно все больные отмечали уменьшение зуда и чувства жжения в очагах поражения. 100% 90% 80% 70% 2,7% 19% улучшение 34,2% 54,8% 60% 50% 40% клиническое выздоровление 30% 20% 10% значительное улучшение 63,1% 26,2% 0% Больные с эритематозноБольные с папуло-пустулезным телеангиэкт. субтипом (n=38) субтипом (n=42) Рисунок 19 — Клиническая эффективность лечения больных с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением по окончанию лечения При оценке степени тяжести заболевания после проведенной терапии широкополосным импульсным светом параметры по ШДОР у больных с легкой степенью тяжести снизились с 6 до 1 балла, у больных со средней 87 степенью тяжести с 14 до 6 баллов, у больных с тяжелой степенью с 19 до 12 баллов. Результаты клинических наблюдений больных розацеа через 6 месяцев после лечения показали: у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа из 24 (63,1%) больных с клиническим выздоровлением у 18 (47,3%) сохранялось отсутствие клинических признаков заболевания, а у 6 (15,8%) отмечалось появление незначительной эритемы и единичных телеангиэктазий. У 13 (34,2%) с улучшением течения заболевания после проведенного лечения наблюдалось усиление интенсивности эритемы, однако увеличения количества телеангиэктазий не отмечалось, у 1 (2,7%) больного с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом сохранялась разлитая диффузная эритема и единичные телеангиэктазии; у больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа из 11 (26,2%) больных с клиническим выздоровлением у 8 (19,1%) больных сохранялась положительная динамика в течение кожного процесса в виде отсутствия эритемы, телеангиэктазий и папулезных элементов, при этом у 3 (7,1%) больных наблюдалось появление эритемы, единичных телеангиэктазий и папул. Из 23 (54,8%) больных с папуло-пустулезным субтипом с улучшением течения заболевания после проведенного лечения у 8 (19,1%) больных отмечалось увеличение количества телеангиэктазий и папулезных высыпаний. У 8 (19%) больных с незначительным эффектом определялась диффузная эритема, множественные телеангиэктазии и папулы. При оценке степени тяжести заболевания по ШДОР через 6 месяцев параметры у больных с легкой степенью тяжести увеличились с 1 до 2 баллов в связи с появлением единичных телеангиэктазий, у больных со средней степенью тяжести увеличились с 6 до 7 баллов, у больных с тяжелой степенью оставались неизменными и составляли 12 баллов. Результаты клинических наблюдений больных розацеа через 12 месяцев после лечения показали: 88 у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа у 7 (18,4%) сохранялось отсутствие клинических признаков заболевания, а у 31 (81,6%) больного отмечалось наличие эритемы, единичных или множественных телеангиэктазий; у больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа у 3 (7,1%) больных сохранялось клиническое выздоровление, у 39 (92,9%) больных наблюдалось усиление эритемы, появление множественных папулезных высыпаний и отека кожи, что свидетельствовало о рецидиве заболевания. Параметры по ШДОР через 12 месяцев у больных с легкой степенью тяжести составили 3 балла в связи с появлением единичных телеангиэктазий, у больных со средней степенью тяжести — составили 8 баллов, у больных с тяжелой степенью оставались на прежнем уровне и составляли 12 баллов. Полученные результаты оценки тяжести заболевания по ШДОР после проведенного лечения больных с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным светом свидетельствуют о долговременной эффективности и безопасности данного метода. 3.6. Оценка эффективности разработанного метода лечения широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн от 500–670 нм и 870–1200 нм по динамике показателей клинической картины и характеру морфологических изменений в очагах поражения больных розацеа После лечения дерматоскопическая картина у 26 больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом соответствовала картине у контрольной группы (рис. 20), у 12 больных выявлялось наличие единичных тонких кровеносных сосудов и уменьшение размеров устьев волосяных фолликулов. 89 Рисунок 20 — Дерматоскопическая картина очага поражения больного с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа после лечения При папуло-пустулезном субтипе у 11 больных отмечалось отсутствие клинических признаков соответствовала заболевании контрольной и группе. дерматоскопическая У 23 больных картина наблюдалось уменьшение отека и количества сосудов в очагах поражения, у 8 больных сохранялись множественные телеангиэктазии и единичные папулы (рис. 21). Рисунок 21. Дерматоскопическая картина очага поражения больного с папуло-пустулезным субтипом розацеа после лечения По данным ЛДФ после лечения у всех больных на фоне коагуляции сосудов наблюдался венозный застой, у больных с эритематозно- телеангиэктатическим субтипом наблюдалось снижение показателя перфузии тканей (ПМ =23,6±1,2 при р≤0,05) и коэффициента вариации (Kv =3,9±1,6 при р≤0,05), что свидетельствовало о снижении регуляции кровотока, однако 90 все амплитудно-частотные показатели были в пределах нормы, что свидетельствовало о нормальном функционировании микроциркуляторного русла. У больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа после лечения сохранялся низкий уровень кровотока (ПМ =15,3±1,2, при р≤0,05), доминировало эндотелиальная А/3σэ =0,05 и сердечная амплитуды А/3σс =0,08, что указывало на расширение капилляров в рамках низкого кровотока и показывало на разрушение только части сосудов. По данным КЛСМ у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа глубина залегания сосудов составила 85,2±4,3 мкм, коллагеновые волокна были тесно расположены, отсутствовал воспалительный инфильтрат, отмечалось уменьшение толщины эпидермиса 60,7±3,2 мкм и диаметр устья фолликулов 112±9,8 мкм (рис. 22). У больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа глубина залегания сосудов составила 77,3±3,9 мкм, толщина эпидермиса 71,1±3,03 мкм и диаметр устья фолликулов 124±5,8 мкм. Рисунок 22. Конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия очана поражения больной с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа после лечения Методом дерматоскопии через 6 месяцев у больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом отмечалось постепенное увеличение 91 количества и расширение сосудов в очагах поражения. У всех больных с папуло-пустулезным субтипом определялось увеличение количества сосудов и у 11 больных отмечалось появление очагов инфильтрации; Методом ЛДФ через 6 месяцев определялось увеличение коэффициента вариации кровотока почти в 2 раза (Kv =7,15±1,6 при р≤0,05), отмечалось доминирование амплитуды миогенного характера А/3σм =0,12, наблюдалось преобладание дыхательной амплитуды А/3σд =0,09 над сердечной А/3σс =0,07, что указывало на снижение венозного застоя и начало регенерации капилляров. У больных с папуло-пустулезным субтипом определялось увеличение коэффициента вариации кровотока (Kv =7,3±1,6 при р≤0,05), отмечалось доминирование амплитуды миогенного характера А/3σм =0,12, при этом наблюдалось преобладание дыхательной амплитуды А/3σд =0,09 над сердечной А/3σс =0,07, что указывало на снижение венозного застоя и начало регенерации капилляров. По данным КЛСМ у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом через 6 месяцев глубина залегания сосудов составила 82,4±4,1 мкм, толщина эпидермиса 62,8±3,9 мкм и диаметр устья фолликулов 116±9,4 мкм (рис.20). У больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа глубина залегания сосудов составила 75,1±3,2 мкм, толщина эпидермиса 73,2±4,2 мкм и диаметр устья фолликулов 129±6,2 мкм (рис. 23). Через 12 месяцев по данным дерматоскопии у больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом отмечалось постепенное увеличение количества и расширение сосудов в очагах поражения. У 21 больного с папуло-пустулезным субтипом определялось увеличение количества сосудов, их диаметра и появление отечности, единичных или множественных папул в очагах поражения. 92 Рисунок 23. Конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия очага поражения больной с папуло-пустулезным субтипом розацеа после лечения По данным ЛДФ у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом наблюдались высокие показатели сердечной амплитуды А/3σс =0,09 по сравнению с дыхательной А/3σд =0,07, а также отмечалось увеличение показателей нейрогенной и миогенной амплитуд, что свидетельствовало о дилатации артериол и капилляров (табл.9). У больных с папуло-пустулезным субтипом было установлено доминирование амплитуды эндотелиального характера А/3σэ =0,19, наблюдались минимальные значения миогенной амплитуды А/3σм =0,07 и преобладание сердечной А/3σс =0,1 над дыхательной амплитудой А/3σд =0,08, что указывало на дилатацию артерий и крупных артериол и восстановление микроциркуляторного русла. При этом регуляция сосудов и ее качество было лучше, чем до лечения (табл.9). По результатам КЛСМ у больных с эритематозно- телеангиэктатическим субтипом глубина залегания сосудов составила 80,5±4,3 мкм, толщина эпидермиса 67,1±4,2 мкм и диаметр устья фолликулов 118±9,7 мкм (табл. 10). 93 Таблица 9. Оценка состояния микроциркуляции кожи больных розацеа по данным ЛДФ (ПМ, Kv, Ae, An, Am, Ad, Ac) исходно и после лечения (M± m) Исследуе мые показател и ЛДФ ПМ Kv Больные с эритематознотелеангиэктатическим субтипом (n =38) До После Через 6 Через лечени лечени месяце 12 я я в месяце в 26,2±0, 23,6±1, 23,9±0, 24,1±0, 9 0* 9* 9* Больные с папуло-пустулезным субтипом (n =42) До лечени я После лечени я Через 6 месяцев 18,2±1, 0 15,3±0, 9* 16,1±0,9 * Через 12 месяце в 17,3±1, 0* 7,3±1,6 3,9±1,4 * 5,1±1,6 * 6,2±1,4 * 3,03±1, 4 5,4±1,6 * 7,6±1,4* 9,1±1,6 * А/3σ 0,1±0,0 эндотелиа 05 льная А/3σ 0,12±0, нейрогенн 006 ая А/3σ 0,21±0, миогенная 01 0,06±0, 003* 0,04±0, 002* 0,06±0, 003* 0,02±0, 001 0,05±0, 002* 0,01±0,0 005* 0,19±0, 009* 0,08±0, 004* 0,09±0, 004* 0,14±0, 007* 0,18±0, 009 0,15±0, 007* 0,14±0,0 07* 0,12±0, 006* 0,1±0,0 05* 0,12±0, 006* 0,15±0, 007* 0,17±0, 008 0,21±0, 01* 0,18±0,0 09* 0,07±0, 003* А/3σ 0,02±0, дыхательн 001 ая А/3σ 0,05±0, сердечная 002 0,09±0, 004* 0,09±0, 004* 0,07±0, 003* 0,05±0, 002 0,04±0, 002* 0,09±0,0 04* 0,08±0, 004* 0,06±0, 003* 0,07±0, 003* 0,09±0, 004* 0,02±0, 001 0,08±0, 004* 0,06±0,0 03* 0,1±0,0 05* * различия с исходными показателями статистически значимы при p≤0,05. У больных с папуло-пустулезным субтипом выявлялось появление воспалительного инфильтрата и сети тонких сосудов в верхних слоях дермы и эпидермиса, при этом глубина залегания сосудов составила 73,9±2,9 мкм, толщина эпидермиса 74,9±3,53 мкм и диаметр устья фолликулов 131±5,4 мкм (табл. 10). 94 Таблица 10. Морфологические изменения кожных покровов в очагах поражения больных розацеа до и после лечении, полученные методом КЛСМ Исследу емые показате ли КЛСМ (мкм) Группа здоровы х доброво льцев (n =10) Больные с эритематознотелеангиэктатическим субтипом (n =38) До После лечения лечен ия По Через Через оконча 6 12 нию месяц месяц лечени ев ев я Лоб Лоб Лоб Лоб =76,6 =60,7± =62,8 =67,1 ±3,1 3,1 ±3,9 ±4,2 Щека Щека Щека Щека =71, =65,1± =67,4 =69, 2±3,4 3,05 ±2,9 3±3,2 Больные с папуло-пустулезным субтипом (n =42) До лечен ия После лечения Через 6 месяц ев Через 12 месяц ев Лоб =79±3 ,7 Щека =71±3 ,3 По оконча нию лечени я Лоб =71,1± 3,03 Щека= 64,5± 3,1 Лоб =73,2 ±4,2 Щека =66,4 ± 4,08 Лоб =74,9± 3,53 Щека =68,4± 3,21 Толщина эпидерм иса Ло щек б а Лоб =61±2,9 Щека =53±2,1 Глубина залегани я сосудов 84,4±4,3 76,5 ±3,6 85,2±4 ,3 82,4± 4,1 80,5± 4,3 72,2± 2,6 77,3±3, 9 75,1± 3,2 73,9±2 ,9 Ширина сосудов 3,1±0,2 4,3± 0,5 0,5± 0,03 2,7±0, 3 3,3±0, 1 5,2±0, 4 2,8±0,0 8 3,1±0, 1 3,6± 0,12 Расшире ние устьев фоллику ла d=116±6 d=121 ,2 ± 5,9 d=112 ±9,8 d=116 ±9,4 d=118 ±5,8 d=147 ±6,8 d=124± 5,8 d=129 ±6,2 d=131 ±5,4 95 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Розацеа является одним из наиболее распространенных дерматозов, сопровождающееся возникновением транзиторной либо стойкой эритемы, телеангиэктазий, папуло-пустулёзных элементов и узлов на коже лица [Владимиров В.В., Сирмайс Н.С., 2011; Перламутров Ю.Н., Сайдалиева В.Ш., Ольховская К.Б., 2011; Адаскевич В.П., 2003]. В современном мире распространенность розацеа составляет 10% среди всего населения [Gupta A.K., 2005], в России около 5%. К основным патогенетическим факторам розацеа относят дисфункцию эндокринной и нервной систем, первичные сосудистые реакции, нарушение иммунной системы, заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori, присутствие в коже клеща Demodex folliculorum. При лечении розацеа широко используются различные антибактериальные (антибиотики и антипротозойные тетрациклинового ряда, фармацевтические макролиды, препараты метронидазол, ароматические ретиноиды и др.) [Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., 2012; Сирмайс Н.С., Владимиров В.В., 2012]. Однако не всегда лекарственные средства приводят к терапевтическому эффекту, при этом зачастую нерациональная либо недостаточная терапия приводят к тяжелому течению заболевания [Матушевская Е.В., Свиршевская Е.В., 2014; Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Ляпон А.О., 2013; Сирмайс Н.С., 2012; Утц С.Р., Моррисон А.В., Давыдова А.В., 2012]. Необходимо иметь в виду, что изменения на лице, формирующиеся у больных розацеа приводят к психоэмоциональной дезадаптации, которая существенно ухудшает качество жизни больных. В связи с вышеизложенным, крайне актуальным являлся поиск эффективных методов лечения розацеа, позволяющих добиться клинического 96 выздоровления больных розацеа на ранних стадиях заболевания или стойкой ремиссии при тяжелом течении. Настоящее исследование проводилось на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России. При анализе нозологической структуры дерматологического приема за период с 2012 по 2015 гг. в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России было выявлено, что доля больных розацеа в общей структуре обращаемости составила 2,5% (1115 случаев). Всего под наблюдением находилось 90 больных, из них 31 мужчина и 59 женщин, в возрасте от 25 до 55 лет (средний возраст 44,5±5,4). Среди них 38 больных были с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа, 42 больных с папуло-пустуллезным субтипом розацеа, 9 больных с офтальморозацеа, 1 больной с фиматозным субтипом розацеа. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев. Длительность заболевания у пациентов варьировала от 8 месяцев до 10 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 4,7±1,1 года. Эффективность ранее проводимого лечения была отмечена у 59 (65,6%) пациентов, улучшение носило временный характер и составляло в среднем 3-4 месяца. Отсутствие эффекта от ранее проводимого лечения зафиксировано у 31 (34,4%) больного. По результатам клинические проведенных проявления при исследований различных установлено, субтипах розацеа что были вариабельны. Для больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа было характерно наличие транзиторной либо персистирующей диффузной эритемы с нечеткими границами, множественными телеангиэктазиями, умеренно выраженным отеком и сухостью кожи в очагах поражения. При папуло-пустулезном субтипе розацеа у больных отмечались более выраженные клинические изменения, чем при эритематозно- 97 телеангиэктатическом субтипе, а также наблюдалось присоединение папулезных и пустулезных элементов. Фиматозный субтип розацеа характеризовался стойкими клиническими изменениями в виде множественных телеангиэктазий, папул, пустул и наличием единичных инфильтративных узлов на фоне выраженной диффузной эритемы. Клинические проявления офтальморозацеа характеризовались следующими признаками: слезотечение, светобоязнь, ощущение инородного тела, сочетанием блефарита и коньюнктивита (диагноз устанавливался по результатам консультации офтальмолога). С целью изучения морфологических и функциональных изменений в очагах поражения у больных розацеа был разработан комплекс неинвазивных методов исследования, допплеровскую включающий: флоуметрию (ЛДФ) и дерматоскопию, лазерную конфокальную лазерную сканирующую in vivo микроскопию (КЛСМ). Применение комплекса указанных методов позволило получить более полное представление о состоянии сосудов в очагах поражения у больных розацеа в режиме реального времени до и после лечения, а также через 6 и 12 месяцев. Существенную роль в патогенезе розацеа большинство исследователей отводят сосудистым нарушениям [Aroni K, Tsagroni E. et. al., 2008]. Данный факт нашел подтверждение в наших исследованиях, методом дерматоскопии установлено, что у больных розацеа в очагах поражения визуализируются множественные полигональные расширенные сосуды, преобладание сосудов крупного диаметра чаще наблюдалось у больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа (более 0,6 мм). У больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа чаще наблюдались сосуды малого и среднего диаметра (0,1-0,5 мм). Это свидетельствует о том, что в очагах поражения у больных розацеа увеличение диаметра сосудов коррелирует с тяжестью заболевания. 98 При тяжелом течении заболевания отмечается более поверхностное залегание патологически измененных сосудов. Так, методом КЛСМ в режиме реального времени получены данные о том, что глубина залегания патологических сосудов у больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа меньше, чем у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа. Изучение микрогемодинамики пораженных участков кожи лица методом лазерной допплеровской флоуметрии позволило выявить дилатацию артериол и спазм венул у больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа, в тот время как у больных эритематозно- телеангиэктатическим субтипом розацеа установлена дилатация артериол и венул. Таким образом наиболее выраженная дисфункция сосудов характерна для тяжелой форме розацеа. Об этом же свидетельствовал показатель микроциркуляции, отражающий уровень перфузии единицы объема ткани за единицу времени. Так, у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа он был увеличен, в то время как с папуло-пустулезным субтипом розацеа показатель микроциркуляции был снижен, что свидетельствовало о более выраженных застойных явлениях. О напряженности микрососудистого русла функционирования у больных розацеа регуляторных в очагах систем поражения свидетельствовали данные показателей амплитуды эндотелиальных и миогенных колебаний, показатели нейрогенных, дыхательных и сердечных колебаний. Таким образом, изучение функциональных и морфологических изменений в очагах поражения у больных розацеа позволило выявить глубокие сосудистые нарушения, которые напрямую зависят от степени тяжести патологического процесса. Исходя из этого при разработке эффективных методов лечения розацеа следовало исходить из необходимости коррекции сосудистых нарушений. 99 В последние годы продемонстрирована эффективность применения широкополосного импульсного светового излучения (Intense Pulsed Light, IPL), обладающего коагулирующим действием на сосуды кожи, что позволяет ему оказывать терапевтический эффект при розацеа [Круглова Л.С.и др., 2014; Ковальчук Л.А. и др., 2012; Галкина О.А., 2007]. Принцип биологического воздействия IPL на структуры кожи заключается в абсорбции фотонов эндогенными или экзогенными хромофорами (гемоглобин эритроцитов), располагающимися в различных слоях кожи, что приводит к локальному подъему температуры и деструкции структур, содержащих хромофоры [Schoenewolf N.L. et. al., 2011; Babilas P. et. al., 2010]. Однако в доступной литературе нам не встретились данные о характере изменений, происходящих в структурах кожи под воздействием IPL, а также сведения о показаниях к назначению широкополосного импульсного светового излучения и его эффективных параметрах при лечении больных розацеа. Нами разработан метод лечения больных розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 нм и 870-1200 нм, а также определены показания к назначению с учетом клинической картины заболевания и характера морфологических изменений в очагах поражения и установлены эффективные параметры излучения. Подбор параметров импульсного светового излучения (длительность импульса и энергия вспышки) проводился персонифицировано с учетом фототипа кожи, клинического субтипа розацеа и диаметра наибольшего количества измененных сосудов в очаге поражения. Всем больным процедура широкополосного импульсного излучения проводилась 1 раз в 7 дней. При необходимости еженедельно проводилась коррекция параметров светового излучения по результатам осмотра больных и определялась целесообразность проведения следующей процедуры. 100 Оценку эффективности разработанного метода лечения широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 нм и 870-1200 нм проводили по окончании курса лечения, а также через 6 и 12 месяцев после проведенной терапии с учетом динамики клинической картины и характера морфологических изменений в очагах поражения у больных розацеа. Установлено, что для достижения клинического эффекта при лечении широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 и 870-1200 нм, больным с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа оптимально проведение 5-6 процедур с длительностью импульса от 10 до 20 мс и энергией вспышки 30-50 Дж/см, больным с папуло-пустулезным субтипом - 7-8 процедур с длительностью импульса от 20 -100 мс и энергией вспышки 60 - 70 Дж/с. По окончании курса лечения широкополосным импульсным световым излучением клиническое выздоровление отмечалось в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий у 24 (63,1%) больных с эритематознотелеангиэктатическим и у 11 (26,2%) больных с папуло-пустулезным субтипами. Улучшение наблюдалось у 13 (34,2%) больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом, сохранялась умеренно-выраженная эритема и единичные телеангиэктазии, и у 23 (54,8%) больных с папуло-пустулезным субтипом, у которых отмечались единичные папулезные высыпания, а также незначительная эритема и единичные телеангиэктазии. У 8 (19%) больных с папуло-пустулезным субтипом сохранялись папулезные и пустулезные высыпания, однако отмечалось уменьшение эритемы и количества телеангиэктазий, а также их диаметр и длина были меньше чем до лечения, у 1 (2,7%) больного с эритематозно- телеангиэктатическим субтипом сохранялась разлитая диффузная эритема и единичные телеангиэктазии, что свидетельствовало о незначительном 101 эффекте от проводимой терапии. При этом субъективно все больные отмечали уменьшение зуда и чувства жжения в очагах поражения. Анализ динамики морфологических изменений в коже по показателям комплекса методов неинвазивной и инструментальной диагностики больных розацеа (дерматоскопия, конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия, лазерная допплеровская флоуметрия) после завершения лечения методом широкополосного импульсного светового излучения диапазоном длин волн от 500-670 нм и 870-1200 нм показал, что у всех больных в очагах поражения отмечался венозный застой, что свидетельствовало о разрушении сосудов. Клинически это проявлялось в виде отсутствия сосудов либо наличия тонких единичных телеангиэктазий. При этом глубина залегания сосудов увеличилась, что обусловлено коагуляцией поверхностно расположенных патологических сосудов. Также отмечалось уменьшение либо отсутствие воспалительных инфильтратов. Контроль эффективности лечения методами дерматоскопии, ЛДФ и КЛСМ in vivo показал, что более высокая эффективность коагулирующего воздействия широкополосного импульсного светового излучения на сосуды у больных отмечается на ранних стадиях заболеваниях, что подтверждается результатами лечения больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа. Сохранялось клиническое выздоровление через 12 месяцев после лечения широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 нм и 870-1200 нм у 7 больных с эритематознотелеангиэктатическим субтипом розацеа, а значительное улучшение – у 30 больных. При этом с папуло-пустулезным субтипом розацеа сохранялось клиническое выздоровление у 3 больных, а у 39 больных наблюдалось усиление эритемы, появление единичных папулезных высыпаний. Появление признаков рецидива заболевания отмечалось при обследовании больных через 6 месяцев после проведенного лечения в виде прорастания мелких сосудов без наличия венозного застоя, а через 12 102 месяцев в виде увеличения количества и ширины сосудов, наличия венозного застоя и появления отека тканей, при этом показатели микроциркуляции и морфологические характеристики сосудов имели меньшее отклонение от нормы, чем до лечения. После лечения больных эритематозно-телеангиэктатическим и папулопустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 нм и 870-1200 нм рецидив заболевания наступал в более отдаленные сроки, по сравнению с приводимыми различными авторами сроками ремиссии заболевания у больных розацеа при назначении медикаментозной терапии, что свидетельствует о высокой эффективности данного метода терапии. Таким образом, лечение больных эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 нм и 870-1200 нм является высокоэффективным методом, который целесообразно осуществлять с учетом клинической картины заболевания и на основании оценки показателей комплекса неинвазивных методов исследования, включающего дерматоскопию, лазерную допплеровскую флоуметрию и конфокальную лазерную сканирующую in vivo микроскопию. Таким образом, применение широкополосного импульсного светового излучения для коррекции сосудистых нарушений позволяет добиться хороших клинических результатов при лечении розацеа особенно на ранних этапах заболевания. Разработанные параметры импульсного светового излучения при лечении больных розацеа могут быть рекомендованы для использования врачами – дерматологами в клинической практике. 103 ВЫВОДЫ 1. Анализ клинических проявлений патологического кожного процесса у больных розацеа показал, что среди больных, обращающихся на дерматологический прием, доля пациентов с розацеа составила 2,46%. Эритематозно-телеангиэктатический транзиторной границами, персистирующей наличием субтип розацеа диффузной множественных характеризовался эритемой с нечеткими телеангиэктазий, умеренно выраженным отеком и сухостью кожи. При папуло-пустулезном субтипе розацеа отмечалось наличие персистирующей инфильтрации, множественных телеангиэктазий, эритемы, выраженной небольшого размера папулами, иногда сливающимися между собой, единичными пустулами. Очаги поражения локализовались в типичных участках кожи лица: щеки, лоб, носогубный треугольник, подбородок. 2. Разработан конфокальная комплекс лазерная неинвазивных сканирующая (дерматоскопия микроскопия in vivo) и и инструментальных (лазерная допплеровская флоуметрия) методов для диагностики патологических процессов в очагах поражения кожи больных с различными клиническими субтипами розацеа, позволяющий оценивать динамику течения заболевания в процессе терапии, не нарушая целостности кожных покровов и кровотока. Установлено, что у больных с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом в 63% случаев в очагах поражения преобладали сосуды малого диаметра, наблюдалась дилатация артериол и венул, а также достоверное повышение показателей микроциркуляции. У больных с папуло-пустулезным субтипом розацеа в очагах поражения в 59% преобладали сосуды с крупным диаметром, была характерна дилатация венул и спазм артериол, венозный застой. 3. Определены показания и эффективные параметры излучения широкополосного импульсного светового излучения с диапазоном длин волн от 500-670 нм и 870-1200 нм при лечении больных розацеа с учетом 104 клинической картины, фототипа кожи и характера изменений сосудов в очаге поражения. Для достижения клинического эффекта больным с эритематознотелеангиэктатическим субтипом розацеа было оптимально проведение 5-6 процедур широкополосного импульсного светового излучения с длительностью импульса - от 10 до 20 мс и энергией вспышки 30-50 Дж/см, больным с папуло-пустулезным субтипом - 7-8 процедур с длительностью импульса - от 20 -100 мс и энергией вспышки 60 - 70 Дж/см². 4. Установлена высокая клиническая эффективность широкополосного импульсного светового излучения с диапазоном длин волн 500-670 нм и 870-1200 телеангиэктатическим и нм в терапии больных папуло-пустулезным эритематозно- субтипами розацеа, позволяющая достигнуть положительной динамики клинической картины и морфологических изменений в очагах поражения. Клиническое выздоровление установлено у 24 (63,1%) больных с эритематознотелеангиэктатическим и у 11 (26,2%) больных с папуло-пустулезным субтипами розацеа. Значительное улучшение наблюдалось 13 (34,2%) больных с эритематозно-телеангиэктатическим и у 23 (54,8%) больных с папуло-пустулезным субтипами розацеа. Улучшение установлено у 1 (2,7%) больного с эритематозно-телеангиэктатическим и у 8 (19%) больных с папуло-пустулезным субтипами розацеа. 105 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Больным с эритематозно-телеангиэктатическим субтипом розацеа и преобладанием в очаге поражения сосудов в малого диаметра (0,1-0,3 мм) показано применение следующих параметров светового излучения: - длительность импульса 10 мс при энергии вспышки 30-38 Дж/см2 у больных с 1–м фототипом кожи; - длительность импульса 10 мс с энергией вспышки 38- 46 Дж/см2 со 2м фототипом кожи; - длительность импульса 15 мс с энергией вспышки 32- 42 Дж/см2 с 3-м фототипом кожи. Больным с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа и преобладанием в очаге поражения сосудов среднего диаметра (0,4-0,6мм) показано применение следующих параметров светового излучения: - длительность импульса 10-15 мс с энергией вспышки 30-50 Дж/см2 у больных с 1-м фототипом кожи; - длительность импульса 10- 20 мс с энергией вспышки 26- 42 Дж/см2 со 2-м фототипом кожи; - длительность импульса 20 мс с энергией вспышки 32- 38 Дж/см2 с 3-м фототипом кожи. Больным с папуло-пустулезным субтипом розацеа с преобладанием сосудов крупного диаметра (>0,6 мм) показано применение следующих параметров светового излучения: - длительность импульса 100 мс с энергией вспышки 60-70 Дж/см2 пациентам с 1-м фототипом кожи; - длительность импульса 100 мс с энергией вспышки 60-70 Дж/см2 пациентам со 2-м фототипом кожи; - длительность импульса 100 мс с энергией вспышки 60-70 Дж/см2 пациентам с 3-м фототипом кожи. 106 СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Кубанова А.А. Розацеа: распространенность, патогенез, особенности клинических проявлений / Кубанова А.А., Махакова Ю.Б. // Вестник дерматологии и венерологии.-2015.-№3.- С.36-45. 2. Кубанова А.А. Комплекс неинвазивных методов исследования патофизиологических процессов в коже больных розацеа / Кубанова А.А., Крупаткин А.И., Махакова Ю.Б. // Вестник дерматологии и венерологии.2015.-№3.- С.75-86. 3. Кубанова А.А. Розацеа: диагностика и лечение / Кубанова А.А., Махакова Ю.Б. // Вестник дерматологии и венерологии.-2015.-№4.- С.28-36. 4. Кубанова А.А. Лечение больных розацеа широкополосным импульсным световым излучением с технологиями «гладкий импульс» и «рециркуляция фотонов» / Кубанова А.А., Махакова Ю.Б. // Вестник дерматологии и венерологии.-2015.-№4.- С.52-60. 5. Кубанова А.А. Диагностическая значимость метода конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии / Кубанова А.А., Кубанов А.А., Смольянникова В.А., Грибанов Н.Г., Махакова Ю.Б. // Вестник дерматологии и венерологии.-2015.-№3.- С.67-74. 6. Кубанова А.А. Применение методов неинвазивной диагностики для оценки больных с эритематозно-теленагиэктатической и папулезных форм розацеа / Кубанова А.А., Махакова Ю.Б. // Тезисы научных работ XV Всероссийского съезда дерматовенерологов и косметологов, июнь 2015 года. 107 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ШДОР — шкала диагностической оценки розацеа КЛСМ — конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия ЛДФ — лазерная допплеровская флоуметрия Ae — максимальная амплитуда колебаний кровотока в NOзависимом эндотелиальном диапазоне An — максимальная амплитуда нейрогенных симпатических колебаний Am — максимальная амплитуда миогенных колебаний Ad — максимальная амплитуда сердечных пульсовых колебаний Ac — максимальная амплитуда дыхательных колебаний IPL — Intense Pulsed Light — широкополосное импульсное световое излучение 108 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Адаскевич В. П. Акне и розацеа. — СПб.: Изд-во «Ольга», 2000. — 130 с. 2. Адаскевич В.П. Акне вульгарные и розовые. — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2003. — 160 с. 3. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. Современные представления о барьерных свойствах кожи. Новые средства для базового ухода при хронических дерматозах // Дерматология. Приложение к журналу Сonsilium medicum. — 2011. — №1. — С. 36–40. 4. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Соколов Г.Н. Эритема лица, особенности диагностики и ухода за кожей // Клиническая дерматология и венерология. — 2003. — №3. — С. 69. 5. Барабанов Л.Г., Музыченко А.П. Современный взгляд на этиопатогенез розацеа // ARS MEDICA. — 2010. — №8. — С. 124–128. 6. Баткаев Э.А., Верхогляд И.В., Бишарова А.С. Использование световой энергии в комплексной терапии розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология: Научно-практический журнал. — 2009. —№2. — С. 38–44. 7. Безуглый А.П. и др. Ультразвуковое исследование кожи в практике врача-косметолога // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — №3. — С. 142–145. 8. Бутов Ю.С., Васенова В.Ю., Школьников М.М. К вопросу о патогенезе, клинике и терапии розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2006. — №2. — С. 53–57. 9. Верхогляд И.В., Пинсон И.Я., Олисова О.Ю. Влияние эксимерного лазера на микроциркуляцию кожи головы // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2010. — №2. — С. 38–41. 109 10. Владимиров В.В. Роль классификации фототипов кожи при выборе рациональной фототерапии // Вестник дерматологии и венерологии. — 2009. — №4. — С. 65–68. 11. Владимиров В.В., Сирмайс Н.С. Новые возможности применения в медицинской практике видимого и инфракрасного спектров электромагнитного излучения, прошедших фильтрацию через воду // Клиническая дерматология и венерология: Научно-практический журнал. — 2011. — №6. — С. 97–102. 12. Галкина О.А. Применение широкополосного интенсивного импульсного светового излучения при лечении пациентов с розацеа: Дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.11. — Москва, 2007. — 121 с. 13. Давыдова А.В., Бакулев А.Л. Исследование личностных особенностей пациентов с розацеа // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2014. — Т. 10. — №3. — С. 560–564. 14. Давыдова А.В, Бакулев А.Л., Моррисон А.В., Леонова М.А. Молекулярные механизмы патогенеза розацеа // Саратовский научномедицинский журнал. — 2013. — Т. 9. —№3. —С. 561–565. 15. Давыдова А.В., Моррисон А.В., Утц С.Р., Меглинский И.В., Лычагов В.В. Оценка состояния микроциркуляторного русла кожи лица методом лазерной допплеровской флоуметрии // Саратовский научномедицинский журнал. — 2012. — Т. 8. — №2. — С. 615–621. 16. Дерматология. Клинические рекомендации // под ред. Кубановой А.А. — М.: ДЭКС-Пресс, 2010. — 428 с. 17. Додина М.И. Клинические, иммунологические и морфологические взаимосвязи у больных розацеа на фоне лечения пимекролимусом: Дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.10. — Москва, 2011. — 116 с. 18. Дорофеева Т.Г., Скомаровский В.С. Технологии на основе световых, радиочастотных и плазменных воздействий в эстетической медицине // Альманах клинической медицины. — 2008. —№17. —С. 184–185. 110 19. Дубровина А. А. Коррекция гемодинамических нарушений при розацеа высокоинтенсивным лазерным излучением. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. — СПб, 2011. — 20 с. 20. Заславский Д.В., Егорова Ю.С., Оловянишников О.В., Волкова Н.С. К вопросу об истории и комплексном лечении розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — №3. — С. 80–84. 21. Индилова Н.И. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия в дерматологии. Часть I // Пластическая хирургия и косметология. — 2012. — №1. — С. 78–81. 22. Ковальчук Л.А., Гончарук В.Ю. Опыт лечения больных розацеа / Инновационные технологии в диагностике и лечении кожных заболеваний и инфекций урогенитального тракта.Региональная научнопрактическая конференция с международным участием. — Гродно, 2012. — С. 64–67. 23. Круглова Л.С., Котенко К.В., Орлова Е.Н. Лазеротерапия и ультразвуковая терапия в лечении больных розацеа // Вестник новых медицинских технологий. — 2014. — №1. — С. 12–16. 24. Кубанова А.А., В.В. Чикин, Ю.Ю. Штиршнайдер, О.Р. Катунина. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия in vivo в диагностике меланоцитарных новообразований кожи // Вестник дерматологии и венерологии. — 2014. — №3. — С. 85–94. 25. Кузина З.А., Данилевская Р.С., Смолина О.С., Колоева М.А. Усовершенствование этиотропной и патогенетической терапии розацеа // Казанская наука. — 2011. — №1. — С. 389–391. 26. Кузнецов А.В., Аравийская Е.Р., Соколов Г.Н. К вопросу о лазерных технологиях в лечении розацеа / Тезисы 2НПК ФМБА. — Москва, 2010. — С. 14. 27. Курдина М.И., Потекаев Н.Н., Самгин М.А. Розацеа. Учебное пособие. Мед. центр УД Президента РФ, 1999. — 23с. 111 28. Кутасевич Я.Ф., Маштакова И.А., Олейник И.А. Место системных ретиноидов в лечении розацеа // Украинский журнал дерматологии, венерологии и косметологии. — 2013. — №1 (48). — С. 113–117. 29. Маврова Д.И. Опыт применения лазерного облучения в комплексной терапии больных розацеа // Украинский журнал дерматологии, венерологии и косметологии. — 2009. — №3. — С. 30–31. 30. Мареева Е.Б., Шкребец С.В., Фирсова Д.Е. Розамет в комплексной терапии розацеа // Вестник дерматолгии и венерологии. — 2006. — №3. — С. 46–48. 31. Махсон А.Н. и др. История развития метода поверхностной эпилюминесцентной микроскопии (дерматоскопии) кожи // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — №9. — С. 11–14. 32. Мимов А.В., Котенко К.В., Круглова Л.С. Комбинированное применение импульсного лазерного излучения и ультразвукового воздействия в лечении больных розацеа // Вестник новых медицинских технологий. — 2013. — №1. — С. 215. 33. Моргулис Ю.А., Потекаев Н.Н., Корсунская И.М. Неинвазивные методы исследования кожи у женщин в менопаузе и возможности заместительной гормонотерапии // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — №5. — С. 13–18. 34. Музыченко А.П. Патогенетические особенности и современные способы лечения розацеа // Рецепт. — 2012. — №1. — С. 114–121. 35. Обгольц И.А., Немчанинова О.Б. Новые подходы к терапии розацеа // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — 2010. — №4. — С. 15–19. 36. Олисова, О.Ю. Патогенетические подходы в лечении стероидной розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2008. — №5. — С. 44–48. 112 37. Олисова О.Ю., Додина М.И., Кушлинский Н.Е. Роль фактора роста сосудистого эндотелия в патогенезе розацеа и его медикаментозная коррекция // Клиническая дерматология и венерология. — 2012. — №1. — С. 49–55. 38. Олисова О.Ю., Додина М.И. Современные представления о патогенезе розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2010. — №6. — С. 18–22. 39. Олисова О. Ю., Егорова К. Эстетическая медицина, 2015. №2. С. 279284 Новое в патогенезе и лечении розацеа. 40. Панкина Е.С. Нарушения микроциркуляции кожи лица при розацеа и методы их коррекции: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. — СПб., 2008. — 20 с. 41. Панкина Е.С., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Меншутина М.А., Петрищев Н.Н. Сравнительная характеристика двух методов лечения, направленных на сосудистый компонент патогенеза розацеа / Тезисы II Форума НАДК. — Ростов-на-Дону, 2008. — С. 16. 42. Панкина Е.С., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Меншутина М.А. Особенности микроциркуляции кожи лица у пациентов с розацеа / Тезисы II НПК Санкт–Петербургские Дерматологические чтения. — СПб., 2008. — С. 22. 43. Пашинян А.Г., Шаповал Е.С., Джаваева Д.Г., Арутюнян Г.Б. Принципы ухода за кожей пациентов с розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. — №2. — 2012. — С. 84–86. 44. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Дифференциальная диагностика и терапия розацеа // Эстетическая медицина. — 2009. —Т. 8. — №2. — С. 55–62. 45. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Задионченко Е.В., Ляпон А.О. Крем Розекс (0,75% метронидазол) при лечении больных розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — №4. — С. 49–53. 113 46. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Ляпон А.О. Совершенствование терапии распространенных дерматозов у больных с нарушениями в психоэмоциональной сфере // Клиническая дерматология и венерология. — 2013. — №6. — С. — 119–124. 47. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Современные аспекты лечения больных розацеа // Пластическая хирургия и косметология. — 2014. — №3. — С. 430–433. 48. Перламутров Ю.Н., Сайдалиева В.Ш., Ольховская К.Б. Сравнительная оценка эффективности различных методов терапии розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — №3. — С. 73–79. 49. Пинсон И.Я., Верхогляд И.В., Семочкин А.В. Современные методы лечения розацеа // Лечащий врач. 2012. №10. С. 10. 50. Пинсон И.Я., Верхогляд И.В., Семочкин А.В. Современные представления об этиологии и патогенезе розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2012. — №5. — С. 21–24. 51. Прохоренков В.И., Михель Д.В., Гузей Т.Н. Розацеа: современные аспекты этиологии и патогенеза // Клиническая дерматология и венерология. — 2015. — Т. 15. — №1. — С. 4–11. 52. Разумов А.Н., Васильев Е.С. Современные методы диагностики и физиотерапевтической коррекции возрастных изменений кожи // Новые медицинские технологии / Новое медицинское оборудование. — 2010. — №11. — С. 14–21. 53. Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Сравнительная характеристика методов противовоспалительной лечения розацеа // активности Клиническая различных дерматология и венерология. — 2012. — №3. — С. 4. 54. Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н. Эффективность низких доз изотретиноина при лечении больных папулопустулезным подтипом розацеа // Лечебное дело. — 2012. — №2. — С. 88–92. 114 55. Самцов А.В., Горбунов Ю.Г. Изотретиноин в лечении розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. — 2012. — №4. — С. 102–104. 56. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы: монография // J. Cosmet. Dermatological Sci. Appl. — Москва: ЮТКОМ, 2009. — С. 287. 57. Сирмайс Н.С. Оптимизация терапии больных с торпидно протекающими формами розацеа. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. — Москва, 2012. — 24 с. 58. Сирмайс Н.С., Устинов М.В. Клиническая эффективность геля «Демотен» в комплексном лечении и профилактике демодикоза и розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — №6. — С. 24–31. 59. Слесаренко Н. А., Леонова М. А., Бакулев А.Л., Давыдова А.В., Слесаренко Н.С., Каткова И.О. Роль Helicobacter pylori как триггерного фактора в развитии розацеа и влияние ее эрадикации на течение дерматоза // Вестник дерматологии и венерологии. — 2012. — №2. — С. 33–39. 60. Слесаренко Н. А., Леонова М. А., Захарова Н. Б. и др. Роль сосудистых нарушений в возникновении и поддержании воспаления в патогенезе розацеа // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2012. — Т. 8. — С. 650–653. 61. Соловьев А.М., Ольховская К.Б. Применение лазера в дерматологии и косметологии // Лечащий врач. — 2005. — №6. — С. 73–78. 62. Соркина И.Л. Рациональная фармакотерапия розацеа с учетом микроциркуляции кожи и микробного пейзажа. — Москва, 2014. — 116 с. 63. Соркина И.Л., Корсунская И.М. Новое в комбинированной терапии розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2013. — Т. 11. — №5. — С. 110–112. 115 64. Утц С.Р., Моррисон А.В., Давыдова А.В. Оценка психосоматических изменений и изучение состояниявегетативной нервной системы у больных розацеа // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2012. — Т. 8. — №2. — С. 664–667. 65. Федотова М.А., Самцов А.В., Белоусова И.Э. Описание случая болезни Морбигана // Вестник дерматологии и венерологии. — 2010. — №1. — С. 109–111. 66. Хайрутдинов В.Р. Розацеа: современные представления о патогенезе, клинической картине и лечении // Эффективная фармакотерапия. — 2014. — №3. — С. 32–37. 67. Юцковская Я.А., патогенетической Н.В. Кусая, терапии при Ключник С.Б. Обоснование акнеподобных дерматозах, осложненных клещевой инвазией Demodex folliculorum // Клиническая дерматология и венерология. — 2010. — №3. — P. 60–63. 68. Abram K. et al. Risk factors associated with rosacea. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2010. — Vol. 24. — №5. — P. 565–571. 69. Abram K., Silm H., Oona M. Prevalence of rosacea in an Estonian working population using a standard classification. // Acta Derm. Venereol. — 2010. — Vol. 90. — №3. — P. 269–273. 70. Adams A.K. et al. What is your diagnosis? Granulomatous rosacea (Lupus miliaris disseminatus faciei, acne agminata). // Cutis. — 2008. — Vol. 82. — №2. — P. 103, 111–112. 71. Adatto M.A., Luc–Levy J., Mordon S. Efficacy of a novel intense pulsed light system for the treatment of port wine stains. // J. Cosmet. Laser Ther. — 2010. — Vol. 12. — №2. — P. 54–60. 72. Aloi F. et al. The clinicopathologic spectrum of rhinophyma. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2000. — Vol. 42. — P. 468–472. 116 73. Antal A.S. et al. Impact of vitamin D3 on cutaneous immunity and antimicrobial peptide expression // Dermatoendocrinol. — 2011. — Vol. 3. — P. 18–22. 74. Aroni K. et al. A study of the pathogenesis of Rosacea: How angiogenesis and mast cells may participate in a complex multifactorial process // Arch. Dermatol. Res. — 2008. — Vol. 300. — P. 125–131. 75. Aroni K. et al. Rosacea: A clinicopathological approach // Dermatology. — 2004. — Vol. 209. — P. 177–182. 76. Babilas P. et al. Intense pulsed light (IPL): a review. // Lasers Surg. Med. — 2010. — Vol. 42. — №2. P. 93–104. 77. Bakar O., Demirçay Z., Gürbüz O. Therapeutic potential of azithromycin in rosacea. // Int. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 43. — №2. — P. 151–154. 78. Batra M., Bansal C., Tulsyan S. Granulomatous rosacea: Unusual presentation as solitary plaque // Dermatol. Online J. — 2011. — Vol. 17. — №2. — P. 127–130. 79. Berg M., Liden S. An epidemiological study of rosacea // Acta Derm. Venereol. — 1989. — Vol. 69. — P. 419–423. 80. Berg M., Lidén S. Postmenopausal female rosacea patients are more disposed to react with migraine // Dermatology. — 1996. — Vol. 193. — №1. — P. 73–74. 81. Bhat Y.J., Manzoor S., Qayoom S. Steroid-induced rosacea: a clinical study of 200 patients // Indian J. Dermatol. — 2011. — Vol. 56. — P. 30–32. 82. Bhatia N.D., Del Rosso J.Q. Optimal management of papulopustular rosacea: rationale for combination therapy // J. Drugs Dermatol. — 2012. — Vol. 11. — №7. — P. 838–844. 83. Böhm D. et al. Symptom severity and psychological sequelae in rosacea: results of a survey // Psychol. Health Med. 2014. Vol. 19, №5. P. 586–591. 84. Boixeda de Miquel D. et al. Effect of Helicobacter pylori eradication therapy in rosacea patients // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2006. Vol. 98. P. 501–509. 117 85. Breneman D. et al. Double-blind, randomized, vehicle-controlled clinical trial of once-daily benzoyl peroxide/clindamycin topical gel in the treatment of patients with moderate to severe rosacea // Int. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 43. — №5. — P. 381–387. 86. Buechner S.A. Rosacea: An update // Dermatology. — 2005. — Vol. 210. — P. 100–108. 87. Chamaillard M. et al. Cutaneous and ocular signs of childhood rosacea // Arch. Dermatol. — 2008. — Vol. 144. — P. 167–171. 88. Chen X. et al. Human cathelicidin LL–37 increases vascular permeability in the skin via mast cell activation, and phosphorylates MAP kinases p38 and ERK in mast cells // J. Dermatol. Sci. — 2006. — Vol. 43. — №1. — P. 63– 66. 89. Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — Vol. 51. — P. 327–341. 90. Cribier B. Pathophysiology of rosacea: Redness, telangiectasia, and rosacea // Ann. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 138. — P. 117–121. 91. Cribier B. Rosacea under the microscope: Characteristic histological findings // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. 2013. Vol. 27. P. 1336– 1343. 92. Darlenski R. et al. Acute irritant threshold correlates with barrier function, skin hydration and contact hypersensitivity in atopic dermatitis and rosacea // Exp. Dermatol. — 2013. — Vol. 22. — P. 752–753. 93. Del Rosso J.Q. et al. Azelaic acid gel 15%: Clinical versatility in the treatment of rosacea // Cutis. — 2006. — Vol. 78. — P. 6–19. 94. Del Rosso J.Q. et al. — Two randomized phase III clinical trials evaluating anti–inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2007. — Vol. 56. — №5. — P. 791–802. 118 95. Diamantis S., Waldorf H.A. Rosacea: clinical presentation and pathophysiology. // J. Drugs Dermatol. — 2006. — Vol. 5. — P. 8–12. 96. Drummond P.D., Su D. Blushing in rosacea sufferers. // J. Psychosom. Res. — 2012. — Vol. 72. — №2. — P. 153–158. 97. Eckel R. Rosacea: the strawberry fields of dermatology. — London: Informa Healthcare, 2014. — 326 р. 98. Ehmann L.M., Meller S., Homey B. Successful treatment of granulomatous rosacea with dapsone // Hautarzt. — 2013. — Vol. 64. — P. 226–228. 99. Elewski B.E. et al. Rosacea — global diversity and optimized outcome: proposed international consensus from the Rosacea International Expert Group // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 25. — №2. — P. 188–200. 100. Elewski B.E., Fleischer A.B., Pariser D.M. A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea: results of a randomized trial // Arch. Dermatol. — 2003. — Vol. 139. — P. 1444–1450. 101. Faurschou A. et al. Pulsed dye laser vs. intense pulsed light for port–wine stains: a randomized side-by-side trial with blinded response evaluation // Br. J. Dermatol. — 2009. — Vol. 160. — №2. — P. 359–364. 102. Flint I.D., Wilkin J.K. Acquired persistent erythematous patch on the neck. Acquired nevus flammeus // Arch. Dermatol. — 1994. — Vol. 130. — №4. — P. 509–512. 103. Gerger A. et al. Diagnostic applicability of in vivo confocal laser scanning microscopy in melanocytic skin tumors // J. Invest. Dermatol. — 2005. — Vol. 124. — №3. — P. 493–498. 104. Gold M. et al. Use of benzoyl peroxide/clindamycin gel in the once-daily treatment of moderate rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. Elsevier. — 2005 — Vol. 52. — №3. — P. 25. 119 105. Goldberg D.J. Current trends in intense pulsed light. // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2012. — Vol. 5. — №6. — P. 45–53. 106. Goldberg D.J., Berlin A. Acne and Rosacea: Epidemiology, Diagnosis and Treatment. — CRC Press, 2011. —96 p. 107. Goldman M.P. Treatment of benign vascular lesions with the Photoderm VL high–intensity pulsed light source. // Adv. Dermatol. — 1997. — Vol. 13. — P. 503–521. 108. Gomaa A.H.A. et al. Lymphangiogenesis and angiogenesis in nonphymatous rosacea. // J. Cutan. Pathol. — 2007. — Vol. 34. — №10. — P. 748–753. 109. González S. Clinical applications of reflectance confocal microscopy in the management of cutaneous tumors // Actas Dermosifiliogr. — 2008. — Vol. 99. — №7. — P. 528–531. 110. Greaves M.W., Burova E.P. Flushing: causes, investigation and clinical consequences // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. — 1997. — Vol. 8. — №2. — P. 91–100. 111. Greenwald R.A. et al. Tetracyclines suppress matrix metalloproteinase activity in adjuvant arthritis and in combination with flurbiprofen, ameliorate bone damage // J. Rheumatol. — 1992. — Vol. 19. — №6. — P. 927–938. 112. Gupta A.K., Chaudhry M.M. Rosacea and its management: an overview // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2005. —Vol. 19. — P. 273–285. 113. Gupta M.A. et al. Comorbidity of rosacea and depression: an analysis of the National Ambulatory Medical Care Survey and National Hospital Ambulatory Care Survey-Outpatient Department data collected by the U.S. National Center for Health Statistics from 1995 to 2002 // Br. J. Dermatol — 2005. — Vol. 153. — №6. — P. 1176–1181. 114. Haak C.S. et al. Hair removal in hirsute women with normal testosterone levels: a randomized controlled trial of long-pulsed diode laser vs. intense 120 pulsed light // Br. J. Dermatol. — 2010. — Vol. 163. — №5. — P. 1007– 1013. 115. Herr H., You C.H. Relationship between Helicobacter pylori and rosacea : It may be a myth // J. Korean Med. Sci. — 2000. — Vol. 15. — P. 551–554. 116. Holmes A.D. Potential role of microorganisms in the pathogenesis of rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — P. 1025–1032. 117. Hong E., Fischer G. Childhood ocular rosacea: Considerations for diagnosis and treatment // Australas. J. Dermatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 272–275. 118. Huzaira M. et al. Topographic variations in normal skin, as viewed by in vivo reflectance confocal microscopy // J. Invest. Dermatol. — 2001. — Vol. 116. — P. 846–852. 119. Ibrahim O.M.A. et al. The efficacy, sensitivity, and specificity of in vivo laser confocal microscopy in the diagnosis of meibomian gland dysfunction. // Ophthalmology. — 2010. — Vol. 117. — №4. — P. 665– 672. 120. Jansen T. Clinical presentations and classification of rosacea. // Ann. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 138. — Supp. l. — P. s192–s200. 121. Jansen T., Plewig G. Rosacea: classification and treatment. // J. R. Soc. Med. — 1997. — Vol. 90. — №3. — P. 144–150. 122. Jones D.A. Rosacea, reactive oxygen species, and azelaic acid // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2009. — Vol. 2. — P. 26–30. 123. Kawana S., Ochiai H., Tachihara R. Objective evaluation of the effect of intense pulsed light on rosacea and solar lentigines by spectrophotometric analysis of skin color // Dermatol. Surg. — 2007. — Vol. 33. — №4. — P. 449–454. 124. Khaled A. et al. Rosacea: 244 Tunisian cases // Tunis. Med. — 2010. — Vol. 88. — №8. — P. 597–601. 121 125. Koczulla R. et al. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL– 37/hCAP–18 // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 111. — №11. — P. 1665– 1672. 126. Kojima T. et al. In vivo evaluation of ocular demodicosis using laser scanning confocal microscopy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2011. — Vol. 52. — №1. — P. 565–569. 127. Korting H.C., Schöllmann C. Current topical and systemic approaches to treatment of rosacea // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2009. — Vol. 23. —№8. — P. 876–882. 128. Kroshinsky D., Glick S.A. Pediatric rosacea // Dermatol. Ther. — 2006. — Vol. 19. — P. 196–201. 129. Kyriakis K.P. et al. Epidemiologic aspects of rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — Vol. 53. — №5. — P. 918–919. 130. Lacz N.L., Schwartz R.A. Rosacea in the pediatric population // Cutis. — 2004. — Vol. 74. — P. 99–103. 131. Lallas A. et al. Dermoscopic patterns of common facial inflammatory skin diseases // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2014. — Vol. 28. — №5. — P. 609–614. 132. Lallas A. et al. Polygonal vessels of rosacea are highlighted by dermoscopy // Int. J. Dermatol. — 2014. — Vol. 53. — №5. — P. e325– e327. 133. Laquer V. et al. Angiogenesis in cutaneous disease: Part II // J. Am. Acad. Dermatol. — 2009. — Vol. 61. — P. 945–958. 134. Lazaridou E. et al. Clinical and laboratory study of ocular rosacea in northern Greece // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. — 2011. — Vol. 25. — P. 1428–1431. 135. Lehmann P. Rosacea: Clinical features and classification // Hautarzt. — 2013. — Vol. 64. — P. 489–493. 122 136. Lehmann P. Rosacea. Clinical features, pathogenesis and therapy // Hautarzt. — 2005. — Vol. 56. — P. 871–885. 137. Matsumoto Y. et al. The application of in vivo laser confocal microscopy to the diagnosis and evaluation of meibomian gland dysfunction // Mol. Vis. — 2008. — Vol. 14. — P. 1263–1271. 138. McMeekin T. et al. Randomized study of intense pulsed light and pulsed dye laser in the treatment of facial telangiectasia. the American Society for Laser Surgery and Medicine, 2008. — 424р. 139. Messikh R. et al. Efficacy of diuretics in the treatment of Morbihan’s disease: three cases // Ann. Dermatol. Venereol. — 2012. — Vol. 139. — P. 559–563. 140. Meyer–Hoffert U., Schröder J.-M. Epidermal Proteases in the Pathogenesis of Rosacea // J. Investig. Dermatology Symp. Proc. — 2011. — Vol. 15. — P. 16–23. 141. Mills O.H. et al. Rosacea: Alternative approaches to research and therapy // Clin. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 73. — №2. — P. p4–p4. 142. Nehal K.S., Gareau D., Rajadhyaksha M. Skin imaging with reflectance confocal microscopy // Semin. Cutan. Med. Surg. — 2008. — Vol. 27. — №1. — P. 37–43. 143. Nielsen P.G. Treatment of rosacea with i% metronidazole cream. A double– blind study // Br. J. Dermatol. — 1983. — Vol. 108. — №3. — P. 327–332. 144. Odom R. et al. Standard management options for rosacea, part 1: Overview and broad spectrum of care // Cutis. — 2009. — Vol. 84. — P. 43–47. 145. Oltz M., Check J. Rosacea and its ocular manifestations // Optometry. — 2011. — Vol. 82. — P. 92–103. 146. Palatsi R., Kelhälä H.–L., Hägg P. New insights in the pathogenesis and treatment of rosacea // Duodecim. — 2012. — Vol. 128. — P. 2327–2335. 123 147. Papageorgiou P. et al. Treatment of rosacea with intense pulsed light: significant improvement and long-lasting results. // Br. J. Dermatol. — 2008. — Vol. 159. — №3. — P. 628–632. 148. Pereira T.M., Vieira A.P., Basto A.S. Rosacea with extensive extrafacial lesions // Int. J. Dermatol. 2008. — Vol. 47. — P. 52–55. 149. Peric M. et al. IL–17A enhances vitamin D3-induced expression of cathelicidin antimicrobial peptide in human keratinocytes // J. Immunol. — 2008. — Vol. 181. — P. 8504–8512. 150. Plewig G., Kligman A.M. ACNE and ROSACEA. — Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 1993. — 246 р. 151. Powell F.C. Clinical practice. Rosacea // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — №8. — P. 793–803. 152. Pye R.J., Burton J.L. Treatment of rosacea by metronidazole // Lancet. — 1976. — Vol. 1. — №7971. — P. 1211–1212. 153. Rajadhyaksha M. et al. In vivo confocal scanning laser microscopy of human skin: melanin provides strong contrast // J. Invest. Dermatol. — 1995. — Vol. 104. — №6. — P. 946–952. 154. Ranu H., Lee J., Hee T.H. Successful treatment of Morbihan’s disease with oral prednisolone and doxycycline // Dermatol. Ther. — 2010. — Vol. 23. — P. 682–685. 155. Reinholz M. et al. Rosacea — S1 guideline. // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2013. — Vol. 11. — №8. — P. 768–780. 156. Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J. Cathelicidin LL-37: an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease // Ann. Dermatol. — 2012. — Vol. 24. — №2. — P. 126–135. 157. Ríos–Yuil J.M., Mercadillo-Perez P. Evaluation of Demodex folliculorum as a Risk Factor for the Diagnosis of Rosacea In Skin Biopsies. Mexico’s General Hospital (1975–2010) // Indian J. Dermatol. — 2013. — Vol. 58. — P. 157. 124 158. Roh M. et al. Sebum output as a factor contributing to the size of facial pores // Br. J. Dermatol. — 2006. — Vol. 155. — P. 890–894. 159. Rolleston J.D. A Note on the Early History of Rosacea // Proc. R. Soc. Med. — 1933. — Vol. 26. — №4. — P. 327–329. 160. Sanchez J. et al. A randomized, double–blind, placebo–controlled trial of the combined effect of doxycycline hyclate 20–mg tablets and metronidazole 0.75% topical lotion in the treatment of rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — Vol. 53. — №5. — P. 791–797. 161. Sattler E.C. et al. Noninvasive in vivo detection and quantification of Demodex mites by confocal laser scanning microscopy // Br. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 167. — №5. — P. 1042–1047. 162. Sauder D. et al. The treatment of rosacea: the safety and efficacy of sodium sulfacetamide 10% and sulfur 5% lotion (Novacet) is demonstrated in a double-blind study. — Informa UK Ltd UK, 2009. 163. Schoenewolf N.L., Barysch M.J., Dummer R. Basics in Dermatological Laser Applications // Curr. Probl. Dermatol. / ed. Bogdan-Allemann I., Goldberg D.J. — Basel: KARGER, 2011. — Vol. 42. — P. 166–172. 164. Schroeter C.A., Haaf-von Below S., Neumann H.A.M. Effective treatment of rosacea using intense pulsed light systems // Dermatol. Surg. — 2005 — Vol. 31. — №10. — P. 1285–1289. 165. Spoendlin J. A study on the epidemiology of rosacea. — University of Basel, 2013. — P. 143. 166. Spoendlin J. et al. A study on the epidemiology of rosacea in the U.K. // Br. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 167. — P. 598–605. 167. Spoendlin J. et al. Migraine in patients with rosacea // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2011. — Vol. 20. — P. s199–s200. 168. Spoendlin J. et al. Migraine, triptans, and the risk of developing rosacea: A population–based study within the United Kingdom // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — P. 399–406. 125 169. Steinhoff M. et al. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. — 2011. — Vol. 15. — №1. — P. 2–11. 170. Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J. New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings // J. Am. Acad. Dermatol. Elsevier. — 2013. — Vol. 69. — №6. — Suppl 1. — P. s15–s26. 171. Takeda К., Т. Kaisho, S. Akira. Toll-like receptors // Ann. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 21. — Р. 335–376. 172. Tan C.Y. et al. Skin thickness measurement by pulsed ultrasound: its reproducibility, validation and variability // Br. J. Dermatol. — 1982. — Vol. 106. — №6. — P. 657–667. 173. Tan J., Berg M. Rosacea: Current state of epidemiology // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — Р. 124–126. 174. Tan S.R., Tope W.D. Pulsed dye laser treatment of rosacea improves erythema, symptomatology, and quality of life // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — Vol. 51. — №4. — P. 592–599. 175. Tanghetti E. et al. Consensus recommendations from the American acne & rosacea society on the management of rosacea, part 4: a status report on physical modalities and devices // Cutis. — 2014. — Vol. 93. — №2. — P. 71–76. 176. Taub A.F. Treatment of rosacea with intense pulsed light // J. Drugs Dermatol. — 2003. — Vol. 2. — №3. — P. 254–259. 177. Thiboutot D., Thieroff–Ekerdt R., Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle–controlled, randomized phase III studies // J. Am. Acad. Dermatol. — 2003. — Vol. 48. — №6. — P. 836–845. 178. Tong L.X., Moore A.Y. Brimonidine tartrate for the treatment of facial flushing and erythema in rosacea. // Expert Rev. Clin. Pharmacol. — 2014. — Vol. 7. — №5. — P. 567–577. 126 179. Tope W.D., Sangueza O.P. Rhinophyma’s fibrous variant. Histopathology and immunohistochemistry // Am. J. Dermatopathol. — 1994. — Vol. 16. — P. 307–310. 180. Torresani C. Clarithromycin: a new perspective in rosacea treatment // Int. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 37. — №5. — P. 347–349. 181. Turnbull D.H. et al. A 40–100 MHz B–scan ultrasound backscatter microscope for skin imaging // Ultrasound Med. Biol. Elsevier. —1995. — Vol. 21. —№1. — P. 79–88. 182. Tüzün Y. et al. Rosacea and rhinophyma // Clin. Dermatol. — 2014. — Vol. 32. — №1. — P. 35–46. 183. Valins W., Amini S., Berman B. The Expression of Toll–like Receptors in Dermatological Diseases and the Therapeutic Effect of Current and Newer Topical Toll–like Receptor Modulators // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2010. — Vol. 3. — №9. — P. 20–29. 184. Van Zuuren E.J. et al. Interventions for rosacea // Cochrane database Syst. Rev. — 2011. — №3. — Art. CD003262. 185. Van Zuuren E.J. et al. Systematic review of rosacea treatments // J. Am. Acad. Dermatol. — 2007. — Vol. 56. — P. 107–115. 186. Vieira A.C., Mannis M.J. Ocular rosacea: Common and commonly missed // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — Р. 245–250. 187. Voegeli R. et al. Increased basal transepidermal water loss leads to elevation of some but not all stratum corneum serine proteases // Int. J. Cosmet. Sci. — 2008. — Vol. 30. — P. 435–442. 188. Wilkin J. et al. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — Vol. 4. — №4. — P. 584– 587. 189. Wilkin J. et al. Standard grading system for rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of 127 rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — Vol. 50. — №6. — P. 907– 912. 190. Wilkin J.K. Flushing reactions: Consequences and mechanisms // Ann. Intern. Med. — 1981. — Vol. 95. — P. 468–476. 191. Wilkin J.K. Rosacea. Pathophysiology and treatment // Arch. Dermatol. 1994. — Vol. 130. — №3. — P. 359–362. 192. Wilkin J.K., DeWitt S. Treatment of rosacea: topical clindamycin versus oral tetracycline // Int. J. Dermatol. — 1993. — Vol. 32. — №1. — P. 65– 67. 193. Wolf J.E., Kerrouche N., Arsonnaud S. Efficacy and safety of once–daily metronidazole 1% gel compared with twice-daily azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea // Cutis. — 2006. — Vol. 77. — P. 3–11. 194. Wollina U. Recent advances in the understanding and management of rosacea // F1000Prime Rep. — 2014. — Vol. 6. — P. 50. 195. Wollina U., Verma S.B. Rosacea and rhinophyma: not curse of the Celts but Indo Eurasians // J. Cosmet. Dermatol. — 2009. — Vol. 8. — №3. — P. 234–235. 196. Yamasaki K. et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea // Nat. Med. — 2007. — Vol. 13. — P. 975–980. 197. Yamasaki K. et al. Kallikrein-mediated proteolysis regulates the antimicrobial effects of cathelicidins in skin // FASEB J. — 2006. — Vol. 20. — P. 2068–2080. 198. Yamasaki K. et al. TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes // J. Invest. Dermatol. — 2011. — Vol. 131. — №3. — P. 688–697. 199. Yamasaki K., Gallo R.L. Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. — 2011. — Vol. 5. — №1. — P. 12–15. 128 200. Yoo J., Reid D.C., Kimball A.B. Metronidazole in the treatment of rosacea: do formulation, dosing, and concentration matter? // J. Drugs Dermatol. — 2006. — Vol. 5. — №4. — P. 317–319. 201. Zhang H. et al. Risk factors for sebaceous gland diseases and their relationship to gastrointestinal dysfunction in Han adolescents // J. Dermatol. — 2008. — Vol. 35. — P. 555–561. 202. Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A. Pathogenesis and Treatment of Acne and Rosacea / ed. Zouboulis C.C., Katsambas A.D., Kligman A.M. — Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2014. — 514 р.