(лечебный факультет) 2012

СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Соловьев В.И., Семкина Е.Н.
Учебное пособие по онкологии
(для студентов лечебного факультета)
Издание одобрено и рекомендовано к печати
Центральным методическим советом
Смоленской государственной медицинской академии
Смоленск
2012
2
УДК 616-006
ББК 55.6
Рецензенты: доктор медицинских наук, профессор С.А. Касумьян
доктор медицинских наук, профессор С.Ю. Никуленков
Учебное пособие по онкологии. Под редакцией В.И. Соловьева — Смоленск,
издание шестое, дополненное и переработанное, 2012г., 156 с.
Учебное пособие предназначено для студентов старших курсов лечебного
факультета медицинских ВУЗов. В нём изложены общие вопросы онкологии,
закономерности развития злокачественных опухолей, принципы диагностики и лечения
онкологических заболеваний, рассмотрены вопросы: рак молочной железы,
лимфогранулематоз, рак шейки матки, колоректальный рак, рак легкого, желудка,
злокачественные опухоли кожи, рак щитовидной железы, лекарственная терапия
злокачественных опухолей.
В каждом разделе кратко изложен материал темы. В конце каждого раздела
содержится контроль знаний студентов в виде тестов и ситуационных задач.
Данное пособие поможет студентам лучше усвоить материал на практических
занятиях, получить необходимую теоретическую базу для работы в лечебнопрофилактических учреждениях.
Учебное пособие одобрено и рекомендовано Центральным методическим советом
ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России
© Соловьев В.И., Семкина Е.Н., 2012
© ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, 2012
3
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ.
ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ ОПУХОЛЕЙ
Онкология — это наука, занимающаяся изучением и лечением истинных опухолей
или бластом. Основными задачами онкологии являются:
 изучение этиологии и патогенеза бластом,
 разработка и применение методов современной диагностики,
 совершенствование лучевых, лекарственных, комбинированных методов
лечения,
 разработка методов профилактики возникновения злокачественных опухолей.
Опухоль — это патологическое разрастание тканей, которое способно расти за счёт
размножения своих клеток или тканей (Н.Н. Петров).
Биологическими особенностями злокачественных опухолей являются:
а) автономность роста,
б) клеточный атипизм и полиморфизм,
в) инвазивный (инфильтративный) рост,
г) способность давать рецидивы и метастазы,
д) клоногенность,
е) способность к прогрессии.
Факторами, определяющими скорость роста опухоли, являются:
а) величина пролиферирующего пула,
б) величина потери клеток,
в) скорость пролиферации клеток в популяции.
Выделяют основные типы роста опухолей:
 инвазивный,
 экспансивный,
 аппозиционный,
 уни- и мультицентричный,
 эндо- и экзофитный.
Метастаз — это дочерний процесс, аналогичный материнскому.
Виды метастазирования:
 лимфогенное (антеградное, ретроградное),
 гематогенное,
 имплантационное (трансперитонеальное и др.).
Метастазирование — многоэтапный процесс. Зная этапы метастазирования, можно
путём лекарственного воздействия уменьшить вероятность возникновения метастазов.
Этапы метастазирования:
1. Выход злокачественной клетки из места первичной локализации и её миграция
через прилежащие к ней тканевые барьеры (базальные мембраны).
Малигнизированные клетки часто секретируют энзимы коллагеназу, гепариназу и
стромогеназу, разрушающие базальную мембрану.
2. Проникновение злокачественной клетки в просвет кровеносных и/или
лимфатических
сосудов (интравазация) и начало циркуляции с кровью,
лимфой. После выхода в циркулирующую кровь экранирование поверхности
4
малигнизированной клетки фиксированными на ней нитями фибрина и
агрегатами тромбоцитов, защищает её от взаимодействия с элементами системы
иммунитета организма. Попадание злокачественных клеток в циркулирующую
кровь ещё не означает неизбежности возникновения
метастатического
очага
злокачественного клеточного роста. Дело в том, что выживаемость
злокачественной клетки в циркулирующей крови очень мала. После интравазации
выживает лишь 0,1% злокачественных клеток, попавших в циркулирующую кровь.
3. Приобретение малигнизированными клетками, циркулирующими с кровью,
жизнеспособности, что связано с их выходом из-под контроля иммунной системы.
Связано это, возможно, с прекращением экспрессии на поверхности клетки
антигенов группы HLA.
4. Выход малигнизированных клеток из капилляров в ткани через базальную
мембрану (экстравазация).
5. Внедрение злокачественной клетки в ткань отдалённого от места первичного
озлокачествления органа и возникновения нового очага злокачественного роста (но
может существовать длительно латентно).
Почему опухоли метастазируют в определённые органы?
Связано это с двумя причинами:
1. Особенностями венозного оттока от органа. Так, карциномы ЖКТ, поджелудочной
железы метастазируют в печень, а рак молочной железы, меланомы, саркомы
мягких тканей — в лёгкие.
2. Аффинностью (специфичностью) злокачественных клеток определенных опухолей
к различным тканям.
Инвазия злокачественной клетки в строму органа, отдалённого от очага первичной
малигнизации, зависит от способности разрушать через высвобождение ферментов
гидролаз субэндотелиальную мембрану с расщеплением протеогликанов мембраны. После
инвазии злокачественной клетки в строму органа, отдалённого от места первичной
малигнизации, возникновение метастазов опухоли может быть связано с содержанием в
органе факторов ингибиторов клеточного роста.
Анаплазия — это утрата дифференцировки, дедифференцировка клеток, возврат
клеток к более примитивному типу. Различают:
 морфологическую,
 функциональную,
 иммунологическую,
 биохимическую анаплазию.
Опухоль тем более злокачественная, чем больше в ней при прочих равных условиях
недифференцированных опухолевых клеток - индекс Бродерса.
Фоновые заболевания (процессы) — комплекс патологических неопухолевых
изменений, диффузно распространяющихся в органе или системе, среди которых может
возникнуть очаг опухолевого роста. С морфологической точки зрения фон не является
непосредственным предшественником опухоли. Он только способствует злокачественной
трансформации. Например: врождённое укорочение пищевода, грыжа пищеводного
отверстия диафрагмы, некоторые варианты гастрита, описторхоз.
Предрак — множественные, нередко мультицентрически возникающие
невоспалительные очаговые разрастания мономорфного молодого эпителия. Могут
встречаться
отдельные
недифференцированные
анаплазированные
клетки
с
полиморфизмом ядер и митозами.
Различают два вида предраков:
а) облигатный — на фоне которого всегда развивается рак,
б) факультативный — на фоне которого, как правило, рак не развивается, но бывают
5
исключения.
Помимо этого, целесообразно напомнить некоторые морфологические термины,
которые широко используются в онкологии.
Метаплазия — патологический процесс, при котором одна дифференцированная
ткань замещается другой дифференцированной в пределах одного гистологического типа
(эпителиального или мезенхимального),
Дисплазия — нерезко выраженные эпителиальные нарушения дифференцировки, не
достигающие уровня карциномы "in situ".
Рак "in situ" — "ранний" рак, не выходящий за пределы базальной мембраны
эпителия. Морфологически без инвазивного роста, но с выраженным атипизмом,
пролиферацией эпителиальных клеток и с атипичными митозами. Рост опухоли
происходит в пределах эпителиального пласта, без перехода в подлежащие ткани.
Канцерогенами называются агенты, которые в силу своих физических или
химических свойств могут вызвать необратимые изменения или повреждения в тех частях
генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над
соматическими клетками (ВОЗ, 1979).
Основные виды канцерогенов:
 химические,
 физические,
 биологические.
Наиболее распространёнными и активными канцерогенами считаются:
1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) — бензпирен,
диметилбензантрацен.
2. Ароматические амины и амиды — анилиновые красители.
3. Алкилирующие соединения — химиопрепараты.
4. Нитрозосоединения — нитрозометилмочевина, амидопирин.
Наиболее активными промышленными канцерогенами являются: мышьяк, асбест,
бензол, бензидин, соединения хрома и никеля, винилхлорид.
Биологические канцерогенные факторы — это, в основном, вирусы. Среди большого
разнообразия вирусов наиболее часто к канцерогенам относят рибонуклеиновые виды.
К физическим канцерогенным факторам относят различные виды ионизирующей
радиации (рентгеновские лучи, протоны, нейтроны, альфа-частицы), ультрафиолетовое
излучение и механические травмы тканей.
Теории канцерогенеза.
1. Теория Р.Вирхова (теория раздражения). Причиной развития рака являются
повторные длительные механические или химические раздражения, которые выводят
нормальные клетки из состояния равновесия, что и приводит к злокачественному росту.
То есть автор считал, что прямое раздражение ведёт к процессу ускорения деления клеток.
2. Теория Конгейма (теория эмбриональных зачатков). В ранних стадиях
эмбриогенеза в том или другом участке эмбриона образуется больше клеток, чем это
нужно для повторения данной части тела. Избыточные клетки остаются
неиспользованными и превращаются в дремлющие зачатки. В дальнейшем эти зачатки
могут оставаться латентными, дремлющими и ничем не проявляться, но могут рано или
поздно, под влиянием травмы, воспалений или под влиянием других причин (половое
созревание, беременность, старость) начать расти, образуя опухоль.
3. Теория Рибберта (1914) — теория постэмбриональных зачатков. Эти зачатки
изолированы от материнской почвы, то есть от окружающих тканей. Это выключение
происходит, по мнению Рибберта на почве травм и воспалительных процессов.
Выключение клеточных групп из их нормальных анатомо-физиологических связей и
утраты ими рост-контролирующих влияний со стороны организма.
6
4. Фишер-Вазельс создал регенерационно-мутационную теорию. Автор считал, что
основным моментом в возникновении рака являются процессы регенерации, которые
происходят лишь после дегенерации по схеме: повреждение → дегенерация →
регенерация → катаплазия (изменение клеток) → опухолевый зачаток.
5. Теория Мечникова (1910). Мечников высказал предположение, что причиной
рака являются "микробы", не видимые в микроскоп (первое упоминание о вирусах). По
его мнению, эти "микробы" постоянно присутствуют в трансформированных клетках.
6. Теория Зильбера — вирусогенетическая. По данным автора, вирус является как
бы пусковым механизмом в трансформации клеток. Дальнейшее его пребывание в клетках
необязательно.
7. Полиэтиологическая теория включает понятие многофакторного развития
злокачественного процесса и в настоящее время заслуживает всё большее внимание.
В настоящее время рассматривается следующая концепция злокачественного роста.
Канцерогенез - процесс многостадийный и выделять в нём, по Л.Шабаду, следует 4
стадии:
неравномерная диффузная гиперплазия
↓
очаговые пролифераты
↓
относительно доброкачественные опухоли
↓
злокачественные опухоли
На нижеследующей схеме представлен многостадийный канцерогенез с точки зрения
молекулярной онкологии.
7
Схема многостадийности канцерогенеза и приобретения нормальной клеткой
свойств опухолевой.
8
В настоящее время концепция злокачественного роста заключается в следующем:
— в геноме клетки постоянно присутствуют так называемые протоонкогены. В
настоящее время их известно около 100. Мутации в них приводят к появлению у клеток
свойств, нетипичных для нормальных клеток. Самое раннее событие в канцерогенезе —
активация протоонкогенов, причём не одного, а нескольких (mys, fap), и носит она
многоступенчатый характер. Помимо активации протоонкогенов необходима и
инактивация (или утрата) генов, тормозящих развитие опухоли (р53, р73).
Среди изменений генома присутствуют несколько (минимум две) мутаций, которые
9
отличаются друг от друга при возникновении и росте различных опухолей. Всё это в
конечном итоге приводит к превращению нормальной клетки в опухолевую.
Осуществляется многостадийный канцерогенез на различных уровнях.
На хромосомном уровне — это анэуплоидия, полиплоидия, появление маркерных
хромосом или их утрата.
На клеточно-тканевом уровне
это клепальная экспансия инициированных
клеток с нарастающей атипией, инвазивным ростом и метастазированием.
На органном уровне — клинически определяемая симптоматика, обусловленная
прогрессией опухоли.
В настоящее время ведётся активный поиск экспериментальных данных о биологии
опухолевой клетки. На сегодняшний день имеются бесспорные свидетельства следующих
свойств опухолевой клетки:
1. Резко нарушается контакт с поверхностью твёрдого субстрата и между собой.
2. Нормальная клетка чувствует геометрию поверхности.
3. Топоингибиция опухолевой клетки резко ослаблена.
4. Нормальная клетка во взвешенном состоянии размножаться не может.
5. Потребность в ростовых факторах.
6. Иммортализация опухолевой клетки.
Стойкое нарастание опухолевых свойств клеток называется прогрессией опухоли.
В теории прогрессии опухолей по Foulds выделяются 6 положений:
1) независимая прогрессия каждой из множественных опухолей,
2) прогрессия и количественный рост - разные характеристики опухолей,
3) прогрессия может быть постепенной или прерывистой,
4) прогрессия не всегда достигает конечной стадии на протяжении жизни
организма,
5) прогрессия следует одним из альтернативных путей — прямым или
через промежуточные стадии,
6) различные признаки опухоли эволюционируют независимо друг от друга.
Пусковым механизмом при прогрессии опухолей являются в одних случаях
специфические для каждой стадии этиологические агенты (инициаторы, промоторы,
прогрессоры), в других – наследственные геномные нарушения.
10
Схематическое изображение многостадийного канцерогенеза
Принципы формирования групп риска:
Для обеспечения успеха профилактики и ранней диагностики рака формируются
группы риска. К ним относятся лица:
а) с генетической предрасположенностью,
б) пролеченные по поводу фоновых или предраковых заболеваний,
в) подвергающиеся воздействию промышленных канцерогенов,
г) имеющие вредные привычки и т. д.
Клинические группы онкобольных.
("Инструкция
по
ведению
учета
больных
злокачественными
новообразованиями")
К группе Ia относят больных с заболеванием, подозрительным на злокачественное
новообразование. Эти больные подлежат углубленному исследованию и по мере
установления диагноза — снятию с учёта или переводу в другую группу в течение 10
дней.
Группа Iб включает больных с пред опухолевым и заболеваниями и
доброкачественными опухолями. Эти больные подлежат диспансерному наблюдению 1 -2
раза в год (в зависимости от локализации).
Во II группу входят больные со злокачественными новообразованиями, имеющие в
результате применения современных методов лечения реальные перспективы полного
излечения или длительной ремиссии. Из указанной группы выделяется подгруппа IIа —
больные, подлежащие радикальному лечению, т.е. направленному на полное излечение
больного от опухоли.
К III группе относятся практически здоровые лица после радикального лечения
(хирургического, лучевого, комбинированного, комплексного) злокачественной отгухоли
11
при отсутствии рецидивов и метастазов. Возникновение рецидива (метастазов) даст
основание для перевода больных во II группу для проведения специального лечения
(хирургического, лучевого, химиотерапии) или в IV группу при невозможности
осуществить его вследствие распространения опухолевого процесса. Наблюдаются в
первый год 4 раза, во второй год — 2 раза, в дальнейшем — 1 раз в год.
Последняя IV группа формируется из больных с распространёнными формами
злокачественного новообразования, которым невозможно произвести радикальное
лечение, но вместе с тем показано паллиативное или симптоматическое лечение.
Принципы классификации по системе TNMPG и стадиям.
Деление опухолей на группы, по так называемым "стадиям" процесса, основано на
том, что при локализованных опухолях процент выживаемости выше, чем при
поражениях, распространяющихся за пределы органа. Эти стадии часто относятся к
"ранним" или "поздним", подразумевая под этим последовательное развитие опухолей во
времени. На самом деле стадия заболевания в момент постановки диагноза может
отражать не только темп роста и распространённость опухоли, но и ее тип и
взаимоотношение опухоли и организма. Международный Противораковый Союз считает,
что предпочтительно достигнуть соглашения по единому фиксированию информации о
распространённости болезни в каждом конкретном случае, поскольку клиническое
описание и гистологическая классификация (когда возможна) злокачественных опухолей
может оказывать существенную роль:
1) в планировании лечения;
2) в составлении прогноза;
3) в оценке результатов лечения;
4) в обмене информацией между медицинскими центрами;
5) способствовать дальнейшему изучению рака.
Основной целью международной классификации злокачественных новообразований
по распространённости процесса является разработка методики единообразного
представления клинических данных.
Классификация TNMPG основывается на клиническом, и когда возможно,
гистопатологическом определении анатомического распространения заболевания. Важной
задачей клинициста является определение прогноза заболевания и планирование наиболее
эффективного курса лечения, для чего требуется объективная оценка анатомической
распространенности поражения. С этой целью необходимо иметь классификацию,
основные принципы которой были бы применены ко всем локализациям злокачественных
опухолей, независимо от планируемого лечения и которую в последствии можно было
дополнить сведениями, полученными при патологическом исследовании и (или) данными
хирургического вмешательства. Система TNMPG отвечает этим требованиям.
Общие правила системы TNMPG.
Система TNMPG, принятая для описания анатомического распространения
поражения, основана на 5 компонентах:
Т — распространение (размер) первичной опухоли;
N — отсутствие или наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и
степень их поражения;
М — наличие или отсутствие отдаленных метастазов;
Р— глубина инвазии;
G — степень дифференцировки опухоли.
К этим пяти компонентам добавляются цифры, указывающие на распространение
злокачественного процесса: Т0, Т1, Т2, ТЗ, Т4, N0, N2, N3, М0, Ml и т.д.
Эффективность системы в «кратности обозначения» степени распространения
злокачественной опухоли.
12
Общие правила, применяемые для всех локализаций опухолей:
1.
Во
всех
случаях
должно
быть
гистологическое
подтверждение
диагноза, если его нет, то такие случаи описываются отдельно;
2. При каждой локализации описываются две классификации:
а) Клиническая классификация (TNMPG), основанная на данных клинического,
рентгенологического, эндоскопического, биопсии, хирургических методов исследования и
ряда дополнительных методов.
б)
Патологическая
классификация
(постхирургическая,
патогистологическая классификация), обозначаемая pTNMPG, основанная на данных,
полученных до начала лечения, но дополненных или измененных на
основании
сведений, полученных
при
хирургическом
вмешательстве
или
исследовании операционного материала. Патологическая оценка первичной опухоли (рТ)
делает необходимым выполнение биопсии и (или) резекции первичной опухоли для
возможной оценки высшей градации рТ. Для патологической оценки состояния
регионарных лимфатических узлов (pN) необходимо их адекватное удаление, что
позволяет определить отсутствие или наличие в них метастазов. Для патологической
оценки отдалённых метастазов (рМ) необходимо их микроскопическое исследование.
3. После определения Т, N, М и (или) рТ, pN, рМ категорий, может быть
выполнена группировка по стадиям. Установленная степень распространения
опухолевого процесса по системе TNM или по стадиям должна оставаться в
медицинской
документации
без
изменений.
Клиническая
классификация
особенно важна для выбора и оценки методов лечения, тогда как
патологическая позволяет получать наиболее точные данные для прогноза и
оценки отдалённых результатов лечения.
4. Если имеется сомнение в правильности определения категорий Т, N
или М, то надо выбирать низшую (т.е. менее распространённую) категорию.
Это также распространяется и на группировку по стадиям.
5. В случае множественных синхронных злокачественных опухолей в
одном органе классификация строится на оценке опухоли с наивысшей Т
категорией,
а
множественность
и
число
опухолей
будет
указано
дополнительно
Т2(м)
или
Т2(5).
При
возникновении
синхронных
билатеральных опухолей парных органов каждая опухоль классифицируется
отдельно.
При
опухолях
щитовидной
железы,
печени,
нефробластомах,
невриномах множественность является критерием Т категории.
Клиническая классификация TNMPG.
Во всех случаях используются следующие общие принципы:
Т — первичная опухоль;
Тх — оценить размеры и местное распространение первичной опухоли не
представляется возможным;
Т0 — первичная опухоль не определяется,
Tis — преинвазивная карцинома (карцинома "in situ");
Т1, Т2, ТЗ, Т4 — отражает нарастание размера и (или) местного распространения
первичной опухоли;
N — регионарные лимфатический узлы;
Nx — недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов,
N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических
узлов;
N1, N2, N3 — отражает различную степень поражения метастазами регионарных
лимфатических узлов.
Примечание: прямое распространение первичной опухоли в лимфатические узлы
классифицируется как метастатическое поражение. Метастазы в любых не регионарных
13
лимфатических узлах классифицируются как отдаленные метастазы.
М — отдаленные метастазы;
Мх — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов;
М0 — нет признаков отдаленных метастазов;
Ml — имеются отдаленные метастазы.
Категория M1 может быть дополнена в зависимости от локализации метастазов
следующими символами:
Легкие — PUL
костный мозг — MAR
Кости — OSS
плевра — PLE
Печень — HEP
брюшина — PER
Головной мозг — BRA
кожа — SKI
Лимфоузлы — LYM
другие — ОТН.
Р — пенетрация (прорастание).
G — гистопатологическая днфференцировка.
Gx — степень дифференцировки не может быть установлена.
G1— высокая степень дифференцировки.
G2 — средняя степень дифференцировки.
G3 — низкая степень дифференцировки.
G4 — недифференцированные опухоли.
Патологическая классификацияpTNM
Во всех случаях используются следующие общие принципы:
рТ первичная опухоль;
рТХ— первичная опухоль не может быть оценена гистологически,
рТ0 — при гистологическом исследовании признаков первичной опухоли не
обнаружено,
pTis — преинвазивная карцинома (карцинома "in situ"),
рТ1, рТ2, рТЗ, рТ4 — гистологически подтвержденное нарастание степени
распространена первичной опухоли.
PN—регионарные лимфатические узлы
PNx —регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены,
pN0 — метастазы в регионарных лимфатических узлах неверифицированы.
pNl, pN2, pN3 — гистологически подтвержденное нарастание степени поражения
регионарных лимфатических узлов.
Примечание: прямое распространение первичной опухоли в лимфатические узлы
классифицируются как метастатическое поражение. Когда размер
пораженного
метастазами лимфатического узла является критерием для определения pN, как,
например, при раке молочной железы, оцениваются только поражённые лимфатические
узлы, а не вся группа, отдаленные метастазы, наличие отдаленных метастазов не
может быть определено микроскопически
рМ0 — при микроскопическом исследовании отдаленные метастазы отсутствуют
рМ1— при микроскопическом исследовании подтверждены отдаленные метастазы
Категория рМ1 может быть подразделена также как и категория Ml
Паранеопластические синдромы.
Совокупность признаков (симптомов), возникающих при появлении опухоли,
исчезающих после её удаления, и напрямую с опухолью несвязанные, принято обозначать
как паранеопластические синдромы. В ряде отношений между эктопическими и
паранеопластическими синдромами нет различий. Например, для карциноидных
14
синдромов характерны вазомоторные симптомы и изменения сосудов кожи
(телеангиэктазии),
что
по
современной
классификации
соответствует
паранеопластическому синдрому, тогда как продукция серотонина, гистамина и других
нейромедиаторов и гормонов, вызывающих эти клинические симптомы, является
проявлением карциноидного APUD-эктопического синдрома. Поэтому весьма вероятно,
что многие так называемые неспецифические паранеоплазии по мере накопления знаний
смогут быть идентифицированы по конкретным биологически активным веществам,
индуцирующим соответствующие симптомы.
В соответствии с рубрификацией J.Waldenstrom (1978), паранеопластические
синдромы могут быть подразделены на кожные, неврологические, гематологические,
сосудистые, почечные и костные. К кожным проявлениям относятся пароксизмы
приливов (при карциноидных опухолях), кольцевидная, внезапно возникшая эритема
Гаммела (gyration repens), которая, как считают, наблюдается только при раке; чернеющий
акантоз, акрокератоз, некролитическая эритема, гиперкератоз, акронекроз. ихтиоз,
буллезный пемфигоид, гипертрихоз, кожная порфирия, артропатии, дерматомиозит,
иногда зуд (без установленной причины), приобретённый ладонный кератоз и т.д.
Отмечено, что паранеопластические изменения кожи могут возникать не только у
больных с распространёнными опухолевыми процессами, но и за месяцы и годы до
клинического проявления опухоли.
К довольно распространённым паранеопластическим синдромам относится
гиперкальциемия, которая обнаруживается часто при раке молочной железы без
выявляемых костных поражений. Гиперкальциемия может вызывать неврологические
симптомы. К группе неврологических проявлений паранеоплазии принадлежат
мионейропатия, особенно периферическая, полиневриты и симптомы, напоминающие
миастению. При миелопатиях нередко наблюдают синдром амиотрофического бокового
склероза; при опухолях, продуцирующих альдостерон — гипокалиемические парезы.
Особенно часто нейропатии возникают при миеломной болезни, а также при раке легкого
и молочной железы.
Примеры паранеопластическот синдромов.
Паранеопластический
Тип опухоли
Эктопический гормон
синдром
Гипокалиемический алкалоз Мелкоклеточный рак легкого
АКТГ
Миоиатия
Тимома, островковая аденома
поджелудочной железы
АКТГ-подобные
пептиды
Синдром задержки воды
Мелкоклеточный рак лёгкого
Аргинин-вазопрессин
Гипонатрийемия и
гапернатрийурия
Карциноид
Психические нарушения
Рак поджелудочной железы
Гиперкальциемия
Плоскоклеточный рак легкого,
гепатама, рак почки Рак молочной
железы
Рак щитовидной железы
Рак почки, Рак яичка
Паратгормон
Са-мобилизирующий
стерол,
простагландипы.
15
Гинекомастия,
Крупноклеточный рак лёгкого
преждевременное половое Рак поджелудочной железы Рак
созревание
печени, Рак почки
Хорионический
гонадотропин, ЛГ,
ФСГ.
Гипертрофическая
остеоартропатия
Галакторея
Рак легкого, Карциноид
СТГ
Рак почки, Рак легкого
Мелкоклеточный рак лёгкого,
Карциноид Феохромоцитома
Пролактин
Кальцитонин
Гипогликемия
Гепатома
Мезенхимальные опухоли Рак
надпочечников
Соматомедин
Инсулиноподобные
пептиды
Водная диарея,
Рак лёгкого
Вазоактивный
гипокалиемический алкалоз Рак поджелудочной железы
интестинальтлй пептид
Ганглионейробластома
Феохромоцитома Медуллярный рек
щитовидной железы
Сахарный диабет, кожная
эритема, стоматит
Рак почки
Глюкагон
Эритроцитоз
Рак тела матки
Рак надпочечников
Рак яичников
Гепатома
Рак почки
Эритроиоэтин
Среди гематологических паранеопластическях симптомов называют как анемию (в
тех случаях, когда она не связана с кровотечением), так и, напротив, эритроцитоз
(полиглобулия).
Полиглобулия наиболее часто наблюдается при опухолях почек (почечно-клеточный
рак и опухоль Вильмса), и в этом случае лишь условно может рассматриваться как
проявление эктопического синдрома, так как эритропоэтин продуцируется нормальной
почечной тканью.
Эозинофилия, моноцитоз, тромбоцитоз, лейкоцитоз и повышение СОЭ также
нередко наблюдается при опухолевом процессе. Развитие метастазов в печени и лёгких
также влечёт за собой увеличение числа лейкоцитов в периферической крови, и поэтому
развитие лейкоцитоза у онкологического больного обычно относится к неблагоприятным
прогностическим признакам. При многих опухолевых процессах наблюдаются нарушения
в системе свёртывания крови (10-15% больных раком страдают от тромбоза глубоких вен
нижних конечностей).
Следует отметить, что практически не существует специфических для опухолей
паранеопластических синдромов, и поэтому их наличие должно приниматься во внимание
при дифференциальной диагностике или при оценке тяжести опухолевого процесса, но не
может быть в этих случаях решающим диагностическим критерием.
16
Профилактика онкозаболеваний.
1. Первичная
профилактика
(социальная) — это
оздоровление
окружающей среды (крупные социальные проблемы): воздух, вода, продукты
питания, условия работы и жизнедеятельности.
2. Вторичная (врачебная) — это борьба с вредными привычками,
предупреждение
и
лечение
хронических
заболеваний,
относящихся
к
предопухолевым, активное выявление ранних форм опухолевых заболеваний,
когда возможно радикальное и эффективное лечение.
3.
К
третичной
профилактике
(сугубо
онкологической)
относят
разработку новых методов лечения онкобольных (хирургических, лучевых,
лекарственных), включая реабилитацию, т.е. задача третичной профилактики
— снижать вредные последствия болезни.
Такое деление профилактических мероприятий является чисто условным и не имеет
чётких границ, но для оздоровления всего населения имеет свой смысл.
Вопросы к занятию
1. Определение науки онкология, её задачи.
2. Факторы, определяющие скорость роста опухоли.
3. Биологические особенности злокачественных опухолей.
4. Типы роста опухолей.
5. Что называется прогрессией опухолей. Основные принципы прогрессии.
6. Индекс Бродерса.
7. Фоновые заболевания (процессы).
8. Облигатные и факультативные предраки.
9. Первичная, вторичная, третичная профилактика опухолей.
10. Клинические группы онкобольных. Сбор и оценка жалоб и анамнеза у
онкологических больных.
11. Задачи первичной и уточняющей диагностики.
12. Значение
рентгенологических
методов
обследования
в
онкологии.
Компьютерная томография.
13. Эндоскопические исследования, их роль.
14. Ультразвуковые методы. Магнитно-резонансная томография.
15. Опухолевые маркеры, их диагностическая ценность.
16. Методы морфологического подтверждения диагноза.
17. Классификация методов лечения.
18. Показания, противопоказания к хирургическому лечению. Виды операций.
19. Принципы радикальных оперативных вмешательств. Понятие «анатомической
зоны», принципы «футлярности», «зональности», «абластики», «антибластики»
20. Методы лучевой терапии злокачественных опухолей.
21. Критерии радиочувствительности опухоли. Методы радиосенсибилизации.
22. Радикальная, паллиативная, симптоматическая лучевая терапия.
23. Противопоказания к проведению лучевой терапии. Местные и общие
лучевые реакции.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Вопросы для самоконтроля
Определение науки онкология, её задачи.
Определение понятия опухоли.
Факторы, определяющие скорость роста опухоли.
Значение стволовых клеток.
Биологические особенности злокачественных опухолей.
Типы роста опухолей.
Что называется прогрессией опухолей. Основные принципы прогрессии.
17
8. Фоновые заболевания (процессы).
9. Облигатные и факультативные предраки.
10. Рак "in situ".
11. Темп роста опухоли.
12. Биологические свойства опухолевой клетки.
13. Роль травмы в развитии опухолей.
14. Первичная, вторичная, третичная профилактика опухолей.
15. Клинические группы онкобольных.
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 3-17
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. Стр. 9-52
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
18
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Активное и адекватное лечение предраковых заболеваний предотвращает
возможность развития злокачественной опухоли у абсолютного большинства больных.
Кроме того, динамическое наблюдение за этими больными позволяет своевременно
диагностировать возникновение злокачественной опухоли. Именно ранняя диагностика
злокачественных опухолей, вовремя проведённое радикальное лечение значительно
улучшают прогноз для жизни больного при подавляющем большинстве опухолей.
Доклинический период развития злокачественной опухоли охватывает промежуток от
момента возникновения первых раковых клеток до появления первых клинических
признаков заболевания, позволяющих установить диагноз. Продолжительность периода
вариабельна, зависит от биологических свойств опухоли, состояния организма
заболевшего, однако длительность его измеряется годами. Только опухоли, достигшие
размеров 0,5-1,0 см, распознаются клинически. Исключение составляют больные раком
шейки матки, у которых возможно выявление опухоли на этапе прединвазивного рака. Ряд
специальных методик позволяет выявить больных прединвазивным и микроинвазивным
раком при локализации опухоли в бронхах, пищеводе, желудке, молочной железе.
Опухоль диаметром от 0,5 до 1 см называют «малым раком» — это наименьшая
опухоль (инвазивная), уверенно определяемая клиническими методами исследования. У
большинства больных опухоль выявляется только после достижения опухолью массы в 1
г, что приблизительно соответствует
диаметру 1 см. К этому моменту опухолевая клетка совершает 30 удвоений (10 9 клеток),
что составляет 3/4 удвоений, исчерпывающих, как правило, жизнеспособность организма
заболевшего. Васкуляризация же опухолевого зачатка происходит на 20-м удвоении
(опухоль весит 1 мг). С этого времени опухоль приобретает способность к
метастазированию. Среднее время удвоения солидных опухолей составляет около 90
дней, при лейкозах — уменьшается до 4 дней. Таким образом, солидные опухоли
существуют в течение нескольких лет, прежде чем могут быть выявлены клиническими
методами (от 2-3 лет до 6-8 лет и более).
В диагностике доклинического рака особое значение приобретает активное
выявление онкологической патологии при профилактических осмотрах.
С целью повышения эффективности профилактических осмотров необходимо
формирование групп повышенного риска, подлежащих углубленному обследованию и
постоянному динамическому наблюдению. Формирование групп повышенного риска
значительно повышает качество профилактических осмотров и позволяет эффективно
использовать
инструментальные
методы
обследования
(рентгеноскопию,
рентгенографию, эндоскопию с биопсией и т. д.), осуществлять направленный поиск
патологического процесса и преемственность в диагностике и лечении больных. При
проведении массовых профилактических осмотров учитываются возможности
диагностических методов, их простота и экономические затраты.
Наиболее эффективны скрининговые программы по выявлению рака кожи,
слизистой оболочки полости рта, губы (осмотр и цитологическая диагностика), рака
шейки матки (цитологическая диагностика), молочной железы (пальпация, маммография,
термография), щитовидной железы (пальпация, УЗИ), прямой и ободочной кишки
(пальцевое исследование кишки, анализ кала на скрытую кровь).
Большинство онкологических больных поступает в специализированные стационары
в третий период развития заболевания при наличии клинических симптомов. Около 2/3
онкологических больных к моменту лечения имеют генерализованную опухоль, несмотря
на то, что метастазы клинически не проявляются.
Большое значение для постановки своевременного и правильного диагноза
приобретает знание врачами общелечебной сети симптомов заболеваний и онкологическая
19
настороженность, поскольку к врачам амбулаторно-поликлинической сети впервые
обращается онкологический больной, именно они осуществляют первичную диагностику
заболевания. Понятие «онкологическая настороженность» включает в себя комплекс
требований к врачу любой специальности, необходимых для своевременной диагностики.
К ним относятся:
 знание предраковых заболеваний;
 знание симптомов злокачественных опухолей в ранних стадиях;
 тщательное обследование больного с целью выявления возможного заболевания
злокачественной опухолью;
 установление диагноза в максимально короткий срок с привлечением
компетентных специалистов;
 быстрое
направление
в
онкологическое
учреждение
больного
с
подозрением на злокачественную опухоль.
Анамнез — один из важнейших разделов обследования. Величайший вред, который
может быть нанесен больному при этом — просмотр или не выявление тех важных
признаков, которые, будучи своевременно выявлены и оценены, спасут его жизнь.
Правильный направленный расспрос позволяет получить ценные сведения и избежать
ненужной информации. При расспросе следует обратить внимание на изучение семейного
анамнеза, поскольку в некоторых семьях наследуется предрасположенность к
онкологическим заболеваниям, так называемые «раковые семьи».
Информативны сведения о замужестве, половой жизни. Число беременностей и
родов, характер лактации оказывает определенное влияние на частоту рака молочной
железы. Раннее начало половой жизни и частая смена половых партнеров сопровождается
повышенной частотой рака шейки матки.
Образ жизни, вредные привычки позволяют определить группы повышенного
онкологического риска. Курение табака значительно увеличивает число больных раком
легкого, гортани, мочевого пузыря, жевание табака — раком слизистой полости рта.
Профессия оказывает определенное влияние на заболеваемость злокачественными
опухолями. Высокая частота рака кожи у рабочих, занятых в сланцевой промышленности,
рака легкого у рабочих урановых рудников и сарком костей при инкорпорации
радиоактивных веществ, рака мочевого пузыря у производивших анилиновые красители,
рака легкого и мезотелиомы плевры у работающих с асбестом свидетельствуют о тесной
взаимосвязи указанных заболеваний с профессиональными вредностями.
Систематический расспрос помогает выявить ряд подобных факторов, на которые
пациент не обращает внимания или ошибочно считает их незначительными.
Изменение в течение хронических заболеваний и появление новых симптомов или
же их исчезновение может свидетельствовать о развитии злокачественного
новообразования.
Клинический осмотр. Клинический осмотр больного с подозрением на опухолевую
патологию или при наличии последней должен проводиться тщательно и методично и
должен быть направленным на поиск объективных признаков и симптомов, как первичной
опухоли, так и метастазов в лимфатических узлах, отдаленных органах, костях. Жалобы,
которые предъявляет больной, может быть нехарактерными, однако при тщательном
клиническом осмотре по поводу этих жалоб может быть установлен правильный диагноз.
Ошибка врача может стоить больному жизни. Осмотр всех кожных покровов и доступных
для осмотра слизистых оболочек, пальпация всех групп периферических лимфатических
узлов, осмотр и пальпация щитовидной, молочной, слюнных желез, пальцевое
исследование прямой кишки необходимо осуществлять у каждого больного, так же как и
осмотр женщин per vaginum и яичек у мужчин. Осмотр органов грудной и брюшной
полостей следует проводить с применением методов пальпации, перкуссии и
аускультации. Необходимо оценить состояние мышц, суставов, скелета, а также
неврологический и психо-эмоциональный статус больного. В диагностике
20
онкологического заболевания выделяют два этапа: первичная диагностика и уточненная
диагностика.
Главной задачей первичной диагностики является установление диагноза
онкологического заболевания.
Уточненная диагностика проводится в условиях специализированной поликлиники
или стационаре. Задачи, которые решаются на этапе уточненной диагностики следующие:
1) определение
исходной
локализации
опухоли,
анатомического
типа
роста ее размеров и объема поражения органа;
2) выяснение характера опухоли (злокачественная или доброкачественная);
3) морфологическое подтверждение диагноза;
4) определение степени распространенности опухолевого поражения (по
возможности с биопсией и подтверждением, гистологическим или
цитологическим, наличия метастазов в лимфатических узлах и отдаленных
органах).
Решение поставленных задач невозможно без инструментальных методов
обследования.
Рентгенологические методы обследования.
Рентгенологическое исследование в диагностике новообразований имеет большое
значение. Оно позволяет подтвердить наличие или выявить опухолевую патологию,
оценить размеры, форму, структуру и контуры новообразования, определить состояние
окружающих опухоль тканей, выявить признаки метастатического поражения
регионарных лимфатических узлов, подтвердить наличие метастазов в отдаленных
органах. Рентгенологическое исследование позволяет сделать предположительный вывод
о доброкачественном или злокачественном характере опухолевого роста.
Рентгенологическое исследование применяется для оценки эффективности лучевого
лечения или химиотерапии, для динамического наблюдения за излеченными больными.
Помимо рентгеноскопии и обзорной рентгенографии в клинической практике широко
применяются специальные рентгенологические методики:
а) в диагностике органов грудной полости
 томография,
 бронхография,
 пневмомедиастинография,
 ангиография,
 исследования в условиях пневмоторакса;
б) в диагностике опухолей желудочно-кишечного тракта и забрюшинного
пространства:
 париетография,
 двойное контрастирование,
 томография,
 латерография,
 ангиография,
 исследование в условиях пневмо-, ретропневмоперитонеума
в) при диагностике опухолей мочеполовой системы применяют:
 выделительную урографию,
 пневмопелышографию,
 пневмопелъвиотомографию,
 гистеросальпингографию,
 ангиографию,
 лимфографию,
 ретроградную уретеропиелографию.
Флебографию, томографию и лимфографию используют в диагностике
21
лимфопролиферативных заболеваний.
Рентгеновская компьютерная томография — метод, в основе которого лежит
получение послойного рентгенологического изображения поперечного среза органа,
значительно расширила возможности диагностики новообразований. Обладая высокой
разрешающей способностью, метод позволяет с высокой точностью определить размеры
опухоли, распространение опухолевой инфильтрации на соседние органы, ткани или их
сдавление или оттеснение опухолью, выявить увеличение лимфатических узлов и
метастатическое поражение отдаленных органов, оценить состояние нормальных органов
и тканей и крупных сосудов.
Рентгеновская компьютерная томография применяется для исследования всего тела.
Особенно информативна рентгеновская КТ для исследования глубоко расположенных
органов — головного мозга, органов грудной полости и средостения, органов брюшной
полости, забрюшинного пространства, малого таза. Разрешающие возможности
рентгеновской КТ значительно превосходят обычные рентгенологические методы в
диагностике метастатического поражения легких.
Цифровая рентгенография — метод, при котором рентгеновское изображение
преобразуется в цифровой сигнал. Цифровая технология обладает рядом преимуществ,
среди которых — оптимизация плотности изображения, возможность её математической
обработки с помощью различных программ и передачи на расстоянии, удобное
архивирование информации. Особенно эффективно её применение для исследования
органов грудной клетки. В Институте ядерной физики СОРАН им. Буккера создана
установка сканирующего типа.
Эндоскопия в диагностике.
Эндоскопические исследования, как и рентгенологические, занимают ведущее место
в диагностике опухолей. Они позволяют визуально оценить состояние слизистой
оболочки полостных органов, подтвердить наличие опухоли органов желудочнокишечного тракта, трахео-бронхиального дерева, эпи-, мезо- и гипофарингеальной
областей, мочеполовой системы; осуществить дифференциальную диагностику между
опухолевым и неопухолевым заболеванием; определить локализацию, границы
поражения, размеры, анатомический тип роста опухоли, наличие внутристеночных
метастазов.
Биопсия, выполняемая во время эндоскопических исследований, позволяет
подтвердить диагноз морфологически (цитологически и/или гистологически). С помощью
эндоскопических методов осуществляют динамическое наблюдение, проводят лечение и
контроль эффективности лечения предопухолевых заболеваний. Они показали свою
эффективность в диагностике ранних форм рака желудка, пищевода, легкого.
Помимо диагностики новообразований органов желудочно-кишечного тракта,
верхних дыхательных путей, трахеобронхиального дерева, мочевыделятельной системы
(цистоскопия), женских половых органов, разработаны и широко применяются в
клинической онкологии торакоскопия, лапароскопия, позволяющие осмотреть органы
грудной и брюшной полостей, оценить состояние плевры и брюшины, при наличии их
опухолевого поражения взять биопсинный материал для цитологического и
гистологического исследований.
Медиастиноскопия позволяет оценить состояние клетчаточного пространства и
лимфатических узлов переднего и центрального средостения, передней и боковых
поверхностей трахеи, крупных бронхов и сосудов средостения и при наличии опухолевой
патологии произвести биопсию.
Супрареноскопию и ретроперитонеоскопию предпринимают с целью ревизии
надпочечников и прилежащей забрюшинной жировой клетчатки с лимфатическими
узлами при вовлечении в опухолевый процесс с целью биопсии и морфологического
подтверждения диагноза. Медиастиноскопию, супрареноскопию и ретроперитонеоскопию
22
выполняют под наркозом.
С помощью эндоскопических методов осуществляют динамическое наблюдение за
излеченными больными. Невозможно переоценить значение эндоскопического метода для
морфологического подтверждения диагноза.
Диагностические
возможности
метода
значительно
расширяются
при
комбинированием применении его с рентгенологическим, радионуклидным (радиометрия), ультразвуковым методами; например, направленная катетеризация бронхов
при
бронхоскопии
под
контролем
рентгеноскопии,
ретроградная
холангиопанкреатография, транстрахеальное, трансгастраль-ное, трансдуоденальное,
трансректальное ультразвуковое исследование. Артроскопы позволяют установить
диагноз при синовиальной саркоме. В диагностике опухолей головного мозга применяется
энцефалоскопия.
Ультразвуковая диагностика.
Стремительное развитие технологии ультразвуковых исследований привело к
широкому внедрению метода в клиническую онкологию. Диагностические возможности
УЗИ в некоторых условиях превосходят возможности рентгеновской КТ. Особенно
полезен метод для дифференциальной диагностики кистозных образовании и солидных
опухолей щитовидной железы, печени, поджелудочной железы, почек, яичников. Он
превосходит рентгеновскую КТ в контроле чрескожной игловой биопсии, поскольку
непрерывная визуализация опухоли и подводимой к ней иглы позволяет выбрать
оптимальный путь проведения иглы и снизить риск повреждения органов до минимума.
УЗИ высокоинформативны при исследовании щитовидной железы, органов шеи,
периферических лимфатических узлов, перикарда, молочной железы, крупных
кровеносных сосудов, мошонки. Разработаны и внедрены в практику ультразвуковые
внутриполостные датчики (иногда в комплекте с видеокамерой).
Цветное допплеровское картирование применяется для дифференциальной
диагностики РМЖ и фиброаденом, доброкачественных новообразований щитовидной
железы и рака. Оценивается характер кровотока и сосудистого рисунка вокруг и в самой
опухоли. Для рака специфично выявление сосудов, радиально направляющихся к
узловому образованию, увеличение сосудов вокруг узла, иногда их расширение.
Радиоизотопная диагностика.
Высокий уровень достоверности, низкие лучевые нагрузки на больного,
неинвазивность — свойства, характеризующие радиоизотопные методы диагностики in
vivo. Избирательное поглощение или выведение различными органами и тканями
химических соединений, меченных радиоактивными изотопами, лежит в основе метода.
Регистрация γ-излучения (редко β-излучения), испускаемого при распаде изотопа,
методом сцинтиграфии, позволяет получить изображение исследуемого органа или
пораженных тканей. Статическая сцинтиграфия позволяет составить представление о
размерах, структуре, топографо-анатомических особенностях исследуемого органа. Для
этого используются препараты, которые относительно длительно задерживаются и
медленно перераспределяются в исследуемом органе или пораженных тканях. Оценка
функционального состояния исследуемого органа или системы возможна при применении
тех радиофармпрепаратов, концентрация которых в органе быстро изменяется во времени.
Радиоизотопное сканирование применяется как с целью решения проблем первичной
диагностики,
так
и
уточненной
диагностики.
В
случае
гиперфиксации
радиофармпрепарата в очаге поражения изображение расценивается как позитивное, при
гипофиксации — как негативное.
Основными задачами радиоизотопного сканирования в клинической онкологии
являются:
 диагностика первичной опухоли;
 изучение распространенности опухолевого процесса;
23
 оценка эффективности лечения онкологического больного;
 выявление рецидивов заболевания.
Для диагностики опухолевого поражения лимфатической системы широко
применяется непрямая радиолимфография с использованием радиофармпрепаратов
99m
Тс или 113mIn.
Сканирование печени широко применяется в клинической онкологии с целью
диагностики как первичной опухоли, так и метастатического поражения органа. При этом
наиболее часто применяется внутривенное введение коллоидных радиофармпрепаратов,
меченных 99mТс или 113mIn. Сканирование скелета с целью выявления метастазов —
чувствительный диагностический метод. Исследования проводят с помощью фосфатных
комплексов 99mТс. В большинстве наблюдений в очагах метастатического поражения
происходит гиперфиксация препарата. Метод позволяет выявить метастазы в костях на
2—12 месяцев раньше и в большем количестве, чем это возможно при
рентгенологическом исследовании.
Сцинтиграфию поджелудочной железы проводят с применением метионина,
меченного 75Se. Опухолевое поражение проявляется очагами снижения или отсутствия
накопления радиофармпрепарата.
Для оценки структуры почек используют глюкогептонат и димеркаптосукпинат,
меченные 99mТс.
С целью диагностики очаговых поражений у онкологических больных применяют
также сцинтиграфию костного мозга, надпочечников, щитовидной железы, головного
мозга, вилочковой железы, слюнных желез и других органов.
В последнее время получил распространение метод обнаружения нейроэндокринных
первичных опухолей и их метастазов с помощью октреотида (синтетический аналог
соматостатина), меченного 113mIn.
Радиоиммуносцннтиграфия — метод, основанный на иммунной реакции антигенантитело. При этом антитела, меченные радионуклидами, вводят больному внутривенно.
Эти антитела получают путем гибридомного метода, они являются моноклональными и
тропны к тумороспецифичным или так называемым опухолеассоциированным антигенам.
После инъекции радиофармпрепарат накапливается в опухоли. Регистрация γ-излучения
наружными средствами позволяет определить наличие злокачественной опухоли и
отдаленных метастазов, рецидива опухоли. Идеальный антиген должен быть:
 тумороспецифичен,
 продуцироваться всеми клетками опухоли в количестве, достаточном для
связывания с циркулирующими антителами,
 существовать в опухоли в неметаболизированном виде.
Этим требованиям в достаточной мере соответствуют следующие антигены:
 раково-эмбриональный антиген,
 альфа-фетопротеин,
 трофобластический β-глобулин,
 генотипические антигены при лейкемиях и лимфомах,
 вирусзависимые антигены в гёпатомах,
 эпителиальные
поверхностные
антигены
в
опухолях
яичников,
колоректалыюм раке, раке молочной железы.
Другие методы исследования.
Ядерно-магнитный резонанс (ЯМР). ЯМР — новый метод, позволяющий получить
изображение органов и опухоли. В отличие от рентгеновской КТ ЯМР позволяет получить
изображение органов в любой проекции. В связи с тем, что в основе метода лежит
изменение магнитного поля ядер клеток и связанное с ним изменение концентрации ионов
водорода, ЯМР может применяться для диагностики функциональных нарушений. Это
открывает новые возможности в области исследования биологии опухолевой клетки и
24
разработки
биохимических
критериев,
характеризующих
эффективность
противоопухолевого лечения при динамическом наблюдении.
Метод эвансцентной Фурье-спектрометрии злокачественной биотрансформации
тканей с применением волокнисто-оптического сенсора. Производятся измерения
спектров нормальной и опухолевой ткани с целью их спектрального тестирования.
Спектры злокачественных опухолей и предрака отличались от нормальных.
Флюоресцентная диагностика основана на способности опухолевых клеток
избирательно
накапливать
продукты
обмена
гема.
Применяются
такие
фотосенсибилизаторы как «Фотофрин» (производное гематопорфирина), его аналог
«Фотогем» и фотосенсибилизаторы второго поколения «Фотосенс» (фталоцианин
алюминия).
Подробнее см. Раздел «Фотодинамическая терапия».
Термография. Сущность метода заключается в регистрации спонтанного теплового
излучения поверхности тела человека и получении термографических изображений.
Наиболее часто в диагностике новообразований применяют дистанционную
инфракрасную термографию, этот метод называют еще тепловидением. Обнаружение
асимметрии температурного рисунка лежит в основе диагностики патологических
процессов. Злокачественные новообразования выявляются на термограммах
патологической гипертермией, что обусловлено высоким уровнем метаболических
процессов и особенностями кровоснабжения опухоли.
Применение термографии направлено на решение следующих задач:
1) дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных
опухолей;
2) определение распространенности опухолевого процесса;
3) диагностика рецидивов и метастазов при динамическом наблюдении за
больными с применением тепловидения;
4) прогнозирование течения опухолевого процесса с учетом степени
выраженности и площади;
5) контроль
эффективности
консервативного
противоопухолевого
лечения.
Наиболее широко термография применяется при обследовании больных с опухолями
молочной и щитовидной желез, мягких тканей, костей, кожи, ЛОР-органов и при
лимфопролиферативных заболеваниях.
Опухолевые маркеры. Несмотря на интенсивные исследования, не удалось
обнаружить единственный и простой тест, который указывал бы на наличие у человека
злокачественной опухоли. Существуют лабораторные исследования, позволяющие
подтвердить наличие рака и применяемые при наблюдении за больными в процессе и
после лечения. В сыворотке крови были обнаружены онкофетальные протеины, которые
имеют высокую концентрацию в период эмбрионального развития и фактически исчезают
в послеродовом периоде. Появление их вновь в сыворотке крови взрослого человека
связано с возникновением определенных типов рака. Чувствительность и специфичность
большинства имеющихся в настоящее время биологических маркеров недостаточны для
повсеместного использования в целях диагностики, поскольку ряд неонкологических
заболеваний также сопровождается появлением этих антигенов. Вместе с тем, применение
опухолевых маркеров целесообразно в:
1. дифференциальной
диагностике
злокачественных
и
доброкачественных процессов,
2. первичной диагностике опухоли,
3. топической диагностике опухоли при первично невыясненном очаге,
4. оценке распространенности процесса,
5. раннем выявлении рецидивов и метастазов,
6. оценке эффективности проводимой терапии.
25
Итак, «опухолевые маркеры» — это макромолекулы (в основном, белки с
углеводным или липидным компонентом), наличие и концентрация которых в
периферической крови и/или другой биологической жидкости коррелируют в
определенной степени с наличием и ростом злокачественной опухоли.
Наибольшее применение нашли раково-эмбрионалъный и простат-специфический
антигены, альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин и трофобластический бетаглобулин.
Например, проведенными исследованиями установлено, что определение альфафетопротеина (АФП) наиболее перспективно в мониторинге гепатоцеллюлярного рака и
герминогенных опухолей. Повышенный уровень альфа-фетопротеина обнаружен во всех
незрелых тератомах, содержащих элементы желточного мешка, у больных с опухолями
яичка и яичников, имеющих элементы желточного мешка.
Раково-эмбриональный антиген (РЭА). Относится к группе онкофетальных
протеинов. Уровень РЭА, определяемый в сыворотке крови с помощью
радиоиммунологического анализа (РИА), повышен у 40—80% больных со
злокачественными новообразованиями эндодермального происхождения, у 20—30%
больных с другими формами рака и у 10—20% больных с доброкачественными
опухолями.
Хорионический гонадотропин (ХГ) секретируется интерстипиальными клетками
опухолей трофобласта и хорионэпителиомы. Повышенный уровень ХГ наблюдается у
100% больных с опухолями трофобласта и у 70% больных с несеминомными опухолями
яичка, содержащими элементы синцитиотрофобласта, у некоторых больных раком
молочной железы. Обнаружен ассоциированный с опухолью поверхностный антиген СА125, повышенный уровень которого обнаружен у 80% женщин при раке яичников. При
мониторинге рака желудка используется гликопротеин СА 72-4, а при мониторинге рака
поджелудочной железы — гликолипид СА 19-9.
К маркерам опухолевых клеток относятся также изоферменты: щелочная
фосфатаза, повышение уровня которой отмечено при метастатическом поражении
печени, раке легкого, молочной железы, шейки матки, тела матки, толстой кишки,
лимфомах, миеломе, при остеогенной саркоме и метастазах в кости, при различных
заболеваниях печени. Повышение в сыворотке крови уровня кислой фосфатазы
наблюдается при метастазах рака предстательной железы в кости и раке молочной
железы; эктопические гормоны.- АКТГ, АДГ, МСГ, ТТГ, СТГ, КТ, инсулин, глюкагон,
пролактин, эстрогены, ФГС — при апудомах. Моноклональные иммуноглобулины —
при определенных опухолях кроветворных и лимфоидных органов.
Морфологическое подтверждение диагноза.
Имеет первостепенное значение для решения вопроса о лечении онкологического
больного. Морфологические исследования в клинической онкологии включают
цитологические и гистологические методы. Пути получения материалов для
цитологических исследований различны.
1.Мазки-отпечатки получают путем непосредственного соприкосновения между
поверхностью опухоли (при наружных локализациях) или кусочком опухоли и
предметным стеклом. Для получения мазков-отпечатков можно использовать ватные или
марлевые маленькие тампоны, синтетические щеточки, проволочные петли, кюретки,
иглы. При эксфолиативном цитологическом исследовании после эксфолиации (отслоения
эпителия полых органов с помощью специальных механических приспособлений или
растворов) специальной обработке подвергаются жидкие среды полостных органов
(слюна, мокрота, желудочный сок, моча, смывы и др.) с последующим нанесением
материалов на предметное стекло.
Мазки-отпечатки можно приготовить с поверхности разреза опухоли или
лимфатического узла во время операции. В онкологии широко применяется такой метод
получения материала для цитологического и гистологического исследований, как
26
выскабливание слизистой оболочки цервикального канала и полости матки. При
приготовлении материала для цитологического исследования используют мазкиотпечатки.
2. Цитологическое исследование осадка из жидкости (экссудативный
плеврит, перикардит или асцитическая жидкость, спинномозговая жидкость)
с целью обнаружения опухолевых клеток. При этом жидкость получают с
помощью
плевральной,
перикардиальной,
спинномозговой
пункции,
лапароцентеза.
3.
Цитологическому
исследованию
(по
показаниям)
подвергаются
также костный мозг (получаемый с помощью пункции грудины или
подвздошной кости) и кровь для обнаружения опухолевых клеток.
4. При пункционной аспирационной биопсии материал для цитологического
исследования
получают
непосредственно
из
опухоли
или
из
лимфатического узла, которые недоступны осмотру и не позволяют получить
слущиваемые
с
их
поверхности опухолевые
клетки.
С улучшением
тщательно
контролируемого
изображения
органов
и
опухолей
(рентгеноскопия
с
электроннооптическим
преобразованием,
рентгеновская
КТ,
ультразвуковая
КГ)
пункционная
аспирационная
биопсия
опухоли
тонкой иглой становится доступной практически в любой анатомической
области.
Гистологическое исследование биопсийного материала — второй наиболее
информативный и достоверный метод морфологической диагностики новообразований.
Правильный диагноз с помощью этого метода может быть установлен у 99%
онкологических больных. Материал для гистологического исследования получают
различными методами: путем пункции специальными иглами (получение столбика или
кусочка опухолевой ткани), выскабливание ложечкой или кюреткой цервикального канала
и полости матки, инцизионной (эксцизионной, операционной, открытой) биопсии,
осуществляемой путем иссечения кусочка опухоли, тотальной биопсии, при которой для
гистологического исследования удаляют новообразование (опухоль или лимфатический
узел) полностью.
Материалы для цитологического и гистологического исследований должны быть
своевременно доставлены в лабораторию.
Ранняя диагностика отчетливо влияет на результаты лечения. Активное
целенаправленное лечение предопухолевых процессов снижает риск развития
малигнизации почти у всех больных, лечение доклинически выявленных злокачественных
опухолей приводит к достижению 5-летних полных ремиссий более чем у 80% больных, а
клинически выявленные опухоли удается излечить (достичь 5-летних полных ремиссий)
лишь в 5-15% случаев.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ
Существует три основных метода лечения злокачественных опухолей:
 хирургический,
 лучевой,
 лекарственный (полихимиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия).
В настоящее время клиническая онкология характеризуется разработкой
комбинированных и комплексных методов лечения, заключающихся в сочетании местных
воздействий (хирургического и лучевого) с общими, к которым относятся химио-,
гормоно- и в отдельных случаях иммунотерапия.
Сочетание двух разнородных по воздействию на опухоль методов получило название
комбинированного лечения (может включать в себя: хирургическое вмешательство и
лучевую терапию, лучевую терапию и химиотерапию, химиотерапию и операцию).
Показаниями к его проведению являются:
27
1) локализация опухоли вблизи жизненно важных структур и органов, что не
позволяет выполнить операцию с соблюдением принципов онкологической
абластики,
2) выполнение экономных, органосохраняющих операций, при которых лучевая
терапия способна повысить абластичность оперативного вмешательства и
радикальность лечения,
3) распространение опухолевого процесса за пределы органа на прилежащие
структуры, наличие метастазов в регионарных лимфатических зонах,
4) инфильтративно растущие опухоли с низкой степенью морфологической
дифференцировки, характеризующиеся быстрым ростом.
Использование всех трёх методов (хирургического, лучевого, химиотерапии)
называют комплексным лечением.
Для всех методов лечения производят оценку, вычисляя процент пятилетней
выживаемости. Реже в качестве критерия используют трёх- и десятилетнюю
выживаемость. Отсчёт ведут с момента завершения основного метода лечения, а при
сравнении с не лечеными больными—с момента установления диагноза или начала
симптоматического лечения.
Хирургическое лечение.
"Операция спасает человека путями,
которыми его можно убить".
Рене Лериш.
Лечебные задачи хирургии разделяются на 3 основные группы: радикальное
лечение, паллиативное лечение и хирургическая реабилитация.
Показанием для применения операции является наличие операбельной солидной
опухоли.
Противопоказания:
 меньшая эффективность операции по сравнению с консервативными методами
лечения,
 невозможность выполнить операцию ввиду опухолевого поражения жизненно
важных органов как первичной опухолью, так и метастазами;
 общесоматические противопоказания и низкие функциональные показатели.
Различают радикальные и паллиативные оперативные вмешательства.
Радикальными называют операции, при которых опухоль и её метастазы удаляются
полностью. Существует четыре принципа радикализма операции:
1) «футлярность» — удаление опухоли в пределах безусловно здоровых тканей (как
правило 5-6 см от края опухоли) в едином блоке (футляре из здоровых тканей),
2) «зональность» — удаление опухоли в едином блоке с регионарными
лимфоузлами, с учётом также и реальной онкологической зональности ввиду
возможности регионарного метастазирования,
3) «абластика» (предупреждение рассеивания опухолевых клеток) — помимо
анатомичности и футлярности оперирования на органе, удаления зон регионарного
метастазирования единым блоком с органом, это ещё и:
* перевязка вначале артерий, потом — вен (обратный порядок перевязки сосудов
ведет к повышению кровяного давления в зоне опухоли и увеличению ее лимфогенного
распространения),
* максимально щадящее отношение к пораженному органу (для уменьшения
канцеремии, которая во время операции наблюдается у 40% больных),
* частая смена операционного белья и отграничение опухоли салфетками (для
профилактики имплантационных метастазов).
4) «антибластика» (борьба с опухолевыми клетками в операционном поле) —
обработка ложа удалённой опухоли 70% спиртом, использование диатермокоагулятора
28
(электроножа).
В случаях прорастания опухоли в окружающие ткани возникает необходимость
резекции двух и более органов. Такие операции называют комбинированными. Для
соблюдения принципа футлярности удаление всех поражённых органов производят одним
блоком.
Расширенными называют операции с более широким удалением клетчатки с
лимфоузлами III-IV этапа метастазирования.
При поражении опухолями внутренних органов, забрюшинного пространства,
грудной стенки трудно до операции судить о степени её распространения, даже при
всестороннем обследовании. Поэтому окончательное решение о возможности
радикальной операции принимается во время торако- или лапаротомии. При обнаружении
неудалимых метастазов или обширном прорастании опухолью соседних органов операция
нередко ограничивается только обследованием органов грудной или брюшной полости
без лечебных манипуляций. Такие операции получили название пробных, или
эскплоративных.
Операбельность — отношение числа больных раком того или иного органа,
подвергнутых оперативному вмешательству, к общему числу больных этой же опухолью,
госпитализированных в лечебное учреждение.
Резектабельность — отношение числа больных, которым удалось выполнить
радикальное оперативное вмешательство, к общему числу госпитализированных больных
с той же опухолью.
В настоящее время понятие радикальности операции (удаление пораженного органа
и зон регионарного метастазирования в пределах здоровых тканей) пересматривается
ввиду несоответствия макроскопических, видимых во время операции, границ
распространения
опухоли
ее
истинной
микроскопической
(биологической)
распространенности. О субклинической генерализации опухолевого процесса можно
судить по ряду косвенных морфологических критериев, выявляемых при гистологическом
изучении удаленного препарата: опухолевая инвазия кровеносных и лимфатических
сосудов, периневральный рост опухоли, инвазия клетчаточных пространств, значительное
регионарное метастазирование, внутриорганное метастазирование и т.д. Эти
морфологические критерии установлены в результате ретроспективного анализа
результатов хирургического лечения и их значимость зависит от морфологической
структуры и органа локализации опухоли.
Для повышения противоопухолевого эффекта лечения при выявлении подобных
признаков целесообразно операцию дополнить лучевой или химиотерапией
(комбинированное лечение) или лучевой и химиотерапией (комплексное лечение).
Лучевой и лекарственный компоненты могут применяться как до и после, так и во время
операции, методы их применения могут сочетаться между собой.
Наличие отдаленных метастазов не является абсолютным противопоказанием к
хирургическому лечению. В ряде случаев после удаления единичных отдаленных
метастазов удается достигнуть удовлетворительных результатов, или существенного
улучшения качества жизни, а при ряде заболеваний эффективность консервативных
методов лечения отдаленных метастазов после удаления первичной опухоли позволяет
надеяться на удовлетворительные результаты (например, при раке почки).
Целесообразность выполнения такого рода операций зависит от целого ряда причин —
морфологической структуры опухоли, пораженного органа, степени распространенности
опухолевого процесса, общего состояния больного и решается индивидуально в каждом
конкретном случае. Так, после выполнения расширенной пневмонэктомии при наличии
медиастинальных метастазов рака легкого большинство больных погибает от
прогрессирования основного заболевания в течение 2-х лет.
Паллиативное хирургическое лечение. Больные, у которых обнаружена
запущенная форма злокачественного новообразования, могут быть подвергнуты
29
оперативному вмешательству с паллиативной целью.
Паллиативные резекции выполняются с целью уменьшения объема первичной и
метастатической опухолевой тканей при опухолях, чувствительных к консервативному
лечению и с целью борьбы с осложнениями опухолевого роста — перфорацией, стенозом
органа, кровотечением из опухоли и параканкрозным воспалением (наложение стом,
обходных анастомозов, перевязка сосудов и т. д.). Иногда выполнение паллиативной
резекции органа сопряжено с меньшим риском развития осложнений как операции, так и
опухолевого роста, чем выполнение симптоматической операции. При выборе
хирургической тактики в подобной ситуации необходимо тщательно сопоставить риск
осложнений операции и тот эффект, который может быть достигнут. Так, при
операбельном раке ободочной кишки и метастазах в печень средняя продолжительность
жизни после выполнения симптоматических операций составляет 9 месяцев, а после
выполнения паллиативной резекции кишки — 22 месяцев.
Хирургическая реабилитация направлена на улучшение качества жизни больных.
Основное направление на этом пути — разработка и внедрение органосохраняющих и
функционально щадящих операций. Это становится возможным после тщательного
изучения законов прогрессии злокачественных опухолей. Так, при остеогенной саркоме
кости к смерти больного приводит генерализация опухолевого процесса, а не
локорегионарный рецидив. Это явилось основанием к выполнению экономной резекции
кости с остеосинтезом и проведением системного противоопухолевого лечения. При раке
молочной железы по тем же соображениям наиболее часто выполняется радикальная
мастэктомия с сохранением грудных мышц. При планировании реконструктивных
вмешательств как одномоментно с лечебной операцией, так и отсроченных, необходимо
сопоставить риск осложнений и планируемые функциональные результаты.
Эндоскопическая хирургия.
Применение эндоскопии в онкологии (для решения терапевтических и
хирургических задач) используется в следующих ситуациях:
 остановка кровотечения из опухоли, удаление внутрипросветной части опухоли для
восстановления проходимости полого органа — подготовка к хирургической
операции;
 лечение осложнений: воспалений, грануляций, свищей, стенозов и т.д.;
 удаление очагов тяжёлой дисплазии и микроинвазивного рака;
 удаление локальных, рецидивных и ранних метахронных опухолей;
 паллиативное лечение больных со стенозирующими опухолями.
Лечение с применением эндоскопии:
1. Высокочастотная электрорезекция или коагуляция.
2. Лазерная деструкция или выпаривание.
3. Фотодинамическая терапия.
4. Локальная инъекция противоопухолевых препаратов.
С помощью лапароскопических инструментов возможно проведение гастрэктомии,
нефрэктомии, гемиколэктомии, овариэктомии, паллиативных операций (наложения
гастро-, колостом).
Показаниями к проведению видеоторакоскопических операций являются:
 тотальная
биопсия
округлого
образования
лёгочной
ткани
при
доброкачественной природе его, метастатическом характере, небольшом
периферическом раке у ослабленных и пожилых больных;
 удаление образований средостения при небольших размерах и отсутствии признаков
инвазии окружающих тканей;
 медиастинальная и парастернальная лимфодиссекция при раке молочной и
щитовидной желез (носят также диагностический характер).
30
Лучевая терапия.
Лучевая терапия — это метод лечения с использованием ионизирующих излучений.
Среди различных методов лечения в клинической онкологии лучевая терапия занимает
одно из ведущих мест. В настоящее время около 2/3 онкологических больных нуждается в
лучевом лечении. Назначается лучевая терапия преимущественно при морфологической
верификации диагноза.
Лучевое лечение может применяться в качестве самостоятельного или
комбинированного метода, а также в комплексе с химиотерапевтическими препаратами. В
зависимости от распространенности опухолевого процесса, радиочувствительности
опухоли, общего состояния больного облучением может быть — радикальным,
паллиативным, симптоматическим и профилактическим.
Современные методы лучевой терапии весьма многообразны как по видам
используемых излучений, так и по способам подведения их энергии к патологическому
очагу. Основной задачей является обеспечение максимального радиационного
воздействия на опухолевые клетки при минимальном повреждении здоровых тканей.
В зависимости от расположения источника ионизирующего излучения различают
дистанционное и контактное облучение.
При дистанционном облучении источник находится на некотором расстоянии от
больного и пучок лучей проходит через поверхность тела. Бывает статическим (источник
излучения неподвижен) и подвижным. При подвижном режиме чаще используется
ротационное (источник излучения перемещается по окружности вокруг очага поражения)
и маятниковое (угол вращения источника менее 360°) облучение.
Участок поверхности тела, на который падают лучи, называют полем облучения.
Поля облучения размечают заранее в зависимости от размера и локализации опухоли. Как
правило, они больше границ новообразования. Облучению подвергают опухоль и зоны
регионарного метастазирования.
При отдельных опухолях (лимфогранулематоз) необходимо многопольное
облучение. В этих случаях используют поля больших размеров, прикрывая фигурными
свинцовыми блоками органы и ткани, не подлежащие облучению.
Дистанционное облучение — наиболее часто используемый вид лучевой терапии.
При контактном методе радиоактивный препарат либо соприкасается с облучаемой
тканью, либо находится от неё на расстоянии 1-2 см. К контактным методам лучевой
терапии относятся:
 близкофокусная рентгенотерапия,
 метод избирательного накопления,
 внутриполостной,
 интракорпоралъный,
 внутритканевой,
 аппликационный методы.
Для дистанционного облучения используют гамма-лучи, тормозное излучение,
быстрые электроны, протоны, нейтроны и другие элементарные частицы. Контактное
облучение осуществляется с помощью гамма-лучей, рентгеновских лучей, нейтронов, βизлучения. Источниками ионизирующего излучения служат рентгеновские установки,
бетатроны, линейные ускорители, ядерные реакторы, радиоактивные изотопы 60Сo, 137Cs,
252
Cf, 198Au, 113In.
Наиболее часто применяется гамма-излучение радиоактивного кобальта (60Со) с
энергией излучения 1,25 МэВ и периодом полураспада 5,3 лет. Для более эффективного
воздействия на опухоль и регионарные лимфоузлы используется сочетанный метод
лучевой терапии (сочетание одного из дистантных и контактного методов облучения, т.е.
сочетание двух однородных методов лечения).
Мощность источника измеряется так называемой экспозиционной дозой излучения
— количество энергии, поглощаемой из данного пучка единицей массы воздуха.
31
Единицей измерения служит рентген (R).
В клинике большее значение имеет поглощённая доза, которая измеряется в греях
(Гр).
Суммарная поглощённая доза и ритм облучения оказывают существенное влияние на
результаты лучевого лечения. Она колеблется в широких пределах, составляя для лимфом
и базалиом 55-60 Гр, плоскоклеточного ороговевающего рака 70 Гр, меланом 120 Гр.
Суммарную дозу подводят к опухоли тремя способами:
 одномоментно,
 непрерывно,
 дробно.
Дробное или фракционное облучение является наиболее приемлемым. Его
разновидностями являются:
а) обычное (классическое) фракционирование. Производится разовыми
дозами 2-2,5 Гр ежедневно в течение 2-3 недель с перерывами на выходные
дни,
б)
среднее
фракционирование
(укрупнённые
фракции)
представляет
собой облучение разовыми дозами 3-5 Гр. Проводят в течение 5 дней до СОД
22-25 Гр. Курс лучевой терапии, при котором за одну неделю к опухоли
подводится
СОД
20-25
Гр
называется
интенсивно-концентрированным
методом (ИКМ) и применяется в плане предоперационного облучения,
в)
крупным
фракционированием
называют
облучение
разовыми
дозами в 6-10 Гр. Облучение проводят 1-2 раза. Интервал между сеансами 27 дней.
В основе использования ионизирующих излучений для лечения злокачественных
опухолей лежит их повреждающее действие на клетки и ткани, приводящее их к гибели
при получении соответствующих доз. В самом общем и схематичном виде действие
ионизирующих излучений на опухоль проходит несколько фаз: ионизация молекул,
радиационно-химические изменения внутри- и внеклеточные, которые и приводят к
биологическому эффекту повреждающего действия излучения на клетки. Принято
считать, что радиационная гибель клеток прежде всего связана с поражением ДНК-ядра,
дезоксинуклеопротеидов и ДНК-мембранного комплекса, грубыми нарушениями в
свойствах белков, цитоплазмы, ферментов. Следовательно, в облученных раковых клетках
происходят нарушения во всех звеньях метаболических процессов.
Морфологически лучевые изменения злокачественных новообразований могут быть
представлены тремя последовательными стадиями:
 повреждения опухоли,
 ее разрушения (некроза),
 замещения погибшей ткани.
Все органы и ткани человека чувствительны к ионизирующему излучению, но
чувствительность их неодинакова. Наиболее чувствительны к облучению:
 кроветворная ткань,
 эпителий тонкой кишки,
 эпителий половых желез,
 эпителий волосяных фолликулов.
Менее чувствительны:
 фиброзная ткань,
 паренхима внутренних органов,
 хрящевая, костная,
 нервная ткань,
 мышцы.
Чувствительность любой злокачественной опухоли к излучению зависит от
специфических особенностей составляющих ее клеток, и в первую очередь, от
32
радиочувствительности ткани, из которой опухоль произошла.
Гистологическое строение опухоли является ориентировочным признаком
прогнозирования радиочувствительности. К радиочувствительным опухолям относят:
 семиномы,
 лимфомы (лимфогранулематоз),
 мелкоклеточный рак лёгкого,
 опухоль Юинга (Ewing),
 базалиомы.
Радиорезистентными являются:
 фибросаркомы,
 остеогенные саркомы,
 хондросаркомы,
 гипернефромы,
 высокодифференцированные аденокарциномы желудка,
 меланомы.
Промежуточное место занимают плоскоклеточный рак, железистые опухоли
кишечника.
На радиочувствительность влияет характер роста опухоли, размер и длительность
существования, оксигенация, локализация опухоли.
Радиочувствительность клеток в разные стадии клеточного цикла неодинакова.
Наиболее высокой чувствительностью обладают клетки в фазе митоза. Наибольшей
резистентностью — в фазе синтеза.
Наиболее радиочувствительны опухоли, которые происходят из ткани,
характеризующейся высоким темпом клеточного деления, с низкой степенью
дифференцировки клеток, экзофитно растущие и хорошо оксигенированные. Более
устойчивы к лучевому воздействию высоко дифференцированные, крупные, длительно
существующие опухоли с большим числом устойчивых к облучению аноксических
клеток.
Одним из способов повышения эффективности лучевого лечения опухолей является
применение новых радиобиологических подходов по управлению радиочувствительности
опухоли и нормальных тканей. Различия в радиочувствительности опухоли и нормальных
тканей называется радиотерапевтическим интервалом. Для увеличения последнего в
настоящее время существует несколько путей селективного управления тканевой
радиочувствительностью:
1) вариации дозы, ритма и времени облучения, используя как увеличение дозы за
фракцию (с 2 до 4-5 Гр) с уменьшением их числа, так и уменьшение разовой дозы
с короткими интервалами между фракциями — так называемые режимы суперили мультифракционирования дозы, а также режимы динамического, не
монотонного фракционирования; расщеплённые курсы облучения, которые
обуславливают лучшую переносимость больными всего курса лечения, а также
предполагает реоксигенацию опухоли за время перерыва;
2) использование
радиомодифицирующего
действия
кислорода
в
двух
направлениях
—
путём
избирательного
понижения
радиочувствительности
нормальных
тканей
и
повышения
радиочувствительности
опухолевых
через
создание
в
них
кратковременной гипоксии;
3) радиосенсибилизация опухоли с помощью некоторых химических агентов, в
частности электроноакцепторных соединений и химиопрепаратов;
4) избирательная локальная гипертермия опухоли, которая действует на
многие механизмы биохимических процессов в опухолевой
клетке
и
вызывает нарушение процессов пострадиационного восстановления;
5) создание
кратковременной искусственной
гипергликемии, вызывающей
33
самоподкисление опухоли, что делает её избирательно ранимой к воздействию
ионизирующего излучения.
Другим направлением повышения эффективности лучевого метода является
использование различных видов ионизирующих излучений, совершенствование
технических средств, направленных на оптимизацию распределения энергии между
здоровыми тканями и опухолью с максимальной концентрацией поглощения дозы в
патологическом очаге.
В настоящее время для лучевой терапии больных злокачественными
новообразованиями
применяют
различные
квантовые
(электромагнитные)
и
корпускулярные излучения. К первым относятся рентгеновское и тормозное излучение
высоких энергий, а также γ-лучи естественных и искусственных радиоактивных веществ;
ко вторым — электроны, протоны, нейтроны, отрицательные π-мезоны, многозарядные
ионы и др.
Злокачественные новообразования небольших размеров лучше кровоснабжаются,
чем массивные опухоли, в связи этим они легче поддаются лучевой терапии.
Существует и другой путь радиосенсибилизации с применением химиопрепаратов
(синхронизация).
Цикпофосфан,
5-фторурацш,
метотрексат
и
другие
противоопухолевые препараты задерживают деление клеток, находящихся в
определённых фазах клеточного цикла, являются ингибиторами репарационных
процессов в тканях. Хорошим радиосенсибилизатором является метронидазол и его
производные. Чувствительность раковых клеток к облучению можно повысить при
помощи гипергликемии и локальной гипертермии.
Лучевое лечение злокачественных опухолей широко используется в различных
вариантах. Задачи лучевого воздействия на опухоль неодинаковы в зависимости от того,
планируется ли лучевая терапия как самостоятельный метод радикального, паллиативного
лечения, или как компонент комбинированного или комплексного метода.
Облучение может быть пред- и послеоперационным, если проводится как
компонент комбинированного метода лечения. Предоперационное облучение чаще всего
проводится укрупнёнными фракциями.
В качестве самостоятельного метода лечения лучевая терапия может проводиться по:
 радикальной,
 паллиативной,
 симптоматической,
 профилактической программам.
При радикальной лучевой терапии задача заключается в полном уничтожении
опухоли и излечении заболевания. Радикальная программа лучевой терапии заключается в
лечебном лучевом воздействии на зону клинического распространения опухоли и
профилактическом облучении зон возможного субклинического поражения. Цель полной
эрадикации опухоли чаще всего достигается на ранних стадиях заболевания, при
небольших опухолях с высокой радиочувствительностью, без метастазов или с
единичными метастазами в ближайшие регионарные лимфоузлы, суммарная очаговая
доза при этом составляет 60-80 Гр.
Основной целью паллиативной лучевой терапии является максимальное снижение
биологической активности, торможение роста, уменьшение размеров опухоли. При этом
уменьшаются тяжелые клинические симптомы — явления компрессии, боли,
воспалительные реакции. Суммарная очаговая доза не превышает 50 Гр.
Симптоматическая лучевая терапия (суммарная доза 40 Гр) преследует цель снять
тяжёлые клинические симптомы, обусловленные той или иной локализацией и формой
распространения первичного или метастатического новообразования (например,
устранить синдром сдавления верхней полой вены, осуществить декомпрессию спинного
мозга, ликвидировать или уменьшить боли в костях при метастазах).
При опухолях, которые часто метастазируют в регионарные лимфоузлы, и в случаях,
34
когда метастазы клинически не выявляются, производится так называемое
профилактическое (элективное) облучение зон регионарного лимфооттока.
Профилактически облучают головной мозг при лечении мелкоклеточного рака лёгкого.
Лучевую терапию как самостоятельный метод наиболее часто проводят при раке
гортани, носоглотки, шейки матки, пищевода, кожи, нижней губы.
В случае высокой чувствительности опухоли к химиотерапевтическим препаратам,
лучевая терапия осуществляется в комплексе с лекарственной терапией. Схемы лечения
могут предусматривать одновременное или последовательное воздействие двух
компонентов. Наиболее часто в настоящее время химиолучевое лечение осуществляется
при мелкоклеточном раке легкого, лимфогранулематозе, лимфосаркоме, опухоли Юинга,
раке молочной железы, семиноме и др. Перечень злокачественных опухолей для
химиолучевого лечения постоянно расширяется за счёт увеличения арсенала
эффективных химиотерапевтических препаратов.
Как и при других методах лечения, существуют и противопоказания к проведению
лучевой терапии.
Противопоказания:
 лейкопения,
 тромбоцитопения,
 анемия,
 кахексия,
 интеркуррентные
заболевания,
сопровождающиеся
лихорадочным
состоянием,
 активные формы туберкулёза,
 сердечно-сосудистые заболевания,
 дыхательная недостаточность,
 воспалительные заболевания лёгких,
 заболевания почек, ЦНС,
 перфорация и предперфоративное состояние поражённых опухолью органов.
Изменения, возникающие в органах и тканях в конце курса лучевой терапии и
проходящие самостоятельно или под влиянием соответствующего лечения, называют
лучевыми реакциями. Они могут быть местными и общими.
Местные лучевые реакции могут возникать на коже, слизистых оболочках
полостных органов, прилегающих к опухоли и попадающих в объём излучения (полости
рта, пищевода, мочевого пузыря и др.). Для купирования их применяют соответствующий
режим, различные мази и кремы, содержащие метилурацил, витаминизированные
высококачественные жиры, и т.д. для купирования реакций со стороны кожи применяют
аппликации 10-20% димексида, 10-20% раствора цигерола, 10% мази метилурацила,
ретинолацетат, 20-30% раствора облепихи на оливковом или подсолнечном масле,
пантенол, ливиан в аэрозоле, мази диэтон, солкосериловую. Для лечения острых лучевых
эпителиитов применяется их орошение 5-10% раствором димексида в виде полосканий
(полости рта и носоглотки), микроклизм при лучевых ректитах, или инстилляций в
мочевой пузырь, обработка антисептическими растворами, настоями трав, чередуя такое
лечение со смазыванием слизистой масляными композициями (облепиховое масло,
каротолин), мазями 10% метилурациловой, диэтон, актовегиновой.
Функциональные нарушения со стороны ЦНС, кроветворения, ЖКТ относят к
общим лучевым реакциям. Клинически проявляются в виде головной боли, сонливости,
вазомоторной лабильности, снижения аппетита, тошноты, рвоты, умеренной
лейкотромбоцитопении. Купируются эти проявления полноценным питанием,
длительным пребыванием на воздухе, приёмом антигистаминных препаратов, другими
симптоматическими средствами.
К лучевым повреждениям относят стойкие органические изменения в органах и
тканях, прилегающих к опухоли и подвергшихся лучевому воздействию. Лучевые
35
повреждения могут носить характер атрофического или гипертрофического дерматита,
индуративного отёка, фиброза, лучевой язвы, ректита, цистита, пневмосклероза,
перикардита и др. Лучевые повреждения требуют длительного лечения.
При лечении атрофического дерматита применяют кортикостероидные мази,
витаминизированные масла, солкосериловую и метилурациловую мазь. При
гипертрофическом дерматите и лучевом фиброзе применяются рассасывающие препараты
(димексид, лидаза, ронидаза), кортикостероидные, гепариновая или троксевазиновая мази.
Димексид,
гепарин,
лидазу,
протеолитические
ферменты
можно
вводить
электрофоретически. В случае фиброзов, осложнённых лимфостазами конечностей,
дополняют лечение гливенолом, троксевазином внутрь, а также в виде мази. В целях
нормализации функционального состояния системы гемостаза обосновано применение
фибринолитиков и дезагрегантов. Для ускорения лимфооттока применяют курантил, а для
регуляции резистентности сосудистой стенки — аскорутик. В отдельных случаях
показано лимфовенозное шунтирование.
Лечение поздних лучевых язв проводят с учётом течения раневого процесса: в
начальной стадии должны применятся антисептические растворы фурацилина, борной
кислоты, перекиси водорода, димексид; для очищения язвы от некротических масс —
аппликации протеолитических ферментов, хонсурида; по мере очищения язвы и
появления грануляций переходят на мазевые композиции: синтозон, диэтон, 10% мазь
димексида, метилурацила и т.п. При неэффективности консервативного лечения показано
хирургическое лечение с иссечением повреждённых тканей с последующим кожнопластическим замещением лоскута.
Очень эффективно и перспективно лечение местных лучевых эпителиитов, язв и
фиброзов воздействием расщеплённого пучка гелий-неонового плазменного скальпеля в
режиме коагуляции с расстояния 20-25 см. Основанием лечебного эффекта является
местное воздействие оксида азота (NO), который улучшает микроциркуляцию, трофику
тканей, регенерацию эпителия, подавляет коллагенообразование.
Фотодинамическая терапия (ФДТ).
Метод ФДТ основан на применении различных экзогенных фотосенсибилизаторов,
или индукторов биосинтеза эндогенных флюорохромов, обладающих свойствами
избирательно накапливаться в ткани злокачественных опухолей и под воздействием света
или лазерного излучения, в присутствии кислорода, вызывать фотохимические реакции с
развитием двух феноменов — флюоресценции и избирательного разрушения опухолевых
клеток.
В организме млекопитающих 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК) является
эндогенным предшественником гема, образующегося в результате последовательного
превращения ряда биологических активных веществ: 5-АЛК → порфобилиноген →
уропорфириноген I → уропорфириноген II → копропорфириноген III →
протопорфириноген IX → протопорфирин IX → гем. В опухолевой клетке, в отличие от
нормальной, в результате аномального синтеза гема накапливается один из его
предшественников — фотоактивный продукт протопорфирин IX. Последний может
служить как маркером опухолевой ткани при проведении флюоресцентной диагностики,
так и фотосенсибилизатором при проведении ФДТ. На основе производных
гематопорфирина созданы современные фотосенсибилизаторы: Фотогем, Фотофрины 1 и
2, Аласенс (препарат на основе 5-аминолевулиновой кислоты), Фотосенс (фталоцианин
алюминия).
Наиболее эффективны для ФДТ лазеры с длиной излучения, совпадающей с пиком
поглощения фотосенса. Лазерный источник позволяет прицельно подвести к опухоли
через световод, микролинзу излучение достаточной мощности в узкой спектральной
полосе. Для ФДТ с применением Фотогема используются лазеры на красителях, которые
дают излучение мощностью до 4 Вт с длиной волны 630 нм.
36
Преимущества ФДТ:
 избирательность поражения опухоли;
 возможность многократного повторения курсов лечения, как в стационарных, так
и в амбулаторных условиях;
 сочетание в одной процедуре диагностики и терапии;
 отсутствие токсических реакций и иммунодепрессивного действия.
Недостатки современных фотосенсибилизаторов, используемых при ФДТ в
клинической онкологии:
 невысокая флюоресцентная контрастность (опухоль/норма),
 ограничение в глубине воздействия на опухолевую ткань;
 продолжительная
кожная
фототоксичность,
требующая соблюдения
ограничений в световом режиме 1-2 месяца.
Фотосенсибилизаторы вводятся пациенту в условиях полузатемнённого помещения
внутривенно, иногда местно (аппликация) в дозе 100-350 мг за 48-72 часа до лазерного
облучения опухоли. Используются три метода подведения света к опухоли:
поверхностное облучение, облучение через биопсийное отверстие, интерстициальное
облучение.
Сеансы эндоскопической ФДТ проводятся под местной анестезией
или с использованием нейролептанальгезии.
Показания к ФДТ как к одному из методов в комплексной терапии рака:
 профилактическое лечение больных с предраковыми заболеваниями;
 сокращение границ резекции, расширение показаний к резекции;
 как лечебное воздействие предшествующее лучевой и химиотерапии для
снижения требуемых доз;
 как дополнение к хирургическому методу в случаях, когда основная часть опухоли
удаляется хирургически, а оставшиеся участки опухоли, либо ложе опухоли
обрабатываются путём ФДТ;
 лечение
пациентов
преклонного
возраста,
имеющих
тяжелую
сопутствующую
патологию
и
крайне
высокий риск
осложнений
хирургического лечения.
К ФДТ оказались чувствительными большая часть злокачественных опухолей,
включая химио- и радиорезистентные формы. Выявлена четкая закономерность
эффективности ФДТ в зависимости от размеров и глубины инвазии опухоли — полная и
стойкая регрессия опухоли чаще достигалась при поверхностных и узловых формах роста
(до 3 см) и составляла до 95%.
При частичном удалении опухоли и применении многокурсовой ФДТ отмечен
эффект стабилизации опухолевого процесса, медленный рост первичной опухоли, позднее
метастазирование. ФДТ в будущем может стать методом выбора, альтернативным
хирургической операции, при раннем и поверхностно расположенном множественном
раке кожи, лёгкого, пищевода, желудка, мочевого пузыря, влагалища и прямой кишки.
Вопросы применения химио-, гормоно- и иммунотерапии в комплексном лечении
злокачественных новообразований будут рассмотрены в теме "Лекарственная терапия
злокачественных опухолей ".
Вопросы для самоподготовки.
1. Сбор и оценка жалоб и анамнеза у онкологических больных.
2. Особенности объективного исследования при подозрении на злокачественную
опухоль.
3. Задачи первичной и уточняющей диагностики.
4. Значение
рентгенологических
методов
обследования
в
онкологии.
Компьютерная томография.
5. Эндоскопические исследования, их роль.
6. Ультразвуковые методы. Магнитно-резонансная томография.
37
7. Радиоизотопная диагностика.
8. Термография, её задачи.
9. Опухолевые маркеры, их диагностическая ценность.
10. Методы морфологического подтверждения диагноза.
11. Классификация методов лечения.
12. Показания, противопоказания к хирургическому лечению. Виды операций.
13. Принципы радикальных оперативных вмешательств. Понятие «анатомической
зоны», принципы «футлярности», «зональности», «абластики», «антибластики»
14. Паллиативные операции. Хирургическая реабилитация.
15. Методы лучевой терапии злокачественных опухолей.
16. Механизм действия ионизирующего излучения на опухоль.
17. Критерии радиочувствительности опухоли. Методы радиосенсибилизации.
18. Радикальная, паллиативная, симптоматическая лучевая терапия.
19. Противопоказания к проведению лучевой терапии. Местные и общие
лучевые реакции.
20. Фотодинамическая терапия.
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 3-17
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. Стр. 9-52
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
38
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Особенности хирургической анатомии молочной железы.
Паренхима железы заключена в соединительно-тканную капсулу, образованную
поверхностной фасцией груди. Крепится капсула к ключице. Клетчатка, лежащая между
задним листком капсулы и собственной фасцией груди, покрывающей большую грудную
мышцу, обеспечивает большую подвижность железы.
Паренхима состоит из альвеолярно-трубчатых мышц, собранных в мелкие дольки,
которые формируют более крупные доли (от 6 до 20). Каждая доля имеет свой выводной
проток, который открывается на соске.
Дольки разделены соединительно-тканными перегородками, которые проходят через
капсулу железы к глубоким слоям кожи, образуя связки Купера.
Кровоснабжение:
 arteria thoracica interna,
 arteria thoracica lateralis,
 ветви межрёберных артерий.
Вены молочной железы широко анастомозируют с венами окружающих областей.
Лимфоотток.
Знание его крайне важно, поскольку рак молочной железы метастазирует
преимущественно лимфогенно.
Лимфатическая система железы разделена на внутриорганную и внеорганную части.
Из передних отделов железы лимфа оттекает по сплетениям лимфатических сосудов
паренхимы железы, идущих вдоль млечных протоков к соску. Из них образуется
околоареолярная сеть Саппея. Из задних отделов лимфа оттекает в ретромаммарное
сплетение.
Основные пути лимфооттока от молочной железы:
1. Подмышечный. Наиболее мощный коллектор. 1-2 крупных сосуда выносят около
95% лимфы, в основном из латеральных квадрантов молочной железы в подмышечные
лимфоузлы. Первым может поражаться сторожевой узел Зоргиуса, который располагается
на уровне III ребра на передней зубчатой мышце.
2. Подключичный — по нему отводится лимфа из верхне-задних отделов в
подключичные лимфоузлы. Сосуды либо прободают большую грудную мышцу, впадая в
межмышечные лимфоузлы Роттера, лежащие на поверхности малой грудной мышцы,
либо огибают малую и большую грудные мышцы на пути к подключичным лимфоузлам..
3. Парастерналъный путь. Из медиальных квадрантов молочной железы лимфа
оттекает в парастернальные лимфоузлы, лежащие вдоль arteria thoracica interna.
4. Перекрёстный путь. Через подкожную и кожную лимфатическую сеть
рак молочной железы может метастазировать в другую
молочную
железу
и
противоположные подмышечные лимфоузлы.
5. Путь Герота. Из нижних отделов молочной железы и при блокаде основного
подмышечного коллектора отток лимфы может проходить через сосуды области
эпигастрия в предбрюшинную клетчатку. По этому пути рак молочной железы может
метастазировать в печень.
Эпидемиология.
Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологической
заболеваемости у женщин (27,1% в 2011 году) и IV место в целом (10,2% в 2011 году). В
2011 году в Российской Федерации впервые выявлено 55 184 женщин, заболевших раком
молочной железы, «грубый» показатель заболеваемости составил 369,5 на 100 000
населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет. Чаще болеют городские
женщины.
Всё многообразие факторов риска опухолей молочной железы сводится в три
39
группы:
I. Факторы, характеризующие функционирование репродуктивной системы
организма:
 раннее начало (до 12 лет) или позднее прекращение (после 55 лет) менструаций,
 поздние первые роды (после 35 лет), отсутствие родов,
 количество абортов,
 недостаточное кормление грудью или полный отказ от него,
 сопутствующие
заболевания
женской
половой
сферы:
хроническое
воспаление придатков, эндометриозы и др.
II. Генетические факторы: наличие злокачественных опухолей, и в частности, рака
молочной железы, у близких родственников. При наличии рака молочной железы у
близких кровных родственников риск развития этой патологии возрастает в 2-2,5 раза. За
это ответственны гены BRCA-1 (ген рака молочной железы в длинном плече 17-й
хромосомы) и BRCA-2 (ген предрасположенности к нему в длинном плече 13-й
хромосомы).
Рак молочной железы может быть составляющей синдромов полинеоплазий:
например, синдрома Ли-Фраумени, который включает в себя саркому мягких тканей, рак
молочной железы, опухоли мозга и др. За развитие этого синдрома ответственна мутация
гена р53 в коротком плече 17-й хромосомы.
III. Модифицирующие факторы риска:
Эндогенные — предраковые
заболевания
молочной
железы (фибрознокистозная мастопатия, внутрипротоковая папиллома),
Экзогенные — радиационный эффект, приём гормональных препаратов, травмы
молочной железы.
Предраковые заболевания молочной железы:
1. Фиброзно-кистозная мастопатия:
-диффузная,
-узловая,
-узловая пролиферативная (с явлениями дисплазии I-III степени).
2. Фиброаденома, пролиферативные фиброаденоматозы.
3. «Фиброзирующий» (пролиферативный) аденоз.
4. Внутрипротоковые папилломы.
Сбор анамнеза, объективное обследование играют первостепенное значение в
диагностике река молочной железы. Внимательнейший осмотр молочных желез и
тщательно проведённая пальпация являются эффективным средством раннего
распознавания рака. Опытный клиницист может распознать злокачественную опухоль
молочной железы диаметром 0,5 см, в то время как рентгенологически она может быть
и не выявлена. Таким образом, методикой осмотра и пальпации молочных желез должны
владеть врачи всех специальностей.
Больные могут предъявлять разнообразные жалобы: на наличие уплотнения,
тянущие боли в молочной железе, изменение её формы, кровянистые выделения из соска.
При сборе анамнеза необходимо выяснить сроки появления первых признаков
заболевания и темп их развития, наличие факторов риска развития рака молочной железы.
Фиброзно-кистозные мастопатии, послеродовые маститы, первичное бесплодие, раннее
начало менструаций и поздняя менопауза, позднее начало половой жизни и её
нерегулярность, отягощённая наследственность, гинекологические заболевания,
нарушение обменных процессов (гипотиреоз, ожирение) указывают на риск развития
рака.
Путём осмотра определяют симметричность расположения и форму молочных
желез, уровень стояния сосков и состояние кожных покровов. Даже при небольшой
опухоли (диаметром до 2 см) над ней можно обнаружить специфический для опухолевого
процесса симптом морщинистости кожи. При поражениях центральной зоны выявляется
40
втяжение соска, которое становится более заметным при поднятых вверх руках,
отклонение соска в сторону, сужение ареолярного поля. Небольшая эрозия, мокнутие
соска, образование чешуек и корочек могут указывать на рак Педжета.
Методически правильно проведённая пальпация требует осуществления
исследования в положении больной стоя, а также лёжа и на боку. Пальпаторно обследуют
всю железу как вокруг соска, так и последовательно по квадрантам и область
субмаммарной складки. После обнаружения уплотнения оценивают его размеры,
локализацию, границы, форму, консистенцию, смещаемость. Для рака характерны
отсутствие четких границ, постепенный переход в окружающие ткани с наличием
фиброзных дорожек, хрящевая плотность, нарастающая от периферии к центру. Иногда
(при коллоидном раке, цистокарциноме) консистенция опухоли мягко-эластическая.
После оценки образования определяют наличие или отсутствие других симптомов:
 симптома умбилякации — втяжение кожи над опухолью,
 симптома
площадки — складка
кожи
над
опухолью
имеет плоскую
поверхность,
 симптома Прибрама — при потягивании за сосок опухоль смещается за ним.
Отличить рак от ФКМ помогает симптом Кёнига: при прижатии ладонью плашмя в
положения лёжа злокачественная опухоль не исчезает (уплотнение в молочной железе при
фиброзно-кистозной мастопатии в таком случае исчезает).
Наличие патологических выделений из соска выявляют лёгким массажем ткани
молочной железы, стараясь определить локализацию патологического очага.
При больших опухолях диагностика облегчается, так как появляется ряд новых
визуальных и пальпаторных симптомов:
 деформация молочной железы с увеличением (отёчно- инфильтративная
форма) или уменьшением её в размерах,
 изъязвление кожи,
 симптом Краузе—утолщение кожи ареолы,
 симптом Пайра — при захвате железы двумя пальцами справа и слева кожа
собирается в поперечные складки, а не в продольные, как в норме,
 симптом
«лимонной
корочки» — кожа
над
опухолью
имеет
пористый вид.
После исследования молочной железы необходимо провести целенаправленную
пальпацию подмышечной впадины, над- и подключичной зон для представления о
состоянии регионарных лимфоузлов. Обследование молочных желез, подмышечных
впадин обязательно производится с обеих сторон, поскольку возможно синхронное
развитие рака в обеих молочных железах либо метастазирование рака в контрлатеральные
подмышечные лимфоузлы.
Клинические формы.
Узловой рак. Встречается наиболее часто, чаще всего (60% случаев) локализуется в
верхне-наружном квадранте, реже в других её отделах. Пальпаторно: округлое, плотное
образование с нечёткими контурами, мелко- и крупнобугристой поверхностью,
ограниченно подвижное по отношению к ткани железы. Определяется симптом площадки
над опухолью. В случае центрального расположения опухоли при малых размерах её —
отклонение соска в сторону или его фиксация, при больших по размеру опухолях —
симптом втяжения соска. Визуально: пастозность кожи на ограниченном участке,
симптом «лимонной корочки», истончение и изъязвление кожи над опухолевым узлом.
Диффузный рак включает:
 отёчно-инфильтративную,
 панцирную,
 рожеподобную,
 маститоподобную формы.
Характеризуются быстрым развитием процесса как в самом органе, так и в
41
окружающей ткани, обширным лимфогенным и гематогенным метастазированием.
Отёчно-инфильтративная форма. Чаще всего развивается у молодых женщин,
нередко в период беременности и лактации. Характерны: увеличение молочной железы в
размерах, пастозность и отёчность кожи, гиперемия и симптом «лимонной корочки». В
ряде случаев пальпируется инфильтрат без чётких контуров, занимающий большую часть
железы. Дифференцировать следует от узловой формы рака со вторичным лимфостазом,
обусловленным регионарным метастазированием.
Панцирный рак характеризуется опухолевой инфильтрацией ткани железы и
покрывающей её кожи. Кожа плотная, пигментированная, плохо смещается. Выявляется
множество внутрикожных опухолевых узлов. Некоторые из них изъязвляются и
покрываются корочками. Молочная железа уменьшена в размерах, подтянута кверху,
сморщена. Опухолевая инфильтрация сдавливает грудную стенку в виде панциря.
Протекает наиболее торпидно.
Рожеподобный рак: выраженная гиперемия кожи с неровными, языкообразными
краями, карциноматозный лимфангоит кожи молочной железы. Часто протекает остро, с
высокой (до 39-40°С) температурой.
Маститоподобный рак: наиболее бурное течение, молочная железа значительно
увеличена, напряжена, плотная, ограничено подвижная. Выражена гиперемия и
гипертермия кожи, в глубине железы пальпируются диффузные уплотнения. Процесс
распространяется быстро, часто сопровождается подъёмом температуры.
Рак Педжета — встречается в 5% случаев рака молочной железы. Начинается с
появления сухих и мокнущих корочек, покраснения и утолщения соска. Процесс может
распространяться на ареолу. Постепенно сосок уплощается, изъязвляется, процесс
переходит на кожу молочной железы за пределы ареолы и вглубь молочной железы.
Метастазирование
рака
молочной
железы.
Отдалённые
метастазы
обнаруживаются чаще всего в лёгких, печени и костях скелета.
Клинико-патогенетические формы рака молочной железы.
1. Тиреоидная:
 средний возраст больных 34 года,
 заболевания щитовидной железы гипо- или эутиреоидного характера,
 позднее (после 16 лет) наступление менструальной функции,
 отсутствие родов или поздние (после 30 лет) первые роды,
 предшествующая
дисгормональная
гиперплазия
молочных
желез.
Лабораторно:
 умеренное снижение функции щитовидной железы при определении
основного обмена,
 умеренное снижение уровня связывания тканью щитовидной железы J-131,
связанного с белком йода,
 умеренное снижение холестерина крови.
Течение относительно благоприятное.
2. Оварнальная:
 средний возраст 45 лет,
 раннее (до 12 лет) начало менструальной функции,
 нарушение менструальной функции (нерегулярность, обильные кровотечения),
 нарушение половой жизни (отсутствие, позднее начало, фригидность),
 нарушение
детородной
функции
(первичное
или
вторичное
бесплодие, отсутствие родов, поздние первые или последние роды),
 воспалительные или гиперпластические процессы яичников,
 хроническая гепатопатия (10 лет и более),
 рак молочной железы в семейном анамнезе,
42
 часто фон — фиброаденоматоз.
Лабораторно: превышение уровня эстрогенов над уровнем андрогенов,
повышение уровня пролактина.
Течение агрессивное.
3. Надпочечниковая:
 средний возраст 54 года,
 в анамнезе гипертоническая болезнь, ожирение, атеросклероз, сахарный
диабет,
 рождение крупного (более 4 кг) плода,
 позднее (после 50 лет) наступление менопаузы,
 фибромиома матки,
 в семейном анамнезе злокачественные опухоли женских половых органов.
Лабораторно:
 признаки гиперкортицизма,
 повышение уровня холестерина, β-липопротеидов, свободных жирных
кислот.
Прогноз неблагоприятный, но лучше, чем при овариальном варианте.
4. Инволютивная:
 средний возраст 65 лет,
 глубокая (более 10 лет) менопауза,
 сочетание раннего начала менструаций и позднего их окончания,
 поздние первые или последние роды (после 40 лет),
 длительное (более 5 лет) отсутствие половой жизни в репродуктивном периоде,
 злокачественные опухоли женских половых органов, толстой кишки в семейном
анамнезе.
Лабораторно: снижение экскреции классических эстрогенов, фенолстероидов, 17КС.
Течение медленное, относительно благоприятное.
Рентгенодиагностика.
Рентгенологическая диагностика является одним из ведущих методов диагностики
рака молочной железы, особенно при непальпируемых опухолях. Основным методом
является бесконтрастная маммография, которая производится на специальных
рентгеновских установках — маммографах.
43
Полученные маммограммы дают возможность выявить саму опухоль, кальцинаты в
ней, асимметрию архитектуры, плотности тканей, расширение сосудов или протоков,
изменения кожи и соска.
Рентгенологические признаки рака.
1. Первичные:
 наличие
характерной
опухолевой
тени,
неправильной
амебовидной,
звёздчатой формы, с неровными нечёткими контурами, радиарной тяжистостью,
 наличие микрокальцинатов в стенке протока до 1 мм в диаметре,
2. Вторичные:
 утолщение кожи,
 деформация соска,
 усиленная васкуляризация.
Современные маммографы имеют стереотаксические установки, позволяющие
сделать прицельную (с точностью до 1 мм) биопсию. Маммография выявляет
доклинические формы рака при скрининг-обследовании женщин старше 45 лет.
Дуктография (галактография или контрастная маммография). Производится после
введения контрастного вещества в протоки. Показана при наличии любых выделений из
соска, особенно обильных и кровянистых. При дуктографии могут быть выявлены
одиночные и множественные внутрипротоковые папилломы, внутрипротоковый рак,
дуктоэктазии.
Пневмоцистография производится при кистозных образованиях молочной железы
для исключения внутрикистозных патологических разрастаний.
Бесконтрастная
аксиллография
является
вспомогательным
методом,
позволяющим выявить увеличенные, но не пальпируемые лимфоузлы, возможно,
метастатические.
Другие вспомогательные рентгенологические методы исследования:
 контрастная флебоаксиллография,
 прямая контрастная лимфография,
 пневмоаксиллография,
 чрезгрудинная лимфография.
Обязательно в комплексное обследование включается рентгеноскопия органов
грудной клетки с целью выявления метастазов в лёгкие.
Ультразвуковая диагностика.
Ультразвуковое исследование молочной железы имеет вспомогательное значение и
используется лишь вместе с маммографией. По данным УЗИ можно выявить в молочной
железе патологический очаг, определить его локализацию, форму и размеры.
Злокачественные новообразования выявляются в виде объёмного образования с
нечёткими, неровными контурами, гетерогенной эхоструктурой, за дорсальной стенкой
которого определяется ослабление эхосигнала. Эффективность метода снижается при
инволютивных изменениях в молочной железе. Достаточно информативно лишь у
молодых женщин и при кистозных образованиях на фоне выраженной мастопатии.
Проведение УЗИ возможно всем женщинам до 40 лет, беременным, в период
лактации, а также при расхождении данных клинического и рентгенологического
исследований независимо от возраста.
При толстостенных и/или очень подвижных кистозных образованиях для получения
материала на морфологическое исследование рекомендуется пунктировать образование
под контролем УЗИ.
Больше информации даёт компьютерная обработка эхосигналов— компьютерная
эхография. Она особенно полезна при избыточном развитии железистой ткани, когда
интерпретация данных обычного УЗИ затруднена.
УЗИ необходимо в получении данных о состоянии печени, оно позволяет выявить
44
очаги поражения метастатическим процессом, имеющие размеры менее 1 см.
Иммунологическая диагностика.
Состоит в определении в крови уровня онкомаркеров, начало повышения которого
на несколько месяцев опережает клиническое проявление рецидива и метастазов опухоли.
Метод рекомендуется для использования в качестве уточняющего лабораторного теста
при подозрении на рак молочной железы и начальных стадиях развития заболевания.
Определение уровня онкомаркеров используется и для контроля за эффективностью
лечения.
Наиболее специфическими для рака молочной железы являются СА 15-3, СА 72-4,
муциноподобный раковоассоциированный антиген. Уровень повышения концентрации
онкомаркеров часто коррелирует со стадией заболевания.
Морфологическое обследование.
Является заключающим методом в диагностике, включает цитологическое и
гистологическое исследование. Цитологически исследуют материал, полученный при
тонкоигольной пункционной биопсии узлового образования или регионарных
лимфоузлов, мазки-отпечатки отделяемого из соска, соскобы с эрозированной
поверхности при раке Педжета, пунктаты лимфоузлов.
Необходимо помнить: отрицательный результат тонкоигольной биопсии при
наличии подозрения на опухоль при клиническом, маммологическом или ультразвуковом
исследованиях не исключает оперативного вмешательства.
Тонкоигольная биопсия может производиться несколько раз, вплоть до получения
цитологической верификации.
Гистологическое исследование бывает пред- и послеоперационным. Исследуют
материал, полученный при:
1. трепанобнопсии опухоли. Она производится с помощью специальных игл, и
важна для уточнения формы рака, степени злокачественности и наличия гормональных
рецепторов, что особенно ценно для составления плана лечения.
2. эксцизионной биопсин, производимой в объёме секторальной резекции.
Материал исследуется по cito и в случае подтверждения диагноза «рак» сразу же
производится радикальная операция. В сомнительных случаях производится контроль на
парафине через 1 неделю.
Показания к эксцизионной биопсии:
 отсутствие цитологической верификации,
 неясные данные трепанобиопсии опухоли,
 наличие непальпируемых образований (в том числе микрокальцинатов),
выявленных маммографически или с помощью УЗИ.
3. биопсии подмышечных и/или надключичных лимфоузлов.
Радиологические методы.
Наиболее часто применяется остеосцинтиграфия с 99m-Тс, которую проводят:
 до первичного лечения при распространённых формах заболевания,
 при любой стадии с наличием соответствующих жалоб,
 при дальнейшем наблюдении за больными с целью выявления клинически
«немых» метастазов.
Другие методы, которые могут быть использованы в комплексном обследовании
больных:
 магнитно-резонансная томография,
 позитронная эмиссионная томография,
 простое фотонное эмиссионное изображение,
 компьютерная томография,
45
 термография.
Таким образом, обязательным объёмом исследования у больных с подозрением на
рак молочной железы является:
клиническое обследование,
маммография (если женщине больше 45 лет), УЗИ (у молодых женщин, беременных
и в период лактации),
пункционная биопсия с цитологическим исследование материала,
рентгеноскопия органов грудной клетки,
УЗИ печени.
Классификация рака молочной железы по TNM
(Международный противораковый союз, 5 издание)
Т — Первичная опухоль,
Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Tis — преинвазивная карцинома: внутрипротоковая или дольковая carcinoma in situ,
или болезнь Педжета без определяемого опухолевого узла.
Т0 — первичная опухоль в молочной железе не определяется.
Т1 — опухоль до 2 см в наибольшем измерении.
Т2—опухоль до 5 см в наибольшем измерении.
Т3—опухоль более 5 см в наибольшем измерении.
Т4 — опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку
или кожу,
Т4а — распространение на грудную стенку,
Т4б — отёк, инфильтрация или изъязвление кожи молочной железы или сателлиты в
коже молочной железы,
Т4с — Т4а+Т4б,
T4d — воспалительная форма рака.
N — Регионарные лимфатические узлы,
Nx — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфоузлов.
N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов.
N1 — метастазы в смещаемых подмышечных лимфоузлах на стороне поражения,
N2 — метастазы в фиксированных подмышечных лимфоузлах друг с другом или с
другими структурами на стороне поражения,
N3—метастазы во внутренних лимфоузлах на стороне поражения
М — Отдаленные метастазы,
Мх — недостаточно данных об отдалённых метастазах,
М0—нет отдалённых метастазов,
М1— есть
отдалённые метастазы (включая метастазы в надключичные
лимфоузлы).
Группировка по стадиям (Чиссов В.И. и соавт., 2002):
I стадия —T1N0M0,
II а стадия — T2N0M0, T0-1N1M0,
II б стадия —T2N1M0, T3N0M0,
III а стадия — T0-3N2M0,
III б стадия — Т4 N любая М0,
IV стадия — Т любая N любая Ml.
Гистологическая классификация (ВОЗ, 1984 г):
1. Неинвазивные (in situ):
а) внутрипротоковая карцинома,
б) дольковая карцинома.
46
2. Инвазивные:
а) инвазивная протоковая,
б) инвазивная дольковая,
в) слизистая,
г) медуллярная,
д) папиллярная,
е) тубулярная,
ж) аденоидная кистозная,
з) секретирующая (юношеская),
и) апокриновая,
к) рак с метаплазией (веретеноклеточный, плоскоклеточный, хрящевой, костный).
3. Особые анатомо-клинические формы:
а) болезнь Педжета,
б) воспалительный рак.
4. Филлоидная опухоль:
а) доброкачественная,
б) доброкачественная с участками мапигнизации,
в) злокачественная.
ЛЕЧЕНИЕ.
Лечение больных раком молочной железы является сложной проблемой, в которой
всё отчётливее выступает необходимость индивидуализации тактики в зависимости от
клинических и биологических факторов, характеризующих развитие опухолевого
процесса в каждом наблюдении.
Выбор рациональной терапии при первичном раке молочной железы проводится с
учётом следующих основных положений:
1. Общее состояние больной. Сердечно-сосудистая недостаточность, преклонный
возраст,
нарушение
липидного
обмена,
сахарный
диабет заставляют провести щадящий метод лечения рака.
2. Локализация
первичной
опухоли
в
молочной
железе.
Закономерности
лимфогенного
метастазирования
требуют обязательного
воздействия на первый регионарный бассейн лимфогенного распространения
злокачественного процесса. В связи локализацией первичной опухоли в
медиальном и центральном отделах железы необходимо воздействовать и на
парастернальную лимфатическую систему, в которой также возможно
метастазирование.
3. Распространённость злокачественного процесса. План лечения зависит от стадии
процесса. Учитывают размеры первичной опухоли, состояние регионарных
лимфоузлов, а также отсутствие или наличие отдалённых метастазов.
При выборе рациональной терапии следует использовать отечественную
классификацию и Международную классификацию по TNM. Хотя истинную
распространённость рака можно определить только при патологоанатомическом изучении
удалённого препарата, ещё до операции необходимо составить об этом предварительное
мнение с целью определения тактики лечения. Доминирующим в лечении больных раком
молочной железы является оперативное вмешательство.
Хирургическое лечение.
Хирургическое лечение рака молочной железы должно базироваться на следующих
основных принципах: радикализме операции, соблюдение правил абластики и
антибластики, асептики и антисептики, а также рациональной профилактике рецидивов и
метастазов. Еще в 1960 году Раков сформулировал основные положения удаления
органа, пораженного раком: вмешательство должно включать удаление органа и
регионального лимфатического
коллектора в пределах анатомической зоны и
фасциальных футляров. Учитывая особенности лимфооттока от молочной железы,
47
проводимые операции (операции Пейти, Холстеда) не всегда достаточно радикальны.
Поэтому при распространённом раке молочной
железы
хирургическое
лечение
дополняется лучевой, химиотерапией, хотя последовательность этапов операции,
объём удаляемых тканей по отношению к месторасположению опухоли -и воздействие
на первый регионарный лимфогенный коллектор, не противоречат принципам
радикализма. Разрез кожи производится на расстоянии не менее 4-5 см от пальпируемых
краёв опухоли, лучше производить поперечный овальный разрез по Чейну-Кохеру,
который позволяет без натяжения ушить рану.
Хирургическое лечение рака молочной железы включает в себя 5 радикальных и 2
паллиативных операции.
Радикальные операции.
1. Радикальная
мастэктомия
по
Холстеду-Майеру
(Halsted W,
1889; Meyer W, 1894).
Объём:
удаление
единым
блоком
молочной
железы,
большой
и
малой
грудной
мышц
с
подлопаточными,
подключичными
и
подмышечными
лимфоузлами.
Учитывая
калечащий
характер операции, приводящий к длительной реабилитации больных, в
настоящий момент операция применяется редко (5-7% всех операций).
Показания: рак молочной железы с прорастанием большой грудной мышцы, с
инфильтрацией и отёком мышцы.
2. Радикальная мастэктомия по Пейти-Дайсену (Patey D, Dyson
W, 1948 г). Модифицированная мастэктомия по Холстеду с сохранением
большой грудной мышцы.
Преимущества:
 меньшая травматичность,
 менее
длительный
период
реабилитации
до
полного
восстановления функций руки,
 меньший косметический дефект,
 лучшие возможности для эндопротезирования.
Показания: все случаи рака молочной железы, когда не планируется
органосохранное лечение и нет показаний к операции Холстеда.
3. Радикальная мастэктомия по Маддену (Madden J, 1965). Объём
операции:
удаление
молочной
железы,
подлопаточных,
подмышечных
и
подключичных
лимфоузлов
с
сохранением
большой
и
малой
грудной
мышц.
Функционально
ещё
более
щадящая
операция,
чем
операция
Пейти. Выполняется в случаях, когда малая грудная мышца довольно
легко
отводится
и
возможно удаление
клетчатки с
лимфоузлами,
лежащей под ней, а также при общих противопоказаниях к более
обширным
операциям
(инфаркт,
инсульт).
При
множественных
метас
татических лимфоузлах, уходящих под малую грудную мышцу, лучше
выполнить операцию
Пейти.
Показания те же, что и для операции Пейти.
4. Радикальная
резекция
молочной железы по Блохину.
При
соблюдении
определённых
условий
возможно
проведение
органосохраняющей
операции
в
объёме
радикальной
резекции
по
Блохину. Показания к выполнению радикальной резекции:
а) опухоль небольших- размеров (не более 2-3 см в диаметре),
б)
расположение
опухоли
в
наружных
отделах
молочной
железы
(чаще верхний наружный квадрант),
в) отсутствие отдалённых метастазов и метастазов в регионарных
лимфоузлах,
Возможно проведение этой операции и при медиальных локализациях из двух
разрезов (из одного разреза удаляется опухоль вместе с сектором молочной железы до
48
подлежащей фасции, из другого — регионарный лимфоколлектор). В таких случаях
лечение обязательно дополняется лучевой терапией или химиогормонотерапией.
Противопоказано при инвазивном дольковом и инвазивном протоковом раке с
преобладанием внутрипротокового компонента, мультицентрическом росте опухоли, в
первом и втором триместрах беременности, при большой опухоли относительно размеров
молочной железы.
Объём радикальной резекции — удаление не менее 1/4 - 1/3 ткани молочной железы
с опухолью, удаление клетчатки подключичной, подмышечной и подлопаточной области.
5. Расширенная радикальная мастэктомия по Урбану-Холдину (Urban J, 1951;
Холдин С.А., 1975). В дополнение к операции Холстеда производится удаление
парастернапьных лимфоузлов из парастернальной медиастинотомии.
Показания:
медиальные
локализации
с
метастатическим
поражением
парастерналышх лимфоузлов. В настоящее время выполняется крайне редко.
Как
альтернатива
предложена
видеоторакоскопическая
парастернальная
лимфодиссекция при раке центральной и медиальной локализации
Паллиативные операции.
1. Простая мастэктомия. Удаление молочной железы с фасцией большой грудной
мышцы.
Показания: наличие тяжёлых сопутствующих заболеваний, в преклонном возрасте.
2. Санитарная мастэктомия. Производится при распадающихся опухолях, когда
существует высокий риск для больной погибнуть от осложнений (вторичная гнойная
инфекция, кровотечение) рака.
Лучевая терапия.
Применяется в качестве самостоятельного метода или с химиотерапией при
противопоказаниях к операции, при лечении рецидивов, в составе комбинированного
метода лечения бывает пред- и послеоперационной.
Предоперационная ДГТ имеет несколько вариантов облучения:
а) классический 40-45 Гр за 4-5 недель,
б) укрупненными фракциями (интенсивный крупнофракционный метод
— ИКМ):
на молочную железу и все зоны регионарного метастазирования по 4 Гр ежедневно
до СОД 20 Гр.
Использование крупных фракций предусматривает уменьшение интервала между
лучевой терапией и оперативным вмешательством на молочной железе до 24-72 часов.
Грудную стенку облучают лишь в случаях сомнительной абластики во время
операции и при множественных зачатках опухоли. Облучение тангенциальное проводят
его ежедневно в дозе 2 Гр СОД 40-44 Гр. Послеоперационное облучение осуществляют
через 2-3 недели после операции, т.к. облучение при наличии воспалительных явлений
чревато лучевыми повреждениями, производят в дозе 2 Гр до СОД 40-44 Гр.
Химиотерапия.
Химиотерапия может быть лечебной (в качестве единственного метода лечения или
в сочетании с лучевой терапией), адьювантной и неоадъювантной (производится при
низкодифференцированных раках предоперационно). При адъювантной ПХТ проводится
не менее 5-6 курсов, неоадъювантной — по 3-4 курса до и после операции.
Наиболее эффективными химиопрепаратами в лечении рака молочной железы
являются адриамицин и циклофосфан. Чаще всего используются следующие схемы ПХТ:
Схема CAF:
циклофосфан по 100 мг/кв.м внутрь или внутривенно с 1 по 14
дни,
адриамицин по 30 мг/кв.м внутривенно в 1 и 8 дни,
фторурацил по 500 мг/кв.м внутривенно в 1 и 8 дни.
49
Повтор каждые 4 недели.
Схема CMF:
 циклофосфан по 100 мг/кв.м перорально с 1 по 14 дни,
 метотрексат по 40 мг/кв.м внутривенно в 1 и 8 дни,
 5-фторурацил
по
600
мг/кв.м
внутривенно
в
1
и
8
дни.
Повтор каждые 3 недели.
В последнее время появились новые эффективные препараты из группы таксоидов,
получаемые из веществ, экстрагированных из игл европейского тисса. В химиотерапии
рака молочной железы получил применение таксотер (доцетаксел).
Показания к применению таксотера — используется для лечения распространённого
и метастатического рака молочной железы в случаях:
 резистентности опухоли к цитотоксической химиотерапии, включая терапию
антрациклинами,
 рецидива после цитотоксической химиотерапии,
 прогрессирования опухоли во время адъювантной ПХТ.
Рекомендуется следующая схема введения таксотера: 100 мг/кв.м внутривенно в
течение 1 часа. Интервал между курсами — 3 недели. Необходимо назначение гормонов в
качестве премедикации в течение 5 дней, начиная за день до введения таксотера.
Возможно применение в сочетании с доксорубицином и циклофосфаном. Эффективность
лечения — 80-85% (Путырский Л.А.).
Адъювантная ПХТ показана при IIб - III стадиях, а также при I - IIa стадиях с
высоким риском метастазирования. Лечебная ПХТ показана при местных рецидивах и
отдалённых метастазах.
На основе антител к HER-2-neu рецептору, который является неблагоприятным
фактором прогноза и обнаруживается у 15-20% больных, создан и внедрен в
практическую работу новый препарат Герцептин для лечения рака молочной железы, как
в терапии метастатического рака, так и в нео- и адъювантной терапии. Его применение в
неоадъювантной терапии позволяет достичь в 27-40% случаев полной гистологической
ремиссии, а в адъювантной терапии снижает риск рецидивов на 46%.
Гормонотерапия.
Гормонотерапия включает применение:
1) андрогенов, которые снижают высокий уровень эстрогенов, угнетают выработку ФСГ.
Применяют у больных с сохранённой менструальной функцией или в первые годы
менопаузы, как правило, после предварительно проведенной овариоэктомии;
2) эстрогенов,
угнетающих
выработку
ФСГ.
Используют
в
основном
у больных в глубокой менопаузе;
3) кортикостероидов;
4) прогестинов;
5) антиэстрогенов
—
торемифен,
тамоксифен
(20-40
мг
ежедневно
внутрь), зитазониум позволяют получить объективный эффект у 40%
больных при средней продолжительности ремиссии 6-13 месяцев. Эффективен
при метастазах в мягкие ткани, лёгкие, кости. Применение тамоксифена наиболее
целесообразно у больных пожилого возраста, длительно находящихся в менопаузе. У
женщин терапевтический эффект наблюдается реже;
6) ингибиторов ароматазы. Возможно выключение функции коры надпочечников с
помощью аминоглютетимида, который необходимо сочетать с преднизолоном для
подавления избыточного выделения АКТГ;
7) хирургическое лечение — двустороннюю овариэктомию.
Гормонотерапия показана больным первично операбельным раком IIIб стадии, у
которых наблюдаются множественные поражения регионарных лимфоузлов, быстрый
рост опухоли, воспалительные явления. Она направлена на подавление продукции
50
эстрогенов и ФСГ, стимулирующих рост рака молочной железы. Удаление яичников
более эффективно у больных гипертензионно-надпочечниковой и овариальной
патогенетической группы и не показано у больных тиреоидной и инволютивных групп.
Гормонотерапия показана больным, имеющим в опухоли положительные рецепторы
эстрогенов и прогестерона (более 10 фмоль на 1 мг белка). Женщинам в
предменопаузальном периоде и менопаузе до 3-5 лет выполняют двустороннюю
овариэктомию и назначают кортикостероиды (преднизолон по 10 мг в течении года
ежедневно). При менопаузе более 5 лет яичники не удаляют, а назначают
ангиэстрогенные препараты (тамоксифен, зитазониум, нольвадекс, торемифен): например,
тамоксифен по 20 мг ежедневно в течение года.
Лечение при рецидиве и метастазах рака молочной железы (рекомендации ВОЗ).
В случаях сравнительно доброкачественного или средней агрессивности течения
(интервал между началом лечения и развитием метастазов более 1 года, висцеральные
органы не поражены, общее состояние по шкале ВОЗ 0-1 балл) при сохранной
менструальной функции производится овариоэктомия. У больных, положительно
реагировавших на овариоэктомию, применяют тамоксифен или андрогены, а при
возникновении рецидива — ПХТ. У больных, не реагировавших на овариоэктомию,
целесообразно назначать ПХТ в сочетании с тамоксифеном или без него.
Больным с агрессивным течением заболевания (интервал без признаков заболевания
менее 1 года, наличие висцеральных метастазов, общее состояние по шкале ВОЗ 11 и
более) сохранённой менструальной функции и при наличии эстроген-рецепторной
опухоли следует произвести овариоэктомию, а затем ПХТ с тамоксифеном.
Кожные метастазы лечат с помощью рентгенотерапии. Метастазы в мягкие ткани,
лёгкие, кости лечат сочетанием ДГТ, гормонотерапии и ПХТ.
Реабилитация больных раком молочной железы.
Радикальное лечение рака молочной железы связано с проведением обширных
операций, которые в подавляющем большинстве случаев наносят физический и
психологический ущерб здоровью пациенток.
Следует отметить, что многие из больных РМЖ находятся в социально-активном и
трудоспособном возрасте. После проведения хирургического вмешательства основными
осложнениями являются нарушение функции верхней конечности и лимфостаз верхней
конечности. Развитие этих осложнений затрудняет возврат пациенток к прежней работе,
часто приводит к выходу на инвалидность. Поэтому разработаны различные комплексы
физических упражнений, которые способствуют скорейшему восстановлению функции
руки, при развитии лимфостаза проводятся микрохирургические операции по вшиванию
лимфатических коллекторов верхней конечности в крупные вены.
Косметический дефект, возникающий у пациенток после проведения мастэктомий,
часто приводит к тяжелым психологическим последствиям, развитию астеноневротических, депрессивных расстройств, суицидальным попыткам, семейным
проблемам. Поэтому в комплексном лечении и реабилитации больных РМЖ обязательно
должны принимать участие психологи и психотерапевты, что значительно ускорит
процесс возвращения пациенток в социально-активную жизнь. Уменьшить
психологический стресс позволяют одномоментные и многоэтапные операции по
пластике молочных желез.
Неотъемлемым фактором в реабилитации больных РМЖ является проведение
органосохраняющих операций, удельный вес которых в хирургическом лечении РМЖ в
последние годы значительно вырос. Рак молочной железы у мужчин.
Впервые описан в XIV веке. Встречается в 100 раз реже, чем у женщин; из всех
злокачественных опухолей у мужчин составляет 0,5-1,5%.
По современным представлениям, более правильным термином является «рак
мужской молочной железы».
51
Этиология.
Как и у женщин, рак мужской молочной железы — гормонально зависимая опухоль.
Этиофакторами являются:
1 .Высокий уровень эстрогенов:
а) снижение поступления тестостерона;
б) нарушение метаболизма эстрогенов в печени;
в) приём эстрогенов;
г) синдром Кляйнфельтера;
д) истинный гермафродитизм.
2. Генетические факторы.
3. Облучение.
4. Травма.
Рак мужской молочной железы может развиться как на фоне гинекомастии, так и de
novo.
Рак молочной железы у мужчин редкое заболевание, и практически нет значительной
статистики заболеваемости и смертности. По сравнению с раком молочной железы у
женщин он отличается рядом особенностей. Прежде всего — поздняя обращаемость
больных. Так, по данным ОНЦ РАМН, основанных на клинических наблюдениях за 152
больными раком молочной железы, только 34% больных обращается к врачу в течение
первого месяца. В связи с этим основная масса (56,6%) больных поступает на лечение в
III-IV стадиях заболевания.
Клинически первыми признаками являются втяжение соска и наличие за соском и
ареолой плотного с нечёткими контурами образования, которое редко
достигает
больших размеров. Позже появляются симптомы морщинистости, умбиликации,
площадки, изъязвление кожи или соска. Чаще поражаются обе железы.
Лечение подобно лечению рака молочной железы у женщин. Широко используют в
различных комбинациях хирургический, лучевой методы, химио- и гормонотерапию.
Изучение рецепторного статуса больных раком молочной железы показало более
высокий уровень рецепторов эстрогена и прогестерона, который достигал 150 фмоль/мг
белка и выявлен у 88,4% больных, что составляет вторую особенность рака молочной
железы у мужчин. Применение тамоксифена у этой категории больных открыло новые
возможности гормонотерапии и позволяет отказаться от двухсторонней орхэктомии с
последующим приёмом кортикостероидов, что применялось в недалёком прошлом. И,
наконец, последняя особенность—это относительно благоприятные отдалённые
результаты лечения, даже при IV стадии показатель 5-летней выживаемости составляет
21,5%.
Вопросы к занятию
1. Анатомия молочной железы.
2. Предраковые заболевания молочной железы.
3. Факторы риска развития рака молочной железы.
4. Классификация рака молочной железы по TNM.
5. Гистологическая классификация рака молочной железы.
6. Клинические формы рака молочной железы.
7. Патогенетические формы рака молочной железы.
8. Радикальные операции при раке молочной железы.
9. Паллиативные операции при раке молочной железы.
10. Гормонотерапия рака молочной железы.
11. Химиотерапия рака молочной железы.
12. Лучевая терапия рака молочной железы.
13. Рак молочной железы у мужчин.
14. Методы диагностики.
52
15. Дифференциальная диагностика.
16. Реабилитация больных с раком молочной железы.
Вопросы для самоконтроля
1. Диагностика предраковых заболеваний молочной железы.
2. Ранняя диагностика рака молочной железы.
3. Клиника рака молочной железы
4. Стадии рака молочной железы в соответствии с классификацией.
5. Информативность современных методов диагностики.
6. Лечение рака молочной железы (хирургическое, лучевое, лекарственное,
комбинированное, комплексное).
7. Диспансерное наблюдение больных раком молочной железы.
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 38-53
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. Стр. 361-389
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
53
ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
Лимфогранулематоз (ЛГМ) - первичное опухолевое заболевание лимфатической
системы, которое возникает уницентрично и распространяется метастатическим путём.
Наиболее часто он поражает лимфатические узлы, но может поражать практически все
органы и ткани, в строении которых принимает участие ретикулярная ткань. Заболевание
впервые описано в 1832 году английским ученым Ходжкиным и за границей носит его
имя. В 1890 году ГЛ. Березовский обнаружил характерные для этой патологии
гигантские многоядерные клетки, а 8 лет спустя венский патологоанатом Штернберг
детально морфологически их описал.
Лимфогранулематоз составляет 17-18% от всех заболеваний крови или 40%
злокачественных поражений лимфоидно-ретикулярной системы у взрослых и 12% у
детей. Мужчины составляют 60-70% заболевших, лишь при нодулярном склерозе
соотношение обратное. Смертность на 100 тысяч населения составляет, в среднем, среди
мужчин — 2,3; среди женщин — 1,3. Наиболее высокая заболеваемость болезнью
Ходжкина зарегистрирована в США: среди белых мужчин — 3,4 и у женщин — 2,4; у
представителей чёрной расы — 2,6 и 1,3 на 100 000 населения. В Японии заболеваемость
ЛГМ меньше, чем в странах Европы. Среди детей заболеваемость выше в странах Африки
и на Среднем Востоке.
В 2011 году в Российской Федерации, в целом, впервые выявлено 12556 человек,
заболевших лимфогранулематозом, «грубый» показатель заболеваемости составил 2,24 на
100 000 населения (у мужчин, — 2,4 на 100 000 мужского населения, у женщин,
соответственно,— 2,1 на 100 000 женского населения).
Существует двугорбая зависимость ЛГМ — нарастание частоты с максимумом пика
в возрасте 25-30 лет, последующее снижение и вновь нарастание к 40-50 годам.
В последние два десятилетия лимфогранулематоз включен в термин
"Злокачественные лимфомы", объединяющий опухолевые заболевания, исходящие из
лимфоретикулярных клеток с основной локализацией в лимфоузлах. Последнее издание
классификации лимфом ВОЗ рекомендует использовать название «лимфома Ходжкина»
как отражающее патогенетическую сущность заболевания.
Этиопатогенез недостаточно изучен. Наиболее приемлемой теорией считается
родство лимфогранулематоза с опухолями (лимфоретикуломатоз). Не потеряла значения и
вирусная теория. Предположительным возбудителем заболевания считается вирус
Эпштейн-Барра. Эта теория основана на описании групповых заболеваний ЛГМ в школах,
а также медперсонала, имевшего контакт с больными. Установлено, что у пациентов,
перенесших инфекционный мононуклеоз, имеется более высокий риск развития ЛГМ.
Патологическая анатомия. Опухолевые узлы из ретикулярных клеток развиваются в
лимфатической системе (в лимфоузлах, селезенке, печени, костном мозге, во внутренних
органах), увеличены, уплотнены, сливаются между собой. На разрезе узлы серо-желтого
цвета.
Наряду с увеличенными опухолевыми лимфатическими узлами увеличивается
селезенка (до 1 кг) с наличием в ее паренхиме серо-красных узлов, выступающих на
поверхность (бугристая, пестрая, порфирная селезенка). Серо-желтые узлы развиваются в
печени, легких, желудке, костном мозге, коже.
Микроскопически - атипичная пролиферация ретикулярных и гигантских
много7ядерных клеток Рида-Березовского-Штернберга (РБШ), а также лимфоцитов,
лимфобластов, эозинофилов, нейтрофильных лейкоцитов. Классические РБШ-клетки
имеют зеркально симметричные ядра, похожие на глаза совы. Наряду с пролиферацией
идет процесс фиброза и некроза. РБШ-клетки и их варианты имеют фенотип
активированных лимфоцитов и экспрессируют антигены гистосовместимости CD30,
CD15, HLA-DR, CD25.
Согласно Международной морфологической классификации выделяют 4 варианта
54
лимфогранулематоза:
1.
лимфоидное
преобладание
(частота-10%)
или
лимфогистиоцитарный вариант - пролиферация зрелых лимфоцитов и гистиоцитов;
2. нодулярный склероз (50%)- наличие циркулярно расположенных
тяжей коллагена, делящих опухолевую ткань на дополнительные участки
округлой формы; опухолевая ткань в центре узелка может состоять из
лимфоцитов
или
быть
полиморфноклеточной,
у
больных
20-29
лет
встречается чаще, чем у пожилых;
3. смешанно-клеточный
вариант
(35%)клеточный
состав
полиморфен,
клеточные
скопления
и
участки
склероза
расположены
неравномерно, что придает ткани пестрый вид; встречаются очаги некроза;
4.
лимфоидное
истощение
(5%)—обилие
клеток
РБШ.
Выделяют
следующие его варианты:
а) диффузный склероз,
б)
ретикулярный
вариант.
Почти
полное
отсутствие
лимфоцитов,
характерное для этого варианта, обусловлено резким преобладанием либо
разрастаний
грубых
тяжей
коллагена,
либо
ретикулярных
клеток
при
умеренно выраженном фиброзе.
Определение морфологического варианта возможно при цитологическом
исследовании, что является обязательным для постановки диагноза. Выделение вариантов
не противоречит представлению о морфологической динамичности болезни и помогает
прогнозу, т.к. установлено, что прогностически благоприятными являются лишь
лимфогистиоцитарный вариант и вариант с нодулярным склерозом. Чем выше число
клеток РБШ, тем хуже прогноз.
Клиническая классификация по стадиям.
Стадия определяется в соответствии с числом поражённых областей лимфоузлов и
расположением по одну или обе стороны диафрагмы.
I стадия - поражение одной области лимфатических узлов (I) или
одного лимфатического органа (I S), или одиночное (локальное) поражение
экстралимфатического органа или ткани (I E).
II стадия - поражение двух или более областей лимфатических узлов
и/или лимфатического органа по одну сторону диафрагмы (II или II S) или
одиночное поражение экстралимфатического органа или ткани и одного или
более лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (II Е).
III стадия - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы
(III), которое может сочетаться с поражением лимфатического органа (III S)
или с локальным поражением экстралимфатического органа или ткани (III Е),
или с поражением того и другого (III E+S).
IV стадия - диффузное или диссеминированное поражение одного
экстралимфатического органа или более, либо ткани при наличии или
отсутствии поражения лимфатических узлов и лимфатических органов.
Поражение печени и костного мозга дает основание к установлению IV стадии,
Поражения при IV стадии, подтвержденные морфологически, обозначают следующими
символами: костный мозг - М, легкое -L, печень -Н, плевра - Р, кости - О, кожа и
подкожная клетчатка -D.
Симптомы А и Б. Каждая стадия должна быть разделена на группы А или Б в
зависимости от отсутствия (А) или наличия (Б) определенных общих симптомов
(лихорадка неясного генеза с температурой тела 38 градусов и выше не менее 1 недели,
профузные ночные поты, уменьшение массы тела на 10% и более за последние 6 месяцев).
Признаки биологической активности: увеличение СОЭ - более 30 мм/час,
повышение уровня гаптоглобина, церулоплазмина, α2-глобулина, гиперфибриногенемия.
55
Наличия хотя бы двух из них обозначают символом "б", отсутствие или наличие всего
одного - "а".
Прогностические факторы риска у взрослых больных:
1. Массивное поражение средостения.
2. Массивное поражение селезёнки (наличие 5 и более очагов или
диффузная инфильтрация органа).
3. Экстранодальное поражение.
4. Поражение 3 и более областей лимфоузлов.
5. Ускорение СОЭ более 30 мм/ч при стадии В и СОЭ более 50 мм/ч при
стадии А.
6. IIIВ и IV стадия заболевания.
Методы диагностики
У трети больных болезнь чаще всего начинается появлением увеличенного
эластического безболезненного узла в одной из групп периферических лимфатических
узлов выше диафрагмы. Постепенно в процесс вовлекаются другие узлы этой же
анатомической зоны, а затем и соседних зон.
В 10% случаев заболевание может сопровождаться общими симптомами: слабостью,
потливостью, падением массы тела на 10% и более за 3-6 мес., лихорадкой, кожным
зудом. Жалобы больных на лихорадку неясного генеза и слабость требуют обязательного
обследования на предмет лимфогранулематоза. Острое и подострое течение крайне редки.
Более чем у 90% пациентов наблюдается хроническое течение лимфогранулематоза.
Характерна волнообразность клинических проявлений: периоды обострения сменяются
периодами относительного благополучия.
Поражение лимфатических узлов шеи протекает наиболее доброкачественно.
Длительность анамнеза в этих случаях может достигать нескольких лет. При поражении
подмышечных лимфатических узлов в процесс рано вовлекаются подключичные и
медиастинальные узлы, лимфатические узлы под большой грудной мышцей и в молочной
железе. В средостении в 80% случаев поражаются паратрахеальные, затем
бифуркационные и передние медиастинальные лимфоузлы. Причем конгломераты
лимфоузлов могут достигать огромных размеров. Лимфоузлы средостения поражаются
вторично путем распространения процесса из подмышечной или шейной области. Но
нередко наблюдается и первичное поражение медиа стинальных лимфоузлов.
Начало заболевания медиастинальной формой может быть острым и постепенным.
При остром начале: повышается температура, появляется сухой кашель или с
мокротой, боли в груди, общая слабость, потливость. При постепенном начале:
заболевание развивается исподволь. Появляется недомогание, быстрая утомляемость,
слабость, одышка при ходьбе, потливость, периодически субфебрильная температура.
Начинаясь по-разному, клиника ЛГМ в дальнейшем становится одинаковой.
Характерна волнообразность течения. Обострение обычно связано с дальнейшей
генерализацией ЛГМ.
Различают три основные формы ЛГМ: с медленным, умеренным, быстрым
течением. Продолжительность жизни больных от двух до пятнадцати лет зависит от
формы заболевания.
Клинику ЛГМ обуславливают две группы факторов: интоксикация и механическое
давление лимфоузлов на органы средостения.
Наиболее важные клинические симптомы:
1. Лихорадка типа Пеля-Эбштейна. Кривая колебаний температуры от субфебрильной
до 39,5°С похожа на кривую дыхания Чейн-Стокса—периоды высокой лихорадки в
7-8 дней сменяются 10-14-дневным субфебрилитетом.
2. Кашель - частая жалоба больных. Иногда при сдавлении трахеи,
56
бронхов - лающий, может даже с прожилками крови.
3. Профузные ночные поты, общая потливость.
4. Кожный
зуд
может
быть
упорным
с
расчесами,
шелушением
кожи. Зуд усиливается при обострении.
Кроме этого, в клинике заболевания встречаются:
Болевой
синдром
(за
грудиной,
в
области
сердца,
в
конечностях, в суставах).
Слабость, одышка.
Нарастающее похудание.
Могут быть кожные высыпания.
Своеобразная землисто-жёлтая окраска кожи.
Могут быть увеличены периферические лимфоузлы, безболезненны, подвижны
с нарастающей плотностью, могут достигать больших размеров (до 10-14 см в
диаметре).
Компрессионный синдром - признаки сдавливания органов средостения (сдавление
верхней полой вены и трахеи) - одутловатость липа, выраженный цианоз,
утолщение шеи и вздутие вен ее, осиплость голоса. Может быть затрудненное
дыхание, переходящее в удушье, кашель.
Изменение в периферической крови, а именно, в белой крови: умеренный лейкоцитоз,
нарастающий нейтрофилез (до 80-90%), нарастающее падение лимфоцитов,
моноцитоз. СОЭ ускорена.
При жалобах на изолированное увеличение паховых лимфатических узлов следует
иметь в виду то, что их первичное поражение наблюдается крайне редко, чаще это
свидетельствует о генерализации опухолевого процесса с вовлечением тазовых и
забрюшинных лимфатических узлов или органов брюшной полости.
Если пациент впервые обращается с жалобами на боли в поясничной области,
иррадиирующие по ходу седалищных нервов, при наличии симптомов заболевания, нужно
в первую очередь исключить (или подтвердить) увеличение тазовых и поясничных
лимфатических узлов на почве лимфогранулематоза. Нельзя забывать, что при
лимфогранулематозе встречается поражение костей (позвоночник, грудина, подвздошные
кости, ребра и редко другие кости) и кожи. Очень редко выявляются поражения нервной
системы в результате сдавления или специфического поражения. В терминальной стадии
заболевания в патологический процесс вовлекаются различные органы и ткани.
Генерализация сопровождается нарастанием симптомов интоксикации: резкое похудание,
стойкий разлитой зуд кожи, лихорадка, проливные поты, особенно ночные, нарушение
аппетита и сна; нарастают анемия, лейкопения, тромбоцитопения, увеличивается СОЭ.
Осмотр и пальпация. Учитывая разнообразие клинического течения и возможность
вовлечения в процесс различных органов, осматривают кожную поверхность всего тела,
пальпируют зоны всех периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.
Обязательно обследование кольца Вальдейера. Желательны нагрузочные костные пробы.
Рентгенологические методы обследования.
Основным методом исследования является рентгенография органов грудной клетки в
прямой и боковой проекциях. При подозрении на увеличение лимфоузлов средостения
показана компьютерная томография (КТ). КТ оценивает состояние всех групп
внутригрудных лимфоузлов, легочной ткани. Она показана и для изучения состояния
забрюшинных лимфатических узлов. Увеличение последних можно определить и с
помощью УЗИ. Рентгенографию костей проводят по показаниям.
Рентгенологическая картина заболевания:
Патологический процесс локализуется в переднем средостении, соответственно
расположению паратрахеальных и передних медиастинальных лимфоузлов.
Чаще наблюдается двухстороннее поражение лимфоузлов средостения, дающее
ассиметричное расширение срединной тени.
57
Контуры
патологического
образования
могут
быть
волнистыми,
полицикличными, достаточно часто — нечеткими.
Патологический процесс может переходить на соседние органы.
Органный лимфогранулематоз может быть вторичным и реже первичным. По
частоте вторичного поражения лимфогранулематозом одно из первых мест занимают
легкие. Процесс переходит на легочную ткань либо из лимфатических узлов средостения,
либо вследствие лимфо- или гематогенной диссеминации. Изолированное поражение
лимфогранулематозом легочной ткани встречается чрезвычайно редко.
При переходе процесса со средостения на легочную ткань в ней могут наблюдаться
односторонние или двусторонние инфильтраты, напоминающие долевое или
сегментарное затемнение. Чаще все же имеют место интерстициальные изменения.
При генерализации процесса в легких могут возникать вторичные инфильтраты
округлого характера. В терминальной стадии болезни эти инфильтраты могут
распадаться, образуя "лимфогранулематозные каверны", стенки которых образованы
специфической тканью.
При врастании лимфогранулематозной ткани в бронхи иногда возникают ателектазы
долей или сегментов легких. Поражение плевры может сочетаться с поражением легких,
либо носить изолированный характер.
Вовлечение в процесс селезенки и печени может не сопровождаться их увеличением.
Органные поражения, наблюдающиеся ниже диафрагмы, чаще локализуются в тонкой
кишке, желудке. Поражение желудочно-кишечного тракта при лимфогранулематозе, по
данным различных авторов, встречается у 6-60% больных. В 20% случаев из этого числа
страдает желудок.
Встречают три основных формы ЛГМ желудка:
 эндофитную,
 экзофитную,
 смешанную.
При эндофитной форме стенки желудка инфильтрированы, ригидны. Экзофитная
форма проявляется множественными дефектами наполнения за счет узлов, выступающих
в просвет желудка. Смешанные формы характеризуются сочетанием вышеуказанных
признаков. При этом заболевании может поражаться любой отдел желудка, но чаще
антральный и очень редко - его верхний отдел.
В последнее время с диагностической целью применяется лапароскопия, во время
которой возможно взятие биопсии пораженного органа.
Радионуклидное исследование селезенки обязательно. Оба последних исследования
с учетом данных прямой лимфографии позволяют выявить или отвергнуть поражение
селезенки. Это особенно важно при I-II стадиях заболевания, когда может быть скрытое
поражение селезенки, которое служит источником диссеминации в печень.
Радионуклидное обследование костей проводится по показаниям.
УЗИ органов брюшной полости и малого таза очень информативно в оценке
поражения забрюшинных лимфоузлов и внутренних органов.
Лапаротомия включает пункционную биопсию печени, забрюшинных
лимфатических узлов и спленэктомию (по показаниям). Она показана больным I, II и IIIА
стадий, которым планируется лучевая терапия. Если при лапаротомии будут обнаружены
в значительном количестве лимфоузлы в воротах селезёнки (4 и более) или
парааортальные лимфоузлы, таким больным показана комбинированная терапия.
Трепанобиопсия костного мозга, клинический и биохимический анализы крови
также относятся к числу обязательных.
Морфологическое подтверждение диагноза получают при пункции или биопсии
увеличенного лимфатического узла. Игловая биопсия, как правило, оказывается
недостаточно информативной, так как лимфома нарушает строму узла, а капсула остаётся
интактной. Более достоверную информацию о морфологической картине болезни можно
58
получить после исследования лимфоузла. Удалённый лимфоузел делится пополам: одну
половину помещают в формалин, а другую — в азотсодержащую жидкость для
последующего иммуногистохимического исследования.
Биопсия лимфатических узлов средостения трудна. Используют медиастиноскопию
и торакотомию.
Дифференциальная диагностика.
Дифференциальная диагностика лимфогранулематоза должна проводиться в первую
очередь с лимфаденитами и лимфаденопатиями неясной этиологии.
Реактивные лимфадениты возникают в ответ на инфекцию и подразделяются в
зависимости от возбудителя на:
 бактериальные (банальные острые кокковые лимфадениты, оппортунистические
инфекционные при СПИДе, при туберкулёзе, бруцеллёзе, туляремии);
 протозойные (при токсоплазмозе);
 грибковые (при акгиномикозе);
 спирохетозные (при сифилисе);
 вирусные
(грипп,
инфекционный
мононуклеоз,
краснуха,
СПИД,
болезнь Николя-Фавра);
 симптоматические (системная красная волчанка, гемолитическая анемия,
лекарственная дерматопатия, поствакциональные, при РТПХ).
Лимфадениты могут быть локальными и генерализованными. Лимфаденит только в
области «входных ворот» инфекции наблюдаются при гриппе; при туляремии отмечается
поражение одной миндалины, одностороннее увеличение регионарных лимфатических
узлов, ври этом лимфоузлы безболезненны, могут вскрываться с выделением
сливкообразного гноя; увеличение преимущественно затылочных и заднешейных
лимфоузлов отмечается при инфекционном мононуклеозе и краснухе. Подчелюстные и
боковые шейные лимфоузлы увеличиваются в сочетании с характерными изменениями в
зеве и выделением бактериоскопиески палочек Леффлера из плёнчатых наложений при
дифтерии. Генерализованное увеличение лимфоузлов (незначительно увеличенные до 1-3
см лимфоузлы тестоватой консистенции, не спаянные между собой и с кожей)
наблюдается при СКВ, СПИДе, реже при туберкулезе и гемолитической анемии.
При яркой клинической картине патологии, обуславливающей изменения в
лимфоузлах, диагноз не вызывает сомнений и подтверждается соответствующими
диагностическими тестами. При стертости клинических проявлений стойкое увеличение
лимфоузлов, особенно локальные, требует выполнения биопсии.
Гистологически при реактивных лимфаденитах сохранена нормальная структура
лимфатического узла, отмечается гипертрофия фолликулов и реактивная инфильтрация
синусов и межфолликулярных зон нормальными клетками, наличие крупных светлых
центров размножения. При некоторых возбудителях гистологическая картина довольно
специфична и помогает определить патологию, которая должна быть исключена. Так,
эпителоидно-клеточные лимфадениты наблюдаются при инфицировании токсоплазмами,
филяриями, лейшманиями, эхинококком. Палочки туберкулёза, Брука, спирохеты, пастертулярии приводят к формированию гранулематозного эпителиально-клеточного
лимфаденита. Своеобразный иммунобластный лимфаденит отмечается при СКВ,
вирусных инфекциях, после вакцинации и при РТПХ.
В тех случаях, когда причину лимфаденита установить не удаётся, необходимо
исключить опухолевую патологию. Основным биологическим отличием реактивной
лимфаденопатии от опухолевой является отсутствие мономорфного клеточного клона
(выявление разнообразного представительства клеточных антигенов-С ) в сочетании с
морфологическими признаками реактивной гиперплазии.
Пациенты с лимфаденопатией неясной этиологии включаются в III диспансерную
группу и подлежат наблюдению гематолога (4 раза в год), фтизиатра, терапевта, и
хирурга-1 раз в год, онколога—по показаниям.
59
ЛЕЧЕНИЕ
Основные методы лечения лимфогранулематоза - лучевой и противоопухолевый
лекарственный, которые чаще всего сочетают и используют последовательно.
Лечебную тактику во многом определяет стадия заболевания. Вместе с тем, выбор
методов лечения проводят с учётом следующих факторов:
 наличие или отсутствие «В» симптомов;
 объективных данных о состоянии всех регионарных зон, печени, селезёнки, яичек,
брюшной полости;
 лабораторных исследований: общего анализа крови, СОЭ, трансаминазы,
сывороточной фосфатазы, кальция, показателей белкового и иммуноэлектрофореза,
креатинина, мочевины и пробы Кумбса у пациентов с анемией.
Показанием к хирургическому лечению в сочетании с консервативными методами
служат некоторые формы органного поражения (молочная железа, желудок, кишечник,
щитовидная железа и др.). Хирургическое вмешательство используют при угрожающих
осложнениях, особенно в случаях их острого возникновения (угроза асфиксии,
перфорации язв желудка и кишечника и т.д.).
Главный ориентир при выборе метода лечения - стадия заболевания, клинические
особенности и гистологическая структура. В ряде случаев для определения стадии
необходимо прибегать к лапаротомии со спленэктомией. Такие вмешательства выполняют
больным, у которых по данным обследования поражение селезенки остается
сомнительным, а точное определение состояния органа необходимо для планирования
лечения при клинических стадиях I-IIA и наличии благоприятных морфологических
вариантов (лимфоидное преобладание и модулярный склероз).
Еще одно показание к ревизионной лапаротомии - лихорадка неясного генеза и
другие общие симптомы заболевания, если комплексное обследование не выявило их
причины.
Лучевая терапия. Основным видом терапии является облучение по радикальной
программе, предполагающее дифференцированное по объемам и дозам облучение зон
опухолевого поражения, областей субклинического поражения и анатомических областей,
потенциально опасных и отношении метастатического поражения. В зависимости от
стадии процесса облучают области, расположенные по одну или по обе стороны
диафрагмы. Используют дистанционную гамма-терапию, тормозное и электронное
излучение высоких энергий.
Назначение полихимиотерапии в виде 6 курсов в сочетании с лучевой терапией в
любой клинической стадии делает диагностическую лапаротомию со спленэктомией
излишней.
60
Химиотерапия. Монохимиотерапию используют редко (у пожилых больных, при
непрерывно рецидивирующем течении). Полихимиотерапию применяют очень широко
при лечении первичных больных, при генерализованных стадиях поражения и исходно
локальном процессе в комбинации с лучевой терапией. При самостоятельном плане она
показана при IVБ стадии. Отличительной чертой лекарственной противоопухолевой
терапии при лимфогранулематозе является многокурсовое лечение.
Обычно подбирают препараты, относящиеся к разным классам противоопухолевых
средств, т.е. сочетание алкилирующих агентов (мустарген, циклофосфамид) с ядами
веретена (винкристия, винбластин), производными метилгидразина (натулан),
противоопухолевыми антибиотиками, кортикостероидами и др. Курсы лечения повторяют
не раньше чем через 2 недели при восстановлении содержания лейкоцитов не ниже 3
тысяч и тромбоцитов не менее 150 тысяч.
До настоящего времени при лечении первичных больных с лимфомой Ходжкина
используются две основные схемы ПХТ — схема МОРР и её аналоги и схема ABVD.
Схема первой линии МОРР:
Мустарген (эмбихин) 6 мг/кв.м. внутривенно 1 и 8 день
Онковин (винкристин) 1,4 мг/кв.м. внутривенно 1 и 8 день
Прокарбазин (натулан) 100 мг/кв.м. внутрь с 1 по 14 дни ежедневно.
Преднизолон 40 мг/кб.м. внутрь с 1 по 14 дни ежедневно.
Перерыв между циклами 2 недели.
Схема ABVD:
Адриамицин (доксорубицин) 25 мг/кв.м. внутривенно в 1 и 14 дни
Блеомицин 10 мг/кв.м. внутривенно в 1 и 14 дни
Винбластин 6 мг/кв.м. внутривенно в 1 и 14 дни
Дакарбазин 375 мг/кв.м. внутривенно в 1 и 14 дни
Перерыв между циклами 2 недели.
При IIA-IIIA стадии лечение начинают с полихимиотерапии в виде 3-6 курсов - для
индукции ремиссии. На втором этапе для консолидации ремиссии используют лучевую
терапию, в третьем - проводят не менее 3 курсов полихимиотерапии. При подобном
комплексе облучению подвергают только очаги поражения в суммарных дозах по 20-30
Гр, реже выполняют радикальную программу.
При лечении больных в стадиях IIБ-IIIБ предпочитают облучение по радикальной
программе, несмотря на многокурсовую химиотерапию до и после облучения. Обычно на
зону поражения подводят 40-45 Гр, на зоны возможного метастазирования - 30-35 Гр.
Поддерживающую терапию назначают в случае ремиссии по той же схеме, с помощью
61
которой достигнута ремиссия, но с интервалами в 3 мес.
При I - II стадиях заболевания в случае прогностически благоприятных вариантов
также можно использовать химиолучевое лечение как альтернативу облучению по
радикальной программе для снижения лучевых нагрузок. При прогностически
неблагоприятных вариантах в сочетании с лекарственным лечением используют
облучение по радикальной программе.
Рекомендации NCI по лечению различных стадий ЛГМ.
Стадия IA-IIA — субтотальное облучение лимфоузлов.
Стадия IБ-IIБ — комбинированная терапия.
Стадия IIIA полихимиотерапия. У больных с минимальным поражением брюшной
полости, выявленным на лапаротомии, и стадией IIIА можно использовать субтотальное
или тотальное облучение лимфоузлов.
Опухоль средостения большой массы — комбинированная терапия.
Стадия IIIБ-IV — полихимиотерапия.
Диспансерное наблюдение больных лимфогранулематозом.
Большинство рецидивов возникает в первые 3-4 года после окончания терапии.
Пациенты, закончившие лечение, должны наблюдаться каждые 2 месяца в течение первых
2 лет, каждые 3 месяца последующих 2 года и затем каждые 6 месяцев.
Контрольное обследование включает: анамнез, физикальное обследование, общий и
биохимический анализ крови, рентгенографию органов грудной клетки 1 раз в год в
течение 10 лет, КТ поражённых областей 1 раз в год в течение 4 лет, функциональное
исследование щитовидной железы.
Критерием излеченности считается отсутствие заболевания в течение 10 лет.
Вопросы к занятию
1. Что такое лимфомы, кто впервые описал эти заболевания?
2. В каких возрастных группах может встречаться ЛГМ и лимфосаркома?
3. Какие группы лимфоузлов поражаются наиболее часто?
4. Какие гистологические варианты ЛГМ вы знаете?
5. Какие клетки характерны для диагностики ЛГМ?
6. Сколько стадий ЛГМ вы знаете?
7. Какие методы лечения используются у больных лимфомами?
8. Назовите неблагоприятные прогностические факторы у больных лимфомой
Ходжкина.
9. Как оценить результаты лечения больных лимфомами?
10. Каковы отдаленные результаты лечения больных лимфомами?
11. Социально – трудовая и медицинская реабилитация больных лимфомами.
Вопросы для самоконтроля
1. Ранняя диагностика лимфом.
2. Клиника лимфом Ходжкина и неходжкинских лимфом.
3. Стадии лимфом в соответствии с классификацией.
4. Информативность современных методов диагностики.
5 Методы лечения лимфом.
6. Особенности диспансерного наблюдения больных.
62
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 53-63
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. Стр. 708-735.
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
63
РАК ШЕЙКИ МАТКИ
РШМ занимает 5-е место среди всех ЗНО и 3-е место среди раков у женщин (после
РМЖ и РТК). Наибольшая частота РШМ наблюдается в странах Латинской Америки,
Карибского бассейна, Восточной и Южной Африки, Южной и Юговосточной Азии. В
странах Северной Америки и Европы отмечается довольно низкая степень частоты РШМ.
Очень низкая частота отмечена в Китае и странах Западной Азии. В России РШМ по
заболеваемости и смертности находится на 6-м месте.
ФАКТОР РИСКА
1. Фоновые и предраковые заболевания.
2. Раннее начало половой жизни.
3. Сексуальная активность
4. Частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и её партнером
мужчинами.
5. Несоблюдение половой гигиены.
6. Венерические заболевания.
7. Вирусные инфекции, среди которых наибольшее значение придают
папалловирусной инфекции.
8. Курение табака.
9. Иммунодефицит
10. Дефицит в пище витаминов А и С.
СКРИНИНГ
РШМ является одной из немногих нозологических форм ЗНО, которые удовлетворяют
всем требования для проведения популяционного скрининга.
1. Имеют надежно распознаваемую преклиническую фазу.
2. Длительный период развития.
3. Существуют возможности для дальнейшей верификации диагноза и методы
эффективного лечения.
4. Существует надежный скрининг-тест цилогическое исследование мазков взятых из
шейки матки и шеечного канала.
ФАКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО СКРИНИНГА
1. Охват женского населения подлежащего исследованию достигает 75 % и даже
90%.
2. Периодичность проведения скрининга.
Всемирная организация здравоохранения рекомендует в странах с ограниченными
ресурсами организовать хотя бы одноразовый скрининг всех женщин 35-40 лет, а при
наличии больших возможностей частоту скрининга повысить до 1 раза в 10 или 5 лет
для всех женщин 35-55 лет.
Идеальным считается скрининг женщин 25-65 лет. Сначала 2 года подряд, при
отрицательных результатах каждые 3 года.
3. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Наиболее часто неинформативным материал получают при взятии мазков из
цервикального канала. Вследствие этого именно железистые и железистоплоскоклеточные РШМ наиболее часто пропускаются при скрининге. Поэтому
цитологический скрининг оказывает наибольшее влияние на уменьшение количества
железистых РШМ, наоборот, относительная частота среди других РШМ возрастает.
4. АДЕКВАТНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ВЫЯВЛЕННЫХ Б-Х
Из-за бессимптомного течение предрака и предклинического РШМ многие больные
64
отказываются от дальнейшего обследования и лечения или связь с ними утрачивается.
Требуется проведение разъяснительной работы с такими больными, чтобы все
предыдущие усилия по ранней диагностике не оказались тщетными.
Доказано, что финансовые затраты на проведение эффективного скрининга ниже, чем на
лечение больных с инвазивным раком шейки матки.
ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ ПАТОЛОГИЯ И ФОНОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.
1. К фоновым процессам относятся:
-истинная эрозия
-псевдоэрозия
-лейкоплакия
-полип шейки матки
-плоские кондиломы
Фоновые заболевания -это патологические состояния, которые при соответствующих
условиях могут привести к развитию рака.
2. Предраковые процессы включают диспластические изменения эпителия различной
степени выраженности (слабая, умеренная, тяжелая).
Предраковые изменения - это морфологически доказанные изменения слизистой,
достоверно свидетельствующие о развитии процесса в сторону злокачественного
роста.
Дисплазия -это изменение, при котором часть эпите5лия замещена клетками, в
которых отмечается различная степень атипии. В зависимости от степени клеточной
атипии выделяют три типа дисплазии: слабую, умеренную и резко-выраженную.
ЛЕЧЕНИЕ ПРЕДРАКА ШЕЙКИ МАТКИ
При наличии сопутствующего воспалительного процесса на первом этапе проводят
консервативное лечение. Если остается слабая или умеренная дисплазия, то
осуществляется динамическое наблюдение с цитологическим контролем, при
стабилизации процесса - криодеструкция или конизация.
При выраженной дисплазии - широкая и высокая конизация шейки матки,
криодеструкция, ампутация шейки матки.
КЛИНИКА РШМ
1. Ранние сомптомы РШМ
- водянистые, мутные5 бели
-нарушение менструального цикла
-межменструальные или контактные кровянистые выделения
-в анамнезе длительные патологические процессы шейки матки
- у значительного числа больных ранним раком определяются визуальные изменения.
-важным клиническим признаком является ранимость, повышенная кровоточивость
слизистой шейки матки при гинекологическом осмотре.
У пациенток с клинически выраженным РШМ осмновным симптомом является
кровянистые выделения различной интенсивности. Характерным для РШМ являются
контактные кровянистые выделения, возникающие при половом сношении, дефекации,
влагалищном исследовании или при физической нагрузке.
Бели встречаются у 1/3 больных РШМ. Они могут быть водянистыми, слизистогнойными, грязноватыми, сукровичными, постоянного характера.
Боли в пояснице, крестце, прямой кишке, иррадиирующие в нижние конечности
характерны для распространенного РШМ и возникают при вовлечении в процессе
параметральной клетчатки.
65
ДИАГНОСТИКА
Для выявления начальных форм рака шейки матки обязательным является
- расширенная кольпоскопия
-прицельное цитологическое исследование поверхностного соскоба с шейки матки и из
цервикального канала
-биопсия
-при клинически выраженных формах рака после морфологического подтверждения
диагноза РШМ используют методы уточняющей диагностики для установления степени
распространенности процесса и выбора метода лечения больной. С этой целью проводят
ультразвуковую томографию органов малого таза и брюшной полости, забрюшинных
лимфоузлов, рентгенография легких, экскреторную урографию, лимфографию,
цистоскопию и ректороманоскопию.
КЛАССИФИКАЦИЯ РШМ ПО ТNМ
(Международный противораковый союз 6-е издание).
Т
-первичная опухоль
Тх
-недостаточно данных для оценки первичной опухоли
Т0
-первичная опухоль не определяется
Т1s
-преинвазивная карцинома.
Т1
-рак шейки матки, ограниченный маткой ( распространение на тело
не учитывается)
Т1а
-инвазивная карцинома, диагностируется только микроскопически.
Т1а1
-инвазия стромы не более 3.0мм в глубину и 7.0 мм по горизонтали
Т1а2
-инвазия стромы вглубь до 5.0мм , горизонтальное распространение
до 7.0 мм.
Т1в
-клинически видимая опухоль, ограниченная шейкой, или микроскопическая опухоль больше Т1а2
Т1в1
-клинически определяемая опухоль до 4.0 см в наибольшем изменении
Т1в2
-клинически определяемая опухоль более 4.0 см в наибольшем изменении
Т2
-опухоль шейки с распространением на матку, но без прорастания
стенки таза или нижней трети влагалища.
Т2а
-без инвазии параметрия.
Т2в
-с инвазией параметрия
Т3
-рак шейки с распространением на стенку таза и/ или вовлечением
нижней трети влагалища, и/или приводит к гидронефрозу, и/или
нефункционирующей почке.
Т3а
-опухоль поражает нижнюю треть влагалища, но не распространяется
на стенку таза
Т3в
-опухоль распространяется на стенку таза к и/или приводит к
гидрогефрозу, или нефункционирующей почке
Т4
-опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря
или прямую кишку, распространяется далее малого таза.
N
-регионарные лимфатические узлы.
Регионарными лимфатическими узлами являются узлы расположенные около шейки и
тела матки, под чревные (внутренние, подвздошные, обтураторные), общие и наружные
подвздошные, прекрестцовые и боковые крестцовые.
Nх
-недостаточно данных для оценки состояния регионарных
лимфоузлов
66
-нет признаков поражения метастазами регионарных лимфоузлов.
-метастазы в регионарных лимфоузлах.
Пр гистологическом исследовании материала тазовой лимфаденэктомии должно быть
изучено не менее 10 лимфоузлов.
N0
N1
М1
-отдаленные метастазы
ГРУППИРОВКА ПО СТАДИЯМ
Стадия 0
Т1sN0М0
Стадия IА
Т1аN0М0
Стадия IА1
Т1аN0М0
Стадия IА2
Т1а2N0М0
Стадия IВ
Т1вN0М0
Стадия IВ1
Т1в1N0М0
Стадия IВ2
Т1в2N0М0
Стадия IIА
Т2аN0Мо
Стадия IIВ
Т2вNоМо
Стадия IIIА Т3аN0Мо
Стадия IIIВ
Т1,Т2,Т3а N1Мо
Т3в любая N Мо
Стадия IVА Т4 любая N Мо
Стадия IVВ
любая Т любая N М1
ЛЕЧЕНИЕ
При микроинвазивном раке (инвазия до 1 мм) женщин до 45 лет возможна широкая и
высокая конизация шейки матки (ножевая или лазером, СОг.
При инвазии опухоли до 3 мм и в диаметре до 7 мм (Та1) - экстирпация матки с
основанием придатков женщин до 45 лет или внутриполостное облучение ( при
противопоказаниях к операции) как при РШМ ; пSITei
При инвазии опухоли до 3-5 мм - расширенная экстирпация матки с придатками ( или
без них - у женщин репродуктивного возраста) ( Т1а2). При 1-б и IIА стадиях (Т1бNоМо)
женщинам респродуктивного возраста выполняется комбинированное лечение (операция
Вертгейма и лучевая терапия в различной последовательности).
При IIб и III стадиях и при противопоказаниях при Т1а,Т1б, 1 IIа методом выбора
является сочетанное лучевое лечение в полном объеме. Сочетанное лучевое лечение
состоит из наружного дистанционного облучения малого таза и внутриполостного
введения радиоактивных препаратов.
Дистанционное облучение проводится на гамма-терапевтических установках или
фотонами на ускорителях электронов в статическом или подвижном режиме с
классическим фракционированием дозы на область первичной опухоли и зоны
возможного параметрального и лимфатического распространения опухоли, чередуя его с
сеансом внутриполостного облучения.
Внутриполостное
облучение осуществляется в основном на аппаратах с
автоматизированным введением источников (АГАТ-В, АГАТ- ВУ, селектрон,
микроселектрон). используются при этом радиактивные источники 60Со, 137Сs,
252Сt и различные режимы фракционирования дозы 5Гр*10; 7Гр*7; 10Гр*4. Суммарные
дозы в точке А (2 см от цервикального канала на уровне внутреннего зева) составляют 6080 Гр, а в точке В (условная проекция лимфатических узлов у стенки таза 50-60 Гр в
зависимости от стадии заболевания и технических параметров радиотерапевтических
аппаратов.
При IV стадии проводится паллиативное лучевое лечение и полихимиотерапия.
67
1. 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в 1 и 8 дни.
Адриамицин 45 мг/м2 в/в в 1 день.
Циклофосфан 100 мг/м2 реч os ежедневно 14 дней.
Интервал 3 недели.
2. Платидиам 120 мг/м2 1 день.
Блеомицин 15 мг в/м 1,3.5.7. дни.
Циклофосфан 600 мг в/м 1 и 8 дни.
Интервал - 3 недели
3. Платидиам 120 мг/м2 1 день.
Вепезид 100мг 1,3 дни и 200 мг 2 и 4 дни.
5-фторурацил 500 мг /м2 1 и 4 дни.
Блеомицин 70 мг в/м или в/в 1 и 4 дни.
Интервал 3-4 недели.
4. Перспективной следует считать схему PV; СС
Цисплатин 100мг/м2 в/в 2-1 день
Виндезин 1.5 мг/м2 в/в 1-2 дни
Циклофосфан 200 мг/м2 в/в/ 2-4 дни
ССNИ 75 мг/м2 внутрь 3-й день
Интервал 4-5 недель.
Пятилетняя выживаемость больных раком шейки матки составляет при
Iа стадии
98-100%
Iб стадии
89-96%
II стадии
74-80%
III стадии
51-58%
Вопросы к занятию
1. Анатомия и физиология органов малого таза.
2. Кровоснабжение, иннервация, особенности лимфооттока от матки и придатков.
3. Заболеваемость ЗНО органов репродуктивной системы.
4. Предрасполагающие факторы заболевания, группы риска.
5. Фоновые заболевания (процессы).
6. Облигатные и факультативные предраки.
7. Скрининг рака шейки матки.
8. Клиническая картина рака шейки, тела матки, яичников.
9. Диагностика и дифференциальная диагностика рака шейки, тела матки и
яичников.
10. Опухолевые маркеры, их диагностическая ценность.
11. Методы стандартной и уточняющей диагностики онкозаболеваний органов
малого таза.
12. Клиническая классификация рака шейки, тела матки, яичников.
13. Пути метастазирования рака женских половых органов.
14. Гистологические формы заболевания.
15. Методы морфологического подтверждения диагноза.
16. Хирургическое лечение.
17. Показания, противопоказания к хирургическому лечению. Виды операций.
18. Комбинирование лечение.
19. Методы лучевой терапии злокачественных опухолей, особенности лучевой
терапии онкогинекологических опухолей.
20. Химиотерапевтическое
лечение
злокачественных
опухолей
органов
репродуктивной системы.
21. Вопросы диспансеризации онкогинекологических больных.
68
22. Социально-трудовая реабилитация
репродуктивной системы.
больных
с
заболеваниями
органов
Вопросы для самоконтроля
Диагностика предраковых заболеваний органов репродуктивной системы.
Ранняя диагностика опухолей женской репродуктивной системы.
Клиника рака шейки, тела матки, яичников.
Стадии заболевания в зависимости от локализации в соответствии
классификацией.
5. Информативность современных методов диагностики.
6. Методы лечения опухолей репродуктивной системы.
7. Диспансерное наблюдение онкогинекологических больных.
1.
2.
3.
4.
с
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 63-68
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007.
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
69
КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК
Колоректальный рак за последнее десятилетие занимает лидирующее место в общей
структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. Ежегодно в мире
заболевало 600.000 человек, умирало 470.000, в том числе в России 40.000 и 31.000
соответственно, в Европе 130.000 и 98.000, в США 138.000 и 55.000.
В России колоректальный рак занимает третье место в структуре заболеваемости
после рака легкого и желудка, в США также третье место после рака легкого и простаты
(у мужчин) и молочной железы (у женщин). Прогнозируется, что в первые десятилетия 21
века колоректальным раком заболеет каждый 16 житель планеты.
В структуре смертности колоректальный рак занимает третье место как в России, так и в
Европе, США.
ФАКТОРЫ РИСКА
Основную группу больных колоректальным раком составляют лица в возрасте 50-70
лет (60-68%). Больные моложе этого возраста составляют 12-15%, старше - 15-20%.
В 42-45% колоректальный рак поражает прямую кишку и ректосигмоидный отдел.
К факторам риска, помимо возраста, относятся:
- хронические воспалительные заболевания толстой кишки: проктиты, колиты, геморрой,
трещины;
- доброкачественные опухоли толстой и прямой кишок;
- семейный полипоз - облигатный предрак;
- повторяющиеся заболевания колоректальным раком близких родственников.
Очевидно влияние на вероятность возникновения колоректального рака оказывает
характер питания.
КЛАССИФИКАЦИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Т0 Тis - преинвазивная карцинома
Т1
- опухоль инфильтрирует стенку кишки до подслизистого слоя
Т2
- опухоль инфильтрирует мышечный слой кишечной стенки.
Т3
- опухоль проникает до субсерозного слоя кишки
Т4
- опухоль прорастает серозную оболочку, распространяется на соседние органы.
Тх - состояние лимфоузлов неизвестно
N0
- нет признаков метастазирования в региональные лимфоузлы
N1
- имеетюся МТS в 1-3 лимфоузлах
N2
- метастазы в 4 и более лимфоузлах
М0 - нет признаков отдаленных метастазов
М1 - имеется отдаленные метастазы
ГРУППИРОВКА ПО СТАДИЯМ
Стадия
Т
N
0
I
II
III
IV
Тi2
Т1
Т2
Т3
Т4
Т1 - Т4
Т1 - Т4
N0
N0
N0
N0
N0
N1 -N2
N0-2
М
М0
М0
М0
М0
М0
М0
М1
70
СИМПТОМАТИКА РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
Симптомы рака прямой кишки развиваются постепенно, по мере роста опухоли и
первоначально носят локальный характер. На ранних стациях симптомы выражены не
резко и не являются специфическими.
Первоначальные признаки болезни характеризуются патологическими выделениями из
кишки.
Наличие слизи в кале наиболее ранний признак заболевания. По мере роста опухоли
увеличивается и количество секретируемой ею слизи.
Гной - признак изъязвления и распада опухоли.
Кровь выделяется из кишки при распаде опухоли, которая первоначально выделяется в
виде прожилок. При больших опухолях кровотечения бывают обильные.
Нарушения пассажа каловых масс одна из первых жалоб больных.
Все больные жалуются на появление чувства неполного опорожнения кишки при
дефекации, на затруднение акта дефекации.
При росте опухоли и сужении кишки симптоматика заболевании постепенно переходит в
его осложнение - хроническую кишечную непроходимость с болями в животе, общей
интоксикацией. Периодически появляются признаки полной кишечной непроходимости тенезмы, завершающиеся патологическими выделениями из прямой кишки. Ложные
позывы на низ - симптомы далеко зашедшего патологического процесса.
Боль как ранний симптом заболевания типична для рака анального канала.
Неопределенные боли в крестце и пояснице отмечаются при больших обтурирующих
опухолях.
Симптоматика рака ободочной кишки характеризуется теми же признаками, которые
характерны для рака прямой кишки.
Для рака левой половины ободочной кишки более характерны нарушения пассажа
каловых масс по кишке. Запоры сменяются частым жидким стулом
тенезмами, болями в брюшной полости.
При опухолях правой половины ободочной кишки чаще появляются симптомы
интоксикации: похудание, лихорадка, анемия.
ДИАГНОСТИКА КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Анамнез.
При расспросе больного необходимо помнить, что в начальных стадиях заболевания
обычно высказываются не всегда достаточно определенными жалобы.
Осмотр больного.
При пальцевом исследование прямой кишки нередко удается диагносцировать опухоль на
расстоянии 10-12 см от аноректальной линии.
Раковая опухоль плотная, бугристая, легко кровоточит при исследовании. Оценивают
расположение нижнего полюса опухоли, поражение стенки кишки по окружности,
протяженность опухоли, её подвижность и степень стенозирования просвета кишки.
При диагностике рака ободочной кишки имеет важное значение пальпация живота
больного.
RRS с использованием тубуса длиной 30 см позволяет тщательно осмотреть слизистую
прямой и сигмовидной кишок.
Ректороманоскопия позволяет во многом решить вопрос дифференциальной диагностики
между раком и другими новообразованиями прямой кишки.
ИРРИГОСКОПИЯ более важна для диагностики опухолей ободочной кишки.
КОЛОНОСКОПИЯ выполняется после RRS и ирригоскопии для диагностики опухолей
расположенных выше 30 см от ануса.
БИОПСИЯ ОПУХОЛИ с целью морфологической верификации диагноза.
УЗИ дает большую информацию при наличии метастазов в печень, парааортальные
лимфоузлы.
71
КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ важна для определения степени поражения
колоректального рака окружающие ткани и органы.
ЛАПАРОСКОПИЯ важна для диагностики отдаленных метастазов опухолей по
брюшной полости.
ЛЕЧЕНИЕ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Единственным радикальным
методом лечения колоректального рака является
хирургическое.
Дистально граница резекции кишки проходит на расстоянии 5 см от нижнего края
опухоли и 10 см от проксимального края опухоли.
ВИДЫ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ
Показания для их проведения:
- брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки
-брюшнопромежностная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной кишки или
созданием колоанального анастомоза (ручной шов, аппаратный шов)
-передняя резекция прямой кишки (ручной шов, аппаратный шов)
- внутрибрюшная резекция сигмовидной кишки
- левостороння гемиколэктомия
-резекция поперечной кишки
-правосторонняя гемиколэктомия
-операция Гартмана
-операция Микулича (I,II)
-колостомия
-современные сфинкторосохраняющие операции при формировании резервуаров и
гладкомышечной манжетки.
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
В последние годы в отечественной и зарубежной литературе появляются требования
применения комбинированного метода лечения особенно рака прямой кишки. Интересен
опыт комбинированного лечения рака прямой кишки в МНИОИ им. П.А. Герцена
-интенсивно-концентрированное облучение по 4 Гр ежедневно в течении 5 дней СОД 20
Гр
- облучение динамическим фракционированием дозы в течение 5-6 недель по 2Гр СОД
до 58 Гр - 60 Гр.
-послеоперационное лучевое лечение при опухоли Т4
Химиотерапия в лечении колоректального рака
-5 фторурацил
-5 фторурацил в сочетании с лейковарином
-томудекс
- кампто (иринотекан)
-оксалиплатин
-кселода
-адъювантная химиотерапия в послеоперационном периоде в основном проводится при
N1,2.
Реабилитация и медикасоциальная адаптация больных с колоректальным раком. В
последние годы всё большее распространение получили операции
с созданием
анастомозов приводящих к непрерывности кишки. Анастомозы формируются при
одноэтапных или двухэтапных операциях. Значительное распространение по всему миру
приняли сфинктеросохраняющие и органосохраняющие операции.
72
Вопросы к занятию
1. Анатомические отделы прямой кишки.
2. Анатомические отделы ободочной кишки.
3. Заболеваемость и смертность при колоректальном раке в России, Европе, США.
4. Факторы риска возникновения колоректального рака.
5. Облигатные и факультативные предраковые заболевания прямой и ободочной
кишки.
6. Симптоматика колоректального рака.
7. Особенности клиники рака левой и правой половины ободочной кишки
8. Диагностика колоректального рака.
9. Возможности пальцевого исследования прямой кишки.
10. Возможности RRS.
11. Показания к ирригоскопии и фиброколоноскопии.
12. Биопсия опухоли, значение морфологической верификации диагноза.
13. Клиническая классификация по ТNМ
14. Стадии заболевания.
15. Хирургические методы лечения колоректального рака.
16. Операции при раке прямой кишки.
17. Операция при раке сигмовидной кишки.
18. Операции при раке ободочной кишки
19. Комбинированное лечение колоректального рака.
20. Возможности химиотерапии при лечении колоректального рака.
21. Медикосоциальная адаптация и реабилитация больных.
22. Уход за стомированными больными.
Вопросы для самоконтроля
1. Диагностика предраковых заболеваний прямой и ободочной кишки.
2. Ранняя диагностика колоректального рака.
3. Клиника колоректального рака.
4. Стадии в соответствии с классификацией.
5. Информативность современных методов диагностики.
6. Лечение колоректального рака (хирургическое, лучевое, лекарственное,
комбинированное, комплексное).
7. Диспансерное наблюдение больных.
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 68-72
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. Стр. 468-501
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
73
РАК ЛЕГКОГО
За последние годы рак лёгкого стал наиболее распространённой формой злокачественных опухолей, что связано с улучшением возможностей современной,
постарением населения, ухудшением экологических условий жизни.
В общей структуре онкозаболеваемости Российской Федерации рак лёгкого вышел
на I место среди злокачественных опухолей, составляя 12,9% (оба пола, 2011 год).
Рак легкого занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости
России у мужчин (22,8% в 2011 году) и 10 место — у женщин (4,0% в 2011 году). В 2011
году в Российской Федерации, в целом, впервые выявлено 51 013 человек, заболевших
раком легкого, «грубый» показатель заболеваемости составил 87,1на 100 000 населения (у
мужчин, соответственно, — 73,8 на 100 000 мужского населения).
Среди стран СНГ, наибольшая заболеваемость в России и на Украине. Среднегодовые темпы прироста заболеваемости для России составляют 3,8-4%. Несмотря на
совершенствование диагностики, по-прежнему, среди первично выявляемых больных
большой удельный вес составляют больные с III-IV стадиями (до 25% с IV ст.).
Применение современных инструментальных, морфологических и лабораторных методов
диагностики на сегодняшний день позволяет выявить рак лёгкого на I стадии только у 510% заболевших.
Ежегодно в России от рака лёгкого умирает свыше 60 тысяч человек, что составляет
более 20% от всех умерших от злокачественных новообразований. В структуре
онкологической смертности мужчин рак легкого составляет более 30-32%.
Таким образом, рак лёгкого является в настоящее время одной из наиболее
актуальных проблем клинической онкологии.
В развитии заболевания можно выделить две группы факторов риска:
1. Генетические:
а) первичная множественность опухолей,
б) наличие злокачественных опухолей у одного или нескольких близких родственников.
2. Модифицирующие:
а) экзогенные:
 курение,
 канцерогены внешней среды,
 проф. вредности.
б) эндогенные:
 возраст старше 45 лет, пик заболеваемости у мужчин в 60-70 лет,
 хронические заболевания лёгких (пневмония, туберкулёз, хр. бронхит).
Косвенное воздействие вируса гриппа — образование очагов пневмофиброза,
хронической инфекции и рубцов в лёгочной ткани. Посттуберкулёзные очаги в ткани
лёгкого также создают условия для малигнизации эпителия.
Дефекты иммунологической защиты: опухоли легко индуцируются при
различных видах иммунодепрессии, что объясняется недостаточностью NK- клеток,
макрофагов.
Ятрогенные факторы: облучение, полихимиотерапия.
Ионизирующее излучение: повышение заболеваемости только при факте облучения
в возрасте старше 40 лет. Латентный период 10-15 лет.
Курение. Установлена взаимосвязь частоты рака лёгкого с интенсивностью курения
и сортами потребляемого табака. Для выкуривающего более 2 пачек сигарет в сутки риск
заболевания раком лёгкого в 25 раз выше, чем для некурящего. Вредно также и пассивное
курение: среди некурящих мужчин и женщин, живущих вместе с курящим супругом, риск
заболеть в 2 раза выше. Риск заболевания лиц, своевременно прекративших курение,
74
постепенно уменьшается и через 15-20 лет уровень их заболеваемости приближается к
таковому у некурящих.
Промышленно-климатические условия. Около 5% наблюдений рака лёгкого
связано с профессиональным воздействием. В России повышенная заболеваемость
отмечена у шахтёров и металлургов.
Фоновые и предраковые состояния.
Границу между фоном и предраком в клинических условиях не всегда можно чётко
провести. Понятие "фоновые изменения" часто могут соответствовать термину
"факультативный предрак".
Фоновые:
 диффузный и локализованный пневмосклероз,
 онтогенетические нарушения (резидуальные бронхи, врождённые кисты),
 хронические воспалительные процессы,
 приобретённые кисты,
 рубцы разного происхождения,
 антракоз,
 пневмокониоз.
Факультативный предрак:
 хр. бронхит,
 метаплазия бронхиального эпителия с дисплазией I-III степени.
Облигатный предрак:
Микроопухоли (tumorlets) - карциноидная пролиферация нейроэндокринных клеток
Кульчицкого, концентрирующихся вокруг шеек слизистых желез.
Доклинический рак.
Клиническое распознавание возможно только в последней четверти периода
биологического развития по достижении диаметра в 1 см, а это в среднем 8-10 лет. Однако
всё это в зависимости от морфологического типа опухоли, поскольку скорость удвоения
опухолей разная и может меняться в различные периоды развития опухоли. Время
удвоения:
 аденокарцинома—189 дней,
 плоскоклеточный рак— 103 дня,
 мелкоклеточный — 33 дня.
Метастазы мелкоклеточного рака лёгкого увеличиваются быстрее первичного очага.
В целом, скорость распространения рака лёгкого зависит не только от индивидуальных
свойств опухоли, но и от защитных свойств организма.
КЛАССИФИКАЦИИ
А. Клинико-анатомическая классификация (Савицкий А. И. 1957 г.):
1. Центральный рак лёгкого:
а) эндобронхиалышй,
б) перибронхиальный узловой рак,
в) разветвлённый рак.
2. Периферический рак:
а) круглая опухоль,
б) пневмониеподобный рак,
в) рак верхушки лёгкого (рак Пенкоста).
3. Атипичные формы, связанные с особенностями метастазирования:
а) медиастинальная,
б) милиарный карциноматоз и др.
Б. Гисто-морфологическая классификация (Краевский Н. А., Ольховская И. Г. 1982
г):
75
Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак.
Мелкоклеточный рак.
Крупноклеточный рак.
Аденокарцинома.
Смешанный рак.
КЛИНИКА РАКА ЛЁГКОГО
Клиническая симптоматика определяется локализацией опухоли, её размерами,
формой роста, характером метастазирования.
Симптомы делятся на три группы:
1. Первичные, или местные (кашель, кровохарканье, боли в груди, одышка)
обусловлены ростом первичного очага опухоли в просвете бронха. Эти симптомы, как
правило, бывают ранними.
2. Вторичные симптомы обусловлены сопутствующими бронхогенному раку
осложнениями воспалительной природы, прорастанием опухоли в соседние органы,
регионарным или отдалённым метастазированием (охриплость, кава-синдром,
дисфагия, головная боль, боли в костях). По своей патогенетической природе вторичные симптомы более поздние и появляются при относительно распространённом
опухолевом процессе.
3. Общие:
а) взаимодействие опухоли и организма — синдром малых признаков Савицкого
в) неонкологические осложнения роста опухоли — повышение температуры тела,
ночные поты.
1.
2.
3.
4.
5.
Центральный рак лёгкого.
1. Первичные (ранние) симптомы:
а) кашель — носит рефлекторный характер. Наблюдается у 80-90% больных. В
начале сухой, затем по мере нарастания обтурации бронха со слизистой или слизистогнойной мокротой;
б) кровохарканье — у 50% больных в виде прожилок алой крови в мокроте. На
поздних стадиях — в виде "малинового желе";
в) одышка — у 30-40% больных. Не всегда зависит от калибра бронха;
г) боли в грудной клетке — довольно ранний симптом, у 60-65% больных, обычно на
стороне поражения, имеют различный характер и интенсивность, не редко
иррадиирующие в лопатку, плечо, живот. Часто нестойкие, периодичные. Связаны с
раздражением париетальной плевры при ателектазе сегмента или доли, рефлекторным
сосудистым спазмом, пневмонитом.
Наиболее характерная черта в клинике центрального рака лёгкого — пневмонит
(обтурационная пневмония), для которого характерно:
1) быстротечность,
2) рецидивирование,
3) сопутствующий ателектаз сегмента или доли.
Периферический рак легкого.
Длительно течёт бессимптомно. Симптомы появляются обычно по достижении
опухолью диаметра 5-6 см, а также при регионарном и отдалённом метастазировании.
Характерно постепенное развитие симптомов. Боли в груди не связаны с актом дыхания,
постепенно нарастают. Болеутоляющие средства малоэффективны. Дифференциальную
диагностику рекомендуем проводить с остеохондрозом, межрёберной невралгией.
Одышка обычно присоединяется при поражении плевры со значительным выпотом,
довольно рано появляется при пневмониеподобной форме за счёт быстрого сокращения
дыхательного объёма. Она также может быть обусловлена поражением трахеи или
бронхов.
Кровохарканье, кашель свидетельствуют о централизации рака.
76
Особые формы периферического рака.
1. Пневмониеподобный рак — напоминает вялотекущую, не поддающуюся
антибактериальной терапии пневмонию. Сопровождается кашлем, болями в грудной
клетке. По мере развития процесса присоединяются общие симптомы — слабость,
недомогание, похудание. Отмечается субфебрилитет с периодическими подъёмами
температуры до 39-40°С. Часто встречается у женщин и по гистологическому типу
является аденокарциномой.
2. Рак Пенкоста (Pancoast, 1924 г.)
Клиника ярко выражена, возникает в результате прорастания опухоли через купол
плевры с поражением плечевого сплетения, поперечных отростков нижних шейных
позвонков, ganglion stellatum. Часто возникает на фоне посттуберкулёзных рубцов.
Основные симптомы:
а) рентгенологически определяемая тень в области верхушки лёгкого,
б) боли в плечевом суставе,
в) прогрессирующая атрофия мышц верхней конечности,
г) синдром Горнера,
д) нарушение чувствительности кожи верхней конечности,
е) уплотнение в надключичной зоне,
ж) рентгенологически определяемое разрушение верхних рёбер, поперечных
отростков и теп позвонков.
Синдром Пенкоста может быть вызван также опухолями щитовидной железы,
лимфогранулематозом и другими патологическими процессами.
Из атипичных форм наиболее часто встречается медиастинальная форма.
3. Медиастинальная форма.
Данный диагноз ставится при морфологическом подтверждении метастатического
поражения медиастинальных лимфоузлов в случае, когда первичный очаг в лёгком не
выявлен.
Клиническая симптоматика обусловлена поражением мелиастинальных лимфоузлов,
органов и систем организма.
Основные симптомы:
 неопределённые боли в груди,
 непостоянная одышка,
 непродуктивный кашель.
При левостороннем поражении лимфоузлов: внезапная охриплость, афония. При
правостороннем появляется синдром сдавления верхней полой вены (кава-синдром).
Рентгенологически заболевание характеризуется резким расширением тени верхнего
средостения за счёт увеличения внутригрудных медиастинальных лимфоузлов. Если при
одностороннем увеличении лимфоузлов средостения увеличены и лимфоузлы
одноимённого корня, то в первую очередь нужно думать о медиастинальной форме рака.
В симптоматике рака лёгкого можно обнаружить и необычные, не связанные с
механическим воздействием растущей опухоли или её метастазов, клинические
проявления, обусловленные опосредованным (гуморальным и др.) влиянием опухоли на
обмен веществ, механизмы иммунитета и функциональную активность регуляторных
систем организма. Эти симптомокомплексы получили название "паранеопластические
синдромы". Наиболее разнообразны они в клинике рака лёгкого.
Паранеопластические синдромы.
Делятся на две группы:
I. Связанные с эктопической гормонопродукцией. Опухоли могут секретировать
АКТГ, АДГ, ТТГ, меланоцитстимулирующий гормон, паратирин, соматотропин, инсулин,
пролактин, окситоцин, эритропоэтин.
1. Гипертрофическая остеоартропатия Мари-Бамбергера (гиперпродукция СТГ).
77
Может быстро исчезать после радикального лечения и после успешной лучевой
терапии.
2. Синдром Иценко-Кушинга (в 80% обусловлен мелкоклеточным раком
лёгкого).
3. Синдром Шварца-Бартера — связан с эктопической гиперпродукцией
АДГ.
4. Гинекомастия — повышение секреции ТГГ и эстрогенов.
5. Гиперкальциемия (чаще при мелкоклеточном раке).
6. Гипогликемия.
7. Гиперамилаземия. Уровень амилазы достигает уровня 20000 ЕД/л.
8. Карциноидный синдром: астмоидные приступы, вазомоторные расстройства и др.
II. Не связанные с гормонопродукцией.
1. Кожно-мышечные (множественный себорейный кератоз, дерматомиозит и др.).
2. Нейро-мышечные (миастенический синдром Итона, миелопатия и др.).
3. Сердечно-сосудистые (мигрирующие тромбофлебиты, ДВС, эндокардит).
4. Гематологические (анемия, тромбоцитоз и др.).
Диагностика.
Объективное обследование.
Объективное обследование при раке лёгкого имеет второстепенное значение и
включает в себя сбор анамнеза, осмотр, пальпацию, перкуссию и аускультацию.
Анамнез. Обратить внимание на:
 вспышки гриппа или простуды, которые часто рецидивировали,
 предшествующие оперативные вмешательства (образование в лёгком может
быть метастазом),
 профессиональные вредности,
 стаж курильщика, если курит.
Осмотр. При осмотре обратить внимание на кожу:
Бледность ее указывает на анемию, серость на эктопическую продукцию АКТГ или
метастазы в надпочечники, может также выявляться гиперпигментация, гиперкератоз,
множественный себорейный кератоз.
Расширение ярёмных вен, воротник Стокса являются признаками кава-синдрома
(сдавления верхней полой вены). Асимметрия грудной клетки, одностороннее западение
над- и подключичных ямок, отставание половины грудной клетки при дыхании, симптом
"лопатки" указывают на стойкое уменьшение дыхательного объёма.
Пальпация. Поражение надключичных лимфоузлов возникает у 15-20% больных.
Иногда может наблюдаться болезненность при пальпации рёбер и межрёберных
промежутков, гиперестезия.
Перкуссия. По изменению перкуторного звука можно выявить эмфизему или
ателектаз лёгкого, границы плеврального выпота.
Аускультация. Ослабление везикулярного дыхания при гиповентиляции,
прослушиваются крупно- и мелкопузырчатые хрипы, крепитация. Определённое значение
имеет динамика аускультативных данных.
Объективное обследование недостаточно информативно, поэтому приходится
прибегать к целому комплексу инструментальных и неинструментальных исследований,
самыми важными из которых являются рентгенологическое исследование,
цитологическое исследование мокроты, бронхологическое исследование со взятием
материала для морфологического изучения.
Рентгенологические методы диагностики.
Диагностический комплекс, состоящий из рентгеноскопии, томографии и
рентгенографии, позволяет получить подробные сведения о локализации, размерах,
форме, структуре, контурах, функциональных особенностях патологического фокуса в
78
лёгком, состоянии бронхиального дерева, плевры, лимфоузлах корня лёгкого и
средостения. Томография позволяет детализировать характер затемнения доли, сегмента,
выявить специфические для рака с поражением бронхов симптомы (культя, ампутация,
сужение, утолщение стенок), обнаружить опухолевые узлы в корне лёгкого и увеличение
внутригрудных лимфоузлов.
Рентгеноскопия позволяет:
1) уточнить сегментарную локализацию малого периферического рака,
2) уточнить органную принадлежность и дифференциальную диагностику
внутригрудных шаровидных образований,
3) изучить функциональные признаки: симптом Гольцкнехта-Якобсона при
гиповентиляции,
4) обнаружить небольшие скопления плеврального выпота в диафрагмальных
синусах.
В классической рентгенологии описано 3 основных стадии нарушения бронхиальной
проходимости: гиповентиляция, клапанная эмфизема, ателектаз лёгкого. В последнее
десятилетие выделены и более ранние стадии: а) рентгенонегативная 2) рецидивирующая
пневмония.
При дифференциальной диагностике периферического рака от других округлых
образований отмечают форму тени, структуру, характер контуров. О злокачественной
природе тени говорят изменения окружающей лёгочной ткани в виде раковой
инфильтрации, наличие отводящей дорожки, утолщения плевры, втяжения (вырезка
Риглера) и угловых деформаций плевры. Для оценки распространённости процесса и в
диагностически неясных случаях рекомендуется применять компьютерную томографию
(КТ),
ядерно-магнитный
резонанс
(ЯМРТ),
и
дополнительные
методы
рентгенологического исследования (бронхография, ангиография и др.).
Преимуществами КТ являются высокая чёткость, высокая информативность при
образованиях менее 2 см в диаметре, при поражении плевры, лимфоузлов средостения.
ЯМРТ даёт возможность получения фронтальных и сагиттальных разрезов грудной
клетки, обеспечивает высокую чёткость образований корня лёгкого.
Эндоскопия в диагностике.
Включает бронхоскопию и торакоскопию. Фибробронхоскопия (ФБС) дает
возможности в определении распространённости и резектабельности опухоли, её
выполняют также в качестве мониторинга с целью выявления рецидивов. Обязательным
во время ФБС является взятие материала для морфологического исследования.
Бронхоскопия даёт широкий выбор в методах взятия материала: мазки-отпечатки,
бронхоальвеолярный смыв, браш-биопсия, аспирационная биопсия, пункция лимфоузлов,
трансбронхиальная биопсия. Эндоскопическая картина рака складывается из прямых и
косвенных признаков.
Прямыми анатомическими признаками рака при ФБС является:
1) бугристые бесформенные разрастания в просвете бронха,
2) инфильтраты слизистой в виде возвышения,
3) сужение просвета бронха с ригидностью стенок,
4) триада Икеды:
 а) инфильтраты с расширением сосудов,
 б) патологическое изменение слизистой,
 в) размытый рисунок хрящей.
Косвенные анатомические признаки — дислокация устьев сегментарных бронхов,
ригидность стенок. Косвенным функциональным симптомом является ограничение
дыхательной и пульсаторной подвижности стенок бронхов.
Торакоскопия имеет вспомогательное значение для определения резекта-бельности
периферического рака, наличия карциноматоза плевры.
79
Трансторакальная пункционная биопсия
— применяется только при периферическом раке лёгкого, производится иглой Вира
1,2*120 мм с канюлей из рентгеноконтрастного материала под рентгеноскопическим
контролем. Основным осложнением этой манипуляции является пневмо- или гемоторакс.
Морфологическое исследование.
Включает пред- и послеоперационное исследование. Перед операцией производят
цитологический анализ мокроты (не менее 5 раз до выявления атипичных клеток), мазковотпечатков слизистой, бронхиальных смывов, полученных во время ФБС. Гистологически
исследуют материал, полученный при ФБС с помощью браш-биопсии, аспирационной
или пункционной биопсии. Необходимо получить сведения о гистогенезе и степени
дифференцировки опухоли для определения плана лечения. Послеоперационное
гистологическое исследование удалённого операционного материала уточняет стадию
заболевания, определяет поражнность регионарных лимфоузлов. Полученные данные
также влияют на дальнейший план лечения.
Дополнительные методы исследования.
Радионуклидные методы — пульмоносцинтиграфия с Tc-99m, In-113, вентиляционная сцинтиграфия с Хе-133.
Определение маркеров. Маркеры подразделяются на эндокринные и иммунологические. Классическим является определение РЭА (может указывать на
аденокарциному) и нейроноспецифической енолазы (на мелкоклеточный рак). Второй
специфичный маркер для мелкоклеточного рака — креатинкиназа головного мозга.
Высокочувствительно также определение β-макроглобулина. Возможен мониторинг
маркеров для определения рецидивирования или прогрессирования болезни.
Ультразвуковое исследование позволяет достоверно оценить состояние печени,
забрюшинных лимфоузлов.
Хирургические
методы
(преодоленная
биопсия,
медиастиноскопия,
медиастинотомия). Показания к их проведению возникают при подозрении на метастатическое поражение медиастинальных, надключичных лимфоузлов при их увеличении
до 1,5-2 см и более, а также для дифференциальной диагностики рака с саркоидозом,
лимфогранулематозом и другими системными заболеваниями. Преимущества
медиастинотомии перед медиастиноскопией:
 позволяет без особых трудностей исследовать лимфатические узлы аортального
окна и переднего средостения,
 не выводя больного из наркоза, можно произвести радикальную операцию.
Диагностическая торакотомия также относится к хирургическим методам
обследования. Необходимость в ней возникает при патологических изменениях в лёгких,
когда совокупность результатов обследования больного не позволяет исключить рак.
Диагностическую торакотомию лучше выполнять из бокового или переднебокового
доступа в V межреберье. Во время торакотомии с целью морфологической верификации
характера процесса выполняют пункционную биопсию очага поражения или экономную
резекцию (клиновидную, боковую, сегментарную) по типу "тотальной биопсии".
Окончательный объём операции зависит от результатов срочного цито- или
гистологического исследования. Таким образом, при диагностической торакотомии,
завершающей комплексное обследование, обеспечивается действительно раннее
хирургическое лечение рака лёгкого.
Классификация рака легкого по TNM
(Международный противораковый союз, 5-е издание)
Т — Первичная опухоль.
80
Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли или опухоль доказана
только наличием опухолевых клеток в мокроте, или промывных водах бронхов, но не
выявляется методами визуализации или при бронхоскопии.
Т0 — первичная опухоль не определяется.
Tis — прединвазивный внутриэпителиальный рак (carcinoma in situ).
Tl — опухоль не более 3 см в наибольшем измерении, окруженная легочной тканью
или висцеральной плеврой, без видимой инвазии проксимальнее долевого бронха при
бронхоскопии (без поражения главного бронха).
Т2 — опухоль более 3 см в наибольшем измерении или опухоль любого размера,
прорастающая висцеральную плевру, или сопровождающаяся ателектазом или
обструктивной пневмонией, распространяющейся на корень лёгкого, но не
захватывающей всё лёгкое. По данным бронхоскопии проксимальный край опухоли 2 см и
более дистальнее карины.
ТЗ — опухоль любого размера непосредственно переходящая на: грудную стенку
(включая опухоли верхней борозды), диафрагму, медиастинальную плевру, перикард, или
проксимальный край опухоли располагается менее чем на 2 см до карины, но без ее
вовлечения, или опухоль с сопутствующим ателектазом или обструктивной пневмонией
всего лёгкого.
Т4 — опухоль любого размера, непосредственно переходящая на средостение,
сердце, крупные сосуды, трахею, пищевод, тела позвонков, карину или опухоль со
злокачественным плевральным выпотом, или несколько опухолевых узлов в одной доле.
N — Регионарные лимфоузлы.
Nx — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфоузлов,
N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических
узлов,
N1 — имеется поражение перибронхиальных и/или лимфатических узлов корня
лёгкого на стороне поражения, включая непосредственное распространение опухоли на
лимфатические узлы,
N2 — поражение бифуркационных и медиастинальных узлов на стороне первичного
очага.
N3 — поражение лимфоузлов средостения или корня лёгкого на противоположной
стороне, прескаленных или надключичных на стороне поражения или на
противоположной стороне.
Nx — недостаточно данных о состоянии лимфоузлов.
М — Отдалённые метастазы.
Мх — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов,
М0 —нет признаков отдаленных метастазов,
Ml — имеются отдалённые метастазы {включая отдельные опухолевые узлы в
других долях ипси- или контрлатеральные).
Группировка по стадиям (Чиссов В.И. и соавт., 2002):
I стадия —Т1-2 N0 М0,
II стадия — T1-2N1 М0,
III стадия — ТЗ N0-2 М0, Т1-2 N2 М0, T0-4N3M0,
IV стадия — Т1-4 N0-3 Ml.
ЛЕЧЕНИЕ.
Тактика лечения зависит от 3 основных факторов:
 анатомической распространённости,
 гистологического типа,
 биологического статуса больного.
Хирургическое лечение.
Риск оперативного вмешательства не должен превышать угрозу естественной смерти
81
без операции.
Абсолютные онкологические критерии неоперабельности:
 множественные отдалённые метастазы,
 синдром верхней полой вены,
 метастатический плевральный выпот,
 паралич возвратного нерва, связанный с опухолевой инфильтрацией,
 поражение
контралатеральных
лимфоузлов
средостения
и
корня.
Относительные онкологические критерии:
—прорастание опухолью главного бронха, трахеи, соседних органов.
Основными радикальными операциями при раке лёгкого являются пневмонэктомия
и лобэктомия, а также их варианты: расширенная или комбинированная пневмонэктомия,
лобэктомия с циркулярной резекцией бронхов, билобэктомия и др. Основным условием
радикализма вмешательства является отстояние линии пересечения бронха на 1,5-2 см от
видимого края опухоли и отсутствие опухолевых клеток определяемых микроскопически
в крае пересечённых бронха и сосудов.
Ограниченность опухолевого процесса долей (периферический рак или центральный
рак сегментарных бронхов, дистального отдела долевого бронха) без регионарных
метастазов или с одиночными метастазами в бронхолёгочные лимфоузлы (Т1N0-1М0)
является показанием к лобэктомии.
Показания к бронхопластическим операциям.
Лобэктомия с клиновидной резекцией прилежащего бронха показана при:
1) распространении опухоли с экзофитным или неинфильтрирующим ростом в
пределах устья долевого бронха без поражения стенки главного,
2) эндофитном раке сегментарного бронха или поражении долевого, если визуальная
граница проходит в 8-10 мм от его устья.
Лобэктомия с циркулярной резекцией прилежащих бронхов показана при эндофитном раке долевого бронха или экзофитном поражении дистального отдела
бифуркации или промежуточного бронха.
Лобэктомия с тотальной резекцией главного бронха (или даже с краевой резекцией
трахеи) производят при распространении эндофитной опухоли на дистальные отделы его
на участке более 5 мм. Обязательным условием для выполнения любого варианта
бронхопластической резекции является отсутствие поражения бронхов остающихся долей
лёгкого. Контроль за радикальностью осуществляется при срочном гистологическом
исследовании линии резекции.
Противопоказания к бронхотастическим резекциям лёгкого:
1) поражение трахеи или карины бифуркации выше предполагаемого уровня резекции
или элементов остающейся доли,
2) массивное лимфогенное метастазирование рака в корень лёгкого или средостение,
3) прорастание стенки остающейся долевой или сегментарной артерии на
значительном протяжении (резекция сосуда невозможна).
Показаниями к типичной пневмонэктомии являются поражение долевых
(промежуточного справа) бронхов с вовлечением в процесс главного бронха при
центральном раке, периферический рак со значительным поражением соседней доли,
множественные метастазы в лимфоузлах нескольких регионарных зон, а также опухолевая
инфильтрация сосудов корня легкого независимо от локализации и характера роста
первичной опухоли.
При распространённом раке лёгкого с вовлечением соседних органов, лимфоузлов
средостения приходится идти на расширенные и комбинированные пневмонэктомии.
Расширенная пневмонэктомия преследует цель повышения радикализма операции
за счёт более широкого, чем при типичной пневмоиэктомии, удаления клетчатки с
лимфоузлами переднего и заднего средостения, включая паратрахеальные и
параэзофагеальные, обнажаемые путем медиастинотомии (Т1-3N2М0). Показанием к
82
комбинированной
пневмонэктомии
является
распространение
опухолевой
инфильтрации на основные сосуды корня лёгкого с вовлечением в процесс перикарда
(резекция перикарда), по главному бронху до трахеобронхнального угла или киля трахеи
(резекция бифуркации трахеи), на грудную стенку (резекция грудной стенки) и другие
органы (резекция пищевода, диафрагмы).
Расширенную и комбинированную пневмонэктомню рекомендуем производить лишь
при высокодифференцированных формах рака.
Органосохраняющими операциями являются клиновидная, атипичная и
сегментарная резекция доли лёгкого, производимые с помощью сшивающих аппаратов
УО-60, Применяются при периферическом раке диаметром до 3 см без регионарных
метастазов (Т1N0М0). Линия пересечения должна проходить не менее чем в 3 см от края
опухоли. Обязательно проводится ревизия лёгочных и бронхолёгочных лимфоузлов и
срочное гистологическое исследование.
У больных с первой стадией хирургическое лечение может быть монотерапией. У
больных со второй-третьей стадией целесообразно применение комбинированного
лечения. Вопрос о лучевой терапии должен решаться индивидуально с учетом
противопоказаний к лучевой терапии. Более чувствителен к лучевой терапии
мелкоклеточный рак, средней радиочувствительностью обладает плоскоклеточный рак,
аденокарцинома — низкой радиочувствительностью.
Комбинированное и комплексное лечение (рекомендации по стадиям).
При раке лёгкого I стадии хирургический метод, независимо от гистологической
структуры опухоли, является основным. Методом выбора оперативного вмешательства
является лобэктомия с обязательным удалением клетчатки и лимфоузлов регионарных
зон. Экономная резекция не всегда адекватна и онкологически оправдана, поэтому
показания к ней строго обоснованы.
При мелкоклеточном раке обязательна послеоперационная полихимиотерапия. При
невозможности хирургического лечения в связи с функциональной неоперабельностью
или отказом больного от операции применяют лучевое лечение по радикальной
программе.
При раке II стадии хирургический метод является также основным, вне зависимости от гистологической структуры опухоли. Объём операции лобэктомия, включая
бронхопластические операции, реже пневмонэктомия. Обязательно удаление во время
операции клетчатки и лимфоузлов регионарных зон. Выявление во время операции
метастазов в регионарных лимфоузлах (N1) требует проведения послеоперационной
лучевой или химиотерапии и при высокодифференцированных формах рака. При низко
дифференцированных формах рака целесообразно лучевое лечение сочетать с
химиотерапией.
Консервативное противоопухолевое, химиолучевое или лучевое лечение применяют
в случае отказа больного от операции или тяжелых сопутствующих заболеваниях, низких
функциональных резервах дыхательной системы.
При раке III стадии для выбора оптимального метода лечения необходимы
достаточно полные сведения о распространённости первичной опухоли на прилежащие
органы (трахея, магистральные сосуды корня лёгкого и средостения, перикард,
предсердие), метастазах во внутригрудные лимфоузлы, осложнениях основного
заболевания, а также о функции внешнего дыхания и сердечно-сосудистой системы.
В III стадии основным оперативным вмешательством является пневмонэктомия,
однако при низких функциональных резервах больного приходится идти на
"компромиссные" условно-радикальные резекции — при формально показанной
пневмонэктомии осуществляют лоб- или билобэктомию.
При плоскоклеточном раке: сочетание радикальной операции с пред- или послеоперационной лучевой терапией, с послеоперационной ПХТ. Оправданы расширенные
83
и комбинированные пневмонэктомии.
При данной стадии плоскоклеточного рака возможно проведение только дистанционной гамма-терапии по расщепленному курсу в режиме обычного или динамического фракционирования. Полихимиотерапия, как самостоятельный метод лечения,
может применяться лишь с паллиативной целью, позволяя у 50% больных добиться
объективного и субъективного улучшения.
При железистом раке метод выбора — хирургическое лечение. Оправданы
расширенные и комбинированные пневмонэктомии. Прогноз при этой гистологической
форме опухоли зависит от степени дифференцировки опухолевых клеток— он
удовлетворителен при высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциноме. При
множественных метастазах во внутригрудные лимфоузлы малодифференцированной
аденокарциномы предпочтительно консервативное химиолучевое лечение с повторными
курсами ПХТ. Монохимиотерапия железистого рака малоэффективна.
При недифференцированном крупноклеточном раке выбор метода лечения
обусловливается стадией заболевания. В ранних (I-II) стадиях показано хирургическое
лечение. Чувствительность этой формы опухоли к лучевой и лекарственной терапии
недостаточна, поэтому в III стадии лечебная тактика аналогична таковой при мало
дифференцированной аденокарциноме.
Рак лёгкого IV стадии. Применяют только консервативные методы лечения —
химиолучевое или лекарственное противоопухолевое. Выбор зависит от характера
распространения процесса, гистологической структуры опухоли и общего состояния
больного. В случаях отсутствия отдалённых метастазов проводится химиолучевое
лечение, заключающееся в одновременном облучении и введении противоопухолевых
препаратов. Лучевое лечение проводят по паллиативной программе с облучением
первичной опухоли и внутригрудных метастазов в суммарной дозе 50 Гр.
При плевритах, независимо от гистологической формы рака, необходимы повторные
плевральные пункции с максимальной эвакуацией жидкости и внутри-плевральным
введением тиофосфамида или циклофосфана. В дальнейшем проводится химиолучевое
лечение (после прекращения накопления жидкости и облитерации плевральной полости).
При генерализованных формах рака лёгкого химиотерапия является единственным
возможным методом продления жизни больным.
Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения соответственно: I стадия - 60 и 63%; II стадия - 30 и 43%; III стадия - 20 и 35%.
Представляются перспективными поиски новых вариантов комплексного лечения с
использованием
неоадъювантной
(предоперационной)
терапии
современными
цитостатиками.
Предоперационное лекарственное воздействие предполагает:
1) снижение биологической активности опухоли, уменьшение первичного
очага, санацию метастазов, локализующихся в различных органах,
2) санацию микрометастазов,
3) определение чувствительности на проводимую химиотерапию на основании
морфологической оценки степени регрессии опухоли, что имеет значение для
планирования адъювантной терапии.
В клинической практике для лечения рака лёгкого можно применять различные
схемы с использованием цисплатины, этопозида, ломустина (CCNU), винкристина,
ифосфамида, циклофосфана, нитрозометилмочевины. Особенно чувствителен к
химиотерапии мелкоклеточный рак лёгкого.
Особенности клиники и лечения мелкоклеточного рака легкого (рекомендации по
стадиям).
Для клинической картины мелкоклеточного рака лёгкого характерны:
— короткий анамнез, богатство клинической симптоматики к моменту установления
диагноза, обусловленное значительным распространением процесса, высокая частота
84
паранеопластических синдромов. Все характерные для рака лёгкого симптомы более
выражены, сопровождаются интоксикацией, нередко выпотом в серозных полостях. Часто
диагностируются метастазы в головной мозг.
Лечение его представляет особую проблему в легочной онкологии. Целесообразно
придерживаться следующих схем лечения мелкоклеточного рака лёгкого.
В I стадии заболевания больных оперируют, затем проводят 3 курса химиотерапии.
Во II стадии начинают с лекарственного лечения с регистрацией чувствительности к
цитостатикам. При достижении полной или частичной ремиссии (обычно после 2-3
курсов) больных оперируют. Затем проводят химиолучевое лечение (облучение корня
лёгкого
и
средостения,
профилактическое
облучение
головного
мозга).
Продолжительность лечения около 6 мес. При поражении лимфоузлов корня лёгкого и
средостения операция показана только в случае ремиссии от лекарственного лечения.
В III стадии методом выбора является консервативное лечение — длительная
интенсивная полихимиотерапия. Включение хирургического компонента показано
больным с удовлетворительными показателями функции дыхательной и сердечнососудистой систем при осложнениях основного заболевания (распад опухоли, обильное
кровохарканье или кровотечение, абсцедирующая пневмония в зоне ателектаза), которые
обуславливают невозможность облучения, и при уверенности в резектабельности
опухоли,
В химиотерапии мелкоклеточного рака лёгкого наиболее часто применяют схемы с
использованием циклофосфана, адриамицина, метотрексата, ломустина (CCNU),
винкристина, ифосфамида, цисплатина. Курсы лечения повторяют через 3-4 недели. В
зависимости от переносимости и эффекта лечения дозы могут быть изменены в
индивидуальном порядке.
После
окончания
ПХТ,
проводится
лучевая
терапия
в
режиме
мультифракционирования (3-х разовое ежедневное облучение по 1,2 Гр, с интервалом 4
часа, СОД = 46,8 Гр).
Только при проведении комплексного лечения мелкоклеточного рака лёгкого I-IIIa
стадии с применением радикальной резекции удаётся добиться результатов, сравнимых с
эффектом операции при немелкоклеточном раке. При достаточно строгом отборе больных
на операцию (операбельность не превышает 10%) 5-летняя выживаемость составляет: всех
больных — 30-50%, в I стадии -— 50-70%, неоперированных больных— 10%.
Паллиативное лечение.
Показания к паллиативным мероприятиям могут возникнуть на любом этапе жизни
больного, паллиативная помощь осуществляется для профилактики и ликвидации
осложнений роста опухоли и её метастазов, для улучшения качества жизни, уменьшения
интенсивности столь тягостных синдромов как боль, одышка. Паллиативное лечение
применяется при следующих осложнениях рака лёгкого:
I. Осложнения, вызванные локальным ростом и распадом опухоли:
окклюзия дыхательных путей (трахеи, главного бронха) растущей опухолью —
производится паллиативное эндоскопическое удаление ткани опухоли с
расширением просвета дыхательных путей методом эндоскопической
электрохирургии или лазерной фотодеструкции,
окклюзия крупных сосудов, включая кава-синдром — ДГТ фракционное облучение
средостения (20-25 Гр за 2 недели) + интенсивная полихимиотерапия,
злокачественный плеврит — удаление жидкости путём пункции или торакоскопии (томии) с последующим введением склерозирующих препаратов для достижения
плевродеза (цитостатики, радионуклиды, тетрациклин, экстракт вилочковой
железы и др.),
прорастание опухоли в крупные нервные стволы,
легочное кровотечение — в случае отсутствия эффекта от консервативного лечения
85
показана бронхоскопия с тампонадой соответствующего участка бронхиального
дерева после выявления источника кровотечения, при ограниченных
деструктивных процессах в легком возможно проведение паллиативной резекции
доля легкого.
II. Инфекционные осложнения:
абсцессы в ателектазе, эмпиема плевры, сепсис,
вирусный гепатит.
III. Неотложные состояния, связанные сростом метастазов:
поражение головного мозга — при солитаряом метастазе немелкоклеточного
рака, хорошем общем состоянии больного, отсутствии признаков
карциноматоза мозговых оболочек — хирургическое удаление электро- или
лазерокоагулятором. При множественных метастазах, метастазах мелкоклеточного рака производится лучевая терапия.
поражение скелета и патологические переломы — ДГТ в дозе 4-10 Гр при болях,
обусловленных метастазами в кости, внутри- или чрезкостный остеосинтез,
артропластика при патологических переломах бедра с последующим
облучением,
поражение абдоминальных органов.
Рекомендация по профилактике и лечению.
Устранение всех выше перечисленных причин, предрасполагающих к развитию рака
лёгкого.
Ежегодный профосмотр.
Выявление групп повышенного риска по раку лёгкого.
Взятие на диспансерный учет лиц с фоновой патологией с последующим
диспансерным наблюдением.
При подозрении на рак лёгкого больного нужно срочно направить в хирургическое
отделение онкологического диспансера или в торакальное отделение клинической
городской или областной больницы. При этом, считать больного злокачественной
опухолью лёгкого ургентным больным.
Вопросы к занятию
Анатомические отделы легкого.
Функция легких.
Кровоснабжение, иннервация и бассейн лимфооттока легкого.
Заболеваемость раком легкого.
Факторы риска развития рака легкого.
Предраковые заболевания легких (бронхиты, хроническая пневмония,
туберкулез, ХОБЛ).
7. Клиническая картина центрального рака легкого.
8. Клиническая картина периферического рака легкого.
9. Осложненная форма рака легкого.
10. Диагностика и дифференциальная диагностика рака легкого.
11. Рентгенологический метод диагностики.
12. Эндоскопия.
13. Методы верификации диагноза.
14. Клинические классификации рака легкого по TNM, стадиям.
15. Пути метастазирования рака легкого.
16. Гистологические формы заболевания.
17. Хирургическое лечение.
18. Комбинированное лечение.
19. Возможности применения ГТ, ХТ при неоперабельном раке.
20. План лечения в зависимости от гистологического вида рака легкого.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
86
21. Отдалённые результаты хирургического лечения рака легкого.
22. Социальная и трудовая и медицинская реабилитация больных раком легкого.
Вопросы для самоконтроля
1. Диагностика предраковых заболеваний легких
2. Ранняя диагностика рака легкого.
3. Клиника рака легкого.
4. Стадии рака легкого в соответствии с классификацией TNM.
5. Информативность современных методов диагностики.
6. Лечение рака легкого в зависимости от гистологического вида (хирургическое,
лучевое, лекарственное, комбинированное, комплексное).
7. Диспансерное наблюдение больных раком легкого.
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 72-86
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007.
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
87
РАК ЖЕЛУДКА
Рак желудка является второй по частоте формой злокачественных новообразований.
Ежегодно в мире регистрируется около 800 тысяч (удельный вес 10%) новых случаев и
630 тысяч (удельный вес 12%) смертей от этого заболевания. Около 40% всех случаев
рака желудка выявляется в Китае, где рак желудка является самой частой формой опухоли
у лиц обоего пола. Эта тенденция характерна для всех стран Восточной Азии. Высока
заболеваемость в Японии (77,9 у мужчин и 33,3 у женщин на 100 тысяч населения),
Восточной Европе и тропической части Южной Африки.
В общей структуре онкозаболеваемости Российской Федерации рак желудка
занимает 3 место среди злокачественных опухолей, составляя 9,9% (оба пола, 2011 год).
Рак желудка занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости
России у мужчин (12,0% в 2011 году) и третье место — у женщин (8,0% в 2011 году). В
2011 году в Российской Федерации, в целой, впервые выявлено 35 225 человек,
заболевших раком желудка, «грубый» показатель заболеваемости составил 29,4 на 100 000
населения (у мужчин, соответственно, — 36,0 на 100 000 мужского населения).
Среди первично выявленных больных, по-прежнему, преобладают больные с III-IV
стадиями (24-25% к общему числу больных раком желудка в России).
Факторы риска.
1. Фоновые и предраковые заболевания.
2. Режим и характер питания (пища, изобилующая шлаками, грубая пища, жареная,
копчёная пища, бессистемный ритм питания и т.д.).
3. Авитаминоз.
4. Злоупотребление алкоголем (особенно чистым спиртом).
5. Курение табака.
6. Отягощённая онконаследственность.
7. Нервное перенапряжение (переутомление, недоедание, недосыпание).
Наиболее сильным экзогенным фактором риска является диета. Высококалорийная
пища с включением животного мяса, копчёностей, с большим содержанием соли
ассоциировано с высоким риском развития рака желудка. В противоположность этому
употребление свежих фруктов, клетчатки и витаминов (особенно, β-каротинов и витамина
С) является защитным фактором.
Одной из достоверных причин развития рака желудка являются N-нитрозамины,
часто эндогенные. Пусковым моментом является снижение кислотности желудочного
сока, встречающееся при хроническом гастрите и способствующее развитию патогенной
флоры и увеличению синтеза нитрозососединений в просвете органа.
В последние годы как достоверная рассматривается связь Helicobacter pylori с
развитием рака желудка. Механизм Н. pylori-ассоциированного канцерогенеза связан со
способностью микроорганизма вызывать выраженный инфильтративный гастрит с
пролиферацией интерстициалъных клеток. Длительный период воспаления вызывает
процессы атрофии и кишечной метаплазии, которую следует рассматривать как
предраковые изменения. Наиболее сильно эта корреляция проявляется при длительном
периоде инфицирования в зонах повышенного риска и в старшей возрастной группе.
Другим инфекционным агентом, возможно связанным с развитием рака желудка,
является вирус Эпштейн-Барра, который ассоциируется с низкодифференцированными
опухолями, с выраженной лимфоидной инфильтрацией.
Предопухолевая патология и фоновые заболевания.
В настоящее время чётко доказано, что в здоровой слизистой оболочке желудка рак
не возникает. Многочисленные клинические наблюдения и морфологические
исследования патологически изменённой слизистой оболочки позволили приблизиться к
88
пониманию патологических процессов, которые, возможно, являются предраковыми. В
настоящее время принято различать:
1. Фоновые заболевания.
2. Предраковые изменения слизистой оболочки желудка.
Фоновые заболевания — это патологические состояния, которые при соответствующих условиях могут привести к развитию рака (полипы, хронический
атрофический гастрит, хроническая язва желудка, аденоматозный полип желудка,
кишечная метаплазия, гиперпластическая гастропатия или синдром Менетрие,
пернициозная (В12-дефицитная) анемия, папилловирусная аденома, рефлюксгастрит), то
есть ассоциируются с повышенным риском заболеть раком желудка.
Предраковые изменения — это морфологически доказанные изменения слизистой
оболочки желудка, достоверно свидетельствующие о развитии процесса в сторону
злокачественного роста. Эти изменения, по рекомендации ВОЗ (1978), были обозначены
термином «дисплазия». Это понятие включает, в себя клеточную атипию, нарушение
дифференцировки и структуры слизистой оболочки и имеет несколько степеней: слабую,
умеренную и тяжёлую. К предраковым изменениям следует относить лишь тяжёлую
дисплазию. Вероятность перехода тяжёлой дисплазии в рак, по данным разных авторов,
составляет от 8 до 75%. Сочетание предраковых состояний с предраковыми изменениями
слизистой реально повышает риск развития рака желудка.
Состояние кислотообразования не имеет самостоятельного значения в возникновении рака: возможны гипоацидность (20,4%), анацидность (43,4%), нормацидность
(18,2%), гиперацидность (18,2%).
Предраковые состояния известны давно, и такие больные составляют группу
повышенного риска возникновения рака желудка. Они должны находиться под
диспансерным наблюдением. Следует помнить, что всегда фоновую патологию желудка
нужно рассматривать через возрастную призму — чем старше пациент, тем больше риск
заболеть раком желудка.
Наиболее частыми фоновыми заболеваниями являются:
Полипы желудка. Полипы (аденомы) желудка относятся к эпителиальным
опухолям желудка. У мужчин они возникают в 2-4 раза чаще. По частоте они составляют
до 10% всех опухолей желудка. Возможность малигнизации полипов доказана. Индекс их
малигнизации колеблется в пределах 2,8% до 60%. Малигнизация полипа чаше
развивается с основания. На малигнизацию указывают: широкое основание, изъязвление,
хрящевинная плотность образования. Полипы делятся на регенаторные (воспалительнореактивная гиперплазия) и опухолевые (фиброаденомы). В 80% клинических наблюдений
они развиваются в антральном отделе желудка.
По форме полипы бывают грибовидные (на тонкой ножке) и папилломы в виде
"цветной капусты". Макроскопически различают железистые, ангиоматозные,
грануляционные полипы.
Единичные полипы протекают бессимптомно и проявляются кровотечением. Чаще
они выявляются как случайные находки при рентгеноскопическом и эндоскопическом
исследованиях.
У ряда больных с полипами воспалительного характера выявляются гастритические
симптомы: боли в эпигастрии, связанные с едой, рвота (если полип на длинной ножке
пролабирует в двенадцатиперстную кишку). Диагноз подтверждается рентгенологически
и эндоскопически.
Клинически выделяют три формы течения: бессимптомную, гастритическую и
анемическую. Последняя проявляется анемией, возникающей при незначительных, но
часто повторяющихся кровотечениях изъязвлённого полипа. Эти кровотечения
выявляются чаше дёгтеобразным стулом.
Хронический гастрит. На фоне хронического атрофического гастрита, гиперпластического гастрита и рефлюкс-гастрита рак желудка развивается в три раза чаще,
89
чем у здоровых людей. Способствует этому перестройка слизистой оболочки желудка. Рак
на фоне гастрита развивается в 10-12% клинических наблюдений. При снижении
кислотности эти больные должны подлежать диспансерному наблюдению с
эндоскопическим контролем через каждые 6 месяцев.
Опухолевидный (опухолесимулирующий, складчатый с пролиферацией и кишечной
метаплазией железистого эпителия) гастрит или синдром Менетрие — это исход
хронического гастрита в опухолевую форму, которая наиболее часто переходит в рак (от 8
до 40%).
Язва желудка перерождается в 2,5-20% случаев за 5 лет. В среднем язва желудка
малигнизируется, по данным гистологических исследований препаратов резецированных
желудков, в 10-12% клинических наблюдений, по материалам вскрытий — в 5,5%;
причем, чем выше язва и чем она больше, тем чаще вероятность малигнизации (язва
большой кривизны малигнизируется в 100%).
Рефлюкс - гастрит чаще бывает после операций на желудке, выполненных по
поводу язвенной болезни, доброкачественных опухолей и рака. Он носит щелочной
характер, развиваясь в следствие дуодено-гастрального или еюногастрального рефлюкса и
вызывая дисплазию эпителия слизистой, по степени которой судят о тяжести гастрита.
Рефлюкс - гастрит проявляет себя болями в эпигастрии, рвотой желчью, потерей
массы тела, желудочной гиперсекрецией. Боль чаще иррадиирующая, рвота нерегулярна.
Диагноз подтверждается рядом специальных исследований:
а) регистрация заброса желчи эндоскопически;
б) наличие желчи в желудочном содержимом при его аспирации;
в) желчные кислоты в желудочном содержимом, выявленные биохимическими
методами, или наличие щелочной фосфатазы;
г) рентгенологический возврат бариевой взвеси в сроки через 3 мин после введения
её в двенадцатиперстную кишку через зонд.
Таким образом, пациенты, страдающие вышеперечисленными заболеваниями,
должны включаться в группу повышенного риска, так же, как и больные, перенесшие в
прошлом (более 10 лет назад) резекцию желудка, независимо от показаний. В этих
случаях наиболее типично развитие хронического атрофического гиперпластического
гастрита, что и способствует возникновению рака. В качестве критерия риска
возникновения рака желудка, рассматриваются вышеуказанные предраковые изменения
слизистой оболочки желудка, обозначенные термином «дисплазия».
С учётом изложенного выше основным критерием формирования групп риска
должен
быть
результат
морфологического
исследования
(гистологического,
цитологического).
В настоящее время появилась ещё одна объективная возможность формировать
группы повышенного онкологического риска. Разработана методика исследования,
основанная на прохождении ультразвуковой волны через биологические жидкости, такие
как сыворотка крови и желудочный сок. Компьютерная система, управляющая процессом
измерений, выполняет детальный анализ полученных акустических характеристик
биосред с учётом особенностей взаимодействия акустических волн с компонентами
биологических жидкостей (белками, липидами, ионами). Экспериментальные
исследования акустического метода показали его высокую диагностическую
специфичность (88%), эффективность (89%) и чувствительность (86%).
Такой подход к формированию групп риска позволит сузить круг больных,
подлежащих динамическому наблюдению, ограничив его только больными с достоверно
высоким риском возникновения рака желудка, а также обеспечить современную
диагностику этого заболевания.
Ранние симптомы рака желудка.
Симптоматика рака желудка весьма разнообразна. Ранний рак желудка отличается
полиморфизмом проявлений. Это объясняется тем, что у большинства больных в анамнезе
90
имеются указания на длительно существующие хронические, заболевания желудка. Для
выявления ранних симптомов рака желудка А.Л.Савицкий предложил синдром «малых
признаков»:
 беспричинная общая слабость;
 стойкое снижение аппетита;
 «желудочный дискомфорт» — потеря физиологического чувства удовлетворения
от принятой пищи, особенно любимой;
 беспричинное прогрессирующее похудание;
 психическая депрессия;
 постоянное неприятное ощущение в эпигастрии, переходящее в боль;
 чувство тяжести в эпигастрии.
Кроме этого, раку желудка присущи атипические формы: первичный процесс в
желудке под активным воздействием иммунологических сил организма приостанавливает
свое развитие, а метастазы развиваются бурно; и вся клиника состоит из симптомов
поражения печени или других органов (печёночная, мозговая, энтероколитная,
кардиогенная формы).
Симптоматика рака желудка разнообразна. Правильно собранный анамнез часто
позволяет не только заподозрить злокачественное поражение этого органа, но также
установить его исходную локализацию и вовлечение в процесс соседних анатомических
структур.
Чаще всего рак поражает пилороантральный отдел желудка (60% наблюдений). На
малой кривизне карцинома развивается у 20-25% больных, в проксимальных отделах — у
10-15%, на передней и задней стенках — в 2-5%, тотальное поражение регистрируют у 5%
пациентов.
Клиническая симптоматика рака желудка, во многом, зависит от локализации
опухоли. Так, например, при поражении раком кардиального отдела на первый план
выходят симптомы дисфагии, при поражении пилорического отдела — симптоматика
нарушения эвакуации пищи, а при поражении тела желудка злокачественный процесс
длительное время протекает бессимптомно. Жалобы появляются по мере распространения
опухоли вглубь стенки желудка и нарушения вследствие этого функции и структуры
органа. Следует знать, что иногда единственным проявлением рака желудка служит
нарастающая гипохромная анемия (при локализации в теле желудка).
При жалобах на дисфагию речь может идти не только о поражении входной части
желудка или кардиоэзофагеальных раках, но и о раке пищевода. Аппетит может не
страдать. По мере роста опухоли в зоне кардии и распространения её на пищевод
присоединяется обильная саливация.
Общие симптомы характерны для рака тела желудка, при котором эвакуация
содержимого не нарушена. Кровотечение из изъязвленной опухоли может проявиться
меленой или кровавой рвотой. Если беспокоят чувство переполнения желудка,
несоответствующее объёму съеденной пищи, подташнивание, отрыжка, то есть все
основания заподозрить рак антрального отдела желудка. Как правило, к перечисленным
симптомам затем присоединяются признаки непроходимости привратника: отрыжка
тухлым, обильная рвота съеденной накануне пищей. Больные в этих случаях быстро
худеют, становятся бледными, вялыми. При упорной рвоте может развиться тетания как
проявление тяжёлых электролитных расстройств.
Раку желудка часто сопутствуют боли в эпигастральной области или подреберье.
Иррадиация болевых ощущений в спину связана с прорастанием опухоли в
поджелудочную железу либо обусловлена поражением забрюшинных лимфоузлов.
Осмотр и пальпация. Необходимы общий осмотр и пальпация всех зон периферических лимфоузлов. Важно исследовать состояние кожных покровов (цвет, тургор,
выраженность слоя подкожной жировой клетчатки). В ряде случаев в эпигастральной
области пальпируется опухоль, выявляется асцит и увеличение печени. Характерная
91
локализация отдалённых метастазов — в пупке, над ключицей, в яичнике, прямокишечноматочном углублении (дугласово пространство). В связи с этим женщин подвергают
бимануальной пальпации на гинекологическом кресле. Обязательно пальцевое
исследование прямой кишки.
Рентгенологические методы обследования предусматривают изучение перестройки рельефа слизистой оболочки, выявление обрыва складок, дефекта наполнения
(а при распаде опухоли — выявление депо бариевой взвеси на фоне дефекта наполнения),
ригидности стенок, наличия или отсутствия перистальтики, определение эвакуации
контрастного вещества, подвижности желудка, степени стеноза кардии и антрального
отдела, возможности перехода опухоли на пищевод и состояние ретрогастрального
пространства. Обязательно рентгенологическое исследование лёгких (для исключения
метастатического процесса).
Эндоскопические
методы
включают
эзофагоскопию,
гастроскопию,
дуоденоскопию и лапароскопию. Гастроскопию выполняют с целью выявления изменений
слизистой оболочки желудка, установления опухолевого поражения, определения границ
опухоли и распространения её на пищевод или двенадцатиперстную кишку.
При проведении гастроскопии обязательным условием является взятие материала
для гисто- и цитологического исследования с помощью абразивной щётки, биопсии всех
подозрительных участков слизистой оболочки. При лапароскопии изучают состояние
печени (метастазы, признаки гепатита), висцеральной и париетальной брюшины
(диссеминация), иногда можно выявить прорастание опухоли на серозную оболочку
передней стенки желудка, взятие материала для морфологического исследования.
Морфологическое подтверждение диагноза. Обязательно проводят гисто- и
цитологическое исследование материала, взятого во время эндоскопических процедур и
пункции отдалённых метастазов. Желательно указать гистогенез и степень
дифференцировки опухоли.
Радиоизотопное и ультразвуковое исследование проводят для выявления
возможных метастазов в печени и забрюшинных лимфатических узлах. В качестве
дополнительного метода диагностики возможно применение компьютерной томографии
органов брюшной полости.
Лабораторная диагностика. Исследование крови в раннем периоде редко выявляют
какие-либо изменения. Анемия, как правило, развивается вторично вследствие постоянной
кровопотери, недостаточной усвояемости пищевых веществ, в частности железа, при
ахлоргидрии и интоксикации. Изменения состава периферической крови наиболее
выражены при метастатическом поражении нескольких органов и наиболее характерно
при метастазировании в печень и поджелудочную железу.
В биохимических анализах крови при запущенных стадиях заболевания отмечается
диспротеинемия с выраженной тенденцией к гипопротеинемии. Повышение щелочной
фосфатазы и увеличение АЛТ, ACT в ряде случаев может указывать на наличие
отдалённых метастазов, в частности в печени и костях. При кровоточащем раке желудка
будет положительной реакция на скрытую кровь в кале.
В последние годы для уточнения распространенности опухолевого процесса
используют определение концентрации опухолевых маркеров (РЭА, СА 19-9, СА 72-4), а
также белков острой фазы (орозомукоид, гаптоглобин). Повышение их уровня
свидетельствует об увеличении «массы опухолевых клеток», характерной для
генерализованных форм заболевания, что в прогностическом плане является
неблагоприятным.
Завершающий этап обследования — интраоперационная уточняющая диагностика.
При ревизии брюшной полости следует убедиться в отсутствии отдалённых метастазов,
диссеминации по брюшине. Обязательным компонентом ревизии брюшной полости
следует считать морфологическую интраоперационную верификацию обнаруженных
очагов опухоли.
92
Классификация рака желудка по TNM
(Международный противораковый союз, 5-е издание)
Т — первичная опухоль.
Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — первичная опухоль не определяется.
Tis —- преинвазивная карцинома: интраэпителиальная опухоль без инвазии
собственной пластинки слизистой оболочки (carcinoma in situ).
T1 — опухоль инфильтрирует собственную пластинку слизистой оболочки желудка
или подслизистую основу.
Т2 — опухоль инфильтрирует мышечную оболочку или серозную оболочку.
Т3 — опухоль прорастает серозную оболочку (висцеральную брюшину) без инвазии
в соседние структуры.
Т4 — опухоль распространяется на соседние структуры.
Примечание.
1. Опухоль может прорастать мышечные слои стенки, вовлекая желудочнотолстокишечную или желудочно-печёночную связки, либо большой или малый
сальник без перфорации висцеральной брюшины, покрывающей эти структуры. В
этом случае опухоль классифицируют как Т2. Если имеется перфорация висцеральной
брюшины, покрывающей связки желудка или сальника то опухоль классифицируется
как Т3.
2. Соседними
структурами
для
желудка
являются
селезёнка,
поперечноободочная кишка, почки, надпочечники, тонкая кишка, печень, диафрагма,
брюшная стенка, забрюшинное пространство, поджелудочная железа.
3. Внутристеночное распространение на двенадцатиперстную кишку или пищевод
классифицируют по наибольшей глубине инвазии при опухолях всех локализаций,
включая желудок.
N— регионарные лимфоузлы.
Регионарными являются лимфоузлы, расположенные вдоль малой и большой
кривизны желудка, а также вдоль левой желудочной, общей печёночной, селезёночной и
чревной артерий. Поражение других внутрибрюшных лимфоузлов классифицируются как
отдалённые метастазы.
Nx — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфоузлов.
N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов.
N1 — имеются метастазы в 1-6 лимфоузлах.
N2 — имеются метастазы в 7-15 лимфоузлах.
N3 — метастазы более чем в 15 лимфоузлах.
М — отдалённые метастазы.
Мх — недостаточно данных для определения отдалённых метастазов.
М0 — нет признаков отдалённых метастазов.
M1 — есть отдалённые метастазы.
Р — пенетряцня (прорастание).
G — гистопатологическая дифференцировка.
Gх — степень дифференцировки не может быть установлена.
G1 — высоко дифференцированная аденокарцинома.
G2 — умереннодифференцированная аденокарцинома.
G3 — низкодифференцированная аденокарцинома.
G4 — недифференцированные опухоли.
Группировка по стадиям (Чиссов В. И. и соавт., 2002):
стадия I — Т1-2N0М0, Т1N1М0;
стадия II — Т1N2М0, Т2N1М0, Т3N0М0;
стадия Ш — Т2-3N2М0, Т3N1М0, Т4N0М0;
стадия IV — Т1-4N3М0, Т4N1-3М0, любая Т, любая N, M1.
93
Международная гистологическая классификация (ВОЗ, 1977).
1. Аденокарцинома:
а) папиллярная;
б) тубулярная;
в) муцинозная;
г) перстневидно-клеточный рак.
2. Железисто-плоскоклеточный рак.
3. Плоскоклеточный рак.
4. Недифференцированный рак.
5. Неклассифицируемый рак.
Гематогенно наиболее часто рак желудка метастазирует в печень. Реже метастазы
обнаруживают в лёгких, надпочечниках, костях.
Характерными отдалёнными метастазами считаются: метастаз Вирхова (в
лимфатических узлах левой надключичной области), метастаз сестры Джозеф
(ретроградные метастазы, распространяющиеся по лимфатическим сосудам печени, в
пупке), Шнитцлера (в параректальной клетчатке дна таза), Крукенберга (в яичниках).
ЛЕЧЕНИЕ.
Хирургическое лечение.
Единственным радикальным методом лечения рака желудка является хирургическое
вмешательство. Объём операции зависит от локализации опухоли, размеров и формы ее
роста.
При раке желудка применяют 3 основных типа радикальных операций:
 гастрэктомия,
 дистальная субтотальная резекция (удаление 4/5 и более частей желудка),
 проксимальная субтотальная резекция (удаление 4/5 и более частей желудка).
Показанием к дистальной субтотальной резекции желудка является экзофитный рак
нижней трети желудка. По строгим показаниям эта операция допускается при небольших
эндофитных или смешанной формы роста опухолях пилороантрального отдела, или когда
маленькая экзофитная опухоль локализуется в средней трети желудка. Операцию
меньшего объёма (резекция 2/3 желудка, клиновидная, трубчатая) можно выполнять по
строгим показаниям у больных экзофитным раком I и II стадий.
Проксимальную субтотальную резекцию чрезбрюшинным доступом выполняют
только при экзофитной опухоли верхней трети желудка, не распространяющейся на
розетку кардии.
Гастрэктомию выполняют при раке любой макроскопической формы роста, местно
распространённой опухоли, в случаях субтотального или тотального поражения желудка,
а также при низкодифференцированных опухолях.
При прорастании опухоли в соседние структуры или в случае подозрения на их
метастатическое поражение по онкологическим соображениям необходимо выполнять
комбинированные операции с частичным или полным удалением окружающих желудок
органов.
При I и II стадии при всех формах рака дистального отдела желудка, не распространяющихся выше угла его (нижние две трети), показана дистальная субтотальная
резекция желудка с соблюдением всех онкологических принципов (удаление большого и
верхних двух третей малого сальника, пересечение левой желудочной артерии у места её
отхождения от чревной и т.д.). При всех формах роста рака проксимального отдела
желудка (верхняя треть) I и II стадий, а также при раке кардии с переходом или без
перехода на пищевод может быть выполнена проксимальная резекция желудка.
У пожилых, ослабленных больных, имеющих экзофитную форму рака, допустимо
уменьшение объёма резекции желудка с сохранением всех онкологических принципов.
При III и IV стадии объём удаляемой части определяется теми же принципами, что и в I и
94
II стадиях. При необходимости применяют комбинированные резекции желудка и
гастрэктомии.
При IIIб стадии хирургическое лечение целесообразно дополнять системной
профилактической химиотерапией. При IV стадии проводится паллиативная химиотерапия (5-фторурацил или фторафур в лечебной дозе).
Традиционно радикальные операции по поводу рака различной локализации
включали обязательное моноблочное удаление регионарных лимфатических узлов.
Впервые такой подход был предложен более 100 лет назад Halsted при хирургическом
лечении рака молочной железы. С тех пор этот стандарт применялся и при хирургическом
лечении рака ЖКТ различных локализаций.
Понятие превентивной расширенной лимфодиссекции было впервые введено при
хирургическом лечении РЖ для обозначения операций, сопровождавшихся плановым
удалением пораженного органа и зон регионарного метастазирования. Следует уточнить,
что термин "лимфодиссекция", являясь более емким, чем термин "лимфаденэктомия",
включает моноблочное удаление не только лимфоузлов, но и всего лимфатического
аппарата (лимфатических сосудов с окружающей жировой клетчаткой) в пределах
фасциальных футляров.
Именно это положение, обоснованное временем и опытом, является теоретической
предпосылкой возможности выполнения радикальной операции при РЖ путем удаления
первичного очага с зонами возможного (с высокой степенью вероятности) регионарного
лнмфогенного метастазирования. Причем первое положение - улучшение локального
контроля со снижением возможности местного рецидива - также заключает в себе и
другую предпосылку - возможность определения истинной распространенности процесса.
Действительно, в случае широкого лимфогенного метастазирования, а также при других
стигмах распространенности можно с высокой степенью вероятности говорить о наличии
субклинической диссеминации процесса. Это, с одной стороны, обусловлено
возможностью нарушения фильтрации опухолевых клеток лимфатическими узлами с
распространением в системный кровоток, а с другой стороны - наличием экстраорганных
лимфатических и прямых лимфатико-гематогенных шунтов, обусловливающих возможность ранней лимфогематогенной диссеминации. Однако при отсутствии данных,
свидетельствующих о распространенности процесса, достоверно оценить стадию
заболевания, а также выполнить радикальное вмешательство возможно лишь при
удалении зон регионарного лимфогенного метастазирования.
В настоящее время на основании работ JRSGC (1998) детально описаны 16 групп
регионарных лимфатических узлов, формирующих четыре последовательные (не в
истинном понимании последовательности) этапа метастазирования от различных отделов
желудка - N1 до N4 (рис. 1):
95
Первый этап: перигастральные лимфоколлекторы, расположенные в связочном
аппарате желудка (1-6);
Второй этап: лимфатические узлы по ходу артериальных стволов: левой
желудочной артерии (7), общей печеночной артерии (8а+р), чревного ствола (9), и воротах
селезенки (10), по ходу селезеночной артерии (11);
Третий этап: лимфатические узлы гепатодуоденальной связки (12а+р+б),
ретропанкреатодуоденальные (13), корня брыжейки поперечноободочной кишки (14);
Четвертый этап: лимфатические узлы по ходу верхней брыжеечной артерии (19),
парааортальные (16).
Следует отметить, что для различных локализаций первичной опухоли в желудке
соответствуют различные этапы метастазирования, что подтверждено проспективными
исследованиями по выживаемости групп пациентов при поражении различных групп
лимфоузлов.
При нерезектабельном раке желудка широко применяются паллиативные
операции: гастрознтероанастомоз, эзофагоеюноанастомоз, эзофагофундоанастомоз, а
также гастростомия и еюностомия.
Учитывая развитие методов химиотерапии рака желудка, все шире применяются
паллиативные резекции, целью которых является удаление первичного очага опухоли и
избавление больного от тяжёлых проявлений распространённого рака желудка
(интоксикации, кровотечения, рвоты и др.). Рекомендовать для этих целей паллиативную
гастрэктомию или проксимальную резекцию не представляется возможным ввиду тяжести
этих вмешательств.
Лечение рецидивных форм рака желудка и первичного рака резецированного
желудка проводится по тем же принципам. Операцией выбора является экстирпация
оставшейся части желудка. При местно-распространённом раке резецированного желудка
и неоперабельных формах рецидива рака возможно лучевое, лекарственное лечение или
их комбинации.
Комбинированное лечение.
В ряде клиник проводятся клинические исследования по изучению эффективности
предоперационной лучевой терапии на рак желудка. Показаниями к комбинированному
лечению (предоперационное облучение с последующей операцией) считают поражение
проксимальных отделов желудка, особенно в случаях кардиоэзофагеальных раков,
выявление низкодифференцированной аденокарциномы либо любой анаплазированной
формы.
Ещё один вариант комбинированного лечения — интраоперационное облучение
электронным пучком после радикального удаления опухоли. Такое воздействие станет
доступным практическим онкологическим учреждениям после внедрения ускорительной
терапевтической техники, генерирующей пучки электронов с энергией 6-25 МэВ. При
этом доза однократного облучения может составлять 13-15 Гр, а если оперативное
вмешательство после предоперационного облучения прошло без осложнений, то лечение
может быть дополнено интраоперационным облучением в однократной дозе,
эквивалентной 30 Гр.
Лучевая терапия особенно показана при нерезектабельных поражениях. У таких
больных после заживления послеоперационной раны проводят дополнительное
послеоперационное облучение тормозным или электронным пучком высоких энергий.
В настоящее время, как неотъемлемая часть комбинированного лечения,
применяется химиотерапия в пред- и послеоперационном периоде. Наиболее эффективными цитостатиками, оказывающими максимальный противоопухолевый эффект,
являются таксол, этопозид, цисплатин, КАМПТО, фторурацил. Эффективность наиболее
активных лекарственных комбинаций достигает 40-50%, включая 10-15% полных
96
ремиссий.
Осложнённые формы рака желудка.
Клиническое течение рака желудка в ряде случаев может осложниться профузным
кровотечением, перфорацией опухоли или непроходимостью, что обуславливает
проведение неотложных хирургических вмешательств.
Профузные кровотечения могут осложнить течение рака желудка и могут быть
непосредственной причиной смерти больного. Они чаще наблюдаются у больных с III-IV
стадиями заболевания. Кровотечения являются результатом распада или изъязвления
опухоли. Наибольшая интенсивность кровотечений характерна для рака малой кривизны
желудка, где проходят крупные ветви левой желудочной артерии. Определяя лечебную
тактику при кровоточащем раке желудка, хирург должен учитывать состояние больного,
величину кровопотери, интенсивность кровотечения и свои возможности.
Показанием к экстренному оперативному вмешательству является:
 прекратившееся кровотечение, при угрозе его возобновления;
 не останавливающееся под влиянием консервативной терапии кровотечение;
 рецидив кровотечения после остановки его в условиях стационара;
 сочетание кровотечения с перфорацией.
Операцией выбора при кровоточащем раке желудка следует считать субтотальную
резекцию желудка, хотя часто она является паллиативной в онкологическом отношении и
выполнима лишь при удовлетворительном состоянии больного.
К паллиативному оперативному вмешательству следует отнести прошивание
магистральных сосудов желудка или их эмболизацию, чаще всего левой желудочной
артерии, прошивание сосудов вокруг опухоли или непосредственно в опухоли. При
кровоточащих опухолях кардиального отдела и дна желудка приходится дополнительно
перевязывать и короткие желудочные сосуды.
Прободной рак желудка характеризуется тяжестью клинического течения, высокой
летальностью.
Прободение может наступить не только при запущенных стадиях заболевания, но и в
ранних стадиях опухолевого процесса. Прободение возможно при любой локализации
злокачественного процесса, но чаще при опухолях малой кривизны и пилорического
отдела желудка. Перфорация раковой опухоли желудка отличается разнообразием
клинических проявлений, изменчивостью и непостоянством симптомов. Она может
характеризоваться типичной клинической картиной перфорации полого органа, но может
протекать атипично, скрыто, без обычных признаков прободения. Прободной рак желудка
похож на прободение язвы и в большинстве случаев так и расценивается.
Хирургическая помощь при прободном раке желудка зависит от общего состояния
больного: при удовлетворительном состояния производится субтотальная дистальная
резекция желудка. Если состояние больного тяжёлое (перитонит), операциями выбора
является: ушивание перфорационного отверстия, пластика прободного отверстия
сальником на ножке (операция Оппеля-Поликарпова), операция Наумана (использование
образовавшегося дефекта стенки желудка в качестве свища). В этом случае в
перфоративное отверстие вводят катетер типа Фолея или Нелатона такого диаметра,
чтобы он плотно примыкал к стенкам отверстия. Катетер обвёртывают сальником,
который сшивают с желудком и париетальной брюшиной и выводят через отдельный
разрез на переднюю брюшную стенку.
Показания к неотложному оперативному вмешательству могут возникнуть при
нарушении проходимости пищевода и желудка, что чаще бывает при раке III - IV стадии.
В этих условиях накладывают обходные анастомозы или формируют питательные свищи.
Если опухоль занимает переднюю стенку желудка, то на заднюю, свободную от опухоли
стенку желудка накладывают позадиободочный анастомоз на короткой петле без
межкишечного анастомоза (операция Гаккера). При поражении раковым процессом
задней стенки желудка на переднюю, свободную от опухоли стенку накладывают
97
впередиободочный гастроэнтероанастомоз на длинной петле с межкишечным
анастомозом по Брауну (операция Бельфлера). При неоперабельных опухолях желудка, в
случае проксимальной их локализации, накладывают свищи (чаще всего по Витцелю).
При обширном поражении желудка опухолью Показана еюностомия. Считается, что
из всех методов энтеростомии наилучшие результаты даёт наложение тонкокишечного
свища по Майдлю.
Рекомендации по профилактике и лечению.
1. Устранение всех выше перечисленных причин, предрасполагающих к развитию рака
желудка.
2. Ежегодный профилактический медицинский осмотр.
3. Выявление групп повышенного риска по раку желудка.
4. Взятие на диспансерный учёт лиц с фоновой патологией с последующим
диспансерным наблюдением.
Необходимо неукоснительно выполнять:
1. При подозрении на рак желудка больного нужно срочно направить в хирургическое
отделение онкодиспансера или любую клиническую больницу.
2. Все лица с облигатной фоновой патологией также должны быть направлены в
онкодиспансер.
3. Считать больного злокачественной опухолью желудка ургентным больным.
Вопросы к занятию
1. Анатомические отделы желудка.
2. Фазы желудочной секреции в норме.
3. Фазы желудочной секреции при малигнизированных язвах.
4. Кровоснабжение, иннервация и бассейн лимфооттока желудка.
5. Заболеваемость раком желудка.
6. Факторы риска развития рака желудка.
7. Предраковые заболевания желудка (гастрит, полип, хроническая язва).
8. Клиническая картина рака антрального отдела желудка.
9. Клиническая картина рака пилорического отдела желудка.
10. Тотальный рак желудка.
11. Диагностика и дифференциальная диагностика рака желудка.
12. Рентгенологический метод диагностики.
13. Эндоскопия.
14. Методы верификации диагноза.
15. Клинические классификации рака желудка по TNM, стадиям.
16. Пути метастазирования рака желудка.
17. Гистологические формы заболевания.
18. Хирургическое лечение.
19. Комбинированное лечение.
20. Возможности применения ГТ, ХТ при неоперабельном раке.
21. Отдалённые результаты хирургического лечения рака желудка.
22. Социальная и трудовая и медицинская реабилитация больных раком желудка
Вопросы для самоконтроля
1. Диагностика предраковых заболеваний желудка
2. Ранняя диагностика рака желудка.
3. Клиника рака желудка.
4. Стадии рака желудка в соответствии с классификацией TNM.
5. Информативность современных методов диагностики.
6. Лечение рака желудка (хирургическое, лучевое, лекарственное,
комбинированное, комплексное).
98
7. Диспансерное наблюдение больных раком желудка.
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 86-98
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. Стр.389-420
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
99
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ КОЖИ
В общей структуре онкозаболеваемости Российской Федерации рак кожи занимает 2
место среди злокачественных опухолей, составляя 11,1% (с меланомой кожи 12,6%) (оба
пола, 2011 год).
Рак кожи занимает третье место в структуре онкологической заболеваемости России у
мужчин (8,9% в 2011 году) и второе место — у женщин (13,0% в 2011 году). Показатели
удельного веса меланомы кожи в 2011 году, соответственно, 1,1% — у мужчин и 1,8%—у
женщин.
В 2011 году в Российской Федерации, в целом, впервые выявлено 59 908 человек,
заболевших раком кожи, «грубый» показатель заболеваемости составил 39,5 на 100 000
населения (у женщин, соответственно, — 45,7 на 100 000 женского населения). В 2011
году в Российской Федерации, в целом, впервые выявлено 6 914 человек, заболевших
меланомой кожи, «грубый» показатель заболеваемости составил 4,8 на 100 000 населения
(у женщин, соответственно, — 5,6 на 100 000 женского населения).
Наиболее высокие показатели смертности от рака кожи у мужчин отмечается в
Центрально - Черноземном районе (9,7%). Прогноз заболеваемости злокачественными
новообразованиями кожи составляет 50,0 на 100 000 населения в 2015 году. Несмотря на
наружную локализацию опухоли, 10-12% от всех впервые зарегистрированных случаев
диагностируются в запущенных стадиях.
Наиболее часто рак кожи возникает на открытых участках тела. Установлено, что риск
заболевания увеличивается с возрастом, особенно после 50 лет. Базально-клеточный рак
кожи составляет 65-75% в структуре всех гистологических форм заболевания,
плоскоклеточный — 22-32%. Другие формы рака кожи, к которым относятся рак из
придатков кожи и нейроэндокринная карцинома (рак из клеток Меркеля) составляют около
3%.
В настоящее время имеется большое число хронических, длительно текущих
специфических и неспецифических заболеваний кожи, которые являются фоновыми и
предраковыми заболеваниями. Эти заболевания входят в группу предраков.
I. Факультативные предраки (малигнизация более вероятна):
• старческая кератома,
• кожный рог,
• кератоакантома,
• лейкоплакия.
Помимо этого, к факультативным предракам относятся: старческая атрофия кожи,
хронический хейлит и хейлоз, крауроз, хронические дерматиты (особенно, вызванные
рентгеновскими лучами, радиоактивными изотопами), кератоз (мышьяковистый), рубцовая
атрофия кожи, хронические специфические и неспецифические процессы.
II. Облигатные предраки:
1 . Лейкоплакия с дисплазией
2. Пигментная ксеродерма
3. Болезнь Кейра (эритроплакия)
4. Болезнь Боуэна
5. Болезнь Педжета экстрамаммарной локализации.
Рассмотрим наиболее часто встречающиеся облигатные предраки.
1. Пигментная ксеродерма закономерно приводит к возникновению рака у 100%
больных. Заболевание встречается редко, наследуется по аутосомно-доминантному типу,
характерной чертой является патологическая чувствительность кожи к ультрафиолетовому
излучению. Первые клинические проявления начинаются в раннем детстве, при первых
контактах ребенка с солнечными лучами и обычно к 20-летнему возрасту происходит
перерождение в злокачественные новообразования кожи.
100
Микроскопически выявляется гиперкератоз, атрофия мальпигиевого слоя, возможно
наличие тонких тяжей, проникших в глубину. В соединительной ткани имеет место
субэпидермальный отек и хроническая воспалительная, главным образом периваскулярная,
инфильтрация. В базальном слое эпителия и в меланофорах соединительной ткани
увеличивается количество меланина.
Клинические проявления начинаются с появления красных пятен на открытых
участках кожи, без четких границ и с незначительной отечностью. После уменьшения, а в
некоторых местах после полного исчезновения воспалительных явлений, остаются
веснушкоподобные пигментные пятна. Эти участки кожи становятся сухими, появляется
шелушение. Со временем пигментация усиливается, появляются участки депигментации,
телеангиэктазии и кератозы. Последние напоминают старческую кератому и обладают
выраженным папилломатозным характером.
Лечение. Никакие терапевтические мероприятия не могут остановить развитие
процесса. Рекомендуется избегать воздействия солнечной инсоляции, применять
светозащитные кремы. Плоские кератомы, папилломатозные выросты удаляются при
помощи крио- и лазерной деструкции. При злокачественном перерождении показана
близкофокусная рентгенотерапия.
2. Болезнь Боуэна (Bowen). В настоящее время рассматривается как внутриэпидермальный рак (cancer in situ). Заболевают лица обоего пола, в возрасте 40-60 лет.
Поражает поверхность кожи и слизистую оболочку полости рта.
Микроскопически - античная пролиферация эпидермиса с регрессивными
дегенеративными явлениями. На поверхности эпидермиса наблюдается гипер- и панкератоз.
Эпителиальные отростки удлинены, утолщены, акантотически перерождены. Исчезает
правильность строения мальпигиева слоя с признаками интра-эпителиального
полиморфизма. Клинически заболевание проявляется разнообразно. Чаще это высыпания
пятнисто-узелкового характера, покрытые чешуйками или корочками. Иногда выглядит
папулой или бляшкой бледно-розового или желтого цвета. Бляшки четко очерчены. Нередко
папулы и бляшки сливаются между собой, образовывая обширную поверхность, покрытую
местами папилломатозными выростами. На почве болезни Боуэна возникает, как правило,
недифференцированный рак, при котором быстро реализуются метастазы (Боуэноид карцинома).
Дифференциальный диагноз необходимо проводить со старческой кератомой (при
кератоме - гиперкератоз и папилломатоз более выражены).
Лечение хирургическое. Возможна крио- и лазерная деструкция.
3. Болезнь Кейра (эритроплакия Кейра) встречается редко, чаще у лиц пожилого
возраста на головке полового члена и на препуции. На женских наружных половых органах
встречается довольно редко.
Микроскопически - в утолщенном эпидермисе наблюдается акантоз, эпителиальные
отростки связаны между собой в виде сети. Изменения эпителиальных клеток по существу
напоминают изменения, наблюдаемые при болезни Боуэна, однако разница между этими
двумя патологиями заключается в отсутствии дискератоза в гистологической картине болезни
Кейра.
Клинически проявляется в виде ярко-красного, ограниченного, бархатистого,
безболезненного узла различной величины. Процесс развивается медленно, годами. Со
временем в области узла появляются папилломатозные выросты или изъязвления.
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с сифилитической эрозией,
появляющейся после отпадения пузырьков (herpes genitalis), а также с ограниченным,
доброкачественным, плазмоклеточным баланопоститом.
Лечение - криохирургия, лазерная деструкция.
101
Злокачественные опутоли.
Злокачественные опухоли кожи включают:
• базальноклеточный рак;
• плоскоклеточный рак;
• меланому;
• лимфому кожи (болезнь Сезари);
• рак придатков кожи (потовых и сальных желез);
• рак из клеток Меркеля;
• саркому Капоши;
• метастазы в кожу других опухолей.
Базально-клеточный рак (базалиома, базоцеллюлярный рак Кромпехера, Basalcell epithelioma, Rodent carcinoma) — наиболее часто встречающаяся злокачественная
опухоль кожи, как правило, у лиц старше 50 лет. Характерная локализация — кожа
головы и шеи (94-97%), а именно внутренний угол глаза, лоб, нос, крылья носа, кожа
носогубной складки. Представлен чаще одиночным узлом, однако в около 10% случаев
отмечается мультицентрический рост.
Фоном возникновения базалиом является, как правило, неизмененная кожа. При
клинической диагностике необходимо помнить о синдроме Горлина-Гольца, чаще
встречающегося у женщин. Последний характеризуется сочетанием множественных базалиом
с множественными кистами нижней челюсти, аномалиями рёбер и другими пороками
развития.
Микроскопически - опухолевые клетки менее дифференцированы, чем ба-зальные
клетки эпидермиса, однако не достигают степени анаплазии клеток ба-зального типа
плоскоклеточного рака. Митотические фигуры редки. Опухолевые тяжи, гнезда могут быть
прочными, но часто показывают органовидную дифференциацию. За исключением
внутриэпидермальных и поверхностных типов, опухолевые гнезда имеют инвазивноинфильтративный характер роста.
Основываясь на гистологической классификации Кромпехера, можно выделить
различные типы базально-клеточного рака: внутриэпидермальный, поверхностный,
солидный, пигментированный, склерозирующий, аденоидный, кистозный, кератический,
переходный, смешанный.
Клиническая классификация базальноклеточного рака неоднородна и зависит от типа
и формы новообразования.
1 . Экзофитный (опухолевой) тип — одиночный узел, различный по величине,
бледно-серого или коричневого цвета, распространяется к периферии. Имеет пять форм.
Крупноузелковая форма проявляется в виде плотных, выступающих над уровнем кожи
узелков полушаровидной формы. Процесс распространяется к периферии, где местами под
кожей прощупываются плотные тяжи. Поверхность бугристая, на ней имеются
телеангиоэктазии. Местами появляются депигментированные участки, напоминающие
склеродерму.
Конглобированная форма — несколько плотных, выступающих над кожей узлов
сливаются в одну группу. Отдельные узлы имеют вид полусферы, поверхность бугристая.
Под истонченным покровным эпителием располагается сеть мелких расширенных сосудов.
В центре очага имеется вдавление, которое часто изъязвляется.
Бородавчатая форма — плотный, выступающий над кожей полушаровидный узел с
папилломатозными выростами на краях. В центре очага бородавчатая, плотно
прилипающая роговая масса.
Мелкоузелковая форма — группа плотных узелков, небольших размеров, располагающаяся кольцеобразно. В центре на вид здоровой кожи появляются новые мелкие
узелки.
Опуколево-язвенная форма представлена всеми вышеуказанными формами в более
102
поздних стадиях, когда в центре или по краям опухоли наблюдаются многочисленные
изъязвления, покрытые корочками.
2. Язвенный тип — первоначальным элементом поражения является язва.
Разъедающая язва Джекоба (ulcus rodens) —- поверхность язвы ровная, не покрыта
налетом, края резко очерчены. Язвенное поражение может распространяться на переходные
слизистые (нос, губа, веко). Язва покрыта плотно прилегающей корковой массой, без
признаков воспаления. Характеризуется прогрессирующим темпом роста с деструкцией
окружающих тканей и органов (нос, уши, глаза). Поверхность язвы глубоко западает, что
говорит о распространении процесса в глубину.
Прободающая базалиома (Basalioma terebrans) — редкая разновидность, характеризующаяся резким западением язвенной поверхности, покрытой коркой. Признаков
воспаления нет. Быстро деструирует подлежащие ткани и всегда рецидивирует после
радикального лечения.
3. Поверхностный тип — очаги поражения поверхностные, умеренно плотные,
обладают медленным темпом роста, имеют множественный характер, обычно наблюдается
5-6 мультицентрических опухолей.
Экземоподобная форма — участок поражения резко отграничен от окружающей
ткани, имеет явления воспаления. На поверхности образуются серые пластинчатые чешуйки,
местами поверхностные язвочки. Последние покрыты кровянистыми корками. Картина
напоминает хроническую или подострую экзему коккового происхождения.
Рубцовая атрофичная (склерозирующая) форма представляет собой участок
атрофичной, тонкой, сухой и морщинистой кожи. Центр рубцово-атрофично изменен,
депигментирован (напоминает картину склеродермы).
Педжетоидная эпителиома — вариант мультицентрического роста поверхностного
типа. Множественные узлы бледно-розового или красного цвета, почти не выступая над
поверхностью кожи, образуют опухоли, редко превышающие 1-4 см. В отличие от других
форм, эта разновидность локализуется на закрытых участках кожи. Нередко педжетоидная
эпителиома сочетается с множественными кистами нижней челюсти, аномалией развития
ребер и другими пороками развития (синдром Горлина-Гольца). Течение относительно
доброкачественное.
Особой разновидностью базальноклеточного рака является «тюрбанная» опухоль
(опухоль Шпиглера, цилиндрома). Опухоль локализуется на волосистой части головы и
состоит из нескольких узлов, выступающих над кожей в виде полушара диаметром от 1,0 до
10 см. Течение относительно доброкачественное.
Пигментная базалиома — плотная опухоль с характерными овальными краями,
иногда с расположенным в центре изъязвлением. Её черный цвет не всюду одинаков, имеет
серовато-зелёный оттенок. Растёт базалиома, в отличие от меланомы, очень медленно и
обладает лишь местно инвазивными свойствами. Наблюдается у лиц старше 50 лет.
Пигментная форма отличается от других клинических вариантов базалиом лишь буроватокоричневой или синюшно-серой окраской.
Особое место в клиническом течении базальноклеточного рака занимает вопрос о
метастазировании. В специальной литературе имеются единичные сообщения о
метастазировании этой формы опухоли. Однако, по мнению большинства,
базальноклеточный рак следует относить к местнодеструирующим, а не метастазирующим
злокачественным новообразованиям.
Лечение — см. лечение плоскоклеточного рака кожи. Опухоль может демонстрировать рецидивы после нерадикального лечения.
Плоскоклеточный рак (спиналиома, спиноцеллюлярный рак) возникает во всех
случаях на фоне предраковых состояний кожи. Плоскоклеточный рак, в отличие от
базальноклеточного, чаще встречается в виде одиночного узла. Поражает лиц старше 40 лет,
процент заболевания к 60-70 годам жизни резко возрастает.
Клинические проявления на ранних стадиях напоминают клинику базальноклеточного
103
рака. Однако опухоль характеризуется более быстрым темпом роста. Опухоль очень редко
принимает коричневый или красный оттенок, чаще имеет цвет нормальной кожи. Кожный
рисунок над ней не определяется. Новообразование плотное, хрящевидной консистенции,
местами покрыто корками или хрящевыми пластинками:
1.Экзофитный (опухолевой) тип — начальная стадия плоскоклеточного рака
представляет узел на коже. Кожный рисунок над опухолью тускнеет, затем исчезает. Явлений
воспаления нет. Опухоль напоминает по своему виду цветную капусту, чаще имеет широкое
основание. Поверхность гладкая, реже бугристая, узел быстро увеличивается в размерах и в
центре появляется кратерообразная язва, наступает переход в язвенно-инфильтративный тип.
2. Язвенно-инфильтративный тип представляется язвой с резко приподнятыми,
валикообразными, плотными краями. В центре выделяется обильный серозно-кровяннстый
секрет, засыхающий в виде корочек. Язва имеет зловонный запах, быстро увеличивается в
размерах, инфильтрируя и разрушая подлежащие ткани.
3. Язвенный тип — изменения первоначально появляются в язвенной форме.
Поверхностная разновидность - неправильной формы язва с резкими краями, покрыта
толстой, легко снимающейся коркой. Распространяется не в глубь, а к периферии. Чаще
локализуется на лице, напоминая хроническую экзему. Глубокая разновидность
представляется язвой с острыми, крутыми краями. Распространяется к периферии, но вместе
с тем деструирует подлежащие ткани. Поверхность бугристая, покрыта гомогенным
желтоватым налетом.
Рак придатков кожи встречается чрезвычайно редко. На основании клинической
картины не отличается от плоскоклеточного рака, и диагноз можно поставить только на
основании гистологического исследования. Рак из придатков кожи может быть двух видов:
рак сальных желез и рак потовых желез (эккриновых, апокриновых). Из волосяных
фолликулов также развивается плоскоклеточный рак.
Плоскоклеточный рак склонен к лимфогенному и гематогенному метастазированию.
Частота метастазов не превышает 2-5%, чаще в регионарные лимфатические узлы.
Меркеля опухоль. Высоко злокачественная первичная нейроэндокринная опухоль,
также называемая первичной мелкоклеточной карциномой кожи. Происходит из клеток
Меркеля, которые соединены с чувствительными нервами в кожных сосочках, формирующих
механорецепторы в коже. Происхождение этих клеток окончательно не установлено.
Опухоль из клеток Меркеля локализуется в базальном слое кожи и волосяных фолликулах.
Описана в 1875г. немецким анатомом и патогистологом Фридрихом Меркелем.
Классификация рака кожи по TNM
(Международный противораковый союз, 5-е издание)
Т — первичная опухоль
Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — первичная опухоль не определяется.
Tis — carcinoma in situ.
T1 — размеры опухоли до 2 см в наибольшем измерении.
Т2 — размеры опухоли до 5 см в наибольшем измерении.
Т3 — размеры опухоли более 5 см в наибольшем измерении.
Т4 — опухоль любых размеров, прорастающая глубокие экстрадермальные ткани (хрящ,
мышцы, кости).
N — регионарные метастазы.
Nх — недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов
N0 — нет метастазов в регионарные лимфатические узлы.
N1—наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы.
М — отдаленные метастазы.
Мх — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов
М0 — нет признаков отдаленных метастазов
104
M1 — наличие отдаленных метастазов.
Группировка по стадиям (Чиссов В.И. и соавт., 2002):
0 стадия: Tis N0М0,
I стадия: T1N0М0,
II стадия: Т2-3N0М0,
III стадия: Т4N0М0, любая Т N1М0,
IV стадия: любая Т любая N M1.
Диагностика.
Осмотр и пальпация. Независимо от локализации и вида опухоли обязательны
общий осмотр для исключения множественности поражения, пальпация периферических
лимфатических узлов, печени.
Рентгенологическое исследование легких при базалиомах не назначают. При
плоскоклеточном раке кожи оно, как и при других злокачественных опухолях, показано.
Морфологическое подтверждение диагноза получают при исследовании отпечатков с
опухоли, соскоба после удаления некротических масс, пункции, биопсии краев язвы.
Цитологическое и гистологическое исследования имеют решающее значение в
дифференциальном диагнозе. Все длительно текущие повреждения и необычные
образования кожи, за исключением пигментных невусов, должны подвергаться биопсии на
цитологическое и гистологическое исследование.
К необычным и подозрительным признакам необходимо отнести:
1. Длительно текущие язвы, ремиттирующие или без тенденции к заживлению
более 3 недель;
2. Возвышающиеся образования с лёгкой кровоточивостью, уплощением или
изъязвлением в центре, асимметричной узловатой поверхностью;
3. Изъязвление или появление выростов на ранее облученной коже, рубцах или
свищах;
4. Хронические красноватые пятна с лёгкими эрозиями могут предполагать рак in
situ.
Для тщательного осмотра и исследования повреждений кожи необходимо хорошее
освещение, линейка и ручная лупа, предметные стёкла для взятия мазков-отпечатков.
Биопсия небольших патологических состояний выполняется сразу как небольшая
диагностическая или лечебная процедура (эксцизионная биопсия), при которой удаляется
весь очаг с захватом неизменённых тканей не менее 2-3 мм. При больших поражениях,
когда иссечение с адекватным краем трудновыполнимо, в том числе по причине
косметического дефекта, может быть подходящей инцизионная биопсия («штампованная»)
путём высечения кусочка опухолевидного образования с краем здоровой ткани. Последние
показаны во всех случаях, когда планируется лучевая терапия и широкое иссечение с
пересадкой кожи для закрытия дефекта.
Если диагностирована плоскоклеточная карцинома, оценке должны подвергаться
регионарные лимфоузлы, особенно при прогностически высоком риске метастазирования
(больших опухолевидных образованиях, рецидивах, локализации на туловище, рубцах).
Дифференциальная диагностика.
Дифференциальную диагностику рака кожи следует проводить с кератоа-кантомой,
базапиомой, со специфическими заболеваниями кожи (туберкулезом, сифилисом).
Плоскоклеточный рак кожи отличается от бугорковых сифилидов развитием одной
опухоли, быстрым прогрессирующим течением, инфильтрирующим ростом в глубину,
распадом с образованием глубокой болезненной язвы с плотными разрытыми краями,
метастазированием (уже в ранние сроки).
Для кератоакантомы характерно кратерообразное углубление, заполненное роговыми
массами, отсутствие изъязвления.
105
Туберкулёзная волчанка — разновидность туберкулёза кожи. Высыпания локализуются преимущественно на лице. Туберкулёзные бугорки (люпомы) располагаются
глубоко, постепенно сливаются, образуя сплошные очаги поражения. Постепенно
появляется шелушение, образуются корки, которые могут изъязвляться. При длительном
существовании волчанки на фоне образовавшихся язв возникает плоскоклеточный рак.
Кожный рог — разновидность бородавки с непропорционально большим
количеством рогового вещества, достигающего 5 см и более в высоту. Может возникнуть
из обычной бородавки, реже на почве старческого кератоза. Клинически кожный рог имеет
вид большего или меньшего рогового выступа. Появление воспаления вокруг основания рога,
его уплотнение, усиление ороговения свидетельствуют о малигнизации образования, которая
происходит, по данным авторов, в 12% случаев.
Старческий кератоз — чаще развивается на лице в виде огрубевших бляшек
эпидермиса неправильной формы, которые характерны для атрофической кожи. Для
старческой атрофии кожи характерно образование бородавок, старческих кератом. Очаги
поражения чаще множественные, при длительном травмировании могут озлокачествляться
(до 2,5%).
Лечение.
В лечении рака кожи используются различные методы, в зависимости от размеров и
локализации опухоли.
Лучевая терапия при 1-2 стадиях поверхностного рака кожи может быть осуществлена
с помощью близкофокусной рентгенотерапии, аппликационной или внутритканевой
гамматерапии, терапии быстрыми электронами. Учитывая простоту метода и возможность
проведения лечения в амбулаторных условиях, предпочтение отдается близкофокусной
рентгенотерапии с напряжением генерирования 60 кВ. Облучение проводится ежедневно.
Разовая доза 3-5 Гр, суммарная 60-75 Гр. Для исключения возникновения рецидивов в
зону облучения целесообразно включать окружающие ткани на расстоянии 0,5 см при
базалиомах и 1,0 см при плоскоклеточном раке.
При локализации опухоли на верхнем или нижнем веке преимущество имеет
внутритканевая гамматерапия. При более обширных опухолях III-IV стадия) применяется
сочетанная лучевая терапия или комбинированное лечение (хирургическое с
предоперационной лучевой терапией).
Хирургическое лечение в последнее время уступает другим видам (криола-зерной
деструкции). Чисто хирургическое лечение наиболее целесообразно при опухолях не более
5,0 см, при этом отступать от края опухоли следует при плоскоклеточном раке — до 1,5
см, при базально-клеточном — не менее 0,5 см.
Рецидивы, возникающие после нерадикального, «экономного» удаления рака кожи
приобретают более агрессивное клиническое течение по сравнению с первичной опухолью,
трудны для лечения и имеют более плохой прогноз.
Крио- и лазерная деструкция рака кожи в настоящее время занимает по праву одно из
ведущих мест. Особенно целесообразно применять эти методы при опухолях,
локализующихся в области головы и шеи. Криогенную деструкцию с помощью жидкого азота
осуществляют через криозонд, что ведет к глубокому замораживанию опухоли.
Метод лазерной коагуляции в настоящее время все чаще применяется при лечении
базалиом и рака кожи. Метод основан на использовании лазерного излучения установок,
работающих в непрерывном режиме на углекислом газе. Лазерное излучение не относится к
ионизирующему и обладает рядом положительных свойств: абластичность,
антибластичность, локальность воздействия, возникновение биологического барьера,
препятствующего проникновению опухолевых клеток в окружающие нормальные ткани,
минимальная воспалительная реакция. С помощью лазерного излучения возможно
проведение коагуляции опухолей при I стадии заболевания, поверхностно-множественном
процессе, при расположении опухоли на коже лица при любых стадиях заболевания. Для
106
лечения распространённых форм рака кожи применяется криолучевой способ, который
включает низкотемпературное воздействие на опухоль непосредственно перед каждым сеансом.
Химиотерапия назначается при обширных неоперабельных формах рака, либо в
ситуации, когда возможности других видов лечения исчерпаны. В схемы химиотерапии
включаются блеомицин, препараты платины, метотрексат, адриамицин. Системная
химиотерапия используется в случае генерализации опухоли, когда невозможно
хирургическое и лучевое лечение.
В настоящее время для лечения рака кожи вместе с вышеуказанными методами
внедряются методы фотодинамической терапии и иммунотерапии. При своевременном и
адекватном лечении рака кожи стойкое излечение наблюдается в целом у 95-97% больных.
МЕЛ АНОМА КОЖИ
Впервые меланому как самостоятельное заболевание описал Рене Лаэннек в 1806 году. В
1858 году Пембертон произвёл первое широкое иссечение кожи с меланомой, а в 1908
году Прингл — диссекцию единым блоком первичной меланомы до фасции вместе с
регионарными лимфоузлами.
Меланома (меланобластома) — злокачественная опухоль нейроэктодермальной
природы (в настоящее время некоторыми авторами рассматривается как представитель
новообразований APUD-системы). Локализуется на коже туловища и конечностей, головы и
шеи, а также слизистых оболочках.
Среднегодовой темп прироста заболеваемости этой опухолью в мире составляет около
5% (в США — 4%, в России — 3,9%) и может считаться одним из самых высоких среди
всех злокачественных опухолей. Меланомой чаще болеют представители белой расы в
регионах с повышенной инсоляцией, особенно относящиеся к светлому фенотипу, люди с
множеством веснушек, голубыми или серыми глазами, светлыми волосами. Наиболее
высокие стандартизированные показатели заболеваемости меланомой кожи 23,0-29,8 на 100
тысяч населения характерны для белого населения Австралии и Новой Зеландии.
В России ежегодно меланомой кожи заболевают свыше 7000 человек и более 2200
человек умирают от неё. За 10 последних лет прирост данного показателя у мужчин
составил 45%, у женщин — 41%, при среднегодовом темпе прироста 4,2% и 3,5%
соответственно.
Меланома кожи составляет около 1,5% от всех злокачественных заболеваний. Из
числа пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом около 30% имеют
позднюю (III-IV) стадию меланомы, и половина из них не переживают одного года.
У людей со средней пигментацией кожи, но с многочисленными невусами и лентиго
может возникнуть- мультицентрическая малигнизация.
У представителей рас с сильно пигментированной кожей редко возникает меланома
пигментированной кожи. Чаще она появляется в мало пигментированных местах — на
ладони и стопе, конъюнктиве, в носовой и ротовой полости, под ногтем.
Меланома кожи является уникальной опухолью в клинической онкологии, способной
демонстрировать редкое многообразие клинического течения. Кроме того, прогноз и исход
заболевания у пациентов зависят от многочисленных факторов, характеризующих как
первичную опухоль, так и организм больного. Меланома может развиваться из
предшествующих врождённых или приобретенных невусов, либо на здоровой коже «de
novo».
К меланомоопасным невусам относятся:
1 . Пограничный пигментный невус. Клинически имеет вид хорошо очерченного,
плотного образования, расположенного в толще кожи, темно-коричневого цвета.
Поверхность гладкая, чаще блестящая, полностью лишена волосяного покрова. Форма
неправильная, имеет разновидности - кокардообразный, мишенеобразный, пятнистый.
2. Синий (голубой) невус. Узел с четкими контурами, слабо отграничен от
107
окружающей кожи, слегка возвышается над кожей в виде полусферы размером не более 1,0
см. Поверхность гладкая, блестящая. Цвет невуса от голубого до аспидно-черного (может
быть черного, коричневого или розового цвета) и зависит от глубины залегания меланина.
Чаще локализуется на лице, стопах, ягодицах, верхних конечностях.
3. Невус Ота характеризуется наличием черных вкраплений, «грязной кожей» по
ходу 1 и 2 ветвей тройничного нерва. Поражает не только кожный покров (кожа лба, век), а
также глазное яблоко.
4. Невус Ито - наличие черных вкраплений на коже верхнего плечевого пояса.
5. Гигантский пигментный невус. Всегда бывает врожденным и отличается
обширными размерами пораженной кожи. Поверхность бугристая или гладкая, цвет от
розового до темно-коричневого.
6. Ограниченный предраковый меланоз Дюбрея (Dubreuil) развивается чаще у
женщин молодого возраста на коже лица. Окраска варьирует от светло-коричневой до
черной, часто различных оттенков в пределах одного пятна. Кожный рисунок сохранен,
местами имеется шелушение и участки гиперкератоза или атрофии. Озлокачествление
наблюдается с частотой 30-75%.
В настоящее время выделяют ряд факторов риска, которые вызывают злокачественное
превращение меланоцитов или способствуют этому. Факторы риска делят на экзогенные
(вызванные физическими, химическими и биологическими агентами) и эндогенные
(порождённые самим организмом человека).
В клинической практике важно знать не только формы невоидных образований, на фоне
которых наиболее часто развивается меланома, но и те симптомы, которые в совокупности
могут помочь заподозрить малигнизацию невуса:
1 . Бурный темп роста невуса (как по плоскости, так и над окружающими тканями),
который в течение ряда лет практически не изменялся. Асимметрия увеличения
одного из участков невуса, его уплотнение.
2. Воспаление в опухоли и окружающих её тканях.
3. Изменение пигментации: исходный цвет стал более темным или наступило
посветление одного из участков (до полной депигментации).
4. Появление покалывания, зуда, жжения, напряжения, чувства «ощущения
невуса».
5. Появление рядом новых пигментных новообразований.
6. Появление папилломатозных выростов, трещин, кровотечений, мокнутий
(опухоль «пачкает» белье).
7. Изменение консистенции невуса.
8. Появление блестящей гладкой поверхности, выпадение волосяного покрова.
9. Исчезновение кожного рисунка на поверхности невуса.
10. Шелушение поверхности невуса с образованием сухих корочек.
Ранние признаки малигнизации пигментных невусов:
>
горизонтальный рост невуса;
>
асимметрия (фестончатостъ) его краев;
>
шелушение поверхности невуса;
>
появление субъективного чувства зуда или жжения в области невуса;
>
изменение окраски невуса.
К поздним симптомам малигнизации относят:
>
вертикальный рост невуса над окружающими тканями;
>
изъязвление эпидермиса над невусом;
>
кровоточивость с его поверхности;
>
изменение консистенции невуса, определяемое пальпаторно – размягчение или
разрыхление.
Существенные трудности для диагностики вызывают ахроматические формы
меланомы. Их детальный осмотр следует проводить, используя лупу. Обнаружение
108
точечных пигментных участков на фоне «мясистого» ярко-красного цвета является
весьма характерным для этого вида меланомы. Сложной является дифференциальная
диагностика невуса, протекающего по типу его вырождения и содержащего
гистологическую злокачественность. Клиническая картина такой меланомы становится
видимой лишь при метастатическом поражении лимфоузлов.
Чаще всего возникновение и рост опухоли больные связывают с механическим,
термическим, химическим воздействием на невус, с психической травмой,
беременностью, хирургическим вмешательством. К примеру, у одного пациента
меланома кожи возникла после аппендэктомии, причем разрез кожи был произведен через
невус, который вскоре малигнизировался.
В последние годы большое значение придается длительной и интенсивной
инсоляции. Имеется сезонный пик заболеваемости меланомой кожи - после проведения
летнего отпуска в южной части страны.
Биологические формы роста меланомы (Clark,1969):
поверхностно-распространяющийся (до 70% случаев) — имеет вид пятна
коричневого цвета с розовато-серыми и черными вкраплениями, а также с прослойками
фиолетово-красного цвета, длительно существующего, слегка приподнятого над
окружающими тканями. Встречается в любом возрасте, чаще в 5-ом десятилетии жизни.
Локализация - чаще кожа головы и шеи, конечностей. Рост - радиальный. Редко
метастазирует и является наиболее благоприятной в прогностическом плане.
лентиго-меяанома (5%) - развивается на фоне меланоза Дюбрейля (злокачественного
лентиго), встречается на подвергающихся солнечной инсоляции, открытых участках кожи
головы и шеи у лиц старше 60 лет, имеет две стадии развития:
1 - радиальная фаза — напоминает веснушки коричневого цвета с неровными
краями, с участками серого, голубого цвета с четкими границами и гладкой
поверхностью;
2 - вертикальная фаза — при наличии инвазии в сосочковом слое дермы увеличивается экзофитный компонент.
Рост медленный, иногда в течение всей жизни человека. Имеет наилучший прогноз,
если диагностируется в первой фазе роста.
узловой тип (нодулярный 15% случаев) — опухоль возникает на чистой коже (de
novo), выступает над поверхностью кожи, иссиня-черного цвета с неровными контурами,
на широком основании, имеет форму плоского узла, гриба или полипа. Излюбленной
локализации нет. Изначально растёт вертикально (инвазивно). Имеет наихудший прогноз.
109
акролентигинозная форма —около 10% случаев. Возникает на ладонях, подошвах,
ногтевом ложе, слизистых (носовая полость, прямая кишка, вульва) и других участках
тела. При локализации в ногтевом ложе меланома носит название меланомы Хатчинсона
(«меланотический панариций»). При локализации во влагалище первыми признаками
являются зуд и кровотечение.
Диагноз ставится на основании клинических данных и гистологического
исследования. При подозрении на меланому кожи, если невоидное образование имеет
мокнутие, трещины, кровоточащие участки, делают отпечатки на стекла, мазки для
цитологического исследования. Необходимо произвести измерение линейных размеров
опухоли в трех проекциях с точностью до 1 мм, определить макроскопическую форму
роста меланомы, цвет, характер краев раны по границе с видимо здоровой кожей. Обращается
внимание на наличие воспаления в опухоли и окружающих ее тканях, появление дочерних
пигментных образований, узелков (сателлитов) вокруг опухоли, возникновении узелков на
поверхности при плоской ее форме. Необходим тщательный осмотр всех кожных покровов,
области ануса и орбиты, т.к. иногда наблюдаются синхронные первично-множественные
меланомы кожи.
Особое место занимают меланомы некожных локализаций, к которым относятся
меланомы сосудистой оболочки глаза, радужной оболочки глаза, вульвы, влагалища, лёгкого
и аноректальных тканей. Первичная диагностика некожных меланом осуществляется
соответствующими специалистами и имеет свои особенности, исходя из локализации опухоли
и гистологического строения тканей.
При пальпации определяют консистенцию, наличие или отсутствие инфильтрации
подлежащих тканей, наличие или отсутствие транзитных метастазов в зоне предполагаемого
лимфооттока. Важным моментом является пальпация всех доступных лимфоузлов. Кроме
того, все пациенты должны быть осмотрены per rectum, а у женщин целесообразен осмотр
гинеколога на предмет выявления возможных метастазов в подвздошных лимфоузлах.
Гистологическое исследование производят после широкого хирургического иссечения
опухоли в пределах здоровых тканей (по существующей методике) или криодеструкции.
Категорически нельзя выполнять краевые либо неполные биопсии первичного
новообразования для гистологического исследования.
При гистологическом исследовании прогностически важно выявить уровень инвазии по
Clark и толщину опухоли по Breslow (Рис. 3-4). В соответствии с выявленными данными
выставляется стадия процесса.
Уровни инвазии по Clark (1978 г.):
110
I уровень - опухоль располагается в эпидермисе (in situ);
II уровень - опухоль проникает через базальную мембрану, основная ее масса находится в сосочковом слое дермы;
III уровень - опухоль располагается до сетчатого слоя дермы;
IV уровень - инвазия опухолевых клеток в сетчатом слое;
V
уровень - инвазия за пределы дермы в подкожную клетчатку (Рис. 4).
Меланома - одна из наименее предсказуемых злокачественных опухолей по
клиническому течению и прогнозу. Однако в настоящее время имеются достоверные
прогностические признаки, к которым относятся:
>
локализация
опухоли:
на
конечностях
—
благоприятный
прогноз,
кожа головы и шеи, туловища — не благоприятный,
>
клиническая форма роста новообразования: выживаемость больных с плоской
формой меланомы выше, чем с опухолью на ножке,
>
размеры
и
гистологический
тип
меланомы:
при
поверхностнораспространяющейся форме прогноз лучше, чем при узловой,
>
инвазия опухолевых клеток в дерму, толщина опухоли. Успех лечения зависит от
глубины инвазии на момент операции. Так, выживаемость при I-II уровнях инвазии
составляет 75-90%.
Меланома отличается высокой частотой лимфогенного и гематогенного
метастазирования. Отмечаются регионарные, транзиторные и отдаленные метастазы.
Регионарные метастазы формируются в первые три года в 88% случаев. Транзиторные
внутрикожные и подкожные метастазы, появление которых говорит о местной
диссеминации процесса, выявляются поздно - на пятом году после лечения у 90%
больных. Отдаленные метастазы в первые пять лет после операции выявляются у 88%
больных. Меланома является уникальной опухолью, которая может метастазировать
практически во все органы и ткани человеческого организма. Наиболее часто отдалённые
метастазы выявляются в печени, лёгких и головном мозгу. Выживаемость больных с
отдаленными метастазами и местной диссеминацией одинакова, пятилетняя
выживаемость больных составляет 13-13,5%.
При недоказанных метастазах меланомы в регионарные лимфатические узлы,
профилактическая лимфаденэктомия, независимо от клинико-морфологических
особенностей опухоли, не улучшает отдаленные результаты лечения.
111
Обследование больного с подозрением на меланому начинают с общего осмотра
кожи, независимо от локализации первичного поражения, после чего переходят к
пальпации периферических лимфоузлов и печени.
Методы диагностики.
1. Жалобы пациента и данные анамнеза.
2. Визуальные данные.
3. Физикальные методы (пальпация первичной меланомы и регионарных лимфоузлов).
4. Цитологическая диагностика. В настоящее время исследуют мазки-отпечатки с
изъязвленной, мокнущей поверхности меланомы;
К вспомогательным методам диагностики можно отнести —
5. Метод телетермографии или тепловидения. Меланомы в большинстве своем являются
гипертермичными опухолями и отчетливо визуализируются на термограммах. Феномен
гипертермии при меланомах объясняется экзотермическим характером синтеза меланина, а
также ДНК и РНК. «Температурные портреты» опухоли могут быть различными: в виде
пятна, кольца вокруг опухоли, «языков пламени» и ли и з от е р ми и вс ей оп ух оли .
6. Дерматоскопия. Применяется для диагностики ранних форм первичных меланом
кожи.
Принцип
метода
состоит
в
просвечивании
эпидермиса при 10-40-кратном увеличении.
7. Ножевая биопсия (эксцизионная биопсия) - выполняется под общим обезболиванием
- опухоль удаляется целиком, отступя от ее видимых краев не менее 3-5 см с
последующим гистологическим исследованием удаленной опухоли.
8. Реакция Якша. К моче в качестве окислителя добавляется 5% раствор хлористого
железа. При положительной реакции в моче возникает серое или темно-серое облачко,
оседающее на дно пробирки (бесцветные меланогены окисляются и переходят в меланин)
- спонтанная меланурия - информативна в фазе диссеминации заболевания.
9. Лучевая меланурия - под влиянием облучения первичной меланомы
кожи происходит повреждение опухоли с высвобождением меланогенов, затем ставится
реакция
Якша.
Тест
положительный
у
90-98%
больных, у которых на первом этапе выполняется лучевая терапия.
10. Радиоизотопное исследование проводят с помощью радиоактивного фосфора (Р32).
Критерием злокачественности считают троекратное (300%) накопление изотопа в опухоли.
Сравнение накопления производят с симметричным непораженным участком кожи.
11. Рентгенологическая диагностика не нашла широкого применения. В 10% случаев
возможно определить глубину инвазии при затемнении в виде тяжей. Рентгенологические
методы обследования органов грудной клетки обязательны. Также применяется прямая
контрастная лимфография для выявления метастазов опухоли в регионарные лимфоузлы.
12. УЗИ - возможно определение толщины опухоли, а усиление эхо-сигнала происходит
при поверхностно-распространенной форме меланомы. С помощью УЗИ возможно выявить
метастатическое поражение мягких тканей, лимфоузлов, а также органов брюшной полости и
забрюшинного пространства.
13. Невоскопия с трансиллюминацией - трехмерное изображение кожных поражений,
основано на принципах, аналогичных компьютерной томографии.
14. Измерение кровотока в опухоли. Установлено, что при толщине опухоли менее 0,75
мм кровеносные сосуды в ней отсутствуют. Развитие неоваскулярного русла говорит об
инвазивном росте опухоли.
15. Биохимические методы диагностики (определение опухолевых маркеров). К
настоящему времени у больных меланомой кожи определяют следующие опухолевые
маркеры:
лактатдегидрогеназу
и
ее
энзимы,
белки
виметин,
S-100
и
меланоассоциированный антиген НВМ-45 (определяются в клетках опухоли методами
иммуногистохимии), раково-эмбриональный антиген (РЭА), межвидовой эмбриональный
антиген (МЭА), сиаловые кислоты и сиалоконъюгаты.
112
16. Радиоиммунная диагностика. Применяется метод иммуносцинти-графии, который
используется для диагностики метастазов меланомы. Используются Fab-фрагменты
моноклонапьных антител NR-ML-05, меченные 99тТс. Информативность метода от 88 до
89,5%. Окончательный диагноз устанавливается только после морфологического исследования.
Классификация меланомы кожи по TNM
(Международный противораковый союз, 5-е издание)
Т - первичная опухоль, степень распространения классифицируется после иссечения
опухоли (рТ).
N - регионарные лимфатические узлы.
NХ - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов,
N0 - нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов,
N1 - метастазы до 3 см в наибольшем измерении в любом из регионарных
лимфатических узлов,
N2 - метастазы более 3 см в наибольшем измерении в любом из регионарных
лимфатических узлов и/или транзитные метастазы.
N2a - метастазы более 3 см в наибольшем измерении в любом из регионарных
лимфатических узлов,
N2b - транзитные метастазы,
N2c - оба вида метастазов (к транзитным метастазам относят метастазы, вовлекающие кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от опухоли и не
относящиеся к регионарным лимфатическим узлам, см. Рис. 2)
М - отдаленные метастазы
Мх - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов,
М0 - нет признаков отдаленных метастазов,
M1 - имеются отдаленные метастазы
M1a - метастазы в коже или подкожной клетчатке, или в лимфатические узлы за
пределами регионарных зон,
М1б - органные метастазы.
pTNM. Патогистологическая классификация.
рТ - первичная опухоль
рТх - недостаточно данных для оценки первичной опухоли
рТ0 - первичная опухоль не определяется,
pTis - опухоль in situ (1 уровень инвазии по Clark), атипичная меланоцитарная
гиперплазия, неинвазивная злокачественная опухоль,
рТ1 - опухоль толщиной до 0,75 мм, инфильтрирующая папиллярный слой (2
уровень инвазии по Clark),
рТ2 - опухоль толщиной до 1,5 мм и/или инфильтрирующая границу сосочковосетчатого слоя (3 уровень инвазии no Clark),
рТ3 - опухоль толщиной до 4 мм и/или инфильтрирующая сетчатый слой (4 уровень
инвазии по Clark)
рТ3а - опухоль толщиной до 3 мм
рТ3b - опухоль толщиной до 4 мм
113
рТ4 - опухоль толщиной более 4 мм и/или инфильтрирующая подкожную клетчатку
(5 уровень инвазии по Clark) и/или имеются сателлит(ы) в пределах 2
см
от
первичной опухоли
рТ4а – опухоль толщиной более 4мм и/или инфильтрирующая подкожную клетчатку
рТ4b - сателлит(ы) в пределах 2 см от первичной опухоли
Примечание: в случае несоответствия толщины опухоли и уровня инвазии рТ
категория определяется по наименее благоприятному критерию.
Группировка по стадиям (Чиссов В.И. и соавт., 2002):
Стадия 0:
pTisN0М0,
Стадия I:
pT1-2N0М0
Стадия II:
рТ3М0М0
Стадия III:
рТ4N0М0, любая рТN1-2М0,
Стадия IV: любая рТ любая NM1.
ЛЕЧЕНИЕ
В настоящее время в лечении больных меланомой кожи используются следующие виды
терапии:
1. Хирургическое лечение.
2. Лучевое лечение.
3. Регионарная и системная химиотерапия.
4. Иммунотерапия.
5. Криодеструкция.
6. Лазерная деструкция.
7. Фотодинамическая терапия.
8. Гормонотерапия.
9. Регионарная и общая гипертермия.
Исходя из совокупности знаний о росте и распространении меланомы кожи, на
сегодняшний день «золотым» стандартом лечения первичной опухоли и метастазов в
регионарных лимфоузлах является хирургическое вмешательство позволяющее нередко
добиться полного излечения. Хирургическое лечение представляет собой широкое иссечение
опухоли в пределах здоровых тканей, отступя от видимого края опухоли на 3 см дистально
114
и 5 см проксимально (при локализации на коже туловища и конечностей) и 1,5 см (при
локализации на коже лица).
Методами выбора могут быть крио- и лазерная деструкция, особенно при локализации
опухоли на коже лица.
При локализации меланомы на пальцах кистей стоп, подногтевой меланоме —
ампутация пальца. При локализации меланомы на вульве производится радикальная
вульвэктомия с двусторонней лимфаденэктомией в едином блоке. При локализации
меланомы на слизистой прямой кишки — брюшно-промежностная экстирпация прямой
кишки по Кеню-Майлсу.
Операцию на зонах регионарного метастазирования выполняют лишь при наличии
метастазов. С этой целью производят:
1. подмышечную лимфаденэктомию;
2. операцию Крайля — шейная лимфаденэктомия с удалением (или без) внутренней
ярёмной вены и грудино-ключично-сосцевидной мышцы;
3. операцию Дюкена — пахово-бедренная лимфаденэктомия.
Лучевая терапия малоэффективна, может проводиться при лечении меланом слизистых
оболочек. В случае невозможности проведения операции, применяется аппликационная
нейтронная терапия (источник Cf-252). В комплексном лечении меланом также применяют
химио- и иммунотерапию.
Химиотерапия меланомы. При генерализованных формах меланом основным методом
лечения является лекарственный. Спектр цитостатиков, применяемых как в
однокомпонентных, так и комбинированных химиотерапевтических режимах, в настоящее
время представлен алкилирующими агентами (дакарбазин, цисплатин) производными
нитрозомочевины (фотемустин, ломустин, кармустин) ивинкаапкалоидами (винкристин,
винбластин). Максимальная эффективность полихимиотерапии меланомы кожи составляет
50-55%.
Профилактическая послеоперационная химиотерапия проводится после хирургического
лечения при неблагоприятных прогностических вариантах: IV-V уровнях инвазии, а также
при III уровне инвазии с толщиной опухоли 2 мм и более (по Breslow).
У больных с первично-ограниченной злокачественной меланомой возможно применение
адьювантной эндолимфатической химиотерапии (с введением дакарбазина, метотрексата,
проспидина).
Роль иммуномодуляторов и адаптивной иммунотерапии находится на стадии изучения.
α2-интерферон эффективен у 25-27% больных с метастазами в мягкие ткани и легкие.
Результаты лечения, как правило, зависят не от применяемых доз и схем, а от локализации
метастазов. Полные регрессии достигаются лишь при небольших метастазах,
располагающихся в лимфатических узлах и коже. Очень эффективной в рандомизированных
исследованиях оказалась регионарная перфузия опухоленекротического фактора (TNF-α) в
комбинации с мелфаланом и интерфероном (до 80% полных ремиссий). Применение
интерлейкина-2 с ЛАК-клетками и без них эффективно у 25-30% больных с
диссеминированной меланомой. В ряде случаев интерлейкин-2 комбинируют с
цитостатиками (низкие дозы циклофосфана) или с интерфероном.
При диссеминированном процессе эффективно применение тамоксифена (20-40
мг/день ежедневно, длительно). Допустимо и перспективно добавление тамоксифена к
химиотерапии. Изучается место МРА (provera) в терапии генерализованных форм как в
виде монотерапии, так и в сочетании с цитостатиками. Польза адъювантной химиотерапии
после операций по поводу меланомы кожи пока не доказана. Однако есть данные об
улучшении отдаленных результатов хирургического лечения меланомы с высокой степенью
риска при применении ДТИК после операции.
Дифференциальная диагностика меланомы
115
Клинически первичную меланому достаточно трудно отличить от пигментного невуса.
Наиболее важное значение в плане дифференциальной диагностики имеют следующие
невусы:
1. Эпителиоидный и (или) веретеноклеточный невус - «юношеская меланома». В
литературе фигурирует под названием невуса Спитца. Встречается у детей от 5 до 10
лет. Чаще локализуется на коже лица, цвет варьирует от красноватого до темнокоричневого, размеры - от 0,3 до 4,0 см.
2. Голубой или синий невус.
3. Галоневус - болезнь Саттона - депигментация кожи в виде ареола вокруг невуса.
4. Невус Ота - чаще встречается у молодых женщин до 20 лет в азиатских
странах. Трансформация в меланому крайне редка, однако описаны случаи сочетания
невуса Ота с меланомами глаза, кожи головы, системным ангиоматозом, а также с
другими невусами.
5. Себорейный кератоз (себорейная бородавка) - встречается чаще у пожилых,
локализуется на коже лица и туловища, ушной раковине. Кожа ладоней и подошв
обычно не поражается.
6. Базалиома кожи (пигментная) - имеет неравномерную коричневато-черную окраску.
Клинически отдифференцировать от меланомы кожи очень трудно.
7. Метастазы в кожу других опухолей. Преимущественная локализация —
кожа передней брюшной стенки. Наиболее частыми источниками метастазов являются
рак легкого, поджелудочной железы, пищевода, желудка, почки, молочной железы и
яичников. Имеют вид хорошо васкуляризованного одиночного узелка:
8. Метастазы меланомы в кожу.
В последние годы для дифференциальной диагностики предложен метод высокоразрешающей фотографии. Используется специально сконструированный аппарат с
увеличением в 13,6 раза. Таким образом, возможно идентифицировать невус. Также
находят свое применение эпилюминисцентная микроскопия, контактная микроскопия с
анализатором изображения, которая позволяет различить 256 оттенков невуса при помощи
персонального компьютера.
Вопросы к занятию
1. Анатомические отделы кожи.
2. Кровоснабжение, иннервация и бассейн лимфооттока различных
анатомических отделов кожи.
3. Заболеваемость раком кожи и меланомой.
4. Факторы риска развития рака кожи и меланомы.
5. Предраковые заболевания кожи (невусы, врожденные пигментные
заболевания).
6. «Малые признаки» малигнизации невуса.
7. Клиническая картина рака кожи и меланомы.
8. Диагностика и дифференциальная диагностика рака кожи и меланомы.
9. Цитологический метод диагностики.
10. Методы верификации диагноза.
11. Клинические классификации рака кожи и меланомы по TNM, стадиям.
12. Пути метастазирования рака кожи и меланомы.
13. Гистологические формы заболевания.
14. Хирургическое лечение.
15. Комбинированное лечение.
16. Возможности применения ГТ, ХТ, ИТ при раке кожи и меланоме.
17. Отдалённые результаты хирургического лечения рака кожи и меланомы.
18. Социальная и трудовая и медицинская реабилитация больных раком кожи и
меланомой.
116
Вопросы для самоконтроля
1. Диагностика предраковых заболеваний кожи.
2. Ранняя диагностика рака кожи.
3.Меланомоопасные невусы.
4. Клиника рака кожи и меланомы.
5. Стадирование рака кожи и меланомы в соответствии с классификацией TNM.
6. Информативность современных методов диагностики.
7. Лечение рака кожи и меланомы (хирургическое, лучевое, лекарственное,
комбинированное, комплексное).
8. Диспансерное наблюдение больных раком кожи и меланомой.
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агенство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 98-116
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007. Стр.98-116
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
117
РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Эмбриогенез.
Щитовидная железа формируется из разных источников:
 медиальная часть железы (основная часть тироцитов фолликулов) — из срединного
выпячивания вентральной стенки глотки между I и II парами глоточных карманов;
 латеральная часть (1/6 массы) — из ультимобрахиальных телец —производных IV
пары глоточных карманов и нервного гребня;
 парафолликулярные клетки (С-клетки) — из V пары глоточных карманов.
Закладка щитовидной железы формируется у плода человека на 16-17 день
внутриутробного развития в виде скопления энтодермальных клеток у корня языка; а
затем зачаток железы мигрирует в область шеи кпереди от хрящей гортани.
Эпителиальный тяж, соединяющий формирующиеся щитовидную железу и корень языка,
атрофируется, оставляя слепое отверстие языка и в 50% случаев пирамидальную долю
щитовидной железы.
Нарушение процесса опускания щитовидной железы является причиной многочисленных аномалий. Зачаток железы или часть его может остановиться в любой точке
на пути от языка до уровня II-VI колец трахеи или переместится ниже уровня её обычного
расположения.
Эктопическая локализация ткани щитовидной железы:
 корень языка;
 под языком;
 в просвете трахеи, перед гортанью;
 позади грудины;
 в перикарде.
Топографическая анатомия.
Щитовидная железа состоит из двух долей, перешейка между ними и в 50% случаев
— добавочной пирамидальной доли.
Передняя поверхность щитовидной железы прикрыта кожей, подкожной жировой
клетчаткой, поверхностной и предтрахеальной пластинкой шейной фасции и мышцами,
лежащими ниже подъязычной кости (mm. sternohyoideus, sternothyroideus, omohyoideus).
Заднебоковая поверхность долей прилежит к гортанной части глотки, началу
пищевода и общей сонной артерии. Позади долей, в трахеопищеводной борозде,
находятся паращитовидные железы, ствол и ветви нижних щитовидных артерий и
возвратные гортанные нервы, расположенные наиболее медиально. В норме перешеек
щитовидной железы фиксирован прочной связкой к перстневидному хрящу. В ряде
случаев перешеек может отсутствовать (5%).
Кровоснабжение.
Питание щитовидной железы осуществляется из 3 источников:
 верхняя щитовидная артерия — отходит от передней поверхности наружной
сонной артерии (I ветвь), направляется вниз и вперёд, подходя к верхнему полюсу
доли щитовидной железы на уровне середины щитовидного хряща и делится на
переднюю и заднюю ветви;
 нижняя щитовидная артерия — отходит от щитошейного ствола (ветвь
подключичной артерии). При подходе к задней поверхности железы на уровне III
хряща трахеи она пересекается с нижним гортанным нервом (т.н. "опасная зона").
Кровоснабжает преимущественно заднюю поверхность железы;
 самая нижняя щитовидная артерия (в 10% случаев) — непарная, отходит от дуги
аорты и располагается в претрахеальном пространстве. Кровоснабжает
преимущественно перешеек.
Артерии образуют внутриорганную систему коллатералей и анастомозов между
118
собой и внеорганную систему — с артериями глотки, пищевода, гортани, трахеи.
Лимфоотток осуществляется в глубокие шейные лимфоузлы (пре- и
паратрахеальные), затем в надключичные и латеральные шейные глубокие лимфоузлы. В
20% случаев лимфатические системы двух долей сообщаются через перешеек (рис. 5).
Общие сведения о регуляции деятельности щитовидной железы.
Регуляция работы щитовидной железы обустроена по иерархическому принципу с
использованием механизма обратной отрицательной связи.
Гипоталамус выделяет рилизинг-гормон—тиролиберин, стимулирующий продукцию
ТТГ гипофизом. ТТГ стимулирует поглощение щитовидной железой йода и синтез
гормонов.
Щитовидная железа вырабатывает йодсодержащие гормоны (трийодтиронин,
тироксин, ди- и монойодтирозин, реверсивный трийодтиронин), а также белки —
тироглобулины. Конечным продуктом биосинтеза и активными гормональными
соединениями являются тироксин и трийодтиронин (Т4 и ТЗ). Щитовидная железа
секретирует в 10-20 раз больше Т4, чем ТЗ, но ТЗ в 3-5 раз активнее. Более 80% Т3
образуется из Т4 в тканях.
Нормальные уровни в сыворотке крови:
Тиролиберин — 5-60 пг/мл;
ТТГ— до 5 мкЕД/мл;
ТЗ — 800-1200 нг/л;
Т4 —40-120 мкг/л.
Регуляция деятельности щитовидной железы, как и многих других желез внутренней
секреции подвержена циркадньм ритмам, что связано с воздействием гормонов
шишковидного тела. Уровень секреции ТРГ имеет максимум утром и минимум — в
полночь. Содержание ТТГ, напротив, увеличивается в вечернее время и ночью и
снижается в первой половине дня. Уровень тироксина и трийодтиронина максимален
утром и минимален ночью.
Продукция ТТГ в гипофизе регулируется гормонами щитовидной железы
опосредованно через гипоталамус. Основным супрессором ТТГ считается Т3, хотя
участвуют в регуляции оба гормона. Уровень ТТГ регулируют и другие медиаторы и
гормоны. Соматотропин, соматостатин, глюкокортикоиды, дофамин ингибируют синтез и
секрецию ТТГ.
Периферическая регуляторная система действует на щитовидной железы посредством тиростимулирующих антител, которые усиливают пролиферацию эпителия.
Эпидемиология.
В 2011 году в Российской Федерации, в целом, впервые выявлено 9 161 человек,
заболевших раком щитовидной железы, «грубый» показатель заболеваемости составил 5,6
на 100 000 населения (у мужчин — 1,6 на 100000 мужского населения, у женщин,
119
соответственно, — 9,0 на 100000 женского населения).
В структуре злокачественных опухолей различных локализаций рак щитовидной
железы составляет 0,4-1,5% в зависимости от пола. Ежегодный прирост заболеваемости —
7,4%. Особо следует подчеркнуть, что в настоящее время, темпы прироста рака
щитовидной железы (оба пола) максимальные среди всех злокачественных
новообразований, регистрируемых в Российской Федерации. Данные темпы прироста, в
основном, формируются за счет женского населения. Наиболее высокие показатели
заболеваемости раком щитовидной железы наблюдаются в регионах, пострадавших от
аварий на атомных электростанциях (Брянская, Орловская, Калужская области), в
экологически неблагополучных областях (Челябинская, Ростовская и др.). Запущенность
составляет 20-28%. Рак щитовидной железы является причиной смерти 1% больных,
умирающих ежегодно от злокачественных опухолей. Прогноз при этом зависит от многих
причин, в частности от распространенности процесса и гистологического типа
новообразования щитовидной железы, варьирующего от крайне агрессивных форм
(анапластический рак) до медленно текущих (папиллярный рак).
Этиология.
Рак щитовидной железы рассматривается как дисгормональное заболевание. Однако,
как и многие другие злокачественные опухоли, он развивается под воздействием многих
причин. Все этиологические факторы можно подразделить на две группы.
Экзогенные:
 естественная и техногенная ионизирующая радиация;
 недостаток алиментарного йода;
 многократные радиологические и рентгенологические диагностические и
лечебные процедуры;
 лечение тиреостатиками.
Эндогенные:
 повышенная продукция ТТГ гипофизом;
 наличие заболеваний щитовидной железы;
 наследственная предрасположенность;
 доброкачественные и злокачественные опухоли матки и яичников, молочной
железы.
Многие этиологические факторы взаимосвязаны между собой патогенетически,
взаимно потенциируя свои эффекты на эпителий щитовидной железы. Рассмотрим
этиологические факторы в ряду их значимости.
Гормональное воздействие.
Повышенное содержание гормона гипофиза в крови является важнейшим
этиологическим и патогенетическим фактором развития опухолей щитовидной железы.
Длительная гиперсекреция ТТГ может быть вызвана зобогенными препаратами,
йоддефицитной диетой, недостаточным поступлением гормонов щитовидной железы в
кровь после операций на щитовидной железе (тиреоидэктомия или субтотальная резекция)
или повышением их связывания глобулинами (применение контрацептивов,
тамоксифена).
Ионизирующее излучение.
Даже небольшие дозы внешнего облучения щитовидной железы канцерогенны с
латентным периодом в 10, 20 лет и более; при этом, по-видимому, нет пороговой дозы —
даже доза облучения 7 рад увеличивает возможность возникновения рака. Зависимость
линейна при дозе примерно 1000 рад. Приблизительно 5 случаев рака в год может
развиться у лиц, подвергшихся облучению в 1 рад. При дозах 200-500 рад у 5%
облученных возможно возникновение рака щитовидной железы примерно через 20 лет
после облучения.
Злокачественные новообразования в щитовидной железе обычно появляются через
3-5 лет после облучения, пик наблюдается через 15-25 лет. При этом возникают опухоли с
120
той же морфологией, что и у необлученных лиц. Однако, отличительными их
особенностями являются мультицентричность, больший удельный вес папиллярного рака
и особая клиническая симптоматика.
Наиболее радиочувствителен эпителий щитовидной железы в детском возрасте и у
подростков (особенно в возрасте 10-12 лет). В России (Брянская, Тульская, Калужская,
Рязанская и Орловская области) заболеваемость раком щитовидной железы у детей 5-9 лет
после аварии на ЧАЭС, по сравнению со средней по России, увеличилась в 5-15 раз.
Среди населения Японии, подвергшегося облучению при взрыве атомной бомбы, рак
щитовидной железы наблюдается в 10 раз чаще, чем среди остального населения. При
этом латентный период очень большой— до 30-40 лет.
Прослежена четкая взаимосвязь между облучением области головы и шеи и верхнего
отдела грудной клетки в детском и юношеском возрасте (с диагностической или лечебной
целью) и развитием спустя 10-15 лет у этих пациентов рака щитовидной железы. У 25%
таких больных появляются узлы в железе, которые в 20% являются злокачественными
опухолями. Рак щитовидной железы в 23 раза чаще встречается у облученных в детстве
лиц, чем у необлученных. Однако риск развития рака щитовидной железы после
применения 131J достоверно ниже, чем при существующих заболеваниях щитовидной
железы.
Облучение в возрасте более 21 года играет меньшее значение. Риск развития рака
щитовидной железы после облучения у женщин выше. Большей канцерогенностью
обладает локальное рентгеновское облучение.
Недостаток алиментарного йода приводит к снижению синтеза тироксина, что
повышает по системе обратной связи содержание ТТГ и приводит к гиперплазии
щитовидной железы, хотя недостаток тироксина компенсируется повышенной
продукцией трийодтиронина.
Уровень дефицита йода и, соответственно, содержание вырабатываемого гипофизом
ТТГ определяют характер формирующейся тиреоидной опухоли. Так, в районах с
высоким содержанием йода в пище преобладает папиллярный рак, а с более низким —
фолликулярный. На частоту медуллярного рака уровень йодной недостаточности не
влияет.
Возраст. С возрастом уменьшается количество дофамина в головном мозгу, который
является ингибитором секреции ТТГ. При раке щитовидной железы наблюдается
парадоксальный факт: в молодом возрасте он отличается медленным течением и
благоприятным прогнозом.
Пол. Определенную роль в возникновении рака щитовидной железы играет и пол
больного. Все исследователи, занимающиеся этой проблемой, обращают внимание на тот
факт, что злокачественные опухоли щитовидной железы у женщин возникают в 3-10 раз
(в зависимости от географических условий) чаще, чем у мужчин, как, впрочем, и зобная
болезнь, которая у женщин встречается в 10-20 раз чаще. Вместе с тем частота рака
щитовидной железы у мужчин с возрастом увеличивается, тогда как у женщин
наибольшее число случаев этой патологии приходится на 4-ю декаду жизни, а затем
стабилизируется. В детстве и юности частота рака щитовидной железы одинакова для лиц
обоего пола.
Доброкачественные заболевания щитовидной железы.
Рак щитовидной железы может развиваться как de novo, так и на фоне доброкачественных поражений щитовидной железы. Наиболее часто развивается он при
длительно существующем зобе; по данным различных авторов, в 15-20% случаев. При
этом критическим периодом считается срок в 5-10 лет. При паренхиматозном
(диффузном) зобе рак встречается в 2 раза чаще, чем в неизменённой щитовидной железе,
и в 9 раз чаще при узловом зобе.
При болезни Грейвса, тиреоидите Хашимото увеличивается количество
тиреостимулирующих антител, которые стимулируют пролиферацию эпителия
121
щитовидной железы. При этом рак развивается соответственно в 5-7% и в 2-3% случаев.
При аденомах щитовидной железы обнаружены мутации в семействе генов с-myc,
Ki-67, bcl-2, что даёт основание считать аденомы щитовидной железы предраковыми
заболеваниями (30% риск развития рака).
Рак в зобноизмененной железе развивается очень медленно, как бы останавливаясь, и
редко выходит за пределы I стадии. Рак I-II стадий в зобно-измененной железе
метастазирует в 2 раза реже. Вместе с тем следует отметить, что, несмотря на
распространенность зоба, особенно эндемического, частота рака щитовидной железы
ниже, чем частота злокачественных новообразований других органов, что не позволяет
напрямую связывать рак щитовидной железы с зобом.
Генетические перестройки. При раке щитовидной железы наблюдаются мутации в
онкогенах семейства с-myc, антипролиферативных генах Ki-67, p53, Rb. В регионах с
йодной недостаточностью мутации р53 распространены в большей степени. При
различных типах опухолей щитовидной железы выявляются различные хромосомные
изменения. Структурные аберрации короткого плеча хромосомы 8 и снижение
гетерозиготности в каждом информативном локусе этой хромосомы характерны для
фолликулярного рака и не наблюдаются при папиллярном раке и аденомах щитовидной
железы. При папиллярном раке могут выявляться характерные только для него изменения
— трисомия 5,7.
Наследственность. При изучении генетически гомогенной популяции было
выявлено 4% больных папиллярным раком щитовидной железы, имеющих семейный
анамнез. При этом обнаруживались антигены HLA Bw62, DR5, В15, В22, при
фолликулярном — DRw6.
Медуллярный рак щитовидной железы может быть составной частью наследственных синдромов множественной эндокринной неоплазии — МЭН IIа и МЭН IIb.
МЭН IIа или синдром Сиппла включает медуллярный рак, феохромоцитому (часто
двухстороннюю), гиперплазию или аденомы паращитовидных желез, проявляющиеся
гиперпаратиреозом. Передаётся по аутосомно-доминантному типу. Синдром МЭН IIb
включает также множественные невромы слизистых оболочек, марфаноидный фенотип
(большие губы и язык, утолщение век и др.), ганглионевроматоз и дивертикулёз ЖКТ,
мегаколон.
Расовые различия. Высокая заболеваемость среди женщин монголоидной расы.
Темнокожие люди имеют меньший риск заболеть раком щитовидной железы.
Группы повышенного риска.
 больные с узловым зобом старше 55 лет и моложе 25 лет;
 больные с аденомой, аденоматозом щитовидной железы;
 больные с рецидивным эутиреоидным зобом в эндемичных районах;
 больные, имеющие в анамнезе предшествующее общее и местное облучение на
область головы и шеи, особенно в детском возрасте;
 женщины, длительное время страдающие воспалительными или опухолевыми
заболеваниями гениталий или молочных желез;
 лица, имеющие наследственное предрасположение к опухолям и дисфункции
желез внутренней секреции;
 мужчины любого возраста с узлом щитовидной железы.





Предраковые заболевания и частота малигнизации:
длительно существующий эутиреоидный зоб (25%);
аденома щитовидной железы (30%);
аутоиммунный тиреоидит (6-8%);
диффузный тиреотоксический зоб (Базедова болезнь, болезнь Грейвcа);
С-клеточная гиперплазия.
Факторы онкологического риска для больных узловым эутиреоидным зобом:
122




возраст более 40 лет;
дефицит и снижение функциональной активности Т-лимфоцитов;
аутосенсибилизация к неизменённому тиреоидному антигену;
генетическая предрасположенность к опухолям.
Гистогенез опухолей щитовидной железы.
Опухоли щитовидной железы возникают из 4 типов клеток (по Пачесу):
 фолликулярных А-клеток,
 фолликулярных В-клеток (так называемых клеток Гюртле, клеток Ашкенази,
эозинофильных, оксифильных клеток, онкоцитов),
 парафолликулярных клеток (С-клеток),
 нетиреоидных ("пришлых") клеток, например, лимфоцитов или их предшественников.
Фолликулярные клетки дают начало папиллярным и фолликулярным ракам разной
степени дифференцировки. В-клетки, отсутствующие в нормальной щитовидной железе,
представляют собой трансформированные А-клетки. Появляются они обычно при
аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы: аутоиммунном тиреоидите Хашимото
и болезни Грейвса (ДТЗ). В-клетки способны накапливать серотонин.
3-ю группу клеток, которые могут стать источником исключительно злокачественных новообразований щитовидной железы, составляют С-клетки, и в физиологических и в патологических условиях вырабатывающие кальцитонин. Наиболее
типичным вариантом опухоли из С-клеток является медуллярный рак, относящийся к
группе умеренно дифференцированных опухолей.
4-ю группу составляют клетки нетиреоидного происхождения. И по числу, и по
клиническому значению наибольший интерес представляют лимфомы, которые
возникают из лимфоцитов или их предшественников.
В последние десятилетия среди злокачественных опухолей щитовидной железы
преобладает папиллярный и фолликулярный рак, которые относят к категории
высокодифференцированных, тогда как ранее преобладал анапластический рак.
Клиническая симптоматика.
Клиническая картина рака щитовидной железы может развиваться по нескольким
вариантам:
 локальному;
 метастатическому;
 локально-метастатическому.
При локальном варианте первым признаком заболевания является появление узла в
щитовидной железе, который может длительно время незначительно увеличиваться в
размерах, не отличаясь от узлового зоба. Отсутствие явных изменений в щитовидной
железе приводит многих специалистов к ошибочной тактике ведения, необоснованному
назначению гормонотерапии, нерадикальным хирургическим вмешательствам. Так
развивается клиническая картина примерно у половины пациентов с папиллярным раком
и у больных фолликулярным раком щитовидной железы.
При метастатическом варианте больные отмечают у себя увеличение лимфатических
узлов. При этом метастазы рака в 10 раз быстрее растут, чем первичная опухоль.
Пациенты длительно время лечатся с диагнозами "регионарный лимфаденит",
"лимфаденопатия". При этом в щитовидной железе узловые образования могут и не
обнаруживаться ни пальпаторно, ни при УЗИ (т.н. "скрытый" рак, или микрокарцинома).
Опухолевые очаги обнаруживаются лишь при гистологическом исследовании. Такую
симптоматику отмечают у себя половина пациентов с папиллярным раком.
При локально-метастатическом варианте процесс протекает быстро с инфильтрацией
близлежащих анатомических структур и метастазами в лимфоузлы. По такому варианту
123
протекает анапластический и медуллярный рак (реже).
Основными являются жалобы на наличие опухоли в области железы, либо в боковой
области шеи при поражении лимфоузлов, при анапластическом раке — жалобы,
связанные с распространённостью процесса (изменение тембра голоса, удушье,
нарушение глотания), а также общие клинические симптомы (повышение температуры
тела, потеря массы тела, общая слабость, потливость). При медуллярном раке часто
наблюдается диарея.
Как видим, симптоматика рака щитовидной железы разнообразна и зависит от
гистологического типа опухоли. Поэтому рассмотрим особенности клинического течения
далее.














Особенности клинического течения, макроскопической картины опухоли в
зависимости от гистологического типа.
Папиллярный рак
молодой возраст пациентов (в среднем 30-40 лет);
соотношение полов (мужчины:женщины) — 1:5-6;
медленная скорость роста;
способность к инфильтрирующему росту, с врастанием в капсулу щитовидной железы,
лимфоузлы, реже — в кровеносные сосуды;
высоко иммунореактивен, вследствие чего редко наблюдаются отдалённые метастазы;
лимфогенное метастазирование;
макроскопически: плотная неровная, серо-жёлтая или светло-коричневая опухоль,
местами с нечёткими контурами; часто встречаются кистозные полости, заполненные
желтовато-бурой жидкостью, на разрезе имеет ворсинчатую поверхность;
одним из вариантов папиллярного рака является склерозирующая микрокарцинома
(опухоль Грэхема), которая может длительное время существовать в равновесном
состоянии с организмом и проявиться лишь метастазами в регионарные лимфоузлы
шеи. Макроскопически: мелкие вытянутые рубцы звёздчатой формы или плотные
белесоватые узелки, несколько выступающие над поверхностью;
характерна частая микрокальцификация первичной опухоли и метастазов в
лимфоузлы, которая может обнаруживаться рентгенологически и с помощью УЗИ, а
также свидетельствует о повышенной метастатической способности опухоли;
частая множественность поражения (15-30%), обусловленная в половине случаев
мультицентрическим ростом, в другой половине — внутрижелезистой диссеминацией
опухоли, которая характерна для более распространённого и более злокачественного
процесса;
выраженная стимуляция образования соединительной ткани на границе опухоли с
окружающими тканями. Из-за этого щитовидная железа спаивается с окружающими
тканями, что иногда ошибочно трактуется как прорастание опухоли;
наличие латентных микрокарцином у пациентов, подвергшихся радиационному
воздействию в детском возрасте;
этот тип рака радиорезистентен (не чувствителен к внешнему облучению).
благоприятный прогноз — 10-летняя выживаемость более 85%. Прогноз при наличии
в щитовидной железе папиллярного рака зависит по крайней мере от 3 факторов:
возраста больного, размера опухоли и вовлечения в патологический процесс
регионарных лимфатических узлов. Так, у больных старше 40 лет с папиллярным
раком диаметром более 2 см и метастазами в шейные лимфатические узлы, прогноз,
как правило, плохой. Напротив, у лиц моложе 40 лет с солитарными опухолями
диаметром менее 1,5 см, у которых к моменту оперативного вмешательства метастазы
отсутствуют, прогноз хороший. Выживаемость в таких случаях составляет более 90%.
Фолликулярный рак (струма Лангханса):
124


























встречается реже папиллярного, главным образом у лиц пожилого и старческого
возраста, наиболее типичен он для женщин старше 50 лет;
трудно отличима от фолликулярной аденомы, как пальпаторно, при визуализации УЗаппаратами, так и макроскопически;
макроскопически — у большинства больных он представляет собой солидный узел,
упруго-плотной консистенции с гладкой, как у аденомы поверхностью, большей
частью без капсулы, но с выраженной склерозированной опухолевой стромой, диаметр
варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Представлен
хорошо отграниченным узлом, различные оттенки жёлтого цвета, несколько выбухает
над другими участками тиреоидной ткани, иногда имеет зернистые вкрапления. Край
опухоли неровный, местами по форме напоминает цветок ромашки;
растет медленно, но течение более агрессивное, чем при папиллярном;
первое проявление чаще всего — увеличение щитовидной железы;
часто функционально активная опухоль;
чаще инвазирует в сосуды, обнаружение в опухоли явлений ангиоинвазий и
пенетрации капсулы (при ее наличии), инфильтративного роста является плохим
прогностическим признаком;
реже кальцифицируется и менее иммуногенен, чем папиллярный рак;
меньшая способность к мультицентрическому росту и внутрижелезистой
диссеминации;
крайне редко встречаются диффузные варианты с поражением обеих долей, в том
числе у лиц молодого возраста;
метастазирует гематогенно в лёгкие и кости;
у детей фолликулярный рак гормонозависим, т. е. поддается лечению тироксином, что
делает прогноз более благоприятным;
прогноз благоприятный — 10-летняя выживаемость 70%.
Медуллярный рак:
наблюдаются как спорадические, так и семейные случаи;
возникает в детском возрасте и в возрасте более 30 лет;
соотношение полов— 1:1-3;
при семейном характере заболевания возраст пациентов около 30-35 лет;
плотная консистенция, часто — узлы в обеих долях;
макроскопически при разрезе: однородная поверхность белесоватого цвета без чётко
определённых границ, край опухоли звёздчатый,
относится к APUD-омам, т.е. гормонально активна — продуцирует кальцитонин,
серотонин, мелатонин, АКТГ, адреналин, норадреналин, соматостатин, пролактин,
РЭА;
одним из первых признаков заболевания является резистентная к лечению диарея,
причиной которой является избыток кальцитонина, серотонина и простагландинов.
Диарея прекращается после удаления опухоли и возобновляется при развитии
рецидива;
повышение содержания кальцитонина в 1000-10000 раз. Его уровень может быть
надёжным критерием радикальности операции и самым ранним признаком рецидива
заболевания;
несмотря на высокий уровень кальцитонина, не наблюдается выраженной
гипокальциемии;
метастазирует лимфогенно более чем в половине случаев;
часто рецидивирует;
при наследственных формах чаще обнаруживаются и другие опухоли:
феохромоцитома, нейрофиброма, карциноиды (синдром МЭН II), так при МЭН II
двусторонняя феохромоцитома обнаруживается в 40-80%, в спорадических случаях —
125
лишь в 9-10%;
 может иметь наследственный характер;
 нечувствителен к лучевой и гормональной терапии;
 плохой прогноз: 10-летняя выживаемость — 10-15%.
Анапластический рак:
 возраст больных старше 40 лет;
 соотношение полов—1:2-3;
 консистенция опухоли плотная с проникновением в окружающие ткани и их
разрушением, чрезвычайно выраженная инфильтрация;
 макроскопически на разрезе имеет белесоватый, светло-серый цвет, поверхность
обычно влажная с участками некроза, границы отсутствуют;
 очень быстрое течение — с момента постановки диагноза до гибели больного
проходит 6-12 месяцев;
 в него могут трансформироваться дифференцированные раки;
 иногда наблюдается ложновоспалителъная форма с высокой температурой тела,
покраснением кожи, лейкоцитозом;
 функционально неактивен, радиоактивный йод не поглощает.
Плоскоклеточный рак (рак Херреншмидта):
 чаще возникает вследствие распространения опухолевого процесса из соседних
органов;
 чаще наблюдается у пожилых людей (50-60 лет);
 клиническое течение крайне тяжёлое; метастазирование раннее и обширное, прогноз
для жизни плохой.
Опухоли из В-клеток несколько отличаются по клиническому течению от опухолей
из А-клеток: большей агрессивностью течения папиллярного рака, фолликулярная
аденокарцинома, напротив, имеет более благоприятное течение. Поставить диагноз из
рака из В-клеток возможно лишь гистохимически по
высокому уровню
сукцинатдегидрогеназы. Опухолевые В-клетки, как правило, не формируют
анаплазированные варианты в отличие от А-клеток.
Неэпителиальные опухоли.
К неэпителиальным опухолям относят гемангиоэндотелиому, фиброcapкому,
тератому и тератобластому. Все они встречаются редко.
Гемангиоэндотелиома возникает из мелких сосудов щитовидной железы. Обладает
быстрым темпом роста, резко выраженным потенциалом к инвазии и гематогенному
метастазированию. Встреча преимущественно у мужчин пожилого возраста.
Фибросаркома происходит из клеток соединительной ткани. Рост ее медленный. Иногда
достигает больших размеров, сдавливает, смещает или прорастает в трахею, пищевод,
претиреоидные мышцы. Метастазирует редко.
Злокачественная лимфома.
Источником её являются лимфоцитарные клетки, возникающие при аутоиммунном
тиреоидите Хашимото. В щитовидную железу может также первично развиваться
лимфогранулематоз. Заболевают преимущественно женщины старше 60 лет.
Злокачественная лимфома быстро растёт, может достигать крупных размеров и нарушать
дыхание. Обычно имеет плотную консистенцию. Функция щитовидной железы не
нарушается. По клиническим признакам лимфома имеет большое сходство с
недифференцированным раком щитовидной железы. В отличие от ана-пластической
карциномы, злокачественная лимфома не даёт метастазов. Злокачественная лимфома
радиочувствительна и хорошо поддаётся химиотерапии.
Метастазирование рака щитовидной железы.
Характер метастазирования зависит от гистологического типа рака. Так, па-
126
пиллярный, медуллярный рак метастазируют лимфогенно, фолликулярный —
гематогенно, анапластический — гематогенно и лимфогенно. При II-III стадиях наиболее
часто метастазирует медуллярный рак.
Рак щитовидной железы может давать отдалённые метастазы в лёгкие, сердце, глаз,
селезёнку, яичник, кожу, молочную железу, матку, брюшину, твёрдую мозговую оболочку
и т.д.
Вторичные опухоли щитовидной железы.
В щитовидную железу наиболее часто метастазируют гипернефрома, меланома,
опухоли ЖКТ, реже рак поджелудочной железы, надпочечников, яичников, простаты,
гортани и других опухолей.
Рецидивы рака щитовидной железы.
Рецидивы чаще возникают в случаях, когда больным с первоначальным диагнозом
«зоб» или «доброкачественная опухоль» без УЗИ и цитологического исследования
проводятся онкологически неадекватные операции в объёме резекции доли с опухолью
(или, что ещё хуже, энуклеации узла), а в дальнейшем при плановом гистологическом
исследовании устанавливается злокачественный характер поражения. Однако при
наличии у больного фолликулярной опухоли частота врачебных ошибок даже при
проведении полного предоперационного исследования возрастает в силу того, что
фолликулярную аденому и аденокарциному можно отличить лишь по инвазии сосудов,
определяемой гистологически.
При резекциях доли и операциях по Николаеву, ошибочно проведённых у больных с
раком щитовидной железы, рецидив возникает в 20% случаев. При рецидиве заболевание
протекает более злокачественно, чем проявления первичной опухоли. Морфологическая
структура рецидивной опухоли отмечается снижением степени дифференцировки,
увеличением степени злокачественности. Рецидивная опухоль растёт более быстро,
агрессивно, рано спаивается с окружающими тканями.
Диагностика.
Диагноз злокачественной опухоли щитовидной железы труден, что связано со
своеобразием данного опухолевого процесса, протекающего иногда скрытно и
бессимптомно, а также обладающего многообразием форм и проявлений. Клиническая
диагностика рака щитовидной железы основывается на данных анамнеза (сроки
появления опухоли в железе), изменении темпа роста опухоли, асимметричности
поражения железы, изменения сферичности контуров железы, плотности опухоли.
Возникновение опухолевого узла в здоровой ткани железы у лиц старше 50-55 лет должно
насторожить относительно его злокачественного характера.
Физикальное исследование шеи необходимо начинать с её осмотра у больного,
стоящего с немного поднятым подбородком и при выполнении им глотательных
движений. Пальпировать шею необходимо как в положении больного стоя, так и сидя,
находясь при этом спереди, а затем и сзади пациента, предлагая ему делать глотательные
движения (рис. 6).
127
Одиночные образования пальпируются как шарообразное или полушарообразное за
формой, выступающее над поверхностью железы и более плотное. Всегда необходимо
исследовать боковую поверхность шеи впереди и позади грудино-ключично-сосцевидных
мышц, где расположены от угла нижней челюсти до грудино-ключичного сочленения
яремные лимфатические узлы (верхние, средние и нижние), а также медиально от них—
гортанные и паратрахеальные узлы. Пальпаторно происхождение образования из
щитовидной железы определяется по специфическому смещению его при глотании вместе
с трахеей вверх. Раковый узел имеет неправильную форму и более плотную, чем при зобе,
консистенцию, а также нечёткие контуры и негладкую поверхность. Метастатические
лимфоузлы имеют шарообразную форму, плотную консистенцию и безболезненны.
Пальпацией можно обнаружить узелок, узел или диффузное разрастание железы, а
также увеличенные лимфатические узлы шеи, которые могут оказаться регионарными
метастазами.
Злокачественный характер опухоли устанавливается по следующим клиническим
признакам: плотная консистенция, неровная поверхность, ограниченная смещаемость.
Пальпация имеет и свои ограничения: ей недоступны узлы по задней поверхности доли
щитовидной железы, а также узлы размером менее 1,2—1,5 см в зависимости от
конституционального типа телосложения.
Биохимическое исследование информативно в случаях медуллярного рака,
особенно когда опухоль не определяется ни пальпаторно, ни при УЗИ. При медуллярном
раке уровень кальцитонина может быть увеличен в 1000-10000 раз. В случаях
резистентной к лечению диареи, при подозрении на рак щитовидной железы и
нормальном уровне кальцитонина проводится пентагастриновая проба. Увеличение
уровня кальцитонина в 2 раза при проведении пентагастриновой пробы является
показанием к оперативному вмешательству.
Информативно также определение функциональной активности опухолей
(фолликулярный, медуллярный рак). Признаки тиреотоксикоза чаще наблюдаются при
медуллярном раке. При исследовании с помощью радио иммунологического метода
уровня ТТГ выявлено, что его уровень при раке и аденомах щитовидной железы всегда
выше.
Инструментальная диагностика основывается на данных ультразвукового
исследования и/или радиоизотопного сканирования.
Для выявления рака применяются пальпация щитовидной железы и регионарных
лимфатических узлов, ультразвуковое (УЗИ) и цитологическое исследование материала,
полученного путём тонкоигольной биопсии.
УЗИ позволяет определить размеры и форму щитовидной железы, ее топографическое отношение к органам и мышцам шеи, а также участки тиреоидной
паренхимы с измененной плотностью. Важными сонографическими признаками рака
являются гипоэхогенные участки без четких границ. Однако, в 5-12% случаев рак может
оказаться в изоэхогенных и даже гиперэхогенных участках. С помощью УЗИ можно
выявить обызвествления тиреоидной паренхимы в виде гиперэхогенных участков,
которые встречаются чаще при раке и реже при доброкачественных заболеваниях. УЗИ
позволяет выявить патологические образования щитовидной железы размером 2 мм, а
кисты — размером 1 мм.
Достоверным ультрасонографическим признаком злокачественной опухоли является
нарушение целостности капсулы щитовидной железы, отсутствие эхонегативного haloободка опухоли (Рис. 7).
Динамическое УЗИ с альбуминовой пробой производится с целью оценки состояния
интратиреоидного лимфатического дренажа. Альбумин вводят в подозрительные в
отношении опухоли участки, которые маркируются под УЗИ. При опухолях (добро- и
злокачественных) скорость выведения альбумина значительно выше (около 10 мин), чем
при неопухолевых поражениях (55 мин).
128
Эхо-картина при раке щитовидной железы зависит от морфологического типа
опухоли.
Папиллярный рак даёт картину чётко очерченного гипоэхогенного узла с
мультинодулярными очертаниями при компрессии датчиком узел не изменяет форму, что
отличает её от аденомы. Может также выглядеть и как экзофитное образование в кисте.
Фолликулярные карциномы трудно отличимы от аденомы щитовидной железы. Узел
чаще гипоэхогенный, но высокодифференцированные узлы могут быть гиперэхогенными.
Анапластические карциномы, как и аутоиммунный тиреоидит — диффузное снижение
плотности.
Для выявления отдалённых метастазов используется УЗИ печени, почек,
надпочечников при медуллярном, недифференцированном и плоскоклеточном раке.
Допплерография. При опухолях все исследуемые качественные и количественные
показатели кровотока достоверно выше в сосудах поражённой доли по сравнению с
непоражённой. При цветной допплерографии возможно отличить аденому от рака
щитовидной железы по равномерному окрашиванию ободка.
Рентгенологические методы исследования. Используются для выявления
распространенности рака щитовидной железы:
 рентгенография легких;
 рентгенография трахеи, пищевода и костей (при нарушении функции
органов);
 пневмотиреография.
Метастазы в лёгких имеют на рентгенограмме вид мелкоочаговых теней, а также
округлых образований. Костные метастазы носят остеолитический характер и
рентгенологически проявляются участками пониженной плотности костной ткани.
Признаками распространённого рака щитовидной железы являются:
 сужение и смещение трахеи;
 образование крупных кальцинатов.
Пневмотиреография в настоящее время применяется редко из-за низкой информативности метода.
Радиосцинтиграфия. Метод основан на способности функционально активных
опухолевых клеток захватывать радиоактивный йод, либо утратой этой способности
клетками недифференцированного рака. Разрешающая способность метода — удается
выявить образования диаметром более 1 см.
Используемые препараты и методики:
 131J, 132J;
 99mТс-пертехнетат;
 цитрат галлия (67Ga);
 селен-метионин (75Se)
 цезий;
 201Тl-хлорид;
32
131
 комплексное
использование
Р
и
J.
Накопление
радиоактивного
фосфора в очаге злокачественной опухоли больше, чем в нормальной ткани железы
129
или доброкачественной опухоли;
 сочетание селен-метионина и 131J. Узел опухоли, интенсивно поглощающий селенметионин, т.е. «горячий» по данному радионуклиду, и не поглощающий 131J , т.е.
«холодный» по йоду, чаще оказывается злокачественным;
 для обнаружения медуллярного рака и его метастазов используется
октреотид, меченый индием-113.
Однако метод обладает низкой информативностью для дифференциальной
диагностики поражений щитовидной железы. Так, наиболее часто встречаемые
папиллярные карциномы плохо накапливают 131J. Доброкачественные процессы в
большинстве случаев дают такую же сканографическую картину, что и рак щитовидной
железы. Небольшие карциномы вообще не распознаются сканографически. Очаги
повышенного накопления радионуклида («горячие» узлы) характерны как для
токсических аденом, так и для фолликулярного рака. Сканографическая картина при
аутоиммунной тиреоидите характеризуется диффузным снижением накопления нуклида и
напоминает недифференцированный рак щитовидной железы. Расположение слоя ткани
щитовидной железы впереди или позади опухоли, наличие йодистых соединений в
околощитовидных тканях при гормональном или лекарственном лечении могут усложнять
интерпретацию сцинтиграмм.
Таким образом, сцинтиграфия позволяет лишь заподозрить рак щитовидной железы
или поражение щитовидной железы вообще.
В дифференцировке добро- и злокачественных узлов может помочь позиционная
эмиссионная томография (ПЭТ) с радиоактивно меченым производным глюкозы 1-фторо2-дезокси-2-фторо-D-глюкозой (ФДГ), которая более активно захватывается
злокачественными клетками.
ПЭТ информативна в обнаружении метастазов в лимфоузлах в случаях отсутствия
захвата йода и повышения уровня тироглобулина.
Сцинтиграфия более ценна в диспансерном наблюдении за больными раком
щитовидной железы. Сцинтиграфия всего тела с 131J однократно показана через 1 год
после наступления полной ремиссии для всех случаев папиллярного и фолликулярного
рака. При высоком риске рецидивирования (рТ4, pN1) сцинтиграфия должна проводится
каждые 2 года. В случае опухолей, не захватывающих йод, сцинтиграфия тела
производится с 201Т1-хлоридом или 99mTc-MIBI.
Термография. Над зоной злокачественного поражения щитовидной железы
регистрируется гипертермия. Наиболее эффективна при выявлении солитарного рака
щитовидной железы, наименее информативна в обнаружении раннего рака щитовидной
железы на фоне других поражений щитовидной железы и абсолютно неприемлема для
диагностики рака у больных диффузным тиреотоксическим зобом. Метод диагностически
ценен в обнаружении метастазов в регионарные лимфоузлы, рецидивов рака щитовидной
железы.
Хромотиреолимфография. Производится путём введения в поражённую долю
раствора метиленовой синьки. Через несколько минут окрашивается часть железы,
объединённая одним лимфатическим коллектором (доля с перешейком или без него; реже
окрашивается и другая доля — 8-10% случаев). При этом хорошо видны паращитовидные
железы и возвратные нервы.
Интраоперационная хромотиреолимфография даёт, возможность определить
адекватный объём органосохраняющих операций, а также способствует сохранению
околощитовидных желез и возвратных нервов.
Морфологическое исследование.
Морфологическое исследование при раке щитовидной железы должно проводится в
3 этапа:
I. Дооперационное, включающее цитологическое исследование материала,
полученного путём:
130
A) тонкоигольной аспирационной биопсии;
Б) тонкоигольной неаспирационной биопсии;
B) толстоигольной биопсии либо гистологическое исследование материала,
полученного при трепан-биопсии.
II. Интраоперационное:
 прицельную аспирационную биопсию со срочным цитологическим
исследованием;
 цитологическое исследование отпечатков с опухоли;
 срочное гистологическое исследование удаленной ткани.
III. Послеоперационное плановое гистологическое исследование.
Пункционняя биопсия (ТАПБ).
Решающее значение в установлении дооперационного диагноза принадлежит
цитологическому исследованию биоптата. Показания:
 одиночный узел в щитовидной железе при сканировании (особенно
«холодный»);
 множественные узлы в щитовидной железе, когда доброкачественность их
вызывает сомнение;
 аутоиммунный тиреоидит;
 наличие метастатических лимфоузлов на шее;
 клинически определяемая злокачественная опухоль щитовидной железе;
 рецидивы зоба, аденом и рака щитовидной железы.
При маленьких карциномах материал получают путем пункции узелка под
контролем УЗИ.
Преимущества ТАПБ под УЗИ-контролем:
 близость к патогистологическому исследованию;
 очень высокий процент верной диагностики при правильном заборе материала;
 высокая избирательность;
 метод удобен для пациента, может легко применяться амбулаторно;
 позволяет верифицировать диагноз на ранней стадии заболевания.
Недостатки ТАПБ:
 неспособность выявить два важных признака злокачественности — наличие
раковых клеток в сосудах и прорастание капсулы;
 отсутствие какого-либо бесспорного признака малигнизации фолликулярного
эпителия, что не позволяет отличить фолликулярную аденому и фолликулярную карциному.
Современное цитологическая диагностика основывается на комплексе морфологических, цитохимических и иммуноцитохимических методов исследования, что
позволяет увеличить достоверность цитологических диагнозов.
Результативность пункционной аспирационной биопсии зависит от величины,
плотности и количества узлов. Наиболее высокая диагностическая информативность при
верификации рака отмечается при плотных солитарных образованиях более 1,5 см.
Метод РФА (радиофлюоресцентного анализа) можно использовать в дифференциальной диагностике добро- и злокачественных новообразований щитовидной
железы. Уровень стабильного йода, исследуемый при этой методике, достоверно ниже в
низкодифференцированных карциномах и повышен при пролиферирующем коллоидном
зобе.
Классификации опухолей щитовидной железы.
Международная гистологическая классификация (1989)
I. Эпителиальные опухоли.
А. Доброкачественные.
1. Фолликулярная аденома
131
2. Прочие.
Б. Злокачественные.
1. Фолликулярный рак
2. Папиллярный рак
3. Медуллярный рак
4. Недифференцированный рак (анапластический)
5. Прочие (плоскоклеточный и др.).
II. Неэпителиальные опухоли.
А. Доброкачественные
Б. Злокачественные
III. Злокачественные лимфомы
IV. Смешанные опухоли
V. Вторичные опухоли
VI. Неклассифицируемые опухоли
VII. Опухолеподобные поражения.
Классификация опухолей по Пачес А.И. и Пропп Р.М.
Источник развития
Гистологическая структура
доброкачественные
А-клетки (фолликуляр- Фолликулярная аденома
ные)
Папиллярная аденома,
Трабекулярная аденома
В-клетки (клетки
Ашке-нази, Гюртле)
Фолликулярная аденома
Папиллярная аденома
Трабекулярная аденома
С-клетки
Солидная аденома
(парафоллику-лярные)
Металл азированный
эпителий
Неэпителиальные клет- Фиброма
ки
Лейомиома
Гемангиома
Тератома и др.
злокачественные
Фолликулярная
аденокарцинома
Папиллярная
аденокарцинома
Недифференцированный
рак
Фолликулярная
аденокарцинома
Папиллярная
аденокарцинома
Недифференцированный
рак
Солидный рак с амилоидозом стромы (медуллярный)
Плоскоклеточный, рак
(рак Херреншмидта)
Лимфосаркома
Ретикулосаркома
Фибросаркома
Гемангиоэндотелиома
Гемангиоперицитома
Эпителиальные и не- Некласифицируемые опухоли.
эпителиальные клетки
Классификация рака щитовидной железы по TNM
(Международный противораковый союз, 5-е издание)
Т — Первичная опухоль:
Тх - недостаточно данных для оценки первичной опухоли;
Т0 - первичная опухоль не определяется;
Т1 - опухоль до 1 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной
132
железы;
Т2 - опухоль до 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной
железы;
Т3 - опухоль более 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной
железы;
Т4 - опухоль любого размера, распространяющаяся за пределы капсулы щитовидной
железы. Все категории могут подразделяться на:
а) солитарную опухоль,
в) многофокусную опухоль (классификация по наибольшему узлу).
N — Регионарные лимфатические узлы (регионарными считаются лимфатические
узлы шеи и верхнего средостения):
Nx - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов;
N0 - нет признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов;
N1 - имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами; N1a поражены лимфатические узлы на стороне опухоли;
N1b - поражены лимфатические узлы шеи с обеих сторон, срединные или на противоположной стороне либо медиастинальные лимфатические узлы.
М — отдалённые метастазы.
Мх — нет данных о наличии отдалённых метастазов.
М0 — отдалённых метастазов нет.
M1— есть отдалённые метастазы.
Группировка по стадиям (Чиссов В.И. и соавт., 2002):
Стадия I
T1a N0 M0,
Стадия IIА T1в N0 M0,T2-3 N0 M0,
Стадия IIB T1в N1а M0,T2-3 N1a M0,
Стадия IIIА T4 N0 M0,
Стадия IIIВ Т1в N1в M0, Т2-3 N1в М0, Т4 N1 M0,
Стадия IV (без отдаленных метастазов) Т4 N 0-1 М0
Стадия IV (с отдаленными метастазами) любая Т любая N M1
Дифференциальная диагностика.
Рак щитовидной железы следует дифференцировать с:
 доброкачественными образованиями щитовидной железы (аденома, узловой зоб),
 острыми и хроническими воспалительными процессами — тиреоидитами
специфического и неспецифического характера (тиреоидитом де Кервена, туберкулёзом щитовидной железы, сифилитическим поражением щитовидной железы,
актиномикозом),
 гематомами щитовидной железы,
 срединными кистами шеи.
ЛЕЧЕНИЕ.
Лечение больных раком щитовидной железы заключается в хирургическом
удалении выявленных опухолей на шее и в передневерхнем средостении, применении
радиойодтерапии при обнаружении отдалённых метастазов и дистанционной лучевой
терапии при карциноме высокой степени злокачественности. Объём операции
устанавливается индивидуально с учётом распространенности и морфологической формы
карциномы, возраста больных. В зависимости от этих факторов производятся
одномоментные операции на щитовидной железе (тотальная тиреоидэктомия.
гемитиреоидэктомия) и на шее (фасциально-футлярная диссекция. операция Крайля).
В настоящее время операция по поводу рака щитовидной железы должна соответствовать двум онкологическим принципам:
133


доля, в которой локализуется раковая опухоль, должна быть удалена полностью;
оперативное вмешательство, если опухоль подрастает к капсуле железы, должно
быть выполнено экстрафасциально.
В I и II стадии при медленно растущих высоко дифференцированных формах рака из
А- и В- клеток, медуллярном раке, особенно у лиц молодого возраста и женщин,
ограничиваются экстракапсулярной (интрафасциальной) гемитиреоидэктомией с
истмусэктомией; у больных с менее дифференцированными формами рака, у больных
пожилого возраста, особенно у мужчин показана экстракапсулярная близкая к тотальной
тиреоидэктомия, с оставлением небольшого участка в трахеопищеводной борозде
(операция по объему чуть больше субтотальной резекции). При III стадии — тотальная
или близкая к тотальной экстрафасциальная тиреоидэктомия. В IV стадии при наличии
операбельной опухоли, но с отдалёнными метастазами, при удовлетворительном
состоянии больного и дифференцированной форме рака показана экстрафасциальная
тиреоидэктомия с последующим лечением метастазов йодом-131.
Если при раке щитовидной железы обнаруживается спаяние с трахеей, то производят
скелетизацию трахеи электроножом или производят её резекцию.
При анапластическом раке любой стадии проводится экстрафасциальная
тиреоидэктомия с последующей гормонотерапией.
Операции на регионарных лимфатических коллекторах. Производятся
фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи и операция Крайня (удаление
лимфоузлов шеи вместе с грудино-ключично-сосцевидной мышцей и внутренней ярёмной
веной). Профилактическое иссечение клетчатки шеи нецелесообразно.
Футляры на шее: подчелюстной, подбородочный, подключичный; над грудиной —
межапоневротическое пространство; сосудисто-нервный пучок имеет самостоятельное
влагалище.
Фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи показано при:
 пальпируемых увеличенных лимфоузлах шеи, подозрительных на метастатические;
 единичных смещаемых метастазах в лимфоузлах с одной или с обеих сторон шеи;
 множественных, но хорошо смещаемых метастазах в лимфоузлы шеи с одной или с
обеих сторон шеи.
Операция Крайля показана при:
 множественных смещаемых метастазах в лимфоузлы на шее с одной стороны;
 одиночных, но ограниченно смещаемых метастазах в лимфоузлы на шее с одной
стороны, спаянных с анатомическими образованиями шеи;
 множественных ограниченно смещаемых метастазах в лимфоузлы на шее с одной
стороны.
Эти ситуации чаще встречаются при медуллярном и недифференцированном раке,
особенно у мужчин и у больных пожилого возраста.
Повторные операции.
Причинами повторных операций:
 Неадекватный объём первой операции;
 Недостаточная ревизия зон регионарного метастазирования;
 Рецидивы и метастазы рака;
 Доброкачественные
заболевания
щитовидной
железы
после
первой
операции по поводу карциномы;
 Послеоперационные осложнения.
Что делать, когда при плановом гистологическом исследовании после резекции доли
установлен диагноз «рак щитовидной железы»? Подход в таких случаях
дифференцированный.
Показания к операции:
 инвазия капсулы щитовидной железы;
134

медуллярный и недифференцированный рак.
При высокодифференцированных опухолях размером менее 2 см, если опухоль не
подрастает к капсуле, рецидив не возникает и можно ограничиться динамическим
наблюдением.
Повторные операции более обоснованы в период от 3 до 6 мес. после первой, если
первая операция произведена в другом лечебном учреждении.






Послеоперационные осложнения.
Наиболее значимыми являются:
послеоперационный парез и паралич возвратного нерва;
гипопаратиреоз, обусловленный удалением околощитовидных желез;
гипотиреоз.
Пути профилактики осложнений:
аутотрансплантация паращитовидных желез;
проведение интраоперационной хромотиреолимфографии;
отслеживание возвратных нервов, начиная с «безопасной» зоны, находящейся на 1
см ниже нижнего полюса щитовидной железы.
Лечение осложнений.
Парез и паралич возвратного нерва. Временный парез, развившийся вследствие
травм при воспалении, проходит в течение 4 мес. При двустороннем параличе возвратных
нервов проводят трахеостомию либо трансфиксацию голосовых складок. Гипопаратиреоз.
Приступы тетании купируют внутривенным введением хлорида кальция, глюконата
кальция, внутримышечным введением паратиреоидина по 1-2 мл в день. Назначают
синтетический аналог паратиреоидина— дигидротахистерон.
Радиойодтерапия 131J осуществляется после хирургического лечения через 3-4
недели с целью уничтожения остатков тиреоидной ткани (абляция) и йодпозитивных
метастазов, рецидивов и остаточной опухолевой ткани. Перед радиойодтерапией
проводится радиойоддиагностика 131J и сцинтиграфия шеи, а через 4-8 дней —
сцинтиграфия всего тела. С помощью сцинтиграфии выявляются остатки тиреоидной
ткани на шее, метастазы в легких, костях и других органах. В этих случаях применяется
лечебная доза радиойодтерапии. Радиойодтерапия проводится при функционально
активных дифференцированных раках (папиллярный, фолликулярный), а также при
развитии рака на фоне диффузного тиреотоксического зоба или аутоиммунного
тиреоидита. Разовая доза даётся из расчета 1-1,5 мКи/кг, и не должна превышать 300 мКи.
Уровень ТТГ в сыворотке крови должен при проведении радиойодтерапии превысить 30
мЕ/л.
Послеоперационная радиойодтерапия показана всем больным старше 40 лет, у
которых опухоль близка к фолликулярному строению. Больным с папиллярным раком
молодого возраста при отсутствии или незначительном содержании фолликулярного
компонента показано только хирургическое лечение.
При необходимости проведения радиойодтерапии женщинам детородного возраста
предварительно следует исключить у них возможность беременности. Беременность
можно разрешить не ранее, чем через год после проведения радиойодтерапии.
При метастазах в лимфоузлы радиоактивный йод малоэффективен. При метастазах в
лёгких значительный эффект наблюдается при множественных мелких метастазах у
молодых пациентов. При метастазах в костях целесообразнее внешнее облучение.
Дистанционная лучевая терапия в предоперационном периоде назначается у
больных недифференцированным и плоскоклеточным раком. В послеоперационном
периоде проводится в дозах 40-60 Гр по следующим показаниям:
 недостаточный радикализм оперативного вмешательства;
 нарушение абластики при распространённом и рецидивном раке;
135

недифференцированный рак, если не получал пациент облучение до
операции.
Важным компонентом комбинированного лечения больных раком щитовидной
железы является гормональная терапия тироксином.
Супрессивная гормональная терапия проводится с целью подавления секреции
ТТГ супрафизиологическими дозами тироксина:
 2,5-3,0 мкг/ кг у детей и подростков;
 2,5 мкг у взрослых.
При плохой переносимости высоких доз тироксина применима заместительная
терапия для устранения послеоперационного гипотиреоза этим препаратом в
физиологических дозах.
При необходимости проведения сцинтиграфии или радиойодтерапии за 6 недель до
начала введения левотироксин заменяют на лиотиронин (L-трийодтиронин), постепенно
увеличивая его дозу до 60-80 мкг в сутки. Приём препарата следует прекратить за 2
недели до начала лечения. В этот период следует избегать любых контактов с йодом.
Терапию левотироксином можно продолжить через 2-3 дня после завершения
радиойодтерапии.
Не у всех больных метастазирующей карциномой щитовидной железы можно
остановить заболевание подавлением секреции ТТГ из-за снижения экспрессии на
поверхности злокачественных клеток рецепторов к ТТГ.
Химиотерапия менее эффективна при раке щитовидной железы и применяется в
основном при анапластическом и медуллярном раке, а также при злокачественной
лимфоме щитовидной железы. Применяются доксорубицин и цисплатин. Производится
апробация лечения медуллярного рака октреотидом (соматостатин) и цитокинами.
Комбинированная химиолучевая терапия может перевести до 70% больных в
операбельное состояние.
Прогноз исходов лечения благоприятный при папиллярном и фолликулярном раке,
неблагоприятный у больных с недифференцированной, плоскоклеточной и медуллярной
карциномой. Наиболее частой причиной смерти является локальный рецидив опухоли.
Факторы прогноза:
 возраст;
 гистотип опухоли;
 размеры опухоли на момент обнаружения;
 радиойодтерапия.
Профилактика рака щитовидной железы.
Йод — необходимый элемент для нормального роста и развития животных и
человека. В организме человека йод присутствует в небольшом количестве (15— 20 мг), и
потребность в нем, необходимая для нормального развития, составляет всего 100—150
мкг в день (3 мкг/кг). Потребность в нём возрастает при беременности, в пубертатном
возрасте.
Йод находится в почве и морской воде в виде йодида. Концентрация йодида в
морской воде составляет около 50—60 мкг/л, а в воздухе — около 0,7 мкг/м. Содержание
йода в почве очень варьирует (от 50 до 9000 мкг/кг). Наиболее обеднены йодом горные
местности. Йодный дефицит характерен для всех возвышенностей, подвергающихся
частому выпадению дождей со стоком воды в реки. Однако дефицит йода может
наблюдаться и в областях, расположенных ниже уровня моря, если они удалены от
океана.
Обычно в йоддефицитных регионах концентрация йода в воде составляет менее 2
мкг/л. Вода, как правило, не является серьезным источником поступления йода в организм
человека. Поскольку в питьевой воде содержится мало йода, основное количество этого
микроэлемента мы потребляем с пищей. Наиболее высока концентрация йода в морской
136
рыбе и морепродуктах — приблизительно 800— 1000 мкг/кг, особенно богаты йодом
морские водоросли (от 5000 до 900 000 мкг/кг) и губки (3 800 000 мкг/кг). Очень много
йода в рыбьем жире. Содержание йода в таких распространенных продуктах питания, как
молоко, яйца, мясо, зерновые, овощи, зависит от уровня йода в почве, поэтому в
йоддефицитных районах они не могут служить источником достаточного поступления
этого микроэлемента в организм.
Как указано выше, недостаток йода является одним из главных этиологических
факторов развития рака щитовидной железы. Следует отметить, что избыток
поступающего в организм йода также может вызвать гиперпластические изменения в
щитовидной железе вследствие развития эффекта Вольфа-Чайкова, который заключается
в том, что острое введение в организм больших доз йода может привести к блокаде
органического связывания йода и реакции конденсации.
В последние десятилетия среди злокачественных опухолей щитовидной железы
преобладает папиллярный и фолликулярный рак, которые относят к категории
высокодифференцированных, тогда как ранее преобладал анапластический рак,
протекающий крайне неблагоприятно: он растет очень быстро, рано метастазирует и в
течение нескольких месяцев — года приводит к гибели больных. Факт смены характера
онкологической патологии щитовидной железы рассматривается как весьма
благоприятный и связывают его с улучшением йодной профилактики зоба. Латентный
период между введением йодной профилактики, и увеличением частоты возникновения
высокодифференцированных аденокарцином щитовидной железы по сравнению с
частотой возникновения анапластического рака составляет около 25 лет. При проведении
йодной профилактики также уменьшается частота фолликулярного рака по сравнению с
папиллярным.
Вопросы к занятию
Топографическая анатомия щитовидной железы;
Кровоснабжение щитовидной железы;
Пути лимфооттока;
Эндокринная функция щитовидной железы;
Заболеваемость и смертность при раке щитовидной железы в Европе, США,
России;
6. Факторы риска возникновения рака щитовидной железы;
7. Облигатные и факультативные предраковые заболевания щитовидной железы;
8. Клиническая картина при раке щитовидной железы;
9. Особенности симптомокомплексов при различных морфологических типах
опухолей щитовидной железы;
10. Диагностика рака щитовидной железы;
11. Алгоритм предоперационного обследования больных раком щитовидной железы;
12. Возможности УЗИ в раннем выявлении опухолей щитовидной железы;
13. Показания к радиоизотопному сканированию щитовидной железы;
14. Возможности радиоиммунологического и иммунофлюоресцентного методов
исследования крови;
15. Показания к фибробронхоскопии и МРТ щитовидной железы;
16. Биопсия опухоли, значение морфологической верификации диагноза;
17. Международная морфологическая классификация опухолей щитовидной железы;
18. Международная классификация рака щитовидной железы по системе TNM;
19. Стадии заболевания;
20. Хирургические методы лечения рака щитовидной железы;
21. Факторы, определяющие объем хирургического лечения;
22. Варианты хирургического лечения;
23. Комбинированное лечение рака щитовидной железы;
1.
2.
3.
4.
5.
137
24. Возможности химио-гормональной терапии рака щитовидной железы;
25. Медикосоциальная адаптация и реабилитация больных раком щитовидной железы
Вопросы для самоконтроля
1. Факторы риска в развитии рака щитовидной железы;
2. Ранняя диагностика рака щитовидной железы;
3. Особенности клинической картины морфологических вариантов рака щитовидной
железы;
4. Стадии рака щитовидной железы в соответствии с классификацией;
5. Информативность современных методов диагностики;
6. Лечение рака щитовидной железы;
7. Диспансерное наблюдение больных.
Рекомендуемая литература
1.Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии: учебное пособие М.: Медицинское информационное агентство, 2007.
2.Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей человека: учеб. пособие / Пальцев М.А.,
Аничков Н.М. - М.: Медицина, 2005.
3.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие «Паллиативная помощь
онкологическим больным», Смоленск, 2008.
4.Соловьев В.И., Семкина Е.Н. Учебное пособие по онкологии (для студентов
лечебного факультета), Смоленск, 2008. Стр. 116-137
5.Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие / В.Г.Черенков. - М.:
ВУНМЦ Росздрава, 2005.
6.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология: учебник с компакт-диском. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2007.
7.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
138
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ
Химиотерапия злокачественных опухолей — это использование с лечебной целью
лекарственных средств, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих
опухолевые клетки. Наиболее полно все аспекты химиотерапии опухолей отражает
термин "лекарственная терапия опухолей", подразумевающий применение синтетических
препаратов, веществ природного происхождения, антибиотиков, гормонов и других
противоопухолевых средств. Химиотерапию следует применять строго по показаниям с
учётом не только особенностей патологического процесса, но и общего состояния
больного.
В клиническую практику вошло более 70 противоопухолевых средств, и за
последние годы достигнуты серьезные успехи в лекарственной терапии некоторых
опухолей. Однако до настоящего времени не найдено универсального средства, дающего
лечебный эффект при большинстве или многих опухолях. Как правило, спектр действия
того или иного цитостатика или гормонального препарата ограничивается
новообразованиями нескольких локализаций, а иногда только одной опухолью или её
морфологическим вариантом.
Клинико-фармакологическая характеристика
противоопухолевых средств.
Современная классификация противоопухолевой лекарственной терапии:
Представлена 7 группами:
I. Алкилирующие агенты (образуют ковалентные связи с ДНК):
1. Хлорэтиламины — эмбихин, лейкеран, мелфалан, циклофосфан, ифосфамид.
2. Этиленимины — фторбензоТЭФ, имифос.
3. Производные метилсульфоновой кислоты — миелосан.
4. Комплексные соединения платины.
5. Производные нитрозомочевины.
6. Метилирующие агенты (прокарбазины).
II. Антиметаболиты: метотрексат, меркаптопурин, фторурацил, фторафур,
цитозинарабинозид (цитозар), тиогуанин.
III. Противоопухолевые антибиотики и близкие к ним препараты: рубомицин,
адриамицин, фарморубицин, блеомицин.
IV. Препараты растительного происхождения: винкристин, винбластин, вепезид,
тенипозид, таксотер, таксол, паклитаксел.
V. Ферментные препараты — L-аспарагиназа.
VI. Гормоноцитостатики — эстрацит, стерецит.
VII. Гормоны и антигормоны:
1. Эстрогены — диэтилстильбэстрол, синэстрол.
2. Антиэстрогены — тамоксифен (нольвадекс, торемифен), аминоглютетимид.
3. Андрогены — тестостерона пропионат, метилтестостерон.
4. Антиандрогены — андрокур.
5. Прогестины — 17-ОПК, депо-провера, депостат.
6. Кортикостероиды.
7. Препараты класса LH-RH-агонисты лютеинизирующего гормона — рилизинггормона — золадекс и др.
Помимо этого, выделяют модификаторы биологических реакиий:
1. Цитокины.
2. Моноклональные антитела.
3. Препараты тимуса.
4. Иммуномодуляторы экзогенного происхождения.
139
Противоопухолевые средства, способные уничтожать опухолевые клетки
(цитотоксический эффект) или угнетать их пролиферативную активность (цитостатический эффект), можно разделить по происхождению на синтетические и
природные.
К синтетическим относятся алкилирующие агенты и антиметаболиты, различающиеся между собой механизмом действия. К продуктам природного происхождения причисляют антибиотики, алкалоиды, ферменты и гормоны.
Соединения алкилирующего действия составляют наиболее обширную группу
противоопухолевых препаратов. Биологическое действие препаратов этой группы
определяется тем, что они присоединяются ко многим веществам путём реакции
алкилирования, т.е. замещения атома водорода какого-либо соединения на алкильную
группу. Алкилированию подвергаются многие органические соединения, включая
микромолекулы, но определяющим является взаимодействие с ДНК.
Антиметаболиты подавляют клеточный метаболизм в результате биологической
конкуренции.
Противоопухолевые антибиотики — продукты жизнедеятельности грибов
подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне ДНК-матрицы.
В последнее время привлекает к себе внимание новая группа противоопухолевых
препаратов — ингибиторов топоизомеразы (иринотекан, топотекан, томудекс).
Поиск ферментов, воздействующих на опухолевую клетку, привёл к созданию
препарата L-аспарагиназы, используемой при лейкозах. Клетки отдельных опухолей не
синтезируют аспарагин, имеющийся в крови и лимфе. При введении L-аспарагиназы
происходит временное разрушение аспарагина и клетки, нуждающиеся в нём, погибают.
Однако и некоторые нормальные клетки не могут синтезировать аспарагин (например,
лимфоциты).
Препараты растительного происхождения. В эту группу входят алкалоиды,
выделенные из клубней луковиц безвременника великолепного и безвременника
белозевого семейства лилейных, а также винкаалкалоиды; винбластин, винкристин,
содержащиеся в растениях барвинок розовый и катарантус розовый. Биохимический
механизм действия этих препаратов сводится к денатурации тубулина — белка
микротрубочек, что приводит к остановке митозов.
Новая группа препаратов растительного происхождения — таксаны. В практику
вошёл таксол (паклитаксел), выделенный из коры тисса европейского.
Препараты этопозид и тенипозид — синтетические производные подофиллотоксинов, выделенных из подофилла щитовидного семейства барбарисовых. Для
этопозида и тенипозида характерно блокирование клеток в фазе G2, то есть торможение
их вступления в митоз.
К основным принципам химиотерапии опухолей, имеющим практическое значение,
относятся:
1) подбор препарата соответственно его спектру противоопухолевого воздействия;
2) выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих
лечебный эффект без необратимых побочных явлений;
3) учёт факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжёлых
осложнений химиотерапии.
Показания к химиотерапии. Её следует применять тогда, когда диагноз опухоли
подтверждён гистологическим исследованием и опухоль чувствительна к химиотерапии.
Лечебный эффект химиотерапии следует оценивать по объективным показателям,
которые отражают реакцию опухоли на противоопухолевый препарат.
Основные противопоказания:
 наличие нечувствительной к химиотерапии опухоли,
 первичное угнетение гемопоэза (ниже 3000 лейкоцитов и 100000 тромбоцитов),
 сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени в стадии
140
декомпенсации,
 гнойное воспаление,
 активный туберкулёз,
 кахексия, связанная с распространением заболевания,
 беременность.
При планировании химиотерапии необходимо помнить, что эффективная курсовая
доза всегда в некоторой степени угнетает функции организма, с учетом этого взвесить
пользу и вред от такого лечения.
Доза препарата. Как правило, существует прямая зависимость между разовой и
суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы
препарата ограничивается проявлениями токсичности. Дозы рассчитывают на единицу
поверхности тела, определяя её по номограмме или на килограмм массы тела.
Режим применения. Для большего терапевтического эффекта препарат следует
вводить в оптимальном режиме, имея в виду число введений, интервал между введениями,
продолжительность курса и интервалы между курсами.
Характер опухолевого процесса. Быстро растущие опухоли более чувствительны к
химиотерапии, чем медленно растущие. Как правило, имеются различия в
чувствительности метастазов и первичной опухоли. Эффективность химиотерапии
обратно пропорциональна массе опухоли (числу опухолевых клеток), при которой
начинают лечение. Для чувствительности клетки к химиопрепаратам имеет значение фаза
жизненного цикла клетки. В пресинтетическоq фазе (G1) происходит увеличение
количества РНК и ряда ферментов. В фазе синтеза (S) отмечается усиленный синтез ДНК
гистонов и удвоение массы хроматиновой субстанции. В постсинтетической фазе (G2)
происходит синтез аппарата, управляющего митозом. Фаза М означает митоз. В фазе
покоя (G0) клетка становится на путь камбиальной или дифференцирует в функционально
активную клетку. Самая продолжительная из этих фаз — фаза синтеза (S), самая короткая
— фаза митоза (М).
Алкилирующие препараты более активны в фазах G2 и М, алкалоиды действуют в
фазе митоза, антиметаболиты — в фазах G2 и S, чем и оправдано применение препаратов.
Морфологические варианты одной и той же опухоли имеют различную чувствительность к химиопрепаратам.
Эффективность лечения онкологических больных может быть улучшена при
использовании тестов прогнозирования индивидуальной химиочувствительности
опухолей (ИХЧ). ИХЧ определяют различными методами. Один из них заключается в
помещении культивированной по специальной методике опухолевой ткани в специальную
среду, куда вводятся тестируемые химиопрепараты.
Определяют индекс роста опухолей (ИР) или ИМ (индекс метки, включившейся в
ДНК ядра клетки). Результаты тестов:
 высокая чувствительность,
 устойчивость,
 нечувствительность,
 стимуляция роста опухоли.
Общее состояние больного является важнейшим фактором и в значительной
степени определяет возможность проведения химиотерапии. Больным в терминальном
состоянии с огромной массой опухолевой ткани, значительным нарушением функции
жизненно важных органов химиотерапия может принести скорее вред, чем облегчение.
Исключением являются случаи, когда тяжесть состояния обусловлена механическим
сдавленней жизненно важных органов опухолью, высокочувствительной к химиотерапии.
Предшествующее лечение. Предшествующая химиотерапия или облучение могут
заметно изменить (понизить или реже повысить) чувствительность опухоли.
Кроме того, на эффективность лекарственного лечения опухолевых заболеваний
влияют такие факторы, как возраст, пол, общее состояние организма, состояние
141
иммунитета.
Для оценки тяжести состояния больного используются две шкалы: Карновского и
ВОЗ.
Оценка
0
1
2
3
4
Оценка тяжести состояния больного по шкале ВОЗ
Общее состояние больного
Полностью активен, способен выполнять работу, которую осуществлял до
болезни, без ограничений (по шкале Карновского 100%)
Испытывает трудности при выполнении физической или напряженной
работы. Способен выполнять легкую или сидячую работу (90-80%)
Обслуживает себя полностью, но не способен выполнять работу. Большую
часть дневного времени проводит не в постели (70-60%)
Обслуживает себя с ограничениями. Более 50% времени проводит лежа
(50-40%)
Полная инвалидность. Не способен обслуживать себя, прикован к постели
(30-20%)
Оценка тяжести состояния больного по Карновскому
Оценка (%)
Общее состояние больного
100
Нет жалоб, нет признаков болезни
90
Способен продолжать нормальную активность, имеются минимальные
признаки болезни или жалобы
80
Нормальная активность выполняется с трудом, есть некоторые признаки
болезни
70
Сам себя обслуживает, не способен продолжать нормальную активность, не
может работать
60
Требует периодической помощи, но способен сам себя обслуживать
50
40
30
20
10
Требует значительной общей и медицинской помощи
Требует специальной медицинской помощи и ухода
Крайняя степень инвалидности
Нуждается в активной поддерживающей терапии
Умирающий
142
Способы применения. По способу (путям введения) применения противоопухолевых препаратов различают:
 системную,
 регионарную,
 локальную химиотерапию.
К системной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь,
подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально, рассчитанное на общий
(резорбтивный) противоопухолевый эффект.
Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает воздействие на опухоль
цитостатика в повышенных концентрациях с ограничением его поступления в другие
органы путём введения в сосуды, питающие новообразование.
При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих лекарственных
формах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы),
вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или в спинномозговой канал
(интратекально)
при
поражении
мозговых
оболочек,
внутрипузырно
при
новообразованиях мочевого пузыря.
Монохимиотерапия, полихимиотерапия и адъювантная химиотерапия. В
клинической практике выделяют монохимиотерапию при использовании одного
цитостатика и комбинированную химиотерапию (полихимиотерапия) при использовании
нескольких цитостатиков или цитостатиков в комбинации с гормонами.
Применение химиотерапии как основного лечебного воздействия с целью
достижения выраженного эффекта носит название индукционной терапии. Применение
индукционных схем лечения для закрепления достигнутого результата называется
консолидацией. Консолидация применяется при констатации полной ремиссии при
лечении острых лейкозов и гематосарком.
Адъювантная химиотерапия направлена на предотвращение рецидивов или
метастазов и применяется после радикального хирургического или лучевого лечения.
Неоадъювантная химиотерапия проводится перед операцией и имеет следующие
задачи:
 уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов,
 определение чувствительности опухоли к химиотерапии, выявление резистентных случаев заболевания,
 увеличение выживаемости больных.
Лечебная химиотерапия применяется для лечения выявленных рецидивов и
метастазов.
Монохимиотерапия всё больше уступает комбинированной химиотерапии, при
которой в результате применения 2-3 и более цитостатиков одновременно или в
различной последовательности, иногда в сочетании с гормональными препаратами,
удаётся повысить эффективность и радикализм лечения опухолей. Известно несколько
десятков комбинаций, в состав которых входит 2-4 и более противоопухолевых
препаратов. Это комбинации типа "цитостатик + цитостатик". Кроме того, практическое
значение получили отдельные комбинации, включающие лекарственное средство без
противоопухолевой активности, применяемое для снижения побочного действия
цитостатика, то есть комбинации типа "цитостатик + антидот".
Для комбинированной химиотерапии обычно подбирают противоопухолевые
препараты, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся (на
молекулярном, клеточном уровнях или на уровне организма) по механизму действия. В
основе создания новых комбинаций лежит также токсикологический принцип. В
комбинацию включают препараты, которые при монотерапии в отношении данной
опухоли эффективны, но оказывают разные побочные явления, т.е. обладают разной
токсичностью.
Новым направлением в химиотерапии является биохимическая модификация
143
действия противоопухолевых препаратов, в частности антиметаболитов.
Применение противоопухолевых средств по показаниям, а не исходя из того, чем в
данный момент располагает лечебное учреждение, соблюдение основных принципов
химиотерапии позволяют использовать возросшие возможности современной
лекарственной терапии больных злокачественными опухолями. Чёткое представление о
возможностях лекарственной терапии данного опухолевого заболевания и,
соответственно, о целях её назначения является обязательным условием рационального
выбора терапевтической тактики.
Интенсивная полихимиотерапия (в частности, высокодозная терапия) оправдана,
когда реальной целью является полное излечение больного (например, герминогенные
опухоли яичка и некоторые лимфомы).
Наиболее часто целью химиотерапии является достижение клинической ремиссии и
длительной безрецидивной выживаемости (например, опухоль Вильмса, опухоль Юинга,
рак яичников). При ряде солидных опухолей цепью химиотерапии (без применения
других видов лечения) может быть лишь клиническое улучшение, реже полная регрессия
опухоли на более или менее длительный срок без реальной возможности излечения. Это
относится к немелкоклсточному раку лёгкого, злокачественным опухолям ЖКТ,
диссеминированному раку молочной железы.
Противоопухолевый эффект теоретически можно получить разными путями:
 прямым повреждающим действием препарата на опухолевую клетку,
 увеличением времени генерации опухолевых клеток настолько, что они
практически перестают размножаться,
 повреждением клеток, ведущим к прекращению метастазирования и инвазивности,
 стимуляцией иммунологических реакций, направленных на опухолевые
клетки,
 коррекцией обменных нарушений опухолевых клеток, после чего они становятся
зависимыми от регуляторных механизмов организма.
Оценка лечебного действия противоопухолевых средств.
Основным показателем эффективности лечения, как и при других заболеваниях,
считают выживаемость больных злокачественными заболеваниями. Вместе с тем для
оценки непосредственного лечебного действия разработаны единые критерии
объективного и субъективного эффекта. Критерием объективного эффекта
(эффективность) при лечении солидных опухолей является уменьшение размеров опухоли
и метастазов, измеренных как произведение двух наибольших перпендикулярных
диаметров. При невозможности двух измерений определяют один размер.
На эффективность оказывает влияние ряд факторов. Известно, что быстро растущие
опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем медленно растущие. Эффективность
лечения обратно пропорциональна массе опухоли. Отмечены различия в
чувствительности первичной опухоли и её метастазов. Разные морфологические варианты
одной и той же опухоли также обладают разной чувствительностью к химиотерапии.
Комитетом экспертов ВОЗ рекомендованы 4 градации эффекта при солидных
опухолях:
1. Полная регрессия — исчезновение всех поражений.
2. Частичная регрессия — большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных
опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов.
3. Стабилизация (без изменений) — уменьшение менее чем на 50% при отсутствии
новых поражений или увеличение не более чем на 25%.
4. Прогрессирование — большее или равное 25% увеличение размеров одной и более
опухолей или появление новых поражений.
Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии.
Побочное влияние противоопухолевых средств часто оказывается лимитирующим
при химиотерапии опухолей.
144
Выделяют побочные эффекты, обусловленные:
1) токсическим (цитостатическим) действием
- местно-раздражающее (флебиты, дерматиты и др.),
- системные осложнения:
 миелодепрессия,
 диспепсический синдром,
 поражения кожи,
 нарушение функции печени, почек и других органов,
 иммунодепрессивное действие с развитием интеркуррентной инфекции
(иммунный дисбаланс также приводит к аллергическим и аутоиммунным
поражениям),
 эмбриотоксическое и онкогенное действие.
2) непереносимостью противоопухолевых средств,
3) взаимодействием цитостатиков с другими лекарственными средствами.
Условно выделяют непосредственные, ближайшие и отсроченные побочные
эффекты. К непосредственным побочным эффектам, проявляющимся сразу или в
течение первых суток, относятся:
 тошнота,
 рвота,
 диарея,
 лихорадка,
 гипотензивный синдром.
Ближайшие проявляются в течение 7-10 дней:
 миелодепрессия,
 диспепсический синдром,
 неврологические,
 аутоиммунные поражения,
 токсические поражения.
Отсроченные побочные эффекты возможны через несколько недель и больше после
окончания курса лечения.
По выраженности осложнения химиотерапии опухолей подразделяют на лёгкие
(обратимые без дополнительных лечебных мер), средней тяжести (требующие
коррекции без прекращения химиотерапии) и тяжёлые (необходимо прекращение
химиотерапии и интенсивное лечение).
Многие побочные эффекты разных препаратов сходны, отдельные противоопухолевые средства вызывают специфические побочные реакции. Среди них
преобладают реакции, обусловленные поражением быстро обновляющихся (с высокой
пролиферацией) клеток — кроветворных и иммунокомпетентных органов (в первую
очередь костный мозг, слизистые оболочки пищеварительного тракта, волосяные
фолликулы и т.д.).
Токсическое действие на гемопоэз является наиболее частым побочным эффектом
химиотерапии. Цитостатики способны вызывать угнетение любого ростка кроветворения.
Наиболее часто наблюдается угнетение гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков. На
фоне развивающегося агранулоцитоза возникают инфекционные осложнения, требующие
тройной антибактериальной терапии.
Тромбоцитопения опасна развитием геморрагического диатеза. Могут наблюдаться
носовые, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг.
Токсичное действие химиотерапии на желудочно-кишечный тракт.
Многие противоопухолевые препараты вызывают осложнения со стороны
желудочно-кишечного тракта, обусловливая развитие мукозитов (стоматиты, энтериты),
диареи, тошноты, рвоты.
145
Тошнота и рвота относятся к серьёзным проявлениям токсичности препаратов у
больных, получающих противоопухолевую химиотерапию. При применении производных
платины эти реакции особенно выражены и в 83% случаев могут служить причиной
прекращения лечения. Нужна коррекция не только неукротимой рвоты, но и её
последствий — обезвоживания, нарушений электролитного баланса.
Кардиотоксичность возникает практически только при лечении антрациклинами
(адриамицин, фарморубицин, рубомипин) и очень редко при использовании других
цитостатиков (циклофосфамид, фторурацил, этопозцд, тенипозид).
Ранние проявления кардиотоксичности: падение артериального давления, синусовая
тахикардия, аритмия, левожелудочковая дисфункция, боли в области сердца. Более
поздние проявления кардиотоксичности: синдромы миокардита и миокардита с
расстройствами ритма, функциональными левожелудочковыми нарушениями, иногда
инфарктами миокарда.
Поздние проявления кардиотоксичности (спустя недели и месяцы после начала
лечения): дегенеративные кардиомиопатии с левожелудочковой недостаточностью,
вплоть до развития дилятационной, застойной кардиомиопатии. Признаками
развившегося миокардита являются: тахикардия, одышка, увеличение размеров сердца,
декомпенсация кровообращения. Миокардит может развиваться сразу или отсрочено в
период до 6 месяцев.
Токсическое действие химиотерапии на функцию лёгких. В литературе описаны
единичные случаи пульмонитов при применении большинства препаратов.
Поражение мочевыводящей системы.
Нарушения функции почек в процессе химиотерапии наиболее выражены при
использовании платины. Основным в механизме повреждающего влияния
противоопухолевых препаратов на почки, по-видимому, является непосредственная
цитотоксичность и аутоиммунный характер осложнения. С целью предупреждения
нефротоксичности у больных проводится постоянный динамический контроль за общим
анализом мочи и биохимическими показателями.
Токсическое действие химиотерапии на кожу и её придатки.
Поражения кожи токсического генеза относительно стандартны по проявлениям и
свойственны отдельным цитостатикам и группам препаратов. Часть кожных реакций
носит ярко выраженный аллергический характер. Ранние побочные эффекты выражаются
появлением эритемы, уртикарной сыпи и могут сопровождаться зудом, повышением
температуры тела и снижением чувствительности с последующим развитием гипертензий
и парестезии. Позднее они способны трансформироваться в довольно стойкие дермопатии
типа гиперкератоза, продуктивной (нередко бляшковидной) сыпи, десквамозов с
возможным развитием вторичной инфекции, гиперпигментации (кожи, ногтей, слизистых
оболочек).
Алопеция является проявлением токсического повреждения придатков кожи при
использовании некоторых цитостатиков. Это осложнение — результат подавления
пролиферации эпителия волосяных фолликулов. Алопеция обратима, однако является
тяжёлой психической травмой. С целью предупреждения этого осложнения можно
применять гипотермию волосистой части головы. "Охлаждающий" шлем одевают за 20-30
минут до введения химиопрепарата и снимают через 40-60 минут после процедуры.
Полное восстановление волосяного покрова головы происходит через 3-6 месяцев после
лекарственного лечения.
Токсические гипертермические реакции.
Возникают на фоне введения некоторых препаратов, в частности, блеомицина,
адриамицина, L-аспарагиназы, цитозара и т.д. Температура тела нормализуется после
отмены препарата.
Местное токсическое действие химиотерапии при экстравазации химиопрепарата. Во время введения при попадании препаратов под кожу могут возникать
146
некрозы, по поводу которых производят хирургическое иссечение с пластикой дефекта.
На фоне проводимой химиотерапии нередко развивается грибковая инфекция,
диагностика которой крайне трудна и требует специального лечения.
Токсические флебиты. Реакции со стороны вен (флебиты, тромбофлебиты,
флебосклероз) развиваются чаще после нескольких введений цитостатиков.
Поздние осложнения встречаются нечасто, развиваются в течение года и более
длительного периода после проведённого лечения. Наиболее опасными считаются
тератогенный, канцерогенный и мутагенный эффекты как отдельных препаратов, так и их
комбинаций. Больные, длительно получавшие химиотерапию, имеют более высокий риск
развития вторичных опухолей (особенно часто поражаются головной мозг и шейка
матки).
В поздние сроки могут развиваться стойкая цитопения, гипоплазия костного мозга,
иммуносупрессия, нарушение гонадотропной функция, кардиомиопатии, пневмопатии.
Использование современной химиотерапии требует системы обеспечения её
переносимости. От этого зависит как возможность дать дозу, достаточную для получения
эффекта, так и качество жизни больного в процессе лечения. В настоящее время в
клиническую практику вошёл ряд препаратов различного механизма действия,
обеспечивающих переносимость цитостатиков. К ним относят:
 колониестимулирующие факторы — лейкомакс, нейпоген,
 антиэметики — церукал, навобан, зофран, китрил, кортикостероиды для
профилактики отсроченной рвоты,
 уропротекторы—MESNA,
 кардиопротекторы — кардиоксан,
 препараты, используемые для борьбы с карциноидным синдромом у больных со
злокачественными нейроэндокринными опухолями. Для этих целей используют
аналог сандостатина — октреоид,
 бифосфонаты, уменьшающие костную резорбцию, снижающие уровень
кальция в крови и болевой синдром у больных с метастазами в кости. Используют
следующие препараты: аредиа, бонефос, бондронат.
Гормонотерапия в комплексном лечении.
Исследования последних лет позволили выделить не только прогностические
факторы, определяющие общий прогноз при злокачественных опухолях (размеры
опухоли, вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов, гистогенез опухоли), но и так
называемые предсказательные факторы, позволяющие предсказать возможный ответ на
планируемую терапию. К ним относят: рецепторный статус опухоли, возраст больных,
состояние функций их гормональных органов, темп роста и пролиферативная активность
опухоли.
Рецепторный статус опухоли позволяет достаточно надёжно предсказать ответ на
гормонотерапию. Вероятность ответа на гормонотерапию у больных с положительными
рецепторами (например, эстрогены и прогестины при раке молочной железы) составляет
60-70%, в то время как при рецептороотрицательном раке эффективность гормонотерапии
не превышает 5-10%.
Современные подходы к гормонотерапии опухолей включают несколько основных
направлений:
1) снижение уровня гормонов, стимулирующих рост опухоли, путём не
посредственного воздействия на эндокринные железы или через регулирующие их
системы,
2) блокирование стимулирующего действия гормонов на клетки опухоли
посредством воздействия клеток-мишеней, в том числе с помощью конкретных
препаратов,
3) повышение чувствительности клеток опухоли к цитостатикам и использование
147
гормонов в качестве носителя противоопухолевых препаратов.
Гормонотерапия включает применение:
1) андрогенов, которые снижают высокий уровень эстрогенов, угнетают
выработку фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) за счёт принципа обратной
отрицательной связи. Применяют у больных с раком молочной железы с сохранённой
менструальной функцией или в первые годы менопаузы, как правило,
после
предварительно проведенной овариоэктомии. Побочные эффекты: маскулинизация,
гиперкальциемия, гепатит;
2) эстрогенов, угнетающих выработку ФСГ. Используют у больных раком молочной
железы
в
глубокой
менопаузе,
у
больных
раком
предстатель
ной железы (фосфэстрол, эстрадурин). Эстрогенотерапия является ведущим
методом лечения рака предстательной железы, особенно у больных пожилого
возраста. Побочные эффекты: феминизация, маточные кровотечения, недостаточность
кровообращения;
3) кортикостероидов. Их используют чаще в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами при лечении гемобластозов, рака молочной железы,
предстательной железы и других опухолей, а также в качестве симптоматической терапии
инкурабельных онкологических больных. Побочные явления заключаются в нарушении
водно-солевого обмена, гипергликемии, появлении невротических симптомов. Возможно
развитие синдрома Кушинга, образование язв желудка и двенадцатиперстной кишки;
4) прогестинов (гестагенов). Препараты, обладающие свойствами прогестерона —
гормона жёлтого тела, применяются для лечения рака тела матки, реже рака молочной и
предстательной железы;
5) антиэстрогенов, которые используют для лечения больных раком молочной
железы, матки, предстательной железы, гипернефроидным раком —торемифен,
тамоксифен (20-40 мг ежедневно внутрь), зитазониум позволяют получить объективный
эффект у 40% больных при средней продолжительности ремиссии 6-13 месяцев. Механизм
действия: блокирование стероидных рецепторов. Эффективны при метастазах в мягкие
ткани, лёгкие, кости. Применение тамоксифена наиболее целесообразно у больных
пожилого возраста, длительно находящихся в менопаузе. У женщин терапевтический
эффект наблюдается реже;
6) ингибиторов ароматазы (аминоглютетимид, аримидекс, летрозол). Возможно
выключение функции коры надпочечников с помощью аминоглютетимида, который
необходимо сочетать с преднизолоном для подавления избыточного выделения АКТГ. По
сравнению с аминоглютетимидом аримидекс избирательно ингибирует ароматазу и не
требует заместительной терапии стероидами. Препараты применяются при лечении рака
молочной железы у женщин в постменопаузе, у которых имеется прогрессирование
заболевания на фоне терапии тамоксифеном или другими антиэстрогенами;
7) гормоноцитостатиков. Препарат из этой группы эстрацит успешно
применяется для лечения рака предстательной железы, особенно в случаях
метастатического поражения костей;
8) хирургической гормонотерапии. Женщинам, больным раком молочной железы в
предменопаузалыюм периоде и менопаузе до 3-5 лет иногда выполняют двустороннюю
овариэктомию и назначают кортикостероиды (преднизолон по 10 мг в течение года
ежедневно);
9) антиандрогенов. Антиандрогены (флутамид) используются при раке предстательной железы, так же как и агонисты рилизинг-гормона фолликулостимулирующего
гормона гипофиза (супрефакт, бусерелин, золадекс).
Гормонотерапия является одним из основных эффективных методов лечения таких
гормонозависимых опухолей, как рак молочной железы, простаты эндометрия. Кроме
того, кортикостероиды обязательны как составная часть химиотерапии лейкозов и
злокачественных лимфом. Гормоны используются и при других солидных опухолях,
148
например, при раке почки, меланоме, раке яичников. Используются также для усиления
действия
противорвотных
лекарств,
предупреждения
и
снятия
реакций
гиперчувствительности, в качестве анаболических и стимулирующих аппетит средств.
Противоопухолевое действие гормонов основано на торможении продукции или
высвобождении факторов, необходимых для роста опухоли и клеточной пролиферации.
Многие из гормональных агентов связывают специфические, поверхностные клеточные
рецепторы, в результате чего образуются ДНК-связывающие протеины, ингибирующие
экспрессию онкогенов.
Стероидные гормоны образуют комплексы с белковыми молекулами (рецепторами),
проникают в ядра клеток, связываются с хроматином и нарушают синтез нуклеиновых
кислот в клетках-мишенях. В определённых дозах они угнетают пролиферативные
процессы в молочной железе (андрогены, эстрогены), предстательной железе (эстрогены),
кроветворных органах (кортикостероиды), эндометрии (гестагены). Эффективность
гормонотерапии значительно выше при опухолях, содержащих рецепторы стероидных
гормонов.
Модификаторы биологических реакций и иммунотерапия опухолей.
Модификаторами биологических реакций (МБР) называются агенты, обладающие
способностью изменять биологическую реакцию организма-носителя на опухоль таким
образом, что это оказывает благоприятный терапевтический эффект. Это воздействие
может определяться:
1) повышением иммунной защиты путём применения агентов природного
происхождения, их синтетических дериватов или аналогов в качестве эффекторов или
медиаторов ответа на опухоль,
2) усилением
противоопухолевого
иммунитета
путём
повышения
или
восстановления эффективного механизма либо путём подавления тех компонентов
реакции организма на опухоль, которые могут снижать противоопухолевое действие,
3) усилением прямого противоопухолевого ответа путём модификации
опухолевых клеток или антигенов их, что может стимулировать индивидуальный
иммунный противоопухолевый ответ организма,
4) снижением трансформации и/или усилением дифференцировки (созреванием
опухолевых клеток),
5) повышением способности нормальных тканей организма переносить
повреждающее действие цитотоксических воздействий в процессе противоопухолевой
терапии,
6) модификацией других биологических аспектов взаимоотношений организманосителя и опухоли (например, торможением процесса метастазирования).
Модификаторами биологических реакций в широком смысле слова являются все
вещества как природного, так и синтетического происхождения, оказывающие
противоопухолевый эффект опосредованно путём влияния на организм носителя опухоли.
Однако исследования последних лет позволили понять ряд особенностей механизма
противоопухолевого иммунитета, в частности оценить значение цитокинов —
растворимых протеинов или гликопро-теинов, вырабатываемых клетками в ответ на
различные экзо- и эндогенные стимуляторы. Среди огромного количества цитокинов (их
известно 100) особый интерес привлекают те, которые регулируют иммунную систему. К
ним относятся интерлейкин-1, интерлейкин-2, -3, -4, -5, -6, фактор некроза опухолей
(TNF), интерфероны (α, β, γ), колониестимулирующие факторы.
Иммунотерапия является наиболее перспективным методом лечения злокачественных опухолей, однако, в настоящее время может быть применена лишь в
комплексе с другими методами лечения. По определению Rosenberg иммунотерапия —
это метод лечения рака путём активизации естественных защитных механизмов или
149
введения естественных полимерных молекул (цитокинов, факторов роста).
Основные группы иммуномодуляторов в онкологической практике:
1. Бактериальные препараты (вакцина BCG, препараты клеточных оболочек
бактерий Nocardia, Iscobacter, лиофилизированные препараты, экстракты).
2. Синтетические — левамизол, азимексон, циметидин.
3. Препараты тимуса — тимозин, Т-активин, тималин.
4. Лимфокины и цитокины — интерферон, интерлейкин, опухоленекротический
фактор (TNF), колониестимулирующие факторы.
5. Полисахариды и пептиды — зимозан, миелопид, лентинан.
6. Антибиотики — бестадин, оксанозин, форфеницинол.
7. Адаптогены — элеутерококк, женьшень, лимонник китайский.
Методы иммунотерапии подразделяются на 3 группы:
I группа — методы, направленные на активизацию естественной противоопухолевой резистентности — активная иммунотерапия. Она включает:
 неспецифическую иммунотерапию,
 специфическую иммунотерапию (вакцинотерапию),
 генную инженерию.
II группа — методы пассивной иммунотерапии: использование моноклональных
антител.
III группа — методы адаптивной иммунотерапии: перенос сенсибилизированных
каким-либо химиопрепаратом или иммуномодулятором (ИЛ-2) лимфоцитов.
Активная иммунотерапия.
Неспецифическая иммунотерапия включает в себя:
 индуцирование активного воспалительного процесса,
 местное и системное использование вакцины BCG,
 применение
 левамизола,
 интерферонов α и γ,
 TNF-α,
 интерлейкинов-2, -4, -12,
 колониестимулирующих факторов,
 высоких доз антиэстрогенов,
 ксеноселезёнки.
Индуцирование активного воспалительного процесса используется ещё с ХIХ века,
когда W.Coley описал регресс неоперабельной саркомы у больного на фоне эмпиемы
плевры.
Неспецифическая вакцинация. Один из вариантов — применение вакцины BCG
(bacilla Calmette-Guerin). Она вызывает местные и системные иммунологические реакции.
Местные реакции:
 активизация макрофагов,
 продукция интерферона-γ,
 продукция TNF-γ
Системные реакции:
 стимуляция образования
и миграции опухолеспецифических
Тлимфоцитов,
 продукция цитокинов.
Наиболее эффективным является местное введение BCG:
 внутриопухолевое, приводящее в 35-60% случаев к полной регрессии,
 внутрипузырное, применяемое при лечении carcinoma "in situ" мочевого
пузыря в сочетании с интерлейкином-2.
Системное применение BCG малоэффективно и применяется в сочетании с другими
150
методами иммунотерапии.
Левамизол применяется в комбинации с 5-ФУ у больных раком ободочной кишки.
Стандартной для адьювантного лечения у больных в стадии С по Duke (с метастазами в
регионарных лимфоузлах) является следующая схема:
5-ФУ в дозе 450 мг/м2 в сутки в течение 5 дней и после 28-дневного перерыва по 450
2
мг/м еженедельно в течение 12 мес. + левамизол в таблетках по 150 мг/сут 3 дня каждые
2 недели в течение 12 месяцев.
Применение этой схемы в 1,5 раза уменьшает риск рецидивирования и увеличивает
пятилетнюю выживаемость.
Интерфероны. Подразделяются на 2 группы:
а) интерфероны α (лейкоцитарный), β(фибробластный), w и r (их образование
индуцируется опухолевыми клетками).
Общими для них свойствами являются:
 подавление клеточной пролиферации,
 подавление репликации вирусов,
 повышение литического потенциала NK-киллеров,
 модулирование экспрессии молекул I класса гистосовместимости.
б) интерферон γ (иммунный).
Для него характерно:
 активирование мононуклеаров,
 повышение экспрессии молекул МНС-II класса,
 непосредственное влияние на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов,
 активация нейтрофилов и NK-клеток
 активация эндотелиоцитов.
Выпускаемые препараты интерферонов:
1. Природные (человеческий лейкоцитарный, алферон, велферон).
2. Генно-инженерные (роферон, нитрон А, лаферон).
Механизм действия интерферонов-α:
 иммуномодулирующее,
 антипролиферативное,
 ингибирование ангиогенеза,
 регуляция дифференцировки клеток,
 способность
усиливать
экспрессию
поверхностных
антигенов.
Основные показания:
 меланома (адъювантно и при генерализованных формах),
 рак почки (генерализованная форма)
 саркома Капоши,
 волосатоклеточный лейкоз.
Стандартной терапевтической дозой интерферона-α (реаферон, реальдерон, интрон,
роферон) считается 3-9 МЕ/м2 внутримышечно 3 раза в неделю. Его применение в течение
3 лет достоверно увеличивает общую и безрецидивную пятилетнюю выживаемость в 1,5
раза. Рекомендуется к использованию в качестве стандартного адъювантного лечения
всем больным меланомой кожи с метастазами в регионарные лимфоузлы.
Интерлейкины.
Применение в онкологической практике нашли ИЛ-1β, -2, -6, -12
Беталейкин (рекомбинантный ИЛ-1β) нашёл применение в качестве средства
профилактики и лечения токсической лейкопении. Его ежедневное капельное введение в
разовых дозах 10-20 нг/кг в течение 5 дней приводило к увеличению числа лейкоцитов в
2-3,5 раза. Наиболее чёткое стимулирующее действие бета-лейкина наблюдается при
лейкопении IV степени (в 10 раз через 13 дней после начала введения). Самый важный
эффект —протекторное действие препарата в условиях химиотерапии на
151
лейкопеническом фоне, отсутствующее при использовании колониестимулирующих
факторов GM-CSF (нейпоген) и G-CSF (филграстим, лейкомакс).
Интерлейкин-2 в физиологических условиях продуцируется Т-лимфоцитами (CD4)
и является фактором роста и активизации NK-киллеров, В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов
(CD8). Его противоопухолевый эффект реализуется путём:
 повышения цитотоксичности Т-лимфоцитов из-за усиления экспрессии
основного комплекса гистосовместимости,
 повышения цитотоксичности лимфокин-активированных киллеров (ЛАК) и NKкиллеров,
 включения каскада иммунологических реакций с образованием интерферона-α,
TNF, ИЛ-1, ИЛ-6.
Показания к терапии ИЛ-2:
 метастатический рак почки,
 генерализованная форма меланомы кожи.
ИЛ-2 может вводиться внутривенно болюсно, путём продолжительных постоянных
инфузий, подкожно, внутриплеврально, внутрибрюшинно, в виде ингаляций.
Используется в виде монотерапии и в сочетании с лимфокин-активированными киллерами
(ЛАК), интерфероном-α. Используется также и внутрипузырно в лечении carcinoma "in
situ" мочевого пузыря (60% регресса), рецидива опухолей после трансуретральной
резекции, в случаях, когда хирургическое вмешательство невозможно.
Интерлейкин-2 высокотоксичен, что ограничивает его введение в высоких дозах.
Основной токсический эффект — капиллярный "leak''-синдром, проявляющийся отёком
интерстициальных тканей, включая лёгкие. Эффективность лечения ИЛ-2 —20-30%.
Интерлейкин-6 синтезируется мононуклеарами, фибробластами в ответ на
стимуляцию интерлейкином-1 и опухоленекротическим фактором (TNF). Является
фактором роста активированных В-лимфоцитов и способствует их дифференцировке и
продукции TNF.
Интерлейкин-12 является связующим звеном между естественной противоопухолевой резистентностью и адаптивным иммунитетом. Является более эффективным,
чем ИЛ-2, ИЛ-6.
Его эффекты:
 индукция и дифференцировка Т-хелперов I типа, пролиферации NKклеток,
 стимуляция
цитотоксичности
NK-клеток
и
антигенспецифических
Тлимфоцитов,
 повышение продукции интерферона-γ.
Опухоленекротический фактор (TNF) — единственный цитокин, обладающий
прямым цитоцидным эффектом на опухолевые клетки. Эффективен преимущественно в
высоких дозах. Наиболее эффективным является его использование в варианте
регионарной перфузии в комбинации с мелфаланом и интерфероном, позволяющее в 90%
случаев добиться регресса сарком мягких тканей и меланом. Используется также в составе
сред для активации лимфоцитов.
К методам неспецифической иммунотерапии относится и лечение больных
высокими дозами антиэстрогенов (тамоксифен, торемифен). Терапевтический эффект
основан на:
 усилении выделения фибробластами ингибиторов роста эпителиальных клеток
(трансформирующий фактор роста β, протеинкиназа С),
 подавлении
выделения
активаторов
роста
эпителиальных
клеток
(инсулиноподобный фактор роста IGF-1, трансформирующий фактор роста TGF-α),
 ингибирование ангиогенеза.
Высокие дозы антиэстрогенов (тамоксифен до 80 мг/м2 в сутки) используются при
лечении больных метастатическим раком почки и генерализованной меланомой кожи,
152
позволяя достигнуть в 40% случаев продолжительного лечебного эффекта. Лечение
высокими дозами антиэстрогенов сопровождается выраженным анальгетическим
эффектом.
Активная специфическая иммунотерапия проводится с помощью аутологических
вакцин, приготавливаемых из опухолевых клеток с помощью различных методик.
Вакцины бывают модифицированными и немодифицированными. Немодифицированные
вакцины менее эффективны, основными причинами чего являются:
 недостаточная иммуногенность опухолевого антигена, который может
быть нормальным аутоантигеном, имеющим точечную мутацию,
 способность опухоли вызывать анергию эффекторных клеток путём выделения
ИЛ-10 и TGF-β,
 клональные антигенные различия первичной опухоли и метастазов.
Для повышения эффективности вакцинотерапии необходимо соблюдение
следующих требований:
 вакцина должна быть приготовлена из опухолевых клеток с модифицированной
антигенностью (например, с помощью генной инженерии или вирусов),
 вакцинотерапия должна применяться с адъювантной целью или после операций,
когда опухолевая масса в организме снижена.
4-х кратное внутрикожное введение аутологичной вакцины у больных раком
ободочной кишки (30, 37, 44, 180-й дни — внутрикожно 107 аутологичных клеток и в 30 и
37-й дни — BCG) позволяет в 2 раза сократить число рецидивов заболевания и увеличить
пятилетнюю выживаемость.
Генотерапия является наиболее перспективным и наиболее сложным методом
иммунотерапии. Направления развития генотерапии:
1) модификация генетического аппарата опухолевых клеток с целью повышения их
иммуногенности,
2) модификация здоровых клеток с целью повышения их резистентности к
цитостатикам,
3) модификация иммунных эффекторных клеток с целью повышения их способности
по распознаванию опухолевых клеток,
4) активация в опухолевых клетках "спящих" генов, кодирующих время жизни
клетки (ген теломеразы, гены р53 и р73).
Пассивная иммунотерапия производится моноклональными антителами,
выделенными от больных, у которых отмечена спонтанная регрессия опухолей, либо
полученными путём иммунизации. В настоящее время разработаны испытания
следующие антитела:
 анти-17-1А поверхностного антигена аденокарциномы толстой кишки,
 анти-НЕR-2-neu клеток рака молочной железы,
 анти CD-20 В-лимфоцитов.
Механизм действия моноклоналъных антител заключается в связывании с антигеном
на поверхности опухолевых клеток, что вызывает ответную цито-токсическую реакцию
клеток иммунной системы. В результате происходит лизис опухолевых клеток.
Выпущен препарат мышиных моноклональных антител к 17-1А поверхностному
антигену аденокарциномы толстой кишки — панорекс, 5-кратное введение которого в 1,5
раза увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость. Лечение
панорексом хорошо переносится и рекомендуется для адъювантного лечения больных
раком ободочной кишки в сочетании с 5-фторурацилом и лейковорином.
Высокоэффективным является препарат Мабтера, являющийся моноклональным
антителом к CD-20 рецепторам В-лимфоцитов и применяемый в лечении лимфом.
Адаптивная иммунотерапия заключается во введении пациенту аутологичных
лимфоцитов, модифицированных in vitro в присутствии митогенов (фито-гемагглютинин,
конкавалин А), ИЛ-2, TNF.
153
Для получения эффекта необходимы следующие условия:
 наличие большого количества лимфоцитов (соотношение лимфоцитов и
опухолевых клеток 100:1-1000),
 диаметр опухоли не должен превышать 2,5 см,
 иммунные лимфоциты должны быть получены через 5-8 дней после иммунизации. Проведение адаптивной иммунотерапии можно разделить на три фазы:
 выделение от больного лимфоцитов,
 выращивание лимфоцитов in vitro (активация в присутствии митогенов,
цитокинов),
 инфузия пациенту активированных эффекторных клеток, сопровождаемая
инфузией высоких доз ИЛ-2.
Наиболее эффективным видится выделение и активация опухоль-инфильтрирующих
лимфоцитов и лимфоцитов, выделенных из регионарных лимфоузлов, поскольку они
наделены способностью распознавать опухолевые клетки, но неактивны в их отношении.
Активация их производится с помощью анти-CD-3 антител и ИЛ-2. Метод показал
наибольшую эффективность в лечении рака почки (33% ремиссий).
Колониестимулируюшие факторы.
К цитокинам также относятся и гематогормоны, или колониестимулирующие
факторы — гликопротеины, регулирующие пролиферацию, созревание и биологическую
активность клеток крови. Колониестимулирующие факторы в настоящее время получают
методом генной инженерии.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует
образование зрелых нейтрофилов за счёт усиления пролиферации и дифференцировки
клеток-предшественников в костном мозге. Одновременно он регулирует
функциональную активность зрелых нейтрофилов, усиливая их антителозависимую
цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам.
Рекомбинантный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
(ГМ-КСФ) оказывает аналогичное действие как на гранулоциты, так и на макрофаги.
ГМ-КСФ выпускается под названием лейкомакс (молграмостим), Г-КСФ
негликолизированный под названием нейпоген или филграстим, а гликолизированный —
граноцит или ленограстим. Эти препараты широко используются в клинике для борьбы с
нейтропенией, а также с целью предупреждения миелодепрессии.
В эту группу входят и макрофагальный колониестимулирующий фактор,
стимулирующий продукцию моноцитов, интерлейкин-3, влияющий на клеткипредшественники белой и красной крови и мегакариоцитов, эритропоэтин (ЕРО),
влияющий на клетки-предшественники эритроцитов и мегакариоцитов.
Применение этих препаратов позволяет уменьшить число опасных для жизни
инфекционных осложнений, которые развиваются у больных с нейтропенией.
Новым методом в комплексной терапии опухолей стала системная энзимо-терапия.
Основанием применения служит то, что —
 энзимы активируют иммунные клетки, результатом чего является повышение
цитотоксической активности макрофагов и естественных киллеров, а также
увеличение продукции цитокинов;
 энзимы снижают чрезмерную экспрессию адгезивных молекул, неконтролируемая
экспрессия которых способствует инвазии опухолей в окружающие ткани и их
метастазированию;
 повышается фибринолитическая активность сыворотки крови;
 повышается чувствительность опухолевых клеток к лучевой терапии и действию
цитостатиков;
 папаин, входящий в состав препаратов, обладает радиопротективным действием,
так как способствует элиминации из организма свободнорадикальных групп.
154
Принципиально новым направлением в лекарственной терапии злокачественных
опухолей является разработка и клиническая апробация препаратов группы ингибиторов
автогенеза.
Успешное лечение злокачественных новообразований возможно только путем
воздействия на все этапы развития опухоли. Поэтому в последние годы очень интенсивно
развивается направление терапии опухолей, нацеленное на ингибирование ангиогенеза.
В процессе собственного развития, по достижении определённого размера (1-2 мм),
опухоль начинает продуцировать медиаторы ангиогенеза. Возникает так называемое
«ангиогенное переключение», нарушающее баланс между про- и антиангиогенными
факторами. Вследствие этого появляются новые сосуды, непосредственно питающие
опухоль и характеризующиеся чрезмерной извитостью, дезорганизацией и повышенной
проницаемостью. Тем самым, обеспечивается доставка питательных веществ и кислорода
к опухолевых клеткам, создаются условия для метастазирования.
Ключевым медиатором ангиогенеза является сосудистый эндотелиальный фактор
роста (VEGF), выделяемый большинством злокачественных опухолей (рак лёгкого,
молочной железы, ободочной и прямой кишки, почки и др.). Помимо обеспечения
образования сосудистой сети опухоли, VEGF стимулирует образование лимфатических
сосудов и распространение по ним злокачественных клеток в регионарные лимфатические
узлы, а также подавляет иммунный ответ организма. Поэтому усиление экспрессии VEGF
коррелирует с неблагоприятным прогнозом, в том числе с агрессивным ростом опухоли,
рецидивами, метастазированием и уменьшением выживаемости.
Блокирование VEGF улучшает результаты применения современных лекарственных
методов лечения злокачественных опухолей (химиотерапию и противоопухолевую
биотерапию), увеличивая проникновение препаратов в опухолевые клетки благодаря
снижению внутриопухолевого давления, вызывает регресс опухоли благодаря обратному
развитию незрелых кровеносных сосудов и уменьшает вероятность метастазирования
опухолей.
Всё это возможно с помощью моноклональных гуманизированных антител к VEGF.
В 2005 году в России зарегистрирован первый препарат из этой группы — Авастин
(бевацизумаб), разработанный компанией F.Hoffmann-La Roche (Швейцария). Применение
авастина при метастатическом раке ободочной и прямой кишки позволило увеличить на
71% медиану выживаемости без прогрессирования и на 30% медиану общей
выживаемости. Следует отметить, что авастин проявляет синергизм по отношению к
химиопрепаратам и применяется в сочетании с традиционными эффективными схемами
химиотерапии.
Вопросы для самоподготовки:
1. Основные принципы лекарственной терапии опухолей.
2. Доза препарата (разовая, суммарная). Расчёт дозы препарата.
3. Показания, противопоказания к химиотерапии.
4. Факторы, определяющие эффективность лекарственной терапии опухолей.
5. Адъювантная, неоадъювантная химиотерапия. Задачи неоадъювантной химиотерапии.
6. Моно- и полихимиотерапия.
7. Оценка лечебного воздействия противоопухолевых средств.
8. Побочные реакции химиотерапии (непосредственные, ближайшие, отсроченные).
9. Токсическое действие химиопрепаратов на различные органы.
10. Клинико-морфологическая классификация противоопухолевых средств.
11. Механизм действия основных противоопухолевых препаратов.
12. Значение гормонотерапии в онкологии.
13. Виды гормонотерапии.
14. Модификаторы биологических реакций.
15. Иммунотерапия (определение, основные методы).
155
16. Основные группы иммуномодуляторов.
17. Активная иммунотерапия, её составные части.
18. Пассивная иммунотерапия.
19. Адаптивная иммунотерапия.
20. Колониестимулирующие факторы.
Рекомендуемая литература:
1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Справочник под ред.
Н.И.Переводчиковой — М, 2005.
2. Новое в онкологии. Сборник научных трудов под ред. И.В.Поддубной,
Н.А. Огнерубова. —Воронеж, 1997.
3. Моисеенко В.М. Биотерапия солидных опухолей (лекции по онкологии) //
"Вопросы онкологии" — 1998. — №1.
4. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии // International journal on
immunoreabilitation, 1997.
5. Гершанович М.Л. и др. β-лейкин в профилактике и коррекции токсической
лейкопении //"Вопросы онкологии"— 1998.— №2.
6. Алексеев Б.Я., Оганезов В.К. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного
рака мочевого пузыря препаратом рекомбинантного интерлейкина-2 // Российский
онкологический журнал —1998.— №1.
7. Фетисов В.М., Коренев С.В. Учебное пособие по онкологии (в двух
частях). – 4-е изд., дополненное и переработанное, Смоленск, 2006. – 132 с.
8.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи
населению России в 2011 году.– М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2012.
Оглавление
Общие вопросы онкологии. Закономерности развития опухолей…………………………3
Общие принципы диагностики и лечения злокачественных опухолей………………….. 18
Рак молочной железы…………………………………………………………………………38
Лимфогранулематоз…………………………………………………………………………..53
Рак шейки матки……………………………………………………………………………….63
Колоректальный рак ………………………………………………………………………….69
Рак легкого……………………………………………………………………………………..73
Рак желудка ……………………………………………………………………….…………..87
Злокачественные опухоли кожи……………………………………………………………99
Рак щитовидной железы…………………………………………………………………….117
Лекарственная терапия злокачественных опухолей………………………………………138
156
Учебное пособие по онкологии
(для студентов лечебного факультета).
Под редакцией В.И. Соловьева, Е.Н. Семкиной
Составители:
Владимир Иванович Соловьев
Елена Николаевна Семкина
Владимир Сергеевич Зуй
Андрей Александрович Макуров
Ирина Евгеньевна Захарова