СИГНАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ МОЗГА, РЕГУЛИРУЕМЫЕ

Реклама
2014
ÖÈÒÎËÎÃÈß
Ò î ì 56, ¹ 11
ÑÈÃÍÀËÜÍÛÅ ÑÈÑÒÅÌÛ ÌÎÇÃÀ, ÐÅÃÓËÈÐÓÅÌÛÅ ÈÍÑÓËÈÍÎÌ, ÈÔÐ-1
È ËÅÏÒÈÍÎÌ, Â ÓÑËÎÂÈßÕ ÏÐÅÄÄÈÀÁÅÒÀ È ÑÀÕÀÐÍÎÃÎ ÄÈÀÁÅÒÀ 2-ÃÎ ÒÈÏÀ
© À. Î. Øïàêîâ
Èíñòèòóò ýâîëþöèîííîé ôèçèîëîãèè è áèîõèìèè èì. È. Ì. Ñå÷åíîâà ÐÀÍ, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã,
e-mail: [email protected]
À. Î. Øïàêîâ
Îäíèì èç âàæíåéøèõ ôàêòîðîâ, âåäóùèõ ê ðàçâèòèþ ïðåääèàáåòà è ñàõàðíîãî äèàáåòà 2-ãî òèïà
(ÑÄ2), ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿ â ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ èíñóëèíîì, èíñóëèíîïîäîáíûì ôàêòîðîì ðîñòà-1 (ÈÔÐ-1) è ëåïòèíîì. Ïðè÷èíàìè ýòèõ íàðóøåíèé ÿâëÿþòñÿ èçìåíåíèÿ îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíîãî áàëàíñà è ëèïèäíîãî îáìåíà, âåäóùèå ê ëèïîòîêñè÷íîñòè è
ñòðåññó ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà â íåéðîíàëüíûõ êëåòêàõ, à òàêæå äèñôóíêöèè â íåéðîìåäèàòîðíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà, ôóíêöèîíàëüíî ñâÿçàííûõ ñ èíñóëèíîâîé, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíûìè
ñèñòåìàìè. Èäåíòèôèêàöèÿ ìîëåêóëÿðíûõ íàðóøåíèé â èíñóëèíîâîé, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîâîé ñèñòåìàõ
ìîçãà â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà äëÿ ðàííåé äèàãíîñòèêè ýòèõ çàáîëåâàíèé, à òàêæå äëÿ ðàçðàáîòêè íîâûõ ñòðàòåãèé äëÿ ïðåâåíòèâíîãî ëå÷åíèÿ ÑÄ2 íà ñòàäèè ïðåääèàáåòà.
 îáçîðå ïðîàíàëèçèðîâàíû äàííûå ëèòåðàòóðû è ðåçóëüòàòû ñîáñòâåííûõ èññëåäîâàíèé, êàñàþùèåñÿ
èçìåíåíèé â èíñóëèíîâîé, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è
ÑÄ2 è èõ ðîëè â ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçå ÑÄ2, à òàêæå îáñóæäàþòñÿ ïîäõîäû, íàïðàâëåííûå íà âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ýòèõ ñèñòåì.
Ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì
Ê ë þ ÷ å â û å ñ ë î â à: ãèïîòàëàìóñ, èíñóëèí, èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð ðîñòà-1, ëåïòèí, ìîçã, ðåöåïòîð èíñóëèíà, ñàõàðíûé äèàáåò.
Ï ð è í ÿ ò û å ñ î ê ð à ù å í è ÿ: ÈÐ — èíñóëèíîâûé ðåöåïòîð, ÈÔÐ-1 — èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð
ðîñòà-1, ÈÔÐ1Ð — ðåöåïòîð èíñóëèíîïîäîáíîãî ôàêòîðà ðîñòà-1, ÈÔÐÑÁ — ÈÔÐ-ñâÿçûâàþùèé áåëîê,
ÌÑà — ìåëàíîöèòñòèìóëèðóþùèé ãîðìîí, ÑÄ2 — ñàõàðíûé äèàáåò 2-ãî òèïà, ÑÝÐ — ñòðåññ ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà, IRS1 è IRS2 — èíñóëèí-ðåöåïòîðíûå ñóáñòðàòû 1-ãî è 2-ãî òèïîâ, PI3K —
ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3-êèíàçà.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ â ìèðå íå ìåíåå 30—40 % íàñåëåíèÿ èìåþò èçáûòî÷íóþ ìàññó òåëà è äðóãèå ìåòàáîëè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà. Ïðè îòñóòñòâèè àäåêâàòíîé òåðàïèè
îíè ñíà÷àëà ïåðåõîäÿò â ñòàäèþ ïðåääèàáåòà, äëÿ êîòîðîãî õàðàêòåðíî ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé ê èíñóëèíó, è äàëåå, ïðè íåáëàãîïðèÿòíîì ñöåíàðèè, â ÿâíûé
ñàõàðíûé äèàáåò 2-ãî òèïà (ÑÄ2), êîòîðûé õàðàêòåðèçóåòñÿ øèðîêèì ñïåêòðîì îñëîæíåíèé ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé, âûäåëèòåëüíîé, íåðâíîé, ýíäîêðèííîé è
äðóãèõ ñèñòåì îðãàíèçìà. Îäíèì èç ïåðñïåêòèâíûõ è
ìíîãîîáåùàþùèõ ïîäõîäîâ äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ ðàçâèòèÿ ÿâíîãî ÑÄ2 ÿâëÿåòñÿ åãî ïðåâåíòèâíîå ëå÷åíèå íà
ñòàäèè ïðåääèàáåòà è ðàííåãî ÑÄ2, êîãäà íàðóøåíèÿ â
îðãàíèçìå, âûçâàííûå íàðàñòàþùåé èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòüþ, äèñëèïèäåìèåé è îêèñëèòåëüíûì ñòðåññîì,
åùå îáðàòèìû.  òî æå âðåìÿ äî ñèõ ïîð îñíîâíîå âíèìàíèå óäåëÿþò ëå÷åíèþ óæå ðàçâèâøåãîñÿ çàáîëåâàíèÿ, äëÿ
êîòîðîãî õàðàêòåðíà òÿæåëàÿ ñèìïòîìàòèêà. Ïðè ýòîì
êîððåêöèè ìåòàáîëè÷åñêèõ è ôóíêöèîíàëüíûõ íàðóøåíèé, âîçíèêàþùèõ íà ñòàäèè ïðåääèàáåòà è ðàííåãî ÑÄ2,
îáû÷íî íå óäåëÿþò äîëæíîãî âíèìàíèÿ.
Îáùåïðèíÿòîé ÿâëÿåòñÿ òî÷êà çðåíèÿ î òîì, ÷òî îïðåäåëÿþùóþ ðîëü â ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçå ïðåääèàáåòà
è ÑÄ2 èãðàþò èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü, îêèñëèòåëü-
íûé ñòðåññ, äèñëèïèäåìèÿ, ëèïîòîêñè÷íîñòü. Îäíàêî â
ïîñëåäíèå ãîäû íàêàïëèâàåòñÿ âñå áîëüøå ñâèäåòåëüñòâ
òîãî, ÷òî âàæíóþ ðîëü çäåñü èãðàþò ãîðìîíàëüíûå ôàêòîðû (Shpakov, Derkach, 2013). Ïîñêîëüêó íàðóøåíèÿ â
ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ âûÿâëÿþòñÿ íà ñòàäèè ïðåääèàáåòà è ðàííåãî ÑÄ2, èõ êîððåêöèþ ìîæíî
ðàññìàòðèâàòü êàê îäèí èç ïóòåé ïðåâåíòèâíîãî ëå÷åíèÿ
è ïðîôèëàêòèêè ÑÄ2. Â ïîëíîé ìåðå ýòî îòíîñèòñÿ ê ãîðìîíàëüíûì ñèãíàëüíûì ñèñòåìàì ìîçãà, êîòîðûå ðåãóëèðóþòñÿ èíñóëèíîì è èíñóëèíîïîäîáíûì ôàêòîðîì ðîñòà-1 (ÈÔÐ-1), ëåïòèíîì, íåéðîïåïòèäàìè, ìîíîàìèíàìè
è íåéðîòðîôè÷åñêèìè ôàêòîðàìè (Cole et al., 2007; de la
Monte, 2009; de la Monte et al., 2010; Shpakov et al., 2011;
Shpakov, 2012). Êëþ÷åâóþ ðîëü çäåñü èãðàþò èçìåíåíèÿ
â ãîðìîíàëüíîì ñòàòóñå ãèïîòàëàìóñà, ñèãíàëüíûå ñèñòåìû êîòîðîãî ó÷àñòâóþò â ðåãóëÿöèè âñåé ãîðìîíàëüíîé
ñåòè ìîçãà è ÷åðåç íåå âîâëå÷åíû â êîíòðîëü óãëåâîäíîãî
è æèðîâîãî îáìåíîâ â ïåðèôåðè÷åñêèõ îðãàíàõ è òêàíÿõ
(Obici et al., 2002b; Gelling et al., 2006; Morton, 2007; Purkayastha et al., 2011; Meek, Morton, 2012; Abraham et al.,
2013).
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà îáóñëîâëåíû ìíîãèìè ïðè÷èíàìè, ñðåäè êîòîðûõ ñíèæåíèå óðîâíÿ ãîðìîíîâ è íåé789
À. Î. Øïàêîâ
790
ðîìåäèàòîðîâ, íàðóøåíèå èõ òðàíñïîðòà è ïðîöåññèíãà â
íåéðîíàëüíûõ êëåòêàõ, èçìåíåíèå ýêñïðåññèè è ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ áåëêîâ — êîìïîíåíòîâ
ýòèõ ñèñòåì. Âîçíèêíóâ â îäíîì ñèãíàëüíîì êàñêàäå, òàêèå íàðóøåíèÿ îõâàòûâàþò âñþ ñåòü ñèãíàëüíûõ ñèñòåì
ìîçãà, ÷òî âåäåò ê èçìåíåíèþ öåíòðàëüíîé ðåãóëÿöèè
ôóíêöèé ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé, ñíèæåíèþ èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê èíñóëèíó è äðóãèì ãîðìîíàì, ôîðìèðîâàíèþ ïðåääèàáåòè÷åñêîãî ñèìïòîìîêîìïëåêñà (Shpakov,
2012). Ñâîåâðåìåííîå, íà ñòàäèè ïðåääèàáåòà, âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèé ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ñïîñîáíî íîðìàëèçîâàòü öåíòðàëüíóþ ðåãóëÿöèþ ïåðèôåðè÷åñêîãî
ìåòàáîëèçìà è ïðåäîòâðàòèòü ïåðåõîä ïðåääèàáåòà â ÿâíûé ÑÄ2. Îäíàêî äëÿ ðàçðàáîòêè ýôôåêòèâíûõ ïîäõîäîâ,
ïîçâîëÿþùèõ âîññòàíîâèòü öåíòðàëüíóþ ðåãóëÿöèþ íà
ñòàäèè ïðåääèàáåòà, íåîáõîäèìî èäåíòèôèöèðîâàòü íàðóøåíèÿ â ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà, âîçíèêàþùèå íà
ðàííèõ ñòàäèÿõ äèàáåòè÷åñêîé ïàòîëîãèè, à òàêæå âûÿñíèòü ìîëåêóëÿðíûå ïðè÷èíû è ïàòîãåíåòè÷åñêèå ïîñëåäñòâèÿ òàêèõ íàðóøåíèé. Íàèáîëüøèé èíòåðåñ â ýòîì îòíîøåíèè ïðåäñòàâëÿþò ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì, êîòîðûå
èãðàþò èñêëþ÷èòåëüíî âàæíóþ ðîëü â êîíòðîëå ýíäîêðèííîé, íåðâíîé, ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé è äðóãèõ ñèñòåì
îðãàíèçìà, ðåãóëÿöèè óãëåâîäíîãî è ëèïèäíîãî îáìåíîâ,
öåíòðàëüíîé è ïåðèôåðè÷åñêîé èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè. Ôóíêöèîíàëüíîìó ñîñòîÿíèþ ýòèõ ñèñòåì è íàðóøåíèÿì â íèõ íà ñòàäèè ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 è áóäåò ïîñâÿùåí íàñòîÿùèé îáçîð.
Ïðè÷èíû íàðóøåíèé
ãîðìîíàëüíîé ðåãóëÿöèè â ìîçãå
â óñëîâèÿõ äèàáåòè÷åñêîé ïàòîëîãèè
Ïðè÷èíû, êîòîðûå âåäóò ê íàðóøåíèþ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, ðåãóëèðóåìûõ èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì, óñëîâíî ìîæíî ðàçäåëèòü íà
äâå ãðóïïû. Ïåðâàÿ èç íèõ âêëþ÷àåò â ñåáÿ ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, äèñëèïèäåìèþ è îêèñëèòåëüíûé ñòðåññ,
ÿâëÿþùèåñÿ ñëåäñòâèåì èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è
ãèïåðãëèêåìèè, â òî âðåìÿ êàê âòîðàÿ ñâÿçàíà ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèîíèðîâàíèÿ íåéðîìåäèàòîðíûõ ñèñòåì ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ ìîíîàìèíàìè è íåéðîïåïòèäàìè, êîòîðûå âîâëå÷åíû â êîíòðîëü èíñóëèíîâîé, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà. Íàèáîëüøåå çíà÷åíèå
èìåþò èçìåíåíèÿ è íàðóøåíèÿ, âîçíèêàþùèå â ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ, êîòîðûå èãðàþò êëþ÷åâóþ ðîëü â
èíòåãðèðîâàíèè ñèãíàëîâ â ÖÍÑ è îáåñïå÷åíèè âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó íåéðîíàëüíîé ñåòüþ ìîçãà è ñèãíàëàìè,
ïîñòóïàþùèìè ñ ïåðèôåðèè (Sahu, 2011; Williams et al.,
2011).
Îäíèì èç âàæíåéøèõ ôàêòîðîâ, âûçûâàþùèõ íàðóøåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ ñèñòåì â
ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è
ÑÄ2, ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿ ëèïèäíîãî îáìåíà (Martinez de
Morentin et al., 2010). Ýêòîïè÷åñêîå íàêîïëåíèå ëèïèäîâ
â b-êëåòêàõ ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, ïå÷åíè, ñåðäöå, ñêåëåòíûõ ìûøöàõ, ïî÷êàõ è äðóãèõ îðãàíàõ â óñëîâèÿõ
îæèðåíèÿ è ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà âåäåò ê ëèïîòîêñè÷íîñòè, ÷òî â äàëüíåéøåì âûçûâàåò ñèëüíî âûðàæåííóþ èíñóëèíîâóþ ðåçèñòåíòíîñòü, àòåðîãåííóþ äèñëèïèäåìèþ è ãèïåðèíñóëèíåìèþ.  êîíå÷íîì èòîãå, ëèïîòîêñè÷íîñòü ÿâëÿåòñÿ òðèããåðîì ïðåääèàáåòà, ÿâíîãî ÑÄ2 è
åãî îñëîæíåíèé — ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé,
æèðîâîé äèñòðîôèè ïå÷åíè è äèàáåòè÷åñêîé íåôðîïàòèè. Ôóíêöèþ çàùèòû ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé îò ýêòîïè÷åñêîãî íàêîïëåíèÿ ëèïèäîâ âûïîëíÿþò ëåïòèí è äðóãèå
àäèïîêèíû (Minocci et al., 2000; Yadav et al., 2011). Íàðóøåíèå ìåòàáîëèçìà ëèïèäîâ è íàêîïëåíèå èõ ïðîèçâîäíûõ, íåãàòèâíî âëèÿþùèõ íà áèîõèìè÷åñêèå ïðîöåññû, ïðîèñõîäÿò òàêæå è â ðàçëè÷íûõ îòäåëàõ ìîçãà, ÷òî
ïðèâîäèò ê öåíòðàëüíîé ëèïîòîêñè÷íîñòè è âûçûâàåò íàðóøåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè íåéðîíàëüíûõ êëåòîê. Íàèáîëüøåå çíà÷åíèå èìååò ïîðàæåíèå ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ îñíîâíûìè ñåíñîðàìè öèðêóëèðóþùèõ â êðîâè ãëþêîçû è ëèïèäîâ è
îñóùåñòâëÿþò ìîäóëÿöèþ ýíåðãåòè÷åñêîãî ãîìåîñòàçà â
ÖÍÑ è ïåðèôåðè÷åñêèõ îðãàíàõ è òêàíÿõ. Ëèïîòîêñè÷íîñòü â ãèïîòàëàìóñå è äðóãèõ îòäåëàõ ìîçãà òàêæå ìîæåò áûòü ðåçóëüòàòîì íàðóøåíèÿ ìîäóëèðóþùåãî âëèÿíèÿ ðåãóëÿòîðíûõ ïåïòèäîâ è ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ íà
ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ìåòàáîëè÷åñêèõ ïóòåé ýíäîãåííûõ æèðíûõ êèñëîò è ëèïèäîâ. Âàæíåéøèìè êîìïîíåíòàìè ýòèõ ïóòåé â ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ ÿâëÿþòñÿ ôåðìåíòû — ÀÌÔ-àêòèâèðóåìàÿ ïðîòåèíêèíàçà
è ñèíòàçà æèðíûõ êèñëîò, à òàêæå ïðîìåæóòî÷íûå ïðîäóêòû áèîõèìè÷åñêèõ ïðåâðàùåíèé — ìàëîíèë-êîýíçèì À è êîýíçèì À, ñîåäèíåííûé ñ äëèííîöåïî÷å÷íûìè
æèðíîêèñëîòíûìè ðàäèêàëàìè (Martinez de Morentin
et al., 2010).
Ëèïîòîêñè÷íîñòü â ÖÍÑ ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ ñòðåññà ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà (ÑÝÐ), äëÿ êîòîðîãî
õàðàêòåðíû íàðóøåíèÿ ïðîöåññà êîíôîðìàöèîííîãî ñîçðåâàíèÿ áåëêîâ â ýíäîïëàçìàòè÷åñêîì ðåòèêóëóìå, ñíèæåíèå èõ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè, à òàêæå èçìåíåíèÿ â ýêñïðåññèè áîëüøîãî ÷èñëà ãåíîâ. Âàæíóþ ðîëü â
ðàçâèòèè ÑÝÐ èãðàåò ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ ãîìîöèñòåèíà â ïëàçìå êðîâè âñëåäñòâèå íàðóøåíèÿ îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíîãî áàëàíñà è ïîâðåæäåíèÿ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê â óñëîâèÿõ óìåðåííîé ãèïåðãëèêåìèè è
äèñëèïèäåìèè, êîòîðûå íàáëþäàþòñÿ â óñëîâèÿõ îæèðåíèÿ, ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà è ïðåääèàáåòà. Ðîëü ÑÝÐ
â ðàçâèòèè ñèëüíî âûðàæåííîé èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è íàðóøåíèé óãëåâîäíîãî îáìåíà, õàðàêòåðíûõ äëÿ
ÑÄ2, áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà äëÿ ÷óâñòâèòåëüíûõ ê
èíñóëèíó ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé è ïàíêðåàòè÷åñêèõ
b-êëåòîê (Ozcan et al., 2004; Huang et al., 2007; Wang et al.,
2009).  äàëüíåéøåì áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èçáûòî÷íîå ïîòðåáëåíèå ïèùè ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ õðîíè÷åñêîãî ÑÝÐ
â ãèïîòàëàìóñå è âûçûâàåò ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè
ìîçãà è ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé ê èíñóëèíó è ëåïòèíó,
÷òî õàðàêòåðíî äëÿ ïðåääèàáåòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé (Zhang
et al., 2008; Ozcan et al., 2009). Äîêàçàòåëüñòâîì â ïîëüçó
âçàèìîñâÿçè ìåæäó ÑÝÐ â ãèïîòàëàìóñå è ðàçâèòèåì èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè ÿâëÿþòñÿ ðåçóëüòàòû, ïîëó÷åííûå ñ ïîìîùüþ ôàðìàêîëîãè÷åñêîé ìîäåëè ÑÝÐ,
âûçâàííîé èíòðàöåðåáðàëüíûì ââåäåíèåì ìûøàì òàïñèãàðãèíà, ñïåöèôè÷åñêîãî èíãèáèòîðà Ca2+-ÀÒÐàçû ìåìáðàíû ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà (Purkayastha et al.,
2011). Äàæå êðàòêîâðåìåííûé, â òå÷åíèå 3 ñóò, ÑÝÐ â ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ âûçûâàë íàðóøåíèå òîëåðàíòíîñòè ê ãëþêîçå, ñèñòåìíóþ èíñóëèíîâóþ ðåçèñòåíòíîñòü è ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. Èíãèáèðîâàíèå ôàêòîðà NF-kB, êîòîðûé âîâëå÷åí â ìîëåêóëÿðíûå
ìåõàíèçìû ðàçâèòèÿ ÑÝÐ, è îáðàáîòêà æèâîòíûõ òàóðîóðñîäåçîêñèõîëåâîé êèñëîòîé — ìîùíûì èíãèáèòîðîì
ÑÝÐ — ïîëíîñòüþ ïðåäîòâðàùàëè íåãàòèâíîå âëèÿíèå
òàïñèãàðãèíà íà ôóíêöèè íåéðîíàëüíûõ êëåòîê (Purkayastha et al., 2011). Ëèïîòîêñè÷íîñòü è ÑÝÐ âûçûâàþò íà-
Ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì
ðóøåíèÿ â ðàçëè÷íûõ çâåíüÿõ èíñóëèíîâîé, ÈÔÐ-1 è
ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíûõ ñèñòåì â ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ, ìíîãèå èç êîòîðûõ ÿâëÿþòñÿ îáùèìè è ïðèâîäÿò ê
ñèñòåìíîé ðåçèñòåíòíîñòè ê ïåïòèäàì èíñóëèíîâîãî ñåìåéñòâà è ëåïòèíó.
Ê èçìåíåíèþ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè èíñóëèíîâîé è ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ìîãóò òàêæå
ïðèâîäèòü ãîðìîíàëüíûå íàðóøåíèÿ, âîçíèêàþùèå â
äðóãèõ öåíòðàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ, â ïåðâóþ î÷åðåäü â ìåëàíîêîðòèíîâîé, ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé è äîôàìèíåðãè÷åñêîé (Lustman, Clouse, 2005; Nogueiras et al.,
2007; Zhou et al., 2007; Øïàêîâ, 2012; Øïàêîâ, Äåðêà÷,
2012; Shpakov et al., 2012a, 2012b; Garber et al., 2013).
Çäåñü ïðàâîìåðíî ãîâîðèòü î öåíòðàëüíîì ãåíåçå ïðåääèàáåòà è ÑÄ2. Â îñíîâå ýòîãî ëåæàò òåñíûå âçàèìîñâÿçè
ìåæäó íåéðîìåäèàòîðíûìè ñèñòåìàìè ìîçãà, íàðóøåíèÿ
â îäíîé èëè íåñêîëüêèõ èç êîòîðûõ ïî «ïðèíöèïó äîìèíî» ïðèâîäÿò ê çàïóñêó êîìïåíñàòîðíûõ ìåõàíèçìîâ
â äðóãèõ ñèñòåìàõ, ÷òî ñïóñòÿ îïðåäåëåííîå âðåìÿ âûçûâàåò äåçèíòåãðàöèþ âñåé ãîðìîíàëüíîé ñåòè ìîçãà. Êëþ÷åâóþ ðîëü çäåñü èãðàþò êîìïåíñàòîðíûå èçìåíåíèÿ
ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ áåëêîâ èëè èõ
êàñêàäîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ îáùèìè êîìïîíåíòàìè ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, ðåãóëèðóåìûõ ðàçëè÷íûìè ãîðìîíàìè è
íåéðîìåäèàòîðàìè (Shpakov et al., 2011; Shpakov, 2012).
Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå èíñóëèíîâîé
è ÈÔÐ-1 ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà
â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2
Òðàäèöèîííî ïåðâîñòåïåííîå çíà÷åíèå â ýòèîëîãèè è
ïàòîãåíåçå ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 îòâîäèòñÿ ôóíêöèîíàëüíîìó ñîñòîÿíèþ èíñóëèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû. Íå
ÿâëÿåòñÿ èñêëþ÷åíèåì è èíñóëèíîâàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà ìîçãà, êîòîðàÿ âîâëå÷åíà â ðåãóëÿöèþ ôóíäàìåíòàëüíûõ êëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ â íåéðîíàëüíûõ êëåòêàõ è ÷åðåç öåíòðàëüíûå ìåõàíèçìû êîíòðîëèðóåò ìåòàáîëè÷åñêèå è ðîñòîâûå ïðîöåññû íà ïåðèôåðèè, â òîì ÷èñëå
÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê èíñóëèíó. Íàðóøåíèÿ â èíñóëèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìå ìîçãà, âûçûâàþùèå ðåçèñòåíòíîñòü íåéðîíàëüíûõ êëåòîê ê èíñóëèíó, âûÿâëÿþòñÿ íå òîëüêî ïðè ìåòàáîëè÷åñêîì ñèíäðîìå, ïðåääèàáåòå
è ÑÄ2, íî è ÿâëÿþòñÿ îäíîé èç êëþ÷åâûõ ïðè÷èí áîëåçíè
Àëüöãåéìåðà, ðàññìàòðèâàåìîé êàê ÑÄ 3-ãî òèïà, è äðóãèõ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé (de la Monte, 2010;
de la Monte, Tong, 2014).
Ïîêàçàíî, ÷òî â òêàíÿõ ìîçãà èìåþòñÿ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíûå èíñóëèíîâûå ðåöåïòîðû (ÈÐ) (Boura-Halfon,
Zick, 2009). Èíñóëèí, ñèíòåçèðóåìûé â îñíîâíîì b-êëåòêàìè îñòðîâêîâ Ëàíãåðãàíñà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, ëåãêî ïðîíèêàåò â ìîçã ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð,
ñâÿçûâàåòñÿ òàì ñ ÈÐ, ñòèìóëèðóåò èõ òèðîçèíêèíàçíóþ
àêòèâíîñòü è âûçûâàåò ôîñôîðèëèðîâàíèå áåëêîâ — èíñóëèíîðåöåïòîðíûõ ñóáñòðàòîâ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ (IRS1 è
IRS2) (ðèñ. 1). Ýòî ïðèâîäèò ê àêòèâàöèè íèæåëåæàùèõ
ýôôåêòîðíûõ áåëêîâ, êîòîðûå âîâëå÷åíû â êîíòðîëü
ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè çàâèñèìûõ îò èíñóëèíà
òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ, îòâåòñòâåííûõ çà ðîñò,
äèôôåðåíöèðîâàíèå, àïîïòîç è äðóãèå ôóíäàìåíòàëüíûå
êëåòî÷íûå ïðîöåññû. Ñõîäíûé ìåõàíèçì äåéñòâèÿ óñòàíîâëåí è äëÿ ÈÔÐ-1, êîòîðûé, òàê æå êàê è èíñóëèí, îòíîñèòñÿ ê ïåïòèäàì èíñóëèíîâîãî ñåìåéñòâà. ÈÔÐ-1 ñèíòåçèðóåòñÿ â ïå÷åíè è ìîçãå è îñóùåñòâëÿåò ñâîè ðåãóëÿòîðíûå ýôôåêòû íà íåéðîíàëüíûå è ãëèàëüíûå êëåòêè
791
÷åðåç íàäåëåííûå òèðîçèíêèíàçíîé àêòèâíîñòüþ ðåöåïòîðû ÈÔÐ-1 (ÈÔÐ1Ð). ÈÐ è ÈÔÐ1Ð ëîêàëèçîâàíû âî
ìíîãèõ îòäåëàõ ìîçãà ñ íàèáîëüøåé èõ ïëîòíîñòüþ â
îáîíÿòåëüíûõ ëóêîâèöàõ, ãèïîòàëàìóñå, ãèïïîêàìïå
è êîðå ãîëîâíîãî ìîçãà, ÷òî óêàçûâàåò íà êëþ÷åâóþ ðîëü
èíñóëèíà è ÈÔÐ-1 â êîíòðîëå ýíåðãåòè÷åñêîãî ãîìåîñòàçà, ðåãóëÿöèè íåéðîãåíåçà è ñèíàïòîãåíåçà. Ñèãíàëüíûå
ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì è ÈÔÐ-1, èìåþò ìíîãî îáùèõ çâåíüåâ è òåñíî âçàèìîäåéñòâóþò ñ äðóãèìè íåéðîìåäèàòîðíûìè ñèñòåìàìè. Âñëåäñòâèå ýòîãî
èíñóëèí è ÈÔÐ-1 îïîñðåäîâàííî ó÷àñòâóþò â êîíòðîëå
ïèùåâîãî ïîâåäåíèÿ, ïàìÿòè, îáó÷åíèÿ, äåïðåññèâíûõ
ñîñòîÿíèé è òåðìîðåãóëÿöèè, â ðåãóëÿöèþ êîòîðûõ âîâëå÷åíî ìíîæåñòâî äðóãèõ ãîðìîíîâ è ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ. Îêàçûâàÿ âëèÿíèå íà ãèïîòàëàìè÷åñêèå íåéðîíû,
èíñóëèí è ÈÔÐ-1 êîíòðîëèðóþò âñå îñíîâíûå çâåíüÿ ýíäîêðèííîé ñèñòåìû è ðåãóëèðóåìûå ÷åðåç íåå áèîõèìè÷åñêèå è ôèçèîëîãè÷åñêèå ïðîöåññû (D’Ercole et al., 2002;
Bondy, Cheng, 2004; Gerozissis, 2008).
Îäíèì èç âàæíåéøèõ ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ, ðåãóëèðóåìûõ èíñóëèíîì è ÈÔÐ-1, ÿâëÿåòñÿ 3-ôîñôîèíîçèòèäíûé ïóòü, âêëþ÷àþùèé â ñåáÿ ôóíêöèîíàëüíî ñîïðÿæåííóþ ñ IRS-áåëêàìè p110/p85-ãåòåðîäèìåðíóþ ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3-êèíàçó (PI3K), êàòàëèçèðóþùóþ îáðàçîâàíèå âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3,4-äèôîñôàòà è ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3,4,5-òðèôîñôàòà, è äâå ñåðèí/òðåîíèíîâûå ïðîòåèíêèíàçû —
3-ôîñôîèíîçèòèäçàâèñèìóþ êèíàçó-1 è ïðîòåèíêèíàçó B
(AKT-êèíàçó). Âûçûâàåìàÿ èíñóëèíîì àêòèâàöèÿ AKTêèíàçû ïðèâîäèò ê òðàíñëîêàöèè èíñóëèíçàâèñèìîãî
òðàíñïîðòåðà GLUT4 â ïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó è âûçûâàåò àêòèâàöèþ çàõâàòà ãëþêîçû êëåòêàìè. AKT-êèíàçà òàêæå êîíòðîëèðóåò àêòèâíîñòü êèíàçû-3 ãëèêîãåíñèíòåòàçû, êîòîðàÿ ðåãóëèðóåò ñèíòåç ñâîáîäíûõ æèðíûõ
êèñëîò è ãëèêîãåíà, èíãèáèðóåò àïîïòîç, ñòèìóëèðóåò
âûæèâàåìîñòü êëåòîê ÷åðåç ïîñðåäñòâî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ áåëêîâ BAD (BCL2 Antagonist of Cell Death) è
FKHRL1 (ForKHead-ReLated Family of Mammalian Transcription Factor-1). Íàðÿäó ñ ýòèì AKT-êèíàçà àêòèâèðóåò
ïðîòåèíêèíàçó mTOR (mammalian Target Of Rapamycin),
÷òî ïðèâîäèò ê ôîñôîðèëèðîâàíèþ ðèáîñîìàëüíîé
S6-êèíàçû è ëåæèò â îñíîâå ðåãóëÿöèè òðàíñëÿöèè ìíîæåñòâà êëàññîâ ìÐÍÊ (ðèñ. 1). Ïîêàçàíî, ÷òî ìèøåíüþ
AKT-êèíàçû ÿâëÿåòñÿ áåëîê FBP-1 (forkhead-box protein-1), íåãàòèâíûé ðåãóëÿòîð èíñóëèíîâîãî ñèãíàëèíãà,
àêòèâàöèÿ êîòîðîãî âûçûâàåò óñèëåíèå ïîòðåáëåíèÿ
ïèùè è îæèðåíèå (Kitamura et al., 2006).
 îòëè÷èå îò ÑÄ 1-ãî òèïà, äëÿ êîòîðîãî õàðàêòåðíû
äåôèöèò èíñóëèíà è ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ÈÔÐ-1 â
ìîçãå, â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 ñóùåñòâåííûõ èçìåíåíèé óðîâíÿ ýòèõ ãîðìîíîâ íå áûëî âûÿâëåíî (Clauson et al., 1998; Varewijck et al., 2012). Ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè áèîäîñòóïíîãî (ñâîáîäíîãî) ÈÔÐ-1 íàáëþäàëè
ïðè äëèòåëüíî òåêóùåì ÑÄ2 è â óñëîâèÿõ íåàäåêâàòíîãî
ãëèêåìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ, ïðè÷åì ïðè÷èíîé ýòîãî ÿâëÿëîñü íå ñíèæåíèå îáùåãî ÈÔÐ-1, à äâóêðàòíîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ÈÔÐ-ñâÿçûâàþùåãî áåëêà 1-ãî òèïà
(ÈÔÐÑÁ1) (Clauson et al., 1998; Akturk et al., 2007). Èíòåðåñíî ïðîñëåäèòü äèíàìèêó èçìåíåíèÿ êîíöåíòðàöèè
ÈÔÐÑÁ1 íà ðàçëè÷íûõ ñòàäèÿõ ðàçâèòèÿ èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è ñâÿçàííûõ ñ ýòèì ìåòàáîëè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ. Òàê, ó ïàöèåíòîâ ñ îæèðåíèåì, ó êîòîðûõ îòìå÷àëè ëèøü íåçíà÷èòåëüíîå ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè
òêàíåé ê èíñóëèíó, óðîâåíü îáùåãî ÈÔÐ-1 çàìåòíî íå
ìåíÿëñÿ, â òî âðåìÿ êàê êîíöåíòðàöèÿ ñâîáîäíîãî ÈÔÐ-1
792
À. Î. Øïàêîâ
Ðèñ. 1. 1,3-ôîñôîèíîçèòèäíûå ïóòè, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì.
IRS1/2 — èíñóëèíîðåöåïòîðíûå ñóáñòðàòû 1-ãî è 2-ãî òèïîâ, PI3K — ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3-êèíàçà, PI-3,4,5-P3 — ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3,4,5-òðèôîñôàò, GLUT4 — èíñóëèíçàâèñèìûé ãëþêîçíûé òðàíñïîðòåð 4-ãî òèïà, PDK — ôîñôîèíîçèòîëçàâèñèìàÿ ïðîòåèíêèíàçà, AKT — ïðîòåèíêèíàçà
B (AKT-êèíàçà), PKC — ïðîòåèíêèíàçà C, GSK3 — êèíàçà-3 ãëèêîãåíñèíòåòàçû, FKHRL1 — òðàíñêðèïöèîííûé ôàêòîð-1 ñåìåéñòâà Forkhead (ForKHead-ReLated Family of Mammalian Transcription Factor-1), BAD — àíòàãîíèñò BCL2 â êëåòî÷íîé ãèáåëè (BCL2 Antagonist of Cell Death), mTOR —
ñåðèí/òðåîíèíîâàÿ ïðîòåèíêèíàçà (mammalian Target Of Rapamycin), p70S6K — p70-ðèáîñîìàëüíàÿ S6-êèíàçà.
íåìíîãî ïîâûøàëàñü âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ óðîâíÿ
ÈÔÐÑÁ1. Â äàëüíåéøåì ïðè óñèëåíèè èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è ðàçâèòèè ïðåääèàáåòà, à âïîñëåäñòâèè è
ÿâíîãî ÑÄ2 êîíöåíòðàöèÿ ÈÔÐÑÁ1 ïîâûøàëàñü, ÷òî ïðèâîäèëî ê ñíèæåíèþ óðîâíÿ ñâîáîäíîãî ÈÔÐ-1 (Frystyk
et al., 1999). Ïðè÷èíîé ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè ñâîáîäíîãî ÈÔÐ-1 ìîæåò áûòü òàêæå ïîâûøåíèå óðîâíÿ
ÈÔÐÑÁ3, íà ÷òî óêàçûâàåò îò÷åòëèâî âûðàæåííîå ñíèæåíèå ñîîòíîøåíèÿ ÈÔÐ-1/ÈÔÐÑÁ3 ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2
(Cortizo et al., 1998). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ïîâûøåíèå
óðîâíÿ ðàçëè÷íûõ ôîðì ÈÔÐÑÁ ñâÿçàíî ñ óñèëåíèåì íåýíçèìàòè÷åñêîãî ãëèêîçèëèðîâàíèÿ ýòèõ áåëêîâ â óñëîâèÿõ óìåðåííîé ãèïåðãëèêåìèè, êîòîðàÿ õàðàêòåðíà äëÿ
ïðåääèàáåòà è ÑÄ2.
Ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÈÔÐÑÁ1 â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà
ïîëîæèòåëüíî êîððåëèðóåò ñ ðàçâèòèåì èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè â ÖÍÑ è ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ è ìîæåò
áûòü èñïîëüçîâàíî â êà÷åñòâå ÷óâñòâèòåëüíîãî ìàðêåðà
äëÿ èäåíòèôèêàöèè ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåííîé òîëåðàíòíîñòüþ ê ãëþêîçå è ñíèæåííîé èíñóëèíîâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ, ïðåäøåñòâóþùèõ ðàçâèòèþ ÿâíîãî ÑÄ2 (Lopez-Bermejo et al., 2006; Ruan, Lai, 2010). Èìåþòñÿ îñíîâàíèÿ ïîëàãàòü, ÷òî ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè îáùåãî
ïóëà ÈÔÐÑÁ ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç ïðè÷èí íåâðîëîãè÷åñêèõ
íàðóøåíèé è íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ èçìåíåíèé, âîçíèêàþùèõ â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2, òåì áîëåå ÷òî ñíèæåíèå ñîîòíîøåíèÿ ÈÔÐ-1/ÈÔÐÑÁ õàðàêòåðíî äëÿ áîëåçíè Àëüöãåéìåðà è ñîñóäèñòîé äåìåíöèè, êîòîðûå ÷àñòî âñòðå÷àþòñÿ ó äèàáåòè÷åñêèõ ïàöèåíòîâ (Zhu et al.,
2005). Òàêèì îáðàçîì, ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ñâîáîäíî-
ãî ÈÔÐ-1 â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ðàííåãî ÑÄ2 ìîæåò
áûòü îäíèì èç ôàêòîðîâ, âûçûâàþùèõ îñëàáëåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ÈÔÐ-1-çàâèñèìûõ ñèãíàëüíûõ
ïóòåé â ìîçãå. Îäíàêî îáùåïðèíÿòîé ÿâëÿåòñÿ òî÷êà çðåíèÿ î òîì, ÷òî îñíîâíûìè ïðè÷èíàìè ñíèæåíèÿ àêòèâíîñòè ÈÔÐ-1 ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ïðè ýòèõ ïàòîëîãèÿõ, êàê
è â ñëó÷àå èíñóëèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, ÿâëÿþòñÿ
íàðóøåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè èõ ðåöåïòîðíûõ
è ýôôåêòîðíûõ êîìïîíåíòîâ.
Ó ìûøåé, ëèøåííûõ ÈÐ â íåéðîíàëüíûõ êëåòêàõ (neuron-specific IR knockout, NIRKO), íàáëþäàåòñÿ ãèïåðôàãèÿ è ðàçâèâàåòñÿ çàâèñèìîå îò äèåòû ïðåääèàáåòè÷åñêîå
ñîñòîÿíèå, êîòîðîå õàðàêòåðèçóåòñÿ ïîâûøåíèåì ìàññû
òåëà, ðàçâèòèåì óìåðåííîé ðåçèñòåíòíîñòè ê èíñóëèíó,
ãèïåðãëèêåìèåé, ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè èíñóëèíà,
ëåïòèíà è òðèãëèöåðèäîâ (Bruning et al., 2000; Koch et al.,
2008). Ãèïåðôàãèþ è óâåëè÷åíèþ ìàññû òåëà âûçûâàåò è
ïîäàâëåíèå ýêñïðåññèè ãåíà, êîäèðóþùåãî ÈÐ, â îòäåëüíûõ ÿäðàõ ãèïîòàëàìóñà ìûøåé (Obici et al., 2002a). Ýòè
äàííûå óêàçûâàþò íà êëþ÷åâóþ ðîëü èíñóëèíà ìîçãà â
ðåãóëÿöèè ôóíêöèé æèðîâîé òêàíè è ïðîäóêöèè ãëþêîçû
ïå÷åíüþ. Ó ñàìöîâ ìûøåé, íîêàóòíûõ ïî ãåíó ÈÐ â íåéðîíàëüíûõ êëåòêàõ, íàðóøàåòñÿ ñïåðìàòîãåíåç è ñíèæàåòñÿ ôåðòèëüíîñòü, â òî âðåìÿ êàê ó ñàìîê ñî ñõîäíîé ìóòàöèåé íàðóøàåòñÿ ïðîöåññ ñîçðåâàíèÿ ôîëëèêóëÿðíûõ
êëåòîê ÿè÷íèêîâ. Ñíèæåíèå ðåïðîäóêòèâíîé ôóíêöèè ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì îñëàáëåíèÿ ñåêðåöèè ðèëèçèíã-ôàêòîðà ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíà ãèïîòàëàìè÷åñêèìè íåéðîíàìè â óñëîâèÿõ íàðóøåííîãî èíñóëèíîâîãî ñèãíàëèíãà. Âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ÈÐ ó
Ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì
íîêàóòíûõ ìûøåé ïðèâîäèò ê íîðìàëèçàöèè ýíåðãåòè÷åñêîãî ãîìåîñòàçà, ïðåäîòâðàùàåò ðàçâèòèå ïðåääèàáåòè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ è ÷àñòè÷íî âîññòàíàâëèâàåò èõ ðåïðîäóêòèâíûå ôóíêöèè (Okamoto et al., 2004). Ýêñïðåññèÿ
ãåíà ÈÐ â ìîçãå ìûøåé, íîêàóòíûõ ñðàçó ïî äâóì ãåíàì — ÈÐ è ãëþêîçíîãî òðàíñïîðòåðà GLUT4, ïîâûøàåò
èõ âûæèâàåìîñòü è óëó÷øàåò ïîêàçàòåëè ýíåðãåòè÷åñêîãî îáìåíà, íî â ïîëíîé ìåðå íå óñòðàíÿåò õàðàêòåðíûå
÷åðòû ïðåääèàáåòà, ÷òî ñâÿçàíî ñ îòñóòñòâèåì ó æèâîòíûõ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíîãî GLUT4, îáåñïå÷èâàþùåãî çàõâàò ãëþêîçû êëåòêàìè (Lin, Accili, 2011).  ìîçãå
NIRKO-ìûøåé îòñóòñòâóåò ñòèìóëÿöèÿ èíñóëèíîì PI3K,
â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ïîäàâëåíî ôîñôîðèëèðîâàíèå
AKT-êèíàçû è êèíàçû-3b ãëèêîãåíñèíòåòàçû, ðåçóëüòàòîì ÷åãî ÿâëÿåòñÿ óñèëåíèå ôîñôîðèëèðîâàíèÿ àññîöèèðîâàííîãî ñ ìèêðîòðóáî÷êàìè Tau-áåëêà ïî ñàéòàì, êîòîðûå ñâÿçàíû ñ íåéðîäåãåíåðàòèâíûìè èçìåíåíèÿìè â
ìîçãå (Koch et al., 2008). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ñàéò-ñïåöèôè÷íîå ôîñôîðèëèðîâàíèå Tau-áåëêà ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç
ìåõàíèçìîâ, êîòîðûé ñâÿçûâàåò õàðàêòåðíûå äëÿ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 ðåçèñòåíòíîñòü ê èíñóëèíó è íàðóøåíèÿ èíñóëèíîâîãî ñèãíàëèíãà ñ ðàçâèòèåì íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé (Schubert et al., 2004).
 ìîçãå ãðûçóíîâ ñ íåãåíåòè÷åñêèìè ìîäåëÿìè ïðåääèàáåòà è ÑÄ2, êîòîðûå âûçûâàëè âûñîêîæèðîâîé äèåòîé è ïîòðåáëåíèåì çíà÷èòåëüíûõ êîëè÷åñòâ ãëþêîçû è
ôðóêòîçû, äîñòîâåðíûõ èçìåíåíèé ýêñïðåññèè è ñâÿçûâàþùèõ õàðàêòåðèñòèê ÈÐ â ñðàâíåíèè ñî çäîðîâûìè æèâîòíûìè âûÿâëåíî íå áûëî (Li et al., 2007). Ïîñêîëüêó
èíñóëèíîâûé ñèãíàëèíã â ìîçãå ó íèõ áûë îñëàáëåí, íàðóøåíèÿ, êàê ìîæíî ïîëàãàòü, ëîêàëèçîâàíû â äðóãèõ
áëîêàõ èíñóëèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû. Ïðè ýòîì îòìå÷àëè çàìåòíîå ñíèæåíèå ýêñïðåññèè è ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ÈÔÐ1Ð, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò îá îñëàáëåíèè ÈÔÐ-1 ñèãíàëüíîé ñèñòåìû â ìîçãå äèàáåòè÷åñêèõ
êðûñ (Li et al., 2007). Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî íåãåíåòè÷åñêèå ìîäåëè ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 áîëåå áëèçêè ñîîòâåòñòâóþùèì çàáîëåâàíèÿì ÷åëîâåêà.
Èíôîðìàöèÿ â îòíîøåíèè ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ IRS-áåëêîâ â ìîçãå â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2
îãðàíè÷åííà. IRS-áåëêè ÿâëÿþòñÿ êëþ÷åâûì çâåíîì ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèè, ïîñêîëüêó îíè íå òîëüêî îñóùåñòâëÿþò ôóíêöèîíàëüíîå ñîïðÿæåíèå ìåæäó êîìïîíåíòàìè èíñóëèíîâîé è ÈÔÐ-1 ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, íî è îïîñðåäóþò cross-talk ìåæäó ñèãíàëüíûìè ñèñòåìàìè ìîçãà,
ðåãóëèðóåìûìè ðàçëè÷íûìè ãîðìîíàìè è íåéðîìåäèàòîðàìè. Ñíèæåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè IRS-áåëêîâ
èëè èõ âûêëþ÷åíèå ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ èíñóëèíîâîé
ðåçèñòåíòíîñòè, ãèïåðôàãèè, íàðóøåíèÿì óãëåâîäíîãî è
ëèïèäíîãî îáìåíà è â êîíå÷íîì èòîãå — ê ïðåääèàáåòó
è ÑÄ2 (Lee, White, 2004). Äåëåöèÿ ãåíà irs2 â íåêîòîðûõ
îòäåëàõ ìîçãà ìûøåé, â òîì ÷èñëå â ÿäðàõ ãèïîòàëàìóñà,
âûçûâàåò ïîâûøåíèå àïïåòèòà, óâåëè÷åíèå æèðîâîé è
ìûøå÷íîé ìàññû, óñêîðÿåò ëèíåéíûé ðîñò è ïðèâîäèò
ê èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè. Óæå â âîçðàñòå 6—10 ìåñ
ó ìûøåé, íîêàóòíûõ ïî ãåíó irs2, âûÿâëÿëèñü ïðèçíàêè
ÑÄ2 (Lin et al., 2004). Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ìóòàíòíûå
ìûøè èìåëè ñóùåñòâåííî ìåíüøèå ðàçìåðû ìîçãà âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè íåéðîíàëüíûõ êëåòîê, êîòîðàÿ ðåãóëèðóåòñÿ ÷åðåç IRS2-çàâèñèìûå ñèãíàëüíûå ïóòè.  ãèïïîêàìïå IRS2-äåôèöèòíûõ
ìûøåé îòìå÷àëè âûñîêóþ ïëîòíîñòü íåéðîôèáðèëëÿðíûõ êëóáêîâ, ñîäåðæàùèõ ôîñôîðèëèðîâàííûå ôîðìû
Tau-áåëêà, ÷òî õàðàêòåðíî äëÿ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé, â òîì ÷èñëå äëÿ áîëåçíè Àëüöãåéìåðà (Schu-
793
bert et al., 2003). Ïðè÷èíà ýòîãî ñîñòîèò â ñíèæåíèè
íåéðîïðîòåêòîðíîãî äåéñòâèÿ èíñóëèíà è ÈÔÐ-1 íà
ñòðóêòóðû ìîçãà, îñóùåñòâëÿåìîãî ÷åðåç IRS2. Èìåþòñÿ
äàííûå î òîì, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ìèêðîöåôàëèåé ÷àñòî
îáíàðóæèâàþòñÿ ïîâðåæäåíèÿ â äèñòàëüíîé ÷àñòè õðîìîñîìû 13 (13q) âáëèçè ãåíà irs2 ìåæäó ìèêðîñàòåëëèòàìè
D13S285 è D13S1295, à áîëåå äèñòàëüíûå äåëåöèè ìåæäó
ìèêðîñàòåëëèòàìè D13S274 è D13S1311 âûÿâëÿþòñÿ ó
ïàöèåíòîâ ñ ñî÷åòàííûìè ìèêðîöåôàëèåé è äåôåêòàìè
ôîðìèðîâàíèÿ íåðâíîé òðóáêè (Luo et al., 2000). Ýòî óêàçûâàåò íà âàæíóþ ðîëü IRS2 è èíñóëèíîâûõ ñèãíàëüíûõ
êàñêàäîâ â ðåãóëÿöèè ðîñòà è äèôôåðåíöèðîâàíèÿ íåéðîíàëüíûõ êëåòîê â ìîçãå ÷åëîâåêà.
Îñëàáëåíèå íèæåëåæàùèõ ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ, â
ïåðâóþ î÷åðåäü PI3K è ôóíêöèîíàëüíî ñâÿçàííîé ñ íåé
AKT-êèíàçû, òàêæå âíîñèò çíà÷èòåëüíûé âêëàä â ðàçâèòèå ÑÄ2 è íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé, àññîöèèðîâàííûõ ñ èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòüþ (O’Neill, 2013).
Îäíàêî ïðÿìûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äîêàçàòåëüñòâ â ïîëüçó ñíèæåíèÿ àêòèâíîñòè êîìïîíåíòîâ 3-ôîñôîèíîçèòèäíîãî ïóòè â ìîçãå ïðè ïðåääèàáåòå è ÑÄ2 â íàñòîÿùåå
âðåìÿ íå ïîëó÷åíî.
 òî æå âðåìÿ èìåþòñÿ êîñâåííûå äàííûå î âçàèìîñâÿçè ìåæäó íàðóøåíèÿìè â ýòîì ïóòè è ðàçâèòèåì èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè, ïðåääèàáåòà è ÑÄ2. Ïîêàçàíî,
÷òî ðåãóëÿöèÿ ìåëàòîíèíîì óãëåâîäíîãî ãîìåîñòàçà
âêëþ÷àåò â ñåáÿ åãî ñïåöèôè÷íîå ñâÿçûâàíèå ñ ìåëàòîíèíîâûìè ðåöåïòîðàìè ñóïðàõèàçìàëüíîãî ÿäðà ãèïîòàëàìóñà, îòâå÷àþùåãî çà ãåíåðàöèþ öèðêàäíûõ ðèòìîâ, ñ
ïîñëåäóþùåé àêòèâàöèåé ÈÐ, IRS1 è çàâèñèìûõ îò íèõ
êîìïîíåíòîâ 3-ôîñôîèíîçèòèäíîãî ïóòè (Anhe et al.,
2004). Íàðóøåíèå ìåëàòîíèíîâîãî ñèãíàëèíãà ñ ïîìîùüþ àíòàãîíèñòîâ ìåëàòîíèíîâûõ ðåöåïòîðîâ 1-ãî è
2-ãî òèïîâ èëè ïðè èíòðàöåðåáðàëüíîì ââåäåíèè èíãèáèòîðà PI3K ïðèâîäèëî ê ñíÿòèþ èíãèáèðóþùåãî âëèÿíèÿ
ìåëàòîíèíà íà ãëþêîíåîãåíåç â ïå÷åíè è âûçûâàëî ïîâûøåíèå ðåçèñòåíòíîñòè òêàíåé ê èíñóëèíó (Faria et al.,
2013).  îáîèõ ñëó÷àÿõ îòìå÷àëè ñíèæåíèå ôîñôîðèëèðîâàíèÿ AKT-êèíàçû â ãèïîòàëàìóñå ýêñïåðèìåíòàëüíûõ
æèâîòíûõ. Ââåäåíèå ìåëàòîíèíà, íàïðîòèâ, â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ïîâûøàëî ôîñôîðèëèðîâàíèå ýòîãî ôåðìåíòà. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ñíèæåíèå óðîâíÿ ìåëàòîíèíà
îòìå÷åíî ó çíà÷èòåëüíîé ÷àñòè ïàöèåíòîâ ñ ïðåääèàáåòè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè è ÑÄ2 (Srinivasan et al., 2013). Áîëåå òîãî, óäàëåíèå ó êðûñ øèøêîâèäíîé æåëåçû, ïðîäóöèðóþùåé ìåëàòîíèí, ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ ãëþêîíåîãåíåçà è áûñòðîìó ðàçâèòèþ èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè
ïå÷åíè, ñëåäñòâèåì ÷åãî ÿâëÿåòñÿ ðàçâèòèå ïðåääèàáåòà
(Nogueira et al., 2011). Ïîëó÷åííûå äàííûå óêàçûâàþò íà
òåñíóþ âçàèìîñâÿçü ìåæäó íàðóøåíèÿìè öèðêàäíîãî
ðèòìà è ðàçâèòèåì èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè, â îñíîâå
÷åãî ëåæèò îñëàáëåíèå ìåëàòîíèíîâûõ ñèãíàëüíûõ ïóòåé
â ãèïîòàëàìóñå, ðåãóëèðóþùèõ ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü PI3K, è çàâèñèìûõ îò íåå ýôôåêòîðíûõ áåëêîâ è
òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ (Lucassen et al., 2012).
Îäíèì èç ïîäõîäîâ, íàïðàâëåííûõ íà âîññòàíîâëåíèå èíñóëèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ìîçãà â óñëîâèÿõ
ïðåääèàáåòà è ÑÄ2, ÿâëÿåòñÿ ïîâûøåíèå óðîâíÿ èíñóëèíà â ìîçãå âñëåäñòâèå åãî èíòðàöåðåáðàëüíîãî èëè èíòðàíàçàëüíîãî ñïîñîáà ââåäåíèÿ, ïðè÷åì ñ òî÷êè çðåíèÿ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêè èíòðàíàçàëüíîå ââåäåíèå áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíî (Subramanian, John, 2012; de la Monte, 2013;
Novak et al., 2014). Íàìè ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè êðûñ ñ
íåîíàòàëüíîé ìîäåëüþ ÑÄ2 ñ ïîìîùüþ èíòðàíàçàëüíîãî
èíñóëèíà (ñóòî÷íàÿ äîçà 0.48 ÅÄ íà êðûñó) áûëî ïîêàçà-
À. Î. Øïàêîâ
794
íî, ÷òî óæå íà íà÷àëüíûõ, ïðåääèàáåòè÷åñêèõ, ñòàäèÿõ ó
æèâîòíûõ ñóùåñòâåííî óëó÷øàåòñÿ ãëèêåìè÷åñêèé êîíòðîëü, ÷òî âûðàæàëîñü â íîðìàëèçàöèè ÷óâñòâèòåëüíîñòè
òêàíåé ê èíñóëèíó è óðîâíÿ ãëþêîçû (Shpakov et al.,
2012; Øïàêîâ è äð., 2013). Ïðè ýòîì íàáëþäàëè âîññòàíîâëåíèå ãîðìîíàëüíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû â ìîçãå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ,
êîòîðàÿ ïîäâåðãàëàñü çíà÷èòåëüíûì èçìåíåíèÿì â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2. Ïîñêîëüêó èçó÷åííûå íàìè ãîðìîíû, ðåãóëÿòîðû àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, òàêèå êàê ñåðîòîíèí, äîôàìèí, íîðàäðåíàëèí, ñîìàòîñòàòèí è ðåëàêñèí, íåïîñðåäñòâåííî âîâëå÷åíû â
ðåãóëÿöèþ ôóíêöèé ÖÍÑ, ýíäîêðèííîé ñèñòåìû, ýíåðãåòè÷åñêîãî îáìåíà, öåíòðàëüíîé è ïåðèôåðè÷åñêîé èíñóëèíîâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè, âîññòàíîâëåíèå ðåãóëèðóåìûõ èìè ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ â ìîçãå ñ ïîìîùüþ äëèòåëüíîãî ëå÷åíèÿ äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ èíòðàíàçàëüíûì
èíñóëèíîì ïîçâîëÿåò ïðåäóïðåäèòü øèðîêèé ñïåêòð ôóíêöèîíàëüíûõ íàðóøåíèé è îñëîæíåíèé, àññîöèèðîâàííûõ ñ ïðåääèàáåòîì è ÑÄ2. Èëëþñòðàöèåé ýòîãî ÿâëÿåòñÿ
òîò ôàêò, ÷òî ëå÷åíèå èíòðàíàçàëüíûì èíñóëèíîì â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè âîññòàíàâëèâàåò êîãíèòèâíûå ôóíêöèè (ïðîñòðàíñòâåííóþ ïàìÿòü, ñïîñîáíîñòü ê îáó÷åíèþ)
ó êðûñ ñ ÑÄ2 (Ñóõîâ è äð., 2013). Óñòàíîâëåíî òàêæå, ÷òî
èíòðàíàçàëüíûé èíñóëèí ïîäàâëÿåò ëèïîëèç â áåëîé æèðîâîé òêàíè, â îñíîâå ÷åãî ëåæèò ïîâûøåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè àäèïîöèòîâ ê äåéñòâèþ èíñóëèíà, ÷òî âåäåò ê
íîðìàëèçàöèè ëèïèäíîãî îáìåíà è ñíèæåíèþ ëèïîòîêñè÷íîñòè è ñïîñîáíî, òàêèì îáðàçîì, ïðåäîòâðàòèòü ïåðåõîä ïðåääèàáåòà â ÿâíûé ÑÄ2 (Iwen et al., 2014).
Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå
ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ìîçãà
â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2
Ëåïòèí, ïðîäóêò ãåíà ob, ñåêðåòèðóåìûé ïðåèìóùåñòâåííî ïåðèôåðè÷åñêèìè àäèïîöèòàìè, ðåãóëèðóåò
ýíåðãåòè÷åñêèé ìåòàáîëèçì è ìàññó òåëà. Åãî äåôèöèò ó
÷åëîâåêà è ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ ïðèâîäèò ê òÿæåëûì ôîðìàì îæèðåíèÿ. Ëåïòèí ïðîíèêàåò â ìîçã ÷åðåç
ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð âñëåäñòâèå ðåöåïòîðîïîñðåäóåìîãî ýíäîöèòîçà. Òàì îí ñâÿçûâàåòñÿ ñ ðåöåïòîðàìè
ëåïòèíà, ëîêàëèçîâàííûìè â ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ, äëÿ êîòîðûõ õàðàêòåðíà âûñîêàÿ èõ ïëîòíîñòü, à òàêæå ñ ðåöåïòîðàìè ëåïòèíà, ðàñïîëîæåííûìè â äðóãèõ îòäåëàõ ìîçãà — êîðå, òàëàìóñå, ìîçæå÷êå, îáîíÿòåëüíûõ
ëóêîâèöàõ è ñîñóäèñòîì ñïëåòåíèè (Mutze et al., 2006;
Marino et al., 2011). Ëåïòèíîâûå ðåöåïòîðû îòíîñÿòñÿ ê
ñåìåéñòâó öèòîêèíîâûõ ðåöåïòîðîâ è èìåþò íåñêîëüêî
èçîôîðì, íî òîëüêî ïîëíîðàçìåðíàÿ ôîðìà ðåöåïòîðà ÿâëÿåòñÿ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíîé è ñïîñîáíà ïåðåäàâàòü
ñèãíàë â êëåòêó. Àêòèâàöèÿ ãîðìîíîì ëåïòèíîâîãî ðåöåïòîðà ïðèâîäèò ê ñòèìóëÿöèè íåðåöåïòîðíîé òèðîçèíêèíàçû JAK2, êîòîðàÿ ôîñôîðèëèðóåò âíóòðèêëåòî÷íûé
äîìåí ðåöåïòîðà è îáåñïå÷èâàåò åãî ôóíêöèîíàëüíîå
âçàèìîäåéñòâèå ñ IRS-áåëêàìè è äàëüíåéøóþ àêòèâàöèþ
PI3K è êàñêàäà ìèòîãåíàêòèâèðóåìûõ ïðîòåèíêèíàç (Hegyi et al., 2004). Òèðîçèíêèíàçà JAK2 òàêæå àêòèâèðóåò
òðàíñêðèïöèîííûé ôàêòîð STAT3, êîòîðûé ïîñëå ôîñôîðèëèðîâàíèÿ ïîäâåðãàåòñÿ ãîìîäèìåðèçàöèè, òðàíñëîöèðóåòñÿ â ÿäðî è ðåãóëèðóåò òðàíñêðèïöèîííóþ àêòèâíîñòü STAT3-çàâèñèìûõ ãåíîâ (Mutze et al., 2006; Sahu
et al., 2011) (ðèñ. 2). Ïîñêîëüêó IRS-áåëêè è íèæåëåæàùèé 3-ôîñôîèíîçèòèäíûé êàñêàä ÿâëÿþòñÿ âàæíåéøèìè
áëîêàìè èíñóëèíîâîãî è ÈÔÐ-1 ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, îíè
è îáåñïå÷èâàþò ôóíêöèîíàëüíîå âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó
íèìè è ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìîé êàê â íîðìå, òàê
è â óñëîâèÿõ äèàáåòè÷åñêîé ïàòîëîãèè.
Ëåïòèí ìîçãà âçàèìîäåéñòâóåò ñî ñòðóêòóðàìè ãèïîòàëàìóñà è ðåãóëèðóåò ðàñõîä ýíåðãèè è ïîòðåáëåíèå
ïèùè, îñóùåñòâëÿÿ êîíòðîëü ñèíòåçà è ñåêðåöèè íåéðîïåïòèäà Y, à òàêæå a-ìåëàíîöèòñòèìóëèðóþùåãî ãîðìîíà (a-ÌÑÃ) è àãóòè-ïîäîáíîãî ïåïòèäà ñîîòâåòñòâåííî
àãîíèñòà è àíòàãîíèñòà ìåëàíîêîðòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ
3-ãî è 4-ãî òèïîâ (Schwartz et al., 2000; Signore et al., 2008;
Williams et al., 2011). Íàðóøåíèå ýòîãî êîíòðîëÿ ïðèâîäèò ê ãèïåðôàãèè, îæèðåíèþ è ðàçâèòèþ ïðåääèàáåòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé. Ëåïòèí, êàê è èíñóëèí, ðåãóëèðóåò âîçáóäèìîñòü ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíîâ, ìîäóëèðóåò ñèíàïòè÷åñêóþ ïëàñòè÷íîñòü, ó÷àñòâóåò â ïðîöåññàõ
îáó÷åíèÿ è ôîðìèðîâàíèÿ ïàìÿòè. Îí îáëåã÷àåò ïðåñèíàïòè÷åñêîå âûñâîáîæäåíèå íåéðîòðàíñìèòòåðîâ è ïîâûøàåò ïîñòñèíàïòè÷åñêóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê íèì â
íåéðîíàõ ãèïïîêàìïà, à òàêæå ðåãóëèðóåò ãèïïîêàìïàëüíóþ ñèíàïòè÷åñêóþ ïëàñòè÷íîñòü. Ãðûçóíû ñ íàðóøåíèÿìè â ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìå äåìîíñòðèðóþò
ñíèæåíèå ãèïïîêàìïàëüíîé ñèíàïòè÷åñêîé ïëàñòè÷íîñòè, ïðè÷åì îáðàáîòêà ëåïòèíîì ïîëíîñòüþ âîññòàíàâëèâàåò ôóíêöèè ãèïïîêàìïà (Li et al., 2002). Ïîâåäåí÷åñêèå
ýêñïåðèìåíòû ïîêàçàëè, ÷òî â íèçêèõ ôèçèîëîãè÷åñêèõ
äîçàõ ëåïòèí óëó÷øàåò ïðîñòðàíñòâåííîå îáó÷åíèå è
äîëãîâðåìåííîå ïîòåíöèðîâàíèå, â òî âðåìÿ êàê âûñîêèå
äîçû ãîðìîíà, íàïðîòèâ, óõóäøàþò ýòè ïîêàçàòåëè
(Oomura et al., 2011). Ëåïòèí ôóíêöèîíèðóåò â íåéðîíàõ,
êàê àíòèàïîïòîòè÷åñêèé ôàêòîð, è åãî äåéñòâèå ðåàëèçóåòñÿ ïî íåñêîëüêèì ñèãíàëüíûì ïóòÿì, îïðåäåëÿþùóþ
ðîëü ñðåäè êîòîðûõ èãðàåò 3-ôîñôîèíîçèòèäíûé ïóòü,
âêëþ÷àþùèé â ñåáÿ PI3K è AKT-êèíàçó (Morton et al.,
2005) (ðèñ. 2). Ëåïòèí òàêæå ÿâëÿåòñÿ íåéðîòðîôè÷åñêèì
ôàêòîðîì, íà ÷òî óêàçûâàåò åãî ñïîñîáíîñòü ïðåäîòâðàùàòü äåãðàäàöèþ äîôàìèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, âûçâàííóþ äåéñòâèåì òîêñèíîâ, è âîññòàíàâëèâàòü ïîâåäåí÷åñêèå ðåàêöèè, íàðóøåííûå â óñëîâèÿõ èíòîêñèêàöèè
(Weng et al., 2007). Ñëåäîâàòåëüíî, ëåïòèí íå òîëüêî çàùèùàåò íåéðîíàëüíûå êëåòêè îò òîêñè÷íîñòè, íî è ïðåäîòâðàùàåò íàðóøåíèÿ â ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ äîôàìèíîì è äðóãèìè íåéðîìåäèàòîðàìè,
÷òî ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíî äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ ðàçâèòèÿ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2.
Ïîêàçàíî, ÷òî ó êðûñ Zucker fa/fa è ìûøåé db/db ñ äåôèöèòîì ëåïòèíîâîãî ðåöåïòîðà èìåþòñÿ íàðóøåíèÿ
ïðîöåññîâ ãèïïîêàìïàëüíîé äîëãîâðåìåííîé ïîòåíöèàöèè è ðàçâèòèå äëèòåëüíîé äåïðåññèè (Li et al., 2002; Ramos-Rodriguez et al., 2014). Ó íèõ âûÿâëåíà íåäîñòàòî÷íîñòü íåéðîíàëüíîé è ïîâåäåí÷åñêîé ïëàñòè÷íîñòè, ïðè÷åì ââåäåíèå ëåïòèíà íå óñòðàíÿåò ýòè íàðóøåíèÿ
âñëåäñòâèå îòñóòñòâèÿ ñåíñîðíîãî êîìïîíåíòà ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû. Â óñëîâèÿõ îòñóòñòâèÿ ñàìîãî
ëåïòèíà ó ìóòàíòíûõ Lepob/ob-ìûøåé ñ îæèðåíèåì ñíèæàåòñÿ êàê ñîäåðæàíèå äîôàìèíà â âåçèêóëàõ íåéðîíàëüíûõ êëåòîê, òàê è êîëè÷åñòâî âûñâîáîæäàåìîãî èç íèõ
íåéðîìåäèàòîðà (Roseberry et al., 2007). Ýòî ñâÿçàíî ñ
óìåíüøåíèåì ÷èñëà ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíûõ òðàíñïîðòåðîâ äîôàìèíà, êîíòðîëèðóþùèõ óðîâåíü äîôàìèíà â
ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè. Èíòðàöåðåáðàëüíîå ââåäåíèå ëåïòèíà MCR-ìûøàì, êîòîðûå èìåþò ôóíêöèîíàëüíî íåàêòèâíûé ÈÔÐ1Ð â ñêåëåòíûõ ìûøöàõ è õàðàêòåðèçóþòñÿ
ãèïåðãëèêåìèåé, ãèïåðèíñóëèíåìèåé è äèñëèïèäåìèåé,
Ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì
795
Ðèñ. 2. Ñèãíàëüíûå ïóòè, ðåãóëèðóåìûå ëåïòèíîì.
JAK2 — íåðåöåïòîðíàÿ òèðîçèíêèíàçà, PDE3B — öÀÌÔ-çàâèñèìàÿ ôîñôîäèýñòåðàçà 3B, STAT3 — òðàíñäóêòîð ñèãíàëà è àêòèâàòîð òðàíñêðèïöèè
3-ãî òèïà. Îñòàëüíûå îáîçíà÷åíèÿ òå æå, ÷òî è íà ðèñ. 1.
ïðèâîäèò ê ñóùåñòâåííîìó ïîâûøåíèþ ó íèõ ñêîðîñòè
óòèëèçàöèè ãëþêîçû, âîññòàíàâëèâàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü
òêàíåé ê èíñóëèíó è ëèïèäíûé îáìåí, ïðè÷åì â îñíîâå
äåéñòâèÿ ëåïòèíà ëåæèò åãî âëèÿíèå íà ìåëàíîêîðòèíîâóþ ñèñòåìó ìîçãà. Àíòàãîíèñòû ìåëàíîêîðòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ 3-ãî è 4-ãî òèïîâ ïîëíîñòüþ ïðåäîòâðàùàþò
ýòè ýôôåêòû ëåïòèíà, â òî âðåìÿ êàê àãîíèñòû èõ óñèëèâàþò (Toda et al., 2009). Ïðè èçó÷åíèè ìûøåé ñ ÑÄ
1-ãî òèïà, êîòîðûé ñîïðîâîæäàëñÿ ñèëüíî âûðàæåííîé
ãèïåðãëèêåìèåé, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èíòðàöåðåáðàëüíîå
ââåäåíèå ëåïòèíà âîññòàíàâëèâàåò ýêñïðåññèþ ãèïîòàëàìè÷åñêîãî ïðîîïèîìåëàíîêîðòèíà, ïðåäøåñòâåííèêà a- è
g-ÌÑÃ, è àêòèâíîñòü ÌÑÃ-çàâèñèìûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì
ìîçãà (Kojima et al., 2009; Wang et al., 2010). Ðåçóëüòàòîì
òàêîãî ëå÷åíèÿ ÿâëÿëîñü ïîâûøåíèå íåéðîíàëüíîé ïëàñòè÷íîñòè è ïîäàâëåíèå íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ
â ìîçãå, ðàçâèâàþùèõñÿ â óñëîâèÿõ äèàáåòè÷åñêîé ïàòîëîãèè. Ýòè äàííûå, ñ îäíîé ñòîðîíû, ñâèäåòåëüñòâóþò î
òåñíîé âçàèìîñâÿçè ìåæäó ñèãíàëüíûìè ñèñòåìàìè ìîçãà, ðåãóëèðóåìûìè ëåïòèíîì, äîôàìèíîì è ÌÑÃ, à ñ äðóãîé — óêàçûâàþò íà âîçìîæíûé òåðàïåâòè÷åñêèé ïîòåíöèàë ëåïòèíà ïðè ëå÷åíèè ïðåääèàáåòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé
(Li et al., 2011; Williams et al., 2011).
Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî èíòðàöåðåáðàëüíîå ââåäåíèå
ëåïòèíà ïðèâîäèò ê çíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ äîçû èíñóëèíà, êîòîðàÿ òðåáóåòñÿ äëÿ êîíòðîëÿ ãëèêåìèè, ÷òî ñâÿçàíî êàê ñ ïîâûøåíèåì ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé ê èíñóëèíó, òàê è ñî ñíèæåíèåì âûáðîñà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçîé ãëþêàãîíà, ôóíêöèîíàëüíîãî àíòàãîíèñòà èíñóëèíà
(Wang et al., 2010; Kalra, 2013). Ïîêàçàíî òàêæå, ÷òî â ãèïîòàëàìóñå è, âîçìîæíî, â äðóãèõ îáëàñòÿõ ìîçãà, îáîãàùåííûõ ÈÐ, ëåïòèí, äåéñòâóÿ ÷åðåç íåéðîíàëüíûå ëåïòè-
íîâûå ðåöåïòîðû, îñóùåñòâëÿåò êîíòðîëü àêòèâíîñòè
3-ôîñôîèíîçèòèäíûõ ïóòåé è òàêèì îáðàçîì ðåãóëèðóåò
ãîìåîñòàç ãëþêîçû â ÖÍÑ è íà ïåðèôåðèè (Huo et al.,
2009; Koch et al., 2010). Êàê ìîæíî ïîëàãàòü, ýòî ñâÿçàíî
ñ òåñíûì âçàèìîäåéñòâèåì èíñóëèíîâîãî è ëåïòèíîâîãî
ñèãíàëüíûõ ïóòåé â ìîçãå, â ïåðâóþ î÷åðåäü íà óðîâíå
IRS1 è íèæåëåæàùåãî 3-ôîñôîèíîçèòèäíîãî êàñêàäà, êîòîðûå íåïîñðåäñòâåííî âîâëå÷åíû â çàõâàò ãëþêîçû
êëåòêàìè (Wang et al., 2014).
Ðåçóëüòàòû ãåíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ïðîâåäåííûõ íà ïàöèåíòàõ ñ ïðåääèàáåòè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè è
ÑÄ2, ïîêàçàëè, ÷òî ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé
ìîçãà ê ëåïòèíó ìîæåò âûçûâàòü èíñóëèíîâóþ ðåçèñòåíòíîñòü. Òàê, ïðè ìåòàáîëè÷åñêîì ñèíäðîìå è ÑÄ2 íàáëþäàëè âûñîêóþ âñòðå÷àåìîñòü ìóòàöèè Gln223Agr â ãåíå,
êîäèðóþùåì ëåïòèíîâûé ðåöåïòîð, êîòîðàÿ âûçûâàåò
ñíèæåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ðåöåïòîðà è
îñëàáëåíèå êëåòî÷íîãî îòâåòà íà ëåïòèí (Etemad et al.,
2013). Îäíàêî âîçìîæíà è îáðàòíàÿ ñèòóàöèÿ, êîãäà èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü ñòàíîâèòñÿ ïðè÷èíîé íàðóøåíèÿ ëåïòèíîâîãî ñèãíàëèíãà è ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ óæå
èìåþùåéñÿ ðåçèñòåíòíîñòè ê ëåïòèíó. Äëÿ äîêàçàòåëüñòâà ýòîãî áûëè èñïîëüçîâàíû ìîäåëè ãèïîòàëàìè÷åñêèõ
íåéðîíîâ rHypoE-19 è mHypoA-2/10, êîòîðûå äëèòåëüíîå
âðåìÿ îáðàáàòûâàëè èíñóëèíîì ñ öåëüþ âûçâàòü èõ ðåçèñòåíòíîñòü ê èíñóëèíó (Nazarians-Armavil et al., 2013). Ðåçèñòåíòíûå ê èíñóëèíó íåéðîíû õàðàêòåðèçîâàëèñü çíà÷èòåëüíûì ñíèæåíèåì ñîäåðæàíèÿ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíûõ ÈÐ è óðîâíÿ ôîñôîðèëèðîâàíèÿ AKT-êèíàçû è
òðàíñêðèïöèîííîãî ôàêòîðà FOXO1 (forkhead box 01), à
òàêæå ïîâûøåíèåì ýêñïðåññèè áåëêà SOCS-3 (Suppressor
Of Cytokine Signaling 3). Ïðè ýòîì ïîëíîñòüþ ïîäàâëÿ-
À. Î. Øïàêîâ
796
ëèñü ñòèìóëèðóþùèå ýôôåêòû ëåïòèíà íà òðàíñêðèïöèþ
óðîêîðòèíà-2, ÈÐ, IRS1 è IRS2, îñóùåñòâëÿåìûå ÷åðåç
IRS1, PI3K è AKT-êèíàçó. Âñå ýòî óêàçûâàåò íà ðàçâèòèå
ëåïòèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè â ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ íà ôîíå ñíèæåíèÿ èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê èíñóëèíó.
Òàêèì îáðàçîì, ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê èíñóëèíó â
ãèïîòàëàìóñå âûçûâàåò íàðóøåíèÿ â ëåïòèíîâûõ ñèãíàëüíûõ ïóòÿõ, ÷òî â ñâîþ î÷åðåäü åùå áîëåå óñèëèâàåò èíñóëèíîâóþ ðåçèñòåíòíîñòü.  ðåçóëüòàòå ïðîöåññ ïðèîáðåòàåò ëàâèíîîáðàçíûé õàðàêòåð, ÷òî âåäåò ê íàðóøåíèþ
ýíåðãåòè÷åñêîãî îáìåíà íå òîëüêî â ìîçãå, íî è íà ïåðèôåðèè è â êîíå÷íîì èòîãå ñïîñîáñòâóåò ðàçâèòèþ ïðåääèàáåòà è åãî ïåðåõîäó â ÿâíûé ÑÄ2.
Çàêëþ÷åíèå
Ñîâîêóïíîñòü èìåþùèõñÿ äàííûõ óêàçûâàåò íà òî,
÷òî â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 íàáëþäàþòñÿ çíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ èíñóëèíîâîé, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà, èõ
âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ñîáîé è ñ äðóãèìè ñèãíàëüíûìè
êàñêàäàìè. Ýòè èçìåíåíèÿ ñèëüíî çàâèñÿò îò ñòåïåíè âûðàæåííîñòè èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è äèñëèïèäåìèè è óñèëèâàþòñÿ ïðè ïåðåõîäå îò ïðåääèàáåòà ê ÿâíîìó ÑÄ2. Èäåíòèôèêàöèÿ ìîëåêóëÿðíûõ íàðóøåíèé â èíñóëèíîâîé, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ
ìîçãà äàåò âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàòü èõ äëÿ ðàííåé äèàãíîñòèêè ïðåääèàáåòà è ÑÄ2, à òàêæå äëÿ ðàçðàáîòêè
ïðèíöèïèàëüíî íîâûõ ïîäõîäîâ äëÿ ïðåâåíòèâíîãî ëå÷åíèÿ ÑÄ2 íà ñòàäèè ïðåääèàáåòà. Îäíèì èç ïåðñïåêòèâíûõ ïîäõîäîâ ÿâëÿåòñÿ ïîâûøåíèå óðîâíÿ èíñóëèíà,
ÈÔÐ-1 è ëåïòèíà ïðè èõ ââåäåíèè íåïîñðåäñòâåííî â
ìîçã, äëÿ ÷åãî â íàèáîëüøåé ñòåïåíè ïîäõîäèò èíòðàíàçàëüíûé ñïîñîá äîñòàâêè. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî äàæå íåáîëüøèå äîçû ýòèõ ãîðìîíîâ ñïîñîáíû ïîâûñèòü ÷óâñòâèòåëüíîñòü ÖÍÑ è ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé ê èíñóëèíó è
òåì ñàìûì íîðìàëèçîâàòü ãëèêåìè÷åñêèé êîíòðîëü åùå
íà ñòàäèè ïðåääèàáåòà. Ïîñêîëüêó èíñóëèíîâàÿ, ÈÔÐ-1 è
ëåïòèíîâàÿ ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà òåñíî ñâÿçàíû
ìåæäó ñîáîé íà óðîâíå IRS-áåëêîâ è ñîïðÿæåííûõ ñ
íèìè ýôôåêòîðîâ, âîññòàíîâëåíèå îäíîé èç ýòèõ ñèñòåì
ïðèâîäèò ê âîññòàíîâëåíèþ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ äðóãîé
ñèñòåìû. Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î íåîáõîäèìîñòè ðàçðàáîòêè ñèñòåìíîãî ïîäõîäà ê êîððåêöèè èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè, êîòîðûé îñíîâûâàåòñÿ íà âîññòàíîâëåíèè íå
òîëüêî èíñóëèíîâîãî, íî è ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîâîãî ñèãíàëèíãà. Òàê êàê èíñóëèíîâàÿ, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîâàÿ ñèãíàëüíûå ñèñòåìû â ñâîþ î÷åðåäü òåñíî âçàèìîäåéñòâóþò ñ
äðóãèìè ñèãíàëüíûìè ñèñòåìàìè ìîçãà ïîñëåäíèå òàê æå
ìîãóò ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê ìèøåíè äëÿ ñïåöèôè÷åñêîé
òåðàïèè ïðåääèàáåòà è ÑÄ2, íàïðàâëåííîé íà âîññòàíîâëåíèå öåíòðàëüíîãî èíñóëèíîâîãî ñèãíàëèíãà è çàâèñèìûõ îò íåãî ôèçèîëîãè÷åñêèõ è áèîõèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ. Îñíîâûâàÿñü íà òîì, ÷òî íåéðîìåäèàòîðíûå è ãîðìîíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà èíòåãðèðîâàíû è ôîðìèðóþò
åäèíóþ ñèãíàëüíóþ ñåòü ìîçãà, ïàòîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â íèõ â óñëîâèÿõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 äîëæíû ðàññìàòðèâàòüñÿ â àñïåêòå íàðóøåíèÿ âçàèìîñâÿçåé ìåæäó
íèìè.  çàêëþ÷åíèå íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî âîññòàíîâëåíèå ãîðìîíàëüíîé ñèãíàëüíîé ñåòè ìîçãà íå òîëüêî
ïîçâîëèò ïðåäîòâðàòèòü ïåðåõîä ïðåääèàáåòà â ÿâíûé
ÑÄ2, íî è ïîçâîëèò èçáåæàòü ðàçâèòèÿ àññîöèèðîâàííûõ
ñ ÑÄ2 íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ, âûçûâàþùèõ íåâðîëîãè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ è êîãíèòèâíûé äåôèöèò.
Ðàáîòà âûïîëíåíà ïðè ôèíàíñîâîé ïîääåðæêå Ðîññèéñêîãî íàó÷íîãî ôîíäà (ïðîåêò 14-15-00413).
Ñïèñîê ëèòåðàòóðû
Ñóõîâ È. Á., Øèïèëîâ Â. Í., ×èñòÿêîâà Î. Â., Òðîñò À. Ì.,
Øïàêîâ À. Î. 2013. Äëèòåëüíîå èíòðàíàçàëüíîå ââåäåíèå èíñóëèíà óëó÷øàåò ïðîñòðàíñòâåííóþ ïàìÿòü ó êðûñ-ñàìöîâ ñ
ïðîëîíãèðîâàííûì ñàõàðíûì äèàáåòîì 1-ãî òèïà è ó çäîðîâûõ
êðûñ. Äîêë. ÐÀÍ. 453 (5) : 577—580. (Sukhov I. B., Shipilov V. N., Chistyakova O. V., Trost A. M., Shpakov A. O. 2013.
Long-term intranasal insulin administration improves spatial memory in male rats with prolonged type 1 diabetes mellitus and in
healthy rats. Dokl. Biol. Sci. 453 (5) : 349—352.)
Øïàêîâ À. Î. 2012. Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ðåãóëèðóåìûõ áèîãåííûìè àìèíàìè è àöåòèëõîëèíîì ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå. Öèòîëîãèÿ. 54 (6) : 459—468.
(Shpakov A. O. 2012. The functional state of biogenic amines- and
acetylcholine-regulated signaling systems of the brain in diabetes
mellitus. Tsitologiya. 54 (6) : 459—468.)
Øïàêîâ À. Î., Äåðêà÷ Ê. Â. 2012. Ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå. Öèòîëîãèÿ. 54
(10) : 733—741. (Shpakov A. O., Derkach K. V. 2013. Peptidergic
signaling brain systems in diabetes mellitus. Cell Tissue Biol. 7
(3) : 212—220.)
Øïàêîâ À. Î., Ìîéñåþê È. Â., ×èñòÿêîâà Î. Â., Äåðêà÷ Ê. Â., Ñóõîâ È. Á., Áîíäàðåâà Â. Ì. 2013. Ëå÷åíèå èíòðàíàçàëüíûì èíñóëèíîì è ñåðîòîíèíîì âîññòàíàâëèâàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü àäåíèëàòöèêëàçû ê ãîðìîíàì â ìîçãå êðûñ ñ äëèòåëüíûì íåîíàòàëüíûì äèàáåòîì. Áþëë. ÔÖÑÊÝ èì.
Â. À. Àëìàçîâà. ¹ 1 : 21—27. (Shpakov A. O., Moyseyuk I. V.,
Chistyakova O. V., Derkach K. V., Sukhov I. B., Bondareva V. M.
2013. The treatment with intranasal insulin and serotonin restores
the hormonal sensitivity of adenylyl cyclase in the brain of rats
with prolonged neonatal diabetes mellitus. V. A. Almazov Federal
Heart, Blood and Endocrinology Centre Newsletter. No 1 :
21—27.)
Abraham M. A., Yue J. T., LaPierre M. P., Rutter G. A.,
Light P. E., Filippi B. M., Lam T. K. 2013. Hypothalamic glucagon
signals through the KATP channels to regulate glucose production.
Mol. Metab. 3 : 202—208.
Akturk M., Arslan M., Altinova A., Ozdemir A., Ersoy R., Yetkin I., Ayvali E., Gonen S., Toruner F. 2007. Association of serum
levels of IGF-I and IGFBP-1 with renal function in patients with
type 2 diabetes mellitus. Growth Horm. IGF Res. 17 : 186—193.
Anhe G. F., Caperuto L. C., Pereira-Da-Silva M., Souza L. C.,
Hirata A. E., Velloso L. A., Cipolla-Neto J., Carvalho C. R. 2004.
In vivo activation of insulin receptor tyrosine kinase by melatonin
in the rat hypothalamus. J. Neurochem. 90 : 559—566.
Bondy C. A., Cheng C. M. 2004. Signaling by insulin-like
growth factor 1 in brain. Eur. J. Pharmacol. 490 : 25—31.
Boura-Halfon S., Zick Y. 2009. Phosphorylation of IRS proteins, insulin action, and insulin resistance. Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 296 : E581—E591.
Bruning J. C., Gautam D., Burks D. J., Gillette J., Schubert M., Orban P. C., Klein R., Krone W., Müller-Wieland D.,
Kahn C. R. 2000. Role of brain insulin receptor in control of body
weight and reproduction. Science. 289 : 2122—2125.
Clauson P. G., Brismar K., Hall K., Linnarsson R., Grill V.
1998. Insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor
binding protein-1 in a representative population of type 2 diabetic
patients in Sweden. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 58 : 353—360.
Cole A. R., Astell A., Green C., Sutherland C. 2007. Molecular
connexions between dementia and diabetes. Neurosci. Biobehav.
Rev. 31 : 1046—1063.
Cortizo A. M., Lee P. D., Cédola N. V., Jasper H., Gagliardino J. J. 1998. Relationship between non-enzymatic glycosylation
and changes in serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and
IGF-binding protein-3 levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 35 : 85—90.
Ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì
De la Monte S. M. 2009. Insulin resistance and Alzheimer’s
disease. BMB Rep. 42 : 475—481.
De la Monte S. M. 2013. Intranasal insulin therapy for cognitive impairment and neurodegeneration: current state of the art. Expert. Opin. Drug Deliv. 10 : 1699—1709.
De la Monte S. M., Tong M. 2014. Brain metabolic dysfunction at the core of Alzheimer’s disease. Biochem. Pharmacol. 88 :
548—559.
De la Monte S. M., Tong M., Nguyen V., Setshedi M., Longato L., Wands J. R. 2010. Ceramide-mediated insulin resistance and
impairment of cognitive-motor functions. J. Alzheimers Dis. 21 :
967—984.
D’Ercole A. J., Ye P., O’Kusky J. R. 2002. Mutant mouse models of insulin-like growth factor actions in the central nervous system. Neuropeptides. 36 : 209—220.
Etemad A., Ramachandran V., Pishva S. R., Heidari F.,
Aziz A. F., Yusof A. K., Pei C. P., Ismail P. 2013. Analysis of
Gln223Agr polymorphism of Leptin Receptor Gene in type II diabetic mellitus subjects among Malaysians. Int. J. Mol. Sci. 14 :
19 230—19 244.
Faria J. A., Kinote A., Ignacio-Souza L. M., de Araujo T. M.,
Razolli D. S., Doneda D. L., Paschoal L. B., Lellis-Santos C., Bertolini G. L., Velloso L. A. et al. 2013. Melatonin acts through
MT1/MT2 receptors to activate hypothalamic Akt and suppress hepatic gluconeogenesis in rats. Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab.
305 : E230—E242.
Frystyk J., Skjaerbaek C., Vestbo E., Fisker S., Orskov H.
1999. Circulating levels of free insulin-like growth factors in obese
subjects: the impact of type 2 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev.
15 : 314—322.
Garber A. J., Blonde L., Bloomgarden Z. T., Handelsman Y.,
Dagogo-Jack S. 2013. The role of bromocriptine-QR in the management of type 2 diabetes expert panel recommendations. Endocr.
Pract. 19 : 100—106.
Gelling R. W., Morton G. J., Morrison C. D., Niswender K. D.,
Myers M. G., Rhodes C. J., Schwartz M. W. 2006. Insulin action in
the brain contributes to glucose lowering during insulin treatment
of diabetes. Cell Metab. 3 : 67—73.
Gerozissis K. 2008. Brain insulin, energy and glucose homeostasis; genes, environment and metabolic pathologies. Eur. J. Pharmacol. 585 : 38—49.
Hegyi K., Fulop K., Kovacs K., Toth S., Falus A. 2004. Leptin-induced signal transduction pathways. Cell Biol. Int. 28 :
159—169.
Huang C. J., Lin C. Y., Haataja L., Gurlo T., Butler A. E., Rizza R. A., Butler P. C. 2007. High expression rates of human islet
amyloid polypeptide induce endoplasmic reticulum stress mediated
b-cell apoptosis, a characteristic of humans with type 2 but not
type 1 diabetes. Diabetes. 56 : 2016—2027.
Huo L., Gamber K., Greeley S., Silva J., Huntoon N., Leng
X. H., Bjorbaek C. 2009. Leptin-dependent control of glucose balance and locomotor activity by POMC neurons. Cell Metab. 9 :
537—547.
Iwen K. A., Scherer T., Heni M., Sayk F., Wellnitz T., Machleidt F., Preissl H., Haring H. U., Fritsche A., Lehnert H. et al. 2014.
Intranasal insulin suppresses systemic but not subcutaneous lipolysis in healthy humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99 :
E246—E251.
Kalra S. P. 2013. Should leptin replace insulin as a lifetime
monotherapy for diabetes type 1 and 2? Indian J. Endocrinol. Metab. 17 (Suppl. 1) : S23—S24.
Kitamura T., Feng Y., Kitamura Y. I., Chua S. C., Xu A. W.,
Barsh G. S., Rossetti L., Accili D. 2006. Forkhead protein FoxO1
mediates Agrp-dependent effects of leptin on food intake. Nat.
Med. 12 : 534—540.
Koch C., Augustine R. A., Steger J., Ganjam G. K., Benzler J.,
Pracht C., Lowe C., Schwartz M. W., Shepherd P. R., Anderson G. M. et al. 2010. Leptin rapidly improves glucose homeostasis
in obese mice by increasing hypothalamic insulin sensitivity. J. Neurosci. 30 : 16 180—16 187.
Kojima S., Asakawa A., Amitani H., Sakoguchi T., Ueno N.,
Inui A., Kalra S. P. 2009. Central leptin gene therapy, a substitute
797
for insulin therapy to ameliorate hyperglycemia and hyperphagia,
and promote survival in insulin-deficient diabetic mice. Peptides.
30 : 962—966.
Lee Y. H., White M. F. 2004. Insulin receptor substrate proteins and diabetes. Arch. Pharm. Res. 27 : 361—370.
Li X., Wu X., Camacho R., Schwartz G. J., LeRoith D. 2011.
Intracerebroventricular leptin infusion improves glucose homeostasis in lean type 2 diabetic MKR mice via hepatic vagal and non-vagal mechanisms. PLoS ONE. 6 : e17058.
Li X. L., Aou S., Oomura Y., Hori N., Fukunaga K., Hori T.
2002. Impairment of long-term potentiation and spatial memory in
leptin receptor-deficient rodents. Neuroscience. 113 : 607—615.
Li Z. G., Zhang W., Sima A. A. 2007. Alzheimer-like changes
in rat models of spontaneous diabetes. Diabetes. 56 : 1817—1824.
Lin H. V., Accili D. 2011. Reconstitution of insulin action in
muscle, white adipose tissue, and brain of insulin receptor
knock-out mice fails to rescue diabetes. J. Biol. Chem. 286 :
9797—9804.
Lin X., Taguchi A., Park S., Kushner J. A., Li F., Li Y., White M. F. 2004. Dysregulation of insulin receptor substrate 2 in beta
cells and brain causes obesity and diabetes. J. Clin. Invest. 114 :
908—916.
Lopez-Bermejo A., Khosravi J., Fernandez-Real J. M.,
Hwa V., Pratt K. L., Casamitjana R., Garcia-Gil M. M., Rosenfeld R. G., Ricart W. 2006. Insulin resistance is associated with increased serum concentration of IGF-binding protein-related protein 1 (IGFBP-rP1/MAC25). Diabetes. 55 : 2333—2339.
Lucassen E. A., Rother K. I., Cizza G. 2012. Interacting epidemics? Sleep curtailment, insulin resistance, and obesity. Ann. N. Y.
Acad. Sci. 1264 : 110—134.
Luo J., Balkin N., Stewart J., Sarwark J., Charrow J., Nye J.
2000. Neural tube defects and the 13q deletion syndrome: evidence
for a critical region in 13q33-34. Amer. J. Med. Genet. 91 :
227—230.
Lustman P., Clouse R. 2005. Depression in diabetic patients:
the relationship between mood and glycemic control. J. Diabetes
Complications. 19 : 113—122.
Marino J. S., Xu Y., Hill J. W. 2011. Central insulin and leptin-mediated autonomic control of glucose homeostasis. Trends Endocrinol. Metab. 22 : 275—285.
Martinez de Morentin P. B., Varela L., Ferno J., Nogueiras R.,
Dieguez C., Lopez M. 2010. Hypothalamic lipotoxicity and the metabolic syndrome. Biochim. biophys. acta. 1801 : 350—361.
Meek T. H., Morton G. J. 2012. Leptin, diabetes, and the brain.
Indian J. Endocrinol. Metab. 16 (Suppl. 3) : S534—S542.
Minocci A., Savia G., Lucantoni R., Berselli M. E., Tagliaferri M., Calo G., Petroni M. L., de Medici C., Viberti G. C., Liuzzi A.
2000. Leptin plasma concentrations are dependent on body fat distribution in obese patients. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 :
1139—1144.
Morton G. J. 2007. Hypothalamic leptin regulation of energy
homeostasis and glucose metabolism. J. Physiol. 583 : 437—443.
Mutze J., Roth J., Gersberg M., Matsumura K., Hubschle T.
2006. Immunohistocemical evidence of functional leptin receptor
expression in neuronal and endothelial cells of the brain. Neurosci.
Lett. 394 : 105—110.
Nazarians-Armavil A., Menchella J. A., Belsham D. D. 2013.
Cellular insulin resistance disrupts leptin-mediated control of neuronal signaling and transcription. Mol. Endocrinol. 27 :
990—1003.
Nogueira T. C., Lellis-Santos C., Jesus D. S., Taneda M., Rodrigues S. C., Amaral F. G., Lopes A. M., Cipolla-Neto J., Bordin S.,
Anhe G. F. 2011. Absence of melatonin induces night-time hepatic
insulin resistance and increased gluconeogenesis due to stimulation
of nocturnal unfolded protein response. Endocrinology. 152 :
1253—1263.
Nogueiras R., Wiedmer P., Perez-Tilve D., Veyrat-Durebex C.,
Keogh J. M., Sutton G. M., Pfluger P. T., Castaneda T. R., Neschen S., Hofmann S. M., Howles P. N., Morgan D. A., Benoit S. C.,
Szanto I., Schrott B., Schürmann A., Joost H. G., Hammond C.,
Hui D. Y., Woods S. C., Rahmouni K., Butler A. A., Farooqi I. S.,
O’Rahilly S., Rohner-Jeanrenaud F., Tschöp M. H. 2007. The cent-
798
À. Î. Øïàêîâ
ral melanocortin system directly controls peripheral lipid metabolism. J. Clin. Invest. 117 : 3475—3488.
Novak V., Milberg W., Hao Y., Munshi M., Novak P., Galica A., Manor B., Roberson P., Craft S., Abduljalil A. 2014. Enhancement of vasoreactivity and cognition by intranasal insulin in type
2 diabetes. Diabetes Care. 37 : 751—759.
Obici S., Feng Z., Karkanias G., Baskin D. G., Rossetti L.
2002a. Decreasing hypothalamic insulin receptors causes hyperphagia and insulin resistance in rats. Nat. Neurosci. 5 : 566—
572.
Obici S., Zhang B. B., Karkanias G., Rossetti L. 2002b. Hypothalamic insulin signaling is required for inhibition of glucose production. Nat. Med. 8 : 1376—1382.
Okamoto H., Nakae J., Kitamura T., Park B. C., Dragatsis I.,
Accili D. 2004. Transgenic rescue of insulin receptor-deficient
mice. J. Clin. Invest. 114 : 214—223.
O’Neill C. 2013. PI3-kinase/Akt/mTOR signaling: impaired
on/off switches in aging, cognitive decline and Alzheimer’s disease. Exp. Gerontol. 48 : 647—653.
Oomura Y., Aou S., Fukunaga K., Moriguchi S., Sasaki K.
2011. Prandial increases of leptin and orexin in the brain modulate
spatial learning and memory, Neurosci. Behav. Physiol. 41 :
233—242.
Ozcan L., Ergin A. S., Lu A., Chung J., Sarkar S., Nie D., Myers M. G., Ozcan U. 2009. Endoplasmic reticulum stress plays a
central role in development of leptin resistance. Cell Metab. 9 :
35—51.
Ozcan U., Cao Q., Yilmaz E., Lee A. H., Iwakoshi N. N., Ozdelen E., Tuncman G., Gorgun C., Glimcher L. H., Hotamisligil G. S.
2004. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action,
and type 2 diabetes. Science. 306 : 457—461.
Purkayastha S., Zhang H., Zhang G., Ahmed Z., Wang Y.,
Cai D. 2011. Neural dysregulation of peripheral insulin action and
blood pressure by brain endoplasmic reticulum stress. Proc. Nat.
Acad. Sci. USA. 108 : 2939—2944.
Ramos-Rodriguez J. J., Molina-Gil S., Ortiz-Barajas O.,
Jimenez-Palomares M., Perdomo G., Cozar-Castellano I., Lechuga-Sancho A. M., Garcia-Alloza M. 2014. Central proliferation and
neurogenesis is impaired in type 2 diabetes and prediabetes animal
models. PLoS ONE. 9 : e89229.
Roseberry A. G., Painter T., Mark G. P., Williams J. T. 2007.
Decreased vesicular somatodendritic dopamine stores in leptin-deficient mice. J. Neurosci. 27 : 7021—7027.
Ruan W., Lai M. 2010. Insulin-like growth factor binding protein: a possible marker for the metabolic syndrome? Acta Diabetol.
47 : 5—14.
Sahu A. 2011. Intracellular leptin-signaling pathways in hypothalamic neurons: the emerging role of phosphatidylinositol-3 kinase-phosphodiesterase-3B-cAMP pathway. Neuroendocrinology.
93 : 201—210.
Schubert M., Brazil D. P., Burks D. J., Kushner J. A., Ye J.,
Flint C. L., Farhang-Fallah J., Dikkes P., Warot X. M., Rio C.,
Corfas G., White M. F. 2003. Insulin receptor substrate-2 deficiency impairs brain growth and promotes tau phosphorylation. J. Neurosci. 23 : 7084—7092.
Schubert M., Gautam D., Surjo D., Ueki K., Baudler S., Schubert D., Kondo T., Alber J., Galldiks N., Küstermann E., Arndt S.,
Jacobs A. H., Krone W., Kahn C. R., Brüning J. C. 2004. Role for
neuronal insulin resistance in neurodegenerative diseases. Proc.
Nat. Acad. Sci. USA. 101 : 3100—3105.
Schwartz M. W., Woods S. C., Porte D., Seeley R. J., Baskin D. G. 2000. Central nervous system control of food intake. Nature. 404 : 661—671.
Shpakov A. O. 2012. Alterations in hormonal signaling systems in diabetes mellitus: origin, causality and specificity. Endocrinol. Metab. Syndr. 1 (2) : http:/dx.doi.org/10.4172/2161-1017.
1000e106.
Shpakov A., Chistyakova O., Derkach K., Bondareva V. 2011.
Hormonal signaling systems of the brain in diabetes mellitus. In:
Neurodegenerative diseases — processes, prevention, protection
and monitoring. Rijeka, Croatia: Intech Open Access Publ. 349—
386.
Shpakov A. O., Chistyakova O. V., Derkach K. V., Moiseyuk I. V., Bondareva V. M. 2012. Intranasal insulin affects adenylyl
cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes. Central Eur. J.
Biol. 7 : 33—47.
Shpakov A. O., Derkach K. V. 2013. The functional state of
hormone-sensitive adenylyl cyclase signaling system in diabetes
mellitus. J. Signal Transduction. 2013 : 594213. http:/dx.doi.org/
10.1155/2013/594213.
Shpakov A. O., Derkach K. V., Chistyakova O. V., Sukhov I. B., Shipilov V. N., Bondareva V. M. 2012b. The brain adenylyl cyclase signaling system and cognitive functions in rat with
neonatal diabetes under the influence of intranasal serotonin.
J. Metabolic Syndrome. 1 : http:/dx.doi.org/10.4172/jms.1000104.
Signore A. P., Zhang F., Weng1 Z., Gao Y. Q., Chen J. 2008.
Leptin neuroprotection in the central nervous system: mechanisms
and therapeutic potentials. J. Neurochem. 106 : 1977—1990.
Srinivasan V., Ohta Y., Espino J., Pariente J. A., Rodriguez A. B., Mohamed M., Zakaria R. 2013. Metabolic syndrome, its
pathophysiology and the role of melatonin. Recent Pat. Endocr.
Metab. Immune Drug Discov. 7 : 11—25.
Subramanian S., John M. 2012. Intranasal administration of
insulin lowers amyloid-beta levels in rat model of diabetes. Indian
J. Exp. Biol. 50 : 41—44.
Toda C., Shiuchi T., Lee S., Yamato-Esaki M., Fujino Y., Suzuki A., Okamoto S., Minokoshi Y. 2009. Distinct effects of leptin and
a melanocortin receptor agonist injected into medial hypothalamic
nuclei on glucose uptake in peripheral tissues. Diabetes. 58 :
2757—2765.
Varewijck A. J., Janssen J. A., Vähätalo M., Hofland L. J.,
Lamberts S. W., Yki-Järvinen H. 2012. Addition of insulin glargine
or NPH insulin to metformin monotherapy in poorly controlled
type 2 diabetic patients decreases IGF-I bioactivity similarly. Diabetologia. 55 : 1186—1194.
Wang B., Chandrasekera P. C., Pippin J. J. 2014. Leptin- and
leptin receptor-deficient rodent models: relevance for human type 2
diabetes. Curr. Diabetes Rev. 10 : 131—145.
Wang M. Y., Chen L., Clark G. O., Lee Y., Stevens R. D., Ilkayeva O. R., Wenner B. R., Bain J. R., Charron M. J., Newgard C. B.,
Unger R. H. 2010. Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 107 : 4813—4819.
Wang Y., Vera L., Fischer W. H., Montminy M. 2009. The
CREB coactivator CRTC2 links hepatic ER stress and fasting gluconeogenesis. Nature. 460 : 534—537.
Weng Z., Signore A. P., Gao Y., Wang S., Zhang F., Hastings T., Yin X. M., Chen J. 2007. Leptin protects against 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic cell death via mitogen-activated protein kinase signaling. J. Biol. Chem. 282 : 34 479—
34 491.
Williams K. W., Scott M. M., Elmquist J. K. 2011. Modulation
of the central melanocortin system by leptin, insulin, and serotonin:
co-ordinated actions in a dispersed neuronal network. Eur. J. Pharmacol. 660 : 2—12.
Yadav A., Jyoti P., Jain S. K., Bhattacharjee J. 2011. Correlation of adiponectin and leptin with insulin resistance: a pilot study
in healthy north Indian population. Indian J. Clin. Biochem. 26 :
193—196.
Zhang X., Zhang G., Zhang H., Karin M., Bai H., Cai D. 2008.
Hypothalamic IKKb/NF-kB and ER stress link overnutrition to
energy imbalance and obesity. Cell. 135 : 61—73.
Zhou L., Sutton G. M., Rochford J. J., Semple R. K.,
Lam D. D., Oksanen L. J., Thornton-Jones Z. D., Clifton P. G.,
Yueh C. Y., Evans M. L., McCrimmon R. J., Elmquist J. K., Bulter A. A., Heisler L. K. 2007. Serotonin 2C receptor agonists improve type 2 diabetes via melanocortin-4 receptor signaling pathways.
Cell Metab. 6 : 398—405
Zhu X., Perry G., Smith M. A. 2005. Insulin signaling, diabetes
mellitus and risk of Alzheimer disease. J. Alzheimers Dis. 7 :
81—84.
Ïîñòóïèëà 25 VI 2014
Ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì
THE ROLE OF ALTERATIONS IN THE BRAIN SIGNALING SYSTEMS REGULATED BY INSULIN,
IGF-1 AND LEPTIN IN THE TRANSITION OF IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE
TO OVERT TYPE 2 DIABETES MELLITUS
A. O. Shpakov
I. M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry RAS, St. Petersburg;
e-mail: [email protected]
One of the crucial factors leading to the development of pre-diabetes and type 2 diabetes mellitus (DM2)
are the disturbances in the brain hormonal signaling systems regulated by insulin, insulin-like growth factor-1
(IGF-1) and leptin. The causes of these disturbances are the changes in the redox balance and lipid metabolism
leading to lipotoxicity and endoplasmic reticulum stress in neuronal cells, as well as the dysfunctions in neurotransmitter systems of the brain that are functionally associated with insulin, IGF-1 and leptin signaling systems. The identification of molecular disturbances in insulin, IGF-1 and leptin systems of the brain in pre-diabetes and DM2 can be used for early diagnostics of these diseases, and to develop new strategies for preventive
treatment of DM2 at the pre-diabetic stage. In the review, the literature data and the results of own investigations concerning the changes in the insulin, IGF-1 and leptin systems of the brain in pre-diabetes and DM2
and their role in the etiology and pathogenesis of DM2 are analyzed, and the approaches to restore the functional activity of these systems are discussed.
K e y w o r d s: hypothalamus, insulin, insulin-like growth factor-1, leptin, brain, insulin receptor, diabetes
mellitus.
799
Скачать