Синдром поликистозных яичников: стратегия обследования и
реклама
doi: 10.17116/repro201420610-17 Синдром поликистозных яичников: стратегия обследования и лечения Д.м.н., проф. С.О. ДУБРОВИНА ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, Ростов-на-Дону; ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия, 344018 Синдром поликистозных яичников является наиболее распространенным эндокринным заболеванием у женщин. Этиология этой гетерогенной патологии остается неизвестной, фенотип заболевания вариабелен. Обращенный к этой теме обзор литературы рассматривает различные аспекты заболевания на систематической основе. Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, гиперандрогения, инсулинорезистентность. Polycystic ovary syndrome: the strategy of diagnosis and treatment S.O. DUBROVINA Federal State Budgetary Institution «Rostov Scientific and Research Institute of Obstetrics and Pediatrics» of the Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don, department of obstetrics and gynecology №1 «Rostov State Medical University» of the Ministry of Health of Russia, Rostov-onDon, Russia, 344018 Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women. The etiology of this heterogeneous condition remains obscure and its phenotype expression varies. Presented review summarizes all aspects of this disease. Key words: polycystic ovary syndrome, hyperandrogenia, insulin resistance. По данным Национального института здоровья (National Institutes of Health — NIH), поликистозный овариальный синдром (СПКЯ) является наиболее частой эндокринной патологией у женщин с превалированием в популяции от 6 до 10%. Как правило, СПКЯ идентифицируется в раннем репродуктивном возрасте [1]. Клинические проявления разнообразны, но чаще включают олиго- или ановуляцию, гиперандрогению (как клиническую или биохимическую — повышение уровня тестостерона в сыворотке крови) и поликистозную морфологию яичников, выявляемую при ультразвуковом исследовании. Этиология синдрома до сих пор остается неясной. В 1935 г. I. Stein, M. Leventhal [2] опубликовали несколько наблюдений женщин с олиго/аменореей в комбинации с билатеральными поликистозными яичниками, выявленными во время оперативного вмешательства. В 1990 г. National Institutes of Health спонсировал конференцию, посвященную СПКЯ, принявшую заключение, что для постановки диагноза необходимо наличие гиперандрогении и овариальной дисфункции, в то время как присутствие морфологических аспектов необязательно. Критерии, принятые в Роттердаме в 2003 г., включают морфологическое исследование; согласно этим критериям, распространенность СПКЯ среди населения достигает 10% [3]. Следующий конгресс проходил в Салониках (Греция) в 2007 г. И, наконец, третий конгресс, посвященный СПКЯ, состоялся в 2010 г. в Амстердаме. Рассматривались многие аспекты, каса10 ющиеся репродуктивного и пострепродуктивного возраста, включая подростковый период, гирсутизм и акне, контрацепцию, аномалии менструального цикла, качество жизни и сексуального здоровья, осложнения беременности, метаболические нарушения, риск кардиоваскулярных нарушений и рака [1]. На сегодняшний день вопрос о диагностике СПКЯ у подростков остается открытым. Акне встречаются достаточно часто у подростков независимо от наличия СПКЯ, в то же время гирсутизм, связанный с СПКЯ, развивается с течением времени. Для постановки диагноза у подростков нельзя брать за основу только клинические проявления гиперандрогении. Последняя может быть более постоянным маркером для СПКЯ в подростковом периоде [4]. В 85% случаев менструальные циклы являются ановуляторными в течение 1 года после менархе, затем 59% остаются таковыми в течение 3 лет. Повышение уровня андрогенов, наличие поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования или увеличение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) не могут быть предикторами персистирующей олигоменореи. Исключение составляет повышение индекса массы тела как основной фактор риска персистирующей ановуляции [5, 6]. Для постановки диагноза у подростков необходимы все три критерия, а именно: наличие олигоменореи как минимум спустя 2 года после менархе или первичная e-mail: [email protected] Проблемы репродукции, 6, 2014 аменорея после 16 лет, ультразвуковые диагностические критерии, включающие размер яичника (>10 см³), и гиперандрогения. Тем не менее, единого мнения о постановке диагноза СПКЯ у подростков нет. Преждевременный диагноз может привести к психологической травме и неоправданному лечению. Поэтому есть мнение, что оптимальный возраст для постановки диагноза СПКЯ — старше 18 лет [1]. Для лечения СПКЯ у подростков возможно использование с осторожностью комбинированных оральных контрацептивов (КОК), содержащих или не содержащих антиандрогены. По мнению В. Fauser и соавт. [1], желательно исследование липидного спектра до назначения КОК и через несколько месяцев на фоне их применения. Особое внимание следует обращать на массу тела подростков, в отдельных случаях возможно назначение метформина, если установлен факт толерантности к глюкозе. Гирсутизм — важный маркер гиперандрогении, несмотря на то что он может быть связан с этническими различиями или системными факторами, такими как ожирение. Тем не менее, гирсутизм характерен для 70% пациенток с CПКЯ, но гиперандрогения должна быть подтверждена биохимически у всех женщин, у которых подразумевается СПКЯ. Акне и алопеция не так часто ассоциируются с гиперандрогенией, поэтому не могут быть признаками очевидности гиперандрогении [1]. С другой стороны, 70% женщин, страдающих гирсутизмом, — это пациентки с СПКЯ. Гирсутизм при СПКЯ необходимо дифференцировать с другими причинами — гипертекозом, неклассифицируемыми опухолями надпочечников, синдромом Кушинга, дисфункцией щитовидной железы, андрогенсекретирующими опухолями надпочечников и яичников. Существует мнение, что терапия гирсутизма предусматривает длительное назначение антиандрогенов в течение как минимум 6 мес — период, необходимый для ответной реакции [1]. Основные терапевтические эффекты при использовании КОК должны быть сфокусированы на подавлении продукции стероидов в яичниках и снижении их биодоступности за счет увеличения уровня стероидсвязывающего глобулина. Часто вместе с КОК назначают антиандрогены с целью блокировать воздействие андрогенов на волосяные фолликулы. Антиандрогены включают флутамид (антагонист рецепторов андрогенов), финастерид (ингибитор 5α-редуктазы), кроме того, антиандрогенными свойствами обладает также диуретик антагонист альдостерона спиронолактон. Почти все перечисленные антиандрогены (спиронолактон, финастерид, флутамид) обладают фетотоксичностью. Поэтому они не могут быть использованы без надежной контрацепции. Флутамид ограничен в применении из-за гепатотоксичности [1]. Согласно данным M. Cosma и соавт. [7], инсулиносенситайзеры могут оказывать незначительное ре- дуцирующее влияние на гирсутизм и акне. Эффективной терапии алопеции на сегодняшний день не существует. Около 50% женщин с акне не имеют клинических или биохимических проявлений гиперандрогении. В то же время у многих женщин с СПКЯ гирсутизм не ассоциируется с акне. Известно, что при диагностике акне уровень андрогенов в коже имеет большее значение, чем в сыворотке [8]. Несмотря на нарушения менструального цикла, у женщин с СПКЯ овуляция может наступать спонтанно. Как часто это происходит — неизвестно, однако овуляция наблюдается примерно в 32% «циклов». У женщин с олиго/аменореей в 90% случаев есть шанс для верификации диагноза СПКЯ, и у 95% пациенток с СПКЯ отмечена олиго/аменорея [9]. У пациенток с СПКЯ концентрация анти-Мюллерова гормона (АМГ) выше, чем в популяции, поскольку он имеет четкую связь с антральными фолликулами [10]. В связи с этим была выдвинута гипотеза, что у женщин с СПКЯ репродуктивный период может быть более продолжительным [11]. Несколько исследований гормонального профиля было выполнено у женщин с регулярным менструальным циклом и у женщин с СПКЯ и олигоменореей или аменореей. Все исследователи сходятся во мнении, что эндокринный профиль у женщин с СПКЯ значимо нарушен по сравнению с женщинами с регулярным менструальным циклом, но в то же время женщины с аменореей и СПКЯ составляют группу с наиболее выраженными нарушениями: у них отмечается значительно более высокий уровень андрогенов, повышенный уровень ЛГ и кортизола, а также более высокий уровень инсулинорезистентности [12]. Кроме того, при анализе данных порядка 2000 женщин с СПКЯ показано, что женщины с аменореей и СПКЯ имеют статистически значимо более высокий уровень АМГ, андростендиона, дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата и сниженный уровень стероидсвязывающего глобулина по сравнению с пациентками с олигоменореей [13]. Повышение массы тела может быть одним из признаков СПКЯ, при этом чаще всего ожирение у женщин с СПКЯ встречается в США и Австралии — от 61 до 76% [14]. Ожирение значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых нарушений и сахарного диабета 2-го типа. В то же время причина ожирения при СПКЯ остается также неизвестной, как и специфическая роль лептина. Тем не менее ожирение индуцирует через инсулинорезистентность высокий уровень инсулиноподобных факторов роста. Это стимулирует текаклетки к продукции повышенного количества андрогенов и снижает уровень стероидсвязывающего протеина, синтезируемого клетками печени, что приводит к увеличению концентрации в сыворотке крови биологически активных андрогенов [15]. Результатом повышения уровня ан11 Стратегия обследования и лечения при СПКЯ дрогенов считается арест созревания чувствительных к ФСГ фолликулов на пути к доминантным. Женщины с ожирением и СПКЯ по сравнению с женщинами с СПКЯ и нормальной массой тела имеют больше эндокринных нарушений: более выраженную гиперинсулинемию, более низкую концентрацию стероидсвязывающего глобулина, более высокий уровень андрогенов и эстрадиола. Это усугубляет нарушения функции яичников и способствует более высокой частоте аменореи, что требует увеличения доз препаратов для стимуляции овуляции и повышает риск нечувствительности к терапии. У женщин с СПКЯ часто отмечается дислипидемия: снижение содержания липопротеинов высокой плотности и общего количества холестерола и повышение уровня липопротеинов низкой плотности [1]. Механизмы инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ отличны от других часто встречающихся нарушений, таких как простое (висцеральное) ожирение, метаболический синдром или сахарный диабет 2-го типа. СПКЯ характеризуется специфическими молекулярными дефектами, имеющими особенности в различных тканях: в жировой ткани у женщин с СПКЯ с ожирением и без него отмечено значительное снижение утилизации глюкозы независимо от наличия ожирения, метаболических нарушений, топографии жировой ткани и уровня яичниковых гормонов. Количество и аффинность инсулиновых рецепторов в адипозоцитах и рецепторная активность нормальные, однако отмечаются повреждение инсулинзависимого аутофосфорилирования и снижение уровня субстрата-1 инсулиновых рецепторов фосфорилирования тирозина [16]. Клетки гранулезы остаются чувствительными к инсулину независимо от резистентности периферических тканей. Выявлено, что ЛГ синергично с гиперинсулинемией приводит к ановуляции, что характеризует СПКЯ. В поликистозных яичниках инсулин преждевременно активизирует ЛГ-зависимый эффект в гранулезных клетках фолликулов размером меньше 8 мм, приводя к аресту роста, в то время как в нормальных яичниках доминантный фолликул становится чувствительным к ЛГ только при размере более 10 мм [17]. Есть исследования [18], подтверждающие вариации генов инсулиновых рецепторов, способных вызывать гормональные нарушения, в частности, на хромосоме 19 (10р13.2). Гиперандрогения сама по себе может приводить к инсулинорезистентности. Формируется порочный круг, когда, с одной стороны, гиперинсулинемия приводит к продукции андрогенов и повышению концентрации их свободной фракции, с другой, повышение уровня тестостерона может отвечать за инсулинорезистентность. Рецепторы андрогенов в жировой ткани у женщин аналогичны таковым у мужчин, но эстрогены снижают их чувствительность 12 [19]. Назначение андрогенов женщинам в период постменопаузы повышает количество висцерального жира, снижает количество подкожного жира, однако механизм происходящего до сих пор неизвестен. Именно тестостерон отвечает у женщин с СПКЯ за увеличение количества висцерального жира при гиперандрогении. Значимость андрогенов в висцеральном ожирении подчеркивает факт, что при длительном использовании флутамида и КОК, содержащих дроспиренон, снижается масса тела и инсулинорезистентность, согласно данным L. Ibanez и F. de Zegher [20]. Антиандрогены могут назначаться в сочетании с инсулиносенситайзерами женщинам как с ожирением, так и без него [16]. Данные о превалировании инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ разнородны, но встречается она у них значительно чаще, чем в популяции, причем это нарушение может быть даже у женщин с нормальной массой тела, а механизмы дефекта чувствительности к инсулину у женщин с ожирением и без него, скорее всего, различные [21]. Не у всех женщин с СПКЯ развивается инсулинорезистентность, в то же время даже при отсутствии инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ овариальный ответ на инсулин может быть аномальным [1]. Улучшение чувствительности тканей к инсулину преследует следующие цели: 1) редукция компенсаторной гиперинсулинемии, что, в свою очередь, уменьшает концентрацию андрогенов и повышает уровень стероидсвязывающего глобулина; 2) снижение риска развития сахарного диабета 2-го типа, однако не предотвращает его; 3) повышает шансы на спонтанную овуляцию; 4) за счет снижения гиперандрогении уменьшаются ее клинические проявления; 5) снижается риск сердечно-сосудистых осложнений. Суточная доза инсулиносенситайзеров составляет от 1500 до 2500 мг/сут. Инсулиносенситайзеры не только способны уменьшать выраженность гиперандрогении и даже гирсутизма у пациенток с СПКЯ, но они действительно эффективны в плане наступления овуляции у женщин с СПКЯ (сами по себе или в совокупности с кломифеном), редуцируют уровень инсулина, нормализуют артериальное давление и уровень холестерина низкой плотности, при этом очевидного влияния на индекс массы тела и объем талии не оказывают [22]. Несмотря на то, что, согласно инструкции, метформин противопоказан во время беременности, есть данные, свидетельствующие о безопасности его применения во время беременности. Более того, одно небольшое исследование продемонстрировало тот факт, что использование метформина способствует снижению частоты тяжелых осложнений беременности у пациенток с СПКЯ, если во время беременности продолжить его прием [23]. В то же время, последующее более широкое мультицентровое исследование, выполненное этой же научной группой [24], не подтвердило эффектив- Проблемы репродукции, 6, 2014 ность метформина в снижении частоты осложнений беременности или уменьшении массы плода. Несмотря на то, что окончательных убедительных данных об эффективности применения инсулиносенситайзеров при СПКЯ нет, в то же время, доказано их положительное действие на сердечно-сосудистые факторы риска, связанные с СПКЯ, тем более что риск может увеличиваться на фоне приема оральных контрацептивов [25]. Тем не менее, консенсус Европейского общества репродуктологии человека и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (European Society of Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM)) пришел к заключению, что метформин (как наиболее изученный из инсулиносенситайзеров) не имеет преимуществ в стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ и должен быть использован только в случаях с подтвержденной инсулинорезистентностью [26]. Эффект действия КОК на симптомы и проявления СПКЯ большей частью обусловлен эстрогенным компонентом, подавляющим ЛГ и секрецию андрогенов яичниками, а также повышающим концентрацию стероидсвязывающего глобулина [21]. Последнее наиболее важно, поскольку за счет этого происходит снижение уровня свободного тестостерона и уменьшение чувствительности тканей к тестостерону, этот эффект, кроме того, подкрепляется прогестиновым компонентом КОК. У пациенток с СПКЯ следует избегать использования производных 19-нортестостерона в связи с их неблагоприятным влиянием на уже имеющиеся у этих больных метаболические нарушения, а также потому, что этот компонент адекватно не воздействует на симптомы гиперандрогении у больных с СПКЯ [22]. Поэтому КОК, назначаемые пациенткам с СПКЯ, должны содержать не только низкие дозы эстрогенов, но и прогестины с нейтральной андрогенной активностью (дезогестрел, гестоден, норгестимат), но лучше — с антиандрогенным эффектом (ципротерона ацетат или дроспиренон), причем эти компоненты являются либо нейтральными по отношению к метаболическим нарушениям, либо способствуют даже их нормализации, при этом являясь достаточно эффективными для купирования гиперандрогении [27, 28]. Важно, что положительное влияние КОК может быть результатом прямых гепатологических эффектов эстрогенов, поскольку они не наблюдаются при трансдермальном применении эстрогенов. Длительное использование КОК способствует восстановлению менструального цикла, минимизирует риск гиперплазии и карциномы эндометрия, поскольку снижает эстрогенное воздействие на эндометрий, способствует эффективному лечению гирсутизма и акне, что делает их препаратами выбора для пациенток с СПКЯ, не снижающими фертильность. Анти- андрогенные препараты (финастерид, флутамид) способствуют феминизации плода мужского пола, поэтому могут быть использованы только в совокупности с контрацептивными средствами, такими как оральные контрацептивы или внутриматочная спираль [29]. Тем более что чистый антиандроген флутамид сам по себе способен стимулировать овуляцию, что повышает риск нежелательных беременностей [30]. По мнению Н. Morreale [22], важно помнить, что для достижения уменьшения клинических проявлений гиперандрогении необходимо адекватное количество времени — для акне, как минимум, 3 мес и не менее 6 мес для лечения гирсутизма. Начиная беседу с пациенткой, необходимо, прежде всего, уточнить о желании наступления беременности в течение ближайших 6—12 мес. Позитивный ответ ограничивает возможности терапии, поскольку КОК и антиандрогены не выбор в этой ситуации, так как назначение их снижает шанс наступления беременности, а положительное действие на косметические симптомы СПКЯ достигается значительно позже. В качестве подготовки к беременности необходимо назначение фолиевой кислоты и добавок йода как можно быстрее. Инозитол (витамин В8 — витаминоподобное вещество, поскольку вырабатывается самим организмом) может способствовать снижению инсулинорезистентности у женщин как с небольшой, так и с избыточной массой тела, восстанавливать овариальную функцию и снижать явления гиперандрогении [31]. Другой препарат инозитола — миоинозитол коррелирует с овариальной функцией и качеством ооцитов у пациенток в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [32]. Рекомендуется прием миоинозитола в дозе 4 г/сут в течение 12 мес [33]. Последовательность лечения бесплодия при СПКЯ: вначале проводится стимуляция овуляции кломифеном, затем гонадотропинами, а при неэффективности консервативной терапии выполняется дриллинг яичников. Для стимуляции овуляции при СПКЯ предложена следующая схема. Фоллитропинальфа (гонал) назначается с 3-го дня спонтанной менструации 150 МЕ в сутки в течение 3 дней, затем доза снижается до 75 МЕ. Ультразвуковой мониторинг овариального ответа начинается с 6-го дня стимуляции, суточная дозировка гонала сохраняется, пока диаметр как минимум одного из фолликулов не станет больше 10 мм. Последняя доза вводится, когда диаметр одного фолликула достигает 18 мм, тогда назначается однократная доза человеческого хорионического гонадотропина 5000 ЕД. Если больше 3 фолликулов достигают в диаметре более 15 мм, стимуляция прекращается в связи с повышением риска развития синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности [34]. Для дриллинга яичников достаточно всего 4 пунктуры, выполненные специально предназначенной для этого иглой при 30 Вт в течение 5 с. Именно та13 Стратегия обследования и лечения при СПКЯ кая техника дает оптимальные результаты. Использование большей электрической энергии может вызвать атрофию яичников. До выполнения диатермии в Дугласово пространство необходимо ввести раствор Хартманна или Adept с целью охлаждения яичников, предупреждения теплового поражения прилежащих тканей и снижения риска формирования спаек [35]. Применение КОК приводит к супрессии секреции ЛГ и соответственно к снижению выработки андрогенов яичниками. Эстрогенный компонент повышает уровень стероидсвязывающего глобулина что, в итоге, приводит к снижению уровня свободного тестостерона. Прогестиновый компонент связывается с 5α-редуктазой на уровне андрогеновых рецепторов. КОК также снижают продукцию андрогенов надпочечниками, возможно, за счет снижения концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ) [1]. Всемирной организацией здравоохранения разработаны критерии приемлемости использования методов контрацепции. Абсолютными противопоказаниями для использования КОК являются: курение более 15 сигарет в день женщинами в возрасте старше 35 лет, тяжелые нарушения функции печени и опухоли, артериальная гипертензия (>160/100 мм рт.ст.), тромбоз глубоких вен, ишемическая болезнь сердца, инсульт, рак молочной железы [36]. На ранних сроках беременности эмбрион может быть подвергнут влиянию андрогенов в матке, что имеет долгосрочные последствия, особенно у плодов женского рода. Фетальный гиперандрогенизм может повреждать эпигенетические программы, регулирующие репродукцию и метаболизм [1]. Потери беременности у женщин с СПКЯ выше, чем в популяции, и сопоставимы с таковыми у женщин с бесплодием в анамнезе [24, 37], в то время как риск развития сахарного диабета, фетальной макросомии, гестационной гипертензии (преэклампсия и индуцированная беременностью гипертензия) значительно выше. Дети, рожденные от матерей, страдающих СПКЯ, имеют более высокий риск смертности и заболеваемости [1]. Вследствие хронической ановуляции пациентки с CПКЯ подвержены угрозе развития рака эндометрия за счет отсутствия протективного действия прогестинов [33]. Однако большинство случаев рака эндометрия хорошо верифицируется и имеет благоприятный прогноз. Ограниченное количество данных не подтверждает вывод о том, что женщины с поликистозом яичников имеют повышенный риск развития рака яичников или молочной железы (уровень B) [1]. В менопаузе у пациенток с СПКЯ увеличен риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета 2-го типа и ожирения. В то же время минерализация костей у этих женщин в норме или даже повышена. Сведений относительно алопеции и гирсутизма у этих женщин нет [1]. Идеальный контрацептив для пациенток с СПКЯ должен: 14 — ограничивать рост антральных фолликулов и уменьшать количество андрогенов; — противодействовать влиянию андрогенов на сальные железы на периферическом уровне; — восстанавливать баланс между эстрогенами и прогестероном в эндометрии, гарантируя тем самым контроль менструального цикла [38]. У женщин с СПКЯ оральные контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, подавляют стероидогенез и стимулируют продукцию печенью стероидсвязывающего глобулина более эффективно по сравнению с КОК с низкими дозами эстрогенов [38]. Дроспиренон является производным спиролактона. Принимая во внимание сочетание умеренной антиандрогенной активности и антиальдостеронового эффекта КОК, содержащих дроспиренон, они могут быть использованы у пациенток с предменструальной дисфорией, при тошноте, задержке жидкости, акне или СПКЯ [39]. Дроспиренон дает различные метаболические эффекты, включая потенциальное снижение массы тела и артериального давления [40]. В недавних научных исследованиях продемонстрировано значительное снижение концентрации дегидроэпиандростерона сульфата у пациенток с СПКЯ после 6 мес применения КОК, содержащих дроспиренон [38], а также концентрации тестостерона и андростендиона за счет супрессии секреции гонадотропинов [40]. Наиболее выраженным клиническим проявлением было уменьшение гирсутизма в области лица через 6 мес терапии, причем при продолжении приема препарата эффект сохранялся, хотя уже менее выраженный [40]. Частота встречаемости СПКЯ в популяции достигает 16,6%. С возрастом отмечается значимое снижение частоты с 33,3% у женщин моложе 30 лет до 14,7% у женщин 30—34 лет и только 10,2% у женщин 35 лет и старше [41]. В популяции у женщин детородного возраста до 30 лет есть основания подозревать СПКЯ у каждой третьей пациентки. При этом у каждой второй женщины в той или иной степени есть изменения уровня гомоцистеина, требующие коррекции. Гипергомоцистеинемия у человека может различаться по категориям, включая причину, распространенность и тяжесть. Наиболее тяжелые случаи обусловлены гомозиготными дефектами в генах, отвечающих за метаболизм гомоцистеина [42]. Дефект нервной трубки (ДНТ) остается одним из наиболее часто встречающихся пороков развития в мире. ДНТ формируется в результате несостоятельности формирования или закрытия нервной трубки в течение первых 28 дней беременности. Использование фолиевой кислоты предупреждает развитие этого порока [43]. Исследование случай—контроль показало, что у матерей детей с расщелиной неба определялся более высокий уровень гомоцистеина в плазме в условиях голодания по сравнению с контрольной группой, что подтверждает роль метабо- Проблемы репродукции, 6, 2014 лизма фолиевой кислоты в генезе этого порока развития [44]. Врожденные пороки сердца (ВПС) встречаются с частотой 11 на 1000 живорожденных в США. ВПС формируются в течение первых 3 нед после зачатия и являются самой частой аномалией, вызванной генетическими факторами и влиянием окружающей среды. Метаанализ демонстрирует, что гипергомоцистеинемия у матерей значимо связана с повышением риска рождения ребенка с пороком сердца [45]. Риск развития синдрома Дауна коррелирует с возрастом матери. Важным фактором, способным моделировать риск этого синдрома, является концентрация гомоцистеина в плазме [46]. Однако влияние гипергомоцистеинемии не ограничивается влиянием на развитие плода. Доказана связь повышенной концентрации гомоцистеина с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с коронарным тромбозом по сравнению с контролем [48]. Некоторые исследования подтверждают связь гипергомоцистеинемии как независимого фактора риска для развития атеросклероза [49]. Доказана этиологическая значимость, но не до конца понятна роль гипергомоцистеинемии в патогенезе болезни Альцгеймера [49]. Кроме того, гомоцистеин участвует в ремоделировании костной ткани [50]. У женщин с дефицитом фолиевой кислоты отмечены повышенные риски развития рака молочной железы [51] и депрессии [52]. Выдвину- та гипотеза, что применение фолиевой кислоты уменьшает концентрацию гомоцистеина в плазме, улучшает эндотелиальную функцию и снижает оксидативный стресс у пациенток с сахарным диабетом 1-го типа и микроальбуминурией [53]. Таким образом, полиморфизм генов в метаболизме гомоцистеина и метионина приводит к гипергомоцистеинемии, что, в свою очередь, играет роль в развитии множества заболеваний с высокой частотой встречаемости в популяции [42]. Программа обогащения продуктов питания фолиевой кислотой с целью снижения частоты дефектов нервной трубки стартовала в США и Канаде в 1998 г. Эта стратегия привела не только к снижению частоты врожденных аномалий, но и к очевидному уменьшению смертности [54]. Существующие на сегодняшний день на фармацевтическом рынке КОК Ярина Плюс и Джес Плюс, содержащие помимо этинилэстрадиола и дросперинона фолаты, отвечают всем требованиям, предъявляемым к КОК при контрацепции и/или терапии гиперандрогении у пациенток с СПКЯ. К тому же наличие в их составе фолатов способствует коррекции часто встречающейся в популяции гипергомоцистеинемии, что крайне необходимо не только при прегравидарной подготовке, но и, как следует из представленного материала, для репродуктивного здоровья женщин в целом. ЛИТЕРАТУРА 1. Fauser B., Tarlatzis B., Rebar R. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012; 97: 28—38. 2. Stein I., Leventhal M. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: 181. 3. Broekmansa F., Knauffa E., Valkenburgb О. et al. PCOS according to the Rotterdam consensus criteria: change in prevalence among WHO-II anovulation and association with metabolic factors. BJOG 2006; 113: 1210—1217. 12. Strowitzki T., Capp E., von Eye C.H. The degree of cycle irregularity correlates with the grade of endocrine and metabolic disorders in PCOS patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 149: 178— 181. 4. Blank S.K., Helm K.D., McCartney C.R., Marshall J.C. Polycystic ovary syndrome in adolescence. Ann NY Acad Sci 2008; 1135: 76— 84. 13. Laven J.S., Imani B., Eijkemans M.J., Fauser B.C. New approach to polycystic ovary syndrome and other forms of anovulatory infertility. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: 755—767. 5. van Hooff M.H., Voorhorst F.J., Kaptein M.B. et al. Predictive value of menstrual cycle pattern, body mass index, hormone levels and polycystic ovaries at age 15 years for oligo-amenorrhoea. Hum Reprod 2004; 19: 383—392. 14. Ching H.L., Burke V., Stuckey B.G. Quality of life and psychological morbidity in women with polycystic ovary syndrome: body mass index, age and the provision of patient information are significant modifiers. Clin Endocrinol (Oxford) 2007; 66: 373—379. 6. McCartney C.R., Prendergast K.A., Blank S.K. et al. Maturation of luteinizing hormone (gonadotropin-releasing hormone) secretion across puberty: evidence for altered regulation in obese peripubertal girls. J Clin Endocrinol Metabol 2009; 94: 56—66. 7. Cosma M., Swiglo B.A., Flynn D.N. et al. Clinical review: insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metabol 2008; 93: 1135—1142. 15. Minozzi M., Constantino D., Guaraldi C. The effect of a combination therapy with myo-inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2011; 27: 11: 920—924. 8. Shayya R., Chang R.J. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome. BJOG 2010; 117: 150—155. 9. Kumarapeli V., Seneviratne R.A., Wijeyaratne C.N. et al. A simple screening approach for assessing community prevalence and phenotype of polycystic ovary syndrome in a semi-urban population in SriLanka. Am J Epidemiol 2008; 168: 321—328. 10. Visser J.A., de Jong F.H., Laven J.S., Themmen A.P. Anti-mullerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction 2006; 131: 1—9. 11. Tehrani F.R., Solaymani-Dodaran M., Hedayati M., Azizi F. Is polycystic ovary syndrome an exception for reproductive aging? Hum Reprod 2010; 25: 1775—1781. 16. Pasquali R., Gambineri A. Targeting insulin sensitivity in the treatment of polycystic ovary syndrome. Exp Opin Ther Targets 2009; 13: 10: 1205—1226. 17. Willis D., Watson H., Mason H.D. et al. Premature response to LH of granulosa cells from anovulatory women with polycystic ovaries: relevance to mechanisms of anovulation. J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83: 3984—3991. 18. Ferrannini E. Metabolic syndrome: a solution in search of a problem. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 396—398. 15 Стратегия обследования и лечения при СПКЯ 19. Bjorntorp P. Centralization of body fat. In: International Textbook of obesity. Ed. P. Bjorntorp. Chichester UK: John Wiley & Sons 2001; 213—224. 36. Gaffield M.E., Culwell K.R. New recommendations on the safety of contraceptive methods for women with medical conditions. IPPF Med Bull 2011; 44: 1—5. 20. Ibanez L., de Zegher F. Low-dose flutamide-metformin therapy for hyperinsulinemic hyperandrogenism in non-obese adolescents and women. Hum Reprod Update 2006; 12: 243—252. 37. Tang T., Lord J.M., Norman R.J. et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1: CD003053. 21. Ehrmann D.A. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223—1236. 22. Morreale Н. Polycystic ovary syndrome: treatment strategies and management. Exp Opin Pharmacother 2008; 9: 17: 2995—3008. 23. Vanky E., Salvesen K.A., Heimstad R.G. et al. Metformin reduces pregnancy complications without affecting androgen levels in pregnant polycystic ovary syndrome women: results of a randomized study. Hum Reprod 2004; 19: 1734—1740. 24. Vanky E., Stridsklev S., Heimstad R. et al. Metformin versus placebo from first trimester to delivery in polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled multicenter study. J Clin Endocrinol Metabol 2010; 95: E448—E455. 25. Diamanti-Kandarakis E., Baillargeon J-P., Iuorno M.J. et al. A modern medical quandary: polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and oral contraceptive pills. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 1927—1932. 38. De Leo V., Di Sabatino A., Musacchio M.C. et al. Effect of oral contraceptives on markers of hyperandrogenism and SHBG in women with polycystic ovary syndrome. Contraception 2010; 82: 276—280. 39. Kiley J., Hammond C. Combined oral contraceptives: a comprehensive review. Clin Obstet Gynecol 2007; 50: 4: 868—877. 40. Batukan С., Muderris I.I. Efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone and ethinyl estradiol in the long-term treatment of hirsutism. Fertil Steril 2006; 85: 2: 436—440. 41. Lauritsen М.Р., Bentzen J.G., Pinborg А. et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a normal population according to the Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Mullerian hormone. Hum Reprod 2014; 29: 4: 791—801. 42. Brustolin S., Giugliani R., Félix T.M. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders. Brazil J Med Biol Res 2010; 43: 1—7. 26. ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008; 89: 505—522. 43. Steegers-Theunissen R.P., Boers G.H., Trijbels F.J. et al. Maternal hyperhomocysteinemia: a risk factor for neural-tube defects? Metabolism 1994; 43: 1475—1480. 27. Costello M., Shrestha B., Eden J. et al. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2007. CD005552 Essential systematic review and meta-analysis addressing the actual advantages and disadvantages of oral contraceptives as compared with metfomin for the treatment of PCOS. 44. Wilcox A.J., Lie R.T., Solvoll K. et al. Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study. BMJ 2007; 334: 464. 28. Luque-Ramirez M., Alvarez-Blasco F., Botella-Carretero J.I. et al. Comparison of ethinyl-estradiol plus cyproterone acetate versus metformin effects on classic metabolic cardiovascular risk factors in women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 2453—2461. 29. Moghetti P. Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin sensitizers and antiandrogens. Endocrinol Nutr 2006; 53: Suppl: 1: 63—68. 30. De Leo V., Lanzetta D., D’Antona D. et al. Hormonal effects of flutamide in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83: 99—102. 31. Galazis N., Galazi M., Atiomo W. PCOS D-Chiro-inositol and its significance in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Gynecol Endocrinol 2011; 27: 4: 256—262. 32. Genazzani A., Lanzoni C., Ricchieri F. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2008; 24: 3: 139—144. 33. Minozzi M., Constantino D., Guaraldi C., Unfer V. The effect of a combination therapy with myo-inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2011; 27: 11: 920—924. 45. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardiocerebrovascular risk. J Appl Genet 2008; 49: 267—282. 46. Chango A., Fillon-Emery N., Mircher C. et al. No association between common polymorphisms in genes of folate and homocysteine metabolism and the risk of Down’s syndrome among French mothers. Br J Nutr 2005; 94: 166—169. 47. Zhou J., Moller J., Ritskes-Hoitinga M. et al. Effects of vitamin supplementation and hyperhomocysteinemia on atherosclerosis in apoE-deficient mice. Atherosclerosis 2003; 168: 255—262. 48. Zhou J., Werstuck G.H., Lhotak S. et al. Hyperhomocysteinemia induced by methionine supplementation does not independently cause atherosclerosis in C57BL/6J mice. Ementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007; 369: 208—216. 49. Durga J., van Boxtel M.P., Schouten E.G. et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007; 369: 208—216. 50. Vacek T.P., Kalani A., Voor M.J. et al. The role of homocysteine in bone remodeling. Clin Chem Lab Med 2013; 51: 3: 579—590. 51. Suzuki T., Matsuo K., Hirose K. et al. One-carbon metabolism-related gene polymorphisms and risk of breast cancer. Carcinogenesis 2008; 29: 356—362. 52. Kim J.M., Stewart R., Kim S.W. et al. Predictive value of folate, vitamin B12 and homocysteine levels in late-life depression. Br J Psych 2008; 192: 268—274. 34. Morgante G., Orvieto R., Di Sabatino A. et al. The role of inositol supplementation in patients with polycystic ovary syndrome, with insulin resistance, undergoing the low-dose gonadotropin ovulation induction regimen. Fertil Steril 2011; 95: 2642—2644. 53. Wotherspoon F., Laight D.W., Turner C. et al. The effect of oral folic acid upon plasma homocysteine, endothelial function and oxidative stress in patients with type 1 diabetes and microalbuminuria. Int J Clin Pract 2008; 62: 569—574. 35. Coughlan C., Li T.C. An update on surgical management of tubal disease and infertili. Obstetrics, gynecology and reproductive medicine. Elsevier 2011; 273—279. 54. Yang Q., Botto L.D., Erickson J.D. et al. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 2006; 113: 1335—1343. 16
