Распространенные формы рака яичников: клинико
advertisement
РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА ЯИЧНИКОВ: КЛИНИКОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ХИМИОТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) А.В. Мойсей, Н.И. Крутилина ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск Ключевые слова: рак яичников, химиорезистентность, клинико- прогностические факторы, молекулярно-биологические маркеры. Рак яичников является одной из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей, занимает 6-е ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями и составляет 4-ую причину смертности от рака у женщин в Республике Беларусь. Стандартным подходом к лечению рака яичников является хирургическое вмешательство с последующими курсами полихимиотерапии. После оптимальной циторедуктивной операции с последующей химиотерапией препаратами платины пятилетняя выживаемость увеличивается до 35 %. Применение наиболее эффективных режимов химиотерапии цисплатин/карбоплатин и таксотер в качестве первой линии лечения позволило достичь полной или частичной ремиссии только в 73-78% случаев. Химиорезистентность распространенных форм рака яичников связана с феноменом множественной лекарственной устойчивости. Поиск путей преодоления химиорезистентности посредством молекулярно-биологических маркеров-мишеней с целью применения наиболее эффективных лекарственных препаратов является актуальной проблемой современной онкогинекологии. ADVANCED OVARIAN CANCER: CLINICAL MORPHOLOGICAL PROGNOSTIC FACTORS, MOLECULAR BIOMARKERS AND SOME ASPECTS OF CHEMOTHERAPY. REVIEW. 1 A.V. Moisei, N.I. Krutilina Key words : ovarian cancer, chemoresistance, clinical morphological prognostic factor, molecular biomarkers. Ovarian cancer is one of the most frequent malignant gynaecological tumors. It occupies the sixth rank in the structure of morbidity with malignant neoplasms and the fourth rank among causes of mortality from this disease in Belarusian women. Surgical intervention followed by chemotherapy is a standard approach in the treatment of ovarian cancer. 5-year survival rate increases up to 35% after cytoreductive surgery followed by chemotherapy with platinum-drugs. The use of the most effective chemotherapy regimes with cisplatin/carboplatin and taxoter as a basis for the first-line treatment was shown to permit complete or partial remission only in 73-78% cases. Chemoresistance of advanced ovarian cancer is associated with the multi-drug resistance phenomena. Negotiation of chemoresistance by means of molecular target biomarkers for the use of more effective drugs is a relevant problem of modern oncogynaecology. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ Проблема рака яичников (РЯ) является актуальной в связи с увеличением заболеваемости и смертности от данного заболевания. РЯ является одной из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей, занимает 6-е ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями и составляет 4-ую причину смертности от рака у женщин в Республике Беларусь (РБ) [1,2,3]. Показатель заболеваемости РЯ в РБ в 2001 году составил 15,3 на 100,000 населения и 17,2 на 100,000 в 2006 году, показатель смертности в 2001 году составил 10,0 на 100,000 населения и 10,6 на 100,000 в 2006 году. [3]. Ежегодно РЯ заболевает около 850 женщин в РБ, 26,000 в Соединенных штатах Америки и 6,000 в Англии [2,3,4]. Факторы риска развития РЯ приведены в таблице 1. По причине отсутствия специфических симптомов и признаков данного заболевания, а также методов скрининга по данным зарубежных авторов 2 распространенные формы РЯ диагностируются приблизительно у 50 ⎯70 % больных [4], российских коллег ⎯ приблизительно у 70% больных [5], в РБ, к сожалению, III стадия заболевания диагностируется у 45% больных, IV ⎯ у 15% [3]. Таблица 1 - Факторы, влияющие на риск развития рака яичников [6] . Факторы, повышающие риск развития рака яичников Относительный риск (HR) Рак яичников у кровных родственников 2,9-7,2 Мутации BRCA I 18-29 Мутации BRCA II 16-19 Раннее менархе (до 11 лет) 1-1,5 Поздняя менопауза (после 55 лет) 1,5-2 Рак молочной железы в анамнезе 2-3 Ранняя (до 20 лет) и поздняя (после 35 лет) первая беременность 2-3 Факторы, понижающие развитие рака яичников Применение оральных контрацептивов более 10 лет Беременность Относительный риск (HR) Удаление труб и гистерэктомия 0,2 0,4-0,6 0,4-0,6 Пятилетняя выживаемость больных РЯ III стадии по мнению российских коллег составляет от 15 до 20%, а при IV стадии ⎯ 5% и менее [5]. По данным FIGO 5-летняя выживаемость при III A,B,C стадии составляет 29-49 %, при IV стадии ⎯ 13% [7]. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ К клинико-морфологическим прогностическим факторам распространенных форм рака яичников относятся: стадия заболевания по FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics), степень дифференцировки, гистологический тип опухоли, хирургическое стадирование, остаточный объем опухоли после циторедуктивных операции, возраст больных, 3 а также их общий клинический статус [5,8]. Критериями риска рецидивирования являются: степень дифференцировки 3,4, вовлечение капсулы яичника в опухолевый процесс, а также наличие опухоли на его поверхности, положительный цитологический результат асцитической жидкости [9]. Хотя наличие самого асцита не является независимым прогностическим фактором, нельзя отрицать его связь с биологией опухоли, что позволяет его отнести к непрямым предикторам прогноза заболевания [10]. Стандартным подходом к лечению рака яичников является хирургическое вмешательство с последующими курсами полихимиотерапии. При распространенных формах рака яичников хирургическое пособие не всегда возможно, поэтому на первом этапе лечение начинают с химиотерапии с обязательным последующим хирургическим вмешательством, в первую очередь в случае положительной динамики после химиотерапии [2,8]. В настоящее время оптимально выполненной циторедуктивной операцией считается та, при которой максимальные размеры оставшихся опухолевых образований не превышают 1 см. Субоптимальной циторедукции соответствует размер оставшейся опухоли 1—2 см. При размерах оставшихся опухолевых масс более 2 см объем операции считается неоптимальным [11]. Процент выполнения циторедуктивных операции в оптимальном объеме в ведущих клиниках мира колеблется от 23 до 54% [2,11]. Интраоперационное стадирование, проводимое в полном объеме, является независимым фактором прогноза общей и безрецидивной выживаемости [8]. После оптимальной циторедуктивной операции с последующей химиотерапией препаратами платины пятилетняя Гистологический тип выживаемость опухоли и увеличивается степень до 35 % [12]. дифференцировки при распространенном РЯ не имеют такого прогностического значения как при ранних формах РЯ. Однако одними авторами при распространенных формах РЯ отмечается худший прогноз при светлоклеточных и муцинозных карциномах яичников [13], в то время как другие авторы связывают неблагоприятный 4 прогноз только с серозными аденокарциномами, при этом эндометриоидные опухоли имеют лучший прогноз, а муцинозные и светлоклеточные занимают промежуточное положение [7,13]. Athavale R. с соавторами определили роль стромального компонента при эпителиальном раке яичников. Преобладание (>50%) стромального компонента в опухолевой ткани (по сравнению с опухолями, у которых преобладает эпителиальный компонент) расценивается как неблагоприятный независимый прогностический фактор. Возраст больных при РЯ имеет также прогностическое значение. Медиана выживаемости больных РЯ моложе 65 лет на 2 года больше, чем у больных старше 65 лет [15]. АСПЕКТЫ ХИМИОТЕРАПИИ Только хирургический метод не обеспечивает радикализм лечения, поэтому важная роль при распространенных формах РЯ отводится полихимиотерапии (ПХТ или ХТ). Начиная с IС стадии, в связи с заведомой нерадикальностью хирургического лечения, всем больным показано проведение лечебной ХТ [9]. Рандомизированные исследования последних 10 лет (таблица 2) показали, что сочетание паклитаксела с цисплатином достоверно улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с комбинацией цисплатин + циклофосфан (режим СР). Замена цисплатина карбоплатином привела к снижению токсичности ПХТ без ухудшения отдаленных результатов лечения. Итогом рандомизированных исследований явилось признание стандартом I линии ПХТ комбинации паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC5 [16,17]. Неоднократно производились попытки улучшить результаты первой линии химиотерапии [18]. В исследовании GOG (гинекологическая онкологическая группа) 182 к комбинации карбоплатин и паклитаксел добавляли третий препарат или использовали смену дуплетов различных по механизму действия эффективных при опухолях яичника лекарств (таблица 3). С этой целью в исследовании GOG 182 пациенты были 5 разделены на 5 групп. Первая группа — контрольная, получала комбинацию карбоплатина и паклитаксела. Вторая и третья группы получали триплет, в котором к стандартным карбоплатину и паклитакселу добавляли или гемцитабин или липосомальный доксорубицин (доксил). В четвертой группе первоначально назначали карбоплатин и топотекан 4 курса, а затем еще 4 курса паклитаксела и карбоплатина. В пятой группе, в отличие от четвертой, лечение начинали с комбинации карбоплатина и гемцитабина. Все курсы лечения проводили каждые 3 недели, всего больные получили в каждой группе по 8 курсов химиотерапии. Таблица 2 - Результаты рандомизированных исследований по определению оптимальной I линии химиотерапии распространенного рака яичников [19]. Режим (доза, мг/м2) GOG III циспЦФ (75/150) цисппакл (75/135 в течение 24 ч.) OV 10 циспЦФ (75/150) цисппакл (75/175) J.P.Neit цисппакл (75/165) карбпакл (AUC 5/175) AGO цисппакл (75/175) карбпакл (AUC 6/165) AGO-GINECO карбпакл (AUC 5/175) карбпаклэпируб(AUC 5/175/60) GOG 132 Цисп100 Пакл 1200 в течение 24 ч. цисппакл (75/135 в течение 24 ч) ICON 3 Карб (AUC 6) или CAP (500/50/50) Карбпакл (AUC 6/175) ОЭ,% МВДП,мес. МВ,мес. 60 73 13 18 24 38 67 78 12 17 25 35 73 71 16 16 30 32 60 70,5 16 17 - 72 86 16 16 - 67 46 67 14 11 14 30 26 27 57 58,1 16,1 17,3 35,4 36,1 Примечание: ОЭ- общий эффект; МВДП- медиана времени до прогрессирования; МВмедиана времени; цисп- цисплатин; ЦФ- циклофосфан; пакл- паклитаксел; карб – карбоплатин; эпируб- эпирубицин. 6 Таблица 3 - Результаты исследования GOG 182. Время до прогрессирования Продолжительность жизни Нейтропения 4 ст. Тромбоцитопения 3-4 ст. Группа 1 16,1 мес. 40,0 мес. 59% 22% Группа 2 16,4 мес. 40,4 мес. 74% 61% Группа 3 16,4 мес. 40,8 мес. 69% 38% Группа 4 15,3 мес. 39,1 мес. 57% 36% Группа 5 14,4 мес. 40,2 мес. 56% 58% Результаты исследования свидетельствуют о том, что добавление третьего препарата к комбинации карбоплатин и паклитаксел или чередование различных дуплетов не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с контрольной группой. Добавление третьего препарата серьезно усиливает гематологическую токсичность, а чередование дуплетов негативно влияет на частоту глубоких нейтропений. Таким образом, стандартом проведения первой линии химиотерапии остается комбинация карбоплатина и паклитаксела. Применение наиболее эффективных режимов химиотерапии цисплатин/карбоплатин и таксотер в качестве первой линии лечения позволило достичь полной или частичной ремиссии только в 73-78% случаев [5]. По данным Mano MS, Gadducci A. и соавт., в среднем через 18- 24 месяца после проведения первой линии химиотерапии у 75% пациентов, у которых наблюдался полный клинический ответ и у 50% пациентов, у которых клинический ответ был подтвержден морфологически, имелся рецидив заболевания [20,21]. По данным Стениной М.Б., рецидивы наблюдались у половины больных с полными морфологическими регрессиями в дальнейшем, что требует проведения химиотерапии второй и последующих линий. В отличие от химиотерапии первой линии, стандартов лечения рецидивов рака яичников пока не существует [22]. Выбор II линии лечения зависит от времени возникновения рецидива после окончания I линии химиотерапии, режима I линии, общего состояния больной (с учетом тяжести сопутствующих 7 заболеваний). Существует несколько классификаций химиорезистентности к препаратам платины (представлены в таблицах 4,5). Таблица 4 - Чувствительность рецидива к препаратам платины в зависимости от срока его возникновения по M. Salzbery и B. Thurlimann [23]. Срок возникновения рецидива от момента окончания лечения менее 3-х мес. 3-6 мес. 6-18 мес. более 18 мес. Рецидив платинорефрактерный платинорезистентный платиночувствительный высокочувствительный Таблица 5 - Чувствительность рецидива к препаратам платины в зависимости от срока его возникновения по А.Ф. Урманичевой [24]. Срок возникновения рецидива от момента окончания лечения менее 6 мес. 6-12 мес. более 12 мес. Рецидив платинорефрактерный платинорезистентный платиночувствительный При платиночувствительных рецидивах целесообразно начинать лечение с комбинированных режимов, содержащих производные платины [25]. Markman M. и соавторы оценили эффективность паклитаксела в еженедельном режиме в группе больных раком яичников, резистентных к стандартной химиотерапии с включением препаратов платины и паклитаксела 1 раз в 21 день [26]. В настоящее время изучается комбинация карбоплатина AUC5 (режим приема — 1 раз в 3 недели) и паклитаксела 80 мг/м2 еженедельно [27]. Перспективной при платиночувствительных рецидивах представляется комбинация с липосомальным доксорубицином (ЛД) по сравнению с топотеканом при платиночувствительных рецидивах [28]. Была также доказана эффективность ЛД при платино- и паклитаксел-резистентном раке яичников [28,29]. Для лечения больных с платинорезистентными рецидивами следует назначать комбинацию производных платины и новых препаратов из числа тех, что используются во II линии химиотерапии [6]. Также нельзя исключать 8 возможности повторных циторедуктивных операций при поздних локальных рецидивах. Платинорефрактерные рецидивы считаются нечувствительными к препаратам платины, и для проведения химиотерапии следует выбирать препараты, ранее не использовавшиеся в режиме I линии (доцетаксела, топотекана, гемцитабина, винорельбина, альтретамина, оксалиплатина, иринотекана, ифосфамида, липосомального доксорубицина, перорального этопозида, тамоксифена)[2,6,28,29,30]. Эффективность лечения данной категории больных не превышает 15—32% [31]. Для диагностики эпителиальных и контроля опухолях помимо за эффективностью клинических лечения методов и при методов визуализации используют опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3-го курса химиотерапии при III и IV стадиях и выживаемости [1]. Barlow TS и соавторы показали использование уровня СА-125 в предоперационном периоде как слабоположительного предиктора оптимальных циторедуктивных операций. При уровне СА-125 <400 МЕ/мл выполнение циторедуктивных операции в оптимальном объеме у больных распространенными формами РЯ представляется возможным приблизительно в 75% случаев [32]. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ Феномен химиорезистентности к различным препаратам объясняется такими механизмами, как уменьшение аккумулирования препарата в клетке, увеличение клеточной детоксификации и увеличение в ДНК восстановительной активности [33]. Химиорезистентность распространенных форм РЯ связана с феноменом множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Этот феномен обозначает резистентность клеток к ряду лекарственных препаратов, различающихся по химической структуре и механизму действия [34]. Наиболее изученным фактором, определяющим наличие у клетки феномена МЛУ, являются белки из семейства АВС-транспортеров (ATP Binding Cassette 9 transporters, АТФ-зависимые транспортеры). Семейство подразделяется на подсемейства A, B, C, D, E, F, и G в зависимости от структуры АТФсвязывающих доменов и в настоящее время насчитывает около 50 белков, 2 из которых имеют значение в развитии феномена МЛУ при РЯ [33,35,36,37]. Главным механизмом МЛУ является снижение концентрации препарата внутри опухолевой клетки из-за его чрезмерного выведения в межклеточное пространство, что осуществляет гликопротеин Pgp, кодируемый геном множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) MDR1 [35—38]. Гиперэкспрессия данного гена встречается в норме в надпочечниках, почках, толстой кишке и опухолях данных органов. Рефрактерность опухолей данных локализаций к химиотерапии связывают с ролью гена MDR1 [38]. Благодаря гидрофильности таксанов, устойчивость к данной группе препаратов связана с геном МЛУ [33], а именно увеличение количества иРНК MDR1 служит фактором устойчивости РЯ к химиотерапевтическому лечению таксанами [39]. S.P. Cole и соавт. в 1992 г. открыли белок множественной лекарственной устойчивости (MDP-1), который функционирует как аденозин5-фосфатаза ATPзависимая помпа для цитотоксических препаратов [33,37]. Он транспортирует отрицательно заряженные ионы, конъюгированные с молекулой глутатиона. MDP-1 обеспечивает резистентность к препаратам платины [34]. При отсутствии экспрессии MDR-1 в 100% случаев, ответ на химиотерапию наблюдался в 96% случаев [34]. Экспрессия MDR-1 была достоверно выше у пациентов, которые не отвечали на первичную терапию паклитакселом и карбоплатином, при этом не наблюдалось различии в экспрессии белка MRP-1 у пациентов, которые отвечали и не отвечали на ПХТ (уровень экспрессии оценивался до назначения полихимиотерапии). Однако после проведения курсов ХТ уровень экспрессии белка MRP-1 был значительно выше у пациентов, которые не отвечали на первичную терапию, что свидетельствует о стимуляции белков вышесказанному, клеточной несмотря на детоксификации то, что определение [33,40]. Согласно экспрессии гена 10 множественной лекарственной устойчивости является важным предсказательным фактором ответа на стандартные схемы полихимиотерапии, целесообразным представляется его изучение при использовании резервных схем химиотерапии. При изучении химиорезистентности большое значение имеют ферментные системы цитохрома P450 (CYP). Мутации в CYP генах могут являться причиной отсутствия ферментов, уменьшения экспрессии ферментов, появления ферментов с измененной субстратной специфичностью. Для рака яичников наибольший интерес представляет ген CYP2С8.3, который регулирует активность паклитаксел-6-гидроксилазы [41]. При обнаружении полиморфизма данного гена нарушается метаболизм препаратов таксанового ряда, поэтому определение дефекта гена CYP2С8.3 является важным для прогнозирования ответа на химиотерапию данной группы препаратов. Особое внимание в развитии химиорезистентности необходимо уделить нарушениям механизмов апоптоза, пролиферативной активности, ангиогенеза. При изучении химиорезистентности важная роль отводится механизмам регулирования препарат-индуцированного апоптоза и их влиянию на химиочувствительность. Одним из ключевых механизмов множественной лекарственной устойчивости является ингибирование апоптоза [42—45]. Ключевыми белками, которые регулируют состояние апоптоза, являются белки семейства Bcl-2, Bax и супрессор опухолевого роста p53. Как известно, ген p53 в совокупности с другими белками вызывает апоптоз опухолевых клеток в ответ на химиотерапевтические препараты, которые повреждают их ДНК. Согласно гипотетической модели химиорезистентности РЯ, в химиочувствительных клетках препараты платины увеличивают содержание p53, что способствует увеличению таких проапоптотических факторов как Bax, Fas [46]. В результате происходит активация как внутреннего (митохондриального), так и внешнего (рецептор-связанного) путей апоптоза. В процесс так же включаются каспазы, медиаторы клеточной выживаемости 11 (Xiap, Akt, Flip) и другие белки. В химиорезистентных клетках происходит мутация гена p53, снижение регуляции медиаторов клеточной выживаемости, нарушение каскада каспаз и, следовательно, утрата опухолевых клеток отвечать на химиоиндуцированный апоптоз [47]. Белки семейства Bcl-2 выполняют антиапоптотическую роль, в то время как Bax проапоптотическую. Эти белки регулируют чувствительность опухолевых клеток к различным стимулам апоптоза, в том числе и к цитостатической химиотерапии [48,49]. Увеличение экспрессии Bax способствует увеличению химиочувствительности опухолевых клеток к винка-алкалоидам и паклитакселу [48].Отсутствие экспрессии Bax в ткани серозного рака яичников является неблагоприятным фактором химиорезистентности [49], однако уровень экспрессии данного белка не является независимым прогностическим фактором, так как не подтвержден мультивариантным анализом [48]. Роль других маркеров апоптоза требует дальнейшего исследования. Неоангиогенез или формирование новых микрососудов на основе уже существующей в ткани сети сосудов, является необходимым для роста опухоли и развития метастазов. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является главным фактором, индуцирующим образование новых сосудов в опухоли путем стимулирования деления и миграции эндотелиальных клеток близлежащих сосудов. Экспрессия VEGF в злокачественных опухолях сочетается с увеличением количества метастазов и укорочением безрецидивной выживаемости [50,51]. Способность опухолевых клеток к пролиферации определяется маркерами пролиферативной активности, в том числе, пролиферативный клеточный ядерный антиген (PCNA). Серозный тип рака яичников характеризуется высокой пролиферативной активностью [52]. Несмотря на высокую экспрессию PCNA, химиорезистентность рака яичников высокой степени злокачественности обусловлена несостоятельностью ферментных систем пролиферирующих клеток [39,53], что требует дальнейшего 12 исследования. Рак яичников в 5-10% случаев является аутосомно-доминантным наследственным заболеванием, обусловленным мутациями в эмбриональных клетках[54]. Имеются данные о роли мутации генов супрессоров, таких как BRCA I, BRCA II в развитии химиорезистентности [54—56], однако исчерпывающих данных об их роли в развитии данного процесса нет, что требует дальнейшего исследования. Многочисленные данные о специфических молекулярных характеристиках опухолевого роста способствуют развитию новой стратегии терапии, известной как таргетная терапия. Современные таргетные противоопухолевые препараты включают антитела против поверхностных структур злокачественных клеток и комплексов, состоящих из рецептор-специфического лиганда, связанного с токсинами, радионуклидами или химиотерапевтическими препаратами. Таким образом, при применении таргетных препаратов их концентрация внутри клетки значительно выше, чем при использовании химиопрепаратов, что способствует более выраженному противоопухолевому эффекту лекарственных средств данной группы, уменьшению системной токсичности, и, возможно, будет способствовать преодолению химиорезистентности злокачественных опухолей [10]. В настоящее время проводятся большое количество исследований по использованию таргетных препаратов в клинической практике, в том числе препарат ONYX-015, который селективно лизирует опухоли с мутантным p53 геном. Препарат представляет собой аттенуированный штамм аденовируса dl1520, белок E1A которого способен репрограммировать транскрипцию в опухолевой клетке, изменять ее фенотип и подавлять опухолевый рост [57]. Исследуются так же препараты, подавляющие ангиогенез. В клинической практике проходят испытания около 75 таких препаратов. Американским обществом клинических онкологов (ASGO) проводятся испытания препарата бевацизумаба (анти -VEGF) при резистентных формах РЯ[58]. 13 Таким образом, посредством поиск путей преодоления молекулярно-биологических химиорезистентности маркеров-мишеней с целью применения наиболее эффективных лекарственных препаратов является актуальной проблемой современной онкогинекологии. Список использованных источников: 1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. / Под ред. Н.И. Переводчиковой. — 2-е изд., доп. — М.: Практическая медицина, 2005. — 704 с. 2. Приказ Министерства здравоохранения РБ № 80 от 9.02.2007 г. «Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований». 3. Злокачественные новообразования в Беларуси 1996 – 2006 / Под ред. А.А.Граковича, И.В. Залуцкого. — Минск: БелЦМТ, 2007. — 179 с. 4. Gadducci A., Cosio S. et al. Surveillance procedures for patients treated for epithelial ovarian cancer: a review of literature. // Int. J. Gynecol Cancer — 2007. — Vol.17. — P.21 — 31. 5. Практическая онкология: избранные лекции заболеваний / Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко — Санкт-Петербург: Центр ТОММ, 2004. — 784 с. 6. Н.С. Бесова, С.В. Хохлова ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН // "Вместе против рака. Врачам всех специальностей" 2006 г.—№1 — стр.12 — 15. 7. Buchholz S., Keller G. et al. Therapy of ovarian cancer with targeted cytotoxic analogs of bombesin, somatostatin, lutteinizing hormone-releasing hormone and their combinations. // PNAS. — 2006. — Vol.103. — P.10403 — 10407. 8. Vergote I. et al. Controversies in surgery in ovarian cancer - what is its real role? // European Journal of Cancer — 2003. — Vol.1 (6) —Р.115 —125. 9. Trimbos J.B., Schueler L.A, van der Burg M. et al. Watch and wait after careful surgical treatment and staining in well-differentiated early ovarian cancer. // Cancer. — 1991. — Vol. 67. — P.597 — 602. 10. A. Ayhan, M. Gultekin et al. Ascites and epithelial ovarian cancers: a reappraisal with respect to different aspects. // Int. J. Gynecol Cancer — 2007. — Vol.17. — P.68 — 75. 11. Potter M.E., Patridge E.E. et al. Primary surgical therapy of ovarian cancer: how much and when? // Gynecol Oncol — 1991. — Vol.140. — P.195 — 200. 12. Hoskins W.J., Bundy B.N., Thigpen J.T., Omura G.A. The influence of cytoreductive surgery on recurrence-free interval and survival in small volume stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. // Gynecol. Oncol. — 1992. — Vol.47. — P.159 — 14 165. 13. Omura G.A. et al. Long- term follow-up and prognostic factor in advanced ovarian carcinomas: the Gynecologic Oncology Group experience. // J. Clin.Oncol. — 1991. — Vol. 9 — P.1138 — 1146. 14. Athavale R., Thomakos N. et al. The effect of epithelial and stromal components on FIGO stages III and IV ovarian carcinomas treated with primary surgery and chemotherapy.// Int. J. Gynecol Cancer — 2007. — Vol.17. — P.1025 — 1030. 15. Markman M., Lewis J.L., Saigo P. et al. Impact of age on survival of patients with ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. — 1993. — Vol.49. — P.236 — 245. 16. Ozols R. F., Bundy B.N., Greer B. E. et al. Phase III Trial of Carboplatin and Paclitaxel Compared With Cisplatin and Paclitaxel in Patients With Optimally Resected Stage III Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study // J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 21 — P. 3194-3200. 17. Neijt J.P., Engelholm S.A., Tuxen M.K. et al. Exploratory Phase III Study of Paclitaxel and Cisplatin Versus Packitaxel and Carboplatin in Advanced Ovarian Cancer. // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol.18 — P. 3084-3092. 18. Bookman M. A. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combinations with gemcitabine (G), PEG-lipososomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advanced-stage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma. // Proc Am Soc Clin Oncol. — 2006. — Vol. 24. — 256s. — Abstract — P. 5002. 19. Colombo N. Controversies in chemotherapy - what is standard treatment? // Eur J Cancer — 2003. — Vol. 1 (6) — P. 107-114. 20. Mano MS, Awada A, Minisini A. et al. Remaining controversies in the upfront management of advanced ovarian cancer. // Int. J. Gynecol Cancer — 2004. — Vol.14. — P.707 — 720. 21. Gadducci A, Cosio S, Conte PE, Genazzani AR. Consolidation and maintenance treatments for patients with advanced epithelial ovarian cancer in complete response after first line chemotherapy: a review of the literature. // Crit Rev Oncol Hematol — 2005. — Vol.55. — P.153— 166. 22. Стенина М.Б. Новые режимы химиотерапии рака молочной железы и яичников. // Вестник Московского Онкологического Общества. — 2005г. — № 4 — стр.34 — 39. 23. Salzberg M., Thurlimann B. Current Concepts of Treatment strategies in Advanced 15 or Recurrent Ovarian Cancer. // Oncology — 2005 — Vol. 68 — P.293— 298. 24. Урманичева A.Ф. Современная химиотерапия рака яичников. // Практич онкол. — 2002г. — № 3(4). — Стр. —45 —51. 25. and Dizon D.S., Hensley M. L., Ooynor E. A. et al. Retrospective Analysis of Carboplatin Paclitaxel as Initial Second-Line Therapy for Recurrent Epithelial Ovarian Carcinoma:Application Toward a Dynamic Disease State Model of Ovarian Cancer. // J. Clin. Oncol. — 2002 — Vol. 5 — P. 1238-1247. 26. Markman M., Hall J., Spitz D.et al. Phase II Trial of Weekly Single-Agent Paclitaxel in Platinum/Paclitaxel-Refractory Ovarian Cancer // J. Clin. Oncol. — 2002 — Vol. 20 — P. 23652369. 27. Leiser A.L., Maluf F.C. et al. A phase I study evaluating the safety and pharmacokinetics of weekly paclitaxel and carboplatin in relapsed ovarian cancer. // Int. J. Gynecol Cancer — 2007. — Vol.17. — P.379 — 386. 28. Gordon A.N., Fleagle J.T., Guthrie D. et al. Recurrent Epithelial Ovarian Carcinoma: A Randomized Phase III Study of Pegylated Lyposomal Doxorubicin Versus Topotecan. // J. Clin. Oncol. — 2001 — Vol. 19 — P. 3312-3322. 29. Gordon A.N., Granai C.O., Rose P.G. et al. Phase II Study of Liposomal Doxorubicin in Platinum- and Paclitaxel-Refractory Epithelial Ovarian Cancer. // J. Clin. Oncol. — 2000 — Vol. 18 — P. 3093-3100. 30. Piccart M.J., Green J.A., Lacave A.J. et al. Oxaliplatin or Paclitaxel in Patients with Platinum-Pretreated Advanced Ovarian Cancer: A Randomized Phase II Study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecology Group. // J. Clin. Oncol. — 2000 — Vol. 18 — P.1193 - 1202. 31. Bookman M.A. Extending the platinum-free interval in recurrent ovarian cancer: the role of topotecan in second-line chemotherapy. // Oncologist — 1999 —; Vol.4 (2) — P.87-94. 32. Barlow T.S., Przybylski M, Schilder J.M., Moore D.H., Look K.Y. The utility of presurgical CA 125 to predict optimal tumor cytoreduction of epithelial ovarian cancer. // Int J Gynecol Cancer. . — 2006. — Vol. 16. — P.496 — 500. 33. Naniwa J, Kigawa Y et al. Genetic diagnosis for chemosensitivity with drug- resistance genes in epithelial ovarian cancer. // Int J Gynecol Cancer. . — 2007. — Vol. 17. — P.76 — 82. 34. О.Д. Захаров, Е.Ю. Рыбалкина, М.А. Волкова, А.А. Ставровская. Маркеры множественной лекарственной устойчивости при острых миелоидных лейкозах. // Онкогематология . — 2006. — № 1. — P.76 — 82. 16 35. Bourhis J, J Goldshein et al. Expression of a human multidrug resistance gene in ovarian carcinomas. // Cancer research. — 1989. — Vol.49 — P.5062 — 5065. 36. R. O` Connor, M. O`Leary et al. A phase I clinical and pharmacokinetic study of the multi- drug resistance protein-1 (MRP-1) inhibitor sulindac, in combination with epirubicin in patients with advanced ovarian cancer. // Cancer chemother pharmacol. — 2007. — Vol.59 — P.79 — 87. 37. Cole S.P., Bhardwaj G., Gerlach J.H. et al. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line. // Science. — 1992. — Vol. 258 — P.1650 — 1654. 38. А.А. Штиль. Множественная лекарственная устойчивость опухоли и механизмспецифическая химиотерапия: противоречие? // Фундаментальные исследования — клинической практике. Противоопухолевая терапия: мишени и механизмы.— 2006. — № 1. — P.77 — 80. 39. H. Itamochi et al. Low proliferation activity may be associated with chemoresistance in clear cell carcinomas of the ovary. // Obstetrics and Gynecology. — 2002. — Vol.100 — № 2 — P. 281 —287. 40. Lou JY, Peng ZL et al. Reversal of multi-drug resistance in ovarian cancer cell by RNA interference. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2006. — Vol. 41(6) — P.413 — 416. 41. C.Rogriguez-Antona, M Integman-Sundberg. Cytochrome P450 pharmacogenetics and cancer. Review. // Oncogene. — 2006. — Vol. 25 — P.1679 — 1691. 42. J. Rebecca Liu et al. Dysfunctional apoptosome activation in ovarian cancer: implications for chemoresistance. // Cancer research. — 2002. — Vol. 62 — P.924 — 931. 43. M. Fraser, B. Leung et al. Chemoresistance in human ovarian cancer: the role of apoptotic regulators. Review. // Reproductive biology and endocrinology. — 2003. — Vol. 1 — P.66 —78. 44. Julang Li et al. Human ovarian cancer and cisplatin resistance: possible role of inhibitor of apoptosis proteins. // Endocrinology. — 2006. — Vol. 142 — № 1 P.370— 380. 45. С. Schindlbeck et al. Prognostic impact of Ki-67, p53 human epithelial growth factor receptor 2, topoisomerase IIα, epidermal growth factor receptor, and nm 23 expression of ovarian carcinomas and disseminated tumor cells in the bone marrow. // Int J Gynecol Cancer. — 2007. — Vol. 17. — P.1047 — 1055. 46. M. Fraser, B. Leung et al. p53 is a determinant of X-linked inhibitor of apoptosis protein/ Akt-mediated chemoresistance in human ovarian cancer cells. // Cancer research. — 2003. — Vol. 63 — P.7081 — 7088. 17 47. L. Havrilesky et al. Prognostic significance of p53 mutation and p53 overexpression in advanced epithelial ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. // J.Clin.oncol. — 2003. — Vol. 21 — P.3814 — 3825. 48. S.A.Cannistra. When is a "prognostic factor″ really prognostic? // J.Clin.oncol. — 2000. — Vol. 18 — P.3746 — 3747. 49. Е.В. Степанова и соавторами. Молекулярно-биологические маркеры рака яичников. // Биомаркеры. — 2002. — №4 — Том 1 — Стр.14 — 20. 50. Yabushita H, Shimazu M. et al. Vascular endothelial growth factor activating matrix metalloproteinase in ascetic fluid during peritoneal dissemination of ovarian cancer. // Oncol. Rep. — 2003. — Vol. 10 — P.89 — 95. 51. H. T. See et al. Target therapy for epithelial ovarian cancer : Current status and future prospects. // Int J Gynecol Cancer. — 2003. — Vol. 13. — P.701 — 734. 52. Buchynska LG, Nesina IP, et al. Expression of p53, p21 (WAF1/CIP1), p16 (INK4A) and Ki-67, PCNA proteins in serous ovarian tumors. // Exp. Oncol. — 2007. — Vol.29. — № 1 — P. 49-53. 53. Le-Ming Shir and Robert J.Kurman. A proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Ovarian tumor genesis. Review // Am. J.Pathol. — 2004. — Vol. 164. — P. 1511 — 1518. 54. Boyd J. et al. Molecular genetics of hereditary ovarian cancer. // Oncology. — 1998. — Vol.12. — P.399 — 406. 55. A. Koul, S. Malander et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2000. — Vol. 10. — P.289 — 56. Venkitaraman A.R. et al. Cancer susceptibility and the functions of BRCA 1 and 295. BRCA 2. // Oncology. — 2002. — Vol.108. — P.171 — 182. 57. A.P.G. Crigns et al. Molecular prognostic markers in ovarian cancer: toward patient – tailored therapy. // Int J Gynecol Cancer. — 2006. — Vol. 16. — P.152 — 165. 58. Gasparini G. et al. Combination of antiangiogenic therapy with other anticancer therapies: results, challengers and open questions. // J. Clin. Oncol.— 2005. — Vol. 23. — P.1295 — 1311. 18 Крутилина Нина Ивановна Мойсей Анна Владимировна Адрес: г. Минск, ул.Звездная, д.55 Телефон: 8-029-7635843 e-mail:annavladimir@rambler.ru 19
