ВЛИЯНИЕ 2-МЕСЯЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ БРОМОКРИПТИНОМ НА

Реклама
2014
ÖÈÒÎËÎÃÈß
Ò î ì 56, ¹ 12
ÂËÈßÍÈÅ 2-ÌÅÑß×ÍÎÃÎ ËÅ×ÅÍÈß ÁÐÎÌÎÊÐÈÏÒÈÍÎÌ
ÍÀ ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ÀÄÅÍÈËÀÒÖÈÊËÀÇÍÎÉ ÑÈÃÍÀËÜÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ
 ÌÈÎÊÀÐÄÅ È ÑÅÌÅÍÍÈÊÀÕ ÊÐÛÑ Ñ ÑÀÕÀÐÍÛÌ ÄÈÀÁÅÒÎÌ 2-ÃÎ ÒÈÏÀ
© Ê. Â. Äåðêà÷, Â. Ì. Áîíäàðåâà, È. Â. Ìîéñåþê, À. Î. Øïàêîâ1
Èíñòèòóò ýâîëþöèîííîé ôèçèîëîãèè è áèîõèìèè èì. È. Ì. Ñå÷åíîâà ÐÀÍ,
Ñàíêò-Ïåòåðáóðã;
1 ýëåêòðîííûé àäðåñ: [email protected]
Ê. Â. Äåðêà÷ è äð.
Îäíèìè èç ðàñïðîñòðàíåííûõ îñëîæíåíèé ñàõàðíîãî äèàáåòà 2-ãî òèïà (ÑÄ2) ÿâëÿþòñÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûå çàáîëåâàíèÿ è äèñôóíêöèè ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû, ÷òî óêàçûâàåò íà àêòóàëüíîñòü ðàçðàáîòêè íîâûõ ïîäõîäîâ äëÿ èõ êîððåêöèè.  ïîñëåäíèå ãîäû äëÿ ëå÷åíèÿ ÑÄ2 ñòàëè èñïîëüçîâàòü áðîìîêðèïòèí (ÁÊ), àãîíèñò äîôàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ 2-ãî òèïà, êîòîðûé íå òîëüêî âîññòàíàâëèâàåò ýíåðãåòè÷åñêèé îáìåí, íî è ïðåäîòâðàùàåò ðàçâèòèå ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé. Îäíàêî ìåõàíèçìû
è ìèøåíè äåéñòâèÿ ÁÊ èçó÷åíû íåäîñòàòî÷íî. Öåëü ðàáîòû ñîñòîÿëà â èçó÷åíèè âëèÿíèÿ ëå÷åíèÿ ÁÊ íà
ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû (ÀÖÑÑ) â ìèîêàðäå è ñåìåííèêàõ
ñàìöîâ êðûñ ñ ÑÄ2, êîòîðûé âûçûâàëè äèåòîé ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ è îáðàáîòêîé ñòðåïòîçîòîöèíîì (25 ìã/êã). Ëå÷åíèå ÁÊ (60 ñóò, ïåðîðàëüíî, â äîçå 0.6 ìã/êã 1 ðàç â òå÷åíèå 2 ñóò) íà÷èíàëè ÷åðåç 90 ñóò ïîñëå íà÷àëà âûñîêîæèðîâîé äèåòû. Ó äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ ïîâûøàëèñü ìàññà òåëà, óðîâåíü
òðèãëèöåðèäîâ, íàðóøàëàñü òîëåðàíòíîñòü ê ãëþêîçå, ðàçâèâàëàñü èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü. Ëå÷åíèå ÁÊ ïðèâîäèëî ê âîññòàíîâëåíèþ ãëèêîìåòàáîëè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé è ïîâûøåíèþ ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé ê èíñóëèíó.  ìèîêàðäå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ ñíèæàëèñü ñòèìóëèðóþùèå àäåíèëàòöèêëàçó
(ÀÖ) ýôôåêòû ãóàíèëèëèìèäîäèôîñôàòà (ÃÈÄÔ), ðåëàêñèíà è àãîíèñòîâ b-àäðåíåðãè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ (b-ÀÐ) — èçîïðîòåðåíîëà è íîðàäðåíàëèíà. Ñîîòâåòñòâóþùèå ýôôåêòû b3-àãîíèñòîâ BRL-37344 è
CL-316243 ïðè ýòîì ñîõðàíÿëèñü. Èíãèáèðóþùèé ýôôåêò ñîìàòîñòàòèíà íà ñòèìóëèðîâàííóþ ôîðñêîëèíîì àêòèâíîñòü ÀÖ îñëàáëÿëñÿ, â òî âðåìÿ êàê èíãèáèðóþùèé ýôôåêò íîðàäðåíàëèíà, ðåàëèçóåìûé
÷åðåç a2-ÀÐ, óñèëèâàëñÿ. Ëå÷åíèå ÁÊ ïðèâîäèëî ê íîðìàëèçàöèè àäðåíåðãè÷åñêîé ñèãíàëèçàöèè â ìèîêàðäå è ÷àñòè÷íî âîññòàíàâëèâàëî ÀÖ ýôôåêòû ðåëàêñèíà è ñîìàòîñòàòèíà.  ñåìåííèêàõ äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ ñíèæàëàñü áàçàëüíàÿ è ñòèìóëèðîâàííàÿ ÃÈÄÔ, ôîðñêîëèíîì, õîðèîíè÷åñêèì ãîíàäîòðîïèíîì ÷åëîâåêà è ïèòóèòàðíûì ÀÖ-àêòèâèðóþùèì ïîëèïåïòèäîì àêòèâíîñòü ÀÖ è îñëàáëÿëñÿ èíãèáèðóþùèé ýôôåêò ñîìàòîñòàòèíà. Ïðè ëå÷åíèè ÁÊ èçìåíåíèÿ â ÀÖÑÑ ñåìåííèêîâ áûëè âûðàæåíû ñëàáî.
Òàêèì îáðàçîì, äëèòåëüíîå ëå÷åíèå ÁÊ âîññòàíàâëèâàåò ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ÀÖÑÑ â ìèîêàðäå è ñåìåííèêàõ äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ, ÷òî ëåæèò â îñíîâå òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà ÁÊ íà íàðóøåííûå
â óñëîâèÿõ ÑÄ2 ôóíêöèè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé è ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåì è äîëæíî ó÷èòûâàòüñÿ ïðè ðàçðàáîòêå ñòðàòåãèè ëå÷åíèÿ ÑÄ2 è åãî îñëîæíåíèé.
Âëèÿíèå 2-ìåñÿ÷íîãî ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà àêòèâíîñòü ÀÖ ñèãíàëüíîé ñèñòåìû
Ê ë þ ÷ å â û å ñ ë î â à: àäðåíåðãè÷åñêèé àãîíèñò, àäåíèëàòöèêëàçà, áðîìîêðèïòèí, ãîíàäîòðîïèí,
äèñëèïèäåìèÿ, èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü, ìèîêàðä, íîðàäðåíàëèí, ñåìåííèêè, ñîìàòîñòàòèí, òîëåðàíòíîñòü ê ãëþêîçå.
Ï ð è í ÿ ò û å ñ î ê ð à ù å í è ÿ: ÀÐ — àäðåíåðãè÷åñêèé ðåöåïòîð, ÀÖ — àäåíèëàòöèêëàçà, ÀÖÑÑ —
àäåíèëàòöèêëàçíàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà, ÁÊ — áðîìîêðèïòèí, ÃÈÄÔ — ãóàíèëèëèìèäîäèôîñôàò,
Ä2Ð — äîôàìèíîâûå ðåöåïòîðû 2-ãî òèïà, ÈÃÒÒ — èíñóëèíîãëþêîçîòîëåðàíòíûé òåñò, Ëà — ëþòåèíèçèðóþùèé ãîðìîí, ÑÄ1 è ÑÄ2 — ñàõàðíûé äèàáåò 1-ãî è 2-ãî òèïîâ, ÑÒÇ — ñòðåïòîçîòîöèí, ÕÃ× —
õîðèîíè÷åñêèé ãîíàäîòðîïèí ÷åëîâåêà, Gs- è Gi-áåëêè — G-áåëêè ñòèìóëèðóþùåãî è èíãèáèðóþùåãî
òèïîâ ñîîòâåòñòâåííî, HOMA-IR — ãîìåîñòàòè÷åñêàÿ ìîäåëü äëÿ îöåíêè ðåçèñòåíòíîñòè ê èíñóëèíó
(HOmeostasis Model Assessment — Insulin Resistance), PACAP-38 — ãèïîôèçàðíûé àäåíèëàòöèêëàçó àêòèâèðóþùèé ïîëèïåïòèä äëèíîé 38 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ (pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide-38).
Ñàõàðíûé äèàáåò 2-ãî òèïà (ÑÄ2) ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç
ñàìûõ ðàñïðîñòðàíåííûõ çàáîëåâàíèé — èì â ìèðå ñòðàäàþò áîëåå 380 ìëí ÷åëîâåê. Õàðàêòåðíûìè ÷åðòàìè ÑÄ2
ÿâëÿþòñÿ îò÷åòëèâî âûðàæåííîå ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé ê äåéñòâèþ èíñóëèíà (èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü), óìåðåííî âûðàæåííûå ãèïåðèíñóëèíåìèÿ è
ãèïåðãëèêåìèÿ, íàðóøåíèå ëèïèäíîãî îáìåíà. Ôóíêöèîíàëüíûå è ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, âûçâàííûå ÑÄ2,
ïðèâîäÿò ê ðàçâèòèþ îñëîæíåíèé ÑÄ2, ñðåäè êîòîðûõ
íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåíû çàáîëåâàíèÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû (äèàáåòè÷åñêàÿ êàðäèîìèîïàòèÿ, ãèïåðòåíçèÿ, àòåðîñêëåðîç è äð.), îò êîòîðûõ ïîãèáàþò îêîëî 80 %
907
908
Ê. Â. Äåðêà÷ è äð.
ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2. Äðóãèìè îñëîæíåíèÿìè ÑÄ2 ÿâëÿþòñÿ
çàáîëåâàíèÿ âûäåëèòåëüíîé (äèàáåòè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ),
íåðâíîé (äèàáåòè÷åñêàÿ ýíöåôàëîïàòèÿ, ïåðèôåðè÷åñêàÿ
äèàáåòè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ) è ñåíñîðíîé (äèàáåòè÷åñêàÿ
ðåòèíîïàòèÿ) ñèñòåì. Îäíàêî â ïîñëåäíèå ãîäû âñå áîëüøå âíèìàíèÿ óäåëÿþò äèñôóíêöèÿì ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû — ñèíäðîìó ïîëèêèñòîçà ÿè÷íèêîâ ó æåíùèí, ãèïîàíäðîãåíåìèè è íàðóøåíèÿì ñïåðìàòîãåíåçà ó ìóæ÷èí, êîòîðûå õàðàêòåðèçóþòñÿ âûñîêîé âñòðå÷àåìîñòüþ
ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 è ÷àñòî ïðèâîäÿò ê áåñïëîäèþ (Øïàêîâ, 2010; Isidro, 2012).
Îñíîâíûìè ïðè÷èíàìè îñëîæíåíèé ÑÄ2 ÿâëÿþòñÿ
íàðóøåíèÿ îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíîãî áàëàíñà,
ïðèâîäÿùèå ê ðàçâèòèþ ñòðåññà ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà è ïîâðåæäåíèþ êëåòîê, ñèñòåìíàÿ äèñëèïèäåìèÿ, ëèïîòîêñè÷íîñòü è ãèïåðãîìîöèñòåèíåìèÿ (Pitocco
et al., 2013; Su et al., 2013). Ñðåäè äðóãèõ ïðè÷èí îñëîæíåíèé ÑÄ2 íåîáõîäèìî âûäåëèòü íàðóøåíèÿ â ôóíêöèîíèðîâàíèè ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì â ìîçãå è
ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ. Íàèáîëüøèé èíòåðåñ çäåñü ïðåäñòàâëÿåò àäåíèëàòöèêëàçíàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà (ÀÖÑÑ),
÷åðåç êîòîðóþ ñâîå ðåãóëÿòîðíîå äåéñòâèå íà êëåòêó
îêàçûâàåò ìíîæåñòâî ãîðìîíîâ è ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ
(Shpakov, Derkach, 2013). ÀÖÑÑ èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü â
ðåãóëÿöèè ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ñåðäöà ëèãàíäàìè
àäðåíåðãè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ (ÀÐ), ôóíêöèîíàëüíî ñîïðÿæåííûõ ñ ôåðìåíòîì àäåíèëàòöèêëàçîé (ÀÖ) — êàòàëèòè÷åñêèì êîìïîíåíòîì ÀÖÑÑ — ÷åðåç ïîñðåäñòâî ãåòåðîòðèìåðíûõ G-áåëêîâ ñòèìóëèðóþùåãî (Gs) èëè èíãèáèðóþùåãî (Gi) òèïà (Altan et al., 2007). Ðåãóëÿöèÿ
ñòåðîèäîãåíåçà â êëåòêàõ Ëåéäèãà ñåìåííèêîâ, äèôôåðåíöèðîâêè è ðåãåíåðàöèè ðåïðîäóêòèâíûõ êëåòîê òàêæå
ðåàëèçóåòñÿ ÷åðåç ÀÖÑÑ, ÷óâñòâèòåëüíóþ ê äåéñòâèþ
ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíà (ËÃ) (Zirkin, Chen, 2000).
Íàìè è äðóãèìè àâòîðàìè ïîêàçàíî, ÷òî èçìåíåíèÿ
ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ è ãîðìîíàëüíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ÀÖÑÑ â òêàíÿõ ïîëîæèòåëüíî êîððåëèðóþò ñ òÿæåñòüþ è ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ ÑÄ2 è åãî îñëîæíåíèé.
Èçìåíåíèÿ â ÀÖÑÑ è äðóãèõ ñèãíàëüíûõ êàñêàäàõ ìîãóò
áûòü êàê ïåðâè÷íûìè, ÿâëÿÿñü ïðè÷èíàìè îñëîæíåíèé
ÑÄ2, òàê è âòîðè÷íûìè, âîçíèêàþùèìè â îòâåò íà ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, âûçâàííûå ÑÄ2.  ïîñëåäíåì
ñëó÷àå îíè ÿâëÿþòñÿ êîìïåíñàòîðíûìè. Ñîîòâåòñòâåííî
âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ÀÖÑÑ
ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ýôôåêòèâíûé ïîäõîä äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ ðàçâèòèÿ îñëîæíåíèé ÑÄ2 è èõ êîððåêöèè, ÷òî â
ïåðâóþ î÷åðåäü îòíîñèòñÿ ê ìåëàíîêîðòèíîâîé, ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé è äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìàì ìîçãà, íàðóøåíèÿ â êîòîðûõ âûçûâàþò èíñóëèíîâóþ ðåçèñòåíòíîñòü â ÖÍÑ è ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ è ìîãóò ñòàòü ïðè÷èíàìè ÑÄ2 (Lustman, Clouse, 2005; Nogueiras et al., 2007;
Øïàêîâ, 2012; Øïàêîâ, Äåðêà÷, 2012; Shpakov, 2012).
Ïîëó÷åíû äàííûå î òîì, ÷òî àãîíèñòû ìåëàíîêîðòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ 3-ãî è 4-ãî òèïîâ, ñåðîòîíèí è ñåëåêòèâíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîãî çàõâàòà ñåðîòîíèíà ñïîñîáíû
ïîâûøàòü ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê èíñóëèíó è ïðåäóïðåæäàòü ðàçâèòèå ÑÄ2 (Lustman, Clouse, 2005; Nogueiras
et al., 2007). Ïðè ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Ïàðêèíñîíà â ñî÷åòàíèè ñ ÑÄ2 áðîìîêðèïòèíîì (ÁÊ) — ñåëåêòèâíûì àãîíèñòîì äîôàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ 2-ãî òèïà
(Ä2Ð) — áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ÁÊ ïîëîæèòåëüíî âëèÿåò
íå òîëüêî íà ïàðêèíñîíèçì, íî è íà ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, âûçâàííûå ÑÄ2 (Cincotta et al., 1999; Mahajan,
2009; Scranton, Cincotta, 2010; Mikhail, 2011; Garber et al.,
2013). Ëå÷åíèå ÁÊ óëó÷øàëî ãëèêîìåòàáîëè÷åñêèå ïàðà-
ìåòðû è ñíèæàëî ðèñê ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé, ÷òî óêàçûâàåò íà ïåðñïåêòèâíîñòü ÁÊ äëÿ
ïðåäóïðåæäåíèÿ äèàáåòè÷åñêîé êàðäèîìèîïàòèè, àòåðîñêëåðîçà è äðóãèõ ãðîçíûõ îñëîæíåíèé ÑÄ2 (Gaziano
et al., 2012). Îäíàêî èçó÷åíèå òåðàïåâòè÷åñêîãî ïîòåíöèàëà ÁÊ äëÿ ëå÷åíèÿ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 îãðàíè÷èâàåòñÿ â
îñíîâíîì êëèíè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿìè. Íåäîñòàòî÷íî
èññëåäîâàíû ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû è ìèøåíè äåéñòâèÿ ÁÊ â óñëîâèÿõ äèàáåòè÷åñêîé ïàòîëîãèè, åãî âëèÿíèå
íà ãîðìîíàëüíûå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû â ÖÍÑ è ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ, ÷òî íåîáõîäèìî äëÿ ðàçðàáîòêè îïòèìàëüíûõ ñõåì ïðèìåíåíèÿ ÁÊ â êëèíèêå. Ñîâåðøåííî íå
èçó÷åíî âëèÿíèå ÁÊ íà ôóíêöèîíèðîâàíèå ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû â óñëîâèÿõ ÑÄ2, íåñìîòðÿ íà òî ÷òî ýòîò
ïðåïàðàò äàâíî ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû (Bolyakov, Paduch, 2011).
Öåëü ðàáîòû ñîñòîÿëà â èçó÷åíèè âëèÿíèÿ äëèòåëüíîãî ëå÷åíèÿ ÁÊ ñàìöîâ êðûñ ñ ÑÄ2, êîòîðûé âûçûâàëè âûñîêîæèðîâîé äèåòîé è îáðàáîòêîé íèçêîé äîçîé ñòðåïòîçîòîöèíà (ÑÒÇ), íà èõ ãëèêîìåòàáîëè÷åñêèå ïîêàçàòåëè è
ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ÷óâñòâèòåëüíîé ê ãîðìîíàì
ÀÖÑÑ â ìèîêàðäå è ñåìåííèêàõ æèâîòíûõ. Âûáîð ìèîêàðäà è ñåìåííèêîâ äëÿ èññëåäîâàíèÿ áûë îáóñëîâëåí
òåì, ÷òî, ñ îäíîé ñòîðîíû, íàðóøåíèÿ â ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé è ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìàõ ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå ÷àñòî âñòðå÷àþùèìèñÿ è ñîöèàëüíî çíà÷èìûìè îñëîæíåíèÿìè ÑÄ2, à ñ äðóãîé — ìèîêàðä è ñåìåííèêè ÿâëÿþòñÿ
îäíèìè èç ìèøåíåé òåðàïåâòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ÁÊ. Âûáîð ÀÖÑÑ ñâÿçàí ñ òåì, ÷òî, ñîãëàñíî äàííûì íàøèõ ïðåäûäóùèõ èññëåäîâàíèé, îöåíêà ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ ýòîé ñèñòåìû â òêàíÿõ ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà äëÿ
ìîíèòîðèíãà ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ ÑÄ2 è èäåíòèôèêàöèè ìèøåíåé äåéñòâèÿ èññëåäóåìîãî ëåêàðñòâåííîãî
ïðåïàðàòà (Shpakov, 2012; Shpakov et al., 2012a, 2012b,
2013; Shpakov, Derkach, 2013).
Ìàòåðèàë è ìåòîäèêà
Ìîäåëü ÑÄ2 âûçûâàëè ñïåöèàëüíî ïîäîáðàííîé âûñîêîæèðîâîé äèåòîé ñ ïîñëåäóþùåé îáðàáîòêîé êðûñ
íèçêîé äîçîé ÑÒÇ. Äëÿ ýêñïåðèìåíòîâ áûëè âçÿòû ñàìöû
êðûñ Wistar (âîçðàñò 2 ìåñ), êîòîðûõ ðàçäåëèëè íà äâå
ãðóïïû. Ãðóïïà Ê (n = 12) íàõîäèëàñü íà ñòàíäàðòíîì ðàöèîíå, â òî âðåìÿ êàê ãðóïïà Ä (n = 18) ïîëó÷àëà îáîãàùåííóþ æèðîì äèåòó. Ñóòî÷íûé ðàöèîí â ãðóïïå Ê ñîñòàâèë 20—25 ã ñóõîãî êîðìà, â òî âðåìÿ êàê â ãðóïïå
Ä — 10 ã ñóõîãî êîðìà è 15 ã æèðîâîé ñìåñè (ñîñòàâ æèðîâîé ñìåñè — 524 ã ñâèíîãî ñàëà, 417 ã òâîðîãà, 50 ã ïå÷åíè, 5.3 ã L-ìåòèîíèíà, 1.85 ã äðîææåé è 1.85 ã ïîâàðåííîé ñîëè). ×åðåç 75 ñóò ïîñëå íà÷àëà ýêñïåðèìåíòà êðûñû
ãðóïïû Ä áûëè îáðàáîòàíû ÑÒÇ, êîòîðûé ââîäèëè èíòðàïåðèòîíåàëüíî â äîçå 25 ìã/êã. ÑÒÇ ðàñòâîðÿëè â 0.1 Ì
öèòðàòíîì áóôåðå, pH 4.5, è íåìåäëåííî èñïîëüçîâàëè
äëÿ èíúåêöèè. Êðûñû ãðóïïû Ê âìåñòî ÑÒÇ ïîëó÷àëè
öèòðàòíûé áóôåð â òîì æå îáúåìå. ×åðåç 90 ñóò ãðóïïà Ê
áûëà ðàçäåëåíà íà äâå ãðóïïû — Ê0 (n = 6) è Ê+ÁÊ
(n = 6), ãðóïïà Ä — òàêæå íà äâå ãðóïïû — Ä0 (n = 10) è
Ä+ÁÊ (n = 8). Ãðóïïû Ê+ÁÊ è Ä+ÁÊ ïîëó÷àëè ÁÊ, â òî
âðåìÿ êàê ãðóïïû Ê0 è Ä0 — ïëàöåáî. ÁÊ äàâàëè â òå÷åíèå 60 ñóò ïåðîðàëüíî â äîçå 0.6 ìã/êã 1 ðàç (â 10.00) êàæäûå 2 ñóò. ×åðåç 150 ñóò æèâîòíûõ íàðêîòèçèðîâàëè è
ïîäâåðãàëè äåêàïèòàöèè.
Èçìåðåíèå óðîâíÿ ãëþêîçû ïðîâîäèëè â öåëüíîé
êðîâè, ïîëó÷åííîé èç õâîñòîâîé âåíû êðûñ â íà÷àëå ýêñ-
Âëèÿíèå 2-ìåñÿ÷íîãî ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà àêòèâíîñòü ÀÖ ñèãíàëüíîé ñèñòåìû
ïåðèìåíòà è íà 60, 90 è 150-å ñóò, èñïîëüçóÿ òåñò-ïîëîñêè
One Touch Ultra (ÑØÀ) è ãëþêîìåòð Life Scan Johnson &
Johnson (Äàíèÿ). Äëÿ îöåíêè òîëåðàíòíîñòè ê ãëþêîçå
æèâîòíûì âíóòðèáðþøèííî ââîäèëè ðàñòâîð ãëþêîçû â
äîçå 2 ã/êã. Äëÿ îöåíêè ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê èíñóëèíó èñïîëüçîâàëè èíñóëèíãëþêîçîòîëåðàíòíûé òåñò (ÈÃÒÒ),
äëÿ ÷åãî êðûñàì îäíîâðåìåííî ââîäèëè ãëþêîçó (2 ã/êã)
è èíñóëèí («Õóìàëîã», 0.8 ÌÅ/êã). Êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû â êðîâè æèâîòíûõ èçìåðÿëè íà ïðîòÿæåíèè 2 ÷ ïîñëå
èíúåêöèè ãëþêîçû. Êîíöåíòðàöèþ èíñóëèíà â ñûâîðîòêå
êðîâè èçìåðÿëè ñ ïîìîùüþ íàáîðà Rat Insulin ELISA
(Mercodia AB, Øâåöèÿ). Äëÿ îöåíêè ÷óâñòâèòåëüíîñòè
òêàíåé ê èíñóëèíó (èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè) èñïîëüçîâàëè èíäåêñ HOMA-IR (homeostasis model assessment — insulin resistance), êîòîðûé ðàññ÷èòûâàëè ïî
ôîðìóëå (G$I)/22.5, ãäå êîíöåíòðàöèÿ òîùàêîâîé ãëþêîçû (G) âûðàæåíà â ììîëü/ë, êîíöåíòðàöèÿ èíñóëèíà (I) —
â ìêÅÄ/ìë (Matthews et al., 1985). Êîíöåíòðàöèþ òðèãëèöåðèäîâ èçìåðÿëè ñ ïîìîùüþ íàáîðîâ ôèðìû Îëüâåêñ
Äèàãíîñòèêóì (Ðîññèÿ).
Ôðàêöèè ïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàí èç ñåðäå÷íîé
ìûøöû è ñåìåííèêîâ êðûñ âûäåëÿëè, êàê îïèñàíî ðàíåå
(Shpakov et al., 2012a, 2013). Æåëóäî÷êè îòäåëÿëè îò
ïðåäñåðäèé, æèðà è ñåðäå÷íûõ êëàïàíîâ, ïðîìûâàëè îõëàæäåííûì ôèçèîëîãè÷åñêèì ðàñòâîðîì, èçìåëü÷àëè è
ãîìîãåíèçèðîâàëè ñ ïîìîùüþ Polytron â 20 îáúåìàõ îõëàæäåííîãî äî 4 °C 50 ìÌ Tris-HCl-áóôåðà (pH 7.4), ñîäåðæàùåãî 5 ìÌ MgCl2, 320 ìÌ ñàõàðîçó è èíãèáèòîðû
ïðîòåàç (500 ìêÌ O-ôåíàíòðîëèíà, 2 ìêÌ ïåïñòàòèíà è
1 ìÌ ôåíèëìåòèëñóëüôîíèëôòîðèäà) (áóôåð À). Ãîìîãåíàò ïîäâåðãàëè öåíòðèôóãèðîâàíèþ ïðè 480 g â òå÷åíèå
10 ìèí, îñàäîê îòáðàñûâàëè, ñóïåðíàòàíò öåíòðèôóãèðîâàëè ïðè 27 500 g â òå÷åíèå 20 ìèí, ïîëó÷åííûé îñàäîê
ðåñóñïåíäèðîâàëè â áóôåðå À áåç ñàõàðîçû è ïîâòîðíî
öåíòðèôóãèðîâàëè ïðè 27 500 g â òå÷åíèå 20 ìèí. Äëÿ
âûäåëåíèÿ ôðàêöèé òåñòèêóëÿðíûõ ìåìáðàí òêàíè ñåìåííèêîâ èçìåëü÷àëè, ãîìîãåíèçèðîâàëè íà õîëîäå â áóôåðå À, ãîìîãåíàò öåíòðèôóãèðîâàëè (1500 g, 10 ìèí),
îñàäîê îòáðàñûâàëè è ñóïåðíàòàíò ïîâòîðíî öåíòðèôóãèðîâàëè (20 000 g, 30 ìèí). Ïîëó÷åííûé îñàäîê ðåñóñïåíäèðîâàëè â áóôåðå À áåç ñàõàðîçû è öåíòðèôóãèðîâàëè â
òîì æå ðåæèìå.
Àêòèâíîñòü àäåíèëàòöèêëàçû (ÀÖ) îïðåäåëÿëè, êàê
îïèñàíî ðàíåå (Shpakov et al., 2010). Ôåðìåíòàòèâíóþ ðåàêöèþ ïðîâîäèëè â òå÷åíèå 12 ìèí ïðè 37 °C â èíêóáàöèîííîé ñìåñè, êîòîðàÿ ñîäåðæàëà 50 ìÌ Tris-HCl (pH 7.5),
5 ìÌ MgCl2, 0.1 ìÌ öÀÌÔ, 1 ìÌ ÀÒÔ, 37 êÁê
[a-32P]-ÀÒÔ, 20 ìÌ êðåàòèíôîñôàòà, 0.2 ìã/ìë êðåàòèíôîñôîêèíàçû è 50—75 ìêã ìåìáðàííîãî áåëêà. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ àêòèâíîñòè ÀÖ èñïîëüçîâàëè [a-32P]-ÀÒÔ
(150 ÃÁê/ììîëü) (Èçîòîï, Ðîññèÿ). Àêòèâíîñòü ôåðìåíòà
âûðàæàëè â ïìîëü öÀÌÔ çà 1 ìèí íà 1 ìã ìåìáðàííîãî
áåëêà. Áàçàëüíóþ àêòèâíîñòü ÀÖ èçìåðÿëè â îòñóòñòâèå
âîçäåéñòâèé, à èíãèáèðóþùèé ýôôåêò ãîðìîíîâ èçó÷àëè
ïî èõ âëèÿíèþ íà ñòèìóëÿöèþ ÀÖ ôîðñêîëèíîì (10–5 M),
ýôôåêò êîòîðîãî â îòñóòñòâèå ãîðìîíîâ ïðèíèìàëè çà
100 %.
 ðàáîòå èñïîëüçîâàëè ÁÊ, èçîïðîòåðåíîë, íîðàäðåíàëèí, ðåëàêñèí-2, ñîìàòîñòàòèí, õîðèîíè÷åñêèé ãîíàäîòðîïèí ÷åëîâåêà (ÕÃ×), ãèïîôèçàðíûé àêòèâèðóþùèé
àäåíèëàòöèêëàçó ïîëèïåïòèä äëèíîé 38 àìèíîêèñëîòíûõ
îñòàòêîâ (pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide-38, PACAP-38), ñåëåêòèâíûå b3-ÀÐ-àãîíèñòû — [4-[[2(3-õëîðîôåíèë)-2-ãèäðîêñèýòèë]àìèíî]ïðîïèë]óêñóñíîé
êèñëîòû íàòðèåâóþ ñîëü (BRL-37344) è 5-[(2R)-2-(3-õëî-
909
ðîôåíèë)-2-ãèäðîêñèýòèë]àìèíî]ïðîïèë]-1,3-áåíçîäèîêñîë-2,2-äèêàðáîíîâîé êèñëîòû äèíàòðèåâóþ ñîëü
(CL-316243), 5R-ãóàíèëèëèìèäîäèôîñôàò (ÃÈÄÔ), ôîðñêîëèí, öÀÌÔ, ÀÒÔ, êðåàòèíôîñôîêèíàçó èç ìûøö êðîëèêà è êðåàòèíôîñôàò (Sigma, ÑØÀ).
Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç ïîëó÷åííûõ äàííûõ ïðîâîäèëè ñ èñïîëüçîâàíèåì êîìïüþòåðíîé ïðîãðàììû ANOVA.
Äàííûå ïðåäñòàâëåíû â âèäå M ) SD íåñêîëüêèõ íåçàâèñèìûõ ýêñïåðèìåíòîâ. Ðàçëè÷èÿ ìåæäó çíà÷åíèÿìè àêòèâíîñòè ÀÖ â ðàçëè÷íûõ ãðóïïàõ æèâîòíûõ îöåíèâàëè
êàê äîñòîâåðíûå ïðè P < 0.05.
Ðåçóëüòàòû
 ïîëüçó ðàçâèòèÿ ÑÄ2 ó êðûñ â ãðóïïå Ä ñâèäåòåëüñòâóþò ïîâûøåíèå ó íèõ ìàññû òåëà, óðîâíÿ òîùàêîâîé
ãëþêîçû è òðèãëèöåðèäîâ, âîçðàñòàíèå èíäåêñà HOMA-IR, à òàêæå ðåçóëüòàòû òåñòà íà òîëåðàíòíîñòü ê ãëþêîçå è ÈÃÒÒ, êîòîðûå äåìîíñòðèðóþò ðàçâèòèå ó æèâîòíûõ èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè. Òàê, óæå ïîñëå 2-ìåñÿ÷íîé âûñîêîæèðîâîé äèåòû ìàññà òåëà êðûñ â ãðóïïå Ä
áûëà â ñðåäíåì íà 24 % áîëüøå, ÷åì â ãðóïïå Ê, à óðîâåíü ãëþêîçû áûë ïîâûøåí íà 51 % (òàáë. 1). ×åðåç
15 ñóò ïîñëå îáðàáîòêè ÑÒÇ (90-å ñóò ýêñïåðèìåíòà) íàáëþäàëè ðàçâèòèå îò÷åòëèâî âûðàæåííîé ãèïåðãëèêåìèè, êîòîðàÿ îñëàáåâàëà ê îêîí÷àíèþ ýêñïåðèìåíòà. Íà
150-å ñóò ó äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ, ëå÷åííûõ ÁÊ, íàáëþäàëè ñíèæåíèå ìàññû (íà 13 %) â ñðàâíåíèè ñ ãðóïïîé Ä0,
íî ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè Ä0 è Ä+ÁÊ â óðîâíå òîùàêîâîé ãëþêîçû îòñóòñòâîâàëè (òàáë. 1).
Äàëåå îöåíèâàëè ðàçâèòèå èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè â ãðóïïàõ Ä0 è Ä+ÁÊ. Â êîíöå ýêñïåðèìåíòà â ãðóïïå
Ä0 èíäåêñ HOMA-IR ñîñòàâèë 2.24 ) 0.29, ÷òî äîñòîâåðíî âûøå, ÷åì â ãðóïïå Ê0 (0.98 ) 0.19, P < 0.05 â ñðàâíåíèè ñ ãðóïïîé Ä0). Ó äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ, ïîëó÷àâøèõ ÁÊ, çíà÷åíèå èíäåêñà HOMA-IR áûëî ñíèæåíî â
ñðàâíåíèè ñ ãðóïïîé Ä0, íî íå äîñòîâåðíî (1.69 ) 0.34).
Ñ ïîìîùüþ òåñòà ñ ãëþêîçíîé íàãðóçêîé áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ïîñëå 2-ìåñÿ÷íîé âûñîêîæèðîâîé äèåòû
(59-å ñóò) è ÷åðåç 15 ñóò ïîñëå îáðàáîòêè ÑÒÇ ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ (89-å ñóò) êðûñû â ãðóïïå Ä èìåëè íàðóøåííóþ òîëåðàíòíîñòü ê ãëþêîçå (ðèñ. 1, à, á). Ïîñëå 2-ìåñÿ÷íîãî ëå÷åíèÿ (149-å ñóò, íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä äåêàïèòàöèåé) â ãðóïïå Ä+ÁÊ íàáëþäàëè îò÷åòëèâî
âûðàæåííîå ïîâûøåíèå èíòåíñèâíîñòè óòèëèçàöèè ãëþêîçû â ñðàâíåíèè ñ ãðóïïîé Ä0. Òàê, â òåñòå ñ ãëþêîçíîé
íàãðóçêîé ÷åðåç 2 ÷ ïîñëå èíúåêöèè ãëþêîçû åå óðîâåíü â
ãðóïïå Ä+ÁÊ ñîñòàâèë 9.6 ìÌ è áûë íà 51 % íèæå, ÷åì â
ãðóïïå Ä0 (14.5 ìÌ), õîòÿ è îñòàâàëñÿ âûøå óðîâíÿ ãëþêîçû â ãðóïïàõ Ê0 è Ê+ÁÊ (ðèñ. 1, â). Çà 10 ñóò äî äåêàïèòàöèè (íà 140-å ñóò) ïðîâîäèëè ÈÃÒÒ.  ãðóïïå Ä0 áûëî
îòìå÷åíî äîñòîâåðíîå ñíèæåíèå óòèëèçàöèè ãëþêîçû â
ñðàâíåíèè ñ êîíòðîëüíûìè æèâîòíûìè íà ïðîòÿæåíèè
2 ÷ ïîñëå åå èíúåêöèè (ðèñ. 2).  ãðóïïå Ä+ÁÊ ÷åðåç 15 è
30 ìèí ïîñëå ñîâìåñòíîãî ââåäåíèÿ ãëþêîçû è èíñóëèíà
óðîâåíü ãëþêîçû áûë íèæå, ÷åì â ãðóïïå Ä0 (÷åðåç
15 ìèí ðàçëè÷èÿ áûëè äîñòîâåðíûìè, P < 0.05), è ñõîäíûì ñ òàêîâûì â ãðóïïå Ê0 (ðèñ. 2). Ïîëó÷åííûå äàííûå
óêàçûâàþò íà ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê èíñóëèíó è
ñêîðîñòè óòèëèçàöèè ãëþêîçû ó äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ è íà
÷àñòè÷íîå èõ âîññòàíîâëåíèå ïðè ëå÷åíèè äèàáåòè÷åñêèõ
æèâîòíûõ ÁÊ.
 ãðóïïàõ Ê0 è Ê+ÁÊ óðîâåíü òðèãëèöåðèäîâ ñîñòàâèë 0.92 ) 0.19 è 1.29 ) 0.23 ììîëü/ë, â ãðóïïàõ Ä0 è
Ê. Â. Äåðêà÷ è äð.
910
Òàáëèöà 1
Ìàññà òåëà è óðîâåíü ãëþêîçû (íàòîùàê) â ïëàçìå êðîâè êîíòðîëüíûõ êðûñ è æèâîòíûõ ñ ÑÄ2,
ïîëó÷àâøèõ è íå ïîëó÷àâøèõ ÁÊ
Ïîêàçàòåëü
Íà÷àëî ýêñïåðèìåíòà
60-å ñóò
Ãðóïïà Ê (n = 12)
Ìàññà, ã
Ãëþêîçà, ìÌ
Ìàññà, ã
Ãëþêîçà, ìÌ
Ìàññà, ã
Ãëþêîçà, ìÌ
Ìàññà, ã
Ãëþêîçà, ìÌ
185 ) 13
4.1 ) 0.1
90-å ñóò
(íà÷àëî ëå÷åíèÿ)
150-å ñóò
(ïåðåä äåêàïèòàöèåé)
Ãðóïïà Ê0 (n = 6)
301 ) 14
3.9 ) 0.1
332 ) 28
4.4 ) 0.2
359 ) 27
3.8 ) 0.2
—
—
—
Ãðóïïà Ê + ÁÊ (n = 6)
325 ) 26
351 ) 28
4.1 ) 0.3
4.5 ) 0.2
Ãðóïïà Ä (n = 18)
196 ) 13
369 ) 16à
3.9 ) 0.2
5.9 ) 0.2à
—
—
—
Ãðóïïà Ä0 (n = 10)
407 ) 21à
448 ) 22à
à
7.6 ) 0.6
6.2 ) 0.5à
Ãðóïïà Ä + ÁÊ (n = 8)
403 ) 19
390 ) 28
7.5 ) 0.8
6.0 ) 0.7
* Äîñòîâåðíîå ðàçëè÷èå ìåæäó ãðóïïàìè Ê è Ä èëè Ê0 è Ä0 (P < 0.05).
Ðèñ. 1. Äèíàìèêà èçìåíåíèé êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â ïëàçìå
êðîâè äèàáåòè÷åñêèõ è êîíòðîëüíûõ êðûñ ïîñëå ãëþêîçíîé
íàãðóçêè è âëèÿíèå íà íåå ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì.
à — ÷åðåç 59 ñóò ïîñëå íà÷àëà ýêñïåðèìåíòà; á — ÷åðåç 89 ñóò; â — ÷åðåç
149 ñóò. * — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè Ê è Ä (à, á) èëè Ê0
è Ä0 (â), ** — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè Ä0 è Ä + ÁÊ
(P < 0.05).
Âëèÿíèå 2-ìåñÿ÷íîãî ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà àêòèâíîñòü ÀÖ ñèãíàëüíîé ñèñòåìû
Ä+ÁÊ îí áûë äîñòîâåðíî âûøå, ÷åì â ãðóïïå Ê0
(P < 0.05), è ñîñòàâèë 1.53 ) 0.24 è 1.46 ) 0.17 ììîëü/ë.
Ïðè ýòîì óðîâåíü òðèãëèöåðèäîâ â ãðóïïàõ Ä0 è Ä+ÁÊ íå
ðàçëè÷àëñÿ. Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î ðàçâèòèè òðèãëèöåðèäåìèè ó êðûñ ñ ÑÄ2 è îá îòñóòñòâèè çàìåòíîãî âëèÿíèÿ
íà óðîâåíü òðèãëèöåðèäîâ äëèòåëüíîé òåðàïèè ÁÊ. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî â ãðóïïå Ê+ÁÊ áûëî îòìå÷åíî ïîâûøåíèå, õîòÿ è íå äîñòîâåðíîå, óðîâíÿ òðèãëèöåðèäîâ, ÷òî
ìîæåò óêàçûâàòü íà íåãàòèâíîå âëèÿíèå äëèòåëüíîé îáðàáîòêè ÁÊ íà ëèïèäíûé îáìåí ó çäîðîâûõ æèâîòíûõ.
Áàçàëüíàÿ àêòèâíîñòü ÀÖ è åå ñòèìóëÿöèÿ ôîðñêîëèíîì, äåéñòâóþùèì íåïîñðåäñòâåííî íà êàòàëèòè÷åñêèé
ñàéò ôåðìåíòà, âî ôðàêöèÿõ ïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàí,
âûäåëåííûõ èç ìèîêàðäà êîíòðîëüíûõ è äèàáåòè÷åñêèõ
êðûñ, ñóùåñòâåííî íå ðàçëè÷àëèñü è ïðàêòè÷åñêè íå ìåíÿëèñü ïðè ëå÷åíèè ÁÊ (òàáë. 2). Ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò àêòèâàòîðà Gs-áåëêîâ ÃÈÄÔ — íåãèäðîëèçóåìîãî
àíàëîãà ÃÒÔ — â ãðóïïå Ä0 ñíèæàëñÿ íà 27 % â ñðàâíåíèè ñ êîíòðîëåì è ÷àñòè÷íî âîññòàíàâëèâàëñÿ ïðè ëå÷åíèè ÁÊ.  ñåìåííèêàõ äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ ñíèæàëèñü
êàê áàçàëüíàÿ, òàê è ñòèìóëèðîâàííàÿ ôîðñêîëèíîì è
ÃÈÄÔ àêòèâíîñòü ÀÖ, ïðè÷åì ýôôåêò ÃÈÄÔ ñíèæàëñÿ
íà 42 %. Ëå÷åíèå ÁÊ äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ ÷àñòè÷íî
âîññòàíàâëèâàëî ýòè ýôôåêòû (òàáë. 2). Ïîëó÷åííûå äàííûå óêàçûâàþò íà ñóùåñòâåííîå ñíèæåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ÀÖÑÑ â ñåìåííèêàõ, ÷òî ñâÿçàíî ñ îñëàáëåíèåì êàòàëèòè÷åñêèõ ïîòåíöèé ÀÖ è åå ñîïðÿæåíèÿ ñ
Gs-áåëêàìè.
 ìèîêàðäå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ íàáëþäàëè äîñòîâåðíîå ñíèæåíèå (P < 0.05 â ñðàâíåíèè ñ êîíòðîëåì) ñòèìóëèðóþùåãî âëèÿíèÿ íà ÀÖ íîðàäðåíàëèíà è èçîïðîòåðåíîëà, äåéñòâóþùèõ ïðåèìóùåñòâåííî ÷åðåç b1- è
b2-ÀÐ, è ðåëàêñèíà, ïîëèïåïòèäíîãî ãîðìîíà èíñóëèíîâîé ãðóïïû, äåéñòâóþùåãî ÷åðåç Gs-ñîïðÿæåííûå ðåëàêñèíîâûå ðåöåïòîðû. Ïðè ýòîì ñòèìóëèðóþùèå ýôôåêòû
BRL-37344 è CL-316243, àãîíèñòîâ b3-ÀÐ, äàæå íåìíîãî
Ðèñ. 2. Ðåçóëüòàòû èíñóëèíîãëþêîçîòîëåðàíòíîãî òåñòà ó äèàáåòè÷åñêèõ è êîíòðîëüíûõ êðûñ ñ ëå÷åíèåì áðîìîêðèïòèíîì
è áåç íåãî.
* — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè Ê0 è Ä0, ** — ìåæäó ãðóïïàìè Ä0 è Ä + ÁÊ (P < 0.05).
ïîâûøàëèñü (ðèñ. 3). Ëå÷åíèå ÁÊ ïîëíîñòüþ âîññòàíàâëèâàëî ñòèìóëèðóþùèå ýôôåêòû íîðàäðåíàëèíà è èçîïðîòåðåíîëà è ÷àñòè÷íî — ýôôåêò ðåëàêñèíà (ðèñ. 3). Ýòè
äàííûå óêàçûâàþò íà íîðìàëèçàöèþ ñòèìóëèðóþùèõ ýôôåêòîâ b-ÀÐ-àãîíèñòîâ è ðåëàêñèíà íà ÀÖ â ìèîêàðäå
äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ, ëå÷åííûõ ÁÊ.  òî æå âðåìÿ
äëèòåëüíàÿ îáðàáîòêà ÁÊ êîíòðîëüíûõ êðûñ ïðèâîäèëà ê
äèñáàëàíñó ðåãóëÿöèè ÀÖ ãîðìîíàìè, ÷òî âûðàæàëîñü â
ïîâûøåíèè íà 19 è 21 % ñòèìóëèðóþùèõ ýôôåêòîâ íîðàäðåíàëèíà è èçîïðîòåðåíîëà â ãðóïïå Ê+ÁÊ.
Òàáëèöà 2
Âëèÿíèå ëå÷åíèÿ ÁÊ íà áàçàëüíóþ àêòèâíîñòü ÀÖ âî ôðàêöèÿõ ïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàí,
âûäåëåííûõ èç ìèîêàðäà è ñåìåííèêîâ êîíòðîëüíûõ è äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ,
è íà åå ñòèìóëÿöèþ ÃÈÄÔ è ôîðñêîëèíîì
Àêòèâíîñòü ÀÖ, ïìîëü öÀÌÔ çà 1 ìèí íà 1 ìã áåëêà, M ) SD
Âàðèàíò îïûòà
ãðóïïà Ê0
ãðóïïà Ê+ÁÊ
ãðóïïà Ä0
ãðóïïà Ä+ÁÊ
32 ) 2
78 ) 3à
(46, 73 %)
153 ) 4
(121, 94 %)
30 ) 2
87 ) 2á
(57, 90 %)
149 ) 2
(119, 92 %)
Ìèîêàðä
Áàçàëüíàÿ
ÃÈÄÔ, 10–5 Ì
Ôîðñêîëèí, 10–5 Ì
29 ) 1
92 ) 3
(63, 100 %)
158 ) 4
(129, 100 %)
31 ) 1
88 ) 4
(57, 90 %)
170 ) 6
(139, 108 %)
Ñåìåííèêè
Áàçàëüíàÿ
ÃÈÄÔ, 10–5 Ì
Ôîðñêîëèí, 10–5 Ì
911
20 ) 1
19 ) 2
46 ) 2
(26, 100 %)
104 ) 3
(84, 100 %)
49 ) 2
(30, 115 %)
108 ) 6
(89, 106 %)
16 ) 1à
31 ) 3à
(15, 58 %)
83 ) 5à
(67, 80 %)
18 ) 1
41 ) 1á
(23, 88 %)
89 ) 6
(71, 85 %)
Ï ð è ì å ÷ à í è å. à Ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè Ê0 è Ä0. á Ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè Ä0 è Ä+ÁÊ (P 0.05).  ñêîáêàõ ïðèâåäåí
ïðèðîñò àêòèâíîñòè ÀÖ, âûçâàííûé åå ñòèìóëÿöèåé ÃÈÄÔ è ôîðñêîëèíîì, íàä áàçàëüíûì óðîâíåì ÀÖ, âûðàæåííûé â
àáñîëþòíûõ (ïìîëü öÀÌÔ çà 1 ìèí íà 1 ìã áåëêà) è îòíîñèòåëüíûõ çíà÷åíèÿõ (â ïðîöåíòàõ). Ïðèðîñò àêòèâíîñòè ôåðìåíòà â
ãðóïïå Ê0 ïðèíÿò çà 100 %.
912
Ê. Â. Äåðêà÷ è äð.
Ðèñ. 3. Âëèÿíèå ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà ñòèìóëèðóþùèå àäåíèëàòöèêëàçó (ÀÖ) ýôôåêòû ãîðìîíîâ â ìèîêàðäå äèàáåòè÷åñêèõ è êîíòðîëüíûõ êðûñ.
1 — íîðàäðåíàëèí, 2 — èçîïðîòåðåíîë, 3 — BRL-37344, 4 — CL-316243 (âñå — 10–5 Ì), 5 — ðåëàêñèí (10–8 Ì). * — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó
ãðóïïàìè Ê0 è Ä0, & — ìåæäó ãðóïïàìè Ê0 è Ê + ÁÊ èëè Ä0 è Ä + ÁÊ (P < 0.05). Ïðèðîñò àêòèâíîñòè — ïðåâûøåíèå íàä áàçàëüíîé àêòèâíîñòüþ ÀÖ â
ïðèñóòñòâèè ãîðìîíà.
Ðèñ. 4. Âëèÿíèå ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà èíãèáèðîâàíèå ãîðìîíàìè àêòèâíîñòè àäåíèëàòöèêëàçû (ÀÖ), ñòèìóëèðîâàííîé
ôîðñêîëèíîì, â ìèîêàðäå è ñåìåííèêàõ äèàáåòè÷åñêèõ è êîíòðîëüíûõ êðûñ.
1 — íîðàäðåíàëèí (10–5 Ì), ìèîêàðä; 2 — BRL-37344 (10–5 Ì), ìèîêàðä; 3 — ñîìàòîñòàòèí (10–6 Ì), ìèîêàðä; 4 — ñîìàòîñòàòèí (10–6 Ì), ñåìåííèêè. Ñòèìóëèðóþùèé ÀÖ ýôôåêò ôîðñêîëèíà â îòñóòñòâèå ãîðìîíîâ ïðèíÿò çà 100 %. * — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè Ê0 è Ä0, & — ìåæäó
ãðóïïàìè Ê0 è Ê + ÁÊ èëè Ä0 è Ä + ÁÊ (P < 0.05).
Âëèÿíèå 2-ìåñÿ÷íîãî ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà àêòèâíîñòü ÀÖ ñèãíàëüíîé ñèñòåìû
913
Ðèñ. 5. Âëèÿíèå ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà ñòèìóëèðóþùèå àäåíèëàòöèêëàçó (ÀÖ) ýôôåêòû ãîðìîíîâ â ñåìåííèêàõ äèàáåòè÷åñêèõ è êîíòðîëüíûõ êðûñ.
1 — ÕÃ× (10–8 Ì), 2 — èçîïðîòåðåíîë (10–5 Ì), 3 — PACAP-38 (10–6 Ì). * — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ìåæäó ãðóïïàìè Ê0 è Ä0, & — ìåæäó ãðóïïàìè
Ê0 è Ê + ÁÊ èëè Ä0 è Ä + ÁÊ (P < 0.05). Ïðèðîñò àêòèâíîñòè — ïðåâûøåíèå íàä áàçàëüíîé àêòèâíîñòüþ ÀÖ â ïðèñóòñòâèè ãîðìîíà.
Èíãèáèðóþùèé ýôôåêò íîðàäðåíàëèíà íà ñòèìóëèðîâàííóþ ôîðñêîëèíîì àêòèâíîñòü ÀÖ â ìèîêàðäå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ óñèëèâàëñÿ â ñðàâíåíèè ñ ãðóïïîé Ê0
(P < 0.05). Íàðÿäó ñ ýòèì âûÿâëÿëñÿ (õîòÿ è ñëàáî âûðàæåííûé) èíãèáèðóþùèé ýôôåêò b3-ÀÐ-àãîíèñòà BRL37344, êîòîðûé â êîíòðîëüíîé ãðóïïå îòñóòñòâîâàë
(ðèñ. 4). Èíãèáèðóþùèé ýôôåêò ñîìàòîñòàòèíà â ìèîêàðäå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ ñíèæàëñÿ íà 45 % â ñðàâíåíèè ñ
ãðóïïîé Ê0. Ëå÷åíèå äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ ÁÊ ïðèâîäèëî ê íîðìàëèçàöèè èíãèáèðóþùèõ ýôôåêòîâ íîðàäðåíàëèíà è ñîìàòîñòàòèíà è ê èñ÷åçíîâåíèþ èíãèáèðóþùåãî ýôôåêòà BRL-37344. Òàêèì îáðàçîì, ëå÷åíèå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ ÁÊ ïðèâîäèò ê ÷àñòè÷íîìó èëè ïîëíîìó
âîññòàíîâëåíèþ èíãèáèðóþùèõ ýôôåêòîâ ãîðìîíîâ íà
ÀÖ, èçìåíåííûõ â óñëîâèÿõ ÑÄ2. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî
â ãðóïïå Ê+ÁÊ èíãèáèðóþùèé ýôôåêò íîðàäðåíàëèíà,
íàïðîòèâ, óñèëèâàëñÿ â ñðàâíåíèè ñ êîíòðîëåì, õîòÿ è
íåçíà÷èòåëüíî (ðèñ. 4).
Ñòèìóëèðóþùèå ýôôåêòû ÕÃ×, ñòðóêòóðíîãî è
ôóíêöèîíàëüíîãî ãîìîëîãà ËÃ, è PACAP-38 íà àêòèâíîñòü ÀÖ â ñåìåííèêàõ äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ áûëè ñóùåñòâåííî ñíèæåíû è ÷àñòè÷íî (ÕÃ×) èëè ïîëíîñòüþ (PACAP-38) âîññòàíàâëèâàëèñü ïðè ëå÷åíèè ÁÊ (ðèñ. 5).
Äëèòåëüíàÿ îáðàáîòêà çäîðîâûõ êðûñ ÁÊ ïðèâîäèëà ê
ñíèæåíèþ ñòèìóëèðóþùåãî ÀÖ ýôôåêòà ÕÃ× è â íåçíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñíèæàëà ýôôåêò PACAP-38. Ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò èçîïðîòåðåíîëà íà àêòèâíîñòü ÀÖ â ñåìåííèêàõ áûë âûðàæåí ñëàáî è ìàëî ìåíÿëñÿ â óñëîâèÿõ
ÑÄ2 è ïðè ëå÷åíèè ÁÊ (ðèñ. 5). Èíãèáèðóþùèé ýôôåêò
ñîìàòîñòàòèíà íà ñòèìóëèðîâàííóþ ôîðñêîëèíîì àêòèâíîñòü ÀÖ â ñåìåííèêàõ äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ ñíèæàëñÿ
âäâîå è îò÷åòëèâî âîññòàíàâëèâàëñÿ ïðè ëå÷åíèè ÁÊ.
 ãðóïïå Ê+ÁÊ èíãèáèðóþùèé ýôôåêò ñîìàòîñòàòèíà
îñëàáåâàë, ÷òî óêàçûâàåò íà ïîäàâëåíèå ñîìàòîñòàòèíî-
âûõ ñèãíàëüíûõ ïóòåé â ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìå çäîðîâûõ ñàìöîâ êðûñ ïðè èõ îáðàáîòêå ÁÊ (ðèñ. 4). Òàêèì
îáðàçîì, äëèòåëüíîå ëå÷åíèå ÁÊ óëó÷øàåò ðåãóëÿòîðíûå
ýôôåêòû ãîðìîíîâ íà àêòèâíîñòü ÀÖÑÑ â ñåìåííèêàõ
äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ, íî ïðè ýòîì íàðóøàåò ãîðìîíàëüíóþ ðåãóëÿöèþ ó çäîðîâûõ æèâîòíûõ.
Îáñóæäåíèå
Íàìè ïîêàçàíî, ÷òî äëèòåëüíàÿ (2 ìåñ) òåðàïèÿ ÁÊ
êðûñ ñ ÑÄ2, âûçâàííûì âûñîêîæèðîâîé äèåòîé è îáðàáîòêîé ÑÒÇ, âîññòàíàâëèâàåò ó íèõ ýíåðãåòè÷åñêèé îáìåí è ïîâûøàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê èíñóëèíó.
 ñðàâíåíèè ñ äèàáåòè÷åñêèìè êðûñàìè, íå ïîëó÷àâøèìè ëå÷åíèÿ, â ãðóïïå Ä+ÁÊ ñíèæàëèñü óðîâåíü ãëþêîçû
è èíñóëèíà, òîëåðàíòíîñòü ê ãëþêîçå, ïîâûøàëàñü ñêîðîñòü åå óòèëèçàöèè. Ïîëó÷åííûå íàìè äàííûå ñîãëàñóþòñÿ c ðåçóëüòàòàìè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïî ïðèìåíåíèþ ÁÊ äëÿ ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ìåòàáîëè÷åñêèì
ñèíäðîìîì è ÑÄ2 (Cincotta et al., 1999; Mahajan, 2009;
Scranton, Cincotta, 2010; Mikhail, 2011; Garber et al., 2013),
à òàêæå ñ ðåçóëüòàòàìè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé
ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ ÁÊ íà ãëèêîìåòàáîëè÷åñêèå ïîêàçàòåëè ó êðûñ ñ ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì è àëëîêñàíîâîé ìîäåëüþ ÑÄ 1-ãî òèïà (ÑÄ1) (Nade et al., 2012; Kumar
et al., 2013).
Âïåðâûå î ãèïîãëèêåìè÷åñêîì ýôôåêòå ïðåïàðàòà ÁÊ
(Cycloset, áðîìîêðèïòèíà ìåçèëàò) áûëî ñîîáùåíî åùå â
1999 ã. (Cincotta et al., 1999). Ëå÷åíèå ÁÊ ïàöèåíòîâ ñ
ÑÄ2 ïðèâîäèëî ê ñíèæåíèþ ó íèõ óðîâíÿ ïîñòïðàíäèàëüíîé ãëþêîçû è íå âûçûâàëî ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè
èíñóëèíà. Â õîäå äàëüíåéøèõ èññëåäîâàíèé áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî äëèòåëüíàÿ òåðàïèÿ ÁÊ ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 è
914
Ê. Â. Äåðêà÷ è äð.
ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ èíäåêñà èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè, óðîâíÿ ãëèêèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà, òðèãëèöåðèäîâ è ËÏÍÏ-õîëåñòåðèíà,
÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î íîðìàëèçàöèè ó íèõ óãëåâîäíîãî è
ëèïèäíîãî îáìåíîâ (Scranton, Cincotta, 2010). Ëå÷åíèå
êðûñ ñ ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì, âûçâàííûì äèåòîé ñ
âûñîêèì ñîäåðæàíèåì ôðóêòîçû, ñ ïîìîùüþ ÁÊ, êîòîðûé ââîäèëè èíòðàïåðèòîíåàëüíî â òå÷åíèå 6 íåä â ñóòî÷íîé äîçå 10 ìã/êã, âûçûâàëî ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèé
ïîñòïðàíäèàëüíîé ãëþêîçû, èíñóëèíà è òðèãëèöåðèäîâ
íà 58, 39 è 48 % ñîîòâåòñòâåííî äî èõ óðîâíÿ ó çäîðîâûõ
æèâîòíûõ (Nade et al., 2012). Ïî ýôôåêòèâíîñòè äåéñòâèÿ
íà ãëèêîìåòàáîëè÷åñêèå ïîêàçàòåëè ÁÊ áûë ñîïîñòàâèì ñ
òàêèìè øèðîêî èñïîëüçóåìûìè àíòèäèàáåòè÷åñêèìè
ïðåïàðàòàìè, êàê ìåòôîðìèí è ïèîãëèòàçîí. Íåîæèäàííûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ òîò ôàêò, ÷òî ïðèìåíåíèå ÁÊ ñîâìåñòíî ñ ìåòôîðìèíîì è ïèîãëèòàçîíîì íå ïðèâîäèëî ê
äàëüíåéøåìó óñèëåíèþ åãî òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà
(Nade et al., 2012).
Íà îñíîâå äàííûõ êëèíè÷åñêèõ è ýêñïåðèìåíòàëüíûõ
èññëåäîâàíèé áûëî âûñêàçàíî ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî
ñíèæåíèå èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è ïðîäóêöèè ãëþêîçû ïå÷åíüþ â óñëîâèÿõ òåðàïèè ÁÊ îáóñëîâëåíî âîññòàíîâëåíèåì àêòèâíîñòè äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû è
ôóíêöèîíàëüíî ñâÿçàííûõ ñ íåé ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ â
ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ, âîâëå÷åííûõ â êîíòðîëü
÷óâñòâèòåëüíîñòè ìîçãà è ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé ê èíñóëèíó (Scranton, Cincotta, 2010).  ýòîé ñâÿçè íåîáõîäèìî
îòìåòèòü, ÷òî äîôàìèíåðãè÷åñêàÿ ñèñòåìà ìîçãà, â ïåðâóþ î÷åðåäü Ä2Ð-çàâèñèìûå ñèãíàëüíûå êàñêàäû, ìèøåíè äåéñòâèÿ ÁÊ, îïîñðåäîâàííî ó÷àñòâóþò â êîíòðîëå ïèùåâîãî ïîâåäåíèÿ è ðàñõîäà ýíåðãèè, ÿâëÿÿñü âàæíåéøèìè ðåãóëÿòîðàìè ñèñòåìíîãî ãîìåîñòàçà ãëþêîçû (Kok
et al., 2006). Ñïîñîáíîñòü ÁÊ âîññòàíàâëèâàòü ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê èíñóëèíó â óñëîâèÿõ ÑÄ2 ìîæåò áûòü îáúÿñíåíà ñ ïîçèöèé ðàçâèâàåìîé â ïîñëåäíèå ãîäû ãèïîòåçû î
öåíòðàëüíîì ãåíåçå èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè, â îñíîâå êîòîðîé ëåæèò ïðåäñòàâëåíèå î íàðóøåíèÿõ â äîôàìèíåðãè÷åñêîé è äðóãèõ íåéðîìåäèàòîðíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà
êàê ïåðâîïðè÷èíàõ ïðåääèàáåòà è ÑÄ2 (De la Monte et al.,
2010; Shpakov, 2012). Óñòàíîâëåíî, ÷òî íàðóøåíèÿ â ñèãíàëüíîé ñåòè ãèïîòàëàìóñà, êîòîðûå âêëþ÷àþò â ñåáÿ
ñíèæåíèå àêòèâíîñòè äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû â ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè íîðàäðåíåðãè÷åñêîé è ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé ñèãíàëèçàöèè â
âåíòðîìåäèàëüíîì ãèïîòàëàìóñå, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè íåéðîïåïòèäà Y è êîðòèêîëèáåðèíà â ïàðàâåíòðèêóëÿðíûõ ÿäðàõ ãèïîòàëàìóñà, ïðèâîäÿò ê ãèïåðàêòèâàöèè
ãèïîòàëàìî-ãèïîôèçàðíî-àäðåíàëîâîé îñè è âûñâîáîæäåíèþ êîðòèçîëà, óñèëèâàþò äåéñòâèå ñèìïàòè÷åñêîé ÷àñòè íåðâíîé ñèñòåìû íà ïå÷åíü, æèðîâóþ òêàíü è ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòóþ ñèñòåìó (Liang, Cincotta, 2001; Cincotta,
2002; Gaziano et al., 2013). Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ñèìïàòè÷åñêîé íåðâíîé ñèñòåìû â æèðîâîé òêàíè âûçûâàåò íàðóøåíèÿ ëèïèäíîãî ìåòàáîëèçìà, ëèïîòîêñè÷íîñòü, óñèëèâàåò ñåêðåöèþ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ áåëêîâ è, êàê ñëåäñòâèå, âåäåò ê ðàçâèòèþ èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè
(Cusi, 2010). Ïîâûøåíèå óðîâíÿ êîðòèçîëà è óñèëåíèå
ñèìïàòè÷åñêîé ðåãóëÿöèè â ïå÷åíè óñèëèâàåò âûáðîñ è
ñíèæàåò çàõâàò ãëþêîçû ãåïàòîöèòàìè, ðåçóëüòàòîì ÷åãî
ÿâëÿþòñÿ ïîñòïðàíäèàëüíàÿ ãèïåðãëèêåìèÿ è â äàëüíåéøåì ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé ê èíñóëèíó (Nielsen et al., 2004; Dicostanzo et al., 2006). Òàêèì îáðàçîì,
âîññòàíîâëåíèå äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà
âñëåäñòâèå àêòèâàöèè Ä2Ð-àãîíèñòîì ÁÊ ïðåïÿòñòâóåò
îñëàáëåíèþ ñèãíàëüíûõ è ðåãóëÿòîðíûõ ôóíêöèé ãèïîòàëàìóñà è ïðåðûâàåò ïðåäñòàâëåííóþ âûøå öåïü ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé â ÖÍÑ è íà ïåðèôåðèè.
Êàê èçâåñòíî, ôóíêöèè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû
òàêæå íåïîñðåäñòâåííî çàâèñÿò îò öåíòðàëüíîé ñèãíàëèçàöèè, â òîì ÷èñëå îò ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà, ñíèæåíèå àêòèâíîñòè êîòîðîé ïðèâîäèò ê ãèïåðàêòèâàöèè ñèìïàòè÷åñêîé íåðâíîé ñèñòåìû ìèîêàðäà è âíîñèò çíà÷èòåëüíûé âêëàä â
ðàçâèòèå ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé (Vinik et al.,
2011). Äðóãèìè ïðè÷èíàìè äèñôóíêöèé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû â óñëîâèÿõ ÑÄ2 ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿ óãëåâîäíîãî è ëèïèäíîãî ìåòàáîëèçìà, ëèïîòîêñè÷íîñòü,
îêèñëèòåëüíûé ñòðåññ, èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü è ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ áåëêîâ, êîòîðûå âåäóò ê ïîâðåæäåíèþ êëåòîê ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ, àêòèâàöèè â íèõ âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ è îáðàçîâàíèþ
àòåðîñêëåðîòè÷åñêèõ áëÿøåê (Schulz et al., 2011). Ëå÷åíèå ÁÊ äèàáåòè÷åñêèõ ïàöèåíòîâ ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç ïîäõîäîâ äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ ñîñóäèñòîé ïàòîëîãèè. Áîëåå
òîãî, êàê ïîêàçàëè ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
è ýêñïåðèìåíòû ñ ãèïåðòåíçèâíûìè êðûñàìè, íàðóøåíèå
ôóíêöèé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû ìîæåò áûòü âåñêèì îñíîâàíèåì äëÿ ïðèìåíåíèÿ ÁÊ ïðè ëå÷åíèè ÑÄ2
(Scranton, Cincotta, 2010; Gaziano et al., 2013).
Ïîñêîëüêó îäíèì èç ìàðêåðîâ ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû ÿâëÿåòñÿ àêòèâíîñòü ÀÖÑÑ â ìèîêàðäå, îñíîâíîé çàäà÷åé èññëåäîâàíèÿ
áûëî èçó÷åíèå åå àêòèâíîñòè ó êðûñ ñ ÑÄ2, ïîëó÷àâøèõ
è íå ïîëó÷àâøèõ ÁÊ. Ðàíåå íàìè è äðóãèìè àâòîðàìè
áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ðåãóëèðóåìàÿ àäðåíåðãè÷åñêèìè àãîíèñòàìè è ñîìàòîñòàòèíîì ÀÖÑÑ â ìèîêàðäå êðûñ ñ ðàçëè÷íûìè ìîäåëÿìè ÑÄ2 ïðåòåðïåâàåò çíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ (Huisamen et al., 2001; Øïàêîâ è äð., 2005, 2013;
Mishra et al., 2011; Shpakov et al., 2012a, 2013). Áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ÀÖ ê äåéñòâèþ àãîíèñòîâ b-ÀÐ è îñëàáëåíèå èíãèáèðóþùåãî âëèÿíèÿ ñîìàòîñòàòèíà íà àêòèâíîñòü ÀÖÑÑ. Íàìè áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ëå÷åíèå êðûñ ñ íåîíàòàëüíîé ìîäåëüþ ÑÄ2
èíòðàíàçàëüíûì èíñóëèíîì è èíòðàíàçàëüíûì ñåðîòîíèíîì, êîòîðûå ïîâûøàþò àêòèâíîñòü èíñóëèíîâîé è ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé ñèñòåì ìîçãà, íå òîëüêî óëó÷øàåò ãëèêîìåòàáîëè÷åñêèå ïîêàçàòåëè, íî è ÷àñòè÷íî âîññòàíàâëèâàåò àêòèâíîñòü ÀÖÑÑ â ìèîêàðäå (Shpakov et al.,
2012a, 2012b).
 ðàìêàõ ïðåäïðèíÿòîãî èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàíî, ÷òî
ó êðûñ ñ ÑÄ2, êîòîðûé âûçûâàëè âûñîêîæèðîâîé äèåòîé
è îáðàáîòêîé ÑÒÇ, ñíèæàëàñü ñòèìóëÿöèÿ ÀÖ èçîïðîòåðåíîëîì è íîðàäðåíàëèíîì, äåéñòâóþùèìè ïðåèìóùåñòâåííî ÷åðåç b1- è b2-ÀÐ, â òî âðåìÿ êàê ñèãíàëèçàöèÿ ÷åðåç b3-ÀÐ ñîõðàíÿëàñü è äàæå íåìíîãî óñèëèâàëàñü. Ýòî,
êàê ìû ïîëàãàåì, ñâÿçàíî ñ èçìåíåíèåì ñîîòíîøåíèÿ
ìåæäó ðàçëè÷íûìè òèïàìè b-ÀÐ â ìèîêàðäå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ. Ñõîäíóþ êàðòèíó íàáëþäàëè ó ïàöèåíòîâ ñ
ÑÄ2 è ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì è ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì ÑÄ1, ãäå ïåðåäà÷à ñèãíàëîâ ÷åðåç ìèîêàðäèàëüíûå b1-ÀÐ ñóùåñòâåííî ñíèæàëàñü, â òî âðåìÿ êàê
b3-ÀÐ-ñèãíàëèçàöèÿ, íàïðîòèâ, âîçðàñòàëà (Matsuda et al.,
1999; Moniotte et al., 2001; Rozec, Gauthier, 2006). Óñèëåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè b3-ÀÐ â äèàáåòè÷åñêîì
ìèîêàðäå ñâÿçàíî ñ çàïóñêîì äâóõ êîìïåíñàòîðíûõ ìåõàíèçìîâ. Ïåðâûé èç íèõ ñîñòîèò â ñíèæåíèè ñòèìóëèðóþùåãî âëèÿíèÿ êàòåõîëàìèíîâ íà àêòèâíîñòü ÀÖ, óðîâåíü
êîòîðûõ ñóùåñòâåííî ïîâûøàåòñÿ â óñëîâèÿõ äèàáåòè÷åñêîé êàðäèîìèîïàòèè (Dincer et al., 2001).  ýòîé ñâÿçè
Âëèÿíèå 2-ìåñÿ÷íîãî ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà àêòèâíîñòü ÀÖ ñèãíàëüíîé ñèñòåìû
ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò êàòåõîëàìèíîâ íà ÀÖ îñóùåñòâëÿåòñÿ â îñíîâíîì ÷åðåç b1- è
b2-ÀÐ. Âòîðîé ìåõàíèçì çàêëþ÷àåòñÿ â êîìïåíñàòîðíîì
óñèëåíèè îñëàáëåííûõ â óñëîâèÿõ ÑÄ2 NO-ñèíòàçíûõ
ñèãíàëüíûõ ïóòåé, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ìèøåíüþ b3-àãîíèñòîâ (Rozec, Gauthier, 2006). Âûÿâëåííîå íàìè â äèàáåòè÷åñêîì ìèîêàðäå îñëàáëåíèå ñòèìóëèðóþùåãî ýôôåêòà
ÃÈÄÔ íà àêòèâíîñòü ÀÖ òàêæå ìîæíî ðàññìàòðèâàòü êàê
êîìïåíñàòîðíóþ ðåàêöèþ, íàïðàâëåííóþ íà ñíèæåíèå
ãèïåðàêòèâàöèè ÀÖÑÑ â ìèîêàðäå êàòåõîëàìèíàìè. Ïðîâåäåííîå íàìè ëå÷åíèå äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ ÁÊ ïðèâîäèëî ê ÷àñòè÷íîìó âîññòàíîâëåíèþ b-ÀÐ-ñèãíàëèçàöèè, ïðè÷åì ñòèìóëèðóþùèå ýôôåêòû b1/b2-àãîíèñòîâ íà
àêòèâíîñòü ÀÖ óñèëèâàëèñü, à ñîîòâåòñòâóþùèå ýôôåêòû b3-àãîíèñòîâ, íàïðîòèâ, ñíèæàëèñü, ÷òî â êîíå÷íîì
èòîãå âûçûâàëî âîññòàíîâëåíèå ñîîòíîøåíèÿ b-ÀÐ-çàâèñèìûõ ïóòåé. Íàðÿäó ñ ýòèì ëå÷åíèå ÁÊ â çíà÷èòåëüíîé
ñòåïåíè âîññòàíàâëèâàëî ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò ïåïòèäíîãî ãîðìîíà ðåëàêñèíà, êîòîðûé âîâëå÷åí â êîíòðîëü ñîêðàòèìîñòè ñîñóäîâ, ðåãóëèðóåò ïðîöåññû ðåãåíåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâàíèÿ êàðäèîìèîöèòîâ (Teichman
et al., 2010). Ïîëó÷åííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î ñèñòåìíîì âëèÿíèè ÁÊ íà ñòèìóëèðóþùèå ÀÖ ñèãíàëüíûå
êàñêàäû â ìèîêàðäå êðûñ ñ ÑÄ2. Ýòî âëèÿíèå ìîæåò áûòü
ðåàëèçîâàíî êàê íà óðîâíå ðåãóëÿöèè ýêñïðåññèè è ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ãîðìîíàëüíûõ ðåöåïòîðîâ, òàê è
íà óðîâíå ðåãóëÿöèè ôóíêöèé Gs-áåëêîâ, íà ÷òî óêàçûâàåò ïîâûøåíèå â ãðóïïå Ä+ÁÊ ñòèìóëèðóþùåãî ýôôåêòà
ÃÈÄÔ.
 ìèîêàðäå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ óñèëèâàëñÿ èíãèáèðóþùèé ÀÖ ýôôåêò íîðàäðåíàëèíà, ðåàëèçóåìûé ÷åðåç
a2-ÀÐ, ñîïðÿæåííûå ñ Gi-áåëêàìè. Íàðÿäó ñ ýòèì âûÿâëÿëñÿ íåáîëüøîé ïî âåëè÷èíå èíãèáèðóþùèé ýôôåêò
b3-àãîíèñòà BRL-37344, êîòîðûé, êàê ìîæíî ïîëàãàòü,
îñóùåñòâëÿåòñÿ ÷åðåç b3-ÀÐ, ñîïðÿæåííûå ñ äâóìÿ òèïàìè G-áåëêîâ — Gs è Gi. Óñèëåíèå èíãèáèðóþùåãî âëèÿíèÿ àäðåíåðãè÷åñêèõ àãîíèñòîâ íà ÀÖÑÑ ìèîêàðäà â
óñëîâèÿõ ÑÄ2 ìîæåò áûòü îäíèì èç êîìïåíñàòîðíûõ ìåõàíèçìîâ, îáåñïå÷èâàþùèõ çàùèòó êàðäèîìèîöèòîâ îò
ãèïåðàêòèâàöèè êàòåõîëàìèíàìè (Altan et al., 2007). Ëå÷åíèå ÁÊ ñíèæàëî (íîðàäðåíàëèí) èëè ïîëíîñòüþ ïîäàâëÿëî (BRL-37344) èíãèáèðóþùåå âëèÿíèå àäðåíåðãè÷åñêèõ àãîíèñòîâ íà ÀÖÑÑ â ìèîêàðäå. Ïðè ýòîì â ñëó÷àå
èíãèáèðóþùåãî ýôôåêòà ñîìàòîñòàòèíà, êîòîðûé ñíèæàëñÿ â äèàáåòè÷åñêîì ìèîêàðäå, ëå÷åíèå ÁÊ, íàïðîòèâ,
åãî óñèëèâàëî. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ëå÷åíèå êðûñ ñ íåîíàòàëüíîé ìîäåëüþ ÑÄ2 ñ ïîìîùüþ èíòðàíàçàëüíîãî
èíñóëèíà òàêæå ïðèâîäèëî ê âîññòàíîâëåíèþ èíãèáèðóþùåãî ýôôåêòà ñîìàòîñòàòèíà íà ÀÖÑÑ â ìèîêàðäå,
îñëàáëåííîãî â óñëîâèÿõ äèàáåòè÷åñêîé ïàòîëîãèè
(Shpakov et al., 2012a).
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ãîðìîíàëüíûõ ñèñòåì â êëåòêàõ Ëåéäèãà ñåìåííèêîâ, â ïåðâóþ
î÷åðåäü â ÷óâñòâèòåëüíîé ê ãîíàäîòðîïèíàì ÀÖÑÑ, ïðèâîäÿò ê ñíèæåíèþ èõ ñïîñîáíîñòè ïðîäóöèðîâàòü òåñòîñòåðîí è ÿâëÿþòñÿ ôàêòîðàìè, âûçûâàþùèìè ãèïîàíäðîãåíåìèþ è äðóãèå äèñôóíêöèè ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû
â óñëîâèÿõ ÑÄ2 (Øïàêîâ, 2010). Â ðàìêàõ ïðîâåäåííîãî
èññëåäîâàíèÿ áûëî âûÿâëåíî ñíèæåíèå áàçàëüíîé è ñòèìóëèðîâàííîé íåãîðìîíàëüíûìè àãåíòàìè (ÃÈÄÔ è
ôîðñêîëèíîì) àêòèâíîñòè ÀÖ â ñåìåííèêàõ, à òàêæå
îñëàáëåíèå ðåãóëÿòîðíûõ ýôôåêòîâ ñòèìóëÿòîðîâ (ÕÃ×
è PACAP-38) è èíãèáèòîðîâ (ñîìàòîñòàòèí) ÀÖÑÑ. Âûÿâëåííûå èçìåíåíèÿ â ÀÖÑÑ ñåìåííèêîâ áëèçêè ê òàêîâûì ó ñàìöîâ êðûñ ñ ÑÄ1 è íåîíàòàëüíîé ìîäåëüþ ÑÄ2
915
(Øïàêîâ è äð., 2009, 2010). Ðàíåå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èçìåíåíèÿ â ãîðìîíàëüíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ÀÖ ê ãîíàäîòðîïèíàì ïîëîæèòåëüíî êîððåëèðóþò ñî ñíèæåíèåì
óðîâíÿ òåñòîñòåðîíà ó äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ è îñëàáëåíèåì ñòèìóëèðóþùåãî âëèÿíèÿ ëþëèáåðèíà íà ñèíòåç
è ñåêðåöèþ òåñòîñòåðîíà êëåòêàìè Ëåéäèãà (Äåðêà÷
è äð., 2013). Ïðåäïðèíÿòîå íàìè ëå÷åíèå äèàáåòè÷åñêèõ
æèâîòíûõ ÁÊ ïðèâîäèëî ê âîññòàíîâëåíèþ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ÀÖÑÑ â ñåìåííèêàõ, ÷òî óêàçûâàåò íà
ñïîñîáíîñòü ÁÊ íîðìàëèçîâàòü ãîðìîíàëüíûé ñòàòóñ
ìóæñêîé ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû â óñëîâèÿõ ÑÄ2. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî èìåþòñÿ êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ, â
êîòîðûõ äîêàçàíà ýôôåêòèâíîñòü ÁÊ ïðè ëå÷åíèè äèñôóíêöèé ìóæñêîé ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû, âûçâàííûõ
ãèïåðïðîëàêòèíåìèåé è îñëàáëåíèåì äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà, íî ýòè äèñôóíêöèè íèêàê íå ñâÿçàíû
ñ äèàáåòè÷åñêîé ïàòîëîãèåé (Bolyakov, Paduch, 2011).
Äîñòàòî÷íî íåîæèäàííûå ðåçóëüòàòû áûëè ïîëó÷åíû
íàìè ïðè èçó÷åíèè âëèÿíèÿ ÁÊ íà ÀÖÑÑ ìèîêàðäà è ñåìåííèêîâ ó çäîðîâûõ êðûñ. Òàê, â ìèîêàðäå êðûñ ãðóïïû
Ê+ÁÊ óñèëèâàëèñü ñòèìóëèðóþùèå ýôôåêòû èçîïðîòåðåíîëà è íîðàäðåíàëèíà íà àêòèâíîñòü ÀÖ, à â ñåìåííèêàõ
îñëàáëÿëèñü ðåãóëÿòîðíûå ýôôåêòû àêòèâàòîðîâ (ÕÃ×) è
èíãèáèòîðîâ (ñîìàòîñòàòèí) ÀÖÑÑ. Ýòè äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ãèïåðàêòèâàöèÿ äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà ó çäîðîâûõ êðûñ, òàê æå êàê è åå
îñëàáëåíèå ïðè ÑÄ2, ïðèâîäèò ê íàðóøåíèþ öåíòðàëüíîé ðåãóëÿöèè ôóíêöèé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé è ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåì è âûçûâàåò â íèõ êîìïåíñàòîðíûå èçìåíåíèÿ, êîòîðûå ïðîÿâëÿþòñÿ â èçìåíåíèè ðåàêòèâíîñòè ÀÖÑÑ ê ãîðìîíàì.  ýòîé ñâÿçè íåîáõîäèìî
îòìåòèòü, ÷òî äëèòåëüíîå (12 íåä) âîçäåéñòâèå íà êðûñ
Sprague-Dawley ÁÊ â ñóòî÷íîé äîçå 2 ìã/êã ïðèâîäèëî ê
ñíèæåíèþ ñòèìóëèðóþùåãî ýôôåêòà ËÃ íà àêòèâíîñòü
ÀÖ è ïîäàâëÿëî ïðîäóêöèþ òåñòîñòåðîíà (Dirami, Cooke,
1998). Ââåäåíèå ïîëîâîçðåëûì êðûñàì ÁÊ â òå÷åíèå
8 ñóò â ñóòî÷íîé äîçå 1 ìã/êã ñíèæàëî ñïåöèôè÷åñêîå
ñâÿçûâàíèå ðåöåïòîðîâ ñ ËÃ è óðîâåíü òåñòîñòåðîíà â
êðîâè è ñåìåííèêàõ (Pakarinen et al., 1994). Â òî æå âðåìÿ
ó êðûñ ñ õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, êàê è
â íàøåì ñëó÷àå, îáðàáîòêà ÁÊ ïðèâîäèëà ê íîðìàëèçàöèè
îòâåòà íà ÕÃ×. Íàðÿäó ñ ýòèì ïîâûøàëñÿ óðîâåíü òåñòîñòåðîíà è âîññòàíàâëèâàëñÿ ñïåðìàòîãåíåç (Yamamoto
et al., 1997). Ýòè äàííûå óêàçûâàþò íà òî, ÷òî âîññòàíàâëèâàþùèé ýôôåêò ÁÊ íà ôóíêöèè ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû âûÿâëÿåòñÿ òîëüêî ïðè îïðåäåëåííûõ ïàòîëîãèÿõ, ê
êîòîðûì, ñîãëàñíî íàøèì ðåçóëüòàòàì, îòíîñèòñÿ ÑÄ2.
Òàêèì îáðàçîì, íàìè âïåðâûå ïîêàçàíî, ÷òî äëèòåëüíîå ëå÷åíèå êðûñ ñ ÑÄ2, âûçâàííûì âûñîêîæèðîâîé äèåòîé è îáðàáîòêîé ÑÒÇ, ñ ïîìîùüþ Ä2Ð-àãîíèñòà ÁÊ
âîññòàíàâëèâàåò ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ÀÖÑÑ â
ìèîêàðäå è ñåìåííèêàõ äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ, ÷òî
ñâÿçàíî ñ óëó÷øåíèåì ãëèêîìåòàáîëè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ
è ïîâûøåíèåì ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé ê èíñóëèíó. Ìû
ïîëàãàåì, ÷òî îïðåäåëåííûé âêëàä âíîñèò è âûçûâàåìîå
ÁÊ âîññòàíîâëåíèå èíòåãðàòèâíîé ñèãíàëüíîé ñåòè ìîçãà, íàðóøåííîé â óñëîâèÿõ ÑÄ2. Ïîëó÷åííûå äàííûå
óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ÁÊ ÿâëÿåòñÿ ýôôåêòèâíûì ïðåïàðàòîì äëÿ ëå÷åíèÿ ÑÄ2 è åãî îñëîæíåíèé ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé è ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåì, ïðåäñòàâëÿþùèõ îïàñíîñòü äëÿ æèçíåäåÿòåëüíîñòè è ñîöèàëüíîãî
ñòàòóñà ïàöèåíòîâ ñ ýòèìè ïàòîëîãèÿìè.
Ðàáîòà âûïîëíåíà ïðè ôèíàíñîâîé ïîääåðæêå Ðîññèéñêîãî íàó÷íîãî ôîíäà (ïðîåêò 14-15-00413).
Ê. Â. Äåðêà÷ è äð.
916
Ñïèñîê ëèòåðàòóðû
Äåðêà÷ Ê. Â., Ìîéñåþê È. Â., ×èñòÿêîâà Î. Â., Øïàêîâ À. Î. 2013. Àíäðîãåííàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ó ñàìöîâ êðûñ ñ
äîëãîñðî÷íûì íåîíàòàëüíûì ñòðåïòîçîòîöèíîâûì äèàáåòîì.
Áþë. ýêñïåðèì. áèîë. ìåä. 155 (3) : 315—318. (Derkach K. V.,
Moyseyuk I. V., Chistyakova O. V., Shpakov A. O. 2013. Androgen
deficiency in male rats with prolonged neonatal streptozotocin diabetes. Bull. Exp. Biol. Med. 155 (3) : 339—342.)
Øïàêîâ À. Î. 2010. Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ãèïîòàëàìî-ãèïîôèçàðíî-ãîíàäíîé ñèñòåìû ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå.
Ïðîáë. ýíäîêðèíîë. 56 (5) : 23—29. (Shpakov A. O. 2010. Functional state of hypothalamo-pituitary-gonadal system in diabetes
mellitus. Probl. Endokrinol. 56 (5) : 23—29.)
Øïàêîâ À. Î. 2012. Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ðåãóëèðóåìûõ áèîãåííûìè àìèíàìè è àöåòèëõîëèíîì ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå. Öèòîëîãèÿ. 54 (6) : 459—468.
(Shpakov A. O. 2012. The functional state of biogenic amines- and
acetylcholine-regulated signaling systems of the brain in diabetes
mellitus. Tsitologiya. 54 (6) : 459—468.)
Øïàêîâ À. Î., Áîíäàðåâà Â. Ì., Äåðêà÷ Ê. Â., Ïåðöåâà Ì. Í. 2009. Èññëåäîâàíèå ðåãóëèðóåìîé ãîðìîíàìè àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèñòåìû â ðåïðîäóêòèâíûõ òêàíÿõ êðûñ
ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì ñàõàðíîì äèàáåòå. Òåõíîë. æèâûõ ñèñòåì. 7 (8) : 10—21. (Shpakov A. O., Bondareva V. M., Derkach K. V., Pertseva M. N. 2009. The study of hormone-regulated
adenylyl cyclase system in the reproductive tissues of rats with
experimental diabetes mellitus. Tekhnol. Zhiv. System. 7 (8) :
10—21.)
Øïàêîâ À. Î., Äåðêà÷ Ê. Â. 2012. Ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå. Öèòîëîãèÿ. 54
(10) : 733—741. (Shpakov A. O., Derkach K. V. 2013. Peptidergic
signaling brain systems in diabetes mellitus. Cell Tissue Biol. 7
(3) : 212—220.)
Øïàêîâ À. Î., Äåðêà÷ Ê. Â., Áîíäàðåâà Â. Ì. 2010. Ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè àäåíèëàòöèêëàçû è ãåòåðîòðèìåðíûõ
G-áåëêîâ ê äåéñòâèþ õîðèîíè÷åñêîãî ãîíàäîòðîïèíà è ïåïòèäíûõ ãîðìîíîâ â òêàíÿõ ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû êðûñ ñ ýêñïåðèìåíòàëüíûì äèàáåòîì 2-ãî òèïà. Áèîìåä. õèìèÿ. 56 (6) :
700—709. (Shpakov A. O., Derkach K. V., Bondareva V. M. 2010.
A decrease of the sensitivity of adenylyl cyclase and heterotrimeric
G proteins to chorionic gonadotrophin and peptide hormones action
in the tissues of reproductive system in rats with experimental type
2 diabetes. Biochemistry (Moscow). Suppl. Ser. B: Biomed. Chem.
4 (3) : 258—263.)
Øïàêîâ À. Î., Äåðêà÷ Ê. Â., ×èñòÿêîâà Î. Â., Ìîéñåþê È. Â., Áîíäàðåâà Â. Ì. 2013. Âëèÿíèå äëèòåëüíîãî äèàáåòà,
âûçâàííîãî îáðàáîòêîé ñòðåïòîçîòîöèíîì 1.5-ìåñÿ÷íûõ êðûñ,
íà ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèñòåìû.
Öèòîëîãèÿ. 55 (9) : 609—618. (Shpakov A. O., Derkach K. V.,
Chistyakova O. V., Moyseyuk I. V., Bondareva V. M. 2014. The effect of long-term diabetes mellitus induced by treatment with streptozotocin in 6-week-old rats on functional activity of the adenylyl
cyclase system. Cell Tissue Biol. 8 (1) : 68—79.)
Øïàêîâ À. Î., Êóçíåöîâà Ë. À., Ïëåñíåâà Ñ. À., Ãóðüÿíîâ È. À., Ïåðöåâà Ì. Í. 2005. Ìîëåêóëÿðíûå ïðè÷èíû èçìåíåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ñåðäå÷íîé ìûøöû ê áèîãåííûì àìèíàì ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì ñòðåïòîçîòîöèíîâîì äèàáåòå. Öèòîëîãèÿ. 47 (6) : 540—
548. (Shpakov A. O., Kuznetsova L. A., Plesneva S. A., Guryanov I. A., Pertseva M. N. 2005. Molecular causes of changes in sensitivity of adenylyl cyclase signaling system to biogenic amines in
the heart muscle during experimental streptozotocin diabetes. Tsitologiya. 47 (6) : 540—548.)
Altan V. M., Arioglu E., Guner S., Ozcelikay A. T. 2007. The
influence of diabetes on cardiac b-adrenoceptor subtypes. Heart
Fail. Rev. 12 : 58—65.
Bolyakov A., Paduch D. A. 2011. Prolactin in men’s health and
disease. Curr. Opin. Urol. 21 : 527—534.
Cincotta A. H. 2002. Hypothalamic role in insulin resistance
and insulin resistance syndrome. In: Frontiers in animal diabetes
research. London: Taylor and Francis. 271—312.
Cincotta A. H., Meier A. H., Cincotta M. 1999. Bromocriptine
improves glycaemic control and serum lipid profile in obese type 2
diabetic subjects: a new approach in the treatment of diabetes. Expert. Opin. Investig. Drugs. 8 : 1683—1707.
Cusi K. 2010. The role of adipose tissue and lipotoxicity in
the pathogenesis of type 2 diabetes. Curr. Diab. Rep. 10 : 306—
315.
De la Monte S. M., Tong M., Nguyen V., Setshedi M., Longato L., Wands J. R. 2010. Ceramide-mediated insulin resistance and
impairment of cognitive-motor functions. J. Alzheimers Dis. 21 :
967—984.
Dicostanzo C. A., Dardevet D. P., Neal D. W., Lautz M., Allen E., Snead W., Cherrington A. D. 2006. Role of the hepatic sympathetic nerves in the regulation of net hepatic glucose uptake and
the mediation of the portal glucose signal. Amer. J. Physiol. 290 :
E9—E16.
Dincer U. D., Bidasee K. R., Guner S., Tay A., Ozcelikay A. T.,
Altan V. M. 2001. The effect of diabetes on expression of b1-,
b2- and b3-adrenoreceptors in rat hearts. Diabetes. 50 : 455—
461.
Dirami G., Cooke B. A. 1998. Effect of a dopamine agonist on
luteinizing hormone receptors, cyclic AMP production and steroidogenesis in rat Leydig cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 150 :
393—401.
Garber A. J., Blonde L., Bloomgarden Z. T., Handelsman Y.,
Dagogo-Jack S. 2013. The role of bromocriptine-QR in the management of type 2 diabetes expert panel recommendations. Endocr.
Pract. 19 : 100—106.
Gaziano J. M., Cincotta A. H., Vinik A., Blonde L., Bohannon N., Scranton R. 2012. Effect of bromocriptine-QR (a quick-release formulation of bromocriptine mesylate) on major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes subjects. J. Amer. Heart Assoc. 1 (5) : e002279. doi: 10.1161/JAHA.112.002279.
Huisamen B., Marais E., Genade S., Lochner A. 2001. Serial
changes in the myocardial (-adrenergic signalling system in two
models of non-insulin dependent diabetes mellitus. Mol. Cell. Biochem. 219 : 73—82.
Isidro M. L. 2012. Sexual dysfunction in men with type 2 diabetes. Postgrad. Med. J. 88 : 152—159.
Kok P., Roelfsema F., Frolich M., van Pelt J., Stokkel M. P.,
Meinders A. E., Pijl H. 2006. Activation of dopamine D2 receptors
simultaneously ameliorates various metabolic features of obese
women. Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291 : E1038—
E1043.
Kumar V. S. H., Vinutha M. B., Aithal S., Baleed S. R., Patil U. N. 2013. Bromocriptine, a dopamine (d2) receptor agonist,
used alone and in combination with glipizide in sub-therapeutic doses to ameliorate hyperglycaemia. J. Clin. Diagn. Res. 7 : 1904—
1907.
Liang Y., Cincotta A. H. 2001. Increased responsiveness to the
hyperglycemic, hyperglucagonemic and hyperinsulinemic effects
of circulating norepinephrine in ob/ob mice. Int. J. Obes. Relat.
Metab. Disord. 25 : 698—704.
Lustman P., Clouse R. 2005. Depression in diabetic patients:
the relationship between mood and glycemic control. J. Diabetes
Complications. 19 : 113—122.
Mahajan R. 2009. Bromocriptinemesylate: FDA-approved novel treatment for type-2 diabetes. Indian J. Pharmacol. 41 : 197—
198.
Matsuda N., Hattori Y., Gando S., Akaishi Y., Kemmotsu O.,
Kanno M. 1999. Diabetes-induced down-regulation of b1-AR
mRNA expression in rat heart. Biochem. Pharmacol. 58 : 881—
885.
Matthews D. R., Hosker J. P., Rudenski A. S., Naylor B. A.,
Treacher D. F., Turner R. C. 1985. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma
glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 28 :
412—419.
Mikhail N. 2011. Quick-release bromocriptine for treatment of
type 2 diabetes. Curr. Drug Deliv. 8 : 511—516.
Mishra P. K., Awe O., Metreveli N., Qipshidze N., Joshua I. G., Tyagi S. C. 2011. Exercise mitigates homocysteine —
Âëèÿíèå 2-ìåñÿ÷íîãî ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì íà àêòèâíîñòü ÀÖ ñèãíàëüíîé ñèñòåìû
b2-adrenergic receptor interactions to ameliorate contractile dysfunction in diabetes. Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 3 :
97—106.
Moniotte S., Kobzik L., Feron O., Trochu J. N., Gauthier C.,
Balligand J. L. 2001. Upregulation of b3-adrenoceptors and altered
contractile response to inotropic amines in human failing myocardium. Circulation. 103 : 1649—1655.
Nade V. S., Kawale L. A., Todmal U. B., Tajanpure A. B. 2012.
Effect of bromocriptine on cardiovascular complications associated
with metabolic syndrome in fructose fed rats. Indian J. Pharmacol.
44 : 688—693.
Nielsen M. F., Caumo A., Chandramouli V., Schumann W. C.,
Cobelli C., Landau B. R., Vilstrup H., Rizza R. A., Schmitz O. 2004.
Impaired basal glucose effectiveness but unaltered fasting glucose
release and gluconeogenesis during short-term hypercortisolemia
in healthy subjects. Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286 :
E102—E110.
Nogueiras R., Wiedmer P., Perez-Tilve D., Veyrat-Durebex C.,
Keogh J. M., Sutton G. M., Pfluger P. T., Castaneda T. R., Neschen S., Hofmann S. M., Howles P. N., Morgan D. A., Benoit S. C., Szanto I., Schrott B., Schürmann A., Joost H. G., Hammond C., Hui D. Y., Woods S. C., Rahmouni K., Butler A. A., Farooqi I. S., O’Rahilly S., Rohner-Jeanrenaud F., Tschöp M.H. 2007.
The central melanocortin system directly controls peripheral lipid
metabolism. J. Clin. Invest. 117 : 3475—3488.
Pakarinen P., Niemimaa T., Huhtaniemi I. T., Warren D. W.
1994. Transcriptional and translational regulation of LH, prolactin
and their testicular receptors by hCG and bromocriptine treatments
in adult and neonatal rats. Mol. Cell. Endocrinol. 101 : 37—47.
Pitocco D., Tesauro M., Alessandro R., Ghirlanda G., Cardillo C. 2013. Oxidative stress in diabetes: implications for vascular
and other complications. Int. J. Mol. Sci. 14 : 21 525—21 550.
Rozec B., Gauthier C. 2006. b3-adrenoceptors in the cardiovascular system: putative roles in human pathologies. Pharmacol.
Ther. 111 : 652—673.
Schulz E., Gori T., Munzel T. 2011. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Hypertens. Res. 34 : 665—673.
Scranton R., Cincotta A. 2010. Bromocriptine—unique formulation of a dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes.
Expert. Opin. Pharmacother. 11 : 269—279.
Shpakov A. O. 2012. Alterations in hormonal signaling systems in diabetes mellitus: origin, causality and specificity. Endocrinol. Metab. Syndr. 1 (2) : http:/dx.doi.org/10.4172/2161-1017.
1000e106.
917
Shpakov A. O., Chistyakova O. V., Derkach K. V., Moiseyuk I. V., Bondareva V. M. 2012a. Intranasal insulin affects adenylyl
cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes. Central Eur. J.
Biol. 7 : 33—47.
Shpakov A. O., Derkach K. V. 2013. The functional state of
hormone-sensitive adenylyl cyclase signaling system in diabetes
mellitus. J. Signal Transduction. 2013 : 594213. http:/dx.doi.org/
10.1155/2013/594213.
Shpakov A. O., Derkach K. V., Chistyakova O. V., Sukhov I. B., Shipilov V. N., Bondareva V. M. 2012b. The brain adenylyl cyclase signaling system and cognitive functions in rat with
neonatal diabetes under the influence of intranasal serotonin. J. Metab. Syndr. 1 : http:/dx.doi.org/10.4172/jms.1000104.
Shpakov A., Derkach K., Moyseyuk I., Chistyakova O. 2013.
Alterations of hormone-sensitive adenylyl cyclase system in the tissues of rats with long-term streptozotocin diabetes and the influence of intranasal insulin. Dataset Papers in Science. 2013 : 698435.
http:/dx.doi.org/10.7167/2013/698435.
Shpakov A. O., Shpakova E. A., Tarasenko I. I., Derkach K. V.,
Vlasov G. P. 2010. The peptides mimicking the third intracellular
loop of 5-hydroxytryptamine receptors of the types 1B and 6 selectively activate G proteins and receptor-specifically inhibit serotonin signaling via the adenylyl cyclase system. Int. J. Pept. Res.
Ther. 16 : 95—105.
Su J., Zhou L., Kong X., Yang X., Xiang X., Zhang Y., Li X.,
Sun L. 2013. Endoplasmic reticulum is at the crossroads of autophagy, inflammation, and apoptosis signaling pathways and participates in the pathogenesis of diabetes mellitus. J. Diabetes Res.
2013 : 193461.
Teichman S. L., Unemori E., Teerlink J. R., Cotter G., Metra M. 2010. Relaxin: review of biology and potential role in treating heart failure. Curr. Heart Fail. Rep. 7 : 75—82.
Vinik A. I., Maser R. E., Ziegler D. 2011. Autonomic imbalance: prophet of doom or scope for hope? Diabet. Med. 28 :
643—651.
Yamamoto Y., Sofikitis N., Miyagawa I. 1997. Effects of erythropoietin, bromocryptine and hydralazine on testicular function in
rats with chronic renal failure. Andrologia. 29 : 141—144.
Zirkin B. R., Chen H. 2000. Regulation of Leydig cell steroidogenic function during aging. Biol. Reprod. 63 : 977—981.
Ïîñòóïèëà 27 VI 2014
THE INFLUENCE OF TWO-MONTH TREATMENT WITH BROMOCRYPTINE
ON ACTIVITY OF THE ADENYLYL CYCLASE SIGNALING SYSTEM
IN THE MYOCARDIUM AND TESTES OF RATS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS
K. V. Derkach, V. M. Bondareva, I. V. Moyseyuk, A. O. Shpakov1
I. M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry RAS, St. Petersburg;
1 e-mail: [email protected]
One of the common complications of type 2 diabetes mellitus (DM2) are cardiovascular diseases and dysfunctions of the reproductive system, indicating the urgency of developing new approaches to their correction.
Last years for the treatment of DM2 began to use bromocryptine (BC), the agonist of type 2 dopamine receptors, which not only restores the energy metabolism, but also prevents the development of cardiovascular diseases. However, the mechanisms and targets of BC action are poorly understood. The purpose of this study was to
investigate the effect of BC treatment on functional activity of adenylyl cyclase signaling system (ACSS) in the
myocardium and testes of male rats with DM2, which is caused by high-fat diet and treatment with streptozotocin (25 mg/kg). The treatment with BC (60 days, orally at a dose of 0.6 mg/kg once every two days) was started
90 days after the beginning of high-fat diet. Diabetic rats had an increased body weight, elevated triglycerides
level, impaired glucose tolerance, and insulin resistance. The treatment with BC resulted in the restoration of
glycometabolic indicators and in the improvement of insulin sensitivity. Adenylyl cyclase (AC) stimulating effects of guanylylimidodiphosphate (GppNHp), relaxin, and agonists of b-adrenergic receptors (b-AR) — isoproterenol and norepinephrine were decreased in the miocardium of the diabetic rats. The corresponding effects
of the b3-agonists BRL-37344 and CL-316243 was preserved. The inhibitory effect of somatostatin on forsko-
918
Ê. Â. Äåðêà÷ è äð.
lin-stimulated AC activity was attenuated, while the inhibitory effect of noradrenaline mediated through a2-AR
increased. The treatment with BC resulted in the normalization of the adrenergic signaling in the myocardium
and partially restoration of AC effects of relaxin and somatostatin. In the testes of diabetic rats, the basal and
stimulated by GppNHp, forskolin, human chorionic gonadotropin and pituitary AC-activating polypeptide AC
activity were decreased, and the inhibitory effect of somatostatin was attenuated. The changes in testicular
ACSS in the case of BC treatment were weakly expressed. Thus, long-term BC treatment restores the functional
activity of ACSS in the myocardium and testes of diabetic rats that underlies the therapeutic effect of BC on
functions of the cardiovascular and reproductive systems disturbed in DM2 and should be considered when developing strategies for treatment type 2 diabetes and its complications.
K e y w o r d s: adrenergic agonist, adenylyl cyclase, bromocryptine, gonadotropin, dyslipidemia, insulin
resistance, myocardium, norepinephrine, testes, somatostatin, glucose tolerance.
Скачать