Бедный ответ

Effect of androgen supplementation or
modulation on ovarian stimulation
outcome in poor responders: a metaanalysis
Sesh Kamal Sunkara; Jyotsna Pundir, Yakoub Khalaf
Guy’s and St Thomas’s Foundation Trust Hospital, London
Reproductive BioMedicine Online,
Article in Press, 2011
Влияние андрогенов на стимуляцию
функции яичников у пациенток с
«бедным» ответом: мета-анализ
Бедный ответ
„
POOR RESPONDERS – это женщины, у которых
в процессе индукции овуляции стандартными
дозами гонадотропинов созревает менее 4-х
фолликулов, уровень эстрадиола на день введения
ХГ не более 1000 пг/мл, возраст старше 40 лет,
уровень ФСГ в крови превышает 10 МЕ/мл.
„
Вероятность получения трех или менее ооцитов
при проводимой стимуляции функции яичников
„
Частота встречаемости колеблется от 9 до 24%
Андрогены:
„
Влияют на фолликулогенез, увеличивая
число рецепторов ФСГ на клетках гранулезы
(Weil et al., 1999, USA)
„
Индуцируют значительное увеличение числа
антральных и преантральных фолликулов
независимо от гонадотропинов (Vendola et al.,
1998, USA)
„
Добавление андрогенов во время
стимуляции суперовуляции оказывает
синергистический эффект на ФСГ (Feigenberg
et al 2009 Israel)
Андрогены
При стимуляции функции яичников
используются следующие андрогены
Тестостерон
„ ДГЭА
„ Андроген-модулирующие вещества
(летрозол – высоко селективный,
нестероидный ингибитор ароматазы)
„
Цель исследования
Суммирование существующих данных
о роли андрогенов и их модуляторов
при лечении пациенток с «бедным»
ответом на проводимую
стимуляцию функции яичников
Схема исследования
Общее число исследований,
найденных по
запросу данной темы (n=235)
Избранные полнотекстовые
статьи для
проведения анализа (n=26)
Исследования, исключенные
после предварительного
скрининга (n=209)
Исследования, исключенные
по следующей причине (n=17)
Исследования, соответствующие
данному мета-анализу (n=9)
Рандомизированные исследования (n=5)
Проспективные исследования (n=2)
Ретроспективные исследования (n=2)
1 – дублирующее
6 – проспективных самоконтролируемых
6 – обзоров литературы
4 – пациентки не с «бедным» ответом
5 РАНДОМИЗИРОВАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
2 статьи с
использованием
летрозола
2 статьи с
использованием
тестостерона
1 статья с
использованием
ДГЭА
4 НЕРАНДОМИЗИРОВАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ
2 проспективных исследования
2 статьи с
использованием
летрозола
2 ретроспективных исследования
1 статья с
использованием
летрозола
1 статья с
использованием
ДГЭА
Мета-анализ исследований
„
Первый этап исследования
- частота наступления беременности
„
Второй этап исследования
- частота отмены стимуляции
- общая доза используемых гонадотропинов
- длительность проводимой стимуляции
- число полученных ооцитов
- частота прогрессирующей беременности
Дизайны исследований
Схема использования препаратов
Goswami et al., (2004)
N=38
(13/25)
Летрозол 2,5 мг с 3-7 день цикла, стимуляция с 3 д.м.ц.
рФСГ
Massin et al., (2006)
N=49
(24/25)
Тестостерон гель 1 гр на 15-20 дней в период
десенситизации ГГЯ системы
Schoolcraft et al., (2008)
N=534
(179/355)
Летрозол 2 ,5 мг в первые 5 пять дней стимуляции с 3
д.м.ц.
Ozmen et al., (2009)
n-=70
(35/35)
Летрозол 5 мг в первые 5 пять дней стимуляции с 3
д.м.ц.
Fabregues et al., (2009)
N=62
(31/31)
Трансдермальный тестостерон 2,5 мг в течение 5 дней
до введения аГнРГ (длинный протокол)
Garcia-Velasco et al.,
(2005)
N=147
(71/76)
Летрозол 2,5 мг в первые 5 дней стимуляции с 3 д.м.ц.
Barad et al., (2007)
N=165
(64/101)
ДГЭА 25 мг 3 раза в сутки в течение 4-х месяцев до
начала стимуляции и далее до положит результата вХГ
Yarali et al., (2009)
N=1383
(357/1026)
Летрозол 2,5 мг в течение 5 дней стимуляции с 2 д.м.ц.
Wiser et al., (2010)
N=33
(17/16)
ДГЭА 75 мг в сутки за 6 месяцев до начала протокола
Частота наступления
беременности
„
Мета-анализ 5 РКИ и 4 НРИ не показал существенную
разницу в данном параметре по сравнению с
контрольной группой (RR 1.60, 95% CI 0.91, 2.83) и (RR
1.29, 95% CI 0.71, 2.35) соответственно
„
Анализ чувствительности 5 исследований с
использованием летрозола не показал достоверных
различий по сравнению с группой контроля (RR 0.91,
95% CI 0.68, 1.22)
„
Анализ чувствительности 4 исследований с
использованием тестостерона и ДГЭА указал на
высокую ЧНБ по сравнению с контрольной группой
(RR 2.86, 95% CI 1.73, 4.73)
Частота наступления беременности
Второй этап исследования
МА
RCT
МА
SA
SA
NRCS RCT NRCS
Отмена стимуляции
RR 0.70
95% CI 0.29,
1.69
RR 1.10
95% CI
0.74, 1.63
RR 1.13
95% CI
0.75,1.72
RR 0.71
95% CI
0.35, 1.45
Доза используемых
гонадотропинов
WMD 811.21, 95%
CI -1025.03
WMD 338.69, 95%
CI -671.48, 5.89
WMD 506.35,
95% CI 884.21, 128.49
WMD 586.69, 95%
CI -1056.07, 117.32
Длительность проводимой
стимуляции
WMD -0.25,
95% CI 0.93, 0.44
WMD -0.32,
95% CI 1.16,
0.52
WMD -0.32,
95% CI 1.16, -0.52
WMD –0.27,
95% CI -1.25,
-0.70
Количество полученных
ооцитов
WMD -0.11,
95% CI 0.44
WMD -0.92,
95% CI 3.45,
1.61
WMD -0.43,
95% CI 2.47, -1.61
WMD –0.52,
95% CI -2.04,
-1.00
Частота прогрессирующей
беременности
RR 1.02
95% CI 0.72,
1.45
RR 1.10
95% CI
0.79, 1.53
RR 1.02
95% CI
0.72,1.45
RR 1.99
95% CI
0.72, 5.51
Количество аспирированных ооцитов
Выводы
„
„
Исследование
показало
достоверные
различия
в
кумулятивной
частоте
наступления беременности в группе где
использовали тестостерон и ДГЭА, но при
этом не было выявлено принципиальных
различий в остальных показателях
Общая доза используемых препаратов
была значительно ниже при добавлении
андрогенов по сравнению с контрольной
группой
Выводы
Основной проблемой анализа явилась клиническая и
методологическая гетерогенность исследований:
™ Выборка и количество пациенток
™ Используемый препарат (андрогены)
™ Доза препаратов
™ Длительность лечения
™ Протоколы стимуляции
В анализ были включены несколько
небольших РКИ и нерандомизированных исследований,
что также повлияло на качество мета-анализа
Выводы
„
„
Планируемые в будущем исследования
должны быть основаны на строгих
критериях определения «бедного» ответа у
данной категории пациенток
Анализ следует направить на выявление
клинически
значимых
различий
в
эффективности проводимой терапии
бесплодия
для решения вопроса о
целесообразности применения данной
группы препаратов
Fertility and Sterility Vol. 95, No. 2, February 2011
Исследование показало, что у пациенток с «бедным»
ответом предварительная подготовка андрогенами
(тестостерон) улучшает овариальный ответ на
проводимую стимуляцию функции яичников,
повышает частоту наступления беременности ,
снижает потребность в высоких дозах
гонадотропинов и длительность проводимой
стимуляции . Следовательно, данная схема
является эффективной с финансовой точки
зрения а также в отношении пользы для пациента
Fertility and Sterility vol. -, No. -, - 2011 – ARTICLE IN PRESS
Применение ингибиторов ароматазы у пациенток с
«бедным» ответом считается целесообразным и
может являться альтернативным протоколом при
сравнении с группой пациенток, где назначали
эстрогены в предшествующем цикле стимуляции.
Статистически достоверные различия были
выявлены в общем количестве использованных
препаратов.
Спасибо за внимание