Прямой Ренин

Гипертония
Прямой Ренин
Как, когда и зачем определять ренин
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА (РААС)
Биохимия и физиология
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
– каскад ферментативных и гормональных
реакций, регулирующих гомеостаз натрия и воды, а также кровяное давление.
Движущей силой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ренин – аспартильная
протеаза, синтезируемая клетками юкстагломерулярного комплекса и секретируемая в ответ на ряд
стимулов, среди которых потеря натрия, снижение объема крови, гипотония и адренергическая
активация.
Под действием ренина из синтезируемого печенью ангиотензиногена образуется декапептид
ангиотензин I, который, в свою очередь, под действием ангиотензин-конвертирующего фермента
превращается в ангиотензин II, конечный продукт системы.
Классическая схема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Ангиотензиноген
Ренин
Анг I
АКФ
Анг II
Альдостерон
Рецептор АТ1
Удержание Na+/H20
Сужение сосудов
Гипертония
Источник: Laragh JH. 1989
Благодаря своим специфическим рецепторам ангиотензин II выполняет целый ряд функций, из
них наиболее значимые заключаются в стимуляции синтеза и секреции альдостерона и сужении
артериальных сосудов.
Посредством этих двух механизмов ангиотензин II восстанавливает объем крови и увеличивает
кровяное давление, тем самым противодействуя активации системы.
Ангиотензин II также активизирует сердечные сокращения, усиливает высвобождение
норадреналина из нервных окончаний, стимулирует факторы роста и способствует синтезу
провоспалительных веществ, которые могут участвовать в развитии атеросклероза.
Кроме того, обнаружение всех компонентов системы в некоторых органах указывает на
существование локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, чье действие может
усиливать действие циркулирующего ангиотензина II.
Как следствие, ренин-ангиотензин-альдостероновая система стала одним из ведущих факторов
сердечно-сосудистой
регуляции
и
терапевтической
мишенью
в
ряде
заболеваний
сердечно-сосудистой системы.
КОГДА И ЗАЧЕМ ОПРЕДЕЛЯТЬ РЕНИН
Клинические состояния, при которых показана оценка состояния РААС
Вторичные формы гипертонии
Опухоли почек, секретирующие ренин
Первичный гиперальдостеронизм
Прием препаратов корня солодки / лечение кортикостероидами
Гипертония, обусловленная контрацептивами
Подбор схемы гипотензивной терапии
Сердечная недостаточность
Злокачественная/ Резистентная гипертония
Гипертония у диализных больных
Цирроз
Определение ренина играет ключевую роль в диагностике двух наиболее распространенных
форм вторичной гипертонии: вазоренальной гипертонии и синдрома Конна, или первичного
альдостеронизма, обусловленного альдостерон-секретирующими аденомами или гиперплазией
надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм, ИГА).
Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что достаточно часто
встречающиеся вазоренальная гипертония и первичный альдостеронизм ответственны за
15-20% всех случаев артериальной гипертонии.
Диагностика первичного альдостеронизма
При подозрениях на первичный альдостеронизм традиционно определяют ренин и альдостерон
для расчета отношения ренин/альдостерон – наиболее достоверного скринингового параметра,
позволяющего дифференцировать этих пациентов и больных с низкорениновой эссенциальной
гипертонией.
Комбинация повышенного уровня плазматического альдостерона с пониженным уровнем
ренина и, как следствие, высокое отношение альдостерон/ренин служат признаком первичного
альдостеронизма и являются предпосылкой проведения более инвазивных тестов, таких как тест
на подавление альдостерона инфузией физиологического раствора и анализ пробы крови
надпочечниковой вены.
Недавнее сравнительное исследование показало, что тест-система LIAISON® Прямой ренин
способна выявлять пациентов с низким уровнем ренина (то есть ниже 5 мкМЕ/мл), тем самым
позволяя корректно определить отношение альдостерон/ренин.
Степень распространения первичного альдостеронизма (Исследование PAPY*)
Всего пациентов
1121
Первичный гиперальдостеронизм
118 (10.5%)
Альдостерома
49 (41%)
Гиперплазия надпочечников
(моно / билатеральная)
69 (59%)
*PAPY: Primary Aldosteronism Prevalence in Italy (степень распространения первичного альдостеронизма в Италии)
Rossi GP, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2293-2300.
Оценка вазоренальной гипертонии
При вазоренальной гипертонии ослабление почечного кровотока из-за стеноза почечной
артерии стимулирует выброс ренина с увеличением циркулирующего ангиотензина II, что
приводит к системной вазоконстрикции, усиленной секреции альдостерона, увеличению объема
крови и, в конечном итоге, гипертонии.
В этих условиях измерение содержания ренина в периферической крови или пробах,
полученных из почечных вен, играет решающую роль в оценке значимости стеноза почечной
артерии и/или прогнозировании эффективности дилатации стенозированных артерий.
КОГДА И ЗАЧЕМ ОПРЕДЕЛЯТЬ РЕНИН
Проведение гипотензивной терапии
Определение ренина у больных эссенциальной гипертонией может помочь в выборе наиболее
эффективного режима гипотензивной терапии.
Как ранние, так и современные исследования показали, что больные артериальной гипертонией
с высоким базальным уровнем ренина лучше реагируют на прием антагонистов рецептора
ангиотензина и ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента, тогда как больные с
низким и нормальным уровнем лучше отвечают на прием диуретиков и антагонистов кальция.
Взаимосвязь базальных концентраций ренина и ангиотензина II c падением кровяного
давления в ответ на терапию ирбесартаном
Падение среднего
суточного кровяного
давления (мм рт. ст.)
30
30
20
20
10
10
0
0
25 мг
100 мг
r = 0,68
p < 0,01
-10
Падение среднего
суточного кровяного
давления (мм рт. ст.)
0
r = 0,37
p < 0,02
10
20 30
Ренин (мМЕ/л)
-10
20 30
0 10
Ангиотензин II (пМ)
Источник: Van den Meiracker et al., Hypertension 1995; 25: 22-29
Риск инфаркта миокарда
Растет число данных, доказывающих, что ренин, сам по себе, является фактором
сердечно-сосудистого риска.
И действительно, при прочих равных условиях риск инфаркта миокарда у больных гипертонией
с высоким уровнем ренина выше, чем у пациентов с низким или нормальным его содержанием.
Более того, у пациентов с сердечной недостаточностью высокое содержание ренина связано с
сокращением продолжительности жизни.
Следовательно, определение ренина может оказаться полезным для выделения групп риска.
Частота инфарктов миокарда в зависимости от содержания ренина и иных факторов
сердечно-сосудистого риска
Случаи на
1000 человеколет
Случаи на
1000 человеколет
Случаи на
1000 человеколет
20
20
50
15
15
10
10
40
30
20
5
0
Да
Нет
Курение
5
Высокий
Норма
Низкий
0
Рениновый
профиль
>= 6,3
<6,3
Холестерин (мМ)
Высокий 10
Норма
Низкий
0
Рениновый
профиль
>= 7,8
< 7,8
Глюкоза крови
натощак (мМ)
Высокий
Норма
Низкий
Рениновый
профиль
Источник: Alderman MH et al.,
N Engl J Med 1991; 324: 1098-1104
КАК ИЗМЕРЯТЬ РЕНИН
Тесты для определения активности ренина плазмы
Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы обычно оценивают путем измерения
активности ренина плазмы (АРП), которую выражают в нг/мл/ч.
В основе этой ферментативной методики лежит количественное определение ангиотензина I
(методом РИА), образующегося в результате воздействия ренина на ангиотензиноген при
инкубации пробы при 37°С и pH 5,7-6,0 в течение 1-3 часов.
Достоинства метода АРП заключаются в учете концентрации ангиотензиногена пробы, которая
может варьировать от пациента к пациенту, и в способности достоверно измерять очень низкие
концентрации ренина за счет увеличения времени инкубации.
И все же определение АРП – сложная процедура с низкой межлабораторной
воспроизводимостью, именно это и помешало его широкому распространению в целях диагностики
и подбора наиболее оптимального режима гипотензивной терапии.
Тест-система LIAISON® Прямой ренин
Получение
моноклональных
антител
против
специфических эпитопов молекулы ренина сделало
возможным его прямое количественное определение
вместо измерения АРП.
Тест-система LIAISON® Прямой ренин основана на
принципе
сэндвича,
где
молекула
ренина
последовательно
связывается
с
захватывающим
антителом на парамагнитных частицах и с другим
антителом, меченным изолюминолом, позволяющим
детектировать результат связывания.
Специфичность тест-системы
LIAISON® Прямой ренин
А
В
РЕН
ИН
пМЧ
Интенсивность свечения реакционной смеси в
щелочной среде пропорциональна концентрации
ренина, выраженной в мкМЕ/мл.
В
А
РЕН
ИН
Полностью автоматизированная тест-система
LIAISON® Прямой ренин предназначена для
использования с анализатором LIAISON® и позволяет измерить 170 проб за 40 минут.
Сравнение тестов LIAISON® Прямой ренин и АРП
Кроме
того,
недавнее
мультицентровое
сравнительное
исследование
показало,
что
результаты измерения ренина в
клинически значимом диапазоне
новым
хемилюминесцентным
методом характеризовались более
высокой
межлабораторной
воспроизводимостью по сравнению
с результатами измерения АРП.
Следовательно,
новый
хемилюминесцентный
метод
(LIAISON® Прямой ренин) проще,
быстрее и воспроизводимее, чем
метод измерения АРП.
Абсолютные значения и коэффициенты вариации результатов
исследования пулов плазмы методами АРП и LIAISON® Прямой ренин
LIAISON®
Прямой ренин
(мкМЕ/мл)
АРП
(нг/мл/ч)
КВ
(%)
Пул
1
Пул
2
Пул
3
Пул
4
Пул
5
Пул
6
Источник:
Morganti с соавт.
Принято в печать
J. Hypertension 2010
Гипертония
Прямой Ренин: БЫСТРО и ПРАКТИЧНО
Заключение
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) – один из основных регуляторов кровяного
давления и метаболизма натрия/воды, ее изменения играют роль в патофизиологии многочисленных сердечно-сосудистых заболеваний.
Растущее число публикаций демонстрирует, что фармакологические антагонисты РААС значительно снижают риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений и замедляют развитие почечной
недостаточности.
Оценка активности РААС очень важна для диагностики и лечения.
Оказалось, что провести эту оценку очень сложно, так как широко используемый метод исследования состояния РААС, а именно измерение активности ренина плазмы (АРП), – сложная процедура
с низкой межлабораторной воспроизводимостью.
Этот недостаток ограничивает использование метода определения АРП, лишая клиницистов
мощного инструмента диагностики относительно частых форм гипертонии и подбора наиболее
эффективного режима терапии.
Тест-система LIAISON® Прямой ренин, основанная на высокой специфичности моноклональных антител к молекуле ренина, дает возможность оценки активности РААС более простым,
быстрым и воспроизводимым способом, чем определение АРП.
Список литературы
Вся популяция
30% Больных гипертонией
85% Первичная гипертония
15% Вторичная гипертония
Определение ренина
для оценки риска
Определение ренина
в диагностических целях
08/11
1) Robertson JIS. Renin and angiotensin: a history review. In: The renin-Angiotensin System
(eds Robertson JIS, Nicholls MG) pp. 1.1-1.18 Gower Medical Publishing London 1993
2) Sealey JE. Plasma renin and plasma prorenin assays. Clin Chem 1991; 37: 1811-1819 3)
Bangham DR, Robertson I, Robertson JIS, Robinson CJ, Tree M. An international
collaborative study on renin assay: establishment of the international reference preparation
of human renin. Clin Sci Mol Med 1975; 2: S135-S159
4) Galen FX, Devaux C, Atlas S, Guyenne T, Menard J, Corvol P et al. New monoclonal
antibodies directed against human renin. Powerful tools of the investigation of the renin
system. J Clin Invest 1984; 74: 723-735
5) Morganti A, Pelizzola D, Mantero F, Gazzano G, Opocher G, Piffanelli A. Immunoradiometric
versus enzymatic renin assay: results of the Italian Multicenter Comparative Study. J
Hypertens 1995; 13: 19-26
6) Iervasi A, Zucchelli GG, Turchi S, Emdin M, Passino C, Ripoli A, Clerico A. Analytical and
clinical performance of an automated chemiluminescent immunoassay for direct renin
measurement: comparison with PRA and aldosterone assays. Immuno-anal Biol Special
2005; 20: 257-262
7) Morganti A for the European Study Group for the Validation of DiaSorin Liaison Direct Renin
Assay. A comparative study on inter and intra laboratory reproducibility of renin
measurement with a conventional enzymatic method and a new chemiluminescent assay of
immunoreactive renin. J Hypertens in press
8) Laragh JH. Renin profi ling for diagnosis risk assessment and treatment of hypertension.
Kidney Int 1993; 44: 1163-1175
9) Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M et al. Case
detection, diagnosis and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine
Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3266-3281
10) Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, Ferri C et al. A prospective study of the
prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2006;
48: 2293-2300
11) Campbell DJ, Nussberger J, Stowasser M, Danser JAH, Morganti A, Frandsen E, Menard J.
Activity assays and immunoassays for plasma renin and prorenin: information provided and
precautions necessary for accurate measurement. Clin Chem 2009; 55: 867-877
12) Dorrian CA, Toole BJ, Alvarez-Madrazo S, Kelly A, Connel JMC, Wallace AM. A screening
procedure for primary aldosteronism based on the DiaSorin Liaison automated
chemiluminescent immunoassay for direct renin. Ann Clin Biochem in press
13) Alderman MH, Madhavan S, Ooi WL. Association of the renin-sodium profi le with the risk
of myocardial infarction in patients with hypertension. N Engl J Med 1991; 324: 1098-1104
ООО ТДА-Восток
123308, Россия, Москва
Хорошевское шоссе, 43Г
Тел.: +7 (495) 380-36-64
Факс: +7 (499) 707-01-68
www.tda-vostok.ru
[email protected]