РЕНИН-АНгИОТЕНЗИН-АЛьдОСТЕРОНОвАя СИСТЕМА: ЕЕ

Тихоокеанский медицинский журнал, 2014, № 1
78
УДК 626.6 – 036.2 – 06: 616.233-008.8:577.175.852
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система: ее роль в развитии
микрогемоциркуляторных нарушений в респираторной системе
у нефрологических больных
Н.А. Щербань1, С.С. Целуйко2, Ю.С. Ландышев2
1 Санкт-Петербургский
государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова (197022,
г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8), 2 Амурская государственная медицинская академия (675013,
г. Благовещенск, ул. Горького, 95)
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, ангиотензин, альдостерон, легкие.
The role of the renin-angiotensin-aldosterone
system in development of microhemocirculatory
malfunctions of the respiratory system
of the nephrological patients
N.A. Shcherban1, S.S. Tseluiko2, Y.S. Landyshev2
1 I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University (6/8 Lva Tolstogo
Str. St. Petersburg 197022 Russian Federation), 2 Amur State
Medical Academy (95 Gorky Str. Blagoveshchensk 675013 Russian
Federation)
Background. Though for the time being the role of the renin-angio‑
tensin-aldosterone system (RAAS) in development of the sclerotic
processes associated with the chronic kidney disease results in a
considerable attention, the formation of fibrosis in the respiratory
system still remains understudied.
Methods. The study examines 80 patients having the chronic kid‑
ney disease. With the use of radioimmunoassay determined the
concentration of aldosterone and angiotensin I in serum, studied
biopsies of bronchial mucosa.
Results. Detected a significant increase in the concentration of an‑
giotensin I in all grades and of aldosterone from 4 to 5 grades of
the chronic kidney disease. Subject to the severity of the illness a
variety of changes in bronchi aggravated, i.e. deformation of the
microvascular channels, metaplasia and atrophy of the ciliated
epithelium and mucosal sclerosis until further formation of the
full clinical presentation of the persisting secondary bilateral dif‑
fuse endobronchitis.
Conclusions. An excessive activation of the renin-angiotensinaldosterone system in case of the chronic kidney disease is a
priority-driven factor of development of the microhemocircula‑
tory malfunctions. The RAAS has the vasoconstrictive and fiber
generating effects in the early grades while its effects associated
with the mineralocorticoid aldosterone influence are revealed in
the final grades.
Keywords: chronic kidney disease, angiotensin, aldosterone, lungs.
Pacific Medical Journal, 2014, No. 1, p. 79–81.
Ведущая роль в патогенезе хронической болезни почек
(ХБП) отводится ренин-ангиотензин-альдостероновой
системе (РААС), участвующей в поддержании водносолевого гомеостаза, уровня артериального давления,
обеспечивающей почечный и сердечно-сосудистый
баланс и обладающей рядом специфических эффектов.
В последние годы значительно изменились представ‑
ления о РААС, как о классической вазорегулирующей
системе, благодаря открытию ее компонентов свойств,
присущих истинным цитокинам: способности участво‑
вать в синтезе и деградации внеклеточного матрикса,
контроле роста клеток, развитии периваскулярного
фиброза [3, 4, 7, 10]. В настоящее время значительное
Щербань Наталья Анатольевна – канд. мед. наук, ассистент кафедры
пульмонологии с клиникой СПбГМУ; e-mail: [email protected]
внимание уделяется роли РААС в формировании
склеротических процессов при ХБП, однако остается
неизученным ее влияние на развитие фиброза в рес‑
пираторной системе [2, 5].
Основным эффекторным гормоном РААС явля‑
ется ангиотензин (АТ) II, образующийся из прогор‑
мона ангиотензиногена, синтезируемого в печени.
Под воздействием ренина, генерированного клетка‑
ми юкстагломерулярного аппарата почек, происхо‑
дит расщепление ангиотензиногена с образованием
неактивного декапептида АТ I. Сывороточная ак‑
тивация АТ I осуществляется ангиотензин-превра‑
щающим ферментом, посредством отщепления двух
аминокислот – гистидина и лейцитина – и образования
мощнейшего вазоконстриктора – АТ II. Существует
ангиотензинпревращающий фермент-независимый
путь образования АТ II из АТ I, в котором принимают
участие клеточные ферменты: химазы, катепсин G,
эндотелиальная пептидилдипептидаза. В артериаль‑
ной стенке 70 % АТ II синтезируется под влиянием
химазоподобного фермента CAGE (chymosin-sensitive
angiotensin II – generating enzyme) [11].
В ряде экспериментальных исследований было
показано, что АТ II за счет этих механизмов может
активно участвовать в воспалительных реакциях, спо‑
собствуя миграции мононуклеаров в интерстици‑
альную ткань с последующей их трансформацией в
макрофаги, которые имеют приоритетное значение
в фиброгенезе [6]. Однако в литературе практически
отсутствуют сведения о влиянии РААС на состояние
респираторной микрогемоциркуляции.
Цель исследования заключалась в анализе роли
РААС в развитии микрогемоциркуляторных нару‑
шений и формировании склеротических процессов в
респираторной системе у больных ХБП.
Материалы и методы. Клинические исследования
были одобрены комитетом по биомедицинской этике
Амурской государственной медицинской академии.
Все пациенты подписывали информированное со‑
гласие.
Группы больных были сформированы соответс‑
твенно стадиям ХБП: 1-я группа – 16 человек, 2-я
группа – 17 человек, 3-я группа –19 человек, 4-я группа
–14 человек, 5-я группа – 14 человек. Средний возраст
больных составил 42,9±2,4 лет, из них женщин – 38
(47,5 %), мужчин – 42 (52,2 %).
Оригинальные исследования
79
Таблица
Определение альдостерона и
Концентрация АТ I и альдостерона (Альд.) в сыворотке крови больных ХБП
АТ I, непосредственного пред‑
шественника сывороточного и
Группа больных (стадия) ХБП
Показатель
Контроль
тканевого АТ II, в сыворотке кро‑
1-я
2-я
3-я
4-я
5-я
ви проводилось радиоиммунным
АТ I, нг/мл
9,3±0,6* 10,2±0,4* 10,6±0,8* 11,2±0,5* 12,6±1,1* 2,9±0,1
методом с использованием стан‑
Альд., пг/мл 91,4±1,6
98,3±1,5 108,9±1,9 124,2±2,1* 173,8±2,4* 89,4±0,6
дартных наборов Immunotech
(Чехия) у пациентов с ХБП и 20
* Разница с контролем (по U-критерию) статистически значима.
практически здоровых лиц со‑
поставимого возраста и половой принадлежности сыворотке крови могло служить причиной развития
легочной вазоконстрикции с нарушением легочного
(контроль).
Для изучения состояния микроциркуляторного газообмена и возникновением гипоксемии.
Вторым, не менее важным компонентом РААС,
русла слизистой и подслизистой оболочек бронхов
и определения роли микрогемоциркуляторных на‑ является альдостерон, механизм действия которого
рушений в формировании бронхолегочных ослож‑ связан с усилением канальцевой реабсорбции ионов
нений проводилась фибробронхоскопия с биопсией. натрия, хлора и воды, тем самым способствующего
повышению объема циркулирующей крови в орга‑
Последняя выполнялась на 1 см дистальнее шпоры
низме. Кроме того, избыточная выработка альдосте‑
верхнедолевого бронха правого легкого.
Обработка биопсийного материала проводилась рона приводит к повышению гидрофильности тканей,
по общепринятым методикам. Для электронной мик‑ транспорту жидкости из сосудистого русла в ткани, что
роскопии полутонкие срезы получали на ультрамик‑ является одним из основных механизмов формирова‑
ния отечного синдрома у нефрологических больных.
ротоме LKB-NOWA, ультратонкие срезы изучали с
Концентрация альдостерона у больных 1–3-й групп
помощью электронного микроскопа Tecnai G2 Spirit
TWIN (FEI Company, Нидерланды) после предвари‑ при значительном повышении уровня АТ I оставалась
тельного контрастирования уранилацетатом и цит‑ практически аналогичной его содержанию в конт‑
роле (табл.). Это было связано прежде всего с тем,
ратом свинца.
Статистическая обработка данных проводилась что уровень альдостерона на начальных стадиях ХБП
изменялся разнонаправленно. Его максимальная кон‑
посредством вычисления средней арифметической и
центрация наблюдалась у лиц с выраженным нефроти‑
ее ощибки (M±m). Определение различий между двумя
независимыми выборками проводилось по U-крите‑ ческим синдромом и низкое содержание – у пациентов
рию Вилкоксона–Манна–Уитни. Наличие связи между с латентным течением заболевания.
По мере прогрессирования почечной недостаточ‑
явлениями устанавливали с помощью коэффициента
ности содержание альдостерона резко возрастало,
ранговой корреляции Спирмена (rs). Анализ таблиц
сопряженности двух качественных признаков прово‑ что вероятно, было связано с нарушением почечной
дили по критерию χ².
перфузии, повышением синтеза АТ II, являющегося
Результаты исследования. Определение уровня
непосредственным активатором секреции альдосте‑
АТ I в сыворотке крови больных ХБП выявило его рона. Была установлена корреляционная зависимость
существенное отклонение от контрольных значений
между содержанием альдостерона в сыворотке крови и
(табл.). Повышение уровня АТ I наблюдалось во всех функцией внешнего дыхания на поздних стадиях ХБП:
исследуемых группах, однако не было установлено отмечались более низкие значения жизненной емкости
корреляционной зависимости между его концентра‑ легких (rs=–0,66), объема формированного выдоха за
первую секунду (rs=–0,81), максимальной объемной
цией и выраженности ХБП. Высокая концентрация
АТ I определялась уже на 1-й стадии заболевания, что скорости в момент выдоха 25 % (rs=–0,74). Это можно
свидетельствовало об инициирующей роли РААС объяснить увеличением объема внеклеточной жид‑
кости и развитием интерстициального отека легких и
в развитии патологических процессов при данной
бронхиальной стенки у лиц с высоким содержанием
патологии.
У пациентов со снижением скорости клубочковой альдостерона.
При морфологическом исследовании биоптатов
фильтрации менее 60 мл/мин определялась тесная
выявлено, что в большей степени структурной пере‑
корреляционная зависимость между содержанием АТ I
и уровнями креатинина (rs=0,72), мочевины (rs=0,67) стройке подвергались слизистая и подслизистая обо‑
и протеинурии (rs=0,74). Среди других факторов, оп‑ лочки бронхов, в связи с чем было проведено их более
ределявших активность РААС, можно назвать измене‑ детальное изучение. Одним из первичных признаков
ние параметров газообмена – парциального давления
морфологической перестройки являлись изменения в
в артериальной крови СО2 (rs=0,82) и О2 (rs=–0,79) клеточных элементах, обеспечивающих мукоцилиар‑
и насыщения гемоглобина артериальной крови O2
ный клиренс. Нарушения последнего были связаны с
(rs=–0,69), – что, вероятнее всего, приводит к гипоксии изменением реснитчатых и бокаловидных клеток, при
кортикального слоя почки и увеличению выработки
этом в зависимости от длительности заболевания изме‑
ренина. С другой стороны, повышение уровня АТ I в нялось вначале их соотношение в сторону увеличения
Тихоокеанский медицинский журнал, 2014, № 1
80
а
б
Рис. Изменения бронхов у больных ХБП (полутонкие срезы):
а – метаплазия бронхиального эпителия с утолщением базальной мембраны; 2 – склероз сосудов подслизистого слоя; а – ×520, б – ×1000.
объемной плотности бокаловидных клеток, а в после‑
дующем происходила их постепенная замена клетками,
характерными для многослойного эпителия (рис., а).
На фоне длительного течения ХБП происходила не‑
специфическая трансформация бронхиального эпите‑
лия в многослойный плоский, что позволило выделить
четыре варианта (стадии) его строения:
1 – в 39,6 % случаев определялся нормальный план
строения слизистой оболочки;
2 – в 29,2 % случаев выявлена гиперсекреция бокало‑
видных клеток;
3 – у 10,4 % больных отмечалась начальная стадия
метаплазии эпителия;
4 – в 6,3 % случаев наблюдалась полная перестройка
бронхиального эпителия в многослойный плоский.
Атрофии эпителия на фоне выраженных склероти‑
ческих изменений в подслизистой оболочке бронхов
выявлена у 14,6 % больных (рис., б). Редукция микро‑
циркуляторного русла и гиперфункция бронхиальных
желез была обнаружена у 62,5 % лиц с признаками
дистрофии и метаплазии эпителия.
Микрогемоциркуляторные расстройства приво‑
дили к нарушению обменных процессов в клетках
слизистой оболочки бронхов, гипоксии тканей, что
способствовало возникновению воспалительного про‑
цесса по типу персистирующего вторичного двусто‑
роннего диффузного эндобронхита, который в 5,3 %
случаев осложнился присоединением инфекции.
На начальных стадиях ХБП отмечался отек в со‑
единительной ткани подслизистой основы бронхов.
При этом расстояние между коллагеновыми и элас‑
тическими волокнами возрастало. Коллагеновые во‑
локна приобретали хаотичное направление, часть их
теряла поперечную исчерченность. Возрастало число
различных по толщине эластических волокон, распо‑
ложенных группами около базального слоя эпителия,
окружавших спазмированные кровеносные капилляры
и расширенные венулы. В просвете последних выяв‑
лялись многочисленные форменные элементы крови,
что свидетельствовало о стазе. Наиболее выраженные
изменения отмечались у пациентов с высоким уровнем
АТ I (χ²=6,33) и альдостерона (χ²=6,02).
Были выявлены непосредственные повреждения
эндотелиальных клеток, которые увеличивались в
размере, содержали многочисленные вакуоли в цито­
плазме, нередко образовывали выпячивания в просвет
сосуда. Наиболее часто повреждения эндотелиоцитов
были обнаружены у пациентов с повышенным содер‑
жанием АТ I в сыворотке крови (χ²=4,25) и выражен‑
ной азотемией (χ²=6,79). Часть клеток соединительной
ткани подвергалась дегенеративным изменениям, в
том числе жировой дистрофии.
По мере прогрессирования заболевания проис‑
ходила трансформация эпителия в многослойный
плоский, а в подслизистой оболочке выявлялись оча‑
ги склеротических перерождений. Завершившаяся
перестройка эпителия в многослойный плоский с
выраженным склерозом подслизистой оболочки была
наиболее характерна для больных ХБП с длительнос‑
тью заболевания более 10 лет (χ²=5,46).
Обсуждение полученных данных. Непосредственной
точкой приложения одного из важнейших эффекторов
РААС – АТ II, являются сосуды микроциркуляторного
русла. Персистирующая гиперактивация РААС приво‑
дит к формированию вазоспазма, ухудшению притока
крови в капиллярную сеть и нарушению трофики
тканей, что было обнаружено и у лиц с повышенным
содержанием АТ I в сыворотке крови и длительным
течением ХБП.
Эффекты АТ II настолько разнообразны и не огра‑
ничиваются только вазоконстрикцией. Еще в 1997 г.
G. Wolf et al. описали пролиферативные эффекты
АТ II, которые связаны с индукцией синтеза гладко‑
мышечными клетками сосудов факторов роста, таких
как трансформирующий фактор роста-β, ингибитор
активации плазминогена-1, стимулирующий синтез
моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1, об‑
ладающего профибротическими свойствами [1, 8–12].
Оригинальные исследования
Другим, не менее важным компонентом РААС яв‑
ляется альдостерон, способность которого повышать
проницаемость клеточных мембран для натрия и воды,
в том числе и гладкомышечных волокон стенок ар‑
териол, приводит к набуханию сосудистой стенки и
сужению просвета сосудов, что сопровождается по‑
вышением общего периферического сопротивления и
увеличением уровня артериального давления. Кроме
того, повышение концентрации натрия в сосудистой
стенке приводит к увеличению чувствительности нахо‑
дящихся в ней нервных окончаний к циркулирующим
в плазме крови прессорным веществам – АТ II, кате‑
холаминам – даже при незначительном увеличении
их концентрации, что еще в большей мере усугубляет
микрогемоциркуляторные расстройства.
Результаты собственных исследований позволяют
сделать вывод о том, что РААС имеет существенное
значение в развитии патологических изменений при
ХБП. На начальных этапах ХБП инициирующую роль
в этом процессе играет АТ II, который оказывает
непосредственное воздействие на макро- и микроге‑
модинамику организма, вызывая повышение тонуса
сосудов и развитие эндотелиальной дисфункции.
На более поздних стадиях ХБП значительный вклад
в развитие микрогемоциркуляторных нарушений
вносит альдостерон, вызывая развитие водно-элек‑
тролитного дисбаланса и сердечно-сосудистых из‑
менений.
Указанные факторы, имеющие приоритетное значе‑
ние в патогенезе ХБП, могут приводить к изменению
сосудов микроциркуляторного русла слизистой и под‑
слизистой оболочек бронхов и нарушению мукоцили‑
арного клиренса воздухоносной части легких. Под их
воздействием происходит сначала функциональная,
затем структурная перестройка микрогемоцирку‑
ляторного русла, которая сопровождается спазмом
артериол, появлением расширенных венул, стазом
форменных элементов крови в просвете сосудов. На‑
рушение перфузии приводит к снижению доставки
питательных веществ и кислорода в ткани, что влечет
за собой развитие тканевой гипоксии, увеличение
количества коллагеновых и эластических волокон и
формированию фиброза.
Выводы
1. Приоритетное значение в формировании мик‑
рогемоциркуляторных нарушений при хронической
болезни почек имеет избыточная активация ренинангиотензин-альдостероновой системы, которая на
ранних стадиях заболевания оказывает вазоконс‑
триктивное и профибротическое действие, а на более
поздних стадиях реализует свои эффекты посредством
минералокортикоидного действия альдостерона.
2. Длительное течение хронической болезни почек
сопровождается изменением архитектоники микросо‑
судистого русла, развитием склеротических процессов
в слизистой и подслизистой оболочках бронхов, кото‑
рые являются ведущими факторами в формировании
81
атрофии мерцательного эпителия, приводящей к на‑
рушению строения мукоцилиарного аппарата и ухуд‑
шению дренажной функции бронхов.
Литература
1. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Рамеева А.С. и др. Клиничес‑
кое значение определения в моче маркеров эндотелиальной
дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтер‑
стициального фиброза при хроническом гломерулонефрите
// Тер. архив. 2007. № 6. С.10–15.
2. Kasacka I., Pilat-Marcinkiewicz B., Pankiewicz W. [et al.]. Mor‑
phological evaluation of the lungs in rats with experimentally
induced renal failure // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2004. Vol. 49,
No. 1. P. 204–206.
3. Li X.C., Klahr S., Morrissey J.J. The role of vasoactive compounds,
growth factors and cytokines in the progression of renal disease
// Kidney Int. 2000. Vol. 57, No. 75. P. 7–14.
4. Li X.C., Zhuo J.L. Nuclear factor-kappaB as a hormonal intracel‑
lular signaling molecule: focus on angiotensin II-induced car‑
diovascular and renal injury // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.
2008. Vol. 17, No. 1. P. 37–43.
5. Ruiz-Ortega M., Ruperez M., Lorenzo O. [et al.] Angiotensin
II regulates the synthesis of proinflammatory cytokines and
chemokines in the kidney // Kidney Int. 2002. Vol. 82. P. 12–22.
6. Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Suzuki Y. [et al.] Proinflammatory
actions of angiotensin II // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2001.
Vol. 10. P. 321–329.
7. Ruperez M., Sanchez-Lopez E., Blanco-Colio L.M. [et al.]. The
Rho-kinase pathway regulates angiotensin II-induced renal dam‑
age // Kidney Int. 2005. Vol. 99. P. 39–45.
8. Schlondorf D. The role of chemokines in the initiation and pro‑
gression of renal disease // Kidney Int. 1995. Vol. 47. P 44–47.
9. Schneider A., Panzer U., Zahner G. [et al.]. Monocyte chemoat‑
tractant protein-1 mediates collagen deposition in experimental
glomerulonephritis by transforming growth factor-b // Kidney
Int. 1999. Vol. 56. P. 135–144.
10. Wolf G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of
renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. Vol. 14, No. 1.
P. 42–44.
11. Wolf G. Molecular mechanisms of angiotensin II in the kid‑
ney: emerging role in the progression of renal disease: beyond
haemodynamics // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. Vol.13.
P. 1131–1142.
12. Wolf G., Ziyadeh F.N., Thaiss F. et al. Angiotensin II stimulates
expression of the chemokine RANTES in rat glomerular endothe‑
lial cells // Clin. Invest. 1997. Vol. 100. P. 1047–1058.
Поступила в редакцию 22.06.2011.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система: ее роль
в развитии микрогемоциркуляторных нарушений
в респираторной системе у нефрологических больных
Н.А. Щербань1, С.С. Целуйко2, Ю.С. Ландышев2
1 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8), 2 Амурская государственная
медицинская академия (675013, г. Благовещенск, ул. Горького, 95)
Резюме. Обследованы 80 пациентов с хронической болезнью
почек (ХБП): в сыворотке крови радиоиммунным методом
определялись концентрации альдостерона и ангиотензина I,
изучались биопсии слизистой оболочки бронхов. Определе‑
но значительное повышение концентрации ангиотензина I на
всех стадиях и альдостерона – на 4-й и 5-й стадиях ХБП. Па‑
раллельно увеличению тяжести заболевания нарастали изме‑
нения в бронхах: перестройка микрососудистого русла, мета‑
плазия и атрофия мерцательного эпителия и склероз слизис‑
той оболочки вплоть до формирования картины персистиру‑
ющего вторичного двустороннего диффузного эндобронхита.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, ангиотензин,
альдостерон, легкие.