Устные доклады

Óñòíûå äîêëàäû
Ïÿòíèöà, 5 ñåíòÿáðÿ
Ïåðâàÿ ñåññèÿ: Ïðîáëåìû êîàãóàëîãèè è ôèáðèíîëèçà
Ïðåäñåäàòåëè: ïðîô. Àôàíàñüåâ Á.Â., ïðîô. Ñåëèâàíîâ Å.À., ïðîô. Âèñëîôô Ô.
Ñàíäñåò Ï.Ì. Íîâûå ïîäõîäû â ëå÷åíèè Òàè ëåãî÷íîé ýìáîëèè.
Âòîðàÿ ñåññèÿ: Ïðîáëåìû òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà
Ïðåäñåäàòåëè: Ä-ð Áðèíê Ë., ïðîô. Öàíäåð À., ä-ð Ïòóøêèí Â.
Áðèíê Ë. Àëëîãåííàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê ó
âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ â Íàöèîíàëüíîì Óíèâåðñèòåòñêîì ãîñïèòàëå â Îñëî, Íîðâåãèÿ.
Ñàâ÷åíêî Â.Ã. Ñòðàòåãèÿ òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà.
Àôàíàñüåâ Á.Â. Îñîáåííîñòè âîññòàíîâëåíèÿ ãåìîïîýçà â ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì
ïåðèîäå.
Êðþãåð Í. Êîíäèöèîíèðîâàíèå ñ ðåäóöèðîâàííîé èíòåíñèâíîñòüþ ïðè
ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìå è îñòåîìèåëîôèáðîçå.
Âàâèëîâ Â.Í. Âîññòàíîâëåíèå ëèìôîöèòîâ ïîñëå íåðîäñòâåííîé àëëîãåííîé
ÒÃÑÊ.
Çàðàéñêèé Ì.È. Äèíàìèêà ïðîäóêöèè öèòîêèíîâ íà ôîíå èììóíîñóïðåññèâíîé
òåðàïèè.
Óññ À.Ë. Âûñîêîäîçíàÿ õèìèîòåðàïèÿ ïðè ðàêå ìîëî÷íîé æåëåçû: ñîñòîÿíèå
ïðîáëåìû è ïåðñïåêòèâû.
Ïòóøêèí Â.Â. Âûñîêîäîçíàÿ õèìèîòåðàïèÿ ñ òðàíñïëàíòàöèåé àóòîëîãè÷íûõ
êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ ãåìîïîýçà ïðè ðåöèäèâàõ è ðåôðàêòåðíîì òå÷åíèè
ëèìôîãðàíóëåìàòîçà. Ðåòðîñïåêòèâíûé àíàëèç ðåçóëüòàòîâ ëå÷åíèÿ 178 áîëüíûõ,
ïîëó÷èâøèõ ëå÷åíèå â òðàíñïëàíòàöèîííûõ öåíòðàõ Ðîññèè, Áåëàðóññèè è Óêðàèíû.
Íîâèê À.À. Êîíöåïöèÿ êëåòî÷íîé òåðàïèè ïðè àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèÿõ.
Àëåêñàíäðîâà È.ß. Âûñîêîäîçíàÿ èììóíîñóïðåññèâíàÿ òåðàïèÿ ñ òðàíñïëàíòàöèåé
ïåðèôåðè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê êðîâè ó áîëüíûõ ðàññåÿííûì ñêëåðîçîì:
òðåõëåòíèå èòîãè.
Ñóááîòà, 6 ñåíòÿáðÿ
Ïåðâàÿ ñåññèÿ: Ïðîáëåìû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ ìèåëîìíîé áîëåçíè
Ïðåäñåäàòåëè: ïðîô. Áîðñåò Ì., ïðîô. Âààãå À., ïðîô. Ëèñóêîâ È.À.
Áîðñåò Ì. Æèçíü è ñìåðòü ìèåëîìíûõ êëåòîê.
Ëèñóêîâ È.À. Èììóíîëîãè÷åñêèå è ìîëåêóëÿðíî-áèîëîãè÷åñêèå àñïåêòû
îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû.
Áàéêîâ Â.Â. Ìèãðàöèÿ è àäãåçèÿ ìèåëîìíûõ êëåòîê.
Äàéëü È. Ïðèíöèïû ëå÷åíèÿ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû â Ñåâåðíûõ ñòðàíàõ.
Ìàìàåâ Í.Í. Íîâûé ïîäõîä äëÿ èçó÷åíèÿ ãåìîïîýçà ïðè ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìå.
Âààãå À. Òàëèäîìèä â ëå÷åíèè ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû.
Âèñëîôô Ô. Îöåíêà êà÷åñòâà æèçíè è ñòîèìîñòè ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ
ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû.
Âòîðàÿ ñåññèÿ: Ïðîáëåìû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ îñòðûõ ëåéêîçîâ.
Ïðåäñåäàòåëè: ä-ð Òàíãåí É.-Ì., ïðîô. Ñàâ÷åíêî Â.Ã., ïðîô. Óññ À.Ë.
Âåðãåëàíä Ë. Ìîëåêóëÿðíàÿ áèîëîãèÿ îñòðîãî ëåéêîçà.
Àáäóëêàäûðîâ Ê.Ì. Ïðîáëåìû ëå÷åíèÿ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ áîëüíûõ â ÑàíêòÏåòåðáóðãå.
Ïàðîâè÷íèêîâà Å.Í. Ðàíäîìèçèðîâàííûå ìíîãîöåíòðîâûå èññëåäîâàíèÿ ïî
ëå÷åíèþ îñòðûõ ëåéêîçîâ â Ðîññèè.
Òàíãåí É.-Ì. Âûæèâàåìîñòü áîëüíûõ ïåðâè÷íûì ÎÌË ìëàäøå 60 ëåò ,
ïîëó÷èâøèõ ëå÷åíèå ïî íàöèîíàëüíîé íîðâåæñêîé ïðîãðàììå, âêëþ÷àþùåé
ïîâòîðíûå êóðñû êîíñîëèäèðóþùíåé òåðàïèè âûñîêèìè äîçàìè Ara-C, à òàêæå
àëëîãåííóþ ÒÊÌ. Îò÷åò íîðâåæñêîãî ðåãèñòðà îñòðûõ ëåéêîçîâ è ëèìôîáëàñòíûõ
ëèìôîì.
Ìèõàéëîâà Í.Á. Ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ îñòðûõ ëåéêîçîâ áîëüíûõ ìëàäøå 60 ëåò ïî
äàííûì îòäåëüíûõ ãîñïèòàëüíûõ ðåãèñòðîâ Ñàíêò-Ïåòåðáóðãà, Ëåíèíãðàäñêîé
îáëàñòè è ðåñïóáëèêè Êàðåëèÿ.
Ïðîáëåìû êîàãóàëîãèè è ôèáðèíîëèçà
1.
ÂÅÍÎÇÍÛÉ ÒÐÎÌÁÎÝÌÁÎËÈÇÌ (ÂÒÝ). ÍÎÂÛÅ ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÛ.
Sandset P.M.
Îòäåëåíèå ãåìàòîëîãèè, Óëëåâàëüñêèé óíèâåðñèòåòñêèé ãîñïèòàëü, Îñëî, Íîðâåãèÿ.
Âåíîçíàÿ òðîìáîýìáîëèÿ (ÂÒÝ) - äîâîëüíî ðàñïðîñòðàíåííîå ÿâëåíèå, ñ îáùåé
÷àñòîòîé 1/1000 â ãîä. Îíî èìååò ÷àñòî ñåðüåçíûå ïîñëåäñòâèÿ èç-çà
ïîñòòðîìáîòè÷åñêîãî ñèíäðîìà è ëåãî÷íîé ãèïåðòåíçèè è ìîæåò ïðèâîäèò ê ñìåðòè.
Ïîýòîìó äèàãíîñòèêà, ïðîôèëàêòèêà è ëå÷åíèå ÂÒÝ äîëæíî áûòü ïðèîðèòåòíûì
íàïðàâëåíèåì â ìåäèöèíå. Çà ïîñëåäíèå ãîäû äîñòèãíóò çíà÷èòåëüíûé óñïåõ â
èçó÷åíèè ïàòîãåíåçà, äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ ÂÒÝ. Áûëî ïîäòâåðæäåíî çíà÷åíèå
âíåøíèõ ôàêòîðîâ ðèñêà, òàêèõ êàê: âîçðàñò, ðàêîâûå çàáîëåâàíèÿ, õèðóðãè÷åñêèå
âìåøàòåëüñòâà è æåíñêèå ãîðìîíû; ïðèîáðåòåííûõ ôàêòîðîâ, òàêèõ êàê: âîë÷àíî÷íûå
àíòèêîàãóëÿíòû, àíòèêàðäèîëèïèäíûå àíòèòåëà è ãèïåð-ãîìîöèñòåèíåìèÿ;
ãåíåòè÷åñêèõ ôàêòîðîâ, òàêèõ êàê äåôèöèò àíòèòðîìáèíà, ïðîòåèíà Ñ è ïðîòåèíà S,
è òàê æå íàëè÷èå ôàêòîðà V Ëåéäåí è ìóòàöèè ãåíà ïðîòðîìáèíà.
 90-õ ãîäàõ áûëà óñòàíîâëåíà ïðèîðèòåòíàÿ ðîëü íèçêîìîëåêóëÿðíîãî ãåïàðèíà (ÍÌÃ)
â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ÂÒÝ. Ïî ñðàâíåíèþ ñ íåôðàêöèîíèðîâàííûì ãåïàðèíîì,
ÍÌà èìååò ëó÷øèå êà÷åñòâà îòíîñèòåëüíî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé, âêëþ÷àÿ
ïî÷òè ïîëíóþ áèîäîñòóïíîñòü â îðãàíèçìå è ïðîëîíãèðîâàííûé ïåðèîä ïîëóæèçíè.
Èñõîäÿ èç ýòîãî, ÍÌà ìîæåò áûòü íàçíà÷åí â âèäå ïîäêîæíûõ èíüåêöèé â
îïðåäåëåííûõ äîçàõ (ÌÅ/êã) ïðè àìáóëàòîðíîì ëå÷åíèè, ïðàêòè÷åñêè áåç ìîíèòîðèíãà.
Ïðåèìóùåñòâî ÍÌà â ïðîôëàêòèêå è ëå÷åíèè îñòðîãî ÂÒÝ áûëî ïîêàçàíî ìíîãèìè
èññëåäîâàíèÿìè.Ïðè îñòðîì ÂÒÝ ÍÌà íàçíà÷àåòñÿ â ïåðâûå 5-10 äíåé, ïîñëå ÷åãî
íàçíà÷àåòñÿ àíòàãîíèñò âèòàìèíà Ê, íàïðèìåð êóìàðèí (âàðôàðèí). Ìíîãî÷èñëåííûìè
êëèíè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿìè áûëè óñòàíîâëåíû çíà÷åíèÿ îïòèìàëüíîé
èíòåíñèâíîñòè (ìåæäóíàðîäíîå íîðìàëèçîâàííîå îòíîøåíèå INR 2,0-3,0) è
îïòèìàëüíûå ñðîêè ëå÷åíèÿ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíåíèå
àíòàãîíèñòîâ âèò Ê äëÿ ïîääåðæàíèÿ INR< 2,5. Ïðè òàêèõ çíà÷åíèÿõ INR ðèñê
ðåöèäèâà è âåðîÿòíîñòü êðîâîòå÷åíèÿ íåçíà÷èòåëüíû. Ëîêàëüíûé òðîìáîëèçèñ ÷åðåç
êàòåòåð - íîâûé ïîäõîä ëå÷åíèÿ, êîòîðûé âûçûâàåò áîëüøèå íàäåæäû. Ê ñîæàëåíèþ,
ýôôåêòèâíîñòü ýòîãî ìåòîäà ëå÷åíèÿ, òðåáóþùåãî çíà÷èòåëüíûõ ñðåäñòâ, ïîêà íå
ïîòâåðæäåíà ðàíäîìèçèðîâàííûìè êëèíè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿìè.  íàñòîÿùåå âðåìÿ
èññëåäóåòñÿ ðîëü íåêîòîðûõ íîâûõ ìåäèêàìåíòîâ â ïðîôèëàêòèêå è ëå÷åíèè ÂÒÝ. Â
èõ ÷èñëå- ïðÿìîé èíãèáèòîð òðîìáèíà, èíãèáèòîðû ôàêòîðà Õà, èíãèáèòîðû ôàêòîðà
VIIà è òêàíåâîãî ôakòoðà. Íåäàâíî çàâåðøåíî êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ôàçû III äâóõ
èç ýòèõ ìåäèêàìåíòîâ - ñèíòåòè÷åñêîãî ïåíòàñàõàðèäà (fondaparinux) è ñèíòåòè÷åñêîãî
èíãèáèòîðà òðîìáèíà ((xi)megalatran), â êîòîðûõ áûëî ïîêàçàíî ïðåèìóùåñòâî ýòèõ
ìåäèêàìåíòîâ íàä ÍÌà â ïëàíå ïðîôèëàêòèêè, è ðàâíûå ðåçóëüòàòû â ïëàíå ëå÷åíèÿ
ÂÒÝ.
1
2.
ÊÎÐÐÅÊÖÈß
ÃÅÌÎÊÎÀÃÓËßÖÈÈ
È
ÔÈÁÐÈÍÎËÈÇÀ
ÏÐÈ
ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈÈ ÏËÀÇÌÀÔÅÐÅÇÀ Ó ÁÎËÜÍÛÕ ÃÅÌÎÁËÀÑÒÎÇÀÌÈ
Ëîêòèí Å.Ì., Ïîñïåëîâà Ò.Â., Øïàãèíà Ë.À., Ìèøåíèí À.Â., Øïàãèí È.Ñ.
Íîâîñèáèðñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Ãîðîäñêîé ãåìàòîëîãè÷åñêèé
öåíòð, ÌÓÇ ÃÊÁ ¹2, Íîâîñèáèðñê.
Çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ êðîâåòâîðíîé è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû – ëåéêîçû
è ëèìôîìû – ïî ñâîåé ñóùíîñòè õàðàêòåðèçóþòñÿ îáùèìè äëÿ âñåõ ôîðì
çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ïðèçíàêàìè, è ðàçâèâàþòñÿ íà îñíîâå
ïàòîôèçèîëîãè÷åñêèõ çàêîíîìåðíîñòåé, èìåþùèõ îáùåå çíà÷åíèå äëÿ ñîëèäíûõ
îïóõîëåé, íî â òî æå âðåìÿ îáëàäàþò ðÿäîì îñîáåííîñòåé (Íàõèìîâ Å.È. 1987ã.) è â
áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ñîïðîâîæäàþòñÿ íàðóøåíèåì ãåìîêîàãóëÿöèè è ôèáðèíîëèçà,
à òàêæå âûðàæåííûìè êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè çàáîëåâàíèÿ.
Öåëüþ ðàáîòû ÿâèëîñü èçó÷åíèå íàðóøåíèé ãåìîêîàãóëÿöèè è ôèáðèíîëèçà ó
áîëüíûõ ãåìîáëàñòîçàìè è îöåíêà ýôôåêòèâíîñòè ìåòîäîâ êîððåêöèè äàííîãî
ñîñòîÿíèÿ.
Íàìè ïðîâåäåíî èññëåäîâàíèå ñèñòåìû ãåìîñòàçà ó 58 áîëüíûõ ãåìîáëàñòîçàìè
(íåõîäæêèíñêèìè ëèìôîìàìè, îñòðûìè ëåéêîçàìè, ëèìôîãðàíóëåìàòîçîì) è îöåíåíà
ýôôåêòèâíîñòü êîððåêöèè íàðóøåíèé êîàãóëÿöèè è ôèáðèíîëèçà ïðè èñïîëüçîâàíèè
ïëàçìàôåðåçà. Ó 94% áîëüíûõ, ïîñòóïèâøèõ íà ëå÷åíèå â ãîðîäñêîé
ãåìàòîëîãè÷åñêèé öåíòð, áûëî âûÿâëåíî: óìåíüøåíèå ÷èñëà òðîìáîöèòîâ íà ôîíå
ñíèæåíèÿ èõ àäãåçèâíî- àãðåãàöèîííîé àêòèâíîñòè, ñíèæåíèå óðîâíÿ ôèáðèíîãåíà,
ñíèæåíèå ñóììàðíîé àêòèâíîñòè ïëàçìåííûõ ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ, à òàêæå
ñóùåñòâåííûé ðîñò ñîäåðæàíèÿ ïðîäóêòîâ äåãðàäàöèè ôèáðèíà è ôèáðèíîãåíà,
îáëàäàþùèõ àíòèêîàãóëÿíòíûìè ñâîéñòâàìè. Âûñîêèå ïðÿìûå êîððåëÿöèîííûå ñâÿçè
ìåæäó ïîêàçàòåëÿìè ãåìîñòàçèîãðàìì è êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè ÄÂÑ-ñèíäðîìà
ÿâèëèñü ïðåäïîñûëêîé ê èñïîëüçîâàíèþ ïëàçìàôåðåçà â êîìïëåêñå òåðàïåâòè÷åñêèõ
ìåðîïðèÿòèé ó áîëüíûõ ãåìîáëàñòîçàìè. Îäíîêðàòíûé îáú¸ì ýêñôóçèè ñîñòàâëÿë
450-500 ìë, â çàâèñèìîñòè îò ñòàòóñà áîëüíîãî è äàííûõ ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé,
êðàòíîñòü ñåàíñîâ 4-7. Ýêñôóçèðîâàííûå îáúåìû áåëêîâûõ êîìïîíåíòîâ ïëàçìû
àäåêâàòíî âîñïîëíÿëèñü äîíîðñêîé ñâåæåçàìîðîæåííîé ïëàçìîé (íà 60-70% îò
îáúåìà óäàëåííîé ïëàçìû), àëüáóìèíîì (10-20%), êîëëîèäíî-êðèñòàëîèäíûìè
ðàñòâîðàìè (10-20%).
Êîððåãèðóþùèé ýôôåêò ïëàçìàôåðåçà ïðîÿâèëñÿ â êëèíè÷åñêîì óëó÷øåíèè
ñîñòîÿíèÿ áîëüíûõ, ïîâûøåíèè àãðåãàöèîííûõ ñâîéñòâ òðîìáîöèòîâ, íîðìàëèçàöèè
ïëàçìåííûõ ôàêòîðîâ ñâ¸ðòûâàíèÿ, ÷òî ïîçâîëÿåò ðåêîìåíäîâàòü åãî èñïîëüçîâàíèå
â ëå÷åíèè áîëüíûõ ãåìîáëàñòîçàìè.
2
Ïðîáëåìû òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà
1.
ÀËËÎÃÅÍÍÀß ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈß ÃÅÌÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÑÒÂÎËÎÂÛÕ
ÊËÅÒÎÊ Ó ÂÇÐÎÑËÛÕ ÏÀÖÈÅÍÒÎÂ Â ÃÎÑÏÈÒÀËÅ ÍÀÖÈÎÍÀËÜÍÎÃÎ
ÓÍÈÂÅÐÑÈÒÅÒÀ, ÎÑËÎ, ÍÎÐÂÅÃÈß.
Brinch L.1, Egeland T.2, Albrechtsen D.3, Evensen S.A.1, Gedde-Dahl T.1, Tjonnfjord G.1
1
Ñåêöèÿ ãåìàòîëîãèè, ìåäèöèíñêîå îòäåëåíèå, 2 Èíñòèòóò Èììóíîëîãèè è
3
Îòäåëåíèå õèðóðãèè, Íàöèîíàëüíûé óíèâåðñèòåòñêèé ãîñïèòàëü, Îñëî, Íîðâåãèÿ.
Íàñåëåíèå Íîðâåãèè ñîñòàâëÿåò îêîëî 4,5 ìèëëèîíà ÷åëîâåê. Àëëîãåííûå òðàíñïëàíòàöèè
ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê öåíòðàëèçîâàíû â Ãîñïèòàëå Íàöèîíàëüíîãî Óíèâåðñèòåòà,
Îñëî, êîòîðûé ïðîâîäèò òðàíñïëàíòàöèè êàê âçðîñëûì, òàê è äåòÿì. Ïåðâàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ
áûëà ïðîâåäåíà â 1976 ãîäó, ìåæäó 1981 è 1985 ãîäàìè áûëî îñóùåñòâëåíî îãðàíè÷åííîå
êîëè÷åñòâî ïðîöåäóð, â îñíîâíîì ïàöèåíòàì ñ ïîçäíèìè ñòàäèÿìè ëåéêîçîâ. Ñ 1985ã âñòóïèëà
â äåéñòâèå Íîðâåæñêàÿ ïðîãðàììà ïî àëëîãåííûì òðàíñïëàíòàöèÿì è ìåæäó íîÿáðåì 1985 ã.
è èþíåì 2003 ã. áûëî ïðîâåäåíî 350 òðàíñïëàíòàöèé ó âçðîñëûõ è îêîëî 150 ó äåòåé.
Íîðâåæñêàÿ ïðîãðàììà àëëîãåííûõ òðàíñïëàíòàöèé ñòâîëîâûõ êëåòîê êîîðäèíèðóåòñÿ ãðóïïîé
ïðåäñòàâèòåëåé èç ãåìàòîëîãè÷åñêèõ îòäåëåíèé ïÿòè óíèâåðñèòåòñêèõ ãîñïèòàëåé, êîòîðûå
êîíñóëüòèðóþò Öåíòðàëüíûå Îðãàíû Çäðàâîîõðàíåíèÿ Íîðâåãèè ïî îïðåäåëåíèþ ïîêàçàíèé,
äåÿòåëüíîñòè, íîâûì íàïðàâëåíèÿì ðàçâèòèÿ è ïðîãíîçàì ïî áóäóùèì ïîòðåáíîñòÿì. Ìû
÷åòêî ñëåäîâàëè ðàçëè÷èÿì ìåæäó óñòàíîâëåííûìè è ðàçâèâàþùèìèñÿ ïîêàçàíèÿìè è ó íàñ
íå âîçíèêàëî íåîáõîäèìîñòè îòäàâàòü ïðèîðèòåò óñòàíîâëåííûì ïîêàçàíèÿì è ìåòîäàì èç-çà
îãðàíè÷åííîãî äîñòóïà ê ðåñóðñàì. Ýòî îáúÿñíÿåò äîñòàòî÷íî íèçêîå êîëè÷åñòâî
òðàíñïëàíòàöèé ïî ñðàâíåíèþ ñ íåêîòîðûìè äðóãèìè ñòðàíàìè çàïàäíîé Åâðîïû.
Äåÿòåëüíîñòü áûëà äîñòàòî÷íî îãðàíè÷åíà â òå÷åíèå ïåðâûõ íåñêîëüêèõ ëåò, íî ïîñòåïåííî
âûðîñëà ñ 1990 ã., êîãäà áûëà ïðîâåäåíà ïåðâàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ îò íåðîäñòâåííîãî äîíîðà. Â
íàñòîÿùåå âðåìÿ ýòà àêòèâíîñòü äåðæèòñÿ íà óðîâíå îêîëî 35 òðàíñïëàíòàöèé â ãîä äëÿ
âçðîñëûõ è îêîëî 15 äëÿ äåòåé.  òå÷åíèå ïîñëåäíèõ 2-3 ëåò ïðîâåäåíî îãðàíè÷åííîå
êîëè÷åñòâî òðàíñïëàíòàöèé ñ íåìèåëîàáëàòèâíûì êîíäèöèîíèðîâàíèåì.
Îñíîâíûå ïîêàçàíèÿ – ÕÌË â I õðîíè÷åñêîé ôàçå, ÎÌË, ÎËË, ÌÄÑ, òÿæåëûå àïëàñòè÷åñêèå
àíåìèè, íåñêîëüêî ïàöèåíòîâ ñ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé, ïåðâè÷íûì ìèåëîôèáðîçîì,
ïàðîêñèçìàëüíîé íî÷íîé ãåìîãëîáèíóðèåé.
Äëÿ áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ ìû èñïîëüçîâàëè è ïðîäîëæàåì èñïîëüçîâàòü ðåæèì
êîíäèöèîíèðîâàíè Áóñóëüôàí+Öèêëîôîñôàí è Öèêëîñïîðèí À è êîðîòêèå êóðñû Ìåòîòðåêñàòà
äëÿ ïðîôèëàêòèêè ÐÒÏÕ. Ìû íå èñïîëüçóåì Ò-êëåòî÷íóþ äåïëåöèþ.
Ñðåäíèé âîçðàñò âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ îêîëî 40 ëåò (êîëåáàíèÿ 15-61) è ñðåäíÿÿ îáùàÿ 10ëåòíÿÿ âûæèâàåìîñòü îêîëî 55-60% äëÿ âñåé ïîïóëÿöèè, âêëþ÷àÿ ñìåðòíîñòü ñâÿçàííóþ ñ
ëå÷åíèåì îêîëî 25-30%. Îáùàÿ âûæèâàåìîñòü ó ïàöèåíòîâ, ïðîòðàíñïëàíòèðîâàííûõ îò
ðîäñòâåííîãî äîíîðà äîñòîâåðíî ëó÷øå, ÷åì ó ðåöèïèåíòîâ íåðîäñòâåííûõ äîíîðîâ. Âîçìîæíî,
ýòî îáúÿñíÿåòñÿ áîëüøèì ÷èñëîì ïàöèåíòîâ âûñîêîãî ðèñêà â ãðóïïå íåðîäñòâåííûõ
òðàíñïëàíòàöèé, â êîòîðîé íàáëþäàëñÿ áîëåå âûñîêèé óðîâåíü òåðàïèÿ-ñâÿçàííûõ ñìåðòåëüíûõ
èñõîäîâ, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ïðîòðàíñïëàíòèðîâàííûõ îò ðîäñòâåííûõ äîíîðîâ.
3
2.
ÍÎÂÛÅ
ÑÒÐÀÒÅÃÈÈ Â
ÃÅÌÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÊËÅÒÎÊ.
ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ
ÑÒÂÎËÎÂÛÕ
Ñàâ÷åíêî Â.Ã.
Ãåìàòîëîãè÷åñêèé íàó÷íûé öåíòð ÐÀÌÍ, Ìîñêâà.
Êëàññè÷åñêàÿ àëëîãåííàÿ ÒÊÌ ïî äàííûì ÃÍÖ ÐÀÌÍ ïîçâîëÿåò ïåðåæèòü 12 ëåò áåç
ðåöèäèâà çàáîëåâàíèÿ 58% áîëüíûõ â õðîíè÷åñêîé ôàçå ÕÌË (n=43) è 46% áîëüíûõ ÎÌË
â ïåðâîé ðåìèññèè (n=32).  òå÷åíèå 10 ëåò â íàøåì öåíòðå äëÿ áîëüíûõ ëåéêîçàìè èç
ãðóïïû êðàéíå íåáëàãîïðèÿòíîãî ïðîãíîçà ðàçðàáàòûâàþòñÿ íîâûå ïîäõîäû â ëå÷åíèè: 1)
àäîïòèâíàÿ èììóíîòåðàïèÿ ëèìôîöèòàìè äîíîðà; 2) íåìèåëîàáëàòèâíàÿ ÒÊÌ (íåà-ÒÊÌ).
Òðàíñôóçèè ëèìôîöèòîâ äîíîðà (ÒËÄ) ïðè ðåöèäèâå ëåéêîçà ïîñëå àëëîãåííîé ÒÊÌ â
íàøåé êëèíèêå ïðèìåíÿþòñÿ ñ 1993 ãîäà. Çà 10 ëåò èõ ïðîâåëè 14 áîëüíûì: 2 – ÎËË, 6 –
ÎÌË, 5 – ÕÌË, 1- ÕÌÌË. ÒËÄ îñóùåñòâëÿëè: 1) îäèí ðàç â äâå íåäåëè (3 ðàçà), çàòåì ñ èíòåðâàëîì â 2 ìåñ (6 ðàç); 2) 1 ðàç â íåäåëþ (4 ðàçà). Èõ ïðîâîäèëè ïðè ðåöèäèâå ÎË
áåç ïðåäøåñòâóþùåé õèìèîòåðàïèè (ÕÒ), èëè ïîñëå äîñòèæåíèÿ ïîëíîé ðåìèññèè (ÏÐ),
èëè ÷åðåç íåäåëþ ïîñëå ÕÒ â ïåðèîä ìèåëîòîêñè÷åñêîãî àãðàíóëîöèòîçà, - ñ èëè áåç
èíòåðëåéêèíà-2 â äîçå 2-6 ìëí åä íà ââåäåíèå. Õèìåðèçì îïðåäåëÿëè ñ ïîìîùüþ ìåòîäîâ
ÏÖÐ (àìïëèôèêàöèÿ ãèïåðâàðèàáåëüíûõ ó÷àñòêîâ ÄÍÊ) è FISH (íà öåíòðîìåðíûå ó÷àñòêè
X è Y õðîìîñîì).
Íè ó îäíîãî áîëüíîãî ñ ÎËË ýôôåêò íå áûë äîñòèãíóò. Ïîâòîðíàÿ ðåìèññèÿ ïîëó÷åíà ó
áîëüíîãî ÕÌÌË (+14 ìåñ). Èç 6 áîëüíûõ ñ ðåöèäèâîì ÎÌË ó 5 (83%) òàêæå áûëà
äîñòèãíóòà ïîâòîðíàÿ ÏÐ. Åå ïðîäîëæèòåëüíîñòü ó äâóõ áîëüíûõ ñîñòàâèëà 27 è 50 ìåñ. Ê
ñîæàëåíèþ, îáå áîëüíûå ïîãèáëè: îäíà îò ðåöèäèâà ÎÌË, âòîðàÿ – îò âòîðîé îïóõîëè
(ëèìôîñàðêîìû èç Â-êëåòîê, ïðèíàäëåæàâøèõ åå ñîáñòâåííîìó êðîâåòâîðåíèþ). Â òðåõ
äðóãèõ ñëó÷àÿõ ýôôåêò îò ÒËÄ áûë ïîëó÷åí íåäàâíî: ÏÐ ñîõðàíÿåòñÿ 3, 2,5 è 2 ìåñ. Â
ìîìåíò ðåöèäèâà ó âñåõ áîëüíûõ áûë çàðåãèñòðèðîâàí ñìåøàííûé õèìåðèçì., à ïîñëå
ÒÄË âîññòàíàâëèâàëñÿ ïîëíûé äîíîðñêèé õèìåðèçì. ÏÐ ñ âîçâðàòîì ïîëíîãî äîíîðñêîãî
õèìåðèçìà äîñòèãíóòà ó 3 áîëüíûõ ÕÌË èç 5 (60%). Ïðîäîëæèòåëüíîñòü âòîðîé ÏÐ ó íèõ
ñîñòàâëÿåò 6,5 ëåò, 2 ãîäà è 4 ìåñ. ÏÐ ïîñëå ÒÄË áûëè çàôèêñèðîâàíû òîëüêî ó òåõ áîëüíûõ,
êîòîðûì ïåðåëèâàëè çà êàæäóþ òðàíñôóçèþ áîëåå 1õ10^8 ëô/êã (1,2-1,4 õ10^8 ëô/êã),
ñóììàðíî - 7,5 (4,7-10,5) õ10^8 ëô/êã, ÷òî çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàëî ýòè ïîêàçàòåëè ïðè
îòñóòñòâèè ýôôåêòà ÒÄË (ñîîòâåòñòâåííî, 0,6-0,9 õ10^8 ëô/êã è 2,8 õ10^8 ëô/êã).
Íåà-ÒÊÌ â íàøåì öåíòðå èñïîëüçóåòñÿ ñ 1999 ãîäà (Ôëþäàðà+ìèåëîñàí-+ÀÒÃ èëè
öèêëîôîñôàí). Åå âûïîëíèëè 15 áîëüíûì â âîçðàñòå îò 18 äî 52 ëåò (ìåäèàíà-42 ã) ñ
ðåöèäèâàìè ÎÌË, ñ òÿæåëîé ñîïóòñòâóþùåé ïàòîëîãèåé, ÌÄÑ ñ íåáëàãîïðèÿòíûìè
õðîìîñîìíûìè àíîìàëèÿìè.  5 ñëó÷àÿõ ÌÄÑ (3 - ñ ìîíîñîìèåé 7) ÒÊÌ ñòàëà ïåðâûì
ýòàïîì ëå÷åíèÿ. 4 áîëüíûõ ïîãèáëè íà ñðîêå îò 1 äî 3 ìåñ îò ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ,
äâîå – îò íåïðèæèâëåíèÿ òðàíñïëàíòàòà. Äåâÿòü áîëüíûõ æèâû â ïîëíîé ðåìèññèè â
òå÷åíèå 1,5 – 36 ìåñ. Áåññîáûòèéíàÿ âûæèâàåìîñòü áîëüíûõ ñ êðàéíå íåáëàãîïðèÿòíûìè
ôàêòîðàìè ïðîãíîçà ñîñòàâèëà â òå÷åíèå òðåõ ëåò - 42%, ÷òî ìîæåò ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê
èñêëþ÷èòåëüíî ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò íåà-ÒÊÌ.
4
3.
ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ
ÂÎÑÑÒÀÍÎÂËÅÍÈß
ÏÎÑÒÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÎÍÍÎÌ ÏÅÐÈÎÄÅ.
ÃÅÌÎÏÎÝÇÀ
Â
Àôàíàñüåâ Á.Â.
ÑÏáÃÌÓ èì.àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
Òðàíñïëàíòàöèÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (ÒÃÑÊ) ÿâëÿåòñÿ ýôôåêòèâíûì
ìåòîäîì ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ, îíêîëîãè÷åñêèõ, àóòîèììóííûõ è
ãåíåòè÷åñêèõ áîëåçíåé. Îòíîñèòåëüíî âûñîêàÿ ëåòàëüíîñòü, ñâÿçàííàÿ ñ ïåðèîäîì
öèòîïåíèè, îãðàíè÷èâàåò áîëåå øèðîêîå èñïîëüçîâàíèå ÒÃÑÊ.
Îñíîâíûìè ôàêòîðàìè, âëèÿþùèìè íà ñêîðîñòü âîññòàíîâëåíèÿ ãåìîïîýçà, ÿâëÿþòñÿ
ôàêòîðû, ñâÿçàííûå ñ ïàöèåíòîì: âîçðàñò, äèàãíîç, ñòàäèÿ çàáîëåâàíèÿ, ñîñòîÿíèå íà
ìîìåíò ÒÃÑÊ, íàëè÷èåì â êîñòíîì ìîçãå ðàêîâûõ êëåòîê è ôèáðîçíîé òêàíè,
îñîáåííîñòÿìè ïðåäøåñòâóþùåé õèìèî- è ëó÷åâîé òåðàïèè, ÖÌÂ-èíôåêöèÿ.
Êà÷åñòâåííûå è êîëè÷åñòâåííûå õàðàêòåðèñòèêè òðàíñïëàíòàòà, òàêæå, â çíà÷èòåëüíîé
ñòåïåíè îïðåäåëÿþò âîññòàíîâëåíèå êðîâåòâîðåíèÿ: èñòî÷íèê ÃÑÊ ( êîñòíûé ìîçã,
êðîâü, àóòî-, àëëî-, ïóïîâèííàÿ êðîâü, ðîäñòâåííûå, íåðîäñòâåííûå, âîçðàñò äîíîðà,
âðåìÿ îò ìîìåíòà ïîëó÷åíèÿ äî ÒÃÑÊ, îñîáåííîñòè ìàíèïóëÿöèé ñ ÃÑÊ ex vivo, ÖÌÂ+),
ñòåïåíü èììóíîëîãè÷åñêîé ñîâìåñòèìîñòè, âëèÿþùåé íà ÐÒÏÕ, ïðàéìèðîâàíèå
òðàíñïëàíòàòà ÊÑÔ, êîëè÷åñòâî ÿäðîñîäåðæàùèõ êëåòîê, CD 34+ êëåòîê, ÊÎÅ-ÃÝÌÌ,
ÊÎÅ-ÃÌ, ÊÎÅ-Ý. Õàðàêòåð ðåæèìà êîíäèöèîíèðîâàíèÿ (ìèåëîàáëàòèâíûé,
íåìèåëîàáëàòèâíûé) è ïðîòîêîëîâ âåäåíèÿ â ïåðèîäå ïîñëå ÒÃÑÊ òàêæå îïðåäåëÿþò
îñîáåííîñòè âîññòàíîâëåíèÿ ãåìîïîýçà.
Àëëîãåííàÿ ÒÃÑÊ ïðîèçâåäåíà ó 79 ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå îò 2 äî 65 ëåò: àëëî-ÒÊÌ –
47 áîëüíûõ, àëëî-ÒÏÑÊÊ– 32 áîëüíîé. Ïðè ÎÌË – 17 áîëüíûõ; ÌÄÑ– 3 áîëüíûõ;
ÎËË – 30 áîëüíûõ; ÕÌË – 15 áîëüíûõ; ÀÀ, òÿæåëàÿ ñòåïåíü – 7 áîëüíûõ; ëèìôîìà
Õîäæêèíà (ËÕ) –1 áîëüíîé, çëîêà÷åñòâåííàÿ ëèìôîìà (ÇË) – 2 áîëüíûõ, ñîëèäíûå
îïóõîëè – 3 áîëüíûõ, ãèïåðýîçèíîôèëüíûé ñèíäðîì – 1 áîëüíîé. Àóòîëîãè÷íàÿ ÒÃÑÊ
âûïîëíåíà ó 180 ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå îò 4 äî 65 ëåò: àóòî-ÒÊÌ – 89 áîëüíûõ, àóòîÒÏÑÊÊ+ ÒÊÌ– 91 áîëüíîé. Èç íèõ ïðè ÎÌË – 15 áîëüíûõ, ÎËË – 12 áîëüíûõ, ÕÌË–
1 áîëüíîé; ÇË – 30 áîëüíûõ, ÌÌ-31 áîëüíîé, ËÕ – 35 áîëüíûõ, ñîëèäíûå îïóõîëè –
48 áîëüíûõ, ðàññåÿííûé ñêëåðîç - 3 áîëüíûõ. Ñèíãåííàÿ ÒÊÌ ïðèìåíåíà ó 3 áîëüíûõ.
Ïåðèîä öèòîïåíèè ïîñëå ÒÃÑÊ ìåíåå ïðîäîëæèòåëüíûé ïðè ìîëîäîì âîçðàñòå
ðåöèïèåíòà è äîíîðà, ñîñòîÿíèè ðåìèññèè è õîðîøåãî ñòàòóñà íà ìîìåíò ÒÃÑÊ,
ðàííèìè ñðîêàìè ÒÃÑÊ äî èñïîëüçîâàíèÿ áîëüøîãî êîëè÷åñòâà êóðñîâ õèìèî- è ëó÷åâîé
òåðàïèè, îòñóòñòâèè ÐÒÏÕ, ÖÌÂ-èíôåêöèè, èñïîëüçîâàíèè íåìèåëîàáëàòèâíîãî
ðåæèìà êîíäèöèîíèðîâàíèÿ, ïðàéìèðîâàíèè ÃÑÊ ÊÑÔ, âûñîêîì ñîäåðæàíèè â
òðàíñïëàíòàòå ÿäðîñîäåðæàùèõ êëåòîê è CD 34+ êëåòîê. Ïðèìåíåíèå ÊÑÔ â
ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì ïåðèîäå, èñòî÷íèê àëëîãåííûõ ÃÑÊ ( ðîäñòâåííûé,
íåðîäñòâåííûé), ðàçëè÷èå ïî ïîëó ìåæäó äîíîðîì è ðåöèïèåíòîì, ñóùåñòâåííî íå
âëèÿþò íà ñêîðîñòü âîññòàíîâëåíèÿ ãåìîïîýçà. Íåñîâìåñòèìîñòü ïî ÀÂÎ-ñèñòåìå ìîæåò
ïðèâîäèòü ê îòñðî÷åííîìó âîññòàíîâëåíèþ ýðèòðîïîýçà.
5
4. ÍÅÌÈÅËÎÀÁËÀÒÈÂÍÛÉ ÐÅÆÈÌ ÊÎÍÄÈÖÈÎÍÈÐÎÂÀÍÈß ÏÐÈ
ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÅ È ÎÑÒÅÎÌÈÅËÎÔÈÁÐÎÇÅ.
Zander A.R., Çàáåëèíà T., Ayuk F., Schieder H., Fehse B., Kroger N.
Óíèâåðñèòåòñêèé ãîñïèòàëü Ãàìáóðã-Ýïïåíäîðô, Ãàìáóðã, Ãåðìàíèÿ.
Âûñîêîäîçíàÿ òåðàïèÿ ñ ïîñëåäóþùåé àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèåé êîñòíîãî
ìîçãà îò ñîâìåñòèìîãî äîíîðà ìîæåò ïðèâîäèòü ê èçëå÷åíèþ ëåéêîçîâ è äðóãèõ
ãåìàòîëîãè÷åñêèõ îïóõîëåé.
Èñïîëüçîâàíèå àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèè â ýòèõ îáëàñòÿõ ëèìèòèðóþòñÿ
ñìåðòíîñòüþ, ñâÿçàííîé ñ òðàíñïëàíòàöèåé.
Âíåäðåíèå íåìèåëîàáëàòèâíûõ ðåæèìîâ êîíäèöèîíèðîâàíèÿ, êîòîðûå
îñíîâûâàþòñÿ ìåíüøå íà öèòîðåäóêòèâíîì ýôôåêòå è áîëüøå íà
èììóíîòåðàïåâòè÷åñêîì àñïåêòå òðàíñïëàíòàöèè, ïðåäïîëàãàåò äàëüíåéøåå
ðàñøèðåíèå èñïîëüçîâàíèÿ ýòîãî âèäà òåðàïèè äëÿ äðóãèõ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ
îïóõîëåé.
Ìû ïðîàíàëèçèðîâàëè ðåçóëüòàòû òðàíñïëàíòàöèé îò ñîâìåñòèìûõ
íåðîäñòâåííûõ äîíîðîâ ó 31 ïàöèåíòà ñ II/III ñòàäèÿìè ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû
ïîñëå íåìèåëîàáëàòèâíîãî ðåæèìà êîíäèöèîíèðîâàíèÿ ñ ôëþäàðàáèíîì (90 –
180 ìã/ì2), ìåëôàëàíîì (100-140 ìã/ì2) è àíòèòèìîöèòàðíûì ãëîáóëèíîì (ATG,
3 õ 10-20ìã/êã). Ïîëíûé äîíîðñêèé õèìåðèçì îïðåäåëÿëñÿ ó âñåõ
îáñëåäîâàííûõ ïàöèåíòîâ íà 40-îé äåíü. Îñòðàÿ ÐÒÏÕ II - IV ñòåïåíåé
íàáëþäàëàñü ó 17 (57%) è III ñòåïåíü ó 7 (23%) ïàöèåíòîâ. Âåðîÿòíîñòü
ñìåðòíîñòè, ñâÿçàííîé ñ òðàíñïëàíòàöèåé â òå÷åíèå ãîäà ñîñòàâèëà 27%.
Äâóõëåòíÿÿ îáùàÿ è áåññîáûòèéíàÿ âûæèâàåìîñòü ñîñòàâèëà 46 è 36 %.
Íåìèåëîàáëàòèâíûå ðåæèìû êîíäèöèîíèðîâàíèÿ îáåñïå÷èâàþò ñòîéêîå
ïðèæèâëåíèå è çíà÷èòåëüíîå ñíèæåíèå ðèñêà îðãàíîòîêñè÷íîñòè, ñâÿçàííîé ñ
òðàíñïëàíòàöèåé â êîãîðòå ïðåäëå÷åííûõ ïàöèåíòîâ.
10 ïàöèåíòîâ ñ îñòåîìèåëîôèáðîçîì ïîëó÷èëè ðåæèì êîíäèöèîíèðîâàíèÿ
Áóñóëüôàí 10 ìã/êã, Ôëþäàðàáèí 6õ30 ìã/ì2, ATG 3õ20 ìã/êã ñ ïîñëåäóþùåé
òðàíñïëàíòàöèåé îò ðîäñòâåííîãî èëè íåðîäñòâåííîãî äîíîðà. Ïðèæèâëåíèå
çàðåãèñòðèðîâàíî ó âñåõ ïàöèåíòîâ, ïîëíûé õèìåðèçì îïðåäåëÿëñÿ íà 100-é
äåíü. Ñìåðòíîñòü, ñâÿçàííàÿ ñ òðàíñïëàíòàöèåé, ñîñòàâèëà 10%. Ìàêñèìàëüíûé
ïåðèîä ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîãî íàáëþäåíèÿ â ïîëíîé ðåìèññèè ñîñòàâèë 2,5
ãîäà. Íåìèåëîàáëàòèâíûå ðåæèìû êîíäèöèîíèðîâàíèÿ ìîãóò óñïåøíî
ïðèìåíÿòüñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû è îñòåîìèåëîôèáðîçà.
6
5.
ÏÐÎÃÍÎÑÒÈ×ÅÑÊÎÅ ÇÍÀ×ÅÍÈÅ ÂÎÑÑÒÀÍÎÂËÅÍÈß ×ÈÑËÀ
ËÈÌÔÎÖÈÒÎÂ ÏÎÑËÅ ÍÅÐÎÄÑÒÂÅÍÍÎÉ ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ
ÃÅÌÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÊËÅÒÎÊ Â ÎÖÅÍÊÅ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÕ
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÎÂ.
Âàâèëîâ Â.1, Çàáåëèíà T.2, Kroger N.2, Fehse B.2, Fehse N.2, Ìèõàéëîâà Í.1,
Àôàíàñüåâ Á.1, Zander A.R.2
1
ÑÏáÃÌÓ èì. àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã,
2
Óíèâåðñèòåòñêèé ãîñïèòàëü Ãàìáóðã-Ýïïåíäîðô, Ãàìáóðã, Ãåðìàíèÿ.
Ñêîðîñòü âîññòàíîâëåíèÿ àáñîëþòíîãî ÷èñëà ëèìôîöèòîâ ïîñëå àóòîëîãè÷íîé è
àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (ÒÃÑÊ) ÿâëÿåòñÿ
îäíèì èç âàæíåéøèõ ôàêòîðîâ, ïîçâîëÿþùèì ïðîãíîçèðîâàòü ýôôåêòèâíîñòü
òðàíñïëàíòàöèè ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íûìè ãåìàòîëîãè÷åñêèìè è íåãåìàòîëîãè÷åñêèìè
îïóõîëÿìè.
Ìû ïðîâåëè ðåòðîñïåêòèâíûé àíàëèç 168 àëëîãåííûõ íåðîäñòâåííûõ ÒÃÑÊ ó 163
âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, âûïîëíåííûõ â îòäåëåíèÿõ òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà
Ãàìáóðãà è Ñàíêò-Ïåòåðáóðãà â 1993-2003 ãîäàõ. 73 ïàöèåíòà ñòðàäàëè ÕÌË, 44 –
îñòðûìè ëåéêîçàìè, 18 – ìèåëîìíîé áîëåçíüþ, 14 – ÌÄÑ è 13 – äðóãèìè
ãåìàòîáëàñòîçàìè. Ìåäèàíà íàáëþäåíèÿ ñîñòàâèëà 211 äíåé (21-2593 äíÿ).  êà÷åñòâå
êðèòåðèÿ ëèìôîèäíîãî âîññòàíîâëåíèÿ áûë ïðèíÿò óðîâåíü àáñîëþòíîãî ÷èñëà
ëèìôîöèòîâ 500/ìêë è áîëåå ÷åðåç 1 ìåñÿö ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè (20-43 äíÿ, â
ñðåäíåì – 29 äíåé).
Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ ÷åðåç 4 íåäåëè ïîñëå ÒÃÑÊ ñîñòàâèë 457/ìêë (0-1980
êëåòîê). Ìû íàáëþäàëè ñòàòèñòè÷åñêè ëó÷øóþ îáùóþ è áåçðåöèäèâíóþ
âûæèâàåìîñòü (ð < .005 è p < .01, ñîîòâåòñòâåííî) ó ïàöèåíòîâ, äîñòèãøèõ ÷åðåç ìåñÿö
ïîñëå ÒÃÑÊ áîëåå 500 ëèìôîöèòîâ/ìêë. 4-õ ëåòíÿÿ îáùàÿ è áåçðåöèäèâíàÿ
âûæèâàåìîñòü ñîñòàâèëè ñîîòâåòñòâåííî 66,8% è 67,2% ó ïàöèåíòîâ ñ áûñòðûì
âîññòàíîâëåíèåì ëèìôîöèòîâ ïðîòèâ 41,6% è 32,6% ó ïàöèåíòîâ ñ çàìåäëåííûì
ëèìôîöèòàðíûì âîññòàíîâëåíèåì. Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ áûëî
ñòàòèñòè÷åñêè âûøå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ íåìèåëîàáëàòèâíîå êîíäèöèîíèðîâàíèå
ïî ñðàâíåíèþ ñ ìèåëîàáëàòèâíûì (576/ìêë ïðîòèâ 404/ìêë, ð = .01) è ó òåõ ïàöèåíòîâ,
ó êîòîðûõ àáëàòèâíîå êîíäèöèîíèðîâàíèå ïðîâîäèëîñü ñ èñïîëüçîâàíèåì ÀËÃ â äîçå
45 ìã/êã ïî ñðàâíåíèþ ñ 90 ìã/êã (636/ìêë ïðîòèâ 309/ìêë, ð < .0005). Ñðàâíåíèå
óðîâíÿ ëèìôîöèòîâ â çàâèñèìîñòè îò CMV-ñòàòóñà ïàöèåíòîâ ïîêàçàëî, ÷òî îí
ñòàòèñòè÷åñêè âûøå ó CMV-ïîëîæèòåëüíûõ (anti-CMV IgG+) ïàöèåíòîâ ïî ñðàâíåíèþ
ñ CMV-îòðèöàòåëüíûìè (anti-CMV IgG-): 521/ìêë ïðîòèâ 371/ìêë, ð < .05.
Àáñîëþòíîå êîëè÷åñòâî ëèìôîöèòîâ ÷åðåç 4 íåäåëè ïîñëå íåðîäñòâåííîé àëëî-ÒÃÑÊ
èìååò âûñîêîå ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå, è çàâèñèò îò èíòåíñèâíîñòè
êîíäèöèîíèðîâàíèÿ, äîçû ÀËà è CMV-ñòàòóñà ïàöèåíòà. Îïðåäåëåíèå êîëè÷åñòâà
ëèìôîöèòîâ íà 28-é äåíü ïîçâîëÿåò ïðîãíîçèðîâàòü êëèíè÷åñêèé ðåçóëüòàò
òðàíñïëàíòàöèè.
7
6. ÄÈÍÀÌÈÊÀ
ÌÈÅËÎÈÄÍÎÃÎ
È
ËÈÌÔÎÈÄÍÎÃÎ
ÂÎÑÑÒÀÍÎÂËÅÍÈß ÏÎÑËÅ ÀËËÎÃÅÍÍÎÉ ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ
ÊÎÑÒÍÎÃÎ ÌÎÇÃÀ (ÒÊÌ) Ñ ÐÀÇËÈ×ÍÛÌÈ ÐÅÆÈÌÀÌÈ
ÊÎÍÄÈÖÈÎÍÈÐÎÂÀÍÈß.
Âèíîãðàäîâà Î.À., Ñàâ÷åíêî Â.Ã., Äîìðà÷åâà Å.Â., Ëþáèìîâà Ë.Ñ.
Ãåìàòîëîãè÷åñêèé íàó÷íûé öåíòð ÐÀÌÍ, Ìîñêâà.
Ñ öåëüþ èçó÷åíèÿ êèíåòèêè âîññòàíîâëåíèÿ ðàçëè÷íûõ ëèíèé äîíîðñêîãî
êðîâåòâîðåíèÿ ìû îáñëåäîâàëè 6 áîëüíûõ îñòðûìè ëåéêîçàìè è õðîíè÷åñêèì
ìèåëîëåéêîçîì ïîñëå àëëîãåííîé ÒÊÌ îò äîíîðîâ-ñèáëèíãîâ
ïðîòèâîïîëîæíîãî ïîëà. Ó 5 ïàöèåíòîâ èñïîëüçîâàëè êëàññè÷åñêèé ðåæèì
êîíäèöèîíèðîâàíèÿ (áóñóëüôàí è öèêëîôîñôàí), 1 áîëüíîìó ïðîâåäåíî
êîíäèöèîíèðîâàíèå â íåìèåëîàáëàòèâíîì ðåæèìå, âêëþ÷àþùåå ôëþäàðàáèí,
áóñóëüôàí è àíòèòèìîöèòàðíûé ãëîáóëèí. Èñïîëüçîâàëè ìåòîä
ôëþîðåñöåíòíîé ãèáðèäèçàöèè in situ ñ ïðÿìûì çîíäîì ê öåíòðîìåðíûì
ó÷àñòêàì X/Y õðîìîñîì íà àñïèðàòàõ êîñòíîãî ìîçãà è öèòîëîãè÷åñêèõ
ïðåïàðàòàõ ëèìôîöèòîâ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. ×óâñòâèòåëüíîñòü ìåòîäà ïðè
ïîäñ÷åòå 600 èíòåðôàçíûõ êëåòîê ñîñòàâèëà 0,2%, ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ
ðåçóëüòàòîâ íå îáíàðóæåíî. Èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëèñü ÷åðåç 14 äíåé, 1, 2, 3,
6 è 12 ìåñ. ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè. Ó áîëüíûõ ñ ìèåëîàáëàòèâíûì ðåæèìîì
êîíäèöèîíèðîâàíèÿ äîíîðñêèé õèìåðèçì ñâûøå 90% (îò 91,2% äî 98,6%) áûë
äîñòèãíóò è â ìèåëîèäíîé è â ëèìôîèäíîé ëèíèÿõ ÷åðåç 1 ìåñÿö ïîñëå ÒÊÌ.
×åðåç 1 ãîä ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè êîëè÷åñòâî äîíîðñêèõ êëåòîê â îáåèõ
êëåòî÷íûõ ëèíèÿõ ó ýòèõ ïàöèåíòîâ óâåëè÷èëîñü äî 98-100%. Ó áîëüíîãî
ïîñëå íåìèåëîàáëàòèâíîãî ðåæèìà êîíäèöèîíèðîâàíèÿ ÷åðåç 1 ìåñÿö ïîñëå
ÒÊÌ ìèåëîèäíûé äîíîðñêèé õèìåðèçì äîñòèã 92%, â òî âðåìÿ êàê êîëè÷åñòâî
äîíîðñêèõ ëèìôîöèòîâ ñîñòàâëÿëî âñåãî 54%. ×åðåç 2 ìåñÿöà êîëè÷åñòâî
ëèìôîöèòîâ äîíîðà óâåëè÷èëîñü äî 72%, ÷åðåç 3 ìåñ. – äî 82%, è òîëüêî
÷åðåç 6 ìåñ. ïîñëå ÒÊÌ äîíîðñêèé ëèìôîèäíûé õèìåðèçì äîñòèã 94%.
Òàêèì îáðàçîì, èñïîëüçîâàíèå ðåæèìà êîíäèöèîíèðîâàíèÿ ñ ðåäóöèðîâàííîé
èíòåíñèâíîñòüþ ñîïðîâîæäàåòñÿ áîëåå ìåäëåííûì âîññòàíîâëåíèì äîíîðñêèõ
ëèìôîöèòîâ, à ñêîðîñòü ïðèæèâëåíèÿ äîíîðñêèõ ìèåëîèäíûõ êëåòîê íå
èçìåíÿåòñÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ ìèåëîàáëàòèâíûì ðåæèìîì.
8
7. ÌÎÍÈÒÎÐÈÍÃ ÂÎÑÑÒÀÍÎÂËÅÍÈß ÈÌÌÓÍÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ
ÏÀÖÈÅÍÒÎÂ ÏÎÑËÅ ÀËËÎÃÅÍÍÎÉ ÒÐÀÑÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ ÏÎ
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÀÌ ÏÐÎÒÎ×ÍÎÉ ÖÈÒÎÌÅÒÐÈÈ.
Çóåâà Å.Å., Ìîë÷àíîâà È.Â., Ìèðîâíîâà Ë.Ñ., Ôðåãàòîâà Ë.Ì., Àôàíàñüåâ Á.Â.,
Òîòîëÿí À.À.
ÑÏáÃÌÓ èì.àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
Âîññòàíîâëåíèå ãåìîïîýçà ïîñëå àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèè è óñïåøíîñòü
òðàíñïëàíòàöèè çàâèñÿò êàê îò êîëè÷åñòâà è êà÷åñòâà òðàíñïëàíòèðîâàííûõ
ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (ÃÑÊ), òàê è îò âîññòàíîâëåíèÿ èììóííîé
ñèñòåìû ïàöèåíòà. Èñòî÷íèêîì ÃÑÊ ìîæåò áûòü ïåðèôåðè÷åñêàÿ êðîâü äîíîðîâ
ÃÑÊ, ïîëó÷àâøèõ öèòîêèíîâóþ òåðàïèþ êîëîíèåñòèìóëèðóþùèìè ôàêòîðàìè.
Îäíàêî, ôóíêöèîíàëüíàÿ ñïîñîáíîñòü ÃÑÊ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè íå ñðàçó î÷åâèäíà
ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè â ñâÿçè ñ äîñòàòî÷íî áîëüøèì êîëè÷åñòâîì èíôóçèðóåìûõ
êëåòîê. Ñëåäîâàòåëüíî, äëÿ îáíàðóæåíèÿ äåôåêòà ïðèæèâëåíèÿ ÃÑÊ òðåáóåòñÿ
äëèòåëüíûé ïåðèîä íàáëþäåíèÿ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè.
 èññëåäîâàíèå âêëþ÷åíî 28 ïàöèåíòîâ, íàáëþäàâøèõñÿ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ 29
àëëîãåííûõ òðàíñïëàíàòöèé ÃÑÊ. Ñðåäíèé âîçðàñò îáñëåäóåìûõ ñîñòàâèë 19,74±
13,23 ãîäà. Ñðåäíèé âîçðàñò â ãðóïïå äî 21 ãîäà 13,05±5,0, â ãðóïïå ñòàðøå 21 ãîäà
– 34,7±14,0. Â ãðóïïó íàáëþäåíèÿ âîøëè áîëüíûå ÎËË (14), ÎÌË (5), ÀÀ (2), ÕÌË
(4), ðàêîì æåëóäêà (1), ÍÕË (1), ÁÕ (1), 1 ïàöèåíòêà ïîëó÷èëà òðàíñïëàíòàöèþ ÃÑÊ
êîñòíîãî ìîçãà è ïåôåðè÷åñêîé êðîâè. Ìîáèëèçàöèÿ ÃÑÊ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè
îñóùåñòâëåíà ââåäåíèåì G-CSF “Neupogen” (Hoffmann-La Roche), “Granocyte”
(Aventis). Çàáîð ÃÑÊ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè îñóùåñòâëÿëàñü ìåòîäîì öèòàôåðåçà ñ
ïîìîùüþ ñåïàðàòîðà Spectra “Gambro” íà ïÿòûé äåíü îò íà÷àëà ñòèìóëÿöèè. Ïðîöåíò
CD34+ êëåòîê îïðåäåëåí ñðàçó ïîñëå îêîí÷àíèÿ ïðîöåäóðû ëåéêàôåðåçà íà
ïðîòî÷íîì öèòîìåòðå DAKO Galaxy (Denmark) ñîãëàñíî ðåêîìåíäàöèÿì ISHAGE.
Ñðåäíåå êîëè÷åñòâî CD34+ êëåòîê, èíôóçèðîâàííûõ ïàöèåíòàì, ñîîòâåòñòâîâàëî
8,6±6,2*10 6 íà êã ìàññû òåëà. Äëÿ âûÿâëåíèÿ ñóáïîïóëÿöèé ëèìôîöèòîâ
ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè â ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûé ïåðèîä èñïîëüçîâàí
ìîäèôèöèðîâàííûé ìåòîä îêðàøèâàíèå-ëèçèñ-îòìûâêà.  êà÷åñòâå ñïåöèôè÷åñêèõ
àíòèòåë èñïîëüçîâàíû êîêòåéëè ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë íàáîðà Simultest Kit, Becton
Dickinson [BD].
Ïåðâûìè ëèìôîèäíûìè êëåòêàìè, èäåíòèôèöèðóåìûìè â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè
ïàöèåíòîâ ïîñëå àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèè áûëè íàòóðàëüíûå êèëëåðû.
Áîëüøèíñòâî Ò-êëåòîê áûëè CD8+, âåðîÿòíî, íåäîíîðñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ. Âëèìôîöèòû áûëè âûÿâëåíû â ïåðèîä ïîñëå 28 äíÿ íàáëþäåíèÿ. Õðîíîëîãè÷åñêèé
ïîðÿäîê ïîÿâëåíèÿ ñóáïîïóëÿöèé ëìôîöèòîâ â ïóëå öèðêóëèðóþùèõ ëèìôîöèòîâ áûë
ñõîäåí ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÃÑÊ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè èëè êîñòíîãî
ìîçãà.
9
8.
ÄÈÍÀÌÈÊÀ
ÏÐÎÄÓÊÖÈÈ
ÖÈÒÎÊÈÍÎÂ
ÈÌÌÓÍÎÑÓÏÐÅÑÑÈÂÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ.
ÍÀ
ÔÎÍÅ
Çàðàéñêèé Ì.È., Ìèõàéëîâà Í.Á., Èâàíîâà Í.Å., Çóáàðîâñêàÿ Ë.Ñ., Àôàíàñüåâ Á.Â.
ÑÏáÃÌÓ èì. àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
Ââåäåíèå. Ðàçâèòèå îñíîâíûõ îñëîæíåíèé àëëîãåííûõ òðàíñïëàíòàöèé ñòâîëîâûõ
ãåìîïîòè÷åñêèõ êëåòîê (àëëî-ÒÑÃÊ), òàêèõ êàê èììóííàÿ ñóïðåññèÿ è èíôåêöèè, â
îñíîâíîì îïðåäåëÿåòñÿ àêòèâíîñòüþ èììóííîé ñèñòåìû ïàöèåíòà. Â ýòîé ñâÿçè,
öåíòðàëüíàÿ ðîëü íåêîòîðûõ öèòîêèíîâ â ðàçâèòèè èììóííûõ íàðóøåíèé â
ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì ïåðèîäå íå ìîæåò áûòü íåäîîöåíåíà.
Öåëü èññëåäîâàíèÿ. Èçó÷åíèå óðîâíÿ ýêñïðåññèè èíòåðëåéêèíà (ÈË)-1-áåòà, -2, 6, -10 êàê ïðîãíîñòè÷åñêèõ ìàðêåðîâ ðàçâèòèÿ ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûõ îñëîæíåíèé.
Ìàòåðèàëû è ìåòîäû. Ìû îáñëåäîâàëè ãðóïïó èç òðèíàäöàòè ãåìàòîëîãè÷åñêèõ
ïàöèåíòîâ, êîòîðûì áûëà âûïîëíåíà íåðîäñòâåííàÿ àëëî-ÒÑÃÊ. Òîòàëüíàÿ ÐÍÊ
âûäåëÿëàñü ñòàíäàðòíûì ôåíîë-õëîðîôîðìíûì ìåòîäîì èç ëåéêîöèòîâ
ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè, êîñòíîãî ìîçãà èëè êîæíîãî áèîïòàòà (â ñëó÷àå êîæíûõ
ïðîÿâëåíèé «ðåàêöèè òðàíñïëàíòàò-ïðîòèâ-õîçÿèíà»(ÐÒÏÕ)) äî àëëî-ÒÑÃÊ è â
ðàçëè÷íûå ñðîêè â òå÷åíèå ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîãî ïåðèîäà (äî Ä +50). Óðîâíè
ýêñïðåññèè êàæäîãî ÈË îïðåäåëÿëèñü ðàçäåëüíî, ñ ïîìîùüþ ÐÒ-ÏÖÐ ïðîòîêîëà ñ
ñèêâåíñ-ñïåöèôè÷åñêèìè ïðàéìåðàìè. Îòíîñèòåëüíîå êîëè÷åñòâî ÏÖÐ-ïðîäóêòà,
ñîîòâåòñòâóþùåãî ñïåöèôè÷åñêîé ÐÍÊ îïðåäåëåííîãî öèòîêèíà, îïðåäåëÿëîñü ïîñëå
ýëåêòðîôîðåçà â àãàðîçíîì ãåëå ñ èñïîëüçîâàíèåì êîìïüþòåðíîé ïðîãðàììû GelPro Analyzer 3.1.
Ðåçóëüòàòû. Óðîâíè ÐÍÊ èíòåðëåéêèíîâ (ÈË)-1-áåòà, -2, -6, -10 íå îïðåäåëÿëèñü
ïî êðàéíåé ìåðå äî Ä+10 íåçàâèñèìî îò ðåæèìà êîíäèöèîíèðîâàíèÿ. Âîññòàíîâëåíèå
ïðîäóêöèè ÐÍÊ öèòîêèíîâ êîððåëèðîâàëî ñ óâåëè÷åíèåì ÷èñëà ëåéêîöèòîâ â
ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïàöèåíòîâ.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïîâûøåííûé óðîâåíü ÐÍÊ
ÈË-1-áåòà, -2, -6 (â 5-7 ðàç ïðåâûøàâøèé óðîâåíü äî àëëî-ÒÑÃÊ) ñòàòèñòè÷åñêè
äîñòîâåðíî êîððåëèðîâàë ñ ðàçâèòèåì îñòðîé ÐÒÏÕ è âîçâðàùàëñÿ ê áàçàëüíîìó
óðîâíþ íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè. Íåáåçûíòåðåñíî îòìåòèòü
ïîâûøåííûé óðîâåíü ýêñïðåññèè ÐÍÊ (ÈË)-2, -6, -10 íà ôîíå ðàçâèòèÿ âèðóñíîé
èíôåêöèè (ÖÌÂ, ÅÁÂ, ÂÏÃ I-II) ó ïàöèåíòîâ â ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì ïåðèîäå.
Âàæíîé íàõîäêîé áûë è òîò ôàêò, ÷òî äàííûå íàðóøåíèÿ ýêñïðåññèè öèòîêèíîâûõ
ÐÍÊ îïðåäåëÿëèñü çà 3-5 äíåé äî ðàçâèòèÿ êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé îñëîæíåíèé.
Çàêëþ÷åíèå. Íàøè ïðåäâàðèòåëüíûå íàõîäêè óêàçûâàþò, ÷òî ìîíèòîðèíã in vivo
ýêñïðåññèè îñíîâíûõ öèòîêèíîâûõ ãåíîâ â ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì ïåðèîäå ìîæåò
áûòü èñïîëüçîâàí êàê íîâûé äèàãíîñòè÷åñêèé ïîäõîä ê ðàííåìó ïðîãíîçèðîâàíèþ
îñíîâíûõ îñëîæíåíèé àëëî-ÒÑÃÊ.
10
9.
ÏÎÒÅÍÖÈÀËÜÍÎÅ ÇÍÀ×ÅÍÈÅ ÏÐÎÌÎÒÎÐÍÎÃÎ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ È
ÝÊÑÏÐÅÑÑÈÈ ÃÅÍÀ ÈÍÒÅÐËÅÉÊÈÍÀ 6 Â ÏÐÎÃÍÎÇÅ ÎÑËÎÆÍÅÍÈÉ
ÏÐÈ ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ ÃÅÌÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÑÒÂÎËÎÂÛÕ ÊËÅÒÎÊ.
Çàðàéñêèé Ì.È., Ìèõàéëîâà Í.Á., Àôàíàñüåâà À.Á., Ãîëîùàïîâ Î.Â., Çóáàðîâñêàÿ Ë.Ñ.,
Àôàíàñüåâ Á.Â.
ÑÏáÃÌÓ èì.àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
Ââåäåíèå. Èíòåðëåéêèí 6 (ÈË-6) ïðîâîñïàëèòåëüíûé öèòîêèí, èãðàþùèé öåíòðàëüíóþ ðîëü
â ðàçâèòèè òÿæåëûõ î ñëîæíåíèé ïðè òðàíñïëàíòàöèè àëëîãåííûõ ñòâîëîâûõ
ãåìîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê (ÒÑÃÊ), òàêèõ êàê îñòðàÿ ðåàêöèÿ òðàíñïëàíòàíò ïðîòèâ õîçÿèíà
(îÐÒÏÕ) è ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûå èíôåêöèè. Óðîâåíü ïðîäóêöèè ÈË-6 ãåíåòè÷åñêè
îáóñëîâëåí áèàëëåëüíûì (C/G) íóêëåîòèäíûì ïîëèìîðôèçìîì â ïðîìîòîðå ãåíà â ïîçèöèè
–174. Òàêèì îáðàçîì âûäåëÿþò ãèïåðïðîäóöèðóþùèé – G/G è ãèïîïðîäóöèðóþùèå (C/C è
C/G) ãåíîòèïû.
Öåëüþ èññëåäîâàíèÿ ÿâèëîñü âûÿâëåíèå êîððåëÿöèè ìåæäó ðàçëè÷íûìè ãåíîòèïàìè
ïðîìîòîðà, äèíàìèêîé ïðîäóêöèè ìÐÍÊ ÈË-6 è ðàçâèòèåì îñëîæíåíèé ó ïàöèåíòîâ ïðè
àëëîãåííûõ íåðîäñòâåííûõ ÒÑÃÊ.
Ìàòåðèàëû è ìåòîäû.  îáñëåäîâàíèå áûëè âêëþ÷åíû 13 ïàð äîíîð-ïàöèåíò.
Ãåíîòèïèðîâàíèå ïðîìîòîðíîãî ïîëèìîðôèçìà ãåíà ÈË-6 ïðîâîäèëîñü ñ ïîìîùüþ
àëëåëüñïåöèôè÷åñêîé ÏÖÐ ñ îðèãèíàëüíûìè ïðàéìåðàìè. Ïðîäóêöèÿ ìÐÍÊ ÈË-6
èññëåäîâàëàñü ñ èñïîëüçîâàíèåì ïîëóêîëè÷å ñòâåííîãî ïðîòîêîëà ÐÒ-ÏÖÐ ñ
ýêçîíñïåöèôè÷åñêèìè ïðàéìåðàìè.
Îñíîâíûå ðåçóëüòàòû. Ðàñïðåäåëåíèå àëëåëüíûõ âàðèàíòîâ ïðîìîòîðà ÈË-6 ïðåäñòàâëåíî
â òàáëèöå. Íàìè íå âûÿâëåíî äîñòîâåðíîé êîððåëÿöèè ìåæäó âîçíèêíîâåíèåì îÐÒÏÕ èëè
èíôåêöèîííûõ îñëîæíåíèé è îïðåäåëåííûìè ãåíîòèïàìè.
Âàðèàíò ïðîìîòîðà ÈË-6
C/C
C/G
G/G
Ïàöèåíòû (%)
7,7
61,5
30,8
Äîíîðû (%)
30,8
38,4
30,8
Îäíàêî, ïðè íåñîîòâåòñòâèè ãåíîòèïîâ äîíîðà è ïàöèåíòà äî ÒÃÑÊ ìû ïðîâîäèëè
èññëåäîâàíèå âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ äàííîãî ïîêàçàòåëÿ äëÿ îöåíêè õèìåðèçìà è
ïðèæèâëåíèÿ òðàíñïëàíòàòà â ïîñò-ÒÃÑÊ ïåðèîäå. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èíôîðìàòèâíîñòü
äàííîé ìåòîäèêè ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 69%. Èçó÷åíèå äèíàìèêè ïðîäóêöèè ìÐÍÊ ÈË-6
ïîêàçàëî, ÷òî çíà÷èòåëüíîå ñíèæåíèå äàííîãî ïîêàçàòåëÿ íàáëþäàëîñü êàê ñëåäñòâèå
ðàçëè÷íûõ ðåæèìîâ êîíäèöèîíèðîâàíèÿ è/èëè óñèëåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè. Ïðè
âîçíèêíîâåíèè îÐÒÏÕ èëè âèðóñíîé èíôåêöèè (ÖÌÂ, ÂÏÃ) óðîâåíü ìÐÍÊ ïîâûøàëñÿ çà
3-5 äíåé äî âîçíèêíîâåíèÿ êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé.
Çàêëþ÷åíèå. Èññëåäîâàíèå ïðîìîòîðíîãî ïîëèìîðôèçìà ãåíà ÈË-6 ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíî
êàê ÷óâñòâèòåëüíûé ìåòîä áûñòðîé îöåíêè õèìåðèçìà è ïðèæèâëåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ó äâóõ
òðåòåé ïàöèåíòîâ. Ïîëóêîëè÷åñòâåííàÿ îöåíêà ïðîäóêöèè ìÐÍÊ ÈË-6 ìîæåò áûòü
èñïîëüçîâàíà äëÿ êîððåêòíîé îöåíêè êàê ýôåêòèâíîñòè óðîâíÿ èììóíîñóïðåññèè, òàê è
âðåìåíè âîçíèêíîâåíèÿ îñëîæíåíèé ÒÃÑÊ.
11
10. ÍÅÑÎÂÌÅÑÒÈÌÎÑÒÜ ÏÎ ÀÍÒÈÃÅÍÀÌ ÝÐÈÒÐÎÖÈÒÎÂ ÑÈÑÒÅÌÛ
ÀÂÎ – ÔÀÊÒÎÐ ÐÈÑÊÀ ÏÐÈ ÏÐÎÂÅÄÅÍÈÈ ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÉ
ÃÅÌÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÑÒÂÎËÎÂÛÕ ÊËÅÒÎÊ (ÒÃÑÊ).
Ôðåãàòîâà Ë.Ì., Âîëêîâà Î.ß., Çóáàðîâñêàÿ Ë.Ñ., Àôàíàñüåâ Á.Â.
ÑÏáÃÌÓ èì.àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
 ïîñëåäíèå ãîäû íåñîâìåñòèìîñòü äîíîðà è ðåöèïèåíòà ïî àíòèãåíàì ýðèòðîöèòîâ
ñèñòåìû ÀÂÎ ïðè îñóùåñòâëåíèè àëëî-ÒÃÑÊ ðàññìàòðèâàåòñÿ â êà÷åñòâå ôàêòîðà
ðèñêà. Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ÀÂÎ-íåñîâìåñòèìîñòü íå âëèÿåò íà ÷àñòîòó âîçíèêíîâåíèÿ
ðåöèäèâîâ çàáîëåâàíèÿ è îáùóþ âûæèâàåìîñòü ïàöèåíòîâ ïîñëå ÒÃÑÊ, â ýòèõ ñëó÷àÿõ
ñëåäóåò ïðåäóñìîòðåòü âîçìîæíîñòü ðàçâèòèÿ ðÿäà èììóííîãåìàòîëîãè÷åñêèõ
îñëîæíåíèé è ïðîáëåì òðàíñôóçèîëîãè÷åñêîãî îáåñïå÷åíèÿ.
Ìàòåðèàëû è ìåòîäû.  äàííóþ ðàáîòó âêëþ÷åíî èññëåäîâàíèå ÒÃÑÊ ó 63
ïàöèåíòîâ, ñîâìåñòèìûõ ñ äîíîðîì ïî ñèñòåìå HLA. Ïåðâóþ ãðóïïó ñîñòàâèëè ïàðû
äîíîð-ðåöèïèåíò, ñîâìåñòèìûå ïî àíòèãåíàì ýðèòðîöèòîâ ñèñòåìû ÀÂÎ (32), âòîðóþ
ãðóïïó – ïàðû ñ «áîëüøîé» íåñîâìåñòèìîñòüþ (21), òðåòüþ – ñ «ìàëîé» (10).
Ñîîòíîøåíèå íåðîäñòâåííûõ ÒÃÑÊ ê ðîäñòâåííûì ñîñòàâèëî 7/46, òðàíñïëàíòàöèé
ñòâîëîâûõ êëåòîê ê òðàíñïëàíòàöèÿì êîñòíîãî ìîçãà - 17/46. Âî âñåõ ñëó÷àÿõ «ìàëîé»
íåñîâìåñòèìîñòè ïî àíòèãåíàì ñèñòåìû ÀÂÎ èç êëåòî÷íîãî êîíöåíòðàòà ïëàçìó
óäàëÿëè öåíòðèôóãèðîâàíèåì, à â ñëó÷àÿõ «áîëüøîé» íåñîâìåñòèìîñòè
íåñîâìåñòèìûå ýðèòðîöèòû óäàëÿëè ìåòîäîì ñåäèìåíòàöèè ñ 6% ðàñòâîðîì
ãèäðîêñèýòèëêðàõìàëà èëè 10% ðàñòâîðîì ïîëèãëþêèíà. Âî âñåõ ãðóïïàõ
èñïîëüçîâàëè èäåíòè÷íûå ðåæèìû êîíäèöèîíèðîâàíèÿ è ïðîôèëàêòèêè ÐÒÏÕ.
Ðåçóëüòàòû. Íè â îäíîé èç èó÷åííûõ ãðóïï íå íàáëþäàëîñü ñëó÷àåâ îñòðîãî ãåìîëèçà
â ìîìåíò èíôóçèè äîíîðñêîãî êîñòíîãî ìîçãà èëè âçâåñè ñòîâîëîâûõ ãåìîïîýòè÷åñêèõ
êëåòîê ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Çàäåðæêà íà÷àëà ýðèòðîïîýçà äîñòîâåðíî ÷àùå
íàáëþäàëàñü ó ïàöèåíòîâ âòîðîé ãðóïïû ïî ñðàâíåíèþ ñ ïåðâîé. Âî âòîðîé ãðóïïå
ïàöèåíòîâ îòìå÷åíà çíà÷èòåëüíî áîëüøàÿ ïîòðåáíîñòü ñðåä â ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì
ïåðèîäå (1,5 ðàçà) â ïåðåëèâàíèè ýðèòðîöèòñîäåðæàùèõ ñðåä ïî ñðàâíåíèþ ñ ïåðâîé
ãðóïïîé.  ÷åòûðåõ ñëó÷àÿõ (2 – âî âòîðîé ãðóïïå è 2 – â òðåòüåé) áûëè îòìå÷åíû
ïðèçíàêè ðàçâèòèÿ îòñðî÷åííîãî ãåìîëèçà, óñïåøíî êóïèðîâàííûå èíôóçèîííîé
òåðàïèåé, èñïîëüçîâàíèåì ãëþêîêîðòèêîèäîâ è ïåðåëèâàíèåì ýðèòðîìàññû Î (I)
ãðóïïû. Áîëåå ÷àñòîå ðàçâèòèå îñòðîé ÐÒÏÕ III-IV ñòåïåíè ìû íàáëþäàëè ó ïàöèåíòîâ
ïåðâîé ãðóïïû (10/31) è òðåòüåé ãðóïïû (3/10), ïî ñðàâíåíèþ ñî âòîðîé ãðóïïîé
áîëüíûõ (4/21).
Âûâîäû. Íåñîâìåñòèìîñòü ïî àíòèãåíàì ýðèòðîöèòîâ ñèñòåìû ÀÂÎ íåñîìíåííî
ÿâëÿåòñÿ ôàêòîðîì, îñëîæíÿþùèì ïðîâåäåíèå ÒÃÑÊ. Îíà ìîæåò ïîñëóæèòü ïðè÷èíîé
ðàçâèòèÿ îòñðî÷åííîãî ãåìîëèçà, çàäåðæêè âîññòàíîâëåíèÿ ýðèòðîèäíîãî ðîñòêà
êðîâåòâîðåíèÿ, ïîâûøåííîé ïîòðåáíîñòè â ïåðåëèâàíèè ýðèòðîöèòñîäåðæàùèõ
òðàíñôóçèîííûõ ñðåä, à òàêæå ïîâûøåííîé ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ îñòðîé ÐÒÏÕ ïîñëå
ÒÃÑÊ.
12
11. ÂËÈßÍÈÅ ÏËÀÇÌÎÎÁÌÅÍÀ ÍÀ ÏÐÈÆÈÂËÅÍÈÅ ÝËÅÌÅÍÒÎÂ
ÝÐÈÒÐÎÈÄÍÎÃÎ ÐßÄÀ ÏÐÈ ÀËËÎÃÅÍÍÎÉ ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ
ÊÎÑÒÍÎÃÎ
ÌÎÇÃÀ
ÎÒ
ÄÎÍÎÐÎÂ
Ñ
ÁÎËÜØÎÉ
ÍÅÑÎÂÌÅÑÒÈÌÎÑÒÜÞ ÏÎ ÀÍÒÈÃÅÍÀÌ ÑÈÑÒÅÌÛ ÀÂÎ.
Ìàòâååíêî À.À., Ëþáèìîâà Ë.Ñ., Ïîðåøèíà Ë.Ï., Äåìèäîâà È.À., Ìåíäåëååâà Ë.Ï., Øòûðåâà Å.Ì.,
Êàëèíèí Í.Í.
Ãåìàòîëîãè÷åñêèé íàó÷íûé öåíòð ÐÀÌÍ, Ìîñêâà.
Ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà (ÒÊÌ) îò äîíîðà ñ áîëüøîé íåñîâìåñòèìîñòüþ ñ
ðåöèïèåíòîì ïî àíòèãåíàì ñèñòåìû ÀÂÎ íåðåäêî íàáëþäàåòñÿ îòñðî÷åííîå ïðèæèâëåíèå
ýëåìåíòîâ ýðèòðîèäíîãî ðÿäà, ñîïðîâîæäàþùååñÿ óìåíüøåíèåì èëè ïîëíûì îòñóòñòâèåì â
ìèåëîãðàììå êëåòîê êðàñíîãî ðÿäà. Ïðè ýòîì îäíèì èç ìåõàíèçìîâ ìîæåò áûòü
ôóíêöèîíèðîâàíèå îñòàòî÷íûõ ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê õîçÿèíà, ñïîñîáíûõ äëèòåëüíî
ñåêðåòèðîâàòü èçîãåìàããëþòèíèíû. Â ðàáîòå ïîêàçàíà ýôôåêòèâíîñòü ïëàçìîîáìåíîâ ïðè
ïðîäîëæèòåëüíîì îòñóòñòâèè èëè ñìåøàííîì ïðèæèâëåíèè ýðèòðîèäíûõ êëåòîê.
Ïîä íàáëþäåíèåì íàõîäèëîñü 3 áîëüíûõ, êîòîðûì ïðèìåíåíà àëëîãåííàÿ ÒÊÌ ïî ïîâîäó
îñòðîãî ëåéêîçà, õðîíè÷åñêîãî ìèåëîëåéêîçà è ìàëîïðîöåíòíîãî ëåéêîçà. Âñå ïàðû äîíîððåöèïèåíò èìåëè ðàçëè÷èÿ ïî ãðóïïîâûì àíòèãåíàì â ïðåäåëàõ «áîëüøîé íåñîâìåñòèìîñòè»:
äîíîðû èìåëè A(II) ãðóïïó êðîâè, à áîëüíûå – 0(I). Ðåæèì êîíäèöèîíèðîâàíèÿ â 2 ñëó÷àÿõ
áûë ìèåëîàáëàòèâíûì ( áóñóëüôàí + öèêëîôîñôàí), à ó ïàöèåíòà ñ ìàëîïðîöåíòíûì ëåéêîçîì
– ïîíèæåííîé èíòåíñèâíîñòè ( ôëþäàðàáèí + áóñóëüôàí+öèêëîôîñôàí). Äëÿ ñíèæåíèÿ òèòðà
åñòåñòâåííûõ èçîãåìàããëþòèíèíîâ, êîòîðûé êîëåáàëñÿ îò 32 äî 128 âñåì áîëüíûì äî ÒÊÌ
ïðîâåäåíî 1 - 3 ñåàíñà ïëàçìîîáìåíà. Èç êîñòíîìîçãîâîé âçâåñè áûëè óäàëåíû ýðèòðîöèòû.
Ïðîôèëàêòèêó ÐÒÏÕ ïðîâîäèëè öèêëîñïîðèíîì À â ñî÷åòàíèè ñ ìåòîòðåêñàòîì (2 áîëüíûõ)
èëè îäíèì öèêëîñïîðèíîì À. Ãåìîïîýòè÷åñêèé õèìåðèçì îöåíèâàëè ïî ýðèòðîöèòàðíîé
ìåòêå ìåòîäîì äèôôåðåíöèàëüíîé àããëþòèíàöèè è ïî ëåéêîöèòàðíîé – ìåòîäîì ÏÖÐ.
Ñðîêè âîññòàíîâëåíèÿ ëåéêîöèòàðíîãî è òðîìáîöèòàðíîãî ðîñòêîâ ïîñëå ÒÊÌ íå îòëè÷àëèñü
îò òàêîâûõ ïðè ÀÂÎ-ñîâìåñòèìîé ÒÊÌ. Ïðèæèâëåíèå ýðèòðîèäíîãî ðîñòêà áûëî
îòñðî÷åííûì. Òàê, â 2 ñëó÷àÿõ ýëåìåíòû êðàñíîãî ðÿäà â ìèåëîãðàììàõ äî +90 äíÿ
îòñóòñòâîâàëè, äîíîðñêèå ýðèòðîöèòû â êðîâè íå îïðåäåëÿëèñü, à ó 1 áîëüíîé
ýðèòðîöèòàðíûé õèìåðèçì äëèòåëüíî áûë ñìåøàííûì ñî çíà÷èòåëüíûì ïðåîáëàäàíèåì åå
ñîáñòâåííûõ êëåòîê. Ïðåäïîëîæåíèå î ñîõðàíÿþùåéñÿ ïîñëå ÒÊÌ îñòàòî÷íîé ïîïóëÿöèè
ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê õîçÿèíà ïîäòâåðæäàëîñü íàëè÷èåì ó âñåõ áîëüíûõ èçîãåìàããëþòèíèíà
á, òèòð êîòîðîãî â 2 ñëó÷àÿõ íàðàñòàë. Ýòè äàííûå ïîñëóæèëè îñíîâàíèåì äëÿ íà÷àëà ñåàíñîâ
ïëàçìîîáìåíà íà +104, + 110 è 120 äíè. Êàæäîìó áîëüíîìó áûëî ïðîâåäåíî ïî 4 ñåàíñà ñ
èíòåðâàëîì â 2-3 äíÿ. Ïðèçíàêîâ ÐÒÏÕ ê ýòîìó âðåìåíè íå áûëî íè â îäíîì ñëó÷àå. Ïî
ëåéêîöèòàðíîé ìåòêå âî âñåõ ñëó÷àÿõ êîíñòàòèðîâàí ïîëíûé äîíîðñêèé õèìåðèçì ê +100
äíþ.
Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ ïëàçìîîáìåíîâ ó ïåðâûõ 2 áîëüíûõ îòìå÷åíî ïîÿâëåíèå â êðîâè äîíîðñêèõ
ýðèòðîöèòîâ, à â 1 ñëó÷àå – ïîâûøåíèå èõ ÷èñëà.  äàëüíåéøåì íàáëþäàëàñü ïîñòåïåííàÿ
çàìåíà ýðèòðîïîýçà õîçÿèíà íà äîíîðñêèé. Ïðè ýòîì â 2 ñëó÷àÿõ êîíñòàòèðîâàíî ïîëíîå
ïðèæèâëåíèå òðàíñïëàíòàòà è â 1 - ïîâûøåíèå êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ â êðîâÿíîì ðóñëå
äîíîðñêèõ êëåòîê äî 80%. Ó äâóõ ïàöèåíòîâ ïîÿâèëèñü â ýòî âðåìÿ ïðèçíàêè õðîíè÷åñêîé
ÐÒÏÕ, îäíàêî ñâÿçàòü åå ðàçâèòèå ñ óëó÷øåíèåì ôóíêöèîíèðîâàíèÿ òðàíñïëàíòàòà íå
ïðåäñòàâëÿåòñÿ âîçìîæíûì èç-çà ìàëîãî ÷èñëà íàáëþäåíèé. Ñäåëàíî çàêëþ÷åíèå, ÷òî
ïëàçìîîáìåíû ìîãóò ñòèìóëèðîâàòü ïðèæèâëåíèå ýëåìåíòîâ ýðèòðîèäíîãî ðÿäà ïðè ÒÊÌ
îò äîíîðîâ ñ áîëüøîé íåñîâìåñòèìîñòüþ ïî àíòèãåíàì ñèñòåìû ÀÂÎ.
13
12. ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÏÐÅÄÍÈÇÎËÎÍÀ Â ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÅ ÎÑÒÐÎÉ ÐÒÏÕ.
Àíóõèíà Ì.Â., Ëþáèìîâà Ë.Ñ., Ìåíäåëååâà Ë.Ï., Ñàâ÷åíêî Â.Ã.
Ãåìàòîëîãè÷åñêèé íàó÷íûé öåíòð ÐÀÌÍ, Ìîñêâà.
Îñòðàÿ ðåàêöèÿ « òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà» (ÎÐÒÏÕ) ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç ñàìûõ
ñåðüåçíûõ îñëîæíåíèé àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà (ÒÊÌ). Ó
áîëüíûõ, óìåðøèõ â ðàííèå ñðîêè ïîñëå ÒÊÌ, ëåòàëüíîñòü îò îñòðîé ðåàêöèè
«òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ õîçÿèíà» ñîñòàâëÿåò ïî íàøèì äàííûì ïðè îñòðûõ ëåéêîçàõ
(ÎË) 12%, à ïðè õðîíè÷åñêîì ìèåëîëåéêîçå (ÕÌË) – 50% íà ôîíå ñòàíäàðòíîé
ïðîôèëàêòèêè öèêëîñïîðèíîì À â ñî÷åòàíèè ñ ìåòîòðåêñàòîì. Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ
î ñíèæåíèè ÷àñòîòû ÎÐÒÏÕ ïðè äîïîëíèòåëüíîì ïðèìåíåíèè íåêîòîðûõ ïðåïàðàòîâ,
â ÷àñòíîñòè, ìåòðîíèäàçîëà, à òàêæå ïðåäíèçîëîíà. Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû ÿâèëñÿ
ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ îñòðîé «ðåàêöèè òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ
õîçÿèíà» ó áîëüíûõ ñ ïðîôèëàêòèêîé öèêëîñïîðèíîì À è ìåòîòðåêñàòîì è
ïàöèåíòîâ, êîòîðûì íàçíà÷àëñÿ òàêæå ïðåäíèçîëîí ñ + 14 äíÿ â äîçå 0,5 ìã/êã ìàññû
òåëà, ñ + 21 ïî + 34 äíè â äîçå 1 ìã/ êã è äàëåå îïÿòü 0,5 ìã/êã ñ ïîñëåäóþùèì
ñíèæåíèåì.
Ïîä íàáëþäåíèåì íàõîäèëîñü 26 áîëüíûõ: ïî 13 – ñ ÎË è ÕÌË. Ñðåäè áîëüíûõ
áûëî 11 æåíùèí è 15 ìóæ÷èí, âîçðàñò êîëåáàëñÿ â ïðåäåëàõ îò 15 äî 46 ëåò, äàâíîñòü
äèàãíîñòèêè çàáîëåâàíèÿ ê ìîìåíòó ÒÊÌ ñîñòàâèëà - 14 ìåñ. Êîíäèöèîíèðîâàíèå
áóñóëüôàíîì ñ öèêëîôîñôàíîì ïðèìåíåíî 24 ïàöèåíòàì, ðåæèì ïîíèæåííîé
èíòåíñèâíîñòè (ôëþäàðàáèí + áóñóëüôàí + öèêëîôîñôàí èëè ÀÒÃ) – â 2 ñëó÷àÿõ.
Àíàëèç ïðîâåäåí â 2 ãðóïïàõ áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ïðåäíèçîëîí (I ãðóïïà) è áåç
ïðîôèëàêòèêè ïðåäíèçîëîíîì (II ãðóïïà). Â I ãðóïïå – îñòðàÿ «ðåàêöèÿ òðàíñïëàíòàò
ïðîòèâ õîçÿèíà» ðàçâèëàñü ó 5 èç 13 áîëüíûõ (38%), à âî II ãðóïïå – ó 7 (53%). Ïðè
ýòîì ó ïàöèåíòîâ I ãðóïïû ÎÐÒÏÕ I-II ñòàäèè íàáëþäàëàñü ó 4 èç 5 ïàöèåíòîâ
(80%), à âî II ãðóïïå – â 71% ñëó÷àåâ.  òî æå âðåìÿ áîëåå òÿæåëûå ïðîÿâëåíèÿ
ÐÒÏÕ (III-IVñòàäèé) â I ãðóïïå äèàãíîñòèðîâàíû â 20% ñëó÷àåâ, à âî II ãðóïïå - â
29%. Òàêæå ïðè ïðîôèëàêòèêå ïðåäíèçîëîíîì îñòðàÿ «ðåàêöèÿ òðàíñïëàíòàò ïðîòèâ
õîçÿèíà» ðàçâèâàëàñü â ñðåäíåì íà +36 äåíü, â òî âðåìÿ êàê áåç ïðåäíèçîëîíà ðàíüøå
– óæå íà +19 äåíü. Ïî ïðåäâàðèòåëüíûì äàííûì ìîæíî çàêëþ÷èòü, ÷òî ïðèìåíåíèå
ïðåäíèçîëîíà ñïîñîáñòâîâàëî óìåíüøåíèþ ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ ÎÐÒÏÕ, ñíèæåíèþ
ñòåïåíè åå òÿæåñòè, à òàêæå ïîÿâëåíèþ êëèíè÷åñêîé ñèìïòîìàòèêè â áîëåå ïîçäíèå
ñðîêè.
14
13. ÂÛÑÎÊÎÄÎÇÍÀß ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈß (ÂÕÒ) Ñ ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÅÉ
ÀÓÒÎËÎÃÈ×ÍÛÕ ÊËÅÒÎÊ ÏÐÅÄØÅÑÒÂÅÍÍÈÊΠÃÅÌÎÏÎÝÇÀ
(ÒÀÊÏÃ) Ó ÁÎËÜÍÛÕ Ñ ÏÐÎÃÍÎÑÒÈ×ÅÑÊÈ ÍÅÁËÀÃÎÏÐÈßÒÍÛÌ
ÒÅ×ÅÍÈÅÌ
ËÈÌÔÎÃÐÀÍÓËÅÌÀÒÎÇÀ:
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ
4
ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÎÍÍÛÕ ÖÅÍÒÐÎÂ ÈÇ ÐÅÑÏÓÁËÈÊÈ ÁÅËÀÐÓÑÜ,
ÐÎÑÑÈÉÑÊÎÉ ÔÅÄÅÐÀÖÈÈ È ÓÊÐÀÈÍÛ.
Ïòóøêèí Â.Â.1, Óññ À.Ë.2, Àôàíàñüåâ Á.Â.3, Êàðàìàíåøò Å.Å.4, Æóêîâ Í.Â.1,
Ìèëàíîâè÷ Í.Ô.2, Ìèõàéëîâà Í.Á.3, Êîðåíüêîâà È.Ñ.4, Äåìèíà Å.À.1,
Çìà÷èíñêèé Â.À.2, Ïóãà÷åâ À.À.3, Áîðîäêèí Ñ.Â.4
1
Îòäåëåíèå òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà ÐÎÍÖ èì. Í.Í. Áëîõèíà ÐÀÌÍ,
Ìîñêâà; 2 Ðåñïóáëèêàíñêèé Öåíòð ãåìàòîëîãèè è òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà,
Ìèíñê, Ðåñïóáëèêà Áåëàðóñü; 3 Êàôåäðà ãåìàòîëîãèè, òðàíñôóçèîëîãèè è
òðàíñïëàíòîëîãèè ôàêóëüòåòà ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, êëèíèêà
òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà, ÑÏáÃÌÓ èì.àêàä.È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã;
4
Êèåâñêèé öåíòð òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà, Êèåâ, Óêðàèíà.
 ðåòðîñïåêòèâíûé àíàëèç áûëè âêëþ÷åíû äàííûå 184 ïàöèåíòîâ (89 ìóæ÷èí è 95
æåíùèí), ïîëó÷èâøèõ ÂÕÒ ñ òðàíñïëàíòàöèåé àóòîÊÏà ïî ïîâîäó íåáëàãîïðèÿòíîãî
òå÷åíèÿ ëèìôîãðàíóëåìàòîçà â ïåðèîä ñ ÿíâàðÿ 1990 ïî ìàðò 2003 ãîäà. Äàííûå áûëè
ïðåäîñòàâëåíû 4 òðàíñïëàíòàöèîííûìè öåíòðàìè èç Ðåñïóáëèêè Áåëàðóñü (81
áîëüíîé), Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè (72 ïàöèåíòà) è Óêðàèíû (31 ïàöèåíò). Ìåäèàíà
âîçðàñòà áîëüíûõ íà ìîìåíò òðàíñïëàíòàöèè ñîñòàâëÿëà 27 ëåò (îò 11 äî 56 ëåò). Ïðè
ïîñòàíîâêå ïåðâè÷íîãî äèàãíîçà IV ñòàäèÿ çàáîëåâàíèÿ áûëà ó 26,8% áîëüíûõ, III
ñòàäèÿ ó 34,4%, II ñòàäèÿ ó 37,2% è I ñòàäèÿ ó 1,5% áîëüíûõ; B ñèìïòîìû èìåëèñü ó
61% ïàöèåíòîâ. Äî ïðèíÿòèÿ ðåøåíèÿ î ïðîâåäåíèè ÂÕÒ ïàöèåíòû â ñðåäíåì
ïîëó÷èëè ïî 9 (îò 2 äî 34) êóðñîâ ñòàíäàðòíîé õèìèîòåðàïèè. Ïðè÷èíîé ïðîâåäåíèÿ
ÂÕÒ ÿâëÿëèñü: ïåðâè÷íàÿ ðåçèñòåíòíîñòü ó 44,6% áîëüíûõ, ðàííèé ðåöèäèâ ó 22,7%,
ìíîæåñòâåííûå ðåöèäèâû èëè ïîçäíèé ðåöèäèâ ó 26,6%, ó 1,6% áîëüíûõ ÂÕÒ áûëà
ïðîâåäåíà äëÿ êîíñîëèäàöèè ïåðâîé ïîëíîé ðåìèññèè. Ê ìîìåíòó ïðèíÿòèÿ ðåøåíèÿ
î ïðîâåäåíèè ÂÕÒ IV ñòàäèþ çàáîëåâàíèÿ èìåëè 43% áîëüíûõ, III ñòàäèþ 26%, II
ñòàäèþ 27% è I ñòàäèþ 4% áîëüíûõ; B ñèìïòîìû èìåëèñü ó 53% ïàöèåíòîâ. Äî
ÂÕÒ 84,8% áîëüíûõ ïîëó÷èëè ðåèíäóêöèþ ðåìèññèè ñ èñïîëüçîâàíèåì ðåæèìîâ II
ëèíèè (54,5% dexa-BEAM, 16,9% DHAP-ïîäîáíûå ðåæèìû, 3,8% äðóãèå ðåæèìû),
ïîñëå êîòîðîé ïîëíîé ðåìèññèè (ÏÐ) èëè íåïîäòâåðæäåííîé ïîëíîé ðåìèññèè (ÏÐí)
äîñòèãëè 25% áîëüíûõ, ÷àñòè÷íîé ðåìèññèè (×Ð) 46,8%, ñòàáèëèçàöèÿ áîëåçíè (ÑÒ)
áûëà îòìå÷åíà ó 12,8%, ïðîãðåññèðîâàíèå (ÏÐÃ) ó 15,4% áîëüíûõ.  êà÷åñòâå ðåæèìà
ÂÕÒ áîëüøèíñòâî (81%) áîëüíûõ ïîëó÷èëè ÂÅÀÌ, 11% CBV+ìèòîêñàíòðîí, 6%
áîëüíûõ áûëè ïðîâåäåíû äðóãèå êóðñû ÂÕÒ è 2% ïî 2 êóðñà ÂÕÒ.  êà÷åñòâå
òðàíñïëàíòàòà êîñòíûé ìîçã èñïîëüçîâàëñÿ ó 29% áîëüíûõ, ïåðèôåðè÷åñêèå ñòâîëîâûå
êëåòêè ó 54%, êîìáèíèðîâàííûé òðàíñïëàíòàò áûë èñïîëüçîâàí ó 17% áîëüíûõ.
15
Ìåäèàíà ïåðèîäà âðåìåíè äî âîññòàíîâëåíèÿ óðîâíÿ íåéòðîôèëîâ >0,5*10^9/ë è
òðîìáîöèòîâ >20*10^9/ë ñîñòàâèëà 13 äíåé, 100-äíåâíàÿ ëåòàëüíîñòü ñîñòàâèëà 5,4%
(10 áîëüíûõ).
Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ ÂÕÒ ÏÐ è ÏÐí áûëà äîñòèãíóòà ó 68,2% áîëüíûõ, ×Ð – 15,9%,
ÑÒ èëè ïðîãðåññèðîâàíèå áûëî îòìå÷åíî ó 15,9%. Ïðè ìåäèàíå íàáëþäåíèÿ çà
æèâóùèìè ïàöèåíòàìè â 30 ìåñÿöåâ (îò 2 äî 139) ìåäèàíû îáùåé (ÎÂ) è
áåçðåöèäèâíîé âûæèâàåìîñòè (ÁÐÂ) ó âñåõ âêëþ÷åííûõ (184 ïàöèåíòà) äîñòèãíóòû
íå áûëè. Ðàñ÷åòíàÿ (Kaplan-Meier) 5-ëåòíÿÿ Πè ÁРñîñòàâèëà 60% è 69,7%,
ñîîòâåòñòâåííî; 10-ëåòíÿÿ ÎÂ è ÁÐÂ 56% è 69,7%, ñîîòâåòñòâåííî.
Ïðè îäíîôàêòîðíîì àíàëèçå íå âûÿâëåíî âëèÿíèÿ âîçðàñòà, ïîëà,
òðàíñïëàíòàöèîííîãî öåíòðà, ñòåïåíè ïðåäëå÷åííîñòè, ñòàòóñà çàáîëåâàíèÿ
(ïåðâè÷íàÿ ðåçèñòåíòíîñòü, ðàííèé ðåöèäèâ, ìíîæåñòâåííûå ðåöèäèâû),
÷óâñòâèòåëüíîñòè ðåöèäèâà, ðåæèìà ðåèíäóêöèè ðåìèññèè, è âèäà òðàíñïëàíòàòà íà
Πè ÁР(log-rank). Çíà÷èìî óõóäøàëè ÎÂ: íàëè÷èå  ñèìïòîìîâ â äåáþòå
çàáîëåâàíèÿ (p=0.02) è ïåðåä ïðèíÿòèåì ðåøåíèÿ î ÂÕÒ (p=0.0017), ãèñòîëîãèÿ
(p=0.028), ðàñïðîñòðàíåííûå ñòàäèè (p=0.003), íåäîñòàòî÷íûé îòâåò íà
èíäóêöèîííóþ òåðàïèþ (p=0.0013), ñòàòóñ ïåðåä òðàíñïëàíòàöèåé (p=0.0016), ðåæèì
ÂÕÒ (0.015). Ïðè àíàëèçå ÁРçíà÷èìûì îòðèöàòåëüíûì âëèÿíèåì îáëàäàëè: Â
ñèìïòîìû ïåðåä ïðèíÿòèåì ðåøåíèÿ î ÂÕÒ (p=0.032) è âîçðàñò ñòàðøå 18 ëåò
(p=0.0075). Ïðè ìíîãîôàêòîðíîì àíàëèçå òîëüêî Â ñèìïòîìû ïåðåä ïðèíÿòèåì
ðåøåíèÿ î ÂÕÒ ñîõðàíèëè ñâîå ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå íà Πè ÁÐÂ.
Ðåçóëüòàòû íàñòîÿùåãî àíàëèçà ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî ÂÕÒ ñ ÒÀÊÏÃ ÿâëÿåòñÿ
ýôôåêòèâíûì ìåòîäîì ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ëèìôîãðàíóëåìàòîçîì ñ ðåöèäèâàìè èëè ñ
ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ñòàíäàðòíîé õèìèîòåðàïèè.
14. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ
ÑÒÀÍÄÀÐÒÍÎÉ
È
ÈÍÒÅÍÑÈÂÍÎÉ
ÏÎËÈÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈÈ (ÏÕÒ) ËÈÌÔÎÃÐÀÍÓËÅÌÀÒÎÇÀ (ËÃÌ).
Øàëàåâ Â.À., Êðûëîâà È.Â., Òîìèëîâ À.Ô., Êîíñòàíòèíîâà Ò.Ñ., ×åïóðÿåâà Å.Â.,
Äîëãàëü Ì.À., Âåòðîâ È.Â., Ñàáëèí È.Â.
Óðàëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Åêàòåðèíáóðã.
Äëÿ âåðèôèêàöèè äèàãíîçà ËÃÌ 78 áîëüíûì â 19 ñëó÷àÿõ (25%) ïîìèìî
ãèñòîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ áèîïñèðîâàííîãî óçëà ïîòðåáîâàëîñü äîïîëíèòåëüíîå
èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîå èññëåäîâàíèå (ÑD 45-, ÑD 30 +, ÑD 15 ±). Ïîñëå ñòàäèðîâàíèÿ
ñ îáÿçàòåëüíûì èñïîëüçîâàíèåì êîìïüþòåðíîé òîìîãðàôèè áîëüíûå ðàñïðåäåëèëèñü
ñëåäóþùèì îáðàçîì: I – II ñòàäèè – 52 %, III ñòàäèè – 26 %, IV – 22 %, ýêñòðàíîäàëüíûå
î÷àãè ïîðàæåíèÿ âûÿâëåíû ó 36 %, îïóõîëåâûå óçëû áîëåå 5 ñì â äèàìåòðå – ó 43 %.
Âîçðàñò áîëüíûõ ñîñòàâèë 15 – 65 ëåò, â ñðåäíåì 33 ± 4 ãîäà, ðàñïðåäåëåíèå ïî ïîëó
áûëî ðàâíûì.
16
Ëå÷åíèå ïðåïàðàòàìè 1-é ëèíèè (ÀÂVD, COPP – ABV) îò 4 äî 8 êóðñîâ, äîïîëíåííîå
ëó÷åâîé òåðàïèåé â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ, ïðèâåëî ê ÷àñòè÷íîé èëè ïîëíîé ðåìèññèè
ó 82 % áîëüíûõ. 15 áîëüíûõ (8 – ñ èñõîäíî II-é ñòàäèåé, îñòàëüíûå – ñ III Â – IV,
âñå èìåëè 2 è áîëåå ôàêòîðîâ ïëîõîãî ïðîãíîçà) îêàçàëèñü ðåçèñòåíòíûìè ê
ñòàíäàðòíîìó ëå÷åíèþ è ïîëó÷èëè ïî 2 – 4 êóðñà èíòåíñèâíîé ÏÕÒ (Dåõà – ÂÅÀÌ,
DÍÀÐ). Èíòåíñèôèêàöèÿ ëå÷åíèÿ íå äàëà ðåçóëüòàòà ó 5 ïàöèåíòîâ – â òå÷åíèå
ïåðâûõ 4-õ ìåñÿöåâ ïîñëå îêîí÷àíèÿ ëå÷åíèÿ îòìå÷åíî ïðîãðåññèðîâàíèå
çàáîëåâàíèÿ. Ó 10 áîëüíûõ ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòàìè 2-é ëèíèè ðàñöåíåíû
êàê ïîëîæèòåëüíûå – äîñòèãíóòà ïîëíàÿ èëè ÷àñòè÷íàÿ ðåìèññèÿ. Ïðè ýòîì
íàèáîëüøèé ýôôåêò îòìå÷åí â îòíîøåíèè îïóõîëåâîé èíôèëüòðàöèè ëåãî÷íîé òêàíè,
ñåëåçåíêè è ïåðèôåðè÷åñêèõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ. Ìåäèàñòèíàëüíûå îïóõîëåâûå
îáðàçîâàíèÿ â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ â îáúåìå ñóùåñòâåííî íå óìåíüøèëèñü. Â
êà÷åñòâå êîíñîëèäàöèè ðåìèññèè 5 èç ýòèõ 10 áîëüíûõ ïðîâåäåíà âûñîêîäîçíàÿ ÏÕÒ
(ÂÅÀÌ) ñ ïîñëåäóþùåé àóòîëîãè÷íîé òðàíñïëàíòàöèåé êîñòíîãî ìîçãà è (èëè)
ïåðèôåðè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (ÏÑÊ).  äàëüíåéøåì ó äâóõ áîëüíûõ ÷åðåç 4 è
18 ìåñÿöåâ çàðåãèñòðèðîâàíû ðåöèäèâû ËÃÌ, òðîå ñîõðàíÿþò ðåìèññèþ â òå÷åíèå
15, 18 è 24 ìåñÿöåâ.  øåñòè ñëó÷àÿõ ïîñëå èíòåíñèôèêàöèè ëå÷åíèÿ âïëîòü äî
âûñîêîäîçíîé ÏÕÒ ñ àóòîòðàíñïëàíòàöèåé ÏÑÊ (3 áîëüíûõ) ó ïàöèåíòîâ îñòàâàëèñü
ìåäèàñòèíàëüíûå î÷àãîâûå îáðàçîâàíèÿ ðàçìåðàìè îò 17 x 30 ìì äî 60 x 90 ìì.
Ïðîâåäåííàÿ ã-òåðàïèÿ â äîçå 36 – 40 Ãð òàêæå íå èçìåíèëà ðàçìåðû ýòèõ
èíôèëüòðàòîâ. Êîíòðîëüíàÿ êîìïüþòåðíàÿ òîìîãðàôèÿ ñ áîëþñíûì ââåäåíèåì
êîíòðàñòíîãî âåùåñòâà èëè ïîçèòðîííî-ýìèññèîííàÿ òîìîãðàôèÿ íå âûÿâèëè
âàñêóëÿðèçàöèè ýòèõ îáðàçîâàíèé è ïîñëåäíèå ðàñöåíèâàþòñÿ êàê ôèáðîçíàÿ òêàíü.
Ïðè äàëüíåéøåì íàáëþäåíèè ðàçìåðû èõ îñòàþòñÿ ïðåæíèìè íà ïðîòÿæåíèè 9 –
23 ìåñÿöåâ, ó áîëüíûõ îòñóòñòâóþò êàêèå-ëèáî äðóãèå ñèìïòîìû ËÃÌ.
Íàèëó÷øèå ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì èíòåíñèâíûõ ïðîòîêîëîâ ÏÕÒ
äîñòèãíóòû â òðåõ äðóãèõ ñëó÷àÿõ ó áîëüíûõ III – IV ñòàäèÿìè ËÃÌ ñ èñõîäíûìè
ôàêòîðàìè ïëîõîãî ïðîãíîçà, íî ó êîòîðûõ îñíîâíàÿ ìàññà îïóõîëè áûëà
ðåäóöèðîâàíà ïðåïàðàòàìè 1-é ëèíèè è âûñîêîäîçíàÿ ÏÕÒ ñ òðàíñïëàíòàöèåé àóòîÏÑÊ ïðîâåäåíà ïî äîñòèæåíèþ ÷àñòè÷íîé ðåìèññèè. Ïîëíàÿ ðåìèññèÿ ñîõðàíÿåòñÿ
15, 16 è 19 ìåñÿöåâ.
Òàêèì îáðàçîì, èíòåíñèôèêàöèÿ ëå÷åíèÿ ïðåîäîëåâàåò ðåçèñòåíòíîñòü ê ñòàíäàðòíîé
õèìèîòåðàïèè ó ÷àñòè áîëüíûõ ËÃÌ. Ó ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíî ïðîäâèíóòûìè ñòàäèÿìè
áîëåçíè è ôàêòîðàìè ïëîõîãî ïðîãíîçà êîíñîëèäèðóþùèé êóðñ âûñîêîäîçíîé ÏÕÒ
ïîçâîëÿåò äîñòèãíóòü ïîëíîé ðåìèññèè, êîòîðàÿ óäåðæèâàåòñÿ áîëåå ãîäà.
Äëÿ îêîí÷àòåëüíîãî âûâîäà î ðîëè è ìåñòå èíòåíñèâíîé ÏÕà â ëå÷åíèè ËÃÌ íóæíû
äàëüíåéøèå êîîïåðàòèâíûå èññëåäîâàíèÿ.
17
15. ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ È ÎÒÂÅÒ
ÀÃÐÅÑÑÈÂÍÛÕ Ò - ÊËÅÒÎ×ÍÛÕ ËÈÌÔÎÌ.
ÍÀ
ÒÅÐÀÏÈÞ
Êðûëîâà È.Â., Øàëàåâ Â.À., Êîíñòàíòèíîâà Ò.Ñ., Èîùåíêî Ñ.Å., Òîìèëîâ À.Ô.,
×åïóðÿåâà Å.Â., Âåòðîâ È.Â., Ñàáëèí È.Â.
Îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹ 1,
Óðàëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Åêàòåðèíáóðã.
Ñ 1998ã. â Îáëàñòíîì ãåìàòîëîãè÷åñêîì öåíòðå (ã.Åêàòåðèíáóðã) äèàãíîç àãðåññèâíûõ
ïåðèôåðè÷åñêèõ Ò-êëåòî÷íûõ ëèìôîì áûë óñòàíîâëåí 26 áîëüíûì â âîçðàñòå 18 – 70
(ñðåäíèé - 43) ëåò, ó 19 ìóæ÷èí è 7 æåíùèí. Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå âàðèàíòû ëèìôîì
âêëþ÷àëè ïåðèôåðè÷åñêóþ Ò-êëåòî÷íóþ íåóòî÷íåííóþ ó 11 ïàöèåíòîâ, àíàïëàñòè÷åñêóþ
êðóïíîêëåòî÷íóþ – 9 ïàöèåíòîâ, àíãèîèììóíîáëàñòíóþ – 5 ïàöèåíòîâ,
àññîöèèðîâàííóþ ñ ïàííèêóëèòîì – 1 ïàöèåíò. Ò-êëåòî÷íûå êîæíûå ëèìôîìû íå
àíàëèçèðîâàëè. Íåñìîòðÿ íà íåïðîäîëæèòåëüíûé àíàìíåç, ê ìîìåíòó óñòàíîâëåíèÿ
äèàãíîçà III-IV ñòàäèè áîëåçíè èìåëè ïîäàâëÿþùåå áîëüøèíñòâî áîëüíûõ (n=24).
Íàèáîëåå ÷àñòî â îïóõîëåâûé ïðîöåññ âîâëåêàëèñü øåéíûå è ïîäìûøå÷íûå
ëèìôàòè÷åñêèå óçëû (ó 80% áîëüíûõ), ïîðàæåíèå ñðåäîñòåíèÿ îòìå÷åíî ó 48% áîëüíûõ,
ïîðàæåíèå ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ íèæå äèàôðàãìû ó 44%, ñåëåçåíêè ó 40%, ëåãêèõ ó 20%,
êîæè ó 16%, ïå÷åíè ó 12%, êîñòíîãî ìîçãà ó 12% ïàöèåíòîâ. Áîëåå ðåäêèìè
ëîêàëèçàöèÿìè îïóõîëè áûëè ñëåäóþùèå: ïîäæåëóäî÷íàÿ æåëåçà (n=2), öåíòðàëüíàÿ
íåðâíàÿ ñèñòåìà (n=2), ïðèäàòî÷íûå ïàçóõè íîñà è íîñîãëîòêà (n=2), æåëóäîê (n=1), òîíêàÿ
êèøêà (n=1), êîñòè (n=1), ïîäêîæíàÿ êëåò÷àòêà (n=1).  ñèìïòîìû èìåëè 85% áîëüíûõ.
 êà÷åñòâå òåðàïèè ïåðâîé ëèíèè ïðîâîäèëàñü ñòàíäàðòíàÿ ïðîãðàììà ÑÍÎÐ (23
áîëüíûõ). Ïîëíàÿ ðåìèññèÿ äîñòèãíóòà ó 11 áîëüíûõ (48%), ó 2 áîëüíûõ ïîëó÷åíà
÷àñòè÷íàÿ ðåìèññèÿ. Òðåì áîëüíûì (2 ñ àíàïëàñòè÷åñêîé êðóïíîêëåòî÷íîé ëèìôîìîé â
ïîëíîé ðåìèññèè, 1 ñ àíãèîèììóíîáëàñòíîé ëèìôîìîé – â ÷àñòè÷íîé) ñ ôàêòîðàìè
âûñîêîãî ðèñêà ðåöèäèâà ïðè ñòàíäàðòíîé õèìèîòåðàïèè ñ öåëüþ êîíñîëèäàöèè ðåìèññèè
âûïîëíåíà âûñîêîäîçíàÿ õèìèîòåðàïèÿ ïî ñõåìå ÂÅÀÌ ñ ïîñëåäóþùåé òðàíñïëàíòàöèåé
àóòîëîãè÷íûõ ïåðèôåðè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê.  2 ñëó÷àÿõ âûñîêîäîçíîé
õèìèîòåðàïèè ïðåäøåñòâîâàëà èíòåíñèôèêàöèÿ ïî ïðîãðàììå DHAP íà ýòàïå
êîíñîëèäàöèè.  ðåçóëüòàòå âûñîêîäîçíîé êîíñîëèäàöèè ó áîëüíîãî ñ ÷àñòè÷íîé
ðåìèññèåé äîñòèãíóòà ïîëíàÿ ðåìèññèÿ. Ó îäíîãî áîëüíîãî (àíàïëàñòè÷åñêàÿ ëèìôîìà)
÷åðåç ìåñÿö ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ðàçâèëñÿ õèìèî÷óâñòâèòåëüíûé ðåöèäèâ.
10 (43,5%) ïàöèåíòîâ îêàçàëèñü ðåçèñòåíòíûìè ê ðåæèìó ÑÍÎÐ, 8 èç íèõ ïîãèáëè
âñëåäñòâèå ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ. Ó äâóõ áîëüíûõ ðåçèñòåíòíîñòü áûëà
ïðåîäîëåíà èíòåíñèâíîé õèìèîòåðàïèåé ïî ñõåìå DHAP (ïîëíàÿ ðåìèññèÿ), ñ
êîíñîëèäàöèåé ó îäíîãî èç íèõ âûñîêîäîçíîé ïðîãðàììîé ÂÅÀÌ ñ ðåèíôóçèåé
àóòîëîãè÷íûõ ïåðèôåðè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê.
Âñåãî â àíàëèçèðóåìîé ãðóïïå ïåðèôåðè÷åñêèõ Ò-êëåòî÷íûõ ëèìôîì â ïîëíîé ðåìèññèè
íàõîäèòñÿ 13 áîëüíûõ (ñ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ îò 3 äî 40 ìåñÿöåâ), 1 – â ÷àñòè÷íîé
ðåìèññèè (42 ìåñÿöà íàáëþäåíèÿ). Íåâûñîêèé óðîâåíü îòâåòîâ íà òåðàïèþ ïåðâîé ëèíèè
ïî ñõåìå ÑÍÎÐ ó áîëüíûõ ñ ïåðèôåðè÷åñêèìè Ò êëåòî÷íûìè ëèìôîìàìè ÿâëÿåòñÿ
îñíîâàíèåì äëÿ ðàííåé èíòåíñèôèêàöèè õèìèîòåðàïèè.
18
16. ÍÅÊÎÒÎÐÛÅ ÏÐÅÄÂÀÐÈÒÅËÜÍÛÅ ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÂÛÑÎÊÎÄÎÇÍÎÉ
ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈÈ Ñ ÀÓÒÎÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÅÉ ÏÃÑÊ Â ËÅ×ÅÍÈÈ
ÁÎËÜÍÛÕ Ñ ÎÍÊÎÃÅÌÀÒÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÌÈ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈßÌÈ.
Èîôôå Þ.Ã., Ìÿñíèêîâ À.À., Êàðïîâ Â.Ã., Çäîðîâ À.Å.
Ðåñïóáëèêàíñêàÿ áîëüíèöà èì. Â.À. Áàðàíîâà, Ïåòðîçàâîäñê, Ðåñïóáëèêà Êàðåëèÿ.
Ñ ìàÿ 2001 ïî ìàé 2003 ãã. â ãåìàòîëîãè÷åñêîì îòäåëåíèè Ðåñïóáëèêàíñêîé áîëüíèöû èìåíè
Â.À. Áàðàíîâà (ã. Ïåòðîçàâîäñê) îñóùåñòâëåíî 10 àóòîòðàíñïëàíòàöèé ïåðèôåðè÷åñêèõ
ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (àóòîÏÃÑÊ). 7 áîëüíûõ ñòðàäàëî ëèìôîãðàíóëåìàòîçîì (2
- ñ ïåðâè÷íî-ðåçèñòåíòíîé ôîðìîé ËÃÌ, 5 – ñ ðåöèäèâàìè ËÃÌ), 2 ïàöèåíòà – ìíîæåñòâåííîé
ìèåëîìîé, 1 – àíàïëàñòè÷åñêîé êðóïíîêëåòî÷íîé 0-êëåòî÷íîé ëèìôîìîé, ðàííèé ðåöèäèâ.
Âîçðàñò ïàöèåíòîâ ñîñòàâëÿë 25-48 ëåò. Ó âñåõ áîëüíûõ çàáîð ÏÃÑÊ ïðîâîäèëñÿ íà ñåïàðàòîðå
ÑÎÂÅ - Spectra. Ó 2 áîëüíûõ (1 – c ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé, 1 – ñ ïåðâè÷íî-ðåçèñòåíòíîé
ôîðìîé ËÃÌ) àóòîòðàíñïëàíòàöèÿ ÏÃÑÊ ïðîâîäèëàñü ñïóñòÿ 72 ÷àñà ïîñëå çàáîðà êëåòîê íà
ñåïàðàòîðå (áåç êðèîêîíñåðâàöèè), ó îñòàëüíûõ 8 ïàöèåíòîâ ÏÃÑÊ áûëè êðèîêîíñåðâèðîâàíû
â õîëîäèëüíèêå ïðè Ò - 850 Ñ.  êà÷åñòâå ðåæèìà êîíäèöèîíèðîâàíèÿ ó 4 áîëüíûõ ñ ËÃÌ è 1
áîëüíîãî ñ àíàïëàñòè÷åñêîé êðóïíîêëåòî÷íîé 0-êëåòî÷íîé ëèìôîìîé èñïîëüçîâàëñÿ ïðîòîêîë
ÂÅÀÌ, ó 2 áîëüíûõ ñ ïåðâè÷íî-ðåçèñòåíòíîé ôîðìîé ËÃÌ – ìîäèôèöèðîâàííûé ïðîòîêîë
CBV, ó 1 áîëüíîãî ñ ËÃÌ - miniÂÅÀÌ. Áîëüíûì, ñòðàäàþùèì ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé,
ïðîâîäèëàñü âûñîäîçíàÿ òåðàïèÿ ìåëôàëàíîì 140 ìã/ì2.  ìîìåíò èíôóçèè ÏÃÑÊ îòìå÷àëèñü
ðàçëè÷íûå íåáëàãîïðèÿòíûå ðåàêöèè: ïðàêòè÷åñêè ó âñåõ áîëüíûõ (8 èç 10) – òîøíîòà è ðâîòà,
ó âñåõ áîëüíûõ – ãèïåðåìèÿ êîæè, ó 3-õ áîëüíûõ – êðàòêîâðåìåííûå áîëè â ãðóäíîé êëåòêå. 1
áîëüíàÿ ïåðåíåñëà òðàíçèòîðíóþ èøåìèþ ãîëîâíîãî ìîçãà, ê ñ÷àñòüþ íåâðîëîãè÷åñêàÿ
ñèìïòîìàòèêà ó íåå ðåãðåññèðîâàëà â òå÷åíèå 30 ìèí. Ó âñåõ áîëüíûõ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ
âûñîêîäîçíîé ÕÒ è àóòîÏÃÑÊ ðàçâèëàñü àïëàçèÿ ãåìîïîýçà ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ â ñðåäíåì ñ
+3 äî +11 äíÿ, êîòîðàÿ îñëîæíèëàñü ãðèáêîâûì è ãåðïåòè÷åñêèì ïîðàæåíèåì ïîëîñòè ðòà,
êîæíûì ãåìîððàãè÷åñêèì ñèíäðîìîì. Êðîìå òîãî, ó 4-õ áîëüíûõ ðàçâèëàñü ôåáðèëüíàÿ
íåéòðîïåíèÿ, à ó 1-é áîëüíîé äâóõñòîðîííÿÿ ïíåâìîíèÿ.
Ïîëó÷åíû ñëåäóþùèå ðåçóëüòàòû. 4 ïàöèåíòà ñ ðåöèäèâàìè ËÃÌ ïîñëå âûïîëíåíèÿ
âûñîêîäîçíîé ÕÒ ñ àóòîÏÃÑÊ íàõîäÿòñÿ â ðåìèññèè, ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ îò 4 äî 10 ìåñ., à ó
1 áîëüíîé ñ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé ïðîäîëæèòåëüíîñòü ðåìèññèè ñîñòàâëÿåò 19 ìåñ. Ó
áîëüíîãî, ñòðàäàþùåãî àíàïëàñòè÷åñêîé êðóïíîêëåòî÷íîé 0-êëåòî÷íîé ëèìôîìîé ÷åðåç 8.5 ìåñ.
ïîñëå âûñîêîäîçíîé ÕÒ ñ àóòîÏÃÑÊ ðàçâèëñÿ ðåöèäèâ îïóõîëè. Ó 1 áîëüíîãî ñ ËÃÌ ïîñëå
òåðàïèè ÂÅÀÌ ñ àóòîÏÃÑÊ ýôôåêòà íå áûëî. 2 ïàöèåíòà ñ ïåðâè÷íî-ðåçèñòåíòíîé ôîðìîé ËÃÌ
óìåðëè îò ïðîãðåññèè îïóõîëè: ïåðâûé – ÷åðåç 3 ìåñÿöà, à âòîðîé – íà 5-é äåíü ïîñëå
âûïîëíåíèÿ àóòîÏÃÑÊ. 1-é áîëüíîé ñ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé àóòîÏÃÑÊ áûëà âûïîëíåíà â
ìàå 2003 ã., ïîýòîìó îöåíèòü ýôôåêò ïîêà íåâîçìîæíî.
Ïî âñåé âèäèìîñòè, äåëàòü êàêèå-ëèáî âûâîäû îá ýôôåêòèâíîñòè âûñîêîäîçíîé ÕÒ ñ
ïîääåðæêîé àóòîÏÃÑÊ åùå ïðåæäåâðåìåííî, ó÷èòûâàÿ ìàëîå êîëè÷åñòâî áîëüíûõ â êàæäîé
ãðóïïå è íåáîëüøîé ñðîê íàáëþäåíèÿ ïîñëå àóòîÏÃÑÊ. Îäíàêî ñëåäóåò îòìåòèòü äîñòàòî÷íî
âûñîêèé ýôôåêò ýòîãî âèäà òåðàïèè ïðè ðåöèäèâàõ ËÃÌ (80%) è íåóäîâëåòâîðèòåëüíûå
ðåçóëüòàòû ïðè ïåðâè÷íî-ðåçèñòåíòíîé ôîðìå ËÃÌ. Íåóäà÷è âûñîêîäîçíîé ÕÒ ñ àóòîÏÃÑÊ
ìîãóò áûòü îáúÿñíåíû ïðèìåíåíèåì ýòîãî ìåòîäà ëå÷åíèÿ â êà÷åñòâå «òåðàïèè ñïàñåíèÿ» ó
áîëüíûõ ñ ïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì îïóõîëè. Íåñìîòðÿ íà èìåâøèåñÿ îñëîæíåíèÿ
òðàíñôóçèè ÏÃÑÊ è öèòîñòàòè÷åñêîé àïëàçèè ãåìîïîýçà, ñëåäóåò îòìåòèòü äîñòàòî÷íî âûñîêóþ
áåçîïàñíîñòü âûñîêîäîçíîé ÕÒ ñ àóòîÏÃÑÊ (90%).
19
17. ÌÎÁÈËÈÇÀÖÈß ÃÅÌÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÑÒÂÎËÎÂÛÕ ÊËÅÒÎÊ Ñ
ÏÎÌÎÙÜÞ ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈÈ È G-CSF: ÀÍÀËÈÇ ÑÎÁÑÒÂÅÍÍÎÃÎ
ÎÏÛÒÀ.
Èîôôå Þ.Ã.1, Êàðïîâ Â.Ã.1, Çäîðîâ À.Å.1, Ìÿñíèêîâ À.À.1, Çóåâà Å.Å.2
1
Ðåñïóáëèêàíñêàÿ áîëüíèöà èìåíè Â.À Áàðàíîâà, Ïåòðîçàâîäñê, Ðåñïóáëèêà
Êàðåëèÿ, 2 ÑÏáÃÌÓ èì.àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
Ìîáèëèçàöèÿ è çàáîð ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê èç ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè (ÏÃÑÊ) ÿâëÿåòñÿ
âàæíûì è îòâåòñòâåííûì ýòàïîì â ïîäãîòîâêå ê ïðîâåäåíèþ àóòîòðàíñïëàíòàöèè ãåìîïîýòè÷åñêèõ
êëåòîê. Ñóùåñòâóåò ìíîãî ñïîñîáîâ ìîáèëèçàöèè ÃÑÊ. Ìû ïðîàíàëèçèðîâàëè ñâîé ñîáñòâåííûé
íåáîëüøîé îïûò ïðîâåäåíèÿ ýòîé ïðîöåäóðû.
 ïåðèîä ñ 2001 ïî 2003 ãã. íàìè ïðîâåäåíî 15 ìîáèëèçàöèé è çàáîðîâ ÏÃÑÊ.  9 ñëó÷àÿõ
èñïîëüçîâàëàñü êîìáèíèðîâàííàÿ ìîáèëèçàöèÿ ñ ïîìîùüþ öèòîñòàòè÷åñêîé õèìèîòåðàïèè è G-CSF,
à â 6 ñëó÷àÿõ – ìîáèëèçàöèÿ òîëüêî ñ ïîìîùüþ G-CSF. Âî âñåõ ñëó÷àÿõ îñóùåñòâëÿëñÿ ïîäñ÷åò
êîëè÷åñòâà ìîíîíóêëåàðîâ è CD34+ êëåòîê â ïîëó÷åííîì ïðîäóêòå ÏÃÑÊ. Îïðåäåëåíèå
ÑD34+êëåòîê ïðîâîäèëîñü ñ ïîìîùüþ ïðîòî÷íîãî öèòîìåòðà Becton Dickinson â èììóíîëîãè÷åñêîé
ëàáîðàòîðèè ÑÏáÃÌÓ. Çàáîð ÏÃÑÊ îñóùåñòâëÿëñÿ íà ñåïàðàòîðå Cobe Spectra. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ
èñïîëüçîâàëàñü ìåòîäèêà «ìíîãîîáúåìíîãî ëåéêîôåðåçà», êîãäà çà 1 ïðîöåäóðó îáðàáàòûâàëîñü â
ñðåäíåì 5-6 ÎÖÊ. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ îñóùåñòâëÿëñÿ 1 ñåàíñ àôåðåçà. Äëÿ «ìîáèëèçàöèîííîé»
öèòîñòàòè÷åñêîé õèìèîòåðàïèè â 6 ñëó÷àÿõ èñïîëüçîâàëñÿ ïðîòîêîë DEXA-BEAM, è ïðîòîêîëû
DHAP (1 ñëó÷àé), ESAP (1 ñëó÷àé) è C-DEA (1 ñëó÷àé). Êîëîíèéñòèìóëèðóþùèé ôàêòîð (íåéïîãåí
èëè ãðàíîöèò) íàçíà÷àëñÿ â äîçå 5 ìêã/êã/ñóò â òå÷åíèå 5 äíåé (8 ñëó÷àåâ) è 11 äíåé (1 ñëó÷àé). Ó
âñåõ áîëüíûõ çàáîð ÏÃÑÊ ïðîèçâîäèëñÿ íà ñëåäóþùèé äåíü ïîñëå îêîí÷àíèÿ ââåäåíèÿ G-CSF (â 8
ñëó÷àÿõ – 6-é äåíü, à â 1-ì ñëó÷àå – 12-é äåíü). Ââåäåíèå G-CSF íà÷èíàëîñü â òîò äåíü, êîãäà
êîëè÷åñòâî ëåéêîöèòîâ è ãðàíóëîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè áûëî ìèíèìàëüíûì.  ñðåäíåì –
ýòî 4-7-é äåíü ïîñëå îêîí÷àíèÿ ïðîòîêîëà DEXA-BEAM, 13-é äåíü ïîñëå òåðàïèè DHAP, 11-é äåíü
– ïîñëå òåðàïèè ESAP è C-DEA. Âî âñåõ 8 ñëó÷àÿõ çàáîðà ÏÃÑÊ íà 6-é äåíü îò íà÷àëà ââåäåíèÿ GCSF áûëî ïîëó÷åíî â ïðîäóêòå: ìîíîíóêëåàðîâ îò 3.312õ108/êã äî 18.32õ108/êã, CD34+ êëåòîê îò
3.676õ106/êã äî 19.16õ106/êã. ×èñëî CD34+ êëåòîê â îáùåì êîëè÷åñòâå ìîíîíóêëåàðîâ ñîñòàâèë îò
1.1 äî 4.57%.  1 ñëó÷àå, ãäå ìîáèëèçàöèÿ G-CSF ïîñëå îêîí÷àíèÿ õèìèîòåðàïèè ïðîäîëæàëàñü â
òå÷åíèå 11 äíåé íàì íå óäàëîñü ïîëó÷èòü äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà ÏÃÑÊ â ïðîäóêòå
(ìîíîíóêëåàðîâ-0.85õ108/êã, CD34+ êëåòîê-0.71õ106/êã èëè 0.84%), ÷òî áûëî âûçâàíî, âåðîÿòíî,
ðàíåå ïðîâîäèìîé ìàññèâíîé õèìèîëó÷åâîé òåðàïèåé è ïîæèëûì âîçðàñòîì áîëüíîãî.  5 ñëó÷àÿõ
ìîáèëèçàöèè ÏÃÑÊ ñ ïîìîùüþ òîëüêî G-CSF íàì íå óäàëîñü ïîëó÷èòü äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà
ãåìîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê â ïðîäóêòå.  2 ñëó÷àÿõ ýòî áûëî ñâÿçàíî ñ íèçêîé äîçîé G-CSF (7 ìêã/êã/
ñóò 1-5 äíè), â 1 ñëó÷àå – ñ êîðîòêèì ïåðèîäîì åãî ïðèìåíåíèÿ (10 ìêã/êã/ñóò 1-3 äíè) è
ïðåäøåñòâóþùåé àêòèâíîé öèòîñòàòè÷åñêîé òåðàïèåé â òå÷åíèå 1.5 ëåò è â 2 ñëó÷àÿõ íåñìîòðÿ íà
äîñòàòî÷íóþ äîçó è äëèòåëüíîñòü ïðèìåíåíèÿ ãðàíîöèòà (10.3 ìêã/êã/ñóò 1-5 äíè) - ñ ïðîâîäèâøåéñÿ
ðàíåå õèìèîòåðàïèåé è ëó÷åâîé òåðàïèåé íà ãðóäíîé è ïîÿñíè÷íûé îòäåëû ïîçâîíî÷íèêà. Ó âñåõ
ýòèõ áîëüíûõ ïîëó÷åíî òîëüêî îò 0.28 äî 1.78õ106 /êã CD34+ êëåòîê (0.01-0.4%). Òîëüêî â 1 ñëó÷àå
ìîáèëèçàöèè ñ ïîìîùüþ G-CSF (6 ìêã/êã/ñóò 1-3 äíè) óäàëîñü ïîëó÷èòü äîñòàòî÷íîå êîëè÷åñòâî
CD34+ êëåòîê (8.1õ106/êã), ÷òî îáúÿñíÿåòñÿ, âåðîÿòíî, íåïðîäîëæèòåëüíûì ïåðèîäîì õèìèîòåðàïèè
â ïðîøëîì.
Ïî íàøåìó ìíåíèþ, èñïîëüçîâàíèå êîìáèíèðîâàííîé ìîáèëèçàöèè (ÕÒ+G-CSF) ïåðèôåðè÷åñêèõ
ÃÑÊ è ìíîãîîáúåìíîãî ëåéêîôåðåçà çà 1 ñåàíñ ïîçâîëÿåò îäíîâðåìåííî ïîëó÷àòü äîñòàòî÷íîå
êîëè÷åñòâî CD34+êëåòîê, èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ íåñêîëüêèõ ñåàíñîâ àôåðåçà, óìåíüøèòü êîëè÷åñòâî
èñïîëüçóåìîãî G-CSF, è ïðîâîäèòü ïðîòèâîïóõîëåâóþ òåðàïèþ. Íàì êàæåòñÿ, ÷òî êîìáèíèðîâàííóþ
ìîáèëèçàöèþ ÃÑÊ öåëåñîîáðàçíî âêëþ÷àòü, êàê îäèí èç ýòàïîâ, â ïðîòîêîëû ëå÷åíèÿ áîëüíûõ,
ñòðàäàþùèõ àãðåññèâíûìè çëîêà÷åñòâåííûìè ãåìàòîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè.
20
18. ÂÛÑÎÊÎÄÎÇÍÀß ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈß ÏÐÈ ÐÀÊÅ ÌÎËÎ×ÍÎÉ ÆÅËÅÇÛ,
ÑÎÑÒÎßÍÈÅ ÏÐÎÁËÅÌÛ È ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÛ.
Óññ À.Ë., Çìà÷èíñêèé Â.À.
Áåëîðóññêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñòäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ, Ìèíñê,
Áåëîðóññèÿ.
Åæåãîäíî âî âñåì ìèðå áîëåå 1000 000 æåíùèí çàáîëåâàåò ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû (ÐÌÆ).
Íàèáîëåå çíà÷èìûìè ñðåäè ôàêòîðîâ, îïðåäåëÿþùèõ ïðîãíîç çàáîëåâàíèÿ, ÿâëÿåòñÿ ÷èñëî
ïîðàæåííûõ ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëîâ. Áîëüíûå ÐÌÆ ñ âîâëå÷åíèåì â ïðîöåññ áîëåå 10
ïîäìûøå÷íûõ ëèìôîóçëîâ èìåþò âåðîÿòíîñòü ðåöèäèâà â òå÷åíèå 5 ëåò äî 87% è
îòíîñÿòñÿ ê ãðóïïå âûñîêîãî ðèñêà (ÂÐÐÌÆ). Â ýòîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ öåëåñîîáðàçíîñòü
èíòåíñèôèêàöèè äîç õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ ïðè àäüþâàíòíîé òåðàïèè
îáîñíîâàíà â õîäå ïðîâåäåíèÿ ðÿäà êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Ñ öåëüþ ñðàâíåíèÿ
ýôôåêòèâíîñòè ñòàíäàðòíûõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ðåæèìîâ (ÑÕÒ) ðàçëè÷íîé
èíòåíñèâíîñòè ïðè ÐÌÆ áûëî ïðîâåäåíî áîëåå 20 ðàíäîìèçèðîâàííûõ êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé.  öåëîì áûëî ïîêàçàíî óâåëè÷åíèå âûæèâàåìîñòè áîëüíûõ ÐÌÆ ïðè
ïîâûøåíèè èíòåíñèâíîñòè õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ðåæèìîâ. Âìåñòå ñ òåì, ðåçóëüòàòû
ïðèìåíåíèÿ âûñîêîäîçíîé õèìèîòåðàïèè (ÂÕÒ) ñ àóòîëîãè÷íîé òðàíñïëàíòàöèåé
ãåìîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê, ïîëó÷åííûå â ðàçëè÷íûõ öåíòðàõ, ïðîòèâîðå÷èâû. Ïî ðåçóëüòàòàì
êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ (1111 áîëüíûõ), ïðîâåäåííîãî â Êàëèôîðíèè (ÑØÀ), ïðè
ñðåäíåì ïåðèîäå íàáëþäåíèÿ 2,8 ãîäà 5-òè ëåòíÿÿ ñâîáîäíàÿ îò áîëåçíè âûæèâàåìîñòü
(ÑÁÂ) è îáùàÿ âûæèâàåìîñòü (ÎÂ) â ãðóïïå áîëüíûõ ÂÐÐÌÆ II è III ñòàäèè ñ ïîðàæåíèåì
áîëåå 10 ëèìôîóçëîâ ñîñòàâèëà ñîîòâåòñòâåííî 67% è 76%. Ïî äàííûì ðàçíûõ àâòîðîâ,
ïðè ÑÕÒ 5-òè ëåòíÿÿ ÑÁÂ ñîñòàâëÿåò îò 17% äî 56% (ñðåäíÿÿ 38%) ïðè ïåðèîäå
íàáëþäåíèÿ îò 3,3 äî 10,3 ëåò. Îäíàêî, ïðîâåäåííûå ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè
ðàíäîìèçèðîâàííûå èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ ýôôåêòèâíîñòè ÂÕÒ íå äàþò îäíîçíà÷íîãî
îòâåòà íà âîïðîñ î ïðåèìóùåñòâå äàííîãî âèäà ëå÷åíèÿ ó áîëüíûõ ÂÐÐÌÆ ïî ñðàâíåíèþ
ñî ÑÕÒ. Òàê, íàïðèìåð, â íàèáîëåå êðóïíûõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ èññëåäîâàíèÿõ,
âûïîëíåííûõ ãðóïïîé CALGB (Peters è ñîàâò.) (874 áîëüíûõ) è Ñêàíäèíàâñêîé ãðóïïîé
(525 áîëüíûõ), íå áûëî âûÿâëåíî äîñòîâåðíûõ ðàçëè÷èé â ÑÁ è Πìåæäó ÂÕÒ è ÑÕÒ
ó áîëüíûõ ÂÐÐÌÆ. Â òîæå âðåìÿ, â êðóïíîì ðàíäîìèçèðîâàííîì èññëåäîâàíèè (885
áîëüíûõ), âûïîëíåííîì èññëåäîâàòåëÿìè èç Äàíèè (Rodenhuis è ñîàâò.), óñòàíîâëåíû
äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ÑÁ è Πìåæäó ÂÕÒ è ÑÕÒ ó áîëüíûõ ÂÐÐÌÆ.
Îïûò ïðèìåíåíèÿ â ÂÕÒ ñ òðàíñïëàíòàöèåé àóòîëîãè÷íûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê êðîâè (ÀÑÊÊ)
ïðè ëå÷åíèè ÂÐÐÌÆ â Áåëîðóññêîì öåíòðå ãåìàòîëîãèè è òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà
ïîêàçûâàåò, ÷òî äàííûé ìåòîä ÿâëÿåòñÿ îòíîñèòåëüíî áåçîïàñíûì è ýôôåêòèâíûì.
Ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííàÿ 100 äíåâíàÿ ëåòàëüíîñòü ïðè ïðîâåäåíèè ÂÕÒ ñ òðàíñïëàíòàöèé
ÀÑÊÊ 56 áîëüíûì ÂÐÐÌÆ ñîñòàâèëà 0%, 5-òè ëåòíÿÿ ÑÁÂ è ÎÂ ñîîòâåòñòâåííî 61% è
79%. Äëÿ ñðàâíåíèÿ, 5-òè ëåòíÿÿ ÎÂ áîëüíûõ ÂÐÐÌÆ ñ ïðèìåíåíèåì ÑÕÒ ïî äàííûì
Áåëîðóññêîãî ÍÈÈ îíêîëîãèè ñîñòàâëÿåò 52% (Ë.À.Ïóòûðñêèé). Äëÿ îïðåäåëåíèÿ ìåñòà
ÂÕÒ â ëå÷åíèè ÂÐÐÌÆ íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå äîïîëíèòåëüíûõ ìóëüòèöåíòðîâûõ
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.
21
19. ÊÎÍÖÅÏÖÈß ÊËÅÒÎ×ÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ ÏÐÈ ÀÓÒÎÈÌÌÓÍÍÛÕ
ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈßÕ
Íîâèê À.À., Èîíîâà Ò.È.
Ðîññèéñêàÿ êîîïåðàòèâíàÿ ãðóïïà êëåòî÷íîé òåðàïèè, Íàöèîíàëüíûé ìåäèêîõèðóðãè÷åñêèé öåíòð èì. Í.È.Ïèðîãîâà, Ìîñêâà.
Àóòîèììóííûå çàáîëåâàíèÿ (ÀÈÇ) âêëþ÷àþò áîëüøîå êîëè÷åñòâî íîçîëîãè÷åñêèõ
ôîðì ñ ðàçëè÷íîé êëèíè÷åñêîé êàðòèíîé, îáùèìè ìåõàíèçìàìè ïàòîãåíåçà è
ïðèíöèïàìè ëå÷åíèÿ, îñíîâîé êîòîðîãî ÿâëÿåòñÿ èììóíîñóïðåññèâíàÿ òåðàïèÿ.
Ñòàíäàðòíûå ìåòîäû ëå÷åíèÿ ïîçâîëÿþò â îïðåäåëåííîé ñòåïåíè óïðàâëÿòü
ïàòîëîãè÷åñêèì ïðîöåññîì, íî èçëå÷åíèÿ ÀÈÇ íå îáåñïå÷èâàþò. Âûñîêîäîçíàÿ
òåðàïèÿ (ÂÄÒ) ñ òðàíñïëàíòàöèåé ñòâîëîâûõ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê (ÒÑÊÊ) ïðèíöèïèàëüíî íîâûé ïîäõîä, ïðåäïîëàãàþùèé âîçìîæíîñòü èçëå÷åíèå ðÿäà ÀÈÇ.
Êîíöåïöèÿ âûñîêîäîçíîé òåðàïèè ñ òðàíñïëàíòàöèåé ñòâîëîâûõ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê
ïðè ÀÈÇ ðàçðàáîòàíà ýêñïåðòàìè Ðîññèéñêîé êîîïåðàòèâíîé ãðóïïû êëåòî÷íîé
òåðàïèè (ÐÊÃÊÒ).
Îñíîâíûìè ñîñòàâëÿþùèìè êîíöåïöèè ÿâëÿþòñÿ ñëåäóþùèå:
·
Îïðåäåëåíèå ñòðàòåãèè ÂÄÒ+ÒÑÊÊ
·
Ñîäåðæàíèå ìåòîäà ÂÄÒ+ÒÑÊÊ
·
Îñíîâíûå ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ ìåòîäà ÂÄÒ+ÒÑÊÊ
·
Ìåòîäîëîãèÿ ïðîâåäåíèÿ ÂÄÒ+ÒÑÊÊ
·
Àëãîðèòì ïðîâåäåíèÿ ÂÄÒ+ÒÑÊÊ
·
Íàïðàâëåíèå äàëüíåéøèõ èññëåäîâàíèé
 ñîîòâåòñòâèè ñ ïåðâûì ïîëîæåíèåì êîíöåïöèè êîíå÷íîé öåëüþ ÂÄÒ+ÒÑÊÊ ïðè
àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèÿõ ÿâëÿåòñÿ ìàêñèìàëüíî âîçìîæíîå óëó÷øåíèå
ÊÀ×ÅÑÒÂÀ ÆÈÇÍÈ ÁÎËÜÍÎÃÎ. Ïîñòóëèðîâàíèå äàííîé ïàðàäèãìû ïîçâîëÿåò
îïðåäåëèòü âûáîð êëþ÷åâûõ êðèòåðèåâ îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè ÂÄÒ+ÒÑÊÊ ïðè
àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèÿõ. Íàðÿäó ñ òðàäèöèîííûìè ëàáîðàòîðíûìè è
èíñòðóìåíòàëüíûìè òåñòàìè, îïèñûâàþùèìè èçìåíåíèÿ â òå÷åíèè ïàòîëîãè÷åñêîãî
ïðîöåññà íà ôîíå òåðàïèè, ê òàêîâûì ñëåäóåò îòíåñòè è ïîêàçàòåëè êà÷åñòâà æèçíè
áîëüíîãî, îòðàæàþùèå ñëîæíûé êîìïëåêñ ôèçè÷åñêèõ, ïñèõîëîãè÷åñêèõ è
ñîöèàëüíûõ äåòåðìèíàíò, ñâîéñòâåííûõ êîíêðåòíîìó èíäèâèäóóìó.
Ãëàâíàÿ çàäà÷à ÂÄÒ+ÒÑÊÊ ïðè ÀÈÇ - ýðàäèêàöèÿ ïóëà àóòîðåàêòèâíûõ ëèìôîöèòîâ
è èõ ïðåäøåñòâåííèêîâ, ìîæåò áûòü äîñòèãíóòà ðàçëè÷íûìè ïóòÿìè, ñîäåðæàíèå
êîòîðûõ çàâèñèò îò èçáðàííîãî âàðèàíòà òåðàïèè. Îñíîâíûå ïðîãðàììû ÂÄÒ+ÒÑÊÊ
ïðè àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèÿõ, âûäåëåííûå â ðàìêàõ êîíöåïöèè, ñëåäóþùèå:
·
Ìèåëî/èììóíîàáëàòèâíàÿ òåðàïèÿ+ÀëÒÑÊÊ
·
Ìèåëî/èììóíîàáëàòèâíàÿ òåðàïèÿ+ÀóÒÑÊÊ
·
Íåìèåëîàáëàòèâíàÿ/èììóíîàáëàòèâíàÿ òåðàïèÿ+ÀëÒÑÊÊ
·
Íåìèåëîàáëàòèâíàÿ/èììóíîàáëàòèâíàÿ òåðàïèÿ+ÀóÒÑÊÊ
·
Íåìèåëîàáëàòèâíàÿ/èììóíîñóïðåññèâíàÿ òåðàèÿ + ÇÑÊÊ
22
 çàâèñèìîñòè îò ïîêàçàíèé è ìåòîäîëîãèè ïðîâåäåíèÿ ÂÄÒ+ÒÑÊÊ â ðàìêàõ
êîíöåïöèè âûäåëåíî 4 âèäà îïåðàöèé:
·
Ðàííÿÿ òðàíñïëàíòàöèÿ
·
Ýòàïíàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ
·
Òðàíñïëàíòàöèÿ îò÷àÿíèÿ
·
Îòñðî÷åííàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ
Àëãîðèòì ïðîâåäåíèÿ ÂÄÒ+ÒÑÊÊ âêëþ÷àåò 3 ýòàïà:
·
Ñîáñòâåííî ÂÄÒ+ÒÑÊÊ
·
Ïðîãðàììó ðàííåé ÏÒ ðåàáèëèòàöèè
·
Ïðîãðàììó ïîçäíåé ÏÒ ðåàáèëèòàöèè
Ìåòîä ÂÄÒ+ÒÑÊÊ íàõîäèòñÿ íà ýòàïå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Ïðåäâàðèòåëüíûå
ðåçóëüòàòû, êàê îòå÷åñòâåííûå, òàê è çàðóáåæíûå (EBMT) äåìîíñòðèðóþò âûñîêóþ
ýôôåêòèâíîñòü äàííîãî ïîäõîäà ïðè ñèñòåìíûõ ÀÈÇ.
ÀëÒÑÊÊ - àëëîãåííàÿ ÒÑÊÊ, ÀóÒÑÊÊ - àóòîëîãè÷íàÿ ÒÑÊÊ, EBMT Åâðîïåéñêàÿ ãðóïïà òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà, ÏÒ ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííàÿ, ÇÑÊÊ - çàãîòîâêà ñòâîëîâûõ êðîâåòâîðíûõ
êëåòîê
20. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÄÂÓÕËÅÒÍÅÃÎ ÏÅÐÈÎÄÀ ÍÀÁËÞÄÅÍÈÉ ÁÎËÜÍÛÕ
ÐÀÑÑÅßÍÍÛÌ
ÑÊËÅÐÎÇÎÌ
ÏÎÑËÅ
ÂÛÑÎÊÎÄÎÇÍÎÉ
ÈÌÌÓÍÎÑÓÏÐÅÑÑÈÂÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ È ÀÓÒÎÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ
ÑÒÂÎËÎÂÛÕ ÊÐÎÂÅÒÂÎÐÍÛÕ ÊËÅÒÎÊ
Ðîññèåâ Â.À., Àëåêñàíäðîâà È.ß., Åôðåìîâ À.Ã., Ìàêàðîâ Ñ.Â., Äîëãèõ Ã.Ò.
Ñàìàðñêàÿ îáëàñòíàÿ áîëüíèöà èì. Ì.È. Êàëèíèíà
Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, Ñàìàðà.
Ìèøåíüþ äëÿ âûñîêîäîçíîé èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè (ÂÈÑÒ) ïðè ðàññåÿííîì
ñêëåðîçå (ÐÑ) ÿâëÿåòñÿ â ïåðâóþ î÷åðåäü êëîí àóòîðåàêòèâíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ,
ïîääåðæèâàþùèé àóòîèììóííûé êîíôëèêò, èíèöèèðóþùèé îáîñòðåíèå çàáîëåâàíèÿ.
Öåëü íàñòîÿùåé ðàáîòû ñîñòîÿëà â îöåíêå äèíàìèêè êëèíè÷åñêîé è
íåéðîâèçóàëèçàöèîííîé êàðòèíû çàáîëåâàíèÿ çà äâà ãîäà ïîñëå ïðîâåäåííîé ÂÈÑÒ
è àóòîòðàíñïëàíòàöèè ñòâîëîâûõ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê. Íà
äèíàìè÷åñêîì
íàáëþäåíèè íàõîäèëîñü 17 áîëüíûõ ÐÑ ñ öåðåáðàëüíîé è öåðåáðîñïèíàëüíîé
ôîðìàìè çàáîëåâàíèÿ, ïðåèìóùåñòâåííî âòîðè÷íî-ïðîãðåäèåíòíûì òå÷åíèåì â
âîçðàñòå îò 18 äî 45 ëåò. Äëèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ ê ìîìåíòó ëå÷åíèÿ ñîñòàâëÿëà
îò 3 äî 15 ëåò, EDSS- 6,1± 0,2 áàëëà. Êðèòåðèÿìè äëÿ ÂÈÑÒ ñëóæèëè, ïðåæäå âñåãî,
íèçêàÿ ýôôåêòèâíîñòü òðàäèöèîííîé òåðàïèè ñ ïðèìåíåíèåì êîðòèêîñòåðîèäîâ,
áûñòðîå íàðàñòàíèå íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôåêòà.  òå÷åíèå ìåñÿöà ïîñëå ÂÈÑÒ ó
áîëüøèíñòâà áîëüíûõ íàáëþäàëîñü óìåíüøåíèå ïðèçíàêîâ ïèðàìèäíîé
íåäîñòàòî÷íîñòè (p< 0,02) çà ñ÷åò óâåëè÷åíèÿ ñèëû ìûøö. Âûÿâëåí îò÷åòëèâûé
23
îò÷åòëèâûé ðåãðåññ êîîðäèíàòîðíûõ ðàññòðîéñòâ è äèçóðè÷åñêèõ ÿâëåíèé.  ãðóïïå
áîëüíûõ äîñòîâåðíî ñíèæàëñÿ ïîêàçàòåëü ñóììàðíîãî íåâðîëîãè÷åñêîãî äåôèöèòà ñ
12,6±1,6 äî 8,8±2,5 áàëëîâ. ×åðåç 20 - 24 ìåñÿöà ïîñëå ïðîâåäåíèÿ ÂÈÑÒ
ñîõðàíÿëèñü íå òîëüêî íèçêèå ïîêàçàòåëè èíâàëèäèçàöèè áîëüíûõ ïî øêàëå EDSS 5,85±0,21 áàëëà, íî è ðåãðåññ ïðèçíàêîâ öåíòðàëüíîãî ïàðåçà (p< 0,043), âûÿâëåííûõ
â ðàííèé ïåðèîä ïîñëå ëå÷åíèÿ. Ýòî ïîçâîëèëî áîëüíûì íà ïðîòÿæåíèè äëèòåëüíîãî
âðåìåíè çàêðåïëÿòü íàâûêè ñàìîîáñëóæèâàíèÿ â áûòó. Èíäåêñ ïðîãðåññèðîâàíèÿ
áîëåçíè ñíèæàëñÿ ñ 1,19±0,15 äî 0,79±+0,06 (p<0,03). Â êîíòðîëüíîé ãðóïïå áîëüíûõ
ÐÑ íå ïîëó÷èâøèõ ÂÈÑÒ ýòîò ïîêàçàòåëü çà 2 ãîäà óâåëè÷èâàëñÿ â ñðåäíåì äî 20
%. Ó 12 áîëüíûõ â îòäàëåííîì ïåðèîäå äîñòèãíóòà óñòîé÷èâàÿ ñòàáèëèçàöèÿ
íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñà.  ýòî æå âðåìÿ ó 4 ïàöèåíòîâ îòìå÷àëîñü ïðåõîäÿùåå,
íåçíà÷èòåëüíîå íàðàñòàíèå ìîçæå÷êîâîé ñèìïòîìàòèêè â âèäå àòàêñèè è ýëåìåíòîâ
äèçàðòðèè. Îäíàêî, â öåëîì â ãðóïïå ïî øêàëå FS êîëè÷åñòâî áàëëîâ, îöåíèâàþùèõ
êîîðäèíàòîðíûå íàðóøåíèÿ ïîñëå ëå÷åíèÿ, áûëî íèæå, ÷åì äî íåãî. Ó 6 áîëüíûõ
ÐÑ óäàëîñü îöåíèòü äèíàìèêó ÌÐ òîìîãðàôèè ìîçãà ñ ââåäåíèåì êîíòðàñòà íà îñíîâå
ãàäîëèíèÿ. Ó 4 ïàöèåíòîâ îòìå÷åíû ïîçèòèâíûå èçìåíåíèÿ íåéðîâèçóàëèçàöèîííîé
êàðòèíû ìîçãà, âûðàæàþùèåñÿ â óìåíüøåíèè êîëè÷åñòâà î÷àãîâ íå ìåíåå, ÷åì íà
50 % è/èëè ñîêðàùåíèè èõ ðàçìåðà ïðè îòñóòñòâèè ïðèçíàêîâ íàêîïëåíèÿ êîíòðàñòà.
Êëèíè÷åñêè ýòè áîëüíûå èìåëè ðåãðåññ íåâðîëîãè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ, ïðàêòè÷åñêè
ïî âñåì ãðóïïàì øêàëû FS,áåç ïðèçíàêîâ óõóäøåíèÿ ñîñòîÿíèÿ çà íàáëþäàåìûé
ïåðèîä ñ îò÷åòëèâîé òåíäåíöèåé óâåëè÷åíèÿ äâèãàòåëüíîé àêòèâíîñòè.
Íåéðîâèçóàëèçàöèîííàÿ êàðòèíà ìîçãà áûëà ñ íåçíà÷èòåëüíûìè ïîçèòèâíûìè
èçìåíåíèÿìè ó îäíîãî áîëüíîãî. Â îòäàëåííîì ïåðèîäå ó íåãî óñèëèëàñü äèçàðòðèÿ,
àòàêñèÿ, èìåþùàÿ ïðåõîäÿùèé õàðàêòåð. Ó ïàöèåíòêè ñ âûñîêîé ñêîðîñòüþ
ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ, ïðè îòñóòñòâèè ïðèçíàêîâ îáîñòðåíèÿ áîëåçíè,
îòìå÷àëàñü îòðèöàòåëüíàÿ äèíàìèêà â âèäå óâåëè÷åíèÿ êîëè÷åñòâà î÷àãîâ è èõ
ðàçìåðîâ. Àíàëèç ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ïîêàçàë, ÷òî óñòîé÷èâûå êëèíè÷åñêèå,
ïîçèòèâíûå íåéðîâèçóàëèçàöèîííûå èçìåíåíèÿ â îòäàëåííîì ïåðèîäå ÂÈÑÒ
ñîõðàíÿëèñü ó ïàöèåíòîâ ñ äëèòåëüíîñòüþ çàáîëåâàíèÿ äî 8 ëåò ïðè EDSS < 6,5
áàëëîâ è ñóììàðíûì íåâðîëîãè÷åñêèì äåôèöèòîì íå âûøå 13 áàëëîâ. Âîçðàñò
áîëüíûõ, äëèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ, ñêîðîñòü ïðîãðåññèðîâàíèÿ áîëåçíè- ÿâëÿþòñÿ
ïðèîðèòåòíûìè ôàêòîðàìè ïðè íàçíà÷åíèè ÂÈÑÒ.
Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû óêàçûâàþò íà âîçìîæíîñòü ÂÈÑÒ îãðàíè÷èâàòü
ïðîãðåññèðîâàíèå çàáîëåâàíèÿ è ðàññìàòðèâàòü åå êàê ïàòîãåíåòè÷åñêèé ìåòîä
ëå÷åíèÿ ðàññåÿííîãî ñêëåðîçà.
24
21. ÌÅÕÀÍÈÇÌ
CD34+ÊËÅÒÎÊ
Ã-ÊÑÔ-ÈÍÄÓÖÈÐÎÂÀÍÍÎÉ
ÌÎÁÈËÈÇÀÖÈÈ
Ðóìÿíöåâ Ñ.À., Îñèïîâà Å.Þ., Àñòðåëèíà Ò.À., Ñòîðîæàêîâ Ã.È., Ïëÿñóíîâà Ñ.À.,
Ðàäûãèíà Ò.Â., Âëàäèìèðñêàÿ Å.Á.
ÍÈÈ äåòñêîé ãåìàòîëîãèè ÌÇ ÐÔ, Ìîñêâà.
Èçâåñòíî, ÷òî ïëîòíîñòü ðåöåïòîðà ê Ã-ÊÑÔ ìàêñèìàëüíà íà ïîâåðõíîñòè çðåëûõ
ãðàíóëîöèòîâ, òîãäà êàê íà CD34+êëåòêàõ îíà ìèíèìàëüíà. Ãðàíóëîöèòû è ìîíîöèòû
ìîãóò áûòü ìèøåíüþ äëÿ äåéñòâèÿ Ã-ÊÑÔ è ïîñðåäíèêîì â ðåàëèçàöèè åãî äåéñòâèÿ
íà CD34+êëåòêè ïóòåì ïðîäóêöèè äðóãèõ öèòîêèíîâ, íàïðèìåð, IL-8.
Öåëü: Èññëåäîâàíèå ýôôåêòèâíîñòè ìîáèëèçàöèè CD34+êëåòîê è êîëè÷åñòâà ÊÎÅÃÌ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè è êîñòíîì ìîçãå â çàâèñèìîñòè îò èíèöèàëüíîãî
êîëè÷åñòâà ãðàíóëîöèòîâ, ëèìôîöèòîâ è ìîíîöèòîâ è äèíàìèêè óðîâíÿ
ñûâîðîòî÷íîãî IL-8 ó äåòåé ñ ðàçëè÷íûìè îíêîãåìàòîëîãè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè è
çäîðîâûõ äîíîðîâ.
Ìåòîäû: Êîëè÷åñòâî CD34+êëåòîê èçó÷àëè ïðè ïîìîùè ïðîòî÷íîé
öèòîôëþîðèìåòðèè, êîëè÷åñòâî ÊÎÅ-ÃÌ – ïðè ïîìîùè êëîíîãåííîãî
êóëüòèâèðîâàíèÿ â ìÿãêîì àãàðå, êëåòî÷íûé ñîñòàâ êðîâè è êîñòíîãî ìîçãà – ïðè
ïîìîùè àâòîìàòè÷åñêîãî àíàëèçàòîðà è ñâåòîîïòè÷åñêîé ìèêðîñêîïèè. Óðîâåíü
ñûâîðîòî÷íîãî IL-8 èññëåäîâàëè ïðè ïîìîùè èììóíîôåðìåíòíîãî àíàëèçà.
Ðåçóëüòàòû: îáíàðóæåíà äîñòîâåðíàÿ ïðÿìàÿ êîððåëÿöèÿ ìåæäó êîëè÷åñòâîì
ãðàíóëîöèòîâ ïåðåä íà÷àëîì êóðñà Ã-ÊÑÔ è ÷èñëîì CD34+êëåòîê, ïîëó÷åííûõ â
ðåçóëüòàòå ìîáèëèçàöèè, ïðè ýòîì ýôôåêòèâíîñòü ìîáèëèçàöèè íå çàâèñåëà îò
èíèöèàëüíîãî êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ è ìîíîöèòîâ. Ýôôåêòèâíîñòü ìîáèëèçàöèè
íå çàâèñåëà îò îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ è íàëè÷èÿ èíèöèàëüíîãî ïîðàæåíèÿ êîñòíîãî
ìîçãà.  ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ áîëüøèì èíèöèàëüíûì êîëè÷åñòâîì ãðàíóëîöèòîâ
ïîòðåáîâàëîñü äîñòîâåðíî ìåíüøåå êîëè÷åñòâî ñåàíñîâ öèòàôåðåçà è ìåíüøàÿ
äëèòåëüíîñòü êóðñà Ã-ÊÑÔ äëÿ ïîëó÷åíèÿ íåîáõîäèìîãî äëÿ òðàíñïëàíòàöèè
êîëè÷åñòâà CD34+êëåòîê. Êîëè÷åñòâî ÊÎÅ-ÃÌ â êîñòíîì ìîçãå â ðåçóëüòàòå
ïðèìåíåíèÿ Ã-ÊÑÔ íå ïîâûñèëîñü, ïðè ýòîì äîëÿ ÊÎÅ-ÃÌ èç îáùåãî ÷èñëà
CD34+êëåòîê ïîñëå êóðñà Ã-ÊÑÔ íå èçìåíèëàñü êàê â êîñòíîì ìîçãå, òàê è â
ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Ñûâîðîòî÷íûé óðîâåíü IL-8 ïîñëå êóðñà Ã-ÊÑÔ ïîâûñèëñÿ,
â ñðåäíåì, â 6,5 ðàç. Îòìå÷åíà ïðÿìàÿ êîððåëÿöèÿ ìåæäó ñòåïåíüþ ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ
ñûâîðîòî÷íîãî IL-8 è êîëè÷åñòâîì CD34+êëåòîê è ÊÎÅ-ÃÌ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè.
Âûâîäû: êîëè÷åñòâî ãðàíóëîöèòîâ ïåðåä íà÷àëîì ïðèìåíåíèÿ Ã-ÊÑÔ ÿâëÿåòñÿ
íàèáîëåå âàæíûì êðèòåðèåì ïðîãíîçèðîâàíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ìîáèëèçàöèè.
Âåðîÿòíî, IL-8 ìîæåò áûòü ïîñðåäíèêîì â ðåàëèçàöèè äåéñòâèÿ Ã-ÊÑÔ íà
CD34+êëåòêè êîñòíîãî ìîçãà, ñòèìóëèðóÿ èõ ìèãðàöèþ èç êîñòíîãî ìîçãà â
ïåðèôåðè÷åñêóþ êðîâü.
25
22. ×ÀÑÒÎÒÀ
ÐÀÍÍÈÕ
ÎÑËÎÆÍÅÍÈÉ
ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ
ÃÅÌÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÑÒÂÎËÎÂÛÕ ÊËÅÒÎÊ (ÒÑÊ) ÏÐÈ
ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈÈ
ÌÈÅËÎÀÁËÀÒÈÂÍÛÕ
(ÌÀ)
È
ÍÅÌÈÅËÎÀÁËÀÒÈÂÍÛÕ (ÍÌÀ) ÐÅÆÈÌÎÂ ÊÎÍÄÈÖÈÎÍÈÐÎÂÀÍÈß.
Ãîëîâ÷åíêî Ð.À.1, Íóéÿ Ì.Ë.1, Ìîèñååâ Ñ.È.2
1
Ðîññèéñêèé ÍÈÈ ãåìàòîëîãèè è òðàíñôóçèîëîãèè, 2 ÑÏáÃÌÓ èì.àêàä.È.Ï.Ïàâëîâà,
Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
×àñòîòà ðàííèõ (äî 100 äíåé) îñëîæíåíèé ïîñëå ÒÑÊ îöåíåíà ó 97 áîëüíûõ
ãåìîáëàñòîçàìè (ñðåäíèé âîçðàñò 24±1,2), êîòîðûì áûëè âûïîëíåíû àëëîãåííûå ÒÑÊ
(àëëîÒÑÊ) (n=33, ñð. âîçðàñò 24±2,0) è àóòîëîãè÷íûå ÒÑÊ (àóòîÒÑÊ) (n=64, ñð.
âîçðàñò 25,5±1,6).
Ðåæèìû êîíäèöèîíèðîâàíèÿ ê àëëîÒÑÊ ó 26 (78,8%, ñð. âîçðàñò 21±2,0) áîëüíûõ
áûëè ìèåëîàáëàòèâíûìè (ìèåëîñàí(Ms)+öèêëîôîñôàí (Cph)), ó 7 (21,2%, ñð. âîçðàñò
35±4,0) íåìèåëîàáëàòèâíûìè.
 ãðóïïå áîëüíûõ ñ ÌÀ ðåæèìàìè
êîíäèöèîíèðîâàíèÿ 11 ïàöèåíòîâ ñòðàäàëè õðîíè÷åñêèì ìèåëîëåéêîçîì (ÕÌË), 8 îñòðûì ëèìôîáëàñòíûì ëåéêîçîì (ÎËË), 5 - îñòðûì ìèåëîàáëàñòíûì ëåéêîçîì
(ÎÌË), 2 - ìèåëîäèñïëàñòè÷åñêèì ñèíäðîìîì.  ãðóïïå ñ ÍÌÀ ÒÑÊ ó 4 ïàöèåíòîâ
áûë ÕÌË, ó 2 – ÎËË, ó 1 – ÎÌË.
Ñðåäè ÌÀ HLA-ñîâìåñòèìûå ðîäñòâåííûå ÒÑÊ ñîñòàâèëè 26 ñëó÷àåâ (100%), à â
ãðóïïå ÍÌÀ – 6 (85,7%) è 1 ÒÑÊ (14,3%) áûëà âûïîëíåíà îò HLA-ñîâìåñòèìîãî
íåðîäñòâåííîãî äîíîðà. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ èíôåêöèîííûõ (áàêòåðèàëüíûõ è âèðóñíûõ)
îñëîæíåíèé áûëà íèæå â ãðóïïå ÍÌÀ ÒÑÊ ïî ñðàâíåíèþ ñ ÌÀ: 57,1% è 88,4%
ñîîòâåòñòâåííî. Ñðåäíÿÿ äëèòåëüíîñòü ôåáðèëüíîé íåéòðîïåíèè áûëà äîñòîâåðíî
íèæå â ãðóïïå ÍÌÀ ÒÑÊ: 7±1,5 è 12±1,7 äíåé (ð<0,05). Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ
ðàçâèëèñü ïðè ÌÀ ó 9 (34,6%) ïàöèåíòîâ, ïðè ÍÌÀ ó 3 (42,8%) (ð>0,05). Îñòðàÿ
ÐÒÏÕ 2-4 ñòåïåíè ðàçâèëàñü ó 5 ïàöèåíòîâ (19,2%) ñ ÌÀ ÒÑÊ è íå íàáëþäàëàñü â
ãðóïïå ÍÌÀ (ð>0,05).Òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå ðåæèìîâ êîíäèöèîíèðîâàíèÿ íà
ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòóþ (ÑÑÑ), äûõàòåëüíóþ (ÄÑ), ïèùåâàðèòåëüíóþ (ÏÑ) è
ìî÷åâûäåäèòåëüíóþ ñèñòåìû (ÌÑ) îöåíèâàëîñü ñîîòâåòñòâåííî êðèòåðèÿì
òîêñè÷íîñòè ÂÎÇ (ïðèíèìàëèñü âî âíèìàíèå òîëüêî 3-4 ñòåïåíè), ÷òî ñîñòàâèëî â
ãðóïïå ÌÀ 38,4%, è íåñêîëüêî ìåíüøå â ãðóïïå ÍÌÀ – 28%. Ïðèæèâëåíèå
ñòâîëîâûõ êëåòîê áûëî ïîëó÷åíî â 100% ñëó÷àåâ êàê ïðè ÌÀ, òàê è ïðè ÍÌÀ
ðåæèìàõ è íàñòóïèëî äîñòîâåðíî áûñòðåå ïðè ÍÌÀ ÒÑÊ (18±4,1 è 24±2,5 äíè
ñîîòâåòñòâåííî, ð<0,05).
 ãðóïïå àóòîëîãè÷íûõ ÒÑÊ ÌÀ ðåæèìû êîíäèöèîíèðîâàíèÿ (Ms+Cph) ñîñòàâèëè
25 ñëó÷àåâ (39%), ÍÌÀ 39 (61%) (ÒÀÑÑ, LACE, BEAM).  ãðóïïå ÌÀ ÒÑÊ 15
ïàöèåíòîâ ñòðàäàëè ÎÌË, 10 - ÎËË; â ãðóïïå ÍÌÀ: ÎÌË-13, ÎËË-16, ÌÌ-10.
Èíôåêöèîííûå îñëîæíåíèÿ ðåæå ðàçâèâàëèñü ïðè èñïîëüçîâàíèè ÍÌÀ ðåæèìîâ
(87,1% è 92%, ñîîòâåòñòâåííî, ð>0,05). Ñðåäíÿÿ äëèòåëüíîñòü ôåáðèëüíîé
íåéòðîïåíèè òàêæå áûëà ìåíüøå ïðè ÍÌÀ ÒÑÊ (9±1,4 è 11±3,1, ñîîòâåòñòâåííî,
ð>0,05). Òîêñè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ 3-4 ñòåïåíåé ïî îðãàíàì è ñèñòåìàì íàáëþäàëèñü
26
íåñêîëüêî ÷àùå â ãðóïïå ÌÀ ÒÑÊ, ÷åì â ãðóïïå ÍÌÀ (40% è 30,7% ñîîòâåòñòâåííî,
ð>0,05). Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ ðàçâèëèñü ó 10 ïàöèåíòîâ (15,6%) ïîñëå
àóòîëîãè÷íûõ ÒÑÊ, ïðè ýòîì ÷àñòîòà èõ âîçíèêíîâåíèÿ ïîñëå ÌÀ è ÍÌÀ ðåæèìîâ
ñóùåñòâåííî íå îòëè÷àëàñü (ÌÀ-16%, ÍÌÀ-15,3%). Ïðèæèâëåíèå ãðàíóëîöèòàðíîãî
è òðîìáîöèòàðíîãî ðîñòêîâ áûëî äîñòîâåðíî áûñòðåå ïðè ÍÌÀ ÒÑÊ (22±2,0 è
31±2,5, ð<0,05; 17±1,7 è 29±3,0, ð<0,05, ñîîòâåòñòâåííî).
Òàêèì îáðàçîì, èñïîëüçîâàíèå ÍÌÀ ðåæèìîâ êîíäèöèîíèðîâàíèÿ êàê ïðè
àëëîãåííûõ, òàê è ïðè àóòîëîãè÷íûõ ÒÑÊ, ñîïðîâîæäàåòñÿ áîëåå áûñòðûì
ïðèæèâëåíèåì òðàíñïëàíòàòà, ïðè ýòîì äîñòîâåðíî ñíèæàåòñÿ ÷àñòîòà
ãåìîððàãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé, â òî âðåìÿ êàê ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ èíôåêöèîííûõ è
òîêñè÷åñêèõ äîñòîâåðíî íå îòëè÷àþòñÿ.
27
Ïðîáëåìû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ ìèåëîìíîé áîëåçíè.
1.
ÆÈÇÍÜ È ÑÌÅÐÒÜ ÌÈÅËÎÌÍÛÕ ÊËÅÒÎÊ.
Borset M.
Èíñòèòóò ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè è èññëåäîâàíèÿ ðàêà, Íîðâåæñêèé óíèâåðñèòåò
íàóêè è òåõíèêè, Òðîíõåéì, Íîðâåãèÿ.
Ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà (ÌÌ) – ýòî çëîêà÷åñòâåííàÿ îïóõîëü, êëîíàëüíîå
ðàçðàñòàíèå ìåäëåííî ïðîëèôåðèðóþùèõ òðàíñôîðìèðîâàííûõ ïëàçìàòè÷åñêèõ
êëåòîê, îáû÷íî ñîïðîâîæäàþùååñÿ ïðîäóêöèåé ìîíîêëîíàëüíîãî èììóíîãëîáóëèíà
è ðàçðóøåíèåì êîñòè. Íåñìîòðÿ íà îïðåäåëåííûå äîñòèæåíèÿ â òåðàïèè ÌÌ â
ïîñëåäíèå ãîäû, áîëåçíü îñòàåòñÿ íåèçëå÷èìîé.
Ïðîëèôåðàöèÿ êëåòîê ÌÌ ó ïàöèåíòà îáû÷íî îãðàíè÷èâàåòñÿ êîñòíûì ìîçãîì.
Ïîòîìñòâî êëåòîê ïðåäøåñòâåííèêîâ ÌÌ, îáðàçóþùèõñÿ â ðåçóëüòàòå òðàíñôîðìàöèè
íîðìàëüíîé Â-êëåòêè, îáíàðóæèâàåòñÿ ïî÷òè èñêëþ÷èòåëüíî â êîñòíîì ìîçãó, õîòÿ
ñàìà òðàíñôîðìàöèÿ ïðîèñõîäèò, ïî-âèäèìîìó, â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ. Íåëüçÿ
ñêàçàòü, ÷òî îñîáåííîñòè òðîïíîñòè ìèåëîìíûõ êëåòîê îòðàæàþò ïîòðåáíîñòè â
ìèêðîîêðóæåíèè èõ íîðìàëüíûõ àíàëîãîâ – ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê: ïîñëåäíèå
íàêàïëèâàþòñÿ â ðàçëè÷íûõ ó÷àñòêàõ ëèìôîèäíîé òêàíè, â ÷àñòíîñòè ìèíäàëèíàõ,
Ïåéðîâûõ áëÿøêàõ êèøå÷íèêà, êîòîðûå îïðåäåëåííî íå ÿâëÿþòñÿ èçëþáëåííûìè
ìåñòàìè ëîêàëèçàöèè ìèåëîìû. Áîëåå òîãî, êëåòêè ÌÌ ÷åëîâåêà íå ðàñòóò â îðãàíèçìå
ìûøåé ñ èììóííûìè äåôåêòàìè, íî ñïîñîáíû ê ðîñòó âî ôðàãìåíòàõ êîñòè ÷åëîâåêà,
èìïëàíòèðîâàííûõ òàêèì ìûøàì.
Åñòåñòâåííîå îáúÿñíåíèå «òðîïíîñòè» ÌÌ çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî äëÿ âûæèâàíèÿ è
ðîñòà ÌÌ àáñîëþòíî íåîáõîäèìû ôàêòîðû, êîòîðûå èìåþòñÿ òîëüêî â êîñòíîì
ìîçãó. Çàâèñèìîñòü ìèåëîìíûõ êëåòîê îò «ïëîäîðîäíîé ïî÷âû» êîñòíîãî ìîçãà ïîòåíöèàëüíàÿ «àõèëëåñîâà ïÿòà» ìèåëîìíîãî êëîíà. Åñëè áû ïðèðîäà ýòèõ ôàêòîðîâ
áûëà èçâåñòíà, òåðàïèÿ ìîãëà áû áûòü íàïðàâëåíà íà ïîäàâëåíèå èõ ýôôåêòîâ.
Íèñõîäÿùèå ïóòè âíóòðèêëåòî÷íîé ïåðåäà÷è ñèãíàëà îò ôàêòîðîâ, ñóùåñòâåííûõ äëÿ
ïîääåðæàíèÿ êëîíà ÌÌ, ìîãóò òàêæå ñëóæèòü òî÷êàìè ïðèëîæåíèÿ òåðàïèè.
Èçâåñòíî, ÷òî ðÿä öèòîêèíîâ, íàïðèìåð, èíòåðëåéêèí (IL)-6, -10, -15, -21; ôàêòîð
íåêðîçà îïóõîëåé (TNF), èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð ðîñòà (IGF)-1 è ôàêòîð ðîñòà
ãåïàòîöèòîâ (HGF), ñòèìóëèðóþò ðîñò è ïîäàâëÿþò àïîïòîç ìèåëîìíûõ êëåòîê. Òåì
íå ìåíåå, íè îäèí èç ýòèõ öèòîêèíîâ, îòäåëüíî èëè â ñî÷åòàíèè, íå â ñîñòîÿíèè
ïîääåðæèâàòü ïðîëèôåðàöèþ ïåðâè÷íûõ (ïîëó÷åííûõ îò áîëüíûõ) ìèåëîìíûõ êëåòîê.
Ýòî îáñòîÿòåëüñòâî ïîçâîëÿåò ñ÷èòàòü, ÷òî íàèáîëåå çíà÷èìûå ôàêòîðû åùå ïðåäñòîèò
èäåíòèôèöèðîâàòü.
28
Íåêîòîðûå áèîàêòèâíûå áåëêè ïîäàâëÿþò ðîñò è/èëè èíäóöèðóþò àïîïòîç ìèåëîìíûõ
êëåòîê. Ýòî ïðåäñòàâèòåëè ñåìåéñòâ TNF (TRAIL è Fas-ëèãàíä) è TGFβ (àêòèâèí è
ìîðôîãåíåòè÷åñêèå áåëêè êîñòè (BMP) –2, -4, -5, -6, -7).
 ìèåëîìíûõ êëåòêàõ áûë îáíàðóæåí ðÿä ãåíåòè÷åñêèõ àáåððàöèé, íî íè îäíà èç íèõ
íå âûÿâëÿåòñÿ ïîñòîÿííî. Òðàíñëîêàöèè, âêëþ÷àþùèå ëîêóñ òÿæåëûõ öåïåé
èììóíîãëîáóëèíîâ íà õðîìîñîìå 14 (q32), îáíàðóæèâàþòñÿ ó îêîëî 50% áîëüíûõ.
Ïîëàãàþò, ÷òî ó ýòèõ áîëüíûõ îíè ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé íà÷àëüíîå çâåíî îíêîãåíåçà.
Îäíàêî âòîðàÿ õðîìîñîìà, ó÷àñòâóþùàÿ â òðàíñëîêàöèè, íåïîñòîÿííà. Íàèáîëåå ÷àñòî
âñòðå÷àþòñÿ òðàíñëîêàöèè t(4;14), t(11;14) è t(14;16). Îíè ïðèâîäÿò ê íàðóøåíèþ
ðåãóëÿöèè ãåíîâ ðåöåïòîðà 3 ôàêòîðà ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ (FGF), öèêëèíà (cyclin)
D1 è c-Maf ñîîòâåòñòâåííî. Íåïîñòîÿíñòâî ãåíåòè÷åñêèõ àáåððàöèé ïðè ÌÌ ïîçâîëÿåò
ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ÌÌ ÿâëÿåòñÿ ãåòåðîãåííûì çàáîëåâàíèåì. Íåäàâíèå ñîîáùåíèÿ î
òîì, ÷òî íàëè÷èå t(11;14) è t(4;14) ñîîòâåòñòâóåò áëàãîïðÿòíîìó è íåáëàãîïðÿòíîìó
ïðîãíîçó ñîîòâåòñòâåííî, ïîääåðæèâàþò ïîëîæåíèå î òîì, ÷òî ñóùåñòâóåò, ïî êðàéíåé
ìåðå, íåñêîëüêî òèïîâ ÌÌ.
2.
ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÏÐÎÃÐÅÑÑÈÈ ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ
ÌÈÅËÎÌÛ.
Ëèñóêîâ È.À.
Íîâîñèáèðñêàÿ Ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ Àêàäåìèÿ,
Èíñòèòóò êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè ÑÎ ÐÀÌÍ, Íîâîñèáèðñê.
Îïóõîëåâàÿ ïðîãðåññèÿ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû (ÌÌ) õàðàêòåðèçóåòñÿ ñóïðåññèåé
íîðìàëüíîãî ãåìî- è èììóíîïîýçà, ñåëåêöèåé îïóõîëåâîãî êëîíà, ïðèâîäÿùåé ê
óñèëåíèþ ïðîëèôåðàöèè è ìåòàñòàçèðîâàíèÿ ìèåëîìíûõ êëåòîê. Ìåõàíèçìû
ïîäàâëåíèÿ ðàííèõ ýòàïîâ Â-ëèìôîïîýçà ïðè ÌÌ îñòàþòñÿ ìàëîèçó÷åííûìè. Íàìè
áûëî ïîêàçàíî ñíèæåíèå êîëè÷åñòâà ïðå- êëåòîê ó áîëüíûõ ÌÌ, êîððåëèðóþùåå ñ
êîëè÷åñòâîì ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê â êîñòíîì ìîçãå. Áîëåå òîãî, ïëàçìàòè÷åñêèå
êëåòêè èíäóöèðîâàëè àïîïòîç ïðå-Â êëåòîê in vitro, íî òîëüêî â ïðèñóòñòâèè
ñòðîìàëüíûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà. Ñ öåëüþ âûÿñíåíèÿ ìåõàíèçìîâ äàííîé ñóïðåññèè
ìû ïîïûòàëèñü èçó÷èòü êàêèì îáðàçîì ôóíêöèîíèðîâàíèå ñòðîìàëüíûõ êëåòîê
êîñòíîãî ìîçãà ìîæåò áûòü ìîäóëèðîâàíî àäãåçèåé ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê. Áûëî
ïðîâåäåíî êóëüòèâèðîâàíèå êëåòîê ñòðîìû êîñòíîãî ìîçãà áîëüíûõ ÌÌ, à òàêæå
ñòðîìàëüíîé êëåòî÷íîé ëèíèè ÷åëîâåêà ÊÌ-102 ñîâìåñòíî ñ ìèåëîìíîé êëåòî÷íîé
ëèíèåé KMS-5. Èñïîëüçóÿ RT-PCR ìû èññëåäîâàëè ýêñïðåññèþ ì-ÐÍÊ ðÿäà öèòîêèíîâ
(IL-7, MIP-1β, MIP-1α, TGFβ1) â êëåòêàõ ñòðîìû êîñòíîãî ìîçãà. Áûëî îòìå÷åíî, ÷òî
ìèåëîìíûå êëåòêè ëèíèè KMS-5 ñíèæàþò âûæèâàåìîñòü ïðå- êëåòîê ÷åðåç
ïîäàâëåíèå ïðîäóêöèè IL-7 è óâåëè÷åíèå ýêñïðåññèè MIP-1β è TGFβ1 ì-ÐÍÊ â êëåòêàõ
ñòðîìû êîñòíîãî ìîçãà. Ñàìè ìèåëîìíûå êëåòêè íå ýêñïðåññèðîâàëè MIP-1β ì-ÐÍÊ
è áûëè ñëàáî ïîçèòèâíû ïî ýêñïðåññèè TGFβ1 ì-ÐÍÊ.
29
Íàìè òàêæå áûëî ïîäòâåðæäåíî, ÷òî äàííûå öèòîêèíû ïîäàâëÿëè âûæèâàåìîñòü in
vitro ñîðòèðîâàííûõ ïðå- êëåòîê ÷åëîâåêà. Òàêæå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî îïóõîëåâûå
êëåòêè ÌÌ èíäóöèðóþò âûñîêóþ ýêñïðåññèþ â ñòðîìàëüíûõ êëåòêàõ ì-ÐÍÊ IL-6 è
IL-11 - öèòîêèíîâ, ÿâëÿþùèõñÿ ãëàâíûìè ïàðàêðèííûìè ñòèìóëÿòîðàìè ðîñòà
ìèåëîìíûõ êëåòîê.
Íåäàâíî áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ìèåëîìíûå êëåòêè ôåíîòèïè÷åñêè ìîæíî ðàçäåëèòü íà
çðåëûå è íåçðåëûå â çàâèñèìîñòè îò ýêñïðåññèè ìîëåêóë àäãåçèè CD49e (VLA-5) è
MPC-1.  ñëåäóþùèõ ýêñïåðèìåíòàõ ìû èçó÷àëè ýêñïðåññèþ ì-ÐÍÊ öèêëèíà D1 è
èíãèáèòîðà öèêëèíçàâèñèìûõ êèíàç (ÖÇÊ) p16 â ìèåëîìíûõ êëåòêàõ ðàçíîé ñòåïåíè
çðåëîñòè. Çðåëûå ìèåëîìíûå êëåòêè íå ýêñïðåññèðîâàëè ãåí öèêëèíà D1, íî
ýêñïðåññèðîâàëè ãåí p16. Íåçðåëûå êëåòêè ÌÌ áûëè ïîçèòèâíû ïî ì-ÐÍÊ öèêëèíà
D1, íî íå ýêñïðåññèðîâàëè ãåí p16. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðè ïðîãðåññèðîâàíèè ÌÌ
â êîñòíîì ìîçãå ïîâûøàåòñÿ êîëè÷åñòâî íåçðåëûõ ìèåëîìíûõ êëåòîê (VLA-5-; MPC1-), ïðåäñòàâëÿþùèõ ôðàêöèþ ðîñòà îïóõîëè è õàðàêòåðèçóþùèõñÿ ïîâûøåííîé
ïðîëèôåðàöèåé è óñòîé÷èâîñòüþ ê öèòîñòàòè÷åñêîé òåðàïèè.
Íåîáõîäèìû äàëüíåéøèå èññëåäîâàíèÿ äëÿ âûÿñíåíèÿ ìåõàíèçìîâ ìîäóëÿöèè
ýêñïðåññèè öèòîêèíîâ â êëåòêàõ ñòðîìû êîñòíîãî ìîçãà è íàðóøåíèé ðåãóëÿöèè
êëåòî÷íîãî öèêëà îïóõîëåâûõ êëåòîê ïðè ïðîãðåññèðîâàíèè ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû.
3.
ÀÄÃÅÇÈß È ÌÈÃÐÀÖÈß ÌÈÅËÎÌÍÛÕ ÊËÅÒÎÊ.
Áàéêîâ Â.Â.
Èíñòèòóò ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè è èññëåäîâàíèÿ ðàêà, Òðîíõåéì, Íîðâåãèÿ;
ÑÏáÃÌÓ èì. àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
[email protected]
Ïðîãðåññèÿ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû, êàê è ëþáîé çëîêà÷åñòâåííîé îïóõîëè, â
èçâåñòíîé ñòåïåíè çàâèñèò îò ñïîñîáíîñòè îïóõîëåâûõ êëåòîê ê àäãåçèè è ìèãðàöèè.
Àäãåçèÿ è ìèãðàöèÿ êëåòîê ìèåëîìíîãî êëîíà ÿâëÿþòñÿ ýëåìåíòàìè ñëîæíîé
ñèñòåìû âçàèìîîòíîøåíèé êëåòîê îïóõîëè è èõ ìèêðîîêðóæåíèÿ. Â îñíîâå ýòèõ
ïðîöåññîâ ëåæàò ëèãàíä-ðåöåïòîðíûå âçàèìîäåéñòâèÿ. Ñðåäè ðåöåïòîðîâ
íàèáîëüøóþ ðîëü èãðàþò ïîâåðõíîñòíûå ìîëåêóëû ñåìåéñòâà èíòåãðèíîâ
(òðàíñìåìáðàííûå ãåòåðîäèìåðû, ñîñòîÿùèå èç îäíîé α- è îäíîé β- öåïè).
Câÿçûâàíèå èíòåãðèíîâ ñ ëèãàíäîì âûçûâàåò êàñêàä âíóòðèêëåòî÷íûõ ðåàêöèé,
ðåçóëüòàòîì êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ èçìåíåíèå öèòîñêåëåòà, à òàêæå àêòèâàöèÿ ðÿäà
ôàêòîðîâ òðàíñêðèïöèè. Ïîñëåäíèå ïðîíèêàþò â ÿäðî, ãäå ðåãóëèðóþò è
ïðîëèôåðàöèþ, è àïîïòîç. Èíòåíñèâíîñòü àäãåçèè/ìèãðàöèè çàâèñèò îò êîëè÷åñòâà
è ñîñòîÿíèÿ èíòåãðèíîâ íà ïîâåðõíîñòè îïóõîëåâîé êëåòêè, ÷òî, ïî êðàéíåé ìåðå
÷àñòè÷íî, îïðåäåëÿåòñÿ öèòîêèíàìè. Ïîñëåäíèå ñïîñîáíû àêòèâèðîâàòü èíòåãðèíû
(«inside-out») è ìîãóò áûòü ôàêòîðàìè õåìîòàêñèñà.
30
Ñîâåðøåííî ÿñíî, ÷òî ïîíèìàíèå ìåõàíèçìîâ àäãåçèè è ìèãðàöèè îïóõîëåâûõ êëåòîê
ïîçâîëèò îïðåäåëèòü ìèøåíè ëåêàðñòâåííûõ âîçäåéñòâèé, íàïðàâëåííûõ íà ïîâðåæäåíèå
äàííîé ñîñòàâëÿþùåé ïðîãðåññèè îïóõîëè. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ýòè ìåõàíèçìû åùå äàëåêî
íå ÿñíû. Îáúåêòîì íàøåãî (Ð.Õîëò, Â.Áàéêîâ, Ò.и, Ç.Áðàáðàíä, À.Ñóíäàí, À.Âîîãå,
Ì.Áîðñåò – îò èìåíè Ñêàíäèíàâñêîé ãðóïïû ïî èçó÷åíèþ ìèåëîìíîé áîëåçíè )
èññëåäîâàíèÿ áûëè ðàçëè÷íûå ëèíèè ìèåëîìíûõ êëåòîê. Êàæäàÿ èç íèõ ìîæåò îòðàæàòü
îïðåäåëåííûé òèï îðãàíèçàöèè ìèåëîìíûõ êëåòîê ó ðàçíûõ áîëüíûõ. Äëÿ èññëåäîâàíèÿ
àäãåçèè èñïîëüçîâàëè ïëàíøåòû ñ 96 ëóíêàìè, ïðåäâàðèòåëüíî ïîêðûòûå
ñîîòâåòñòâóþùèì ëèãàíäîì (ôèáðîíåêòèíîì, VCAM-1, êîëëàãåíàìè, ëàìèíèíîì è
âèòðîíåêòèíîì), ìèãðàöèþ èçó÷àëè ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíûõ êàìåð ñèñòåìû «Transwell».
 êà÷åñòâå ñòèìóëÿòîðîâ èñïîëüçîâàëèñü ñëåäóþùèå öèòîêèíû BMP-7, EGF, FGF2, HGF,
IFN-α, IGF-1, IL-1 β, IL-6, IL-15, IL-21, MIP-1α, SDF-1α, TNF è VEGF. Ñîäåðæàíèå
èíòåãðèíîâ ( β1, β2, β7, α4, α5, α v, α L, α x) èññëåäîâàëè ñ ïîìîùüþ ïðîòî÷íîé
öèòîìåòðèè.  êà÷åñòâå èíãèáèòîðîâ âíóòðèêëåòî÷íîé ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ èñïîëüçîâàëè
LY2940002 è wortmannin (èíãèáèòîðû PI3-êèíàçû), U-0126 è PD-98059 (MAP-êèíàçû);
èññëåäîâàëè ýôôåêòû èíãèáèòîðîâ ðåöåïòîðà HGF (ìèøåíü – c-Met ðåöåïòîð) è
êîêëþøíîãî òîêñèíà (ìèøåíü – Gi-ïðîòåèíû), à òàêæå íåéòðàëèçóþùèõ àíòèòåë ê α4
è β1.
Íàèáîëüøàÿ ñïîñîáíîñòü ê àäãåçèè âûÿâëåíà ó êëåòîê ëèíèé INA-6 è ANBL-6 ïî
îòíîøåíèþ ê ôèáðîíåêòèíó è VCAM-1. Àäãåçèÿ ñóùåñòâåííî âîçðàñòàëà ïðè
ñòèìóëÿöèè êëåòîê HGF (ò-êî INA-6), IGF-1 è SDF-1α. Ýòè æå öèòîêèíû óñèëèâàëè
ìèãðàöèþ, ïðè÷åì ìèãðàöèÿ, ñòèìóëèðîâàííàÿ HGF è SDF-1α , õàðàêòåðèçîâàëàñü
âûðàæåííîé íàïðàâëåííîñòüþ ïî ãðàäèåíòó êîíöåíòðàöèè.
Ñàìûì ðàñïðîñòðàíåííûì èíòåãðèíîì íà ïîâåðõíîñòè ìèåëîìíûõ êëåòîê (ñðåäè 8
èçó÷åííûõ êëåòî÷íûõ ëèíèé) ÿâëÿåòñÿ α4β1 (VLA-4). Îäíàêî, êîëè÷åñòâî èíòåãðèíîâ
- íå åäèíñòâåííûé ôàêòîð, îïðåäåëÿþùèé èíòåíñèâíîñòü àäãåçèè. Òàê, àäãåçèÿ êëåòîê
ëèíèè IH-1, èìåþùèõ ìàêñèìàëüíîå êîëè÷åñòâî VLA-4, áûëà çíà÷èòåëüíî áîëåå ñëàáîé,
÷åì êëåòîê INA-6, èìåþùèõ ìåíåå ïîëîâèíû îò êîëè÷åñòâà ìîëåêóë VLA-4, âûÿâëåííûõ
íà IH-1. Áëîêèðóþùèå àíòèòåëà ê α 4 ïîäàâëÿëè êàê àäãåçèþ, òàê è ìèãðàöèþ, à
àíòèòåëà ê β1 âûçûâàëè èíãèáèöèþ àäãåçèè, íî ìèãðàöèÿ ñíèæàëàñü ëèøü íàïîëîâèíó.
Ñ ïîìîùüþ èíãèáèòîðîâ âíóòðèêëåòî÷íîé ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ áûëè èçó÷åíû
îñíîâíûå ïóòè àêòèâàöèè èíòåãðèíîâ VLA-4 ïðè ñòèìóëÿöèè HGF, IGF-1 è SDF-1α
(àêòèâàöèÿ «inside-out»). Àäãåçèÿ, ñòèìóëèðîâàííàÿ öèòîêèíàìè, îêàçàëàñü çàâèñèìà
îò àêòèâíîñòè PI3-êèíàçû è íåçàâèñèìà îò MAP-êèíàçû. Èíãèáèòîð ðåöåïòîðà HGF
áëîêèðîâàë òîëüêî àäãåçèþ è ìèãðàöèþ, ñòèìóëèðîâàííóþ HGF, à êîêëþøíûé òîêñèí
– òîëüêî ïðîöåññû, ñòèìóëèðîâàííûå SDF-1 α . Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì, ÷òî
àêòèâàöèÿ èíòåãðèíîâ VLA-4 ïðè ñòèìóëÿöèè êëåòîê HGF è IGF-1 íå òðåáóåò ó÷àñòèÿ
G-ñâÿçàííûõ ðåöåïòîðîâ, è ýôôåêòû IGF-1 è SDF-1α íåçàâèñèìû îò ðåöåïòîðà HGF.
Òàêèì îáðàçîì, VLA-4-çàâèñèìàÿ àäãåçèÿ è ìèãðàöèÿ ìèåëîìíûõ êëåòîê ðåçêî
àêòèâèðóåòñÿ ïðè íàëè÷èè â ñðåäå HGF (ôàêòîð ðîñòà ãåïàòîöèòîâ), IGF
(èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð ðîñòà) -1 è SDF (ôàêòîð ðîñòà ñòðîìàëüíîãî
ïðîèñõîæäåíèÿ)-1α. Ïðè ýòîì HGF è SDF-1α ïðîÿâëÿþò ñâîéñòâà õåìàòòðàêòàíòîâ.
Íà÷àëüíûå çâåíüÿ âíóòðèêëåòî÷íîé ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ îò ðåöåïòîðîâ óêàçàííûõ
öèòîêèíîâ îòíîñèòåëüíî íåçàâèñèìû äðóã îò äðóãà. Â òî æå âðåìÿ ïîäàâëåíèå PI3êèíàçû ðåçêî ñíèæàåò ñïîñîáíîñòü êëåòîê ê àäãåçèè è ìèãðàöèè.
31
4.
ËÅ×ÅÍÈÅ ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÛ: ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
ÍÎÐÂÅÆÑÊÎÉ ÃÐÓÏÏÛ ÏÎ ÈÇÓ×ÅÍÈÞ ÌÈÅËÎÌÛ (NMSG).
Dahl I.M.
Îòäåëåíèå êëèíè÷åñêîé ìåäèöèíû, Ìåäèöèíñêèé ôàêóëüòåò, Óíèâåðñèòåò Òðîìñî,
Òðîìñî, Íîðâåãèÿ.
Ìèåëîìà ÿâëÿåòñÿ íåèçëå÷èìûì Â-êëåòî÷íûì çëîêà÷åñòâåííûì çàáîëåâàíèåì,
õàðàêòåðèçóþùèìñÿ àêêóìóëÿöèåé ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê ñ íèçêîé ïðîëèôåðàòèâíîé
àêòèâíîñòüþ. Õîòÿ, íåñêîëüêî ïðîöåíòîâ ïàöèåíòîâ èìåþò ëîêàëèçîâàííóþ ïëàçìîöèòîìó,
áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ èìåþò øèðîêî ðàñïðîñòðàíåííóþ ïëàçìîêëåòî÷íóþ èíôèëüòðàöèþ
êîñòíîãî ìîçãà, ò.í. ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà (ÌÌ).
Îññàëãèè, ãèïåðêàëüöèåìèÿ è ïàòîëîãè÷åñêèå ôðàêöèè èç-çà ìíîæåñòâåííûõ
îñòåîëèòè÷åñêèõ ïîðàæåíèé – íàèáîëåå ÷àñòûå êëèíè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ. Òåì íå ìåíåå, äî
30 % ñëó÷àåâ äèàãíîñòèðóþòñÿ ñëó÷àéíî, âñëåäñòâèå ïîáî÷íûõ îñëîæíåíèé. ÌÌ êëåòêè
ïðîäóöèðóþò ìîíîêëîíàëüíûå èììóíîãëîáóëèíû (Ì-êîìïîíåíò). ÌÌ îòëè÷àåòñÿ îò äðóãèõ
ìîíîêëîíàëüíûõ ãàììàïàòèé íàëè÷èåì â êîñòíîì ìîçãå ïëàçìîöèòîçà áîëåå 10% è
ñûâîðîòî÷íûì Ì-êîìïîíåíòîì áîëåå 25 ã/ë.
Ñêåëåòíûå ïðèçíàêè íàëè÷èÿ ÌÌ îïèñûâàëèñü â àðõåîëîãè÷åñêèõ ìàòåðèàëàõ, íî
êëèíè÷åñêèå ñèìïòîìû âïåðâûå áûëè îïèñàíû îêîëî 1850 ãîäà. ÌÌ âñòðå÷àåòñÿ íå
îäèíàêîâî ñðåäè ðàçëè÷íûõ ðàñ. ×àñòîòà åæåãîäíûõ ñëó÷àåâ äèàãíîñòèðîâàíèÿ ÌÌ ñðåäè
ìóæ÷èí ÷åðíîé ðàñû – 9, ïî ñðàâíåíèþ ñ 3 ó áåëûõ æåíùèí.  ñåâåðíûõ ñòðàíàõ ÷àñòîòà
ÌÌ ñîñòàâëÿåò 5-6 ñ ñîîòíîøåíèåì ìóæ÷èí è æåíùèí 3:2 ñîîòâåòñòâåííî.
Ñîëèòàðíàÿ ïëàçìîöèòîìà èçëå÷èâàåòñÿ ìåñòíîé ðàäèîòåðàïèåé. Ó òàêèõ ïàöèåíòîâ, ðàâíî
êàê è ó ïàöèåíòîâ, êëàññèôèöèðóåìûõ êàê èìåþùèõ ñìàçàííóþ, àñèìïòîìàòè÷åñêóþ ñòàäèþ
1, èëè èíäîëåíòíóþ ÌÌ, ñèñòåìíàÿ õèìèîòåðàïèÿ îòêëàäûâàåòñÿ äî ìîìåíòà ïðèçíàêîâ
ïðîãðåññèè çàáîëåâàíèÿ. Êðèòè÷åñêèå ñèìïòîìû çàáîëåâàíèÿ, àññîöèèðóþùèåñÿ ñ ïëîõèì
ïðîãíîçîì çàáîëåâàíèÿ, âêëþ÷àþò âûñîêèé óðîâåíü ñûâîðîòî÷íîãî ÑÐÁ è áåòà-2
ìèêðîãëîáóëèíà, à òàêæå äåëåöèþ 13 õðîìîñîìû.
Ñòàíäàðòíàÿ èëè âûñîêîäîçíàÿ õèìèîòåðàïèÿ, (Ìåëôàëàí/Ïðåäíèçîëîí; Âèíêðèñòèí/
Äîêñîðóáèöèí/Äåêñàìåòàçîí - VAD) óëó÷øàþò ñðåäíþþ âûæèâàåìîñòü ñ 7 ìåñÿöåâ â ïðåõèìèîòåðàïåâòè÷åñêóþ ýðó äî 3 ëåò.
Íûíåøíèå ïàöèåíòû ñ ñèìïòîìàìè ÌÌ è âîçðàñòîì äî 65 ëåò ïîäâåðãàþòñÿ àãðåññèâíîé
âûñîêîäîçíîé õèìèîòåðàïèè, òðàíñïëàíòàöèè ñòâîëîâûõ êëåòîê è èíòåíñèâíîé
ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè, ÷òî óëó÷øàåò âûæèâàåìîñòü äî 6 ëåò. ÌÌ, òåì íå ìåíåå, îñòàåòñÿ
íåèçëå÷èìûì çàáîëåâàíèåì, ñ ïåðèîäè÷åñêèìè ðåöèäèâàìè è ïîñòåïåííûì ðàçâèòèåì
ðåçèñòåíòíîñòè ê õèìèîòåðàïèè.
Íîâûå âçãëÿäû íà ðîëü ìèêðîñðåäû ïðè ÌÌ ðàñêðûâàþò ìíîæåñòâî òî÷åê ïðèëîæåíèÿ äëÿ
íîâûõ òåðàïåâàòè÷åñêèõ ïîäõîäîâ (íàïð. òàëèäîìèä) äëÿ èíäóêöèè àïîïîòîçà èëè èíãèáèöèè
àíãèîãåíåçà. Ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ òàêæå ìîäåðíèçèðóåòñÿ è âêëþ÷àåò â ñåáÿ
áèôîñôîíàòû äëÿ óìåíüøåíèÿ ÷àñòîòû êîñòíûõ ôîðì çàáîëåâàíèÿ è ýðèòðîïîýòèí äëÿ
ñíèæåíèÿ çàâèñèìîñòè îò ãåìîòðàíñôóçèé.
Âåñüìà âàæíûìè êàê äëÿ áîëüíûõ, òàê è äëÿ îáùåñòâà â öåëîì, ÿâëÿþòñÿ êëèíè÷åñêèå
èññëåäîâàíèÿ, èçó÷àþùèå êà÷åñòâî æèçíè è ýêîíîìè÷íîñòü ëå÷åíèÿ. Íåîáõîäèìà ïðèåìëåìàÿ
ïðîãðàììà ðåêîìåíäàöèé ïî ïîâîäó âñåõ àñïåêòîâ äèàãíîñòèêè è òåðàïèè ÌÌ äëÿ
îïòèìàëüíîãî ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ è äëÿ ïîìîùè ãåìàòîëîãàì. Ðåêîìåíäàöèè Íîðâåæñêîé
Ãðóïïû ïî Èçó÷åíèþ Ìèåëîìû (NMSG) âû ìîæåòå íàéòè ïî Èíòåðíåò-àäðåñó
http://www.nordic-myeloma.org
32
5.
ÍÎÂÛÉ
ÏÎÄÕÎÄ
ÄËß
ÈÇÓ×ÅÍÈß
ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÅ.
ÃÅÌÎÏÎÝÇÀ
ÏÐÈ
Ìàìàåâ Í.Í., Ãèíäèíà Ò.Ë., Ñêîðîõîä È.À., Êîíäàêîâà Å.Â., Ïîäîëüöåâà Ý.È.
Êàôåäðà òåðàïèè Ñóðãóòñêîãî Ãîñóäàðñòâåííîãî Óíèâåðñèòåòà, Ñóðãóò,
Êëèíè÷åñêèé Öåíòð íîâûõ ìåäèöèíñêèõ òåõíîëîãèé, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
Ïî ïîñëåäíèì äàííûì ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå êðîâåòâîðíûõ ýëåìåíòîâ íà
óðîâíå òðàíñêðèïöèè/ñîçðåâàíèÿ ïðåðèáîñîìíîé ÐÍÊ (ïðå-ðÐÍÊ) ìîæåò áûòü ñ
óñïåõîì îöåíåíî â ñâåòîâîì ìèêðîñêîïå ñ ïîìîùüþ èçáèðàòåëüíîãî ñåðåáðåíèÿ èõ
ÿäðûøêîâûõ îðãàíèçàòîðîâ. Èñïîëüçóÿ ýòîò ïîäõîä, ìû èçó÷èëè ôóíêöèîíàëüíîå
ñîñòîÿíèå ðàçëè÷íûõ êëàññîâ êðîâåòâîðíûõ ýëåìåíòîâ â ìàçêàõ êîñòíîãî ìîçãà 50
áîëüíûõ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé (ÌÌ). Èññëåäîâàíèå ïîêàçàëî, ÷òî óðîâåíü
ýêñïðåññèè ðèáîñîìíûõ ãåíîâ â ñëàáî ïðîëèôåðèðóþùèõ ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòêàõ
(Ïê) áûë íåîæèäàííî âûñîêèì, ÷òî õîðîøî îáúÿñíÿåòñÿ èõ àêòèâíûì ó÷àñòèåì â
èçáûòî÷íîì ñèíòåçå ïàòîëîãè÷åñêèõ ïðîòåèíîâ è èíòåðëåéêèíîâ. Ïðè ýòîì áûëè
îòìå÷åíû ñèëüíûå êîððåëÿöèîííûå ñâÿçè ìåæäó ÷èñëîì Ag-ãðàíóë â ÿäðûøêàõ Ìê
ñ òàêîâûìè ëèìôîöèòîâ (Ëô, r=0.64; ð=0.001), ïðîíîðìîáëàñòîâ è áàçîôèëüíûõ
íîðìîáëàñòîâ (Ýð-1, r=0.64; ð=0.001), Ýð-2 (r=0.63; ð=0.01), Ïì (r=0.59; ð=0.001),
ìèåëîöèòîâ (Ìö, ã=0.42; ð=0.003), ìåãàêàðèîöèòîâ (Ìã, r=-0.72; ð=0.001) è
ñîäåðæàíèåì â êðîâè èíòåðëåéêèíà-6 (ÈË-6, r=0.5; ð=0.011).  ñâîþ î÷åðåäü,
ñîäåðæàíèå â êðîâè ÈË-6 ïîëîæèòåëüíî êîððåëèðîâàëî ñ óðîâíåì òðàíñêðèïöèè/
ñîçðåâàíèÿ ïðå-ðÐÍÊ â Ýð-1 (r=0.47; ð=0.016), Ýð-2 (r=0.87; ð=0.001), Ïì (r=0.47;
ð=0.016) è Ëô (r=0.43; ð=0.027), íî îòðèöàòåëüíî - ñ òàêîâîé Ìã (r=-0.61; ð=0.022).
Íà íàø âçãëÿä, âûÿâëåííàÿ ñòèìóëÿöèÿ áåëîê-ñèíòåçèðóþùåãî àïïàðàòà ýðèòðîèäíûõ
è ãðàíóëîöèòàðíûõ ýëåìåíòîâ ïðè ÌÌ ìîæåò áûòü ãèïîòåòè÷åñêè ñâÿçàíà ñ
îòìå÷åííîé ó ýòèõ áîëüíûõ âûñîêîé ïðîäóêöèåé ñîñóäèñòîãî ýíäîòåëèàëüíîãî
ôàêòîðà ðîñòà (J Clin Pathol 2002, 55: 530-4) à òàêæå íàëè÷èåì íà ýðèòðîèäíûõ è
ãðàíóëîöèòàðíûõ ýëåìåíòàõ âûñîêîé ýêñïðåññèè ðåöåïòîðîâ äàííîãî öèòîêèíà. ×òî
êàñàåòñÿ ðåöèïðîêíîãî òîðìîæåíèÿ òðàíñêðèïöèè/ñîçðåâàíèÿ ïðå-ðÐÍÊ è
íàðóøåííîé äèôôåðåíöèðîâêè â Ìã ïðè ÌÌ, îíè ìîãóò áûòü îáúÿñíåíû íåêîòîðîé
ìîäèôèêàöèåé â ðàáîòå ïðîòåèí êèíàçû Ñα, êîòîðîé îòâîäèòñÿ êëþ÷åâàÿ ðîëü â
âûáîðå ïóòè äèôôåðåíöèðîâêè îáùèõ êðîâåòâîðíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â ñòîðîíó
ýðèòðîïîýçà èëè ìåãàêàðèîöèòîïîýçà.
33
6.
ÝÔÔÅÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ÐÀÇËÈ×ÍÛÕ ÐÅÆÈÌΠÈÍÄÓÊÖÈÎÍÍÎÉ
ÒÅÐÀÏÈÈ,
ÐÅÆÈÌÎÂ
ÈÍÒÅÍÑÈÔÈÊÀÖÈÈ
È
ÀÓÒÎÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ ÃÅÌÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÑÒÂÎËÎÂÛÕ
ÊËÅÒÎÊ Ó ÁÎËÜÍÛÕ ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÎÉ.
Äàðñêàÿ Å.È., Çàðèöêèé À.Þ., Àôàíàñüåâ Á.Â.
ÑÏáÃÌÓ èì.àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
Ïðîàíàëèçèðîâàíû äàííûå 39 ïàöèåíòîâ ñ ìèåëîìíîé áîëåçíüþ â ñëåäóþùèõ ñòàäèÿõ
áîëåçíè ñîîòâåòñòâåííî:1 À- 4 áîëüíûõ(7,2%), 2À-21 áîëüíîé (38,1%), 2Â-3 áîëüíûõ
(5,4%), 3À-8 áîëüíûõ (14,5%), 3Â-4 áîëüíûõ (7,2%). Âñå áîëüíûå ïîëó÷àëè
èíäóêöèîííóþ òåðàïèþ: 26 ÷åëîâåê-ÏÕÒ ïî ñõåìå VAD-D-D (96-÷àñîâàÿ èíôóçèÿ
âèíêðèñòèíà è àíòðàöèêëèíîâ + äåêñàìåòàçîí), 5 ÷åëîâåê- èäàðóáèöèí ñ
äåêñàìåòàçîíîì, 8 ÷åëîâåê- äðóãèå ñõåìû ÕÒ ( Cph+P, M+P). Íà ôîíå èíäóêöèîííîé
òåðàïèè ïî ñõåìå VAD-D-D ó 5 áîëüíûõ îòìå÷åíà ïðîãðåññèÿ çàáîëåâàíèÿ (19,2%), ó
21 áîëüíîãî ïîëó÷åí îòâåò ( 10 áîëüíûõ (38,4%)- ïîëíàÿ ðåìèññèÿ (CR), ó 11 áîëüíûõ
( 42,3%) – ÷àñòè÷íàÿ ðåìèññèÿ PR). Íà ôîíå èíäóêöèîííîé òåðàïèè èäàðóáèöèíîì ñ
äåêñàìåòàçîíîì ó âñåõ áîëüíûõ ( 5) ïîëó÷åíû PR, â òîì ÷èñëå, ó 3 áîëüíûõ- î÷åíü
õîðîøèé îòâåò- RR èëè nCR).
Èíòåíñèôèêàöèÿ ðåìèññèè ïðîâîäèëàñü ó 19 áîëüíûõ, íå äîñòèãøèõ ïîëíîé ðåìèññèè
íà ôîíå èíäóêöèîííîé òåðàïèè: 13 ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè ÏÕÒ ïî ñõåìå Dexa-BEAM (
äåêñàìåòàçîí, BCNU, ýòàïîçèä, öèòîçàð, ìåëôàëàí): 1 êóðñ - 7 ÷åëîâåê, 2 êóðñà â
êà÷åñòâå èíòåíñèôèêàöèè – 6 ÷åëîâåê; 4 ïàöèåíòà â êà÷åñòâå èíòåíñèôèêàöèè
ðåìèññèè ïîëó÷àëè âûñîêîäîçíûé öèêëîôîñôàí ( 1,5-3.0 ã/ì2), 1 áîëüíîé - àëêåðàí
50 ìã/ì2, 1 áîëüíîé- ñõåìó IEV (èôîñôîìèä, ýòàïîçèä, ýïèðóáèöèí). Íà ôîíå îäíîãî
êóðñà DexaBEAM èìåëà ìåñòî ïðîãðåññèÿ ó 1 áîëüíîãî, CR–0, PR-4, stab-1. Ïîñëå 2
êóðñîâ DexaBEAM - ó 4 áîëüíûõ ïîëó÷åíà CR, ó 2-PR. Òåðàïèÿ âûñîêèìè äîçàìè
öèêëîôîñôàíà ó âñåõ 4 áîëüíûõ ïðèâåëà ê CR. Èíòåíñèôèêàöèÿ àëêåðàíîìPR.Òðàíñïëàíòàöèÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê â êà÷åñòâå êîíñîëèäàöèè
ðåìèññèè ïðîâîäèëàñü ó 16 ïàöèåíòîâ ( ÀÒÊÌ-6 ÷åëîâåê, ÀÒÏÑÊ-10 ÷åëîâåê), â òîì
÷èñëå ó 2 ïàöèåíòîâ- äâîéíàÿ àóòîòðàíñïëàíòàöèÿ. Ó 9 ïàöèåíòîâ àóòîòðàíñïëàíòàöèÿ
ïðîâîäèëàñü â CR, ó 7- â PR.  äàííîé ãðóïïå áîëüíûõ – 5 ÷åëîâåê óìåðëî, â ò.÷.1
÷åëîâåê- â CR, 11 ïàöèåíòîâ-æèâû. Òðàíñïëàíòàöèîííàÿ ñìåðòíîñòü –0%.  ãðóïïå
áîëüíûõ, ó êîòîðûõ ÒÃÑÊ íå ïðîâîäèëàñü, (18 ÷åëîâåê)- áåññîáûòèéíàÿ âûæèâàåìîñòü
–EFS- ñîñòàâèëà 21,1%, â ãðóïïå áîëüíûõ ñ ÒÃÑÊ ( 16 ÷åëîâåê)- EFS-ñîñòàâèëà 30,3%.
Çàêëþ÷åíèå: ÷àñòîòà ïîëíûõ ðåìèññèé ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ñõåìó VAD-D-D â
êà÷åñòâå èíäóêöèîííîé òåðàïèè , âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ èíäóêöèîííîé òåðàïèåé ïî
ñõåìå èäàðóáèöèíîì+ äåêñàìåòàçîí.(p <0,05). êà÷åñòâå èíòåíñèôèêàöèè ðåìèññèè
ðåæèì Dexa BEAM ïðåäñòàâëÿåòñÿ ýôôåêòèâíûì, íàèëó÷øèå ðåçóëüòàòû ( ÷àñòîòà CR)
ïîëó÷åíû ïîñëå 2-õ êóðñîâ (p < 0,05).Âûñîêîäîçíûé öèêëîôîñôàí â êà÷åñòâå ðåæèìà
èíòåíñèôèêàöèè ñðàâíèì ïî ýôôåêòèâíîñòè ñ äâóìÿ êóðñàìè DexaBEAM ( p=0,11)
ïðè ìåíüøåé òîêñè÷íîñòè è ñòîèìîñòè òåðàïèè. Áåññîáûòèéíàÿ âûæèâàåìîñòü â
ãðóïïå áîëüíûõ, ïîëó÷èâøèõ â êà÷åñòâå êîíñîëèäàöèè ðåìèññèè ÀÒÃÑÊ âûøå ïî
ñðàâíåíèþ â ãðóïïîé áîëüíûõ áåç ÀÒÏÑÊ (p < 0,05).
34
7.
ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÒÀËÈÄÎÌÈÄÀ ÏÐÈ ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÅ.
Waage A.
Îòäåëåíèå ãåìàòîëîãèè, ìåäèöèíñêèé îòäåë, Ãîñïèòàëü ñâ. Îëàôà,
Òðîíõåéì, Íîðâåãèÿ.
[email protected]
Òàëèäîìèä áûë óäàëåí ñ ðûíêà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â 1960 ã. â õîäå îäíîãî èç
êðóïíåéøèõ ñêàíäàëîâ â èñòîðèè ôàðìàêîòåðàïèè: îê. 10 òûñ äåòåé, ìàòåðè êîòîðûõ
ïðèíèìàëè ýòîò ïðåïàðàò, ðîäèëèñü ñ òÿæåëûìè äåôåêòàìè êîíå÷íîñòåé. Íåñìîòðÿ
íà äóðíóþ ðåïóòàöèþ, òàëèäîìèä ïðîäîëæàëè èíòåíñèâíî èçó÷àòü, â ðåçóëüòàòå ÷åãî
áûëè îáíàðóæåíû èíòåðåñíûå èììóíîìîäóëèðóþùèå, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå è
àíòèàíãèîãåííûå ñâîéñòâà ýòîãî âåùåñòâà.
 1998 ã. áûëî ïîêàçàíî, ÷òî òàëèäîìèä ïîäàâëÿåò ðîñò ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû
(ÌÌ). Ïîçæå ýòè äàííûå ïîäòâåðäèëèñü â ðÿäå èññëåäîâàíèé. Èçó÷àëèñü
ïðåèìóùåñòâåííî òÿæåëûå áîëüíûå, ðåçèñòåíòíûå ê ìåëôàëàíó. Ýòè èññëåäîâàíèÿ
íå áûëè ðàíäîìèçèðîâàííûìè è âêëþ÷àëè 10 – 169 áîëüíûõ. Ðåçóëüòàò ëå÷åíèÿ â
áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îöåíèâàëè ïî ñíèæåíèþ Ì-êîìïîíåíòà, â íåêîòîðûõ
èññëåäîâàíèÿõ èçó÷àëñÿ òàêæå êëèíè÷åñêèé îòâåò. Ïåðâîå èññëåäîâàíèå ïîäîáíîãî
ðîäà (Barlogie et al) âêëþ÷àëî 169 áîëüíûõ, ïåðèîä íàáëþäåíèÿ ñîñòàâèë 2 ãîäà.
Ñêàíäèíàâñêàÿ ãðóïïà ïî èçó÷åíèþ ìèåëîìíîé áîëåçíè (The Nordic Myeloma Study
Group, NMSG) â 1999-2000 ãã. ïðîâåëà èññëåäîâàíèå 65 ïàöèåíòîâ, ïåðèîä
íàáëþäåíèÿ ñîñòàâèë 3 ãîäà. Â öåëîì, èññëåäîâàíèå ýôôåêòèâíîñòè òàëèäîìèäà ïðè
ÌÌ ïîçâîëèëî ñäåëàòü ñëåäóþùèå âûâîäû: 1.Îêîëî 30% áîëüíûõ, ðåçèñòåíòíûõ ê
êîìáèíàöèè ìåëôàëàíà è ïðåäíèçîíà, ÷óâñòâèòåëüíû ê òàëèäîìèäó. Ó 5-10% èç íèõ
íàáëþäàåòñÿ î÷åíü õîðîøèé (ïîëíûé) îòâåò íà ëå÷åíèå. 2. Òàëèäîìèä ìîæíî
êîìáèíèðîâàòü ñ êîðòèêîñòåðîèäàìè, ÷òî óâåëè÷èâàåò ÷àñòîòó îòâåòà , íî îäíîâðåìåííî
è ÷àñòîòó ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ. 3. Íàëè÷èå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê ïðåïàðàòó îïðåäåëÿåòñÿ
÷åðåç 1-3 íåä ëå÷åíèÿ. 4. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü ýôôåêòà íåîäèíàêîâà ó ðàçíûõ
ïàöèåíòîâ, â èññëåäîâàíèè NMSG 32% áîëüíûõ áûëè æèâû ÷åðåç 2 ãîäà. 5. Ýôôåêò
òàëèäîìèäà, êîíå÷íî, íàáëþäàåòñÿ è ïðè ïðèìåíåíèè åãî ó ðàíåå íå ëå÷åííûõ áîëüíûõ.
Îäíàêî äëÿ ñðàâíåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè òàëèäîìèäà è ìåëôàëàíà íåîáõîäèìû
ðàíäîìèçèðîâàííûå èññëåäîâàíèÿ. 6. Ïîáî÷íûå ýôôåêòû òàëèäîìèäà çíà÷èòåëüíû,
îê. 30% ïàöèåíòîâ âûíóæäåíû ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå èç-çà çàïîðîâ, ñîíëèâîñòè,
ïðîÿâëåíèé íåéðîïàòèè èëè îáùåãî äèñêîìôîðòà. 7. Äîçû ïðåïàðàòà, ïðèìåíÿåìûå
äëÿ ëå÷åíèÿ ÌÌ, ñîñòàâèëè 50-800 ìã â äåíü. Âåëè÷èíà îïòèìàëüíîé äîçû íåèçâåñòíà,
îäíàêî íàçíà÷åíèå áîëåå 200 ìã/äåíü, ïî-âèäèìîìó, íå ÿâëÿåòñÿ íåîáõîäèìûì.
Ðåêîìåíäàöèè: Òàëèäîìèä ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàí äëÿ ëå÷åíèÿ ÌÌ â êà÷åñòâå
ïðåïàðàòà 2-é î÷åðåäè (èëè ïîçæå). Åñëè íå ïðîèñõîäèò ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè
ìîíîêëîíàëüíîãî áåëêà â òå÷åíèå 4 íåäåëü, ïðåïàðàò ñëåäóåò ñ÷èòàòü íåýôôåêòèâíûì
ó äàííîãî ïàöèåíòà è îòìåíèòü.
35
8.
ÀÍÀËÈÇ ÊÀ×ÅÑÒÂÀ ÆÈÇÍÈ È ÑÒÎÈÌÎÑÒÈ ÏÐÈ
ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÅ.
Wisloff F.G.
Îòäåëåíèå ãåìàòîëîãèè, Óëëåâàëüñêèé óíèâåðñèòåòñêèé ãîñïèòàëü, Îñëî, Íîðâåãèÿ,
Íîðâåæñêàÿ Ãðóïïà ïî Èçó÷åíèþ Ìèåëîìû (NMSG).
Ìíîæåñòâåííàÿ ìèåëîìà (ÌÌ) – çàáîëåâàíèå ñ õàðàêòåðíûìè ñèìïòîìàìè. Íàèáîëåå
çíà÷èìûå èç íèõ – ñêåëåòíûå áîëè, áûñòðàÿ óòîìëÿåìîñòü è ñíèæåííàÿ ôèçè÷åñêàÿ è
ïñèõîëîãè÷åñêàÿ ðåçèñòåíòíîñòü.  îáùåé ñëîæíîñòè, ýòè ñèìïòîìû âåäóò ê
çíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ êà÷åñòâà æèçíè.  òî æå âðåìÿ, íåêîòîðûå âàðèàíòû òåðàïèè,
êîòîðûå áûëè ïðîòåñòèðîâàíû è ââåäåíû â ïðàêòèêó ïðè ýòîì çàáîëåâàíèè, ìîãóò ñàìè
èíäóöèðîâàòü çíà÷èòåëüíûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû â îòíîøåíèè êà÷åñòâà æèçíè.
Ïðèìåðàìè ìîãóò ïîñëóæèòü èíòåðôåðîí, âûñîêîäîçíàÿ õèìèîòåðàïèÿ ñ àóòîëîãè÷íîé
òðàíñïëàíòàöèåé, òàëèäîìèä.  ñâÿçè ñ ýòèì, öåëè êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé íå äîëæíû
îãðàíè÷èâàòüñÿ àíàëèçîì îòâåòà íà òåðàïèþ, åãî ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ è îáùåé
âûæèâàåìîñòüþ. Âàæíûé ìîìåíò – âêëþ÷åíèå ïîíÿòèÿ êà÷åñòâà æèçíè, õàðàêòåðèçóåìîå
ñàìèìè ïàöèåíòàìè â ñïåöèàëüíî ðàçðàáîòàííûõ àíêåòàõ.
Ñåâåðíàÿ Ãðóïïà ïî èçó÷åíèþ Ìèåëîìû (NMSG) âêëþ÷èëà îöåíêó êà÷åñòâà æèçíè â
íåñêîëüêî ôàç II è III ýòàïîâ íàó÷íûõ èñïûòàíèé ñ 1990ã.  Îñëî áûë ñîçäàí ñåêðåòàðèàò
ïî îöåíêå êà÷åñòâà æèçíè. Èñïîëüçîâàëàñü àíêåòà, ðàçðàáîòàííàÿ Åâðîïåéñêîé
Îðãàíèçàöèåé ïî Èçó÷åíèþ è Ëå÷åíèþ Ðàêà (EORTC QLQ-C30). Áûëà ñîçäàíà
ïðîãðàììà äàííûõ, êîòîðàÿ ðåãèñòðèðîâàëà ïàöèåíòîâ â ìîìåíò äèàãíîñòèêè è
ïðîâîäèëà îïðîñû ÷åðåç ðåãóëÿðíûå ïðîìåæóòêè âðåìåíè. Çàïîëíåííûå àíêåòû
ñêàíèðîâàëèñü è àâòîìàòè÷åñêè çàíîñèëèñü â áàçó äàííûõ. NMSG ïðîâåëà
òåðàïåâòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñ èíòåãðèðîâàííîé àíêåòîé â Ãåðìàíèè, Ôèíëÿíäèè,
Íîðâåãèè è Øâåöèè ïî÷òè 600 ïàöèåíòîâ è áîëåå ÷åì 90% ñîãëàñèé. Áûëî óñòàíîâëåíî
òåñíîå ñîòðóäíè÷åñòâî ñ Ãðóïïîé Êà÷åñòâà Æèçíè EORTC .
 ýòîì èññëåäîâàíèè áûëè ñîáðàíû äàííûå ïî èñïîëüçîâàíèþ ðåñóðñîâ. Ñîâìåñòíî ñ
ýêñïåðòàìè ïî ýêîíîìèêå çäðàâîîõðàíåíèÿ áûë ïðîâåäåí àíàëèç ñòîèìîñòè ðàçëè÷íûõ
âèäîâ òåðàïèè, âêëþ÷àÿ èíòåðôåðîí è èíòåíñèâíóþ õèìèîòåðàïèþ ñ ïåðåñàäêîé
ñòâîëîâûõ êëåòîê. Â ýòîì ïëàíå ìîãóò áûòü áûñòðî ðàçðàáîòàíû íîâûå ïðèíöèïû
òåðàïèè, îñíîâàííûå íå òîëüêî íà òðàäèöèîííûõ õàðàêòåðèñòèêàõ, òàêèõ êàê îòâåò íà
òåðàïèþ, åãî ïðîäîëæèòåëüíîñòü è îáùåé âûæèâàåìîñòü, íî òàêæå íà ýôôåêòàõ
âîçäåéñòâèÿ òåðàïèè íà êà÷åñòâî æèçíè ïàöèåíòà è ñòîèìîñòè ëå÷åíèÿ.
Îñíîâíûå ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ:
1. EORTC QLQ-C30 àíêåòà – íàäåæíûé è ïîëíîöåííûé èíñòðóìåíò äëÿ îöåíêè
êà÷åñòâà æèçíè ïðè ìèåëîìå.
2. Â ðàíäîìèçèðîâàííîì èññëåäîâàíèè, èíòåðôåðîí à-2b èñïîëüçîâàâøèéñÿ â
äîïîëíåíèå ê ìåëôàëàíó è ïðåäíèçîëîíó â èíäóêöèîííûõ è ïîääåðæèâàþùèõ
êóðñàõ òåðàïèè, ïðèâîäèë ê çíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ êà÷åñòâà æèçíè (QoL) â
ïåðâûé ãîä(2). Ïîñëå ïåðâîãî ãîäà íå îòìå÷àëîñü ðàçëè÷èé â êàêèõ-ëèáî
õàðàêòåðèñòèêàõ êà÷åñòâà æèçíè; òåì íå ìåíåå,
36
òîëüêî 60% ïàöèåíòîâ ïðîäîëæàëè ïðèíèìàòü ïðåïàðàòû ïîñëå 24 ìåñÿöåâ.
Íå áûëî îòìå÷åíî óëó÷øåíèÿ êà÷åñòâà æèçíè â àññîöèàöèè ñ 5-6 ôàçàìè
ïëàòî â ãðóïïàõ, ïîëó÷àâøèõ èíòåðôåðîí.
3. Áûë ïðîâåäåí àíàëèç ñòîèìîñòè ëå÷åíèÿ â òå÷åíèè 3õ ìåñÿöåâ (ñòàòèñòè÷åñêè
íåçíà÷èìî) â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ èíòåðôåðîí (3). Ñòîèìîñòü ãîäà
æèçíè ñ óñòàíîâëåííûì êà÷åñòâîì: Quality Adjusted Life Year(QALY) áûëà
æåñòêî îïðåäåëåíà â ñóììó 110.000 $, ÷òî íå ñ÷èòàëîñü ýôôåêòèâíîé
ñòîèìîñòüþ. Ýòà ñòàòüÿ òàêæå îïèñûâàåò ìåòîä òðàíñôîðìàöèè ìíîæåñòâà
ìîìåíòîâ, õàðàêòåðèçóþùèõ êà÷åñòâî æèçíè â îäèíî÷íóþ îöåíî÷íóþ øêàëó
0-1.
4. Êà÷åñòâî æèçíè (ôèçè÷åñêèå ôóíêöèè) îöåíèâàâøèåñÿ ïåðåä è âî âðåìÿ
õèìèîòåðàïèè áûëè íåçàâèñèìûì ïðîãíîñòè÷åñêèì ôàêòîðîì äëÿ îöåíêè
âûæèâàåìîñòè ïðè ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìå (4).
5.  ïîïóëÿöèè, âêëþ÷åííîé â èññëåäîâàíèå, NMSG îáíàðóæèëà ëó÷øóþ
âûæèâàåìîñòü â ãðóïïå, ïîëó÷èâøåé âûñîêîäîçíóþ òåðàïèþ ñ ïîääåðæêîé
àóòîëîãè÷íûìè ñòâîëîâûìè êëåòêàìè ïî ñðàâíåíèþ ñ îáû÷íîé
õèìèîòåðàïèåé.  òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ òåðàïèè, ïàöèåíòû â ãðóïïå
èíòåíñèâíîé òåðàïèè èìåëè â ñðåäíåì áîëåå íèçêèå îöåíêè êà÷åñòâà æèçíè â
îáùåì, à òàêæå îòìå÷àëñÿ çíà÷èòåëüíî áîëåå âûñîêèå îöåíêè ïîòåðè àïïåòèòà
(5). Íà 12é è 24é ìåñÿöà êà÷åñòâî æèçíè áûëî îäèíàêîâûì ñ ïàöèåíòàìè
êîíòðîëüíîé ãðóïïû, íà 36é ìåñÿö íàìå÷àëàñü òåíäåíöèÿ ê óìåíüøåíèþ
óòîìëÿåìîñòè, áîëåé, òîøíîòû è ïîòåðè àïïåòèòà â ãðóïïå èíòåíñèâíîé
òåðàïèè. Ïðè ýòîì, 18 – ìåñÿ÷íàÿ âûæèâàåìîñòü àññîöèèðîâàëàñü ñ õîðîøèì
êà÷åñòâîì æèçíè.
6. Ñòîèìîñòü Óñòàíîâëåííîãî Êà÷åñòâà Æèçíè çà Ãîä (QALY) (îáùàÿ
ïðîäîëæèòåëüíîñòü 1,2 QALY) ïðè äàííîé èíòåíñèâíîé òåðàïèè áûëà
óñòàíîâëåíà íà óðîâíå NOK 249.000 (27.000$), ÷òî âïîëíå àäåêâàòíî äëÿ
äàííîãî âèäà òåðàïèè.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðîâîäèòñÿ èññëåäîâàíèå âîçäåéñòâèÿ íà êà÷åñòâî æèçíè òåðàïèè
áèôîñôîíàòàìè è/èëè òàëèäîìèäîì.
Ëèòåðàòóðà:
(1) Wisloff F, Eika S, Hippe E, Hjorth M, Holmberg E, Kaasa S et al. Measurement of health-related quality of
life in multiple myeloma. Nordic Myeloma Study Group. British Journal of Haematology 1996; 92(3):604-613.
(2) Wisloff F, Hjorth M, Kaasa S, Westin J. Effect of interferon on the health-related quality of life of multiple
myeloma patients: results of a Nordic randomized trial comparing melphalan-prednisone to melphalan-prednisone
+ alpha-interferon. The Nordic Myeloma Study Group. British Journal of Haematology 1996; 94(2):324-332.
(3) Nord E, Wisloff F, Hjorth M, Westin J. Cost-utility analysis of melphalan plus prednisone with or without
interferon-alpha 2b in newly diagnosed multiple myeloma. Results from a randomised controlled trial.
Pharmacoeconomics 1997; 12(1):89-103.
(4) Wisloff F, Hjorth M. Health-related quality of life assessed before and during chemotherapy predicts for
survival in multiple myeloma. Nordic Myeloma Study Group. British Journal of Haematology 1997; 97(1):29-37.
(5) Gulbrandsen N, Wisloff F, Brinch L, Carlson K, Dahl IM, Gimsing P et al. Health-related quality of life in multiple
myeloma patients receiving high-dose chemotherapy with autologous blood stem-cell support. Medical Oncology 2001; 18(1):65-77.
(6) Gulbrandsen N, Wisloff F, Nord E, Lenhoff S, Hjorth M, Westin J et al. Cost-utility analysis of high-dose
melphalan with autologous blood stem cell support vs. melphalan plus prednisone in patients younger than 60
years with multiple myeloma. European Journal of Haematology 2001; 66(5):328-336.
37
9.
ÎÏÛÒ ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈß ÒÀËÈÄÎÌÈÄÀ È ÂÀÊÖÈÍÛ ÍÀ ÎÑÍÎÂÅ
ÀÓÒÎËÎÃÈ×ÍÛÕ ÄÅÍÄÐÈÒÍÛÕ ÊËÅÒÎÊ Ó
ÁÎËÜÍÎÃÎ Ñ
ÐÅÖÈÄÈÂÎÌ
ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ
ÌÈÅËÎÌÛ
ÏÎÑËÅ
ÀÓÒÎËÎÃÈ×ÍÎÉ ÒÐÀÍÑÏËÀÍÒÀÖÈÈ ÑÒÂÎËÎÂÛÕ ÊÐÎÂÅÒÂÎÐÍÛÕ
ÊËÅÒÎÊ.
Êðþ÷êîâà È.Â. 1, Ëèñóêîâ È.À. 2, Êóëàãèí À.Ä. 2, Ñèçèêîâà Ñ.À. 1, Ãèëåâè÷ À.Â. 1,
Ëåïëèíà Î.Þ. 1, ×åðíûõ Å.Ð. 1, Êîçëîâ Â.À.1
1
Èíñòèòóò êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè ÑÎ ÐÀÌÍ, Íîâîñèáèðñê, 2Íîâîñèáèðñêàÿ
Ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ Àêàäåìèÿ, Íîâîñèáèðñê.
Âîçìîæíîñòè ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû (ÌÌ) ñ ðåöèäèâîì
çàáîëåâàíèÿ ïîñëå âûñîêîäîçíîé ïîëèõèìèîòåðàïèè ñ àóòîëîãè÷íîé òðàíñïëàíòàöèåé
ñòâîëîâûõ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê (ÀÒÑÊÊ) äîñòàòî÷íî îãðàíè÷åíû. Èñïîëüçîâàíèå
õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïîäõîäîâ ïîçâîëÿåò ïîëó÷èòü êðàòêîâðåìåííûé ýôôåêò ó
íåêîòîðûõ áîëüíûõ, îäíàêî, â ñëó÷àÿõ ïëàçìîáëàñòíîé òðàíñôîðìàöèè ïðèìåíåíèå
õèìèîòåðàïèè áåñïåðñïåêòèâíî.  òå÷åíèå ïîñëåäíèõ ëåò ðàçðàáàòûâàþòñÿ
àëüòåðíàòèâíûå ïîäõîäû ê òåðàïèè ðåôðàêòåðíîé ÌÌ. Îäíèì èç òàêèõ ïîäõîäîâ
ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå òàëèäîìèäà. Äðóãèì íàïðàâëåíèåì ÿâëÿåòñÿ èììóíîòåðàïèÿ,
îñíîâàííàÿ íà èììóíèçàöèè áîëüíûõ ÌÌ àóòîëîãè÷íûìè äåíäðèòíûìè êëåòêàìè,
êóëüòèâèðîâàííûìè ñ îïóõîëåâûìè àíòèãåíàìè.
Ìû ïðèâîäèì êëèíè÷åñêèé ñëó÷àé èñïîëüçîâàíèÿ òàëèäîìèäà è âàêöèíîòåðàïèè ó
áîëüíîãî Ã., 38 ëåò ñ ðåöèäèâîì ÌÌ ïîñëå ÀÒÑÊÊ.
Äèàãíîç ÌÌ, III ñòàäèÿ, âàðèàíò Áåíñ-Äæîíñà óñòàíîâëåí â ñåíòÿáðå 2000 ãîäà. Â
êîñòíîì ìîçãå – 47,5% ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê, ïðîòåèíóðèÿ Áåíñ-Äæîíñà áîëåå 5ã â
ñóòêè, àíåìèÿ òÿæåëîé ñòåïåíè, âûðàæåííûé îñòåîäåñòðóêòèâíûé ïðîöåññ,
ãèïåðêàëüöåìèÿ, îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü. Ïàöèåíò ïîëó÷èë 4 êóðñà
ïîëèõèìèîòåðàïèè (VMmPõ2, VÀmPõ2), âêëþ÷àþùèå Ìåòèëïðåäíèçîëîí - 67,5 ìã/
êã/êóðñ, Âèíêðèñòèí 0,5 ìã/ñóòêè, Ìåëüôàëàí èëè Àäðèàáëàñòèí 10 ìã/ì2 â ñóòêè â
âèäå êðóãëîñóòî÷íûõ èíôóçèé 1-4 äíè. Ïîñëå 3-õ êóðñîâ äîñòèãíóòà ðåìèññèÿ
çàáîëåâàíèÿ.  êà÷åñòâå êîíñîëèäàöèè ðåìèññèè áîëüíîìó áûë ïðîâåäåí êóðñ
âûñîêîäîçíîãî Ìåëüôàëàíà 200ìã/ì2 ñ àóòîëîãè÷íîé òðàíñïëàíòàöèåé ïåðèôåðè÷åñêèõ
ñòâîëîâûõ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê è êîñòíîãî ìîçãà (26.01.01).  òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ
ïîñëå ÀÒÑÊÊ ïàöèåíò ïîëó÷àë òåðàïèþ èíòåðôåðîíîì-àëüôà (ÈÍÔ-α) (Ðîôåðîí-À,
Ô.Õîôôìàíí-Ëÿ Ðîø, 3 ìèëëèîíà ÌÅ 3 ðàçà â íåäåëþ) è ïîñòîÿííî êàæäûå 6 íåäåëü
áîëüíîìó ââîäèëèñü áèôîñôîíàòû (Áîíäðîíàò, Ô.Õîôôìàíí-Ëÿ Ðîø, 2 ìã). Ïîëíàÿ
ðåìèññèÿ ñîõðàíÿëàñü â òå÷åíèå 17 ìåñÿöåâ.  àïðåëå 2002 ãîäà äèàãíîñòèðîâàí
ðåöèäèâ çàáîëåâàíèÿ (â êîñòíîì ìîçãå 89% ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê, ïðîòåèíóðèÿ ÁåíñÄæîíñà áîëåå 2 ã â ñóòêè). Ïî ïîâîäó ðåöèäèâà áîëüíîé ïîëó÷èë 2 êóðñà ÌÐ
(Ìåëüôàëàí 18 ìã/ä è Ïðåäíèçîëîí 120 ìã/ä 1-4 äíè).
38
 äèíàìèêå íàáëþäàëîñü óãëóáëåíèå àíåìèè (ãåìîãëîáèí ìåíåå 60 ã/ë), íàðàñòàíèå
òðîìáîöèòîïåíèè (òðîìáîöèòû ìåíåå 20õ109/ë), ïîÿâëåíèå òÿæåëîãî ãåìîððàãè÷åñêîãî
ñèíäðîìà, ðàçâèòèå âûñîêîé òðàíñôóçèîííîé çàâèñèìîñòè. Ïî äàííûì ìèåëîãðàììû
îò 22.08.02 çàðåãèñòðèðîâàíà òðàíñôîðìàöèÿ â ïëàçìîáëàñòíûé âàðèàíò ÌÌ (85%
ïëàçìîáëàñòîâ). Íà÷àòà òåðàïèÿ Òàëèäîìèäîì 200ìã â ñóòêè è èììóíîòåðàïèÿ ñ
èñïîëüçîâàíèå äåíäðèòíûõ êëåòîê (ÄÊ). Àóòîëîãè÷íûå ÄÊ ãåíåðèðîâàëèñü èç
ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòîê ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ïóòåì êóëüòèâèðîâàíèÿ ïðèëèïàþùèõ
ê ïëàñòèêó ìîíîöèòîâ ñ ãðàíóëîöèòàðíî-ìàêðîôàãàëüíûì êîëîíèåñòèìóëèðóþùèì
ôàêòîðîì ðîñòà (ÃÌ-ÊÑÔ) è ÈÍÔ-α. Ïîëó÷åííûå ÄÊ ìåòèëèñü îïóõîëåâûì
àíòèãåíîì (â êà÷åñòâå àíòèãåíà áûë èñïîëüçîâàí ëèçàò îïóõîëåâûõ êëåòîê) è
ïîäâåðãàëèñü êðèîêîíñåðâèðîâàíèþ. Â ïîñëåäóþùåì ïðîâîäèëàñü èììóíèçàöèÿ ÄÊ
â êîëè÷åñòâå 6-10õ106 ñ êðàòíîñòüþ 1 ðàç â äâå íåäåëè (6 âàêöèíàöèé) è çàòåì 1 ðàç
â ìåñÿö (4 âàêöèíàöèè). Ïîñëå 2-õ ìåñÿöåâ òåðàïèè îòìå÷åíà ïîëîæèòåëüíàÿ
äèíàìèêà: óëó÷øåíèå ïîêàçàòåëåé êðîâè (ãåìîãëîáèí áîëåå 80 ã/ë, òðîìáîöèòû áîëåå
50õ109/ë), îòñóòñòâèå òðàíñôóçèîííîé çàâèñèìîñòè. Ïîñëå 4-õ ìåñÿöåâ òåðàïèè
íàáëþäàåòñÿ âîññòàíîâëåíèå ïîêàçàòåëåé êðîâè (ãåìîãëîáèí áîëåå 110 ã/ë, òðîìáîöèòû
áîëåå 100õ109/ë), ïî äàííûì ìèåëîãðàììû óìåíüøåíèå ÷èñëà ïëàçìîáëàñòîâ äî 40%.
Ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ íà ïðèåì òàëèäîìèäà è íà ââåäåíèå êëåòîê íå îòìå÷åíî, ëå÷åíèå
ïðîâîäèëîñü â àìáóëàòîðíûõ óñëîâèÿõ. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïàöèåíò ïðîäîëæàåò
ïîëó÷àòü Òàëèäîìèä è Áîíäðîíàò, ïîêàçàòåëè êðîâè îñòàþòñÿ óäîâëåòâîðèòåëüíûìè,
ïàöèåíò íå íóæäàåòñÿ â òðàíñôóçèîííîé ïîääåðæêå, ñîõðàíÿåòñÿ ïëàòî-ôàçà
çàáîëåâàíèÿ.  çàêëþ÷åíèè ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî èñïîëüçîâàííûå íàìè ïîäõîäû
ïîçâîëèëè íå òîëüêî äîáèòüñÿ ïîëîæèòåëüíîãî ýôôåêòà, íî è îáåñïå÷èëè àäåêâàòíîå
êà÷åñòâî æèçíè ïàöèåíòà â òå÷åíèå 8 ìåñÿöåâ, ÷òî ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå âàæíûì ïðè
ëå÷åíèè áîëüíûõ ðåçèñòåíòíûìè ôîðìàìè çàáîëåâàíèÿ.
39
10. ÎÏÛÒ ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈß ÏÐÎÃÐÀÌÌÛ ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈÈ VMmP Â
ËÅ×ÅÍÈÈ ÏÅÐÂÈ×ÍÛÕ ÁÎËÜÍÛÕ ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÎÉ.
Êðþ÷êîâà È.Â. 1, Ëèñóêîâ È.À. 2, Êóëàãèí À.Ä. 2, Ñèçèêîâà Ñ.À. 1, Ãèëåâè÷ À.Â.1,
Êîçëîâ Â.À.1
1
Èíñòèòóò êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè ÑÎ ÐÀÌÍ, Íîâîñèáèðñê; 2Íîâîñèáèðñêàÿ
Ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ Àêàäåìèÿ, Íîâîñèáèðñê.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðåäëîæåíî ìíîãî ðàçëè÷íûõ ïðîãðàìì õèìèîòåðàïèè áîëüíûõ
ñ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé (ÌÌ), îäíàêî, çîëîòûì ñòàíäàðòîì ïåðâîé ëèíèè
îñòàåòñÿ ñõåìà ÌÐ (ìåëüôàëàí è ïðåäíèçîëîí). Ýôôåêòèâíîñòü äðóãèõ êîìáèíàöèé
îöåíèâàåòñÿ â ñðàâíåíèè ñ ïðîãðàììîé ÌÐ. Â íàøåì îòäåëåíèè èñïîëüçóåòñÿ
ïðîãðàììà VMmP, âêëþ÷àþùàÿ âûñîêèå äîçû Ìåòèëïðåäíèçîëîíà - 67,5 ìã/êã/êóðñ,
Âèíêðèñòèí 2 ìã/êóðñ â âèäå êðóãëîñóòî÷íûõ èíôóçèé è Ìåëôàëàí 40 ìã/ì2/êóðñ
per os 1-4 äíè.
Ïî äàííîìó ïðîòîêîëó áûëî ïðîëå÷åíî 16 ïàöèåíòîâ (11Ì/5Æ, ñðåäíèé âîçðàñò 56
ëåò [36-68]). Âàðèàíò IgG ìèåëîìû èìåëñÿ ó 10, IgA – ó 4-õ, Áåíñ-Äæîíñà – ó 2-õ
ïàöèåíòîâ. Ó 12 ïàöèåíòîâ èìåëàñü III ñòàäèÿ çàáîëåâàíèÿ, ó 4- II ñòàäèÿ ñ
ïðîãðåññèåé. Âñå ïàöèåíòû èìåëè ìíîæåñòâåííûå äåñòðóêöèè êîñòåé, ó 4 áûëè
ïðîÿâëåíèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Êàæäûé ïàöèåíò ïîëó÷èë íå ìåíåå 2-õ êóðñîâ
VMmP. Ïî îêîí÷àíèè VMmP òåðàïèè ïàöèåíòû ïðîäîëæàëè ïîëó÷àòü êóðñû ÌÐ.
Ðåãðåññèÿ êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ (óìåíüøåíèå áîëåâîãî ñèíäðîìà, íîðìàëèçàöèÿ
óðîâíÿ êàëüöèÿ, ñíèæåíèå êðåàòèíèíà, óëó÷øåíèå ñîìàòè÷åñêîãî ñòàòóñà)
íàáëþäàëàñü óæå ïîñëå 1-ãî êóðñà òåðàïèè. Îòâåò íà òåðàïèþ îöåíèâàëñÿ ïî
êðèòåðèÿì SWOG ïî îêîí÷àíèè 2-ãî êóðñà VMmP. Áîëåå 25% ñíèæåíèå óðîâíÿ
ïàðàïðîòåèíà áûëî îòìå÷åíî ó 14/16 ïàöèåíòîâ (87%). Ó 2 ïàöèåíòîâ (12%) óðîâåíü
ïàðàïðîòåèíà ñíèçèëñÿ áîëåå ÷åì íà 75%. 6 ïàöèåíòîâ (37%) äîñòèãëè ïîëíîé
ðåìèññèè. Ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü îòâåòà ñîñòàâèëà 22 ìåñÿöà (8-72 ìåñÿöåâ).
Òîêñè÷åñêèå ýôôåêòû 2-3 ñòåïåíè (îöåíåíî 35 êóðñîâ) íàáëþäàëèñü â 20% ñëó÷àåâ
(íåéòðîïåíèÿ III ñòåïåíè –1, ýíòåðîïàòèÿ –1, îáîñòðåíèå ãàcòðîäóîäåíèòà – 3,
ñòåðîèäíûé ñàõàðíûé äèàáåò – 2). Ó 3/16 ïàöèåíòîâ (19%) ðàçâèëèñü èíôåêöèè
(ïíåâìîíèÿ-2, êàíäèäîçíûé ìóêîçèò-1).
Õîòÿ èñïîëüçîâàíèå ïðîòîêîëà VMmP íå óëó÷øèëî ïîêàçàòåëåé âûæèâàåìîñòè
áîëüíûõ ÌÌ, è ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè â ýòîé ãðóïïå áîëüíûõ ñîñòàâèëà
35 ìåñÿöåâ, äàííàÿ ïðîãðàììà ïðîäåìîíñòðèðîâàëà ðÿä ïðåèìóùåñòâ ïî ñðàâíåíèþ
ñî ñòàíäàðòíîé òåðàïèåé ÌÐ. Ñðàâíèâàÿ ðåçóëüòàòû VMmP òåðàïèè è ïðîãðàììû
ÌÐ (ãðóïïà èñòîðè÷åñêîãî êîíòðîëÿ), ñëåäóåò îòìåòèòü áîëåå âûñîêèé ïðîöåíò îòâåòà
íà òåðàïèþ (87% vs 60%) è ÷àñòîòû äîñòèæåíèÿ ïîëíûõ ðåìèññèé (37% vs 13%).
Íåîáõîäèìî ïîä÷åðêíóòü áûñòðîå êóïèðîâàíèå êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ íà ïðîòîêîëå
VMmP, ÷òî ñóùåñòâåííî óëó÷øàåò êà÷åñòâî æèçíè áîëüíûõ ñ âûðàæåííûì
îñòåîäåñòðóêòèâíûì ïðîöåññîì.
40
11. ÏÐÅÄÈÊÒÎÐÛ ÏÐÎÃÐÅÑÑÈÐÎÂÀÍÈß ÌÈÅËÎÌÍÎÉ ÁÎËÅÇÍÈ Ó
ÏÀÖÈÅÍÒÎÂ Ñ ÌÈÅËÎÌÍÎÉ ÍÅÔÐÎÏÀÒÈÅÉ.
Äîìíèêîâà Í.Ï., Øàáóðîâà Ë.Ô.
Íîâîñèáèðñêàÿ Ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Ãîñóäàðñòâåííàÿ
Íîâîñèáèðñêàÿ îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, Íîâîñèáèðñê.
Ïîðàæåíèå ïî÷åê ïðè ìèåëîìíîé áîëåçíè ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïî äàííûì ðÿäà
èññëåäîâàòåëåé ïðåäèêòîðîì ïëîõîãî ïðîãíîçà. Ñðàâíèòåëüíàÿ îöåíêà ôàêòîðîâ
ïðîãíîçà â ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ ñ ìèåëîìíîé íåôðîïàòèåé è áåç ìèåëîìíîé íåôðîïàòèè
ïðîâåäåíà â íåñêîëüêèõ èññëåäîâàíèÿõ, ðåçóëüòàòû êîòîðûõ íåîäíîçíà÷íû.
×àñòîòà è ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå ðÿäà ïðèçíàêîâ èññëåäîâàíî ó 79 ïàöèåíòîâ ñ
ìèåëîìíîé áîëåçíüþ (58 áîëüíûõ ñ ìèåëîìíîé íåôðîïàòèåé è 21 ïàöèåíò áåç
ìèåëîìíîé íåôðîïàòèè), ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ àëêèëèðóþùèìè ïðåïàðàòàìè
(ìåëôàëàí èëè öèêëîôîñôàí â ñî÷åòàíèè ñ ïðåäíèçîëîíîì).
Ó áîëüíûõ ñ ìèåëîìíîé íåôðîïàòèåé ÷àùå îòìå÷àëàñü ïðîãðåññèÿ çàáîëåâàíèÿ ïðè
íàëè÷èè ñëåäóþùèõ ïðèçíàêîâ: àãðåññèâíîå òå÷åíèå ìèåëîìíîé áîëåçíè (ð<0,001),
îáùåñîìàòè÷åñêèé ñòàòóñ >=2 áàëëà ïî ECOG <= (ð=0,002), êîëè÷åñòâî
ïàòîëîãè÷åñêèõ èììóíîãëîáóëèíîâ >15% (ð=0,045), óðîâåíü êðåàòèíèíà êðîâè >150
ìêìîëü/ë (ð=0,029), óðîâåíü ìî÷åâèíû >10 ììîëü/ë (ð=0,013), ìî÷åâîé êèñëîòû >400
ìêìîëü/ë (ð=0,048), êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè <70 ìë/ìèí (ð=0,025), ãèïåðêàëèåìèÿ
(ð=0,013), óðîâåíü ãåìîãëîáèíà <115 ã/ë (ð=0,011), êîëè÷åñòâî ýðèòðîöèòîâ â
ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè <3õ1012/ë (ð=0,010), òðîìáîöèòîâ <170õ109/ë (ð=0,040),
ëèìôîöèòîâ <30 % (ð=0,008), èçìåíåíèÿ ìèåëîãðàììû – ñíèæåííîå êîëè÷åñòâî
ìåòàìèåëîöèòîâ <1% (ð=0,026), ëèìôîöèòîâ <4,3 % (ð=0,008), ïðîïëàçìîöèòîâ >30%
(ð=0,005).
Ó ïàöèåíòîâ áåç ìèåëîìíîé íåôðîïàòèè ïåðå÷èñëåííûå âûøå êëèíèêî-ëàáîðàòîðíûå
ïðèçíàêè íå áûëè ñâÿçàíû ñ ðèñêîì ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ.
Ïðåäèêòîðû ïðîãðåññèðîâàíèÿ ìèåëîìíîé áîëåçíè íà ôîíå òåðàïèè àëêèëèðóþùèìè
ïðåïàðàòàìè îòëè÷àþòñÿ â ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ ñ íàëè÷èåì ìèåëîìíîé íåôðîïàòèè è
áåç ìèåëîìíîé íåôðîïàòèè.
41
12. ÑÎÑÒÎßÍÈÅ ÊÎÑÒÍÎÃÎ ÌÎÇÃÀ ÏÐÈ ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÅ.
Ðåõòèíà È.Ã., Áåëü÷åíêî Ä.È.
Òâåðñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Òâåðü.
Ïðè öèòîëîãè÷åñêîì èññëåäîâàíèè êîñòíîãî ìîçãà âûÿâëåíà ñïîñîáíîñòü
ëåéêîöèòàðíûõ êëåòîê, ãëàâíûì îáðàçîì, ãðàíóëîöèòàðíîãî èëè ìîíîöèòàðíîãî ðÿäà
îáðàçîâûâàòü êëåòî÷íûå àññîöèàöèè ñ ýðèòðîöèòàìè, íàïîìèíàþùèå ðîçåòêè.
 ïðåäûäóùèõ èññëåäîâàíèÿõ äîêàçàíà âîçìîæíîñòü ïðîíèêíîâåíèÿ ãèäðîëèòè÷åñêèõ
ôåðìåíòîâ â ïðèëåæàùèå ýðèòðîöèòû ñ ïîñëåäóþùèì èõ ëèçèñîì. Ýòè êëåòî÷íûå
àññîöèàöèè ïðåäëîæåíî íàçûâàòü ýðèòðîêëàçè÷åñêèìè êîñòíîìîçãîâûìè êëàñòåðàìè
(ÝÊÊ). Öåëü èññëåäîâàíèÿ – èçó÷åíèå êëåòî÷íîãî ñîñòàâà êîñòíîãî ìîçãà áîëüíûõ
ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé (ÌÌ) â ñî÷åòàíèè ñ åãî êëàñòåðîîáðàçóþùåé ñïîñîáíîñòüþ.
Îáñëåäîâàíî 42 áîëüíûõ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé ( ñðåäíèé âîçðàñò 60,5±1,44 ëåò)
äî íà÷àëà öèòîñòàòè÷åñêîé òåðàïèè. Ñòàäèÿ çàáîëåâàíèÿ îïðåäåëÿëàñü íà îñíîâàíèè
îáùåïðèíÿòûõ êðèòåðèåâ B. Durie è S. Salmon. Íàðÿäó ñ ðóòèííûì êëèíè÷åñêèì è
ëàáîðàòîðíûì îáñëåäîâàíèåì ïðîèçâîäèëñÿ ïîäñ÷åò ÝÊÊ â ïóíêòàòàõ êîñòíîãî ìîçãà
íà 500 ìèåëîêàðèîöèòîâ. Ïðîñëåæåíà äèíàìèêà òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ â òå÷åíèå 2-õ
ëåò îò íà÷àëà ëå÷åíèÿ.
Íå áûëî âûÿâëåíî ðàçëè÷èé â êîëè÷åñòâå ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê ó áîëüíûõ ñ
ðàçëè÷íûìè ñòàäèÿìè ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìû (ÌÌ), ÷òî ïîäòâåðæäàåò
íåðàâíîìåðíûé õàðàêòåð èõ ðàñïðåäåëåíèÿ. Îäíàêî ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêîé
ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ îòìå÷àëîñü äîñòîâåðíî áîëåå âûñîêîå ñîäåðæàíèå
ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê ( 51,6%), ÷åì ó áîëüíûõ ñ íîðìàëüíûì óðîâíåì êðåàòèíèíà
ïëàçìû ( 12,6%; ð=0,004). Ïî-âèäèìîìó, ïðè ÌÌ ñ ñåêðåöèåé áåëêà Áåíñ-Äæîíñà
÷àùå âñòðå÷àåòñÿ äèôôóçíàÿ èíôèëüòðàöèÿ êîñòíîãî ìîçãà ïëàçìàòè÷åñêèìè
êëåòêàìè.
Óñòàíîâëåíà òåñíàÿ ïðÿìàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó ÷èñëîì ÝÊÊ è êîëè÷åñòâîì
öèðêóëèðóþùèõ èììóííûõ êîìïëåêñîâ, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü ó÷àñòèå
èììóííûõ ìåõàíèçìîâ â èõ îáðàçîâàíèè. Îáíàðóæåíî, ÷òî ó áîëüíûõ ÌÌ ñ ìåíüøèì
ñîäåðæàíèåì ÝÊÊ ÷àùå íàáëþäàëàñü ðåçèñòåíòíîñòü ê õèìèîòåðàïèè è áîëåå ðàííÿÿ
ëåòàëüíîñòü. Ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî èíòåíñèâíîñòü îáðàçîâàíèÿ ÝÊÊ
õàðàêòåðèçóåò ñîäåðæàíèå öèðêóëèðóþùèõ èììóííûõ êîìïëåêñîâ â ñûâîðîòêå
áîëüíûõ ÌÌ è ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ãðàíóëîöèòîâ êîñòíîãî ìîçãà.
42
13. ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÈ È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÒÅ×ÅÍÈß
ÎËÈÃÎÊËÎÍÀËÜÍÎÉ ÌÈÅËÎÌÛ.
Ñîñåëèÿ Ò., Ãàïðèíäàøâèëè Ý., Ãèðöàëàäçå Ä., Âàöàäçå Ò.
Êàôåäðà ãåìàòîëîãèè Òáèëèññêîãî Ãîñ.ìåä.óíèâåðñèòåòà.
Èíñòèòóò ãåìàòîëîãèè è òðàíñôóçèîëîãèè, Òáèëèñè, Ãðóçèÿ.
[email protected]
Îëèãîêëîíàëüíàÿ ìèåëîìà ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç ðåäêèõ èììóíîõèìè÷åñêèõ âàðèàíòîâ
ìèåëîìíîé áîëåçíè, êîãäà ïàðàïðîòåèí ïðåäñòàâëåí â âèäå ñóáêëàññà
èììóíîãëîáóëèíà. Èç îáñëåäîâàííûõ íàìè 659 áîëüíûõ G-ìèåëîìîé ó äâóõ áîëüíûõ
âûÿâëåíà ïàðàïðîòåèíåìèÿ ñóáêëàññîâ IgG3 è IgG4. Ó îáåèõ áîëüíûõ îòìå÷àëèñü
áîëè â êîñòÿõ, àíåìèÿ, ðåçêî óñêîðåííàÿ ÑÎÝ, ïëàçìîêëåòî÷íàÿ èíôèëüòðàöèÿ êîñòíîãî
ìîçãà (ñîîòâåòñòâåííî, 19 è 22,5%). Áîëüíûå ïîñòóïèëè â 3-é ñòàäèè çàáîëåâàíèÿ.
Êîëè÷åñòâî îáùåãî áåëêà ñûâîðîòêè êðîâè áûëî óâåëè÷åíî íåçíà÷èòåëüíî (96 ã/ë è
93,2 ã/ë). Íà ýëåêòðîôîðåãðàììå áåëêîâ êðîâè â ãàììà-ôðàêöèè âûÿâëåí Ì-êîìïîíåíò,
óðîâíè êîòîðîãî ñîîòâåòñòâîâàëè 14,8 ã/ë è 10,2 ã/ë.
Êîíöåíòðàöèÿ «èíòàêòíîãî» IgG â ñûâîðîòêå áûëà óìåðåííî ïîíèæåííîé, â òî âðåìÿ
êàê ñîäåðæàíèå IgÀ è IgÌ áûëè ðåçêî ñíèæåíû. Ñ ïîìîùüþ ìîíîñïåöèôè÷åñêèõ
àíòèñûâîðîòîê íà ÈÝÔ-å èäåíòèôèöèðîâàíû ïàðàïðîòåèíû IgG3 è IgG4.  ìî÷å ó
áîëüíûõ âûÿâëÿëñÿ áåëîê Áåíñ-Äæîíñà òèïà Ê.
Êëèíè÷åñêîé îñîáåííîñòüþ äàííûõ ñëó÷àåâ ÿâèëèñü åäèíè÷íûå îïóõîëåâûå óçëû
(öèòîëîãè÷åñêè – ïëàçìîöèòîìà), ÷àñòûå èíôåêöèîííûå îñëîæíåíèÿ.  êëèíè÷åñêîé
êàðòèíå ïðåâàëèðîâàëà òàêæå ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü. Íåñìîòðÿ íà íèçêóþ
êîíöåíòðàöèþ ïàðàïðîòåèíîâ, ó áîëüíûõ ðåçêî ïðîÿâëÿëàñü íåäîñòàòî÷íîñòü àíòèòåë,
è èõ ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè áûëà êîðîòêîé (ñîîòâåòñòâåííî 20 è 24 ìåñ.).
43
Ïðîáëåìû ïàòîãåíåçà è ëå÷åíèÿ îñòðûõ ëåéêîçîâ.
1.
FLT3 ËÈÃÀÍÄ È ÅÃÎ ÐÅÖÅÏÒÎÐ Â ÐÅÃÓËßÖÈÈ HDM2 ÏÐÈ ÎÑÒÐÎÌ
ÌÈÅËÎËÅÉÊÎÇÅ.
Wergeland L., Hovland R., Doskeland A.P., Bruserud O.., Gjertsen B.T.
Ìåäèöèíñêîå îòäåëåíèå, ñåêöèÿ ãåìàòîëîãèè, Óíèâåðñèòåòñêèé ãîñïèòàëü
Õàóêëýíäà, Áåðãåí, Íîðâåãèÿ.
Àäðåñ: Dr. Bjorn T. Gjertsen, Department of Medicine, Hematology section, Haukeland
University Hospital, N-5021 Bergen, Norway.
Îñòðûé ìèåëîëåéêîç (ÎÌË) õàðàêòåðèçóåòñÿ àðåñòîì ñîçðåâàíèÿ ìèåëîèäíûõ êëåòîê
è ïîâûøåíèåì ÷èñëà íåçðåëûõ êëåòîê â êîñòíîì ìîçãå. ÎÌË – ãåòåðîãåííîå
çàáîëåâàíèå, ñîñòîÿùåå èç 9 ðàçëè÷íûõ ïîäòèïîâ. Ðÿä ãåíåòè÷åñêèõ äåôåêòîâ
àññîöèèðóåòñÿ ñ ÎÌË, íî íàèáîëåå ÷àñòî âñòðå÷àþùèåñÿ – ìóòàöèè ðåöåïòîðà
òèðîçèíêèíàçû-3 ôåòàëüíîé ïå÷åíè.
Hdm2 ñîîòâåòñòâóåò ìûøèíîìó Mdm2 è ÿâëÿåòñÿ îíêîãåíîì ñ Å3 óáèêâèòèí ëèãàçíîé
àêòèâíîñòüþ. Îí ñâÿçûâàåòñÿ è èíàêòèâèðóåò ð53 ïóòåì ñâÿçûâàíèÿ è
óáèêâèòèíèçàöèè, íî òàêæå ìîæåò óáèêâèòèíèçèðîâàòü â-àäðåíåðãè÷åñêèé ðåöåïòîð
è åãî àäàïòåðíûé ïðîòåèí (1). Åãî îñíîâíàÿ ôóíêöèÿ - ðåãóëÿöèÿ óðîâíÿ ð53 â
êëåòêàõ ñ ïîìîùüþ òðåõ îñíîâíûõ ïóòåé: áëîêèðîâêà òðàíñêðèïòîðíîé àêòèâíîñòè
ð53, ýêñïîðò ð53 èç ÿäðà â öèòîïëàçìó è/èëè àêòèâàöèÿ äåãðàäàöèè ð53. Ïî÷òè â
70% ñëó÷àåâ ÎÌË íàáëþäàåòñÿ ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ Hdm2 mRNA (2).
Flt3 ýêñïðåññèðóåòñÿ íåçðåëûìè ãåìîïîýòè÷åñêèìè êëåòêàìè è íåîáõîäèì äëÿ
íîðìàëüíîãî ðàçâèòèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê è èììóííîé ñèñòåìû. Flt3 èìååò äëèíó
ìóòàöèè (Flt3-LM) â ýêñîíå 14 â 30% ñëó÷àåâ ÎÌË. Ýòà ìóòàöèÿ ïðèâîäèò ê
âîçíèêíîâåíèþ êîíñòèòóöèîíàëüíî àêòèâíîãî ðåöåïòîðà. Ðàíåå ìû óæå
äåìîíñòðèðîâàëè, ÷òî Flt3-LM ïîâðåæäàåòñÿ ïðè ðåöèäèâå ÎÌË, âîçìîæíî
ïðåâðàùàÿ ýòó ìóòàöèþ â äèàãíîñòè÷åñêè íåçíà÷èìóþ äëÿ PCR-ìîíèòîðèíãà
ðåöèäèâîâ (3). Ëèãàíä äëÿ Flt3 (FL) ýêñïðåññèðóåòñÿ ñòðîìàëüíûìè êëåòêàìè
êîñòíîãî ìîçãà è ñèíåðãè÷åí ñ äðóãèìè ðîñòîâûìè ôàêòîðàìè â ñòèìóëÿöèè
ïðîëèôåðàöèè ñòâîëîâûõ êëåòîê, êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèö, äåíäðèòè÷åñêèõ êëåòîê è
íàòóðàëüíûõ êèëëåðîâ. Ìû ïðîòåñòèðîâàëè âëèÿíèå FL è äðóãèõ ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ
íà áëàñòíûå êëåòêè ïðè ïåðâè÷íîì ÎÌË â ïëàíå ïðîëèôåðàöèè è ñåêðåöèè
öèòîêèíîâ (4). Áëàñòû ÎÌË ñ Flt3-LM äàâàëè áîëåå ñëàáûé ïðîëèôåðèðóþùèé îòâåò
ïîñëå ñòèìóëÿöèè ðîñòîâûìè ôàêòîðàìè, íî ýòîò ýôôåêò áûë ñëàáî âûðàæåí. Íå
íàáëþäàëîñü çíà÷èìîãî âîçäåéñòâèÿ íà ñïîíòàííûé àïîïòîç. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ êàêîé
èìåííî ñèãíàëüíûé ïóòü âîâëå÷åí â ïðîöåññ îñëàáëåíèÿ ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè
ìû ïðîàíàëèçèðîâàëè ó÷àñòêè ñèãíàëüíîãî ïóòè ð53.
44
Ìû ïðîàíàëèçèðîâàëè Hdm2 â ñâÿçè ñ Flt3 â áëàñòíûõ êëåòêàõ ïåðâè÷íîãî ëåéêîçà
ìåòîäîì èììóíîáëîòèíãà. Flt3 ïðîòåèí îïðåäåëÿëñÿ â áîëåå ÷åì 60% êëåòîê
ïàöèåíòîâ ñ ÎÌË. Äðóãîå íàáëþäåíèå ãîâîðèò î íåãàòèâíîé êîððåëÿöèè óðîâíåé Flt3
ïðîòåèíà è Hdm2 ïðîòåèíà. Òåðàïèÿ êëåòîê ïàöèåíòîâ ñ ÎÌË ñ ïîìîùüþ FL
ïðèâîäèëà ê ñíèæåíèþ Flt3 è ïîâûøåíèþ Hdm2. Êëåòêè ïàöèåíòîâ ñ ÎÌË ñ
ìóòèðîâàííûì Flt3 äåìîíñòðèðîâàëè áîëåå ñëàáîå ñíèæåíèå Flt3 è ïîâûøåíèå Flt3.
Ýòè ðåçóëüòàòû ìîãóò ñâèäåòåëüñòâîâàòü, ÷òî Flt3 è Hdm2 ðåãóëèðóåòñÿ îáîþäíî è
÷òî Flt3-ëèãàíä êîñâåííî ïîâðåæäàåò ñèñòåìó ð53 ïðè ÎÌË. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ
ïðîâîäÿòñÿ ýêñïåðèìåíòû äëÿ âûÿñíåíèÿ ýôôåêòîâ âîçäåéñòâèÿ èíãèáèòîðîâ Flt3
íà Hdm2 è ð53 ïðè ÎÌË.
Ñïèñîê ëèòåðàòóðû:
1.
Shenoy, S.K., et al., Regulation of receptor fate by ubiquitination of activated
beta 2-adrenergic receptor and beta-arrestin. Science, 2001. 294(5545): p. 1307-13.
2.
Quesnel, B., et al., Over-expression of the MDM2 gene is found in some cases
of haematological malignancies. Br J Haematol, 1994. 88(2): p. 415-8.
3.
Hovland, R., B.T. Gjertsen, and O. Bruserud, Acute myelogenous leukemia with
internal tandem duplication of the Flt3 gene appearing or altering at the time of relapse:
a report of two cases. Leuk Lymphoma, 2002. 43(10): p. 2027-9.
4.
Bruserud, O., et al., Flt3-mediated signaling in human acute myelogenous leukemia (AML) blasts: a functional characterization of Flt3-ligand effects in AML cell populations with and without genetic Flt3 abnormalities. Haematologica, 2003. 88(4): p. 416428.
45
2.
ÀÍÀËÈÇ ÝÊÑÏÐÅÑÑÈÈ ÃÅÍÎÂ Ó ÁÎËÜÍÛÕ
ËÈÌÔÎÁËÀÑÒÍÛÌ ËÅÉÊÎÇÎÌ, ÂÇÐÎÑËÛÕ È ÄÅÒÅÉ.
ÎÑÒÐÛÌ
Êó÷èíñêàÿ Å.1,2, Ñîäåðõîëë Ñ.1, Õåéìàí Ì.1, Ãðàíäåð Ä.1, Ëèíäåðõîëüì Ì.1,
Çàðèöêèé À.2, Àôàíàñüåâ Á.2, Íîðäåíøîëüä Ì.1, Áëåííîó Ý.1
1
2
Êàðîëèíñêèé Èíñòèòóò, Ñòîêãîëüì, Øâåöèÿ,
Ñàíêò-ÏåòåðáóðãÃÌÓ èì. àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà,Ñàíêò-Ïåòåðáóðã.
Påçóëüòàòû òåðàïèè îñòðîãî ëèìôîáëàñòíîãî ëåéêîçà (ÎËË) ÿâëÿþòñÿ îäíèì èç
âûäàþùèõñÿ äîñòèæåíèé ëå÷åíèÿ îïóõîëåâûõ çàáîëåâàíèé ïðîøëîãî âåêà. Â
íàñòîÿùåå âðåìÿ äëèòåëüíàÿ âûæèâàåìîñòü ó äåòåé äîñòèãàåò 81%. Ó âçðîñëûõ
îäíàêî ðåçóëüòàòû íå ñòîëü âïå÷àòëÿþùèå, è äëèòåëüíàÿ âûæèâàåìîñòü ó íèõ, â
áîëüøèíñòâå öåíòðîâ, íå ïðåâûøàåò 30%.
Öåëüþ íàøåãî èññëåäîâàíèÿ áûëî îïðåäåëèòü íàëè÷èå èëè îòñóòñòâèå ðàçëè÷èé â
ïðîôèëå ýêñïðåññèè ãåíîâ ó áîëüíûõ ÎËË: ìåæäó âçðîñëûìè è äåòüìè, â ïîäãðóïïàõ
äåòåé è â ïîäãðóïïàõ âçðîñëûõ.
Ìû èñïîëüçîâàëè îëèãëíóêëåîòèäíûå ìèêðîýððåè, ïîçâîëÿþùèå ïðîèçâîäèòü
îäíîâðåìåííóþ îöåíêó ýêñïðåññèè 12600 ãåíîâ (Affymertix, USA), ñ öåëüþ
ïðîâåäåíèÿ ïðåäâàðèòåëüíîãî ñêðèííèíãà. Äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ìå÷åíûõ ïðîá ñ
ïîñëåäóþùåé ãèáðèäèçàöèåé íà ÷èï èñïîëüçîâàëèñü ñâåæåçàìîðîæåííûå îáðàçöû
êîñòíîãî ìîçãà èëè ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè áîëüíûõ ÎËË, âçðîñëûõ è äåòåé.
Ñîäåðæàíèå áëàñòíûõ êëåòîê ñîñòàâëÿëî íå ìåíüøå 75%.  èññëåäîâàíèå âêëþ÷åíî
38 áîëüíûõ, 16 âçðîñëûõ è 22 äåòåé, íàõîäÿùèõñÿ íà ëå÷åíèè â Êàðîëèíñêîé
áîëüíèöå (Ñòîêãîëüì, Øâåöèÿ), â áîëüíèöå Óíèâåðñèòåòà ã. Óìåî (Øâåöèÿ), ÑàíêòÏåòåðáóðãñêîì Ãîñóäàðñòâåííîì Ìåäèöèíñêîì Óíèâåðñèòåòå èì. àêàä. È.Ï. Ïàâëîâà
è 1 äåòñêîé ãîðîäñêîé áîëüíèöå ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðãà. Ïåðèîä íàáëþäåíèÿ áîëüíûõ
â èñëåäîâàíèè ïðåâûøàåò 1 ãîä. Âñåì áîëüíûì áûë ïðîâåäåí òùàòåëüíûé
öèòîãåíåòè÷åñêèé àíàëèç íà íàëè÷èå ïðîãíîñòè÷åñêè âàæíûõ öèòîãåíåòè÷åñêèõ
ïîëîìîê, âêëþ÷àþùèé èíòåðôàçíóþ è ìåòåàçíóþ ôëþîðåñöåíòíóþ ãèáðèäèçàöèþ
in situ è ñïåêòðàëüíîå êàðèîòèïèðîâàíèå.
Ïðè àíàëèçå ðåçóëüòàòîâ áûë âûïîëíåí ñâîáîäíûé êëàñòåðíûé àíàëèç ñ öåëüþ
îïðåäåëåíèÿ ãðóïï ñ èäåíòè÷íûì õàðàêòåðîì ýêñïðåññèè. Íå áûëî âûÿâëåíî
ñóùåñòâåííûõ ðàçëè÷èé â ïðîôèëå ýêñïðåññèè ãåíîâ äåòåé äî 18 ëåò è âçðîñëûõ.
Ïîêàçàíî, ÷òî ôàêòîðîì, îïðåäåëÿþùèì ôîðìèðîâàíèå ïîäãðóïï ÿâëÿþòñÿ
öèòîãåíåòè÷åñêèå èçìåíåíèÿ, ìíîãèå èç êîòîðûõ â íàñòîÿùåå âðåìÿ èçâåñòíû êàê
ìàðêåðû ïðîãíîçà ïðè ÎËË. Íàìè áûëî âûÿâëåíî 5 îñíîâíûõ ãðóïï ÎËË: Ò
êëåòî÷íûå, ñ ïåðåñòðîéêîé MLL ãåíà, ñ òðàíñëîêàöèåé TEL/AML1, ãèïåðäèïëîèäèåé,
ìîíîñîìèåé 20, âêëþ÷àþùèõ â ñåáÿ êàê âçðîñëûõ, òàê è äåòåé.
Êàæäàÿ îòäåëüíàÿ öèòîãåíåòè÷åñêàÿ ãðóïïà èìååò óíèêàëüíûé ïðîôèëü ýêñïðåññèè.
Ñåìü-äåñÿòü ãåíîâ äîñòàòî÷íî äëÿ îòíåñåíèÿ îáðàçöà ê ãðóïïå. Äàííûå ãåíû âåðîÿòíî
ÿâëÿþòñÿ âàæíûìè ýëåìåíòàìè â ïàòîãåíåçå ëåéêîçîâ è ÿâëÿþòñÿ ïðåäìåòîì äëÿ
äåòàëüíîãî èçó÷åíèÿ.
46
3.
ÈÒÎÃÈ 11 ËÅÒ ÐÀÁÎÒÛ ÐÎÑÑÈÉÑÊÎÃÎ ÌÍÎÃÎÖÅÍÒÐÎÂÎÃÎ
ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß ÏÎ ËÅ×ÅÍÈÞ ÎÌË.
Ïàðîâè÷íèêîâà Å.Í.
Ãåìàòîëîãè÷åñêèé íàó÷íûé öåíòð ÐÀÌÍ, Ìîñêâà.
 èññëåäîâàíèÿõ, ïðîâåäåííûõ Ðîññèéñêîé êîîïåðèðîâàííîé ãðóïïîé ñ ñåíòÿáðÿ 1992
ãîäà ïî ìàé 2003, çàðåãèñòðèðîâàíî 790 áîëüíûõ ÎÌË è 111 ÎÏË èç 32
ãåìàòîëîãè÷åñêèõ öåíòðîâ ÐÔ. Ïåðâîå èññëåäîâàíèå ÎÌË–92 ïîêàçàëî, ÷òî
ïðèìåíåíèå ïÿòèäíåâíîãî êóðñà ýòîïîçèäà íà 10-ûé äåíü ïåðåðûâà ïîñëå «7+3»,
íå èçìåíÿÿ ïðîöåíòà äîñòèãàåìûõ ðåìèññèé (+vp=65,6%;-vð=58,6%) è íå óâåëè÷èâàÿ
ðàííåé ëåòàëüíîñòè áîëüíûõ (+vp=22,3%;-vð=20,7%), ñóùåñòâåííî óâåëè÷èëî
âåðîÿòíîñòü ñîõðàíåíèÿ ïîëíîé ðåìèññèè â òå÷åíèå 10 ëåò (ñ 29% äî 50%), ïðè÷åì
â îñíîâíîì çà ñ÷åò ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû áëàãîïðèÿòíîãî ïðîãíîçà (ïðè ÷èñëå
ëåéêîöèòîâ <30*109/ë – 60% è >30*109/ë – 20%; ïðè ìèåëîáëàñòíûõ âàðèàíòàõ –
60%, ìèåëîìîíî- è ìîíîáëàñòíûõ – 42%). Áûëî òàêæå äîêàçàíî, ÷òî ïîñëå èíäóêöèè
è êîíñîëèäàöèè ñ âåïåçèäîì íåò íåîáõîäèìî ñòè ïðîâîäèòü àãðåññèâíóþ
ïîääåðæèâàþùóþ òåðàïèþ «7+3». Âòîðîå èññëåäîâàíèå ÎÌË – 95,
ïðîäåìîíñòðèðîâàëî, ÷òî óâåëè÷åíèå äîçû äàóíîðóáèöèíà ñ 45 ìã/ì2 äî 60 ìã/ì2 â
ïðîãðàììå «7+3» íå óëó÷øàåò ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ (6-ëåòíÿÿ áåçðåöèäèâíàÿ
âûæèâàåìîñòü ñîñòàâèëà, ñîîòâåòñòâåííî, 28 è 29%, ïðè îäèíàêîâîì ïðîöåíòå
äîñòèæåíèÿ ïîëíîé ðåìèññèè – 64,6%). Óìåíüøåíèå äëèòåëüíîñòè ïîääåðæèâàþùåé
òåðàïèè äî îäíîãî ãîäà òàêæå íå ïîâëèÿëî íà äîëãîñðî÷íûå ðåçóëüòàòû (1 ãîä – 28%,
3 ãîäà – 15%). Òðåòüå èññëåäîâàíèå – ÎÌË-99, äîêàçàëî ìàëóþ ýôôåêòèâíîñòü äâóõ
êóðñîâ êîíñîëèäàöèè öèòàðàáèíîì â ñðåäíèõ äîçàõ (1ã/ì2 2 ðàçà â äåíü õ 5) è
äàóíîðóáèöèíîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ãîäè÷íîé ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèåé ïî ïðîãðàììå
«7+3» (â òå÷åíèå ãîäà ïðîöåíò ðåöèäèâîâ ñîñòàâèë 26,6% ïðîòèâ 4,5%).  ÷åòâåðòîì,
ïðîäîëæàþùåìñÿ èññëåäîâàíèè – ÎÌË-01.01, çàðåãèñòðèðîâàíî 165 áîëüíûõ. Â íåì
ñðàâíèâàåòñÿ ýôôåêòèâíîñòü ÷åòûðåõ è äâóõ êóðñîâ èíäóêöèè/êîíñîëèäàöèè
«7+3»+âåïåçèä, à òàêæå äâóõ êóðñîâ êîíñîëèäàöèè öèòàðàáèíîì â âûñîêèõ äîçàõ (3
ã/ì2 2 ðàçà â äåíü õ3) è äàóíîðóáèöèíîì. 1,5-ëåòíÿÿ áåçðåöèäèâíàÿ âûæèâàåìîñòü
ñîñòàâèëà, ñîîòâåòñòâåííî, 56%, 52%, 59%, à îáùàÿ âûæèâàåìîñòü -38%, 58%, 65%.
 õîäå ïðîâåäåíèÿ èññëåäîâàíèé ïî ëå÷åíèþ ÎÏË, áûëî äîêàçàíî, ÷òî ïðè
èñïîëüçîâàíèè «7+3»+ATRA â èíäóêöèè, «7+3» â êîíñîëèäàöèè è ïîääåðæèâàþùåì
ëå÷åíèè â òå÷åíèå ãîäà 5-ëåòíÿÿ áåçðåöèäèâíàÿ âûæèâàåìîñòü ñîñòàâëÿåò 65%. Ïðè
ïîääåðæàíèè ðåìèññèè â òå÷åíèå îäíîãî ãîäà âåëèê ïðîöåíò ïîçäíèõ ðåöèäèâîâ, ÷òî
çàñòàâèëî óâåëè÷èòü äëèòåëüíîñòü ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè äî 2 ëåò. Ââåäåíèå
ATRA â ïðîãðàììó ïîääåðæàíèÿ ðåìèññèè óëó÷øèëî îáùóþ 3-ëåòíþþ
âûæèâàåìîñòü áîëüíûõ (ñ 68% äî 82%). Ïðè ÎÏË ñ èñõîäíûì ÷èñëîì ëåéêîöèòîâ
áîëåå 10*10 9/ë íåîáõîäèìà èíòåíñèôèêàöèÿ òåðàïèè, òàê êàê áåçðåöèäèâíàÿ
âûæèâàåìîñòü â òå÷åíèå äâóõ ëåò ñîñòàâëÿåò 35% ïî ñðàâíåíèþ ñ 78% ïðè ìåíüøåì
÷èñëå ëåéêîöèòîâ.
47
4.
ÂÛÆÈÂÀÅÌÎÑÒÜ ÍÎÐÂÅÆÑÊÈÕ ÏÀÖÈÅÍÒÎÂ < 60 ËÅÒ Ñ
ÏÅÐÂÈ×ÍÛÌ ÎÌË, ÏÎËÓ×ÀÂØÈÕ ËÅ×ÅÍÈÅ ÏÎ ÎÁÙÅÉ
ÍÀÖÈÎÍÀËÜÍÎÉ ÏÐÎÃÐÀÌÌÅ,  ÊÎÒÎÐÓÞ ÂÊËÞ×ÅÍÀ
ÊÎÍÑÎËÈÄÀÖÈß Ñ ÂÛÑÎÊÎÄÎÇÍÛÌ ÖÈÒÎÇÀÐÎÌ, À ÒÀÊÆÅ ÀËËÎ
ÒÊÌ.
Tangen J.M., Floisand Y., Ness I.A., Skjelbakken T., Tran T.
Íîðâåæñêèé Ðåãèñòð Îñòðûõ Ëåéêîçîâ è Ëèìôîáëàñòíûõ Ëèìôîì, Îñëî, Íîðâåãèÿ.
Íîðâåæcêèé Ðåãèñòð Îñòðûõ Ëåéêîçîâ è Ëèìôîáëàñòíûõ Ëèìôîì (êîðîòêî:ðåãèñòð
ëåéêîçîâ) -÷àñòü Íîðâåæñêîãî Ãåìàòîëîãè÷åñêîãî Îáùåñòâà. Çàäà÷åé ðåãèñòðà ÿâëÿåòñÿ
ñîçäàíèå áàçû äàííûõ äëÿ ýïèäåìèîëîãè÷åñêèõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïî âñåé
Íîðâåãèè. Ðåãèñòð ðàáîòàåò ñ 1.1.2000 ã. ñ öåëüþ âêëþ÷èòü âñåõ ïàöèåíòîâ > 15 ëåò ñ
ÎÌË, ÎËË è ëèìôîáëàñòíûìè ëèìôîìàìè.
Îäèí èç ïåðâûõ ïðîåêòîâ ðåãèñòðà- èññëåäîâàíèå âûæèâàåìîñòè ìîëîäûõ ïàöèåíòîâ (<
60 ëåò) ñ ÎÌË. Íàñòîÿùàÿ íàöèîíàëüíàÿ ïðîãðàììà õèìèîòåðàïèè äëÿ ýòèõ ïàöèåíòîâ
áûëà ââåäåíà â ïðàêòèêó â 1995 ã. Îíà ñîîòâåòñòâóåò CALG-B ïðîãðàììå, îïóáëèêîâàííîé
Ìeyer et al.(N Engl J Med 1994), êîòîðàÿ âêëþ÷àåò â ñåáÿ èíäóêöèîííûé êóðñ ñ
äàóíîðóáèöèíîì 45 ìã/ì2 ä 1-3 äíè è öèòîçàðîì 200 ìã/ì2 ä 1-7 è êîíñîëèäàöèþ ñ
öèòîçàðîì 3 ã/ì2 õ 2, äíè 1,3 è 5, 3-4 êóðñà.
Ê òîìó æå, íîðâåæñêàÿ ïðîãðàììà âêëþ÷àåò â ñåáÿ àëëî ÒÊÌ, îñíîâàííóþ íà ñëåäóþøèõ
ïðèíöèïàõ: Â ãðóïïå íèçêîãî ðèñêà ÒÊÌ íå ïðèìåíÿåòñÿ â ïåðâîé ðåìèññèè. Ãðóïïà
ñòàíäàðòíîãî ðèñêà ÿâëÿåòñÿ ïðåòåíäåíòîì äëÿ ÒÊÌ â ïåðâîé ðåìèññèè ïðè íàëè÷èè
ðîäñòâåííîãî äîíîðà. Â ãðóïïå âûñîêîãî ðèñêà ïðåòåíäóþò íà ÒÊÌ ïàöèåíòû â ïåðâîé
ðåìèññèè ïðè íàëè÷èè ðîäñòâåííîãî äîíîðà èëè ñîâìåñòèìîãî íåðîäñòâåííîãî äîíîðà.
Âñå ïàöèåíòû, íåçàâèñèìî îò ãðóïïû ðèñêà, ÿâëÿþòñÿ êàíäèäàòàìè äëÿ ÒÊÌ âî 2é èëè
ïîçäíåé ðåìèññèè êàê ñ íàëè÷èåì ðîäñòâåííîãî, òàê è íåðîäñòâåííîãî äîíîðà. Ãðóïïû
ðèñêà áûëè îïðåäåëåíû íà îñíîâàíèè êàðèîòèïà è êîëè÷åñòâà ïðîâåäåííûõ
èíäóêöèîííûõ êóðñîâ. Ïî íàöèîíàëüíîé ïðîãðàììå âîçðàñò áîëüíûõ îãðàíè÷åí äëÿ
ðîäñòâåííîãî äîíîðñòâà 60 ëåò è äëÿ íåðîäñòâåííîãî – 55.
Îöåíêà ðåçóëüòàòîâ ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ, äèàãíîñòèðîâàííûõ â 1995-1999 ãîäàõ (116
ïàöèåíòîâ), áûëà ñäåëàíà íà î ñíîâàíèè èñòîðèè áîëåçíè. Äëÿ ïàöèåíòîâ,
äèàãíîñòèðîâàííûõ ïîñëå 1.1.2000 (91) ñîîòâåòñòâóþùèå äàííûå áûëè âçÿòû èç ðåãèñòðà
ëåéêîçîâ.
Ðåçóëüòàòû: Èç 217 ïàöèåíòîâ < 60 ëåò, ïîëó÷èâøèõ ëå÷åíèå ïî ïîâîäó ÎÌË, ó 174
(80,2%) áûëà äîñòèãíóòà ïîëíàÿ ðåìèññèÿ. Ìàêñèìàëüíûé ñðîê íàáëþäåíèÿ- 96 ìåñÿöåâ,
ìåäèàíà-15. Áåçðåöèäèâíàÿ 3-õ ëåòíÿÿ âûæèâàåìîñòü ñîñòàâëÿëà 48,8 +/- 4,3%, è 3õëåòíÿÿ îáùàÿ âûæèâàåìîñòü- 41,9 +/- 4,2%.
28 ïàöèåíòîâ ïîëó÷èëè ÒÊÌ îò ðîäñòâåííîãî äîíîðà è 6 îò íåðîäñòâåííîãî â ïåðâîé
ðåìèññèè. 3 ïàöèåíòà ïîëó÷èëè ðîäñòâåííóþ ÒÊÌ â ðàííåì ðåöèäèâå. 6 ïàöèåíòîâ
ïîëó÷èëè ðîäñòâåííóþ òðàíñïëàíòàöèþ è 7 íåðîäñòâåííóþ âî 2-îé ðåìèññèè. 4 ïàöèåíòà
ïîëó÷èëè ðîäñòâåííóþ è 3 íåðîäñòâåííóþ â òðåòüåé èëè áîëåå ïîçäíåé ðåìèññèè. Âñåãî
ïîëó÷èëè ÒÊÌ 57 èç 217 ïàöèåíòîâ.
Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïðè ïðèìåíåíèè äàííîé ïðîãðàììû ëó÷øå ðåçóëüòàòîâ,
äîñòèãíóòûõ ñ ïðèìåíåíèåì ïðåäûäóøåé ïðîãðàììû, êîòîðàÿ âêëþ÷àëà ìåíåå
èíòåíñèâíóþ êîíñîëèäàöèþ ïðè èäåíòè÷íîé ïðîãðàììå òðàíñïëàíòàöèè.
48
5.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ËÅ×ÅÍÈß ÎÑÒÐÛÕ ËÅÉÊÎÇΠÁÎËÜÍÛÕ ÌËÀÄØÅ 60
ËÅÒ ÏÎ ÄÀÍÍÛÌ ÎÒÄÅËÜÍÛÕ ÃÎÑÏÈÒÀËÜÍÛÕ ÐÅÃÈÑÒÐÎÂ ÑÀÍÊÒÏÅÒÅÐÁÓÐÃÀ, ËÅÍÈÃÐÀÄÑÊÎÉ ÎÁËÀÑÒÈ È ÐÅÑÏÓÁËÈÊÈ ÊÀÐÅËÈß.
Ìèõàéëîâà Í.Á.1, Ïåðåêàòîâà Ò.Í.2, Íèçàìóòäèíîâà À.Ñ.3, Àëåêñååâà Þ.À.4, Èîôôå
Þ.Ã.5, Àôàíàñüåâ Á.Â.1.
1
ÑÏáÃÌÓ èì. àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, 2 Îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ÑàíêòÏåòåðáóðãà, 3 Àëåêñàíäðîâñêàÿ áîëüíèöà, 4 31 áîëüíèöà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã,
5
Ðåñïóáëèêàíñêàÿ áîëüíèöà èìåíè Â.À.Áàðàíîâà, Ïåòðîçàâîäñê, ðåñïóáëèêà
Êàðåëèÿ.
Íàìè ïðîâåäåí àíàëèç ñòðóêòóðû çàáîëåâàåìîñòè è âûæèâàåìîñòè ïðè ðàçëè÷íûõ ôîðìàõ
îñòðîãî ëåéêîçà â Ñàíêò-Ïåòåðáóðãå, Ëåíèíãðàäñêîé îáëàñòè è ðåñïóáëèêè Êàðåëèÿ çà
2000-2002 ãîä ïî äàííûì ãîñïèòàëüíûõ ðåãèñòðîâ.  èññëåäîâàíèå âêëþ÷åíû áîëüíûå
îñòðûìè ëåéêîçàìè (ÎË) è ëèìôîáëàñòíûìè ëèìôîìàìè (ËË), ïîëó÷èâøèå ëå÷åíèå â
ÑÏáÃÌÓ èì. àêàä. È.Ï.Ïàâëîâà, Àëåêñàíäðîâñêîé áîëüíèöå, 31-îé áîëüíèöå, Îáëàñòíîé
êëèíè÷åñêîé áîëüíèöå ã. Ñàíêò-Ïåòåðáóðãà è ðåñïóáëèêàíñêîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöå
ðåñïóáëèêè Êàðåëèÿ. Âñåì áîëüíûì äèàãíîç áûë ïîñòàâëåí â ïåðèîä ñ 1 ÿíâàðÿ 2000
ãîäà ïî 31 äåêàáðÿ 2002 ãîäà. Âñåãî â äàííûå ëå÷åáíûå ó÷ðåæäåíèÿ ïîñòóïèëî 358
áîëüíûõ, â òîì ÷èñëå îñòðûì ìèåëîáëàñòíûì ëåéêîçîì (ÎÌË)– 275 áîëüíûõ, îñòðûì
ëèìôîáëàñòíûì ëåéêîçîì (ÎËË)– 56, ËË –15. Ñðåäíèé âîçðàñò ïàöèåíòîâ ðàâíÿëñÿ
56,5+-17,5 ëåò. 100 ïàöèåíòîâ ïîëó÷èëè òîëüêî ñèìïòîìàòè÷åñêîå èëè ïàëëèàòèâíîå
ëå÷åíèå â ñâÿçè ñ ïðåêëîííûì âîçðàñòîì èëè òÿæåëûì ñî ñòîÿíèåì.  àíàëèç
âûæèâàåìîñòè âêëþ÷åíû òîëüêî áîëüíûå ìëàäøå 60 ëåò, êîòîðûì ïëàíèðîâàëè ïðîâåñòè
ñòàíäàðòíîå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîå ëå÷åíèå. Ïîëíûå ðåìèññèè óäàëîñü ïîëó÷èòü ó 53%
(n=60) áîëüíûõ ÎÌË è ó 77% áîëüíûõ ÎËË è ËË. Â äàëüíåéøåì çà âðåìÿ íàáëþäåíèÿ
ðåöèäèâ çàáîëåâàíèÿ áûë çàðåãèñòðèðîâàí ó 35% (24/60) ïàöèåíòîâ ñ ÎÌË è ó 45%(14/
31) ïàöèåíòîâ ñ ÎËË è ËË. Îáùàÿ âûæèâàåìîñòü áûëà îäèíàêîâîé ïðè ÎÌË è ÎËË è
ñîñòàâèëà 23%, ó áîëüíûõ ËË – 65%. Áåçðåöèäèâíàÿ âûæèâàåìîñòü ó áîëüíûõ ÎÌË
ðàâíÿëàñü 42%. Ïðè àíàëèçå âûæèâàåìîñòè â çàâèñèìîñòè îò âèäà î. ëåéêîçà âûÿâëåíî,
÷òî ëó÷øèå ðåçóëüòàòû ïîëó÷åíû ïðè ëå÷åíèè ïðîìèåëîöèòàðíîãî ëåéêîçà (îáùàÿ
âûæèâàåìîñòü = 72%, âñå áîëüíûå, ó êîòîðûõ óäàëîñü ïîëó÷èòü ïîëíóþ ðåìèññèþ – æèâû
áåç ïðèçíàêîâ áîëåçíè). Ñóùåñòâåííî õóæå âûæèâàåìîñòü ïðè Ì1-2 âàðèàíòå è îñîáåííî
Ì4-5 âàðèàíòå ÎÌË (20 è 11 % ñîîòâåòñòâåííî). Áåçðåöèäèâíàÿ âûæèâàåìîñòü ñîñòàâèëà
41% (Ì1-2) è 25% (Ì4-5). Îñíîâíàÿ ïðè÷èíà ñìåðòè ïàöèåíòîâ ñâÿçàíà ñ
ïðîãðåññèðîâàíèåì èëè ðåöèäèâàìè çàáîëåâàíèÿ. Îäíàêî ðàííÿÿ ñìåðòü (â ïåðâûå 30 äíåé
îò ïîñòàíîâêè äèàãíîçà) â àíàëèçèðóåìîé ãðóïïå ñîñòàâèëà 19%, à âî âñåé ïîïóëÿöèè
áîëüíûõ – 32%.
Ïîäàâëÿþùåå áîëüøèíñòâî áîëüíûõ ïîëó÷àëè óíèôèöèðîâàííîå èíäóêöèîííîå ëå÷åíèå
âî âñåõ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ öåíòðàõ: «7+3» ïðè ÎÌË, ïðîòîêîë GALL 3/95 ïðè ÎËË è
ËË, ëå÷åíèå, îñíîâàííîå íà ïðèìåíåíèè ATRA ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîìèåëîöèòàðíûì
ëåéêîçîì. Îäíàêî ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ îòëè÷àþòñÿ â ðàçëè÷íûõ îòäåëåíèÿõ, ÷òî,
âîçìîæíî, âûçâàíî â îñíîâíîì îðãàíèçàöèîííûìè ðàçëè÷èÿìè, êàñàþùèìèñÿ ïðåæäå
âñåãî ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè. Âûñîêèé óðîâåíü ðåöèäèâîâ âî âñåõ ëå÷åáíûõ
ïîäðàçäåëåíèÿõ ìîæåò ñâèäåòåëüñòâîâàòü î íåäîñòàòî÷íîé êîíñîëèäèðóþùåé òåðàïèè,
òàêîé êàê ïðèìåíåíèå âûñîêîäîçíîé òåðàïèè ñ èëè áåç òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîãî ìîçãà.
49
6.
ÎÒÄÀËÅÍÍÛÅ ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ËÅ×ÅÍÈß ÂÇÐÎÑËÛÕ ÏÀÖÈÅÍÒΠÑ
ÎÑÒÐÛÌ ËÈÌÔÎÁËÀÑÒÍÛÌ ËÅÉÊÎÇÎÌ
Ôèëàòîâ Ë.Á., Ìàêñèìîâ Â.À.
Ãîðîäñêîé ãåìàòîëîãè÷åñêèé öåíòð, ÖÃÁ¹ 7, Åêàòåðèíáóðã.
Öåëü: îöåíêà îòäàëåííûõ ðåçóëüòàòîâ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ Îñòðûì
Ëèìôîáëàñòíûì Ëåéêîçîì (ÎËË).
Ïàöèåíòû è ìåòîäû. Äèàãíîç ÎËË ñ ÿíâàðÿ 1992 ã. ïî äåêàáðü 1999 ã. áûë ïîñòàâëåí
53 áîëüíûì (27 ìóæ÷èí è 26 æåíùèí, âîçðàñò 15-68 ëåò, ìåäèàíà - 35 ëåò).
Èììóíîôåíîòèïèðîâàíèå áûëî ïðîâåäåíî ó 42 ïàöèåíòîâ; äèàãíîñòèðîâàíû
ñëåäóþùèå âàðèàíòû ÎËË: prepreB - 4, common - 20, preB - 6, B - 2, T - 10.
Íîðìàëüíûé êàðèîòèï îïðåäåëåí ó 7 áîëüíûõ, ãèïåðäèïëîèäíûé - ó 5. Ph+
õðîìîñîìà îáíàðóæåíà ó 5 ÷åëîâåê, t(4;11) - ó 4, t(1;19) - ó 2, âûÿâëåíî ïî îäíîìó
ñëó÷àþ t(8;14), der 9 è del TAL1. Íåéðîëåéêåìèÿ â ìîìåíò äèàãíîñòèêè èìåëà ìåñòî
ó 4 ïàöèåíòîâ (7,5%). Äâà ÷åëîâåêà ïîãèáëè äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ, îäèí îòêàçàëñÿ îò
öèòîñòàòè÷åñêîé òåðàïèè. Áîëüíûì ñ Â-ÎËË (2 ÷åëîâåêà) ëå÷åíèå îñóùåñòâëÿëîñü â
ñîîòâåòñòâèè ñ ïðîòîêîëîì Â-NHL-86, ïàöèåíòàì ñ äðóãèìè âàðèàíòàìè ÎËË (48
÷åëîâåê) òåðàïèÿ ïðîâîäèëàñü ïî ìîäèôèöèðîâàííîìó ïðîòîêîëó GMALL-04/89
[Ïðîáë. ãåìàòîëîãèè, 1996, ¹ 3, ñ.34].
Ðåçóëüòàòû. Ïðîòîêîë Â-NHL-86: ïîëíàÿ ðåìèññèÿ (ÏÐ), ñîõðàíÿþùàÿñÿ 120
ìåñÿöåâ, ïîëó÷åíà ó îäíîé áîëüíîé ñ Â-ÎËË; âòîðàÿ ïàöèåíòêà (68 ëåò) óìåðëà âî
âðåìÿ èíäóêöèè. Ìîäèôèöèðîâàííûé ïðîòîêîë GMALL-04/89: ÏÐ äîñòèãíóòà ó 35
áîëüíûõ (72,92%), â ò.÷. ñðåäè ïàöèåíòîâ ìîëîæå 50 ëåò (39 ÷åëîâåê) - ó 33 ïàöèåíòîâ
(84,63%), ñòàðøå 50 ëåò (9 ÷åëîâåê) - ó 2 (22,22%). Êîëè÷åñòâî ðåçèñòåíòíûõ
áîëüíûõ â ãðóïïå â öåëîì - 4 ÷åëîâåêà (8,33%), â ãðóïïå “äî 50 ëåò” - 2 (5,12%),
“ïîñëå 50 ëåò” - 2 (22,22%). Ðàííÿÿ ëåòàëüíîñòü: 9 ÷åëîâåê èç 48 (18,75%), 4 èç 39
(10, 25%) è 5 èç 9 (55, 6%). Èç 35 ïàöèåíòîâ â ðåìèññèè ïðè ïðîâåäåíèè
õèìèîòåðàïèè óìåðëè 2 ÷åëîâåêà (5,7%). Ðåöèäèâ çàðåãèñòðèðîâàí ó 23 áîëüíûõ
(65,71%): â òå÷åíèå 1-ãî ãîäà - 12 (52,17%), 2-ãî - 4 (17,39%), 2ãî - 2, 4-ãî - 1, 5-ãî
- 2, 6-ãî - 2. Ïîñëå øåñòè ëåò ðåìèññèè ðåöèäèâîâ íå çàôèêñèðîâàíî. Â
àíàëèçèðóåìîé ãðóïïå â öåëîì: ðåìèññèÿ ñîõðàíÿåòñÿ ó 11 ÷åëîâåê (äëèòåëüíîñòü îò 50 äî 131 ìåñ., ïðîäîëæèòåëüíîñòü ðåìèññèè áîëåå 6 ëåò - 9 ÷åëîâåê); 4-õ ëåòíÿÿ
áåçðåöèäèâíàÿ âûæèâàåìîñòü ñîñòàâèëà 41,67%, ñðåäè ïàöèåíòîâ äî 50 ëåò - 44,11%;
4-õ ëåòíÿÿ îáùàÿ âûæèâàåìîñòü - 30% è 37,5%, ñîîòâåòñòâåííî.
Çàêëþ÷åíèå. Ïîëó÷åííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò îá ýôôåêòèâíîñòè òåðàïèè ïî
ïðîòîêîëó Â-NHL-86 è ìîäèôèöèðîâàííîìó ïðîòîêîëó GMALL-04/89 ó áîëüíûõ ÎËË
ìîëîæå 50 ëåò. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñòàðøå 50 ëåò îíà îêàçàëàñü ÷ðåçâû÷àéíî òîêñè÷íîé,
÷òî îáóñëî-âèëî î÷åíü âûñîêóþ ðàííþþ ëåòàëüíîñòü ñðåäè áîëüíûõ ýòîé ãðóïïû.
50
7.
ÏÐÎÃÍÎÇÈÐÎÂÀÍÈÅ
ÒÐÅÕËÅÒÍÅÉ
ÁÅÇÐÅÖÈÄÈÂÍÎÉ
ÂÛÆÈÂÀÅÌÎÑÒÈ ÏÐÈ ÎËË Ó ÄÅÒÅÉ ÌÅÒÎÄÎÌ ÌÒÒ-ÀÍÀËÈÇÀ.
Îñèïîâà Å.Þ., Àñòðåëèíà Ò.À., Ðóìÿíöåâ Ñ.À., Âëàäèìèðñêàÿ Å.Á.
ÍÈÈ äåòñêîé ãåìàòîëîãèè Ìèíçäðàâà ÐÔ, Ìîñêâà.
Öåëü: îïðåäåëèòü çíà÷åíèå ïðîñïåêòèâíîãî òåñòèðîâàíèÿ ex vivo ÷óâñòâèòåëüíîñòè
áëàñòíûõ êëåòîê ê õèìèîòåðàïèè ïðè ÎËË ó äåòåé äëÿ ïðîãíîçà äëèòåëüíîé
âûæèâàåìîñòè.
Ìåòîäû: èññëåäîâàëè ÷óâñòâèòåëüíîñòü áëàñòíûõ êëåòîê ê õèìèîòåðàïèè ó 100 äåòåé
ñ âïåðâûå óñòàíîâëåííûì ÎËË ìåòîäîì ÌÒÒ-àíàëèçà.
Ðåçóëüòàòû: Äëÿ êàæäîãî ïðåïàðàòà (Vcr, Pred, Dexa, L-asp ) âû÷èñëÿëè LC50.
Ýôôåêòèâíîñòü äåéñòâèÿ êàæäîãî ïðåïàðàòà îöåíèâàëàñü ïî 7 áàëëüíîé øêàëå: 1
áàëë-LC50 íèæå íàèìåíüøåãî ðàçâåäåíèÿ ïðåïàðàòà; 7 áàëëîâ-LC50 âûøå ñàìîé
âûñîêîé êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â èñïîëüçóåìîé äëÿ íåãî øêàëå ðàçâåäåíèé. Âûñîêàÿ
÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâèþ ïðåïàðàòîâ îöåíèâàëàñü áàëëàìè 1-4 (âêëþ÷èòåëüíî);
íèçêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâèþ ïðåïàðàòîâ, îöåíèâàëàñü áàëëàìè 5-7. Ïðè îöåíêå
áåçðåöèäèâíîé âûæèâàåìîñòè ïîêàçàëè, ÷òî ïðîöåíò âûæèâàåìîñòè ãðóïïû
âûñîêî÷óâñòâèòåëüíîé ê Vcr (p=0.02), Pred (p=0.015), Dexa (p=0.012), L-asp (p=0.01)
äîñòîâåðíî âûøå, ÷åì ó ãðóïïû ñ íèçêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ. Ïðè ñî÷åòàííîé õîðîøåé
÷óâñòâèòåëüíîñòè ê õîòÿ áû 3 èç 4 ïðåïàðàòîâ (âèíêðèñòèí, ïðåäíèçîëîí, äåêñàìåòàçîí
è l-àñïàðàãèíàçå) ïðîöåíò âûæèâàåìîñòè ÷óâñòâèòåëüíîé ãðóïïû áûë äîñòîâåðíî âûøå
è ñîñòàâèë 100%, ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ñ íèçêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ - 75%
(p=0.011). Ëåéêîöèòîç â äåáþòå çàáîëåâàíèÿ íå âëèÿåò íà âûæèâàåìîñòü ïðè ðàçëè÷íîé
÷óâñòâèòåëüíîñòè â ÌÒÒ-òåñòå.
Âûâîäû: â ïðîãíîçå 3-ëåòíåé âûæèâàåìîñòè ïðè ÎËË ïðîãíîñòè÷åñêè çíà÷èìîé
ÿâëÿåòñÿ èíèöèàëüíàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü áëàñòíûõ êëåòîê ê âèíêðèñòèíó,
ïðåäíèçîëîíó, äåêñàìåòàçîíó è l-àñïàðàãèíàçå. Õîðîøèì ïðîãíîñòè÷åñêèì ôàêòîðîì
ìîæíî ñ÷èòàòü âûñîêóþ ñî÷åòàííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü õîòÿ áû ê òðåì èç ÷åòûðåõ
ýòèõ ïðåïàðàòîâ.
51
8.
ÊËÈÍÈÊÎ-ËÀÁÎÐÀÒÎÐÍÛÅ ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ ÎÑÒÐÛÕ ÃÈÁÐÈÄÍÛÕ
ËÅÉÊÎÇÎÂ.
Òîìèëîâ À.Ô., Âèíîãðàäîâ À.Â., Ñòðèãàëåâà Ì.Â., Þáêèí Â.È.
Óðàëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ,
Îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà ¹1, Åêàòåðèíáóðã.
Êîýêñïðåññèÿ ìèåëîèäíûõ àíòèãåíîâ ïðè îñòðûõ ëèìôîáëàñòíûõ ëåéêîçàõ ó
âçðîñëûõ íàáëþäàåòñÿ äîñòàòî÷íî ðåäêî, è ëèòåðàòóðíûå äàííûå ïî êëèíèêîëàáîðàòîðíûì îñîáåííîñòÿì òàêèõ ãåìîáëàñòîçîâ íåìíîãî÷èñëåííû.
Öåëü ðàáîòû – îõàðàêòåðèçîâàòü ãåíåòè÷åñêèå, ìîðôîëîãè÷åñêèå è êëèíè÷åñêèå
îñîáåííîñòè îñòðûõ ãèáðèäíûõ (AHL) è ëèìôîáëàñòíûõ (ALL) ëåéêîçîâ ñ
êîýêñïðåñññèåé ìèåëîèäíûõ àíòèãåíîâ (CD13 èëè CD33).
Íàáëþäàëè 11 áîëüíûõ AHL è ÷åòûð¸õ - ALL ñ êîýêñïðåññèåé CD13 èëè CD33 â
âîçðàñòå îò 17 äî 52 ëåò, ïðîõîäèâøèõ ëå÷åíèå â Ãåìàòîëîãè÷åñêîì öåíòðå ÎÊÁ ¹1
(ã. Åêàòåðèíáóðã) â ïåðèîä ñ 1997 ïî 2003 ã. Óðîâåíü áëàñòîâ â ìèåëîãðàììå â ìîìåíò
äèàãíîñòèêè îñòðûõ ëåéêîçîâ ñîñòàâèë 78,0±20,7%. Âñåì áîëüíûì âûïîëíåíî
èììóíîôåíîòèïèðîâàíèå, öèòîãåíåòè÷åñêîå è/èëè ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêîå
èñëåäîâàíèå. Àáåððàíòíûå êàðèîòèïû ëåéêîçíûõ áëàñòîâ âûÿâëåíû ó 7 ïàöèåíòîâ
(46,7%), â òîì ÷èñëå ïñåâäîäèïëîèäèÿ – â 4 ñëó÷àÿõ (26,7%), ãèïåðäèïëîèäèÿ – â
äâóõ (13,3%), ãèïåðäèïëîèäèÿ â ñî÷åòàíèè ñî ñòðóêòóðíûìè àíîìàëèÿìè êàðèîòèïà
– â îäíîì (6,7%).
Ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ ïðîâîäèëè â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðîòîêîëàìè Ãåìàòîëîãè÷åñêîãî
íàó÷íîãî öåíòðà ÐÀÌÍ. Âåðîÿòíîñòíóþ âûæèâàåìîñòü îöåíèâàëè ñ ïîìîùüþ
àêòóàðèàëüíîãî ìåòîäà ïî Êàïëàí-Ìàéåð.
Òå÷åíèå îñòðûõ ëåéêîçîâ â èññëåäóåìîé ãðóïïå áîëüíûõ õàðàêòåðèçîâàëîñü
ñëåäóþùèìè ïîêàçàòåëÿìè: â 66,7% íàáëþäåíèé äîñòèãíóòà ïåðâè÷íàÿ êëèíèêîãåìàòîëîãè÷åñêàÿ ðåìèññèÿ, â 20% îòìå÷àëèñü ðàííèå è îòäàë¸ííûå ðåöèäèâû.
Âåðîÿòíîñòíàÿ 46-ìåñÿ÷íàÿ âûæèâàåìîñòü ñîñòàâèëà 53,3%. Ïðè ýòîì êðàéíå
íåáëàãîïðèÿòíûé ïðîãíîç îòìå÷åí ó äâóõ ïàöèåíòîâ ñ t(9;22)(p34;q11) (ñðîêè
íàáëþäåíèÿ 1,5 è 4 ìåñÿöà, ñîîòâåòñòâåííî), îòíîñèòåëüíî áëàãîïðèÿòíûé ïðîãíîç
– â ãðóïïå áîëüíûõ ñ äèïëîèäíûì êàðèîòèïîì áëàñòîâ (n=8, âåðîÿòíîñòíàÿ 46ìåñÿ÷íàÿ âûæèâàåìîñòü – 62,5%).
Ñ÷èòàåì, ÷òî äëÿ âûÿâëåíèÿ ïðîãíîñòè÷åñêè áëàãîïðèÿòíûõ ìóòàöèé ó áîëüíûõ AHL
è ALL ñ êîýêñïðåññèåé ìèåëîèäíûõ àíòèãåíîâ íåîáõîäèìî áîëåå àêòèâíî
èñïîëüçîâàòü ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ, òàê êàê öèòîãåíåòè÷åñêèé
ìåòîä ÿâëÿåòñÿ íåäîñòàòî÷íî ýôôåêòèâíûì. Ýòî ìîæåò ïîìî÷ü â ðåøåíèè âîïðîñîâ
ñòðàòèôèêàöèè ðèñêà ïðè îñòðûõ ëåéêîçàõ ñ ðàçëè÷íûìè âàðèàíòàìè àíîìàëèé
ãåíîìà îïóõîëåâûõ áëàñòîâ äëÿ ðàçðàáîòêè ïðîãðàìì òåðàïèè, âêëþ÷àÿ
òðàíñïëàíòàöèþ êîñòíîãî ìîçãà (ñòâîëîâûõ êëåòîê ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè).
52
9.
ÏÐÎÃÍÎÑÒÈ×ÅÑÊÀß ÇÍÀ×ÈÌÎÑÒÜ ÒÐÅÕËÈÍÅÉÍÎÉ ÄÈÑÏËÀÇÈÈ È
ÅÅ ÂÇÀÈÌÎÑÂßÇÜ Ñ ÊÀÐÈÎÒÈÏÎÌ ÏÐÈ ÏÅÐÂÈ×ÍÛÕ ÎÑÒÐÛÕ
ÍÅËÈÌÔÎÁËÀÑÒÍÛÕ ËÅÉÊÎÇÀÕ (ÎÍËË).
Áàðàíîâà Î.Þ., Âîëêîâà Ì.À., Ôðåíêåëü Ì.À., Ôëåéøìàí Å.Â.
Ðîññèéñêèé Îíêîëîãè÷åñêèé Íàó÷íûé Öåíòð èìåíè Í.Í. Áëîõèíà ÐÀÌÍ, Ìîñêâà.
Öåëè: Ñîãëàñíî êëàññèôèêàöèè ÂÎÇ 2001 ãîäà ÎÍËË ñ ìóëüòèëèíåéíîé äèñïëàçèåé
ðàññìàòðèâàåòñÿ êàê îòäåëüíûé âàðèàíò çàáîëåâàíèÿ, ïðåäñòàâëåííûé ÎÍËË ñ äâóõè/èëè òð¸õëèíåéíîé äèñïëàçèåé.  ñâÿçè ñ ìíîãî÷èñëåííûìè äàííûìè î
íåáëàãîïðèÿòíîé ïðîãíîñòè÷åñêîé ðîëè òðåõëèíåéíîé äèñïëàçèè (ÒËÄ) ïðè
ïåðâè÷íûõ ÎÍËË öåëüþ èññëåäîâàíèÿ ñòàëî èçó÷åíèå ïðîãíîñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòè
ÒËÄ è å¸ ñâÿçè ñ êàðèîòèïîì ïðè ïåðâè÷íûõ ÎÍËË.
Ìàòåðèàëû è ìåòîäû:  èññëåäîâàíèå âêëþ÷åíî 131 ïàöèåíò ïåðâè÷íûìè ÎÍËË
(çà èñêëþ÷åíèåì îñòðîãî ïðîìèåëîöèòàðíîãî ëåéêîçà), êîòîðûå ïîëó÷àëè ëå÷åíèå ñ
1981 ïî 2002 ã â îòäåëåíèè ãåìàòîëîãèè ÐÎÍÖ ÐÀÌÍ. Ñðåäíèé âîçðàñò ñîñòàâèë
39,4 ãîäà (ïðåäåëû êîëåáàíèÿ – îò 14 äî 70 ëåò). Ðàñïðåäåëåíèå áîëüíûõ ïî ïîëó:
æåíùèíû - 53,4% (70 ïàöèåíòîâ), ìóæ÷èíû –46,6% (61 ïàöèåíò). Îöåíêà äèñïëàçèè
ýëåìåíòîâ êîñòíîãî ìîçãà ïðîèçâîäèëàñü â ñîîòâåòñòâèè ñ êðèòåðèÿìè Goasquen et
al., 1992. Èññëåäîâàíèå êàðèîòèïà âûïîëíåíî ó 66 ïàöèåíòîâ â ëàáîðàòîðèè
öèòîãåíåòèêè ÐÎÍÖ ÐÀÌÍ. Ê èçìåíåíèÿì êàðèîòèïà, èìåþùèì áëàãîïðèÿòíîå
ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå, îòíåñåíû t(8,21)(q22,q22) è èíâåðñèÿ õðîìîñîìû 16 inv(16)(p13,q22). Ê íåáëàãîïðèÿòíûì èçìåíåíèÿì êàðèîòèïà îòíåñåíû óòðàòû îäíîãî
èç ãîìîëîãîâ õðîìîñîì ïÿòîé è ñåäüìîé ïàð, ïåðåñòðîéêè äëèííîãî ïëå÷à õðîìîñîìû
3, òðàíñëîêàöèè: t(9,22), t(6,9) è ñëîæíûå èçìåíåíèÿ êàðèîòèïà, âêëþ÷àþùèå òðè è
áîëåå õðîìîñîìíûõ íàðóøåíèé. Îñòàëüíûå öèòîãåíåòè÷åñêèå èçìåíåíèÿ ñîñòàâèëè
ïðîìåæóòî÷íóþ ïðîãíîñòè÷åñêóþ ãðóïïó. Âñåì áîëüíûì ëå÷åíèå ïðîâîäèëîñü ïî
ïðîãðàììå «7+3», âêëþ÷àþùåé ñòàíäàðòíûå äîçû öèòàðàáèíà è ðàçëè÷íûå
àíòðàöèêëèíû.
Ðåçóëüòàòû: ÒËÄ áûëà äèàãíîñòèðîâàíà ó 14 (10,7%) ïàöèåíòîâ. Ïîêàçàòåëè
íåïîñðåäñòâåííîé ýôôåêòèâíîñòè òåðàïèè, îáùåé âûæèâàåìîñòè (ÎÂ), à òàêæå
áåçðåöèäèâíîé âûæèâàåìîñòè (ÁÐÂ) â ãðóïïàõ ñ íàëè÷èåì è îòñóòñòâèåì ÒËÄ
äîñòîâåðíî íå ðàçëè÷àëèñü: ÷àñòîòà ÏÐ ñîñòàâèëà - 50 è 60,7%, ðåçèñòåíòíîñòü - 42,9
è 23,1%, ìåäèàíà ÎÂ – 7 è 7,9 ìåñ. (ïðè ìåäèàíå íàáëþäåíèÿ 3,5 è 5,8 ìåñ.), 5ëåòíÿÿ ÎÂ – 29 è 22%, ìåäèàíà ÁÐÂ- 22,2. è 14,6 ìåñ., 5-ëåòíÿÿ ÁÐÂ - 21 è 9%,
ñîîòâåòñòâåííî. Ïðè ñîïîñòàâëåíèè ðåçóëüòàòîâ öèòîãåíåòè÷åñêîãî àíàëèçà è
äèñïëàçèè â ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ ÒËÄ äîñòîâåðíî ÷àùå îïðåäåëÿëèñü ïðîãíîñòè÷åñêè
íåáëàãîïðèÿòíûå èçìåíåíèÿ êàðèîòèïà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé áåç ÒËÄ (50 è 23,2%,
ð<0,05).Πè ÁРâ îáúåäèíåííîé ãðóïïå öèòîãåíåòè÷åñêè áëàãîïðèÿòíîãî è
ïðîìåæóòî÷íîãî ïðîãíîçà (ìåäèàíà Π– 17,4 ìåñ., ìåäèàíà ÁР– 22,2 ìåñ.) áûëè
äîñòîâåðíî âûøå (ð<0,05) ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé öèòîãåíåòè÷åñêè íåáëàãîïðèÿòíîãî
ïðîãíîçà (ìåäèàíà Π– 4,4 ìåñ., ìåäèàíà ÁР– 4,9 ìåñ.). Âëèÿíèå íàëè÷èÿ è
îòñóòñòâèÿ ÒËÄ íà âûæèâàåìîñòü ïàöèåíòîâ â îáúåäèíåííîé ãðóïïå ñ ïðîãíîñòè÷åñêè
áëàãîïðèÿòíûìè è ïðîìåæóòî÷íûìè èçìåíåíèÿìè êàðèîòèïà íå áûëî âûÿâëåíî.
53
Òàêæå îòñóòñòâîâàëè ðàçëè÷èÿ ïðè îöåíêå âûæèâàåìîñòè ïàöèåíòîâ ñ è áåç ÒËÄ ïðè
ïðîãíîñòè÷åñêè íåáëàãîïðèÿòíûõ èçìåíåíèÿõ êàðèîòèïà. Âìåñòå ñ òåì ïðè ÒËÄ
îòìå÷àëèñü ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå ðàçëè÷èÿ (ð=0,02) â ïîêàçàòåëÿõ Πìåæäó
öèòîãåíåòè÷åñêèìè ïðîãíîñòè÷åñêè áëàãîïðèÿòíîé è ïðîìåæóòî÷íîé ãðóïïàìè
(ìåäèàíà Πíå äîñòèãíóòà), à òàêæå ãðóïïîé öèòîãåíåòè÷åñêè íåáëàãîïðèÿòíîãî
ïðîãíîçà (ìåäèàíà Π- 4,3 ìåñ.). Ó áîëüíûõ áåç ÒËÄ îòìå÷åíà ëèøü òåíäåíöèÿ ê
áîëåå âûñîêîé Πè ÁРâ îáüåäèíåííîé ãðóïïå öèòîãåíåòè÷åñêè áëàãîïðèÿòíîãî è
ïðîìåæóòî÷íîãî ïðîãíîçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé öèòîãåíåòè÷åñêè íåáëàãîïðèÿòíîãî
ïðîãíîçà.
Âûâîäû: Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû óêàçûâàþò íà áîëüøóþ ÷àñòîòó âñòðå÷àåìîñòè
íåáëàãîïðèÿòíûõ õðîìîñîìíûõ àíîìàëèé ïðè ÎÍËË ñ ÒËÄ. Íà îñíîâàíèè
ïðåäñòàâëåííûõ äàííûõ ìîæíî ñäåëàòü ïðåäïîëîæåíèå î ïðåèìóùåñòâåííîì
íåáëàãîïðèÿòíîì ïðîãíîñòè÷åñêîì çíà÷åíèè èçìåíåíèé êàðèîòèïà ïî ñðàâíåíèþ ñ
ÒËÄ ïðè ïåðâè÷íûõ ÎÍËË. Äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ ýòîãî ïðåäïîëîæåíèÿ òðåáóåòñÿ íàáîð
áîëüøåãî êëèíè÷åñêîãî ìàòåðèàëà.
54
10. ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈÅ ÝÐÈÒÐÎÏÎÝÒÈÍÀ  ËÅ×ÅÍÈÈ ÎÑÒÐÎÃÎ
ËÈÌÔÎÁËÀÑÒÍÎÃÎ ËÅÉÊÎÇÀ Ó ÐÅÁÅÍÊÀ - ÑÂÈÄÅÒÅËß ÈÅÃÎÂÛ:
ÎÁÇÎÐ ÑËÓ×Àß.
Ñïè÷àê È., Áàøàðîâà E., Ðóäè À., Æóêîâñêàÿ E.
Äåòñêàÿ îáëàñòíàÿ áîëüíèöà, ×åëÿáèíñê.
Ââåäåíèå.
×àñòûì ïðåïÿòñòâèåì â ïðèìåíåíèè èíòåíñèâíûõ ñõåì õèìèîòåðàïèè ïðè ëå÷åíèè
ãåìîáëàñòîçîâ ÿâëÿþòñÿ îãðàíè÷åííûå ðåçåðâû êîñòíîãî ìîçãà áîëüíîãî. Ðåøåíèåì
ýòîé ïðîáëåìû òðàäèöèîííî ÿâëÿåòñÿ çàìåñòèòåëüíàÿ òðàíñôóçèîííàÿ òåðàïèÿ, íî
åñòü ãðóïïà áîëüíûõ, êîòîðûå ïî ðåëèãèîçíûì èëè äðóãèì ïðè÷èíàì îòêàçûâàþòñÿ
îò ïåðåëèâàíèÿ êîìïîíåíòîâ êðîâè.
Îáçîð ñëó÷àÿ:
 îíêîãåìàòîëîãè÷åñêîå îòäåëåíèå Îáëàñòíîé äåòñêîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû ã.
×åëÿáèíñêà ïîñòóïèë ìàëü÷èê 1 ã. 2 ìåñ ñ îñòðûì ëèìôîáëàñòíûì ëåéêîçîì, ãðóïïà
ñòàíäàðòíîãî ðèñêà. Ïðîáëåìà âîçíèêëà â ïåðâûé æå äåíü ãîñïèòàëèçàöèè – ðîäèòåëè
îòêàçûâàëèñü îò ïðîâåäåíèÿ òðàíñôóçèîííîé ïîääåðæêè ïî ðåëèãèîçíûì
ñîîáðàæåíèÿì («Ñâèäåòåëè Èåãîâû»), òåì íå ìåíåå íàñòàèâàëè íà ñîâðåìåííîé
èíòåíñèâíîé õèìèîòåðàïèè.
Ñ ó÷åòîì îæèäàåìûõ îáúåìîâ òðàíñôóçèîííîãî îáåñïå÷åíèÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ýòîãî
ïàöèåíòà áûë âûáðàí Ïðîòîêîë ÌÂ-91 â ñî÷åòàíèè ñ ââåäåíèåì ýðèòðîïîýòèíà. Ïðè
ïîñòóïëåíèè ó ðåáåíêà â îáùåì àíàëèçå êðîâè îòìå÷àëîñü: ýðèòðîöèòû 2,0õ1012/ë,
ãåìîãëîáèí -66 ã/ë, òðîìáîöèòû – 110õ109/ë, ëåéêîöèòû – 11,2õ109/ë, áëàñòîâ -1%.
Õèìèîòåðàïèÿ áûëà íà÷àòà ñ 1-ãî äíÿ, êàê è ýðèòðîïîýòèí ïîäêîæíî â äîçå 2000
ÌÅ ïÿòèäíåâíûìè êóðñàìè ñ èíòåðâàëàìè â 3 äíÿ. Òàêèõ êóðñîâ âî âðåìÿ
èíäóêöèîííîãî ïðîòîêîëà áûëî 5. Íàìè áûëè èñïîëüçîâàíû ïðåïàðàòû «Ýðèòðîñòèì»
è «Ðåêàðìîí». Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ãåìîãëîáèí ñîõðàíÿëñÿ íà óðîâíå 80-100 ã/ë è
ýðèòðîöèòû 2,6-3,2õ1012/ë. Ðåçêîãî ñíèæåíèÿ ýòèõ ïîêàçàòåëåé, âûíóæäàþùåãî
ïðåðâàòü ÏÕÒ íå áûëî. Íà êîíñîëèäèðóþùåì ïðîòîêîëå è â äàëüíåéøåì ýðèòðîöèòû
è ãåìîãëîáèí ñîõðàíÿëèñü íà óðîâíå 3,0-3,4õ1012/ë è 110-118 ã/ë ñîîòâåòñòâåííî,
ââåäåíèå ýðèòðîïîýòèíà áîëüøå íå ïðîâîäèëîñü.
 äàííîå âðåìÿ ìàëü÷èê ïîëó÷àåò ïîääåðæèâàþùóþ òåðàïèþ ïî ïðîòîêîëó ÌÂ-91,
ðåìèññèÿ ñîõðàíÿåòñÿ.
Áëàãîäàðÿ ââåäåíèþ ýðèòðîïîýòèíà áîëüíîé ñìîã ïðåîäîëåòü ïåðèîä èíòåíñèâíîé
õèìèîòåðàïèè ïî ïîâîäó îñòðîãî ëèìôîáëàñòíîãî ëåéêîçà áåç òðàíñôóçèîííîé
ïîìîùè.
55
11. ÝÊÑÏÐÅÑÑÈß ÁÅËÊΠPRB È E2F1  ËÅÉÊÅÌÈ×ÅÑÊÈÕ ÊËÅÒÊÀÕ
ÏÐÈ ËÅÉÊÎÇÀÕ Ó ÄÅÒÅÉ.
Àñòðåëèíà Ò.À., 1Ðóìÿíöåâ Ñ.À., 1 Îñèïîâà Å.Þ., 1Âëàäèìèðñêàÿ Å.Á., 2Kaspers
G.J.L.
1
ÍÈÈ äåòñêîé ãåìàòîëîãèè Ìèíçäðàâà ÐÔ, Ìîñêâà,
2
Department of Pediatric Hematology/Oncology, VU University Medical Center,
Amsterdam, The Netherlands.
1
Ãåí-ñóïðåññîð pRb è òðàíñêðèïöèîííûé ôàêòîð E2F èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ðåãóëÿöèè
ìèòîòè÷åñêîãî öèêëà (âõîæäåíèå â S-ôàçó). Àêòèâàöèÿ áåëêà pRb çàâèñèò îò ñòåïåíè
åãî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ è íîñèò â êëåòêàõ öèêëè÷åñêèé õàðàêòåð. Áåëîê ðRb àêòèâåí
òîëüêî â ãèïîôîñôîðèëèðîâàííîì ñîñòîÿíèè è ñâÿçàí ñ E2F. Â
ãèïåðôîñôîðèëèðîâàííîì ñîñòîÿíèè áåëîê ðRb íå àêòèâåí.
Öåëü: îöåíèòü êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýêñïðåññèè êëþ÷åâûõ áåëêîâ ìèòîòè÷åñêîãî
öèêëà pRB è E2F1 â ëåéêåìè÷åñêèõ êëåòêàõ ïðè ëåéêîçàõ ó äåòåé.
Ìåòîäû: êîëè÷åñòâåííîå ñîäåðæàíèå (ìåòîäîì Âåñòåðí Áëîòèíã) îñíîâíûõ
ñèãíàëüíûõ áåëêîâûõ ìîëåêóë ìèòîòè÷åñêîãî öèêëà: ôîñôîðèëèðîâàííàÿ ôîðìà pRB
è òðàíñêðèïöèîííîãî ôàêòîðà E2F1. Ìàòåðèàëîì èññëåäîâàíèÿ ñëóæèëè
ëåéêåìè÷åñêèå êëåòêè êîñòíîãî ìîçãà 30 äåòåé ñ ÎËË, 15 äåòåé áîëüíûõ ÎÌË è 12
ñ ðåöèäèâîì ÎËË.
Ðåçóëüòàòû: Îòñóòñòâèå ýêñïðåññèè pRb îòìå÷àëîñü â 9 èç 30 ñëó÷àåâ ïåðâè÷íîãî
ÎËË ó äåòåé (30%) è â 9 èç 12 ñëó÷àåâ ðåöèäèâà ÎËË ó äåòåé (75%).  ýòèõ ñëó÷àÿõ
îòìå÷àëñÿ è áîëåå âûñîêèé óðîâåíü áåëêà E2F1, ïî ñðàâíåíèþ ñî ñëó÷àÿìè,
ýêñïðåññèðóþùèìè pRb:ìåäèàíà ñîñòàâëÿëà 2,35 è 0,8 ñîîòâåòñâåííî.
Îòñóòñòâèå ýêñïðåññèè pRb îòìå÷àëîñü â 2 èç 15 ñëó÷àåâ ïåðâè÷íîãî ÎÌË ó äåòåé.
Óðîâåíü ýêñïðåññèè áåëêà pRb â ñëó÷àÿõ ïåðâè÷íîãî ÎËË áûë â 3,79 è 1,47 ðàç íèæå
ïî ñðàâíåíèþ ñî ñëó÷àÿìè ðåöèäèâîì ÎËË è ïåðâè÷íûì ÎÌË ñîîòâåòñòâåííî.
Îòñóòñòâèå ýêñïðåññèè áåëêà E2F1 îòìå÷àëîñü â 6 èç 30 ñëó÷àåâ ïåðâè÷íîãî ÎËË ó
äåòåé, â 4 èç 12 ñëó÷àåâ ðåöèäèâà ÎËË ó äåòåé è â3 èç 15 ïåðâè÷íîãî ÎÌË ó äåòåé.
Óðîâåíü ýêñïðåññèè áåëêà E2F1 ïðè ïåðâè÷íîì ÎËË áûë â 1,9 ðàç âûøå ïî
ñðàâíåíèþ îñ ñëó÷àÿìè ñ ïåðâè÷íûì ÎÌË. Ðàçëè÷èé óðîâíÿ ýêñïðåññèè E2F1 ìåæäó
ïåðâè÷íûì ÎËË è ðåöèäèâîì íå áûëî.
Âûâîäû: Ýêñïðåññèÿ pRb, îïðåäåëÿþùàÿ êèíåòè÷åñêèé ñòàòóñ îïóõîëåâûõ êëåòîê,
èìååò îïðåäåëåííîå êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ïðè ëåéêîçàõ. Îòñóòñòâèå ýêñïðåññèè ãåíà
pRb â ëåéêåìè÷åñêèõ êëåòêàõ ñîïðîâîæäàåòñÿ áîëåå âûñîêèì ñîäåðæàíèåì â íèõ
òðàíñêðèïöèîííîãî ôàêòîðà E2F1, îïðåäåëÿþùåãî ïðîëèôåðàòèâíûé ïîòåíöèàë
îïóõîëåâûõ êëåòîê è àãðåññèâíîñòü èõ ðîñòà. Ïðè îòñóòñòâèè ýêñïðåññèè pRb â
ëåéêåìè÷åñêèõ êëåòêàõ, îòìå÷àåòñÿ ñóùåñòâåííàÿ òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ óðîâíÿ
áåçðåöèäèâíîé âûæèâàåìîñòè.
56
12. ÌÎÐÔÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ
ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ
ÌÈÅËÎÄÈÑÏËÀÑÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ
ÑÈÍÄÐÎÌÀ
ÃÅÌÎÁËÀÑÒÎÇÀÌÈ.
ÂÒÎÐÈ×ÍÎÃÎ
Ó
ÁÎËÜÍÛÕ
Äüÿ÷êîâà Í. Þ., Ëîñåâà Ì. È., Êîâûíåâ È. Á., Ïîñïåëîâà Ò. È., Ìàêàðåö À. À.
Êàôåäðà ãåìàòîëîãèè è òðàíñôóçèîëîãèè Íîâîñèáèðñêîé ãîñóäàðñòâåííîé
ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè, ãîðîäñêîé ãåìàòîëîãè÷åñêèé öåíòð ÊÁ ¹2, Íîâîñèáèðñê.
Ñîâðåìåííûå ðåæèìû ïðîãðàììíîé è âûñîêîäîçíîé ïîëèõèìèîòåðàïèè (ÏÕÒ) ÷àñòî
ñîïðîâîæäàþòñÿ äåïðåññèåé ìèåëîïîýçà ñ ôîðìèðîâàíèåì â ïîñëåäóþùåì
ëåéêîïåíèè è àíåìèè, îòëè÷àþùèõñÿ âûðàæåííîé ðåôðàêòåðíîñòüþ ê òåðàïèè.
Öåëüþ èññëåäîâàíèÿ ÿâèëîñü èçó÷åíèå ñîñòîÿíèÿ êðîâåòâîðåíèÿ ó áîëüíûõ
ïåðâè÷íûì ìèåëîäèñïëàñòè÷åñêèì ñèíäðîìîì (ÌÄÑ) - 36 ÷åëîâåê, îñòðûìè
ëåéêîçàìè – 42, íåõîäæêèíñêèìè çëîêà÷åñòâåííûìè ëèìôîìàìè (ÍÕÇË) – 73
ïàöèåíòà äî è ïîñëå õèìèîòåðàïèè è îïðåäåëåíèå çíà÷åíèÿ äèñïëàçèè êðîâåòâîðåíèÿ
â ðàçâèòèè öèòîïåíèé.
Àíàëèçèðîâàëèñü êëèíè÷åñêèå è ëàáîðàòîðíûå äàííûå, ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ,
èçó÷àëàñü ìîðôîëîãèÿ êîñòíîãî ìîçãà è êëåòîê ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè â äèíàìèêå.
Äî íà÷àëà ÏÕÒ ó âñåõ áîëüíûõ âûÿâëåíî íàëè÷èå îòäåëüíûõ ïðèçíàêîâ
ìèåëîäèñïëàçèè, ïðè ýòîì â 60,7% ñëó÷àÿõ èçìåíåíèÿ îòìå÷åíû â êëåòêàõ òðåõ
ðîñòêîâ êðîâåòâîðåíèÿ. Ïðè ïåðâè÷íîì ÌÄÑ ïðèçíàêè ìèåëîäèñïëàçèè íàáëþäàëèñü
â êëåòêàõ òðåõ ðîñòêîâ ó 100% áîëüíûõ. Ïîñëå êóðñîâ õèìèîòåðàïèè óâåëè÷èëàñü
÷àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè äèñïëàñòè÷åñêèõ èçìåíåíèé â êëåòêàõ êîñòíîãî ìîçãà ó
áîëüíûõ îñòðûì ëåéêîçîì è ÍÕÇË. Ñðåäè íàðóøåíèé ýðèòðîïîýçà íàáëþäàëèñü:
àíèçî-ïîéêèëîöèòîç ýðèòðîöèòîâ – 64% äî è 92% ïîñëå òåðàïèè; öèòîïëàçìàòè÷åñêèå
ìîñòèêè – 56% è 77,2%; ìåãàëîáëàñòîèäíîñòü – 32% è ó 51,3% ïàöèåíòîâ
ñîîòâåòñòâåííî.  ãðàíóëîöèòàðíîì ðîñòêå îòìå÷åíû ãèïîãðàíóëÿöèÿ íåéòðîôèëîâ
äî íà÷àëà ÏÕÒ ó 83,3% áîëüíûõ è ó 92% ïîñëå, ïåëüãåðîèäíûå èçìåíåíèÿ – 16,6%
è 28,5% ñîîòâåòñòâåííî. Ïðèçíàêè äèñìåãàêàðèîöèòîïîýçà îáíàðóæåíû ó 25% äî
ëå÷åíèÿ è ó 64,2% ïàöèåíòîâ ïîñëå ÏÕÒ.
Ïîëó÷åííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î âûñîêîé ÷àñòîòå âñòðå÷àåìî ñòè
ìèåëîäèñïëàçèè êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà ïðè ÍÕÇË è îñòðîì ëåéêîçå, óãëóáëåíèè ýòèõ
èçìåíåíèé ïîñëå ÏÕÒ è ñîõðàíåíèå ïîñëåäíèõ â ïåðèîä ðåìèññèè, ÷òî
ñâèäåòåëüñòâóåò î ãëóáèíå ïîðàæåíèÿ êîñòíîãî ìîçãà â óñëîâèÿõ îïóõîëåâîãî ýíäîè ëåêàðñòâåííîãî ýêçîòîêñèêîçà. Îñîáåííîñòüþ âòîðè÷íîé ëåêàðñòâåííî
èíäóöèðîâàííîé ìèåëîäèñïëàçèè ÿâëÿåòñÿ îòñóòñòâèå ãèïåðïëàçèè ýðèòðîíà,
ìîíîöèòîçà, ìåíåå âûðàæåííàÿ ìåãàëîáëàñòîèäíîñòü, õîòÿ ïîñëåäíèå òàêæå
ó÷àùàþòñÿ ïîñëå õèìèîòåðàïèè. Îòìå÷åíà ÷åòêàÿ ïðÿìàÿ ñâÿçü âûðàæåííîñòè
äèñïëàçèè êëåòîê êðîâåòâîðíîé òêàíè ñ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ è ãëóáèíîé öèòîïåíèè.
Ñîõðàíÿþùèåñÿ äëèòåëüíî ëåéêîïåíèÿ è ðåôðàêòåðíàÿ àíåìèÿ òðåáóþò
äèíàìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ è ïðè íåîáõîäèìîñòè – òåðàïåâòè÷åñêîé êîððåêöèè.
57
13. ÍÀÐÓØÅÍÈÅ ÀÄÃÅÇÈÈ È ÕÎÌÈÍÃÀ ÊÐÎÂÅÒÂÎÐÍÛÕ
ÏÐÅÄØÅÑÒÂÅÍÍÈÊÎÂ ÈÇ ÊÎÑÒÍÎÃÎ ÌÎÇÃÀ ÁÎËÜÍÛÕ
ÌÈÅËÎÄÈÑÏËÀÇÈßÌÈ Ê ÑÒÐÎÌÀËÜÍÛÌ ÊËÅÒÊÀÌ ÈÇ ÊÓËÜÒÓÐ
ÍÎÐÌÀËÜÍÎÃÎ ÊÎÑÒÍÎÃÎ ÌÎÇÃÀ
Ìàíàêîâà Ò.Å., Öâåòàåâà Í.Â., Áåëêèí Â.Ì., Ìîìîòþê Ê.Ñ., Õîðîøêî Í.Ä.
Ãåìàòîëîãè÷åñêèé Íàó÷íûé Öåíòð ÐÀÌÍ, Ìîñêâà.
Ìèåëîäèñïëàñòè÷åñêèå ñèíäðîìû (ÌÄÑ) – ýòî ãðóïïà çàáîëåâàíèé ñ êëîíàëüíûì
ïîðàæåíèåì ñòâîëîâîé êðîâåòâîðíîé êëåòêè, ïðè êîòîðûõ îòìå÷àþòñÿ äåôåêòû êàê
â çðåëûõ, òàê è â ñîçðåâàþùèõ êëåòêàõ, âêëþ÷àÿ èçìåíåíèÿ àíòèãåííîé ñòðóêòóðû
ïîâåðõíîñòè êëåòîê. Õîìèíã êðîâåòâîðíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â êîñòíûé ìîçã è
ìîáèëèçàöèÿ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê â êðîâîòîê îñóùåñòâëÿåòñÿ ïðè íåïîñðåäñòâåííîì
ó÷àñòèè ðàçíîîáðàçíûõ àäãåçèâíûõ ðåöåïòîðîâ. Âûÿâëåíèå íàðóøåíèé àäãåçèâíûõ
ïàðàìåòðîâ êëåòîê áîëüíûõ ÌÄÑ ïîìîæåò ðàçðàáîòàòü íîâûå ïîäõîäû äëÿ ëå÷åíèÿ
ýòèõ çàáîëåâàíèé. Öåëüþ èññëåäîâàíèÿ ÿâëÿëîñü èçó÷åíèå âçàèìîäåéñòâèÿ
êðîâåòâîðíûõ êëåòîê è îñîáåííî êðîâåòâîðíûõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ ñî
ñòðîìàëüíûì ìèêðîîêðóæåíèåì, íåîáõîäèìîãî äëÿ àäãåçèè è õîìèíãà, ó áîëüíûõ
ÌÄÑ è çäîðîâûõ äîíîðîâ. Àäãåçèþ ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòîê èç êîñòíîãî ìîçãà è
êðîâåòâîðíûõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ (ÊÎÅ-ÃÌ è ÁÎÅ-Ý) ê ñòðîìàëüíîìó ïîäñëîþ
èç äëèòåëüíûõ êóëüòóð êîñòíîãî ìîçãà è ôèáðîáëàñòíîìó ìîíîñëîþ èç êëåòîê
êîñòíîãî ìîçãà îöåíèâàëè ÷åðåç 2 ÷àñà êóëüòèâèðîâàíèÿ, à õîìèíã – â òå÷åíèå 3 ñóòîê
êóëüòèâèðîâàíèÿ. Àäãåçèÿ êðîâåòâîðíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ èç êîñòíîãî ìîçãà
áîëüíûõ ÌÄÑ ê íîðìàëüíîìó ñòðîìàëüíîìó ïîäñëîþ (13,2±5,9%) áûëà ìåíüøå ïî
ñðàâíåíèþ ñ ïðåäøåñòâåííèêàìè èç êîñòíîãî ìîçãà äîíîðîâ (27,7±3,7%), à ê
ôèáðîáëàñòíîìó ìîíîñëîþ - íå îòëè÷àëàñü ó áîëüíûõ ÌÄÑ è äîíîðîâ. Ïðîöåíò
ïðèêðåïèâøèõñÿ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ èç êîñòíîãî ìîçãà áîëüíûõ
ÌÄÑ ê íîðìàëüíîìó ñòðîìàëüíîìó ïîäñëîþ è ôèáðîáëàñòàì â òå÷åíèå 3 ñóò.
êóëüòèâèðîâàíèÿ (õîìèíã êðîâåòâîðíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ in vitro) áûë íèæå, ÷åì
ó äîíîðîâ. Àäãåçèÿ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ ê ñòðîìå êîñòíîãî ìîçãà
îñóùåñòâëÿåòñÿ ÷åðåç ñïåöèôè÷åñêèå ìîëåêóëû àäãåçèè. ×òîáû îïðåäåëèòü, êàêèå
ìîëåêóëû àäãåçèè ìîãóò âîâëåêàòüñÿ â ýòîò ïðîöåññ, ìû èññëåäîâàëè ýêñïðåññèþ
ðàçëè÷íûõ ðåöåïòîðîâ àäãåçèè íà ôèáðîáëàñòàõ, ïîëó÷åííûõ èç êîñòíîãî ìîçãà
áîëüíûõ ÌÄÑ è çäîðîâûõ ëèö. Ïîêàçàíî, ÷òî ýêñïðåññèÿ èíòåãðèíîâ ñåìåéñòâà β1: VLA-1, VLA-2 è VLA-5 íà ôèáðîáëàñòàõ áîëüíûõ ÌÄÑ íå îòëè÷àëàñü îò
ôèáðîáëàñòîâ äîíîðîâ. Îäíàêî íà ôèáðîáëàñòàõ áîëüíîãî ÌÄÑ ýêñïðåññèÿ
èíòåãðèíà VCAM-1 áûëà ñóùåñòâåííî íèæå, ÷åì íà íîðìàëüíûõ ôèáðîáëàñòàõ.
Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïîêàçûâàþò, ÷òî ñíèæåíèå àäãåçèâíûõ ñâîéñòâ êðîâåòâîðíûõ
ïðåäøåñòâåííèêîâ èç êîñòíîãî ìîçãà áîëüíûõ ÌÄÑ è ïîíèæåííàÿ ýêñïðåññèÿ VCAM1 íà ïîâåðõíîñòè ôèáðîáëàñòîâ èç êîñòíîãî ìîçãà áîëüíûõ ÌÄÑ ìîæåò áûòü îäíîé
èç âàæíûõ ïðè÷èí íàðóøåíèÿ ìåæêëåòî÷íûõ âçàèìîäåéñòâèé â êîñòíîì ìîçãå
áîëüíûõ ÌÄÑ.
58
14. ÖÈÒÎÊÈÍÎÂÀß ÐÅÃÓËßÖÈß ÑÈÍÒÅÇÀ IgE ÏÐÈ ÃÅÌÎÁËÀÑÒÎÇÀÕ.
Ðèãåð Í. À.1; Õàíôåðÿí Ð. À. 2.
Ãåìàòîëîãè÷åñêîå îòäåëåíèå, Êðàåâîé Îíêîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð, Êðàñíîäàð,
2
Èíñòèòóò “Àëëåðãèè è Àñòìû”, Êðàñíîäàð.
1
 ðåãóëÿöèè ëåéêåìè÷åñêîãî ðîñòà è ìåõàíèçìàõ ïðîäóêöèè Èììóíîãëîáóëèíà Å (IgE)
ïðèíèìàþò ó÷àñòèå îäíè è òå æå êëåòî÷íûå ôàêòîðû. Îáùåèçâåñòíî, ÷òî óðîâåíü
ñåêðåöèè ýòèõ öèòîêèíîâ in vivo è in vitro âî ìíîãîì çàâèñèò îò ñîîòíîøåíèÿ Òõåëïåðíûõ ëèìôîöèòîâ 1-ãî è 2-ãî òèïà (Th1/Th2). Ïðåîáëàäàíèå Th2-àêòèâíîñòè
ÿâëÿåòñÿ ãëàâíûì óñëîâèåì ñòèìóëÿöèè ñèíòåçà IgE. Ïðè çëîêà÷åñòâåííûõ ëèìôîìàõ
(HD – ëèìôîãðàíóëåìàòîç è NHL – íåõîäæêèíñêèå ëèìôîìû), îñòðûõ ëèìôîáëàñòíûõ
è ìèåëîáëàñòíûõ ëåéêîçàõ (ALL è AML) è èñòèííîé ïîëèöèòåìèè (PV) óðîâåíü IgE
â êðîâè áîëüíûõ çíà÷èòåëüíî âûøå (â 2 – 10 ðàç) ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè äîíîðàìè
è áîëüíûìè õðîíè÷åñêèì ëèìôî- (CLL) è ìèåëîëåéêîçîì (CML). Ñûâîðîòî÷íûå
êîíöåíòðàöèè è ñåêðåöèÿ in vitro ðåãóëèðóþùèõ ñèíòåç IgE öèòîêèíîâ (IL-4, γ-IFN è
TNF-α) ìîãóò ñóùåñòâåííî èçìåíÿòüñÿ â çàâèñèìîñòè îò ôåíîòèïà ãåìîáëàñòîçîâ è
ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ. Ñåêðåöèÿ IL-4, γ-IFN è TNF-α òàêæå âî ìíîãîì çàâèñèò îò
ñîîòíîøåíèÿ è ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (Í1-, Í2- è
Í3-ðåöåïòîðîâ) ýôôåêòîðîâ èììóíîðåãóëÿöèè. Êðîìå òîãî, íà óðîâåíü ïðîäóêöèè IgE
è IL-4, γ-IFN è TNF-α îêàçûâàåò âëèÿíèå ýðèòðîïîýòèí (EPO). Íàéäåíà îáðàòíàÿ
çàâèñèìîñòü ìåæäó êîíöåíòðàöèåé EPO è ïðîäóêöèåé IgE ó áîëüíûõ. Ïðè
èññëåäîâàíèè ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè ó áîëüíûõ NHL è ALL âûÿâëåíî ïîâûøåíèå
óðîâíÿ TNF-α, γ-IFN è IL-4 ïðè íåéðîëåéêåìèè â ëèêâîðå. Áîëüøå òîãî, îêàçàëîñü,
÷òî IL-4 íå ÿâëÿåòñÿ òîëüêî ïîçèòèâíûì ðåãóëÿòîðîì ïðîäóêöèè IgE, íî ìîæåò
îêàçûâàòü in vitro ìîäóëèðóþùåå âëèÿíèå (ñòèìóëÿöèÿ/ïîäàâëåíèå) íà ðîñò è
äèôôåðåíöèðîâêó çëîêà÷åñòâåííûõ êëåòîê. Èììóíîðåãóëÿòîðíîå âëèÿíèå îêàçûâàþò
è ëåéêåìè÷åñêèå êëåòêè. Ýðèòðîêàðèîöèòû êîñòíîãî ìîçãà áîëüíûõ îñòðûì è
õðîíè÷åñêèì ýðèòðîëåéêîçîì (AML-M6 è PV) äåìîíñòðèðóþò öèòîêèíîâóþ
àêòèâíîñòü, ñõîäíóþ ñ Th. Ñïåöèôè÷åñêèé ýðèòðîèäíûé ñóïðåññîðíûé ôàêòîð,
óãíåòàþùèé ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà (BMC), ñòèìóëèðóåò ñèíòåç IgE è
ïîäàâëÿåò ïðîäóêöèþ Ig äðóãèõ êëàññîâ in vitro êàê ó çäîðîâûõ äîíîðîâ, òàê è ó
áîëüíûõ ãåìîáëàñòîçàìè. Òàêèì îáðàçîì, îáíàðóæåííûå âçàèìíûå ñâÿçè ìåæäó
ìåõàíèçìàìè ñèíòåçà IgE è öèòîêèíîâîé ðåãóëÿöèåé êëåòî÷íîãî ðîñòà ïðè
ãåìîáëàñòîçàõ ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû äëÿ äàëüíåéøåé ðàçðàáîòêè ïðèíöèïîâ
öèòîêèíîâîé òåðàïèè è ìåòîäîâ òðàíñïëàíòàöèè êîñòíîìîçãîâûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ
â ãåìàòîëîãèè è îíêîëîãèè.
59
15. ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÛ G2677T È C3435T ÃÅÍÀ MDR1 È ÓÑÒÎÉ×ÈÂÎÑÒÜ
Ê ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈÈ ÁÎËÜÍÛÕ ËÈÌÔÎÏÐÎËÈÔÅÐÀÒÈÂÍÛÌÈ
ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈßÌÈ.
Ãîðåâà Î.Á., Ãðèøàíîâà À.Þ., Ìóõèí Î.Â.1, Äîìíèêîâà Í.Ï.2, Ëÿõîâè÷ Â.Â.
Èíñòèòóò ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè è áèîôèçèêè ÑÎ ÐÀÌÍ, Íîâîñèáèðñê,
2
Ãîñóäàðñòâåííàÿ îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, Íîâîñèáèðñêàÿ
Ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Íîâîñèáèðñê.
1
Жãëèêîïðîòåèí, ïðîäóêò ãåíà MDR1, ïðèíàäëåæèò ê ñåìåéñòâó ÀÒÔ-çàâèñèìûõ
ìåìáðàííûõ òðàíñïîðòåðîâ, âîâëå÷åííûõ â àêòèâíûé òðàíñïîðò øèðîêîãî ñïåêòðà
âåùåñòâ. Ìíîãèå ïðîòèâîîïóõîëåâûå àãåíòû, âêëþ÷àþùèå àíòðàöèêëèíû, âèíêààëêàëîèäû è òàêñàíû, ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè Ð-ãëèêîïðîòåèíà. Ôóíêöèîíàëüíûé
ãåíåòè÷åñêèé ïîëèìîðôèçì â ãåíå MDR1 âëèÿåò íà ðàñïðåäåëåíèå è áèîäîñòóïíîñòü
ñóáñòðàòîâ Ð-ãëèêîïðîòåèíà, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðàçëè÷íîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè
îïóõîëåâûõ êëåòîê ê õèìèîòåðàïèè.
Ìû èññëåäîâàëè ïîëèìîðôèçìû MDR1 ãåíà â ýêçîíàõ 21 è 26 è ïðîàíàëèçèðîâàëè
ðàñïðåäåëåíèå ïîëèìîðôíûõ àëëåëåé ýòîãî ãåíà ó áîëüíûõ ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûìè
çàáîëåâàíèÿìè (íåõîäæêèíñêàÿ ëèìôîìà è õðîíè÷åñêèé ëèìôîëåéêîç). Äëÿ îöåíêè
G2677T and C3435T ïîëèìîðôèçìîâ ãåíà MDR1 ó 53 áîëüíûõ ïîñëå êóðñà
õèìèîòåðàïèè áûë èñïîëüçîâàí ìåòîä ïîëèìîðôèçìà äëèí ðåñòðèêöèîííûõ
ôðàãìåíòîâ. Îá àññîöèàöèè ïîëèìîðôíûõ âàðèàíòîâ ãåíà MDR1 ñ óñòîé÷èâîñòüþ
ê õèìèîòåðàïèè ñóäèëè ïî âåëè÷èíå îòíîøåíèÿ øàíñîâ.
Àíàëèç àññîöèàöèé ìåæäó ãåíåòè÷åñêèìè âàðèàíòàìè â ýêçîíàõ 21 è 26 è ýôôåêòîì
îò ëå÷åíèÿ ïîêàçàë, ÷òî äëÿ áîëüíûõ ñ ãåíîòèïîì T2677T âåðîÿòíîñòü áûòü
óñòîé÷èâûìè ê õèìèîòåðàïèè â 4.5 ðàçà âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ èíäèâèäóóìàìè c
G2677G ãåíîòèïîì è â 6.8 ðàçà âûøå â ñðàâíåíèè ñ áîëüíûìè, èìåþùèìè îäèí èëè
îáà G-àëëåëÿ â ïîëîæåíèè 2677. Àíàëîãè÷íàÿ ñâÿçü ïðîñëåæèâàåòñÿ äëÿ áîëüíûõ ñ
ãåíîòèïîì T3435T: âåðîÿòíîñòü óñòîé÷èâîñòè ê õèìèîòåðàïèè ó íèõ â 6.3 ðàçà âûøå,
÷åì ó áîëüíûõ ñ ãåíîòèïîì C3435C è åùå áîëåå âûñîêàÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ áîëüíûìè,
èìåþùèìè îäèí èëè îáà Ñ-àëëåëÿ â ãåíîòèïå. Êðîìå òîãî, åñëè áîëüíîé èìååò
ãàïëîòèï T2677T T3435T, òî ðèñê áûòü óñòîé÷èâûì ê õèìèîòåðàïèè ó íåãî â 10 ðàç
âûøå, ÷åì ó áîëüíîãî ñ ãàïëîòèïîì G2677G, à ïî îòíîøåíèþ ê áîëüíûì ñ äðóãèìè
ãàïëîòèïàìè – â 17 ðàç. Âñå ïîëó÷åííûå ðàçëè÷èÿ áûëè ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûìè.
Òàêèì îáðàçîì, èññëåäîâàíèå ãåíåòè÷åñêîãî ïîëèìîðôèçìà MDR1 â ñîïîñòàâëåíèè
ñ ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ íîâîîáðàçîâàíèé ëèìôîèäíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ
ïîêàçàëî, ÷òî G2677T è C3435Ò ïîëèìîðôèçìû ãåíà MDR1 âëèÿþò íà ðåçóëüòàò
òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ c õðîíè÷åñêèìè ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûìè çàáîëåâàíèÿìè.
Ïîýòîìó çíàíèå ãåíîòèïà MDR1 òàêèõ áîëüíûõ âàæíî äëÿ ïðîãíîçà òå÷åíèÿ áîëåçíè
è âûáîðà òåðàïèè.
Ðàáîòà ïîääåðæàíà ÐÔÔÈ (ãðàíò N 02-04-48328).
60
16. ÎÖÅÍÊÀ ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÕ ÌÀÐÊÅÐΠÎÏÓÕÎËÅÂÛÕ ÊËÅÒÎÊ
P53MUT,
BCL-2,
CD38
Ó
ÁÎËÜÍÛÕ
ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÈÌ
ËÈÌÔÎËÅÉÊÎÇÎÌ.
Çàãîñêèíà Ò.Ï., Øàðäàêîâ Â.È., Çåìöîâà È.Ì.
ÃÓ Êèðîâñêèé ÍÈÈ ãåìàòîëîãèè è ïåðåëèâàíèÿ êðîâè, Êèðîâ.
Õðîíè÷åñêèé ëèìôîëåéêîç (ÕËË) õàðàêòåðèçóåòñÿ ðàçëè÷íûìè òåìïàìè
ïðîãðåññèðîâàíèÿ, íåîäíîçíà÷íûì îòâåòîì íà òåðàïèþ è ðàçëè÷íîé âûæèâàåìîñòüþ.
Âûäåëåííûå ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè ôîðìû è ïðîãíîñòè÷åñêèå ãðóïïû íåäîñòàòî÷íî
îòðàæàþò ãåòåðîãåííîñòü ÕËË â äåáþòå çàáîëåâàíèÿ è ÷àñòî íå ïîçâîëÿþò
ïðåäñêàçàòü òå÷åíèå áîëåçíè.
Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû ÿâèëîñü èçó÷åíèå ïðîãíîñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòè ñòåïåíè
ýêñïðåññèè p53mut, bcl-2, CD38 â îïðåäåëåíèè òå÷åíèÿ è ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ
ÕËË. Îáñëåäîâàíî 105 áîëüíûõ ÕËË â âîçðàñòå îò 34 äî 78 ëåò (ìåäèàíà – 58 ëåò).
 ðåçóëüòàòå èññëåäîâàíèÿ óñòàíîâëåíà âçàèìîñâÿçü ìåæäó ñòåïåíüþ ýêñïðåññèè
äàííûõ ìàðêåðîâ, ñòàäèåé è ôîðìîé çàáîëåâàíèÿ. Áèîëîãè÷åñêèå ìàðêåðû
îïóõîëåâûõ êëåòîê îïðåäåëÿëè íà ïîâåðõíîñòè ëèìôîèäíûõ ýëåìåíòîâ êîñòíîãî
ìîçãà è ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè áîëüíûõ ÕËË èììóíîöèòîõèìè÷åñêè ñ
èñïîëüçîâàíèåì ÌÊÀ ïðîèçâîäñòâà “Dako” àâèäèíáèîòèíîâûì ìåòîäîì. Âûÿâëåíà
âçàèìîñâÿçü ìåæäó ñòåïåíüþ ýêñïðåññèè îïóõîëåâûõ ìàðêåðîâ è ñòàäèåé
çàáîëåâàíèÿ. Íàèáîëåå âûñîêèå ïîêàçàòåëè íàáëþäàëèñü ó áîëüíûõ ñ 3-4 ñòàäèÿìè
îïóõîëåâîãî ïðîöåññà. Ó áîëüíûõ ñ äîáðîêà÷åñòâåííîé ôîðìîé ÕËË àêòèâàöèîííûé
ìàðêåð CD38 íå îïðåäåëÿëñÿ â îòëè÷èå îò ïàöèåíòîâ ñ ïðîãðåññèðóþùèì òå÷åíèåì
ïðîöåññà. Íàáëþäàëàñü ÷åòêàÿ çàâèñèìîñòü îòâåòà íà õèìèîòåðàïèþ îò óðîâíÿ
ýêñïðåññèè èçó÷àåìûõ ïàðàìåòðîâ. Íàèìåíüøèé ýôôåêò íà ïðîâîäèìóþ òåðàïèþ
ñîîòâåòñòâîâàë íàèáîëüøåìó ïåðâîíà÷àëüíîìó óðîâíþ èììóíîëîãè÷åñêèõ ìàðêåðîâ.
Òàê â ãðóïïå áîëüíûõ ñ âûñîêîé ýêñïðåññèåé ÑD38 (>30%), bcl-2 (>50%) îáùåå ÷èñëî
ðåìèññèé ñîñòàâèëî 24%, â ãðóïïå ñ íèçêîé ýêñïðåññèåé óêàçàííûõ ìàðêåðîâ – 76%.
 ïðîöåññå õèìèîòåðàïèè íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå ýêñïðåññèè p53mut, bcl-2. Ñòåïåíü
ñíèæåíèÿ çàâèñèëà îò ïðîãðàììû õèìèîòåðàïèè. Íàèáîëåå çíà÷èìîå ñíèæåíèå
íàáëþäàëîñü ó áîëüíûõ, ïîëó÷èâøèõ êîìáèíàöèþ ôëóäàðàáèí, öèêëîôîñôàí è
ìèòîêñàíòðîí (FCM), ïî ñðàâíåíèþ ñ áîëüíûìè, êîòîðûì ïðîâîäèëàñü òåðàïèÿ
ôëþäàðàáèíîì â ñî÷åòàíèè ñ öèêëîôîñôàíîì èëè ëåéêåðàíîì, à òàêæå ïî ñõåìå
CHOP. Ñðåäè áîëüíûõ ñ èñõîäíî âûñîêîé ýêñïðåññèåé bcl-2, CD38 ïîñëå òåðàïèè
FCM, óäàëîñü ïîëó÷èòü áîëüøåå ÷èñëî ïîëíûõ ðåìèññèé (56%), ÷åì ó áîëüíûõ,
ïîëó÷èâøèõ ñòàíäàðòíûå ïðîãðàììû òåðàïèè (24%). Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ
ïîêàçàëè, ÷òî èçó÷àåìûå èììóíîëîãè÷åñêèå ìàðêåðû ó áîëüíûõ ÕËË ìîãóò
ðàñöåíèâàòüñÿ êàê äîïîëíèòåëüíûå ïðîãíîñòè÷åñêèå ôàêòîðû ïðè îïðåäåëåíèè
òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ è îòâåòà íà òåðàïèþ.
61
17. ÎÏÐÅÄÅËÅÍÈÅ È ÑÐÀÂÍÅÍÈÅ ×ÀÑÒÎÒÛ ÂÑÒÐÅ×ÀÅÌÎÑÒÈ
ÏÎÂÛØÅÍÍÎÃÎ ÓÐÎÂÍß ÝÊÑÏÐÅÑÑÈÈ ÃÅÍÎÂ MDR1 è MRP Ó
ÁÎËÜÍÛÕ ÇËÎÊÀ×ÅÑÒÂÅÍÍÛÌÈ ËÈÌÔÎÌÀÌÈ.
Çåíêîâ À. Í.1., Ñêâîðöîâà Í. Â.2, Êîâûíåâ È. Á.2, ×åðíîëîâñêàÿ Å. Ë.1,
Âëàñîâ Â. Â.1, Ïîñïåëîâà Ò.È.2
1
Íîâîñèáèðñêèé Èíñòèòóò Áèîîðãàíè÷åñêîé Õèìèè ÑÎ ÐÀÍ,
2
Êàôåäðà Ãåìàòîëîãèè è òðàíñôóçèîëîãèè, Íîâîñèáèðñêàÿ Ãîñóäàðñòâåííàÿ
Ìåäèöèíñêàÿ Àêàäåìèÿ, Íîâîñèáèðñê.
Ôåíîìåí ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç ãëàâíûõ
ïðè÷èí îòñóòñòâèÿ ýôôåêòèâíîñòè ñòàíäàðòíîé õèìèîòåðàïèè ó
îíêîãåìàòîëîãè÷åñêèõ áîëüíûõ.  áîëåå ÷åì 90 % ñëó÷àåâ ìíîæåñòâåííàÿ
ëåêàðñòâåííàÿ óñòîé÷èâîñòü ñâÿçàíà ñ ãèïåðýêñïðåññèåé ãåíà MDR1, êîäèðóþùåãî
òðàíñìåìáðàííûé áåëîê Ð - ãëèêîïðîòåèí, ôóíêöèîíèðóþùèé êàê ÀÒÔ - çàâèñèìûé
íàñîñ, ôóíêöèÿ êîòîðîãî ñîñòîèò â ñíèæåíèè âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè
ïðàêòè÷åñêè ëþáûõ òîêñè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ. Âòîðûì ïî ÷àñòîòå âñòðå÷àåìîñòè âèäîì
ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè ÿâëÿåòñÿ ëåêàðñòâåííàÿ óñòîé÷èâîñòü, îïîñðåäîâàííàÿ
áåëêîì MRP, êîòîðûé òàêæå êàê è Ð - ãëèêîïðîòåèí ÿâëÿåòñÿ ÀÒÔ - çàâèñèìûì
òðàíñìåìáðàííûì íàñîñîì, âûâîäÿùèì èç êëåòêè ñîåäèíåíèÿ ïðîòèâ ãðàäèåíòà
êîíöåíòðàöèè.
Öåëüþ íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ ÿâèëîñü îïðåäåëåíèå óðîâíÿ ýêñïðåññèè ãåíîâ MDR1
è MRP è ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç èõ ÷àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè ó áîëüíûõ
çëîêà÷åñòâåííûìè ëèìôîìàìè äî è ïîñëå êóðñîâ õèìèîòåðàïèè.
Ó áîëüíûõ ïðîâîäèëñÿ çàáîð ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè, èç êîòîðîé ïîñëå îòäåëåíèÿ
ýðèòðîöèòîâ âûäåëÿëàñü ñóììàðíàÿ ÐÍÊ. Îïðåäåëåíèå óðîâíÿ ýêñïðåññèè ãåíîâ
MDR1 è MRP ïðîâîäèëîñü ìåòîäîì îáðàòíàÿ òðàíñêðèïöèÿ - ïîëèìåðàçíàÿ öåïíàÿ
ðåàêöèÿ (ÎÒ-ÏÖÐ) ñ èñïîëüçîâàíèåì ãåíîâ β-àêòèíà èëè ðèáîñîìíîãî áåëêà RPL 11
â êà÷åñòâå âíóòðåííåãî ñòàíäàðòà. Îáñëåäîâàíî 72 ïàöèåíòà ñ ðàçëè÷íûìè
èììóíîìîðôîëîãè÷åñêèìè âàðèàíòàìè çëîêà÷åñòâåííûõ íåõîäæñêèíñêèõ ëèìôîì
(ÍÕË). Ïîâûøåííûé óðîâåíü ýêñïðåññèè êàêîãî-ëèáî èç ãåíîâ íàáëþäàëñÿ â 60%
ñëó÷àåâ.  85% èç íèõ áûë âûÿâëåí ïîâûøåííûé óðîâåíü ýêñïðåññèè ãåíà MDR1, â
15%- ãåíà MRP, â 9% ñëó÷àåâ íàáëþäàëîñü îäíîâðåìåííîå ïîâûøåíèå óðîâíÿ
ýêñïðåññèè MDR1 è MRP. Âûÿâëåíà íèçêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ñòàíäàðòíûõ ñõåì
õèìèîòåðàïèè ó áîëüíûõ ñ âûñîêèì óðîâíåì ýêñïðåññèè ãåíîâ MDR1 è MRP.
62
18. ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß ÈÌÌÓÍÎÌÎÐÔÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÄÈÀÃÍÎÇÀ Â
ÎÍÊÎÃÅÌÀÒÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÉ È ÎÍÊÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÉ ÊËÈÍÈÊÅ.
Êîâûíåâ È.Á., Àãååâà Ò.À., Ëîñåâà Ì.È., Ïîñïåëîâà Ò.È., Äüÿ÷êîâà Í.Þ.
Íîâîñèáèðñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Íîâîñèáèðñê.
Èììóíîìîðôîëîãè÷åñêàÿ äèàãíîñòèêà îïóõîëåé ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç íàèáîëåå
çíà÷èìûõ ìîëåêóëÿðíî-áèîëîãè÷åñêèõ ìåòîäîâ â ñîâðåìåííîé îíêîëîãèè è
îíêîãåìàòîëîãèè. Â 2001 ãîäó â ã. Íîâîñèáèðñêå îðãàíèçîâàí ãîðîäñêîé Öåíòð
èììóíîìîðôîëîãè÷å ñêîé äèàãíîñòèêè îïóõîëåé. Çà 2 ãîäà ðàáîòû
èììóíîìîðôîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðîâåäåíû 1052 ïàöèåíòàì îïóõîëåâîé
ïàòîëîãèåé èç ëå÷åáíûõ ó÷ðåæäåíèé ã.Íîâîñèáèðñêà è ãîðîäîâ Ñèáèðñêîãî ðåãèîíà
(Òîìñêà, Îìñêà, Áàðíàóëà, Íîâîêóçíåöêà, Êåìåðîâî è äð.). Ïðè ïðîâåäåíèè
èññëåäîâàíèé íàèáîëüøèå òðóäíîñòè èììóíîìîðôîëîãè÷åñêîé äèàãíîñòèêè áûëè
ñâÿçàíû íå ñ òåõíè÷åñêèì âûïîëíåíèåì àíàëèçà, à ñ èíòåðïðåòàöèåé ïîëó÷åííûõ
ðåçóëüòàòîâ. Öåëü íàñòîÿùåé ðàáîòû: ïðîâåñòè àíàëèç è îïðåäåëèòü êëþ÷åâûå
ìåòîäîëîãè÷åñêèå òðåáîâàíèÿ ê ïîñòàíîâêå èììóíîìîðôîëîãè÷åñêîãî äèàãíîçà. Ïðè
èññëåäîâàíèÿõ èììóíîôåíîòèïà îïóõîëè íàìè áûëà èñïîëüçîâàíà ïàíåëü èç 60
ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë. Êàæäîìó ïàöèåíòó äèàãíîç óñòàíàâëèâàëñÿ íà îñíîâå ó÷åòà
êëèíè÷åñêèõ äàííûõ, ìîðôîëîãè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé ñóáñòðàòà îïóõîëè,
öèòîãåíåòè÷åñêèõ è èììóíîôåíîòèïè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê.  ñòðóêòóðå
îáñëåäîâàííîãî êîíòèíãåíòà áîëüíûõ 30% ñîñòàâèëè ïàöèåíòû ñ ñîëèäíûìè
îïóõîëÿìè, 15% - ñ ðåàêòèâíûìè ñîñòîÿíèÿìè ãåìîïîýçà, 55% - ñ ãåìîáëàñòîçàìè.
 ðåçóëüòàòå ïðîâåäåííîãî àíàëèçà äàííûõ âûÿâëåíî, ÷òî îñíîâîé ìåòîäîëîãèè
èììóíîìîðôîëîãè÷åñêîãî äèàãíîçà ÿâëÿåòñÿ: 1) ó÷åò ãåòåðîãåííîñòè èììóíîôåíîòèïà
ëèìôîì, ÷òî òðåáóåò ââåäåíèÿ äîïîëíèòåëüíîãî ìàðêåðîâ (Ò-êëåòî÷íûõ:
CD1a,2,3,4,5,7,8,45RO,TCR-α /β,TCR-δ /γ; Â-êëåòî÷íûõ: CD20,23,79α,κ-öåïèIg, λöåïè Ig è äð.); 2) ó÷åò íåñîîòâåòñòâèÿ èììóíîôåíîòèïà è êëèíè÷åñêîé àãðåññèâíîñòè
ëèìôîì (~24,5% ñëó÷àåâ), ÷òî òðåáóåò èññëåäîâàíèÿ ïðîëèôåðàöèè è àïîïòîçà â
ñóáñòðàòå îïóõîëè ( Ki-67,Cyclin D1, bcl-2, p-53, CD 95, APO-TACS è äð.); 3)
íåîáõîäèìîñòü äèôôåðåíöèàëüíîéäèàãíîñòèêè ëèìôîì, ðåàêòèâíûõ ñîñòîÿíèé è
ìåòàñòàçîâ ñîëèäíûõ îïóõîëåé, äëÿ ÷åãî ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü îíêîìàðêåðû (c-myc
Oncoprotein, ALK), àíòèòåëà ïðîòèâ ïðîäóêòà ãåíà MDR (p-Glycoprotein) è 25-30
òêàíåñïåöèôè÷åñêèõ ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë; 4) âûñîêèå òðåáîâàíèÿ ê
êâàëèôèêàöèè ñïåöèàëèñòà-èììóíîìîðôîëîãà, êîòîðûé äîëæåí èìåòü îïûò
ìîðôîëîãè÷åñêîé äèàãíîñòèêè, èììóíîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé è ðàáîòû â êëèíèêå;
5) íåîáõîäèìîñòü ñî÷åòàíèÿ èììóíîöèòî- è èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî èçó÷åíèÿ
îïóõîëè; 6) èíäèâèäóàëüíûé íàáîð ìàðêåðîâ â êàæäîì êîíêðåòíîì êëèíè÷åñêîì
ñëó÷àå. Òîëüêî ïðè ñîáëþäåíèè äàííûõ óñëîâèé âíåäðåíèå ìåòîäîâ
èììóíîìîðôîëîãèè ïîçâîëÿåò ñóùåñòâåííûì îáðàçîì óëó÷øèòü äèàãíîñòèêó è
ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ îïóõîëåé.
63
19. ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ
ÔÀÊÒÎÐÛ
ÏÐÎÃÍÎÇÀ
È
ÔÅÍÎÌÅÍ
ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÎÉ ÓÑÒÎÉ×ÈÂÎÑÒÈ (ÌËÓ) ÏÐÈ
ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÌ ËÈÌÔÎËÅÉÊÎÇÅ È ÍÅÕÎÄÆÊÈÍÑÊÈÕ ËÈÌÔÎÌÀÕ
ÍÈÇÊÎÉ ÑÒÅÏÅÍÈ ÇËÎÊÀ×ÅÑÒÂÅÍÍÎÑÒÈ.
Äîìíèêîâà Í.Ï., Ìóõèí Î.Â., Âîðîíöîâà Å.Â., Ãðèøàíîâà À.Þ., Ëÿõîâè÷ Â.Â.
Íîâîñèáèðñêàÿ Ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Ãîñóäàðñòâåííàÿ
Íîâîñèáèðñêàÿ îáëàñòíàÿ êëèíè÷åñêàÿ áîëüíèöà, Èíñòèòóò ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè
è áèîôèçèêè ÑÎ ÐÀÌÍ, Íîâîñèáèðñê
Öåëüþ ðàáîòû ÿâèëàñü îöåíêà ÷àñòîòû è ïðîãíîñòè÷åñêîãî çíà÷åíèÿ êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ
è ýêñïðåññèè ãåíîâ ÌËÓ ó ïàöèåíòîâ ïðè õðîíè÷åñêîì ëèìôîëåéêîçå è íåõîäæêèíñêèõ
ëèìôîìàõ íèçêîé ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè.
 èññëåäîâàíèå âêëþ÷åíû 41 ïàöèåíò ñ íåõîäæêèíñêèìè ëèìôîìàìè íèçêîé ñòåïåíè
çëîêà÷åñòâåííîñòè è 63 áîëüíûõ ñ õðîíè÷åñêèì ëèìôîëåéêîçîì. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ óðîâíÿ
ýêñïðåññèè ãåíîâ ÌËÓ (Ð-ãëèêîïðîòåèíà, áåëêà ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè
(MRP), ãëóòàòèîí-S-òðàíñôåðàçû (GST-Àπ), òîïîèçîìåðàçû II) èñïîëüçîâàëè ìåòîä îáðàòíîòðàíñêðèïòàçíîé ïîëèìåðàçíîé öåïíîé ðåàêöèè. Ìàòåðèàëîì èññëåäîâàíèÿ áûëè ïóíêòàòû
êîñòíîãî ìîçãà íå ïîëó÷àâøèõ õèìèîòåðàïèþ (23 ñëó÷àÿ) è ïðåäâàðèòåëüíî ïðîëå÷åííûõ
(22 ñëó÷àÿ) áîëüíûõ.
Ïðè ëèìôîìàõ íèçêîé ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè ïðîãðåññèðîâàíèå îïóõîëè ÷àùå
íàáëþäàëîñü ïðè íàëè÷èè ñëåäóþùèõ ïðèçíàêîâ: âûñîêîå è ïðîìåæóòî÷íîå çíà÷åíèå
ìåæäóíàðîäíîãî ïðîãíîñòè÷åñêîãî èíäåêñà (ð=0,001), âûÿâëåíèå â ìèåëîãðàììå êîëè÷åñòâà
ëèìôîöèòîâ >50% (ð=0,002), ìèåëîöèòîâ <13,9% (ð=0,020), êëåòîê ýðèòðîèäíîãî ðÿäà ≤15%
(ð=0,020), â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè - ëåéêîöèòîç âûøå 9,0×109/ë (ð=0,021), êîëè÷åñòâî
ëèìôîöèòîâ >40% (ð=0,001), ñåãìåíòîÿäåðíûõ íåéòðîôèëîâ <50% (ð<0,001). Ó ïàöèåíòîâ
ñ õðîíè÷åñêèì ëèìôîëåéêîçîì ïðîãðåññèðîâàíèå çàáîëåâàíèÿ ÷àùå îòìå÷àëîñü ïðè íàëè÷èè
ëèìôîàäåíîïàòèè (ð=0,001), ñïëåíîìåãàëèè (ð<0,001), ñòàäèè Ñ (ð<0,001), ïðè êîëè÷åñòâå
àòèïè÷íûõ ëèìôîöèòîâ â êîñòíîì ìîçãå >3% (ð=0,012), ëèìôîöèòîâ >60% (ð=0,015),
ïðîëèìôîöèòîâ >5% (ð<0,001), ìîíîöèòîâ <1% (ð=0,001), ïðè óðîâíå ãåìîãëîáèíà <120 ã/
ë (ð=0,010), êîëè÷åñòâå ýðèòðîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè <3,3×10 12/ë (ð=0,027),
ëåéêîöèòîâ – áîëåå 9×109/ë (ð<0,001), ëèìôîöèòîâ >80% â ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëå (ð=0,006).
×òîáû îöåíèòü âëèÿíèå õèìèîòåðàïèè íà ýêñïðåññèþ ãåíîâ MDR1, MRP, òîïîèçîìåðàçû IIα,
GST-π, áîëüíûå áûëè ðàçäåëåíû íà äâå ãðóïïû (ïîëó÷àâøèå è íå ïîëó÷àâøèå ëå÷åíèå). Ó
ïàöèåíòîâ, íå ïîëó÷àâøèõ õèìèîòåðàïèþ, ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé áîëüíûõ, ðàíåå ëå÷åííûõ
öèòîñòàòèêàìè, îòìå÷åíî ïîâûøåíèå óðîâíÿ ýêñïðåññèè MDR1 (p<0,001) è ñíèæåíèå óðîâíÿ
ýêñïðåññèè òîïîèçîìåðàçû IIα (p<0,001). Äëÿ òîãî, ÷òîáû îïðåäåëèòü, ñâÿçàíû ëè
èññëåäóåìûå ìàðêåðû ñ êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé õèìèîðåçèñòåíòíîñòüþ, ñðàâíèëè ýêñïðåññèþ
MDR1, MRP, òîïîèçîìåðàçû IIα, GST-π ó äâóõ ãðóïï ïàöèåíòîâ: ñ íàëè÷èåì êëèíè÷åñêîãî
îòâåòà è áåç êëèíè÷åñêîãî îòâåòà (ïðîãðåññèðîâàíèå çàáîëåâàíèÿ). Ïðè ïðîãðåññèðîâàíèè
çàáîëåâàíèÿ îòìå÷àëñÿ ïîâûøåííûé óðîâåíü ýêñïðåññèè ãåíîâ MDR1 (p<0,05), MRP (p<0,01),
GST-π (p<0,05).
Êëèíè÷åñêèé ôåíîìåí ÌËÓ ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì áîëüøîãî êîëè÷åñòâà ñîáûòèé,
ïðîèñõîäÿùèõ íà êëåòî÷íîì óðîâíå. Ìû ïðåäïîëàãàåì, ÷òî óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ýêñïðåññèè
ãåíîâ MDR1, MRP, GST-π ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç ìåõàíèçìîâ ôîðìèðîâàíèÿ ÌËÓ ó ïàöèåíòîâ
ñ íåõîäæêèíñêèìè ëèìôîìàìè íèçêîé ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè è õðîíè÷åñêèì
ëèìôîëåéêîçîì.
64
20. ×ÀÑÒÎÒÀ È ÐÈÑÊ ÏÑÅÂÄÎÌÎÍÀÄÍÎÉ
ÎÍÊÎÃÅÌÀÒÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÕ ÁÎËÜÍÛÕ.
ÈÍÔÅÊÖÈÈ
Ó
Áðÿêîòíèíà Å.Â., Äîìíèêîâà Í.Ï.
Íîâîñèáèðñêàÿ Ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Íîâîñèáèðñê.
Öåëü: âûÿâëåíèå ÷àñòîòû è ôàêòîðîâ ðèñêà ïñåâäîìîíàäíîé èíôåêöèè ó áîëüíûõ
ãåìîáëàñòîçàìè.
Ìåòîäû: îáñëåäîâàíî 67 ïàöèåíòîâ ãåìàòîëîãè÷åñêîãî îòäåëåíèÿ Ãîñóäàðñòâåííîé
Íîâîñèáèðñêîé Îáëàñòíîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû (ÃÍÎÊÁ) ñ îíêîãåìàòîëîãè÷åñêèìè
çàáîëåâàíèÿìè è èíôåêöèîííûìè îñëîæíåíèÿìè (27 ìóæ÷èí è 40 æåíùèí), âîçðàñò 16 – 82
ãîäà, ìåäèàíà âîçðàñòà – 50,6 ãîäà. Íàèáîëåå ÷àñòûìè çàáîëåâàíèÿìè ñèñòåìû êðîâè áûëè
íåõîäæêèíñêàÿ ëèìôîìà (25,4%), îñòðûé íåëèìôîáëàñòíûé ëåéêîç (24,6%), îñòðûé
ëèìôîáëàñòíûé ëåéêîç (16,7%) è õðîíè÷åñêèé ëèìôîëåéêîç (13,2%).  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ
(87%) ðàçâèòèþ èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà ïðåäøåñòâîâàëà öèòîñòàòè÷åñêàÿ òåðàïèÿ. Ó 82%
ïàöèåíòîâ îòìå÷àëàñü íåéòðîïåíèÿ (ñíèæåíèå êîëè÷åñòâà ëåéêîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé
êðîâè äî 1000 â 1 ìêë).  65,5% ñëó÷àåâ áûëà äèàãíîñòèðîâàíà ïíåâìîíèÿ, â 19,4% ñëó÷àåâ
– îñòðûé èëè îáîñòðåíèå õðîíè÷åñêîãî áðîíõèòà, â 14,9% ñëó÷àåâ îòìå÷àëàñü áàêòåðèåìèÿ
íà ôîíå ôåáðèëüíîé íåéòðîïåíèè áåç î÷àãîâ èíôåêöèè. Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ ïðîôèëàêòèêà
èíôåêöèè ïðè íåéòðîïåíèè ïðîâîäèëàñü ó 44,7% ïàöèåíòîâ. Ñ ýòîé öåëüþ èñïîëüçîâàëè êîòðèìîêñàçîë èëè öèïðîôëîêñàöèí. Âñåì áîëüíûì áûë óñòàíîâëåí ýòèîëîãè÷åñêèé äèàãíîç.
Èäåíòèôèêàöèþ ìèêðîîðãàíèçìîâ, âûäåëåííûõ èç ðàçëè÷íûõ áèîëîãè÷åñêèõ ñðåä (ìîêðîòà,
êðîâü, ñåêöèîííûé ìàòåðèàë (ëåãêèå), ïðîìûâíûå âîäû áðîíõîâ), ïðîâîäèëè îáùåïðèíÿòûìè
â Ðîññèè ìåòîäàìè. ×óâñòâèòåëüíîñòü ìèêðîîðãàíèçìîâ îïðåäåëÿëè äèñêî-äèôôóçèîííûì
ìåòîäîì íà àãàðå Mueller – Hinton ñ ïîìîùüþ êîììåð÷åñêèõ äèñêîâ ñ àíòèáèîòèêàìè (BBL,
ÑØÀ). Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû èíòåðïðåòèðîâàëè â ñîîòâåòñòâèÿìè ñ êðèòåðèÿìè NCCLS.
Ðåçóëüòàòû: îáíàðóæåíî, ÷òî P. species áûëè âîçáóäèòåëÿìè 13,7% ñëó÷àåâ (n=19) âñåõ
èíôåêöèîííûõ îñëîæíåíèé ó ïàöèåíòîâ ñ ãåìîáëàñòîçàìè, íàõîäÿùèõñÿ â ãåìàòîëîãè÷åñêîì
îòäåëåíèè ÃÍÎÊÁ, ïðè÷åì P. aeruginosa âûäåëÿëàñü ó 11 ïàöèåíòîâ. Ê àìèêàöèíó è
ïèïåðàöèëëèíó áûëè ÷óâñòâèòåëüíû 77,8% øòàììîâ P. species, ê öèïðîôëîêñàöèíó è
èìèïåíåìó – 83,4%, ê öåôåïèìó – 85,7%, ê öåôòàçèäèìó – 100% øòàììîâ, öåôîòàêñèì è
öåôòðèàêñîí áûëè àêòèâíû â îòíîøåíèè 75,0% øòàììîâ P. species (÷óâñòâèòåëüíîñòü P.
aeruginosa ê ïîñëåäíèì ïðåïàðàòàì íå îïðåäåëÿëàñü â ñèëó ïðèðîäíîé ê íèì óñòîé÷èâîñòè).
Òàêæå áûëî âûÿâëåíî, ÷òî ó áîëüíûõ ñ èíôåêöèåé íà ôîíå ãåìîáëàñòîçîâ ìèêðîîðãàíèçìû
ðîäà P. species ðåãèñòðèðîâàëèñü ÷àùå ïðè ïíåâìîíèè, ÷åì ïðè áðîíõèòå (ð=0,025), ïðè
íàëè÷èè õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé äûõàòåëüíûõ ïóòåé â àíàìíåçå (OR=176,5; 95%CI 15,964712,89; ð<0,001), ïðè ðàçâèòèè íåéòðîïåíèè (ð=0,045), ïðè ïðîâåäåíèè èñêóññòâåííîé
âåíòèëÿöèè ëåãêèõ (OR=10,62; 95%CI 1,62-87,70; ð=0,001). Àíòèáàêòåðèàëüíàÿ ïðîôèëàêòèêà
èíôåêöèîííîãî îñëîæíåíèÿ, òåðàïèÿ ãëþêîêîðòèêîèäàìè è öèòîñòàòèêàìè íå áûëè ñâÿçàíû
ñ âûäåëåíèåì P. species. Óðîâåíü ëåòàëüíîñòè è òÿæåñòü èíôåêöèîííûõ îñëîæíåíèé áûëè
ñîïîñòàâèìû ó áîëüíûõ ñ íàëè÷èåì è îòñóòñòâèåì äàííûõ ôàêòîðîâ ðèñêà.
Âûâîä: Î âûñîêîì ðèñêå ïñåâäîìîíàäíîé ýòèîëîãèè èíôåêöèè ó áîëüíûõ ãåìîáëàñòîçàìè
ñâèäåòåëüñòâîâàëè: èíôåêöèîííîå ïîðàæåíèå ïàðåíõèìû ëåãêîãî, íàëè÷èå õðîíè÷åñêèõ
çàáîëåâàíèé äûõàòåëüíûõ ïóòåé â àíàìíåçå, ðàçâèòèå íåéòðîïåíèè, ïðîâåäåíèå
èñêóññòâåííîé âåíòèëÿöèè ëåãêèõ.
65
21. CD34-ËÈÌÔÎÖÈÒÛ – ÌÀÐÊÅÐÛ ÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÛÕ ÎÑËÎÆÍÅÍÈÉ
ÖÈÒÎÑÒÀÒÈ×ÅÑÊÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ.
Ïåøèêîâà Ì.Â., Æóêîâñêàÿ Å.Â.
Ãîñóäàðñòâåííàÿ Ìåäèöèíñêàÿ Àêàäåìèÿ, ×åëÿáèíñê.
Ñâîåâðåìåííàÿ äèàãíîñòèêà è ïðîôèëàêòèêà èíôåêöèîííûõ îñëîæíåíèé ó ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àþùèõ èíòåíñèâíóþ ïîëèõèìèîòåðàïèþ ïî ïîâîäó îïóõîëåé êðîâåòâîðíîé è
ëèìôîèäíîé òêàíè, ÿâëÿåòñÿ çàëîãîì âûæèâàåìîñòè ïàöèåíòîâ äàííîé êàòåãîðèè.
Ðóêîâîäñòâóÿñü ãèïîòåçîé î íàëè÷èè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé â ñîñòîÿíèè ìèåëîïîýçà ó
ïàöèåíòîâ ñî ñðåäíåòÿæåëûìè è òÿæåëûìè èíôåêöèîííûìè îñëîæíåíèÿìè è áåç
òàêîâûõ, ìû õîòåëè îöåíèòü ñòåïåíü êîìïåíñàòîðíûõ âîçìîæíîñòåé êîñòíîãî ìîçãà.
Ïðîñïåêòèâíî íàõîäèëèñü ïîä íàáëþäåíèåì äåòè ñ îñòðûì ëèìôîáëàñòíûì ëåéêîçîì
(ÎËË) è íå-Â-êëåòî÷íûìè íåõîäæêèíñêèìè ëèìôîìàìè (íå-Â-ÍÕË), ïîëó÷àâøèå
ëå÷åíèå ïî ïðîòîêîëó ALL-BFMm-95.  õîäå èññëåäîâàíèÿ áûëè ñôîðìèðîâàíû 2
ãðóïïû äåòåé: I – ñ àãðàíóëîöèòîçîì áåç èíôåêöèîííûõ îñëîæíåíèé èëè ñ
èíôåêöèîííûìè îñëîæíåíèÿìè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (n=25), II – ñî ñðåäíåòÿæåëûìè
è òÿæåëûìè èíôåêöèîííûìè îñëîæíåíèÿìè, ðàçâèâøèìèñÿ íà ôîíå àãðàíóëîöèòîçà
èëè áåç íåéòðîïåíèè (n=37). Âñå äåòè áûëè â ñîñòîÿíèè êëèíèêî-ãåìàòîëîãè÷åñêîé
ðåìèññèè è ïîëó÷àëè èäåíòè÷íóþ ñîïðîâîäèòåëüíóþ òåðàïèþ. Îïðåäåëÿëè êîëè÷åñòâî
ñòâîëîâûõ ëèìôîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ â âåíîçíîé êðîâè â òå÷åíèå
72 ÷àñîâ ñ ìîìåíòà íà÷àëà ëèõîðàäêè.  êà÷åñòâå ïîïóëÿöèîííîãî êîíòðîëÿ
ñôîðìèðîâàíà ãðóïïà óñëîâíî-çäîðîâûõ äåòåé (n=25). Èññëåäîâàíèå ïðîâîäèëîñü ïî
ìåòîäèêå èììóíîôåíîòèïèðîâàíèÿ ëèìôîöèòîâ â ìîäèôèêàöèè Ñèáèðÿêà Ñ.Â. è ñîàâò.
(1997) ñ èñïîëüçîâàíèåì ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë – àíòè-CD34.
Àáñîëþòíîå è îòíîñèòåëüíîå êîëè÷åñòâî CD34-ëèìôîöèòîâ áûëî äîñòîâåðíî âûøå
âî âñåõ ãðóïïàõ äåòåé ñ ÎËË è íå-Â-ÍÕË ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè äåòüìè (0,7±0,1).
Îòíîñèòåëüíîå êîëè÷åñòâî CD34-ëèìôîöèòîâ áûëî äîñòîâåðíî âûøå â ãðóïïàõ äåòåé
ñ èíôåêöèîííûìè îñëîæíåíèÿìè (12,0±1,8), ÷åì â ãðóïïå äåòåé áåç îñëîæíåíèé
(5,7±0,6). Äàííûé áèîëîãè÷åñêèé ôåíîìåí ãîâîðèò î âîçìîæíîì êîìïåíñàòîðíîì
ìåõàíèçìå èììóííîé ñèñòåìû âî âðåìÿ èíôåêöèîííîãî îñëîæíåíèÿ – ãèïåðïðîäóêöèè
êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ íà ôîíå èõ ãèïîôóíêöèè. Òîò ôàêò, ÷òî â ãðóïïàõ äåòåé ñ
èíôåêöèîííûìè îñëîæíåíèÿìè, íåçàâèñèìî îò âûðàæåííîñòè ãðàíóëîöèòîïåíèè
âîçðàñòàåò ÷èñëî ôåíîòèïè÷åñêè íåçðåëûõ ëèìôîöèòîâ, òðåáóåò äàëüíåéøåãî
èçó÷åíèÿ, à êîëè÷åñòâî CD34-êëåòîê ìîæåò ñëóæèòü ïðîãíîñòè÷åñêèì ìàðêåðîì
èíôåêöèîííûõ îñëîæíåíèé öèòîñòàòè÷åñêîé òåðàïèè.
66
22. ÑËÓ×ÀÉ ÓÑÏÅØÍÎÉ ÈÌÌÓÍÎÑÓÏÐÅÑÑÈÂÍÎÉ
ÏÅÐÂÈ×ÍÎÃÎ ÀÌÈËÎÈÄÎÇÀ AL ÒÈÏÀ .
ÒÅÐÀÏÈÈ
Çäîðîâ À.Å., Ìÿñíèêîâ À.À.
Ðåñïóáëèêàíñêàÿ áîëüíèöà èì. Â.À. Áàðàíîâà, Ïåòðîçàâîäñêèé ãîñóäàðñòâåííûé
óíèâåðñèòåò, Ïåòðîçàâîäñê, Ðåñïóáëèêà Êàðåëèÿ.
Ïåðâè÷íûé AL àìèëîèäîç ðàññìàòðèâàåòñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ êàê ìîíîêëîíàëüíîå
çàáîëåâàíèå ñ ÿâëåíèÿìè ïëàçìîêëåòî÷íîé äèñêðàçèè è ïðîäóêöèåé ïàòîëîãè÷åñêîãî
ìîíîêëîíàëüíîãî ïàðàïðîòåèíà, èäóùåãî íà ïîñòðîåíèå àìèëîèäà. Äàííîå
ïðåäñòàâëåíèå î ïðèðîäå çàáîëåâàíèÿ ïîñëóæèëî îñíîâàíèåì äëÿ ïðèìåíåíèÿ
èììóíîñóïðåññèâíîé õèìèîòåðàïèè, êàê îñíîâíîãî âèäà ëå÷åíèÿ, ïîçâîëÿþùåãî
âëèÿòü íà êà÷åñòâî æèçíè è ïðîãíîç ïðè AL àìèëîèäîçå.
Áîëüíîé À., 1941 ã.ð., íàáëþäàåòñÿ ãåìàòîëîãîì Ðåñïóáëèêàíñêîé áîëüíèöû (ã.
Ïåòðîçàâîäñê, Ðåñïóáëèêà Êàðåëèÿ, Ðîññèÿ) ñ îêòÿáðÿ 2001 ã. Ïåðâè÷íûé àìèëîèäîç
AL òèïà áûë äèàãíîñòèðîâàí íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêèõ (ïðîãðåññèðóþùåå
ïîõóäàíèå, êàðäèîìåãàëèÿ, ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü III ôóíêöèîíàëüíîãî êëàññà,
ãåïàòîìåãàëèÿ, ñåíñîðíàÿ ïåðèôåðè÷åñêàÿ è àâòîíîìíàÿ ïîëèíåéðîïàòèÿ, ïî÷å÷íàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü), ìîðôîëîãè÷åñêèõ (ïðè áèîïñèè ïå÷åíè âûÿâëåíû îòëîæåíèÿ
àìèëîèäà ïî õîäó ñèíóñîèäîâ è â ñòåíêàõ ìåëêèõ ñîñóäîâ, ïðîÿâëÿþùèå ñâîéñòâî
äâîéíîãî ëó÷åïðåëîìëåíèÿ â ïîëÿðèçîâàííîì ñâåòå) è ãèñòîõèìè÷åñêèõ (ñîõðàíåíèå
êîíãîôèëèè ïîñëå îáðàáîòêè ïðåïàðàòîâ ðàñòâîðîì ùåëî÷íîãî ãóàíèäèíà) äàííûõ.
Ñ íîÿáðÿ 2001 ã ïîëó÷àåò êóðñû õèìèîòåðàïèè ïî ñõåìå “ìåëôàëàí – ïðåäíèçîëîí”
(ìåëôàëàí â ñóòî÷íîé äîçå 10 ìã â òå÷åíèå 7 äíåé è ïðåäíèçîëîí â ñóòî÷íîé äîçå 60
ìã â òå÷åíèå 7 äíåé). Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè áûëî ïðîâåäåíî âñåãî 10 öèêëîâ ÏÕÒ
ñ èíòåðâàëîì 40 äíåé. Îòìå÷åí îò÷åòëèâûé îòâåò íà ïðîâîäèìóþ òåðàïèþ
(ñóùåñòâåííîå óëó÷øåíèå îáùåãî ñàìî÷óâñòâèÿ, êîìïåíñèðîâàíû ÿâëåíèÿ ñåðäå÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè, èñ÷åçëè ïðîÿâëåíèÿ ïîëèíåéðîïàòèè, íå íàðàñòàåò ïî÷å÷íàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü). Îáúåêòèâíî ïî äàííûì ÓÇÈ îòìå÷åíî óìåíüøåíèå ðàçìåðîâ
ïå÷åíè, óìåíüøåíèå òîëùèíû ñòåíêè ëåâîãî æåëóäî÷êà, ñòàáèëèçàöèÿ óðîâíÿ
àçîòèñòûõ øëàêîâ. Ó÷èòûâàÿ òîò ôàêò, ÷òî â ñëó÷àå íàëè÷èÿ ó áîëüíîãî â ìîìåíò
äèàãíîñòèêè àìèëîèäîçà ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñðåäíÿÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü
æèçíè ñîñòàâëÿåò ëèøü 6 ìåñÿöåâ, äîñòèæåíèå ó äàííîãî áîëüíîãî ñòîéêîãî
êëèíè÷åñêîãî óëó÷øåíèÿ â òå÷åíèå 21 ìåñÿöà îòðàæàåò ýôôåêòèâíîñòü ïðîâîäèìîé
òåðàïèè.
Äàííûé ñëó÷àé èëëþñòðèðóåò ðîëü èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè êàê åäèíñòâåííîãî
ýôôåêòèâíîãî ìåòîäà ëå÷åíèÿ ïåðâè÷íîãî àìèëîèäîçà.
67