Кожа как эндокринный орган Часть 1. Стероидные гормоны

10
Научные исследования
Кожа как эндокринный орган
Часть 1. Стероидные гормоны, кортикостероиды, катехоламины
Алиса Шарова
[email protected]
Об авторе:
кандидат медицинских наук, врач-дерматокосметолог, трихолог, эндокринолог.
Выпускница Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова, факультета научных и научнопедагогических кадров. Автор более 40 публикации в области эндокринологии, косметологии.
Сфера профессиональных интересов: эндокринология кожи, медицина антистарения.
влияние. В частности, при старении, когда функция полоКожа является сложно организованным органом, отграничивающим агрессивную внешнюю среду от внувых желез угасает, кожа становится важным источником
тренней среды организма. Ее нормальное функционирополовых гормонов и ИРФ-связывающих белков.
вание зависит от слаженной работы всех
регулирующих систем, объединенных в
единую нейро-иммунно-эндокринную сиКожа — не только мишень для гормонов, но и место
стему кожи.
синтеза многих из них. Нормальное функционирование
Трудно назвать такой гормон, который
в той или иной степени не влиял бы на
и состояние кожи зависит от слаженной работы всех
физиологические процессы, происходярегулирующих систем, объединенных в единую нейрощие в коже. Однако не следует забывать,
что кожа является не только мишенью для
иммунно-эндокринную систему кожи.
гормонов, но и местом синтеза многих из
них, выступая активной частью единой эндокринной системы организма [1].
Половые стероидные гормоны
Так, в коже происходят важные этапы метаболических
превращений целого ряда гормонов, например конверсия тестостерона (Тс) в дигидротестостерон (ДГТ); аромаКожа синтезирует значимые количества половых гортизация андрогенов в эстрогены; превращение тироксимонов, действующих по аутокринному или паракриннона (Т4) в трийодтиронин (Т3).
му механизму*. Синтез и метаболизм половых стероидов,
Клетки кожи продуцируют инсулиноподобный ростоучаствующих в автономной регуляции работы клеточных
вой фактор-1 (ИРФ-1) и ИРФ-связывающие белки, дериструктур кожи, зависят от местных потребностей [4, 5].
ваты проопиомеланокортина, катехоламины, способны
Различные типы клеток кожи обладают разной стесинтезировать из холестерина стероидные гормоны и
пенью синтетической активности, но главными местами
витамин D, из поступающих с пищей каротиноидов — ресинтеза андрогенов и эстрогенов в коже являются клетки
тиноиды и из жирных кислот — эйкозаноиды (рис. 1) [2].
сальных и потовых желез.
С точки зрения дерматоэндокринологии, кожа — это
не просто «приемник» биохимических сигналов, но и организованное сообщество, в котором клетки и органеллы
получают и координируют молекулярные сигналы от
* Ранее считали, что гормоны влияют только на клетки-мишени, удаленные от
огромного количества удаленно расположенных источэндокринных желез (эндокринный механизм действия гормонов). Сейчас известников, своих соседей и самих себя [3].
но, что гормоны могут действовать на соседние клетки продуцирующего их органа
(паракринный механизм) и даже на клетки, которые их вырабатывают (аутокринНаконец, человеческая кожа синтезирует и выделяет
ный механизм). Резистентными к гормону могут быть любая из клеток-мишеней
в систему циркуляции гормоны, оказывающие системное
или все эти клетки. — Прим. ред.
Косметика & медицина 6/2008
А. Шарова. Кожа как эндокринный орган
11
Рис. 1. Синтез гормонов в коже
КТ-РГ — кортикотропин-релизинг гормон; АКТГ — адренокортикотропный гормон; α-МСГ — α-меланоцитстимулирующий гормон; ПТРК — полностьютранс-ретиноевая кислота; ИФР-1 и 2 — инсулиноподобный фактор роста 1 и 2; ИФРСБ-3 — ИФР-связывающий белок 3.
Конверсия андрогена в эстрогены происходит в
фибробластах дермы, которые экспрессируют цитохром Р450 19-го семейства (ароматазы), а инактивация
андрогенов путем их превращения в андростерон или
3α-андростандиол — в кератиноцитах, активно синтезирующих фермент 3α-гидроксистероиддегидрогеназу
[14].
В противоположность этому пути метаболизма стероидов в коже, конверсия надпочечникового ДГЭАсульфата, поступающего в кожу из системы кровотока,
в ДГЭА происходит в клетках сосочков дермы и моноцитах, обладающих стероидсульфатазной активностью
[10, 11, 15].
Таким образом, кожа — это стероидпродуцирующий
орган, и различные типы клеток выполняют разную роль
в синтезе андрогенов, их инактивации и поддержании
баланса между андрогенами и эстрогенами [9]. Скорость
синтеза каждого полового стероидного гормона зависит
от уровня экспрессии специфических андроген- и эстрогенсинтезирующих ферментов в каждом типе клеток. Активация половых стероидов в коже человека происходит
внутриклеточно, поэтому они оказывают свое действие,
не выходя в межклеточное пространство и в общую систему циркуляции (аутокринный механизм) [4]. Что касается надпочечниковых андрогенов, то они могут активироваться в коже только в патологических условиях — в
присутствии клеток, участвующих в развитии воспалительной реакции.
Научные исследования
Кожа, в особенности сальные железы, способна синтезировать из двухуглеродных молекул холестерин [6, 7],
который затем идет на построение липидного барьера
рогового слоя, продукцию кожного сала и синтез стероидных гормонов [8]. Человеческие себоциты и кератиноциты экспрессируют строидогенный регуляторный
белок, необходимый для переноса молекул холестерина
с наружной на внутреннюю мембрану митохондрий и
инициации стероидогенеза (рис. 2).
В этих клетках также экспрессируется боковая цепочка цитохрома P450scc, катализирующего конверсию
холестерина в прегненолон, небольшое количество цитохрома Р450с17, необходимого для синтеза кортизола и
дегидроэпиандростерона (ДГЭА), и стероидогенный фактор 1, обеспечивающий указанные реакции [9].
ДГЭА затем может быть конвертирован в себоцитах, потовых железах и клетках дермальных сосочков в андростендион и тканевой тестостерон, поскольку эти клетки экспрессируют 3β-гидроксистероиддегидрогеназу-Δ5-4-изомеразу
[10, 11].
Превращение тестостерона в ДГТ катализируется
5α-ДГТ (5α-дигидрогеназой) 1-го типа, которая экспрессируется всеми клетками кожи, но особенно широко
представлена в себоцитах. Фибробласты и клетки сосочков дермы также экспрессируют 5α-ДГТ 2-го типа [12,
13]. Себоциты способны регулировать баланс между тестостероном и андростендионом благодаря экспрессии
17β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 и 3-го изотипов.
12
Научные исследования
Андрогены
Как показывают данные последних исследований, в
себоцитах происходит синтез тестостерона из его надпочечниковых предшественников и его дезактивация (за
счет ароматизации), в то время как кератиноциты в большей степени отвечают за деградацию андрогенов [5].
В адипоцитах и фибробластах кожи при участии ароматазы происходит превращение тестостерона в эстрадиол.
Роль в коже
Большая часть андрогенов синтезируется в коже из
надпочечниковых предшественников — ДГЭА и андростендиона. Андрогены в значительной степени регулируют многие функции кожи, например
формирование, дифференцировку и
Кожа — это стероидпродуцирующий орган, и различные
функциональную активность сальных
желез, цикличность роста волос, подтипы клеток выполняют разную роль в синтезе половых
держание гомеостаза эпидермального
гормонов, их инактивации и поддержании баланса между
барьера и процессы репарации кожи.
Особенности кожного
метаболизма
андрогенами и эстрогенами. Метаболизм каждого полового
стероидного гормона зависит от уровня экспрессии специфических ферментов в клетках каждого типа.
Кератиноциты, а также эпителиоциты
сальные и потовые железы имеют широкие возможности
для синтеза и метаболизма андрогенов в коже (рис. 2) [16].
Существует пять основных ферментов, участвующих в активации и дезактивации андрогенов в коже [17].
ДГЭА и андростендион сначала превращаются в тестостерон, а затем с помощью внутриклеточного фермента
5α-редуктазы — в 5α-ДГТ. В человеческой коже ферментом, трансформирующим ДГЭА в андростендион, является 3β-гироксистероиддегидрогеназа 1-го типа (3β-ГСД
1-го типа). Конверсия андростендиона в тестостерон катализируется 17β-ГСД 5-го типа. Все эпидермальные клетки и клетки сальных желез экспрессируют этот фермент,
который также содержится в высоких концентрациях в
клетках волосяных фолликулов [4]. Таким образом, кожа
является значимым источником циркулирующего тестостерона [18] и 5α-ДГТ, что приобретает особое значение
по мере старения организма, когда синтетическая активность половых желез угасает.
В себоцитах и кератиноцитах имеет место и обратная
конверсия тестостерона в андростендион с помощью 17βГСД с последующим его превращением в 5α-андростандион
с помощью 5α-редуктазы.
Механизм действия
Андрогеновые рецепторы (АР) локализованы в большинстве кератиноцитов эпидермиса. В дермальном слое
АР определяются примерно в 10 % фибробластов. В сальных железах АР имеются и на базальных клетках, и на
зрелых себоцитах. В волосяных фолликулах их экспрессия ограничена клетками дермальных сосочков. В эккриновых потовых железах только небольшое количество
секреторных клеток экспрессируют АР [19]. Изменения
активности ферментов, участвующих в метаболизме андрогенов, и/или АР имеют большое значение в патогенезе некоторых патологических состояний — акне, себореи,
гирсутизма и андрогенетической алопеции.
Эстрогены
Роль в коже
Эстрогены определяют процессы старения кожи, пигментацию, рост волос, продукцию кожного сала и рост
Рис. 2. Стероидогенез в коже человека. Полный путь синтеза половых гормонов из холестерина
StAR — стероидогенный острый регуляторный белок; P450scc — цитохром Р450, отщепляющий боковую цепь; 5α-ДГТ — 5α-дигидротестостерон
Косметика & медицина 6/2008
13
А. Шарова. Кожа как эндокринный орган
опухолевых клеток. Они оказывают воздействие на клетки кожи через те же молекулярные пути, что и в других
нерепродуктивных тканях. Связываясь внутриклеточными и поверхностными рецепторами, эстрогены активируют вторичные пути передачи внутриклеточного сигнала.
У женщин аутокринный синтез эстрогенов в периферических тканях составляет около 75 % до менопаузы, приближаясь к 100 % после наступления менопаузы, не считая
небольшого количества, синтезируемого из овариального
и/или надпочечникового тестостерона и андростендиона
[4]. Таким образом, у постменопаузальных женщин практически все активные половые стероиды производятся в
тканях-мишенях по аутокринному механизму.
Эстрогены оказывают влияние на многие свойства
кожи, такие как ее эластичность [20], влагоудерживающая
способность [21], пигментация [22] и васкуляризация [23].
Эстрогены предупреждают старение кожи, влияя на ее
толщину, формирование морщин и увлажненность [24]. К
эстрогенам чувствительны не только собственно кожа, но
и ее придатки, такие как волосяные фолликулы [25].
Особенности кожного метаболизма
Как и другие стероидные гормоны, эстрогены de novo
являются производными холестерина. В качестве последнего субстрата в цепи синтеза эстрогенов выступают андрогены. Этот процесс превращения андрогенов
в эстрогены требует присутствия фермента цитохрома
Р450 ароматазы (CYP21A1).
Механизм действия
Прогестерон
Прогестины, в отличие от эстрогенов, оказывает незначительное влияние на физиологию кожи. В настоя-
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА)
Роль в коже
ДГЭА влияет на физиологические процессы кожи. Так,
показано, что ДГЭА увеличивает содержание коллагена в
дерме и нормализует баланс между протеолитическими
и антипротеолитическими факторами. В настоящее время уровень ДГЭА в сыворотке крови считается одним из
гормональных маркеров «здорового» старения, так как он
связан с процессами инволютивных возрастных изменений кожи, участвуя в регуляции и деградации внеклеточных матриксных белков [26].
Особенности кожного метаболизма
Большая часть ДГЭА в организме синтезируется надпочечниками. Этот гормон выступает субстратом для синтеза эстрогенов и андрогенов, хотя и сам обладает слабыми андрогенными свойствами.
У постменопаузальных женщин все половые стероиды в коже синтезируются в основном из ДГЭА. Начиная
с 30-летнего возраста секреция этого предшественника
половых стероидов надпочечниками стремительно снижается, составляя к 60 годам всего лишь 50 % от максимального уровня [4].
Как уже указывалось выше, в коже имеются ферменты
для конверсии циркулирующих ДГЭА и ДГЭА-сульфата в
активные андрогены и эстрогены [27, 28].
Механизм действия
В исследовании Shin и соавт. (2005) было показано,
что ДГЭА может повышать синтез проколлагена и угнетать деградацию коллагена, снижая синтез матриксных
металлопротеиназ, и повышая продукцию тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ дермальными
фибробластами. ДГЭА предотвращает фотоповреждение
кожи вследствие угнетения активности фактора транскрипции АР-1 — ключевого регулятора активности матриксных металлопротеиназ [29].
В ряде работ было показано, что ДГЭА стимулирует
процессы заживления кожи. Вероятнее всего, это действие опосредовано образующимися в результате ароматизации ДГЭА эстрогенами [27]. Однако некоторые исследования in vitro свидетельствуют о существовании и
прямого ингибирующего влияния ДГЭА на экспрессию
мРНК провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ингибитора
миграции макрофагов (МИФ) и фактора некроза опухоли
α (ФНОα) макрофагами кожи [30, 31].
Научные исследования
Классический механизм действия эстрогенов заключается в их фиксации клеточными рецепторами. Существует два типа эстрогеновых рецепторов (ЭР) в коже.
ЭРα мало экспрессируются в коже, их находят только в
себоцитах. Напротив, ЭРβ широко распространены и присутствуют практически во всех клетках кожи [19].
После фиксации эстрогенов рецепторами происходит
их димеризация и связывание со специфическими, так
называемыми эстроген-зависимыми элементами (ЭЗЭ),
локализованными в промотерах генов-мишеней. Однако
ЭР могут регулировать генную экспрессию и без непосредственного связывания с ДНК — через белок-белковое
взаимодействие с другими ДНК-связывающими факторами транскрипции. Такими промотерами в коже являются
ИРФ-1, коллагеназа, ЭФР, циклин Д1 и некоторые другие.
Около 1/3 человеческих генов, регулирующихся ЭР, не содержат ЭЗЭ.
Таким образом, эстрогеновые рецепторы регулируют
синтетическую активность клеток двумя путями:
P напрямую — путем прямого связывания с ДНК внутри
ядра после активации лигандом;
P опосредованно — через связывание с другими факторами транскрипции (негеномное воздействие).
щий момент доказана только их роль в регуляции продукции кожного сала.
В коже прогестероновые рецепторы экспрессируются в ядрах некоторых кератиноцитов и себоцитов. Кроме
того, ядерную локализацию рецепторов к прогестерону
определяют в клетках дермальных сосочков волосяных
фолликулов и эккриновых потовых желез [19], однако
роль прогестерона в регуляции физиологии этих клеток
пока не ясна.
14
Научные исследования
Кортикостероиды
В коже «активны» не только половые стероидные, но
и кортикостероидные гормоны [32]. Свидетельство тому —
медицинские препараты на основе синтетических аналогов
глюкокортикоидов, которые подвергаются в коже биотрансформации.
Так, было показано, что предникарбат — негалогенированный кортикостероид (двойной эфир преднизолона), используемый для лечения воспалительных
заболеваний кожи, таких как атопический дерматит,
гидролизуется эпидермальными кератиноцитами до
моноэфира преднизолона 17-этилкарбоната, который
затем неферментативно трансформируется в преднизолона 21-этилкарбонат. Этот метаболит, в свою очередь,
ферментативно расщепляется с образованием преднизолона (дегидрированный аналог кортизола) — основного продукта биотрансформации кортикостероидов.
Фибробласты, по сравнению с кератиноцитами, в этом
плане проявляют меньшую ферментативную «активность» [32]. Предникарбат, преднизолона 17-этилкарбонат
и преднизолона 21-этилкарбонат могут метаболизироваться фибробластами только путем гидролиза с образованием мелких фрагментов.
Вероятно, именно эпидермальные кератиноциты отвечают в коже за конверсию активных кортикостероидов
в менее активные, в то время как фибробласты только в
незначительной степени участвуют в метаболизме стероидов.
Катехоламины
Установлено, что кератиноциты синтезируют норадреналин и адреналин [33] из L-тирозина (рис. 3), который, в свою очередь, образуется из L-фенилаланина при
участии фенилаланингидроксилазы.
Уровень катехоламинов в молодых недифференцированных кератиноцитах выше, чем в более зрелых. Катехоламины необходимы для активации β2-адренорецепторов,
в результате чего стимулируется приток ионов кальция из
внеклеточного пространства внутрь клетки (кальций, как
известно, является важнейшим регуляторным сигналом,
запускающим многие внутриклеточные биохимические
реакции. — Прим.ред.).
В дифференцированных кератиноцитах активность
всех ферментов, вовлеченных в биосинтез адреналина,
снижается, что приводит к уменьшению количества этого
гормона и экспрессии β2-адренорецепторов.
Эти данные дают возможность предположить, что
существует некоторая зависимость между биосинтезом
катехоламинов, активностью адренорецепторов и потоками кальция, с одной стороны, и дифференцировкой
кератиноцитов, с другой.
Вторая, заключительная часть обзора будет опубликована в журнале «Косметика и медицина» 1/2009. В ней
будут рассмотрены другие гормоны и гормоноподобные
вещества, активные в коже, а также приведены данные,
касающиеся влияния ряда популярных эстетических про-
Рис. 3. Синтез катехоламинов в коже
цедур (в том числе (мезотерапии, липосакции и др.) на гормональный статус кожи.
Литература
1. Cao T., Tsai S.Y., O’Malley B.W., Wang X.J., Roop D.R. The epidermis as
a bioreactor: topically regulated cutaneous delivery into the circulation. Hum Gene Ther 2002; 13: 1075-108.
2. Zouboulis CC. Human skin: an independent peripheral endocrine organ. Horm Res 2000; 54(5-6): 230-42.
3. Labrie F., Luu-The V., Labrie C., Pelletier G., El-Alfy M. Intracrinology
and the skin. Horm Res 2000; 54(5-6): 218-229.
4. Labrie F., Luu-The V., Bélanger A., Lin S.X., et al. Is dehydroepiandros-
Косметика & медицина 6/2008
А. Шарова. Кожа как эндокринный орган
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
terone a hormone? J Endocrinol 2005; 187(2): 169-196.
Fritsch M., Orfanos C.E., Zouboulis C.C. Sebocytes are the key regulators of androgen homeostasis in human skin. J Invest Dermatol 2001;
116(5): 793-800.
Proksch E., Feingold K.R., Elias P.M., Epidermal HMG CoA reductase
activity in essential fatty acid deficiency: Barrier requirements rather
than eicosanoid generation regulate cholesterol synthesis. J Invest
Dermatol 1992; 99: 216-220.
Cassidy D.M., Lee C.M., Laker M.F., Kealey T. Lipogenesis in isolated
human sebaceous glands. FEBS Lett 1986; 200: 173-176.
Thiboutot D., Jabara S., McAllister J.M., et al, Human skin is a steroidogenic tissue: steroidogenic enzymes and cofactors are expressed in
epidermis, normal sebocytes, and an immortalized sebocyte cell line
(SEB-1). J Invest Dermatol 2003; 120: 905-914.
Zouboulis C.C. The human skin as a hormone target and an endocrine
gland. Hormones (Athens) 2004; 3(1): 9-26.
Hoffmann R., Rot A., Niiyama S., Billich A. Steroid sulfatase in the human hair follicle concentrates in the dermal papilla. J Invest Dermatol
2001; 117: 1342-1348.
Hoffmann R. Steroidogenic isoenzymes in human hair and their potential role in androgenetic alopecia. Dermatology 2003; 206: 85-95.
Lachgar S., Charveron M., Sarraute J., Mourard M., Gall Y., Bonafe J.L.
In vitro main pathways of steroid action in cultured hair follicle cells:
vascular approach. J Investig Dermatol Symp Proc 1999; 4: 290-295.
Im S., Lee E.S., Kim W., et al, Expression of progesterone receptor in
human keratinocytes. J Korean Med Sci 2000; 15: 647-654.
Brodie A., Inkster S., Yue W. Aromatase expression in the human
male. Mol Cell Endocrinol 2001; 178: 23-28.
Billich A., Rot A., Lam C., Schmidt J.B., Schuster I. Immunohistochemical localization of steroid sulfatase in acne lesions: Implications for
the contribution of dehydroepiandrosterone silfate to the pathogenesis of acne. Hormone Res 2000; 53: 99.
Deplewski D., Rosenfield R.L. Role of hormones in pilosebaceous unit
development. Endocrine Rev 2000; 21: 363-392.
Zouboulis C.C., Chen W.C., Thornton M.J., Qin K., Rosenfield R. Sexual
hormones in human skin. Horm Metab Res 2007; 39(2): 85-95.
Orfanos C.E., Adler Y.D., Zouboulis Ch.C. The SAHA syndrome. Horm
Res 2000; 54: 251-258.
Pelletier G., Ren L. Localization of sex steroid receptors in human
15
skin. Histol Histopathol 2004; 19(2): 629-636.
20. Pierard G.E., Letawe C., Dowlati A., Pierard-Franchimont C. Effect
of hormone replacement therapy for menopause on the mechanical
properties of skin. Am Geriatr Soc 1995; 43: 662-665.
21. Pierard-Franchimont C., Letawe C., Goffin V., Pierard G.E. Skin waterholding capacity and transdermal estrogen therapy for menopause: a
pilot study. Maturitas 1995; 22: 151.
22. Snell R.S., Turner R. Skin pigmentation in relation to menstrual cycle.
Invest Dermatol 1966; 47: 147-155.
23. Harvell J., Hussona-Saeed I., Maibach H.I. Changes in transepidermal
water loss and cutaneous blood flow during the menstrual cycle. Contact Dermatatis 1992; 275: 294-301.
24. Hall G.K., Phillips T.J. Skin and hormone therapy. Clin Obstet Gynecol
2004; 47: 437-449.
25. Thornton M.J. Oestrogen functions in skin and skin appendages. Expert Opin Ther Targets 2005; (9): 617-629.
26. Ashcroft G.S., Dodsworth J., Van Boxtel E., et al. Estrogen accelerates
cutaneous wound healing associated with an increase in TGF-beta1
levels. Nature Med 1997; 3(11): 1209-1215.
27. Schmidt M., Kreutz M., Loffler G., et al. Conversion of dehydroepiandrosterone to downstream steroid hormones in macrophages. J
Endocrinol 2000; 164: 161-169.
28. Labrie F., Belanger A., Luu-The V., et al. DHEA and the intracrine formation of androgens and estrogens in peripheral target tissues: Its
role during aging. Steroids 1998; 63: 322-328.
29. Shin M.H., Rhie G.E., Park C.H., Kim K.H., et al. Modulation of collagen
metabolism by the topical application of dehydroepiandrosterone to
human skin. J Invest Dermatol 2005; 124(2): 315-323.
30. Chen C.C., Parker C.R. Adrenal androgens and the immune system.
Semin Reproductive Med 2004; 22: 369-377.
31. Mills S.J., Ashworth J.J., Gilliver S.C., Hardman M.J., Ashcroft G.S. The
sex steroid precursor DHEA accelerates cutaneous wound healing via
the estrogen receptors. Invest Dermatol 2005; 125: 1053-1062.
32. Gysler A., Lange K., Korting H.C., Schäfer-Korting M. Prednicarbate
biotransformation in human foreskin keratinocytes and fibroblasts.
Pharm Res 1997; 14: 793-797.
33. Schallreuter K.U., Lemke K.R., Pittelkow M.R., Wood J.M., et al. Catecholamines in human keratinocyte differentiation. J Invest Dermatol
1995; 104(6): 953-957.
Научные исследования
Реклама