Терапевтические эффекты норадреналина и дофамина при
реклама
Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НОРАДРЕНАЛИНА И ДОФАМИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА В.В. Кулабухов, А.Г. Чижов, А.Н. Кудрявцев ФБГУ «Институт хирургии им. А.В.Вишневского» МЗСР РФ, Москва Проблемы профилактики, ранней диагностики, целенаправленной терапии наиболее грозного осложнения ― сепсиса, к сожалению, остаются до сих пор актуальными. Число пациентов с таким осложнением, например в США, давно перевалило за 700 000 в год. Одновременно выявлен рост числа случаев сепсиса с 82,7 на 100 тыс. населения в 1980 году до 240 случаев в 2000 году [17]. В странах Евросоюза в настоящее время количество больных с тяжёлым сепсисом на 1000 госпитализаций в ОРИТ варьирует от 79 до 295 [18-22]. Тяжелый сепсис (острая органная дисфункция, вторичная инфекция) и септический шок (тяжелый сепсис + гипотензия, не отвечающая на инфузионную терапию) составляют приблизительно 2,9% всех поступлений в стационар и 10% всех поступлений в ОРИТ, причем смертность от этих нарушений превышает 50% [17]. Европейское эпидемиологическое исследование SOAP-study, проведённое в 2006 году, показало, что среди всех пациентов отделений реанимации у 37,4% диагностировали сепсис [22]. Эпидемиологических исследований подобного масштаба и качества в России не проводилось. Вместе с тем, по имеющимся данным, у 20,2% больных с инфекцией в ОРИТ отмечалось развитие септического шока [23]. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что своевременная и адекватная интенсивная терапия, назначаемая в первые часы после развития тяжелого сепсиса и особенно, септического шока, определяет исход заболевания. Согласно руководящим принципам по лечению сепсиса SurvivingSepsisCampaign 2008 года лимитирующим фактором начала мероприятий, направленных на «возвращения к жизни» у пациента с септическим шоком является гипоперфузия. Физиологи характеризуют перфузию как количество артериальной крови, доставляемой к питаемому ей капиллярному руслу ткани, в зависимости от её метаболических потребностей. В равновесном состоянии перфузию описывают по примеру закона Ома, как частное (F) от разницы между средними артериальным (Pa) и венозным (Pv) давлениями, отнесённой к общему сосудистому сопротивлению. При этом обобщается ряд важнейших факторов, определяющих объемы регионарного и тканевого кровотока: динамические изменения сердечного выброса, объёма и вязкости циркулирующей крови, а также геометрии капиллярного русла. Малая значимость этих параметров в идеальной гемодинамической системе, перераспределяющей объём жидкости по трубчатому сосудистому руслу, многократно возрастает не только при патологии различного генеза, но даже в случае обычной для индивида физической нагрузки. С точки зрения специалиста интенсивной терапии гипоперфузия воспринимается как недостаточность объёма перфузии метаболическим потребностям ткани. При этом подчёркивается, что от равновесия этих параметров в условиях крайнего напряжения метаболических функций в период критического состояния пациента зависит успешность проводимой терапевтической тактики. Учитывая, что эффективность аэробного метаболизма клеток организма человека целиком определяется достаточностью поступающего к ним кислорода, результирующей величиной, дающей клиницисту общее представление о гипоперфузии, будет являться показатель потребления кислорода, чьё критическое снижение, выраженное через индекс потребления кислорода (менее 140 мл×мин-1/м2), как раз и характеризует несоответствие доставки кислорода к ткани её потребностям. Основным лимитирующим фактором и, в то же время, главным резервом, позволяющим в подобной ситуации компенсировать кислородный дисбаланс, является система кровообращения, обеспечивающая бесперебойный кислородный поток и способствующая его увеличению в критической ситуации за счёт избыточной работы сердечной мышцы. Развитие септического шока сопровождается выраженными нарушениями функции сердечнососудистой системы, препятствуя реализации данного компенсаторного потенциала. Основными патогенетическими механизмами при этом являются дисфункция миокарда и вазодилатация. Развиваясь параллельно в ходе симптомокомплекса септического шока, оба этих патологических феномена приводят к снижению скорости потока крови в микрососудистом русле, способствуя сладжированию форменных элементов и тромбообразованию. В зависимости от клини- 1 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология ческой ситуации первичным может являться как непосредственное повреждение миокарда со снижением функции левого желудочка при взаимодействии с эндотоксином бактериальных клеток, так и изменения сосудистого тонуса, обоб- щаемые термином вазодилатация, приводящие к уменьшению как преднагрузки вследствие гиповолемии дистрибутивного характера, так значительного падения постнагрузки по причине паралича «прекапиллярного сфинктера» (рис. 1). Вазодилатация Рисунок 1: Роль вазодилатации в системе транспорта кислорода при септическом шоке. Кроме того, в условиях септического шока теряется ауторегуляция и синхронность взаимодействия рецепторов к вазоактивным медиаторам на различных участках сосудистого русла: относительный дефицит катехоламинов и энергетическая зависимость кальций-фосфолипидного механизма от активности окислительновосстановительных реакций в эндотелии приводят к недостаточной α1 - адренергической стимуляции прекапиллярной артериолы на фоне гиперпродукции оксида азота и активации АТФ чувствительный калиевых каналов (K+ATP) избыточная выработка эндотелина и тромбоксана, ассоциироанная с системной воспалительной реакцией при сепсисе, поддерживает относительно высокий тонус в посткапиллярной венуле. Эти обстоятельства являются определяющими в процессе секвестрации крови на участках капиллярного русла, что является предпосылкой к выходу жидкой части крови за пределы сосудистого русла, сладжированию форменных элементов, внутрисосудистому тромбообразованию, и, в конечном счёте, прекращению кровотока в микроциркуляторном русле. В этой ситуации гипердинамическая реакция миокарда, подвергшегося токсическому воздействию инфекционных агентов, не способна обеспечить адекватный транспорт жидкости по капиллярам, как вследствие сниженной контрактильной функции левого желудочка, так и по причине уменьшения диастолического заполнения сердца при формирующейся «относительной гиповолемии» вследствие феномена «капиллярной утечки». Впервые данные патологические изменения были продемонстрированы в экспериментальных работах Mellaner и Lewis в 1963 году, которые наблюдали переход внутрикапиллярной жидкости за пределы сосудистого русла при прекращении капиллярного кровотока до 0 мл/мин/100 г. ткани на различных моделях гипотензии, в том числе и после внутривенного введения бактерий. В этих исследованиях была отмечена возможность восстановления адекватного кровотока по капиллярам при раздражении симпатических нервов (рис. 2). Вышеизложенные факторы и определяют трудности выбора лечебной стратегии септического шока. Обеспечение адекватной преднагрузки в условиях «капиллярной утечки» и относительно увеличенного конечно-диастолического объёма камер сердца вследствие систолической бивентрикулярной дисфункции за счёт только инфузионной терапии не решает поставленных задач. Подобная тактика может привести к диастолической перегрузке, снижению сердечного выброса, резким сдвигам лёгочной гемодинамики с ухудшением газообмена. 2 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология Рисунок 2. Транспорт жидкости в капиллярах (мл/мин/100 г.ткани) до и после раздражения сосудосуживающих нервов (4 имп/c).(Перемещение внутрикапиллярной жидкости за пределы сосудистого русла происходит ниже линии 0.00, после симпатической стимуляции перемещение жидкости постепенно изменяется на обратное. Одна из работ по изучению воздействия волемической терапии в период «раннего возвращения к жизни» на моделях эндотоксического септического шока указывает на значительное увеличение летальности в экспериментальной группе больных, получавшей инфузию криссталлоидных и коллоидных растворов со скоростью 20 мл/кг/час, несмотря на более быстрое восстановление целевых показателей гемодинамики. Появление такого рода исследований в течение последнего десятилетия и привело специалистов интенсивной терапии к пониманию необходимости раннего применения вазопрессорных агентов у всех пациентов с септическим шоком. Использование же катехоламинов в качестве наиболее популярных вазопрессоров обусловлено как объективными причинами патогенетического характера, связанными с их относительным дефицитом у пациентов с септическим шоком, так доступностью и колоссальным опытом применения в медицине этой группы препаратов Безусловным преимуществом данного семейства лекарственных средств является их селективное воздействие на адренергические рецепторы, известные эффекты которых определяются группой (подтипом) и локализацией в различных локусах организма. Рецепторы β1, β2 , α2 связаны с аденилатциклазной системой, и если рецепторы группы β активируют аденилатцикла- зу, увеличивая частоту и силу сокращений сердечной мышцы или расслабляя гладкомышечную мускулатуру бронхов, то при воздействии на α2 адренорецепторы аденилациклаза ингибируется, что приводит, например, к торможению выделения норадреналина в синаптическую щель. Данные эффекты α2-адренорецепторов используются при лечении артериальной гипертензии селектиными α2-адреномиметиками. Активация α1адренорецепторов приводит к изменению внутриклеточной концентрации кальция и к изменению метаболизма фосфатидилинозитида, что обусловливает преимущественно сосудосуживающие реакции при взаимодействие данных рецепторов с соответствующими лигандами. Другие известные механизмы действия катехоламинов связаны с регуляцией углеводного и липидного обменов, изменением тонуса гладкомышечной мускулатуры кишечника, мочевого пузыря, бронхов. В ситуации септического шока близкий к идеальному химический агент из семейства катехоламинов должен содержать Gq и Gs субъединицы, способные осуществлять взаимодействия с α1 и β рецепторами. При рассмотрении всей группы данных лекарственных средств необходимо понимать, что подобными свойствами обладают преимущественно три препарата – адреналин, норадреналин, дофамин (рис. 3). 3 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология Рисунок 3. Влияние катехоламинов на сердечно-сосудистую систему. Как видно из представленной на рисунке схемы, равновесным влиянием на обе группы адренорецепторов обладает адреналин. Он является финальной точкой биосинтеза адренергических нейропептидов из аминокислоты тирозин в мозговом слое надпочечников, где норадреналин и дофамин являются лишь промежуточными продуктами, но эффективность действия адреналина на β- адренорецепторы, в условиях септического шока сопровождается усилением степени несоответствия между доставкой и потреблением кислорода, прежде всего за счёт его хронотропного эффекта и ростом потребления кислорода кардиомиоцитами, а разнонаправленные α эффекты приводят к усилению дисбаланса прекапиллярных сфинктеров в сосудах кожи и паренхиматозных органов, приводя к феномену обкрадывания спланхнического кровотока за счёт усиленной работы артериовенозных шунтов. Дофамин в течение долгого времени использовался в качестве вазопрессорного агента первой линии при септическом шоке. Уникальность соединения состоит в преобладающе β- или α1эффекте в зависимости от дозы (5–10 мкг/кг/мин или более 10 мкг/кг/мин) соответственно. В связи с этими особенностями препарата является то, что его выраженное вазоконстрикторное действие достигается через дозировки, обладающие как инотропной, так и хронотропной активностью, что связано с высокой степенью аритмогенности препарата. Норадреналин представляет собой эндогенный предшественник адреналина, и до 80% его синтеза происходит на уровне пресинаптической мембраны адренергических нервных окончаний. Механизм действия его реализуется, в основном, через активацию α1- адренорецепторов на поверхности клеток в периферических артериолах. В результате активируется фосфолипаза С, приводящая к превращению фосфатидилинозитола в инозитол-трифосфат-3, который стимулирует повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме активированных клеток. Повышение внутриклеточной концентрации кальция приводит к возникновению актин-миозиновых мостиков и сокращению мышц сосудистых сфинктеров. Обладая весьма умеренной эффективностью в отношении β-адренергической стимуляции, тем не менее, норадреналин оказывает значительное действие на величину ударного объёма. Данный феномен связан с повышением преднагрузки правых отделов сердца в результате увеличения венозного возврата за счёт повышения тонуса ёмкостных сосудов, сопряженным с умеренным инотропным эффектом βадренергической стимуляции на фоне применения норадреналина. Увеличение преднагрузки сопровождается снижением частоты сердечных сокращений из-за воздействия на барорецепторы правого предсердия, что приводит к увеличению времени диастолического растяжения миокарда, рефлекторному усилению сердечных сокращений, увеличению объёма коронарного кровотока. Таким образом, результирующее повышение ударного объёма является кумулятивным и не приводит к значительному росту давления в правом предсердии. Подобные эффекты формируют достаточный перфузионный градиент давления 4 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология между системным артериальным, обеспеченным повышением периферического сосудистого тонуса, и давлением в правом предсердии (рис. 4), не оказывая заметного влияния на уровень потребления кислорода сердечной мышцей. Данный механизм обусловливает также увеличение компляйнса сердечной мышцы, что позволяет повысить эффективность инфузионной терапии в отношении компенсации относительной гиповолемии у пациентов, ранее резистентных к проводимой волемической нагрузке. В результате столь значительного усиления кровотока по капиллярному руслу на фоне применения норадреналина были получены экспериментальные данные о приросте почечной гломерулярной фильтрации, что заставило говорить об органопротективном действии препарата при септическом шоке вопреки бытовавшим ранее взглядам о совершенно противоположных эффектах этого нейропептида (рис. 4). Рисунок 4. Полученные экспериментально кривые эффектов норадреналина (NE) в отношении среднего артериального давления (Pms), давления в правом предсердии (Pra), сердечного выброса (венозного возврата). Такие свойства определяют норадреналин как уникальный адренергический агент в фармакотерапии септического шока. С целью обобщения собственного опыта применения вазопрессоров при септическом шоке в условиях отделения реанимации многопрофильного хирургического стационара, нами было проведено продольное обсервационное ретроспективное исследование сравнительной эффективности двух вазопрессорных агентов семейства катехоламинов — дофамина и норадреналина. В ходе исследования были проанализированы истории болезни пациентов с хирургическим сепсисом, септическим шоком, поступивших в отделение реанимации в период с декабря 2009 по ноябрь 2011 года. Критерием включения в исследование служило наличие у пациентов септического шока в соответствии с позициями «SurvivingSepsisCampaign: 2008», в комплексной терапии которого применялиисследуемые α1адреномиметики. Разделение пациентов на группы, dof -получавшие дофамин (находились на стационарном лечении в 2009-2010 годах) и nor –получавшие норадре- налин (пациенты, поступившие в стационар с 2010 года, когда препарат стал доступен к применению в России) проведено с учётом временного фактора. Критериями исключения были–агональное состояние больного при поступлении, неконтролируемое наружное или внутреннее кровотечение; использование более одного вазопрессорного агента, переход в ходе терапии от одного препарата к другому по каким-либо причинам. Цель исследования. Сравнение терапевтических эффектов норадреналина и дофамина при лечении септического шока у пациентов с хирургическим сепсисом. Материалы и методы исследования. Поступление пациентов, включенных в исследование, в отделение реанимации для проведения интенсивной терапии было обусловлено их тяжелым состоянием. На момент начала мониторного наблюдения у всех больных имелись клинико-лабораторные показатели, соответствующие расширенным критериям диагноза «сепсис» в соответствии с позициями «SurvivingSepsisCampaign:InternationalGuidelinesforManagementof- 5 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология SevereSepsisandSepticShock: 2008» и VII конференции РАСХИ (ноябрь 2008 г.). Все, участвующие в исследовании, получали необходимую терапию, основными составляющими которой были – инфузионная и трансфузионная терапия, искусственная вентиляция легких, парентеральное питание. Назначение антибактериальных препаратов рассматривалось в качестве неотложной меры, проводилось по деэскалационной схеме в течение первых 60 минут пребывания в отделении. Вазопрессорный агент назначался с учётом рекомендаций вышеобозначенных руководящих принципов по терапии септического шока при неэффективности волемической нагрузки. Все пациенты, 27 человек (7 женщин, 20 мужчин, средний возраст 57±15 лет), соответствующие критериям включения и исключения, были разделены на две группы в зависимости от полученного вазоконстрикторного агента. В первой группе (dof ― 14 человек) пациентам проводили непрерывную внутривенную инфузию дофамина в средней дозе 13,3 ± 6,2 мкг/кг/мин, по крайней мере, в течение 85,2±6,3 часов от момента поступления больного в отделение реанимации. У пациентов второй группы (nor -13 человек) в качестве вазопрессорного агента использовали норадреналин, в средней дозе 2,3±0,8 мкг/кг/мин, в течение 78,8±4,7 часов от момента подключения пациента к мониторному комплексу. Больным проводилось всестороннее клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с регистрацией клинических, биохимических показателей крови, гемостазиограммы; определением кислотно-основных показателей, газового состава артериальной и венозной крови. Влияние на гемодинамику исследовали при проведении инвазивного мониторинга с непрерывной регистрацией сердечного выброса на основе анализа пульсовой волны, в том числе с предшествующей калибровкой термодилюцией и определением волемического статуса (глобальный конечно-диастолический объем (ГКДО); внесосудистой воды легких (ВСВЛ)), общего периферического сопротивления сосудов. Катетеризацию лёгочной артерии с целью контроля давления заклинивая лёгочных капилляров (ДЗЛК), измерения показателей давления лёгочной артерии, проведения пульмональной и транспульмональной термодилюции проводили по стандартной методике. Измерения совершали на мониторном комплексе PiCCOplus и VolEF (Pulson).Оценку состояния системы транспорта кислорода осуществляли на основании показателей IVO2 и SvO2. Суррогатными критериями эффективности проводимой терапии являлись показатели стабилизации параметров гемодинамики и кислородо-транспортной функции, оцениваемые на момент подключения пациента к монитору, через 12, 18 и 72 часа от начала терапии. Прямым критерием эффективности являлся уровень 28 дневной летальности. Завершение терапии проводилось по стабилизации состояния пациента при отсутствии признаков прогрессирования септического шока и при соответствии уровня доставки кислорода метаболическим потребностям организма. Статистическая обработка. Для регистрации полученных данных использовали базу данных MicrosoftAccess. Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, США). Полученные данные представлены методами непараметрической статистики с использованием критерия серий Вальда-Вольфовица. Результаты исследования У пациентов в обеих исследуемых группах на момент исследования диагностирован септический шок со снижением среднего артериального давления (САД) ниже 60 мм рт.ст, умеренной синусовой тахикардией, снижением показателей индекса системного сосудистого сопротивления менее 2000 дин х сек х см-5/м2. У больных отмечали критически низкие уровни индекса потребления кислорода на фоне значительного снижения его доставки, свидетельствующее о выраженных нарушениях тканевой перфузии и угрозе гипоксического повреждения клеток. Существенных статистических различий в оцениваемых параметрах отмечено не было. К 12 часам наблюдения на фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп показатели среднего артериального давления превышали целевые параметры. В группе норадреналина индекс общего периферического сопротивления был достоверно выше, чем у больных, получавших дофамин. Индексы доставки и потребления кислорода значительно повысились на этом фоне, приближаясь к субнормальным значениям как по отношению к исходным значениям, так и по отношению к показателям в группе сравнения. Также в данной группе было отмечено увеличение частоты сердечных сокращений, незначимое по отношению с уровнями у пациентов, получавших дофамин (Диаграммы 1-3). 6 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология Диаграмма 1. Динамика показателей среднего артериального давления у пациентов Диаграмма 2. Динамика изменений общего периферического сопротивления сосудов у пациентов Диаграмма 3. Частота сердечных сокращений у пациентов 7 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология Диаграмма 4. Динамика изменений сердечного индекса Диаграмма 5. Показатели индекса доставки кислорода Диаграмма 6. Показатели индекса потребления кислорода 8 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология Таблица 1 Клинико-лабораторные эффекты применения норадреналина и дофамина в исследуемых группах nor dof этап Средние значения 0 часов показатели 12 часов Z adjstd 58,333 51,667 -3,33393 0,000856 ЧСС, в мин 98,333 90,667 -3,33393 3,137389 2,703 3,082 -1,76160 1,565055 1597,000 1093,667 -4,12010 3,923556 2 243,687 276,763 -3,72701 3,530472 VO2i мл/мин/м2 67,673 70,768 -2,94085 2,744305 САД, мм.рт.ст 85,500 85,000 -3,72701 3,530472 111,000 98,667 -4,51318 4,316639 3,145 3,138 -2,94085 2,744305 3054,000 2504,000 -3,33393 3,137389 371,900 272,678 -3,33393 3,137389 127,703 96,070 -3,33393 3,137389 Ci, л/мин/м 2 SVRI, -5 2 динхсекхсм /м ЧСС, в мин Ci, л/мин/м2 SVRI, динхсекхсм-5/м2 DO2iмл/мин/м2 VO2i мл/мин/м2 18 часов Z САД, мм.рт.ст DO2i мл/мин/м САД, мм.рт.ст 82,000 78,500 -3,72701 3,530472 ЧСС, в мин 86,000 110,400 -3,72701 3,530472 Ci, л/мин/м2 3,513 2,724 -4,12010 3,923556 1738,500 1954,000 -3,33393 3,137389 501,300 254,472 -4,90626 4,709722 206,720 95,922 -4,90626 4,709722 SVRI, динхсекхсм-5/м2 DO2iмл/мин/м2 VO2i мл/мин/м2 72 часа Средние значения САД, мм.рт.ст 76,077 74,000 -3,72701 3,530472 ЧСС, в мин 91,692 113,667 -4,12010 3,923556 Ci, л/мин/м2 3,564 3,980 -3,33393 3,137389 1981,000 2309,200 -4,90626 4,709722 457,783 405,437 -3,72701 3,530472 133,754 174,439 -3,33393 3,137389 SVRI, динхсекхсм-5/м2 DO2iмл/мин/м2 VO2i мл/мин/м2 К 18 часам наблюдения у пациентов, получавших норадреналин, отмечали статистически достоверное в отношении группы сравнения повышение сердечного индекса. Рост этого показателя сопровождался нормализацией уровня частоты сердечных сокращений, что косвенно свидетельствовало о возможной реализации механизма увеличения венозного возврата за счёт повышения тонуса ёмкостных сосудов на фоне применения норадреналина. Уменьшение частоты сердечных сокращений, скорее всего, носило рефлекторный характер, и было связано с воздействием на барорецепторы правого предсердия на фоне увеличившейся преднагрузки. На фоне значительного роста производительности сердца отмечалась и нормали зация интегральных показателей кислородотранспортной функции, достигавших значений здорового человека. В группе сравнения же определялось некоторое уменьшение как показателей сердечного индекса, так и показателей индекса общего периферического сопротивления сосудов. Данные обстоятельства мы связывали с необходимостью поддержания удовлетворительного сосудистого тонуса за счёт повышения средних дозировок дофамина, что сопровождалось выраженным хронотропным эффектом с увеличением частоты сердечных сокращений и уменьшением времени диастолического растяжения, что и нашло своё отражение в понижении интегральных показателей эффективности работы сердца. Данный гемодинамический профиль 9 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология не позволял к этому моменту наблюдения у пациентов, получавших дофамин, нормализовать системный транспорт кислорода. Индексы доставки и потребления соответствовали сохраняющейся гипоперфузии (диаграмма 4). К моменту завершения исследования гемодинамические показатели в обеих группах стабилизировались на декретированных значениях и статистически не различались. Показатели кислородо-транспортной функции достигали удовлетворительных уровней, сравнимых со значениями здоровых добровольцев. Повышение показателя потребления кислорода в группе дофамина было связано с сохраняющейся синусовой тахикардией и повышенным потреблением кислорода сердечной мышцей на фоне избыточной β-адренергической стимуляции (диаграммы 5 и 6). Выявленные в ходе исследования различия между группами, касающиеся значительно более медленного восстановления удовлетворительного уровня тканевой перфузии на фоне применения дофамина, вероятнее всего, являются объяснением значительно более высокой летальности у больных данной группы. Из 14 человек, включенных в исследование, к 28 дню пребывания в стационаре умерли четверо пациентов. Диаграмма 7. Плотность вероятности летального исхода (группа норадреналин) При сравнении плотности вероятности возможной смерти у пациентов в группах наблюдегия отмечалась отчётливая тенденция к повышению данного показателя у больных группы в группе дофамина в интервале 17–28 дней. В группе норадреналина плотность вероятности возможной смерти увеличивалась после 20 дня, и довольно резко снижается в интервале между 40 и 51 днём стационарного лечения. Анализ данных показателей указывает на более высокую 28 дневную выживаемость пациентов, в комплексной терапии септического шока которых использовался норадреналин Обсуждение. В исследование были включены пациенты, тяжесть состояния которых была обусловлена развитием септического шока. Все пациенты получали комплексную интенсивную терапию в условиях одного отделения реанимации и интенсивной терапии. Наиболее существенным отличием в группах сравнения было использование различных вазопрессорных агентов, терапевтические эффекты которых под Диаграмма 8. Плотность вероятности летального исхода (группа допамин) тверждали данные, полученные исследователями в ходе литературного анализа. Применение норадреналина оказалось более эффективным, что позволило к 12 часам лечения нормализо вать у больных тканевую перфузию. Для достижения подобного уровня у пациентов, получавших дофамин, потребовалось более двух суток. Мы считаем, что такая задержка и обусловила более высокую летальность среди пациентов в группе дофамина. В ходе анализа из группы норадреналина были исключены 3 больных, так как со вторых суток наблюдения в качестве инотропного агента в связи с признаками правожелудочковой недостаточности к терапии был добавлен добутамин. Из группы больных, получавших дофамин, исключены были четыре человека. В одном случае применение препарата сопровождалось фатальным нарушением ритма, для восстановления которого потребовалось проведение электрической кардиоверсии с последующим назначением фенилэфрина. У трёх пациентов повышение дозы дофамина более 17 мкг/кг/мин не приводило к уве- 10 Вестник интенсивной терапии, 2012 г, №3. Клиническая фармакология личению общего сосудистого сопротивления, в связи с чем им был назначен фенилэфрина. К недостаткам исследования можно отнести неравномерность в фиксации точек наблюдения, что связано с особенностями ретроспективного анализа. Выводы · Применение норадреналина ассоциировалось с более ранним восстановлением адекватной тканевой перфузии и кислородного статуса организма у пациентов с септическим шоком, по сравнению с использованием дофамина. · Применение дофамина в комплексной терапии септического шока увеличивает летальность у пациентов с тяжелым сепсисом. · Норадреналин является препаратом выбора при стартовой терапии дистрибутивного шока. Литература 1. Ронко К. Эндотоксемия и эндотоксический шок. Патогенез, диагностика и лечение/К.Ронко, П.Пиччинни, М.Г.Рознер.-М.Издатель И.В.Балабанов.-2012.-130с. 2. Рябов,Г.А. Гипоксия критических состояний / Г.А.Рябов.- М.:Медицина,1988.-288с. 3. Савельев, В.С. Сепсис: классификация, клиникодиагностическая концепция и лечение: Практическое руководство / В.С.Савельев, Б.Р.Гельфанд.2-е изд., доп. и перер.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2011.-352 с. 4. Фолков,Б. Кровообращение/ Б.Фолков, Э.Нил.М.:Медицина,1976.-463 с. 5. Bang, E. Sepsis Treatment in the Emergency Department: An Evidence-Based Review/ E.Bang, C.I.Doty // Medscape Emergency Medicine.- 2009. 6. Bellomo, R. Noradrenaline and the kidney: friends or foes?/ R.Bellomo, D. Di Giantomasso // Critical Care.- 2001.Vol.5.-P.294-298. 7. Brandt, S. Effect of fluid resuscitation on mortality and organ function in experimental sepsis models/ S.Brandt , T.Regueira, H. Bracht //Critical Care.- Vol.13.-№6. 8. De Backer, D. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock/ D.De Backer, P.Biston, J.Devriendt , [et al.]//N.Engl.J.Med.-2010.-Vol.362.-P.799-789. 9. Dellinger, R.P. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic 10. Shock:2008/ R.P.Dellinger, M.L.Mitchell, J.M.Carlet, J.Bion // Crit Care Med.- 2008.-№36(1).-P.296-327. 11. Hollenberg, S.M. Vasopressor Support in Septic Shock\ S.M. Hollenberg\\ Chest.-2007.-Vol.132.-P.1678-168. 12. Klabunde, R.E. Pressure Gradients / R.E.Klabunde // Cardiovascular Physiology Concepts. Retrieved.- 2010. 13. Mongardon,N. Pharmacological optimization of tissue perfusion/ N. Mongardon, A.Dyson, M.Singer// British Journal of Anaesthesia.-2009.-Vo.103 №1.-P. 82–88. 14. Monnet,X Cardiovascular Effects of Norepinephrine in Septic Shock. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine / X.Monnet, J.-L.Teboul, J.-L.Vincent (ed).-Berlin. Springer, 2012.-845p. 15. Moran, J.L. Epinephrine as an inotropic agent in septic shock: a dose-profile analysis / J.L.Moran, O.F.MS, A.R.Peisach, [et al.] // Crit Care Med 1993; 21:70–77. 16. Nguyen, H.B. Severe sepsis and septic shock: review of the literature and emergency department management guidelines/ H.B.Nguyen, E.P.Rivers, F.M.Abrahamian, [et al.]// Ann.Emerg.Med.- 2006.-№48.-P.28-54. 17. Wilson, W. Septic shock: does adrenaline have a role as a first-line inotropic agent/ W.Wilson, J.Lipman, J.Scribante, [et al.] // Anaesth. Intensive Care.- 1992.-Vol.20.-P.470–474. 18. Martin G., Mannino D., Eaton S. et al. Epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000.NEJM 2003; 348:1546-1554 19. Engel C., Brunkhorst F., Bone H. et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 2007;33:606-618. 20. Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H. et al. Epidemiology of sepsis ahd infection in ICU patients from an international multicenter study. . Intensive Care Med 2002; 29: 108 – 121. 21. Brun-Buisson C, Meshaka P., Pinton P. EPISEPSIS:a reappraisal of Epidemiology and outcome of severe sepsis in French ICU. . Intensive Care Med 2004;30: 580-588. 22. Zahore R., Firment J., Strakova J. et al. Epidemiology of severe sepsis in ICU of Slovak Republic. Infection. 2005;33:125-126. 23. Sprung C., Sakr Y., Vincent JL. et al. An evaluation of SIRS signs in the sepsis occurrence in acutely ill patients. . Intensive Care Med 2006;32: 421-427 24. Руднов В.А., Бельскии Д.В., ДехничА.В., исследовательская группа РИОРИТа: Инфекции в ОРИТ России: результаты национального многоцентрового исследования // Клин микробиол антимикроб химиотер 2011, Том 13, No 4; с 294-303 11
