ОГЛАВЛЕНИЕ
реклама
ОГЛАВ ЛЕНИЕ Предисловие . .................................................................................................................................9 От редакторов...................................................................................................................................10 Список сокращений..........................................................................................................................11 Введение............................................................................................................................................14 Часть I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ Глава 1. Общие сведения о клинической химиотерапии...............................................................19 1.1. Принципы клинической химиотерапии....................................................................19 1.2. Современные возможности химиотерапии и принцип ее индивидуализации........22 1.3. Оценка лечебного действия противоопухолевых средств.......................................25 1.4. Методика клинических испытаний новых противоопухолевых препаратов..........28 1.5. Адъювантная и неоадъювантная лекарственная терапия опухолей.......................31 Глава 2. Клинико-фармакологическая характеристика противоопухолевых средств................37 Глава 3. Таргетные — молекулярно-нацеленные препараты.......................................................49 Глава 4. Современные методы иммунотерапии в онкологии.........................................................58 Глава 5. Колониестимулирующие факторы....................................................................................66 Глава 6. Остеомодифицирующие препараты — ингибиторы остеокластов бисфосфонаты и деносумаб......................................................................................................................................72 Глава 7. Препараты, обеспечивающие переносимость противоопухолевых средств и улучшающие качество жизни больных в процессе химиотерапии — сопроводительные препараты.........................................................................................................78 Глава 8. Характеристика отдельных противоопухолевых препаратов.........................................83 Часть II. ХИМИОТЕРАПИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Глава 9. Химиотерапия солидных опухолей.................................................................................143 9.1. Рак кожи....................................................................................................................143 9.2. Карцинома Меркеля.................................................................................................144 9.3. Меланома кожи.........................................................................................................146 9.4. Рак органов головы и шеи.........................................................................................154 9.5. Рак легкого................................................................................................................164 9.6. Мезотелиома плевры................................................................................................182 9.7. Мезотелиома брюшины............................................................................................186 9.8. Опухолевые плевриты..............................................................................................186 9.9. Злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта...................................... 191 9.10. Опухоли женской репродуктивной сферы.............................................................241 9.11. Опухоли мочеполовой системы..............................................................................294 9.12. Злокачественные опухоли костей и мягких тканей...............................................324 9.13. Опухоли центральной нервной системы................................................................349 9.14. Опухоли надпочечников.......................................................................................360 6 ChemicalGua-NEW2.indd 6 28.10.2014 18:27:22 9.15. Опухоли тимуса....................................................................................................369 9.16. Нейроэндокринные опухоли.................................................................................371 9.17. Метастазы злокачественных опухолей из невыявленного первичного очага....376 Глава 10. Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей.............................................................383 10.1. Острые лейкозы....................................................................................................383 10.2. Миелодиспластические синдромы......................................................................402 10.3. Хронические лейкозы........................................................................................... 418 10.4. Лимфома Ходжкина..............................................................................................450 10.5. Неходжкинские лимфомы....................................................................................465 10.6. Множественная миелома.....................................................................................487 Глава 11. Злокачественные опухоли у детей................................................................................505 11.1. Нефробластома.....................................................................................................505 11.2. Нейробластома..................................................................................................... 512 11.3. Рабдомиосаркома.................................................................................................. 518 11.4. Злокачественные опухоли костей........................................................................529 11.5. Недифференцированный рак носоглотки у детей...............................................539 11.6. Опухоли печени у детей........................................................................................543 11.7. Ретинобластома.....................................................................................................546 Глава 12. Опухолевые заболевания кроветворной и лимфоидной ткани у детей......................553 12.1. Острые лейкозы....................................................................................................553 12.2. Лимфома Ходжкина у детей.................................................................................559 12.3. Нехожкинские лимфомы у детей.........................................................................570 12.4. Лангергансоклеточный гистиоцитоз у детей......................................................575 Часть III. ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ. ХИМИОТЕРАПИЯ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ Глава 13. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой медикаментозной терапии...581 13.1. Токсическое действие на кроветворение..............................................................582 13.2.Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт........................................588 13.3. Кардиотоксичность...............................................................................................595 13.4. Легочная токсичность...........................................................................................596 13.5. Поражение мочевыводящей системы..................................................................597 13.6. Аллергические реакции.......................................................................................599 13.7. Нейротоксичность.................................................................................................600 13.8. Токсическое действие на кожу и ее придатки......................................................602 13.9. Токсические гипертермические реакции.............................................................604 13.10. Токсические флебиты.........................................................................................604 13.11. Местное токсическое действие при экстравазации цитостатиков...................605 13.12. Поздние осложнения..........................................................................................607 Глава 14. Лечение и профилактика фебрильной нейтропении................................................... 612 Глава 15. Особенности противоопухолевой лекарственной терапии у лиц пожилого возраста...............................................................................................................634 Глава 16. Терапия неотложных состояний у онкологических больных......................................643 16.1. Компрессия спинного мозга.................................................................................643 16.2. Синдром сдавления верхней полой вены.............................................................644 16.3. Синдром лизиса опухоли......................................................................................646 16.4. Отек головного мозга...........................................................................................648 16.5. Гиперкальциемия.................................................................................................649 16.6. Анафилаксия и анафилактоидные реакции........................................................651 7 ChemicalGua-NEW2.indd 7 28.10.2014 18:27:22 ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1. Общее состояние больного по шкале Карновского и ЕСОG-WHO..................655 Приложение 2. Соотношение роста, массы тела и площади поверхности тела взрослого человека..........................................................................................................................................656 Приложение 3. Расчет площади поверхности тела......................................................................657 Приложение 4. Расчет клиренса креатинина...............................................................................658 Приложение 5. Расчет дозы карбоплатина по площади под фармакокинетической кривой.....659 Приложение 6. Коррекция дозы препаратов (%) в зависимости от функции почек...................660 Приложение 7. Коррекция дозы препаратов при нарушении функции печени...........................661 Приложение 8. Кожные реакции при применении ингибиторов EGFR......................................663 Приложение 9. Коррекция дозы цетуксимаба при кожной сыпи................................................664 Приложение 10. Коррекция дозы сорафениба при кожной токсичности....................................665 Приложение 11. Шкала токсичности (критерии NCI CTC версия 4.03, 2010 года)....................666 8 ChemicalGua-NEW2.indd 8 28.10.2014 18:27:22 Глава 1 ОБЩИЕ СВЕ ДЕНИЯ О К ЛИНИЧЕСКОЙ ХИМИОТ ЕРАПИИ Переводчикова Н.И. 1.1. Принципы клинической химиотерапии В клиническую практику вошло более 150 противоопухолевых средств, и за последние годы достигнуты определенные успехи в медикаментозной терапии ряда опухолей. Однако не существует универсального средства, дающего лечебный эффект при всех злокачественных опухолях. Как правило, спектр действия того или иного противоопухолевого препарата ограничивается несколькими, а иногда только одной опухолью или ее морфологическим вариантом. К основным принципам химиотерапии опухолей, имеющим практическое значение, относятся: подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия; выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающий лечебный эффект без необратимых побочных явлений; у чет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнении химиотерапии. Противоопухолевые средства применяют, когда диагноз опухоли подтвержден патоморфологическим исследованием; лечебный эффект химиотерапии должен оцениваться по объективным показателям, которые отражают реакцию опухоли на противоопухолевый препарат; обязательна оценка индивидуальной переносимости препарата. Не следует применять химиотерапию, если отсутствуют условия для выявления (диагностики) и лечения возможных побочных эффектов противоопухолевого препарата. Вопрос о применении химиотерапии у конкретных больных решается с участием специалиста — онколога-химиотерапевта. Режим применения Доза, режим и методика введения препарата (струйно, в виде длительной инфузии, высоких доз, дробных доз), интервал между введениями определяются характером используемого противоопухолевого средства, в частности его цикло- и фазоспецифичностью, а также переносимостью, и отрабатываются в процессе клинических испытаний. Опухоли со значительной фракцией роста, т. е. со значительным числом активно делящихся клеток, более чувствительны к традиционным цитотоксическим средствам, особенно к фазоспецифическим препаратам. При химиочувствительной опухоли потенциальная эффективность химиотерапии зависит от размера опухоли и, в частности, от ее ростовой фракции — количества активно делящихся клеток. Ростовая фракция уменьшается по мере роста опухоли, и соответственно снижается возможность получения эффекта от химиотерапии при большой массе опухоли. Отсюда целесообразность раннего начала химиотерапии, циторедуктивных операций и использование адъювантной (послеоперационной) терапии, направленной на эрадикацию микрометастазов опухоли. 19 ChemicalGua-NEW2.indd 19 28.10.2014 18:27:22 Переводчикова Н.И. Есть разница в чувствительности различных метастазов и первичной опухоли. Различные варианты одного типа опухолей могут иметь неодинаковую чувствительность к противоопухолевым препаратам. Например, разные варианты опухолей яичка и яичников отличаются по своей чувствительности к противоопухолевым препаратам. Современная противоопухолевая лекарственная терапия, включающая использование молекулярнонацеленных таргетных препаратов, требует индивидуализации лечения на основе данных о биологических особенностях опухоли. Соответственно значение приобретает использоваие предикторных биомаркеров, позволяющих прогнозировать вероятность ответа, таких, например, как экспрессия HER2, при раке молочной железы и раке желудка «дикий» тип генов RAS при колоректальном раке или наличие активирующих мутаций EGFR при аденокарциноме легкого. Дозировка противоопу холевых средств Избирательность действия химиотерапии зависит от различия кривых «доза–эффект» в нормальной и опухолевой ткани. Как правило, существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой цитотоксического препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается проявлениями токсичности. Обычно дозы рассчитывают на единицу поверхности тела, определяя ее по номограмме или по формуле (см. приложение 2). У больных с ожирением традиционно при расчете поверхности тела используют «идеальную» массу тела, которую определяют по специальной таблице, добавляя к соответствующему показателю 1/3. При этом если поверхность тела больного превышает 2 м2, расчет дозы производился только на 2 м2. Однако в 2012 г. специальный комитет экспертов ASCO проанализировал данные о дозировке традиционных цитотоксических препаратов при солидных опухолях у взрослых больных и принял решение отказаться от этого ограничения и использовать полные дозы, вычисленные соответственно реальной поверхности тела пациента [1]. Ограничения сохраняются для Винкристина в связи с опасностью нейротоксичности. Для карбоплатина оптимальным расчетом дозы служит использование площади под фармакокинетической кривой (AUC) по формуле Кальверта (приложение 2). Для детей младше 1 года дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. Некоторые таргетные препараты также рассчитываются на 1 кг массы тела. В ряде случаев требуется модификация дозы препарата, которая определяется его переносимостью. Модификация дозы цитотоксических препаратов осуществляется в основном в зависимости от влияния на гемопоэз, гепатотоксичности и почечной токсичности (см. приложения). Обычно повторные курсы химиотерапии проводятся каждые 3–4 нед. (период, в течение которого восстанавливаются показатели лейкоцитов и тромбоцитов). При использовании некоторых нитрозопроизводных этот интервал увеличивается до 6 нед. Интенсивность химиотерапии определяется как доза, вводимая в единицу времени (в мг/м2/нед.). Интенсивность дозы рассчитывают для каждого препарата, исходя из периода назначения схемы химиотерапии. Интенсивность может быть повышена за счет либо увеличения дозы (высокодозная терапия), либо сокращения интервала между курсами (уплотненные режимы). Иногда используют метрономные режимы применения цитотоксиков, когда малые дозы препаратов вводятся постоянно в течение длительного времени. Длительное ежедневное введение используется при лечении гормональными и некоторыми таргетными препаратами. 20 ChemicalGua-NEW2.indd 20 Общие сведения о клинической химиотерапии 28.10.2014 18:27:22 Переводчикова Н.И. жет быть использована в качестве одного из компонентов комплексного лечения, например в качестве послеоперационной (адъювантной) либо неоадъювантной терапии, увеличивая выживаемость больных. Чувствительность солидных злокачественных опухолей и гемобластозов к современной лекарственной терапии представлена в табл. 1.1. Таблица 1.1. Чувствительность солидных злокачественных опухолей и гемобластозов к современной лекарственной терапии Высокая частота регрессии опухоли, продление жизни, возможность излечения при Возможно излеиспользовании чение с помощью лекар- в качестве компонента ственной терапии комплексной терапии Хориокарцинома матки Злокачественные герминогенные опухоли (яичка, яичников, внегонадные) Анальный рак (сочетание с лучевой терапией) Нефробластома у детей Эмбриональная рабдомиосаркома Острый лимфобластозный лейкоз у детей Лимфома Ходжкина Опухоль Беркитта Регрессия опухоли у 20–50 % больных, возможно продление жизни Рак желудка Саркома Юинга и примитивные нейроэктодер- Рак пищевода мальные опухоли (PNET) Рак почки Рак предстательной Немелкоклеточный рак железы легкого (НМРЛ) Рак яичников Меланома Колоректальный рак Рак тела матки Мелкоклеточный рак Плоскоклеточный рак легкого (МРЛ) головы и шеи Рак мочевого пузыря Саркомы мягких тканей Рак молочной железы* Остеогенная Ретинобластома саркома* Гастроинтестинальные Нейробластома у детей стромальные опухоли Глиобластома (GIST) Нейроэндокринные Острые лейкозы опухоли НХЛ (неходжкинские Множественная миелимфомы) лома Малочувствительны к лекарственной терапии Рак печени Рак поджелудочной железы Рак щитовидной железы Рак шейки матки Рак влагалища Хронический миелолейкоз * Излечение в случае применения адъювантной и неоадъювантной химиотерапии при локализованных (операбельных) формах. Как видно из таблицы, только при отдельных, относительно редких формах солидных опухолей одна лекарственная терапия реально излечивает больных. У взрослых это хориокарцинома матки (трофобластическая болезнь) и злокачественные герминогенные опухоли, у детей — нефробластома (опухоль Вильмса) и эмбриональная рабдомиосаркома. 1.2. Современные возможности химиотерапии и принцип ее индивидуализации ChemicalGua-NEW2.indd 23 23 28.10.2014 18:27:22 Глава 2 КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ Переводчикова Н.И. Противоопухолевые средства, способные уничтожать опухолевые клетки (цитотоксический эффект) или угнетать их пролиферативную активность (цитостатический эффект), можно разделить по происхождению на синтетические и природные. К синтетическим относятся алкилирующие агенты и антиметаболиты, различающиеся между собой по механизму действия. К продуктам природного происхождения причис­ ляют антибиотики, вещества растительного происхождения, ферменты и гормоны. Следует отметить, что такая классификация условна. Так, например, некоторые препараты, отнесенные к гормонам, на самом деле являются их синтетическими аналогами; механизм действия отдельных антибиотиков сходен с таковым алкилирующих агентов и др. Выделенная в конце XX — начале XXI в. группа молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов отличается от классических цитотоксических препаратов тем, что мишенью их служат белки, участвующие в канцерогенезе и определяющие способность опухоли к прогрессии и метастазированию. Препараты этой группы характеризуются в основном цитостатическим действием, и те из них, которые на сегодняшний день используются в клинике, являются либо моноклональными антителами и их конъюгатами, либо синтетическими малыми молекулами — ингибиторами протеинкиназ. Противоопухолевыми свойствами обладают также некоторые препараты группы иммуномодуляторов и модификаторов биологических реакций, которым в связи с их особенностями посвящен специальный раздел. В табл. 2.1 представлены данные об основных группах современных противоопухолевых препаратов в зависимости от их механизма действия. Таблица 2.1. Основные противоопухолевые препараты I. Алкилирующие агенты (образующие ковалентные связи с ДНК) Хлорэтиламины Мехлорэтамин (Эмбихин, Мустарген), хлорамбуцил (Лейкеран), мелфалан (Алкеран), сарколизин, допан, циклофосфамид (Циклофосфан), цифелин, ифосфамид (Холоксан), хлоксиперазин (Проспидин) Азиридины (этиленимины) Тиотепа (тиофосфамид), альтретамин (гексаметилмеламин) Эфиры дисульфоновых кислот Бусульфан (Миелосан, Милеран) Производные нитрозомочевины Кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), нимустин (ACNU), араноза, фотемустин (Мюстофоран), стрептозоцин (Занозар), лизомустин Комплексные соединения платины Цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин Триазины Дакарбазин (ДТИК), прокарбазин (Натулан), темозоломид (Темодал) 37 ChemicalGua-NEW2.indd 37 28.10.2014 18:27:23 Переводчикова Н.И. Продолжение табл. 2.1 II. Антиметаболиты Антагонисты фолиевой кислоты (антифолаты) Ингибиторы тимидилатсинтазы Антагонисты пиримидина Фторпиримидины Аналоги цитидина Антагонисты пуринов Метотрексат, триметрексат, пеметрексед (Алимта) Ралтитрексид (Томудекс) Фторурацил, тегафур (Фторафур), тегафур/урацил (УФТ), капецитабин (Кселода) Цитарабин (Цитозар), гемцитабин (Гемзар) 6-Меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, кладрибин, флударабин Гидроксимочевина (Гидроксикарбомид) Ингибиторы рибонуклеозиддифосфатредуктазы III. Противоопухолевые антибиотики и близкие к ним препараты Актиномицины Дактиномицин (Актиномицин Д) Антрациклины Даунорубицин, даунорубицин липосомный, доксорубицин, эпирубицин, карминомицин, акларубицин, идарубицин (Заведос), валрубицин (Вальстар), пегилированный липосомный доксорубицин (Келикс) Антрацендионы Митоксантрон (Новантрон) Флеомицины Блеомицин, блеомицитин, пепломицин Производные ауреловой кислоты Оливомицин, пликамицин (Митрамицин) Прочие антибиотики Брунеомицин, митомицин IV. Препараты растительного и природного происхождения М и к р от р у боч к овые ингибито р ы Полимеризаторы и стабилизаторы микротрубочек Таксаны Паклитаксел, паклитаксел, связанные с альбумином (NAB-паклитаксел, Абраксан), доцетаксел Эпотилоны Иксабепилон (Иксемпра) Деполимеризаторы и дестабилизаторы микротрубочек Алколоиды барвинка Винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин Галихондрины Эрибулин (Халавен) Ингибиторы топоизомераз ДНК Ингибиторы топоизомеразы I Ингибиторы топоизомеразы II Алкалоид, влияющий на транскрипцию ДНК V. Ферментные препараты VI. Гормоны и антигормоны Андрогены Эстрогены и их производные Прогестины Кортикостероиды 38 ChemicalGua-NEW2.indd 38 Топотекан (Гикамтин), иринотекан (Кампто) Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон) Трабектедин (Йонделис) Аспарагиназа (L-аспарагиназа) Тестостерона пропионат, медротестостерона пропионат, пролотестон, тетрастерон, метилтестостерон Этинилэстрадиол, хлортрианизен, синестрол, полиэстрадиола фосфат (Эстрадурин) Медроксипрогестерона ацетат (Провера), мегестрол (мегейс) Дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон Клинико-фармакологическая характеристика противоопухолевых средств 28.10.2014 18:27:23 Переводчикова Н. И. тузумаб и их конъюгаты, используемые в терапии гемобластозов. Сюда входят также препараты ибритимомаб (Зевалин) и офатумумаб (Арзерра) МКА к CD20. К синтетическим ингибиторам протеинкиназ относятся малые молекулы ингибиторы тирозинкиназ рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб и афатиниб, а также мультитаргетные ингибиторы протеинкиназ (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб), ингибиторы киназы m-TOR — темсиролимус и эверолимус, ингибитор ТК с транслокацией гена ALK — кризотиниб. Сведения об этих препаратах включены в главу 8, где в алфавитном порядке представлены данные о противоопухолевых препаратах, зарегистрированных к применению в России. Международные непатентованные названия таргетных препаратов строятся по следующему принципу. Моноклональные антитела имеют окончание -маб (например, трастузумаб) и дополнительный суффикс, указывающий на их происхождение: для химерных человеческих-мышиных МКА -ксимаб (-ximab) (например, цетуксимаб); для гуманизированных мышиных МКА -зумаб (-zumab) (например, пертузумаб); для полностью гуманизированных МКА -мумаб (-mumab) (панитумумаб). Малые молекулы ингибиторы киназ имеют окончание -иб (-ib) (например, иматиниб) и суффикс для ингибиторов тирозинкиназ -тин (-tin), для ингибиторов протеасом -зом (-zom) (например, бортезомиб). Таблица 3.1. Таргетные препараты, получившие клиническое применение Препарат Мишень Противоопухолевое действие (спектр) Моноклональные антитела к факторам роста и их рецепторам Трастузумаб (Герцептин) Her2 (EGFR2) РМЖ (HER2+), рак желудка (HER2+) Пертузумаб (Перьета) Her2 (EGFR2) РМЖ (HER2+), Цетуксимаб (Эрбитукс) EGFR1 КРР, ПР головы и шеи Панитумумаб (Вектибикс) EGFR КРР Бевацизумаб (Авастин) VEGF Глиобластома, мКРР, НМРЛ, рак почки Афлиберцепт (Залтрап) VEGF (VEGF-A, мКРР VEGF-B, PIGF) Моноклональные антитела к нерецепторным антигенам (направленные на фенотип) Ритуксимаб (Мабтера) CD20 В-клеточная НХЛ, ХЛЛ Алемтузумаб (Кэмпас) CD52 В и Т клеток В-клеточный ХЛЛ, Т-клеточный пролимфоцитарный ЛЛ Офатумумаб (Арзерра) CD20 В клеток ХЛЛ, CD20 В клет. НХЛ Ибритумумаб (Зевалин) CD20 В клет. НХЛ Ипилимумаб (Ервой) CTLA-4 Меланома Деносумаб (Эксджива) RANK-L Гигантоклеточная костная опухоль Малые молекулы ингибиторы киназ (ингибиторы передачи сигнала) Эрлотиниб (Тарцева) ТК EGFR1 НМРЛ с мутацией EGFR, рак поджелудочной железы Гефитиниб (Иресса) ТК EGFR1 НМРЛ с мутацией EGFR 52 ChemicalGua-NEW2.indd 52 Таргетные — молекулярно-нацеленные препараты 28.10.2014 18:27:24 Переводчикова Н. И. Окончание табл. 3.1 Препарат Афатиниб (Гиотриф) Лапатиниб (Тайверб) Кризотиниб (Ксалкори) Иматиниб (Гливек) Дазатиниб (Спрайсел) Нилотиниб (Тасигна) Сорафениб (Нексавар) Сунитиниб (Сутент) Пазопаниб (Вотриент) Акситиниб (Инлита) Вандетаниб (Капрелса) Регорафениб (Стиварга) Темсиролимус (Ториcел) Мишень EGFR1 HER2 (EGFR2), EGFR1 RTKsALK, с-MET, RON BCR-ABL, PDGFR, c-kit BCR-ABL, PDGFR, BCR-ABL RAF/MEK/ERR, VEGFR2, PDGFR VEGFR, PDGFR, c-kit VEGF, PDGFR VEGFR1, VEGFR2, VEGFR EGFR, VEGF, RET VEGFR 1,2,3; PDGFR α,β; TIE2, c-kit, RET; RAF; BRAT; FGFR1,2: DDR2 TrLA, Еph2A, SAPK2; PTR2; ABL mTOR Противоопухолевое действие (спектр) НМРЛ с мутацией EGFR РМЖ HER2+ НМРЛ с дислокацией ALK ХМЛ Ph+, GIST ХМЛ Ph+ ХМЛ Ph+ Рак почки, гепатоцеллюлярный рак GIST, НЭО поджелудочной железы, рак почки Рак почки, саркомы мягких тканей Почечноклеточный рак Медуллярный рак щитовидной железы КРР, GIST Рак почки Кабозантиниб (Кометрик) TKs, RET, MET, Медуллярный рак щитовидной железы VEGFR1,2,3,; KIT, FLT3, AXL, TIE-2 Дабрафениб (Тафинлар) BRAF Меланома с мутацией BRAF V600Е Вемурафениб (Зелбораф) BRAF V600Е Эверолимус (Афинитор) mTOR Висмодегиб (Эриведж) Ингибиторы протеасом Бортезомиб (Велкейд) Карфилзомиб (Кипролис) Меланома с мутацией BRAF V600Е Гигантоклеточная астроцитома, рак почки, РМЖ, PNET (НЭО поджелудочной железы) Белок сигнального Базальноклеточный рак пути Hedgehog Протеасома 26S Протеасома 26S Множественная миелома, лимфомы Множественная миелома, лимфомы Учитывая механизм действия таргетных препаратов, их применение оправданно лишь у больных, опухоли которых содержат конкретные мишени для воздействия этих препаратов. Так, гуманизированное МКА к HER2 — трастузумаб (Герцептин) эффективно у 26 % больных при РМЖ в случае гиперэкспрессии или амплификации HER2 и не работает при с HER2-негативных опухолях. Эффективность ингибиторов тирозинТаргетные — молекулярно-нацеленные препараты ChemicalGua-NEW2.indd 53 53 28.10.2014 18:27:24 Глава 4 СОВРЕМЕННЫЕ МЕ ТОДЫ ИММУНОТ ЕРАПИИ В ОНКОЛОГИИ Кадагидзе З. Г. Полученные в последние 25 лет данные о состоянии иммунной системы у онкологических больных свидетельствуют о том, что рост большинства злокачественных ново­ образований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа. Выявлены закономерности влияния развивающейся опухоли на иммунную систему организма, зависимость степени подавления иммунного ответа от размера опухоли и проводимого лечения. Эти данные послужили основанием для использования методов иммунотерапии в комплексном лечении злокачественных новообразований. Основные задачи современной иммунотерапии опухолей: 1) снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии (миелосупрессии, иммуносупрессии), коррекция общетоксических эффектов; 2) профилактика рецидивов опухоли; 3) непосредственный противоопухолевый эффект. К настоящему времени реальные достижения наблюдаются в решении этих задач. С этой целью используются различные иммуномодуляторы, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы. Почти 25-летний опыт применения различных иммуномодуляторов в онкологии выявил как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения. Показано, что ряд препаратов способствует быстрому восстановлению иммунологических и гематологических показателей после хирургического лечения, химио- и лучевой терапии, что позволяет раньше начать следующие курсы лечения, а это, в свою очередь, повышает эффективность проводимой терапии. Ряд препаратов при их профилактическом применении способствует увеличению длительности ремиссии. В то же время отмечено, что неадекватное применение иммунотропных препаратов может способствовать ускорению опухолевого роста. Агенты, способные изменять биологическую реакцию организма на опухоль таким образом, что это дает терапевтический эффект, называют модификаторами биологических реакций. К числу таких препаратов относятся цитокины (интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, таргетные модуляторы иммунного ответа (производные талидомида — леналидомид), иммуноконъюгаты, включая иммунотоксины (денилейкин дифтитокс), а также неспецифические иммуномодуляторы (полиоксидоний, иммунофан, галавит, ликопид и др.). Цитокины Цитокины — биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. (Термин «цитокины» был предложен N. Cohen в 1974 г.) Основные функции цитокинов: регуляция гемопоэза, иммунного ответа и воспалительных процессов, участие в ангиогенезе, апоптозе, хемотаксисе, эмбриогенезе. Продукция цитокинов определяет развитие ряда заболеваний, в связи с чем встает вопрос об их использовании или применении антагонистов к ним в 58 ChemicalGua-NEW2.indd 58 28.10.2014 18:27:24 Кадагидзе З. Г. терапевтических целях. Цитокины нашли наиболее широкое применение в онкологической практике. В настоящее время имеется обширная литература по эффективности применения цитокинов при различных злокачественных новообразованиях как в режиме монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией и другими видами лечения. В клиническую практику вошло применение интерферона-a (ИФН-a), интерлейкина (ИЛ-2) и их комбинаций при лечении некоторых опухолей. Проводятся исследования по применению фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона-g (ИФН-g). Интерферон-a. Изучение эффективности ИФН-a проводилось при всех формах злокачественных новообразований. К настоящему времени в ведущих клиниках США и Европы выполнено большое количество проспективных кооперированных исследований, которые позволили разработать ряд рекомендаций. Показано, что адъювантное применение малых доз ИФН-a (3–5 млн ME) дает определенный эффект на ранней стадии заболевания, что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости. Лечение хорошо переносится больными (возможны лишь температурные реакции) и должно продолжаться не менее 12–18 мес. Использованные дозы ИФН обладали иммунокорригирующим свойством: у больных повышались число NK-клеток и их активность, увеличивалась экспрессия CD95 и ряда активационных антигенов, а также активировались процессы апоптоза. В настоящее время Европейское медицинское агентство по изучению эффективности лекарственных средств рекомендует назначение малых доз ИФН-a в качестве профилактического лечения меланомы II стадии после операции. В то же время для больных с меланомой III стадии малые дозы ИФН оказались недостаточными для получения клинического эффекта, в связи с чем предложены схемы, включающие высокие дозы ИФН (10–20 млн МЕ/м2), при которых сам ИФН-a проявляет антипролиферативное действие. В международных исследованиях было показано, что использование высоких доз ИФН позволяет добиться увеличения не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Безусловно, такие дозы ИФН достаточно токсичны. Наиболее часто наблюдаются гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия), усталость, депрессия, мие­лосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени. Кроме того, оказалось, что длительность клинического эффекта напрямую связана с общей продолжительностью лечения, т. к. после отмены препарата довольно скоро возникал рецидив заболевания. В связи с этим вопросы дозы и длительности применения ИФН у больных с метастатической меланомой являются предметом проходящих в настоящее время кооперированных исследований. Рекомбинантный ИФН-a2 при метастатическом раке почки оценивался во многих исследованиях. По данным РОНЦ РАМН, эффективность различных режимов колеб­ лется от 6 до 26 %, при этом у больных с хорошим соматическим статусом и длительным безрецидивным периодом после нефрэктомии она достигала 30 % при продолжительности ремиссий более 27 мес. Особый интерес представляют данные об использовании ИФН при лечении гемобластозов. Наиболее широко он исследовался в детской гематологии как в нашей стране, так и за рубежом. Оказалось, что как клинический, так и иммунокорригирующий эффект зависел от стадии заболевания и сроков начала лечения относительно периода ремиссии. В отделении детской гематологии РОНЦ РАМН препарат применяли в комплексном лечении 351 ребенка с диагнозом ОЛЛ (220 детей) и НХЛ (131 ребенок). Проведенное рандомизированное исследование показало способность рекомбинантного ИФН повышать эффективность проводимого комплексного лечения и улучшать его отдаленные результаты. Современные методы иммунотерапии в онкологии ChemicalGua-NEW2.indd 59 59 28.10.2014 18:27:24 Кадагидзе З. Г. Препараты ИФН часто используются в онкологии с целью иммунокоррекции. Например, виферон — комплексный препарат, в состав которого входят рекомбинантный ИФН-a, мембраностабилизирующие компоненты, токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа, применяется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии злокачественных новообразований при снижении показателей естественного иммунитета, для профилактики хронических воспалительных заболеваний, лечения и профилактики рецидивирования вирус-ассоциированных неопластических заболеваний: генитальной папилломавирусной инфекции, саркомы Капоши. У больных с онкологическими заболеваниями для терапии хронических вирусных гепатитов В и С препарат назначают по схеме: при гепатите В — суточная доза 5 млн МЕ/м2, при гепатите С — 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 6–12 мес. Виферон совместим и хорошо сочетается с химио- и гормонотерапией, не вызывая каких-либо побочных эффектов. Интерферон-g. ИФН-g — лимфоцитарный иммунный интерферон, является ключевым цитокином как естественного, так и адаптивного иммунитета. Он играет центральную роль в защите организма от патогенных микроорганизмов и служит необходимым компонентом системы иммунного надзора и регуляции опухолевого роста. По-видимому, противоопухолевое действие ИФН-g обусловлено комбинацией его иммуномодулирующей активности, прямого антипролиферативного действия на опухолевые клетки с подавлением ангиогенеза. В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось исследование влияния отечественного рекомбинантного ИФН-g ингарона на эффективность химиотерапии и продолжительность ремиссии у больных диссеминированной меланомой кожи в комбинации с противоопухолевыми препаратами. Применялась комбинация противоопухолевых препаратов: дакарбазин + ломустин + цисплатин. Ингарон назначался по 500 тыс. ME п/к 5 дней в неделю до недельного курса химиотерапии и затем, после химиотерапии, 3 дня в неделю. Исследования подтвердили противоопухолевую активность препарата (полный + частичный эффект — 22,5 %). Интерлейкин-2. ИЛ-2 — белок с молекулярной массой 15 кДа, был впервые описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. Он продуцируется активированными Т-клетками и способствует дальнейшему росту Т-лимфоцитов. ИЛ-2 — важный медиатор в основном клеточного иммунитета. К настоящему времени более 20 тыс. больных во всем мире получили лечение ИЛ-2 по различным схемам: самостоятельно в различных дозах, ИЛ-2 + ЛАК (лимфокин-активированные клетки), ИЛ-2 + ИФН, ИЛ-2 + цитостатики и др. Однако, несмотря на большие надежды, спектр опухолей, при которых ИЛ-2 эффективен, оказался довольно узким — наилучшие результаты получены при раке почки и метастатической меланоме. Высокодозная иммунотерапия ИЛ-2 имеет в основном историческое значение и практически не используется в настоящее время изза возникающих осложнений, вызванных токсичностью препарата. Один из подходов повышения эффективности терапии рака почки и злокачественной меланомы — комбинация ИЛ-2 и ИФН-a + химиопрепараты. Комбинация данных цитокинов с 5-фторурацилом в нескольких исследованиях вызвала до 17 % полных ответов и 12–39 % частичных ответов у больных метастатическим раком почки. В других исследованиях с помощью химиоцитокинотерапии объективный эффект достигнут в 33 % случаев, комбинация ИЛ-2 + ИФН-a давала 28 % эффективности, а только ИЛ-2 — всего 6 %. Длительные инфузии ИЛ-2 в низких дозах применяются для стимуляции иммунного ответа против инфекционных агентов и подавления роста опухолевых клеток у больных гемобластозами после трансплантации костного мозга. 60 ChemicalGua-NEW2.indd 60 Современные методы иммунотерапии в онкологии 28.10.2014 18:27:24
