современные рекомендации по диагностике и ведению
реклама
БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ ТИРЕОИДНОЙ УЗЛОВОЙ ПАТОЛОГИИ Мохорт Т.В., Довгало В.С. 1 2012 МИНСК НОВИНКА а теперь и с мятным вкусом 2 3 4 БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ ТИРЕОИДНОЙ УЗЛОВОЙ ПАТОЛОГИИ Мохорт Т.В., Довгало В.С. МИНСК 2012 В данном издании представлены современные рекомендации по диагностике и ведению различной узловой патологии щитовидной железы. Приведены особенности ультразвукового исследования, рекомендации по проведению тонкоигольной пункционной биопсии. Подробно представлены данные по обоснованности использования различных методов лабораторной диагностики. Предназначено для врачей эндокринологов, терапевтов, хирургов, онкологов. 6 ВВЕДЕНИЕ В течение многих лет проблема узловой патологии щитовидной железы остается актуальной, что определено не только её распространенностью, но и онкологической настороженностью, особенно возросшей после катастрофы на Чернобыльской атомной станции. В 2003 году Министерством здравоохранения Республики Беларусь был издан приказ №57 от 8.04.2003г. «О тактике лечения и ведения узловой патологии щитовидной железы», регламентирующий все этапы ведения этой патологии. Действующие стандарты ведения узловой патологии основаны на опыте специалистов-эндокринологов и онкологов и публикациях, посвященных этой проблеме. Однако с течением времени меняются некоторые подходы и сегодня имеется настоятельная необходимость в изменении тактики ведения узловой патологии щитовидной железы. Наши зарубежные коллеги в течение многих лет ведут наблюдения и исследования, посвященные этой проблеме и их анализ позволил сформулировать консенсус ведущих тиреоидологов мира по диагностической и лечебной тактике узловой тиреоидной патологии, который опубликован в 2011году. Рекомендации международных экспертов с комментариями авторов позволят широкому кругу читателей оптимизировать этапы диагностического поиска при узловой патологии щитовидной железы, минимизировать использование тиреоидных гормонов и хирургическую активность при доброкачественной узловой патологии и, тем самым, улучшить качество жизни пациентов. 7 СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ ТИРЕОИДНОЙ УЗЛОВОЙ ПАТОЛОГИИ Довгало В.С., Мохорт Т.В. Белорусский государственный медицинский университет Актуальность проблемы узловой патологии щитовидной железы определяется в первую очередь её распространенностью. Согласно существующим данным, распространенность пальпируемых узловых образований в щитовидной железе составляет 3-7 % [1,2]. При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) эта цифра возрастает до 20-76 % [3,5]. У 20 – 40 % пациентов с пальпируемым одиночным образованием в ЩЖ при проведении УЗИ обнаруживаются еще узлы, которые не выявляются пальпаторно, т.е. инциденталомы (от англ. «incidentalomas») - случайно обнаруженные [5,6]. По данным аутопсии узловая патология выявляется в 30-50% случаев [3,5]. При этом отсутствуют четкие симптомы, сопровождающие развитие патологии, а процесс растянут во времени. После Чернобыльской катастрофы в Республике Беларусь отмечен рост заболеваемости раком щитовидной железы в отдельных группах населения, что привело к онкологической настороженности и предопределило разработку действующего приказа Министерства здравоохранения Республики Беларусь №57 от 8.04.2003г. «О тактике лечения и ведения узловой патологии щитовидной железы». Также тактика ведения узловой патологии щитовидной железы проводилась в соответсвтиии с рекомендациями Американской тиреоидной ассоциации [7]. Длительные международные исследования по мониторингу и оценке эффективности лечения узловой патологии предопределили необходимость изменений в тактике ведения узловой тиреодной патологии. В 2010г. научной группой, в которую вошли специалисты-эксперты из различных медицинских учреждений: Американской Ассоциации Эндокринологов (ААСЕ), Итальянской Ассоциации Клинических Эндокринологов (АМЕ), Европейской Тироидологической Ассоциации (ЕТА), составившие клинические рекомендации на основанные принципов доказательной медицины [8]. 9 При анализе Рекомендаций использованы нижеприведенные уровни доказательности: Шкала доказательности по данным медицинской литературы базируется: 1.Хорошо контролируемые многоцентровые, генерализованных, рандомизированных исследованиях адекватной мощности, с проведением крупного и качественного мета-анализа; 2.Контролируемое рандомизированное исследование, контролируемое проспективное когортное исследование, мета-анализ когортных исследований 3.Методологически не вполне корректные клинические исследования, обзоры и описания случаев; 4.Мнение экспертов и их консенсус, основанные на опыте или теоретическом заключении. Для подтверждения достоверности уровня доказательности использованы уровни рекомендаций: A.Высокий: более 1 хорошо контролируемого исследования, более 1 публикации, подтверждающей значительное улучшение или благоприятный исход. B.Удовлетворительный: является достаточным для определения эффективности проводимого лечения, но ограничивается числом и качеством наблюдений. C.Базируется на экспертном мнении и клиническом опыте. D.Базируется на экспертном мнении. Cовременные рекомендации подробно описывают все аспекты проблемы узловой тиреоидной патологии и дают достаточно скрупулёзные директивы начиная от того, как обследовать и вести пациента c указанием уровней доказательности различных рекомендаций. В данной публикации в основном приведены «ключевые рекомендации», включающие этапы обследования, лечения и мониторинга пациентов с тиреоидными узлами. Клиническое обследование и выставление диагноза (уровень В, 2). Причины узловой тиреоидной патологии: Доброкачественный узловой зоб; Хронический лимфоцитарный тиреоидит; Простая или геморрагическая киста; 10 Фолликулярная аденома; Подострый тиреоидит; Папиллярная карцинома; Фолликулярная карцинома; Гюртлеклеточная карцинома; Низкодифференцированная карцинома; Медуллярная карцинома; Анапластическая карцинома; Первично тиреоидная лимфома; Саркома, тератома и другие опухоли; Метастазы опухолей. Большинство узловых образований являются бессимптомными, но отсутствие симптомов не исключает их злокачественность (уровень С, 3), что определяет необходимость обследования. Рекомендуется (уровень В, 2) выяснить данные анамнеза, потенциально способные оказать влияние на прогноз, определяя повышение риска потенциала злокачественности: возраст менее 14 лет [14] и старше 70 лет [3,10]; мужской пол [3,10] ; семейный анамнез, отягощенный по медуллярному, папиллярному раку щитовидной железы или МЭН 2 [11-13] ; облучение головы и шеи в анамнезе; шейная лимфоаденопатия; появление дисфонии, дисфагии, одышки; наличие «фиксированных» узловых образований (спаянных с подлежащими тканями). Кроме того, уточняется наличие или отсутствие клинических симптомов гипо- или гипертиреоза. Для нашей страны дополнительным фактором риска должен быть определен факт нахождения на контаминированных радиоактивным йодом территориях в 1986 г после катастрофы на ЧАЭС (прим. авторов). При осмотре необходима тщательная пальпация щитовидной железы и шейных лимфоузлов (уровень А, 3). При пальпации особое внимание необходимо обращать на размер узлов, их локализацию, консистенцию, спаянность с окружающими тканями, их болезненность при пальпации, наличие шейной лимфоаденопатии (уровень С, 3): 11 Риск рака у пациентов с одиночным узлом и многоузловым зобом не различается (уровень В, 2) [17,18]. Факторы, повышающие вероятность наличия рака, выявляемые при осмотре включают: плотный, спаянный с окружающими тканями узел; увеличение шейных лимфатических узлов, паралич голосовых связок [15]. Перечисленные факторы имеют разную значимость. При наличии одного из указанных признаков, вероятность того, что узел является злокачественным увеличивается в 7 раз, а при выявлении у пациента двух и более из перечисленных признаков вероятность наличия РЩЖ достигает 100% (прим. авторов). Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы УЗИ не рекомендуется (уровень С, 3) как скрининговый метод в общей популяции, а также у пациентов, у которых при пальпации не определяется патология при низком риске наличия рака щитовидной железы. Рекомендуется (уровень В, 3) проводить УЗИ пациентам с риском рака щитовидной железы, пациентам с пальпируемыми одноили многоузловыми образованиями, при лимфоаденопатии предположительно опухолевой природы [25]. При УЗИ исследовании оценивается расположение, форма, размер, структура, эхогенность, краевая структура узла, включения, кровоснабжение. Выделены УЗИ признаки по которым можно оценить риск малигнизации узла (табл.1), (уровень С, 3). Важно отметить, что данные рекомендации выделяют УЗ признаки малигнизации тиреоидного узлового образования, что отличает их от предыдущих, но было определено национальным приказом. Кроме того, следует обратить внимание на облигатность допплерографического исследования для оценки кровоснабжения узлового образования (прим. авторов). УЗ - признаки малигнизации узла(уровень С, 3) [26,27]: •Солидный, гипоэхогенный •Неровные края •Наличие микрокальцинатов •Усиленная или хаотичная васкуляризация •При оценке размеров узла - высота преобладает над шириной •Экстракапсулярный рост 12 •При наличии 2 и более вышеперечисленных признаков, риск рака ЩЖ возрастает до 90% [16,28-30]. •Микрокальцинаты являются высокоспецифичными предикторами папиллярной карциномы. •Важный признак малигнизации усиленный или хаотичный кровоток внутри узла. •При многоузловом зобе более важно обращать внимание на узлы с признаками малигнизации, чем выделять доминантный узел В рекомендациях указывается на возможность эластографии, которая только недавно начала использоваться для диагностики узловых образований ЩЖ и у ряда пациентов показала свою чувствительность и специфичность [31,32,34]. Но для этой процедуры не подходят коллоидные узлы, узлы с кальцифицированными краями, а также многоузловые зобы. Для того чтобы использовать этот метод с большей точностью необходимы большие проспективные исследования. Использование контрастных веществ при проведении УЗИ. Использовании контрастов 1-2 поколения дает крайне мало дополнительной информации к результатам, полученным при традиционном или усиленном доплеровском исследовании [32,33]. Кроме этого использование контраста ограничено размерами узла и зонами некроза после проведения процедуры абляции. Таким образом, описанные выше процедуры не рекомендуются для рутинного обследования пациентов(уровень С,3). Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) является хорошо изученной и безопасной процедурой, и при этом необходимой частью обследования пациентов с узловым зобом. Показания для проведения ТАБ приведены в табл.2. Таблица 2. ТАБ рекомендована (уровень В, 3): При наличии плотных, гипоэхогенных узлов, и узлов диаметром более 10 мм. При любом размере узла, если получены данные позволяющие заподозрить экстракапсулярный рост или метастатический процесс в шейных лимфоузлах. 13 При любом размере узла, при наличии в анамнезе облучения головы и шеи, папиллярного, фолликулярного рака или МЭН-2 у родственников первой линии родства, предыдущего оперативного вмешательства по поводу рака ЩЖ. При любом размере узла, при наличии повышенного уровня кальцитонина, при исключении других причин для его повышения. При диаметре узла менее 10 мм, при наличии УЗИ – признаков его злокачественности (неровные контуры, неправильная форма, наличие кальцинатов, интранодулярный и хаотичный кровоток). Два и более признака увеличивают риск рака ЩЖ. Поведение ТАБ не показано, в случае выявления по данным сцинциграфии «горячего» узла (уровень В, 3). Но первой, более значимой рекомендацией, является первоочередное проведение ТАБ при выявлении узлового тиреоидного образования (прим. авторов) [9]. Критерии для определения необходимости проведения ТАБ при многоузловых зобах сходны с критериями при единичном узле. Если оценивать ультразвуковые критерии малигнизации узлов, то редко требуется биопсия более 2 узлов (уровень D). Если проводилась сцинциграфия, то «горячие» узлы пунктировать не рекомендуется (уровень В,4). При наличии «подозрительной» лимфоаденопатии, важно брать биопсию как из узла(узлов) ЩЖ, так и из «подозрительных лимфоузлов» (уровень В, 4). При смешанных узлах биопсия проводится из солидной части узла и только под контролем УЗИ (уровень В,4). На цитологическое исследование отправляется как образец, полученный из солидной части, так и коллоид, аспирированный из узла (уровень В,4). При получении из узла прозрачной бесцветной жидкости, необходимо исключить аденому паращитовидной железы. Выявление геморрагического коллоида настораживает в отношении карциномы. Проведение пункционной биопсии без УЗИ контроля с использованием толстой иглы не показано из-за болезненности процедуры и риска кровотечения. Кроме того, эта процедура не добавит диагностически значимой информации в случае узлов с фолликулярной цитологической характеристикой [49]. Для проведения расширенной биопсии используют иглы 2014 21 размера. В некоторых случаях она может дать дополнительную информацию, особенно при отсутствии адекватного результата от неоднократно проведенной ТАБ (уровень С,3) [50]. При подозрении на анапластическую опухоль, лимфому ЩЖ, заболевания лимфатических узлов или другое злокачественное образование области шеи результаты расширенной биопсии порой имеют решающее значение для определения дальнейшей тактики ведения пациента [42,51]. Однако расширенная биопсия не дает дополнительной информации при проведении дифференциальной диагностики между гиперпластическими узлами и фолликулярной аденомой или раком ЩЖ [52]. Именно поэтому расширенная биопсия рассматривается не как альтернатива ТАБ, а всего лишь как дополнительный метод исследования [42,51]. При обнаружении тироидных инсиденталом, узлы должны быть оценены согласно критериям злокачественности (уровень С, 3) [16,27,29]. Ниже представлена схема, определяющая значимость УЗИ критериев для проведения ТАБ. Рис.1. Cхема, определяющая значимость УЗИ критериев для проведения ТАБ. Отягощенный анамнез+УЗИ критерии малигнизации Увеличение шейных лимфоузлов Экстракапсулярный рост Солидный гипоэхогенный узел Смешанный зоб Коллоидный зоб Простые кисты Типы поражения 15 Пок аз аниядляТАБ Микрокальцинаты Нечеткие границы узлового образования Другие виды исследования (КТ, МРТ) рутинно не используются (уровень D) [21,22]. Однако, они позволяют оценить размер, загрудинное распространение узлового зоба или сдавление дыхательных путей (уровень С, 3). Указано, что поскольку контрастные вещества, используемые при проведении КТ, обычно содержат йод, возможно снижение накопления йода или развитие йод-индуцированного гипертиреоза, особенно в регионах йодного дефицита. При обнаружении узлов на КТ или МРТ необходимо провести УЗИ ЩЖ для решения вопроса о необходимости ТАБ (уровень С, 3) [21,22]. Инсиденталомы, обнаруженные путем позитронно - эмиссионной томографии с 18-флюородезоксиглюкозой, должны обязательно быть пропунктированы под контролем УЗИ, т.к имеют очень высокий риск озлокачествления (уровень С, 3) [23,24]. ТАБ щитовидной железы. Тактика в отношении пациента с узловым зобом преимущественно определяется результатами УЗИ и ТАБ (уровень А, 3) [9]. Для получения более достоверного цитологического диагноза и меньшего количества неинформативных анализов показано проведение ТАБ под контролем УЗИ (уровень В, 3) [37-39]. Для верификации диагноза важна адекватная оценка цитологического материала, полученного при ТАБ. Исследование должно осуществляться специально обученным цитологом (уровень С, 3) [40]. Направление, сопровождающее цитологический образец, должно включать описание клинической и УЗИ-картины (уровень D). Цитологическое заключение должно быть описательным и, если возможно, должен быть сформулирован диагноз (уровень С, 3). Национальный приказ включает аналогичные рекомендации, но с сожалением следует отметить не повсеместное следование указанным требованиям, что снижает значимость проведения ТАБ (прим. авторов). Результаты ТАБ могут быть диагностическими (удовлетворительными) и недиагностическими (неудовлетворительными). Образец считается «диагностическим», если он содержит минимум 6 групп хорошо представленных эпителиальных клеток щитовидной железы, состоящих как минимум из 10 клеток каждая (уровень D, 4) [44]. В табл.3. приведены рекомендуемые цитологические диагнозы. 16 Таблица 3. Цитологические диагнозы (уровень В, 3) [40,41]: Класс 1: Недиагностический – (неадекватный или неудовлетворительный) цитологический материал с несколькими фолликулярными клетками или вообще без них [43,44]. Класс 2: Доброкачественный (негативный в отношении рака) результат – группа включает коллоидный зоб, тиреоидит Хашимото или гранулематозный тиреоидит, кисты [43,44]. Класс 3: Клеточные повреждения – клеточные образцы, включающие фолликулярную неоплазию, опухоли из клеток Гюртля, фолликулярный вариант папиллярного рака ЩЖ[40,41]. В центрах, где есть цитологии – тиреоидологи, фолликулярная цитология в дальнейшем может быть подразделена на «атипию неопределенной важности» и «фолликулярную неоплазию» [42]. Это позволяет выделить 2 цитологические группы с разным риском малигнизации [35.42], но с одинаковыми показаниями для операции. Класс 4: Подозрительный – цитологическое исследование позволяет предположить злокачественное поражение, но нет четких и полных диагностических критериев [41,42,43,45]. Класс 5: Злокачественный (позитивный) – цитологом установлены злокачественные характеристики опухоли или метастазы рака в ЩЖ [41,42.46]. Таким образом, класс узловых образований с неопределенными результатами ТАБ разделен на 2 класса по риску малигнизации: фолликулярные опухоли (низкий риск) и подозрительные результаты (высокий риск) (прим. авторов)[8]. Оценка результатов ТАБ позволяет прогнозировать риск тиреоидной карциномы, возрастающий до 99% в случае получения злокачественной патологии(табл.4). Таблица 4 Цитологический диагноз и риск рака ЩЖ Цитологический диагноз Недиагностический результат Доброкачественный Фолликулярная неоплазия 17 Риск рака, % <3 <1 <10 Подозрительный результат 50 Злокачественный результат >99 Кроме того, по данным литературы определена чувствительность, специфичность метода ТАБ и приведена трактовка возможных результатов (табл.5). Таблица 5. Суммарная характеристика результатов ТАБ по данным литературы Признак Частота встречаемости признака в среднем,% Пределы колебаний признака,% 83 65-98 Чувствительность Специфичность 92 72-100 Положительный результат 75 50-96 5 1-11 Ложно-отрицательный результат Ложно-положительный результат 5 0-7 18 Пояснения Определяет вероятность того, что пациент с заболеванием получит положительный результат теста Определяет вероятность того, что пациент без заболевания получит отрицательный результат теста Часть пациентов с положительным результатом теста, у которых есть заболевание Результаты ТАБ отрицательны, при гистологическом исследовании обнаружен рак Результаты ТАБ положительны, при гистологическом исследовании рак не обнаружен Ложно-негативные результаты ТАБ обычно связаны с недостаточным количеством полученного материала или неподходящим выбором цели для проведения ТАБ (уровень D) [35,47,48], а ложно-позитивные - с получением «подозрительных» данных (уровень D) [35,47]. «Серая зона» цитологических заключений – фолликулярные неоплазии и полученные цитологические данные, позволяющие подозревать, но не диагностировать папиллярную карциному (уровень D). Отмечено, что в образцах, полученных из сцинтиграфически «горячих» узлов, риск малигнизации очень низкий (уровень В, 3). В табл. 6 приведены рекомендации, направленные на уменьшение ложно-негативных результатов. Таблица 6. Для уменьшения количества ложно-негативных результатов рекомендуется: проведение ТАБ под контролем УЗИ (уровень С, 3) забор материала производить из разных участков узла (уровень С, 4); при многоузловом зобе проводить ТАБ из узлов с УЗИ признаками малигнизации (уровень В, 3) при кистозных образованиях забор материала производить из солидного участка узла под контролем УЗИ с проведением цитологического исследования коллоида (уровень С, 4) исследованием образцов должен заниматься высококвалифицированный цитолог (уровень D); доброкачественные узлы должны наблюдаться в динамике (уровень D); при доброкачественных узлах ТАБ под контролем УЗИ необходимо повторять (уровень С, 3). Трепанобиопсия проводится под контролем УЗИ из ткани ЩЖ или тканей шеи для получения дополнительной информации в случае, когда результаты ТАБ неадекватны (уровень С, 3). Лабораторные исследования. Тестом первого уровня является определение сывороточного тиреотропного гормона (TТГ) (уровень А, 3). В рутинной клинической практике рекомендуется использование хемилюминисцентных 19 наборов с точностью определения 0,01микроед/мл. При выявлении сниженного уровня ТТГ показано определение уровней свободных тироксина (св.Т4) и трийодтиронина (св.Т3) (уровень В, 3), что позволияе провести дифференциальный диагноз между гипертиреозом и центральным гипотиреозом [53]. В случае, если TТГ повышен проводится определение св.Т4 и антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) (уровень С, 3) [53,54]. На основании 2 проведенных клинических исследований было доказано наличие связи между уровнем ТТГ и риском развития рака ЩЖ [19,20]. Определено, что при уровне ТТГ более 6 мЕД/л, риск тиреоидной карциномы в 3 раза выше, чем при уровне ТТГ 0,3 [19]. Антитела к тиреоглобулину необходимо определять у пациента с УЗ и клиническими признаками хронического лимфоцитарного тиреоидита при нормальном уровне АТ-ТПО (уровень С, 3) (при повышении уровня АТ ТПО диагноз верифицируется без исследования антител к тиреоглобулину [53] Антитела к рецептору TТГ рекомендуется исследовать только у пациентов со сниженным уровнем ТТГ [55]. Рутинное определение тиреоглобулина у пациентов с узловой патологией не рекомендуется [56]. Определение уровня тиреоглобулина оправдано у пациентов, после проведенного хирургического лечения по поводу рака ЩЖ, для исключения ложно-негативных результатов (уровень D) [57]. Следует отметить нерациональности использования гормонального тестирования в рутинной клинической практике. В большинстве случаев одновременно назначается исследование ТТГ и периферических тиреоидных гормонов, причем, зачастую, общих, а не свободных фракций. Уровни А-ТПО, не подлежащие мониторингу при регистрации диагностического повышения, исследуются в динамике (прим. авторов). Определение уровня базального сывороточного кальцитонина, являющегося маркером медуллярной карциномы щитовидной железы, может полезным при оценке узлового образования (уровень В,3), при планировании оперативного вмешательства по поводу узлового зоба (уровень В, 3) [58, 60,61]. По данным многочисленных исследований медуллярный рак ЩЖ встречается у 0.4-1.4% всех пациентов с тиреоидной карциномой [54,60,61,63,64], 20 поэтому рутинное определение кальцитонина всем пациентам остается дискутабельным [62]. В тоже время подчеркивается, что определение кальцитонина обязательно при отягощенном семейном анамнезе, при подозрении на медуллярный рак ЩЖ или МЭН-2 (уровень А, 2) [59]. В перечне других тестов указывается определение сывороточного кальция, паратгормона, что показано только в случае подозрения на наличие аденомы паращитовидной железы по данным УЗИ (уровень D). Радионкуклидное сканирование. Сцинтиграфия ЩЖ показана при одно и многоузловом зобе при снижении уровня TТГ ниже нормальных значений, а также с целью топической диагностики эктопированной ткани ЩЖ или загрудинного зоба (уровень В, 3)[65-68]. В йоддефицитных регионах сцинтиграфия ЩЖ проводится для исключения тироидной автономии даже при нормальном уровне TТГ для исключения компенсированной тиреоидной автономии (уровень С, 3) [65-68] Для проведения сцинтиграфии ЩЖ используется 123I и 99mTcO4 (уровень В, 3). 131I в рутинной (неонкологической) практике диагностики тиреоидных узлов не используется, исключая случаи подозрения на деструктивный тиреотоксикоз (уровень А, 3) [65-68]. Следует отметить сравнительно редкое использование сцинтиграфии ЩЖ в Беларуси. Традиционно, это объясняется канцерофобией после Чернобыльской катастрофы и традициями. В тоже время, положительная динамика йодной обеспеченности и достижение целевых показателей экскреции йода с мочой в различных группах наблюдения, достигнутые в результате реализации стратегии ликвидации йодного дефицита в нашей стране, предопределяют повышение риска развития тиреоидной автономии [Belfiore A, Sava L, Runello F, Tomaselli L & Vigneri R. Solitary autonomously functioning thyroid nodules and iodine deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996 56 283–287. ](прим. авторов)[69]. Рекомендации по наблюдению и лечению пациентов определяют дифференцированную тактику, в зависимости от выявленных результатов(см. алгоритм). •При неинформативном аспирате необходимо повторить ТАБ 21 под контролем УЗ (уровень В, 3)[43]. •При получении многократных неинформативных аспиратов из солидных узлов, рекомендовано хирургическое лечение (уровень С, 4)[36,43]. •При доброкачественных узловых образованиях (негативных) по данным ТАБ рекомендуется тактика, приведенная ниже (табл.7). Таблица 7. Тактика ведения при доброкачественных узловых образованиях по данным ТАБ повторить УЗИ ЩЖ и определение уровня TТГ через 6-18 месяцев (уровень D) [71,72]; рутинное проведение повторной ТАБ через 6-18 месяцев даже при отсутствии динамики в клинической картине и при УЗИ исследовании (уровень D) [73]; незамедлительное повторение ТАБ в случае негативной динамики клинической картины, появления «подозрительных» УЗ признаков или росте узла более 50% от прежнего объема (уровень В, 3) [9,70]. Для лечения узлового зоба терапия левотироксином не показана (уровень В, 1). Это очень важно, так как в Беларуси постоянно в рутинной практике назначается левотироксин для лечения узлового зоба с целью редукции узловых образований и для предупреждения появления новых узлов. При этом в новых рекомендациях международных экспертов обсуждается неэффективность супрессивных доз левотироксина, т.е. доз, вызывающих контролируемое достижение снижения уровня ТТГ, т.е. потенциально способных вызвать редукцию размеров ЩЖ [74,75]. Терапия левотироксином в постоянной дозе без достижения супрессии, не является предметом обсуждения. Данная рекомендация имеет высокий уровень доказательности, т.е. сформулирована по результатам контролируемых рандомизированных исследований (прим. авторов). Не показана терапия левотироксином и для профилактики рецидива узлового зоба после лобэктомии при нормальном уровне TТГ (уровень В, 1)[76,77]. Таким образом, постулируется с высоким уровнем доказательности целесообразность использования левотироксина только для лечения гипотиреоза (заместительная 22 терапия) и отрицается превентивное влияние (прим. авторов). Назначение левотироксина и препаратов йода [83] может быть рекомендовано молодым пациентам с небольшими узловыми образованиями, без признаков тироидной автономии (уровень В, 1) [74,75]. Таким образом необходимо избегать назначения препаратов левотироксина у пациентов[81,82]: •с большими узлами ЩЖ и длительным анамнезом узлового зоба •с низко нормальным уровнем ТТГ •старше 60 лет •женщин в постменопаузе •с остеопорозом , сердечно-сосудистыми и другими соматическими заболеваниями Возрастное ограничение использования препаратов йода обусловлено повышением риска развития субклинического гипертиреоза, являющегося фактором риска фибрилляции предсердий и смерти в старшей возрастной группе [78, 79, 80]. Хирургическое лечение узлового зоба (табл.8, 9). Таблица 8. Показания к хирургическому лечению при доброкачественных узлах (уровень D)[2,70]: - компрессионный синдром; - значительное увеличение размера узлового образования; - подозрительные УЗИ признаки; - косметический дефект. Отличием данных рекомендаций от предыдущих является выделение группы подозрительной по результатам УЗИ. Это важное дополнение соответствует национальному приказу, однако, указанные ранее подозрительные признаки в приведенных рекомендациях и национальном приказе различаются (прим. авторов). Таблица 9. Рекомендации по определению объема хирургического вмешательства (уровень D)[40,77]. При солитарном узловом образовании рекомендована лобэктомия с удалением перешейка. 23 Если пациенту в дальнейшем будет показана тотальная тиреоидэктомия, то технически ее легче выполнить, если перешеек удален. При многоузловом зобе показана тотальная или субтотальная тиреоидэктомия Хочется подчеркнуть, что уровень доказательности при выборе объема хирургического лечения имеет невысокий уровень доказательности, так как базируется только на мнении экспертов (прим. авторов). Минимально инвазивная хирургия с УЗИ навигацией имеет очень низкий риск хирургического вмешательства и может использоваться у пациентов с небольшими узлами [84,85]. В последнее время чрезкожные минимально инвазивные процедуры с УЗИ контролем предлагаются как вариант нехирургического лечения узлов ЩЖ [86,87]. Одним из таких методов лечения является чрезкожное введение этанола. Этот метод как эффективный, рекомендуется при лечении кист ЩЖ, а также сложных узловых образований с большим жидкостным компонентом (уровень В, 1) [88-91]. Отмечено, что проведение чрескожного введения этанола не показано для лечения солидных узлов и многоузловых зобов, а так же в случаях гиперфункционирующих или «горячих» узлов (уровень С, 3). Альтернативный метод малой хирургии – термоабляция проводится в специализированных центрах, не рекомендуется для рутинного применения[92,93]. Существуют методы радиочастотной и лазерной абляции, показанные при невозможности хирургического лечения из-за отказа пациента или высокого риска оперативного вмешательства (уровень С, 2). Радиойодтерапия (РЙТ) Цель РЙТ – уменьшение размеров ЩЖ и абляция автономно функционирующих тиреодных узловых образований [54,9496]. Показания для РЙТ при узловом зобе включают наличие гиперфункционирующих узлов; отказ пациента от операции или высокий риск оперативного вмешательства (уровень В, 2) [99].Для РЙТ используется изотоп 131I. Перед проведением РЙТ терапии под контролем УЗИ 24 выполняется ТАБ (уровень В, 3) для исключения злокачественного роста. Перед проведением лечения запрещено использование йодсодержащих контрастных веществ и лекарственных препаратов для предотвращения блокады ЩЖ. Тиреостатики (особенно пропилтиоурацил) отменяются не менее чем за неделю до предполагаемого лечения и вновь назначаются, при необходимости, не раньше чем через неделю после РЙТ (уровень В, 2) [97]. Следует учитывать, что ранний возврат (в течение первой недели) к тиреостатической терапии уменьшает эффект РЙТ, хотя и уменьшает клинические проявления гипертиреоза (например, риск фибрилляции предсердий) [98].Автономно-функционирующие тиреоидные узлы более резистентны к воздействию радиоактивного йода, чем диффузный токсический зоб, поэтому требуется увеличение расчетной дозы радиоактивного йода. Радиойодтерапия противопоказана при беременности и лактации, поэтому перед назначением радиойода у женщин детородного возраста всегда необходимо проводить тест на беременность (уровень А, 2) [54,94,96]. Наблюдение за пациентами после РЙТ включает регулярное определение функции щитовидной железы (уровень В, 3). Повторное проведение терапии возможно при недостаточном уменьшении размеров узла или рецидиве гипертироза (уровень С, 3). Повышение чувствительности к РЙТ (а, соответственно, снижение расчетной дозы радиоактивного йода) ведет к снижению внетироидного захвата йода, а так же риска малигнизации и в большей мере способствует уменьшению узлового зоба [100,102]. С этой целью при нетоксических узловых образованиях при проведении РЙТ предложено использовать рекомбинантный человеческий ТТГ. По результатам наблюдений эффективность этой комбинации на 35-56% выше, чем при проведении банальной РЙТ[101,103,104]. В настоящий момент этот метод эффективно используется при проведении радиойоддиагностики и РЙТ при тиреоидной карциноме и изучается FDA для разрешения его применения в клинике. Согласно национальному приказу наличие узловых образований в проекции щитовидной является противопоказанием для РЙТ. Этот пункт приказа доставляет немало проблем при планировании 25 радикального лечения пациентов с тиреотоксикозом и требует изменений (прим. авторов). Фолликулярная опухоль по данным ТАБ (класс 3) Если по результатам ТАБ мы получаем заключение о наличии у пациента фолликулярной опухоли, то повторять ТАБ (уровень С, 3) или проводить расширенную биопсию (уровень D, 4) не рекомендуется, т.к. это, как правило, не дает дополнительной информации [7]. Возможно использование молекулярных и гистохимических маркеров ( например, галестина) (уровень D, 3). Для рутинной клинической практики эти исследования не рекомендованы [13,40], что определено высокой стоимостью и отсутствием доказательной базы [105,106]. Практически всем пациентам с фолликулярными неоплазиями показано хирургическое лечение - удаление доли ЩЖ и перешейка (уровень В, 3). Использование интраоперационной биопсии рутинно не рекомендуется (уровень D) [42]. В случаях не проведения хирургического лечения наблюдение включает УЗИ, цитологическое исследование и иммуногистохимический анализ (уровень D) [40,41,107]. Ведение подозрительных на рак узловых образований (класс 4) При цитологической картине «подозрительной на рак» рекомендуется оперативное лечение (уровень В, 3) с использованием интраоперационной биопсии (уровень D) [41]. Ведение злокачественных новообразований по даны ТАБ (класс 5) В случае, если при цитологическом исследовании материала, полученном при ТАБ, диагностируется дифференцированный рак ЩЖ, показано оперативное лечение (уровень А,3) после проведение предоперационной подготовки [40,108-109]. При обнаружении анапластических карцином, лимфом или метастазов перед проведением хирургического лечения рекомендуется дополнительное обследование (уровень В, 3) [41]. Таблица 10. Предоперационная подготовка включает: Обсуждение с пациентом и членами его семьи результатов УЗИ и цитологического исследования[40], 26 Обсуждение вариантов лечения, Рекомендации хирургического лечения в условиях специализированного учреждения, специализирующегося на эндокринной хирургии (уровень D) [40]; Проведение УЗИ щитовидной железы и шеи [110]; ТАБ из любого подозрительного узла ЩЖ или лимфоузла [110]; Осмотр голосовых складок (уровень В, 3) [110]; Определение сывороточного тиреоглобулина и кальцитонина для уточнения диагноза или трепанобиопсия (уровень С, 3) [110,111,125]; В отдельных случаях показано проведение КТ и (или) МРТ для определения распространения опухолевого процесса (уровень D, 3) [112,113,126]. Как видно из таблицы, рекомендации имеет принципиально различные уровни доказательности (прим. автора). Узловые образования во время беременности. Существенных особенностей в диагностике узлового зоба у беременных нет (уровень С, 3), за исключением того, что беременным женщинам противопоказано проведение сцинтиграфии и лечение радиоактивным йодом (уровень А, 2) [94,96]. При беременности противопоказана супрессивная терапия левотироксином (уровень С, 3) [115]. В случае росте узла во время беременности необходимо проведение ТАБ (уровень С, 3). Если по результатам ТАБ диагностируется фолликулярная опухоль, оперативное лечение можно отложить до родов (уровень С, 3). Если по результатам пункционной биопсии узлового образования у женщины подтверждается наличие рака ЩЖ, рекомендуется проведение оперативного лечения. При выставлении диагноза в первом или втором триместре, тироидэктомия может проводиться во втором триместре, т.к. риск анестезии в этом периоде минимальный [114]. Но у женщин с высоко дифференцированным раком ЩЖ оперативное лечение может быть отложено до разрешения беременности без ухудшения прогноза (уровень С, 3) [116]. При выставлении диагноза в третьем триместре, оперативное 27 лечение должно проводиться в ближайшем послеродовом периоде (уровень С, 3) [116]. Узловые образования ЩЖ у детей. Корректных и выверенных эпидемиологических исследований о распространении узловой патологии ЩЖ у детей не имеется. При проведении небольших когортных исследований, сообщалось о преобладании узловой патологии в препубертате до 1.8% [117119]. Риск малигнизации у детей выше, чем у взрослых. По данным ретроспективных исследований на небольших когортах детей он достигает 26% в прооперированных узлах ЩЖ [120]. От 9 до 18% детей после проведения ТАБ получают результат «злокачественное новообразование» или «подозрительный» результат [120-122]. При обнаружении узловых образований у детей диагностическая и терапевтическая тактика полностью соответствует таковой у взрослых (уровень С, 3). Учитывая, что частота развития злокачественных новообразований ЩЖ у детей выше по сравнению со взрослыми [123], хирургическое лечение проводится чаще, а так же как при холодных , так и при горячих узлах( уровень С,3)[124]. Алгоритм диагностики и лечебной тактики при пальпируемых узлах щитовидной железы Анамнез (2) физикальный осмотр (2) УЗИ щитовидной железы с оценкой риска малигнизации (3) TТГ + Т4св Кальцитонин ? (5) Узел D < 1 см без подозрительных клинических и УЗИ критериев Перейти к пункту 4 и 7 Узел D > 1 см или < 1 см при отягощенном анамнезе или УЗИ признаках малигнизации Низкий TТГ или многоузловой зоб в йоддефицитном регионе TТГ норма Подозрение на рак по клиническим и УЗИ критериям (3 и 2) Нет Нормально-функционирующий или «холодный» узел на сцинтиграфии Да ТАБ (4) Доброкачественное новообразование Фолликулярная неоплазия Подозрение на рак Злокачественное новообразование 28 Хирургическое лечение(7) Список используемой литературы: 1. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: The Whickham survey. Clin Endocrinol(Oxf). 1977; 7:481-493. 2. Hegedüs L. Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl J Med. 2004; 351:1764-1771. 3. Ross DS. Diagnostic approach to and treatment of thyroid nodules. I. In: Rose BD, ed. UpToDate. Wellesley, MA: UpToDate. Last accessed December 2008. 4. Mortensen JD, Woolner LB, Bennett WA. Gross and microscopic fndings in clinically normal thyroid glands. J Clin Endocrinol Metab. 1955; 15:12701280. 5. Ezzat S, Sarti DA, Cain DR, Braunstein GD. Thyroid incidentalomas: Prevalence by palpation and ultrasonography. Arch Intern Med. 1994; 154:18381840. 6. Tan GH, Gharib H. Thyroid incidentalomas: Management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med. 1997; 126: 226-231. 7. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer The American Thyroid Association Guidelines Taskforce: //Thyroid 2006, 16, 2, 1 – 33. 8. American association of clinical endocrinologists, Associazione medici endocrinology , and European Thyroid Associacion medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules // Endocr. Pract. — 2010 — Vol. 16 (suppl 1). 9. Gharib H, Papini E. Thyroid nodules: Clinical importance, assessment, and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36:707-735. 10.Rosai J, Carcangiu ML, DeLellis RA. Tumors of the thyroid gland. Washington DC:Armed Forces Institute of Pathology, c1992. 11. Loh KC. Familial nonmedullary thyroid carcinoma: A meta-review of case series. Thyroid. 1997; 7:107-113. 12. Punales MK, da Rocha AP, Meotti C, Gross JL, Maia AL. Clinical and oncological features of children and young adults with multiple endocrine neoplasia type 2A. Thyroid. 2008; 18:1261-1268. 13. Rosenbaum MA, McHenry CR. Contemporary management of papillary carcinoma of the thyroid gland. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9:317-329. 14. Corrias A, Einaudi S, Chiorboli E, et al. Accuracy of fne needle aspiration biopsy of thyroid nodules in detecting malignancy in childhood: Comparison with conventional clinical, laboratory, and imaging approaches. J Clin 29 Endocrinol Metab. 2001; 86:4644-4648. 15. Christensen SB, Bondeson L, Ericsson UB, Lindholm K. Prediction of malignancy in the solitary thyroid nodule by physical examination, thyroid scan, fne-needle biopsy and serum thyroglobulin: A prospective study of 100 surgically treated patients. Acta ChirScand. 1984; 150:433-439 16. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: Predictive value of ultrasound and color-Doppler features. JClinEndocrinol Metab. 2002; 87:1941-1946. 17. Belfore A, La Rosa GL, La Porta GA, et al. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules: Relevance of iodine intake, sex, age, and multinodularity. Am J Med. 1992; 93:363-369. 18. Tan GH, Gharib H, Reading CC. Solitary thyroid nodule: Comparison between palpation and ultrasonography. Arch Intern Med. 1995; 155:2418-2423. 19. Boelaert K, Horacek J, Holder RL, Watkinson JC, Sheppard MC, Franklyn JA. Serum thyrotropin concentration as a novel predictor of malignancy in thyroid nodules investigated by fine-needle aspiration. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4295-4301. 20. Haymart MR, Repplinger DJ, Leverson GE et al. Higher serum TSH in thyroid nodule patients is associated with greater risk of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage. J Clin Endocrinol Metabol 2008; 93:809-814. 21. Shetty SK, Maher MM, Hahn PF, Halpern EF, Aquino SL. Signifcance of incidental thyroid lesions detected on CT: Correlation among CT, sonography, and pathology [erratum in: AJR Am J Roentgenol. 2007;188:8]. AJR Am J Roentgenol. 2006 ; 187:1349-1356. 22. Razek AA, Sadek AG, Kombar OR, Elmahdy TE, Nada N. Role of apparent diffusion coeffcient values in differentiation between malignant and benign solitary thyroid nodules. AJNRAm J Neuroradiol. 2008; 29:563-568. 23. Are C, Hsu JF, Schoder H, Shah JP, Larson SM, Shaha AR. FDG-PET detected thyroid incidentalomas: need for further investigation? Ann Surg Oncol. 2007; 14:239-247. 24. Choi JY, Lee KS, Kim HJ, et al. Focal thyroid lesions incidentally identifed by integrated 18F-FDG PET/CT: Clinical signifcance and improved characterization. JNucl Med. 2006; 47:609-615. 25. Ahuja A, Ying M. Sonography of neck lymph nodes. Part II: abnormal lymph nodes. Clin Radiol. 2003; 58:359-366. 26. Mandel SJ. Diagnostic use of ultrasonography in patients with nodular thyroid disease. Endocr Pract. 2004; 10:246-252. 27. Moon WJ, Jung SL, Lee JH, et al; Thyroid Study Group, Korean Society of Neuro- and Head and Neck Radiology. Benign and malignant thy- 30 roid nodules: USdifferentiation: Multicenter retrospective study. Radiology. 2008;247:762-770. 28. Kim EK, Park CS, Chung WY, et al. New sonographic criteria for recommending fne-needle aspiration biopsy of nonpalpable solid nodules of the thyroid. AJR Am J Roentgenol. 2002; 178:687-691. 29. Cappelli C, Castellano M, Pirola I, et al. Thyroid nodule shape suggests malignancy. Eur J Endocrinol. 2006; 155: 27-31. 30. Horvath E, Majlis S, Rossi R, et al. An ultrasonogram reporting system for thyroid nodules stratifying cancer risk for clinical management. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:1748-1751. 31. Asteria C, Giovanardi A, Pizzocaro A, et al. US-elastography in the differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules. Thyroid. 2008; 18:523-531. 32. Tranquart F, Bleuzen A, Pierre-Renoult P, Chabrolle C, Sam Giao M, Lecomte P. Elastosonography of thyroid lesions [article in French]. J Radiol. 2008;89:35-39. 33. Cosgrove D. Future prospects for SonoVue and CPS. Eur Radiol. 2004; 14(Suppl 8):P116-P124. 34. Rago T, Santini F, Scutari M, Pinchera A, Vitti P. Elastography: New developments in ultrasound for predicting malignancy in thyroid nodules. ClinEndocrinol Metab. 2007; 92:2917-2922. 35. Wu HH, Jones JN, Osman J. Fine-needle aspiration cytology of the thyroid: Ten years experience in a communityteaching hospital. Diagn Cytopathol. 2006; 34:93-96. 36. DeMay RM. Thyroid. In: The Art and Science of Cytopathology. Vol II: Aspiration Cytology. Chicago, IL: ASCP Press, 1996: 703-778. 37. Danese D, Sciacchitano S, Farsetti A, Andreoli M, Pontecorvi A. Diagnostic accuracy of conventional versus sonography-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Thyroid. 1998; 8:15-21. 38. Deandrea M, Mormile A, Veglio M, et al. Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid: comparison between thyroid palpation and ultrasonography. EndocrPract. 2002; 8:282-286. 39. Can AS, Peker K. Comparison of palpation-versus ultrasound-guided fne-needle aspiration biopsies in the evaluation of thyroid nodules. BMC ResNotes. 2008;1:12. 40. British Thyroid Association. Guidelines for the management of thyroid cancer in adults. London: Royal College of Physicians of London and the British Thyroid Association, 2002 [cited December 1, 2005]. Available at: http://www. british-thyroid association.org/complete%20guidelines. 31 41. European Federation of Cytology Societies. EFCS; 2007-2009. Fadda G. SIAPEC consensus review [written February 27, 2009; cited June 2009]. Available at: www.efes.eu. 42. Baloch ZW, LiVolsi VA, Asa SL, et al. Diagnostic terminology and morphologic criteria for cytologic diagnosis of thyroid lesions: A synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol. 2008;36:425-437. 43. Kini SR. Specimen adequacy and assessment, reporting system. In: Thyroid Cytopathology: An Atlas and Text. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 17-26. 44. Goellner JR, Gharib H, Grant CS, Johnson DA. Fine needle aspiration cytology of the thyroid, 1980 to 1986. Acta Cytol. 1987;31:587-590. 45. Cersosimo E, Gharib H, Suman VJ, Goellner JR. “Suspicious” thyroid cytologic fndings: outcome in patients without immediate surgical treatment. Mayo Clin Proc. 1993;68:343-348. 46. Gharib H, Goellner JR. Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Endocr Pract. 1995;1:410-417. 47. Caruso D, Mazzaferri EL. Fine needle aspiration biopsy in the management of thyroid nodules. Endocrinologist. 1991;1:194-202. 48. Hamburger JI, Hamburger SW. Fine needle biopsy of thyroid nodules: avoiding the pitfalls. N Y State J Med.1986;86:241-249. 49. Pisani T, Bononi M, Nagar C, Angelini M, Bezzi M, Vecchione A. Fine needle aspiration and core needle biopsy techniques in the diagnosis of nodular thyroid pathologies. Anticancer Res. 2000;20:3843-3847. 50. Renshaw AA, Pinnar N. Comparison of thyroid fne-needle aspiration and core needle biopsy. A JClinPathol. 2007;128:370-374. 51. Zhang S, Ivanovic M, Nemcek AA Jr, Defrias DV, Lucas E, Nayar R. Thin core needle biopsy crush preparations in conjunction with fne-needle aspiration for the evaluation of thyroid nodules: a complementary approach. Cancer. 2008;114:512-518. 52. Elsheikh TM, Singh HK, Silverman JF. Fine-needle aspiration cytology versus core needle biopsy in the evaluation of thyroid and salivary gland lesions. Path Case Rev. 2007;12:3-9. 53. Ross DS. Laboratory assessment of thyroid dysfunction. In: Rose BD, ed. UpToDate. Wellesley, MA: UpToDate, 2005. 54. Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: Current status and future perspectives. Endocr Rev. 2003;24:102132. 55. Wallaschofski H, Orda C, Georgi P, Miehle K, Paschke R. Distinction between autoimmune and non-autoimmune hyperthyroidism by determination 32 of TSH-receptor anti-bodies in patients with the initial diagnosis of toxic multinodular goiter. HormMetabRes. 2001;33:504-507. 56. Date J, Feldt-Rasmussen U, Blichert-Toft M, Hegedus L, Graversen HP. Long-term observation of serum thyroglobulin after resection of nontoxic goiter and relation to ultrasonographically demonstrated relapse. World J Surg. 1996;20:351-356. 57. Giovanella L, Ceriani L, Ghelfo A, Maffoli M, Keller F. Preoperative undetectable serum thyroglobulin in differentiated thyroid carcinoma: incidence, causes and management strategy. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67:547-551. 58. Cohen R, Campos JM, Salaun C, et al; Groupe d’Etudes des Tumeurs a Calcitonine (GETC). Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol Metab. 2000;85:919-922. 59. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:56585671. 60. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: Experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. JClin Endocrinol Metab. 2004;89:163-168. 61. Vierhapper H, Raber W, Bieglmayer C, Kaserer K, Weinhausl A, Niederle B. Routine measurement of plasmacalcitonin in nodular thyroid diseases. JClinEndocrinolMetab. 1997;82:1589-1593. 62. Cheung K, Roman SA, Wang TS, Walker HD, Sosa JA. Calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules in the United States: a cost-effectiveness and decision analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:21732180. 63. Niccoli P, Wion-Barbot N, Caron P, et al; The French Medullary Study Group. Interest of routine measurement of serum calcitonin: Study in a large series of thyroidectomized patients. JClin Endocrinol Metab. 1997;82:338-341. 64. Costante G, Meringolo D, Durante C, Bianchi D, Nocera M, Tumino S, et al. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyoid nodules. JClin Endocrinol Metab. 2007 Feb;92:450-455. 65. Bonnema SJ, Bennedbaek FN, Hegedus L. Danish endocrinologists’ examination and treatment of non-toxic multinodular goiter: a questionnaire study [article in Danish]. Ugeskr Laeger. 2001;163:1265-1269. 66. Hillenhinrichs H, Emrich D. Euthyroid goiter with and without functional autonomy in the euthyroid phase: a comparison [article in German]. Nuklearmedizin. 1998;37:95-100. 33 67. Tollin SR, Fallon EF, Mikhail M, Goldstein H, Yung E. The utility of thyroid nuclear imaging and other studies in the detection and treatment of underlying thyroid abnormalities in patients with endogenous subclinical thyrotoxicosis. Clin Nucl Med. 2000;25:341-347. 68. Krohn K, Wohlgemuth S, Gerber H, Paschke R. Hot microscopic areas of iodine-defcient euthyroid goitres contain constitutively activating TSH receptor mutations. J Pathol. 2000; 192:37-42. 69. Belfiore A, Sava L, Runello F, Tomaselli L & Vigneri R. Solitary autonomously functioning thyroid nodules and iodine deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996 56 283–287. 70. Kwak JY, Kim EK, Kim HJ, Kim MJ, Son EJ, Moon HJ. How to combine ultrasound and cytological information in decision making about thyroid nodules. Eur Radiol. 2009; 19: 1923-1931. 71. Orlandi A, Puscar A, Capriata E, Fideleff H. Repeated fne-needle aspiration of the thyroid in benign nodular thyroid disease: Critical evaluation of long-term follow-up. Thyroid. 2005; 15:274-278. 72. Gallo M, Pesenti M, Valcavi R. Ultrasound thyroid nodule measurements: the “gold standard” and its limitations in clinical decision making. Endocr Pract. 2003; 9:194-199. 73. Menendez Torre E, Pineda Arribas J, Martinez de Esteban JP, et al. Value of repeated fne needle aspiration cytology in patients with nodular goiter. Acta Cytol. 2007; 51:850-852. 74. Papini E, Petrucci L, Guglielmi R, et al. Long-term changes in nodular goiter: a 5-year prospective randomized trial of levothyroxine suppressive therapy for benign cold thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:780-783. 75. Wemeau JL, Caron P, Schvartz C, et al. Effects of thyroid-stimulating hormone suppression with levothyroxine in reducing the volume of solitary thyroid nodules and improving extranodular nonpalpable changes: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial by the French Thyroid Research Group. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4928-4934. 76. Hegedus L, Nygaard B, Hansen JM. Is routine thyroxine treatment to hinder postoperative recurrence of nontoxic goiter justifed? J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:756-760. 77. Moalem J, Suh I, Duh QY. Treatment and prevention of recurrence of multinodular goiter: an evidence-based review of the literature. World J Surg. 2008;32:1301-1312. 78. Bernadette Biondi, Emiliano Antonio Palmieri1, Michele Klain2, Martin Schlumberger3, Sebastiano Filetti4 and Gaetano Lombardi Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options European Journal of Endocrinology, Vol 152, Issue 1, 1-9. 34 79. Auer JA, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O & Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. American Heart Journal 2001 142 838–842. 80. Hammer J, Johanningmann K, Schatz H & Pfeilschifter J. Subclinical hyperthyroidism is an independent risk factor for atrial fibrillation in patients with preexisting cardiac disease. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 2001 109 S37. 81. Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: A meta-analysis. Clin Endocrinol Metab. 1996; 81:4278-4289. 82. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: A 10-year cohort study. Lancet. 2001; 358:861-865. 83. La Rosa GL, Lupo L, Giuffrida D, Gullo D, Vigneri R, Belfore A. Levothyroxine and potassium iodide are both effective in treating benign solitary solid cold nodules of the thyroid. Ann Intern Med. 1995; 122:1-8. 84. Miccoli P, Minuto MN, Ugolini C, Pisano R, Fosso A, Berti P. Minimally invasive video-assisted thyroidectomy for benign thyroid disease: An evidencebased review. World J Surg. 2008; 32:1333-1340. 85. Alvarado R, McMullen T, Sidhu SB, Delbridge LW, Sywak MS. Minimally invasive thyroid surgery for single nodules: an evidence-based review of the lateral mini-incision technique. World J Surg. 2008; 32:1341-1348. 86. Livraghi T, Paracchi A, Ferrari C, et al. Treatment of autonomous thyroid nodules with percutaneous ethanol in-jection: preliminary results: work in progress. Radiology. 1990; 175:827-829. 87. Pacella CM, Bizzarri G, Guglielmi R, et al. Thyroid tissue: US-guided percutaneous interstitial laser ablation: a feasibility study. Radiology. 2000; 217:673-677. 88. Guglielmi R, Pacella CM, Bianchini A, et al. Percutaneous ethanol injection treatment in benign thyroid lesions: role and effcacy. Thyroid. 2004; 14:125-131. 89. Valcavi R, Frasoldati A. Ultrasound-guided percutaneous ethanol injection therapy in thyroid cystic nodules. EndocrPract. 2004; 10:269-275. 90. Kim JH, Lee HK, Lee JH, Ahn IM, Choi CG. Effcacy of sonographically guided percutaneous ethanol injection for treatment of thyroid cysts versus solid thyroid nodules. AJR Am J Roentgenol. 2003; 180:1723-1726. 91. Zingrillo M, Torlontano M, Chiarella R, et al. Percutaneous ethanol injection may be a defnitive treatment for symptomatic thyroid cystic nodules not treatable by surgery: Five-year follow-up study. Thyroid. 1999; 9: 763-767. 92. Kim YS, Rhim H, Tae K, Park DW, Kim ST. Radiofrequency abla- 35 tion of benign cold thyroid nodules: Initial clinical experience. Thyroid.2006; 16:361-367. 93. Spiezia S, Garberoglio R, Milone F, et al. Thyroid nodules and related symptoms are stably controlled two years after radiofrequency thermal ablation. Thyroid. 2009; 19:219-225. 94. Meier DA, Brill DR, Becker DV, et al; Society of Nuclear Medicine. Procedure guideline for therapy of thyroid disease with (131) iodine. J Nucl Med. 2002; 43:856-861. 95. Nygaard B, Hegedus L, Nielsen KG, Ulriksen P, Hansen JM. Long-term effect of radioactive iodine on thyroid function and size in patients with solitary autonomously functioning toxic thyroid nodules. Clin Endocrinol (Oxf). 1999; 50:197-202. 96. Dietlein M, Dressler J, Grunwald F, et al; Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin. Guideline for radioiodine therapy for benign thyroid diseases (version 4) [article in German]. Nuklearmedizin. 2007; 46:220-223. 97. Bonnema SJ, Bennedbaek FN, Veje A, Marving J, Hegedus L. Propylthiouracil before 131I therapy of hyperthyroid diseases: effect on cure rate evaluated by a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:4439-4444. 98. Walter MA, Briel M, Christ-Crain M, et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2007; 334:514. 99. Weetman AP. Radioiodine treatment for benign thyroid diseases. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66:757-764. 100. Fast S, Nielsen VE, Bonnema SJ, Hegedus L. Time to reconsider nonsurgical therapy of benign non-toxic multinodular goitre: focus on recombinant human TSH augmented radioiodine therapy. Eur JEndocrinol. 2009; 160:517528. 101. Bonnema SJ, Bertelsen H, Mortensen J, et al. The feasibility of high dose iodine 131 treatment as an alternative to surgery in patients with a very large goiter: Effect on thyroid function and size and pulmonary function. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:3636-3641. 102. Nielsen VE, Bonnema SJ, Hegedus L. The effects of recombinant human thyrotropin, in normal subjects and patients with goitre. Clin Endocrinol (Oxf). 2004; 61:655-663. 103. Nielsen VE, Bonnema SJ, Boel-Jorgensen H, Grupe P, Hegedus L. Stimulation with 0.3-mg recombinant human thyrotropin prior to iodine 131 therapy to improve the size reduction of benign nontoxic nodular goiter: a prospective randomized double-blind trial. Arch Intern Med. 2006;166:14761482. 104. Silva MN, Rubio IG, Romao R, et al. Administration of a single dose of 36 recombinant human thyrotrophin enhances the effcacy of radioiodine treatment of large compressive multinodular goitres. Clin Endocrinol (Oxf). 2004; 60:300308. 105. Bartolazzi A, Orlandi F, Saggiorato E, et al; Italian Thyroid Cancer Study Group (ITCSG). Galectin-3-expression analysis in the surgical selection of follicular thyroid nodules with indeterminate fne-needle aspiration cytology: a prospective multicentre study. Lancet Oncol. 2008; 9:543-549. 106. Salvatore G, Giannini R, Faviana P, et al. Analysis of BRAF point mutation and RET/PTC rearrangement refnes the fne-needle aspiration diagnosis of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:5175-5180. 107. Yassa L, Cibas ES, Benson CB, et al. Long-term assessment of a multidisciplinary approach to thyroid nodule diagnostic evaluation. Cancer. 2007; 111:508-516. 108. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al; Thyroid Carcinoma Task Force. AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: Management of thyroid carcinoma [erratum in: Endocr Pract. 2008;14:802-803]. Endocr Pract. 2001; 7:202-220. 109. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al; American Thyroid Association Guidelines Taskforce. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2006; 16:109-142. 110. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga W; European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium [erratum in: Eur Endocrinol. 2006;155:385]. Eur J Endocrinol. 2006; 154:787803. 111. Baloch ZW, Barroeta JE, Walsh J, et al. Utility of thyroglobulin measurement in fne-needle aspiration biopsy specimens of lymph nodes in the diagnosis of recurrent thyroid carcinoma. Cytojournal. 2008; 5:1. 112. Kim E, Park JS, Son KR, Kim JH, Jeon SJ, Na DG. Preoperative diagnosis of cervical metastatic lymph nodes in papillary thyroid carcinoma: Comparison of ultrasound, computed tomography, and combined ultrasound with computed tomography. Thyroid. 2008; 18:411-418. 113. Freudenberg LS, Antoch G, Jentzen W, et al. Value of (124)I-PET/ CT in staging of patients with differentiated thyroid cancer. Eur Radiol. 2004; 14:2092-2098. 114. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(Suppl 8):S1-S47. 115. Rosen IB, Korman M, Walfsh PG. Thyroid nodular disease in pregnancy: Current diagnosis and management. Clin ObstetGynecol. 1997; 40:81-89. 37 116. Moosa M, Mazzaferri EL. Outcome of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant women. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:2862-2866. 117. Rallison ML, Dobyns BM, Keating FR Jr, Rall JE, Tyler FH. Thyroid nodularity in children. JAMA. 1975; 233:1069-1072. 118. Hung W. Nodular thyroid disease and thyroid carcinoma. Pediatr Ann. 1992; 21:50-57. 119. Niedziela M. Pathogenesis, diagnosis and management of thyroid nodules in children. Endocr Relat Cancer. 2006; 13:427-453. 120. Raab SS, Silverman JF, Elsheikh TM, Thomas PA, Wakely PE. Pediatric thyroid nodules: Disease demographics and clinical management as determined by fne needle aspiration biopsy. Pediatrics. 1995; 95:46-49. 121. Amrikachi M, Ponder TB, Wheeler TM, Smith D, Ramzy I. Thyroid fine-needle aspiration biopsy in children and adolescents: experience with 218 aspirates. DiagnCytopathol. 2005; 32:189-192. 122. Chang SH, Joo M, Kim H. Fine needle aspiration biopsy of thyroid nodules in children and adolescents. J Korean Med Sci. 2006; 21:469-473. 123. Belfore A, La Rosa GL, Padova G, Sava L, Ippolito O, Vigneri R. The frequency of cold thyroid nodules and thyroid malignancies in patients from an iodine-defcient area. Cancer. 1987; 60:3096-3102. 124. Niedziela M, Breborowicz D, Trejster E, Korman E. Hot nodules in children and adolescents in western Poland from 1996 to 2000: Clinical analysis of 31 patients. Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15:823-830. 125. Frasoldati A, Pesenti M, Gallo M, Caroggio A, Salvo D, Valcavi R. Diagnosis of neck recurrences in patients with differentiated thyroid carcinoma. Cancer. 2003; 97:90-96. 126. Weber AL, Randolph G, Aksoy FG. The thyroid and parathyroid glands: CT and MR imaging and correlation with pathology and clinical findings. Radio CliNorth Am 2000; 38:1105-1129. 38 39 Информация для специалистов Рег. уд. МЗ РБ № 3205/98/03/08/09 от 09.06.2009г. 40 до 29.08.2013г.