Содержание - М
реклама
Российская гастроэнтерологическая ассоциация Российское общество по изучению печени Научно практический журнал для клиницистов ISSN 2079-9667 2013, № 2 Главный редактор В.Т. Ивашкин Исполнительный директор проекта Г.Г. Пискунов Редакционная коллегия: А.О.Буеверов (зам. главного редактора), А.В.Калинин, Т.Л. Лапина, Е.Г. Лебедева, А.Ф.Логинов, И.В. Маев, М.В.Маевская, А.В.Охлобыстин, А.С.Трухманов, Е.А. Федосьина (ответственный секретарь), А.А.Шептулин, Н.Д. Ющук Учредители: Российская гастроэнтерологическая ассоциация, ООО «Издательский дом «М-Вести» Издатель: ООО «Издательский дом «М-Вести» Тираж: 3000 экз. Периодичность издания: 1 раз в 2 месяца Подписные индексы: 82127, 84981 – по каталогу «Газеты. Журналы» агентства «Роспечать» Журнал зарегистрирован Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций 30.06.2000 г. (ПИ № 77-3872) E-mail: mv i n fo @ m - ve sti.r u Для корреспонденции: 127434, Москва, а/я 116 Журнал входит в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук Информация о журнале на вэб-сайте http://www.m-vesti.ru Перепечатка материалов только с разрешения главного редактора и издателя Ответственность за достоверность рекламных публикаций несут рекламодатели © «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2013 Содержание Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С........................................... 3 О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, А.Г. Шулешова, Н.С. Назаров Лечение больных с рефлюкс-эзофагитом после гастрэктомии или резекции желудка...................... 33 Е.Ю. Плотникова Роль L-орнитина-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией.............................41 К.Л. Райхельсон, Н.В. Семенов, А.Ю. Барановский Спорные вопросы лечения больных аутоиммунным гепатитом и его перекрестными синдромами с холестатическими заболеваниями ................................ 50 С.В. Морозов Роль пищевых факторов в патогенезе и лечении больных с синдромом функциональной диспепсии .............................................. 56 Школа клинициста.............................................................. 65 Правила для авторов......................................................... 66 Russian gastroenterological association Russian society for the study of the liver (RSSL) Scientific and practical journal for clinicians ISSN 2079-9667 2013, No 2 Editor-in-chief V.T. Ivashkin Production Manager G.G. Piskunov Editorial Board: А.О.Buyeverov (deputy editor-in-chief), А.V.Kalinin, T.L. Lapina, E.G.Lebedeva, A.F. Loginov, I.V. Mayev, М.V.Mayevskaya, A.V.Okhlobystin, A.S.Troukhmanov, E.A. Fedosina (secretary-editor), А.А.Sheptulin, N.D. Yuschuk Founders: Russian gastroenterological association, Open Venture «M-Vesti» Publishing house» The publisher: Open Venture «M-Vesti» Publishing house» Periodicity of the edition: bimonthly The magazine is registered by the Ministry for the Russian Federation on affairs of press, TV-radio broadcasting and mass media on 30.06.2000 (PI № 77-3872) E-mail: [email protected] Contents Hepatitis C diagnostics and treatment guidelines in adults................................................................. 3 O.N. Minushkin, L.V. Maslovsky, A.G. Shuleshova, N.S. Nazarov Treatment of post-gastrectomy reflux-esophagitis .............. 33 Ye.Yu. Plotnikova L-Ornithine-L-aspartate in complex treatment of patients with hyperammoniemia........................................41 K.L. Raykhelson, N.V. Semenov, A.Yu. Baranovsky Treatment issues at autoimmune hepatitis and overlap syndromes with cholestatic diseases .............. 50 S.V. Morozov The role of nutritional factors in pathogenesis and treatment of functional dyspepsia................................. 56 Tutorial for clinician............................................................... 65 Rules for author.................................................................... 66 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 УДК [616.36-002.12:578.891]-053.8 Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С* ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ; ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ; ГУЗ г. Москвы ИКБ № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ; Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава РФ; ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова»; ФГБУ «Российский Университет Дружбы Народов»; Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»; ГОУ МЗ РФ «Санкт-Петербургский медицинский университет им. И.П. Павлова»; ФГБУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций», ФМБА; ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора»; Учреждение Российской академии медицинских наук «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН»; ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздрава РФ; Департамент здравоохранения Тюменской области, Государственное автономное учреждение здравоохранения Тюменской области «Консультативно-диагностический центр» U R I. T S E V M . W WW Hepatitis C diagnostics and treatment guidelines in adults State educational government-financed institution of higher professional education «Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry», Ministry of Health of Russia; State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university», Russian Federation Ministry of Health of Russia; Moscow Contagious disease hospital № 1, State healthcare department State educational government-financed institution of higher professional education «Pirogov Russian national research medical university»; Vishnevsky institute of surgery, Ministry of Health of Russia; Federal state-funded institution Shumakov research institute of transplantology and artificial organs; Federal state-funded institution «Peoples’ friendship university of Russia»; State military educational government-financed institution of higher professional education «Kirov military medical academy»; State educational institution «Saint Petersburg state Pavlov medical university», Ministry of Health of Russia; Federal state-funded institution «Central scientific research institute for childhood infections» Federal medical-biological agency; Federal budget institution of science «Central research institute of epidemiology» of the Federal service on customers' rights protection and human well-being surveillance Federal state-funded institution «Chumakov institute of poliomyelitis and viral encephalitises of the Russian Academy of Medical Science»; Federal state-funded institution «Ivanovsky institute of virology» Ministry of Health of Russia; Tyumen regional healthcare department, Tyumen region State autonomous healthcare institution «Medical diagnostic center» * Рекомедации разработаны в соответствии с поручением министра здравоохранения Российской Федерации от 06 августа 2012 г. № 68 экспертной группой по вопросам вирусных гепатитов 3 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Рабочая группа Министерства здравоохранения РФ Сопредседатели рабочей группы: В.Т. Ивашкин – профессор, академик РАМН, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, кафедра пропедевтики внутренних болезней; Н.Д. Ющук – профессор, академик РАМН, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии Ответственный исполнитель: М.В. Маевская – профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, кафедра пропедевтики внутренних болезней Рабочая группа: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ: кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии Дудина Кристина Рубеновна, доктор медицинских наук, доцент Знойко Ольга Олеговна, доктор медицинских наук, профессор Кареткина Галина Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент Климова Елена Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор Максимов Семен Леонидович, доктор медицинских наук, доцент Мартынов Юрий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор Шухов Владимир Семенович, доктор медицинских наук, профессор кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Маев Игорь Вениаминович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ: кафедра пропедевтики внутренних болезней Павлов Чавдар Савович, доктор медицинских наук, профессор Федосьина Екатерина Александровна, кандидат медицинских наук кафедра медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии ФППОВ Буеверов Алексей Олегович, доктор медицинских наук, профессор ГУЗ г. Москвы ИКБ № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы Блохина Наталья Петровна, доктор медицинских наук, профессор Малышев Николай Александрович, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Никитин Игорь Геннадиевич, доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава РФ Чжао Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор Андрейцева Ольга Ивановна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова» Мойсюк Ян Геннадьевич, доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Российский Университет Дружбы Народов» Кожевникова Галина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Жданов Константин Валерьевич, доктор медицинских наук, профессор ГОУ МЗ РФ «Санкт-Петербургский медицинский университет им. И.П. Павлова» Рахманова Аза Гасановна, доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций», ФМБА Лобзин Юрий Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора» Чуланов Владимир Петрович, кандидат медицинских наук Учреждение Российской академии медицинских наук «Институт полиомиелита и вирусных ­энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН» Михайлов Михаил Иванович, доктор медицинский наук, профессор ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздрава РФ Шахгильдян Иосиф Васильевич, профессор, член-корреспондент РАМН Департамент здравоохранения Тюменской области, Государственное автономное учреждение здравоохранения Тюменской области «Консультативно-диагностический центр» Чесноков Евгений Викторович, доктор медицинский наук, профессор U R I. T S E . W V M WW 4 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru Введение К настоящему времени накоплен большой опыт ведения и лечения пациентов с гепатитом С, который положен в основу представленных Рекомендаций. Вирус гепатита С (ВГС) был открыт более двадцати лет назад. Сегодня абсолютно очевидны серьезные проблемы, которые связаны с данной инфекцией: высокая частота формирования хронических форм, длительное бессимптомное течение, манифестация заболевания на поздних стадиях – цирроз печени (ЦП), четкая ассоциация с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В результате проведения комплекса многоплановых профилактических мероприятий, в том числе в рамках национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения, в Российской Федерации заболеваемость острым гепатитом С (ОГС) снижается, о чем свидетельствуют следующие данные: в 2011 г. она составила 1,8 на 100 тыс. населения, а в 2000 г. – 22,2 на 100 тыс. населения. Всего в 2011 г. зарегистрировано 2613 больных ОГС, протекавшим преимущественно в желтушной форме. Заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС), напротив, увеличивается: в 2011 г. она достигла 39,9 на 100 тыс. населения (в абсолютных числах – это 57 028 человек), а в 2005 г. составляла 32,0 на 100 тыс. населения. В общей структуре хронических вирусных гепатитов доля ХГС составила в 2012 г. 74,4%. Кроме того, заслуживает внимания, что в 2011 г. в ряде регионов, согласно официальной статистике, число лиц с наличием в крови антител к ВГС среди беременных женщин выросло в 3–5 раз по сравнению с 2000–2001 гг. Обращает внимание, что среди регистрируемых в последние годы случаев хронического гепатита С половина приходится на лиц моложе 40 лет [19, 27–29]. Известно, что вирус гепатита С имеет 6 генотипов и большое число подтипов. В РФ распространены по убывающей частоте генотипы 1, 3, 2. Среди подтипов чаще выявляется 1в, чем 1а, что аналогично европейской популяции, а также 3а. Генотипы 4–6 почти не встречаются в российской популяции. В структуре гепатита С отмечено увеличение числа больных с генотипом 3а. Выявлена значительная частота сочетания гепатита С с гепатитом В. Маркёры вируса гепатита В (ВГВ) обнаруживаются у пациентов с ХГС в 22% случаев, что делает обоснованной целесообразность вакцинации больных хроническим гепатитом С против вируса гепатита В. Установлена низкая частота перинатальной передачи ВГС от матерей с хроническим гепати- том С родившимся у них детям (3,5%), в то время как у женщин с сочетанием хронического гепатита С с ВИЧ-инфекцией перинатальная передача ВГС составила 14–16% [5–7, 21, 22, 24–26, 31]. Настоящие рекомендации служат руководством для практикующих врачей, осуществляющих ведение и лечение пациентов с гепатитом С на разных стадиях заболевания и подлежат регулярному пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследований в этой области. Рекомендации включают в себя следующие разделы: скрининг и диагностика гепатита С, хронический гепатит С (В18.2) – общие сведения, показания к противовирусной терапии, противовирусное лечение и правила наблюдения за пациентами в этот период, острый гепатит С (В17.1), лечение отдельных групп пациентов. Рекомендации сопровождаются пояснениями об уровне доказательности отдельных положений согласно правилам, которые были использованы в аналогичном документе Европейской ассоциации по изучению печени [33] – табл. 1. U R I. Скрининг на гепатит С T S E Кому рекомендуется скрининговое обследование на гепатит С (А1) V M . W WW 2, 2013 1. Беременные женщины (в I и III триместрах беременности). 2. Реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на инфицирование ВГС и в течение 6 мес после переливания компонентов крови). 3. Персонал медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год, дополнительно – по показаниям). 4. Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям). 5. Пациенты перед поступлением на плановые хирургические вмешательства, перед проведением химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала терапии). 6. Больные с хроническими заболеваниями, в том числе с поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно – по показаниям). 7. Пациенты наркологических и кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больных дерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно – по показаниям). 8. Опекаемые и персонал учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых 5 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 1 Уровни доказательности приводимых научных утверждений Уровень доказательности Высокий Пояснения Обозначение Маловероятно, что дальнейшие исследования изменят существующее положение Дальнейшие исследования могут повлиять на убеждение в верности существующего положения Дальнейшие исследования могут изменить мнение о существующем положении С высокой силы Основаны на проведении высококачественных исследований 1 слабой силы Основаны на исследованиях, отражающих различные ­мнения, рекомендации соответственно выглядят как менее четкие и определенные 2 Средний Низкий А В Рекомендации: (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно – по показаниям). 9. Контактные лица в очагах острого и хронического гепатита С (не реже 1 раза в год; через 6 месяцев после разобщения или выздоровления (смерти) больного ХГС); 10. Лица, относящиеся к группам риска по заражению ВГС (при выявлении факторов риска): – потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры; – лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры; – мужчины, практикующие секс с мужчинами; – лица с большим количеством случайных половых партнеров. 11. Лица, находящиеся в местах лишения свободы (при поступлении в учреждение, дополнительно – по показаниям). 12. Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом взятии донорского материала). 13. Дети до 12 мес, рожденные от инфицированных ВГС матерей, в возрасте 2, 6 (при отсутствии РНК ВГС в возрасте 2 мес) и 12 мес. 14. Больные с иммунодефицитом (больные с онкологическими заболеваниями, пациенты на гемодиализе, пациенты, находящиеся на лечении иммунодепрессантами и др.) 15. Больные, имеющие заболевание печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования) [19, 33, 34]. Диагностика гепатита С Для диагностики гепатита С и мониторирования пациентов с гепатитом C используются следующие лабораторные методики (А1): 1) серологические – определение специфических антител к вирусу гепатита С класса IgG или суммарных IgG и IgМ (анти-ВГС) имму- 6 U R I. T S E V M . W WW нохимическими методами – иммуноферментный анализ (ИФА), иммунохемилюминесценция, иммуноблоттинг и др. Диагностика проводится с использованием скрининговых и подтверждающих наборов реагентов. В подтверждающем тесте, как правило, проводится определение антител к индивидуальным белкам ВГС-core, NS3, NS4, NS5 методом ИФА или иммуноблоттинга; 2) молекулярные – в диагностике гепатита С используются качественные тесты, позволяющие выявить РНК ВГС; количественные тесты, используемые для определения вирусной нагрузки, и генотипирующие тесты, позволяющие определить генотип (субтип) ВГС. Основным молекулярно-биологическим методом, используемым в современной диагностике, является полимеразная цепная реакция (ПЦР), в том числе ПЦР с гибридизационнофлуоресцентной детекцией в режиме реального времени, которая используется для проведения качественных и количественных тестов; 3) генотипирование ВГС – выполняется всем больным до начала противовирусной терапии (ПВТ) в целях планирования ее продолжительности и эффективности, в отдельных случаях – для расчета дозы противовирусных препаратов; 4) определение генотипа пациента по совокупности аллельных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов rs12979860 и rs8099917 в гене интерлейкина-28В (ИЛ28В), который, по данным проведенных исследований для пациентов с генотипом 1 ВГС, служит надежным предиктором достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) на фоне проведения двойной и тройной ПВТ. Исследование анти-ВГС в сыворотке крови должно выполняться лицам из перечисленных групп риска, а также пациентам с предполагаемым диагнозом острого или хронического гепатита С. В тех случаях, когда в сыворотке крови обнаруживаются анти-ВГС (В1) и/или больным Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru планируется противовирусное лечение, необходимо исследование РНК ВГС высокочувствительным методом (рекомендованная диагностическая чувствительность качественного исследования – 50 МЕ/мл и выше) (А1). Этот тест целесообразно выполнять пациентам с заболеванием печени неуточненной этиологии, даже при отрицательном результате на анти-ВГС, а также пациентам с иммунодефицитом либо получающим иммуносупрессивную терапию [13, 30, 33, 34]. Определение полиморфизма гена интер­ лейкина-28В. В последние годы доказана эффективность исследования полиморфизма гена ИЛ28В в качестве предиктора достижения УВО как при использовании двойной терапии пегилированным интерфероном/рибавирином (ПЭГ-ИФН/РБВ), так и при проведении тройной терапии с включением ингибиторов протеазы у пациентов с 1-м генотипом ВГС. Ген ИЛ28В, кодирующий интерферон λ 3-го типа, расположен на 19-й хромосоме. Высоким предсказательным значением в отношении достижения УВО обладает однонуклеотидный полиморфизм аллелей С (цитозин) или Т (тимин) в позиции rs12979860. Генотип СС приблизительно в 2 раза чаще встречается у пациентов со спонтанным клиренсом ВГС при остром гепатите С в сравнении с теми, у кого инфекция приобрела хроническое течение. Среди больных ХГС с генотипом 1 европеоидной расы, леченных ПЭГ-ИФН/РБВ и имеющих генотипы СС, СТ и ТТ, УВО достигается в 69, 33 и 27% соответственно. Предсказательное значение определения полиморфизма гена ИЛ28В относительно достижения УВО на этапе планирования ПВТ выше предсказательной силы уровня вирусной нагрузки, стадии фиброза, возраста и пола пациента. Это служит основанием для включения рассматриваемого теста в план обследования пациентов перед назначением ПВТ при генотипе 1 ВГС. Кроме того, результат анализа в гене ИЛ28В полезен в отборе больных для назначения двойной схемы ПВТ с включением ПЭГ-ИФН/РБВ или тройной схемы с использованием ингибитора протеазы. В России в одном из исследований [12] получены аналогичные данные о влиянии полиморфизма гена ИЛ28В у пациентов с ХГС, инфицированных 1-м генотипом ВГС, на результаты лечения стандартным интерфероном/рибавирином. Это дает основание рассматривать в случае необходимости (ограниченный экономический ресурс, показания для незамедлительного начала терапии) возможность проведения лечения стандартным интерфероном/рибавирином пациентов молодого возраста с 1-м генотипом ВГС при условии выявления генотипа СС (полиморфизм rs12979860) гена ИЛ28B, низкой вирусной нагрузки, отсутствии сопутствующих заболеваний/состояний, определяющих снижение эффективности ПВТ, – ожирение, инсулинорезистентность, стеатоз, фиброз печени 3-й или 4-й стадии (С2). Пункционная биопсия печени (ПБП). Этот широкодоступный и безопасный метод дает возможность установить локализацию и распространенность фибротических и некровоспалительных изменений печени. Результаты исследования легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью определения прогрессирования поражения печени при ХГС. Это единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т. д.) в патологический процесс и их влияние на течение болезни и эффективность лечения. Необходимо помнить ряд ограничений при проведении ПБП, в частности имеют значение опыт врача, осуществляющего пункцию, и морфолога, оценивающего выявленные изменения, малый объем образцов ткани печени, инвазивность и дискомфорт для пациентов, риск развития осложнений. ПБП, являясь «золотым стандартом» диагностики хронических гепатитов, требует строгого соблюдения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений. 1. Перед проведением процедуры необходимо четко сформулировать показания к ее выполнению. Объем и качество полученной информации должны оправдывать потенциальный риск, который может быть нанесен здоровью пациента. 2. Всем больным предварительно должно быть выполнено УЗИ брюшной полости. Данное исследование позволяет выявить анатомический вариант строения печени и наличие очаговых образований в паренхиме, что может потребовать проведения биопсии под визуальным контролем. 3. За неделю перед проведением пункции необходимо определить количество тромбоцитов и протромбиновое время – ПВ (протромбиновый индекс – ПИ): – если количество тромбоцитов >90 тыс./1 мм3, то процедуру можно выполнить рутинным способом (чрескожная слепая биопсия печени); – если оно менее указанного числа, решение принимается в индивидуальном порядке, после взвешивания пользы/риска от планируемой манипуляции; – если ПВ удлинено менее чем на 3 с в сравнении с контрольным значением (предоставляется лабораторией, в которой выполняется исследование образца крови), ПИ не менее 70%, активированное частичное тромбопластиновое время не превышает 1,5 от верхнего U R I. T S E V M . W WW 2, 2013 7 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 2 Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита Гистологический диагноз ХГ METAVIR Knodell (IV) Ishak Минимальная активность A1 0–3 0–3 Слабовыраженная активность A1 4–5 4–6 Умеренная активность A2 6–9 7–9 Выраженная активность A3 10–12 10–15 Выраженная активность с мостовидными некрозами A3 13–18 16–18 Таблица 3 Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза) Гистологический диагноз METAVIR Knodell (IV) Ishak F0 0 0 нескольких портальных трактов F1 1 1 большинства портальных трактов F1 1 2 Несколько мостовидных фиброзных септ F2 3 3 Много мостовидных фиброзных септ F3 3 4 Неполный цирроз F4 4 5 Полностью сформировавшийся цирроз F4 4 6 Нет фиброза Портальный фиброз: TI U R . S E V Примечание. В последние годы для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR. Показание к лечению ХГС (пояснения в тексте) M- значения нормы, биопсию можно выполнять чрескожным доступом. Во всех других случаях решение принимается на индивидуальной основе с учетом пользы/риска от планируемой манипуляции. Пациентам с гипокоагуляцией или низким количеством тромбоцитов при необходимости проводится заместительная терапия. 4. Перед процедурой необходимо подписать информированное согласие пациента, в котором в доступной форме описана методика исследования и возможные осложнения. 5. Во время выполнения биопсии врач и пациент должны быть в постоянном контакте. Больной должен четко и своевременно выполнять поступающие от врача команды. При его повышенной возбудимости и отсутствии признаков печеночной недостаточности возможно назначение седативных препаратов. 6. Иглу для биопсии целесообразно выбирать с учетом личного опыта оператора. В повседневной деятельности удобны в применении иглы Менгини и иглы типа Tru-cut. 7. Врачи, практические навыки которых не превышает 20 манипуляций, выполняют биопсию в присутствии и под контролем более опытного коллеги в условиях специализированного гепатологического центра. 8. В случае «пустой» биопсии (не удается получить ткань или ее количества недостаточно для морфологического исследования), особенно у . W WW 8 больных с выраженным фиброзом или циррозом, возможно одномоментное проведение повторного забора, что не сопровождается увеличением риска осложнений. 9. Активное наблюдение пациентов в течение 8 ч и первой ночи после манипуляции должно проводиться в условиях медицинского учреждения согласно правилам его внутреннего распорядка. Результаты ПБП оцениваются с применением полуколичественных шкал описания степени некровоспалительных изменений и стадии фиброза в ткани печени (Knodell, Ishak, METAVIR и т. д.) – табл. 2 и 3 [9, 18, 33, 34]. Неинвазивная диагностика фиброза. В исследованиях, проведенных за рубежом и в России, доказана диагностическая точность эластографии (эластометрии) и лабораторных тестов крови – ФиброТеста и ФиброМетра V в неинвазивной оценке стадий фиброза печени [9, 16–18, 32, 34, 42]. Комбинация эластометрии и лабораторных тестов повышает точность оценки стадии фиброза. Эластометрия проводится на аппарате «FibroScan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластометрии возможно на всех стадиях фиброза (F0–F4). К преимуществам метода относятся: – неинвазивность; – воспроизводимость; Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru – больший, чем при биопсии (в 100–200 раз), оцениваемый объем ткани печени; – быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин); – немедленный ответ; – оценка эффективности терапии; – возможность обследования детей. Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях: – избыточной массы тела (ИМТ>35 кг/м2); – выраженного стеатоза печени; – значительной активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) – выше верхней границы нормы в 3 и более раз. Критерии успешного результата исследования: – интерквартильный коэффициент (IQR) не более 30% показателя эластичности; – не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования; – не менее 60% успешных измерений. ФиброТест (компонент диагностической панели Фибро-АктиТест и ФиброМакс) включает 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: α-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, γ-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. С его помощью можно дифференцировать фиброз (F1–F3) от цирроза печени (F4). Интерпретация результатов ФиброТеста затруднена в случаях: – острого гепатита любой этиологии; – внепеченочного холестаза (рак поджелудочной железы, холедохолитиаз); – острого гемолиза; – доброкачественной гипербилирубинемии; – острого воспалительного заболевания; – после трансплантации печени. ФиброМетр (компонент диагностической панели ФиброМетр V) включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови – альфа-2-макроглобулин, ГГТП, мочевину, протромбиновый индекс (%), тромбоциты, позволяющие оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброМетр позволяет дифференцировать умеренный фиброз (F1–F2) от выраженного фиброза (F3) и от цирроза печени (F4) у пациентов с ХГС. Интерпретация результатов ФиброМетра затруднена: – у детей до 18 лет; – при остром гепатите любой этиологии; – в период лечения заболевания печени (допускается только для динамического наблюдения); – при почечной недостаточности; – при беременности. Хронический гепатит С (В18.2) Хронический гепатит С – хроническое заболевание печени, продолжающееся более 6 мес, в основе которого лежит инфицирование и поражение печени вирусом гепатита С, морфологически манифестирующее некротическими, воспалительными и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести. Естественное течение ВГС-инфекции Вирус гепатита С – одна из наиболее частых причин хронических заболеваний печени. Диапазон исходов ВГС-инфекции широк и колеблется от минимального до тяжелого поражения органа, включая развитие ЦП и ГЦК. Выделен ряд факторов, которые могут оказывать отрицательное влияние на естественное течение гепатита С: возраст старше 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол, раса (не европейская), злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа, метаболический синдром. Через 20–30 лет после инфицирования вирусом гепатита С вероятность развития ЦП колеблется от 4 до 45%. Прогрессирование фиброза печени имеет не линейный характер и длится, как правило, в течение 20–40 лет от момента инфицирования. У части больных этот процесс протекает чрезвычайно медленно (см. приложение 1). U R I. T S E V M . W WW 2, 2013 Диагностика хронического гепатита С (А1) Диагностический процесс предусматривает: 1. Определение анти-ВГС (скрининговый тест) в крови. 2. Исследование в крови РНК ВГС качественным (определяется ее наличие) и количественным (измеряется уровень виремии) методами. Специфичность используемых тестов достигает 98–99%. Современные доступные диагностические тест-системы позволяют определять РНК ВГС в количестве более 50 МЕ/мл. Во время противовирусного лечения желательно проводить анализы в одной и той же лаборатории. 3. Определение генотипа ВГС – общепринятая практика, поскольку от результата этого исследования зависит выбор противовирусных препаратов и продолжительность терапии. Если РНК ВГС в крови находят на протяжении более 6 мес, то можно говорить о хроническом гепатите С. В том случае, если у пациента зарегистрирован положительный тест на антиВГС, но РНК ВГС обнаружить не удается, оснований для диагноза ХГС недостаточно. Кроме того, нужно помнить о необходимости дифференциальной диагностики ХГС с ОГС, который в 80% случаев протекает в безжелтушной форме. 9 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии РНК ВГС может определяться в крови уже через 2 нед от момента заражения, еще до появления анти-ВГС; последние могут не выявляться в течение первых 8–12 нед. Дифференциальный диагноз ОГС и ХГС обязательно должен включать анализ клинических, биохимических и эпидемиологических показателей (симптомы интоксикации и появление желтухи, высокий уровень АлАТ и АсАТ, особенно в сочетании с данными о недавнем переливании крови, инъекционном введении наркотических средств или других факторах риска инфицирования). Следует помнить, что анти-ВГС и РНК ВГС могут выявляться в крови в различных сочетаниях, и это требует дополнительной оценки клинических данных (табл. 4). Для формирования окончательного диагноза целесообразно, особенно при выявлении только одного из двух маркёров ХГС, проводить повторное тестирование анти-ВГС и РНК ВГС. Нередко ХГС протекает с нормальными показателями активности АлАТ и АсАТ, риск прогрессирования заболевания печени у таких лиц представляется низким. Вместе с тем приблизительно у 25% из них при проведении биопсии печени определяются признаки фиброза. Если у больного ХГС регистрируются постоянно повышенные уровни АлАТ и АсАТ, то риск прогрессирования заболевания и развития его осложнений (в первую очередь цирроза) существенно выше [8, 31, 33, 34]. Пункционная биопсия печени. Данные, полученные при пункционной биопсии печени, позволяют определить стадию заболевания (выра- женность фиброза), что имеет решающее значение в выборе лечебной тактики – принятии решения о проведении ПВТ или динамическом наблюдении за пациентом. Кроме того, при гистологическом исследовании определяется активность заболевания, а также могут быть обнаружены морфологическое признаки, потенциально влияющие на течение ХГС (стеатоз, избыточное накопление железа и т. д.). Как и всякий инвазивный метод, ПБП, являясь «золотым стандартом» диагностики хронических гепатитов, требует исполнения правил ее проведения в специализированных учреждениях и квалифицированного персонала для интерпретации полученных результатов с использованием полуколичественных шкал Knodell, Ishak, METAVIR (см. табл. 2 и 3). В последние годы в клиническую практику внедрены неинвазивные методы оценки фиброза, прежде всего эластометрия. Информативность этих методов зависит от соблюдения правил их выполнения, рассмотренных выше. Комбинация эластометрии с применением сывороточных маркёров фиброза повышает информативность результата. Пункционная биопсия печени при хроническом гепатите С проводится с целью: • определения стадии заболевания и прогноза в отсутствие противовирусного лечения, вне зависимости от генотипа ВГС; • решения вопроса о назначении ПВТ, преимущественно пациентам с 1-м генотипом ВГС. Не обязательно выполнять ее в следующих случаях (решение принимает врач на индивидуальной основе): U R I. T S E V M . W WW www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 4 Сочетания маркёров вируса гепатита С в различных клинических ситуациях Клиническая ситуация Анти-ВГС РНК ВГС Острый гепатит С при указаниях на известный риск инфицирования в недавнем времени Хронический гепатит С (если РНК ВГС персистирует в сыворотке крови более 6 мес) Острый гепатит С в период клиренса РНК ВГС + + + – Разрешение острого гепатита С (для подтверждения разрешения показано повторное исследование РНК ВГС через 6 мес в течение 2 лет) Пациенты с ОГС либо ХГС в анамнезе, которым была проведена успешная противовирусная терапия Ранняя стадия острого гепатита С (до синтеза анти-ВГС) – + Хроническая ВГС-инфекция у пациентов с иммуносупрессией Ложноположительный результат на РНК ВГС (встречается редко). Во всех случаях рекомендуется повторное исследование анти-ВГС и РНК ВГС через 6 мес Отсутствие у пациента инфицирования вирусом гепатита С – – Ложнопозитивные или ложнонегативные результаты исследования 10 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru • больным с генотипами 2 и 3, так как при ПВТ более чем в 70–80% можно достичь элиминации ВГС; • пациентам с генотипом 1 при выраженной стойкой мотивации к лечению. Противовирусное лечение хронического гепатита С Решение о назначении ПВТ должно быть индивидуализировано и основано на степени поражения печени (стадии заболевания), анализе наличия сопутствующих заболеваний, вероятности успеха и потенциальных рисках развития нежелательных эффектов, готовности пациента начать лечение. Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС). Особого внимания требует стадия цирроза, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на противовирусное лечение у больных ЦП существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП. В связи с тем что заболевание печени может прогрессировать у лиц с постоянно нормальным уровнем АлАТ, оценка тяжести поражения печени должна проводиться без учета этого показателя. Показания к проведению противовирусной терапии [11, 16, 30, 34, 35]. В настоящее время установить индивидуальный риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все пациенты с хроническим течением патологического процесса (при компенсированной функции печени), этиологически связанным с ВГС, ранее не получавшие лечения, независимо от исходной биохимической активности АлАТ, АсАТ, должны рассматриваться как кандидаты для проведения ПВТ (А2). Современные рекомендации определяют лишь сроки ее начала в зависимости от степени морфологических изменений в ткани печени (стадии фиброза), а именно: можно или нельзя в настоящий момент отложить назначение противовирусного лечения. Так, пациентам с выраженным фиброзом (METAVIR F3–F4) требуется незамедлительно приступить к ПВТ, с умеренным фиброзом (METAVIR F2) начать лечение очень желательно (В2), при менее выраженном фиброзе показания определяются индивидуально. Цель терапии – улучшение качества и продолжительности жизни больных ХГС (предупреждение прогрессирования заболевания в ЦП и ГЦК, что может быть достигнуто только при эрадикации вируса), что в клинической практике соответствует устойчивому вирусологическому ответу (УВО). УВО означает отсутствие РНК ВГС в сыворотке крови через 24 нед после окончания терапии. После достижения устойчивого клиренса РНК ВГС прогрессирование фиброза прекращается, что исключает развитие цирроза. Фиброз на доцирротической стадии (METAVIR ≤F3) может регрессировать. Риск формирования ГЦК устраняется при отсутствии цирроза, при его наличии снижается, но не исчезает полностью. Двойная терапия (ПЭГ-ИФН-α-2а или α-2b в сочетании с РБВ) Для оценки эффективности и, возможно, последующей модификации ПВТ используется определение РНК ВГС после 4, 12, 24 нед лечения, а также через 24 нед после его окончания. Для характеристики вирусологического ответа может быть использована следующая терминология. Быстрый вирусологический ответ (БВО)* – отрицательный тест на РНК ВГС в крови после 4-й недели терапии, сохраняющийся до ее завершения. Ранний вирусологический ответ (РВО) – отрицательный тест на РНК ВГС после 12-й недели терапии, сохраняющийся до ее окончания. Медленный вирусологический ответ (МВО) – снижение уровня РНК ВГС на 2 lg (в 100 раз) ниже исходного показателя после 12-й недели лечения, но отрицательный тест через 24 нед, сохраняющийся до окончания терапии. Отсутствие ответа на лечение – после 12-й недели терапии уровень РНК ВГС снизился менее чем на 2 lg МЕ/мл (менее чем в 100 раз) от исходного значения. Частичный ответ – уровень РНК ВГС после 12-й недели лечения снизился более чем на 2 lg МЕ/мл от исходного, но РНК ВГС определяется и на 12-й, и на 24-й неделе терапии. Вирусологический прорыв – повторное появление РНК ВГС в крови после достижения вирусологического ответа в любое время в процессе противовирусного лечения. Рецидив заболевания – появление РНК ВГС в крови после окончания успешного курса терапии (достижение неопределяемого уровня РНК ВГС на момент окончания лечения). Устойчивый вирусологический ответ – ­неопределяемый уровень РНК ВГС через 24 нед после завершения терапии (А1). U R I. T S E V M . W WW 2, 2013 * Здесь и далее – определение ответа и количественную оценку РНК ВГС следует проводить с помощью чувствительного метода (нижний предел обнаружения не более 50 МЕ/мл), а уровни РНК ВГС выражать в МЕ/мл (С1). 11 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 5 Длительность противовирусного лечения при генотипах 1 и 4 в соответствии с принципом «терапия согласно вирусологическому ответу» Результат лечения Быстрый вирусологический ответ Ранний вирусологический ответ Медленный вирусологический ответ Отсутствие ответа / частичный ответ Длительность лечения 24 нед (при исходно низкой вирусной нагрузке, отсутствии неблагоприятных факторов прогноза УВО) 48 нед (при исходно высокой вирусной нагрузке и наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность лечения) 48 нед 72 нед Прекращение терапии Таблица 6 Длительность противовирусного лечения при генотипах 2 и 3 в соответствии с принципом «терапия согласно вирусологическому ответу» Результат лечения Быстрый вирусологический ответ Ранний вирусологический ответ Медленный вирусологический ответ Отсутствие ответа / частичный ответ Длительность лечения 12–16 нед (при исходно низкой вирусной нагрузке, в отсутствие негативных прогностических факторов) ST E V - M . W 48 нед 72 нед Прекращение терапии Предикторы благоприятного ответа на противовирусное лечение: • генотип вируса не 1; • вариант полиморфизма гена ИЛ28 (генотип СС rs12979860) для больных с 1-м генотипом ВГС; • вирусная нагрузка менее 400 000 МЕ/мл; • женский пол; • возраст моложе 40 лет; • раса европейская; • масса тела менее 75 кг; • отсутствие резистентности к инсулину; • повышенная активность сывороточных аминотрансфераз; • отсутствие выраженного фиброза или цирроза, по данным морфологического исследования печени или неинвазивной диагностики фиброза. WW Стандартные схемы противовирусной терапии** Пегилированный интерферон α-2а или α-2b в сочетании с рибавирином рассматриваются в качестве терапии первой линии у пациентов с ХГС. Инъекции ПЭГ-ИФН-α проводятся один раз в неделю подкожно, в то время как рибавирин назна** Здесь и далее фармакотерапевтические характеристики указанных в Рекомендациях лекарственных средств см. в Инструкции производителя. 12 U R I. 24 нед (при исходно высокой вирусной нагрузке) чается ежедневно перорально. Схема дозирования: ПЭГ-ИФН-α-2а – 180 мкг/нед, ПЭГ-ИФН-α-2b – из расчета 1,5 мкг/кг массы тела/нед. Рибавирин пациентам с генотипами 1, 4–6 (генотипы 4–6 практически не встречаются в РФ), а также с генотипами 2–3 назначают в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии (например, инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и т. п.). У больных с генотипами 2–3 при отсутствии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность лечения, а также с ИМТ <25 кг/м2 рибавирин может применяться в фиксированной дозе 800 мг/сут. Длительность терапии определяется генотипом: при генотипах 1 и 4 она составляет 48 нед, генотипах 2 и 3 – 24 нед. Однако в соответствии с современными рекомендациями по ведению и лечению больных ХГС с использованием принципов «терапии согласно вирусологическому ответу» (Response Guide Therapy) сроки стандартного лечения могут быть изменены (табл. 5 и 6). Исследования, которые необходимо выполнить пациентам до начала ПВТ Помимо вирусологических тестов (определение уровня РНК ВГС, генотипа вируса), определения Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 7 План обследования пациента перед началом противовирусного лечения История заболевания (для пациентов с опытом ПВТ тщательный анализ ответа на нее) Наследственность и вредные привычки (история употребления алкоголя) Физикальное исследование Молекулярные и иммунохимические тесты: анти-ВГС РНК ВГС (количественный тест) – исходный уровень генотип ВГС HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В) анти-ВГД (антитела к вирусу гепатита Д; исследуются в тех случаях, когда определяется HBsAg) анти-ВИЧ (антитела к вирусу иммунодефицита человека) Генетические исследования при инфицировании 1-м генотипом ВГС – анализ варианта полиморфизма гена ИЛ28 Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы (абсолютное количество нейтрофилов) и определением числа тромбоцитов Биохимические показатели сыворотки крови: Na+ К+ U R I. АлАТ АсАТ T S E ГГТП щелочная фосфатаза V M общий билирубин и его фракции глюкоза . W креатинин альбумин (оценка функции печени) Протромбиновый индекс или протромбиновое время, или международное нормализованное отношение (оценка функции печени) γ-глобулины (скрининг аутоиммунного гепатита) WW IgG (скрининг аутоиммунного гепатита) α-глобулины (скрининг α1-антитрипсина) процент насыщения трансферрина железом и ферритин (скрининг синдрома перегрузки железом) целулоплазмин (скрининг болезни Вильсона) Общий анализ мочи Исследование кала на скрытую кровь Оценка стадии заболевания печени (выраженности фиброза) – пункционная биопсия или неинвазивная диагностика фиброза Рентгенологическое исследование легких ЭКГ УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (исключить очаговые образования в печени, признаки портальной гипертензии, сопутствующую патологию) Осмотр офтальмологом (в том числе исследование глазного дна) с учетом возможных побочных действий противовирусных препаратов АФП (α-фетопротеин) ТТГ (тиреотропный гормон) ЭГДС (по показаниям, особое значение исследование имеет у больных ЦП для выявления и/или определения состояния вен пищевода и/или желудка) Заполнение шкалы Бека (скрининговый тест для выявления депрессии) – см. приложение 2 13 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии стадии заболевания печени (выполнение биопсии или применение методов неинвазивной диагностики фиброза) пациент – кандидат для проведения ПВТ должен быть обследован для исключения сопутствующих заболеваний, с тем чтобы обеспечить максимальную эффективность и безопасность проводимого лечения (табл. 7). Наблюдение за пациентами в процессе противовирусного лечения (А1) Наблюдение за пациентами в процессе ПВТ включает в себя два аспекта: эффективность проводимой терапии и ее безопасность (контроль за развитием нежелательных явлений). Эффективность проводимой ПВТ. РНК ВГС необходимо исследовать через 4 нед от начала лечения (быстрый вирусологический ответ); через 12 нед (ранний вирусологический ответ); через 24 нед (медленный вирусологический ответ); на момент окончания терапии и через 24 нед после ее завершения (устойчивый вирусологический ответ). Параллельно с РНК ВГС в те же временные точки у больного исследуется АлАТ с целью определения биохимического ответа. Для контроля за нежелательными эффектами ПВТ необходимо соблюдать график посещения врача: спустя 2 и 4 нед от начала лечения, далее один раз в 4 нед до окончания терапии и через 24 нед после ее завершения. В случае необходимости пациент может посещать врача чаще, что решается индивидуально. Во время каждого посещения необходимо расспросить и осмотреть больного с целью выявления нежелательных явлений (гриппоподобный синдром, кожные элементы – сыпь, гиперемия в местах инъекций интерферона и т. д.). При каждом плановом посещении врача пациент должен заполнять шкалу Бека с целью контроля за возможностью развития депрессии. Контрольные клинические анализы крови с подсчетом абсолютного числа нейтрофилов, определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов необходимо выполнять через 2 и 4 нед от начала ПВТ, затем один раз в 4 нед до ее окончания, поскольку наиболее частыми гематологическими побочными действиями проводимого лечения служат нейтропения, анемия и тромбоцитопения. В период ПВТ пациенту необходимо исследовать также уровень ТТГ и свободного тироксина каждые 3 мес. В ходе лечения и последующие 24 нед наблюдения пациенты в связи с возможными тератогенными свойствами рибавирина должны соблюдать контрацепцию двумя методами, один из которых барьерный. 14 Коррекция дозы/прекращение терапии при использовании двойной схемы ПВТ В настоящее время четко определены показания для изменения дозы препаратов и прекращения лечения вследствие ожидаемых побочных реакций (нежелательных явлений). Так, снижение дозы пегилированного интерферона необходимо при развитии следующих побочных эффектов: • депрессия; • уменьшение абсолютного числа нейтрофилов ниже 750/мм3; • снижение числа тромбоцитов до уровня менее 50 000/мм3. Дозу рекомендуется снижать ступенчато: для ПЭГ-ИФН-α-2а 180 – 135 – 90 мкг/нед, для ПЭГ-ИФН-α-2b 1,5 – 1,0 – 0,5 мг/кг/нед. Выявление депрессии средней степени тяжести (16–19 баллов по шкале Бека) должно сопровождаться снижением дозы, как описано выше. При отсутствии улучшения в течение 4 нед необходимо дальнейшее снижение дозы. В случае улучшения показателей (уменьшение выраженности депрессии) дозу увеличивают (в обратном порядке). При депрессии тяжелой степени (≥20 баллов по шкале Бека), и/или высказывании суицидальных мыслей, и/или при попытке суицида противовирусная терапия отменяется полностью. Отмена ПЭГ-ИФН целесообразна при уменьшении абсолютного числа нейтрофилов ниже 500/мм3, снижении числа тромбоцитов до уровня менее 25 000/мм3. В последующем в случае увеличения количества нейтрофилов и тромбоцитов лечение может быть возобновлено с применением более низкой дозы препарата. Уменьшение дозы рибавирина (на 200 мг) необходимо при падении уровня гемоглобина ниже 100 г/л. Прекратить прием следует при значениях 85 г/л и менее***. В качестве альтернативной лечебной тактики для сохранения дозы противовирусных препаратов могут быть применены факторы роста, назначение которых выполняется на основании индивидуальных особенностей каждого больного. U R I. T S E V M . W WW www.m-vesti.ru 2, 2013 Пациенты с неудачным опытом ПВТ ПЭГИФН/рибавирином (не достигшие УВО) Учитывая невысокий процент достижения УВО (10–15%) у пациентов с ХГС генотипа 1, не ответивших на предыдущий курс ПВТ, а также у пациентов с рецидивом или вирусологическим *** Согласно инструкции доза рибавирина уменьшается до 600 мг/сут при снижении уровня Hb до 100 г/л. Указанная в Рекомендациях схема снижения рибавирина может быть использована согласно установкам приказа МЗ РФ «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям». Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru прорывом, следует воздержаться от проведения повторных курсов стандартной двухкомпонентной схемы терапии ПЭГ-ИФН/РБВ (А2). Эти пациенты – кандидаты для проведения тройной противовирусной терапии с включением прямых противовирусных препаратов. Для пациентов с ХГС с генотипом 1 при неотложных показаниях и/или при наличии данных о недостаточно адекватном предыдущем курсе терапии и при отсутствии прямых противовирусных препаратов можно рассмотреть вопрос о проведении повторного курса ПВТ двойной схемой. Пациентам со всеми генотипами кроме 1-го при наличии показаний и отсутствии противопоказаний возможно проведение повторного курса ПВТ ПЭГ-ИФН-α в сочетании с РБВ. Прямые противовирусные препараты – ингибиторы протеазы вируса гепатита С первого поколения применяются только у больных с 1-м генотипом вируса. Поддерживающая терапия низкими дозами интерферона с целью снижения риска прогрессирования заболевания и развития ГЦК не доказала своей эффективности и не рекомендуется в настоящее время, в том числе пациентам с ЦП (А2). Стандартный интерферон α в сочетании с рибавирином в лечении больных ХГС Побочные эффекты (нежелательные явления) лечения Общая частота побочных эффектов, вследствие которых лечение должно быть прекращено, составляет 10–14%. Наиболее распространены гриппоподобные симптомы (слабость, головная боль, повышение температуры тела) и психические нарушения (депрессия, раздражительность, бессонница), которые отмечаются у 22–31% пациентов. Среди лабораторных изменений чаще всего встречается нейтропения (18–20%). При выраженном снижении количества нейтрофилов инфекционные осложнения крайне редки, поэтому применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов показано лишь в отдельных случаях. При развитии психических нарушений показана консультация психиатра. Пегилированные интерфероны могут индуцировать развитие аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит) или ухудшать течение имевшихся до назначения ПВТ аутоиммунных расстройств. Необходимо различать пациентов, у которых гепатит С протекает с чертами аутоиммунного гепатита (показано противовирусное лечение), и больных с первичным аутоиммунным гепатитом, на фоне которого развился гепатит С. В последнем случае при наличии двух сочетанных заболеваний (аутоиммунного гепатита и хронического гепатита С) показана иммуносупрессивная терапия. Наиболее частым побочным эффектом рибавирина является гемолитическая анемия. Модификация дозы препарата требуется 9–15% пациентов. Эритроцитарные факторы роста (эритропоэтин) несколько улучшают самочувствие больных и уменьшают необходимость снижения дозы рибавирина, но их благоприятное влияние на частоту достижения УВО доказано не было, а безопасность окончательно не установлена. Применение факторов роста, хотя и редко, может сопровождаться тромбоэмболией, красноклеточной аплазией, прогрессированием ряда онкологических заболеваний, наступлением смерти. На сегодняшний день их применение на фоне комбинированной противовирусной терапии гепатита С не может быть рекомендовано к широкому практическому использованию. Предпочтительным методом коррекции цитопений остается модификация дозы соответствующих препаратов. Поскольку рибавирин выводится через почки, необходимо соблюдать осторожность при назначении его пациентам с почечной патологией. Рибавирин обладает тератогенным действием, поэтому на протяжении лечения и в течение 6 мес после его окончания следует избегать U R I. T S E . W V M В России у больных ХГС применяется также комбинированная терапия стандартным интерфероном α (3 млн МЕ 3 раза в неделю внутримышечно или подкожно) в сочетании с рибавирином (из расчета по массе тела, как указано выше при описании режима лечения с включением ПЭГИФН-α – 15 мг на 1 кг массы тела пациента). Однако необходимо учитывать, что эффективность такой схемы ниже, чем при применении комбинированной терапии ПЭГ-ИФН-α и рибавирином. Тем не менее в условиях ограниченного экономического ресурса на основании полученного в России опыта [1, 2, 10, 14, 15] этот вид ПВТ может использоваться следуя принципу «терапия согласно вирусологическому ответу» аналогично схеме лечения ПЭГ-ИФН-α/РБВ, разработанной для особой группы пациентов: генотипы 2 и 3 (не 1), молодой возраст (менее 40 лет), отсутствие выраженного фиброза/цирроза печени, сопутствующих заболеваний и факторов неблагоприятного прогноза в достижении УВО, при условии достижения БВО и РВО (В2). При соблюдении названных условий частота УВО составляет 84–94%. Правила наблюдения за пациентами в процессе ПВТ стандартным интерфероном/рибавирином аналогичны установленным для пегилированного интерферона α/рибавирина. WW 2, 2013 15 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Тройная терапия с включением ингибиторов протеазы беременности; причем мужчинам, чьи партнерши беременны, лечение рибавирином также не проводится. Наблюдение за пациентами, завершившими курс ПВТ (А1) Лица, достигшие УВО после курса ПВТ, без цирроза печени, должны быть повторно обследованы через 48 нед после окончания лечения, а затем еще раз через год с определением у них уровня АлАТ и РНК ВГС в крови. Если активность АлАТ остается в пределах нормы, а тест на РНК ВГС отрицательный, то можно говорить о выздоровлении пациента. Поскольку даже после завершения ПВТ возможно развитие гипотиреоза, через год после окончания лечения необходимо исследовать уровень ТТГ и свободного тироксина. Пациенты с ЦП даже в случае достижения УВО должны оставаться под наблюдением врача: у них каждые 1–2 года методом ЭГДС необходимо контролировать состояние вен пищевода, проводить скрининг ГЦК 1 раз в 6 мес с выполнением УЗИ печени и определением уровня АФП. Противопоказания к проведению противовирусной терапии . W 16 U R I. T S E V M К противопоказаниям для назначения интерферона/пегилированного интерферона относят: неконтролируемые медицинскими вмешательствами депрессию, психозы или эпилепсию, неконтролируемые медицинскими вмешательствами аутоиммунные заболевания, признаки декомпенсации функции печени (количество баллов по Child– Pugh >7), беременность, отсутствие возможности у партнеров придерживаться контрацепции в период ПВТ и последующего наблюдения в течение 24 нед, тяжелые сопутствующие заболевания (плохо контролируемая артериальная гипертензия, декомпенсированный сахарный диабет, сердечная недостаточность, обструктивная болезнь легких). Относительными противопоказаниями к назначению ПВТ считаются отклонения в гематологических показателях (гемоглобин <130 г/л для мужчин и <120 г/л для женщин, количество нейтрофилов <1500/мм3, количество тромбоцитов <90 000/мм3), уровень сывороточного креатинина >1,5 мг/дл, клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы, нелеченные заболевания щитовидной железы. Пациенты с циррозом печени и количеством баллов <7 по классификации Child–Pugh должны проходить лечение в медицинских учреждениях, имеющих опыт ведения таких пациентов, а его безопасность и эффективность особенно тщательно мониторироваться. WW В настоящее время закончены исследования III фазы по изучению эффективности и безопасности тройной терапии с включением ингибиторов протеазы телапревира и боцепревира. Лечебная схема «пегилированный интерферон/рибавирин/ ингибитор протеазы (телапревир или боцепревир)» применяется лишь для пациентов с генотипом 1 ВГС, как ранее нелеченных, так и имевших неудачный опыт терапии с использованием двойной схемы (пегилированный интерферон/ рибавирин). Ингибиторы протеазы (телапревир и боцепревир) назначаются только в комбинации с пегилированным интерфероном (a2а и a2b) и рибавирином. Лечение проводится по принципу «терапия согласно вирусологическому ответу» [33, 34]. Эффективность тройной схемы выше в сравнении со стандартной двойной терапией. При включении в схему лечения телапревира УВО составляет 74–79% для нелеченных пациентов, 84–88% – для больных с предшествующим рецидивом, 56–61% – с предшествующим частичным ответом и 29–33% – при отсутствии какого-либо ответа в процессе предыдущего лечения [36–38]. При включении в схему ПВТ боцепревира УВО составляет у нелеченных пациентов – 63–66%, у больных с предшествующим рецидивом – 69–75%, с предшествующим частичным ответом – 40–52% и 38% – при отсутствии какого-либо ответа в процессе предыдущего лечения [33, 34]. Лечение пациентов с ХГС, генотипом 1, ранее не получавших ПВТ, тройной схемой с включением телапревира Телапревир (если препарат доступен) принимается в дозе 750 мг 3 раза в день, каждые 7–9 ч во время еды – пища должна содержать достаточное количество жиров (20 г), назначается в комбинации с пегилированным интерфероном α-2а или α-2b и рибавирином в течение 12 нед. Далее в течение еще 12–36 нед назначается только пегилированный интерферон и рибавирин (А1), доза которых рассчитывается так же, как это делается в процессе лечения ХГС двойной схемой: ПЭГИФН-α-2а – 180 мкг 1 раз в неделю подкожно; ПЭГ-ИФН-α-2b – 1,5 мкг/кг массы тела один раз в неделю подкожно; доза рибавирина – 15 мг/кг массы тела ежедневно в два приема. Длительность ПВТ с включением телапревира может составлять 24 нед в тех случаях, когда у пациента нет цирроза печени, а РНК ВГС не определяется на 4-й и 12-й неделе (т. е. достигается продленный быстрый вирусологический ответ). Оптимальная чувствительность тест-системы для Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru определения РНК ВГС – 10 МЕ/мл. При наличии цирроза длительность терапии составляет 48 нед: на протяжении 12 нед пациент должен получать 3 препарата – телапревир, ПЭГ-ИФН-α-2а или α-2b, рибавирин в указанных выше дозах, затем еще в течение 36 нед только ПЭГ-ИФН и рибавирин (В2). Лечение прекращается, если уровень РНК ВГС составляет >1000 МЕ/мл после 4 или 12 нед. В этом случае отменяются все противовирусные средства (телапревир, пегилированный интерферон и рибавирин). Пациентам, которым назначен 48-недельный курс, терапию ПЭГ-ИФН/РБВ следует прекратить, если на 24-й или 36-й неделе у них была обнаружена РНК ВГС. Продолжение терапии в этих условиях сопровождается крайне низкой вероятностью достижения УВО и способствует селекции резистентных штаммов ВГС (В2). Лечение пациентов с ХГС с генотипом 1, ранее не получавших ПВТ, тройной схемой с включением боцепревира Боцепревир, если препарат доступен, принимается в дозе 800 мг 3 раза в день (каждые 7–9 ч во время еды) вместе с ПЭГ-ИФН-α-2а или α-2b и рибавирином в течение 24–44 нед. Этому лечению предшествует 4-недельный вводный период, в течение которого пациенты получают только пегилированный интерферон и рибавирин (А1), доза которых рассчитывается аналогично указанной выше. Для пациентов без цирроза печени лечение начинается с 4-недельного вводного периода применения пегилированного интерферона, рибавирина, затем к терапии добавляется боцепревир. Если через 8 нед РНК ВГС не определяется, длительность курса может быть сокращена и составляет 28 нед, включая вводный период. Если спустя 8 нед РНК ВГС определяется, тройную терапию продлевают до 28 нед (согласно дизайну исследования SPRINT2), затем боцепревир отменяют и до 48 нед продолжают лечение пегинтерфероном/рибавирином. Курс тройной терапии с включением боцепревира для пациентов с циррозом печени составляет 48 нед, включая 4 нед вводного периода применения пегинтерферона/рибавирина (В2). Прекратить терапию необходимо в том случае, если уровень РНК ВГС составляет ≥100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения либо определяется любая ее концентрация на 24-й неделе. Прекращение лечения тройной схемой подразумевает отмену всех трех препаратов – боцепревира, пегилированного интерферона и рибавирина (В2). Принципы применения тройной схемы ПВТ у ранее нелеченных пациентов с ХГС обобщены в табл. 8. Лечение пациентов с ХСГ с генотипом 1, после неудачной ПВТ интерфероном или пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином (без достижения УВО) Тройная схема с включением боцепревира или телапревира в дополнение к пегилированному интерферону и рибавирину может быть успешно использована для повторного лечения пациентов, не достигших УВО в результате двойной терапии с включением интерферона или пегилированного интерферона в сочетании с рибавирином. Однако эта тактика применима к тем пациентам, у которых на фоне ранее проведенной двойной терапии отмечался или рецидив ХГС, или частичный вирусологический ответ (A1). Повторное лечение тройной схемой с включением телапревира в дополнение к пегилиронному интерферону/рибавирину может быть успешно проведено у пациентов с полным отсутствием ответа на предыдущую терапию интерфероном или пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином (В2). Принцип «терапии согласно вирусологическому ответу» может быть применен при назначении тройной схемы с включением или телапревира, или боцепревира для пациентов с рецидивом или частичным ответом (только для боцепревира) на ранее назначавшуюся двойную терапию, но не для больных с полным отсутствием ответа. Отмена всех препаратов в тройной схеме с боцепревиром для пациентов с опытом ранее проведенной ПВТ без достижения УВО предусмотрена в том случае, если уровень РНК ВГС составляет ≥100 МЕ/мл через 12 нед лечения (сопряжено с селекцией резистентных штаммов вируса) или определяется через 24 нед лечения (В1). Все препараты в тройной схеме с телапревиром у пациентов с опытом ранее проведенной ПВТ без достижения УВО отменяются, если уровень РНК ВГС составляет >1000 МЕ/мл на 4-й или 12-й неделе лечения, что сопряжено с селекцией резистентных штаммов вируса (В1). Лечение прекращается в случае развития у пациентов вирусологического прорыва, возобновления виремии, отсутствия вирусологического ответа; тройная терапия с другим ингибитором протеазы не проводится. Правила ведения больных, ранее не ответивших на интерферон или пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином, на фоне лечения тройной схемой с включением телапревира или боцепревира обобщены в табл. 9. U R I. T S E V M . W WW 2, 2013 Побочные действия тройной терапии Анемия – развивается на фоне тройной терапии (более выражена при назначении боцепреви- 17 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 8 Рекомендации по применению ингибиторов протеазы ВГС у пациентов с ХГС, генотипом 1, ранее не получавших ПВТ [38 с изменениями] Характеристика лечебной схемы 4-недельный ввод­ный период лечения ПЭГИФН/РБВ Телапревир Боцепревир Не предусмотрен Предусмотрен Тройная терапия Все пациенты получают телапревир, пегилированный интерферон, рибавирин в течение первых 12 нед лечения, затем переходят на терапию ПЭГИФН/РБВ Все пациенты начинают ПВТ с 4-недельного ввод­ ного периода лечения ПЭГ-ИФН/РБВ; затем им назначается боцепревир в комбинации с ПЭГИФН/РБВ Терапия согласно вирусологическому ответу Предусмотрена Предусмотрена Критерии для сокращения длительности лечения в соответствии с принципом «терапия согласно вирусологическому ответу» РНК ВГС не определяется в крови с 4-й по 12-ю неделю лечения (продленный быстрый вирусологический ответ – пБВО) РНК ВГС не определяется в крови с 8-й по 24-ю неделю лечения – U R I. V M Правила, по которым Если достигнут продленопределяется продолжи- ный БВО, то курс лечетельность терапии ния может быть сокращен до 24 нед: в течение 12 нед пациент получает телапревир/ПЭГ-ИФН/ РБВ, далее еще 12 нед только ПЭГ-ИФН/РБВ Если РНК ВГС не определяется в крови с 8-й по 24-ю неделю лечения, тройную терапию продолжают до 28 нед. Общая длительность курса лечения – 28 нед, включая 4 нед вводного периода Если продленный БВО отсутствует (выявление РНК ВГС после 4-й и/или 12-й недели лечения, но в концентрации <1000 МЕ/мл), то в течение первых 12 нед пациент получает все 3 препарата, далее лечение продолжается ПЭГ-ИФН/ РБВ еще в течение 36 нед (всего 48 нед) Если РНК ВГС определяется в крови после 8-й и 24-й недели лечения, но в концентрации <100 ME/ мл, то лечение с применением тройной схемы проводится до 28 нед и затем продолжается ПЭГИФН/РБВ до 48 нед 1. Уровень РНК ВГС >1000 МЕ/мл после 4-й или 12-й недели – лечение прекратить (отменить все 3 препарата) 1. Уровень РНК ВГС ≥100 МЕ/мл на 12-й неделе – прекратить лечение (отменить все 3 препарата) 2. РНК ВГС определяется после 24-й или 36-й недели – лечение прекратить 2. РНК ВГС определяется после 24-й недели – прекратить лечение WW Правила прекращения терапии 18 Если через 4 нед вводного периода РНК ВГС не определяется (БВО, см. табл. 5), возможно проведение терапии только ПЭГ-ИФН/РБВ без присоединения боцепервира – T S E . W Комментарии Для пациентов с ЦП, получающих тройную схему с боцепревиром, а также для тех, у кого уровень РНК ВГС в течение вводного периода снизился менее чем на 1 lg, целесообразно проведение фиксированного 48-недельного лечения, включая 4-недельный вводный период терапии ПЭГ-ИФН/РБВ – – Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 9 Правила ведения пациентов с ХГС, генотипом 1, на фоне тройной терапии с включением телапревира или боцепревира, ранее не ответивших на интерферон или пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином [38 с изменениями] Характеристика лечебной схемы 4-недельный ввод­ ный период лечения ПЭГ-ИФН/РБВ Телапревир Боцепревир Комментарии Не требуется Требуется – Тройная терапия Все пациенты в течение первых 12 нед получают телапревир + ПЭГ-ИФН/ РБВ, далее – только ПЭГИФН/РБВ – Терапия согласно вирусологическому ответу Применяется только у пациентов с рецидивом на ранее проведенную двойную ПВТ Всем пациентам назначается 4-недельный вводный период лечения ПЭГИФН/РБВ с последующим присоединением боцепревира Применяется у пациентов без цирроза, продемонстрировавших снижение вирусной нагрузки >1 lg через 4 нед вводного периода U R I. Критерии укорочения РНК ВГС не определяется длительности ПВТ на 4–12-й неделе (пБВО) Правила укорочения Если пБВО достигнут курса ПВТ после 12 нед тройной терапии, то лечение ПЭГИФН/РБВ продолжается до 24 нед (только для пациентов с рецидивом заболевания) T S E РНК ВГС не определяется на 8–24-й неделе V M Если РНК ВГС не определяется на 8-й и 24-й неделе, то тройная терапия заканчивается через 36 нед (только для пациентов с рецидивом или частичным вирусологическим ответом на ранее проведенное лечение двойной схемой) Если пБВО не достигнут, Если РНК ВГС определято лечение ПЭГ-ИФН/ ется через 8 нед лечения, РБВ продолжается до 48 тройная терапия продолжанед ется до 36 нед, далее боцепревир отменяется, продолжается терапия ПЭГИФН/РБВ до 48-й нед Пациенты с частичным Пациенты с полным отсутответом или полным отсут- ствием ответа на ранее ствием ответа на ранее проведенную двойную проведенную двойную терапию должны получать терапию должны получать тройную терапию в течение ПЭГ-ИФН/РБВ до 48 нед 48 нед, включая 4-недельнезависимо от вирусолоный ввод­ный период гического ответа на фоне тройной терапии . W WW Правила прекращения лечения Для пациентов с ЦП, а также тех, кто ранее вообще не ответил на лечение, тех, у кого уровень РНК ВГС снизился <1 lg после вводного периода, правило «терапия согласно вирусологическому ответу» не применяется. В этих случаях лечение проводится в течение 48 нед, включая 4 нед ввод­ного периода терапии ПЭГ-ИФН/РБВ 1. РНК ВГС >1000 МЕ/ мл на 4-й или 12-й неделе – прекращается прием всех 3 препаратов 2. РНК ВГС определяется на 24-й или 36-й неделе – прекращается прием всех препаратов 1. РНК ВГС ≥100 МЕ/мл на 12-й неделе – прекращается прием всех 3 препаратов 2. РНК ВГС определяется на 24-й неделе – прекращается прием всех 3 препаратов – – – 19 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 10 Классификация кожных нежелательных явлений в зависимости от степени тяжести Степень тяжести в зависимости от распространенности и клинических проявлений Рекомендации по ведению больных Легкая: отдельные очаги поражения кожи и/или ограниченные участки кожных высыпаний (на теле может быть несколько ограниченных участков поражения) Умеренная: диффузная сыпь с поражением ≤50% площади поверхности тела Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление системных проявлений до полного исчезновения сыпи Тяжелая: сыпь с поражением >50% площади поверхности тела или сопровождающаяся выраженными системными проявлениями, изъязвлением слизистых оболочек, появлением кольцевидных элементов, отслойкой эпидермиса Немедленно отменить телапревир и никогда не возобновлять лечение им. Рекомендуется обратиться за консультацией к дерматологу. Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление общих симптомов до полного ее исчезновения. При отсутствии признаков разрешения сыпи через 7 дней после отмены телапревира (или раньше, если интенсивность кожных проявлений нарастает) следует решать вопрос о последовательной или одновременной отмене (временной или постоянной) рибавирина и/или пегилированного интерферона Серьезные кожные нежелательные явления: генерализованные буллезные высыпания, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, синдром Стивенса– Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема Немедленно отменить телапревир, пегилированный интерферон и рибавирин и больше никогда не возобновлять лечение этими препаратами. Госпитализация больного, консультация у дерматолога Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление общих симптомов до полного исчезновения сыпи. Желательно проконсультироваться с дерматологом. При прогрессировании сыпи умеренной степени тяжести следует решать вопрос о постоянной отмене телапревира. При неразрешающейся сыпи через 7 дней после отмены телапревира (или раньше, если интенсивность кожных проявлений нарастает) следует отменить рибавирин. Лечение пегилированным интерфероном можно продолжать, если у пациента нет медицинских показаний к его отмене U R I. T S E V M WW . W ра), корректируется снижением дозы рибавирина (правила ее снижения см. выше). Аноректальные симптомы на фоне лечения телапревиром корректируются применением топических кортикостероидов, антигистаминных препаратов и лидокаина. Сыпь и зуд на фоне применения телапревира должны оцениваться по площади распространения, при необходимостии следует обратиться за консультацией к дерматологу (табл. 10, приложение 3). Лекарственное взаимодействие Телапревир относится к препаратам-субстра­ там и ингибиторам цитохрома P450 (CYP) 3A4, а также трансмембранного переносчика P-гликопротеина (P-gp). Боцепревир может проявлять себя как субстрат цитохрома Р450 3A4/5, P-gp и альдо-кеторедуктазы 1С2/1С3, а также как индуктор цитохрома Р450 3A4/5. Вследствие особенностей фармакодинамики ингибиторов протеазы назначение телапревира (как и боцепревира) противопоказано одновременно с приемом целого ряда лекарственных препа- 20 ратов, особенно тех, клиренс которых зависит от цитохрома Р450 3A (для телапревира) или цито­ хрома Р450 3A4/5 (для боцепревира) – табл. 11 [11]. Острый гепатит С (В17.1) [30, 33, 34] Острый гепатит С – вирусный гепатит с парентеральным механизмом передачи возбудителя – вируса гепатита С, характеризующийся высокой частотой формирования хронических форм болезни (50–80%) и возможностью последующего развития у части больных цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Острый гепатит С диагностируют на основании: – длительности инфекции (менее 6 мес); – данных эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в сроки, соответствующие инкубационному периоду, – парентеральные манипуляции медицинского и немедицинского характера, сопровождавшиеся нарушением целостности кожного покрова и слизистых обо- Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 11 Лекарственные препараты, не совместимые с телапревиром и боцепревиром [13] Класс соединений Совместимость Препараты с телапревиром с боцепревиром Антогонисты α-1 рецепторов Антиаритмические Alfuzosin (Алфузозин) Противопоказано Amiodarone (Амиодарон), Вepridil Противопоказано (Бепридил), Quinidine (Хинидин) (несовместимы с классами Ia/III, кроме IV лидокаина Нет рекомендаций Вepridil противо­ показан, Amioda­ rone/quinidine назначать с осторожностью Противосудорожные Carbamazepine (Карбамазепин), Phenobarbital (Фенобарбитал), Phenytoin (Фенитоин) Противопоказано Нет данных; не рекомендуется Антигистаминные Astemizole (Астемизол), Тerfenadine (Терфенадин) Противопоказано Нет рекомендаций Противомалярийные Lumefantrine (Лумефантрин), Нalofantrine (Галофантрин) Нет рекомендаций Противопоказано Антимикобактериальные Rifampicin (Рифампицин) Противопоказано Нет данных; не рекомендуется Антипсихотические Бензодиазепины Pimozide Oral Мidazolam (Мидазолам перорально), oral Triazolam (Триазолам перорально) Противопоказано Противопоказано Противопоказано Противопоказано Стимуляторы моторики ЖКТ Лекарственные средства из спорыньи Cisapride (Цисаприд) Dihydroergotamine (Дигидроэрго­ тамин), Еrgonovine (Эргоновин), Еrgotamine (Эрготамин), Мethylergonovine (Метилэрго­ новин) Hypericum perforatum (Зверобой) Вещества растительного происхождения U R I. T S E V M . W WW Противопоказано Противопоказано Нет рекомендаций Противопоказано Противопоказано Нет рекомендаций Противопоказано Нет данных. Рекомендовано наблюдение (Atorvastatin, Simvastatin) Средства для снижения уровня холестерина Atorvastatin (Аторвастатин), Simvastatin (Симастатин), Lovastatin (Ловастатин) Ингибиторы PDE5 Sildenafil (Силденафил), Тadalafil Противопоказано (Тадалафил) Нет рекомендаций Ингибиторы тирозинкиназы Не специфично Противопоказано лочек, включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов; половые контакты (их влияние значительно реже, чем при гепатите В); – клинической картины: длительность преджелтушного периода составляет 1–2 нед, однако желтуха при ОГС в 80% случаев не развивается. Заболевание характеризуется постепенным началом, может сопровождаться астеновегетативным синдромом, слабостью, быстрой утомляемостью, диспептическими расстройствами в виде снижения аппетита, дискомфорта в правом подреберье, тошноты и рвоты. Артралгия и экзантема (в отличие от острого гепатита В) встречаются существенно реже; возможно кратковременное возникновение субфебрилитета; отмечается умеренное увеличение размеров печени (имеет эластическую Нет рекомендаций консистенцию, чувствительна при пальпации), реже – увеличение селезенки; – лабораторных данных: повышение активности АлАТ и АсАТ больше 10 норм, уровня общего билирубина при желтушном варианте течения болезни, обнаружение серологических маркёров острой ВГС-инфекции (наличие впервые выявленных маркёров гепатита С – анти-ВГС, РНК ВГС). Особую диагностическую ценность имеет обнаружение анти-ВГС в динамике болезни (через 4–6 нед) при отрицательном результате исследования этого маркёра в ранние сроки болезни, а также исключение гепатитов иной природы. Наличие РНК ВГС в фазе «серологического окна» (в период отсутствия анти-ВГС) является важным критерием диагностики среди комплекса диагностических признаков ОГС (интерпретация 21 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Таблица 12 Перечень основных лабораторных тестов для верификации диагноза при подозрении на острый вирусный гепатит Кратность обследования в течение острого периода болезни Лабораторные тесты Билирубин общий: связанный свободный 1 раз в 10 дней Комментарии При тяжелом течении заболевания – по мере необходимости АлАТ АсАТ Общий анализ крови Общий анализ мочи Протромбиновое время/МНО ГГТП Щелочная фосфатаза Общий белок и белковые фракции Глюкоза крови Амилаза крови – 1 В случае дифференциальной диагностики с аутоиммунным гепатитом – U R I. HBsAg РНК ВГС 1 1 – Критерий диагностики ОГС в фазе «серологического окна» Анти-ВГД IgM 1 При наличии в крови больного HBsAg Анти-ВГД – суммарно Анти-ВГС Анти-ВГА 1 IgM Анти-ВГЕ IgM Анти-ВИЧ Критерий диагноза ОГС – обнаружение анти-ВГС в динамике болезни при отрицательном результате исследования этого маркёра в ранние сроки болезни 1 – Критерий диагностики ОГА В случае отсутствия маркёров вирусных гепатитов А, В, С у больного острым гепатитом 1 – различных маркёров при инфицировании вирусом гепатита С представлена в табл. 4). Большинство пациентов с острым гепатитом С не демонстрируют каких-либо симптомов заболевания, и у значительной части из них наступает спонтанная элиминация вируса, с которой ассоциируются следующие факторы: женский пол, молодой возраст, течение болезни с клинической симптоматикой, клиренс РНК ВГС в течение 4 нед от начала клинической манифестации заболевания, генетический полиморфизм ИЛ28В генотип СС rs12979860. Однако ни один из этих параметров не может лечь в основу предсказания характера течения заболевания у конкретного пациента. Подозрение на острый вирусный гепатит требует дифференциальной диагностики; основные лабораторные показатели, которые необходимо исследовать, указаны в табл. 12. Показанием для проведения противовирусной терапии является ОГС с подтверждением виремии. Своевременно начатое лечение может сопровождаться развитием устойчивого 22 -V M . W WW T S E вирусологического ответа более чем у 90% больных (В2). Подобная закономерность отмечается при назначении как «коротких», так и пегилированных интерферонов. На основании накопленных к настоящему времени данных рекомендации по специфическому лечению больных ОГС вне зависимости от генотипа вируса С можно свести к следующему: • больным ОГС целесообразно назначать противовирусную монотерапию препаратами интерферонового ряда (B1); • противовирусная терапия может быть отложена на 8–12 нед от дебюта заболевания (отсрочка лечения допустима в связи с возможностью спонтанного выздоровления), но если выздоровления не наступило, начинать терапию необходимо не позднее 12-й недели; • монотерапия стандартными интерферонами обладает высокой эффективностью (B1), однако предпочтение может быть отдано пегилированным интерферонам, учитывая меньшую кратность их введения (В1); Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru • оптимальная длительность курса лечения составляет 24 нед; ПЭГ-ИФН-α-2a назначается в дозе 180 мкг 1 раз в неделю, ПЭГ-ИФНα-2b – 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, препараты вводятся подкожно. При назначении стандартных интерферонов применяют следующие схемы: а) по 5 млн МЕ ежедневно в течение 4 нед, затем по 5 млн МЕ через день в течение 20 нед; б) по 3 млн МЕ через день в течение 24 нед; • добавление рибавирина к интерферонам при лечении ОГС не рекомендуется, так как использование комбинированной противовирусной терапии не улучшает результаты лечения; • в случае отсутствия эффекта от проводимого лечения должна назначаться повторная терапия в соответствии со стандартными схемами для хронического гепатита С. Базисная терапия острого гепатита С включает: – охранительный режим (избегать перегрузок, больше отдыхать); – соблюдение диеты, щадящей по кулинарной обработке и исключающей раздражающие вещества; – обильное питье (до 2–3 л в сутки); – ежедневное опорожнение кишечника; – охрану печени от дополнительных нагрузок, включая медикаментозные средства, к назначению которых нет абсолютных показаний. Тактика ведения пациентов с выраженным фиброзом и циррозом печени ведением УЗИ даже в тех случаях, когда ПВТ проведена успешно и УВО достигнут (B1). ПВТ на основе применения пегилированного интерферона противопоказана пациентам с циррозом печени и количеством баллов по Child–Pugh более 7 в связи с риском развития декомпенсации функции печени. Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС [4, 22, 30, 33, 34] Всем пациентам с ВИЧ-инфекцией рекомендуется ежегодное обследование на анти-ВГС. При их обнаружении необходимо провести исследование на РНК ВГС. При повышении активности АлАТ и отрицательных результатах исследования на анти-ВГС у лиц из группы повышенного риска по инфицированию вирусами гепатитов также необходимо исследовать РНК ВГС. При впервые выявленной ВГС-инфекции рекомендуется определение стадии фиброза печени (пункционная биопсия, или эластометрия, или исследование сывороточных маркёров фиброза). В настоящее время проведение ПБП не обязательно у больных с большой вероятностью достижения УВО (пациенты с генотипами ВГС 2 и 3; пациенты с генотипом 1 ВГС и генотипом СС IL28В rs12979860; пациенты с генотипом 1 ВГС, которые не ответили на предыдущую двойную схему терапии (РНК ВГС вновь выявлена через 24 нед после отмены лечения) и могут теперь получать тройную терапию. Время назначения терапии таким больным зависит от числа CD4+ лимфоцитов. При их количестве более 500 клеток/мкл рекомендуют начинать терапию только ХГС, при снижении числа менее 500 клеток/мкл – приступить к антиретровирусной терапии (АРВТ) одновременно с терапией ХГС. Было доказано уменьшение прогрессирования фиброза печени на фоне восстановления иммунитета вследствие подавления репликации ВИЧ. При количестве CD4+ лимфоцитов менее 350 клеток/ мкл начинают лечение ВИЧ-инфекции, а затем присоединяют терапию ХГС; следует избегать назначения диданозина. Если возможно, не следует включать ставудин и зидовудин в схему АРВТ при одновременном лечении ХГС и ВИЧ-инфекции. При обнаружении стадии фиброза 0–1 у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС лечение может быть отложено вне зависимости от генотипа ВГС, особенно у пациентов с низкой вероятностью ответа на существующие в настоящее время режимы терапии. Это относится к больным ХГС, инфицированным 1-м генотипом вируса, которые могут получать тройную терапию, но имеют ряд обстоятельств, препятствующих ее проведению и могущих ожидать появления новых препаратов U R I. T S E V M . W WW 2, 2013 Пациенты с выраженным фиброзом (F3 METAVIR) и компенсированным циррозом при отсутствии противопоказаний рассматриваются в качестве кандидатов для незамедлительного начала лечения с применением двойной или тройной схемы ПВТ (если доступны ингибиторы протеазы), что в случае достижения УВО сопровождается достоверным уменьшением риска декомпенсации функции печени и развития ГЦК, повышением вероятности обратного развития фиброза (А1). УВО у данной категории больных достигается несколько реже, чем у пациентов с F≤2. В процессе проведения ПВТ эти пациенты должны более часто и тщательно наблюдаться. По индивидуальным показаниям в случае развития цитопений у них могут быть применены факторы роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста для увеличения числа нейтрофилов, эритропоэтин в случае развития анемии, тромбоцитарный фактор роста в случае развития тромбоцитопении). Правила дозирования препаратов, продолжительность как двойной, так и тройной терапии указаны выше в соответствующих разделах. Скрининг ГЦК у больных ЦП проводится 1 раз в 6 мес с определением уровня АФП и про- 23 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии с прямой противовирусной активностью. В этих ситуациях следует регулярно наблюдать пациента для исключения быстрого прогрессирования стадии фиброза. Стандартом терапии ХГС (генотипы 2, 3 и 4, генотип 1 у пациентов с низким уровнем виремии, генотипом СС IL28В rs12979860, отсутствием инсулинорезистентности и количеством CD4+ лимфоцитов более 500 клеток/мкл) у больных с ВИЧ-инфекцией является использование ПЭГИФН-α-2а в дозе 180 мкг и ПЭГ-ИФН-α-2b в дозе 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю и назначение рибавирина в зависимости от массы тела больного (при значениях 75 кг и меньше – 1000 мг/сут, при более 75 кг – 1200 мг/сут внутрь ежедневно в два приема). Оптимальная схема терапии представлена в приложении 4. Тактика ведения ВИЧ-инфицирован­ ных пациентов с впервые выявленным ХГС (генотип 1 ВГС) При выявлении стадии фиброза 0–1 решение о начале терапии ХГС принимается индивидуально: может быть отложено, можно рассмотреть применение ПЭГ-ИФН/РБВ с ингибитором протеазы ВГС, если это доступно, или терапию ПЭГ-ИФН/РБВ у пациентов с низким уровнем виремии генотипом СС, гена ИЛ28B, отсутствием инсулинорезистентности и количеством CD4+ лимфоцитов более 500 клеток/мкл. В случае определения стадии фиброза 2–4 может быть рассмотрено назначение ПЭГ-ИФН/ РБВ с ингибитором протеазы ВГС (если это доступно). Первые пилотные исследования тройной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией препаратами с прямым противовирусным действием (телапревир и боцепревир) показали достоверно более высокий уровень УВО при сравнении с результатами двойной терапии. Телапревир в дозе 750 мг 3 раза в день добавляют к основной двойной схеме терапии ХГС на 12 нед лечения. Если через 4 нед РНК ВГС определяется в количестве менее 1000 МЕ/мл, терапию продолжают далее до 12 нед. При обнаружении РНК ВГС более 1000 МЕ/мл данному пациенту отменяют всю терапию. Если через 12 нед РНК ВГС выявляется в количестве менее 1000 МЕ/мл, двойную терапию ХГС продолжают до 24 нед. При отрицательных результатах исследования РНК ВГС через 24 нед лечение продолжают еще 24 нед – всего 48 недель. Если через 24 нед терапии РНК ВГС продолжает выявляться, лечение следует прекратить. В отличие от пациентов с моноинфекцией ВГС данных для укорочения курса терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией пока недостаточно. 24 Безопасность телапревира изучена при одновременном его назначении на фоне АРВТ, включавшей реатаз, ралтегравир, рилпривирин, этравирин, тенофовир, абакавир, эмтрицитабин, эпивир и эфавиренз (дозу телапревира при одновременном приеме эфавиренза увеличивают до 1125 мг 3 раза в сутки). Боцепревир добавляют в дозе 800 мг 3 раза в день внутрь через 4 нед после начала основной двойной схемы терапии ХГС. В случае если через 12 нед РНК ВГС выявляется в количестве 100 МЕ/мл и более или обнаруживается на 24-й неделе лечения – всю терапию ХГС отменяют. При количестве РНК ВГС менее 100 МЕ/мл через 12 нед лечения и отрицательных результатах обследования через 24 нед – терапию продолжают до 48 нед. Безопасность боцепревира изучена при одновременном его назначении на фоне АРВТ, включавшей ралтегравир, этравирин, тенофовир, абакавир, эмтрицитабин, эпивир. Использование в лечении ХГС у больных ВИЧ-инфекцией препаратов с прямым противовирусным действием (телапревир и боцепревир) ассоциировано с более высоким риском развития нежелательных явлений, особенно с нередким развитием анемии, сыпи, анального зуда, извращением вкуса. Это требует более частого контроля уровня гемоглобина в течение первых недель терапии. Снижение дозы рибавирина и применение эритропоэтина является в данном случае эффективной мерой без уменьшения частоты достижения УВО. U R I. T S E V M . W WW www.m-vesti.ru 2, 2013 Тактика ведения ВИЧ-инфицированных пациентов с впервые выявленным острым гепатитом С Рекомендуется определить количество РНК ВГС при установлении диагноза и спустя 4 нед. Терапию ОГС проводят ПЭГ-ИФН с рибавирином. Лечение начинают, если уровень РНК ВГС не снизился более 2 lg спустя 4 нед от момента установления диагноза острого гепатита С и/ или РНК ВГС продолжает выявляться через 12 нед наблюдения. Длительность курса зависит от достижения БВО: при положительном результате она составляет 24 нед, при отрицательном – 48 нед. Однако при отсутствии снижения уровня РНК ВГС более 2 lg к 12-й неделе лечения терапию отменяют. Данных рандомизированных исследований о длительности курса и роли рибавирина в терапии ОГС недостаточно, как и об использовании препаратов с прямым противовирусным действием. Поэтому применять телапревир и боцепревир в лечении ОГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется. Но при неэффективности проводимой терапии (отсутствие снижения уровня РНК Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru ВГС более 2 lg к 12-й неделе лечения) их назначение может быть рассмотрено в индивидуальном порядке. социальной и медицинской помощи, а также решения вопроса о возможности назначения противовирусной терапии. Употребление психоактивных веществ Тактика ведения больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС, не ответивших на предыдущую терапию ХГС У пациентов с нарушением стандартной схемы лечения ХГС в прошлом (монотерапия, неадекватные дозы препаратов, укорочение длительности курса) рекомендуется проведение стандартной схемы с применением ПЭГ-ИФН и рибавирина. В случаях возобновления виремии в течение 24 нед после окончания курса терапии ХГС (рецидив заболевания) тактика зависит от стадии фиброза. В случае F0-1 рекомендуется наблюдение и оценка фиброзных изменений в динамике. При прогрессировании фиброза назначают либо тройную терапию (в случае инфицирования 1-м генотипом ВГС), либо повторный стандартный курс терапии с возможным увеличением его продолжительности (для генотипов 2, 3 и 4). Для пациентов с постоянно выявляемой РНК ВГС на фоне терапии ХГС (отсутствие ответа на лечение) при слабовыраженном фиброзе (стадии 0–1) рекомендуется наблюдение и оценка обнаруженных изменений в динамике. При стадиях фиброза 3–4 (а также более ранних стадиях, но с быстрым прогрессированием болезни), инфицировании генотипом 1 рекомендуется рассмотреть проведение тройной терапии с использованием телапревира или боцепревира. В других ситуациях требуется наблюдение за больным в ожидании новых схем лечения препаратами прямого противовирусного действия. • Употребление психоактивных веществ может приводить к снижению приверженности пациентов к лечению и его эффективности. • Эпизодическое употребление психоактивных веществ не является противопоказанием для назначения терапии ХГС. • Вопрос о лечении гепатита C у лиц, употребляющих наркотики, решается индивидуально после консультации нарколога или психиатра. Таким пациентам следует обеспечить комплексную медицинскую, психологическую и социальную помощь. Другие сопутствующие заболевания и состояния Необходим тщательный сбор анамнеза с акцентом на те факторы, которые усугубляют поражение печени. U R I. Трансплантация печени при циррозе ВГС-этиологии T S E Пациенты с терминальной стадией цирроза в исходе вирусных гепатитов составляют до 45% в листах ожидания трансплантации печени (ТП). В лист ожидания включают больных с классами В и С по шкале Child–Pugh, большую часть из них составляют пациенты с циррозом печени ВГС-этиологии, меньшую – с ЦП ВГВ или ВГВ/ ВГД-этиологии. Все больные, ожидающие трансплантацию печени, должны быть вакцинированы против гепатита А, пациенты с циррозом ВГС-этиологии – против гепатита В. Вакцинация может быть проведена по «быстрой» или стандартной схеме в зависимости от степени неотложности оперативного лечения. Наличие репликации ВГС в крови пациента не является противопоказанием для пересадки печени. Реинфекция трансплантата вирусом гепатита С после операции наблюдается в 100% случаев (возвратная ВГС-инфекция). Фиброз в пересаженной печени на фоне медикаментозной иммуносупрессии развивается быстрее; у 30% пациентов через 5 лет регистрируется цирроз печеночного трансплантата, что служит показанием для выполнения ретрансплантации. Факторами риска быстрого прогрессирования гепатита С в печеночном трансплантате с исходом в цирроз являются: • возраст донора старше 40 лет; • цитомегаловирусная инфекция; • прием кортикостероидов; • проведение пульс-терапии большими дозами кортикостероидов при развитии реакции острого отторжения трансплантата; V M . W WW 2, 2013 Лечение особых групп пациентов и пациентов с сопутствующими заболеваниями [30, 33, 34] В процессе терапии принимаются во внимание следующие факторы. Употребление алкоголя • Употребление больших доз алкоголя (50 г в сутки и более в пересчете на чистый этанол) при гепатите C способствует развитию фиброза печени. • Злоупотребление алкоголем – относительное противопоказание к лечению препаратами интерферона, поскольку известно, что такие пациенты пренебрегают врачебными назначениями, и без того трудно выполнимыми из-за побочных эффектов противовирусных средств. • Требуется консультация нарколога или психиатра для оказания пациентам психологической, 25 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии • уровень вирусной нагрузки до ТП >106 МЕ/мл; • длительное (>10 ч) время холодовой ишемии трансплантата. ПВТ до и после трансплантации позволяет снизить риск прогрессирования болезни после операции. Профилактика и лечение возвратной ВГС-инфекции при трансплантации печени Целью ПВТ в дотрансплантационном периоде является снижение вирусной нагрузки. Возможность проведения противовирусного лечения до ТП определяется степенью компенсации функции печени и решается индивидуально. Только 25% больных циррозом ВГС-этиологии не имеют противопоказаний к ее проведению. В большинстве случаев у пациентов с ЦП классов В и С по шкале Child–Pugh от проведения ПВТ приходится отказываться ввиду наличия противопоказаний. Перед трансплантацией печени ПВТ стандартными дозами препаратов можно рекомендовать только при компенсации цирроза до уровня класса А по Child–Pugh. (предпочтительно при генотипах 2 и 3 ВГС). Иммуносупрессия, проводимая реципиенту после ТП, усиливает некровоспалительные процессы в печени, индуцированные возвратной ВГСинфекцией. При этом у 23% пациентов в течение 3 лет после ТП развивается цирроз печеночного трансплантата. ПВТ после ТП может начинаться еще до развития клинических признаков ОГС при морфологическом подтверждении активности процесса в печени. Препаратами выбора являются пегилированные интерфероны и рибавирин. Примерно 40% пациентов после ТП могут стать кандидатами для раннего начала ПВТ (отсутствие цитопении). Комбинация пегилированного интерферона с рибавирином позволяет добиться устойчивого вирусологического ответа в 9–39% случаев, при этом лучшие результаты отмечены при 2-м и 3-м генотипах ВГС. Многочисленные исследования свидетельствуют о большом количестве осложнений при раннем начале ПВТ (1–2 мес после операции), что в 50% случаев требует снижения доз интерферона и рибавирина. В связи с этим рекомендовать профилактическое назначение противовирусных средств после ТП в настоящее время не представляется возможным. ПВТ ВГС-инфекции в трансплантате следует начинать с 3 мес после операции, когда снижаются и окончательно подбираются дозы иммуносупрессивных препаратов, стабилизируется состояние пациентов. Противовирусное лечение позволяет достичь УВО менее чем у 50% больных. Вместе с тем оно оправдано для снижения интенсивности 26 фиброза печени. Показаниями для проведения ПВТ после ТП служат постоянное повышение уровня АлАТ, которое нельзя объяснить другими, кроме возвратной ВГС-инфекции, причинами, или значимый фиброз по данным пункционной биопсии (METAVIR ≥2 или Ishak ≥3). Ввиду плохой переносимости пациентами рибавирина большинством исследователей не подтверждены преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией пегилированым интерфероном в остром периоде гепатита С после ТП. Лечение следует проводить стандартными дозами ПЭГ-ИФН на протяжении 24–48 нед. У 48% пациентов с легким течением гепатита С и 19% с его тяжелым течением после ТП удается достичь УВО при комбинированной терапии ПЭГ-ИФН-α/РБВ. В рандомизированных исследованиях показано, что риск развития острой клеточной реакции отторжения при назначении комбинированной ПВТ составляет от 0 до 5%. В настоящее время появились результаты первых исследований по применению тройной терапии с включением ингибиторов протеазы в лечение пациентов с возвратным гепатитом С после ТП (о ее эффективности также см. выше). U R I. T S E V M . W WW www.m-vesti.ru 2, 2013 Лечение пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой Гепатоцеллюлярная карцинома во всем мире представляет серьезную проблему для системы здравоохранения по причине высокой заболеваемости, смертности (ежегодно в мире погибает более 1 250 000 человек) и быстрого прогрессирования. На сегодняшний день ГЦК по частоте занимает 6-е место среди всех злокачественных опухолей у человека. Считается, что заболеваемость ГЦК продолжит повышаться в ближайшие десятилетия, что связано с ростом числа больных вирусным циррозом печени и увеличением продолжительности их жизни за счет широко ­внедренных и в достаточной степени эффективных методов патогенетической и симптоматической терапии. Факторами риска развития ГЦК считаются наличие HBsAg и/или анти-ВГС, крупноузловой ЦП любой этиологии, мужской пол. Больным из группы риска необходимо проводить скрининговое обследование (см. рисунок). При обнаружении ГЦК предусматриваются: 1. Хирургическое лечение (резекция печени) – у больных без цирроза может быть методом выбора (5-летняя выживаемость по данным разных авторов составляет 30–50%). При наличии цирроза необходим тщательный отбор кандидатов на резекцию с учетом стадии болезни, факторов риска, функциональных резервов печени. Частота рецидивов ГЦК за 5 лет после резекции – около 70%. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Цирроз печени → УЗИ + исследование АФП каждые 6 мес Узловое новообразование 1–2 см >2 см Нет очаговой патологии <1 см ↑ Уровень АФП УЗИ через 3 мес Спиральная КТ Нормальный АФП ТАБ печени ↔ АФП ↑ 400 нг/мл Нет ГЦК КТ ± МРТ ± ангиография УЗИ + АФП каждые 6 мес ГЦК Скрининг ГЦК. Врачебная тактика (по El-Serag, 2007) ТАБ – тонкоигольная аспирационная биопсия, АФП – α-фетопротеин, КТ – компьютерная томография, МРТ – магнитно-резонансная томография 2. Трансплантация печени – метод выбора у больных без цирроза с мелкими многоочаговыми опухолями, при выраженных нарушениях функции печени. При наличии цирроза класса А по Child–Pugh проводится в отсутствие клинически значимой портальной гипертензии при уровне билирубина в сыворотке крови <1 мг/дл. 3. Чрескожная деструкция опухоли (этанолом или радиочастотная) – выполняется при опухолях менее 3 см в диаметре и при невозможности провести резекцию печени. Положительные результаты зависят от размера опухоли и колеблются в пределах 50–80%. 4. Химиоэмболизация – применяется при не­операбельной ГЦК. Используется липиодол и доксорубицин, митомицин, цисплатин. Частичный ответ – у 15–55% больных. У пациентов с декомпенсацией функции печени метод не пригоден в связи с высоким риском тяжелых осложнений. 5. Системная химиотерапия – при ГЦК не увеличивает выживаемость, частично эффективны доксорубицин (около 10% больных отвечают на терапию) и цисплатин. В целом в клинической практике не рекомендуется. 6. Молекулярные методы. Сорафениб (нексавар) – новый мультитаргетный препарат, подавляющий клеточную пролиферацию и ангиогенез. Одобрен FDA для лечения поздних стадий ГЦК, требуется дальнейшее изучение по его использованию в качестве адъювантной терапии после радикальных методов лечения. Уменьшить заболеваемость и увеличить выживаемость можно только применяя методы пер- T S E вичной профилактики (вакцинация против гепатита B) и проводя противовирусное лечение больных вирусными гепатитами В и С, а также используя активный скрининг в группах риска. Обнадеживают результаты исследований. свидетельствующие об уменьшении вероятности возникновения ГЦК, связанной с ВГС, в группах больных, получающих современные схемы противовирусной терапии. V M . W WW U R I. Лечение больных хроническим ­гепатитом С с микст-инфекцией ВГС/ВГВ [30, 33, 34] Стратегия и тактика лечения при микстинфекции ВГС/ВГВ окончательно не разработана. Учитывая, что пегилированный интерферон эффективен и зарегистрирован для лечения как ХГС, так и ХГВ, он рассматривается в качестве препарата первой линии у больных с микстинфекцией. Тактика лечения определяется спектром выявляемых маркёров ВГВ- и ВГС-инфекции. У больных с преимущественной репликацией ВГС (РНК ВГС+, ДНК ВГВ–) или доказанной репликацией и ВГС, и ВГВ (РНК ВГС+, ДНК ВГВ+) рекомендуется лечение по программе хронического гепатита С. В ряде случаев после стойкой элиминации вируса гепатита С и прекращения лечения у первой категории больных может наблюдаться реактивация ВГВ-инфекции (вследствие устранения ингибирующего действия ВГС), данная ситуация может потребовать назначения пациенту нуклеозидных аналогов. У больных с выявлением репликативной активности только ВГВ (ДНК 27 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Фосфоглив в дозе 2,5 г внутривенно (5 раз в неделю в течение 8 нед), далее Фосфоглив форте перорально в форме таблеток (по 1 табл. 3 раза в день в течение 40 нед). Возможны другие режимы введения препарата согласно инструкции: например, Фосфоглив по 2 табл. 3 раза в день перорально не менее 6 мес или Фосфоглив форте по 1 табл. 3 раза в день перорально не менее 6 мес. Силибинин (Легалон) при внутривенном введении в дозе 10–15 мг/кг массы тела в день может снижать вирусную кинетику и применяться в качестве адъювантного средства у пациентов с ХГС [35]. Адеметионин. В ходе выполненного в РФ исследования (включено 80 пациентов с ХГС) показано, что добавление перорального Адеметионина (Гептрала®) в дозе 1200 мг в день к комплексной терапии с применением ПЭГ-ИФН-α-2b и рибавирина приводило к достоверно более редкому появлению психической депрессии и ее более мягкому течению, чем в группе больных, получавших только ИФН-α-2b и рибавирин [3] (B2). ВГВ+, РНК ВГС–) рекомендуется применение препаратов, разрешенных для лечения ХГВ. Адъювантная терапия больных ХГС Препараты глицирризиновой кислоты (Фосфоглив). На сегодняшний день в крупном многоцентровом международном исследовании с участием больных ХГС европейской расы доказано, что препараты глицирризиновой кислоты имеют патогенетическое и клиническое обоснование для применения в качестве замедляющей прогрессирование заболевания терапии при отсутствии ответа на стандартную ПВТ или противопоказаниях к ее назначению [39]. Аналогичные результаты получены в процессе проведения отечественного открытого сравнительного рандомизированного исследования ОРИОН [10, 17] по оценке эффективности отечественных препаратов Альтевир и Фосфоглив в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С. Согласно полученным данным у пациентов с ХГС при невозможности или наличии противопоказаний к проведению ПВТ может применяться U R I. T S E Приложения -V Приложение 1 Классификация степени тяжести цирроза печени по Child–Turcotte–Pugh Показатель/Клинический признак WW M . W 1 Баллы 2 Асцит Нет Небольшой Энцефалопатия Нет Небольшая/умеренная Уровень билирубина, мг/дл <2,0 2–3 Уровень альбумина, г/л >3,5 2,8–3,5 Удлинение ПВ, с 1–3 4–6 Общее количество баллов 5–6 7–9 10–15 3 Умеренный/большой Умеренная/выраженная >3,0 <2,8 >6,0 Класс А В С Приложение 2 Шкала Бека оценки депрессивных проявлений (BDI-II) 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 28 1. Грусть Мне не грустно Мне грустно большую часть времени Мне все время грустно Я чувствую себя настолько грустным или несчастным, что не могу этого вынести 2. Пессимизм Мое будущее не приводит меня в уныние Я смотрю на свое будущее с большим унынием, чем раньше Я не предполагаю, что обстоятельства сложатся благоприятно для меня Я чувствую, что у меня нет надежд на будущее, что все идет только к худшему 3. Неудачи в прошлом Я не чувствую себя неудачником У меня было больше неудач в жизни, чем следовало бы Когда я обращаюсь к прошлому, вижу множество неудач Как личность, я вижу себя полнейшим неудачником Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 2, 2013 4. Утрата чувства удовольствия Все, что я люблю, доставляет мне такое же удовольствие, как всегда То, что я люблю, не доставляет мне такого удовольствия, как было раньше Я получаю очень мало удовольствия от того, что раньше так любил Мне не доставляет никакого удовольствия то, что раньше я так любил 5. Чувство вины Я не чувствую за собой никакой особенной вины Я чувствую за собой вину по поводу многого, что сделал или должен был бы сделать Большую часть времени я чувствую за собой вину Я все время чувствую себя виноватым 6. Чувство наказания Я не чувствую, что терплю наказание Я чувствую, что меня может постичь наказание Я жду наказания Я чувствую, что терплю наказание 7. Неприязнь к себе Мое отношение к себе не изменилось Я потерял веру в себя Я разочаровался в себе Я испытываю неприязнь к себе 8. Самокритика Я не критикую себя и не обвиняю больше, чем обычно Я отношусь более критически к себе, чем раньше Я виню себя за все свои ошибки Я виню себя во всем плохом, что случается 9. Мысли о самоубийстве или желание покончить с собой У меня вообще нет мыслей о самоубийстве У меня возникают мысли о самоубийстве, но я не буду этого делать Я хотел бы покончить с собой Я бы покончил с собой, если бы представился случай 10. Плаксивость Я плачу не больше, чем раньше Я плачу больше, чем раньше Я плачу из-за всяких мелочей Я хотел бы поплакать, но не могу 11. Возбудимость Я не более раздражителен или взвинчен, чем обычно Я чувствую, что более раздражителен или взвинчен, чем обычно Я настолько раздражителен или возбужден, что мне трудно сохранять хладнокровие Я настолько раздражителен или возбужден, что мне нужно все время двигаться или что-то делать 12. Потеря интереса Я не потерял интереса к людям или к занятиям Люди или занятия интересуют меня меньше, чем раньше Я почти потерял интерес к людям или к занятиям Мне трудно заинтересоваться чем бы то ни было 13. Нерешительность Я принимаю решения примерно так же хорошо, как всегда Мне труднее принимать решения, чем обычно Мне гораздо труднее принимать решения, чем было раньше Любое решение я принимаю с трудом 14. Бесполезность Я не ощущаю себя бесполезным Я не считаю себя таким же нужным и полезным, как было раньше В сравнении с другими я чувствую себя более бесполезным Я чувствую себя совершенно бесполезным 15. Утрата способности к активной деятельности Я настолько же энергичен, как и раньше Я не настолько энергичен, каким был раньше У меня не хватает сил, чтобы сделать многое У меня не хватает сил, чтобы сделать что бы то ни было 16. Изменения в характере сна Я не испытывал никаких изменений в характере сна U R I. T S E V M WW . W 29 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 1а 1в 2а 2в 3а 3в 0 1 2 3 0 1а 1в 2а 2в 3а 3в 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 www.m-vesti.ru 2, 2013 Я Я Я Я Я Я сплю несколько больше, чем обычно сплю несколько меньше, чем обычно сплю значительно больше, чем обычно сплю значительно меньше, чем обычно сплю почти весь день просыпаюсь на час или два раньше и больше не могу уснуть 17. Раздражительность Я не более раздражителен, чем обычно Я более раздражителен, чем обычно Я немного более раздражителен, чем обычно Я постоянно раздражен 18. Изменения аппетита У меня не было никаких изменений аппетита У меня аппетит несколько меньше, чем обычно У меня аппетит несколько больше, чем обычно У меня аппетит намного меньше, чем обычно У меня аппетит намного больше, чем обычно У меня вообще нет аппетита Мне все время страшно хочется есть 19. Снижение способности сосредоточиваться Я могу сосредоточиться, так же как всегда Я могу сосредоточиться, но не так хорошо Мне трудно надолго сконцентрироваться на чем-нибудь Я обнаружил, что не могу ни на чем сосредоточиться 20. Усталость или утомляемость Я устаю или утомляюсь не больше, чем обычно Я устаю или утомляюсь больше, чем обычно Я слишком устал или утомлен, чтобы делать так много, как раньше Я слишком устал или утомлен, чтобы делать большую часть того, что делал раньше 21. Потеря сексуального влечения Я не заметил никаких недавних изменений в моем сексуальном влечении У меня меньше сексуального влечения, чем было Теперь мое сексуальное влечение значительно ниже Я полностью потерял сексуальное влечение U R I. T S E V M . W WW Инструкция: Этот вопросник состоит из 21 группы утверждений. Прочтите внимательно каждую группу, а затем выберите одно утверждение в каждой группе, наилучшим образом отражающее ваше самочувствие в течение последних двух недель, включая сегодняшний день. Обведите кружком номер рядом с выбранным вами утверждением. Если несколько утверждений в одной группе представляются вам одинаково подходящими, обведите утверждение с самым большим номером в этой группе. Проследите за тем, чтобы не выбрать больше одного утверждения для любой группы, включая группу 16 (Изменения характера сна) и группу 18 (Изменения аппетита). Приложение 3 Оценка площади поверхности тела (ППТ) [11] Тело взрослого человека 30 ППТ, % Промежность 1 Рука 9 Голова (полностью) 9 Нога 18 Грудь 18 Спина 18 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Приложение 4 Алгоритм лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, не нуждающихся в получении тройной терапии Рекомендации Европейского клинического общества по СПИДу (EACS) версия 6.1, ноябрь 2012 г. [4] 4 нед лечения 12 нед лечения Генотип 2/3 24 нед лечения 48 нед лечения 72 нед лечения 24 нед терапии** РНК ВГС– Генотип 1/4* 48 нед лечения Генотип 2/3 РНК ВГС– Генотип 1/4 Снижение РНК ВГС >2 lg РНК ВГС+ РНК ВГС+ Снижение РНК ВГС <2 lg 72 нед лечения СТОП U R I. СТОП T S E V M * Если нет показаний для назначения тройной терапии (низкая вирусная нагрузка до начала лечения; стадия фиброза 0–1; IL26B генотип СС) . W ** Низкая вирусная нагрузка до начала лечения (менее 600 000 МЕ/мл); стадия фиброза 0–1 Список литературы WW 1. Богомолов П.О., Буеверов А.О. Эффективность и безопасность комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (интераль и рибапег) хронического гепатита С // Фарматека. – 2006. – № 5. – С. 28–32. 2. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В. и др. Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. – 2011. – № 6. – С. 17–22. 3. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Дубинина Н.В. и др. Гептрал® (адеметионин) в комплексной противовирусной терапии хронического гепатита С (Предварительные результаты) // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. – 2010. – № 2. – С. 31–36. 4. Гепатит С и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией (Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ) http://www.euro.who. int/__data/assets/pdf_file/0010/78148/HEP_C_rus.pdf 5. Дерябин П.Г., Шахгильдян И.В. Гепатит С: фундаментальные и прикладные проблемы // Изучение эволюции вирусов в рамках проблемы безопасности и социально значимых инфекций. – М., 2011. – С. 88–98. 6. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В. Естественные пути передачи вируса гепатита С – современный взгляд на проблему // Детские инфекции. – 2006. – № 1. – С. 16–18. 7. Зуева Л.П., Рахманова А.Г., Колосовская Е.Н. и др. Эпидемиологическая оценка распространенности вирусных гепатитов В и С у персонала и пациентов в стационарах С-Петербурга // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2012. – № 2. – С. 41–45. 8. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Морозова М.А., Люсина Е.О. Современные схемы лечения хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2012. – Т. 22, № 1. – С. 36–44. 9. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени: Монография. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 168 с. 10.Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Богомолов П.О. и др. Результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования ОРИОН: оценка эффективности отечественных препаратов Альтевир и Фосфоглив в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2012. – принято в печать. 11.Игнатова Т.М. Телапревир в лечении больных хроническим гепатитом С: вопросы безопасности // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2012. – Т. 22, № 4. – С. 47–57. 12.Лапшин А.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. и др. Влияние генетических полиморфизмов гена IL28B на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С стандартным интерфероном-α // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2013. – Т. 23, № 1. – С. 23–29. 13.Львов Д.К., Шахгильдян И.В., Дерябин П.Г. Гепатит С (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика) // Медицинская вирусология: Руководство для врачей. – М.: Мед. информ. агентство, 2008. – С. 483–490. 14.Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Маевская Е.А. Заболевания печени (Обзор материалов Семнадцатой Российской Гастроэнтерологической 31 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии Недели, 10–12 октября 2011 г., Москва) // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2012. – Т. 22, № 3. – С. 49–56. 15.Маевская М.В. Предварительные результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования PHG-M3/P01-09 «ОРИОН» по применению препарата «Фосфоглив» в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2011. – Т. 21, № 4. – С. 52–59. 16.Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2008. – Т. 18, № 4. – С. 43–52. 17.Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре// Клин. мед. – 2009. – Т. 87, № 11. – С. 40–44. 18.Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клин. мед. – 2007. – Т. 85, № 9. – С. 72–77. 19.Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиол. и инфекцион. болезни. – 2012. – № 3. – С. 4–9. 20.Рахманова А.Г., Слепцова С.С., Жолобов В.Е. Вак­ цинопрофилактика вирусного гепатита В // Медикобиологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. – 2012. – № 3. – С. 56–61. 21.Рахманова А.Г., Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция // ВВМ. – 2011. – С. 164. 22.Слепцова С.С., Рахманова А.Г., Бугаева Т.Т. Вирусные гепатиты, как основные факторы формирования цирроза и первичного рака печени в республике Саха-Якутия // ВИЧ-инфекции и иммуносупрессия. – 2012. – № 2. – С. 109–116. 23.Хазанов А.И., Плюснин С.В., Язенок Н.С. Исполь­ зование российских противовирусных препаратов в лечении хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2005. – Т. 15, № 1. – С. 32. 24.Хоронжевская И.С., Мартынюк Г.А., Шахгильдян И.В. и др. Современная эпидемиологичяеская и вирусологическая характеристика гепатита С в СевероЗападном регионе Украины // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2011. – № 6. – С. 50–55. 25.Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени / Под ред. А.Г. Рахмановой. – СПб: СпецЛит, 2006. – 411 с. 26.Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Кистенева Л.Б. и др. Активность перинатальной передачи вируса гепатита С. Степень влияния на ее интенсивность отдельных факторов: Материалы XVI Конгресса педиатров России с международным участием. – М., 2012. – С. 851–853. 27.Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Михайлов М.И. и др. Современная характеристика острого и хронического гепатита С в России: Материалы международного симпозиума. – Брест, 2011. – С. 184–186. 32 28.Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). – М.: ГОУ ВЦНМУ МЗ РФ, 2003. – 380 с. 29.Ющук Н.Д., Максимов С.Л., Иванова Л.М. и др. Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном α-2а и рибавирином у больных с ВИЧ­инфекцией и больных с моноинфекцией ВГС // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 1. – С. 35–42. 30.Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. – Т. 20, № 6. – С. 4–60. 31.Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты. – СПб: НИИХ СПб ГУ. – 2012. – 287 с. 32.Boursier J., de Ledinghen V., Zarski J.P. et al. Comparison of eight diagnostic algorithms for liver fibrosis in hepatitis C: new algorithms are more precise and entirely noninvasive // Hepatology. – 2012. – Vol. 55 (1). – P. 58–67. 33.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol. – 2011. – Vol. 55. – P. 245–264. 34.Ghany M., Nelson D., Strader D. et al. An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. – 2011. – Vol. 54, N 4. – P. 1433–1444. 35.Guedj J., Daharl H., Pohl R. et al. Understanding silibinin’s modes of action against ВГС using viral kinetic modeling // J. Hepatol. – 2012. – Vol. 56 (5). – P. 1019–1024. 36.INCIVO Summary of Product Characteristics 37.Jacobson I.M., McHutchinson J., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic Hepatitis C Virus Infection // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 364 (25). – P. 2405–2416. 38.Jordan J. Feld, Hemant S. MScCH HPTE in Practice® Hepatology 1-8 Management of Hepatitis C Infection http://www.clinicaloptions.com/inPractice/ Hepatology/Hepatology/ch8_Mgmt_of_Hep_C_ Infection.aspx 39.Manns M.P., Wedemeyer H., Singer A. et al. The European SNMC Study Group Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies: biochemical and histological effects after 52 weeks // J. Vir. Hepat. – 2012. – Vol. 19 (8). – P. 537–546. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01579.x. Epub 2012 Feb 24. 40.Sarrazin C., Christophe H.Ch., Zeuzem S. et al. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection // J. Hepatol. – 2012. – P. 88–100. 41.Sherman K.E. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 365. – P. 1014–1024. 42.Zarski J.P., Sturm N., Guechot J. et al. Comparison of nine blood tests and transient elastography for liver fibrosis in chronic hepatitis C: the ANRS HCEP-23 study // J. Hepatol. – 2012. – Vol. 56(1). – P. 55–62. 43.Zeuzem S. et al. Telaprevir for retreatment of ВГС Infection // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 364. – P. 241–268. U R I. T S E V M . W WW www.m-vesti.ru 2, 2013 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 УДК 616.33-006.6-089 Лечение больных с рефлюкс-эзофагитом после гастрэктомии или резекции желудка О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, А.Г. Шулешова, Н.С. Назаров ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ Минушкин Олег Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ Масловский Леонид Витальевич – доктор медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ. Контактная информация: [email protected] Шулешова Алла Григорьевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии с курсами эндоскопии, урологии и гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ Назаров Никита Сергеевич – аспирант кафедры хирургии с курсами эндоскопии, урологии и гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ U R I. T S E Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность монотерапии урсодезоксихолевой кислотой (препарат «Ливодекса») в дозе 10 и 15 мг/кг в сутки в течение 4 мес при лечении больных с рефлюкс-эзофагитом (РЭ), развившимся после резекции желудка или гастрэктомии. Материал и методы. Под наблюдением находились 30 пациентов, перенесших гастрэктомию (15 больных) или резекцию желудка (15), у которых выявлены анацидность, по данным рН-метрии, а также клинические и/или эндоскопические признаки РЭ. Эндоскопическую рН-метрию проводили при первоначальном обследовании для оценки соответствия больных критериям включения в исследование. Клиническую картину болезни и качество жизни больных с использованием визуальной аналоговой шкалы оценивали ежемесячно. Эзофагогастродуоденоскопию выполняли исходно, на 56-й и 112-й день исследования с использованием классификации Савари–Миллера. Результаты. Частота основных симптомов РЭ достоверно уменьшалась, начиная с 1-го месяца лечения, и этот эффект усиливался с увеличением продолжительности терапии. Полное заживление эрозий к окончанию лечения отмечено у 19 (63,3%) больных, у остальных наблюдалось уменьшение степени выраженности РЭ. Достоверное улучшение качества жизни достигнуто к 28-му дню лечения и продолжалось в течение всего исследования. У больных РЭ I степени (единичные эрозии) доза ливодексы 10 мг/кг в сутки была эффективной, при РЭ II–III степени требовалось увеличение дозы препарата до 15 мг/кг в сутки. Большинство больных (96,6%) хорошо переносили терапию. Заключение. Исследование показало, что, согласно клиническим и эндоскопическим данным, препарат урсодезоксихолевой кислоты «Ливодекса» эффективен при лечении РЭ, развившегося у больных после гастрэктомии и резекции желудка. По достижении эффекта (эндоскопически подтвержденное исчезновение эрозий) больному необходимо проводить поддерживающую терапию (дозы препарата необходимо уточнить), так как рефлюкс желчи сохраняется. Ключевые слова: рефлюкс-эзофагит, резекция желудка, гастрэктомия, урсодезоксихолевая кислота. V M . W W W 33 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Treatment of post-gastrectomy reflux-esophagitis O.N. Minushkin, L.V. Maslovsky, A.G. Shuleshova, N.S. Nazarov Aim of investigation. To study efficacy and safety of monotherapy of ursodeoxycholic acid 10 and 15 mg/kg day («Livodexa») for 4 months in patients with reflux-esophagitis (RE) developed after stomach resection or total gastrectomy. Material and methods. Overall 30 patients were investigated who underwent total gastrectomy (15 patients) or stomach resection (15 patients) with anacidity according to pH-metry data, and clinical and/ or endoscopic signs of RE. Endoscopic pH-metry was carried out at initial investigation to assess conformity of patients to the study inclusion criteria. A clinical pattern of disease and quality of life of patients were evaluated monthly by visual analog scale. Esophagogastroduodenoscopy was performed at the beginning of study, on the 56th and 112th day of investigation according to Savari-Miller classification. Results. Frequency of the basic symptoms of RE decreased significantly, as compared to the 1st month of treatment, this effect increased along with treatment duration. Complete healing of erosions at the end of treatment was achieved in 19 (63,3%) patients, decrease of RE severity was observed in the rest of patients. Significant improvement of quality of life was achieved to the 28th day of treatment and progressed during the whole study period. In patients with the I degree of RE (simple erosions) the Livodexa dose of 10 mg/kg day was effective, in RE of the II–III degree increase of dose to 15 mg/kg day was required. The majority of patients (96,6%) tolerated therapy well. Conclusion. The study demonstrated, that, according to clinical and endoscopic data, ursodeoxycholic acid drug «Livodexa» is effective at treatment of RE developed after gastrectomy and stomach resection. After achievement of treatment response (endoscopically confirmed healing of erosions) it is necessary to prescribe maintenance therapy (the drug doses should be specified) as the bile reflux is preserved. Key words: reflux-esophagitis, stomach resection, gastrectomy, ursodeoxycholic acid. U R I. T S E Г астроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – многофакторное заболевание со сложным патогенезом. К основным патогенетическим механизмам ГЭРБ относят: нарушение функции антирефлюксного барьера, приводящее к патологическому желудочно-пищеводному рефлюксу, снижение клиренса пищевода, ослабление защитных свойств эпителия пищевода, агрессивные свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, трипсин, лизолецитин, соли желчных кислот – ЖК). Соляная кислота и пепсин являются основными повреждающими агентами, их роль в патогенезе ГЭРБ доказана. Значение как механизмов возникновения (дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс – ДГЭР), так и непосредственного повреждающего действия некислотных факторов (ЖК, трипсин, лизолецитин) в патогенезе ГЭРБ активно изучают [5–7, 15, 16]. Первоначально использовали термин «щелочной» рефлюкс, основанный на результатах суточной внутрипищевод- 34 . W W V M ной рН-метрии. Предполагали, что внутрипищеводный рН >7,0 может быть использован в качестве непрямого маркера рефлюкса желчи [11]. Дальнейшее изучение роли «щелочного» рефлюкса в патогенезе ГЭРБ показало, что он может быть основной причиной развития как эзофагита, так и пищевода Баррета (ПБ) [1]. Однако впоследствии было доказано, что основной причиной повышения рН в пищеводе являются гиперсекреция слюны и/или продукция бикарбоната подслизистыми пищеводными железами [4, 12]. Термин «щелочной» рефлюкс оказался несостоятельным, а полученные данные свидетельствовали о неправомочности использования только внутрипищеводной рН-метрии для изучения ДГЭР. Предприняты попытки изучить состав рефлюктата. В исследовании, выполненном K.H. Fuchs и соавт. [5], у здоровых добровольцев проводили суточное мониторирование рН и уровня билирубина, осуществляя аспирацию желудочного содержимого каждый час, а W при возникновении ДГЭР в последующем определяли содержание в нем амилазы и эластазы. Согласно результатам исследования, у всех волонтеров зарегистрированы эпизоды ДГЭР (в среднем 3 за сутки), при этом рефлюксы желчи возникали изолированно от рефлюксов панкреатического сока, которые в отличие от рефлюксов желчи чаще были ассоциированы с повышением рН. По мнению авторов, при мониторировании ДГЭР требуется изучение более чем одного изолированного компонента [5]. Сложность изученной методики не позволяет использовать ее в клинической практике. Принципиально иное решение для оценки ДГЭР использовано в системе «Bilitec 2000» (спектрофотометрическое определение уровня билирубина в течение суток). В этой системе использованы оптические свойства пигмента билирубина в выявляемой желчи. Билирубин имеет характерную спектрофотометрическую полосу поглощения 450 нм, абсорбция в области этой длины волны сви- Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru детельствует о наличии билирубина и, следовательно, ДГЭР [2]. К настоящему времени эта система достаточно широко апробирована, ее применяют в качестве теста для диагностики ДГЭР. Выявлена высокая корреляционная зависимость между уровнем билирубина, установленным с помощью системы «Bilitec 2000», и концентрацией ЖК в пробе желудочного содержимого, полученной путем аспирации [2, 17]. Оптическая плотность билирубина выше 0,14, регистрируемая в течение 1,8% и более от общего времени измерения, свидетельствует о патологическом ДГЭР [18]. При одновременном изучении «кислых» рефлюксов и ДГЭР установлено, что их частота и продолжительность увеличивались параллельно с нарастанием тяжести ГЭРБ. Одномоментные рефлюксы («кислые» и ДГЭР) наблюдали у 50% больных с НЭРБ, 79% пациентов с эрозивным эзофагитом, 89% больных с неосложненным и 100% больных с осложненным ПБ [18]. При этом лечение ингибиторами протонной помпы приводило к снижению частоты возникновения как «кислых» рефлюксов, так и ДГЭР. Это позволило предположить, что наблюдается токсический синергизм между действием соляной кислоты и ЖК. Изолированный ДГЭР способен вызывать симптоматику, но незначительные повреждения слизистой оболочки пищевода [15, 16]. По мнению других авторов, использовавших аналогичные методы и также подтвердивших приведенные выше данные, ДГЭР может быть подавлен только с помощью фундопликации по Ниссену, но не изолированной кислотосупрессивной терапией [14]. Согласно результатам изучения уровня ЖК в содержимом пищевода с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и суточной рН-метрии у асимптоматичных больных и пациентов с НЭРБ, эрозивным эзофагитом различной степени выраженности и ПБ, содержание ЖК было достоверно выше у больных с эрозивными рефлюкс-эзофагитом и ПБ и сочеталось с «кислыми» рефлюксами [8]. Предполагают, что растворимые ЖК могут проникать в клетки слизистой оболочки, находясь в неионизированной липофильной форме, и оказывать повреждающее действие. Этот процесс рН-зависимый и более выражен при «кислых» значениях рН [13]. В то же время кислая среда вызывает преципитацию ЖК, однако, как показали исследования по изучению содержания ЖК при различных значениях рН, тауриновые и глициновые конъюгаты ЖК, а также лизолецитин присутствуют даже при рН менее 2,0 [3]. При изучении состава дуоденогастроэзофагеального рефлюктата у больных с эрозивным эзофагитом и ПБ L. Nehra и соавт. [9] установили, что в нем преобладали холевая, таурохолевая и гликохолевая кислоты, однако имелось и значительное количество вторичных кислот – дезоксихолевой и тауродезоксихолевой. При этом, хотя ДГЭР наблюдали при различных значениях рН, была обнаружена корреляция между «кислыми» рефлюксами и рефлюксом тауриновых конъюгатов ЖК. По мнению других авторов, существуют критические значения рН – от 3,0 до 6,0, при которых ЖК существуют в растворимой, неионизированной форме, способны пенетрировать клеточные мембраны и накапливаться в клетках слизистой оболочки. При более низких значения рН ЖК преципитируются, при рН более 6,0 они находятся в ионизированной форме и не оказывают повреждающего действия на клетки слизистой оболочки [6]. При использовании импеданса и его сочетания с рН-метрией в качестве метода определения ДГЭР было установлено, что лечение больных с ГЭРБ омепразолом приводило к уменьшению частоты возникновения «кислых» рефлюксов с 45 до 3%, однако частота выявления ДГЭР возрастала с 55 до 97% [19]. 2, 2013 Представленные данные свидетельствуют о сложности изучения роли ЖК и их взаимодействия с соляной кислотой в повреждении слизистой оболочки пищевода. Тем не менее следует признать возможность повреждения слизистой оболочки пищевода вследствие ДГЭР при гипо- или анацидности, в том числе медикаментозной. У некоторых пациентов (больные после гастрэктомии или резекции желудка) соляная кислота отсутствует и имеется рефлюкс-эзофагит (РЭ). Частота его возникновения в зависимости от вида операции 10,8–20,4% [10]. По нашим данным, полученным при анализе 263 заключений, составленных на основании результатов эндоскопии, проведенной у больных, которым была выполнена резекция желудка или гастрэктомия, частота развития эрозивных эзофагитов после резекции желудка по Бильрот II составила 10,9% (у 10 больных из 173), по Бильрот I – 41,3% (у 12 из 29), после гастрэктомии – 52,4% (у 32 из 61). В этой ситуации главным повреждающим фактором могут быть ЖК. В связи с отсутствием желудка неоправдано назначение блокаторов секреции и прокинетиков. Применение алюминий-магниевых антацидов, связывающих желчь, имеет преимущественно симптоматический характер. Патогенетическая терапия для лечения подобных пациентов отсутствует. Стандартом патогенетической терапии могут стать препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), которые меняют пул токсичных ЖК на нетоксичные. Нами выполнено открытое исследование с целью оценки эф­фек­ тивности и безопасности применения препарата «Ливодекса» («SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD») в двух дозах (в 1 таблетке содержится 150 или 300 мг УДХК) при лечении больных РЭ, развившимся после гастрэктомии или резекции желудка. Цель исследования – оценить эффективность и безопас- U R I. T S E V M W . W W 35 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ность использования препарата «Ливодекса» в дозе 10 и 15 мг/кг в сутки в виде монотерапии в течение 4 мес для лечения РЭ у больных после резекции желудка или гастрэктомии. Больные были разделены на две группы: в 1-й группе пациенты получали препарат в дозе 10 мг/кг в сутки, во 2-й – 15 мг/кг в сутки. Задачи исследования • Оценка клинической картины к окончанию терапии ливодексой по данным индивидуального дневника. • Оценка эндоскопической картины через 56 и 112 дней терапии ливодексой. • Оценка качества жизни по данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) исходно, через 28, 56 и 112 дней терапии. • Сравнение эффективности ливодексы в двух дозах – 10 и 15 мг/кг в сутки. • Переносимость и побочные эффекты ливодексы. Критерии включения Критерии невключения • Пациенты, которые не могут или не хотят совершить все необходимые визиты к врачу. • Больные со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта. • Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, почек и печени, 36 психическими заболеваниями, со злокачественными новообразованиями или ВИЧ-инфекцией. • Беременные или женщины, планирующие беременность в период проведения данного исследования. • Пациенты, принимавшие исследуемый препарат за 30 дней или менее до включения в испытание, а также пациенты, которые, как ожидается, будут принимать исследуемый препарат в рамках другого исследования в период проведения данного испытания. выполняли при первоначальном обследовании для оценки соответствия больных критериям включения. Оценка эффективности препарата План исследования После обследования и включения в исследование каждого пациента осматривал врач 4 раза с интервалом 28 дней. Результаты осмотра заносили в индивидуальную регистрационную карту. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) проводили исходно и далее, по мере необходимости, во время 2-го, 3-го и 4-го визита. Эндоскопическую рН-метрию V M . W W Таблица 1. Эффективность ливодексы оценивали по результатам изучения динамики симптомов и ЭГДС с использованием классификации Савари–Миллера. Оценку симптомов (изжога, боли в эпигастральной области и за грудиной, отрыжка воздухом или горьким, дисфагия, срыгивания, внепищеводные проявления – астма, хронический кашель, ларингит, фарингит, некоронарогенная боль) проводили в баллах во время каждого визита следующим образом: в зависимости от частоты и времени возникновения, выраженности и продолжительности каждого симптома определяли общий показатель – сумму всех баллов, который и вносили в регистрационную карту (табл. 1). U R I. T S E W • Пациенты мужского и женского пола старше 18 лет. • Пациенты, имеющие клинические (изжога 1 раз в неделю и чаще) и/или эндоскопические (РЭ 0–IV степени по классификации Савари–Миллера) признаки РЭ. • Больные, перенесшие резекцию желудка или гастрэктомию. • Отсутствие соляной кислоты в культе желудка согласно результатам эндоскопической рН-метрии. www.m-vesti.ru 2, 2013 Балльная оценка симптомов для расчета общего показателя (в баллах) Параметр Баллы Частота возникновения: отсутствует 0 эпизодически (менее 2 раз в неделю) 1 часто, но не ежедневно 2 ежедневно 3 Время возникновения: отсутствует 0 только днем 1 только ночью 1 днем и ночью 2 Выраженность: отсутствует 0 легкая 1 средняя 2 тяжелая 3 Продолжительность эпизодов: отсутствуют 0 несколько минут 1 длительные 2 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru Критерии оценки эффективности лечения требуется проведение соответствующего лечения • Высокая эффективность – лечение ливодексой приводит к полному разрешению симптомов и/или нормализации результатов ЭГДС, не вызывая при этом осложнений/побочных реакций. • Хорошая эффективность – лечение приводит к уменьшению выраженности симптомов на 1 балл и более и/или положительной динамике результатов ЭГДС. • Удовлетворительная эффективность – лечение приводит к незначительному улучшению. • Низкая эффективность – отсутствие динамики симптомов или отрицательная динамика симптомов и результатов ЭГДС. Методы статистической обработки полученных данных Оценка переносимости препарата путем анализа побочных явлений • Отличная переносимость – отсутствие побочных явлений. • Хорошая переносимость – развитие побочных явлений легкой степени выраженности, для устранения которых не требуется коррекция терапии или уменьшение дозы препарата. • Удовлетворительная переносимость – развитие побочных явлений средней степени выраженности, для ликвидации которых необходимо уменьшение дозы препарата. • Плохая переносимость – развитие значительно выраженных побочных явлений, при которых Таблица 2. Статистическую обработку результатов клинических и инструментальных исследований осуществляли с помощью программы «Statistica for Windows 6.0». Для сравнения качественных показателей использовали критерий χ2, при ожидаемой частоте признака менее 5 применяли точный критерий Фишера. Для проверки статистической значимости изменений количественных параметров использовали критерий Стьюдента или знаковый критерий Вилкоксона. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М+SD). Статистически значимым считали значение р<0,05. 2, 2013 Данные, представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что уже через 1 мес терапии ливодексой наблюдалось достоверное уменьшение выраженности изжоги, болей за грудиной и отрыжки горьким, после чего отмечалась дальнейшая регрессия указанных симптомов. Частота срыгивания достоверно снижалась после 2 мес лечения, возникновения болей в эпигастральной области и отрыжки воздухом – к 4-му месяцу. Таким образом, выраженность основных симптомов ГЭРБ (изжога, боли за грудиной, отрыжка горьким) достоверно уменьшалась, начиная с 1-го месяца, и этот эффект усиливался с увеличением продолжительности терапии. Данные о динамике эндоскопической картины в процессе лечения представлены в табл. 3. Как видно из данных, представленных в табл. 3, полное заживление эрозий к окончанию лечения произошло у 19 (63,3%) больных, при этом III степень РЭ после лечения не выявлена ни у одного больного. Практически у всех остальных пациентов отмечена положительная динамика – уменьшение степени выраженности РЭ. Признаки дискинезии желчевыводящих путей (видимый заброс желчи во время исследования) выявляли с одинаковой частотой в течение всего исследования. Оценку динамики качества жизни в ходе лечения проводили по данным ВАШ, при этом были U R I. T S E V M . W W W Результаты исследования и их обсуждение В исследование были включены 30 пациентов (16 мужчин и 14 женщин, средний возраст 64±9,2 года), перенесших гастрэктомию (15 больных) или резекцию желудка (15), у которых выявлены анацидность (по данным рН-метрии), а также клинические и/или эндоскопические признаки РЭ. Динамику клинической картины в процессе лечения оценивали по данным индивидуального дневника больных (табл. 2). Динамика клинической картины Симптомы Изжога (n=30) Выраженность симптома, баллы до лечения 28-й день 56-й день 112-й день 6,5±1,7 4,9±2,5* 3,6±2,5* 2,2±2,3* Боли в эпигастральной области (n=6) 6,3±2,5 4,8±2,6 4,0±2,1 1,2±2,3* Боли за грудиной (n=8) 5,9±1,4 4,6±2,3* 3,4±1,5* 0,4±1,0* Отрыжка воздухом (n=8) 5,0±2,0 5,0±1,3 4,1±0,6 3,5±0,7* Отрыжка горьким (n=9) 6,3±1,5 5,4±1,5* 4,0±1,3* 2,9±2,1* Срыгивание (n=7) 3,3±1,0 2,9±0,9 1,4±1,5* 0,6±1,1* * Различия по сравнению с данными до лечения достоверны (р<0,05). 37 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии Таблица 3. www.m-vesti.ru 2, 2013 Динамика эндоскопической картины Частота выявления, число больных (абс./%) Степень выраженности РЭ до лечения 56-й день 112-й день 0 0 5/16,6* 19/63,3** I 14/46,7 13/43,3 9/30 II 11/36,7 10/3,3 2/6,7*** ** III 5/16,6 2/6,7 Признаки дискинезии желчевыводящих путей 14/46,7 13/43,3 * Достоверность различий между данными, полученными до лечения и на 56-й день. ** Достоверность различий между данными, полученными на 56-й и 112-й день. *** Достоверность различий между данными, полученными до лечения и на 112-й день. Таблица 4. Сравнительная оценка эффективности препарата «Ливодекса» в разных дозах Эффективность Число больных (абс. / %), получавших препарат в дозе 10 мг/кг в сутки в дозе 15 мг/кг в сутки 14 / 87,6 5 / 35,7 Хорошая 1 / 6,2 9 / 64,3 Удовлетворительная 1 / 6,2 0 Высокая Таблица 5. V M W. Число больных (абс. / %), получавших препарат WW Степень выраженности РЭ в дозе 10 мг/кг в сутки I 11 / 68,8 3 / 21,4 II 5 / 31,2 6 / 42,9 III – 5 / 35,7 получены следующие результаты: до лечения 6,0±1,5 см, на 28-й день лечения 6,9±1,3 см, на 56-й день 7,6±0,9 см, на 112-й день 8,4±0,6 см. Достоверное улучшение качества жизни произошло к 28-му дню лечения и продолжалось в течение всего исследования: показатели ВАШ, получаемые во время каждого последующего визита, достоверно превосходили данные, установленные во время предыдущего визита. Одной из задач настоящего исследования было сравнение эффективности препарата «Ливодекса» в дозах 10 и 15 мг/кг в сутки. В ходе исследования установлено, что в ряде случаев курс лечения препаратом в дозе 10 мг/кг в течение 1 мес не давал сколько-нибудь значимого клини- 38 в дозе 15 мг/кг в сутки ческого эффекта. В связи с этим со 2-го месяца лечения таких больных доза ливодексы была увеличена до 15 мг/кг в сутки. Результаты сравнительной оценки эффективности препарата в двух избранных дозах представлены в табл. 4. При оценке данных, представленных в табл. 4, создается впечатление, что эффективность препарата в дозе 10 мг/кг выше, чем его эффективность в дозе 15 мг/кг. Однако при сравнении результатов исходной эндоскопии у больных, получавших препарат в разных дозах, установлено, что у большинства пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг/кг, был РЭ I степени, тогда как у больных, получавших препарат в дозе 15 мг/кг, наблюдался более выраженный РЭ (табл. 5). 14/46,7 Обобщая представленные данные, можно констатировать, что у больных РЭ I степени (единичные эрозии) доза ливодексы 10 мг/кг в сутки является эффективной, в то время как при более выраженном повреждении слизистой оболочки пищевода (РЭ II–III степени) требуется увеличение дозы препарата до 15 мг/кг в сутки. U R I. T S E Исходная выраженность рефлюкс-эзофагита у больных, получавших препарат в разных дозах 0*** Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе исследования. Переносимость ливодексы Все нежелательные явления, зафиксированные в ходе исследования у 12 (40%) больных, представлены в табл. 6. Они были слабо или умеренно выраженными, поэтому терапии для их устранения не требовалось. Только одному пациенту в связи с возникновением запора был назначен слабительный препарат. Оценку переносимости препарата проводили на 28-й, 56-й и 112-й день по следующим градациям: отличная, хорошая, удовлетворительная, плохая (табл. 7). Повизитная оценка переносимости препарата показала, что, несмотря на высокую частоту возникновения нежелательных явлений, переносимость проводимой терапии была отличной и хорошей в 93,3–96,6% случаев. Все пациенты закончили 4-месячный курс терапии. Удовлетворены проведенным лечением (субъективная оценка терапии) 29 (96,6%) больных. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru Таблица 6. 2, 2013 Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе исследования Нежелательное явление Боли в правом подреберье Боли в правой поясничной области Метеоризм Послабление стула 1–2 раза в сутки Жидкий стул 5 раз в сутки Начало – окончание, дни лечения Связь Выраженность с исследуемым препаратом Исход Принятые меры (нет, сопутствую­ щая терапия, отмена препа­рата) 63–84-й Умеренная Вероятна Выздоровление Нет 88–112-й 45–85-й » Слабая Возможна Вероятна Сохраняются Выздоровление » » 51–112-й 45–78-й » Умеренная » Возможна Сохраняется Выздоровление » » Боли в правом подреберье 35–40-й » Вероятна » » Метеоризм Рвота «негорькой» желчью 1 раз в неделю Жидкий стул 2 раза в сутки 49–112-й Слабая » » » 40–65-й 38–48-й » » » Возможна » » » » Боли в эпигастральной области 109-й Умеренная Нет » » Боли в правом подреберье 2–12-й » Вероятна » » Боли в правом подреберье 1-й Сильная » » » 33–54-й 33–112-й Слабая » » Сохраняется » Слабительное «Софтовак» Рвота желчью 2 раза в неделю Запор (48–96 ч) Таблица 7. Переносимость терапии Отличная Хорошая Удовлетворительная Плохая Результаты проведенного нами анализа заключений эндоскопии, выполненной больным, подвергшимся резекции желудка или гастрэктомии, свидетельствует о высокой частоте развития эрозивных эзофагитов после обеих операций (10,9–41,3 и 52,4% соответственно). Это указывает на то, что изолированный ДГЭР (без участия соляной кислоты) способен вызывать как выраженную симптоматику, так и существенные повреждения слизистой оболочки пищевода. Можно предположить, что основным повреждающим фактором в этой ситуации выступают «токсичные» ЖК, а для лечения можно использовать «нетоксичную» УДХК. Исследование показало, что препарат УДХК «Ливодекса» W I T S VE M . W W Переносимость проводимой терапии U R . » » Число больных, абс. / % 28-й день 56-й день 112-й день 28 /93,3 1 / 3,3 1 / 3,3 – 21 / 70 7 / 23,3 2 / 6,7 – 25 /83,3 3 / 10 2 / 6,7 – эффективен в терапии РЭ у больных после гастрэктомии и резекции желудка, у которых наблюдалось достоверное снижение частоты возникновения и выраженности основных симптомов заболевания (изжога, боли за грудиной, отрыжка горьким), и этот эффект усиливался с увеличением продолжительности лечения – максимальный эффект наблюдали к 4-му месяцу терапии. Эрозивные изменения слизистой оболочки пищевода исчезли к концу лечения у 63,3% пациентов, их выраженность у остальных уменьшилась. Отмечено достоверное и постоянное повышение качества жизни по данным ВАШ, что также свидетельствует об эффективности препарата «Ливодекса» у больных этой категории. Несмотря на достаточно высокую (40%) частоту возникновения нежелательных явлений в ходе курсового лечения, переносимость терапии была отличной и хорошей в 93,3–96,6% случаев. Наблюдавшиеся нежелательные явления (боли в правом подреберье, послабление стула и др.) были слабовыраженными, поэтому изменений в лечении не потребовалось и удалось закончить 4-месячный курс терапии. При определении эффективной дозы – 10 или 15 мг/кг в сутки – установлено, что у части больных лечение ливодексой в начальной дозе 10 мг/кг в сутки в течение 1 мес не давало видимого эффекта. Это послужило основанием для увеличения дозы до 15 мг/кг в 39 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии сутки, что в последующем приводило к положительной динамике клинической и эндоскопической картины. У других пациентов доза 10 мг/кг была эффективной. При более детальном анализе установлено, что у этих больных наблюдался РЭ I степени. Таким образом, у больных РЭ I степени (единичные эрозии) доза 10 мг/кг является эффективной, в то время как при более выраженном повреждении слизистой оболочки пищевода (РЭ II–III степени) требовалось увеличение дозы УДХК до 15 мг/кг. Это может быть использовано в качестве начального ориентира для определения дозы: через 1 мес лечения следует оценить клиническую эффективность и при положительной динамике оставить дозу препарата прежней, а при отсутствии эффекта увеличить ее в 1,5 раза. Результаты исследования свидетельствуют о том, что стандар- Список литературы 40 том патогенетического лечения РЭ у больных после резекции желудка или гастрэктомии при отсутствии кислотной продукции могут быть препараты УДХК, которые меняют пул «токсичных» ЖК на «нетоксичные». Эффект подобного варианта терапии, как клинический, так и эндоскопический, развивался постепенно и усиливался с увеличением продолжительности лечения. Признаки ДГЭР (видимый заброс желчи во время эндоскопии) сохранялись с одинаковой частотой в течение всего исследования. Это свидетельствует о сохранении рефлюкса желчи в прежнем объеме и подтверждает необходимость проведения перманентной поддерживающей терапии. Изучение вопроса о дозах УДХК, достаточных для поддержания ремиссии, необходимо продолжить. Выводы V M . W W oesophageal bile reflux in Barrett’s oesophagus // Gut. – 1998. – Vol. 43, N 5. – P. 603–606. 8. Nehra D., Howell P., Pye J.K., Bey­ non J. Assessment of combined bile acid and pH profiles using an automated sampling device in gastro-oesophageal reflux disease // Br. J. Surg. – 1998. – Vol. 85, N 1. – P. 134–137. 9. Nehra D., Howell P., Williams C.P. et al. Toxic bile acids in gastro-oesophageal reflux disease: influence of gastric acidity // Gut. – 1999. – Vol. 44, N 5. – P. 598–602. 10. Parrila P., Martinez de Haro L.F., Ortiz A. et al. In patients with esophagitis, does surgery increase the prevalence of Barrett, s esophagus? In «Barrett, s esophagus 250 questions, 250 answers.» Ed. by R.Giuli et al., 2003. – P. 247–248. 11. Pelegrini C.A, Wernly J.A. et al. Alkline gastroesophageal reflux // Am. J. Surg. – 1978. – Vol. 75. – P. 177–184. 12. Singh S., Bradly L.A., Richter J.E. Determinacy of esophageal alkline pH enviroment and controls in-patients with GERD // Gut. – 1993. – Vol. 34. – P. 309–316. 13. Stein H.J., Kauer W.K., Feussner H., Siewert J.R. Bile acids as components of the duodenogastric refluxate: detection, relationship to bilirubin, mechanism of injury, and clinical relevance // Hepatogastroenterology. – 1999. – Vol. 46, N 25. – P. 66–73. 14. Stein H.J., Kauer W.K., Feussner H., Siewert J.R. Bile reflux in benign and malignant 1. У больных после резекции желудка и гастрэктомии развивается эрозивный рефлюкс-эзофагит, частота которого зависит от характера операции и составляет от 10,9 до 52,4%. 2. Основным повреждающим фактором при этом являются так называемые токсичные ЖК. 3. Для лечения могут быть использованы так называемые нетоксичные ЖК (урсодезоксихолевая). При рефлюкс-эзофагите I степени эффективная доза препаратов урсодезоксихолевой кислоты 10 мг/кг в сутки; при более выраженном поражении – 15 мг/кг в сутки. 4. По достижении эффекта (эндоскопически подтвержденное исчезновение эрозий) больной должен быть переведен на поддерживающее лечение, так как дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс сохраняется. U R I. T S E W 1. Attwood S.E.A., DeMeesteer T.R., Bremner C.G. et al. Alkline gastroesophageal reflux: implication in the development of complications in Barrett’s oesophagus // Surgery. – 1989. – Vol. 106. – P. 764–776. 2. Bechi P., Paucciani F., Baldini F. et al. Long-term ambulatory enterogastric reflux monitoring. Validation of new fiberoptic technique // Dig. Dis. Sci. – 1993. – Vol. 38. – P. 1297–1306. 3. Bechi P., Cianchi F., Mazzanti R. et al. Reflux and pH: ‘alkaline’ components are not neutralized by gastric pH variations // Dis. Esophagus. – 2000. – Vol. 13, N 1. – P. 51–55. 4. De Vault K.R., Georgeson S., Cas­ tell D.O. Salivary stimulation mimics esophageal exposure to reflux duodenal contents // Am. J. Gastroenterol.– 1993. – Vol. 88. – P. 1040–1043. 5. Fuchs K.H., Maroske J., Fein M. et al. Variability in the composition of physiologic duodenogastric reflux // J. Gastrointest. Surg. – 1999. – Vol. 3, N 4. – P. 389–395; discussion 395–396. 6. Kauer W.K., Stein H.J. Role of acid and bile in the genesis of Barrett’s esophagus // Chest. Surg. Clin. N. Am. – 2002. – Vol. 12, N 1. – P. 39–45. 7. Marshall R.E., Anggiansah A., Manifold D.K. et al. Effect of omeprazole 20 mg twice daily on duodenogastric and gastro- www.m-vesti.ru 2, 2013 Barrett’s esophagus: effect of medical acid suppression and nissen fundoplication // J. Gastrointest. Surg. – 1998. – Vol. 2, N 4. – P. 333–341. 15. Vaezi M.F., Richter J.E. Importance of duodeno-gastro-esophageal reflux in the medical outpatient practice // Hepatogastroenterology. – 1999. – Vol. 46, N 25. – P. 40–47. 16. Vaezi M.F., Richter J.E. Duodeno­ gastro-oesophageal reflux // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 14, N 5. – P. 719–729. 17. Vaezi M.F., LaCamera R.G., Rich­ ter J.E. Bilitec 2000 ambulatory duodenogastro-oesophageal reflux. monitoring // Am. J. Physiol. – 1994. – Vol. 267. – P. G1050–1057. 18. Vaezi M.F., Richter J.E. Role of acid and duodenogastroesophageal reflux in gastro-oesophageal reflux disease // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 111. – P. 1192–1199. 19. Vela M.F., Camacho-Lobato L., Srinivasan R. et al. Castell DO Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 120, N 7. – P. 1599–1606. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 УДК 616.36-06:616-036.12:616.27 Роль L-орнитина-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией Е.Ю. Плотникова ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава РФ Плотникова Екатерина Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения, руководитель курса клинической гастроэнтерологии, ГБОУ ВПО КемГМА. Контактная информация: [email protected] U R I. T S E Цель обзора. Описание белкового обмена, формирования гипераммониемии, места L-орнитина-L-аспартата в лечении больных с гипераммониемией. Основные положения. В обзоре рассматриваются ключевые моменты метаболизма и катаболизма белков и нуклеиновых кислот – основных источников аммиака, пути его обезвреживания. Описываются нарушения обмена аммиака, в том числе печеночная энцефалопатия, основные принципы медикаментозного лечения больных с гипераммониемией. Приводятся данные современных мета-анализов о комплексном лечении больных с печеночной энцефалопатией и месте L-орнитина-Lаспартата в нем. Заключение. Понимание фармакологических механизмов действия L-орнитина-L-аспартата (препарат «Гепа-Мерц») позволит гастроэнтерологу, терапевту и врачу общей практики адекватно применять это лекарственное средство, выбрать необходимые показания и расставить приоритеты при лечении больных с патологией печени на разных стадиях заболевания. Ключевые слова: обмен аммиака, печеночная энцефалопатия, L-орнитин-L-аспартат. V M . W W W L-Ornithine-L-aspartate in complex treatment of patients with hyperammoniemia Ye.Yu. Plotnikova The aim of review. To describe protein metabolism, development of hyperammoniemia, the role of L-ornithine-L-aspartate in the treatment of hyperammoniemia patients. Key points. The review presents the key moments of metabolism and catabolism of proteins and nucleic acids as the main sources of ammonia and pathways of it neutralization. Disorders of ammonia metabolism, including hepatic encephalopathy, basic principles of pharmaceutical treatment of patients with hyperammoniemia are described. Modern metaanalysis data on complex treatment of hepatic encephalopathy and L-ornithine-L-aspartate role are cited. Conclusion. The comprehension of pharmacological mechanisms of L-ornithine-L-aspartate effect (Hepa-merz) allows gastroenterologist, physician and general practitioner to apply this pharmaceutical adequately, to choose adequate indications and to place treatment priorities in patients at different stages of liver disease. Key words: ammonia metabolism, hepatic encephalopathy, L-ornithine-L-aspartate. 41 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 «Аммиак, одновременно и свидетель, и актер, сам является причиной утомления» Vanuxem D. [49] Б елки составляют основу жизнедеятельности всех организмов нашей планеты. Это сложноорганизованные органические молекулы, которые имеют большую молекулярную массу и представляют собой биополимеры, состоящие из аминокислот. К биополимерам клетки также относятся нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК), которые являются результатом полимеризации нуклеотидов. Метаболизм белков и нуклеиновых кислот включает их синтез из структурных компонентов аминокислот и нуклеотидов соответственно и распад до указанных мономеров с последующей их деградацией до конечных продуктов катаболизма – СО2, Н2О, NН3, мочевой кислоты и др. Эти процессы химически сложно организованы, и практически не существует альтернативных обходных путей, которые могли бы нормально функционировать при возникновении нарушений метаболизма. Известны наследственные и приобретенные заболевания, молекулярной основой которых являются изменения обмена аминокислот и нуклеотидов. Некоторые из них имеют тяжелые клинические проявления, но, к сожалению, в настоящее время не существует эффективных методов их лечения. Речь идет о таких заболеваниях, как подагра, синдром Леша-Нихана, энзимопатии аминокислотного обмена. В связи с этим детальное изучение обмена аминокислот и нуклеотидов в норме и их возможных нарушений имеет большое значение для формирования арсенала теоретических знаний, необходимых в практической деятельности врача. Катаболизм аминокислот в тканях происходит постоянно со скоростью ∼100 г/сут. Основные источники аммиака: – неокислительное дезаминирование некоторых аминокислот (серин, треонин, гистидин) в печени; – окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты во всех тканях (кроме мышечной), особенно в печени и почках; – дезаминирование амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот в печени и почках; – катаболизм биогенных аминов во всех тканях, в наибольшей степени – в нервной; – гидролитическое дезаминирование в интенсивно работающих мышцах; – жизнедеятельность бактерий толстой кишки; – тонкая кишка (распад аминокислоты глутамина – основного источника энергии клеток слизистой оболочки кишечника); – распад пуриновых и пиримидиновых оснований во всех тканях. Концентрация аммиака в крови воротной вены существенно выше, чем в общем кровотоке. В печени задерживается большое количество аммиака, что поддерживает низкое содержание его в крови. Аммиак – один из конечных продуктов обмена азотсодержащих веществ. Это составляющая фракции остаточного азота сыворотки крови наряду с мочевиной, мочевой кислотой, креатинином и индиканом. В крови концентрация аммиака невелика – 25–40 мкмоль/л. При более высоких концентрациях он оказывает токсическое действие на организм. Пути обезвреживания аммиака: амидирование, аммонийгенез, восстановительное аминирование, синтез мочевины [3]. Амидирование происходит во всех тканях, особенно там, где образуется много аммиака, – . W W W 42 U R I. T S E V M в головном мозге. Амидированию подвергаются преимущественно 2 аминокислоты – глутаминовая и аспарагиновая, которые поступают в печень и почки и подвергаются обратной реакции – дезамидированию, причем эта реакция также требует АТФ. Аммонийгенез. Аммиак, образующийся при дезамидировании и дезаминировании в почках, поступает в почечные канальцы. Сюда же экскретируются ионы водорода, которые образуются при диссоциации угольной кислоты в клетках почечных канальцев. Здесь происходит взаимодействие аммиака с ионами водорода и образуются катионы аммония. Значение аммонийгенеза – гомеостатическое: сберегаются ионы натрия, калия и кальция; выводится избыток ионов водорода, т. е. происходит нейтрализация кислых продуктов. В печени и других тканях аммиак обезвреживается в результате реакции восстановительного аминирования. Этот процесс является одним из путей образования заменимых аминокислот и лежит в основе токсического действия аммиака, что приводит к кетоацидозу. Синтез мочевины – основной путь обезвреживания аммиака. На долю мочевины приходится до 80–85 % от всего выводимого из организма азота. Количество выделяемой мочевины зависит от количества белков, поступающих с пищей. Если суточный рацион включает 80–100 г белка, то за сутки образуется и выводится 25–30 г мочевины. Процесс образования мочевины происходит в печени и представляет собой циклический процесс, который называется «орнитиновый цикл» (цикл Кребса–Гензелайта); в печени он выполняет 2 функции: превращение азота аминокислот в Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru Оринитиновый цикл Кребса–Гензелайта мочевину, которая экскретируется и предотвращает накопление токсичных продуктов, главным образом аммиака, а также синтез аргинина и пополнение его запасов в организме. В цикле принимают участие две аминокислоты, которые не входят в состав белков – орнитин и цитруллин, и две протеиногенные аминокислоты – аргинин и аспарагиновая кислота (см. рисунок). Процесс включает пять реакций: первые две протекают в митохондриях, остальные – в цитозоле гепатоцитов. Ферменты глутаматдегидрогеназа и глутаминсинтетаза являются регуляторными и обусловливают скорость процессов образования и обезвреживания аммиака. Некоторые ферменты мочевинообразования есть в мозге, эритроцитах, сердечной мышце, однако весь набор энзимов есть только в печени. Для синтеза 1 моля мочевины, который происходит в печени в орнитиновом цикле, используется 1 моль аммиака и 1 моль аспарагиновой кислоты; в сутки для синтеза 25 г мочевины затрачивается 6,3 г аммиака и 50 г аспартата. Таким образом, азот, выводимый из организма в виде мочевины, наполовину берется из аммиака и наполовину из аспарагиновой кислоты. 2, 2013 свободного аммиака приводит к развитию печеночной энцефалопатии, комы, играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Расстройства обмена аммиака в организме, приводящие к гипераммониемии, могут быть обусловлены: – нарушением процессов его обезвреживания, главным образом в печени; – повышенным образованием аммиака, в основном в мышцах, при эклампсии, массивной кровопотере, гипертермии различного происхождения; – снижением экскреции аммиаксодержащих веществ при почечной недостаточности; – сочетанным нарушением процессов образования, обезвреживания и экскреции аммиака. Интересный дополнительный механизм раскрыт Н. Laborit (1960). При утомлении, как и при различных состояниях «агрессии», отмечается гипераммониемия. Автор объясняет это следующим образом. Дискоординация вегетативных функций нарушает нормальную регуляцию висцеральных сосудов, они суживаются, что в свою очередь нарушает режим работы слизистой оболочки кишечника и печени, дезорганизует цикл Кребса и усиливает поступление аммиака из кишечника в кровь [5]. Гипераммониемия, превышающая на 25–50% верхнюю границу нормы, не приводит к развитию энцефалопатии. Лишь при увеличении содержания аммиака в 1,5–2 раза наблюдается токсическое действие этого метаболита на ткань мозга. Такое состояние называется печеночной энцефалопатией (ПЭ). Печеночная энцефалопатия – нервно-психический синдром, проявляющийся расстройствами поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими расстройствами вследствие острой печеночно-клеточной недостаточности, хронических заболеваний печени или портосистемного шунтирования крови. U R I. T S E Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови – гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут быть как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Например, установлено, что вирусы гриппа и других острых респираторных инфекций снижают активность карбамоилфосфатсинтетазы-I. Снижение активности ферментовметаболитов синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников. Содержание всех метаболитов повышается, и состояние больных ухудшается при увеличении количества белка в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов. Даже незначительное повышение уровня аммиака и/или нарушение баланса между его ионизированной (NH4+) и неионизированной формой (NH3) вызывает упорные головные боли, быструю утомляемость, сонливость; более значительное возрастание содержания V M W . W W 43 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ПЭ может наблюдаться при острой (фульминантной) печеночной недостаточности, обусловленной различными факторами. В 8–15% случаев причина острой печеночной недостаточности остается невыясненной. В развитии острой энцефалопатии вследствие массивного некроза печеночных клеток преобладают факторы паренхиматозной недостаточности, исходом которой чаще является эндогенная печеночная кома. При хронических заболеваниях печени ПЭ чаще возникает на фоне форсированного диуреза, желудочно-кишечных кровотечений, парацентеза, хирургических вмешательств, алкогольных эксцессов, инфекционных заболеваний, вследствие повышенного потребления белков, воспалительных заболеваний кишечника, портосистемного шунтирования. Важная роль в ее развитии отводится печеночно-клеточной (паренхиматозной) недостаточности. Энцефалопатия у больных циррозом печени может быть эпизодической со спонтанным разрешением или интермиттирующей, длящейся многие месяцы или даже годы [6]. В настоящее время существует ряд теорий и этапов патогенеза печеночной энцефалопатии: – связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот, при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток; – ионы аммония NH4+ вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора); гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток; – накопление свободного иона NH4+ в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов – он конкурирует с ионными насосами для Na+ и K+; – продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой – глутамин – является осмотически актив- ным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае с нервной тканью это может вызвать отек мозга, кÓму и смерть больного; – глутамин удаляется из ЦНС посредством транспортной системы, функционирующей путем обмена, поэтому увеличение скорости выхода аммиака также сопровождается нарастанием транспорта из крови ароматических аминокислот, которые вызывают торможение ферментативной системы, в норме превращающей тирозин в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм исходных соединений протекает с образованием ложных нейротрасмиттеров, сходных по структуре с истинными адренергическими нейротрансмиттерами, которые замещают последние на уровне нервно-мышечных синапсов, но с меньшей в 50 раз эффективностью проведения нервного импульса; – накопление в ЦНС ложных нейротрансмиттеров (октопамин, фенилэтиламин, тирамин, фенил­ этиноламин), а также продукта метаболизма триптофана – серотонина, являющегося нейротрансмиттером с преимущественно ингибиторным эффектом способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии; – использование α-кетоглута­ рата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза активности ГАМК-трансаминазы, играющей важную роль в реакции элиминации избыточного содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что усугубляет течение энцефалопатии [1, 2, 4]; – накопление аммиака и меркаптанов в крови вызывает быстрое прогрессирование печеночной недостаточности вследствие их выраженного угнетающего действия на регенерацию гепатоцитов; – цинк является субстратом ферментов цикла мочевины и может быть снижен у больных . W W V M циррозом печени. Цинк повышает активность орнитин-транскарбамилазы, приводя к увеличению синтеза ионов аммония. На сегодняшний день недостаточно данных, касающихся применения цинка в лечении ПЭ [31, 47]. Классификация печеночной энцефалопатии основана на характере течения и особенностях нервно-психических симптомов. Клинические проявления печеночной энцефалопатии характеризуются психическими и нервно-мышечными расстройствами, изменениями электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Клинически выраженная энцефалопатия делится на 4 стадии – от минимальных когнитивных нарушений до комы. Признаки энцефалопатии зависят от этиологии основного заболевания, характера и тяжести патогенных факторов. Энцефалопатия характеризуется расстройствами сознания, личности, интеллекта и речи. Усугубление уровня изменения сознания сопровождается развитием делирия. Характерным невротическим признаком печеночной энцефалопатии является хлопающий тремор (астериксис). Клинические симптомы энцефалопатии дополняются повышением концентрации аммиака в крови, изменениями на ЭЭГ в виде медленных высокоамплитудных трехфазных волн. Если не устраняются этиологические и патогенетические факторы, энцефалопатия при острой печеночной недостаточности быстро переходит в кому. Кома – наиболее тяжелая стадия печеночной энцефалопатии, проявляется потерей сознания, отсутствием ответа на все раздражители. Во время комы больные становятся вялыми, исчезают тремор, рефлексы. При латентной печеночной энцефалопатии (ЛПЭ) клинические симптомы, как правило, отсутствуют, но при дополнительных исследованиях выявляется ряд нервнопсихических нарушений (ухудшение умственных способностей, утрата тонких моторных навы- U R I. T S E W 44 www.m-vesti.ru 2, 2013 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru ков, устанавливаемых только при помощи психометрических тестов). У больных циррозом печени ЛПЭ выявляется в 50–70% случаев, сопровождается неадекватной реакцией пациента в экстремальных ситуациях, в том числе при вождении автомобиля, что сопряжено с повышенным риском создания аварийных ситуаций [2]. Диагностика ПЭ складывается из соответствующего анамнеза, клинической симптоматики, результатов биохимических, энцефалографических и психометрических тестов (тест линий, связи чисел, ТМТтест), а также из параметров оценки визуально индуцированных потенциалов, наличия ригидного ритма, и данных ритмокардиографии. Для диагностики ПЭ имеют значение и результаты дополнительных инструментальных методов исследования, включающие компьютерную томографию, ядерно-магнитную спектроскопию. Последняя является особенно чувствительным диагностическим методом [6]. Лечение ПЭ предполагает в первую очередь профилактику или исключение факторов, усиливающих гипераммониемию: – желудочно-кишечные кровотечения (в результате варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, гастродуоденальных эрозий и язв, формирующихся вследствие портальной гипертензионной гастропатии, или при синдроме Мэллори–Вейса); – инфекции; – осложнения наложения портокавального анастомоза; – оперативные вмешательства, выполненные по поводу любой хирургической патологии; – избыточное употребление в пищу белка; – запоры; – нарушения электролитного баланса (массивная диуретическая терапия, лапароцентез с удалением большого объема асцитической жидкости, рвота, диарея); – прием седативных препаратов, транквилизаторов и антидепрессантов; – употребление алкоголя; – чрезмерная для больного физическая нагрузка; – декомпенсация заболевания печени; – почечная недостаточность. Независимо от причин, вызывающих печеночную недостаточность, еще недавно многие основные руководства в лечении этого заболевания рекомендовали диету с ограничением белка. Последние данные показывают, что чрезмерное ограничение белка может увеличить уровень аммиака в сыворотке крови в результате активации мышечного катаболизма. Кроме того, ограничение потребления белка ухудшает нутритивный статус, что сказывается отрицательно на самочувствии пациентов с ПЭ [51]. У пациентов с установленным диагнозом цирроза печени минимальный ежедневный диетический уровень потребления белка, необходимый для поддержания азотистого баланса, составляет 0,8–1,0 г/кг массы тела [46]. Поэтому в настоящее время ряд рекомендаций вводят нормопротеиновую диету пациентам с ПЭ [20]. В случаях, когда пациенты не переносят нормальный растительный белок, его можно заменять животным [9, 18]. Отечественные авторы рекомендуют препараты, воздействующие на основные звенья патогенеза, в частности применение универсальных цитопротекторов, то есть веществ, уменьшающих токсико-гипоксическое поражение нейронов и восстанавливающих их энергетические запасы, и препараты, направленные на купирование гипераммониемии [1, 4]. Невсасывающиеся дисахариды (лактулоза) снижают концентрацию аммониегенных субстратов в просвете ободочной кишки двумя способами: во-первых, снижение рН в толстой кишке за счет производства органических кислот бактериальной ферментации, во-вторых, является осмотическим слабительным средством. Дозу лактулозы титруют до достиже- 2, 2013 ния трехкратного в течение суток мягкого «кислого» стула (рН<6), хотя на практике мониторинг рН кала обычно не выполняется. Существует множество исследований по оценке безопасности и эффективности невсасывающихся дисахаридов при ПЭ, но многие из них имеют некорректный дизайн, а самое большое клиническое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование включало только 26 пациентов [9]. Несмотря на недостаточные доказательства, невсасывающиеся дисахариды являются рекомендованным средством терапии 1-й линии для ПЭ, в основном из-за многолетнего во всем мире клинического опыта. Систематический анализ результатов рандомизированных испытаний по оценке применения невсасывающихся дисахаридов позволяет сделать вывод, что нет достаточных доказательств, чтобы определить – являются ли они полезными для пациентов с ПЭ, и что антибиотики, как представляется, имеют более высокую эффективность [9]. Другие авторы полагают, что невсасывающиеся дисахариды не оказывают позитивного влияния на результаты лечения больных с ПЭ [42]. Пероральный лактит является альтернативой лактулозе и используется у пациентов с непереносимостью лактулозы, являясь столь же эффективным в лечении больных с хронической ПЭ [17]. Санация кишечника путем постановки клизмы наиболее часто используется в клинической практике, особенно у пациентов, которые не в состоянии принять слабительные средства перорально. Клизмы с лактулозой доказали свою эффективность при лечении печеночной энцефалопатии в ряде исследований [37, 50]. Антибиотики, подавляющие уреазопродуцирующую микрофлору, имеют схожую с невсасывающимися дисахаридами эффективность. Не рекомендуется назначать неомицин из-за ототоксических и нефротоксических побочных эффектов, которые возника- U R I. T S E V M W . W W 45 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ют в результате всасывания его (небольшой процент) в системный кровоток [13, 38]. Эффективность метронидазола схожа с неомицином, но его длительное применение ограничено из-за развития желудочно-кишечных расстройств, а также возможной нейротоксичности препарата [12]. Рифаксимин, производное рифампицина, изучался в качестве альтернативы неомицину [38]. Было показано, что лечение им хорошо переносится больными, он безопасен и эффективен как при краткосрочном, так и долгосрочном применении при ПЭ. При лечении больных с ПЭ эффективность рифаксимина оказалась выше невсасывающихся дисахаридов. Результаты двух последних исследований, выполненных в соответствии с Good Clinical Practice (Надлежащая клиническая практика, ГОСТ Р 52379-2005), подтверждают, что рифаксимин – эффективная альтернатива лактулозе при лечении пациентов с ПЭ I–III стадий [21, 30, 52]. Рекомендуемую ежедневную дозу взрослым 1200 мг/сут, как правило, разделяют на 3 приема [38]. Ряд авторов отмечает, что сочетанное назначение лактулозы и неомицина более эффективно, чем монотерапия этими препаратами [38, 41]. Исследования, сравнивающие эффективность рифаксимина и лактулозы по отдельности или в комбинации показали, что рифаксимин по крайней мере не уступает лактулозе, а в некоторых случаях превосходит ее (в отношении печеночной энцефалопатии) и лучше переносится пациентами [15, 34, 36]. Применение флумазенила (антагонист бензодиазепиновых рецепторов) изучено на небольшом количестве больных, его применение приводит к некоторому улучшению психического статуса. Однако показания для его назначения ограничиваются избыточным экзогенным уровнем бензодиазепинов, как причины ПЭ, из-за его низкой эффективности [29]. Молекулярная абсорбирующая система рециркуляции (MARS) является экстракорпоральной искусственно поддерживающей системой печени на основе альбуминового диализа. Возможность ее использования при ПЭ была изучена в ряде исследований. При острой энцефалопатии снижается степень церебрального отека и риск формирования хронической ПЭ [32]. В недавно опубликованных результатах метаанализа применения MARS сообщается об эффективности этого метода у больных с острой и хронической печеночной недостаточностью [25]. Применения пробиотиков при ПЭ позволяет конкурентно вытеснять уреазопродуцирующие патогенные бактерии из кишечника. Результаты начальных испытаний по оценке влияния пробиотиков при ПЭ, в том числе при минимальной энцефалопатии, обнадеживают [11, 40]. Необходимо продолжить исследования, а пока пробиотики остаются 2-й или 3-й линией терапии больных с ПЭ. L-орнитин-L-аспартат (LOLA) – стабильная соль орнитина и аспарагиновой кислоты, предоставляет важный субстрат синтеза для глутамина и мочевины, основных компонентов дезаминирования [16]. Глутаминсинтетазная реакция активируется под действием L-орнитинаL-аспартата не только в печени, но и в мышцах. Важным является то, что аспартат встраивается в цикл Кребса, то есть увеличивает синтез макроэргов и снижает образование молочной кислоты, что в свою очередь уменьшает проницаемость гематоэнцефалического барьера для токсических веществ. Основные фармакологические свойства LOLA. L-орнитин-Lаспартат обладает двойным механизмом за счет встраивания обеих аминокислот в орнитиновый цикл. LOLA повышает толерантность к белку и обладает анаболическим действием, увеличивает энергетический потенциал клеток, усиливает утилизацию молочной кислоты. Мембраностабилизирующий . W W V M эффект обусловливает антиоксидантное действие L-орнитинаL-аспартата, этот эффект особо значим при хронических заболеваниях печени, в первую очередь алкогольной этиологии. L-орнитин: – включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитруллина); – является стимулятором карбамоилфосфатсинтетазы I (1-го фермента цикла мочевины); – является активатором глутаминсинтетазной реакции в печени и мышцах, снижает концентрацию аммиака в плазме крови; – способствует нормализации кислотно-основного равновесия организма; – способствует продукции инсулина и соматотропного гормона; – улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания. L-аспартат: – включается в цикл мочевины на этапе синтеза аргининсукцината; – является субстратом для синтеза глутамина; – участвует в связывании аммиака в перивенозной крови, гепатоцитах, мозге, других тканях; – стимулирует синтез глутамина в мышцах и перивенозных гепатоцитах; – оказывает стимулирующее действие на неактивные или пораженные клетки печени; – стимулирует регенерацию, улучшает энергетические процессы в поврежденной ткани печени; – участвует в цикле трикарбоновых кислот; – обладает способностью проникать через мембраны клеток путем активного транспорта; – внутри клетки участвует в процессах энергетического обмена, проходящих в митохондриях, за счет чего повышает энергетическое обеспечение ткани; – обладает анаболическим действием на мышцы. Синтез L-орнитина-L-аспартата впервые описан в середине про- U R I. T S E W 46 www.m-vesti.ru 2, 2013 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru шлого века [39]. Клинические исследования с использованием в LOLA в лечения людей начались в Германии почти 40 лет назад. В настоящее время в мире существует более 25 препаратов LOLA, а также он входит в большое количество биологически активных добавок и спортивных продуктов питания. Клиническая эффективность LOLA при заболеваниях печени была всесторонне исследована и описана как в качестве клинических наблюдений, так и в клинических испытаниях. Результаты внутривенных инфузий, перорального приема и комбинации этих двух форм назначения LOLA оценена у пациентов с гепатоцеллюлярной недостаточностью от легкой до тяжелой степени. В метаанализе Qian Jiang и соавт. [45] приводятся данные исследований различного уровня с участием в более 4500 пациентов, в которых LOLA признан безопасным и хорошо переносимым препаратом. Одно исследование проведено в Европе [7], пять – в Китае [8, 19, 23, 28]. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что LOLA является эффективным и безопасным препаратом для лечения больных с ПЭ. Результаты метаанализа обосновывают целесообразность дальнейшего проведения исследования на больших группах пациентов, чтобы обеспечить получение еще более достоверных доказательств эффективности применения LOLA. C.I. Blanco Vela и саовт. [14] в своем метаанализе по изучению перорального использования LOLA делают следующие выводы: в настоящее время терапия больных с ПЭ направлена исключительно на снижение количества аммиака, образующегося в толстой кишке. Тем не менее опыт показывает, что только 15% аммиака кишечного происхождения образуется в толстой кишке. Таким образом, нет никаких оснований для использования невсасывающихся дисахаридов (NaDS) в качестве монотерапии при печеночной энцефалопатии. LOLA участвует в системной ликвидации аммиака, что делает терапевтической альтернативой NaDS. Биодоступность LOLA 82,2±28%, что позволяет применять пероральную форму препарата, сохраняя высокую его эффективность. Исследования S. Stauch и соавт. доказали высокую эффективность LOLA при ПЭ I и II стадиях, но требуется дальнейшее изучения эффектов LOLA при III и IV стадиях ПЭ. Результаты контролируемых клинических исследований показали, что при лечении больных с печеночной энцефалопатией LOLA так же эффективен, как NaDS. Применение LOLA доказало свою эффективность не только в снижении гипераммонемии и тяжести этого заболевания, но и в улучшении качество жизни пациентов [14, 26]. Метаанализ M.-H. Zheng и соавт. [48] показал, что применение LOLA приводит к заметному улучшению состояния пациентов с минимальной и умеренной ПЭ [24, 48]. Также были оценены безопасность и побочные эффекты применения LOLA: в небольшом числе случаев наблюдались боль в животе, тошнота и метеоризм. Существенных неблагоприятных «событий», связанных с приемом LOLA, не выявлено [10, 24, 26, 35, 43, 44]. В филиппинском исследовании J.P. Ong и соавт. [33] были сделаны следующие выводы: на фоне приема LOLA в течение 8 нед у 191 пациента с циррозом печени заметно улучшились все составляющие качества жизни: в частности, уменьшилась усталость (67,5% улучшение), улучшились качество сна и концентрации внимания. Очень хорошая или хорошая переносимость LOLA наблюдалась у 97,8% больных. Не было зарегистрировано ни одного нежелательного побочного явления, связанного с приемом препарата. J.L. Pérez Hernández и соавт. [22] проанализировали результаты рандомизированных кон- тролируемых двойных слепых исследований, которые были опубликованы в индексированных журналах. Использованы 48 ссылок (17 с использованием «PubMed», 12 «Medline», 19 – данных Кокрановской базы), из них 6 соответствовали критериям включения. В общей сложности в этих исследованиях были рандомизированы 623 пациента. Полученные научные данные свидетельствуют об эффективности инфузий LOLA при лечении ПЭ у больных с печеночной недостаточностью. Проведенная терапия способствовала улучшению психоневрологического статуса больных, снижению уровня сывороточного аммиака; частота побочных эффектов составила менее 5%. U R I. T S E V M W . W W 2, 2013 Выводы Комплексное лечение пациентов с хронической патологией печени и ПЭ, включающее L-орнитин-L-аспартат (препарат «Гепа-Мерц», производства «MERZ PHARMA GmbH & Co»), приводит к значительному улучшению их состояния и повышению качества жизни. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что лечение с применением LOLA: – снижает уровень концентрации аммиака в крови и увеличивает образование мочевины; – уменьшает или предотвращает постпрандиальное повышение аммиака в крови; – улучшает синтез белка в мышцах (антикатаболическое действие); – стабилизирует психометрические функции и психическое состояния больных после нагрузки белком; – снижает концентрацию глютамина в мозге параллельно с уменьшением гипераммониемии; – сокращает продолжительность печеночной комы; – имеет дозозависимый эффект; длительность – уменьшает госпитализации и улучшает качество жизни пациентов с ПЭ. 47 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии Доказана эффективность и хорошая переносимость LOLA при назначении его в виде инфузий, приеме внутрь и сочетанном применении у пациентов с различными нарушениями функции печени, включая цирроз, при которых продолжительность лечения может составлять от нескольких дней до нескольких лет. Эффективность LOLA при циррозе печени и ПЭ по сравнению с плацебо показывает, что: – психическое состояние паци­ Список литературы 1. Богомолов П.О., Цодиков Г.В. Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии / Рус. мед. журн. – 2003. – № 2. – С. 1–9. 2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Особенности течения и подходы к терапии различных вариантов печеночной энцефалопатии // Трудный пациент. – 2006 – Т. 4, № 6. – С. 38–41. 3. Николаев А.Я. Биологическая химия. – М.: Медицинское информационное агентство, 1998. – 496 с. 4. Подымова С.Д. Болезни печени. – М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005. – 768 с. 5. Тяжелая закрытая травма черепа и головного мозга / Под ред. В.М. Угрюмова. – М.: Медицина, 1974. – 318 с. 6. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ. // Под ред. З.Д. Апросиной, Н.А.Мухина. – М.: Геотар Медицина, 1999. – 864 с. 7. Abid S., Mumtaz K., Abbas Z. et al. Efficacy of infusion of L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with portosystemic encephalopathy: a placebo controlled study // J. Hepatol. – 2005. – N 42, suppl. 2. – Р. 84. 8. Ai J., Li X.P., Song B.B. et al. L-ornithine-L-aspartate in the treatment of cirrhosis patients with hepatic encephalopathy // J. Mudanjiang. Med. Coll. – 2007. – N 28. – Р. 36–37. 9. Als-Nielsen B., Gluud L.L., Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials // BMJ. – 2004. – N 328. – Р.1046. 10. Ahmad I., Khan A.A., Alam A. et al. L-ornithine-L-aspartate infusion efficacy in hepatic encephalopathy // J. Coll. Physicians. Surg. Pak. – 2008. – Vol. 1, N 18. – Р. 684– 687. 11. Bajaj J.S., Saeian K., Christensen K.M. et al. Probiotic yogurt for the treatment of minimal hepatic encephalopathy // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – N 103. – Р. 1707– 1715. 12. Berk D.P., Chalmers T. Deafness complicating antibiotic therapy of hepatic encephalopathy // Ann. Intern. Med. – 1970. – N 73. – Р.393–396. ентов и индекс портосистемной энцефалопатии значительно улучшается; – время, затраченное на выполнение теста связи чисел, значительно снижается; – венозная концентрации аммиака натощак и после еды существенно снижается. Таким образом, препарат «ГепаМерц» целесообразно исполь­зовать при лечении больных с печеночной недостаточностью, особенно в случаях развития печеночной энцефалопатии. Исходя из того, что нарушение обмена аммиака возникает сразу же с поражением печени, очевидно, что L-орнитинаL-аспартат важно включать в терапию на самых ранних стадиях болезни. Нередко лечение проводится длительно, что зависит от многих причин. Применение L-орнитина-L-аспартата у больных с печеночной недостаточностью и ПЭ улучшает функцию не только гепатоцитов, но и нейронов. 13. Blanc P., Daures J.P., Rouillon J.M. et al. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic hepatic encephalopathy: results of a meta-analysis // Hepatology. – 1992. – N 15. – Р. 222–228. 14. Blanco Vela C.I. et al. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy // Ann. Hepatol. – 2011. – N 10, suppl. 2. – Р. S55–S59. 15. Bucci L., Palmieri G.C. Doubleblind, double-dummy comparison between treatment with rifaximin and lactulose in patients with medium to severe degree hepatic encephalopathy // Curr. Med. Res. Opin. – 1993. – N 13. – Р. 109–118. 16. Butterworth R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at ammonia // Metab Brain Dis. – 2002. – N 17. – Р. 221–227. 17. Camma C., Fiorello F., Tine F., Marchesini G., Fabbri A., Pagliaro L. Lactitol in treatment of chronic hepatic encephalopathy. A meta-analysis // Dig Dis Sci. – 1993. – N 38. – Р. 916–922. 18. Cash W.J., Mcconville P., Mcdermott E. at al. Current concepts in the assessment and treatment of Hepatic Encephalopathy // Q. J. Med. – 2010. – N 103. – Р. 9–16. 19. Chen M.F., Li R.C., Chen C.H., Gao X.C. Therapeutic effect of L-ornithine-Laspartate on liver cirrhosis complicated by hepatic encephalopathy // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. – 2005. – N 25. – Р. 718–719, 722. 20. Cordoba J., Lopez-Hellin J., Planas M. et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study // J. Hepatol. – 2004. – N 41. – Р. 38–43. 21. Festi D., Vestito A., Mazzella G., Roda E., Colecchia A. Management of hepatic encephalopathy: focus on antibiotic therapy // Digestion. – 2006. – N 73, suppl. 1. – Р. 94–101. 22. Hernández Рérez J.L., de la Tijera Higuera F., Serralde-Zúñiga A.E., Francis Abdo J.M. Critical analysis of studies evaluating the efficacy of infusion of L-ornithine L-aspartate in clinical hepatic encephalopathy in patients with liver failure // Ann. Hepatol. – 2011. – N 2. – Р. S66–69. 23. Jia K.L., Ma Y.J., Feng S.P., Fang L.F., Guo Y.X. Controlled study of L-ornithine-Laspartate in the treatment of cirrhosis patients with hepatic encephalopathy // Central Plains Med. J. – 2006. – N 33. – Р. 32–33. 24. Jiang Q., Jiang X.H., Zheng M.H., Chen Y.P. L-Ornithine-l-aspartate in the management of hepatic encephalopathy: a meta-analysis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – N 24. – Р. 9–14. 25. Kjaergard L.L., Liu J., Als-Nielsen B., Gluud C. Artificial and bioartificial support systems for acute and acute-on-chronic liver failure: a systematic review // JAMA. – 2003. – N 289. – Р. 217–222. 26. Kircheis G., Metz M., Frey S., Seiller E. Correlation between pharmacokinetic aspects and clinical efficacy of L-ornithine–L-aspartate (OA): results of randomized, controlled clinical trials // J. Hepatol. – 1996. – N 25, suppl. 1. – Р. 131. 27. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebocontrolled, doubleblind study // Hepatology. – 1997. – N 25. – Р. 1351–1360. 28. Li H. Effects of aspartate and ornithine on treatment of hepatic encephalopathy // J. Med. Forum. – 2006. – N 27. – Р. 44–45. 29. Lock B.G., Pandit K. Evidence-based emergency medicine: systematic review abstract. Is flumazenil an effective treatment for hepatic encephalopathy? // Ann. Emerg. Med. – 2006. – N 47. – Р. 286–288. 30. Loguercio C., Federico A., De Giro­ lamo V., Ferrieri A., Del Vecchio B.C. Cyclic treatment of chronic hepatic encephalopathy with rifaximin. Results of a double-blind clinical study // Minerva. Gastroenterol. Dietol. – 2003. – N 49. – Р. 53–62. 31. Marchesini G., Fabbri A., Bianchi G., Brizi M., Zoli M. Zinc supplementation and amino acid-nitrogen metabolism in patients with advanced cirrhosis // Hepatology. – 1996. – N 23. – Р. 1084–1092. 32. Mas A. Hepatic encephalopathy: from pathophysiology to treatment // Digestion. – 2006. – N 73, suppl. 1. – Р. 86–93. 33. Ong J.P., Oehler G., KrügerJansen C., Lambert-Baumann J., Younossi Z.M. Oral L-ornithine-L-aspartate improves healthrelated quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy: an open-label, prospective, multicentre observational study // Clin. Drug. Investig. – 2011. – Vol. 31, N 4. – Р. 213–220. U R I. T S E V M . W W W 48 www.m-vesti.ru 2, 2013 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 34. Paik Y.H., Lee K.S., Han K.H. et al. Comparison of rifaximin and lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy: a prospective randomized study // Yonsei. Med. J. – 2005. – N 46. – Р. 399–407. 35. Poo J.L., Gongora J., SanchezAvila F. et al. Efficacy of oral L-ornithineL-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic ncephalopathy. Results of a randomized, lactulose-controlled study // Ann. Hepatol. – 2006. – N 5. – Р. 281–288. 36. Puxeddu A., Quartini M., Massi­ metti A., Ferrieri A. Rifaximin in the treatment of chronic hepatic encephalopathy // Curr. Med. Res. Opin. – 1995. – N 13. – Р. 274–281. 37. Ratnaike R.N., Hicks E.P., Hislop I.G. The rectal administration of lactulose // Aust. N. Z. J. Med. – 1975. – N 5. – Р. 137–140. 38. Riordan S.M., Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy // N. Engl. J. Med. – 1997. – N 337. – Р. 473–479. 39. Rivard D.E., Carter H.E. Synthesis of L-ornithine // J. Am. Chem. Soc. – 1955. – N 77. – Р. 1260–1261. 40. Sharma P., Sharma B.C., Puri V., Sarin S.K. An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2008. – N 20. – Р. 506–511. 41. Sushma S., Dasarathy S., Tan­ don R.K., Jain S., Gupta S., Bhist M.S. Sodium benzoate in the treatment of acute hepatic encephalopathy: a double-blind randomized trial // Hepatology. – 1992. – N 16. – Р. 138–144. 42. Shawcross D.L., Jalan R. Treatment of hepatic encephalopathy: it’s not lactulose // BMJ. – 2004. – N 329. – Р. 112. 43. Schmid M., Peck-Radosavljevic M., Konig F. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of intravenous L-ornithine-L-aspartate on postural control in patients with cirrhosis // Liver Int. – 2010 – N 30. – Р. 574–582. 44. Stauch S., Kircheis G., Adler G. et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study // J. Hepatol. – 1998 – N 28. – Р. 856–864. 45. Qian Jiang, Xue-Hua Jiang, MingHua Zheng, Yong-Ping Chen. L-OrnithineL-aspartate in the management of hepatic encephalopathy: A meta-analysis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – N 24. – Р. 9–14. 46. Uribe M., Moran S., de la M.G. Dietetic manipulations in patients with hepatic encephalopathy // Rev. Gastroenterol. Mex. – 1994. – N 59. – Р.74–78. 2, 2013 47. Yoshida Y., Higashi T., Nouso K. et al. Effects of zinc deficiency/ zinc supplementation on ammonia metabolism in patients with decompensated liver cirrhosis // Acta. Med. Okayama. – 2001. – N 55. – Р. 349–355. 48. Zheng M.H., Sun D.Q., Jiang Q. et al. Pharmacotherapy for Hepatic encephalopathy: view of Evidence-Based Medicine / J. Liver. – 2011. – Vol. 1, N 1. – Р. 23–28. 49. Vanuxеm D. et al. In asthenies physiqnes // Expansion scientifique francaise. – 1990. – N 9. – Р. 477–481. 50. Van Waes L., van Egmond J., Demeulenaere L. Emergency treatment of portal-systemic encephalopathy with lactulose enemas. A controlled study // Acta. Clin. Belg. – 1979. – N 34. – Р. 122–129. 51. Vaquero J., Chung C., Cahill M.E., Blei A.T. Pathogenesis of hepatic ence­ phalopathy in acute liver failure // Semin. Liver. Dis. – 2003. – N 23. – Р. 259–269. 52. Williams R., James O.F., Warnes T.W., Morgan M.Y. Evaluation of the efficacy and safety of rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy: a double-blind, randomized, dose-finding multi-centre study // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – N 12. – Р. 203–208. U R I. T S E V M . W W W 49 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 УДК 616.36‑002.2‑092:612.017 Спорные вопросы лечения больных аутоиммунным гепатитом и его перекрестными синдромами с холестатическими заболеваниями К.Л. Райхельсон, Н.В. Семенов, А.Ю. Барановский Кафедра гастроэнтерологии и диетологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова U R I. Райхельсон Карина Леонидовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. Контактная информация: [email protected] Семенов Николай Владимирович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. Барановский Андрей Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и диетологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. T S E V M . W W Цель обзора. Оценить эффективность существующих методов иммуносупрессивной терапии, используемых при аутоиммунном гепатите (АИГ), проанализировать показания к ее назначению, рассмотреть спорные и нерешенные вопросы при лечении больных АИГ. Основные положения. Аутоиммунный гепатит – иммуноопосредованное заболевание печени, характеризующееся повышением уровня сывороточных аминотрансфераз и иммуноглобулина G, наличием позитивных аутоантител, гистологической картиной «интерфейс»-гепатита. Согласно результатам рандомизированных клинических исследований, сочетанное назначение преднизолона и азатиоприна признано эффективным методом лечения больных АИГ. Предложены альтернативные препараты и терапевтические схемы, включающие такие лекарственные средства, как будесонид, микофенолата мофетил, циклоспорин, урсодезоксихолевая кислота. В лечении больных с перекрестными синдромами используют комбинацию преднизолона с урсодезоксихолевой кислотой. Заключение. До настоящего времени лечение больных АИГ – сложная задача для клинициста, в ходе решения которой могут быть использованы альтернативные препараты и терапевтические схемы. Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, перекрестный синдром, лечение, преднизолон, азатио­прин, будесонид, урсодезоксихолевая кислота. W Treatment issues at autoimmune hepatitis and overlap syndromes with cholestatic diseases K.L. Raykhelson, N.V. Semenov, A.Yu. Baranovsky The aim of review. To estimate efficacy of existing immune suppressive therapy methods at autoimmune hepatitis (AIH), to analyze indications, consider disputable and unresolved issues at treatment of AIH patients. Key points. Autoimmune hepatitis is immune-mediated liver disease manifested by elevation of serum aminotransferases and immunoglobulin G levels, presence of autoantibodies, characteristic histological pattern of «interface hepatitis». According to results of randomized clinical studies, combined prescription of prednisolon and azathioprin is effective in AIH patients. Alternative agents and therapeutic modes including prescription of budesonide, mofetil mycophenolate, ciclosporin, ursodeoxycholic acid are proposed. In treatment of overlap syndromes combination of prednisolon to ursodeoxycholic acid is applied. 50 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Conclusion. At the present time treatment of AIH patients is a challenge for clinician, at which alternative drugs and therapeutic algorithms can be used. Key words: autoimmune hepatitis, overlap syndrome, treatment, prednisolon, azathioprin, budesonide, ursodeoxycholic acid. А утоиммунный гепатит (АИГ) – воспалительное заболевание печени, возникающее преимущественно у женщин, которое характеризуется повышением активности сывороточных аминотрансфераз, наличием органо- и неорганоспецифичных аутоантител, повышением уровня IgG и гистологической картиной «интерфейс»-гепатита [I]. Этиология АИГ неизвестна. Согласно существующим гипотезам, АИГ вызывают факторы окружающей среды в генетически предрасположенном организмехозяине, при этом главным патогенетическим механизмом, вероятно, являются иммунные реакции против печеночных антигенов хозяина [1]. На основании результатов серологических исследований принято выделять два типа заболевания: 1-й тип характеризуется наличием антинуклеарных (ANA) и/или антигладкомышечных (ASMA) антител, при 2-м типе выявляют антитела к почечно-печеночным микросомам 1-го типа (anti-LKM-1) [2]. Диагноз АИГ устанавливают на основании клинических данных, результатов лабораторных и гистологических исследований, при этом используют диагностические балльные системы, разработанные Международной рабочей группой по изучению АИГ (IAIHG) [3, 4]. Изначально АИГ считали потенциально смертельным заболеванием с летальностью 40% в течение первых 6 мес после развития заболевания, но уже в 70-е годы прошлого столетия применение глюкокортикостероидов (ГКС) привело к значительному улучшению прогноза его исхода [5]. АИГ – первое заболевание печени, которое научились эффективно лечить. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) доказана эффективность иммуносупрессивной терапии ГКС при лечении пациентов с тяжелым АИГ, в том числе с уже сформировавшимся циррозом печени [6–10]. В настоящее время 20-летняя выживаемость пациентов превышает 80%, а общая выживаемость соответствует популяционной [11]. Считается, что ремиссии удается достичь у 65% пациентов в течение 18 мес и у 80% в течение 3 лет [7, 9]. Еще в 70–80-е годы XX века были разработаны два основных режима лечения – монотерапия преднизолоном и комбинация преднизолон – азатиоприн (либо преднизолон – 6-меркаптопурин). Тогда же было установлено, что они одинаково эффективны для достижения ремиссии. Эти схемы предложены как равнозначно эффективные и в недавно разработанных рекомендациях по лечению АИГ Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD, 2010) [2]. Комбинированную терапию считают предпочтительной, поскольку в этом случае используют более низкие дозы ГКС, вследствие чего снижается частота возникновения их побочных эффектов [12]. В последние годы получены обнадеживающие результаты исследований, в которых в качестве альтернативного препарата при лечении больных АИГ использован топический стероид будесонид [13]. В рекомендациях AASLD выделены следующие варианты результатов лечения АИГ. 1. Ремиссия – исчезновение симптомов, нормализация уровней билирубина и гамма-глобулинов, снижение активности сывороточных аминотрансфераз до нормальной или превышающей верхнюю границу нормы менее чем в 2 раза, а морфологически – отсутствие воспаления или мини- мально выраженное воспаление без признаков перипортального гепатита. Некоторые авторы выделяют также полную ремиссию – активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ), а также уровень IgG ниже верхней границы нормы и неполную ремиссию – снижение активности АсАТ и АлАТ до уровня, менее чем в 2 раза превышающего верхнюю границу нормы, либо нормальные показатели этих аминотрансфераз без полной нормализации уровня IgG (при сохраняющемся его повышении) [14]. 2. Неэффективное лечение – ухудшение клинических, лабораторных и гистологических показателей на фоне терапии, в частности повышение активности аминотрансфераз на 67%, развитие желтухи, асцита или печеночной энцефалопатии. 3. Неполный ответ – незначительное улучшение клинических, лабораторных и гистологических показателей или его отсутствие на фоне терапии, отсутствие ремиссии после 3 лет лечения без ухудшения состояния пациента. 4. Лекарственная токсичность – развитие осложнений лекарственной терапии: «невыносимых» косметических дефектов, выраженной остеопении, эмоциональной не­устойчивости, плохо контролируемой артериальной гипертензии, сахарного диабета, прогрессирующей цитопении. Еще раз отметим, что основные исследования с целью выработки тактики лечения больных АИГ были выполнены несколько десятков лет назад. Тем не менее современные рекомендации основаны главным образом на их результатах, поскольку в дальнейшем РКИ практически не проводили, а между тем U R I. T S E V M W . W W 51 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии в лечении АИГ остается ряд нерешенных вопросов. Лечение при легком и умеренно выраженном течении АИГ. Если при тяжелых формах АИГ однозначно применяют иммуносупрессоры, то показания к лечению при умеренно выраженном течении неопределенны. В связи с описанными случаями спонтанного улучшения у больных этой категории необходимы взвешенный подход при назначении ГКС, сравнение рисков прогрессирования заболевания и развития тяжелых осложнений, связанных с лекарственной терапией [2]. Установлено, что умеренное течение заболевания приводит к формированию цирроза печени у 49% больных в течение 15 лет при 90% 10-летней выживаемости, а в случае проведения лечения цирроз развивается у 17% больных в течение 5 лет [15]. В то же время известно, что в отсутствие лечения 10-летняя выживаемость «бессимптомных» пациентов с легкой формой заболевания более низкая, чем выживаемость больных, получивших лечение (67 и 98% соответственно) [16]. Учитывая тот факт, что АИГ развивается преимущественно у женщин молодого и среднего возраста, при таком прогнозе, на наш взгляд, умеренно выраженное течение заболевания, несомненно, должно служить показанием к назначению терапии. Один из ведущих гепатологов A.J. Czaja (2010) считает, что, поскольку АИГ по своей природе является агрессивным заболеванием, характеризующимся колебаниями активности, мягкое бессимптомное течение может быть временным и, следовательно, ГКС нужно назначать всем пациентам независимо от активности заболевания в дебюте [17]. Инициирующая терапия. В последние годы возник спор относительно дозы ГКС при инициирующей терапии. Специалисты AASLD рекомендуют при лечении взрослых пациентов начинать монотерапию преднизолоном с 40–60 мг/сут, а при комбинированной терапии назначать 30 мг/сут преднизолона и 50 мг/сут (либо 1–2 мг/кг в сутки) азатиоприна [2]. Эти рекомендации основаны на результатах исследования, проведенного в клинике Мейо 40 лет тому назад, и имеют строгую доказательность [8]. В то же время некоторые авторы рекомендуют добавлять азатиоприн (как потенциально гепатотоксичный агент) лишь при уменьшении выраженности желтухи и достижении частичного контроля заболевания и считают, что повышение начальных доз ГКС позволяет более эффективно лечить заболевание, а в дальнейшем раньше снизить дозы или отменить ГКС [14]. При использовании такого подхода достигали значительно более высокой частоты индукции ремиссии (полная ремиссия в течение 6 мес у 91,2% больных, неполная ремиссия у 98,1% пациентов) [14, 18]. В рекомендациях Британского Общества Гастроэнтерологов (BSG, 2011), на основании РКИ, рекомендуется следующий режим лечения: преднизолон по 30 мг/сут (снижение дозы до 10 мг/сут в течение 4 нед) и азатиоприн по 1 мг/кг в сутки. Но при этом оговаривается, что часто используются более высокие начальные дозы преднизолона (до 1 мг/кг в сутки), и они могут привести к более быстрой нормализации показателей активности аминотрансфераз, чем более низкие дозы [19]. Поддерживающая терапия. AASLD предлагает снижать дозу преднизолона в течение 4 нед до 20 мг при монотерапии или до 10 мг при использовании его в сочетании с 50 мг (либо 1–2 мг/кг в сутки) азатиоприна. По достижении ремиссии рекомендуется проводить поддерживающую терапию перед ее отменой в течение не менее 24 мес, а при неполной ремиссии – не менее 36 мес [2]. BSG указывает на возможное снижение дозы преднизолона на 2,5 мг ежемесячно по достижении ремиссии, а решение вопроса о сохранении поддерживающей . W W V M дозы азатиоприна связывает с выбором дальнейшей стратегии ведения пациента. При этом пациентам рекомендуют принимать преднизолон в дозе 5–10 мг/сут в течение не менее 2 лет и не менее 1 года после нормализации биохимических показателей [19]. Азатиоприн в качестве монотерапии является препаратом выбора для поддержания ремиссии и наиболее эффективен в дозе 2 мг/кг в сутки [20, 21]. Однако в связи с повышенным риском развития опухолей при такой дозе рекомендуется поддерживающая доза 1–1,5 мг/ кг в сутки, а при ее недостаточной эффективности – сочетание азатиоприна с ГКС в низких дозах [14]. В обзоре A.W. Lohse и G. MieliVergani [14] предлагается проводить поддерживающую терапию преднизолоном и азатиоприном в течение 3–12 мес, после чего попытаться отменить ГКС, в затем поддерживать ремиссию азатиоприном в течение более 3 лет, перед тем как полностью отменить лечение. M.P. Manns и соавт. [13], заменив лечение больных АИГ преднизолоном на поддерживающую терапию будесонидом (оба препарата применяли в сочетании с азатиоприном), добились снижения частоты побочных эффектов ГКС с 44,8 до 26,4%. Лечение резистентного АИГ. Большинство больных АИГ отвечают на лечение ГКС, и это даже является критерием установления диагноза. При лечении небольшого числа пациентов, которые не отвечают на такую терапию, необходимо применять другие иммуносупрессоры (таблица). Однако эффективность их не подтверждена результатами РКИ, в связи с тем что подобное течение заболевания наблюдается редко. Имеются единичные данные об эффективном лечении больных АИГ циклофосфамидом [22], метотрексатом [23], такролимусом [24], 6-меркаптопурином [25], ритуксимабом [26], инфликсимабом [27], хотя последний сам может вызывать развитие АИГ [28–30]. U R I. T S E W 52 www.m-vesti.ru 2, 2013 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 Препараты, используемые при лечении больных аутоиммунным гепатитом Группы лекарственных средств Лекарственные средства Наличие доказательной базы Эффективность Системные глюкокортикостероиды Преднизолон, преднизон Эффективен для индукции и поддержки ремиссии Рандомизированные контро­ лируемые исследования Топические глюкокортикостероиды Будесонид Более эффективен для индукции ремиссии, чем преднизолон (меньше побочных эффектов), используется для индукции и поддержки ремиссии Рандомизированное контролируемое исследование Азатиоприн Антиметаболиты пуринов Эффективен для индукции ремиссии, может Рандомизированные быть использован в виде монотерапии для контролируемые поддержки ремиссии исследования 6-Меркаптопурин Эффективен для индукции и поддержки ремиссии, может быть использован вместо азатиоприна Препараты микофеноловой кислоты Микофенолата мофетил Эффективен в качестве терапии 1-й и 2-й линии, используется при непереносимости азатиоприна Циклоспорин Ингибиторы кальценеврина Эффективен в качестве терапии 2-й линии Такролимус Эффективен в качестве терапии 2-й линии Гепатопротекторы УДХК Монотерапия эффективна у части пациентов с невысокой активностью АИГ. В сочетании с ГКС может использоваться для профилактики раннего рецидива и лечения перекрестных синдромов с холестатическими заболеваниями Открытые контролируемые исследования, ретроспективные отчеты, серии случаев Другие иммуносупрессанты Циклофосфамид, метотрексат, сиролимус Возможная эффективность в качестве терапии 2-й линии Сообщения о единичных случаях Антицитокиновые препараты . W W W Ритуксимаб, инфликсимаб В обзоре A.J. Czaja [31] проанализированы результаты 10 исследований с участием 133 пациентов, получавших циклоспорин А (положительные результаты получены у 93%), и 3 исследований с участием 41 пациента, леченного такролимусом (положительные результаты у 98%). Терапия микофенолата мофетилом в качестве замены азатиоприна обеспечивала эффективность лечения 47% пациентов, у которых наблюдалась непереносимость последнего, а применение препарата в качестве терапии первой линии приводило к ремиссии у 87% больных. В качестве потенциально возможной терапии рассматривают также моноклональные антитела к CD3 и рекомбинантному антигену 4 цитотоксических Т-лимфоцитов. U R I. T S E V M В недавно проведенном РКИ сравнивали эффективность преднизолона в дозе 40 мг/сут и будесонида (Буденофальк) в дозе 9 мг/ сут, которые назначали в сочетании с азатиоприном. Полная биохимическая ремиссия через 6 мес от инициации терапии была достигнута у 60% пациентов, получавших будесонид, по сравнению с 38,8% больных, принимавших преднизолон, при значительно более низкой частоте возникновения побочных эффектов [13]. BSG предлагает пациентам без цирроза, резистентных к преднизолону, проводить альтернативное лечение будесонидом, либо повысить дозу преднизолона до 60 мг/ сут с последующим снижением до 20 мг/сут, либо использовать Открытые контролируемые исследования, ретроспек­ тивные отчеты, серии случаев Открытые контролируемые исследования, ретроспек­ тивные отчеты, серии случаев комбинацию преднизолона (10– 20 мг/сут) и микофенолата мофетила [19]. AASLD рекомендует при АИГ, резистентном к стандартным схемам терапии, в качестве первого шага повышение доз ГКС и/или азатиоприна, а затем применение циклоспорина А и микофенолата мофетила [2]. Лечение так называемых перекрестных синдромов с первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом. Перекрестные синдромы АИГ с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) представляют собой отдельную нерешенную проблему с точки зрения и диагностики, и лечения. 53 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии Признаки перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ описывают почти у 10% взрослых пациентов с АИГ или ПБЦ, а симптомы АИГ/ПСХ отмечены у 6–8% детей, подростков и пациентов молодого возраста с АИГ или ПСХ. Кроме того, описаны случаи перекреста аутоиммунной холангиопатии («АМА-негативный ПБЦ») с АИГ, а также изменения диагноза: переход АИГ со стабильным течением в ПБЦ либо ПСХ и, наоборот, ПБЦ в АИГ [32]. Отношение к термину «перекрестный синдром» неоднозначно. Эксперты IAIHG считают его неправомочным и предлагают говорить о ПБЦ и ПСХ с признаками АИГ [33]. Пока не существует научно обоснованных рекомендаций по лечению ПСХ и ПБЦ в условиях перекреста, так как крупных РКИ не проводили, а имеются только ретроспективные отчеты о лечении малых выборок пациентов [33]. Для лечения холестатических заболеваний рекомендуют урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), которая в большинстве случаев замедляет прогрессирование ПБЦ, хотя ее влияние на течение ПСХ не доказано [34]. Эксперты IAIHG считают, что УДХК должна быть основным препаратом при лечении больных, у которых преобладают проявления холестатического синдрома и отмечаются признаки ПБЦ. При ПБЦ и ПСХ с признаками АИГ следует рассматривать возможность проведения иммуносупрессивной терапии, но при этом необходимо соблюдать осторожность в связи с риском возникновения побочных эффектов ГКС. Вопрос о проведении иммуносупрессии можно обсуждать при лечении больных с диспропорциональным повышением активности аминотрансфераз (более чем в 5 раз) и/или IgG (более чем в 2 раза) [34]. Специалисты Европейской Ассоциации по Изучению Болезней Печени (EASL) рекомендуют при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ проводить комбинированную терапию УДХК и ГКС либо как альтер- нативный вариант – начинать терапию с УДХК и добавлять ГКС только в том случае, если монотерапия УДХК не привела к улучшению биохимических показателей через 3 мес. При этом пациентам, которым необходима длительная иммуносупрессия, можно назначить стероидсберегающие препараты [34]. Кроме того, комбинация УДХК с будесонидом, рассматриваемая европейскими экспертами как возможное лечение больных ПБЦ, резистентном к УДХК [34], эмпирически может быть использована и при перекрестном синдроме АИГ/ ПБЦ. Еще сложнее проблема лечения больных с перекрестным синдромом АИГ/ПСХ. Эксперты AASLD и EASL также предлагают в этом случае использовать комбинацию УДХК и ГКС, хотя последние подчеркивают, что эта рекомендация выработана не на основе фактических данных [2, 34]. Применение урсодезоксихолевой кислоты при АИГ. Иммуномодулирующие эффекты УДХК позволяют рекомендовать ее применение не только при перекрестных синдромах с холестатическими заболеваниями, но и при моноварианте АИГ в качестве базисного либо дополнительного агента (референтным препаратом в европейских странах считают Урсофальк). В плацебоконтролируемом РКИ, проведенном в клинике Мейо, 37 пациентам, у которых лечение рецидивов оказалась неэффективным или был получен неполный ответ на стандартную базисную терапию, дополнительно была назначена УДХК в дозе 13– 15 мг/кг в сутки в течение 6 мес. Это позволило добиться достоверного снижения активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, хотя в данном относительно непродолжительном исследовании не были выявлены влияние на гистологическую активность процесса и возможность редуцировать дозу ГКС [35]. В то же время в исследовании, выполненном японскими учеными, . W W V M с участием небольшой выборки больных АИГ, получавших УДХК в дозе 600 мг/сут в течение 2 лет, отмечено достоверное снижение активности не только АлАТ, АсАТ, но и IgG, титров патогномоничных аутоантител, некровоспалительной активности в биоптате [36]. В другом исследовании, в котором приняли участие 133 пациента с АИГ, проведена сравнительная оценка эффективности монотерапии УДХК, комбинированной терапии ГКС – УДХК и монотерапии ГКС: нормализация активности АлАТ была достигнута у части пациентов во всех группах (64, 95 и 94% соответственно), при этом на фоне монотерапии УДХК за период наблюдения (в среднем 49,7 мес) не было выявлено случаев прогрессирования заболевания до развития печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы [37]. Авторы считают, что монотерапия УДХК, эффективная у части пациентов, является подходящим лечением для больных АИГ с низкой активностью и резидуальной функцией печени, поскольку в противном случае требуется более быстро действующая терапия ГКС. Кроме того, дополнительное применение УДХК во время проведения курса терапии ГКС может быть эффективно для профилактики раннего рецидива. Безопасность прекращения лечения при длительной ремиссии. Как уже отмечалось выше, ведущие ассоциации гепатологов рекомендуют у больных со стойкой ремиссией отменять терапию через 3 года. Однако после прекращения лечения рецидив возникает примерно у 80% пациентов. Через 5 лет после полной отмены терапии ремиссия сохраняется только у 13% пациентов [38], а возникновение рецидива, естественно, приводит к прогрессированию заболевания. Таким образом, проблема оптимального лечения больных АИГ окончательно не решена. A.W. Lohse и G. Mieli-Vergani [14] отмечают, что вопрос о тактике U R I. T S E W 54 www.m-vesti.ru 2, 2013 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru проведения иммуносупрессии и идеальной поддерживающей терапии должен бы быть решен путем осуществления РКИ, но, поскольку проведение его маловероятно, необходимо внимательно изучать Список литературы 1. Vergani D., Mieli-Vergani G. Aetio­ pathogehesis of autoimmune hepatitis // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14, N 21. – P. 3306–3312. 2. Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis // Hepatology. – 2010. – Vol. 51, N 6. – P. 2193–2213. 3. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B. et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis // J. Hepatol. – 1999. – Vol. 31, N 5 – P. 929–938. 4. Hennes E.M., Zeniya M., Czaja A.J. et al. International Autoimmune Hepatitis Group. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatology. – 2008. – Vol. 48, N 1. – P. 169–176. 5. Czaja A.J., Freese D.K. American Association for the Study of Liver Disease. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis // Hepatology. – 2002. – Vol. 36, N 2. – P. 479–497. 6. Copenhagen Study Group for Liver Diseases: effect ofprednisone on the survival of patients with cirrhosis of the liver // Lancet. – 1969. – Vol. 1, N 1. – P. 119–121. 7. Cook G.C., Mulligan R., Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis // Q. J. Med. – 1971. – Vol. 40, N 158. – P. 159–185. 8. Soloway R.D., Summerskill W.H., Baggenstoss A.H. et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and earlynprognosis // Gastroenterology. – 1972. – Vol. 63, N 5. – P. 820–833. 9. Murray-Lyon I.M., Stern R.B., Willi­ ams R. Controlled trial ofprednisone and azathioprine in active chronic hepatitis // Lancet. – 1973. – Vol.1, N 1. – P. 735–737. 10. Kirk A. P., Jain S., Pocock S. et al. Late results of the Royal Free Hospital prospective controlled trial ofprednisolone therapy in hepatitis В surface antigen negative chronic active hepatitis // Gut. –1980. – Vol. 21, N 1. – P. 78–83. 11. Roberts S.K., Therneau Т., Czaja A.J. Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 110, N 3. – P. 848–857. 12. Summerskill W.H. J., Korman M.G., Ammon H. V., Baggenstoss A.H. Prednisone for chronic active liver disease: dose titration, standard dose, and combination with azathioprine compared // Gut. – 1975. – Vol. 16, N 11. – P. 876–883. 13. Manns M.P., Woynarowski M., Kreisel W. et al. European AIH-BUC-Study Group: budesonide induces remission more 2, 2013 серии случаев и проводить анализ результатов в разных центрах с использованием различных подходов, для того чтобы использовать этот опыт при выработке дальнейших рекомендаций. Позволим себе присоединиться к их точке зрения: самый разумный подход к лечению больных АИГ – «адаптировать иммуносупрессивную терапию к индивидуальным потребностям наших пациентов». effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoi-mmune hepatitis // Gastroenterology. – 2010. – Vol. 139, N 4. – P. 1198–1206. 14. Lohse A.W., Mieli-Vergani G. Autoim­ mune hepatitis // J. Hepatol. – 2011. – Vol. 55, N 3 – P. 171–182. 15. Schalm S.W., Korman M.G., Sum­ merskill W.H.J. et al. Severe chronic active liver disease. Prognostic significance of initial morphologic patterns // Am. J. Dig. Dis. – 1977. – Vol. 22, N 11. – P. 973–980. 16. Czaja A.J. Features and consequences of untreated autoimmune hepatitis // Liver Int. – 2009. – Vol. 29, N 6. – P. 816–823. 17. Czaja A.J. Difficult treatment decisions in autoimmune hepatitis // World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16, N 8. – P. 934–947. 18. Kanzler S., Galle P.R., Meyer zum Buschenfelde K.H., Lohse A.W. Long term management and prognosis of autoimmune hepatitis (AIH): a single centre experience // Z. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 39, N 5. – P. 339–348. 19. Gleeson D., Heneghan M.A. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis // Gut. – 2011. – Vol. 60, N 12. – P. 1611–1629. 20. Stellon A.J., Keating J.J., Johnson P.J. et al. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal // Hepatology. – 1988. – Vol. 8, N 4. – P. 781–784. 21. Johnson P.J., McFarlane I.G., Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333, N 15. – P. 958– 963. 22. Kanzler S., Gerken G., Dienes H.P. et al. Cyclophosphamide as alternative immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitisreport of three cases // Z. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 35, N 7. – P. 571–578. 23. Burak K.W., Urbanski S.J., Swain M.G. Successful treatment of refractory type 1 autoimmune hepatitis with methotrexate // J. Hepatol. – 1998. – Vol. 29, N 6. – P. 990– 993. 24. Van Thiel D.H., Wright H., Carroll P. et al. Tacrolimus: a potential new treatment for autoimmune chronic active hepatitis: results of an open-label preliminary trial // Am. J. Gastroenterol. – 1995. – Vol. 90, N 5. – P. 771–776. 25. Pratt D.S., Flavin D.P., Kaplan M.M. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 110, N 1. – P. 271–274. 26. Carey E.J., Somaratne К., Rakela J. Successful rituximab therapy in refractory autoimmune hepatitis and Evans syndrome // Rev. Med. Chil. – 2012. – Vol. 139, N 11. – P. 1484–1487. 27. Weiler-Normann С., Wiegard С., Schramm С., Lohse A.W. A case of difficultto–treat autoimmune hepatitis successfully managed by TNF-alpha blockade // Am. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 104, N 11. – P. 2877–2878. 28. Germano V., Diamanti A.P., Bac­ cano G. et al., Autoimmune hepatitis associated with infliximab in a patient with psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64, N 10. – P. 1519–1520. 29. Subramaniam К., Chitturi S. Brown M., Pavli P. Infliximab-induced autoimmune hepatitis in Crohn’s disease treated with budesonide and mycophenolate // Inflamm. Bowel. Dis. – 2011. – Vol. 17, N 11. – P. E149–E150. 30. Ami 0., Omoto K., Notohara K. et al. A case of infliximab-related liver damage – Case report and literature review // Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. – 2013. – Vol. 110, N 1. – P. 104–111. 31. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis: focusing on treatments other than steroids // Can. J. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 26, N 9. – P. 615–620. 32. Beuers U., Rust C. Overlap syndromes // Semin Liver Dis. – 2005. – Vol. 25, N 3. – P. 311–320. 33. Boberg K.M., Chapman R.W., Hirschfield G.M. et al. on behalf of the International Autoimmune Hepatitis Group. Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue // J. Hepatol. – 2011. – Vol. 54, N 2. – P. 374– 385. 34. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver diseases // J. Hepatol. – 2009. – Vol. 51, N 2.–P. 237–267. 35. Czaja A.J., Carpenter H.A., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid as adjunctive therapy for problematic type 1 autoimmune hepatitis: A randomized placebo-controlled treatment trial // Hepatology. – 1999. – Vol. 30, N 6. – P. 1381–1386. 36. Nakamura K., Yoneda M., Yoko­ hama S.K. et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1998. – Vol. 13, N 5, – P. 490–495. 37. Miyake Y., Iwasaki Y., Kobashi H. et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid for Japanese patients with autoimmune hepatitis // Hepatol. Int. – 2009. – Vol. 3, N 4. – P. 556–562. 38. Czaja A.J., Menon K.V., Carpen­ ter H.A. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis // Hepatology. – 2002. – Vol. 35, N 4. – P. 890–897. U R I. T S E V M W . W W 55 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 УДК: 616.3-008.1; 616.39; 613.24; 616.33-009. Роль пищевых факторов в патогенезе и лечении больных с синдромом функциональной диспепсии С.В. Морозов ФГБУ «НИИ питания» РАМН, Москва Морозов Сергей Владимирович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения гастроэнтерологии и гепатологии ФГБУ «НИИ питания» РАМН. Контактная информация: [email protected] U R I. Цель обзора. Осветить имеющиеся данные о влиянии факторов питания на развитие и течение синдрома ФД. Основные положения. Синдром функциональной диспепсии (ФД) – одно из наиболее распространенных алиментарно-зависимых заболеваний. Данные о провоцирующих факторах и способах немедикаментозного лечения больных ФД противоречивы. Проведен систематический поиск в системе «PubMed/Medline» по ключевым словам «functional dyspepsia», «non-ulcer dyspepsia» в комбинации с «diet», «nutrition», «nutrient consumption», «food», «BMI», «beverages», «fat», «protein», «carbohydrates». В обзор включены опубликованные результаты рандомизированных исследований или мета-анализов. Необходимым условием включения данных в обзор было соответствие группы больных определению ФД и наличие количественных данных, подтверждающих выводы. Рассмотрены пищевые привычки, данные о пищевом статусе больных с ФД, влияние отдельных факторов питания на возникновение клинических симптомов и течение болезни. Одним из основных провоцирующих факторов является потребление жиров. Выявлены существенные отличия в структуре провоцирующих факторов у больных с различными вариантами течения ФД (постпрандиальный дистресс-синдром, болевой синдром в эпигастрии). Заключение. Выявленные особенности могут помочь практикующему врачу в составлении рекомендаций по образу жизни и питанию больным с синдромом функциональной диспепсии. Ключевые слова: функциональная диспепсия, постпрандиальный дистресс-синдром, болевой синдром в эпигастрии, пищевые факторы, диета. T S E V M . W W W The role of nutritional factors in pathogenesis and treatment of functional dyspepsia S.V. Morozov The aim of review. The current literature review aimed to elucidate contemporary knowledge about dietary factors lying in the basis of symptoms and natural history of FD. Original positions. Despite the fact that functional (non-ulcer) dyspepsia (FD) is a common gastrointestinal disorder the data about role of dietary habits, nutritional status and factors provoking symptoms in these patients are scarce and conflicting. Systematic literature search In PubMed/Medline database was performed with the key words «functional dyspepsia», «non-ulcer dyspepsia» in combination with «diet», «nutrition», «nutrient consumption», «food», «BMI», «beverages», «fat», «protein», «carbohydrates». Only papers satisfying criteria of randomized studies or meta-analyses were included to the review. Evidence of functional dyspepsia criteria, and 56 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru 2, 2013 presence of quantitative data supporting conclusions were essential for the inclusion. Dietary habits, nutritional status of patients with FD and role of specific products and macronutrients were considered from the point of view of the development of symptoms and course of the disease. One of the main factors, triggering symptoms of the disease is the consumption of fat. Significant differences in the structure of provoking factors in patients with different variants of FD were found. Conclusion. The observed features may help the medical practitioners to give evidence-based recommendations on lifestyle and diet to their patients with functional dyspepsia. Key words: functional dyspepsia, postprandial distress-syndrome, epigastric pain syndrome, diet, nutrition. Введение Симптомы, соответствующие синдрому функциональной диспепсии (ФД), являются одними из наиболее распространенных среди пациентов, обращающихся за терапевтической помощью [1–5]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что в странах Западной Европы и США ФД встречается у 26–41% населения и служит причиной 4–5% всех обращений к врачу [5]. По мнению ряда авторов, в России ФД встречается у 30–40% всего населения [3, 4]. Неправильная трактовка симптомов и вследствие этого отсутствие адекватного лечения приводят к длительному течению болезни и существенному снижению качества жизни больных ФД [5]. В соответствии с современной классификацией функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (Римские критерии III), функциональная диспепсия является одной из основных четырех Таблица 1. категорий функциональных нарушений гастродуоденальной зоны и включает два основных синдрома: постпрандиальный дистресссиндром (ПДС) и болевой синдром в эпигастральной области (БСЭ, табл. 1) [1, 2]. Следует подчеркнуть, что диагноз ФД неправомочен при наличии морфологических изменений слизистой оболочки желудочнокишечного тракта (ЖКТ), а также в том случае, если у больного выявляются изменения при эндоскопическом исследовании. Кроме того, каждый пациент с симптомами диспепсии должен быть обследован, в том числе и на наличие инфекции Helicobacter pylori, и в случае ее выявления больному следует провести эрадикационную терапию [2, 3]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе синдрома ФД, многообразны. В настоящее время принято полагать, что в основе развития синдрома ФД лежат гетерогенные функциональные расстройства: висцеральная гиперчувствительность к механическим (растяжение желудка), химическим (например, соляная кислота желудочного сока) и алиментарным факторам; нарушения двигательной функции верхних отделов ЖКТ (например, замедленная эвакуация из желудка в постпрандиальный период, дискоординированность моторики антродуоденальной зоны); функциональные нарушения центральной нервной системы и психологические факторы [6–8, 14, 21, 23–32]. Современная лекарственная терапия ФД предполагает использование препаратов, которые могут влиять на приведенные выше факторы патогенеза: препараты группы стимуляторов моторики ЖКТ (прокинетики), ингибиторы протонной помпы, антидепрессанты (табл. 2) [9, 33]. В то же время результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что более чем у 30% пациентов симптомы ФД сохраняются, несмотря на проводимую терапию [10–11]. U R I. T S E V M . W W W Диагностические критерии синдрома функциональной диспепсии* Основные симтомы ФД Жжение и (или) боль в эпигастральной области по средней линии. Чувство переполнения в верхних отделах живота и быстрое насыщение Постпрандиальный дистресс-синдром Появление несколько раз в неделю чувства болезненного переполнения в верхних отделах живота после приема стандартной по объему пищи. Быстрое насыщение, которое не позволяет закончить прием стандартной по объему пищи Болевой синдром в эпигастрии Появление не реже одного раза в неделю боли или ощущения жжения в эпигастральной области без иррадиации за грудину, как минимум умеренной интенсивности. Боль носит преходящий характер (не постоянная). Болевые ощущения не генерализованные и не имеют другой локализации в животе или за грудиной. Болевые ощущения не облегчаются после акта дефекации и не соответствуют критериям нарушения функции желчного пузыря или сфинктера Одди * Обязательные условия. Длительность заболевания – не менее 6 мес до момента обращения пациента за медицинской помощью, причем не менее 3 мес клинические симптомы болезни отмечаются непрерывно. Признаки органической патологии, включая результаты, полученные при эзофагогастродуоденоскопии и морфологическом исследовании, не обнаружены. 57 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии Таблица 2. www.m-vesti.ru 2, 2013 Лекарственные препараты, используемые для лечения больных с синдромом функциональной диспепсии [2, 3] Лекарственные средства Комментарий Антацидные (нет в Российских рекомендациях) Нет доказательств эффективности антацидных средств при ФД Антисекреторные Ингибиторы протонной помпы эффективны главным образом при синдроме эпигастральной боли (язвенноподобном варианте ФД). Мало помогают при постпрандиальном дистресс-синдроме (дискинетический вариант). Прокинетики Эффективность значительно превышает эффект плацебо. Оптимальным с позиций соотношения эффективности и риска побочных эффектов следует считать итоприда гидрохлорид (G. Holtmann) Следует обратить внимание, что симптомы ФД обостряются или появляются вновь после приема пищи, что позволяет относить это заболевание к алиментарнозависимым и предполагать наличие эффекта от коррекции диеты и пищевых привычек [11–14]. Несмотря на то что связь развития симптомов болезни с приемом пищи заложена в определение заболевания, данные о влиянии различных алиментарных факторов в развитии его симптомов и об эффективности немедикаментозных, в частности диетологических, подходов в коррекции проявлений ФД разрознены и неоднозначны. Цель публикации – отразить имеющуюся доказательную базу о влиянии факторов питания на развитие и течение синдрома функциональной диспепсии. Проведен поиск в системе PubMed по ключевым словам «functional dyspepsia», «non-ulcer dyspepsia» в комбинации с «diet», «nutrition», «nutrient consumption», «food», «BMI», «beverages», «fat», «protein», «carbohydrates». В обзор включены опубликованные результаты рандомизированных исследований или метаанализов. Необходимым условием включения в анализ сведений, приведенных в публикации, являлось наличие в работе критериев отбора больных в группы (соответствие этих критериев определению ФД), доступность информации (наличие, как минимум, резюме с цифровыми данными и выводами). Пищевые привычки, индекс массы тела и потребление энергии больными ФД Учитывая, что пациенты с ФД уменьшают количество приемов пищи, а также отмечают невозможность съесть стандартный ее объем, возникает закономерный вопрос: наблюдается ли у них меньшее потребление калорий за сутки, изменяется ли масса тела, выявляются ли другие, в том числе лабораторные, показатели, свидетельствующие о неадекватном поступлении пищевых факторов? Считается, что количество стандартных приемов пищи у больных ФД меньше по сравнению со здоровыми добровольцами. Так, исследование с использованием анализа 7-дневных пищевых дневников показало, что пациенты с ФД на 14% чаще принимают легкие закуски, в то время как частота стандартных приемов пищи у них на 24% меньше по сравнению с группой контроля. При этом три стандартных приема пищи за сутки использовали лишь 55% пациентов с ФД, в то время как в контрольной группе – 80% опрошенных [17]. Аналогично, по данным B.F. Filipovic и соавт., больные с ФД достоверно чаще пропускали стандартные приемы пищи по сравнению с контрольной группой (что в среднем наблюдалось у 30% больных по сравнению лишь с 10% в группе контроля, χ2=16,1, DF=2, p<0,001) [18]. . W W W 58 U R I. T S E V M В другой работе, хотя и не было выявлено достоверных различий между группой больных с ФД и здоровыми добровольцами в количестве приемов пищи за сутки, по данным 7-дневных пищевых дневников в группе ФД также отмечалась тенденция к увеличению длительности интервала между последним приемом пищи в предыдущий день до первого приема пищи на следующий день. Среди больных с ФД большее количество респондентов отметили, что они затрачивают на прием стандартной пищи менее 12 мин (в среднем 56% – в группе больных с ФД, 12% – в группе контроля, χ2=88,8, DF=2, p<0,001) [19]. Аналогичные данные получены и в другом исследовании, в котором непосредственно измерялась скорость, с которой пациенты принимали пищу. Хотя средняя продолжительность приема пищи в группах не отличалась, 91% пациентов с ФД завершили прием пищи за 12 мин, в то время как в группе контроля лишь 51% уложились в данный временной интервал (p=0,020) [20]. Несмотря на данные о том, что больные с ФД уменьшают разовый объем пищи и пропускают стандартные приемы пищи, сведения в отношении индекса массы тела у больных ФД оказались противоречивыми. Так, по данным J. Tack и соавт., у 55% больных с ФД отмечается снижение массы тела [16]. Этой же группой авторов в другом исследовании (включено 160 больных ФД и 80 здоровых добро- Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru вольцев) отмечена тесная корреляция между низкой массой тела и наличием признаков висцеральной гиперчувствительности – одним из основных патогенетических факторов ФД, которая в данном исследовании определялась как дискомфорт или боль в ответ на растяжение желудка при помощи введенного в него баллона [21]. При оценке фактического потребления пищевых продуктов на основании 7-дневного пищевого дневника выявлено, что женщины с ФД потребляли в среднем на 23% меньше калорий по сравнению с контрольной группой (p<0,01), хотя различия у мужчин обеих групп были недостоверными [17]. Кроме того, в этой же работе 36% мужчин и 30% женщин с ФД (по сравнению с 21% мужчин и 19% в контрольной группе) отмечали прибавку в массе тела за последнее время. Отсутствие значимого снижения массы тела отмечено и в упоминавшемся ранее исследовании: его результаты свидетельствовали о том, что у 56% пациентов с ФД наблюдалась избыточная масса тела [19]. Противоречивость полученных данных может быть обусловлена рядом причин. Например, при составлении пищевых дневников пациенты могли не вполне точно указать количество съеденной пищи, что в результате приводило к неправильной трактовке результатов. Кроме того, следует учитывать, что состав продуктов, используемых больными с ФД для «перекусов» взамен стандартных приемов пищи, может обусловливать большее потребление энергии за сутки и в результате сказываться на прибавке массы тела. В одном из исследований было показано, что энергетическая ценность рациона у больных с ФД была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев, однако основным источником энергии являлись углеводы, поскольку больные с ФД ограничивали потребление жиров вследствие того, что жирные продукты чаще вызывали симптомы болезни [19]. Также на разнородность результатов могла сказаться неоднородность патогенетических факторов, лежащих в основе заболевания. Все цитируемые работы не лишены ряда недостатков: они характеризуются небольшим объемом выборки и неоднородностью по половому составу пациентов в группах; в большинстве случаев не учитывался социально-экономический статус включенных в исследование пациентов и сопоставимость их с контрольной группой. Опубликованных в печати результатов, свидетельствующих о возможности уменьшения интенсивности и частоты возникновения симптомов после коррекции выявленных нарушений нами не обнаружено. Тем не менее эти данные, вероятно, могут быть использованы в клинической практике для коррекции питания больных с ФД. Учитывая разнородность полученных результатов, по-видимому, основным подходом к коррекции пищевого рациона больных с ФД в связи со сказанным выше является использование принципов рационального питания, например, дробного питания небольшими порциями, исключение «перекусывания», а также увеличение времени приема пищи. Эти подходы представляются безопасными и могут дать положительный эффект в части случаев. 2, 2013 майонез (80% опрошенных), орехи (70%), рыбу (66%) и шоколад (62%) [15]. Характерно, что в трех из четырех перечисленных продуктов жир является преимущественной составной частью (т. е. более 50% энергии, получаемой из единицы веса продукта, приходится именно на жировой компонент). В другом исследовании было показано, что жир, содержащийся в пищевых продуктах, являлся определяющим фактором в развитии симптомов ФД, следствием чего уменьшалось потребление богатых жиром продуктов [17]. При этом, несмотря на схожую тенденцию среди лиц обоих полов, женщины были склонны к ограничению потребления жира и углеводов в большей степени, чем мужчины: количество потребляемого жира в рационе у женщин, ­страдающих ФД, составляло 67±27 г/сут (здоровые добровольцы женского пола – 89±30 г/сут, р<0,01), в то время как у мужчин с ФД различия были недостоверными по сравнению со здоровыми добровольцами этого же пола (122±47 г/сут и 133±51 г/сут соответственно, p>0,05). В группе женщин с ФД потребление углеводов составило 195±59 г/сут, в то время как у здоровых добровольцев 270±106 г/ сут (p<0,01); достоверных различий этих показателей среди мужчин не получено [17]. В исследовании B.F. Filipovic и соавт. были выявлены различия по спектру пищевых факторов, способных провоцировать диспепсические симптомы у пациентов с различными вариантами течения заболевания (см. табл. 3) [18]. Интересно, что помимо продуктов, содержащих жир, в обеих группах больных с ФД частое ухудшение самочувствия наблюдалось в ответ на употребление мучных и молочных продуктов. Подобная тенденция отмечалась ранее и другими авторами [17, 19, 38]. С другой стороны, в этих работах не учитывались состав и жирность молочных продуктов. Также следует отметить, что при использовании U R I. T S E V M . W W W Роль отдельных пищевых факторов в патогенезе проявлений ФД и лечении больных Жиры, белки, углеводы. Попытки выделить специфические продукты, которые приводят к обострению симптомов ФД, проводятся в течение длительного времени (табл. 3) [34]. Так, в одной из ранних работ в этом направлении при помощи стандартного вопросника было выявлено, что из 39 предложенных продуктов, способных провоцировать или усиливать симптомы ФД, наиболее часто отмечали 59 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии Таблица 3. Обзор исследований, посвященных изучению пищевых продуктов, провоцирующих симптомы ФД [34] Автор, год Friedlander P., 1959 [35] Kaess H., 1988 [15] www.m-vesti.ru 2, 2013 Количество больных, патология 70, ФД (без ЯБ) 50, ФД 50, с ЯБДПК 50, ЗД Методика исследования Основные провоцирующие факторы (% пациентов) 1. Диетологический анамнез 2. Провокационные тесты с продуктами, вызывающими симптомы ФД Жареные продукты (52%) Выпечка (33%) Соленья, яблоки (30%) Пряности, плавленый сыр (27%) Апельсины (26%) Сосиски, пудинг на сале, карри (24%) Вопросник с 39 видами пищевых продуктов Майонез (80%) Орехи (70%) Рыба (66%) Шоколад (62%) Cuperus P., 1996 [36] 40, ФД 40, ОБ Прямой опрос о провоцирующих факторах Жирные/жареные продукты (50%) Лук, перец (45%) Цитрусовые (40%) Специи (35%) Mullan A., 1994 [17] 40, ФД 40, ЯБ 40, ОБ Из предложенного списка надо было выбрать продукты, которые провоцируют симптомы ФД Алкоголь (57%) Жареные продукты (55%) Пряная пища (54%) Жирные продукты (49%) Лук, перец (48%) Жирные пирожные, газированные напитки (35%) Kerney J., 1989 [44] 40, ФД 40, ОБ 38, ЯБ 7-дневные пищевые дневники Saito Y., 2005 [37] 99, ФЗ 119, ЗД Гарвардский вопросник фактического питания (частотный анализ потребления) U R I. T S E V M . W W W Достоверное (p<0,05) cнижение потребления линолевой кислоты и пищевых волокон в группах ФД и ЯБ по сравнению с ОБ Отсутствие различий по потреблению мучных изделий, продуктов/напитков, содержащих лактозу и фруктозу, кофеинсодержащих и алкогольных напитков Примечание. ЯБ – язвенная болезнь, ФД – синдром функциональной диспепсии, ЯБДПК – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ЗД – здоровые добровольцы, ОБ – больные без признаков ФД, рекрутированные в амбулаторном ортопедическом отделении, ФЗ – больные с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. прямых вопросов о пищевых продуктах, провоцирующих развитие симптомов диспепсии, не всегда возможно четко выделить какойлибо отдельный компонент пищи, являющийся триггерным фактором. В частности, жир может содержаться в продуктах в «скрытом» виде, и у пациентов, отмечающих развитие симптомов в ответ на употребление мучных изделий (кексов, пирожных), на самом деле «пусковым» фактором является содержащийся в них жир. Подтверждением того, что жир является одним из основных пищевых факторов, провоцирующих развитие клинической симптоматики у больных ФД, могут быть результаты контролируемых исследований. В частности, по данным L.A. Houghton и соавт., при упо- 60 треблении супа (300 мл), обогащенного 30 г жира, развитие симптомов (боль в эпигастрии, вздутие живота, ощущение переполнения в эпигастрии и тошнота) отмечалось у гораздо большего количества пациентов по сравнению с контрольной группой (здоровые добровольцы), а также в том случае, если этим же пациентам давали аналогичный суп без добавления жира [39]. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании при использовании стандартных по объему (300 мл) завтраков (йогурт), отличавшихся по содержанию жира (24 и 1 г соответственно), было выявлено, что чувство вздутия живота и переполнения в эпигастрии наблюдалось на 50% чаще в том случае, если пациенты с ФД употребляли обогащенную жиром пищу (p<0,05) [40]. В упомянутых исследованиях скорость эвакуации из желудка [39] и его объем [40] не влияли на тяжесть симптомов, что может свидетельствовать о том, что определяющим фактором является именно химический состав принимаемой пищи, в частности жировой компонент ее. Аналогичные данные получены и в других исследованиях: интрадуоденальное введение эмульсии длинноцепочечных триглицеридов (Интралипид, «Baxter Healthcare», Австралия) со скоростью, соответствующей физиологической скорости эвакуации из желудка (1–2 кКал/мин) в течение 30 мин, обусловливало бÓльшую частоту возникновения симптомов у больных с ФД по сравнению со здо- Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru ровыми добровольцами [41, 42]. Кроме того, в том случае, если вместо жировой эмульсии вводили изокалорический раствор глюкозы, симптомы не развивались ни у добровольцев, ни у больных с ФД [41]. В контролируемом исследовании с использованием стандартных по весу (400 г) завтраков, в которых калорийность (500 кКал) достигалась в одном случае высоким содержанием жира, а во втором – углеводов, тошнота и боль в эпигастральной области у больных с ФД наблюдались достоверно чаще (p<0,01 и p=0,05) после употребления пищи, состоявшей преимущественно из жиров. Представленные результаты могут свидетельствовать о наличии у больных ФД висцеральной гиперчувствительности к жиру. В то же время исследования, в которых бы оценивалось непосредственное влияние отдельных макронутриенТаблица 4. тов, в частности белков и углеводов, а также более детальный анализ влияния различных компонентов жира, нами не найдено. Пищевые волокна. В одном из исследований, оценивавших состав рациона больных язвенной болезнью (ЯБ) и с ФД, выявлено, что в обеих группах потребление пищевых волокон (ПВ) было сниженным по сравнению со здоровыми добровольцами аналогичного пола и возраста (см. табл. 3) [44]. С другой стороны, больные с ФД среди пищевых продуктов, которые вызывают обострение ФД, относительно редко отмечают овощи и фрукты – основной источник ПВ в рационе (табл. 4) [18]. Возможно, это обусловлено различным составом ПВ и тем, что у больных с разными вариантами течения ФД пищевые волокна переносятся по-разному. Известно, что нерастворимые 2, 2013 ПВ, например пшеничные отруби, могут способствовать усилению боли и чувства вздутия в животе [45, 47]. Эти данные позволили ряду авторов рекомендовать ограничить потребление пищевых волокон в рационе больных с ФД и использовать в качестве источника сложных углеводов такие зерновые продукты, как рис, учитывая, что количество как растворимых, так и нерастворимых ПВ в нем меньше по сравнению с другими злаковыми (4,1% веса в рисе и 12,5% в пшенице) [46, 48]. В то же время было показано, что другие пищевые волокна, например метилцеллюлоза, частично гидрализованная гуаровая камедь, псиллиум, могут уменьшать симптомы вздутия и боль в верхних отделах живота после еды [47, 49–50]. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что растворимые пищевые волокна U R I. T S E V M . W W Частота возникновения диспепсических симптомов при употреблении определенных видов продуктов у больных с ФД [18] Пищевые продукты Доля пациентов с ФД, отметивших обострение заболевания после употребления пищевого продукта, % БСЭ ПДС W Статистические различия (DF=2) Красное мясо 30,0 25,0 χ2=7,66; p=0,02 Бекон 23,3 55,0 χ2=23,3; p=0,000 Яйца 8,3 23,3 χ2=9,07; p=0,01 Жареные продукты 43,3 61,7 χ2=16,4; p=0,000 Майонез 43,3 15,0 χ2=26,1; p=0,000 Шоколад 28,3 5,0 χ2=21,9; p=0,000 Мучные продукты 88,3 93,33 χ2=33,6; p=0,000 Пирожные 6,7 31,7 χ2=21,7; p=0,000 Сладости 20,0 46,7 χ2=22,7; p=0,000 Молоко и молочные продукты 66,7 83,3 χ2=32,7; p=0,000 Газированные напитки 65,0 41,7 χ2=26,9; p=0,000 Кофе 51,7 20 χ2=24,8; p=0,000 Лук 20,0 46,7 χ2=29,4; p=0,000 Цитрусовые 73,3 21,67 χ2=62,6; p=0,000 Бананы 8,3 53,3 χ2=50,6; p=0,000 Перец 55,0 11,7 χ2=27,1; p=0,000 Бобовые 13,3 36,7 χ2=50,6; p=0,000 Капуста 8,3 18,3 χ2=7,78; p=0,02 Огурцы 8,3 6,7 χ2=30,5; p=0,000 Арбуз 8,3 21,6 χ2=7,56; p=0,02 Примечание. БСЭ – болевой синдром в эпигастрии; ПДС – постпрандиальный дистресс-синдром; DF – число степеней свободы. 61 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии (гуаровая камедь, псиллиум) задерживают эвакуацию из желудка, что может уменьшать чувство вздутия и переполнения в верхних отделах живота после приема пищи, если это обусловлено ускоренным «сбросом» содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку [47, 50–52]. В то же время контролируемых исследований, оценивающих эффективность использования ПВ при различных вариантах течения ФД, нами не обнаружено. Витамины, микроэлементы. Хотя в целом у больных с ФД показатели общего и биохимического анализов крови находятся в пределах нормы, по данным ряда исследователей, у них имеется снижение обеспеченностью витамином В12 [18, 22]. Других работ, подтверждающих данную тенденцию, нами не найдено. Выявленный факт, с одной стороны, может свидетельствовать о недостаточном потреблении витамина В12 с пищей, с другой – обусловливать увеличение длительности эвакуации содержимого желудка и обострение симптомов ФД. Нами также не выявлено работ, в которых бы оценивалась эффективность восполнения дефицита витаминов у больных ФД с точки зрения течения заболевания. Пряности / острые блюда. В работах, оценивающих взаимо­ связь симптомов ФД с различными пищевыми продуктами, неоднократно показано, что острые блюда и пряности могут усиливать симптомы болезни [17, 18, 35, 36]. По-видимому, чаще эти компоненты пищи провоцируют ухудшение симптоматики у пациентов с болевым синдромом в эпигастрии (см. табл. 3) [18], что не является удивительным, поскольку у этих больных одними из ведущих патогенетических факторов ФД являются увеличение кислотопродукции в желудке и висцеральная гиперчувствительность к химическим воздействиям [2]. Пряности и острые блюда могут стимулировать кислотопродукцию в желудке, приводя таким образом к усилению симптомов ФД у пациентов. Также имеются данные о специфической гиперчувствительности к компонентам определенных пряностей, например капсаицину – активному веществу перца чили [53, 54]. В работе J. Hammer и соавт. было показано, что назначение 0,75 мг порошка капсаицина 54 больным с ФД и 61 здоровому добровольцу приводит к появлению тошноты и боли в верхних отделах живота у большинства больных с ФД. В другом исследовании показано, что у значительно большего количества больных ощущение жжения и боль в эпигастрии возникают тогда, когда употребляемая ими пища содержит капсаицин [53]. Интересно, что провоцирование симптомов жжения и боли происходит на фоне применения капсаицина преимущественно у больных с БСЭ [18, 53, 54], что, по-видимому, отражает преобладание висцеральной гиперчувствительности к химическому воздействию преимущественно у этой группы больных. В нескольких исследованиях была выявлена стимулирующая роль имбиря на скорость эвакуации содержимого из желудка и количество его сокращений [55, 56]. В то же время предположения о том, что данный продукт может приводить к уменьшению выраженности симптомов у больных с ФД, не подтвердились [56]. Следует отметить, что последнее исследование отличалось небольшой численностью группы больных с ФД (11), и оценка варианта течения заболевания, а также наличие исходного замедления опорожнения желудка не проводились. Напитки. Результаты нескольких исследований продемонстрировали возможность увеличения скорости эвакуации из желудка и уменьшения выраженности симптомов ФД при употреблении слабощелочных природных минеральных вод [57–59]. В то же время как минеральный состав, так и уровень рН и температура минеральной воды могут существенным образом варьировать. Кроме того, эффек- . W W V M тивность данного вида лечения может существенно отличаться у больных с различными вариантами синдрома ФД, что обусловливает невозможность однозначных рекомендаций по этому поводу. Употребление кислых напитков (сок цитрусовых) и кофе провоцируют появление или усиление клинической симптоматики у значительного (35–75%) числа больных с ФД [17, 18, 35, 37]. В то же время данная тенденция более выражена у больных с болевым синдромом в эпигастральной области [18], что следует иметь в виду при назначении диетических рекомендаций. Данные о влиянии газированных напитков на патогенетические механизмы и течение заболевания при ФД оказались противоречивыми. С одной стороны, эти пищевые продукты провоцируют симптомы ФД у значительного числа больных, преимущественно с ПДС (см. табл. 4) [18]. В то же время в одном из исследований была показана возможность чистой газированной воды уменьшать не только чувство насыщения, но и индекс симптомов диспепсии у больных с ФД при употреблении ее в течение 15 дней [60]. По-видимому, это свидетельствует о том, что химический состав каждого конкретного продукта играет бÓльшую роль в возникновении симптомов ФД, нежели физические свойства напитка. Как и в отношении других факторов, очевидна необходимость дополнительных исследований для оценки роли различных напитков в патогенезе и течении ФД. U R I. T S E W 62 www.m-vesti.ru 2, 2013 Заключение Насколько нам известно, настоящая публикация является первой в отечественной научной литературе попыткой систематизировать имеющиеся данные о влиянии факторов питания на развитие и течение синдрома функциональной диспепсии. В ходе подготовки статьи нами отмечены значительные противоречия в результатах, Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru полученных разными авторами, а также относительно небольшое число наблюдений, не позволяющее говорить о высокой степени доказательности. Это может быть обусловлено рядом причин. В частности, сложностью проведения исследований с оценкой рациона больных. Учитывая, что точность методов оценки потребления пищевых веществ далека от совершенства, для выявления небольших, но значимых отличий требуется весьма трудоемкое обследование большого числа пациентов. Разнородность результатов исследований может быть также обусловлена отсутствием достоверных и надежных (поддающихся объективизации) критериев оценки эффекта от нутрициологического вмешательства у этой группы больных: наличие симптомов, их выраженность – субъективные признаки, которые не поддаются адекватной количественной оценке. Следует отметить, что с течением времени само понятие «функциональная диспепсия» претерпело неоднократные изменения, что обусловливает неоднородность групп пациентов, включенных в исследования в различные периоды времени, что также обусловливает трудности интерпретации полученных результатов. Список литературы 1. Suzuki H., Nishizawa T., Hibi T. Therapeutic strategies for functional dyspepsia and the introduction of the Rome III classification // J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 41. – P. 513–523. 2. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006. – Vol. 130. – P.1466– 1479. 3. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2012. – Т. 22, № 3 – С. 80–92. 4. Маев И.В., Хавкин А.И., Вьючнова Е.С. с соавт. Функциональная (неязвенная) диспепсия: Учебно-методическое пособие.М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. – 2004. – 3 с. 5. Kaneko H., Mitsuma T., Uchida K. et al. Immunoreactive-somatostatin, substance P, and calcitonin gene-related peptide con- 2, 2013 Учитывая выявленные в процессе подготовки статьи закономерности, можно выделить несколько рекомендаций по питанию для больных с функциональной диспепсией. Поскольку одним из наиболее важных факторов, провоцирующих ухудшение клинической симптоматики при обоих вариантах ФД является висцеральная гиперчувствительность к жиру, по-видимому, требуется модификация рациона питания больным с ФД, предусматривающая уменьшение доли жиров в принимаемой пище. В целом больным с ФД можно рекомендовать использовать общие принципы рационального питания – дробное, небольшими по объему порциями, не менее трех раз в сутки; при этом следует уделять внимание длительности приема пищи, которая должна составлять не менее 15–20 мин. У больных с болевым синдромом в эпигастрии одним из основных патогенетических факторов ФД, по-видимому, является висцеральная гиперчувствительность к химическим воздействиям, поэтому этой группе пациентов следует рекомендовать вариант диеты с химическим щажением, с исключением острых и пряных блюд. В то же время включение в рацион растворимых пищевых волокон может быть эффективно в том случае, если у пациентов в спектре симптомов преобладают чувство вздутия живота и переполнения желудка во время или непосредственно после приема пищи. Исключение продуктов, сопровождающихся в процессе пищеварения повышенным газообразованием (капуста, бобовые), ограничение потребления газированных напитков могут существенно уменьшить симптоматику болезни при ФД с преобладанием вздутия живота. Следует подчеркнуть, что по патогенетическим факторам синдром функциональной диспепсии является гетерогенным заболеванием. Каждый из упоминавшихся патогенетических факторов может как являться самостоятельной причиной возникновения жалоб у конкретного больного, так и сочетаться с другими возможными механизмами. В связи с этим наиболее целесообразным представляется использование индивидуализированной коррекции пищевых привычек, рациона больных с ФД в зависимости от выявленных нарушений пищевого статуса, включая анализ структуры питания, состава тела и обеспеченности витаминами, макро- и микронутриентами. centrations of the human gastric mucosa in patients with nonulcer dyspepsia and peptic ulcer disease // Am. J. Gastroenterol. – 1993. – Vol. 88, N6. – P. 898–904. 6. Malagelada J.R. Gastrointestinal motor disturbances in functional dyspepsia // Scand. J. Gastroenterol. – 1991. – Vol. 26, suppl. 182. – P. 29–32. 7. Mansi C., Borro P., Giacomini M. et al. Comparative effects of levosulpiride and cisapride on gastric emptying and symptoms in patients with functional dyspepsia and gastroparesis // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 561–569. 8. Fischler B., Tack J., De Gucht V. et al. Heterogeneity of symptom pattern, psychosocial factors, and pathophysiological mechanisms in severe functional dyspepsia // Gastroenterology. – 2003. – Vol. 124. – P. 903–910. 9. Bytzer P/, Talley N/J. Dyspepsia // Ann. Intern. Med. – 2000 . – Vol. 134. – P. 815–822. 10. Dobrilla G., Comberlato M., Steele A., Vallaperta P. Drug treatment of functional dyspepsia. A meta-analysis of randomized controlled trials // J. Clin. Gastroenterol. – 1989. – Vol. 11. – P. 169–177. 11. Moayyedi P. Dyspepsia // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2012, Aug 22. – E-publish ahead of print. 12. Tack J., Bisschops R., Sarnelli G. Pathophysiology and treatment of functional dyspepsia // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127. – P. 1239–1255. 13. Arts J., Caenepeel P., Demedts I. et al. Influence of erythromycin on gastric emptying and meal-related symptoms in functional dyspepsia with delayed gastric emptying // Gut. – 2005. – Vol. 54. – P. 455–460. 14. Delgado-Aros S., Camilleri M., Cremonini F. et al. Contributions of gastric volumes and gastric emptying to meal size and postmeal symptoms in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127. – P. 1685–1694. 15. Kaess H., Kellermann M., Castro A. Food intolerance in duodenal ulcer patients, U R I. T S E V M . W W W 63 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии non ulcer dyspeptic patients and healthy subjects. A prospective study // Klin. Wochenschr. –1988, Mar 1. – Vol. 66, N 5. – P. 208–211. 16. Tack J., Piessevaux H., Coulie B. et al. Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 1998. – Vol. 115. – P. 1346–1352. 17. Mullan A., Kavanagh P., O’Maho­ ny P. et al. Food and nutrient intakes and eating patterns in functional and organic dyspepsia // Eur. J. Clin. Nutr. – 1994. – Vol. 48, N 2. – P. 97–105. 18. Filipović B.F., Randjelovic T., Kovacevic N. et al. Laboratory parameters and nutritional status in patients with functional dyspepsia // Eur. J. Intern. Med. – 2011. – Vol. 22, N3. – P. 300–304. 19. Carvalho R.V.B., Lorena S.L.S., Almeida J.Z.S., Mesquita M.A. Food intolerance, diet composition, and eating patterns in functional dyspepsia // Dig. Dis. Sci. – 2010. – Vol. 55. – P. 60–65. 20. Sinn D.H., Shin D.H., Lim S.W. et al. The speed of eating and functional dyspepsia in young women // Gut. Liver. – 2010. – Vol. 4, N 2. – P. 173–178. 21. Tack J., Caenepeel P., Fischler B. et al. Symptoms associated with hypersensitivity to gastric distention in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 121, N 3. – P. 526–535. 22. Gümürdülü Y., Serin E., Ozer B., Aydin M., Yapar A.F., Kayaselçuk F. et al. The impact of B (12) treatment on gastric emptying time in patients with Helicobacter pylori infection // J. Clin. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 37. – P. 230–233. 23. Boeckxstaens G.E., Hirsch D.P., Kuiken S.D. et al. The proximal stomach and postprandial symptoms in functional dyspeptics // Am. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97. – P. 40–48. 24. Hasler W.L. Dumping syndrome // Curr. Treat. Options. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 5. – P. 139–145. 25. Sarnelli G., Caenepeel P., Geypens B. et al. Symptoms associated with impaired gastric emptying of solids and liquids in functional dyspepsia // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 783–788. 26. Cuomo R., Sarnelli G., Grasso R. et al. Functional dyspepsia symptoms,gastric emptying and satiety provocative test: analysis of relationships // Scand. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 36. – P. 1030–1036. 27. Liau S.S., Camilleri M., Kim D.Y. et al. Pharmacological modulation of human gastric volumes demonstrated noninvasively using SPECT imaging // Neurogastroenterol. Motil. – 2001. – Vol. 13. – P. 533–542. 28. Tack J., Broeckaert D., Coulie B., Janssens J. The influence of cisapride on gastric tone and the perception of gastric distension // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. – Vol. 12. – P. 761–766. 29. Tack J., Vos R., Janssens J. et al. Influence of tegaserod on proximal gastric tone and on the perception of gastric distension // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 18. – P. 1031–1037. 30. Zhang X., Tack J., Janssens J., Sifrim D.A. Effect of sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, on oesophageal peristalsis and lower oesophageal sphincter function in cats // Neurogastroenterol. Motil. – 2001. – Vol. 13. – P. 325–331. 31. Lee J.I., Park H., Kim J.H. et al. The effect of sildenafil on oesophageal motor function in healthy subjects and patients with nutcracker oesophagus // Neurogastroenterol. Motil. – 2003. – Vol. 15. – P. 617–623. 32. Диетология. Руководство. – 2-е изд. / Под ред. А.Ю. Барановского. – СПб., Питер. – 2006. – 960 с. 33. Cheng C.P., Tsai S.W., Chiu C.P. et al. The effect of probiotic-fermented soy milk on enhancing the NO-mediated vascular relaxation factors // J. Sci. Food. Agric. – 2012, Aug 21. doi: 10.1002/jsfa.5880. [Epub ahead of print]. 34. Feinle-Bisset C., Horowitz M. Dietary factors in functional dyspepsia // Neurogastroenterol. Motil. – 2006. – Vol. 18. – P. 608–618. 35. Friedlander P. Food and indigestion // BMJ – 1959. – Vol. 2. – P. 1454–1458. 36. Cuperus P., Keeling P.W., Gibney M.J. Eating patterns in functional dyspepsia: a case control study // Eur. J. Clin. Nutr. – 1996. – Vol. 50. – P. 520–523. 37. Saito Y.A., Locke G.R., Weaver A.L. et al. Diet and functional gastrointestinal disorders: a population-based case–control study // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 100. – P. 2743–2748. 38. Sugerman H., Windsor A., Bessos M., Wolfe L. Intra-abdominal pressure, sagittal abdominal diameter and obesity comorbidity // J. Intern. Med. – 1997 – Vol. 241. – P. 71–79. 39. Houghton L.A., Mangnall Y.F., Dwivedi A., Read N.W. Sensitivity to nutrients in patients with non-ulcer dyspepsia // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1993. – Vol. 5. – P. 109–113. 40. Feinle-Bisset C., Meier B., Fried M., Beglinger C. Role of cognitive factors insymptom induction following high and low fat meals in patients with functional dyspepsia // Gut. – 2003 – Vol. 52, N10. – P. 1414– 1418. 41. Barbera R., Feinle C., Read N.W. Nutrient-specific modulation of gastric mechanosensitivity in patients with functional dyspepsia // Dig. Dis. Sci. – 1995 – Vol. 40. – P. 1636–1641. 42. Feinle C., Meier O., Otto B. et al. Role of duodenal lipid and cholecystokinin A receptors in the pathophysiology of functional dyspepsia // Gut. – 2001 – Vol. 48. – P. 347– 355. 43. Pilichiewicz A., Feltrin K.L., Horowitz M. et al. Oral carbohydrate and fat differentially modulate symptoms, gut hormones and antral area in functional dyspepsia // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103. – P. 2613–2623. 44. Kearney J., Kennedy N.P., Keeling P.W. et al. Dietary intakes and adipose tissue levels of linoleic acid in peptic ulcer disease // Brit. J. Nutr. – 1989. – Vol. 62. – P. 699–706. . W W V M 45. Bijkerk C.J., Muris J.W., Knottnerus J.A. et al. Systematic review: the role of different types of fibre in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 19. – P. 245–251. 46. Ramulu P., Rao P.U. Effect of processing on dietary fiber content of cereals and pulses // Plant. Foods. Hum. Nutr. – 1997. – Vol. 50. – P. 249–257. 47. Harju E. Guar gum benefits duodenal ulcer patients by decreasing gastric acidity and rate of emptying of gastric contents 60 to 120 minutes postprandially // Am. Surg. – 1984. – Vol. 50. – P. 668–672. 48. Gonlachanvit S. Are Rice and Spicy Diet Good for Functional Gastrointestinal Disorders? // J. Neurogastroenterol. Motil. – 2010. – Vol. 16 – P. 131–138. 49. Giannini E.G., Mansi C., Dulbecco P., Savarino V. Role of partially hydrolyzed guar gum in the treatment of irritable bowel syndrome // Nutrition. – 2006. – Vol. 22. – P. 334–342. 50. Prior A., Whorwell P.J. Double blind study of ispaghula in irritable bowel syndrome // Gut. – 1987. – Vol. 28. – P. 1510–1513. 51. Ryan-Harshman M., Aldoori W. How diet and lifestyle affect duodenal ulcers. Review of the evidence // Can. Fam. Physician. – 2004. – Vol. 50. – P. 727–732 52. Anderson J.W., Baird P., Davis R.H. et al. Health benefits of dietary fiber // Nutrition. Reviews. – 2009. – Vol. 67, N 4. – 188–205. 53. Gonlachanvit S., Mahayosnond A., Kullavanijaya P. Effects of chili on postprandial gastrointestinal symptoms in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: evidence for capsaicin-sensitive visceral nociception hypersensitivity // Neurogastroenterol. Motil. – 2009. – Vol. 21. – P. 23–32. 54. Hammer J., Fuhrer M., Pipal L., Matiasek J. Hypersensitivity for capsaicin in patients with functional dyspepsia // Neurogastroenterol. Motil. – 2008. – Vol. 20. – P. 125–133. 55. Wu K.L., Rayner C.K., Chuah S.K. et al. Effects of ginger on gastric emptying and motility in healthy humans // Eur J Gastroenterol Hepatol. – 2008. – Vol. 20. – P. 436–440. 56. Hu M.L., Rayner C.K., Wu K.L. et al. Effect of ginger on gastric motility and symptoms of functional dyspepsia // World. J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 17, N1. – P. 105–110. 57. Grossi F. Influence of mineral waters on functional dyspepsia // Clin Ther. – 1989. – Vol. 129. – P. 261–270. 58. Stanghellini V., Corinaldesi R., Raiti C. et al. Effect of alkaline-earth water on gastric emptying time in patients with anorganic dyspepsia // Clin Ther. – 1987. – Vol. 121. – P. 63–74. 59. Bertoni M., Oliveri F., Manghetti M. et al. Effects of a bicarbonate-alkaline mineral water on gastric functions and functional dyspepsia: a preclinical and clinical study // Pharmacological. Research. – 2002. – Vol. 46, N 6. – P. 525–531. 60. Cuomo R., Grasso R., Sarnelli G. et al. Effects of carbonated water on functional dyspepsia and constipation // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2002. – Vol. 14, N 9. – P. 991–999. U R I. T S E W 64 www.m-vesti.ru 2, 2013 Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии www.m-vesti.ru ■ 2, 2013 Школа клинициста Вопрос 1 Какие причины приведенных выше изменений можно рассматривать как наиболее вероятные? А) Желчнокаменная болезнь Б) Алкогольный гепатит В) Острый вирусный гепатит Г) Лекарственный гепатит Д) Аутоиммунный гепатит Ответ В, Г. Комментарий. Молодой возраст пациента, отсутствие абдоминальной боли в сочетании с выраженным клинико-биохимическим синдромом холестаза дик- туют необходимость тщательного сбора лекарственного анамнеза. Следует также думать о возможности развития холестатического варианта гепатита А. В процессе диагностического поиска исключены вирусный, аутоиммунный, алкогольный гепатит, а также поражение печени при болезни Вильсона и механические причины желтухи. В качестве основной концепции стал рассматриваться лекарственный гепатит. Вопрос 2 Какие лекарственные средства могут явиться причиной холестатического гепатита? А) Антибиотики Б) Анаболические стероиды В) Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) Г) Фитопрепараты Д) Все перечисленные выше на в сыворотке крови существенно снизилась, однако активность ферментов холестаза сохранялась на очень высоком уровне. Выполнена пункционная биопсия печени (см. рис. на 1-й стороне обложки). Вопрос 3 Какие изменения в гепатобиоптате? видны Ответ «Желчные тромбы» в канальцах, гепатоциты в состоянии гидропической дистрофии, рассеянная внутридольковая воспалительная инфильтрация. Вопрос 4 Типично ли для холестатического гепатита столь медленное разрешение симптомов? Ответ Ответ Д. Да. При повторном сборе анамнеза пациент рассказал о регулярном употреблении анаболических стероидов и биодобавок с целью увеличения мышечной массы. На фоне проводимой терапии (инфузии дезинтоксикационных растворов, урсодезоксихолевая кислота, S-аденозилметионин, L-орнитин-Lаспартат) концентрация билируби- Подготовил доктор медицинских наук А.О. Буеверов 65 Шк о л а к л и н и ц и ст а Мужчина 23 лет поступил в приемное отделение многопрофильного стационара с жалобами на желтуху и интенсивный кожный зуд. При физикальном обследовании обнаружены следы расчесов, живот при пальпации безболезненный, определяется незначительная гепатомегалия при отсутствии спленомегалии. Активность аланинаминотрансферазы превышает нормальные показатели в 4 раза, аспартатаминотрансферазы – в 5 раз, щелочной фосфатазы – в 13 раз, гамма-глутамилтранспептидазы – в 6 раз, уровень билирубина – в 44 раза (за счет обеих фракций с преобладанием прямой). Показатели синтетической функции печени не изменены. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 2, 2013 Ин ф о рм а ц и я Правила для авторов Редакция журнала «Клиниче­ские перспективы гастроэнтерологии, гепатологии» просит авторов соблюдать следующие правила. 1. Статья должна быть написана на высоком научном и методическом уровне с учетом требований международных номенклатур, отражать актуальные проблемы, содержать новую научную информацию, рекомендации практического характера. При изложении методик исследований необходимо сообщать о соблюдении правил проведения работ с использованием экспериментальных животных. Целесообразно привести ссылку на решение этического комитета, одобряющее проведение исследования. 2. Статья должна иметь препроводительную, подписанную руководителем учреждения, в котором выполнена работа. На изобретение и рационализаторское предложение представляется один экземпляр копии авторского свидетельства или удостоверения. 3. В редакцию направляют: а) отпечатанные первый и второй экземпляры текста статьи на листах формата А4 (210×297 мм) через два интервала (оригинальные исследования, лекции и обзоры – до 15 страниц, включая таблицы, рисунки и список литературы, обмен опытом и описание клинических наблюдений, рецензии – до 9 страниц; б) резюме на русском языке объемом не более 1/2 страницы; в) один экземпляр пре­п роводительной; г) дискету 3,5" или CD с текстом, рисунками и таблицами. Текстовые файлы должны быть выполнены в общеупотребительном текстовом редакторе. Материалы, присланные только по электронной почте, не регистрируются и не рассматриваются. 4. Рукописи оригинальных исследований целесообразно представлять с выделенными разделами: «Введение», «Материал и методы», «Результаты исследования и их обсуждение», «Выводы» (IMRAD format – Introduction, Methods, Research [and] Discussion). 5. Резюме оригинального исследования должно быть представлено в виде разделов: «Цель исследования», «Материал и методы исследования», «Результаты», «Выводы», «Ключевые слова» (3–10 слов или коротких фраз, отражающих основные проблемы, обсуждаемые в статье). В качестве ключевых слов следует использовать терми- 66 ны из списка медицинских предметных заголовков (Medical Subject Headings), приведенного в Index Medicus. Резюме лекции и обзора литературы должно быть представлено в виде разделов: «Цель обзора», «Основные положения», «Заключение», «Ключе­ вые слова». Резюме клинического случая должно содержать конкретные положения, отражающие суть статьи. 6. На первой странице статьи должны быть: ее название, фамилии и инициалы авторов, полное, без сокращений, наименование учреждения. Второй экземпляр статьи подписывается всеми авторами с указанием фамилии, имени, отчества и почтового адреса автора для переписки. Для оперативной связи редакции с автором необходимо указать контактные телефоны и адрес электронной почты. Материал статьи должен быть тщательно выверен, без обширных исторических и литературных сведений. Цитаты, формулы, дозы лекарственных средств визируют на полях. В формулах необходимо размечать: а) строчные «а» и прописные «А» буквы (прописные обозначают двумя черточками снизу, строчные – сверху); б) латинские (подчеркивают синим карандашом) и греческие (красным) буквы; в) подстрочные (р1) и надстрочные (109) буквы и цифры. 7. Оригиналы иллюстраций (фотографии, графики, схемы, карты и др.) представляют в чернобелом варианте в двух экземплярах. Фотографии должны иметь контрастное изображение на плотной глянцевой бумаге, без изгибов и повреждений. Рисунки, схемы и карты исполняются черной тушью на плотной бумаге или при помощи компьютерной графики. На обороте каждой иллюстрации простым карандашом указывают ее номер, название статьи, фамилию первого автора, верх и низ. Подрисуночные подписи печатают на отдельном листе с указанием номера рисунка, их названий и объяснением условных обозначений. При представлении микрофотографий должны быть указаны метод окраски и кратность увеличения. 8. Таблицы, отпечатанные через два интервала, представляются на отдельных листах. Они должны быть компактными, иметь название, а головка (шапка) таблицы – точно соответствовать содержанию граф. Цифровой материал необходимо предста- вить статистически обработанным. Фототаблицы не принимаются. 9. Сокращение терминов, кроме общепринятых, не допускается. Названия фирм, предприятийизгото­ вителей медикаментов, реактивов и аппаратуры следует давать в оригинальной транскрипции с указанием страны. Результаты исследований и наблюдений представляются в единицах Международной системы (СИ). 10. Пристатейный библиографический список печатают на отдельном листе через два интервала. Представляют только относящиеся к обсуждаемому вопросу работы на русском и других языках. Список оформляют в соответствии с ГОСТ 7.1–84 «Библиографическое описание документа». Все источники должны быть пронумерованы и соответствовать нумерации (в квадратных скобках) в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные материалы не принимаются. Объем библиографического списка не должен превышать 15 источников. 11. Не подлежат представлению в редакцию статьи, направленные для опубликования в ­другие журналы или уже опубликованные. 12. Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать материалы статьи. Корректуры авторам не высылаются, вся работа с ними проводится по авторскому оригиналу. Статьи, не принятые к опубликованию, авторам не возвращаются. Переписка между авторами и редакцией в таких случаях не ведется. Авторский гонорар за не заказанные редакцией статьи не выплачивается. 13. Редакция оставляет за собой право размещать фрагменты статей и резюме в массовых электронных базах данных и электронных страницах Интернет. 14. При невыполнении указанных правил статьи к публикации не принимаются. Правила также доступны в Интернет по адресу: www.mvesti.ru Адрес редакции: 127434, Москва, а/я 116. «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии». Эл. почта: mvinfo@mvesti.ru
