Патофизиологическая роль вазопрессина при сердечной
реклама
ОГЛЯД ОБЗОР Патофизиологическая роль вазопрессина при сердечной недостаточности А.Н. Беловол, И.И. Князькова Харьковский национальный медицинский университет азопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ), привлекает внимание как потенци2 ально важный нейрогормональный медиатор синдрома сердечной недостаточности (СН) и гипо2 натриемических состояний у людей [1], поскольку ему принадлежит главная роль в регуляции водного баланса, осмоляльности плазмы организма и арте2 риального давления. Впервые в 1895 году [2] при введении экстракта нейрогипофиза пациентам бы2 ло продемонстрировано снижение диуреза, увели2 чение плотности мочи и усиление жажды. В 19202х исследователи продемонстрировали, что локальное применение экстракта гипофиза животным вызы2 вает вазоконстрикцию капилляров [3]. В 1954 году был изолирован и получен синтетический аналог вазопрессина, за который Винсент Дю Виньо из Корнельского университета (США) получил Нобе2 левскую премию [4]. Установлено, что в высоких дозах он вызывает вазоконстрикцию коронарных артерий [5]. До недавнего времени антидиуретичес2 кие свойства вазопрессина применялись в клинике в течение многих лет для лечения несахарного диа2 бета, однако в настоящее время его вазопрессорные свойства являются предметом многочисленных исследований в различных клинических ситуациях [3, 7215]. АДГ представляет собой нонапептид, состоящий из девяти аминокислотных остатков, образующий2 ся в гипоталамусе и секретируемый задней долей гипофиза. Он является основным гормоном, регу2 лирующим реабсорбцию воды в почечных каналь2 цах. Второе название этого гормона – вазопрессин – связано с его участием в регуляции сосудистого тонуса, в частности стимуляции сокращения глад2 ких мышц артерий, что ведет к повышению артери2 ального давления. Следует отметить, что в низких дозах АДГ ингибирует диурез, не влияя на кровооб2 ращение, а в высоких дозах он способен как увели2 чивать артериальное давление, так и вызывать вазо2 констрикцию капилляров у людей. АДГ и сходные с ним пептиды содержат в положениях 1 и 6 цистеиновые «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. В 46 остатки, связанные друг с другом дисульфидным мостиком, необходимым для стимуляции рецепто2 ров [16]. В положении 8 находится остаток аргини2 на, поэтому АДГ иногда называют не только вазо2 прессином, но и аргинин2вазопрессином. Синтез АДГ регулируется исключительно на уровне транскрипции его гена. Вначале в нейросек2 реторных парвоцеллюлярных и магноцеллюлярных клетках супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса [17] образуется большой пептид2 предшественник (препровазопрессин), который у человека состоит из 168 аминокислотных остатков. После отщепления сигнального пептида (амино2 кислотные остатки с 232го по 12й) образуется про2 вазопрессин, который поступает в аппарат Гольд2 жи, где включается в состав крупных нейросекре2 торных гранул, окруженных мембраной. Молекула провазопрессина состоит из вазопрессина (амино2 кислотные остатки с 12го по 92й), нейрофизина II (аминокислотные остатки с 132го по 1052й) и гли2 копептида (копептин) (аминокислотные остатки со 1072го по 1452й). Между вазопрессином и нейрофи2 зином II находится трипептид Гли2Лиз2Арг, а меж2 ду нейрофизином II и гликопептидом – остаток ар2 гинина. В этих участках происходит последующее расщепление провазопрессина. В составе нейро2 секреторных гранул провазопрессин транспортиру2 ется по отросткам нейросекреторных клеток гипо2 таламуса в нейрогипофиз (заднюю долю гипофиза) [18]. Во время перемещения нейросекреторных гра2 нул под действием эндо2 и экзопептидазы, моноок2 сигеназы и лиазы провазопрессин расщепляется на три компонента: вазопрессин, нейрофизин II и гли2 копептид (копептин) [19, 20]. Эти компоненты иг2 рают важную роль в процессинге АДГ. В течение нескольких лет нейрофизин II рассматривался как белок2транспортер. Однако в дальнейшем было уста2 новлено, что он кодируется вместе с вазопрессином одним геномом и является составной частью препро2 гормона, прогормона и высвобождается в кровообра2 щение одновременно с вазопрессином, но в свободном ОГЛЯД ОБЗОР к ошибочно завышенным уровням вазопрессина [31]. К тому же, вазопрессин нестойкий в изолиро2 ванной плазме, даже при хранении при температуре 220°C [23], и вследствие его небольшого размера не может измеряться с помощью так называемого сэндвич2метода иммунологического анализа, поэ2 тому измерение вазопрессина в рутинной клини2 ческой практике не выполняется. Вместе с тем в настоящее время развивается метод измерения ко2 пептина, отражающего количество секретируемого АДГ. Преимущества измерения прогормона над би2 ологически активным пептидом включают отсут2 ствие связывания с рецептором или взаимодей2 ствия с белками и более длинный период полувыве2 дения, которые приводят к высоким плазменным уровням. Прогормон вазопрессина является также более стабильным в крови ex vivo в течение не2 скольких дней при комнатной температуре в сыво2 ротке или плазме крови, и это позволяет применять его в клинической практике [21, 32]. Основным физиологическим стимулом, регули2 рующим секрецию АДГ, является повышение осмо2 ляльности внеклеточной жидкости [33]. Вазопрес2 син секретируется при обнаружении чувствитель2 ными осморецепторами гипоталамуса даже незна2 чительного изменения осмоляльности внеклеточ2 ной жидкости [34]. Осмотический порог для секре2 ции вазопрессина соответствует среднему значе2 нию осмоляльности внеклеточной жидкости 280 мосм/кг. При снижении осмоляльности ниже порогового уровня секреция вазопрессина тормо2 зится, что приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи. Повышенное вы2 ведение воды предотвращает дальнейшее снижение осмоляльности плазмы, даже при значительном потреблении воды. Возрастание осмоляльности плазмы сопровождается прямо пропорциональным увеличением уровня вазопрессина в плазме крови. Так, возрастание осмоляльности плазмы на 2% при2 водит к увеличению концентрации АДГ в 223 раза. Таким образом, даже небольшой подъем осмоляль2 ности плазмы вызывает увеличение секреции ва2 зопрессина и, соответственно, повышение реабсо2 рбции воды, что проявляется нарастанием осмо2 ляльности мочи. При осмоляльности плазмы выше 290 мосм/кг возникает резкое чувство жажды [25]. На секрецию вазопрессина также оказывает вли2 яние изменение объема циркулирующей крови и артериального давления [23]. Снижение этих пара2 метров независимо от их причины (кровотечение, дефицит натрия, прием диуретиков или гипотен2 зивных средств, СН, цирроз печени с асцитом, над2 почечниковая недостаточность) увеличивает уро2 вень вазопрессина в плазме. Изменения объема «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. состоянии [21]. Нейрофизин II биологически неак2 тивен. Копептин – C2терминальная часть прова2 зопрессина, состоящая из 39 аминокислот, с окон2 чательно неизученной функцией [22, 23]. Предпо2 лагается, что копептин участвует во внутриклеточ2 ном процессинге провазопрессина и с помощью протеолиза вносит коррективы в структуру пред2 шественника вазопрессина [24]. Вазопрессин акку2 мулируется в задней доле гипофиза в тельцах Гер2 ринга (пресинаптические цистерны в аксовазаль2 ных синапсах). Весь процесс от начала синтеза до заключительного этапа продолжается от 1 до 2 ча2 сов [25]. По мере необходимости вазопрессин пос2 тупает в кровь и достигает клеток2мишеней, таких как мускулатура кровеносных сосудов и матки, эпителий собирательных трубочек почек [23]. В крови и тканевой жидкости вазопрессин не свя2 зан с нейрофизином II, он легко проникает через стенки капилляров почечных клубочков. Разруше2 ние вазопрессина осуществляется в головном моз2 ге, печени и почках. Кроме центральной нервной системы вазопрес2 син синтезируется в сердце [26] и надпочечниках [27]. В сердце повышение напряжения в стенке же2 лудочков приводит к многократному увеличению синтеза АДГ. Источником АДГ в сердце является стенка коронарных сосудов или периваскулярная соединительная ткань [28]. Вазопрессин может на2 рушать расслабление желудочков и вызывать спазм коронарных артерий. Синтезированный в мозговом веществе надпочечников вазопрессин стимулирует секрецию катехоламинов и может способствовать гипертрофии коры надпочечников и усилению син2 теза альдостерона. Вазопрессин быстро метаболизируется амино2 пептидазами, находящимися в большинстве пери2 ферических тканей. Его период полувыведения составляет около 10 мин, но в определенных ситуа2 циях может увеличиваться до 35 мин [29], а метабо2 лический клиренс значительно зависит от почечно2 го и печеночного кровотока. В физиологических ус2 ловиях изменения метаболического клиренса ока2 зывают незначительное влияние на концентрацию вазопрессина в крови вследствие адаптации нейро2 секреции [25]. У здоровых лиц в норме плазменная концентрация вазопрессина составляет 4 пг/мл. Ги2 перосмолярность крови увеличивает его концент2 рацию вплоть до 20 пг/мл, но максимальная плот2 ность в моче наблюдается при уровне 527 пг/мл. К сожалению, измерение вазопрессина радиоим2 мунологическим методом трудновыполнимо. Более чем 90% АДГ в крови связано с тромбоцитами [30], что приводит к его недооценке или в случае дли2 тельного хранения необработанных образцов крови – 47 ОГЛЯД «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. ОБЗОР 48 циркулирующей крови и артериального давления воспринимаются соответственно волюморецепто2 рами и барорецепторами. Их чувствительность намного ниже, чем у осморецепторов. В связи с этим лишь значительное снижение объема цирку2 лирующей крови (как правило, такое, которое при2 водит и к снижению артериального давления) вы2 зывает увеличение секреции АДГ. Так, для стимуля2 ции вазопрессина требуется снижение артериаль2 ного объема, определяемого барорецепторами дуги аорты и каротидного синуса, составляющее более 10% [34]. Продемонстрировано, что уменьшение объема циркулирующей крови или артериального давления на 20230% вызывает увеличение уровня вазопрессина в 20230 раз, что превышает уровень, необходимый для максимальной реабсорбции воды. На секрецию АДГ стимулирующее влияние ока2 зывает ряд факторов, среди которых стресс, боль, тошнота, гипоксия, гиперкапния, гипогликемия, гипертермия, наркотические аналгетики (морфин), никотин и др. Секреция вазопрессина из нейроги2 пофизарных нейронов регулируется также различ2 ными медиаторами, такими как дофамин, серото2 нин, вещество Р, простагландины, норадреналин, ацетилхолин, γ2аминомасляная кислота, глицин, гистамин, ангиотензин II, электролиты плазмы [35]. При этом норадреналин в низких концентра2 циях увеличивает секрецию вазопрессина [36], а в высоких ингибирует выделение АДГ [37]. Окись азота (NO) благодаря цГМФ является мощным нейрогуморальным ингибитором вазопрессина [10]. Напротив, предсердный натрийуретический пептид, γ2аминомасляная кислота и опиоиды по2 давляют секрецию АДГ. Реализация эффектов АДГ осуществляется с по2 мощью двух типов рецепторов: V1 и V2 [38]. Рецеп2 торы вазопрессина, стимуляция которых усиливает выделение адренокортикотропного гормона адено2 гипофизом, не относятся ни к V12, ни к V22рецепто2 рам. Однако они связаны с тем же механизмом внутриклеточной передачи сигнала, что и V12рецеп2 торы, а многие аналоги вазопрессина с сосудосужи2 вающей активностью вызывают выделение адрено2 кортикотропного гормона; поэтому V12рецепторы были разделены на два подтипа: V1a2рецепторы (со2 суды и печень) и V1b2рецепторы (кортикотропные клетки) [39]. Продемонстрировано, что через акти2 вацию Vla и V22рецепторов вазопрессин играет важ2 ную роль в различных физиологических процессах, в том числе регуляции жидкости организма, сосу2 дистого тонуса и кардиоваскулярной контрактиль2 ности. V1а2рецепторы (сосудистые) обнаружены на гладких мышцах сосудов, кардиомиоцитах, в над2 почечниках, миометрии, мочевом пузыре, на липо2 цитах, гепатоцитах, тромбоцитах, интерстициаль2 ных клетках мозгового вещества почки, прямых ар2 териолах почки, эпителии корковых отделов соби2 рательных трубочек, селезенке, яичках и различных отделах центральной нервной системы. V1b2рецеп2 торы (гипофизарные) расположены в аденогипо2 физе и мозговом веществе надпочечников, а V22ре2 цепторы (почечные) – на базолатеральной мембра2 не главных клеток собирательных трубочек почки. Многочисленные функции вазопрессина и его спе2 цифических подтипов рецепторов представлены в таблице 1. Таблица 1. Рецепторы вазопрессина: локализация и эффекты [18, 40] Рецептор V1a V1b (V3) V2 Локализация Эффект Гладкомышечные Вазоконстрикция клетки сосудов Положительная Кардиомиоциты инотропия/митогенный эффект Стимуляция агрегации Тромбоциты тромбоцитов Гепатоциты Гликогенолиз Миометрий Сокращение матки Передняя доля гипофиза Секреция адренокортикотропного гормона и βJэндорфина Собирательные трубочки почек Появление аквапоринаJ2 водных каналов в апикальной мембране Индукция синтеза аквапоринаJ2 Реабсорбция свободной воды Эндотелий сосудов Стимуляция секреции фактора фон Виллебранда и фактора VIII Гладкая мускулатура сосудов Вазодилатация В настоящее время описаны фармакологические свойства этих рецепторов, клонированы их гены [41244] и определена аминокислотная последова2 тельность. Рецепторы подтипов V1a и V1b связаны с фосфатидилинозитол2 и 1,22диацилглицерин2сиг2 нальным путем (рис. 1). Связывание АДГ с V12ре2 цептором активирует сопряженный с ним G2белок, а тот в свою очередь стимулирует различные мемб2 ранные фосфолипазы. Активация фосфолипазы G2белком приводит к гидролизу фосфатидилино2 зитол24,52дифосфата с образованием инозитол2 1,4,52трифосфата и 1,22диацилглицерина. Инози2 тол21,4,52трифосфат, связываясь со своим рецептором ОГЛЯД Рис. 1. Активация V1Jрецепторов вазопрессина Связывание АДГ с V1&рецептором (V1Р) стимулирует мембраносвязанную фосфолипазу (ФЛП) через стимуляцию G&белка (Gб), который в свою очередь приводит к образованию инозитол&1,4,5&трифосфата (ИТФ) и мобилизации внутриклеточного Ca2+ (вкCa2+). Отдельный каскад фосфориляции происходит через 1,2&диацилглицерин (ДАГ) и протеинкиназу С (ПК C), что приводит к реализации эффектов, таких как вазоконстрикция гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС), рост клеток, секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) и агрегации тромбоцитов [8]. Рис. 2. Активация V2Jрецептора вазопрессина Связывание AДГ с V2&рецептором (V2Р) стимулирует G&связанный белок (Gб), который активирует аденилатциклазу, что в свою очередь вызывает образование цAMФ, активирующего протеинкиназу А (ПKA). Этот путь увеличивает экзоцитоз везикул, содержащих аквапорин водных каналов (АКВК), и ингибирует эндоцитоз везикул, что приводит к увеличенному образованию каналов аквапорина&2 (AК2) и их встраиванию в апикальную мембрану. Это способствует увеличению проницаемости собирательной трубочки для воды [47, 48]. на эндоплазматическом ретикулуме, открывает кальциевые каналы, что приводит к выходу кальция из внутриклеточных депо в цитоплазму. До конца не ясно как, но активация V12рецептора приводит также к увеличению входа кальция через мембран2 ные кальциевые каналы. Связываясь с различными внутриклеточными белками, кальций активирует их, что и определяет клеточный ответ. Стимуляция V12рецепторов сопровождается и активацией фос2 фолипазы D, которая расщепляет другие фосфоли2 пазы с образованием фосфатидной кислоты, из ко2 торой в итоге образуется 1,22диацилглицерин, ак2 тивирующий протеинкиназу С. Последняя фосфо2 рилирует ряд регуляторных белков, определяющих клеточный ответ. Активация фосфолипазы А2 при2 водит к отщеплению от фосфолипидов арахидоно2 вой кислоты, которая далее превращается в прос2 тагландины и эпоксиэйкозатриеновые кислоты. Эйкозаноиды, действуя через соответствующие ре2 цепторы, могут модулировать действие АДГ. Стиму2 ляция V12рецепторов вызывает вазоконстрикцию, усиливает гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию адренокортикотропного гормона и рост гладкомышечных клеток сосудов [45, 46]. Связывания АДГ с V22рецепторами приводит к увеличению внутриклеточного уровня цАМФ, что активирует протеинкиназу А. Протеинкиназа А фосфорилирует белок водных каналов аквапо2 рин22, запускает слияние внутриклеточных вези2 кул, в мембрану которых встроен аквапорин22, с апикальной мембраной главных клеток собиратель2 ных трубочек и тормозит возврат везикул внутрь клетки. При этом аквапорин22 оказывается преи2 мущественно в апикальной мембране клетки, а не во внутриклеточных везикулах. Все это многократ2 но увеличивает проницаемость апикальной мемб2 раны для воды [47, 48]. Для максимального концентрирования мочи нужно, чтобы в интерстиции внутреннего мозгово2 го вещества была создана высокая концентрация мочевины. Стимуляция V22рецепторов увеличивает проницаемость собирательных трубочек внутрен2 него мозгового вещества для мочевины до 400%. Это связано с активацией чувствительного к вазо2 прессину переносчика мочевины – белка UT1, ве2 роятно, после фосфорилирования протеинкиназой А. Скорость изменения проницаемости для воды и мочевины в ответ на АДГ разная, кроме того, АДГ не стимулирует встраивание внутриклеточных ве2 зикул, несущих UT1, в клеточную мембрану [49]. В многочисленных исследованиях продемонстри2 ровано повышение концентрации вазопрессина в «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. ОБЗОР 49 ОГЛЯД «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. ОБЗОР 50 плазме крови при ХСН с систолической дисфункци2 ей левого желудочка (ЛЖ) [50253]. В ранних исследо2 ваниях с количественным определением биологичес2 кой активности вазопрессина продемонстрировано, что у 50% больных с декомпенсированной ХСН смешанной этиологии уровни вазопрессина повы2 шаются [54]. Позднее в исследованиях с примене2 нием радиоиммуноанализа для определения содер2 жания вазопрессина Goldsmith и соавт. [55] проде2 монстрировали существенное повышение средних уровней вазопрессина в плазме крови у пациентов с СН (11,6+5,5 пг/мл) в сравнении с группой здоро2 вых лиц (5,3+2,3 пг/мл). J.L. Rouleau и соавт. [56] проанализировали степень нейрогуморальной ак2 тивации у 519 пациентов реестра SAVE (the Survival and Ventricular Enlargement Study) с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ менее или равна 40%), которым перед рандоми2 зацией в среднем на 122е сутки инфаркта миокарда измеряли уровни нейрогормонов в плазме крови. Продемонстрировано, что наряду с увеличением содержания в плазме крови норадреналина (301±193 против 222±87 пг/мл, p<0,001), активнос2 ти ренина (3,0±3,7 против 1,2+1,2 нг/мл/ч, p<0,001) и предсердного натрийуретического пеп2 тида (75±75 против 21±9 пг/мл, p<0,001), концент2 рация аргинин2вазопрессина в плазме крови также возрастала (1,9±6,9 против 0,7±0,3 пг/мл, p<0,001) в сравнении с сопоставимой по возрасту контроль2 ной группой. Установлено прогностическое значе2 ние плазменных уровней вазопрессина в популя2 ции SAVE. Плазменные уровни вазопрессина через месяц после инфаркта миокарда были независимо связаны с неблагоприятным долговременным сер2 дечно2сосудистым прогнозом, включающим разви2 тие СН, повторного инфаркта миокарда и смерти. В других исследованиях подтверждена дисрегуля2 ция уровней вазопрессина при СН [56]. G. Francis и соавт. [51] в рамках регистра SOLVD (the Studies of Left Ventricular Dysfunction) в исследовании с учас2 тием пациентов с фракцией выброса 35% и менее провели сравнение плазменного уровня вазопрес2 сина в базальных условиях перед рандомизацией у 151 больного с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, 81 пациента с признаками СН и 56 здоровых лиц. Средние значения плазменных уровней вазопрес2 сина значительно увеличивались у больных с бесси2 мптомной дисфункцией ЛЖ в сравнении с группой контроля (p=0,006). Нейроэндокринная активация была наибольшей при наличии симптомов ХСН. В обсервационном исследовании S. Neuhold и соавт. [57] оценили прогностическое значение копептина и провели сравнительный анализ с В2типом натрийуретического пептида и аминоконцевым фрагментом его предшественника (NT2про2 МНУП) у 786 пациентов с ХСН I2IV функцио2 нального класса (ФК) по классификации Нью2Йоркской ассоциации сердца (NYHA). При регрессионном анализе ФК по NYHA оказался са2 мым мощным предиктором 242месячной леталь2 ности. Копептин оказался наиболее мощным пре2 диктором смертности у больных с ХСН II (p<0,0001) и III (p<0,0001) ФК по NYHA. При IV ФК (по NYHA) более информативным в отноше2 нии прогноза оказалось содержание натрия в сыво2 ротке крови, но копептин обладал независимой до2 полнительной информацией. Авторы заключили, что у пациентов с ХСН увеличенные уровни копеп2 тина ухудшают прогноз независимо от выражен2 ности клинических признаков этого синдрома. По прогностической значимости копептин превосхо2 дил такие маркеры риска, как мозговой натрийуре2 тический пептид и аминоконцевой фрагмент его предшественника (NT2про2МНУП). A. Bergmann и соавт. [58] провели сравнение прогностического значения копептина с В2типом мозгового натрийуретического пептида у 137 па2 циентов с декомпенсированной ХСН, наблюдав2 шихся в течение последующих 12 месяцев. Анализ ROC кривых показал, что площади под операторс2 кими характеристическими кривыми (ROC) для прогнозирования однолетней общей летальности были сходными для В2типа МНУП (0,716; 95% ДИ 0,63320,790) и копептина (0,688; 95% ДИ 0,6032 0,764). При многофакторном регрессионном ана2 лизе продемонстрировано, что увеличенные кон2 центрации В2типа МНУП и копептина в плазме крови были самыми сильными предикторами смертности. Авторы заключили, что измерение ко2 пептина по прогностическим свойствам подобно определению МНУП для оценки однолетней ле2 тальности от всех причин при острой декомпенса2 ции СН. Эти данные подтверждают, что у пациентов с СН вазопрессин вносит вклад в гемодинамический от2 вет и, по2видимому, также играет роль в развитии и прогрессии этого синдрома (рис. 3). Повышение концентрации гормона наиболее часто наблюдает2 ся у пациентов, получающих диуретики, что может способствовать развитию гипонатриемии. Следует отметить, что большинство ранее проведенных ис2 следований выполнены до широкого применения ингибиторов АПФ и β2адреноблокаторов. В недав2 нем исследовании плазменные уровни АДГ у паци2 ентов со стабильной ХСН были ниже, чем в более ранних работах [59]. ОГЛЯД ОБЗОР Роль вазопрессина в водном балансе. Основная функция АДГ – регуляция экскреции воды и соли почками [48]. В нормальных физиологических условиях вазопрессин играет важную роль в водном гомеостазе благодаря непрерывному контролю осмоляльности плазмы (рис. 4) [60]. В крови вазопрессин связывается с V22рецептора2 ми, расположенными на главных клетках собира2 тельных трубочек почки (рис. 2) с последующей ак2 тивацией белка связывания гуанинового нуклеоти2 да, который в свою очередь активирует аденилат2 циклазу, увеличивающую внутриклеточный синтез цАМФ [48]. Образованный цАМФ затем активизи2 рует протеинкиназу А, которая стимулирует синтез белка водных каналов аквапорина22 и их переме2 щение к апикальной мембране собирательных трубочек почки [45]. Эти каналы позволяют свобод2 ной воде реабсорбироваться через апикальную мембрану собирательных трубочек, через осмоти2 ческий градиент мозгового вещества почки для по2 следующего возврата во внутрисосудистый крово2 ток [48]. Поэтому секреция АДГ модулирует прони2 цаемость собирательных трубочек, в частности уве2 личивает реабсорбцию свободной воды, и в конеч2 ном счете ведет к уменьшению осмоляльности Рис. 4. Регуляция водного баланса вазопрессином Осморецепторы, расположенные в переднелатеральной части гипоталамуса, обнаруживают уменьшение осмоляльности в крови и таким образом стимулируют образование вазопрессина. Барорецепторы, находящиеся в левом предсердии, каротидном синусе и дуге аорты выявляют снижение объема артериального русла и стимулируют магноцеллюлярные (МЦН) и парвоцеллюлярные нейроны (ПЦН) с образованием вазопрессина. V1a&рецепторы, находящиеся на гладкомышечных клетках сосудов, определяют увеличение уровней вазопрессина и вызывают вазоконстрикцию. Вазопрессин также стимулирует V2&рецепторы, расположенные в собирательных трубочках почек, которые вызывают реабсорбцию свободной воды. плазмы. Кроме того, активация V22рецепторов вы2 зывает как быстрое, так и отсроченное увеличение реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей части петли Генле. Это в свою очередь усиливает ра2 боту поворотно2противоточной системы, еще боль2 ше увеличивает осмоляльность и повышает реабсо2 рбцию воды. Предполагается, что это связано с на2 растанием уровня цАМФ, активацией протеинки2 назы А, что приводит к быстрому ускорению синте2 за переносчика Na+2К+22Cl2 [8]. У пациентов с СН и соответствующими измене2 ниями центральной гемодинамики регуляция вазопрессина не может быть объяснена только осморегуляцией, поскольку у них продемонстриро2 вано несоответствие между содержанием вазопрес2 сина в крови и значительным снижением осмо2 ляльности плазмы [61]. Несмотря на уменьшение плазменной осмоляльности у пациентов с СН, от2 мечено увеличение плазменной концентрации ва2 зопрессина наряду с гипонатриемией. Это увеличе2 ние секреции вазопрессина можно частично объяс2 нить механорецепторами (т.е. барорецепторами), «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. Рис. 3. Вазопрессин может ухудшать течение СН, неблагоприятно влияя на ремоделирование левого желудочка, увеличивая клинические признаки застоя и способствуя развитию гипонатриемии Эффекты V1a&рецепторов следующие: артериальная вазоконстрикция, увеличение посленагрузки и неблагоприятное влияние на структуру и функцию левого желудочка. Также возможно прямое влияние V1a&рецепторов на миокард. Эффекты V2 могут приводить к увеличению застоя по большому кругу кровообращения, оказывая неблагоприятное влияние на структуру и функцию миокарда через увеличение преднагрузки. Эффекты V2 также приводят к гипонатриемии. 51 ОГЛЯД «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. ОБЗОР 52 которые стимулируются вторично в ответ на значи2 тельное снижение артериального давления не менее чем на 10% [60]. Таким образом, у больных с СН наблюдается тенденция к увеличению общей секре2 ции вазопрессина даже при сниженной осмоляль2 ности плазмы в сравнении со здоровыми лицами. Повышенные плазменные концентрации вазопрес2 сина, наблюдаемые у больных с СН, которые явля2 ются результатом активации осморецепторов и ба2 рорецепторов, направлены на замедление экскре2 ции свободной воды [62]. Механизм этих измене2 ний обусловлен стимуляцией V22рецепторов почек и увеличением экспрессии белка водных каналов аквапорина22, встраивающегося в клеточные мемб2 раны главных клеток собирательных трубочек поч2 ки, способствуя абсорбции свободной воды и по2 следующему снижению уровней натрия в крови. При СН увеличение плазменной концентрации ва2 зопрессина ассоциируется с уменьшением экскре2 ции свободной от электролитов воды [47, 48]. Так, у крыс с увеличенным конечным диастолическим давлением ЛЖ и сниженной концентрацией натрия в крови значительно увеличивалась экспрессия мРНК и белка аквапорина22 в сравнении с крысами с компенсированной СН [63]. Увеличенное число водных каналов аквапорина22 в собирательных тру2 бочках почек, очевидно, способствует задержке свободной воды и развитию гипонатриемии [48]. Постоянная стимуляция вазопрессина, ведущая к чрезмерной задержке свободной воды, несмотря на гипоосмоляльность плазмы, способствует увеличе2 нию задержки жидкости (отечного синдрома). Однако прямое влияние вазопрессина на исходы при СН изучено недостаточно. В эксперименте продемонстрировано, что селективный антагонист V22рецепторов вазопрессина вызывает значитель2 ный акварезис [64]. У больных с СН антагонист V22рецепторов вызывал дозозависимое увеличение экскреции свободной от электролитов воды и уве2 личение концентрации натрия в плазме и плазмен2 ной осмоляльности [65, 66]. В исследовании P. Martin и соавт. [67] установили снижение уровней белка аквапорина22 в моче, таким образом подтвер2 див, что акварезис был связан со снижением экспрессии аквапорина22 на уровне собирательных трубочек почки. Кроме того, отмечено, что антаго2 низм вазопрессина на уровне V22рецепторов после2 довательно связан с коррекцией уровня натрия в крови у пациентов с гипонатриемией вследствие различных причин [68271]. Регуляция сосудистого тонуса. Кроме почечных эффектов, осуществляемых через V22рецепторы ва2 зопрессина в ответ на изменение осмоляльности плазмы, вазопрессин также участвует в регуляции сосудистого тонуса через Vla2рецепторы, располо2 женные на гладкомышечных клетках сосудов. С од2 ной стороны, стимуляция секреции вазопрессина происходит в ответ на обнаружение барорецептора2 ми легочной артерии (барорецепторы системы низ2 кого давления) снижения давления, в частности при дегидратации, выраженной артериальной ги2 потонии или шоке [72]. С другой – обнаруживаемое увеличение давления барорецепторами аорты и сонных артерий (барорецепторы системы высокого давления) приводит к снижению образования и секреции вазопрессина. В ответ на незначительное уменьшение артериального, венозного и внутри2 сердечного давления стимуляция Vla2рецепторов вазопрессина приводит к выраженной артериаль2 ной вазоконстрикции и увеличению общего пери2 ферического сосудистого сопротивления. В иссле2 довании in vitro продемонстрирована выраженная вазоконстрикторная активность вазопрессина, опосредуемая Vla2рецепторами. Предполагается также непрямое действие через V12рецепторы глад2 комышечных клеток сосудов, локально ингибиру2 ющих образование оксида азота (NO) [73]. В физи2 ологических условиях вазоконстрикторное действие менее выражено в мезентериальных, ко2 ронарных и мозговых сосудистых бассейнах [74276]. В очень низких концентрациях вазопрессин вызы2 вает вазодилатацию в некоторых сосудистых регио2 нах [15]. Установлено, что вазопрессин вызывает вазодилатацию легочной артерии как в физиологи2 ческих условиях, так и при гипоксии [77279]. Меха2 низм вазодилатации может быть объяснен образо2 ванием оксида азота (NO) на уровне эндотелиаль2 ных клеток [46, 80]. Следует отметить, что вазо2 прессин потенцирует контрактильный эффект дру2 гих вазопрессорных агентов [81]. У здоровых лиц, тем не менее, физиологическое увеличение секре2 ции вазопрессина обычно не приводит к сущест2 венному увеличению артериального давления, так как вазопрессин также потенцирует барорефлексы в ответ на увеличение общего периферического со2 судистого сопротивления [72]. Активация барореф2 лексов, опосредуемая стимуляцией V22рецепторов, ведет к снижению частоты сердечных сокращений и сердечного выброса и способствует поддержанию постоянства артериального давления [82, 83]. Поэтому у здоровых лиц секреция вазопрессина увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление без увеличения артериального дав2 ления через стимуляцию как Vla2, так и V22рецепто2 ров [82]. Изменение артериального давления про2 исходит лишь в том случае, когда достигаются ОГЛЯД ОБЗОР Влияние вазопрессина на контрактильность мио карда. Экспериментально установлено, что концен2 трация вазопрессина в плазме крови ассоциируется как с положительным, так и отрицательным инотропным эффектом на сердце. Так, у здоровых анестезированных собак при концентрации вазо2 прессина, превышающей физиологические значе2 ния, отмечено существенное снижение контрак2 тильности миокарда и коронарного кровотока [83]. Продемонстрировано снижение контрактильной функции при увеличении коронарной ишемии вто2 рично к существенной, опосредованной Vla2рецеп2 торами, коронарной вазоконстрикции, индуциро2 ванной инфузией вазопрессина. Однако в экспери2 менте у крыс при скорости инфузии вазопрессина, соответствующей физиологическим значениям (502100 пг/мл), и поддержании коронарной перфу2 зии продемонстрирован положительный инотроп2 ный ответ [79]. Снижение сократимости миокарда наблюдалось только при инфузии доз, превышаю2 щих физиологические концентрации вазопрессина (4002500 пг/мл) [79]. В экспериментах на сердце морских свинок продемонстрировано снижение силы сокращений при введении больших концент2 раций вазопрессина; однако это снижение было кратковременным с пиком эффекта на 122 мин [85]. Предполагается, что эффекты вазопрессина на со2 кратимость миокарда ассоциируются с Vla2рецепто2 рами, поскольку установлено, что селективные ин2 гибиторы Vla2рецепторов прямо снижают сократи2 мость миокарда, связанную с инфузией вазопресси2 на в высоких дозах [85, 79]. Показано, что эффекты вазопрессина на сократимость миокарда наблюда2 лись только при введении вазопрессина в концент2 рациях, значительно превышающих физиологичес2 кие. Поэтому у здоровых лиц незначительное тран2 зиторное увеличение сократимости миокарда мо2 жет наблюдаться в ситуациях, когда концентрации вазопрессина возрастают в пределах нормальных физиологических значений, с уменьшением сокра2 тимости только при достижении концентраций, превышающих физиологические. Влияние вазопрессина на кардиомиоциты. Имеют2 ся данные, подтверждающие, что вазопрессин мо2 жет вызвать структурные изменения миокарда [87, 88]. В соответствии с экспериментальными данны2 ми в культуре клеток миокарда новорожденных крыс предполагается, что вазопрессин стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов, увеличивая синтез белка и клеточного роста, не влияя на клеточное де2 ление кардиомиоцитов [88, 89]. Существенное уве2 личение синтеза белка также продемонстрировано в интактном миокарде на моделях животных [87, 90]. «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. концентрации вазопрессина, превышающие физи2 ологические, и Vla2активированное увеличение об2 щего периферического сосудистого сопротивления превышает V22активированное потенцирование ба2 рорефлексов [82]. У пациентов с СН продемонстрированы суще2 ственные нарушения гемодинамики даже при не2 значительном увеличении концентрации вазо2 прессина в крови [52, 72]. Так, внутривенная ин2 фузия вазопрессина пациентам с СН значительно увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление и давление заклинивания в легоч2 ных капиллярах, тогда как сердечный выброс и ударный объем уменьшаются дозозависимым спо2 собом [52]. Изменения параметров центральной гемодинамики наблюдались при концентрации вазопрессина в плазме крови 99263 пг/мл, в то время как его концентрация в исходных условиях составляла 6,5 пг/мл [52]. Следует отметить, что отмеченные изменения гемодинамики происхо2 дили при отсутствии существенных изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений за исключением наиболее высоких концентраций вазопрессина [52]. Предполагает2 ся, что вазопрессин оказывает влияние на показа2 тели гемодинамики прямым и косвенным спосо2 бами. При стимуляции барорецепторов, вазопрес2 син косвенно увеличивает объем циркулирующей крови посредством задержки воды через актива2 цию V22рецепторов (рис. 3). Увеличение венозно2 го объема крови может впоследствии увеличить преднагрузку и привести к увеличению давления заклинивания в легочных капиллярах и давления наполнения ЛЖ. Вторичное увеличение послена2 грузки через стимуляцию Vla2рецепторов (рис. 3) и последующая артериальная вазоконстрикция так2 же вносят вклад в изменения гемодинамики, свя2 занные с АДГ [72]. Предполагается, что сущест2 венное увеличение общего периферического со2 судистого сопротивления при увеличенных кон2 центрациях вазопрессина, наблюдаемых у боль2 ных с СН, по2видимому, способствуют снижению сердечного выброса [55]. Кроме того, данные, подтверждающие участие вазопрессина в небла2 гоприятных изменениях гемодинамики при СН, получены в исследованиях с применением селек2 тивных антагонистов V1a2рецептороов вазопрес2 сина. Продемонстрировано существенное улуч2 шение общего периферического сосудистого со2 противления и сердечного выброса у пациентов после введения антагониста вазопрессина, но только в случае, если уровни вазопрессина в плаз2 ме были повышены [84]. 53 ОГЛЯД «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. ОБЗОР 54 В исследовании установлено развитие гипертрофии миокарда при стимуляции Vla2рецепторов в изоли2 рованном перфузируемом сердце крыс, подтверж2 дая, что результаты, полученные в эксперименте с неонатальными кардиомиоцитами, определяются также в клетках взрослых [90]. Кроме того, актива2 ция V1а2рецепторов была существенно связана с ги2 пертрофией ЛЖ и отложением коллагена у спон2 танно гипертензивных крыс [87]. Эти процессы прежде всего Vla2опосредованы, поскольку стиму2 ляция гипертрофии и отложение коллагена сущест2 венно уменьшались специфическими антагониста2 ми Vla2рецепторов [87, 89]. Механизм, ведущий к развитию гипертрофии, очевидно, не зависит от цАМФ2зависимого пути перегрузки давлением, которая развивается вторич2 но к стимуляции V22рецепторов, но скорее является следствием увеличения внутриклеточных концент2 раций Ca2+ и активности протеинкиназы C [88, 89]. Продемонстрировано, что антагонизм V1a2рецепто2 ров миокарда приводит к увеличению концентра2 ции внутриклеточного кальция, вызывающего ак2 тивацию митоген2активированной протеинкиназы и протеинкиназы C. Предполагается, что протеин2 киназы являются важным звеном в опосредовании роста клеток гипертрофированного миокарда [90292]. Многочисленные исследования указывают на протеинкиназу C как внутриклеточный медиа2 тор гипертрофического роста через вторичную активацию генов раннего или немедленного ответа [89, 93]. Протоонкогены c2fos и c2jun занимают центральное место в этом процессе и, по всей веро2 ятности, ответственны за транскрипцию протеи2 нов, играющих ключевую роль в гипертрофии мио2 карда [89]. Показано, что вазопрессин увеличивает экспрессию мРНК c2fos в культуре кардиомиоцитов новорожденных крыс [89]. При этом ингибирова2 ние вазопрессина веществом, действующим как на V1a2, так V22рецепторы, подавляло активность ми2 тоген2активизированной протеинкиназы в кардио2 миоцитах крыс [90292]. В целом роль активации ва2 зопрессина при ремоделировании сердца остается недостаточно изученной и требует дальнейших ис2 следований. Имеющиеся данные подтверждают, что стимуляция Vla2рецепторов может вызывать гипертрофию миокарда при определенных услови2 ях; однако это остается подтвердить у больных с СН. Другие эффекты вазопрессина. Вазопрессин, акти2 вируя V22рецепторы, вызывает увеличение плаз2 менных уровней фактора VIII и фактора фон Вил2 лебранда [94]. В высоких дозах АДГ приводит к со2 кращению гладкомышечных клеток матки (через рецепторы окситоцина) и желудочно2кишечного тракта (через V12рецепторы). В дозах, превышаю2 щих физиологические, вазопрессин вызывает агре2 гацию тромбоцитов посредством стимуляции V12рецепторов тромбоцитов [95, 96]. Стимуляция V12рецепторов гепатоцитов усиливает гликогенолиз [46]. Насколько эти эффекты значимы для организ2 ма, окончательно не изучено. Взаимодействие с другими нейрогормонами. Водный гомеостаз и сосудистое сопротивление при СН в значительной степени определяются вза2 имодействием нейрогуморальных систем, в част2 ности симпатико2адреналовой и ренин2ангиотен2 зин2альдостероновой систем, вазопрессина и эн2 дотелина21. Продемонстрировано увеличение концентрации норадреналина и вазопрессина в плазме крови у больных с бессимптомной дисфунк2 цией ЛЖ, а также у пациентов с симптоматичес2 кой ХСН [51]. Уменьшение артериального давле2 ния стимулирует барорецепторную активацию симпатико2адреналовой системы, что ведет к сек2 реции норадреналина. Такое увеличение концент2 рации норадреналина ведет к быстрому повыше2 нию сократимости миокарда и способствует пери2 ферической и почечной вазоконстрикции. При этом постоянная гиперактивация симпатико2 адреналовой системы способствует гипертрофии и структурным изменениям миокарда [1]. Последу2 ющая активация ренин2ангиотензин2альдостеро2 новой системы стимулирует секрецию альдостеро2 на и ангиотензина II, что ведет к быстрому увели2 чению задержки натрия и воды, а постоянная сти2 муляция этой системы способствует гипертрофии миокарда и ремоделированию сердца [81]. Синтез АДГ активируется как симпатико2адреналовой, так и ренин2ангиотензин2альдостероновой систе2 мами [1]. Симпатико2адреналовая система приво2 дит к стимуляции барорефлексов, приводящих к синтезу и секреции вазопрессина [1]. В экспери2 менте продемонстрировано, что внутримозговая инъекция ангиотензина II крысам приводила к су2 щественному увеличению концентрации вазо2 прессина в плазме крови [97]. Эндотелин21, другой мощный вазоконстрикторный нейрогормон, так2 же стимулирует секрецию вазопрессина [98]. Его вазоконстрикторные свойства не изменяли пока2 затели гемодинамики у больных с СН, однако величина ангиотензина II и норадреналина ока2 зывала существенное влияние на эти параметры [50]. Даже при низких физиологических концент2 рациях (<5 пг/мл) АДГ значительно потенцирует гемодинамические и почечные эффекты и ангио2 тензина II, и норадреналина. Установлено, что гемодинамические эффекты вазопрессина и его ОГЛЯД ОБЗОР Литература 1. Schrier R.W., Abraham W.T. Hormones and hemodynamics in heart failure // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 5772585. 2. Oliver H., Shafer E. On the physiological action of extracts of the pituitary body and certain other glandular organs // J. Physiol. (Lond). – 1895. – Vol. 18. – P. 2772279. 3. Laszlo F.A., Laszlo F., De Wield D. Pharmacology and clinical perspectives of vasopressin antagonists // Pharmacol Rev. – 1991. – Vol. 43. – P. 732108. 4. Du Vigneaud V., Gash D., Katsoyannis P.G. A synthetic preparation possessing biological properties associated with arginine vasopressin // J. Am. Chem. Soc. – 1954. – Vol. 76. – P. 475124752. 5. Dunser M.W., Lindner K.H., Wenzel V. A. century of arginine vasopressin research leading to new therapeutic strategies // Anesthesiology. – 2006. – Vol. 105. – P. 4442445. 6. Argenziano M., Chen J.M., Cullinane S. et al. Arginine vasopressin in the man2 agement of vasodilatory hypotension after cardiac transplantation. J Heart Transplant. 1999. – Vol. 18. – P. 8142817. 7. Chen J.M., Cullinane S., Spanier T.B. et al. Vasopressin deficiency and pressor hypersensitivity in hemodynamically unstable organ donors // Circulation. – 1999. – Suppl. – P. II2442II246. 8. Finley J.J., Konstam M.A., Udelson J.E. Arginine Vasopressin Antagonists for the Treatment of Heart Failure and Hyponatremia // Circulation. – 2008. – Vol. 118. – P. 4102421. 9. Gold J., Cullinane S., Chen J. et al. Vasopressin in the treatment of milrinone induced hypotension in severe heart failure // Am. J. Cardiol. – 2000. – Vol. 85. – P. 5062508. 10. Holmes C.L., Patel B.M., Russell J.A. Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock // Chest. – 2001. – Vol. 120. – P. 9892999. 11. Krismer A.C., Wenzel V., Mayr V.D. et al. Arginine vasopressin during car2 diopulmonary resuscitation and vasodilatory shock: current experience and future perspectives // Curr. Opin. Crit. Care. – 2001. – Vol. 7. – P. 1572169. 12. Landry D.W., Levin H.R., Gallant E.M. et al. Vasopressin deficiency con2 tributes to the vasodilation of septic shock // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 112221125. 13. Malay M.B., Ashton R.C., Landry D.W., Townsend R.N. Low dose of vaso2 pressin in the treatment of vasodilatory septic shock // J. Trauma. – 1999. – Vol. 47. – P. 6992703. 14. Morales D.L., Gregg D., Helman D.N. et al. Arginine vasopressin in the treat2 ment of 50 patients with post cardiotomy vasodilatory shock // Ann. Thorac. Surg. – 2000. – Vol. 69. – P. 1022106. 15. Okamura T., Toda M., Ayajiki K., Toda N. Receptor subtypes involved in relax2 ation and contraction by arginine vasopressin in canine isolated short posterior ciliary arteries // J. Vasc. Res. – 1997. – Vol. 34. – P. 4642472. 16. Goldsmith S.R. The role of vasopressin in congestive heart failure // Cleve Clin J Med. 2006 Sep; 73 Suppl 3: S19223. 17. Paillard M., Froissard M., Blanchard A. et al. Extracellular water and osnolar2 ity [in French] // Encycl. Mйd. Chir. (Elsevier, Paris) Endocrinologie2 Nutrition. – 1995. – Vol. 352. – P. 11. 18. Bankir L. Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interac2 tion between V1a and V2 receptor2mediated effects // Cardiovasc Res. – 2001. – Vol. 51. – P. 3722390. 19. de Bree F.M., Burbach J.P. Structure2function relationships of the vasopressin prohormone domains // Cell. Mol. Neurobiol. – 1998. – Vol. 18 – P. 1732191. 20. Land H., Schьtz G., Schmale H., Richter D. Nucleotide sequence of cloned cDNA encoding bovine arginine vasopressin2neurophysin II precursor // Nature. – 1982. – Vol. 295. – P. 2992303. 21. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Assay for the Measurement of Copeptin, a Stable Peptide Derived from the Precursor of Vasopressin //Clinical Chemistry. 2006. – Vol. 52. – P. 1122119. 22. Gines P., Abraham W.T., Schrier R.W. Vasopressin in pathophysiological states // Semin. Nephrol. – 1994. – Vol. 14. – P. 3842397. 23. Robertson G.L. Antidiuretic hormone. Normal and disordered function // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. – 2001. – Vol. 30. – P. 6712694. 24. Barat C., Simpson L., Breslow E. Properties of human vasopressin precursor constructs: inefficient monomer folding in the absence of copeptin as a potential contributor to diabetes insipidus // Biochemistry 2004. – Vol. 43. – P. 819128203. 25. Nicolet2Barousse L., Sharshar T., Paillard M. et al. Vasopressin: a hormone with multiple functions [in French] // Mйd. Thйr. Endocrinol. – 2001. – Vol. 7. – P. 7572764. 26. Hupf H., Grimm D., Riegger G.A., Schunkert H. Evidence for a vasopressin system in the rat heart // Circ.Res. – 1999. – Vol. 84(3): 365270. 27. Guillon G., Derick S., Pena A. et al. The discovery of novel vasopressin V1b receptor ligands for pharmacological, functional and structural investigations // Neuroendocrinol. – 2004. – Vol. 16(4). – P. 356261. «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. влияние на ремоделирование сердца увеличивают2 ся при ингибировании симпатико2адреналовой и ренин2ангиотензин2альдостероновой систем [72, 99], подтверждая потенциальное влияние увели2 ченных концентраций вазопрессина у больных с СН, получающих лечение β2блокаторами и инги2 биторами АПФ. Clair и соавт. [99] продемонстрировали важный аддитивный эффект активации Vla2рецепторов ва2 зопрессина и AT12рецепторов ангиотензина II на маркеры ремоделирования сердца у свиней с ХСН, индуцированной электрокардиостимуляцией. Уста2 новлено, что только двойная блокада Vla2рецепто2 ров вазопрессина и AT12рецепторов ангиотензина II с помощью SR49069 (селективный антагонист Vla2рецепторов вазопрессина) и ирбесартана (анта2 гонист AT12рецепторов ангиотензина II), соответ2 ственно, приводила к улучшению контрактильнос2 ти ЛЖ, подтверждая важную и аддитивную роль обеих нейрогуморальных систем в ремоделирова2 нии сердца у больных с систолической дисфункци2 ей ЛЖ. Таким образом, АДГ является пептидным гор2 моном нейрогипофиза, секретируемым задней до2 лей гипофиза прежде всего для поддержания плаз2 менной осмоляльности через регуляцию свобод2 ной воды почками. Вазопрессин также принимает участие в поддержании сосудистого тонуса посред2 ством влияния на гладкомышечные клетки сосу2 дов. Для поддержания физиологического равно2 весия, АДГ быстро и транзиторно активируется в ответ на увеличение плазменной осмоляльности и уменьшение внутрисосудистого давления. При ХСН синтез и секреция АДГ существенно увели2 чиваются, о чем свидетельствует повышенная концентрация вазопрессина в плазме крови у этих пациентов. Предполагается, что у больных с СН секреция АДГ не связана с осмотическим балан2 сом, поскольку концентрация вазопрессина в плазме крови остается повышенной, несмотря на снижение плазменной осмоляльности и плазмен2 ной концентрации натрия. Патофизиологическая роль V12рецепторов при СН остается недостаточ2 но изученной. Длительная активация V22рецепто2 ров в собирательных трубочках почек, вероятнее всего, способствует снижению клиренса свобод2 ной воды, часто наблюдаемого у этих пациентов. Чрезмерная реабсорбция свободной воды незави2 симо от натрия может вносить вклад в развитие длительной перегрузки объемом, дальнейшей ги2 понатриемии и симптомам задержки жидкости, которые в свою очередь связаны с неблагоприят2 ным прогнозом. 55 ОГЛЯД «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. ОБЗОР 56 28. Konstam M.A., Gheorghiade M., Burnett J.C. et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – P. 131921331. 29. Czaczkes J.W. Physiologic studies of antidiuretic hormone by its direct meas2 urement in human plasma // J. Clin. Invest. – 1964. – Vol. 43 – P. 162521640. 30. Preibisz J.J., Sealey J.E., Laragh J.H. et al. Plasma and platelet vasopressin in essential hypertension and congestive heart failure // Hypertension . – 1983. – Vol. 5. – P. I1292I138. 31. Kluge M., Riedl S., Erhart2Hofmann B. et al. Improved extraction procedure and RIA for determination of arginine82vasopressin in plasma: role of premea2 surement sample treatment and reference values in children // Clin Chem. – 1999. – Vol. 45. – P. 982103. 32. Struck J., Morgenthaler N.G., Bergmann A. Copeptin, a stable peptide derived from the vasopressin precursor, is elevated in serum of sepsis patients // Peptides. – 2005. – Vol. 26. – P. 250022504. 33. Mitchell S.L.M., Hunter J.M. Vasopressin and its antagonists: what are their roles in acute medical care? // British Journal of Anaesthesia. – 2007. – Vol. 99 (2). – P. 1542158. 34. Mutlu G.M., Factor P. Role of vasopressin in the management of septic shock // Intensive Care Med. – 2004. – Vol. 30. – P. 127621291. 35. Sklar A.H., Schrier R.W. Central nervous system mediators of vasopressin release // Physiol. Rev. 1983. – Vol. 63. – P. 124321280. 36. Leng G., Brown C.H., Russell J.A. Physiological pathways regulating the activ2 ity of magnocellular neurosecretory cells // Prog Neurobiol. – 1999. – Vol. 57. – P. 6252655. 37. Day T.A., Randle J.C., Renaud L.P. Opposing ?2 and ?2adrenergic mechanisms mediate dose2dependent actions of norepinephrine on supraoptic vasopressin neurones in vivo // Brain Res. 1985. – Vol. 358 – P. 1712179. 38. Carmichael MC, Kumar R. Molecular biology of vasopressin receptors // Semin Nephrol. 1994. – Vol. 14. – P. 3412348. 39. Jard S. Mechanisms of action of vasopressin and vasopressin antagonists // Kidney Int. Suppl. 1988. – Vol. 26. – P. S382S42. 40. Jackson E.K. Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: Goodman L.S., Gilman A., Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L., eds. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw2Hill; 2006: 2021 41. Hasan K.N., Shoji M., Sugimoto K. et al. Association of novel promoter single nucleotide polymorphisms in vasopressin V1a receptor gene with essential hypertension in nonobese Japanese // J. Hum. Hypertens. – 2007. – Vol. 21(10). – P. 8252827. 42. Hereсъ C.B., Morel G.R., Bellini M.J. et al. The neuroendocrine system as a model to evaluate experimental gene therapy // Curr. Gene Ther. – 2006. – Vol. 6(1). – P. 1252129. 43. Lolait Lolait S.J., Stewart L.Q., Jessop D.S. et al. The hypothalamic2pituitary2 adrenal axis response to stress in mice lacking functional vasopressin V1b recep2 tors // Endocrinology. 22007. – Vol. 148(2). – P. 8492856. 44. Wu S., Birnbaumer M., Guan Z. Phosphorylation analysis of G protein2cou2 pled receptor by mass spectrometry: identification of a phosphorylation site in V2 vasopressin receptor. // Anal. Chem. 2008. – Vol. 80(15). – P. 603426037. 45. Penit J., Faure M., Jard S.. Vasopressin and angiotensin II receptors in rat aortic smooth muscle cells in culture // Am. J. Physiol. – 1983. – Vol. 244. – P. E722E82. 46. Thibonnier M. Vasopressin receptor antagonists in heart failure // Curr. Opin. Pharmacol. – 2003. – Vol. 3. – P. 6832687. 47. Kalra P.R., Anker S.D., Coats A.J. Water and sodium regulation in chronic heart failure: the role of natriuretic peptides and vasopressin // Cardiovasc Res. – 2001. – Vol. 51. – P. 4952509. 48. Nielsen S., Kwon T.H., Christensen B.M. et al. Physiology and patho physiol2 ogy of renal aquaporins // J. Am. Soc. Nephrol. – 1999. – Vol. 10. – P. 6472663. 49. Costello2Boerrigter L.C., Smith W.B., Boerrigter G. et al. Vasopressin222recep2 tor antagonism augments water excretion without changes in renal hemodynam2 ics or sodium and potassium excretion in human heart failure // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. – 2006. – Vol. 290 – P. F2732F278. 50. Creager M.A., Faxon D.P., Cutler S.S. et al. Contribution of vasopres sin to vasoconstriction in patients with congestive heart failure: comparison with tfie renin angiotensin system and the sympathetic nervous system // J. Am. Coll. Cardiol. – 1986. – Vol. 7. – P. 7582765. 51. Francis G.S., Benedict C., Johnstone D.E. et al. Comparison of neu roen2 docrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and ithout congestive heart failure: a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) // Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 172421729. 52. Goldsmith S.R., Francis G.S., Cowley A.W. et al. Hemodynamic effects of infused arginine vasopressin in congestive heart failure // J. Am. Coll.Cardiol. – 1986. – Vol. 8. – P. 7792783. 53. Riegger G.A.J., Liebau G., Kochsiek K. Antidiuretic hormone in congestive heart failure //Am. J. Med. – 1982. – Vol. 72. – P. 49252. 54. Yamane Y. Plasma ADH level in patients with chronic congestive heart failure // Japan. Circ. J. – 1968. – Vol. 32. – P. 7452759. 55. Goldsmith S.R. Vasopressina therapeutic target in congestive heart failure? // J. Card. Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 3472356. 56. Rouleau J.L., Packer M., Moye L. et al. Prognostic value of neurohumoral acti2 vation in patients with an acute myocardial infarctioneffect of captopril // J. Am. Coll. Cardiol. – 1994. – Vol. 24. – P. 5832591. 57. Neuhold S., Huelsmann V., Strunk G. et al. Comparison of Copeptin, B2Type Natriuretic Peptide, and Amino2Terminal Pro2B2Type Natriuretic Peptide in Patients With Chronic Heart Failure. Prediction of Death at Different Stages of the Disease // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52. – P. 2662272. 58. Gegenhuber A., Struck J., Dieplinger B. et al. Comparative evaluation of B2 type natriuretic peptide, mid2regional pro2A2type natriuretic peptide, mid2 regional pro2adrenomedullin, and Copeptin to predict 12year mortality in patients with acute destabilized heart failure // J. Card. Fail. – 2007. – Vol. 13 (1). – P. 42249. 59. Udelson J.E., Smith W.B., Hendrix G.H. et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V1A and V2 vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 241722423. 60. Guyton A.C. The kidneys and body fluids. In: Guyton A.C., Hall J.E., editors. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: WB Soun ders Company; 1996. – P. 3082372. 61. Goldsmith S.R., Gheorghiade M. Vasopressin antagonism in heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 46. – P. 178521791. 62. Szatalowicz V.L., Arnold P.E., Chaimovitz C. et al. Radioimmunoassay of plas2 ma arginine vasopressin in hyponatremic patients with congestive heart failure // N. Engl. J. Med. – 1981. – Vol. 305. – P. 2632266. 63. Xu D.L., Martin P.Y., Ohara M. et al. Upregulation of aquaporin22 water chan2 nel expression in chronic heart failure rat // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. – P. 150021505. 64. Chan P.S., Coupet J., Park H.C. et al. VPA2985, a nonpeptide orally active and selective vasopressin V2 receptor antagonist. In: Zingg HH, Bourque CW, Bichet DG, eds. Vasopressin and Oxytocin: Molecular, Cellular, and Clinical Advances. New York, NY: Plenum; 1998; 449: 4392443. Advances in Experimental Medicine and Biology series. 65. Abraham W.T., Shamshirsaz A.A., McFann K. et al. Aquaretic effect of lixivap2 tan, an oral, non2peptide, selective V2 receptor vasopressin antagonist, in New York Heart Association functional class II and III chronic heart failure patients // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 47. – P. 161521621. 66. Udelson J.E., McGrew F.A., Flores E.et al. Multicenter, randomized, double2 blind, placebo2controlled study on the effect of oral tolvaptan on left ventricular dilation and function in patients with heart failure and systolic dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49. – P. 215122159. 67. Martin P.Y., Abraham W.T., Lieming X. et al. Selective V22receptor vasopressin antagonism decreases urinary aquaporin22 excretion in patients with chronic heart failure // J. Am. Soc. Nephrol. – 1999. – Vol. 10. – P. 216522170. 68. Gheorghiade M., Gattis W.A., O'Connor C.M. et al. Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF) Investigators. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – P. 196321971. 69. Schrier R.W. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vaso2 pressin and aldosterone // Am. J. Med. – 2006. – Vol.119. – P. S472S53. 70. Wong F., Blei A.T., Blendis L.M., Thuluvath P.J. A vasopressin receptor antag2 onist (VPA2985) improves serum sodium concentration in patients with hypona2 tremia: a multicenter, randomized, placebo2controlled trial // Hepatology. 2003. – Vol. 37. – P. 1822191. 71. Zeltser D., Rosansky S., van Rensburg H. et al. for the Conivaptan Study Group. Assessment of the efficacy and safety of intravenous conivaptan in euv2 olemic and hypervolemic hyponatremia // Am. J. Nephrol. – 2007. – Vol. 27. – P. 4472457. 72. Goldsmith S.R. Vasopressin as vasopressor // Am. J. Med. – 1987. – Vol. 82. – P. 121321219. 73. Kusano E., Tian S., Umino T. et al. Arginine vasopressin inhibits interleukin21 beta2stimulated nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate production via the OXT receptor in cultured rat vascular smooth muscle cells // J Hypertens. – 1997. – Vol. 15. – P. 6272632. 74. Altura B.M. Dose2response relationships for arginine vasopressin and synthetic analogs on three types of rat blood vessels: possible evidence for regional differ2 ences in vasopressin receptor sites within a mammal // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1975. – Vol. 193. – P. 4132423. ОГЛЯД ОБЗОР «Серцева недостатність», № 3, 2010 р. 75. Kerr J.C.; Jain K.M.; Swan K.G.; Rocko J.M. Effects of vasopressin on cardiac output and its distribution in the subhuman primate. J Vasc Surg. 1985. – Vol. 2. – P. 4432449. 76. Liard J.F., Deriaz O., Schelling P., Thibonnier M. Cardiac output distribution during vasopressin infusion or dehydration in conscious dogs // Am. J. Physiol. – 1982. – Vol.243. – P. H6632H669. 77. Eichinger M.R., Walker B.R. Enhanced pulmonary arterial dilation to arginine vasopressin in chronically hypoxic rats //Am. J. Physiol. – 1994. – Vol. 267. – P. H24132H2419. 78. Jin H.K., Chen Y.F., Yang R.H. et al. Vasopressin lowers pulmonary artery pres2 sure in hypoxic rats by releasing atrial natriuretic peptide // Am. J. Med. Sci. – 1989. – Vol. 298. – P. 2272236. 79. Walker B.R. Haynes J., Wang H.L., Voelkel N.F. Vasopressin2induced pul2 monary vasodilation in rats // Am. J. Physiol. – 1989. – Vol. 257. – P. H4152 H422. 80. Okamura T., Ayajiki K., Fujioka H., Toda N. Mechanisms underlying arginine vasopressin2induced relaxation in monkey isolated coronary arteries // J. Hypertens. – 1999. – Vol. 17. 2P. 6732678. 81. Karmazyn M., Manku M.S., Horrobin D. Changes of vascularreactivity induced by low vasopressin concentrations: interactions with cortisol and lithi2 um and possible involvement of prostaglandins // Endocrinology. – 1978. – Vol. 102. – P. 123021236. 82. Ebert T.J., Cowley A.W., Skelton M. Vasopressin reduces cardiac function and augments cardiopulmonary baroreflex resistance increases in man // J. Clin. Invest. – 1986. – Vol. 77. – P. 113621142. 83. Sampey D.B., Burrell L.M., Widdop R.E. Vasopressin V2 receptor en hances gain of baroreflex in conscious spontaneously hypertensive rats // Am. J. Physiol. – 1999. – Vol. 276. – P. R8722R879. 84. Kramer B.K., Schweda F., Riegger G.A. Diuretic treatment and diuretic resist2 ance in heart failure // Am J Med. 1999. – Vol. 106. – P. 90296. 85. Fujisawa S., Ilijima T. On the inotropic actions of arginine vasopressin in ven2 triculai muscle of the guinea pig heart // Jpn. J. Phar macol. – 1999. – Vol. 81. – P. 3092312. 87. Bird E., Sasseville V., Dorso C. et al. Significant reduction in car diac fibrosis and hypertrophy in spontaneously hypertensive rats (SHR) treated with a V1a receptor antagonist [abstract] // Circulation. – 2001. – Vol. 104 (2 Suppl). – P. 186 88. Tahara A., Tomura Y., Wada K. et al. Effect of YM087, a potent nonpeptide vasopressin antagonist, on vasopressin2induced protein synthesis in neonatal rat cardiomyocyte // Cardiovasc. Res. – 1998. – Vol. 38. – P. 1982205. 89. Nakamura Y., Haneda T., Osaki J., et al. Hypertrophic growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V1A re ceptor // Eur. J. Pharmacol. – 2000. – Vol. 391. – P. 39248. 90. Fukuzawa J., Haneda T., Kikuchi K. Arginine vasopressin increases the rate of protein synthesis in isolated perfused adult rat heart via the V1 receptor // Mol. Cell. Biochem. – 1999. – Vol. 195. – P. 93298. 91. Nakamura Y., Haneda T., Osaki J. et al. Hypertrophic growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V (1A) receptor // Eur J Pharmacol. – 2000. – Vol. 391. – P. 39248. 92. Tahara A., Tomura Y., Wada K.et al. Effect of YM087, a potent nonpeptide vasopressin antagonist, on vasopressin2induced hyperplasia and hypertrophy of cultured vascular smooth2muscle cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1997. – Vol. 30. – P. 7592766. 93. van der Bent V., Church D.J., Vallotton M.B. et al. j and protein ki nase C in vasopressin2induced prostacyclin and ANP release in rat cardiomyocytes // Am. J. Physiol.2 1994. – Vol. 266. – P. H5972605. 94. Gueugniaud P.Y., David J.S., Chanzy E. et al. Vasopressin and epinephrine vs. epinephrine alone in cardiopulmonary resuscitation // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359(1). – P. 21230. 95 Haslam R.J., Rosson G.M. Aggregation of human blood platelets by vasopressin // Am. J. Physiol. – 1972. – Vol. 223. – P. 9582967. 96. Leung F.W., Jensen D.M., Guth P.H. Endoscopic demonstration that vaso2 pressin but not propranolol produces gastric mucosal ischaemia in dogs with portal hypertension // Gastrointest Endosc. – 1988. – Vol. 34. – P. 3102313. 97. Shoji M., Kimura T., Matsui K. et al. Role of intracerebral angioten sin recep2 tors in the regulation of vasopressin release and the car diovascular system // Neuroendocrinology. – 1986. – Vol. 43. – P. 2392244. 98. Yamamoto T., Kimura T., Ota K. et al. Central effects of endothe2lin21 on vaso2 pressin release, blood pressure, and renal solute ex cretion // Am. J. Physiol. – 1992. – Vol. 262. – P. E8562862. 99. Clair M.J., King M.K., Goldberg A.T. et al. Selective vasopressin, an giotensin II, or dual receptor blockade with developing congestive heart failure // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2000. – Vol. 293 – P. 8522860. 57
