Современные возможности в лечении центрального несахарного диабета у взрослых Е.Н. Гринева,

Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
Современные возможности
в лечении центрального
несахарного диабета у взрослых
Профессор
Е.Н. Гринева, к.м.н. У.А. Цой
ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова», Санкт-Петербург
Введение
Несахарный диабет (НД) – заболевание, характеризующееся уменьшением секреции или действия АДГ
(антидиуретический гормон, аргинин вазопрессин) и приводящее в результате к выделению неадекватно большого количества гипотоничной мочи. Основным клиническим проявлением НД является полиурия (суточное количество мочи, превышающее 3 литра у взрослых и 2 литра
у детей). Большинство больных с несахарным диабетом
выделяют в сутки от 6 до 12 литров мочи. Очень большой
диурез нехарактерен для НД, суточное количество мочи,
превышающее 18 литров, обычно наблюдают при первичной полидипсии (ПП). Полиурия значительно ухудшает
качество жизни больных. Если не нарушен механизм
жажды и больной способен восполнять потерю жидкости,
симптомы дегидратации не развиваются [1,2].
НД подразделяют на центральный (ЦНД) и нефрогенный (ННД). Кроме того, среди полиурических синдромов принято выделять первичную полидипсию (ПП)
и гестационный несахарный диабет (ГНД) [4].
При ЦНД специфические структуры гипоталамуса
теряют способность к секреции, а иногда и синтезу АДГ
в ответ на увеличение осмолярности плазмы. Как следствие, разведенный гломерулярный фильтрат не концентрируется в собирательных трубках, и выделяется
большое количество разведенной мочи. Сывороточная
осмолярность в результате увеличивается, развивается
жажда и вторичная полидипсия. Концентрация АДГ в
такой ситуации неопределяемая или неадекватно низкая по отношению к существующей осмолярности плазмы. Большинство случаев центрального несахарного
диабета можно объединить в три группы: черепно-мозговая травма или операция, первичная или метастатическая опухоль гипофиза или грануломатозные заболевания (например, саркоидоз, гистиоцитоз Х), а также
идиопатический несахарный диабет, вероятно, развивающийся из-за аутоиммунного поражения. К другим,
более редким причинам, относят мутации генов, участвующих в продукции аргинин вазопрессина, инфекции
центральной нервной системы, гипоксическую энцефалопатию и сосудистую патологию центральной нервной
системы [4].
ННД развивается в результате нечувствительности
почек к действию АДГ. Разведенный гломерулярный
фильтрат, как и при ЦНД, поступает в собирательные
трубки и выделяется в виде большого количества гипотоничной мочи. Механизм появления жажды и полидипсии аналогичен таковому при ЦНД. Уровень АДГ в отличие от ЦНД высокий или неадекватно высокий по отношению к плазменной осмолярности.
916
Вне зависимости от причины центрального несахарного диабета больному всегда необходима заместительная терапия. Женщинам с гестационным НД также показана терапия препаратами АДГ. Более того, они используются в комплексной терапии ННД (наряду с тиазидовыми диуретиками, амилоридом, индометацином) [4].
Вытяжка задней доли гипофиза в лечении центрального несахарного диабета впервые была применена в
1912 году. В 1954 году американский биохимик Vincent
du Vigneaud описал структуру и синтезировал аргинин
вазопрессин, впоследствии за эти достижения ему
была присуждена Нобелевская премия.
В течение многих лет в лечении центрального несахарного диабета применялись препараты аргинин вазопрессина. Однако несмотря на антидиуретическую активность,
эти препараты обладали рядом очевидных недостатков.
Известно, что действие аргинин вазопрессина реализуется через рецепторы 1 и 2 типов. Рецепторы 1 типа опосредуют сокращения гладкой мускулатуры периферических сосудов, желудочно-кишечного тракта и матки.
Рецепторы 2 типа находятся в собирательных канальцах
почек, их активность обеспечивает реабсорбцию воды. Как
эндогенный, так и синтетический аргинин вазопрессин
обладали низкой антидиуретической активностью и малой
продолжительностью действия, а также местными побочными эффектами при интраназальном применении. Кроме
этого, из-за воздействия на рецепторы 1 типа они могли
усиливать стенокардию, вызывать абдоминальные спазмы
и головные боли. Наиболее эффективным препаратом
считался Питрессин, но причинами ограничения его применения были: болезненность при внутримышечном введении, развитие абсцессов в месте введения, частые эпизоды передозировки препарата [3].
По этим причинам аргинин вазопрессин и его аналоги не стали препаратами выбора в лечении центрального несахарного диабета [1].
В 1974 году был создан синтетический аналог природного аргинин вазопрессина – десмопрессин (1-деамино-8-D-агинин вазопрессин), специфический агонист рецепторов 2 типа. Замена L-аргинина на D-аргинин значительно уменьшает прессорную активность, а
удаление терминальной аминогруппы увеличивает
период полувыведения. Эти два изменения приводят к
тому, что препарат в 2000 раз более специфичен в
своем антидиуретическом действии (рис. 1).
В настоящее время при лечении центрального несахарного диабета препаратом выбора является десмопрессин. Десмопрессин – сильный избирательный агонист
рецепторов 2 типа, уменьшает выделение мочи, увеличивает осмолярность мочи, снижает частоту мочеиспусканий.
Аффинность десмопрессина к рецепторам аргинин вазо-
РМЖ
ТОМ 18, № 14, 2010
Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей патологии, наличие противопоказаний к
назначению десмопрессина в форме спрея.
Desmopressin Acetate
C46H64N14O12S2
O
SCH2CH2C–Tyr–Phe–Gln–Asn–Cys–Pro–D–Arg–Gly–NH2
1
2
3
4
5
6
7
8
Материалы и методы
9
CH3COOH 3H2O
Рис. 1. Химическая структура молекулы десмопрессина
прессина 1 типа значительно снижена, благодаря чему вазопрессорная активность и воздействие на висцеральную
гладкую мускулатуру у этого препарата минимальны [5].
Существуют 3 формы введения десмопрессина:
пероральная, интраназальная и парентеральная (применяется в неотложной терапии). В течение многих лет
основным препаратом для лечения пациентов с центральным несахарным диабетом в практике российских
эндокринологов была таблетированная форма десмопрессина. В последние годы в клинической практике
российских специалистов появился десмопрессин в
форме спрея назального дозированного (Пресайнекс).
Для сравнения эффективности двух форм десмопрессина – таблетированной и в форме спрея (Пресайнекс)
в эндокринологическом отделении №1 ФГУ «ФЦСКиЭ
им. В.А. Алмазова» у пациентов с ЦНД было проведено
открытое пострегистрационное исследование.
Проведение исследования было одобрено Этическим
комитетом Федерального государственного учреждения
«Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии
имени В.А. Алмазова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Цель исследования: оценить эффективность десмопрессина в форме спрея назального дозированного
(Пресайнекс) при лечении пациентов с ЦНД и сравнить
ее с терапией десмопрессином в форме таблеток.
Дизайн исследования: открытое, пострегистрационное, нерандомизированное исследование.
Критерии включения: пациенты (мужского/женского
пола) с ЦНД, получающие терапию десмопрессином в
форме таблеток, в возрасте от 18 до 80 лет.
В исследование было включено 10 пациентов, страдающих ЦНД: 2 мужчин и 8 женщин, средний возраст
48,1±5,0 (19–77 лет). Длительность заболевания составила 20,4±2,79 лет (8–33 года). Причины ЦНД были следующие: у 2 пациентов (мать и сын) семейный, в 1 случае
послеоперационный (операция по поводу гигантской
пролактиномы), у 7 пациентов – идиопатический НД
(анамнестически не было данных за системные заболевания, черепно-мозговые травмы, нейрохирургические
операции; отсутствие объемных образований гипофиза
было подтверждено КТ или МРТ исследованиями, у 2
пациентов при МРТ выявлен синдром пустого турецкого
седла). Диагноз НД был подтвержден у всех пациентов
результатами пробы с сухоедением, в 7 случаях проба
выполнялась ранее в эндокринологических отделениях
Санкт-Петербурга, от повторения пробы пациенты отказались, 3 пациентам проба с сухоедением была проведена в 1-м эндокринологическом отделении ФЦСКиЭ им.
В.А. Алмазова (ее результаты подтвердили диагноз НД).
Все пациенты получали терапию десмопрессином (таблетки): 4 пациента – 0,6 мг/сут. (0,2 х 3 раза в сутки), 2
пациента – 0,4 мг/сут. (0,2 х 2 раза в сут.), 4 пациента – 0,2
мг/сут. (3 пациента – 0,1 мг х 2 раза в сутки, 1 пациент 0,05 мг х 4 раза в сутки). Характеристика группы пациентов представлена в таблице 1.
После подписания информированного согласия на
участие в исследовании пациентам была предложена госпитализация в 1-е эндокринологическое отделение
ФЦСКиЭ. 2 пациента отказались от госпитализации (по
Таблица 1. Характеристика группы пациентов
Число пациентов
(женщин/мужчин)
Возраст (лет)
10 (8/2)
48,1±5,0 (19-77)
Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
причине невозможности прервать учебу и работу), но
согласились участвовать в исследовании и выполнить все
этапы исследования (один пациент – сын пациентки, участвовавшей в исследовании, одна пациентка длительно
наблюдается эндокринологами ФЦСКиЭ). Пациентам был
предложен курс лечения десмопрессином в форме спрея
назального дозированного (Пресайнекс) в течение 10
дней. Учитывая то, что длительность действия таблетированной формы десмопрессина после отмены не превышает 48 часов, а эффект десмопрессина в виде спрея
(Пресайнекс) проявляется через 15–30 минут, срок
10 дней представлялся достаточным для того, чтобы сделать выводы об эффективности новой формы десмопрессина. В отделении при поступлении всем пациентам на
фоне терапии десмопрессином (таблетированная форма)
были выполнены проба Зимницкого, оценены вес, ЧСС и
АД. После этого все пациенты были переведены на терапию десмопрессином в форме спрея – Пресайнексом.
Первоначально, независимо от суточной дозы десмопрессина в таблетках, всем пациентам была рекомендована
доза 20 мкг в сутки (по одному нажатию 2 раза в сутки).
Такой подход в назначении Пресайнекса представлялся
целесообразным, т. к. известно, что биодоступность таблетированных препаратов десмопрессина составляет около
5%. Максимальная доза десмопрессина таблетированного, которую получали пациенты, была 600 мкг, 5% от этой
дозы составляет 30 мкг. Учитывая то, что пациенты интенсивно наблюдались, ежедневно контролировали количество выпитой жидкости и выделенной мочи и имели возможность в любой момент увеличить дозу Пресайнекса,
было принято решение начать терапию Пресайнексом с
дозы 20 мкг в сутки. Планировалась титрация дозы
Пресайнекса при необходимости до 40 мкг в сутки. Через
10 дней терапии повторно проводилась проба Зимницкого, контролировались вес, ЧСС и АД пациентов. Во
время исследования для изучения безопасности препарата оценивались его побочные эффекты: головная боль,
аллергические реакции, головокружение, повышение
артериального давления, альгодисменорея, снижение
слезоотделения.
Полученные результаты
Из 10 пациентов, принявших участие в исследовании, ни у одного не было выявлено значимых изменений
в весе, показателях АД и пульса при переводе на терапию десмопрессином в форме спрея назального дозированного (Пресайнекс). При анализе результатов проб
Зимницкого на фоне терапии десмопрессином в таблет-
ках и десмопрессином в спрее (Пресайнекс) не было
выявлено достоверной разницы в показателях удельной
плотности мочи (1011,98±0,78 и 1012,93±0,89 соответственно, р=0,1), не отмечали увеличения частоты ночных
мочеиспусканий и пациенты. Также при сравнении лечения таблетированной формой десмопрессина и спреем
(Пресайнекс), количество выделенной жидкости (суточный диурез) достоверно не отличалось – 1810,71±112,69
и 1634,17±129,61 мл соответственно, р=0,6. Полученные
данные представлены в таблице 2.
Доза 20 мкг/сут в режиме 2 введения назального
спрея в сутки оказалась достаточной во всех случаях, увеличения дозы Пресайнекса не потребовалось. В 5 случаях
тем самым уменьшилась кратность введения препарата.
Все пациенты отметили удобство приема препарата,
5 пациентов среди преимуществ препарата назвали более
быстрое развитие эффекта (согласно инструкции к
Пресайнексу, эффект после введения дозы проявляется
через 15–30 минут, а при приеме таблетированного препарата действие последнего начинается через 1–2 часа; данная особенность была отмечена пациентами и расценена,
как одно из преимуществ назальной формы десмопрессина), 7 пациентов указали на улучшение общего самочувствия. Побочный эффект – вздутие живота, потребовавшее отмены препарата, развился в одном случае. Попытка
возобновления приема препарата привела к повторному
появлению симптомов и пациент был вынужден отказаться
от приема Пресайнекса. Возможно, эти симптомы обусловлены наличием у пациента синдрома раздраженной
кишки. Других побочных эффектов в ходе исследования
выявлено не было. 9 пациентов из 10 изъявили желание
продолжить лечение НД препаратом Пресайнекс.
Выводы
1. Новая форма десмопрессина – спрей назальный
дозированный (Пресайнекс) является эффективным
средством лечения пациентов с центральным несахарным диабетом.
2. Более быстрое развитие антидиуретического
эффекта, продолжительность действия препарата, возможность уменьшить дозу и кратность приема лекарственного средства позволяют считать Пресайнекс препаратом выбора для лечения пациентов с центральным
несахарным диабетом.
3. Побочные эффекты препарата регистрируются
редко.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Таблица 2. Сравнительная динамика веса, АД, пульса, суточного диуреза, удельной плотности
мочи на фоне терапии десмопрессином в таблетках и в виде спрея назального дозированного
(Пресайнекс)
Показатели
Вес (кг)
АДсист (мм рт. ст.)
АДдиаст(мм рт. ст.)
Удельная плотность мочи
Суточный диурез (мл)
918
Десмопрессин (таблетки)
81,13+7,3
126,44±3,58
78,0±1,32
1011,98±0,78
1810,71±112,69
Десмопрессин
(спрей назальный
дозированный -Пресайнекс)
81,1±9,23
126,0±3,58
77,22±1,3
1012,93±0,89
1634,17±129,61
РМЖ
р
р=0,9
р=0,9
р=0,6
р=0,1
р=0,6
ТОМ 18, № 14, 2010