"Врач" №11 / 2015 - Издательский дом РУССКИЙ ВРАЧ
advertisement
ISSN 0236-3054 ежемесячный научно-практический и публицистический журнал Издается с мая 1990 года *44/ ÂÃÂÉÂÎÜÔÊØÆ Ê½ÐÔÊËÌͽÇÏÅÔÂÎÇÅÆ Å ÌоÈÅÓÅÎÏÅÔÂÎÇÅÆ ÃÐÍÊ½È ¥ÄÁ½ÂÏÎÜÎɽÜÀËÁ½ Авторитет и традиции — из века в век №1 И ЗД АТ ЕЛ ЬС К И Й ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» И ЗД АТ ЕЛ ЬС К И Й ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» ¡Å½ÀÊËÎÏÅǽÅÈÂÔÂÊÅÂÀÅÊÂÇËÈËÀÅÔÂÎÇÅÒ Ä½¾ËÈ¿½ÊÅÆ¿ÌͽÇÏÅÇÂÁÂÏÎÇËÀËÒÅÍÐÍÀ½ «¾ÈÅÏÂÍÅÍÐÛÖÅƾÍËÊÒÅËÈÅÏ¿ÌËÁÍËÎÏÇË¿ËÉÅ ÉËÈËÁËÉ¿ËÄͽÎÏ ­ÂÓÅÁÅ¿ÅÍÐÛÖÅÆÍÂÎÌÅͽÏËÍÊØÆ̽ÌÅÈÈËɽÏËÄ ¬ÂÍÑËͽÏſʽÜÜÄ¿½Ì½ÏËÉËÍÑËÄÇËÈÈÅÄÅÅÅ ÏÍÂÊÁØ ±ËÎÑËÍÊØÂÊÂÇÍËÄØÔÂÈÛÎÏÂÆ ºÏÅË̽ÏËÀÂÊÂÏÅÔÂÎÇÅÂÌÍÅÔÅÊØ ÌÍÅ¿ØÔÊËÀË¿ØÇÅÁØÕ½ ÇÏнÈÙÊËÎÏÙÎÅÊÁÍËɽÌËÈÅÓÅÏÂÉÅÅ ¿ÌͽÇÏÅÇ¿ͽԽÊÂËʽÏËÈËÀ½ январь XXXSVTWSBDISV Авторитет и традиции — из века в век № 11 www.rusvrach.ru Факторы риска прогрессирования кардиореспираторной патологии Иммуноглобулин человека нормальный: эффективность и безопасность применения Остеопения и остеопороз и их терапия в амбулаторных условиях Семейная агрегация злокачественных лимфом Сохранность физиологических и биомеханических функций при хирургическом лечении рака языка Пинеобластома: успешное комбинированное лечение Нервно-мышечные осложнения при остром лейкозе и лимфомах Интеграция величины опухолевого поражения в прогностическую модель лимфомы Ходжкина ноябрь КОНКУРС НА ЛУЧШУЮ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКУЮ РАБОТУ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ ОСТЕОМЕД, ОСТЕОМЕД ФОРТЕ, ОСТЕО-ВИТ D3 В МЕДИЦИНСКОЙ, СПОРТИВНОЙ И РЕАБИЛИТАЦИОННОЙ ПРАКТИКЕ Конкурс организован ООО «Парафарм» (Пенза) – предприятием-изготовителем препаратов Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D3. Информационные партнеры конкурса: журналы «Врач», «Лечащий врач». К участию в конкурсе приглашаются ученые и врачи-практики из России и стран СНГ, работающие в различных областях клинической медицины. Принимаются как индивидуальные, так и коллективно выполненные работы. Председатель конкурсной комиссии: Струков Виллорий Иванович – доктор медицинских наук, профессор, Пензенский институт усовершенствования врачей (ПИУВ). К рассмотрению принимаются научно-исследовательские работы по изучению и практическому применению препаратов Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D3 в травматологии, ортопедии, стоматологии, ревматологии, педиатрии, спортивной медицине, апитерапии и других областях клинической медицины. Конкурс проводится в 2 номинациях: • На лучшую научно-исследовательскую работу по клиническому использованию препаратов Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D3 у пациентов с различными формами остеопороза, артрозов, артритов, болевого синдрома, костных переломов, пародонтоза, а также в спортивной практике. • На лучшую научно-практическую работу, обобщающую опыт применения препаратов Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D3 у пациентов с различными формами остеопороза, артрозов, артритов, болевого синдрома, костных переломов, пародонтоза, а также в спортивной практике. В каждой номинации учреждаются премии: 3 первые премии (10000$); 3 вторые премии (3000$); 5 третьих премий (1000$). Работы, не занявшие призовые места, но положительно отмеченные членами конкурсной комиссии, награждаются поощрительными премиями (10 премий по 500$). Лучшие работы будут направлены для публикации в ведущих рецензируемых журналах «Врач», «Лечащий врач». Срок подачи работ на конкурс: до 01 февраля 2017 г. В марте 2017 г. участникам конкурса высылается приглашение на участие в научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, диагностике, лечении и реабилитации больных», которая состоится в апреле–мае 2017 г. в Институте усовершенствования враче (Пенза). Если участник конкурса не сможет прибыть на конференцию, можно выслать постерный доклад (не более 10 слайдов). Каждому участнику конкурса бесплатно предоставляется изданный сборник работ. Требования к оформлению работ, представляемых на конкурс: • необходимо указать ФИО автора (соавторов), название работы (например: «Болевой синдром при артрозах и его динамика при лечении Остео-Витом D3»), название учреждения, адрес, телефон для связи, электронную почту; сделать пометку: «На конкурс»; • в работе должны быть выделены следующие разделы: – введение (актуальность работы); – цель работы; – материал и методы исследования; – результаты исследования и их обсуждение; – резюме и выводы; – список литературы (не более 5–7 источников). Работы направляются в адрес конкурсной комиссии по адресу: г. Пенза, ул. Пархоменко, д. 6, ООО «Парафарм» с пометкой: «Конкурс» или по электронной почте на адрес dge117@mail.ru. Дополнительную информацию об условиях конкурса можно получить по тел./факсу: (841-2) 699704, e-mail: dge117@mail.ru, сайты OSTEOMED.SU, OSTEO-VIT.RU, телефон бесплатной линии 8-800-200-58-98. Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал ВРАЧ УЧРЕДИТЕЛИ: МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ № 11, 2015 Первый МГМУ им. И.М. СЕЧЕНОВА В номере Главный редактор Лекция Г. Лавренова, С. Карпищенко, О. Куликова ЛОР-патология как причина халитоза В. Мурылев, А. Музыченков, А. Жучков и др. Тотальное эндопротезировние коленного сустава при посттравматических деформациях нижних конечностей 2 4 Проблема Т. Василькова, С. Матаев, Д. Сорокин и др. Факторы риска прогрессирования кардиореспираторной патологии 8 Фармакология А. Будневский, А. Курбатова Повышение эффективности терапии больных бронхиальной астмой с частыми острыми респираторными вирусными инфекциями 11 В. Иванов, В. Мосягин, М. Вдовиченко и др. Иммуноглобулин человека нормальный: эффективность и безопасность применения 17 С. Карпищенко, Г. Лавренова, О. Куликова Лечение острого фарингита у взрослых 20 Л. Блинкова, Т. Удовиченко Клиническая эффективность альгинатов в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 23 Т. Потупчик, О. Веселова, Л. Эверт и др. Буферные формы ацетилсалициловой кислоты: эффективность и безопасность 26 Из практики В. Делягин Остеопения и остеопороз и их терапия в амбулаторных условиях 31 Н. Багишева, Т. Удалова, А. Мордык и др. Депрессивные тенденции при хронической обструктивной болезни легких 37 А. Белоногов, В. Лалетин, В. Маточкин Эндофальк при подготовке к малоинвазивным хирургическим вмешательствам 39 В. Сайдулаев, К. Мухтаров, В. Шпотин и др. Клинико-томографическая оценка результатов санирующих операций на среднем ухе у больных эпитимпанитом 42 Д. Звягинцева, Т. Семиглазова, Л. Филатова и др. Семейная агрегация злокачественных лимфом 45 М. Вагайцева, В. Чулкова, Э. Карпова и др. Структура личности и уровень психического здоровья у мужчин с диагнозом рака предстательной железы после хирургического лечения К. Титов, М. Киселевский, И. Шубина и др. Внутриполостная иммунотерапия Ронколейкином при химиорезистентных опухолевых серозитах В. Татчихин, В. Аничкин, С. Шилько Сохранность физиологических и биомеханических функций при хирургическом лечении рака языка Т. Демичева, В. Атаманов, Е. Макарова Пинеобластома: успешное комбинированное лечение А. Снеговой, И. Кононенко, Л. Манзюк и др. Золедроновая кислота при костных метастазах рака молочной железы Е. Политова, А. Румянцев, Н. Заваденко и др. Нервно-мышечные осложнения при остром лейкозе и лимфомах А. Карицкий, С. Кулева, С. Иванова Интеграция величины опухолевого поражения в прогностическую модель лимфомы Ходжкина С. Ушакова, А. Талаев, О. Чумиков и др. Оценка эффективности и безопасности препарата Гриппферон® с лоратадином в профилактике гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций Д. Дедов, И. Эльгардт, С. Масюков и др. Электрическое ремоделирование миокарда и прогноз у больных с фибрилляцией предсердий А. Осадчий, П. Зельтер Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия в оценке эффективности лечения остеопении Ш. Алиев, В. Шпотин, Д. Фернандо Редкий случай назального миаза на фоне ринолита В. Кукес, А. Прокофьев, А. Жестовская и др. Способ повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью Ю. Кондратьева, Я. Желтикова, А. Неймарк Комплексный подход в лечении негонококкового уретрита Решением Президиума ВАК журнал «Врач» включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть оп убликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней док тора и кандидата наук. Журнал вк лючен в Российский индекс научного цитирования академик РАН И.Н. ДЕНИСОВ Редакционная коллегия: 49 52 55 59 62 65 69 72 77 79 81 83 86 академик РАН Н.А. МУХИН (заместитель главного редактора) профессор О.В. ВОРОБЬЕВА профессор К.И. ГРИГОРЬЕВ профессор А.Л. ЗАПЛАТНИКОВ профессор А.Н. ИЛЬНИЦКИЙ профессор Ж.Д. КОБАЛАВА профессор Л.В. ЛЫСЕНКО профессор Ю.А. МЕДВЕДЕВ академик РАН Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО доктор медицинских наук И.Г. РЕХТИНА доктор медицинских наук М.Б. СТЕНИНА профессор В.А. СУЛИМОВ член-корреспондент РАН М.В. ШЕСТАКОВА профессор С.С. ЯКУШИН Редакционный совет: академик РАН В.Т. ИВАШКИН академик РАН Р.Г. ОГАНОВ академик РАН Н.Н. ЯХНО профессор О.А. ГИЗИНГЕР E-mail: redvrach@rusvrach.ru Редакция: (499) 246-8486 Секретариат: (495) 789-9272 Отдел рекламы: (499) 246-8402 Журнал зарегистрирован Министерством печати и информации РФ Регистрационный номер 0110326 от 23.02.93 Выходит ежемесячно Полное или частичное воспроизведение или размножение материалов, опубликованных в журнале, допускается только с письменного разрешения Издательского дома «Русский врач» Редакция не имеет возможности возвращать рукописи За содержание рекламных материалов редакция ответственности не несет Издатель: Издательский дом «Русский врач» Генеральный директор Г. Зольникова НОМЕР ГОТОВИЛИ: Директор по маркетингу и рекламе Н. Данилова Выпускающий редактор В. Иконникова Редакторы Г. Суворова, В. Шестопалова Корректор Л. Чучвера Верстка Р. Саргсян Набор Т. Пониткова Дата выхода в свет 30.11.15 Формат 60x90/8. Бумага мелованная 80 г/м2 Печать офсетная. Печ.л. 11. Цена свободная Тираж 14 000. Заказ 25. Отпечатано в ИП «Пушкарев С.В.» 127550, Москва, Дмитровское ш., д. 39, корп. 1 Отдел подписки: (499) 246-7983 Web-site: www.rusvrach.ru www.vrach.rusvrach.ru Адрес редакции и Издателя: 119048, Москва, ул. Усачева, д. 11, корп. 17 1 этаж Для корреспонденции: 119048, Москва, ул. Усачева, д. 11, корп. 17 1 этаж Подписной индекс по каталогу «Роспечать» 71425 лекция ЛОР-ПАТОЛОГИЯ КАК ПРИЧИНА ХАЛИТОЗА Г. Лавренова, доктор медицинских наук, профессор, С. Карпищенко, доктор медицинских наук, профессор, О. Куликова Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова E-mail: lavrenovagv@yandex.ru Рассматривается халитоз – полиэтиологическое состояние, в ряде случаев обусловленное хронической ЛОР-патологией, в частности хроническим тонзиллитом. Ключевые слова: халитоз, галитоз, псевдохалитоз, халитофобия. Х алитоз (запах изо рта) – состояние, которое можно оценивать субъективно и объективно [4]. Отоларингологами халитоз выявляется во всех возрастных группах вне зависимости от пола пациента [5]. Интерес к халитозу возникает у врачей различных специальностей (стоматологов, гастроэнтерологов, инфекционистов, терапевтов), поскольку запах изо рта может быть симптомом и свидетельством патологии различных органов и систем. Актуальность проблемы подтверждается представлением ее в МКБ-10 в разделе «симптомы и признаки, относящиеся к системам пищеварения и брюшной полости» (R19.6). Тем не менее заболеванием халитоз не является, в связи с чем мы считаем правильным употреблять термины «состояние», «патология» и др. О большой практической значимости халитоза свидетельствует также организация клиник и центров по купированию и профилактике запаха изо рта. Халитоз – полиэтиологическое состояние, обусловленное такими специфическими заболеваниями, как периодонтит, инвазия Helicobacter pylori, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и др. [8, 12]. Однако пародонтальные и гастроинтестинальные этиологические факторы – не единственные; самой распространенной причиной халитоза в отоларингологии является хронический тонзиллит. Нарушение дренажной функции миндалин, вызванное анатомическими особенностями и частотой воспалительных изменений, способствует формированию казеозных пробок, поддерживающих неприятный запах изо рта. ТЕРМИНОЛОГИЯ От халитоза следует отличать псевдохалитоз и халитофобию [20]. Псевдохалитоз определяют как состояние, при котором плохой запах не ощущается окружающими, в то время как сам пациент настаивает на его наличии. Такое явление часто легко устраняется систематической гигиеной полости рта. Если же после лечения ранее имевшегося халитоза или псевдохалитоза пациент все еще считает, что плохой запах присутствует, такое состояние называется халитофобия; это – более сложное явление c психологическим подтекстом. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Халитоз – довольно часто встречающаяся патология. По данным разных исследований, его частота в популяции со- 2 11'2015 ставляет от 2 до 87% [14] (в среднем – 44–54%) [2]. Приблизительно половина пациентов не замечают плохой запах изо рта. Как минимум 8% из обращающихся к оториноларингологу страдают халитозом, вторичным по отношению к ЛОРпатологии [6]. КЛАССИФИКАЦИЯ В настоящее время наиболее широко применяются 2 классификации халитоза. Первая из них более популярна в Северной Америке [20]. Она учитывает приведенные ранее термины «псевдохалитоз» и «халитофобия» и предполагает разделение истинного халитоза на физиологический и патологический с выделением в последнем случае 2 групп – интраоральный и экстраоральный. Основываясь на этом, авторы предлагают 5 вариантов лечения халитоза. Согласно данной классификации, ЛОР-ассоциированный халитоз встречается как в оральной (обусловлен заболеваниями, патологическим состоянием или мальфункцией тканей рта и налетом на языке), так и в экстраоральной (происхождение запаха из носа, синусов и гортани) группе патологического халитоза. Вторая общеупотребительная классификация создана европейскими учеными в 2002 г. [16, 17], и частично пересекается с предыдущей. Европейский вариант предусматривает подразделение экстраорального халитоза на этиологически связанный и не связанный с кровью варианты (в последнем случае выделен халитоз, ассоциированный с состоянием верхних дыхательных путей). Таким образом, часть случаев ЛОР-индуцированного халитоза (обусловленного, например, наличием озены или гнойного синусита) можно отнести к патологическому экстраоральному. Халитоз, индуцированный тонзиллитом, относится к интраоральному. ЭТИОЛОГИЯ В настоящее время считается, что основную роль в развитии халитоза, обусловленного наличием ЛОР-патологии, играют продукты микробной деградации со специфическим запахом [5], в первую очередь – летучие соединения серы – ЛСС: сероводород – H2S, метилмеркаптан – CH3SH и диметилсульфид – (CH3)2S, продуцируемые анаэробными грамотрицательными бактериями [5, 10, 15]. В генезе халитоза участвуют также ди- и полиамины (индол, скатол, кадаверин и путресцин), однако по сравнению с ЛСС их роль незначительна [5]. СЛЮНА В слюне выявлено огромное количество бактерий, продуцирующих ЛСС. Так, H2S из цистеина синтезируют бактерии Peptostreptococcus anaerobius, Micros prevotii, Eubacterium limosum, Centipedia periodontii и Bacrteroides spp. Определенную роль играют бактерии рода Prevotella (P. intermedia и P. loeschii) и Fusobacterium nucleatum, синтезирующие метилмеркаптан из метионина [5]. Y. Krespi и соавт. [11], подтверждая участие Prevotella и Fusobacterium в генезе халитоза, упоминают о бактериях рода Porphyromonas и Actinobacillus. С. Rösing и соавт. [14] называют Treponema denticola и Tannerella forsythia, причем сообщают, что эти бактерии способны синтезировать не только ЛСС, но и летучие жирные кислоты (fatty acids). Однако нужно отметить, что большинство из перечисленных бактерий выявляются и при периодонтите. Некоторые исследователи признают способность Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum и Campylobacter лекция rectus синтезировать ЛСС, однако ими не выявлена положительная корреляция между наличием этих бактерий в слюне и халитозом [3]. Последние исследования доказали способность грибов Candida продуцировать ЛСС (в частности, метилмеркаптан) [9], в связи с чем можно предположить их участие в генезе халитоза. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ХАЛИТОЗА Как правило, первыми неприятный запах выдыхаемого воздуха замечают сами пациенты или их окружающие. На обонянии основан первый и самый простой метод диагностики халитоза – органолептический. Благодаря доступности и простоте применения он получил большое распространение. Этот способ многие исследователи склонны признать «золотым стандартом» [13] в диагностике халитоза (наряду с такими серьезными тестами, как полимеразная цепная реакция – ПЦР и газовая хроматография). Однако говоря о достоинствах органолептического метода, нельзя не упомянуть и о его недостатках, к которым относится крайняя субъективность оценки выдыхаемого воздуха. Кроме того, пациенту следует избегать приема антибиотиков за 3 нед до исследования, некоторых видов пищи – за 48 ч, употребления определенной косметики – за 24 ч. Также рекомендуется воздержаться от курения и использования освежителей полости рта. Существуют некоторые ограничения и для врача. Они касаются, например, употребления чая, кофе, использования косметики непосредственно перед исследованием. Указанные рекомендации, как видно из сказанного, в реальности трудновыполнимы. Кроме того, довольно сложно донести информацию об ограничениях до пациента перед тем, как он впервые посетит врача. Удобный способ диагностики – использование опросника. Чаще в анкете содержатся вопросы: когда пациент впервые обнаружил запах изо рта, соблюдает ли он гигиену полости рта; возможны также вопросы о сопутствующих заболеваниях и терапии, о средствах, применяемых пациентом для маскировки халитоза. Изучить психологическое состояние пациента помогает вопрос, замечают ли его несвежее дыхание окружающие. Для диагностики халитоза специально разработан галиметр. Классическими являются аппараты Interscan (США), позволяющие объективно оценить интенсивность халитоза (содержание частиц ЛСС на 1 биллион). Газовая хроматография, признанная «золотым стандартом» в диагностике халитоза [7, 20], способна идентифицировать микроорганизмы, ответственные за синтез ЛСС. ПЦР также помогает выявлять те или иные микроорганизмы, однако в диагностике халитоза этот метод играет незначительную роль и используется преимущественно в научных целях. Таким образом, для рутинной диагностики халитоза метод органолептической диагностики может применяться в комбинации с одним из инструментальных способов. Хронический тонзиллит – частая причина халитоза. В исследовании, проведенном группой бельгийских специалистов [6], участвовали 260 пациентов; каждого из них осматривал оториноларинголог. Выяснилось, что у 8% обследованных халитоз был обусловлен различными ЛОР-заболеваниями, в том числе хроническим тонзиллитом. Об этом косвенно свидетельствуют положительные результаты тонзиллэктомии [1] и радиочастотной абляции нёбных миндалин [18]. Роль хронического тонзиллита как этиологического фактора халитоза у детей подтверждают и российские коллеги, причем прямо указывают на доминирование у детей (в отличие от взрослых) кадаверина над ЛСС [19]. Причиной халитоза могут быть не только бактерии. Так, хронический тонзиллит, обусловленный тонзиллярным актиномикозом, клинически может сопровождаться неприятным запахом изо рта. Это подтвердило наблюдение одной из немецких клиник [11], в котором выявление этиологического фактора халитоза рутинными методами оказалось затруднительным, и только гистологическое исследование помогло установить хронический тонзиллит актиномикозного характера [11]. При хроническом тонзиллите проблему халитоза можно решать методами, которые дают стойкий терапевтический эффект. Один из них – криотонзиллотомия – использование жидкого азота для поверхностной деструкции нёбных миндалин. Достоинствами метода являются его простота и возможность выполнения в амбулаторных условиях без ограничения возраста. В результате криотонзиллотомии повышаются защитные свойства местного иммунитета, что обеспечивает длительный межрецидивный период. Криотонзиллотомия как бескровный низкотемпературный метод может не только устранить хронический тонзиллит, но и значительно уменьшить количество бактерий, продуцирующих ЛСС. После криодеструкции отторгается поверхностная часть миндалин с измененными устьями лакун, что улучшает их дренажную функцию, а дегенеративно измененные нервные волокна замещаются новыми, что нормализует трофику миндалины. Резорбция продуктов распада клеток из зоны некроза сопровождается выраженным стимулирующим эффектом по типу тканевой терапии, что положительно сказывается на состоянии иммунитета пациента. Таким образом, после криотонзиллотомии пациент избавляется не только от хронического тонзиллита, но и от сопутствующего халитоза, что значительно повышает его качество жизни. Криотонзиллотомию мы рекомендуем дополнять фитотерапией – официнальной (тонзипрет, тонзилогон и др.) и традиционной – травяные чаи (содержащие цветки календулы, тысячелистник, подорожник) и полоскания (отваром коры дуба, травы зверобоя и крапивы, листьев березы и цветков ромашки – 3–4 раза в день), которые благодаря эфирным маслам устраняют халитоз. Наиболее простая и очевидная рекомендация при халитозе – тщательное соблюдение пациентом принципов гигиены полости рта. Выполнение этого условия – базовый компонент терапии халитоза, который (в зависимости от этиологии этого состояния) может выступать и как этиологический, и как симптоматический компонент лечения. Остальные варианты лечения с позиции К. Yaegaki и J. Coil [20] предполагают обращение к профильным специалистам для профессионального лечения заболеваний, повлекших халитоз. Таким образом, ЛОР-врачу в лечении халитоза отведено одно из ведущих мест. При этом основным способом терапии при халитозе, обусловленном патологией ЛОР-органов, является устранение первичного заболевания – тонзиллита и др., т.е. санация очагов воспаления. При необходимости следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. 11'2015 3 лекция Л и т е ра т ура 1. Tulupov D.A., Bachmutov D.N., Karpova E.P. et al. Halitosis concomitant with chronic ENT pathology in children // Vestn. Otorinolaringol. – 2013; 5: 59–61 (in Russian). 2. Al-Abbasi A. Tonsillectomy for the treatment of halitosis // Niger. J. Med. – 2009; 18 (3): 295–98. 3. Alkhabuli J., Malik A. The Prevalence of Self-Reported Halitosis and Oral Hygiene Practices among Libyan Students and Office Workers // Libyan J. Med. AOP. – 2008; 3: 170–6. 4. Amou T. Relationship between halitosis and periodontal disease - associated oral bacteria in tongue coatings // Int. J. Dent. Hyg. – 2014; 12 (2): 145–51. 5. Bahadir U., Çolak H. Halitosis: From diagnosis to management // J. Nat. Sci. Biol. Med. – 2013; 4 (1): 14–23. 6. Bollen C., Beikler T. Halitosis: the multidisciplinary approach // Int. J. Oral. Sci. – 2012; 4 (2): 55–63. 7. Delanghe G., Ghyselen J., Feenstra L. et al. Experiences of a Belgian multidisciplinary breath odour clinic // Acta Otorhinolaryngol. Belg. – 1997; 51 (1): 43–8. 8. Ferguson M. Rhinosinusitis in oral medicine and dentistry // Aust. Dent. J. – 2014; 59 (3): 289–95. 9. Kinberg S., Stein M., Zion N. et al. The gastrointestinal aspects of halitosis // Can. J. Gastroenterol. – 2010; 24 (9): 552–6. 10. Koga C., Yoneda M., Nakayama K. et al. The detection of Candida species in patients with halitosis // Int. J. Dent. – 2014; 857647 11. Krespi Y., Shrime M., Kacker A. The relationship between oral malodor and volatile sulfur compound-producing bacteria // Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2006; 135 (5): 671–6. 12. Lübbert C., Albert J., Hainz M. Tonsillar actinomycosis as a rare cause of oral malodor. Diagnosis beyond a gastroenterologist's nose // Med. Klin. (Munich). – 2009; 104 (6): 480–3. 13. Morita M., Wang H. Association between oral malodour and adult periodontitis: a review // J. Clin. Periodontol. – 2001; 28 (9): 813–9. 14. Rösing C., Loesche W. Halitosis: an overview of epidemiology, etiology and clinical management // Braz. Oral. Res. – 2011; 25 (5): 466–71. 15. Soares L., Tinoco E. B. Prevalence and related parameters of halitosis in general population and periodontal patients // O.A. Dentistry. – 2014; 2 (1): 4. 16. Takeshita T., Suzuki N., Nakano Y. et al. Relationship between oral malodor and the global composition of indigenous bacterial populations in saliva // Appl. Environ. Microbiol. – 2010; 76 (9): 2806–14. 17. Tangerman A. Halitosis in medicine: a review // Intern. Dental J. – 2002; 52 (Suppl. 3): 201–6. 18. Tangerman A., Winkel E. Extra-oral halitosis: an overview // J. Breath Research. – 2010; 4 (1): 017003. 19. Tanyeri H., Polat S. Temperature-controlled radiofrequency tonsil ablation for the treatment of halitosis // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. – 2011; 268 (2): 267– 72. 20. Yaegaki K., Coil J. Examination, classification, and treatment of halitosis; clinical perspectives // J. Can. Dental Assoc. – 2000; 66 (5): 257–61. ENT DISEASE AS A CAUSE OF HALITOSIS Professor G. Lavrenova, MD; Professor S. Karpishchenko, MD; O. Kulikova Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University Halitosis, a multi-etiological condition caused by chronic ENT disease, chronic tonsillitis in particular, is considered in a number of cases. Key words: halitosis, pseudohalitosis, halitophobia. 4 11'2015 ТОТАЛЬНОЕ ЭНДОПРОТЕЗИРОВНИЕ КОЛЕННОГО СУСТАВА ПРИ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИХ ДЕФОРМАЦИЯХ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ В. Мурылев1, доктор медицинских наук, профессор, А. Музыченков1, А. Жучков2, кандидат медицинских наук, Я. Рукин1, кандидат медицинских наук, Г. Рубин2, А. Лычагин1 1 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 2 ГКБ им. С.П. Боткина, Москва E-mail: battle-hamster@mail.ru Посттравматические деформации нижних конечностей и посттравматический гонартроз – крупная проблема в ортопедической практике. Одним из методов выбора является эндопротезирование коленного сустава; при тяжелых деформациях для достижения положительных результатов используют компьютерную навигацию. Ключевые слова: тотальное эндопротезирование коленного сустава, посттравматические деформации нижних конечностей, посттравматический гонартроз, компьютерная навигация. О стеоартроз – распространенное заболевание, достигающее во всей популяции 10%. По данным разных авторов, частота этой патологии составляет 55% ортопедических заболеваний, по поводу которых пациенты обращаются к врачу. На 1-м месте по частоте поражения находится тазобедренный сустав (42,7%), на 2-м – коленный сустав (КС; 34,3%), на 3-м – плечевой сустав (10,8%). Наряду с этим известно, что поражение КС чаще всего (10%) встречается в возрасте старше 55 лет, при этом у 1/4 больных наблюдается выраженная инвалидизация [1]. Гонартроз довольно часто выявляют и у молодых, работоспособных людей, в том числе занимающихся спортом, ведущих активную трудовую деятельность. По мере совершенствования методик и способов диагностики признаки гонартроза все чаще обнаруживают у лиц молодого и среднего возраста. Так, отмечены случаи заболевания в 16–25 лет [2]. Быстрое прогрессирование болезни, неадекватное и несвоевременно начатое лечение нередко приводит к инвалидности. По данным разных авторов, 55–65% больных гонартрозом, перенесших эндопротезирование, были младше 60 лет. Таким образом, проблема эффективного лечения гонартрозов приобретает не только медико-социальное, но и экономическое значение. В настоящее время эндопротезирование занимает одно из ведущих мест в лечении КС. Каждый год в мире проводятся сотни тысяч таких операций. По данным Национального института здоровья США, тотальное эндопротезирование КС способствует быстрому и значительному облегчению боли у пациента, улучшению функционального состояния и качества жизни в связи с лекция изменением состояния здоровья примерно у 90% пациентов [12]. Эндопротезирование КС в России стало активно развиваться с конца 80-х – начала 90-х годов XX века. Операции по тотальному протезированию КС успешно проводятся уже >30 лет [3]. Все же, несмотря на более чем 30-летнюю историю, эндопротезирование КС продолжает оставаться динамически развивающимся направлением современной ортопедии, о чем свидетельствует большое количество публикаций на эту тему. Одним из первых представителей современных кондилярных замен был имплантат, разработанный Insall в 1974 г. После оценки первых результатов анатомических кондилярных замен эндопротез был дополнен так называемым тотальным большеберцовым плато, благодаря чему его применение стало возможным при тяжелом повреждении или комплексном дефекте крестообразных связок [9]. В настоящее время анатомическая тотальная замена КС широко применяется в клинической практике и в 95% случаев приносит успех [10]. Причем в последнее время внимание ортопедов приковано к различным концепциям бесцементной фиксации коленных эндопротезов. Биологическая связка путем костного врастания предполагает совершенно точную, стабильную посадку имплантата [4]. Показанием к тотальному эндопротезированию КС считают значительные патологические изменения во всех его отделах с сопутствующим выраженным болевым синдромом, угловыми деформациями, сгибательными и (или) разгибательными контрактурами, вызывающими стойкое нарушение статико-динамической функции и не поддающимися консервативному лечению, преимущественно у пациентов старше 50 лет со следующими нозологическими формами: • посттравматические деформации КС и нижней конечности, приведшие к развитию артроза; • дегенеративно-дистрофические заболевания КС (идиопатический или вторичный деформирующий остеоартроз, асептический некроз, кистовидная перестройка мыщелков бедренной или большеберцовой кости); • ревматологические заболевания (наиболее часто – ревматоидный артрит); • околосуставные опухоли бедренной или большеберцовой кости. Велика роль травмы в развитии артроза КС. Известно, что любое повреждение или оперативное вмешательство на суставе впоследствии всегда приводит к развитию деструктивного процесса. Ряд авторов ведущее значение в генезе артроза отводят травме (острой или микротравме), которая при внутрисуставной локализации, как правило, обусловливает деформирующий артроз. К травме КС относят все виды внутрисуставных переломов сочленяющихся костей, повреждения связочного аппарата, а также хроническую микротравматизацию хряща и синовиальной оболочки. Хирургическое лечение в первые 2 сут после травмы и ранняя активизация больного позволяют восстановить нормальный метаболизм хряща [9]. К сожалению, часто сам характер внутрисуставных переломов не позволяет добиться точной (до 1–2 мм) репозиции отломков на всем их протяжении, что неизбежно приводит к развитию посттравматического гонартроза. Частичное повреждение или полный разрыв менисков и связочного аппарата вызывают появление нестабильности и перераспределение нагрузок. В молодом и среднем возрасте длительно сохраняющаяся гипермобильность в суставе компенсируется высоким тонусом окружающих мышц, однако с возрастом, по мере усиления инволюционных изменений компенсаторные механизмы ослабевают. Даже своевременно выполненная пластика связок не позволяет добиться полной стабильности, что ведет к патологической микроподвижности [6]. Удаление поврежденных менисков влечет за собой нарушение конгруэнтности и тем самым вызывает перегрузку хрящевой поверхности с постоянной микротравматизацией, приводя к развитию посттравматического гонартроза. Посттравматические деформации нижних конечностей – обширная и разнообразная группа патологических состояний, сопровождающихся изменением длины, конфигурации и оси конечности. Кроме внешних признаков деформации, в большинстве случаев наблюдается более или менее выраженное нарушение функции конечности [7]. У взрослых причиной посттравматических деформаций нижних конечностей чаще всего становятся диафизарные переломы голени, бедра. Кроме того, вероятность развития посттравматической деформации у детей и взрослых достаточно высока при около- и внутрисуставных переломовывихах и переломах со смещением. Также деформации конечностей могут возникать после ожогов и обширных ран с дефектом мягких тканей и повреждением нервов. В зависимости от степени поражения могут возникать укорочения, угловые или комбинированные деформации. Функция нижней конечности страдает при укорочении на 3 см и более, что объясняется затруднениями при опоре и ходьбе [8]. Помимо этого, укорочение нижней конечности влечет за собой ряд вторичных деформаций в суставах не только пораженной, но и здоровой конечности, вынужденной «брать на себя» часть нагрузки. Из-за смещения центра тяжести и нарушения осанки со временем возникают патологические изменения в позвоночнике (см. рисунок). Следствием одностороннего укорочения часто становятся остеохондроз и тяжелый артроз суставов обеих нижних конечностей. Поперечные смещения в КС далеко не безобидны, поскольку приводят к развитию остеоартроза. Это происходит из-за неравномерного распределения нагрузки между 2 половинами суставных поверхностей с преждевременным износом внутренней или наружной половины с появлением медиального или латерального бедренно-большеберцового артроза при genu varum или valgum соответственно. При травматических деформациях проводят корригирующие и удлиняющие остеотомии, удлинение сегментов конечностей в спицевых, спицестержневых и стержневых аппаратах внешней фиксации. Используются методики одно- и многоэтапного лечения, сочетающие оперативное пособие с комплексной реабилитацией сустава, костная пластика [11]. Эндопротезирование крупных суставов выполняют при выраженных деформациях тазобедренного сустава и КС. На фоне выраженной деформации сустава наблюдаются значительное ограничение движений в суставе, боли при нагрузке. Физиологичность нагрузки на суставы, механика движений в них во многом зависят от правильной пространственной ориентации суставных поверхностей (линий суставов) относительно механической и анатомической осей. Все эти параметры прочно взаимосвязаны. Вместе с тем сведения о референтных линиях и углах (РЛУ) в литературе достаточно разрозненны, что затрудняет их практическое использование. Кроме этого, требуют развития схемы, позволяющие правильно построить РЛУ при отсутствии или невозможности корректно определить один или несколько референтных компонентов. В основе лечения всех деформаций нижних конечностей лежит принцип восстановления механической оси. Наиболь- 11'2015 5 лекция шее распространение получили методики, предполагающие выполнение корригирующей остеотомии на вершине деформации. Но для некоторых посттравматических деформаций характерны особенности, связанные с наличием очагов инфекции, металлических имплантатов, оставшихся после предыдущих операций, значительного утолщения и уплотнения кости в зоне патологического очага, а также рубцовых и трофических изменений мягких тканей. Это значительно затрудняет (или даже делает невозможным) выполнение корригирующей остеотомии в зоне патологического очага. Устранение деформации конечностей – процедура, необходимая не только по косметическим соображениям. Например, при выравнивании длины нижних конечностей главной задачей является предупреждение вторичных изменений в суставах и позвоночнике. Показанием к выравниванию нижних конечностей служит укорочение на 3 см и более. Наиболее эффективным является компрессионнодистракционный метод. Удлинение нижней конечности может выполняться как за счет бедра, так и за счет голени. В некоторых случаях удлиняются оба сегмента. Удлинение бедра аппаратом Илизарова позволяет «добавить» 9–10 см, удлинение голени – 5–6 см [9]. Обычно удлиняют голени, так как наложение аппарата на этот сегмент влечет за собой меньший риск послеоперационных осложнений и легче переносится пациентами. Неправильно сросшиеся переломы – один из наиболее часто встречающихся видов деформаций нижних конечностей. Довольно часты ситуации, когда кости срастаются со смещением. Костная мозоль охватывает зону перелома в том по- Смещение оси конечности 6 11'2015 ложении, в котором кости оказались смещены, – сращение происходит в неправильном положении, и формируется деформация кости. На деформации КС приходится 22% деформаций скелета и 35% – нижних конечностей [3]. От всех деформаций КС посттравматические составляют 3–15%. При отклонении голеней кнаружи патологическим считается расстояние между лодыжками >1,5–2,0 см у детей до 2 лет, 3 см – у детей 3–4 лет и 4 см – у детей старшего возраста. Патологически варусным отклонением КС считается деформация с межмыщелковым расстоянием >2 см. По рентгенограммах выделяют 3 степени фронтальных деформаций КС. При I (легкой) степени вальгусной деформации механическая ось конечности проходит через центральную часть латерального мыщелка бедренной и центр наружной половины мыщелка большеберцовой кости (отклонение голени кнаружи – 165–169°). При варусной деформации механическая ось проходит через центральную часть медиального мыщелка бедренной и внутреннюю половину мыщелка большеберцовой кости (отклонение голени кнутри на 5–10°), межмыщелковое расстояние – 2–5 см [5]. При II (средней) степени вальгусной деформации механическая ось проходит через наружную часть латерального мыщелка бедренной кости, касается латерального края наружного мыщелка большеберцовой кости (отклонение голени кнаружи – 160–164°). При варусной деформации механическая ось проходит через внутреннюю часть медиального мыщелка бедренной кости и касается медиального края внутреннего мыщелка большеберцовой кости (отклонение голени кнутри на 10–15°), межмыщелковое расстояние – 10–12 см [7]. При III (тяжелой) степени механическая ось проходит вне коленного сустава, латерально при вальгусной (отклонение голени кнаружи <160°) и медиально при варусной деформации (отклонение голени кнутри >15°), межмыщелковое расстояние – от 19 до 21 см. При патологическом перекосе суставных поверхностей происходит перегрузка одного из мыщелков в зависимости от вида деформации (синдром гиперпрессии). При варусной деформации происходит гиперпрессия медиального отдела, при вальгусной деформации – латерального. В таких условиях повышается уровень напряжений в мягкотканых и костно-хрящевых элементах сустава, увеличивается контактное давление [6]. Это приводит к развитию преждевременных дистрофических изменений костнохрящевых структур коленного сустава (артроза) [1]. С целью устранения осевых деформаций КС предложены различные оперативные методики лечения, чаще – корригирующие надмыщелковые остеотомии бедренной кости и подмыщелковые остеотомии костей голени. При наличии тяжелых деформаций дистального отдела бедренной кости в сочетании с укорочением конечности >3 см перспективным считается проведение 2 остеотомий: корригирующей – на уровне деформации в околосуставной области и удлиняющей – в средней трети сегмента с применением спицестержневого аппарата Илизарова. Это обеспечивает возможность ранней реабилитации, позволяет сократить сроки лечения и предупредить возможность развития послеоперационной контрактуры КС. Несмотря на эффективность корригирующих остеотомий у большинства пациентов продолжает развиваться посттравматический артроз. В настоящее время эндопротезирование КС становится все более широко применяемым методом. Согласно данным лекция национального реестра Великобритании, за 2014 г. было выполнено 567 253 оперативных пособия [12]. К сожалению, вместе с ростом первичных оперативных пособий увеличивается и количество ревизионных вмешательств. Причинами ревизионных вмешательств в 38% случаев, согласно данным австралийского реестра эндопротезирования, является асептическое расшатывание, а в 20% причиной служит инфекционный процесс. Некорректная установка компонентов эндопротеза приводит к нарушению распределения нагрузки на кость, провоцируя костную ткань на резорбцию и развитие асептического расшатывания. Важность точной установки имплантата (в соответствии с анатомическими и механическими осям конечности) напрямую влияет на выживаемость эндопротеза. Рядом исследователей выявлены независимые факторы риска для перипротезной инфекции и смертности после первичного эндопротезирования (застойная сердечная недостаточность, хроническая болезнь легких, предоперационная анемия, сахарный диабет, депрессия, болезни почек, легких, кровообращения, ожирение). Эндопротезирование КС у пациентов с посттравматическими деформациями нижних конечностей – непростая задача. Для успешного оперативного вмешательства необходимы тщательное предоперационное планирование и подготовка пациента к оперативному лечению. При эндопротезировании КС очень важно восстановление механической оси конечности и достижение баланса связок КС. Восстановление биомеханической оси конечности достигается точными спилами бедренной и большеберцовой костей, а баланс связок – правильной ротационной установкой бедренного и тибиального компонентов и релизом при необходимости мягких тканей. Все это необходимо учитывать в предоперационном планировании. Рентгенография на длинных пленках и компьютерная томография безусловно облегчают задачу. В ряде случаев при экстраартикулярной деформации нижней конечности применение навигации может быть необходимым, так как с помощью стандартного инструмента нормальное позиционирование компонентов становится невозможным. Так, при последствиях переломов диафиза бедренной кости, сросшихся с деформацией, применение стандартного направителя для 1-го опила бедренной кости заведомо приведет к некорректной установке бедренного компонента. По данным современных авторов, использование компьютерной навигации при эндопротезировании КС способствует более точной пространственной ориентации компонентов эндопротеза с меньшей частотой отклонений. Эндопротезирование с применением компьютерной навигации в сроки 3–6 мес после операции дает лучшие функциональные результаты, чем традиционная хирургическая техника, однако поздние различия практически исчезают. Потенциальное влияние компьютерной навигации на функциональное восстановление в отдаленные сроки наблюдения требует дальнейшего изучения. Компьютерная навигация позволяет: • выполнить точную (перпендикулярно биомеханической оси конечности) ориентацию дистального спила бедра и проксимального спила голени; • определить размер, положение бедренного компонента и правильную его ротацию; • определить механическую ось конечности в различных положениях сгибания-разгибания; • определить стабильность КС в различных положениях сгибания-разгибания до и после имплантации компонентов; • осуществлять ориентацию спилов без вскрытия костномозгового канала. Хотя компьютерная навигация в эндопротезировании КС в настоящее время продолжает совершенствоваться (в плане как программного обеспечения, так и конструктивных особенностей инструментов), широкое клиническое применение данных систем, безусловно, оправданно. Они существенно облегчают достижение стоящей перед хирургом цели – восстановление функции пораженного сустава и максимальное увеличение срока службы эндопротеза. Ряд исследователей приходят к выводу, что установка имплантата с помощью компьютерной навигации, по данным рентгенограмм и компьютерной томографии значительно точнее методик, применяющих стандартные интра- или экстрамедуллярные направители. Ли терат ура 1. Корнилов Н.К., Куляба Т.А., Новоселов К.А. Эндопротезирование коленного сустава / СПб: Гиппократ, 2006; 176 с. 2. Мазуров В.И., Опущенко И.А. Остеоартроз / СПб: СПбМАПО, 2000; 116 с. 3. Попов В.А. Хирургическое лечение деформирующего артроза коленного сустава. Автореф. дис. ... д-ра мед, наук. Киев, 1987; 46 с. 4. Ушакова О.А. Ортопедо-хирургические и артроскопические методы диагностики и лечения гонартроза. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1990; 44 с. 5. Хамоков З.Х., Гнелица Н.Н., Загородний Н.В. Эндопротезирование коленного сустава тотальными несвязанными эндопротезами / Воронеж, 2003; с. 339–440. 6. Денисов А.С., Белокрылов Н.М., Тверье В.М. Математическое моделирование нагруженности коленного сустава и прогнозирование результата корригирующих околосуставных остеотомий // Гений ортопедии. – 2000; 3: 39–41. 7. Зырянов С.Я. Критерии оценки результатов лечения больных с множественными деформациями нижних конечностей при одновременной коррекции оси аппаратом Илизарова // Гений ортопедии. – 2000; 2: 117–8. 8. Ключевский В.В. Хирургия повреждений / Ярославль: ДИА-пресс, 1999; 646 с. 9. Котельников Г.П., Чернов А.П., Измалков С.Н. Нестабильность коленного сустава / Самара: Самарский дом печати, 2001; 232 с. 10. Елизаров П.М., Кавалерский Г.М., Мурылев В.Ю. и др Тотальное эндопротезировние коленного сустава с использованием компьютерной навигации // Кафедра травматол. и ортопед. – 2012; 2. 11. Реутов А.И. Клинико-биомеханическое обоснование лечения больных с укорочениями и деформациями нижней конечности с нарушением функции крупных суставов. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Курган, 2003; 50 с. 12. Елизаров П.М., Жучков А.Г., Мурылев В.Ю. и др. Особенности эндопротезирования тяжелых деформаций коленного сустава при помощи компьютерной навигации и устройства для фиксации резекционного на правителя // Вестник новых мед. технол. – 2011; 18 (3). TOTAL ENDOPROSTHETIC REPLACEMENT OF THE KNEE JOINT FOR POSTTRAUMATIC DEFORMITIES OF THE LOWER LIMBS Professor V. Murylev1, MD; A. Muzychenkov1; A. Zhuchkov2, Candidate of Medical Sciences; Ya. Rukin1, Candidate of Medical Sciences; G. Rubin2; A. Lychagin 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 2 S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Posttraumatic deformities of the lower limbs and posttraumatic gonarthrosis are a major challenge in orthopedic practice. Knee endoprosthetic replacement is one of the methods of choice; computer-aided navigation is used to achieve positive results. Key words: total endoprosthetic replacement of the knee joint; posttraumatic deformities of the lower limbs; posttraumatic gonarthrosis; computer-aided navigation. 11'2015 7 проблема ФАКТОРЫ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ ПАТОЛОГИИ Т. Василькова1, 2, доктор медицинских наук, профессор, С. Матаев1, доктор медицинских наук, профессор, Д. Сорокин3, кандидат медицинских наук, Ю. Рыбина2 1 ООО Многопрофильная клиника «Лимфомед», Тюмень 2 Тюменский государственный медицинский университет 3 Тюменская областная клиническая больница №1 E-mail: doctorulia555@mail.ru Выявлены корреляционные взаимосвязи клинико-функциональных показателей с неконвенционными факторами риска, что доказывает их отрицательное воздействие на прогрессирование как хронической обструктивной болезни легких, так и гипертонической болезни. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, гипертоническая болезнь, неконвенционные факторы риска. Н есмотря на позитивные тенденции, наметившиеся в последние годы, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и болезней органов дыхания в нашей стране продолжает оставаться одной из самых высоких в Европе и составляет, по данным разных авторов, от 61 до 70% [1]. Наряду с этим по прогнозу экспертов ВОЗ, к 2020 г. в очередности 10 ведущих причин инвалидизации и смертности населения в мире произойдут существенные сдвиги. Ожидается, что тревожно-депрессивные расстройства (ТДР) выйдут по значимости причин потери трудоспособности и смерти населения на 3-е место – после гипертонической болезни (ГБ) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [2]. Политические и экономические преобразования в России сопровождаются ухудшением здоровья населения и ростом смертности от кардиореспираторной патологии, которую нельзя полностью объяснить с позиции конвенционных факторов риска (ФР). В связи с этим все большее внимание в научной литературе уделяется изучению неконвенционных, в том числе психосоциальных ФР коморбидной кардиореспираторной патологии, вносящих, по данным отечественных и зарубежных авторов, значительный вклад в заболеваемость и смертность [1]. Предполагается, что именно неконвенционные (психосоциальные) ФР (образование, брачный статус, ТДР и астенические расстройства, нарушение сна, враждебность, жизненное истощение, злоупотребление алкоголем, курение, ожирение) могут быть существенной причиной ухудшения состояния здоровья населения [3]. Кроме того, ТДР остаются наиболее частыми отклонениями непсихотического уровня у пациентов в клинике внутренних болезней. По данным последних популяционных исследований, психоэмоциональные нарушения выявляются у каждого 3-го пациента соматического профиля 8 11'2015 [4]. В многочисленных работах показано негативное влияние ТДР на течение и прогноз хронических заболеваний [5]. Однако связь ХОБЛ, ГБ и ТДР во многом изучена недостаточно. Так, не до конца ясны механизмы формирования психосоматических соотношений у больных ХОБЛ с различной степенью тяжести заболевания, отсутствуют алгоритмы выбора и назначения антидепрессантов, не уточнено их влияние на клиническое течение ХОБЛ и качество жизни (КЖ) пациентов. Многие авторы рассматривают ХОБЛ как «болезнь образа жизни», поскольку наиболее существенной ее причиной является курение табака [1]. Именно неконвенционные ФР (такие как курение, алкоголизм и ожирение) по существующей международной систематике болезней относится к психическим и поведенческим расстройствам, а именно к болезням зависимости, которые могут иметь решающее значение для формирования неблагоприятной эпидемиологической ситуации по сердечнолегочной заболеваемости и смерти от нее в российских популяциях в последние десятилетия, вместе с тем роль этих ФР применительно к сердечно-легочным заболеваниям изучена мало [3]. В настоящее время психосоциальные ФР не удается эффективно контролировать ни кардиопульмонологической службе, ни общественному здравоохранению, в то же время оценка нужд и потребностей конкретной популяции в отношении превентивных мер является основой разработки концепции качества оказания лечебно-профилактической помощи в здравоохранении [4]. В связи с изложенным представлялось актуальным исследование неконвенционных ФР у больных с сочетанием ХОБЛ и ГБ, а именно – изучение структуры неконвенционных ФР, их взаимосвязи и роли в прогрессировании ХОБЛ и ГБ. Обследованные (n=82) были в возрасте 55–59 лет: 47 (57,3%) мужчин от 55 до 59 лет (средний возраст 56,02±1,2 года) и 35 (42,6%) женщин от 55 до 57 лет (средний возраст 55,1±2,2 года). Средняя длительность ХОБЛ у обследованных составила >6 лет (6,5±1,2 года), длительность ГБ – 8 лет (8,1±1,0 года). У большинства (64,4%) пациентов было среднее специальное образование. Исследование проведено в соответствии с этическими стандартами биоэтического комитета, разработанными в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 №266. Все обследованные дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании. При проведении комплексного клинического исследования выявляли заболевания и синдромы, послужившие обоснованием для включения в исследование и исключения из него. Наличие избыточной массы тела и степени ожирения определяли с помощью индекса Кетле (индекс массы тела – ИМТ). Стаж курения и индекс курения (ИК) оценивали по формуле: ИК=Ч×С/20, где Ч – число выкуренных сигарет (в сутки), С – стаж курения (годы). Степень злоупотребления алкоголем верифицировали в соответствии с классификацией А.А. Портнова (1973). Во время обследования пациенты не принимали антиастенические препараты, психостимуляторы, нейролепти- проблема ки, ноотропные средства, антидепрессанты, анксиолитики и гипнотические препараты; миорелаксанты, седативные средства. В исследовании участвовали пациенты в возрасте 40–59 лет с ХОБЛ средней степени тяжести и с ГБ II стадии. Все обследованные были разделены на 2 группы: 1-я группа – 49 больных ХОБЛ, 2-я группа – 33 больных ХОБЛ в сочетании с ГБ. Средний возраст обследованных в 1-й группе составил 55,6±2,2 года, во 2-й – 57,8±5,4 года. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, длительности заболевания. Все больные ХОБЛ обследованы в период неполной ремиссии, которая характеризовалась относительно стабильными клиническими симптомами и показателями функции внешнего дыхания при проведении спирографии в динамике. Все больные получали стандартную базисную терапию в соответствии со степенью тяжести заболеваний. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием параметрических методов в программе Biostat (2009). Для оценки правильности распределения рассчитывали показатель асимметрии (As), который составил 0,02, т.е. распределение правильное. Полученные данные представлены в виде M±m (М – выборочное среднее, m – ошибка среднего). Достоверность показателей определяли с помощью парного t-критерия Стьюдента; р – достигнутый уровень значимости; критический – при p<0,05. Для определения линейной связи количественных признаков применяли коэффициент корреляции Пирсона. При анализе семейного и социального (образование) статуса наиболее благоприятными оказались показатели у больных 1-й группы (с изолированной ХОБЛ), где вывялено наибольшее число лиц с высшим (9,1% по сравнению с 3,5% во 2-й группе;) и средним специальным образованием (соответственно 63,9 и 32,1%), а также наименьшее число разведенных (9,1 и 17,0%) и овдовевших (4,5 и 10,6%; во всех случаях различия достоверны). Оценивали такие поведенческие ФР, как курение, злоупотребление алкоголем, ожирение. При коморбидной кардиореспираторной патологии негативное влияние обусловлено воздействием прежде всего табачного дыма – очень важным неконвенционным ФР прогрессирования заболеваний. Установлено, что тяжесть табакозависимости прямо пропорциональна присоединению ГБ. Так у больных 2-й группы был больше стаж курения как в мужской (соответственно 23,0 и 19,7 года), так и в женской (10,3 и 3,5 года) популяции. ИК – главный предиктор формирования обструктивных нарушений – в мужской популяции был достоверно выше (р<0,001), чем в женской, особенно при сочетанной патологии. Так, у мужчин ИК во 2-й группе составил 28,4, в 1-й – 23,7; у женщин – соответственно 10,3 и 3,5. Еще один неконвенционный ФР прогрессирования коморбидного кардиореспираторного состояния – злоупотребление алкоголем; этот фактор оказывает и непосредственное влияние на КЖ больных. Оказалось, что женщины злоупотребляли алкоголем достоверно чаще, чем мужчины (соответственно 30,0 и 16,7% больных), причем это касалось и крепких спиртных напитков. В целом употребление алкоголя было редким у 26,0% больных, умеренным – у 52,0%, злоупотребляли им 22,0% обследованных. Известно, что ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания являются энергоемкими процессами и приводят к снижению массы тела, но, как показали проведенные ранее исследования [6], часто при сочетании ХОБЛ и ожирения развивается системное субклиническое воспаление с прогрессированием заболеваний. В нашем исследовании у 9,5% мужчин установлен недостаток массы тела и у 75% – ее избыток. Среди женщин пациенток с недостатком массы тела не выявлено. Средний ИМТ у женщин был достоверно выше (р<0,05), чем у мужчин (соответственно 30,6±0,8 и 25,6±0,7 кг/м2), что соответствовало ожирению I степени (у 27,3%; среди мужчин ожирения не выявлено). Избыточной масса тела была у 72,7% женщин и 74,9% мужчин. Коморбидные депрессивные расстройства, как правило, негативно влияют на течение основных заболеваний. Это отражается в худшем прогнозе основного заболевания и увеличении смертности больных с ТДР по сравнению с пациентами с теми же заболеваниями, но без депрессии. Оценка депрессии по шкале Гамильтона показала, что у больных 2-й группы наблюдались разной степени выраженности ТДР – от легкой степени до крайне тяжелой. Причем депрессия легкой степени достоверно чаще встречалась у мужчин, чем у женщин (соответственно 15,0 и 1,0%), средней степени тяжести – одинаково часто у мужчин и женщин (25,0 и 24,0%), ТДР тяжелые – чаще у мужчин (34,0 и 25,0%). Кроме того, у женщин со среднетяжелым течением ХОБЛ достоверно чаще отмечена крайне тяжелая депрессия (у 49,0%; среди мужчин – у 25,0%). В 1-й группе у мужчин чаще, чем у женщин, была верифицирована депрессия легкой (соответственно у 50,0 и 20,0%) и среднетяжелой (33,0 и 20,0%) степени. Тяжелые ТДР чаще наблюдались у женщин (соответственно у 49,0 и 8,0%), а крайне тяжелая депрессия – у мужчин (у 8,0 и 1,0%). Полученные данные свидетельствуют о прогрессировании ХОБЛ в сочетании с ГБ, что сопровождалось нарастанием распространенности и глубины депрессивных нарушений. В структуре депрессии у больных с кардиореспираторной патологией преобладали астенические (98,0%) и тревожные (53,5%) расстройства с широко представленными соматовегетативными нарушениями, в 16,9% случаев была выявлена ипохондрическая, в 2,1% – истерическая и в 3,6% – адинамическая депрессия. Тревожная депрессия обнаружена у (53,5%) больных; в ее клинической картине наблюдались внутреннее беспокойство, тревога, страх смерти, расстройства сна (затруднение при засыпании, беспокойный сон, ранние утренние пробуждения). Выявлены повышенная тревожность и опасение за свое здоровье и жизнь, жизнь близких («как будут жить без меня», «что с ними будет»). В структуре ипохондрической депрессии (16,9%) преобладали: уход в болезнь, преувеличение тяжести своего состояния, стремление к постоянному лечению и обследованию. У больных с адинамической депрессией (3,6%) в клинической картине на первый план выступали невозможность выполнения или затруднения при умственных или физических нагрузках в результате отсутствия желания и стремления к какому-либо виду деятельности, снижение уровня побуждений. У больных с истерической депрессией отмечались демонстративность и манерность поведения. Нередко тоска сочеталась с раздражительностью, слезливостью, требованием повышенного внимания к себе. Больные во всем обвиняли окружающих, высказывали преувеличенные опасения по поводу своего здоровья. Наряду с ТДР астеническая симптоматика диагностирована у 100% пациентов с кардиореспираторной патологией. Она характеризовалась общей слабостью, вялостью, повы- 11'2015 9 проблема шенной утомляемостью, снижением настроения с явлениями физического бессилия; любая физическая нагрузка вызывала у больных ощущение нехватки воздуха, сопровождалась утратой энергии, снижением толерантности к раннее адекватно переносимой физической нагрузке. Астения была постоянной и не зависела от внешних нагрузок. Сознательно пациенты избегали ситуаций малейшего напряжения, которые могли вывести их из хрупкого внутреннего равновесия; вызвать панику или тревогу, поскольку воспринимались как реальная угроза здоровью. Среди внелегочной симптоматики у пациентов с ХОБЛ и ГБ, в отличие от больных 1-й группы, достоверно чаще выявлялись ранняя бессонница (соответственно у 32,1 и 22,7%), поздняя бессонница (у 36,3 и 9,0%), заторможенность (у 39,2 и 9,0) или, наоборот, раздражительность (у 35,7 и 27,2%). Соматическая тревога (у 40,9% 1-й и 100,0% больных 2-й группы) сопровождалась проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта: сухостью во рту (при сочетании ХОБЛ с ГБ – у 10,0% больных, при изолированной ХОБЛ – у 5,0%), диспепсией (соответственно у 7,0 и 1,0%), метеоризмом (у 5,0 и 3,0%; во всех случаях различия достоверны). Со стороны сердечно-сосудистой системы у больных с ассоциацией ХОБЛ и АГ чаще преобладали: сердцебиение (соответственно у 78,0 и 25,0%), головная боль (у 45,6 и 20,0%), головокружение (у 45,0 и 15,0%), что наиболее характерно для вегетативных проявлений сочетанной соматической патологии и ведет к формированию астенического состояния. Астеническое состояние непосредственно связано с воздействием соматической вредности; общая астения была выявлена у всех больных с ассоциацией ХОБЛ и ГБ, тогда как при изолированной ХОБЛ – у 84,9% больных, психическая астения (соответственно у 35,0 и 31,4%), физическая астения (у 25,0 и 20,0%), пониженная активность (у 10,0 и 6,8%), снижение мотивации (у 10,0 и 8,9%; различия достоверны). Таким образом, формирование астенических расстройств сопряжено с присоединением ГБ и приводит к снижению важных параметров КЖ. При анализе КЖ больных выявлены достоверные различия между группами по всем показателям, кроме интенсивности боли. Эти различия были связаны как с психологическими проблемами, так и с физическим функционированием (p<0,001). У пациентов с изолированной ХОБЛ значительных ограничений в установлении социальных контактов не отмечалось (средний показатель по шкале социального функционирования составил 58,3% балла), в то время как у обследуемых с ХОБЛ и ГБ уровень общения значительно уменьшался (37,1 балла), сочетанная патология сказывалась и на психическом состоянии больных (27,1 против 33,3 балла). В целом можно отметить снижение у обследованных пациентов всех параметров КЖ. Больше всего беспокойств в повседневной жизни было связано с нарушенным болезнью физическим функционированием (шкала «Роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности» – РФ – 23,75 балла). Клиническая картина болезни характеризуется длительным кашлем, продукцией мокроты, одышкой, усиливающимися с присоединением ГБ. Пациенты, в общем чувствуя себя более или менее здоровыми, зачастую не способны выполнять физические нагрузки, вплоть до самообслуживания, поэтому негативно оценивают состояние своего здоровья на данный момент. Значительное влияние оказывает физическое состояние на ролевое функциони- 10 11'2015 рование (профессиональная деятельность, выполнение повседневных обязанностей и т.д. – шкала «Физическая активность» – ФА – 38,8 балла). Установлено ярко выраженное влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование («Роль эмоциональных проблем» – РЭ – 35,8 балла). Пациенты жаловались, что переживания по поводу заболевания делают их раздражительными, мешают осуществлять любую повседневную деятельность. Болезнь и сопровождающие ее эмоциональные переживания существенно ограничивают социальную активность пациентов (шкала «Социальная активность» – СА – 47,07 балла). Они реже выходят из дома или практически вообще не покидают его, опасаясь за свое здоровье; особенно велика боязнь обострения, которое следует рассматривать как фактор прогрессирования соматического кардиореспираторного состояния. Возникают также сложности в общении – больные жалуются, что из-за несамостоятельности чувствуют себя неловко, говорят, что не хотят беспокоить друзей и близких постоянным кашлем, доставляющим, по их мнению, дискомфорт не только им, но и окружающим. Пациенты ощущают себя утомленными и уставшими, причем зачастую с утра, что также значительно снижает их КЖ (шкалы «Психическое здоровье» – ПЗ – 30,2 балла, «Жизнеспособность» – ЖС – 27,3 балла). Отчасти утомляемость у пациентов данной группы связана с нарушениями сна. Наименьшее влияние на повседневную деятельность оказывает интенсивность боли (шкала «Боль» – Б – 90,55 балла), что связано с особенностями ХОБЛ, не сопровождающейся выраженным болевым синдромом. Результаты проведенного исследования позволяют заключить, что при ХОБЛ в сочетании с ГБ происходит значительное снижение КЖ (р<0,05). Статистически значимые различия между изолированной ХОБЛ и в ассоциации с ГБ обнаружены по всем шкалам опросника, кроме шкалы «Интенсивность боли». Следует отметить, что уровень положительных эмоций у пациентов с ХОБЛ изначально довольно низкий и с присоединением ГБ снижается незначительно. Основными факторами, негативно влияющими на КЖ пациентов с коморбидной кардиореспираторной патологией, являются не только выраженность функциональногипоксических нарушений, но также ТДР и астенические расстройства, нарушение сна, враждебность, жизненное истощение, выраженность которых нарастает с присоединением ГБ. Выявлено взаимоотягощающее влияние неконвенционных (психосоциальных) ФР прогрессирования кардиореспираторной патологии. При исследовании корреляционных взаимосвязей клинико-функциональных показателей и ФР у больных с ХОБЛ и ГБ установлены достоверное (р<0,05) влияние курения на уровень АД – как систолического – САД (r=0,74), так и диастолического – ДАД (r=0,55), а также взаимосвязь между ИК и уровнем САД (r=0,68) и ДАД (r=0,63). Выявлены взаимосвязи ИМТ с частотой обострения изолированной ХОБЛ (r=0,38) в случае ассоциации ХОБЛ и ГБ (r=0,77). Установлено, что с нарастанием ИМТ увеличивается уровень как САД (r=0,78), так и ДАД (r=0,41). Корреляционный анализ продемонстрировал тесные взаимосвязи длительности (r=0,69), частоты обострения ХОБЛ (r=0,69) и степени повышения САД (r=0,81) и ДАД (r=0,42; во всех случаях различия достоверны; р<0,05). Поскольку прогрессирование и ХОБЛ, и ГБ тесно связано с воздействием табачного дыма, нами установлена фармакология корреляция между ХОБЛ в ассоциации с ГБ и стажем курения (r=0,98), ИК (r=0,71) и депрессивными расстройствами (r=0,58). Все перечисленные неконвенционные факторы прогрессирования ХОБЛ и ГБ тесно взаимосвязаны между собой и с выраженностью астенодепрессивных расстройств, влияющих на КЖ больных. При анализе в целом полученных данных становится очевидным, что клиническая картина при ассоциации ХОБЛ и ГБ характеризуется более тяжелым течением как ХОБЛ, так и ГБ. При этом данные изменения характеризуются не просто потенцированием негативных эффектов, а представляют собой новое качество. Таким образом, комплексная оценка неконвенционных ФР позволила установить крайне отрицательное их воздействие на больных, что, в свою очередь, способствует прогрессированию клинических проявлений при указанной сочетанной патологии. Итак, при сочетании ХОБЛ и ГБ (в отличие от больных с изолированной ХОБЛ) были распространены негативные поведенческие характеристики: злоупотребление алкоголем (54,0%), длительный стаж курения (23,7±2,1 года), ИК>10, ИМТ>25 кг/м2. Сочетание ХОБЛ с ГБ характеризуется большой частотой выявления высоких градаций неконвенционных (психосоциальных) ФР: низкий образовательный статус, высокая частота безбрачия, выраженные астенические расстройства, ТДР и их компоненты (нарушение сна, враждебность, жизненное истощение) на фоне низких показателей КЖ. Установленная корреляция между клиникофункциональными показателями с неконвенционными ФР доказывает их отрицательное воздействие на прогрессирование как ХОБЛ, так и ГБ. Л и т е ра т ура 1. Евдокимова А.А., Мамедов М.Н., Шальнова С.А., и др. Оценка распространенности факторов риска и определение суммарного сердечнососудистого риска в случайной городской выборке мужчин и женщин // Профилактическая медицина. – 2010; 2: 3–8. 2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографическая ситуация и сердечнососудистые заболевания в России: пути решения проблем // Кардиоваск. тер. и профилакт. – 2007; 6: 7–14. 3. Поликарпов Л.С., Лапко А.В. Метеотропные реакции сердечнососудистой системы и их профилактика / Новосибирск: Наука, 2005; с. 196. 4. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по лечению больных хронической обструктивной болезнью легких. под ред. А.Г. Чучалина / М.: Изд-во BINOM, 2007; с. 225. 5. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР // Кардиоваск. тер. и профилакт. – 2006; 6: 58–63. 6. Василькова Т.Н., Попова Т.Н., Медведева И.В. Метаболический синдром и бронхообструкция – две составляющие системного воспаления // Врач. – 2008; 8: 19–22. RISK FACTORS FOR PROGRESSION OF CARDIORESPIRATORY DISEASE Professor T. Vasilkova1, 2, MD; Professor S. Mataev1, MD; D. Sorokin3, Candidate of Medical Sciences; Yu. Rybina2 1 Lymphomed Multidisciplinary Clinic, Tyumen 2 Tyumen State Medical University 3 Tyumen Regional Clinical Hospital One The authors have revealed the correlations of clinical and functional parameters with nonconventional risk factors, proving their negative impact on the progression of both chronic obstructive pulmonary disease and hypertensive disease. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, hypertensive disease, nonconventional risk factors. ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ЧАСТЫМИ ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ А. Будневский, доктор медицинских наук, профессор, А. Курбатова, кандидат медицинских наук Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко E-mail: budnev@list.ru Представлены результаты анализа клинической эффективности использования тилорона (Амиксина) и умифеновира (Арбидола) у больных бронхиальной астмой с частыми острыми респираторными вирусными инфекциями. Ключевые слова: бронхиальная астма, острые респираторные вирусные инфекции, профилактика, Арбидол, Амиксин. Б ронхиальная астма (БА) занимает одно из главных мест в структуре болезней органов дыхания. Среди основных причин ее прогрессирования наиболее значимы повторные тяжелые обострения [6]. Один из ключевых факторов, способствующих развитию обострения БА, – острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), которыми ежегодно страдают в мире огромное число людей. Частота идентификации респираторных вирусов при обострениях БА значительно превышает таковую при стабильном течении заболевания. Респираторные вирусы способны вызывать обструкцию дыхательных путей, усугублять имеющиеся у больных БА нарушения бронхиальной проходимости и как следствие – снижать уровень контроля над заболеванием [2, 4, 5, 19]. Частые обострения БА ведут к прогрессированию болезни, ее декомпенсации, инвалидизации, летальному исходу [3, 4]. Поиск наиболее эффективных методов профилактики гриппа и ОРВИ у больных с хронической бронхолегочной патологией ведется практически 2 десятилетия. В оптимальном варианте такие лекарственные средства должны сочетать свойства ингибитора вирусной репродукции и эффективного стимулятора иммунной защиты организма [9, 13, 17]. С этих позиций определенный интерес представляют умифеновир (Арбидол) – противовирусный препарат, специфически подавляющий вирусы гриппа А и В, ТОРС-ассоциированного коронавируса, по механизму противовирусного действия относящийся к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействующий с гемагглютинином вируса и препятствующий слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран [16, 17], а также тилорон (Амиксин) – низкомолекулярный синтетический индуктор интерферонов (ИФН), осуществляющий прямое и опосредованное ремоделирование системы иммунитета благодаря 11'2015 11 фармакология Таблица 1 Динамика показателей контроля БА в исследуемых группах; n (%) 1-я группа; n=32 Показатель исходно Неконтролируемая БА 2-я группа; n=36 на фоне лечения Арбидолом исходно 3-я группа; n=33 на фоне лечения Амиксином исходно через 12 мес 32 (100,0) 7 (21,9) 36 (100,0) 6 (16,7) 33 (100,0) 32 (96,9) Частично контролируемая БА – 13 (40,6) – 10 (27,7) – 1 (3,1) Контролируемая БА – 12 (37,5) – 20 (55,6) – – 13,38±0,36 21,31±0,83* 14,00±0,38 22,25±0,69* 12,15±0,36 13,06±0,42 АСТ™, баллы Примечание. «–» – отсутствие данных; * – здесь и в табл. 2 – различия между группами достоверны при р<0,05. целенаправленной поляризации Th0-клеток в Th1-клетки, стимуляции фагоцитарной функции макрофагов и нейтрофилов, росту и активации Nκ-клеток [7, 10–14, 20]. Одной из нерешенных проблем больных с хронической патологией органов дыхания является низкий уровень комплаенса – готовности больного следовать рекомендациям врача, что в определенной степени касается и применения препаратов 3,5 1-я группа (n=32) 3 2,5 2 * 1,5 * * 1 0,5 0 Обострения Исходно 3,5 Вызовы СМП Госпитализации На фоне лечения Арбидолом 2-я группа (n=36) 3 2,5 2 1,5 * * 1 * 0,5 0 Обострения Исходно 3,5 Вызовы СМП Госпитализации На фоне лечения Амиксином 3-я группа ( n=33) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Обострения Исходно Вызовы СМП Госпитализации Через 12 мес Рис. 1. Динамика числа обострений, вызовов СМП, числа госпитализаций в исследуемых группах; * – р<0,05 12 11'2015 для профилактики ОРВИ – основной причины обострений БА [5, 13, 19]. Таким образом, представляется актуальным изучение эффективности умифеновира (Арбидола) и тилорона (Амиксина) в профилактике частых ОРВИ у больных БА с учетом комплаенса и качества жизни (КЖ) пациентов. В исследование был включен 101 пациент с диагнозом БА смешанного генеза средней степени тяжести (36 мужчин и 65 женщин) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст – 45,84±0,68 года) с частыми ОРВИ в анамнезе. Больные наблюдались у врача-пульмонолога БУЗ «Городская клиническая поликлиника №4». Критериями для включения пациентов в исследование были частые ОРВИ (не реже 3 случаев в год), подтвержденные записями в медицинской документации, и отсутствие контроля заболевания: уровень контроля БА по результатам Asthma Control Test™ (АСТ™) – 13,19±0,22 балла. Диагноз БА был поставлен в соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы (2011) [6]. К моменту включения в исследование всем пациентам была назначена стандартная медикаментозная терапия БА: ингаляционные глюкокортикостероиды в суточной дозе 1000 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалента; ингаляционные β2-агонисты длительного действия (формотерол) в среднесуточной дозе 24 мкг; β2-агонисты короткого действия «по требованию» (беротек, сальбутамол). В зависимости от уровня медикаментозного комплаенса пациентов были сформированы 3 группы: 1-я (n=32) – пациенты с высоким и средним уровнем комплаенса (в среднем – 17,78±0,61 балла), которым наряду со стандартной медикаментозной терапией БА был назначен Арбидол по схеме: 200 мг за 20–30 мин до еды 2 раза в неделю в течение 3 нед (число курсов – 2 раза в год); 2-я (n=36) – пациенты с высоким и средним уровнем комплаенса (в среднем – 18,16±0,44 балла), которым наряду со стандартной медикаментозной терапией был назначен тилорон по схеме: 125 мг после еды 1 раз в неделю в течение 6 нед (число курсов – 2 раза в год); 3-я (n=33) – пациенты с низким уровнем комплаенса (в среднем – 7,12±0,29 балла), которые получали стандартную медикаментозную терапию БА и отказались от курсового приема как Арбидола, так и Амиксина. В комплексное обследование входили оценка: • медикаментозного комплаенса с использованием шкалы комплаенса больных хроническими обструктивными болезнями легких [13]; • контроля БА по данным теста АСТ™; фармакология дикаментозную терапию, через 12 мес достоверной динамики • тяжести течения БА по следующим показателям: чаисследуемых показателей не обнаружено. стота ОРВИ в течение последних 12 мес; число обоТак, контроль заболевания у больных БА 1-й и 2-й стрений, потребовавших визита врача общей практигрупп через 12 мес достоверно улучшился по сравнению с ки (ВОП), в течение последних 12 мес; число вызовов больными БА 3-й группы (табл. 1), причем полного конскорой медицинской помощи (СМП) в течение потроля БА удалось достичь в 1-й группе у 12 (37,5%) пациенследних 12 мес; число госпитализаций в течение потов, во 2-й – у 20 (55,6%); частично контролируемым течеследних 12 мес; ние заболевания стало у 13 (40,6%) пациентов 1-й группы • качественная оценка клинических симптомов БА с пои у 10 (27,7%) – 2-й; неконтролируемое течение заболемощью визуальной аналоговой шкалы; вания сохранилось у 7 (21,9%) пациентов 1-й группы и у • исследование КЖ с использованием опросника SF-36 6 (16,7%) – 2-й (соответственно χ2 =41,03; р=0; χ2=51,43; [1] с количественной оценкой следующих показатер=0). В 3-й группе динамика была статистически не значилей: PF – физическое функционирование; RP – ромой (χ2=1,02; р=0,6019). левое функционирование, обусловленное физическим В 1-й группе уровень контроля заболевания по результасостоянием; BP – интенсивность боли; GH – общее там АСТ™ достоверно вырос с 13,38±0,36 до 21,31±0,83 балсостояние здоровья; VT – жизненная активность; ла (F=76,93; p=0), во 2-й – с 14,00±0,38 до 22,25±0,69 балла SF – социальное функционирование; RE – ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; MH – 6 1-я группа (n=32) психическое здоровье; 5 • исследование функции внешнего дыхания 4 (ФВД) согласно общепринятой методике с 3 * * применением спироа* * * * * 2 нализатора «Диамант» с регистрацией следую1 щих параметров: жизненной емкости легких 0 (ЖЕЛ), форсированной Заложенность Одышка Удушье Кашель Отхождение Нарушение Общая в груди мокроты сна слабость ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объема Исходно На фоне лечения Арбидолом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), 6 2-я группа (n=36) пиковой объемной скорости (ПОС), мак5 симальной объемной 4 скорости, измеренной после выдоха первых 3 25; 50 и 75% ФЖЕЛ (МОС25, 50, 75). 2 * * * * Перечисленные методики * * * 1 использовали на этапе включения в исследование и через 0 12 мес наблюдения пациентов. Заложенность Одышка Удушье Кашель Отхождение Нарушение Общая Статистическая обработв груди мокроты сна слабость ка результатов выполнялась Исходно На фоне лечения Амиксином на персональном компьютере 6 3-я группа (n=33) с использованием стандартных статистических методов 5 и пакета программ Statgraphics Plus 5.1. 4 В результате курсового 3 применения Арбидола и Амиксина у больных БА через 12 мес 2 выявлена достоверная положительная динамика исследуемых 1 показателей, свидетельствую0 щая о выраженных благоприЗаложенность Одышка Удушье Кашель Отхождение Нарушение Общая ятных изменениях соматичев груди мокроты сна слабость ского статуса и КЖ, тогда как Исходно Через 12 мес наблюдения на фоне стандартной терапии у больных, которые отказались от приема препаратов и полуРис. 2. Динамика выраженности симптомов БА в исследуемых группах чали только стандартную ме- 11'2015 13 фармакология (F=110,12; p=0); в 3-й группе динамика была статистически не значимой (см. табл. 1). Необходимо отметить, что за время приема Арбидола и Амиксина побочных эффектов и взаимодействий с лекарственными средствами, входящими в стандарт базисной терапии БА, не зарегистрировано. На фоне курсового приема Арбидола в 1-й группе частота ОРВИ достоверно снизилась с 3,65±0,16 до 2,21±0,13 раза в год, т.е. в 1,6 раза, во 2-й группе на фоне курсового приема Амиксина – с 3,50±0,14 до 1,47±0,08 раза в год, т.е. в 2,4 раза; в 3-й группе статистически значимых изменений частоты ОРВИ не выявлено. В 1-й группе на фоне курсового лечение Арбидолом через 12 мес достоверно снизилось число обострений заболевания, потребовавших визита ВОП, – с 3,34±0,18 до 1,62±0,13 раза, т.е. в 2,1 раза (F=62,73; p=0), число вызовов СМП – с 2,46±0,19 до 1,18±0,16 раза, т.е. в 2,1 раза (F=27,67; p=0), число госпитализаций по поводу обострений БА – с 2,28±0,14 до 1,25±0,13 раза, т.е. в 1,8 раза (F=28,93; p=0). Во 2-й группе на фоне курсового лечения тилороном через 12 мес достоверно снизилось число обострений заболевания, потребовавших визита ВОП, – с 3,13±0,15 до 1,31±0,15 раза, т.е. в 2,4 раза (F=124,76; p=0), число вызовов СМП – с 2,31±0,15 до 1,05±0,14 раза, т.е. в 2,2 раза (F=36,78; p=0), число госпитализаций по поводу обострений БА – с 2,31±0,14 до 0,91±0,12 раза, т.е. в 2,5 раза (F=57,34; p=0). В 3-й группе динамика показателей была статистически не значимой (рис. 1). Через 12 мес у пациентов 1-й и 2-й групп отмечено достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов БА по сравнению с таковой у пациентов 3-й группы (рис. 2). Через 12 мес анализ ФВД у больных БА 1-й и 2-й групп выявил достоверную положительную динамику всех ее показателей с нормализацией соответственно у 27 (84,4%) и 31 (86,1%) пациентов. Динамика показателей ФВД в 3-й группе статистически значимых изменений не имела. Так, у пациентов, принимавших для профилактики ОРВИ Амиксин, и у больных БА, использовавших для этой цели Арбидол, ОФВ1 через 12 мес наблюдения был достоверно выше (соответственно 89,50±3,41 и 79,32±2,34%), чем у лиц, получавших только стандартную терапию БА (61,49±1,14%); табл. 2. Анализ результатов анкетирования больных БА с использованием опросника SF-36 через 12 мес позволил выявить достоверное положительное влияние курсового лечения и Амиксином (рис. 3), и Арбидолом (рис. 4) как на физический, так и на психический компоненты КЖ благодаря снижению частоты ОРВИ и как следствие – снижению числа обострений и госпитализаций, связанных с БА, по сравнению с таковыми у больных 3-й группы, которые получали только традиционную терапию БА (рис. 5). Арбидол является противовирусным препаратом, оказывающим ингибируюшее действие на вирусы гриппа А и В. Препарат имеет особый механизм действия, специфически влияет на вирусы, обладает интерферониндуцирующей активностью и стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, чем повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям [16]. Противовирусная активность Арбидола подтверждена в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo, выполненных в ведущих научных центрах России, независимых лабораториях США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран [10–12, 15, 18, 21–24]. В многочисленных опытах in vitro и in vivo установлен широкий спектр противовирусной активности Арбидола. С помощью иммуноферментного анализа, модифицированного для тестирования противовирусной активности в культуре клеток, было показано, что Арбидол эффективно подавляет вирусную репродукцию эталонных штаммов всех антигенных подтипов вирусов гриппа АH1N1, H2N2, H3N2, а также вирусов гриппа В человека. Показана эффективность препарата в отношении не только вирусов гриппа А и В, включая сезонные и высокопатогенные подтипы A(H1N1)pdm09 и A(H5N1), но и в отношении ряда других возбудителей ОРВИ (аденовирус, риносинцитиальный вирус, коронавирус и др.) [6, 23]. Выявлена высокая активность Арбидола и в отношении римантадин- и осельтамивир-резистентных штаммов, что позволяет рассматривать его как эффективный препарат для лечения гриппа, вызванного такими штаммами [21]. Амиксин – низкомолекулярный синтетический индуктор ИФН, стимулирующий образование в организме ИФН как 1-го (α, β), 2-го (γ), так и 3-го (λ) типов [8]. В строго контролируемых лабораторных условиях, соответствующих принципам доказательной медицины, было показано, что Амиксин является быстродействующим (в первые 24 ч) противовирусным средством эндогенной пролонгированной Таблица 2 Динамика показателей ФВД в исследуемых группах (M±m) Показатель 1-я группа; n=32 2-я группа; n=36 3-я группа; n=33 исходно на фоне лечения Арбидолом исходно на фоне лечения Амиксином исходно через 12 мес ЖЕЛ, % 74,56±1,99 87,34±2,67* 73,54±1,87 94,37±2,98* 72,14±1,34 70,01±1,89 ФЖЕЛ, % 67,54±2,76 80,24±2,81* 70,69±2,89 86,55±2,77* 69,55±2,07 68,78±2,46 ОФВ1, % 61,45±3,25 79,32±2,34* 62,13±2,48 89,50±3,41* 64,36±2,44 61,49±1,14 ОФВ1/ФЖЕЛ, % 63,21±3,89 72,26±1,96* 65,06±2,46* 77,32±2,13* 64,55±1,97 59,49±2,41 ПОС, % 58,25±2,12 62,67±2,21* 58,27±1,45 69,13±2,41* 56,48±2,89 52,72±3,40 МОС25, % 46,87±3,25 55,27±2,43* 46,71±3,49 63,67±2,35* 48,34±1,28 47,39±2,45 МОС50, % 45,37±3,55 52,24±1,99* 45,12±1,71 59,88±3,01* 44,76±1,31 43,78±1,44 МОС75, % 41,45±2,84 51,89±2,34* 42,24±1,42 54,35±2,43 41,80±1,68 40,47±1,39 Прирост ОФВ1, мл 336,78±5,12 132,45±2,87* 356,77±4,24 112,15±4,78* 354,16±3,24 361,44±4,94 14 11'2015 фармакология Баллы Баллы Баллы стимуляции выработки ИФН 1, 2-го и 3-го типов в крови и 2,4; 2,2; 2,5 и в 2,1; 2,1 и 1,8 раза. Уменьшилась выраженность ИФН 1-го и 3-го типов – в легочной ткани, которые в соводневных и ночных симптомов БА, нормализовались спиромекупности активируют собственные защитные силы легких и трические показатели как в 1-й, так и во 2-й группе, что споорганизма в целом, что свидетельствует о возможности прособствовало достижению контроля заболевания у 37,5% больфилактического применения препарата для предотвращеных на фоне приема Арбидола и у 55,6% больных – на фоне ния повторных ОРВИ. Преобладание аккумуляции ИФНα приема Амиксина. Положительная динамика соматического и ИФНλ в крови и, что особенно важно, ИФНλ в легких статуса и улучшение контроля над заболеванием позволили свидетельствует о том, что препарат Амиксин может быть повысить КЖ больных БА в обеих группах как по физическоиспользован с терапевтической целью как на ранних, так и му, так и по психическому компонентам. на поздних стадиях развития ОРВИ для противовирусной Таким образом, по данным исследования, использование защиты 1-й линии от воздействия возбудителя на органыв качестве средства профилактики ОРВИ как Амиксина, так мишени [8]. и Арбидола у больных неконтролируемой БА среднетяжелого Основными продуцентами ИФН в ответ на введение тилорона являются 100 84,57±1,20* клетки эпителия кишечника, 82,45±1,29* 79,35±2,24* 76,13±1,64* гепатоциты, нейтрофилы и 71,80±2,51* 80 70,13±2,45* 70,32±2,56* 70,03±1,84* 2 T-лимфоциты. После приема 1 внутрь максимум продук71,99±2,02 60 70,45±1,71 67,02±2,56 62,65±1,44 ции ИФН определяется через 58,44±2,21 54,47±2,59 57,36±2,13 4–24 ч в последовательности 40 47,36±1,63 кишечник–печень–кровь. Препарат стимулирует стволо20 вые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает 0 антителообразование, снижаPF RP BP GH VT SF RE МН ет степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношеРис. 3. КЖ больных БА на фоне приема Амиксина; здесь и на рис. 4, 5: * – различия внутри группы достоние T-супрессоры/T-хелперы. верны (р<0,05); 1 – исходно; 2 – через 12 мес Механизм противовирусного действия Амиксина связан с ингибированием трансляции 100 вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в 77,03±1,24* 76,15±1,35* 80 70,01±2,01* 71,55±2,02* результате чего подавляется ре64,21±1,85* 64,11±2,37* 62,13±2,14* 64,27±1,58* 2 продукция вирусов. Амиксин 71,41±1,44 60 70,23±1,58 1 эффективно предупреждает 67,04±2,07 заболевания респираторного 55,46±1,85 60,12±2,14 53,25±1,74 55,99±1,89 тракта, вызываемые различны40 45,76±1,98 ми вирусами: респираторносинцитиальными, парагрип20 позными 1, 2, 3-го типов, аденовирусами и др. [14, 20]. 0 Результаты исследоPF RP BP GH VT SF RE МН вания показали положительное влияние курсовоРис. 4. КЖ больных БА на фоне приема Арбидола го применения Арбидола и Амиксина на контроль БА и клинико-инструментальные 100 показатели больных. Достоверно снизилась частота ОРВИ в 73,50±1,99 80 71,33±1,92 67,70±2,22 течение года, причем на фоне 59,50±1,99 59,60±2,15 58,70±2,04 приема Амиксина динамика 70,47±1,93 1 60 68,00±2,34 49,43±1,55 66,47±2,17 51,53±1,97 2 была более выраженной: сни57,36±2,15 52,87±1,79 жение частоты ОРВИ в 2,4 56,53±2,25 50,67±2,08 40 45,53±2,77 раза, тогда как на фоне приема Арбидола – в 1,6 раза. Более 20 выраженным на фоне приема Арбидола было снижение чис0 ла обострений заболевания, PF RP BP GH VT SF RE МН требующих визита ВОП, числа вызовов СМП и числа госпиРис. 5. Динамика КЖ больных БА на фоне традиционной терапии тализаций: соответственно в 11'2015 15 фармакология течения приводит к достоверному снижению частоты ОРВИ и как следствие – к повышению уровня контроля над заболеванием, снижению частоты обострений и госпитализаций в пульмонологические стационары. Терапия Амиксином способствует достоверно более выраженной, чем терапия Арбидолом, положительной динамике клинико-инструментальных и медико-экономических показателей у больных БА с частыми ОРВИ в анамнезе, что может быть одним из преимуществ Амиксина при выборе профилактических средств в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ. Л и т е ра т ура 1. Бримкулов Н.Н., Сенкевич Н.Ю., Калиева А.Д. Применение опросника SF-36 для оценки качества жизни // Центрально-Азиатский мед. журн. – 1998; 4–5: 236–41. 2. Будневский А.В. Системный подход к изучению психонейроиммунологических взаимодействий при бронхиальной астме // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2005; 4 (1): 20–3. 3. Будневский А.В., Лукашов В.О. Тилорон в профилактике острых респираторных вирусных инфекций у больных хронической обструктивной болезнью легких // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2011; 14 (1): 66–9. 4. Будневский А.В., Трибунцева Л.В., Курбатова А.А. и др. Управление лечебно-диагностическим процессом у больных бронхиальной астмой в общей врачебной практике (семейной медицине) // Справочник врача общей практики. – 2014; 2: 21–2. 5. Будневский А.В., Курбатова А.А. Особенности терапии больных бронхиальной астмой с частыми острыми респираторными вирусными инфекциями // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2013; 12 (3): 758–61. 6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Global strategy for asthma management and prevention (2011). Пер. с англ. Под ред. А.С. Белевского / М.: РРО, 2012; 108 с. 7. Григорян С.С., Иванова А.М., Ершов Ф.И. Противовирусная активность амиксина и его влияние на интерфероновый статус // Вопр. вирусол. – 1990; 2: 138–40. 8. Григорян С.С., Исаева Е.И., Бакалов В.В. и др. Амиксин – индукция интерферонов альфа, бета, гамма и лямбда в сыворотке крови и легочной ткани // РМЖ. – 2015; 2: 93–9. 9. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Современные средства терапии наиболее распространенных вирусных инфекций // Consilium Medicum. – 2004; 6 (1): 6–8. 10. Ленева И.А., Федякина И.Т., Гуськова Т.А. и др. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изучение эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами // Тер. арх. – 2005; 8: 84–8. 11. Лeнeвa И.A., Фeдякинa И.T., Сoкoлoвa M.В. и др. Использование иммуноферментного анализа для изучения действия противовирусного препарата арбидол на репродукцию респираторно–синцитиального вируса // Вoпр. вирусол. – 2002; 2: 42–5. 16 11'2015 12. Ленева И.А., Федякина И.Т., Еропкин М.Ю. и др. Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных // Вопр. вирусол. – 2010; 3: 19–27. 13. Лукашев В.О. Качество жизни, комплаенс и особенности терапии хронической обструктивной болезни легких у больных с частыми острыми респираторными инфекциями. Автореф. дис. …канд. мед. наук. Воронеж, 2011; 22 с. 14. Лукашев В.О., Будневский А.В. Тилорон в профилактике острых респираторных вирусных инфекций у больных хронической обструктивной болезнью легких // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2011; 14: 61–5. 15. Львов Д.К., Федякина И.Т., Щелканов М.Ю. и др. Действие in vitro противовирусных препаратов на репродукцию высокопатогенных штаммов вируса гриппа А/H5N1, вызвавших эпизоотию среди домашних птиц летом 2005 г. // Вопр. вирусол. – 2006; 51 (2): 20–2. 16. Петров В.И., Недогода С.В., Ленева И.А. Применение отечественного противовирусного препарата с позиций доказательной медицины // Лечащий врач. – 2011; 1: 71. 17. Селькова Е., Волчецкий А., Лапицкая А. Индукторы интерферонов в профилактике и лечении ОРВИ и гриппа // Врач. – 2013; 4: 48–54. 18. Федякина И. Т., Щелканов М. Ю., Дерябин П. Г. др. Изучение чувствительности пандемических вирусов гриппа А 2009 H1N1 и высоковирулентных вирусов гриппа птиц А (H5N1) к противогриппозным химиопрепаратам // Антибиотики и химиотерапия. – 2011; 56: 3–4. 19. Хаптаева Г.Э., Чучалин А.Г. Респираторная инфекция и бронхиальная астма // Пульмонология. – 2008; 5: 75–9. 20. Чижов Н.П., Смольская Т.Т., Байченко П.И. и др. Клинические исследования переносимости и интерферон-индуцирующей активности амиксина // Вопр. вирусол. – 1990; 5: 411–4. 21. Brooks M., Burtseva E., Ellery P. et al. Antiviral activity of arbidol, a broad–spectrum drug for use against respiratory viruses, varies according to test conditions // J. Med. Virol. – 2012; 84 (1): 170–81. 22. Shi L., Xiong H., He J. et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo //Arch. Virol. – 2007; 152: 1447. 23. Zhong Q., Yang Z., Liu Y. et al. Antiviral activity of Arbidol against Coxakie virus B5 in vitro and in vivo // Arch. Virol. – 2009; 154 (4): 601–7. 24. Deng H., Luo F., Shi L.Q. et al. Efficacy of arbidol on lethal hantaan virus infections in suckling mice and in vitro // Acta Pharmacol. Sin. – 2009; 30 (7): 1015–24. THE ANALYSIS OF EFFECTIVENESS TREATMENT AND PREVENTION IN PATIENTS WITH ASTHMA AND FREQUENT ACUTE RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS Professor A. Budnevskiy, MD; A. Kurbatova, Candidate of Medical Sciences N.N. Burdenko Voronezh State Medical University This article presents the results of the analysis of clinical efficacy use tiloron (Amixin) and umifenovir (Arbidol) in asthmatic patients with frequent acute respiratory viral infections. Key words: bronchial asthma, acute respiratory viral infections, preventive care, Amixin, Arbidol. фармакология ИММУНОГЛОБУЛИН ЧЕЛОВЕКА НОРМАЛЬНЫЙ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ В. Иванов, доктор медицинских наук, профессор, В. Мосягин, доктор медицинских наук, профессор, М. Вдовиченко, кандидат биологических наук, Э. Кудашева, кандидат медицинских наук, В. Бондарев, доктор медицинских наук, профессор, И. Борисевич, доктор медицинских наук, профессор Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Москва E-mail: ivanov@expmed.ru Представлены исторические и современные аспекты применения препаратов иммуноглобулина человека нормального, требования к объему доклинических и клинических исследований, анализ содержания инструкций по его применению, документов регуляторных органов по обращению данных препаратов. Ключевые слова: иммуноглобулин человека нормальный, качество, эффективность, безопасность, экспертная оценка. И ммуноглобулины (Ig) человека представляют собой иммунологически активную белковую фракцию сыворотки или плазмы крови человека, содержащую антитела против различных возбудителей бактериальных и вирусных инфекций и (или) их токсинов. В состав Ig человека входит не менее 95% Ig класса G (IgG) [1]. В 40-х годах прошлого века группой исследователей во главе с H. Gold и J. Cohn был разработан метод фракционирования плазмы и исследованы свойства каждой из фракций. Как выяснилось, белковая фракция, названная гамма (γ)-глобулином, состоит из большого количества антител против возбудителей различных болезней: кори, скарлатины, эпидемического паротита, коклюша, краснухи, ветряной оспы, диареи новорожденных, полиомиелита, сывороточного гепатита, инфекционного гепатита, гриппа. Но по результатам исследований этот препарат показал высокую эффективность только для профилактики кори и инфекционного гепатита [2]. До появления методов глубокой очистки Ig применялись почти всегда внутримышечно – такой способ введения был менее болезненным, чем подкожное введение, хотя и вызывал различные побочные явления, объединенные под общим названием «сывороточная болезнь» (боли в суставах, лихорадка, увеличение лимфатических узлов и эритема) [3]. Менее токсичное подкожное введение практиковалось реже, так как этот способ введения препарата Ig нормального был ограничен по объему (как правило, не более 5 мл за 1 инъекцию), что не позволяло использовать его в качестве средства для иммунозаместительной терапии [4]. В середине ХХ века γ-глобулин активно применяли в терапии и профилактике многих болезней. Прежде всего это была заместительная терапия пациентов с полным или ча- стичным дефицитом γ-глобулинов в сыворотке (агаммаглобулинемия) в комбинации с терапией антибиотиками. Кроме этого, пока вакцинация не стала всеобщей, γ-глобулин повсеместно использовали для профилактики распространенных вирусных болезней – кори, полиомиелита, инфекционного гепатита, краснухи, ветряной оспы [5]. Применение иммуноглобулина человека нормального (IgЧН) для внутривенного введения было начато после решения технологической задачи – разработки методики обработки γ-глобулина, предотвращающей образование агрегатов глобулинов. В 1981 г. в США был впервые зарегистрирован препарат IgЧН для внутривенного введения, которое в отличие от внутримышечного, обеспечивало необходимую концентрацию Ig, предотвращающую возникновение рекуррентных заболеваний у пациентов с ослабленным иммунитетом [6]. В 1982 г. Международный союз иммунологических обществ и эксперты ВОЗ подчеркнули, что неуместно использовать IgЧН для профилактики инфекций у недоношенных детей или в период физиологической гипогаммаглобулинемии, а также для лечения недоедания (нарушения питания). В тексте меморандума определено противопоказание для применения IgЧН: дефицит Ig класса А (IgA), так как терапия Ig может вызвать индукцию антител против IgA и таким образом – нежелательную реакцию [7]. В рекомендациях ВОЗ (2007) впервые обсуждалось применение Ig в виде подкожных инфузий [8]. Эксперты рекомендовали применение подкожных инфузий IgЧН при лечении первичного иммунодефицита. Таким образом, появился 3-й путь введения Ig, дающий, как показали результаты клинических испытаний, долговременный эффект, легко переносимый и самый удобный для пациентов. В настоящее время Ig человека изготавливаются из пула плазмы крови, полученной не менее чем от 1000 здоровых доноров, методами с доказанной эффективностью выделения иммуноглобулиновой фракции и обеспечения вирусной и специфической безопасности. Основным технологическим процессом для изготовления лечебных белков плазмы является спиртовое фракционирование по Кону и его модификации; используются дополнительно или самостоятельно разделение белков плазмы полиэтиленгликолем, каприлатом натрия или каприловой кислотой, а также различные виды хроматографии и нанофильтрации. Для гарантии вирусной безопасности применяют дополнительные стадии инактивации вирусов: пастеризацию, обработку сольвентдетергентом, β-пропиолактоном, гидролитическими ферментами, инкубацию при низком значении рН, что позволяет эффективно удалять вирусы из плазмы и препаратов крови, в том числе вирус гепатита А и парвовирус В19. Система обеспечения качества на предприятиях должна гарантировать, что все критические процессы контролируются, чтобы обеспечивать соответствие конечного продукта разработанным показателям качества [9]. За последние 20 лет объем препаратов IgЧН во всем мире вырос в 3 раза. В настоящее время крупнейшими их потребителями являются Северная Америка и Европа (около 73% мирового применения препаратов IgЧН). Как отмечали участники Европейского конгресса иммунологов (Германия, 2014), потребность в IgЧН будет расти и дальше по мере появления новых показаний [10]. Уже сейчас применение IgЧН при неврологических показаниях составляет 42%, первичном иммунодефиците – 33%, гематоонкологии – 18% мирового потребления [11]. 11'2015 17 фармакология В Российской Федерации зарегистрировано 25 препаратов IgЧН: 14 – для внутривенного введения (из них 9 зарубежного производства), 8 – для внутримышечного введения, 3 – для энтерального применения. Препараты IgЧН для подкожного введения в Российской Федерации не зарегистрированы [12]. Препараты IgЧН для энтерального применения содержат IgG, IgM, IgA и предназначены для лечения вирусных и бактериальных кишечных инфекций у взрослых и детей. Препараты IgЧН включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств для медицинского применения. Приблизительно в 33% случаев препараты IgЧН применяются не по показаниям (off-label) при более чем 50 заболеваниях [13]. Приближаются к завершению многочисленные клинические испытания, большинство результатов которых, по всей вероятности, станут основанием для расширения показаний к применению IgЧН и будут одобрены соответствующими регуляторными органами Европейского союза. Речь идет о применении IgЧН в лечении дерматомиозитов/полимиозитов, хронического идиопатического и комплексного регионального болевого синдрома, тяжелой диабетической полинейропатии, глиобластомы, нейробластомы, аутоиммунной вегетативной ганглиопатии, педиатрических аутоиммунных нейропсихиатрических нарушений, ассоциированных со стрептококковой инфекцией, ВИЧ-ассоциированной миелопатии, анемии, вызванной парвовирусом B19 и (или) кардиомиопатией, спинальноцеребеллярной атаксии типа 3, острого ишемического инсульта, миастении гравис, синдрома Ламберт–Итона, токсического эпидермального некролиза (Синдром Лайелла), системной красной волчанки и волчаночного нефрита, идиопатической острой и рефрактерной солнечной крапивницы, септического шока, у беременных женщин с первичной цитомегаловирусной инфекцией, при привычных выкидышах, для удаления антигенов лейкоцитов человека при трансплантации органов (показание уже одобрено в США), для предотвращения опосредованного антителами отторжения трансплантированного органа; и этот перечень далеко не полный [10]. В соответствии с требованиями Федерального закона №429-ФЗ [14], c 01.01.16 при регистрации препаратов IgЧН, разрешенных для медицинского применения в Российской Федерации более 20 лет и относящихся к биологическим лекарственным препаратам, необходимо представление отчетов о результатах собственных исследований – доклинических (фармакодинамических, фармакокинетических, токсикологических) и клинических (фармакокинетических, фармакодинамических) по их эффективности и безопасности, наличию опыта пострегистрационного применения. Состав и показатели качества препарата при проведении доклинических исследованиях должны соответствовать таковым при проведении клинических испытаний и в конечном продукте, представляемом на регистрацию. По показателям качества препараты IgЧН должны отвечать требованиям ОФС «Иммуноглобулины человека» [1]. При определении объема представления результатов собственных доклинических и клинических исследований препаратов IgЧН заявителям рекомендуется использовать подходы руководств Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) и рекомендации Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского 18 11'2015 применения (ICH) [13, 15–17]. Традиционные подходы, используемые для исследования токсичности лекарственных препаратов, не всегда применимы для биологических лекарственных препаратов. Причина этого – в уникальности биологических свойств, в частности видовой специфичности, иммуногенности и непредсказуемых эффектах действия на множественные мишени. Для препаратов IgЧН исследования токсичности могут быть менее обширными [15]. Для подтверждения иммуномодулирующей и противовоспалительной активности при аутоиммунных болезнях используются in vitro- и (или) in vivo-модели: способность ингибировать активность аутоантител in vitro; экспериментальные аутоиммунные модели. Особое внимание уделяется исследованию тромбогенной активности препаратов IgЧН, а также общетоксического действия и специфических видов токсичности входящих в препарат примесей и вспомогательных веществ. В инструкциях по применению отечественных препаратов IgЧН для внутримышечного введения указаны следующие показания к применению: профилактика и лечение гриппа, профилактика гепатита А, кори, коклюша, менингококковой инфекции, профилактика полиомиелита, лечение гипо- и агаммаглобулинемии, сепсиса, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), повышение резистентности организма в период реконвалесценции после острых инфекционных заболеваний с затяжным течением и при хронической пневмонии. При этом перечень показаний в инструкциях по применению препаратов значительно различается. В Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) зарегистрирован только один препарат IgЧН для внутримышечного введения. Показаниями для его применения являются профилактика гепатита А, кори, краснухи, ветряной оспы [18]. Согласно руководствам ЕМА, на препараты IgЧН для внутримышечного введения не требуется представление данных клинических исследований только по показанию для профилактики гепатита А. Для других показаний должны быть представлены собственные клинические данные. Биологические и фармакокинетические данные недостаточны для подтверждения клинической эффективности [17, 19]. В регистрационном досье препаратов IgЧН для внутривенного введения должны содержаться данные собственных клинических исследований, доказывающие эффективность и безопасность при первичных/вторичных гуморальных иммунодефицитах и идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП), рекомендуемый дизайн которых представлен в руководстве [13], что является достаточным для обоснования следующих показаний к применению: 1) заместительная терапия при первичном иммунодефиците с нарушенной продукцией антител (врожденные агаммоглобулинемия и гипогаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, синдром Вискотта–Олдрича), при множественной миеломе с тяжелой формой вторичной гипогаммаглобулинемии и рецидивирующими бактериальными инфекциями при неэффективности вакцинации пневмококковой вакциной, при хроническом лимфоцитарном лейкозе с тяжелой формой вторичной гипогаммаглобулинемии и рецидивирующими бак- фармакология териальными инфекциями при неэффективности профилактической антибактериальной терапии, при врожденном синдроме приобретенного иммунодефицита человека (СПИД) у детей при наличии рецидивирующих инфекций, при гипогаммаглобулинемии у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; 2) в качестве иммуномодулирующего средства при ИТП у детей или у взрослых при высоком риске кровотечений или перед хирургическим вмешательством с целью коррекции количества тромбоцитов, при синдроме Гийена–Барре, болезни Кавасаки. Для других аутоиммунных заболеваний (мультифокальная моторная невропатия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, миастения гравис и др.) требуются подтверждающие собственные клинические исследования. Аналогичные показания к применению представлены в инструкциях по применению для препаратов IgЧН для внутривенного введения, зарегистрированных в FDA. Анализ инструкций препаратов IgЧН для внутривенного введения, произведенных в России, продемонстрировал, что лишь часть из показаний совпадает с назначениями препаратов, зарегистрированных в ЕМА и FDA. В то же время в некоторых инструкциях по применению отечественных препаратов IgЧН для внутривенного введения имеются показания, которые должны быть исключены (например, лечение вирусных инфекций). Аналогичная ситуация сложилась и с показаниями для препаратов IgЧН для внутримышечного применения. Согласно заключениям специалистов ВОЗ, внутримышечное введение IgЧН рекомендовано только для профилактики гепатита А (а также краснухи и других специфических инфекций) [20]. Анализ результатов внутримышечного применения IgЧН также показал неэффективность этого способа введения для длительной терапии и регламентировал его только для профилактики гепатита А [19]. Поскольку результаты многочисленных клинических исследований подтвердили неэффективность применения IgЧН для профилактики и лечения гриппа [7], а также внутримышечного их введения для заместительной терапии и иммуномодуляции [20], необходима ревизия инструкций по применению IgЧН для внутримышечного введения. Следует также отметить, что, согласно различным нормативным и руководящим документам, в том числе стандартам оказания медицинской помощи различного уровня, в России препараты IgЧН без указания способа введения рекомендовано применять: при профилактике вирусных гепатитов В, ∆, ни А, ни В с парентеральным механизмом передачи возбудителя; профилактике и лечении гриппа и острых респираторных заболеваний у детей и взрослых; профилактике и лечении эпидемического паротита у детей и взрослых; лечении ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, геморрагической лихорадки с почечным синдромом, генерализованной формы менингококковой инфекции у детей; лечении шигеллеза, сальмонеллеза, острых кишечных инфекций и пищевых отравлений, псевдотуберкулеза, иерсиниоза, кампилобактериоза, хронического панкреатита, гастроэнтерита вирусной этиологии, хронического активного гепатита (аутоиммунного), цирроза печени, болезни Крона, язвенного (хронического) илеоколита (неспецифического язвенного колита) у детей; лечении эпилепсии, тяжелой миастении, осложненной кризом, вирусного энцефалита, миелита, острого рассеянного энцефаломиелита, юношеского артрита с системным началом у детей; лечении полиневропатии с системными поражениями соединительной ткани, узелкового полиартрита и родственных состояний, других некротизирующих васкулопатий и других системных поражений соединительной ткани; при системном склерозе, абсцессе, фурункуле, карбункуле кожи; при искусственном прерывании беременности, больным с гипертензией со значительной протеинурией, вызванной беременностью; больным с неуточненными эффектами излучения; больным острым промиелоцитарным лейкозом; больным с наследственным дефицитом фактора VIII, а также фактора IX; больным с отдельными нарушениями, вовлекающими иммунный механизм. Таким образом, показания для применения IgЧН в нормативных документах Российской Федерации не соответствуют показаниям для применения в других странах, и их целесообразность должна быть клинически обоснована. С учетом различий в инструкциях по применению зарегистрированных препаратов IgЧН целесообразно разработать типовые клинико-фармакологические статьи (ТКФС) на IgЧН для внутримышечного и для внутривенного введения с последующим внесением изменений в утвержденные инструкции по применению. До утверждения соответствующих ТКФС при регистрации препаратов IgЧН и внесения изменений в регистрационное досье заявителям рекомендуется руководствоваться подходами, изложенными в настоящей статье. Ли терат ура 1. Общая фармакопейная статья «Иммуноглобулины человека»: утв. Приказом Минздрава России от 21.11.2014 №768. 2. Cohn E., Strong L., Mulford D. et al. Preparation and properties of serum and plasma proteins. IV. A system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids // J. Am. Chem. Soc. – 1946; 68: 459–75. 3. Никонов А.Г. Сывороточная болезнь и пассивный иммунитет / М.: Медгиз, 1948; 172 с. 4. Empson M., Sinclair J., O'Donnell J. et al. The assessment and management of primary antibody deficiency // NZ Med. J. – 2004; 117 (1195): U914. 5. Polson A. Immune globulin and its use in profilaxis and therapy of infectious diseases // S. Afr. Med. J. – 1957; 31 (49): 1242–4. 6. Bonagura V. Using intravenous immunoglobulin (IVIG) to treat patients with primary immune deficiency disease // J. Clin. Immunol. – 2013; 33 (Issue 2, Suppl.): 90–4. 7. Appropriate uses of human immunoglobulin in clinical practice: Memorandum from an IUIS/WHO meeting // Bulletin of the WHO. – 1982; 60 (1). 8. The selection and use of essential medicines // WHO Techn. Rep. Ser. – 2007; 950. 9. Зубкова Н.В. Биотехнологические аспекты эффективной и безопасной переработки донорской плазмы: проблемы и перспективы // Биопрепараты. – 2014; 1 (49): 4–10. 10. Carrock S., Kerr J., Behr-Gross M. et al. European consensus proposal for immunoglobulin therapies // Eur. J. Immunol. – 2014; 44 (8): 2207–14. 11. Robert P. IVIG/SCIG: global usage trends. IPOPI Global Leaders Meeting 2011, November 4-5, 2011, London, England. URL: http://www.ipopi.org/uploads/ Patrick% 20Robert.pdf 12. Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://grls. rosminzdrav.ru/grls.aspx 13. Concept paper on Guidline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) and Core SmPC: EMA/ CHMP/BPWP/572805/2013. 14. О внесении изменений в Федеральный закон от 22.12.2014 №429-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». 15. ICH (2011). Preclinical safety evolution of biotechnology-derived pharmaceuticals. ICH Harmonised Tripartite Guideline, ICH S6 (R1). 11'2015 19 фармакология 16. Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg): EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev. 2. 17. 17. Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for subcutaneous and/or intramuscular administration (SCIg/IMIg): EMA/CHMP/ BPWP/410415/2011 rev 1. 18. Immune Globulin (Human). URL: http://www.fda.gov/downloads/ B i o l o g i c s B l o o d Va c c i n e s / B l o o d B l o o d P r o d u c t s / A p p r o v e d P r o d u c t s / LicensedProductsBLAs/FractionatedPlasmaProducts/UCM371376.pdf 19. Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for subcutaneous and intramuscular administration: EMA/CHMP/BPWP/143744/2011 rev. 1. 20. Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation // WHO Techn. Rep. Ser. – 2007; 941. HUMAN NORMAL IMMUNOGLOBULIN DRUGS: ISSUES OF EFFICIENCY AND SAFETY OF MEDICAL USE V. Ivanov; V. Mosyagin; M. Vdovichenko; E. Kudasheva; V. Bondarev; I. Borisevich Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products under the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Presents historical and contemporary aspects of drugs immunoglobulin human normal, requirements pre-clinical and clinical studies, analysis of medical application instructions, regulatory documents on the treatment of these drugs. Key words: human normal immunoglobulin, quality, efficacy, safety, expert evaluation. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ФАРИНГИТА У ВЗРОСЛЫХ С. Карпищенко, доктор медицинских наук, профессор Г. Лавренова, доктор медицинских наук, профессор, О. Куликова Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова E-mail: lavrenovagv@yandex.ru С острым фарингитом часто встречаются врачи многих специальностей. Для лечения фарингита, индуцированного стрептококковой инфекцией, в качестве топического симптоматического компонента терапии предлагается использование препаратов Стрепсилс® и Стрепсилс® Интенсив. Ключевые слова: острый фарингит, стрептококк, лечение острого фарингита. О стрый фарингит – разлитое воспаление слизистой оболочки глотки; возникает в результате активации персистирующей флоры полости рта и глотки при воздействии различных неблагоприятных факторов, бактерий или вирусов. Заболевание может быть изолированным и являться симптомом вирусной инфекции (гриппа, парагриппа, аденовирусной инфекции). Оно настолько часто бывает в детской и взрослой практике, что может встретиться врачам практически всех специальностей. Принципы лечения острого фарингита основаны на возвращении нарушенного качества жизни. Поскольку больных беспокоит боль в горле, особенно при пустом глотке (что нарушает процесс засыпания и вызывает фрагментарный сон, и, следовательно, снижает общую работоспособность), важно купирование этой основной жалобы. С этой целью применяется комплекс мер, таких как щадящая диета, теплая однородная (гомогенизированная) пища, теплые напитки, употребление меда (при отсутствии на него аллергических реакций), щадящий голосовой режим, уменьшение проявлений ретроназального стекания слизи как фактора, поддерживающего острый фарингит. Из лекарственных средств назначают обезболивающие препараты, купирующие боль и обеспечивающие профилактику возможных метафарингеальных осложнений. Особое внимание следует обратить на фарингит, вызванный стрептококковой инфекцией. Это заболевание является одной из наиболее значимых внебольничных инфекций. Диагноз может быть поставлен на основании обнаружения антигена в мазке из зева с помощью экспресс-метода обнаружения антигена (RADT) или посева содержимого мазка. На основании только клинических данных провести дифференциальную диагностику между фарингитом, вызванным стрептококком группы А, и фарингитом вирусной этиологии, зачастую не представляется возможным. Посев мазка из зева считается более приемлемым методом исследования, так как его результаты не требуют дополнительного подтверждения, в то время как при отрицательных результатах RADT-метода необходим посев мазка из зева (обычно тотальное взятие мазков у лиц с отрицательными результатами RADT-метода не требуется). Такой привычный метод, как 20 11'2015 фармакология определение антистрептококковых антител, предлагается не использовать в рутинной диагностике, поскольку он подтверждает факт перенесенной инфекции, а не ее наличие в настоящий момент [5]. Прицельно обследовать на индуцированный стрептококковой инфекцией фарингит прежде всего следует больных при отсутствии проявлений вирусной инфекции (кашель, ринорея, осиплость), а также детей старше 3 лет. В остальных случаях, очевидно, можно предположить вирусную природу заболевания. Отметим, что в западной литературе все чаще употребляется термин «тонзиллофарингит». В нашей стране он пока не получил широкого применения, поскольку объединяет в себе 2 самостоятельных диагноза с различными патогенезом и, что немаловажно, осложнениями. Однако мы склонны во многом считать такой термин верным, поскольку при отсутствии адекватной терапии могут (по аналогии с метатонзиллярными осложнениями) развиваться и метафарингеальные осложнения. При выборе схемы амбулаторного лечения фарингита задачей является обеспечение быстрого терапевтического эффекта при высокой степени безопасности. Несомненно, основным компонентом в лечении фарингита, вызванного стрептококковой инфекцией, является мощная антибактериальная терапия [5]. При вирусном фарингите приоритетными являются противовирусные препараты и полоскание с использованием стандартных дезинфицирующих средств. Многие врачи считают нужным назначать локально лекарственные препараты в виде спреев и леденцов с противовоспалительным и обезболивающим эффектом в качестве симптоматического средства [6]. Такие средства в основном делятся на 2 типа: содержащие в качестве основного действующего вещества нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или антисептические компоненты. Одним из таких универсальных средств 1-го типа является Стрепсилс® Интенсив. Препарат содержит флурбипрофен, механизм действия которого связан с ингибированием ферментов циклооксигеназы 1 и 2 с последующим угнетением синтеза простагландинов – медиаторов боли [2–4]. Таким образом, препарат оказывает противовоспалительное и аналгезирующее действие, не обладая противомикробным эффектом. Действие начинается через 2 мин [1] после начала рассасывания таблетки в полости рта и продолжается в течение 2–3 ч. Следует отметить, что, как и другие НПВП, Стрепсилс® Интенсив имеет cоответствующие противопоказания. Целью данного исследования являлось изучение эффективности лечения острого фарингита препаратом Стрепсилс® Интенсив. Были обследованы 47 больных с острым фарингитом в возрасте от 25 до 64 лет, разделенных на 2 группы. В 1-ю группу вошли 28 больных (7 мужчин и 21 женщина), принимавших в качестве обезболивающего средства в течение 3 дней Стрепсилс® Интенсив по 1 таблетке 4–5 раз в день, во 2-ю – 19 больных (все – женщины), которые получали Стрепсилс® Интенсив в течение 3 дней по 1 таблетке – утром, вечером и перед сном, а в дневные часы им назначали Стрепсилс® (лимонно-медовый или ментол + эвкалипт – на выбор) по 1 таблетке дважды. Кроме этого, 22 11'2015 всем пациентам было назначено орошение слизистой оболочки задней стенки глотки изотоническим раствором морской воды; пациенты старшей возрастной группы получали мягкие седативные препараты. При выраженных симптомах интоксикации и присоединении бактериальной инфекции назначали антибиотики широкого спектра действия и (или) бактериофаги. Эффективность лечения оценивали по уменьшению болевого синдрома, исчезновению болезненного пустого глотка, нормализации фарингоскопической картины. При назначении Стрепсилс® Интенсив быстрый эффект с достоверным уменьшением боли в горле и отека слизистой оболочки достигался уже через 2 мин после принятия препарата и сохранялся как минимум в течение 2–3 ч. О значительном улучшении самочувствия на 3-й день лечения сообщили 79,7% больных 1-й группы и 88% – 2-й. Таким образом, эффективность лечения острого фарингита 2 препаратами Стрепсилс® оказалась более высокой; по-видимому, второй препарат дополнял эффект первого, в частности, добавлялось выраженное смягчающее действие на слизистую оболочку препарата Стрепсилс®, не содержащего флурбипрофен. Аллергических реакций не наблюдалось, диспепсические проявления (неприятный привкус во рту) отметили 2 больных. Таким образом, Стрепсилс® Интенсив как монопрепарат и в сочетании со Стрепсилс® (лимонно-медовый или ментол + эвкалипт) может быть использован в лечении острого фарингита в качестве местного симптоматического компонента. Ли терат ура 1. Benrimoj S., Langford J., Christian J. et al. Efficacy and tolerability of the anti-inflammatory throat lozenge Flurbiprofen 8,75 mg in the treatment of sore throat // Clin. Drug. Invest. – 2001; 21 (3): 183–93. 2. Blagden M., Christian J., Miller K. et al. Multidose flurbiprofen 8,75 mg lozenges in the treatment of sore throat: a randomized, double-blind, placebocontrolled study in UK general practice centres // Int. J. Clin. Pract. – 2002; 56 (2): 95–100. 3. Christian J., Largey P., Shaw H. et al. Local and general tolerability of flurbiprofen lozenges in healthy volunteers. Poster presented at XXIX National Congress of the Italian Society of Pharmacology. Florence, Italy, 20–23 June 1999. 4. Sefia E., Mann A., Lambkin R. et al. Flurbiprofen lozenges rapidly reduce levels of prostaglandin E in human respiratory cells in vitro /Annual Scientific Meeting of the British Pain Society. Glasgow, UK, 24–27 April 2007. 5. Shulman S., Bisno A., Clegg W. et al. Клиническое руководство IDSA по диагностике и лечению фарингита, вызванного стрептококками группы А: обновление 2012 года // Вестник практического врача. – 2013; 1: 12–28. 6. Thomas M., Del Mar C., Glasziou P. How effective are treatments other than antibiotics for acute sore throat? // Br. J. Clin. Pract. – 2000; 50: 817–20. TREATMENT OF ACUTE PHARYNGITIS IN ADULTS Professor S. Karpishchenko, MD; Professor G. Lavrenova, MD; O. Kulikova Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University Physicians of many specialties frequently encounter pharyngitis. Strepsils® and Strepsils® Intensive are offered as a topical symptomatic component of therapy for streptococcal pharyngitis. Key words: acute pharyngitis, streptococcus, treatment for acute pharyngitis. фармакология КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛЬГИНАТОВ В ЛЕЧЕНИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ Л. Блинкова, кандидат медицинских наук, Т. Удовиченко, кандидат медицинских наук Ставропольский государственный медицинский университет E-mail: dietdoctorlnb@yandex.ru В последние десятилетия в разных регионах мира проводятся многочисленные эпидемиологические исследования, посвященные распространенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). С появлением препарата, содержащего антацид и альгинат (антацидное и антирефлюксное действие), – Гевискон Двойное Действие – у врачей появилась возможность эффективно устранять симптомы ГЭРБ. Ключевые слова: изжога, «кислотный карман», альгинаты, эффективность, безопасность. В клинической практике врачей первичного звена (семейные и участковые терапевты), гастроэнтерологов и диетологов, к которым пациенты прежде всего обращаются с жалобами на беспокоящие их симптомы и (или) развитие осложнений, наиболее частая жалоба – на изжогу после еды, что подтверждается и результатами многочисленных эпидемиологических исследований, проведенных в разных регионах мира и посвященных распространенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и ее проявлениям. В нашей стране в рамках 2 таких крупных исследований – МЭГРЕ (Л.Б. Лазебник) и АРИАДНА (В.А. Исаков) – показано, что симптомы изжоги и (или) регургитации/ кислой отрыжки выявляются очень часто [2, 3]. В настоящее время достаточно хорошо изучены последовательность структурных изменений слизистой оболочки (СО) желудка, развивающихся при ее колонизации Helicobacter pylori (Hp) – каскад Correa, а также наиболее характерные клинические симптомы и осложнения ГЭРБ. Выявлены также низкий уровень знаний населения о заболевании, недооценка специалистами смежных профессий (кардиологи, пульмонологи, оториноларингологи, стоматологи, провизоры) значения изжоги и соблюдения алгоритма ведения пациентов с изжогой. Решением съезда Научного общества гастроэнтерологов России был инициирован проект «Общество против изжоги» для информирования населения о профилактических мероприятиях, факторах, провоцирующих изжогу (нарушение режима приема пищи, еда всухомятку, потребление жирных продуктов, злоупотребление алкоголем, курение, ожирение и др.), и усиления медицинского контроля за соблюдением стандартов диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний [3, 9]. В последние годы происходит переоценка роли в лечении ГЭРБ антацидных средств, расширяются показания к их назначению [5, 9]. На российском фармацевтическом рынке после представления на 21-й Объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (Берлин, 2013) появилась комбинация новой генерации – Гевискон Двойное Действие, в которой содержатся альгинат и антацид и которая оказывает антацидное и антирефлюксное действие. Альгиновая кислота и ее соли главным образом встречаются в морских бурых водорослях. Химически альгинаты представляют собой полисахаридные полимеры из остатков β-D-маннуровой и α-L-гулуроновой кислот, соединенных между собой; в карбоксильных группах водород замещен на натрий. Свойства альгината определяются соотношением полимерных цепей. Обнаружено, что молодые водоросли содержат больше полиманнуровой кислоты, а зрелые – полигулуроновой. При этом пластичность водорослей зависит от полиманнуровой кислоты, а жесткость, ригидность – от полигулуроновой. Альгинаты, добавленные в воду, обладают уникальными гелеобразующими свойствами, которые врачи использовали с XVII века: «студенистую воду пьют от великой рези» – говорится в рецептуре гелеобразного раствора альгината, назначаемого больным с изжогой. В 10 мл суспензии альгината Гевискон Двойное Действие содержится 500 мг альгината натрия, 325 мг карбоната кальция и 213 мг гидрокарбоната натрия. Гидрокарбонат натрия является источником диоксида углерода, обеспечивающего плавучесть, карбонат кальция – источником ионов кальция, соединяющих полимерные цепочки альгината и таким образом повышающих прочность альгинатного рафта. Гевискон Двойное Действие действует в проксимальном отделе желудка как антирефлюксное и антацидное средство, что выгодно отличает его от препаратов антацидного ряда, оказывающих нейтрализующее воздействие в теле желудка. Суспензия Гевискон Двойное Действие после приема внутрь вспенивается благодаря реакции кальция карбоната с соляной кислотой и создает плотный слабощелочной буферный пенистый слой в кардиальном отделе («шапочку» на «кислотном кармане»), который обеспечивает антацидное действие благодаря созданному препятствию для затекания рефлюктата в пищевод [8, 12]. «Кислотный карман» представляет собой резервуар кислого рефлюктата, забрасываемого в пищевод гастроэзофагеальными рефлюксами [7]. В условиях патологии «кислотный карман» способен длительно персистировать и имеет большую проксимальную протяженность, особенно при грыже пищеводного отверстия диафрагмы [8, 12]. Суспензия Гевискон Двойное Действие применяется у больных с выраженной желудочной гиперсекрецией и множественностью симптомов заболевания – изжогой, регургитацией, отрыжкой, дисфагией и одинофагией. Особенностью препарата является то, что плотный вспененный слой геля эффективен не только при кислотных (желудочных) рефлюксах, но и при щелочных (дуоденогастроэзофагеальных) забросах [1]. Достоинствами препарата Гевискон Двойное Действие являются быстрота действия (через 1,5 мин после приема) [14], длительность действия (до 4 ч) [11]. По данным М. Бутова и соавт. (2013), действие препарата Гевискон Двойное Действие больные ГЭРБ отметили через 2–3 мин после приема в 100% случаев; за первые 5 дней приема были устранены окончательно: одинофагия – у 80% больных, дисфагия – у 70%, изжога – у 52%, регургитация – у 42% [1]. За 14 дней монотерапии препаратом Гевискон Форте был выявлен контроль одинофагии у 100% 11'2015 23 фармакология больных, дисфагии – у 90%, изжоги – у 88%, регургитации – у 76,5%, отрыжки – у 53% [1]. Имеются работы, рассматривающие проблемы ГЭРБ в возрастном аспекте [4, 6]. Авторы в сравнительных исследованиях с участием пожилых больных ГЭРБ анализировали результаты поддерживающей терапии и убедительно доказали высокий профиль безопасности альгинатов [6]. Для лиц старших возрастных групп характерны полиморбидность и полифармация, повышенная вероятность межлекарственных взаимодействий, которые могут изменить концентрацию и эффективность назначенных препаратов. Эти же факторы в сочетании с инволютивными изменениями абсорбции лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте, их биотрансформацией в печени и снижением экскреторной функции почек повышают вероятность нежелательных явлений [4]. При использовании у пожилых больных и лиц старческого возраста альгинатов (Гевискон) приведенные факторы нивелируются [6]. Проблема безопасности лекарственных средств во время беременности рассмотрена FDA (Food and Drug Administration) [10, 13]. Среди беременных наиболее распространены гормональные и физиологические изменения pH слюны и оральной флоры; со II триместра беременности отмечаются: смещение нижнего эзофагеального сфинктера под влиянием увеличенной матки; повышение давления в желудке вследствие механической компрессии; повышение давления в брюшной полости и расслабление нижнего пищеводного сфинктера; гормонально-обусловленные изменения моторики тонкой и толстой кишки; увеличение локального венозного давления. Перечисленные изменения предрасполагают к возникновению тошноты, рвоты, запора, геморроя, гастроэзофагеального рефлюкса и других желудочнокишечных расстройств. Наиболее распространенные и часто встречающиеся симптомы – утренняя тошнота (рвота) и изжога. FDA указывает на предпочтительность в лечении этих симптомов во время беременности антацидных препаратов; но следует учесть, что при длительном их применении возможны побочные эффекты: аллергические реакции (редко), алкалоз, гиперкальциемия, молочно-щелочной синдром, запор [10, 13, 15]. Приводим клинические примеры. 1. Больная И., 26 лет, обратилась за медицинской помощью в отделение гастроэнтерологии с жалобами на утреннюю тошноту, рвоту съеденной пищей и желчью до 5–6 раз в сутки, боли за грудиной после еды (особенно после жирной, кислой, острой пищи); изжогу (до 6–8 раз в сутки и в ночные часы) пациентка купировала приемом раствора соды или обильным приемом воды. Из анамнеза: приведенные симптомы появились в течение последней недели; их пациентка связывает с беременностью, подтвержденной гинекологом, тестом на беременность и анализом крови на хорионический тиреотропный гонадотропин. В анамнезе беременностей и родов не было, последние месячные – 1,5 мес назад. Беременность 1-я. Повышения температуры тела и нарушений стула не было. Контакт с инфекционными больными отрицает, как и погрешности в диете в последние дни и потребление несвежих продуктов. Объективно: состояние ближе к удовлетворительному. Кожные покровы бледные, температура тела в норме, периферических отеков нет. Лимфатические 24 11'2015 узлы не увеличены. Тоны сердца ритмичные, ясные, в легких дыхание везикулярное. Частота дыхательных движений – 19 в минуту. Живот мягкий, при пальпации – чувствительность в эпигастрии. При пальпации живота в эпигастральной области появляется изжога. Печень не увеличена. Данные лабораторных исследований: общий анализ крови, общий анализ мочи, копрограмма – в норме. Данные инструментальных исследований: УЗИ брюшной полости патологии не выявило. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) в связи с ранним сроком беременности не проводилась. Рекомендованы: режим приема пищи – 6 раз в день, дробно (малыми порциями); рацион – основной вариант диеты; белый хлеб 2-го дня после выпечки (подсушенный); крупяные изделия; разнообразные творожные, рубленые мясные, куриные, рыбные блюда; овощи на гриле; фрукты свежие и в виде пюре, пища – теплая, с ограничением кислого и соленого, с исключением жареных, копченых, маринованных блюд, консервов, газированных напитков типа колы, лимонада, бобовых, сдобы. После еды – прием суспензии Гевискон Двойное Действие по 10 мл 3–4 раза в день. При болях за грудиной и в эпигастральной области, изжоге – прием Гевискон Двойное Действие «по требованию». Результаты терапии: при наблюдении в течение 2–3 дней на фоне приема нового альгината Гевискон Двойное Действие изжога, боли в эпигастральной области и рвота были купированы. Пациентке понравился вкус мяты суспензии, побочных эффектов не отмечено. Через 2 нед симптомы изжоги и рвоты не повторялись, препарат Гевискон Двойное Действие был рекомендован «по требованию». 2. Больной Н., 56 лет, обратился по поводу изжоги продолжительностью около 1 ч до 5–6 раз в сутки; изжога усиливалась в положении лежа, после каждого приема пищи и в ночные часы. Отмечаются осиплость голоса по утрам, привкус кислого или горечи во рту по утрам и после приема пищи, непереносимость кислой, острой, жирной, жареной пищи, тошнота после еды. Рвоты нет. Из анамнеза: перечисленные симптомы беспокоят около 1 года, пациент эпизодически принимал: ингибиторы протонной помпы – ИПП (омепразол, омез, квамател, париет) с незначительным положительным эффектом; прокинетики (мотилиум, церукал) – тоже с временным эффектом; антациды (алмагель, маалокс) – эффект кратковременный. После приема препаратов урсодезоксихолевой кислоты по 250 мг 3 раза в день отмечал усиление горечи во рту и изжоги. Пациент курит на протяжении 15 лет до 1 пачки сигарет в день. Работает плотником. Объективно: состояние ближе к удовлетворительному. Кожные покровы чистые, обычной окраски. Масса тела – в норме (индекс массы тела – 26 кг/м2), периферических отеков нет. Лимфатические узлы не увеличены. Тоны сердца ритмичные, ясные, в легких дыхание везикулярное. Частота дыхательных движений – 21 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. При пальпации живота в эпигастральной области появляется изжога. Печень не увеличена. Данные лабораторных и инструментальных исследований: общий анализ крови, общий анализ мочи, копрограмма – в норме. Биохимический анализ крови – без патологии. УЗИ брюшной полости: признаки желчнокаменной болезни. ЭГДС: признаки дуоденогастрального рефлюкса; в пищеводе – множественные сливные и линейные эрозии на всех складках, признаки недостаточности нижнего пищеводного сфинктера. Рекомендованы: регулярный прием пищи – 5–6 раз в день, щадящая диета с исключением жирного, жареного, соленого, кислого и ночных перекусов. Питание дробное; последний прием пищи – не позже чем за 3 ч до ночного сна; после ужина – небольшая прогулка. После основных приемов пищи и при симптомах болей в эпигастральной области, возникновении изжоги – прием Гевискон Форте по 10 мл 3–4 раза в день, ИПП рабепрозол – 20 мг утром и итоприд – 50 мг 3 раза в день; изменение образа жизни: исключение горизонтального положения во время сна (приподнять головной конец кровати на 10–15 см); отказ от курения (курение снижает тонус нижнего пищеводного сфинктера) и злоупотребления алкоголем. Исключить поднятие тяжестей и работ, связанных с наклоном туловища вперед. Результаты терапии: при наблюдении в течение первых 3 дней на фоне приема препарата Гевискон Форте симптомы уменьшились, через 1 нед купированы; на фоне лечения изжога и тошнота не повторялись; ЭГДС через 1 мес терапии: эрозии эпителизировались. Следует подчеркнуть роль препарата Гевискон Форте при купировании симптомов изжоги в первые 3 дня приема, так как монотерапия ИПП не всегда дает такой быстрый эффект, в отличие от комбинации с препаратом Гевискон Форте. Назначена поддерживающая терапия: ИПП – до 6 мес, прием Гевискон Форте симптоматически. Итак, соблюдение рационального образа жизни, режима сбалансированного питания, стандарта лечения (комбинация ИПП с альгинатами) представляется адекватным подходом при ГЭРБ, позволяющим купировать ее проявления. Препараты альгиновой кислоты успешно применяются в общемировой клинической практике более 30 лет, демонстрируя высокоэффективное действие: быстроту уменьшения изжоги (в течение 2–3 мин после приема) благодаря создаваемому препаратом на СО пищевода механическому гелевому барьеру (пленка небольшой щелочной буферности: pH~7) и невсасывающемуся «плоту», плавающему на поверхности содержимого желудка. Гевискон (растворимые соли – альгинат натрия и калия гидрокорбонат), обладая сорбционными свойствами, вне зависимости от типа рефлюкса способствует развитию универсального антирефлюксного эффекта, что позволяет защитить СО дистального отдела пищевода от химического повреждающего действия рефлюктата и предотвращает заброс в пищевод как кислого желудочного, так и щелочного дуоденального содержимого. Гевискон разрешен к применению у больных разных групп, в том числе у беременных, лиц пожилого возраста и детей с 12 лет, в режиме монотерапии при нетяжелых формах ГЭРБ. Благодаря профилю лекарственного взаимодействия, приятному вкусу и высокой степени безопасности препарат Гевискон повышает приверженность лечению в большинстве случаев, когда требуется медикаментозная коррекция, и способствуют улучшению прогноза заболевания. фармакология Л и т е ра т ура 1. Бутов М., Маркова Е., Фалеев В. Монотерапия альгинатами больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Врач. – 2013; 12: 42–6. 2. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. и др. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом: результаты многоцентрового исследования ВИА АПИА // Экспер. и клин. гастроэнтерол. – 2010; 6: 70–6. 3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ) // Тер. арх. – 2011; 16: 45–50. 4. Лазебник Л.Б. Диагностика и лечение ГЭРБ у пожилых // Эксп. и клин. гастроэнтерол. – 2004; 5: 16–20. 5. Минушкин О.Н. Антацидные средства в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. – 2007; 6: 44–7. 6. Онучина Е.В., Цуканов В.В. Внепищеводные проявления и их ранняя симптоматическая терапия у пожилых больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Врач. – 2014; 3: 73–7. 7. Пасечников В.Д. Локализация, структура и функция париетальных клеток. Регуляция кислотообразования. Клиническая фармакология ингибиторов протонной помпы / М., 2009. 8. Янова О.Б., Березина О.И., Ким В.А. Эффективность нового альгинатантацидного препарата Гевискон Двойное Действие в устранении постпрандиального рефлюкса // Лечащий врач. – 2013; 4: 74–6. 9. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (4-е Московское соглашение) приняты Х Съездом НОГР 5 марта 2010 года // Экспер. и клин. гастроэнтерол. – 2010; 5: 113–8. 10. Almeida J., Riordan S. The safety of pharmacological therapies for gastrointestinal conditions encountered during pregnancy // Exp. Opin. Drug. Saf. – 2007; 6 (5): 493–503. 11. Dettmar P. et al. The suppression of gastro-oesophageal reflux by alginates // Int. J. Clin. Pract. – 2007; 61 (10): 1654–62. 12. Kwiatek M., Roman S., Fareeduddin A. et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial 'acid pocket' in symptomatic GERD patients // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2011; 34: 59–66. 13. Saha S., Manlolo J., McGowan C. et al. Gastroenterology consultations in pregnancy // J. Womens Health (Larchmt). – 2011; 20 (3): 359–63. 14. Strugala V., Dettmar P., Sarratt K. et al. A randomized, controlled, crossover trial to investigate times to onset of the perception of soothing and cooling by overthe-counter heartburn treatments // J. Int. Med. Res. – 2010; 38: 449–57. 15. Harris B., Choma D. et al. Hypercalcemia in Pregnancy: A Case of MilkAlkali Syndrome // J. Gen. Intern. Med. – 2011; 26 (8): 939–42. CLINICAL EFFICACY OF ALGINATES IN THE TREATMENT OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE L. Blinkova, Candidate of Medical Sciences; T. Udovichenko, Candidate of Medical Sciences Stavropol State Medical University Numerous epidemiological surveys of the prevalence of gastroesophageal reflux disease (GERD) have been conducted in different world regions in the past decades. The advent of Gaviscon Double Action, a drug containing an antacid and an alginate (having antacid and antireflux effects), has afforded physicians an opportunity to effectively and safely eliminate the symptoms of GERD in the patient. Key words: heartburn, acid pocket, alginates, efficacy, safety. 26 11'2015 БУФЕРНЫЕ ФОРМЫ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ Т. Потупчик1, кандидат медицинских наук, О. Веселова1, кандидат медицинских наук, Л. Эверт2, 3, доктор медицинских наук, Е. Окладникова1, кандидат медицинских наук, М. Анисимова1, И. Брюханова1 1 Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого 2 НИИ медицинских проблем Севера, Красноярск 3 Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова Министерства образования и науки РФ, Медико-психолого-социальный институт, Абакан E-mail: potupchik_tatyana@mail.ru Рассматриваются вопросы эффективности и безопасности применения буферной формы ацетилсалициловой кислоты в терапевтической практике. Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, Кардиомагнил, тромбоциты, тромбоксан А2, сердечно-сосудистые заболевания. В ажнейшей медицинской и социальной проблемой является прогрессирующий рост инвалидизации и смертности вследствие тромбоэмболических осложнений. Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирают >1 млн человек. Среди ССЗ ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 51% и инсульт – 27%, развитие которых обусловлено атеросклеротическим поражением коронарных и церебральных артерий [4, 6]. Атеротромбоз отражает тесную связь 2 процессов – атеросклероза, вследствие которого образуется атеросклеротическая бляшка, и тромбоза, возникающего на ее поверхности при повреждении. В патогенезе сосудистых катастроф тромбообразование остается ключевым фактором, следовательно, препараты, действующие на систему гемостаза, являются необходимым средством для профилактики и лечения последствий данного патологического процесса. Основным средством терапии атеротромбоза и его осложнений служат лекарственные препараты, влияющие на функцию тромбоцитов. Один из наиболее изученных препаратов, подавляющих функцию тромбоцитов, – ацетилсалициловая кислота (АСК). В основе антитромбоцитарного действия АСК лежит ее способность необратимо блокировать циклооксигеназу (ЦОГ). ЦОГ – широко распространенный, связанный с мембранами фермент, действующий катализатор биосинтеза простагландинов и других эйкозаноидов. Ингибирование происходит за счет ацетилирования серинового остатка фермента, что ведет к блокированию доступа арахидоновой кислоты к каталитическому центру ЦОГ. Снижение активности ЦОГ приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2 фармакология (ТХА2) в тромбоцитах – мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Антагонист ТХА2 – простациклин синтезируется клетками эндотелия сосудов. Он подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Если блокада ТХА2 происходит преимущественно вследствие воздействия АСК на ЦОГ1 в тромбоцитах, то эффекты АСК на образование простациклина осуществляются за счет как ЦОГ1, так и ЦОГ2. При этом малые и даже средние дозы АСК при достаточном влиянии на образование ТХА2 минимально угнетают синтез простациклина. Это происходит как за счет возможности ресинтеза ЦОГ1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ2 к АСК. Существенное значение имеет тот факт, что тромбоциты под действием АСК не способны продуцировать ТХА2 в течение всего оставшегося времени их жизни, и только вновь образующиеся тромбоциты являются функционально полноценными [4]. АСК – препарат с антитромбоцитарной эффективностью, доказанной многочисленными рандомизированными и плацебоконтролируемыми исследованиями; основной сферой его применения является первичная и вторичная профилактика ССЗ [3, 15, 18]. При назначении АСК пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST частота инфаркта миокарда (ИМ) и смертность снижались в 2 раза. Сравнительных исследований различных доз АСК не проводилось, однако по данным существующих рекомендаций, оптимальной является доза 75–325 мг/сут. При этом рекомендовано как можно более раннее начало приема АСК в стартовой дозе 150–300 мг с переходом в дальнейшем на поддерживающую – 75–100 мг [16]. Эффективно назначение АСК и при ОКС с подъемом сегмента ST. Так, в исследовании ISIS-2 показано, что прием АСК снижал относительный риск смертельного исхода на 23% (в той же степени, что и применение стрептокиназы), а совместное использование АСК и тромболитической терапии – на 42% [22]. В современных рекомендациях по лечению ОКС с подъемом сегмента ST оговорено, что при отсутствии противопоказаний АСК следует назначать всем пациентам с трансмуральным ИМ [23]. АСК является неотъемлемым компонентом терапии после проведения ангиопластики и (или) стентирования коронарных артерий. Согласно рекомендациям ACC/AHA по проведению интракоронарных вмешательств, пациент, исходно принимавший АСК, непосредственно перед вмешательством должен принять 75–325 мг препарата. Возможен также прием АСК в дозе 325 мг не менее чем за 2 ч (предпочтительнее – за 24 ч) до проведения ангиопластики или стентирования. В дальнейшем рекомендовано принимать АСК в дозе 75–150 мг/сут неопределенно долгое время [15, 25]. Безопасность АСК также подтверждена клиническими исследованиями у пациентов с патологией сердца и сосудов [3, 15, 18]. Ульцерогенное воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) – наиболее частый побочный эффект АСК, основными проявлениями которого являются диспепсические расстройства (тошнота, изжога, боли в эпигастральной области и т.д.) и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки (СО) ЖКТ. Возникновение ульцерогенного эффекта обусловлено как локальным, так и системным воздействием АСК. Локаль- ный эффект заключается в прямом повреждающем действии АСК на СО желудка (СОЖ), особенно при осаждении на ней нерастворившихся крупинок препарата. Системный эффект связан с ингибированием ЦОГ1 и последующей блокадой синтеза ПГЕ2 и ПГF2a, оказывающих защитное действие в отношении СОЖ. Считается также, что только снижения концентрации эндогенных ПГ недостаточно для возникновения повреждений СОЖ; существенная роль в их развитии принадлежит пепсину и соляной кислоте [7]. На фоне приема АСК нарушается защитный слизистый барьер, а при снижении интрагастрального уровня рН<4 усиливается обратная диффузия ионов водорода в СОЖ [5, 11]. Накопление АСК в СОЖ нарушает целостность слизистого барьера и при участии ионов водорода и пепсина приводит к развитию структурных повреждений в виде язв и эрозий и, как следствие, к желудочным кровотечениям [24]. Важно отметить, что для первичной профилактики ССЗ преимущества АСК с учетом ее безопасности менее убедительны, чем для вторичной профилактики. В каждом случае необходимо оценивать риск развития тромботических событий, с одной стороны, и кровотечений – с другой [9]. С целью уменьшения ульцерогенного действия в настоящее время используют защищенные формы АСК – буферные и кишечнорастворимые. Буферная форма представляет собой комбинацию АСК с невсасывающимся антацидом, выполняющим роль кислотного буфера. При приеме буферных форм всасывание АСК начинается в желудке. Примером буферной формы АСК является препарат Кардиомагнил, который содержит невсасывающийся антацид – гидроксид магния. Кишечнорастворимые формы (например, Тромбо АСС и Аспирин Кардио) имеют защитную оболочку, обеспечивающую всасывание АСК в тонкой кишке и позволяющую защитить СОЖ от повреждающего действия кислоты. В большинстве ранее выполненных работ по изучению влияния АСК на СО ЖКТ изучали состояние СОЖ и двенадцатиперстной кишки, но не тонкой кишки. С появлением капсульной эндоскопии появилась возможность оценить воздействие АСК и на СО тонкой кишки [11]. Оказалось, что кишечнорастворимая оболочка не защищает в полной мере тонкую кишку от неблагоприятного воздействия АСК. Как показало исследование H. Endo и соавт. [13], частота возникновения эрозий и язв в СО тонкой кишки при приеме кишечнорастворимой формы АСК оказалась существенно выше, чем при использовании буферной формы [13]. Y. Hirata и соавт. продемонстрировали [17], что при практически одинаковой частоте явных желудочно-кишечных кровотечений на фоне терапии обычной и кишечнорастворимой АСК риск снижения гемоглобина в последнем случае возрастал (хотя различия и не достигали статистической значимости; р=0,06) [17]. Для повышения безопасности длительной антитромбоцитарной терапии и уменьшения ульцерогенного воздействия АСК буферные формы могут быть более предпочтительными, чем кишечнорастворимые. Как уже отмечалось, в состав буферных форм входит невсасывающийся антацид, оказывающий защитный эффект на СОЖ. Механизм гастропротективного действия невсасывающихся антацидов, в том числе гидроксида магния, заключается в создании защитной пленки на СОЖ, нейтрализации повреждающих СО факторов (соляной кислоты, пепсина, желчных кислот, лизолецитина) и повышении устойчивости СОЖ к повреждению [14]. З.С. Баркаган и Е.Ф. Котовщикова [1] сравнили побочные эффекты 3 лекарственных форм АСК: обычной, кишеч- 11'2015 27 фармакология норастворимой (препарат Тромбо АСС) и буферной. Частота желудочно-кишечных расстройств (тошнота, изжога, боли в эпигастральной области) оказалась самой высокой при использовании обычной АСК, а наименьшей – у больных, принимавших Кардиомагнил. В исследовании А.Л. Верткина и соавт. [2] проявления диспепсии оказались менее выраженными, а частота эрозивного поражения СОЖ и двенадцатиперстной кишки – ниже у пациентов, принимавших Кардиомагнил. В этой же работе проведен фармакоэкономический анализ применения разных форм АСК. Эффективность лечения составила 77,5% в группе Кардиомагнила и 35% – у получавших Тромбо АСС. С учетом частоты возникновения гастропатии и затрат на ее лечение затраты на единицу эффективности в группе Кардиомагнила оказались в 4,3 раза ниже, чем у пациентов, принимавших Тромбо АСС. Таким образом, данное исследование показало, что назначение Кардиомагнила целесообразно и оправдано не только с клинических, но и с финансовых позиций. Сравнительный анализ влияния длительной (не менее 1 года) терапии АСК на морфофункциональное состояние СОЖ у пациентов с ССЗ проведен Э.П. Яковенко и соавт. [10]. В группе пациентов, получавших Кардиомагнил, реже возникали эпигастральные боли и симптомы постпрандиальной диспепсии (соответственно у 30 и 55%; р<0,05), эритематозно-геморрагические изменения СО желудка и двенадцатиперстной кишки без язв и эрозий (у 43 и 61%; р<0,05) и меньшей была тяжесть поражения СО, выраженная в баллах по шкале Lanza (соответственно 4,4 и 10,9 балла; р<0,05), по сравнению с препаратом Тромбо АСС. При проведении фармакологических проб обнаружено повышение интрагастрального уровня рН в группе пациентов, принимавших Кардиомагнил (с 2,1 до 2,7; р>0,05). У получавших Тромбо АСС, напротив, отмечено небольшое снижение уровня рН (с 2,7 до 2,4; р>0,05). Выявленное в данной работе повышение интрагастрального уровня рН у пациентов, принимавших Кардиомагнил, является, по мнению исследователей, важным фактором, объясняющим меньшую частоту диспепсических расстройств и лучшую переносимость буферной формы АСК. Современные фармацевтические технологии позволяют изменять в определенном диапазоне фармакокинетические параметры перорально принимаемого лекарственного средства. Как правило, эти технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного вещества. Биодоступность является существенным фактором, определяющим характеристики препарата. В случае лекарственных форм АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, их всасывание происходит в верхних отделах тонкой кишки, откуда АСК по портальной вене поступает в печень, где подвергается деацетилированию с образованием неактивного салицилата. Обычная и буферная формы АСК начинают всасываться в желудке, где низкий уровень рН предотвращает деацетилирование и сохраняет АСК в неионизированной форме, которая лучше всасывается. Концентрация АСК в плазме крови достигает пика через 30–40 мин после приема [19]. В отличие от желудка уровень рН в тонкой кишке почти нейтральный, поэтому инактивация АСК с образованием неактивного салицилата происходит быстрее. Поскольку всасывание кишечнорастворимых форм замедлено, концентрация АСК в плазме крови становится мак- 28 11'2015 симальной лишь через 3–4 ч после приема. По этой причине биодоступность кишечнорастворимой формы АСК ниже, чем обычной и буферной. Согласно рекомендациям, для первичной и вторичной профилактики ССЗ в настоящее время применяют низкие (75–150 мг/сут) дозы АСК, что обосновано как с экспериментальной, так и с клинической точек зрения. Для лечения большинства ССЗ минимально эффективной признана доза АСК 75 мг/сут. Препарат Кардиомагнил содержит низкие дозы АСК, соответствующие российским и международным рекомендациям. Он выпускается в 2 дозировках: 75 мг (+15,2 мг гидроксида магния) и 150 мг АСК (+30,4 мг гидроксида магния). Входящий в состав Кардиомагнила гидроксид магния не влияет на биодоступность АСК и обеспечивает защиту СО ЖКТ от воздействия АСК [1]. В последнее время все чаще обсуждаются вопросы об оптимальной диагностике аспиринорезистентности и механизмах ее развития. Исследования Е.А. Савченко и соавт. показали [8], что достоверной разницы в частоте резистентности к разным формам АСК у больных ИБС не установлено, и при выявлении больных, резистентных к АСК, антитромботическая терапия должна усиливаться добавлением к АСК тиенопиридинов. Таким образом, АСК остается наиболее доступным и широко распространенным антитромботическим препаратом, используемым для вторичной профилактики ССЗ. Клиническая эффективность АСК в отношении снижения частоты ИМ, инсульта и сосудистой смертности в группах высокого риска подтверждена результатами контролируемых исследований и метаанализов. Подтверждены преимущества буферной формы АСК (Кардиомагнил) над кишечнорастворимой (препарат Тромбо АСС), касающиеся безопасности длительного лечения. Ли терат ура 1. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клин. фармакол. и тер. – 2004; 13 (3): 1–4. 2. Верткин А.Л., Аристархова О.Ю., Адонина Е.В. и др. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС. РМЖ // Кардиология. – 2009; 17 (9): 570–5. 3. Гиляров М.Ю. Место ацетилсалициловой кислоты в терапии атеротромбоза и его осложнений // Фарматека. – 2011; 15: 40–3. 4. Житникова Л.М. Ацетилсалициловая кислота в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний: клинические рекомендации для практикующих врачей // РМЖ. – 2012; 14: 708–13. 5. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. медицина. – 2000; 78 (3): 4–10. 6. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Кардионеврологические аспекты антитромбоцитарной терапии во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. – 2011; 9: 75–81. 7. Потупчик Т.В., Веселова О.Ф., Эверт Л.С. Гевискон при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Врач. – 2015; 5: 26–30. 8. Савченко Е.А., Гринштейн Ю.И., Савченко А.А. и др. Зависит ли аспиринорезистентность от формы аспирина и метаболической активности тромбоцитов у больных с ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования // Сибирское мед. обозрение.– 2008; 4: 32–7. 9. Сычев Д.А. Ацетилсалициловая кислота // Справочник поликлинического врача. – 2015; 1: 51–3. 10. Яковенко Э.П., Краснолобова Л.П., Яковенко А.В. и др. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце. – 2013; 12 (3): 145–50. фармакология 11. Brooks P., Day R. Nonsteroidalantiinflammatory drugs – differences and similarities // N. Engl. J. Med. – 1991; 324 (24): 1716–25. 12. Chen Z. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20000 patients with acute ischaemic stroke // Lancet. – 1997; 349: 1641–9. 13. Endo H., Sakaib E., Higurashib T. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy // Dig. Liver Dis. – 2012; 44: 833–8. 14. Gasbarrini G., Andreone P., Baraldini M. et al. Antacids in gastric ulcer treatment: evidence of cytoprotection // Scand. J. Gastroenterol. – 1990; 25 (Suppl. 174): 44–7. 15. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. Published online: December 17, 2012. 16. Hamm C., Bassand J., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation // Eur. Heart. J. – 2011. Epub. a head of print. 17. Hirata Y., Kataoka H., Shimura T. et al. Incidence of gastrointestinal bleeding in patients with cardiovascular disease: buffered aspirin versus entericcoated aspirin // Scand. J. Gastroenterol. – 2011; 46: 803–9. 18. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. Task Force Members. 2013 ESH/ ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. – 2013; 31 (7): 1281–357. 19. Patrono C., Coller B., Dalen J. et al. Platelet-active drugs: the relationship among dose, effectiveness, and side effects // Chest. – 2001; 199: 39–63. 20. Sandercock P., Counsell C., Gubitz G. et al. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. – 2008; 16: CD000029. 30 11'2015 21. The International Stroke Trial Collaborative Group The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke // Lancet. – 1997; 349: 1569–81. 22. The ISIS-2 Collaborative Group Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 // Lancet. – 1988; 2: 349–60. 23. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation // Eur. Heart J. – 2008; 29: 2909–45. 24. Wallace J., McKnight G. The mucoid cap over superficial gastric damage in the rat.A high-pH microenvironment dissipated by nonsteroidalantiinflammatory drugs and endothelin // Gastroenterology. – 1990; 99 (2): 295–304. 25. Wijns W., Olh P., Аnchin N. et al. ESC Guidelines on myocardial revascularization // Eur. Heart J. – 2010; 31: 2501–55. CARDIOMAGNYL: EFFICACY AND SAFETY T. Potupchik1, Candidate of Medical Sciences; O. Veselova1, Candidate of Medical Sciences; L. Evert2, 3, MD; E. Okladnikova1, Candidate of Medical Sciences; M. Anisimova1; I. Bryukhanova1 1 Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University 2 Research Institute for Medical Problems of the North, Krasnoyarsk 3 Medical and Psychosocial Institute, N.F. Katanov Khakass State University, Ministry of Education and Science, Abakan The paper considers the efficiency and safety of using a buffered acetylsalicylic acid (ASA) formulation in therapeutic practice. It shows its advantage over other ASA formulations. Key words: acetylsalicylic acid, Cardiomagnyl, platelets, thromboxane A2, cardiovascular diseases. из практики ОСТЕОПЕНИЯ И ОСТЕОПОРОЗ И ИХ ТЕРАПИЯ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ В. Делягин, доктор медицинских наук, профессор Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва E-mail: delygin-doktor@yandex.ru Представлены распространенность, этиология, патофизиология остеопении и остепороза в разных возрастных группах. Определены группы риска. Даны рекомендации по амбулаторному ведению пациентов. Обсуждается анальгетическая терапия с помощью Нурофена. Ключевые слова: остепения, ювенильный, пресенильный и сенильный остеопороз, амбулаторное ведение, боли, Нурофен. О стеопороз – ОП (код по МКБ9 – 733.0) и остеопения (733.9) – глобальная проблема во всех развитых странах. Остеопению и ОП длительное время рассматривали как проблему зрелого и даже старческого возраста. Но минеральная плотность кости (МПК) в этом возрасте зависит от максимальной костной массы, накопленной к 20-му году жизни. Максимальная МПК сохраняется до 35–40-летнего возраста, а затем она начинает постепенно уменьшаться на 0,2–0,4% в год [1, 2]. В период менопаузы скорость потери костной массы возрастает до 3–5% в год и сохраняется таковой в течение 5–7 лет, а затем вновь падает до прежних показателей [3, 4]. После 50 лет у 25–30% женщин и 10–13% мужчин регистрируются переломы костей. Согласно прогнозу, в связи с ожидаемым увеличением продолжительности жизни в ближайшие 50 лет частота переломов без корригирующих вмешательств возрастет в 4 раза. Классическое проявление ОП – перелом шейки бедра. Такие пациенты занимают в европейских странах 15– 20% ортопедических коек для взрослых, и только 20–50% больных (этот показатель тем меньше, чем старше пострадавший) возвращаются к прежнему уровню подвижности. До 25% людей с переломом шейки бедра умирают в ближайшие 6 мес после перелома. Смертность от него прогрессивно увеличивается с возрастом. Переломы на фоне ОП, по данным ВОЗ, в структуре причин инвалидности и смертности от неинфекционных заболеваний занимают 4-е место. Поэтому проблема ОП представляется междисциплинарной. ОП – системное метаболическое заболевание костей, характеризующееся снижением костной массы и уменьшением костной ткани, нарушением микроархитектоники костей с повышенной ломкостью и склонностью к переломам. Под остеопенией понимают уменьшение костной массы без нарушения архитектоники. Метаболизм костной ткани. Кость сформирована из клеток (остеобласты и остеокласты), органического матрикса (коллаген и другие протеины) и минералов (кальций и фосфор). Остеобласты синтезируют и минерализируют белковый матрикс кристаллами гидроксиапатита, остеокласты отвечают за реабсорбцию минеральной массы, паратиреоидный гормон, (ОН)-витамин-D и 1,25(ОН)2-витамин-D – регуляторы обмена кальция. Соотношение органических и не- органических веществ в костях – 1:1. В зависимости от типа строения выделяют 2 типа костей: трабекулярные (плоские кости черепа, скуловые, позвонки, тазовые, ультрадистальная часть радиальной кости и некоторые другие) и кортикальные (длинные кости, шейка бедра, дистальная часть радиальной кости). Метаболизм трабекулярных костей более напряженный, чем кортикальных, поэтому минеральная масса трабекулярных костей изменяется быстрее, чем кортикальных. Формирование кости зависит от внутренних и внешних факторов. Внутренние факторы (генетические) определяют 60–80% конечной пиковой массы кости. Другими внутренними факторами риска (ФР) переломов являются геометрия шейки бедра и метаболизм кости, определяющие вероятность переломов на 50–80%. Семейные случаи переломов костей – важный прогностический ФР вероятных переломов у пробанда, но вероятность наследования переломов сама по себе низка (20–30%), что обусловлено множеством привходящих условий. Наряду с определенными генами к генетическим ФР развития ОП относят расу, пол, гормональные факторы (гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-1 – ИФР1, эстрогены и тестостерон), к внешним ФР – питание, физическую нагрузку, хронические заболевания, лекарственные препараты. ФР развития ОП: семейные случаи ОП; ряд генетических синдромов (синдромы Марфана, Элерса–Данло и некоторые другие); астеничность; семейная предрасположенность к ОП; женский пол; возраст старше 50 лет; принадлежность к европеоидной расе или азиатское происхождение; поздний пубертат; ранняя менопауза; постменопауза; кастрация; дефицит андрогенов или эстрогенов; гиподинамия или иммобилизация; низкая масса тела (не соответствующая возрасту); курение; потребление алкоголя, кофеинсодержащих напитков; дефицит кальция. Все перечисленное усугубляется хроническими заболеваниями и применяемыми для их лечения препаратами. У мужчин ФР развития ОП являются возраст старше 70 лет, индекс массы тела <20–25 кг/м2, потеря >10% массы тела относительно таковой в зрелом возрасте или за 1 год; лечение кортикостероидами; лекарственное подавление андрогенов; гиподинамия; переломы в анамнезе. ЭТИОЛОГИЯ ОП Существует много вероятных локусов, ответственных за развитие ОП, причем реализуются они в разные возрастные периоды [5]. Есть и другие гены-кандидаты (табл. 1). Ген рецептора витамина D (VDR) – 1-й ген-кандидат на ответственность за ОП. Полиморфизм гена определяет активность ферментов BsmI, ApaI и TaqI. При метаанализе работ о связи полиморфизма гена и активности фермента BsmI доказана связь аллелей BB и плотности срединных структур позвонков, но данных о связи генотипа аллельности ВВ с плотностью шейки бедра не получено. Ген коллагена типа 1α1 кодирует α1-цепь коллагена 1-го типа (COLIA1) – основного белка кости. Выявлены корреляции между ОП и полиморфизмом гена в 1-м интроне и между ОП и полиморфизмом проксимального промотера COLIA1. Особое значение имеет полиморфизм 1-го интрона, который расположен на связывающей стороне фактора транскрипции Sp1. Аллель 's' Sp1 определяет снижение МПК и повышенный риск переломов. Но связь между аллельностью COLIA1 и переломами зависит не только от МПК, т.е. аллели Sp1 являются маркерами качества кости. Ассоциированная с ОП аллель 's' определяет дизрегуляцию образования коллагена, нарушение минерализации кости и снижение 11'2015 31 из практики ее прочности. Ген рецептора эстрогенов (ESR1): при полиморфизме 1-го интрона снижается активность ферментов XbaI и PvuII. При ХХ гомозиготах XbaI МПК высока и риск переломов низок. Однако по результатам проспективного метаанализа на примере 18 000 обследованных, прямой связи между МПК и частотой переломов у ХХ гомозигот не выявлено, т.е. ESR1 определяет частоту переломов независимо от МПК. Ген трансформирующего фактора роста β-1 (TGFβ1) полиморфен по С/Т, что приводит к замене пролина на лейцин в 10-й позиции сигнального пептида TGFβ1. Концентрация TGFβ1 в крови увеличивается, но молекулярные механизмы ОП при этом состоянии неясны. Ген рецептора липопротеина, сходного с протеином-5: при инактивирующей мутации развивается синдром псевдоглиомы-ОП – редкого рецессивного заболевания. При активирующей мутации в этом же гене развива- Таблица 1 Локусы, ответственные за развитие ОП Авторы Хромосома 4q31-32 Deng et al. 13q33-34 10q26 1p36 Devoto et. al. 2p23-24 4qter 6q27 2pter Kammerer et al. 8p21 13q14 13q14 21q22.2 21qter LS-BMD1 LS-BMD FN-BMD2 Семейное исследование; пробанды с низкой МПК FN-BMD Семейное исследование без селекции по МПК; все идентифицированные локусы были характерны для мужчин Trochanter BMD Семейное исследование без селекции по МПК Total Hip BMD LS-BMD LS-BMD FN-BMD FN-BMD Trochanter BMD FN-BMD Total Hip BMD FN-BMD 1q21-23 Обследование сибсов-сестер пременопаузального возраста без селекции по МПК LS-BMD 20p12 1p31 Wilson et al. Семейное исследование; пробанды с низкой МПК 9q22 20p12 Styrkarsdottir et al. что обследовано Семейное исследование без селекции МПК; самая сильная корреляция получена в группе лиц моложе 50 лет Karasik et al. Koller et al. Дизайн исследования кто обследован 3p22 Семейное исследование; пробанды с низкой МПК Когорта женщинблизнецов без селекции по МПК и сибсы-сестры с крайне разными показателями МПК LS-BMD FN-BMD Total Hip BMD LS-BMD Примечание. 1 – костная плотность срединных структур поясничного позвонка; 2 – костная плотность шейки бедра. 32 11'2015 ется доминантное заболевание с увеличением костной массы. Связь между разными аллелями гена и МПК ярко выражена у мужчин и слабо – у женщин, т.е. данный ген регулирует костную массу в зависимости от пола. Ген SOST кодирует склеростин, задействованный при склерозирующей дисплазии костей (синдром Ван-Бухема). Полиморфизм SOST не сказывается на МПК у молодых людей, но определяет ее у пожилых, т.е. полиморфизм SOST регулирует плотность кости в зависимости от возраста. Ген TCIRG1 кодирует APT6i-субъединицу протонной помпы, специфической для остеокластов. Инактивирующая мутация в TCIRGI ответственна за рецессивный ОП. Полиморфизм гена TCIRGI регулирует МПК в здоровой популяции, особенно отчетливо – у женщин в перименопаузе. Ген ВМР2 – единственный, чье влияние на формирование ОП несомненно. Ген BMP2 кодирует морфогенный протеин 2 – важнейший регулятор дифференциации остеобластов, но степень его влияния на разные участки скелета различна. Кроме того, оно определяется возрастом и полом. ИФР1 – необходимое условие роста кости. На поверхности остеогенных клеток находится множество его рецепторов. Он стимулирует пролиферацию и дифференциацию хондроцитов в эпифизальной пластинке, участвует в формировании трабекулярной и кортикальной зон кости. Наряду с этим ИФР1 стимулирует пролиферацию и дифференциацию остеобластов, усиливает синтез коллагена 1-го типа и остеокальцина. Указанный фактор непосредственно влияет на клетки почечных канальцев, усиливая реабсорбцию фосфатов и синтез кальцитриола, контролирует всасывание из кишечника как кальция, так и фосфатов. Более того, он избирательно стимулирует транспорт фосфатов внутрь некоторых клеточных линий остеобластов. При метаанализе связь между геномом и МПК подтверждается, но она не определяется при индивидуальном анализе, т.е. внутренний фактор (генотип, пол, возраст) реализуется при наличии внешнего. Остеопения и ОП провоцируются и дефицитом эстрогенов. При дефиците эстрогенов Т-клетки за счет интерлейкинов (ИЛ)-1, -6 и фактора некроза опухоли активируют остеокласты, увеличивают их число и срок жизни. Одновременно ИЛ7 блокирует дифференцировку и активность остеобластов и стимулирует преждевременный апоптоз [6]. Участие прововоспалительных цитокинов в патогенезе ОП ставит вопрос: является ли современная анальгетическая терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) только симптоматической или имеет и признаки патогенетической? Кроме того, развитию ОП способствуют такие внешние факторы, как недостаток кальция в пище, гиподинамия, алкоголь, курение, «энергетические» напитки, кофе, хронические эндокринные заболевания, заболевания легких, почек, кишечника, печени, онкологические и гематологические заболевания, аллергия, радио- и химиотерапия, противосудорожные препараты, антациды. Клиническая картина длительное время, как правило, не выражена. Состояние формируется бессимптомно. Врач должен выделить из общей популяции группу риска. Клинически для всех форм ОП типичны глубинные боли в спине, прежде всего – в люмбосакральном отделе, что отличает это состояние от остеомаляции. Для последней, как правило, характерны боли во всех костях. Полной пораллели между интенсивностью болей и степенью ОП нет. Первый манифестный признак ОП – переломы после минимальных травм, травм на фоне обычной бытовой активности. При манифестном ОП чаще (в 44% случаев) регистрируются компрессионные пере- из практики ломы, типичные для достаточно «нагруженных» позвонков: ThVIII и ниже. Все изолированные компрессионные переломы ThIV и выше характерны для опухолей. Несколько реже (в 20% случаев) встречаются переломы проксимальной части бедра и предплечья (в 14% случаев). Критерии диагностики. ВОЗ определяет нормальную МПК для взрослых как среднюю величину для молодых здоровых людей в данной популяции (t-score) ± стандартное отклонение (SD). Для детей этот показатель рассчитывается с учетом возраста и пола (z-score). У детей выбор нормативной величины осложняется и тем, что минерализация разных костей происходит по-разному. Остеопению констатируют при показателе плотности в пределах от -1 до -2,5 SD, ОП – при <-2,5 SD. У молодых и пожилых женщин ОП диагностируют при t-score ≤2,5 SD, тяжелый (достоверный) ОП – при t-score ≤2,5 SD и наличии ≥1 перелома в анамнезе [7, 8]. Показания для определения МПК: переломы при бытовых травмах; низкая масса тела; поздний пубертат; дефицит эстрогенов; первичный бессимптомный паратиреоидизм; хронические заболевания и генетические синдромы, протекающие с остеопенией; прием кортикостероидов, противосудорожных средств, метотрексата, гепарина и др. Методы визуальной диагностики. Традиционная рентгенография выявляет ОП в случае потери костью 30–40% минералов. На рентгенограммах определяется «прозрачная кость» с четкой надкостницей, как будто прорисованной свинцовым карандашом. Возможна визуализация так называемых лозеровских зон перестройки, симулирующих переломы. В действительности они представляют собой изображение надкостницы, распространяющейся на сосудистый канал и хорошо заметной на фоне кости со сниженной плотностью. При тяжелых вариантах ОП позвонки – двояковогнутые, напоминающие рыбьи; обнаруживаются компрессионные переломы (см. рисунок). Значительно более чувствительные методики выявления ОП и его оценки в динамике – монофотонная абсорбциометрия (SPA), дифотонная абсорбциометрия (DPA), рентгеновская абсорбциометрия двойной энергии (DEXA), количественная компьютерная томография – КТ (QCT), периферическая количественная КТ (PQCT). При трактовке любых данных исследований следует учитывать возможные ошибки измерений. Оценивая требования к системе измерения количества минералов в скелете человека, надо учитывать, что после достижения максимальной плотности кости и периода стабильности ежегодно плотность кости уменьшается примерно на 1%. Эта величина для людей старше 35–40 лет естественна, физиологична, обусловлена возрастной инволюцией. Уменьшение костной массы более чем на 2% в год рассматривается как ФР. Если фирма-производитель измерительной системы сообщает, что ее воспроизводящая способность – 1%, врач может ошибочно предположить, что можно определить разницу плотности кости в 1%, но по статистическим причинам это невозможно. Пример: пациента дважды обследуют с интервалом в 1 год, используя прибор с воспроизводящей способностью 1%. Но, говоря о воспроизводящей способности, фирма-производитель на самом деле указывает техническую характеристику аппарата. Реальная же ошибка каждого измерения в динамике составляет 5%, поэтому доверительный интервал колеблется от +2,8% до -2,8%. Воспроизводящая способность аппаратуры должна быть в 3 раза выше разницы, которую следует четко определить. Практическому врачу следует знать наименьший срок, в пределах которого можно достоверно оценить динамику ОП. Исходя из приве- денных требований, на практике чаще применяются DEXA, а также QCT и PQCT (табл. 2). Возможности вибрационных или магнитно-резонансных методик трактуются неоднозначно. Применяется ультразвуковая диагностика. Скорость распространения ультразвука коррелирует с плотностью и архитектурой кости. Сниженные рассеивание и отражение позволяют количественно оценить прочность кости. При оценке риска перелома шейки бедра ультразвуковая денситометрия не менее чувствительна, чем DEXA. Лечение и профилактика ОП [9] строятся на выявлении его генеза (первичный или вторичный); в случае его вторичности выявляют первоначальный фактор (питание, образ жизни, хронические заболевания) и устраняют его. Рацион должен быть богат кальцием, необходимо ограничить фосфаты (конкурирующие с кальцием), которыми богаты зерновые и соя. Требуется ограничение приема натрия, усиливающего экскрецию кальция. Дневное потребление кальция определяется возрастом. КЛАССИФИКАЦИЯ ОП Первичный ОП: • Идиопатический ювенильный ОП; редкое заболевание неизвестной этиологии, обычно поражающее мальчиков в возрасте 8–14 лет, иногда дебютирующее и в дошкольном возрасте. Функция гонад сохранена. У ряда пациентов обнаруживается отрицательный баланс кальция. Симптоматика неспецифична, поэтому диагностика затруднена. Основные признаки: переломы длинных трубчатых костей, консолидация переломов со сниженной плотностью костной мозоли, боли в локтевых и коленных суставах, боли в позвоночнике с переломами или них. Прогноз благоприятен. После завершения пубертата наступает самостоятельное улучшение. • Постменопаузальный ОП (1-й тип ОП). Дефицит эстрогенов. Характеризуется быстрой потерей массы трабекулярных костей. Переломы дистального предплечья и тел позвонков. • Сенильный ОП (2-й тип ОП). Снижение костной массы с возрастом. Переломы кортикальных и трабекулярных зон (запястье, позвонки, бедро). Магнитно-резонанская томограмма поясничного отдела позвоночника женщины 88 лет с ОП; позвонки деформированы, их высота резко уменьшена; боль возникла остро, в постели 11'2015 33 из практики Таблица 2 Сопоставление характеристик разных методов денситометрии Метод Точность, % Мощность облучения, мЗв Область исследования Преимущества Недостатки DEXA* 1–2 3 Позвоночник, бедро Простота, быстрота исследования, низкое облучение Одинаковая точность при исследовании трабекулярных и кортикальных зон; результаты сомнительны при переломах, артрозах QCT 2–3 50 Позвоночник Визуализация различий между трабекулярными и кортикальными зонами; выявление структуры кости Высокая доза облучения; результаты сомнительны при переломах позвонков и деформациях; невозможно исследовать позвоночник и бедро PQCT 0,3–0,9 0,1 Лучевая кость, малая берцовая кость Высокая точность; низкое облучение; визуализация различий между трабекулярными и кортикальными зонами; выявление структуры кости – Примечание. * – нельзя применять в случаях остеоартрита, сколиоза, ламинэктомии, кальцификации мягких тканей, в месте переломов; интерпретация результатов DEXA у детей затруднена, что связано с изменением геометрии и размеров костей в процессе роста; корректное заключение должно учитывать расу, пол, возраст, массу тела и рост пациента. Вторичный ОП • Наблюдается при заболеваниях органов пищеварения (гепатопанкреатическая патология, воспалительные заболевания кишечника), мальабсорбции, мальнутриции, опухолях, заболеваниях почек (почечная недостаточность, тубулярный ацидоз, идиопатическая гиперкальциурия), соединительной ткани, онкологических заболеваниях, состояниях после трансплантации, заболеваниях органов дыхания (астма, муковисцидоз, интерстициальные пневмонии), эндокринной патологии (гипогонадизм, гипертиреоидизм, гипопитуитаризм, синдром Кушинга), заболеваниях центральной нервной системы (неврогенная анорексия, параличи), вследствие приема лекарства (антикоагулянты, кортикостероиды, метотрексат, противосудорожные). Кроме того, вторичный ОП наблюдается при: • аминоацидурии 2-го типа (хроническая диарея и рвота при переходе на вскармливание коровьим молоком + мальабсорбция + непереносимость избытка белка в пище + мышечная слабость и миоатрофия + гепатоспленомегалия + гипераммонийемия + лизинурия + орнитинурия + аргиниурия); • синдроме Флинна–Эйрда (манифестация у подростков и юношей + снижение и потеря слуха + атаксия + парестезии + афазия + церебральные припадки + катаракта + миопия + «куриная слепота» + ретинит + кариес + кифосколиоз); • геродерме остеодиспластической (гиперэластичная кожа + сколиоз + помутнение роговицы + глаукома + микрокорнеа); • синдроме Гольтца–Горлина (атрофия кожи + пойкилодермия + папилломы + ониходистрофия + гипо/гипергидроз + полидактилия + синдактилия + гипо/аплазия пальцев + кифоз + сколиоз + расщепление дужек позвонков + аномалия позвонков, ребер + прогнатия + мальокклюзия + высокое нёбо + колобома + аниридия + аплазия глаз + нистагм + страбизм + гипертелоризм); • гиперглицеринемии (задержка роста + умственная неполноценность); • метилмалонацидемии (деферт мутазы) = рвота + задержка психического развития + гипотония мышц + гипервентиляция + почечная недостаточность + гипераммониемия + повышение уровня глицина в плазме; 34 11'2015 • синдроме псевдоглиомы (псевдоглиома + слепота + карликовость + катаракта + склонность к переломам); • пропионацидемии (метаболический ацидоз + гипогликемия + нейтропения + тромбоцитопения + гипераммониемия); • гомозиготной β-талассемии (анемия микросфероцитарная, гемолитическая, гипохромная + лицо кули + «щеточный череп» + сидероз + недостаточность поджелудочной железы + задержка полового развития + экстрамедуллярный гемопоэз + гепатоспленомегалия + гиперплазия верхней челюсти); • синдроме Винчестера (опухание суставов + контрактуры + карликовость + помутнение роговицы+ остеолиз); • болезни Вольмана (рвота + метеоризм + диарея + желтуха + лихорадка + гепатоспленомегалия + точечные кальцинаты в увеличенных надпочечниках + вакуолизированные лимфоциты + пенистые клетки + накопление холестерина в гепатоцитах) Оптимальное потребления кальция достигается при приеме пищевых продуктов повседневного использования, продуктов, обогащенных кальцием, и солей кальция. В реальных условиях оптимальным вариантом следует считать рациональное, сбалансированное питание и прием препаратов кальция. Но содержание кальция в разных его солях неодинаково. Если пациент постоянно принимает кортикостероиды, необходим дополнительный прием витамина D в дозе 400– 800 единиц. Показаны также: 1. Общее оздоровление и формирование мотивации к здоровому образу жизни, исключение алкоголя, курения, ограничение кофе. 2. Инсоляция; ультрафилетовые лучи – условие адекватного синтеза в коже витамина D из его предшественника 17-дегидрохолестерола; все, что затрудняет непосредственное облучение кожи (пыль, стекло, одежда), снижает эффективность синтеза витамина D в коже. 3. Физические нагрузки, которые должны быть: динамическими, а не статическими; начинаться в препубертате; быть на пределе переносимости по частоте и интенсивности; регулярными (не менее 30 мин 3–4 раза в неделю); сочетаться с адекватным приемом кальция и витамина D3. Физическая нагрузка ведет не только к повышению МПК, но и к увеличению длины костей. Наиболее благопри- из практики ятны физические нагрузки, направленные на преодоление силы тяжести (в том числе ходьба, бег). Физические нагрузки, не имеющие такой направленности (велосипед, плавание), мало влияют на МПК. При отсутствии физической нагрузки потеря костной массы происходит быстро, а при возобновлении нагрузки кость восстанавливается медленно. За 1 нед иммобилизации теряется только 1% костной массы, но без субституции кальцием и витамином D3 даже при физических нагрузках костная масса восстанавливается не ранее чем через 6–9 мес. Низкая результативность физических нагрузок объясняется недостаточными интенсивностью, продолжительностью, частотой, плохим питанием или генетическими особенностями индивидуума (в том числе – недостатком половых гормонов). Эффективность физических нагрузок выше в постменопаузальном возрасте, чем у молодых. Но интенсивные физические нагрузки у девушек ведут к аменорее, а последняя – один из определяющих факторов развития ОП. 4. Препараты, стимулирующие формирование кости. Натрия фторид усиливает образование трабекул, но его терапевтическая доза очень близка к токсичной. Из осложнений при его приеме известны остеомаляция (для ее предотвращения следует одновременно назначать кальций и витамин D), артралгии, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея, мелена. Паратгормон в больших дозах действует как катаболик, в малых при интермиттирующем приеме – как анаболик. У взрослых применяется в дозе 20 мкг/сут. 5. Препараты, подавляющие реабсорбцию. Бифосфонаты уменьшают число остеокластов, опосредственно стимулируют остеобласты. Некоторые препараты этой группы способны вызывать гастроэзофагеальный рефлюкс, эзофагит. Кальцитонин подавляет активность остеокластов и дает центральный аналгезирующий эффект. Одновременно с ним назначают препараты кальция. Согласно международным рекомендациям, препаратами 1-й линии при ОП являются адендронат, ризедронат, золедроновая кислота, деносумаб, 2-й линии – ибандронат, 3-й – ралоксифен. В крайних случаях применяются кальцитонин и при высоком риске переломов в случае неэффективности бифосфонатов – терипаритид. При компрессионных переломах позвонков проводится вертебропластика [10]. Из изложенного следует, что применение ряда препаратов при лечении ОП оправдано только при достаточно выраженной клинической картине, большой потере минеральной массы кости. Для профилактики ОП и лечения его субклинических вариантов целесообразно применять физиологично действующие соединения. Препаратами выбора являются лекарственные формы, содержащие кальций и витамин D. Однако наряду с терапией, направленной на предотвращение потери костной массы или на ее восстановление, требуется симптоматическая терапия, нормализующая качество жизни пациента, в первую очередь – анальгетическая. Интенсивность болей не всегда коррелирует со степенью ОП, что ставит перед врачом вопрос о выборе не только препарата, но и его формы. В современных условиях для снятия болевого синдрома широко используются НПВП. Они блокируют воспалительный каскад и циклооксигеназу, снимая боль и воспаление. Учитывая, что НПВП и ибупрофен как часто используемый препарат блокируют синтез провоспалительных цитокинов, влияющих и на потерю костной массы, терапию ими (по крайней мере – гипотетически) вряд ли можно считать только симптоматической. Возможно как местное, так и системное применение этих препаратов. В частности, ибупрофен применяется в виде геля местно и в капсулах как системно действующий препарат; 36 11'2015 при неинтенсивных болях возможно его местное применение. Ибупрофен на гелевой основе быстро всасывается, что обеспечивает его быстрый эффект. Он хорошо переносится, побочные действия выражены слабее, чем у аспирина и индометацина. Это позволяет назначать препарат пациентам с гастроэнтерологическими проблемами. При костно-мышечной патологии 5% гель ибупрофена (Reckitt Benckiser, Slough, Великобритания) эквивалентен 400 мг орального ибупрофена трижды в день [11]. Местно наносимый ибупрофен связывается с тканями и плохо проникает в системный кровоток, поэтому при хронических и интенсивных болях необходимо перейти на его пероральный прием препарата. Эффективность и безопасность препарата позволили внести его в список лекарственных средств, разрешенных для использования при космических полетах [12]. Выявление ФР развития ОП – одна из важных задач терапевтов. Остеопению и ОП легче предупредить, чем лечить. При выраженном ОП костная масса позвонков после 2 лет лечения увеличивается на 5–10%, а шейки бедра – на 5%. Своевременные профилактические мероприятия гарантируют достижение оптимальной МПК, что положительно скажется на качестве жизни и будет способствовать снижению числа переломов. При ОП необходимо назначать анальгетики наряду с препаратами кальция. Так, оправдано как системное, так местное применение Нурофена. Ли терат ура 1. Campos L., Liphaus B., Silva C. et al. Osteoporosis in childhood and adolescence // J. de Pediatria. – 2003; 79: 481–8. 2. Golding A., Jones I., Taylor R. et al. More broken bones: a four-year double cohort study of young girls with and without distal forearm fractures // J. Bone Mineral Research. – 2000; 15: 2011–8. 3. Самохина Е.О. Клиническое значение количественного ультразвукового исследования костной прочности у детей. Дисс. … канд. мед. наук, 2007; 129 с. 4. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В. Клиническая оценка костной массы у детей // Остеопороз и остеопатии. – 2004; 3: 9–15. 5. Sandhu S., Hampson G. The pathogenesis, diagnosis, investigation and management of osteoporosis // J. Clin. Pathol. – 2011; 64 (12): 1042–50. 6. Jilka R., Hangoc G., Girasole G. et al. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6 // Science. – 1992; 257 (5066): 88–91. 7. Kanis J. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of a WHO report. WHO Study Group // Osteoporos Int. – 1994; 4 (6): 368–81. 8. World Health Organization scientific group on the assessment of osteoporosis at primary health care level: summary meeting report. Available at: http://www.who. int/chp/topics/Osteoporosis.pdf. Accessed February 23, 2015. 9. Schmidt L., Henzen Chr., Schlumpf H. et al. Improving secondary prevention in fragility structure patients: the impact of the simple clinical information // J. Appl. Clin. Res. – 2004; 45: 570–5. 10. Watts N., Bilezikian J., Camacho P. et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis // Endocr. Pract. – 2010; 16 (Suppl. 3): 1–37. 11. Whitefield M., O’Kane C., Anderson S. Comparative efficacy of a proprietary topical ibuprofen gel and oral ibuprofen in acute soft tissue injuries: a randomized, double-blind study // J. Clin. Pharm. Ther. – 2002; 27 (6): 409–17. 12. http://www.gazeta.ru/science/2015/11/03_a_7870565.shtml OSTEOPENIA AND OSTEOPOROSIS (MODERN SYMPTOMATIC THERAPY ON AN OUTPATIENT BASIS) Professor V. Delyagin, MD Federal Research Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology Presented prevalence, etiology, pathophysiology of osteopenia and osteoporosis in various age groups. Defined risk groups. Recommendations for outpatient management of the patient. We discuss the therapy with analgesic Nurofen Key words: osteopenia, osteoporosis, juvenile, presenile and senile, outpatient management, pain, Nurofen. из практики ДЕПРЕССИВНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ Н. Багишева1, кандидат медицинских наук, Т. Удалова1, кандидат педагогических наук, А. Мордык1, доктор медицинских наук, профессор, А. Кононенко2 1 Омская государственная медицинская академия 2 ГКБ №1 им. А.Н. Кабанова, Омск E-mail: ppi100@rambler.ru Течение хронической обструктивной болезни легких сопровождается прогрессированием гипоксии с поражением центральной нервной системы, в связи с чем у пациентов, особенно пожилого возраста, возникают разной степени депрессивные тенденции с необходимостью психологической или медицинской помощи. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, гипотимия, депрессия. Х роническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – широко распространенное заболевание, составляющее до 25% в разных возрастных группах, в том числе и среди трудоспособного населения [3, 13]. Это заболевание, которое, исходя из определения, можно предупредить и лечить, тем не менее обусловливает высокий уровень инвалидизации и смертности [1, 2, 5, 8, 9]. Прогрессирование ХОБЛ сопровождается появлением гипоксии, в том числе центральной нервной системы (ЦНС), а также развитием или прогрессированием энцефалопатии и других психосоматических нарушений, связанных с гипоксией. В совокупности с низкой приверженностью лечению у таких пациентов возможно возникновение тревожно-депрессивных расстройств, требующих немедикаментозной и медикаментозной коррекции [6, 7, 10–12]. Целью исследования был анализ распространенности и выраженности депрессивных расстройств у пациентов обоего пола с ХОБЛ в разных возрастных группах. Исследование проводилось на базе пульмонологических кабинетов ГКБ №1 и Городской поликлиники №2 Омска. В нем участвовали 195 пациентов с ХОБЛ (139 мужчин и 56 женщин). Средний возраст обследованных составил 60,9±12,1 года, причем для мужчин он составлял 61,1±12,4 года, для женщин – 60,8±11,2 года. Данные о распределении включенных в исследование пациентов по возрасту и полу представлены в табл. 1. Исследование проводилось с помощью методики дифференциальной диагностики депрессивных состояний В. Зунга (тест адаптирован в отделении наркологии НИИ им. Бехтерева Т.И. Балашовой). Шкала Зунга для самооценки депрессии была опубликована в 1965 г. в Великобритании и в последующем получила международное признание (переведена на 30 языков). Опросник В. Зунга [4] разработан для дифференциальной диагностики депрессивных состояний и состояний, близких к депрессии, для скрининг-диагностики при массовых исследованиях и в целях предварительной доврачебной диагностики. Исследование по валидизации выполнено с участием пациентов с депрессией (как в амбулаторных условиях, так и в стационаре), страдающих психическими или органическими заболеваниями. Внешняя валидность шкалы подтверждена клиническими данными и результатами факторного анализа. Установлена сравнительная валидность со шкалами Гамильтона, Бека, анкетой Любина для оценки депрессивного статуса и MMPI. Инструмент разработан на основе диагностических критериев депрессии и результатов анализа клинических опросов пациентов с депрессией с целью уточнения формулировок вопросов в пунктах шкалы. Чувствительность шкалы подтверждена сравнением результатов тестирования пациентов с депрессивным и недепрессивным состоянием до и после терапии, а также групп пациентов, различающихся по полу, возрасту, расовой принадлежности, уровню образования, социальному и материальному положению. Результаты оценивали по 7 факторам, содержащим группы симптомов, отражающих чувство душевной опустошенности, расстройство настроения, общие соматические и специфические соматические симптомы, симптомы психомоторных нарушений, суицидальные мысли и раздражительность/нерешительность. Полное тестирование с обработкой занимает 20–30 мин. Испытуемый отмечает ответы на бланке. Оценка тяжести депрессии проводится на основе самооценки пациента. При обработке результатов рассчитывают уровень депрессии (УД) по формуле: УД=[(∑пр+∑обр)/80]*100, где ∑пр – сумма зачеркнутых цифр к «прямым» высказываниям, ∑обр – сумма цифр «обратных». В результате получаем УД, который колеблется от 20 до 80 баллов. Нормативные данные, полученные при разработке опросника (200 здоровых испытуемых), указывают, что средняя величина индекса снижения настроения составляет 40,3±6,0 балла. Уровень УД ≤50 баллов отражает состояние без депрессии (отсутствие во время исследования пониженного настроения). При УД в пределах >50, но <59 баллов делают вывод о легкой депрессии ситуативного или невротического генеза (незначительное, но отчетливо выраженное снижение настроения). При показателе УД от 60 до 69 баллов определяется субдепрессивное состояние или маскированная депрессия (значительное снижение настроения). При УД>70 баллов диагностируется истинное депрессивное состояние (глубокое снижение настроения). Статистическая обработка материала проведена с помощью методов вариационной статистики на основе анали- Таблица 1 Распределение пациентов с ХОБЛ по полу и возрасту; n (%) Возраст, годы 25–34 Мужчины Женщины χ2; р 4 (2,9) 1 (1,8) 1,25; 0,26 35–44 11 (7,9) 4 (7,1) 2,2; 0,13 45–54 20 (14,4) 10 (17,9) 2,3; 0,13 55–64 54 (38,9) 22 (39,3) 9,1; 0,002 65–74 28 (20,1) 12 (21,4) 4,4; 0,04 75–84 19 (13,7) 7 (12,5) 3,8; 0,05 3 (2,2) – – ≥85 11'2015 37 из практики за абсолютных и относительных величин с использованием пакета прикладных программ Statistica 6. Проверка гипотезы нормального распределения значений в группах проводилась по асимметрии в программе Statistica 6. Количественные данные представлены в виде М±σ, где М – среднее арифметическое, σ – стандартное отклонение. Для сравнения показателей в группах использованы критерии Манна–Уитни (U), Стьюдента (t) и хи-квадрат (χ2). Статистическая значимость результатов выражалась в виде р=0,000, результаты считали значимыми при р<0,05. Подсчет среднего арифметического в целом по группе пациентов с ХОБЛ составил 58,3±13,9, что соответствует легкой депрессии ситуативного или невротического генеза (незначительное, но отчетливо выраженное снижение настроения). Если сравнивать полученные результаты с нормативными данными, полученными в выборке стандартизации при разработке данного опросника у здоровых, социально адаптированных людей (40,3±6,0), то можно сделать вывод о повышенном уровне депрессивных тенденций в обследуеТаблица 2 мой выборке. Степень выраженности депрессии у пациентов с ХОБЛ Показатели по шкале Зунга в зависимости от пола и возв зависимости от пола и возраста (M±σ); баллы раста обследованных представлены в табл. 2. Критерий Анализируя табл. 2, можно констатировать повышенВозраст, годы Мужчины Женщины Манна–Уитни; р ный уровень субдепрессивных тенденций во всех возрастных группах пациентов, за исключением самых молодых женщин 25–34 53,8±15,9 3,0 2,3; 0,02 в возрасте 25–44 лет, у которых эмоциональное состояние 35–44 51,0±19,0 42,5±13,5 1,4; 0,14 нормальное. Легкая депрессия ситуативного или невротиче45–54 51,0±10,5 57,6±9,1 1,2; 0,21 ского генеза в среднем отмечена у мужчин 25–74 лет и у женщин 45–54 лет. У мужчин 75–84 лет и у женщин старше 55 лет 55–64 56,4±11,3 60,6±11,6 1,17; 0,24 установлено значительное снижение настроения вплоть до 65–74 57,0±15,7 64,3±8,6 1,9; 0,04 маскированной депрессии, а у мужчин старше 85 лет – истин75–84 69,7±11,5 67,1±18,6 0,25; 0,79 ное депрессивное состояние. Высокие показатели стандартного отклонения в большинстве подгрупп свидетельствуют о 85 и более 71,7±6,9 – – необходимости анализа распределения пациентов по уровням В целом по группе 58,6±14,0 53,7±13,3 – выраженности депрессивных тенденций (табл. 3). Полученные результаты позволяют утверждать, что оптимальный эмоциональный Таблица 3 фон был только у 27,7% обРаспределение пациентов с ХОБЛ по наличию и выраженности депрессии; n (%) следованных (30,2 мужчин и Показатель Все больные Мужчины Женщины χ2; р 21,4% женщин), т.е. у 2/3 больных ХОБЛ имеются проблеСостояние без депрессии 54 (27,67) 42 (30,2) 12 (21,4) 11,7; 0,0007 мы в эмоциональном статусе. Легкая депрессия ситуативного 44 (22,6) 34 (24,5) 10 (17,9) 9,0; 0,003 У 22,6% пациентов (в том числе или невротического генеза у 24,5% мужчин и 17,9% женСубдепрессивное состояние 0 (30,8) 35 (25,2) 25 (44,6) 1,1; 0,29 щин) отмечалась легкая депресили маскированная депрессия сия ситуативного или невротиИстинное депрессивное состояние 37 (19,0) 28 (20,1) 9 (16,1) 1,6; 0,2 ческого генеза. У значительного числа пациентов (всего у 30,8%; Всего 195 (100) 139 (100) 56 (100) 24,0; 0,001 в том числе у 25,2% мужчин и 44,7% женщин) констатировано субдепрессивное состояние % или маскированная депрессия. 80 Такие люди теряют обычную работоспособность и находят70 ся в состоянии хронической 60 усталости, им присущи плохой ночной сон и чрезмерная сон50 ливость в дневное время, резкое ухудшение памяти, сложности 40 Мужчины в концентрации на опреде30 ленном виде занятий. Причем Женщины данный симптом может быть 20 начальной стадией углубляющейся эндогенной депрессии. 10 Истинное депрессивное состо0 яние отмечено у 19,0% опро25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84 шенных, в том числе у 20,1% Возраст, годы мужчин и 16,1% женщин. Данная категория пациентов Зависимость выраженности депрессивных расстройств от возраста пациентов характеризуется пониженным 38 11'2015 из практики настроением (гипотимией), торможением интеллектуальной и моторной деятельности, снижением витальных побуждений, пессимистическими оценками себя и своего положения в окружающей действительности, соматоневрологическими расстройствами. Таким образом, практически половина пациентов с ХОБЛ (в общей сложности 49,7%) нуждаются в специальных медицинских и психологических мероприятиях по коррекции депрессивных тенденций. Кроме того, мы подсчитали коэффициент корреляции, который показал (см. рисунок) наличие связи между показателями депрессивных тенденций и возрастом пациентов (r=0,38; р<0,001). Таким образом, чем старше пациент с ХОБЛ, тем больше вероятность развития у него депрессивных тенденций. ЭНДОФАЛЬК ПРИ ПОДГОТОВКЕ К МАЛОИНВАЗИВНЫМ ХИРУРГИЧЕСКИМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ А. Белоногов1, 2, В. Лалетин1, В. Маточкин1 1 Иркутский государственный медицинский университет 2 Иркутская Государственная медицинская академия постдипломного обучения E-mail: belonogov1962@mail.ru Л и т е ра т ура 1. Василькова Т.Н., Рыбина Ю.А. Коморбидная кардиореспираторная патология и поведенческие факторы риска: новый взгляд на старую проблему // Бюл. сиб. медицины. – 2013; 12 (1): 118–21. 2. Верткин А.Л., Скотников А.С., Губжокова О.М. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического системного воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта. Ч. I // Лечащий врач. – 2013; 9: 20–4. 3. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. (2011) / М.: Атмосфера, 2012; 80 с. 4. Диагностика здоровья. Психологический практикум. Под ред. Г.С. Никифорова / СПб: Речь, 2007; 950с. 5. Макарова М.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Гипоксемия как потенциальный фактор развития эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. – 2013; 3: 36–40. 6. Мартыненко Т.И., Параева О.С., Дронов С.В. «Язык одышки» как инструмент первичной дифференциации легочной и сердечной патологии // Пробл. клин. медицины. – 2013; 1: 86–95. 7. Мирихулава Н.Г., Военбранд К.Л., Швайка А.В. Зависимость качества жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких от спектра базисной терапии // Пульмонология. – 2013; 4: 56–9. 8. Мордык А.В., Иванова О.Г, Сулим Д.А. и др. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующая инфекционная патология // Лечащий врач. – 2014; 10: 14–6. 9. Мордык А.В. и др. Отдельные аспекты взаимовлияния туберкулеза и ХОБЛ. XIV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб. тр. / М., 2014; с. 373. 10. Перцева Т.А., Гашинова Е.Ю., Губа Ю.В. Психологические расстройства у пациентов с синдромом бронхиальной обструкции // Пульмонология. – 2013; 2: 81–4. 11. Попова А.Н., Трибунцева Л.В., Будневский А.В. Качество жизни и коррекция диссомнических нарушений у больных ХОБЛ пожилого возраста // Медицина и качество жизни. – 2013; 1: 36–7. 12. Овчаренко С.И. и др. Типология расстройств личности и реагирования на заболевание при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. – 2013; 2: 74–80. 13. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease / updated 2013 [Electronic resource]. – 2013. – Access mode: www.goldcopd.org DEPRESSIVE TENDENCIES IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE N. Bagisheva1, Candidate of Medical Sciences; T. Udalova1, Candidate of Pedagogical Sciences; Professor A. Mordyk1, MD; A. Kononenko2 1 Omsk State Medical Academy 2 A.N. Kabanov City Clinical Hospital One, Omsk Chronic obstructive pulmonary disease is accompanied by progressive hypoxia and central nerv-ous system involvement; therefore, varying depressive tendencies occur in patients, in the elderly in particular, who need psychological or medical care Key words: chronic obstructive pulmonary disease, hypothymia, depression. Применение Эндофалька в комплексе профилактических мер для подготовки толстой кишки при лапароскопических операциях снижает риск повреждения внутренних органов. Ключевые слова: лапароскопические операции, Эндофальк. В Иркутском областном онкологическом диспансере на базе отделения эндоскопии осуществляются различные эндохирургические вмешательства. Так, в 2013 г. были выполнены 604 лапароскопические операции, в 2014 г. – 752, в том числе у 81 (5,9%) больного лапароскопические операции были проведены после ранее выполненных открытых вмешательств. С каждым годом количество лапароскопических операций после выполненных ранее лапаротомным доступом увеличивается. При их выполнении используются новые технологии – лапароскопическая проксимальная резекция желудка, операция Льюиса, включающая 2 этапа: лапароскопическое формирование трансплантата из желудка и видеоторакоскопическое формирование анастомоза в правой плевральной полости. Осуществляются также лапароскопические гастрэктомии, дистальные, проксимальные резекции и т.д. Безопасность постановки 1-го порта во время лапароскопичекой операции остается актуальной у больных с ранее выполненными оперативными вмешательствами на брюшной полости [3]. Успех любой лапароскопической операции у этой категории пациентов зависит от правильно выполненного пневмоперитонеума и введения первого порта в брюшную полость [1, 4, 9]. На фоне спаечного процесса манипуляции в брюшной полости могут быть ограничены не только спайками, но также расширенными петлями толстой и тонкой кишки и особенностями их расположения. Для предупреждения повреждения внутренних органов мы применяем комплекс профилактических мер. На 1-м этапе он включает предоперационную подготовку кишечника, на 2-м – определение точки введения иглы Вереша под контролем ультразвукового (УЗ) сканирования у больных (n=37, что составило 86%) при срединном лапаротомном доступе. В ряде случаев применяли традиционный способ введения 1-го порта или комбинацию способов [2]. 11'2015 39 из практики Инструменты вводят в брюшную полость в область, расположенную ниже левого подреберья, по среднеключичной линии. В этой зоне к передней брюшной стенке прилежит поперечная ободочная кишка с большим сальником, которая при плохой подготовке ограничивает пространство, что может привести к повреждению органа. При недостаточной подготовке тонкая кишка смещает поперечную ободочную кишку вперед и вверх, в пространство проведения иглы Вереша и 1-го порта. Для подготовки к лапароскопической операции у 22 (51,2%) больных (основная группа) с ранее выполненными операциями на брюшной полости был применен препарат Эндофальк (перорально по 200–300 мл готового раствора каждые 10 мин). Общее количество принятого раствора – Рис. 1. Эндоскопическая линейка 3 л. Его вводили вечером накануне хирургической операции. За 2–3 ч до начала приема Эндофалька пациенты не принимали пищу. Для оценки качества подготовки к исследованию мы измеряли расстояние между внутренней поверхностью передней брюшной стенки (брюшиной) и поверхностью большого сальника, который прикрывает толстую и тонкую кишку. Всего исследование проведено у 43 больных, составивших 2 группы: основную (Эндофальк) и группу сравнения – 21 (48,8%) больной, которым проводилась подготовка кишечника с применением традиционных слабительных средств и клизм. В основной группе женщин было 18 (81,8%), мужчин – 4 (18,2%); средний возраст – 46,40±1,48 года; в группе сравнения было 16 (76,2%) женщин и 5 (23,8%) мужчин; средний возраст составил 44,6±1,27 года. Анализ показал, что значимые различия в зависимости от пола (р=0,1) и возраста пациентов (р=0,3) отсутствовали. Больше чем у половины больных была II–III степень ожирения. Из числа обследованных подозрение на рак яичников было у 32 (74,4%) больных, рак желудка – у 5 (11,6%) (выполнялась лапароскопия для определения распространенРис. 2. Измерение глубины раны на фоне пневмоперитонеума ности процесса), в 4 (9,3%) случаях проведено исследование брюшной полости по поводу метастатического поражения и в 2 (4,7%) – по поводу калькулезного холецистита. Таблица 1 Выполнение классического варианта лапароскопичеРаспределение больных по степени ожирения; n (%) ской операции включает: хирургический доступ, ориентировочный, диагностический, оперативный и завершающий Степень Основная Контрольная ИМТ, кг/м2 этапы. ожирения группа группа При оценке непосредственных результатов и определеI 28,0–30,9 2 (4,65) 1 (2,3) нии безопасности выбраны следующие критерии: глубина пространства и состояние толстой и тонкой кишки в зависиII 31,0–35,9 6 (13,95) 5 (11,6) мости от наполнения после наложения пневмоперитонеума III 36,0–40,9 9 (20,9) 11 (25,28) в исследуемых группах. Глубина пространства (раны) – это IV >41,0 5 (11,6) 4 (9,3) расстояние между поверхностью раны и наиболее глубокой ее точкой, измеряемое эндоскопической линейкой (рис. 1), Всего больных – 22 (51,2) 21 (48,8) вставленной в стерильный дренаж, запаянный на конце. Измерение глубины раны проТаблица 2 водится на фоне пневмопериИзмерения пространства между брюшиной передней брюшной стенки тонеума (рис. 2). и органами брюшной полости; n (%) Критерии оценки качества хирургического доступа и Глубина, см Группа доступность объекта во время 3,1–4,0 4,1–5,0 5,1–6,0 6,1–7,0 7,1–8,0 8,1–9,0 операции, согласно классиОсновная 1 (2,3) 3 (6,97) 9 (20,9) 5 (11,6) 3 (6,97) 1 (2,3) ческим исследованиям А.Ю. Созон-Ярошевича, включают Контрольная 3 (6,97) 6 (13,95) 8 (18,6) 3 (6,97) 1 (2,3) – следующие показатели: наВсего 4 (9,3) 9 (20,9) 17 (39,5) 8 (18,6) 4 (9,3) 1 (2,3) правление оси операционно- 40 11'2015 го действия, глубина раны, угол операционного действия, угол наклона оси операционного действия и зона доступности [5–7]. Глубина раны – одна из важных количественных характеристик, определяющих свободу перемещения инструментов. Выполнение открытой операции на глубине 150–200 мм сопровождается большими техническими трудностями и требует специальных приемов и приспособлений, но при лапароскопии увеличение глубины является порой преимуществом. Во время операции положение больного было горизонтальное. Пневмоперитонеум выполняли иглой Вереша в левом подреберье по среднеключичной линии на 2,0 см ниже реберной дуги. После стабилизации давления в брюшной полости (карбоксиперитонеума) на уровне 12 мм рт. ст. и установки дополнительных троакаров проводили измерение глубины созданного пространства эндоскопической линейкой. Полученные при замерах глубины операционной полости результаты находились в определенной зависимости от индекса массы тела (ИМТ) – величины, позволяющей оценить степень соответствия массы тела человека и его роста; тем самым на основании этих признаков можно было косвенно оценить глубину раны. В табл. 1 показано распределение больных по степени ожирения и ИМТ; видно, что преобладали пациенты с ожирением III степени (соответственно 9 и 11 обследованных). В интерпретации показателей ИМТ, рекомендованной ВОЗ, не учитываются пол и возраст человека, хотя статистика многих стран показывает, что ИМТ у мужчин выше, чем у женщин, и, кроме того, выше у людей среднего возраста [8]. В табл. 2 представлены результаты измерения глубины раны на фоне пневмоперитонеума на уровне 12 мм рт. ст. Измерения проводили из левого подреберья по среднеключичной линии. Как видно из табл. 2, у большинства пациентов основной группы отмечено увеличение глубины пространства во время пневмоперитонеума. Суммарно в основной и контрольной группах у 17 (39,5%) больных с ИМТ от 31,0 до 40,9 кг/м2 глубина раны была от 5,1 до 6,0 см. Глубина раны в основной группе чаще была в пределах 6,2±0,9 см, в контрольной – 5,0±0,3 см. При оценке состояния кишечника в основной группе не отмечено его наполненности содержимым, в то время как в контрольной группе увеличение его объема и наполнение выявлены у 13 (61,9%) больных. Измеряемое расстояние оказалось у больных с повышенным ИМТ (31,0–40,9 кг/м2) после ранее проведенных лапаротомных операций в основной группе на 1,2±0,6 см больше, чем в контрольной. Это связано с тем, что Эндофальк препятствует повышенному газообразованию и всасыванию веществ в кишечнике, способствует более быстрому выведению содержимого желудочно-кишечного тракта. В результате применения Эндофалька очищается и опустошается тонкая кишка. При плохой очистке она из-за наполненности кишечника содержимым приподнимает поперечную ободочную кишку к зоне проведения лапароцентеза, что было отмечено в контрольной группе у 13 (61,9%) пациентов. Осложнений в основной и контрольной группах не было. Полученные результаты позволяют заключить, что применение Эндофалька на этапе подготовки к лапароскопической операции существенно увеличивает безопасность проведения лапароцентеза и выполнения лапароскопических операций. из практики Л и т е ра т ура 1. Афендулов С.А., Белов Е.Н., Кочуков В.П. Классификация и причины осложнений при лапароскопических операциях на органах брюшной полости // Тез. докладов I Всерос. конф. по эндоскопической хирургии. – 1997; 1 (3): 41. 2. Баулина Н.В., Баулина Е.А., Николашин В.А. и др. Выбор доступа при симультантных операциях в гинекологии // Тез. докладов VI Всерос. съезда по эндоскопической хирургии. М., 2003; с. 12. 3. Галлингер Ю.И. Основные принципы предупреждения осложнений в эндоскопической хирургии. В кн.: Осложнения эндоскопической хирургии / М., 1996; с. 3–4. 4. Кузнецов А.А., Дыньков С.М., Насонов Я.А. и др., Организационные аспекты эндоскопической хирургии, как основа профилактики интраоперационных осложнений. В кн.: Осложнения эндоскопической хирургии / М., 1996; с. 73–5. 5. Малая медицинская энциклопедия / М.: Медицинская энциклопедия, 1991–96 гг. 6. Первая медицинская помощь / М.: Большая российская энциклопедия, 1994. 7. Энциклопедический словарь медицинских терминов / М.: Советская энциклопедия, 1982–1984 гг. 8. Antropometric Reference Data for Children and Adults: United States. 9. Hanney R., Carmalt Y., Merrett N. Use of the Hasson cannula producing major vascular injury at laparoscopy // Surg. Endosc. – 1999; 13 (12): 1238–40. SPECIAL FEATURES OF THE APPLICATION OF ENDOFALK FOR THE PREPARATION FOR THE MALOINVAZIVNYM SURGICAL INTERVENTIONS A. Belonogov1, 2, V. Laletin1, V. Matoсhkin1 1 Irkutsk State Medical University 2 Irkutsk State Institute for Postgraduate Medical Education The application of Endofalk in the complex of preventive measures for the preparation of thick bowels with the laparoskopicheskikh operations decreases the risk of the damage of internal organs. In this work are analyzed the results 41 of laparoskopicheskoy operation, of them in 22 patients with the application of Endofalk. Key words: laparoskopicheskie operatstsii, Endofalk. КЛИНИКО-ТОМОГРАФИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ САНИРУЮЩИХ ОПЕРАЦИЙ НА СРЕДНЕМ УХЕ У БОЛЬНЫХ ЭПИТИМПАНИТОМ В. Сайдулаев1, К. Мухтаров1, В. Шпотин1, доктор медицинских наук, Д. Харитонов1, кандидат медицинских наук, И. Мухамедов2, доктор медицинских наук 1 Астраханский филиал Научно-клинического центра оториноларингологии ФМБА России 2 Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, Москва E-mail: sultan070487@mail.ru Проанализированы результаты хирургического лечения 40 пациентов с эпитимпанитом, которым была выполнена тимпано- и мастоидопластика стружкой аутокости. Мультиспиральная компьютерная томография височных костей является неинвазивным, высокоинформативным, специфичным и чувствительным методом исследования и контроля в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших тимпано- и мастоидопластику по поводу эпитимпанита. Ключевые слова: эпитимпанит, холестеатома, мастоидопластика, мультиспиральная компьютерная томография. Х ронический гнойный средний отит (ХГСО) – распространенная в ЛОР-практике патология. По данным ВОЗ, им страдают в мире 65–330 млн человек, у 60% из них значительно снижен слух [10]. Основной метод лечения ХГСО – хирургическое вмешательство [8, 15, 18]. При хирургическом лечении холестеатомных форм хронического ХГСО важна тщательная санация хронического очага инфекции. Выбирая способ санирующей операции, одни отохирурги придерживаются «открытой» методики (canal wall down mastoidectomy), другие отдают предпочтение «закрытой» (canal wall up matoidectomy) [18, 22]. При использовании «закрытых» методик рецидивы холестеатомы возникают чаще, чем при «открытых» [12]. При «открытой» методике санирующей операции на среднем ухе формируется мастоидальная полость [23], заживление которой может протекать длительно, с образованием грануляций, рубцов и экссудацией, из-за чего иногда требуется реоперация [12, 20]. Патологический процесс, который развивается при этом в ухе, часто именуют «болезнью оперированного уха» [12]. Наиболее частые жалобы при «болезни оперированного уха» – снижение слуха, повторное гноетечение, шум в ухе, его заложенность, головные боли, головокружение, снижение работоспособности [2, 17]. Многие отохирурги считают, что во время реоперации по поводу «болезни оперированного уха» необходимо восстановить архитектонику среднего уха, устранив тем самым 42 11'2015 из практики предрасполагающие к воспалению условия (реконструктивПосле тщательного удаления слизистой оболочки и ный этап) [3, 4]. В основном цель реконструктивного этапа сглаживания стенок мастоидальной полости реализовываоперации при «болезни оперированного уха» – облитерация ли один из вариантов тимпанопластики с созданием малой мастоидальной полости с целью уменьшения ее объема или тимпанальной полости. Для тимпанопластики использовали реконструкция задней стенки наружного слухового прохода. аутофасцию височной мышцы и аутохрящ с ушной раковиДля реконструктивного этапа операции используют матены. Мастоидопластику производили стружкой аутокости, риалы разного происхожения: ауто-, алло-, ксеноткани, биополученной во время трепанации кортикального слоя сосцесовместимые материалы (неорганическая бычья кость, метавидного отростка, с последующим ее укрытием аутофасцией крилат, керамика, гипс, пластицин, триозит, гидроксиапатит, височной мышцы. Производили пластику слухового простеклянный иономерный цемент) [9, 11, 16]. хода. Операционную рану послойно ушивали. При повторС точки зрения биосовместимости незаменимым материных санирующих операциях в связи с дефицитом стружки алом является собственная ткань пациента. При заполнении аутокости разрез за ухом продолжали параллельно височной мастоидальной полости обычно предпочитают аутогенную линии (linea temporalis) и пластический материал для мастоикортикальную кость сосцевидного отростка. Из положительдопластики брали из области linea temporalis, так как именно ных сторон аутотканей отмечают: отсутствие антигенности; в этом месте толщина кортикального слоя больше, чем в друдоступность и простоту использования; морфологическую гих областях. и функциональную эффективность; безвредность и переноПосле завершения санирующего и реконструктивного симость тканями среднего уха. После пересадки свежие ауэтапов операции в слуховой проход укладывали силиконовый тотрансплантаты перестраиваются интенсивнее, чем алло- и стент и осуществляли тампонаду гемостатической губкой. ксенотрансплантаты [6]. Тампоны и силиконовый стент удаляли через 3 нед после опеЦенный метод исследования височных костей для оценрации. ки морфофункциональных результатов санирующих операВсем пациентам, перенесшим санирующую операцию ций на среднем ухе с мастоидопластикой – мультиспиральная с тимпано- и мастоидопластикой, выполняли МСКТ через компьютерная томография (МСКТ), которая считается стан6 мес после операции. Проанализировано 40 компьютерных дартом в диагностике заболеваний среднего уха [5, 14]. томограмм. МСКТ занимает одно из ведущих мест среди современВ группы наблюдения, принимая во внимание низкую ных визуализирующих методик: в ней сочетаются высокая диспецифичность и чувствительность МСКТ для мягкотканых агностическая информативность и неинвазивность и возможструктур, не вошли пациенты моложе 18 лет и те, кому ность получения изображения височной кости, сравнимого мастоидопластика выполнялась аутохрящом и мышечнопо качеству с анатомическими срезами. Чувствительность мефасциальным лоскутом. тода в распознавании начальных стадий рецидива холестеатоИсследование выполнено на спиральном компьютерном мы, фистул лабиринта и повреждений канала лицевого нерва, томографе. Коронарные и аксиальные срезы имели толщину по данным И.В. Бодрова, – 91,7%, специфичность – 94,7%, 0,65 мм. точность – 93,2% [1]. Нашей задачей было оценить клинико-томографические результаты санирующих операций на среднем ухе с тимпано- и мастоидопластикой. С ноября 2013 г. по сентябрь 2014 г. в Астраханском филиале Научноклинического центра оториноларингологии ФМБА России были прооперированы 40 больных эпитимпанитом в возрасте от 18 до 65 лет (65% – мужчины, 35% – женщины). Были выполнены 22 санирующие операции с первичной мастоидопластикой и 18 санирующих реопераций с мастоидопластикой после ранее выполненной радикальной операции на среднем ухе со сформированной объемной мастоидальной полостью. Оперированные ранее пациенты имели разной степени выраженности симптоматику, характерную для «болезни оперированРис. 1. Правая височная кость; красной стрелного уха». кой показана имплантированная костная Операцию выполняли следующим стружка через 6 мес после мастоидопластиРис. 2. Правая височная кость; красная образом: после обнажения площадки ки; ее плотность соответствовала плотности стрелка указывает на тонкую прослойку сосцевидного отростка во время его трегубчатой кости; внизу красной линией поднизкой плотности между реимплантированпанации из кортикального слоя брали черкнута величина плотности кости в едининой и окружающей костной тканью (по стружку аутокости для последующей мацах Хаунсфилда в участке, указанном красплотности соответствует соединительной стоидопластики, далее выполняли саниной стрелкой ткани) рующий этап. 11'2015 43 из практики Рис. 3. Левая височная кость; красной стрелкой показан очаг деструкции в облитерированной мастоидальной полости, заполненный мягкотканым образованием (предположительно холестеатома, что было подтверждено интраоперационно); желтой стрелкой показано барабанное устье слуховой трубы, блокированное мягкотканым компонентом, синей стрелкой – дислоцированная «колумелла», установленная в овальное окно Анализ полученных данных показал, что пересаженная костная стружка на МСКТ имеет меньшую плотность, чем кортикальная пластинка сосцевидного отростка. В единицах Хаунсфилда плотность реимплантированной костной стружки не превышала плотность губчатой кости и варьировала от 350 до 680 ЕД, в среднем – 440 ЕД (рис. 1). Плотность кортикального слоя височной кости варьировала от 1500 до 2000 ЕД. В подавляющем большинстве исследований, на МСКТ не визуализировалась четкая граница между пересаженной костной стружкой и окружающей костной тканью (см. рис. 1). Лишь в 4 (10%) случаях можно было наблюдать тонкую прослойку низкой плотности между реимплантированной и окружающей костной тканью, которая по плотности была сопоставима с соединительной тканью (рис. 2). Д а н н ы е МСКТ позволили также в 2 (5%) случаях предположить рецидив холестеатомы. РазРис. 4. Правая височная кость; верхняя красрушение кости ная стрелка указывает на свободное барабанхолестеатомой ное устье слуховой трубы, нижняя красная было обусловлестрелка – на наличие воздуха в малой тимпано 2 процессанальной полости ми – резорбцией 44 11'2015 костной ткани и кариесом, которые на компьютерной томограмме (КТ) выглядели по-разному. Ровные, склерозированные костные края на КТ были типичны для процесса резорбции, вызванного механическим давлением холестеатомы. Кариозные изменения, вызванные разрушающим действием матрикса холестеатомы и гнойного детрита, смешанного с холестеатомными массами, характеризовались на томограммах костным дефектом или снижением плотности костной ткани в сочетании с нечеткостью и размытостью ее краев на отдельных участках (рис. 3). Этим пациентам была выполнена санирующая реоперация по «открытой» методике (с формированием мастоидальной полости). Интраоперационные находки подтвердили данные МСКТ и необходимость реоперации. Данные МСКТ височных костей позволяли также оценить состояние реконструированной во время операции звукопроводящей системы (неотимпанальной мембраны, вновь сформированной цепи слуховых косточек). При дислокации и деструкции реконструированной цепи слуховых косточек косвенно можно было судить о рецидиве холестеатомы (см. рис. 3). При оценке звукопроводящей системы обращали особое внимание на состояние барабанного устья слуховой трубы и наличие воздуха в малой тимпанальной полости. При нормальном функционировании слуховой трубы в малой тимпанальной полости сохранялся воздух (рис. 4). Полученные нами данные позволяют сделать следующие выводы: • МСКТ височных костей через 6 мес после операции – незаменимый метод оценки результатов тимпано- и мастоидопластики у больных эпитимпанитом, у которых в качестве пластического материала для мастоидопластики была использована костная ткань; • различия показателей плотности реимплантированной костной ткани в единицах Хаунсфилда позволяют заподозрить минимальные участки деструкции костных стенок и начальную стадию рецидива холестеатомы. Ли терат ура 1. Бодрова И. В. Компьютерная томография (МСКТ) в диагностике заболеваний наружного и среднего уха. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008; 24 с. 2. Янов Ю.К., Ситников В.П., Аникин И.А. и др. Болезнь оперированного уха: клиническая характеристика и патоморфологическое обоснование // Рос. оториноларингол. – 2005; 4: 149–54. 3. Борисенко О.Н. Влияние полостей среднего уха и наружного слухового прохода на передачу звука: акустический эксперимент // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. – 1998; 6: 41–9. 4. Еремеева К.В. Хирургическая реабилитация больных, перенесших общеполостную операцию на ухе. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010; 24 с. 5. Зеликович Е.И. Лучевая диагностика. Детская оториноларингология. Рук-во для врачей. Под ред. М.Р. Богомильского, В.Р. Чистяковой. В 2 т. / М., 2005; (2): с. 120–62. 6. Меланьин В.Д. Свободная пересадка костной, хрящевой и жировой ткани в оториноларингологии. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1978; 31 с. 7. Миронов А.А. Проблемы диагностики и лечения хронического гнойного среднего отита. Материалы Российской научно-практ. конф. «Современные проблемы заболеваний верхних дыхательных путей и уха». 19–20 ноября 2002. М., 2002; с. 97–100. 8. Мишенькин Н.В. Современные тенденции и возможности при хирургическом лечении хронического гнойного среднего отита // Вестн. оториноларингол. – 1999; 5: 30–1. из практики 9. Николаев М.П. Биокомпозиционные материалы для мастоидопластики послеоперационной полости при хроническом деструктивном среднем отите // Российская оториноларингол. – 2006; 2 (21): 63–5. 10. Оториноларингология. Национальное руководство. Под ред. В.Т. Пальчуна (серия «Национальное руководство») / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; 960 с. 11. Семенов Ф.В., Горбоносов И.В., Стариков А.В. и др. Применение стеклокристаллических гранул биосит-элкор для уменьшения объема трепанационной полости при операциях на среднем ухе // Вестн. оториноларингол. – 2005; 1: 32–5. 12. Тарасов Д.И., Федорова О.К., Быкова В.П. Заболевания среднего уха / М.: Медицина, 1988; 287 с. 13. Толстов Ю.П., Аникин И.А. О клиническом значении состояния трепанационной полости у больных, перенесших радикальную операцию на среднем ухе // Вестн. оториноларингол. – 1999; 1: 44–7. 14. Труфанов Г.Е., Дергунова Н.И., Михеев А.Е. Лучевая диагностика заболеваний и повреждений височной кости (конспект лучевого диагноста) / СПб: ЭЛБИ-СПб, 2011; 288 с. 15. Агаронова 3.Б., Ахмедов Ш.М., Мухаммедов И.Т. и др. Хирургическая реабилитация пациентов с «болезнью оперированного уха» // Рос. оториноларингол. – 2012; 5: 10–4. 16. Cevat U. Canal wall reconstruction and mastoid obliteration with composite multi-fractured osteoperiosteal flap // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. – 2006; 263: 1082–6. 17. Chhapola S., Matta I. Mastoid obliteration versus open cavity: a comparative study // Indian J. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2014; 66 (Suppl. 1): 207–13. 18. Kim M., Choi J., Lee J. et al. Hearing Outcomes According to the Types of Mastoidectomy: A Comparison between Canal Wall Up and Canal Wall Down Mastoidectomy // Clin. Exper. Otorhinolaryngol. – 2010; 3 (4): 203–6. 19. Kong W., Wang J., Zhang S. Combined flap of postauricular musculoperiosteal and ear canal skin flap with bone paté for mastoid obliteration and canal wall down mastoidectomy // Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. – 2007; 42 (7): 487–90. 20. Walker P., Mowry S., Hansen M. et al. Long-term results of canal wall reconstruction tympanomastoidectomy // Otology and Neurotology. – 2014; 35 (6): 954–60. 21. Deshmukh S., Sharma A., Dabholkar J. Mastoid cavity obliteration: our experience // Otolaryngol. Pol. – 2012; 66 (6): 379–81. 22. Asma A., Shaharudin M., Almyzan M. et al. Outcome of Canal Wall Down Mastoidectomy: Experience in Sixty Three Cases // Med. J. Malaysia. – 2013; 68 (3): 217–21. 23. Turner J. Obliteration of mastoid cavities by musculoplasty // Laryngoscope. – 1966; 76: 465–81. CLINICAL AND TOMOGRAPHIC ASSESSMENT OF THE RESULTS OF SURGICAL SANITATION OF THE MIDDLE EAR IN PATIENTS WITH EPITYMPANITIS V. Saidulaev1; K. Mukhtarov1; V. Shpotin1, MD; D. Kharitonov1, Candidate of Medical Sciences; I. Mukhamedov2, MD 1 Astrakhan Branch, Research and Clinical Center for Otorhinolaryngology, Federal Biomedical Agency of Russia 2 Research and Clinical Center for Otorhinolaryngology, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow The paper analyzes the results of surgical treatment in 40 epitympanitis patients who have undergone tympano- and mastoidoplasty using an autobone chip. Multislice spiral computed tomography of temporal bones is a noninvasive, highly informative, specific, and sensitive method for the postoperative examination and monitoring of patients after tympno- and mastoidoplasty for epitympanitis. Key words: epitympanitis, cholesteatoma, mastoidoplasty, multislice spiral computed tomography. СЕМЕЙНАЯ АГРЕГАЦИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ Д. Звягинцева1, Т. Семиглазова1, 3, доктор медицинских наук, Л. Филатова1, доктор медицинских наук, Д. Курочкина1, А. Артемьева1, С. Кулева1, 2, доктор медицинских наук 1 НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург 2 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет 3 Северо-Западный государственный медицинский университет им И.И. Мечникова, Санкт-Петербург E-mail: сhildonco@gmail.ru Семейная агрегация злокачественных лимфом встречается достаточно редко – всего в 0,7–3,0% случаев. Наиболее высока частота возникновения в одной семье (в парах родитель – ребенок и брат – сестра) неходжкинской лимфомы и лимфомы Ходжкина. Как правило, в данном случае заболевание отличается агрессивным течением и возникновением лимфом у детей в более раннем возрасте, чем у родителей. Приведены наблюдения агрегации семейных лимфом у пациентов, получавших лечение на базе НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России. Ключевые слова: семейная агрегация злокачественных лимфом, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы. В 2013 г. в России выявлено 24 829 новых случаев злокачественных лимфом, из них 11 858 – у мужчин и 12 971 – у женщин. В структуре злокачественных новообразований у взрослых на долю лимфом приходится 9,3%, у детей – 18% [1]. В мировой литературе крайне мало материала, касающегося семейной агрегации злокачественных лимфом. По данным только 1 популяционного исследования, среди родственников I степени родства больных с лимфомами частота семейной агрегации злокачественных лимфом составила 0,7%. Наиболее высока частота возникновения неходжкинских лимфом (НХЛ) и лимфом Ходжкина (ЛХ) среди кровных родственников в парах родитель–ребенок и брат–сестра [3–6]. Целью данной публикации явилась демонстрация очень редких клинических наблюдений семейных лимфом у больных, получавших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России. Клиническое наблюдение №1 Пациентка Т., 49 лет, считает себя больной с сентября 2012 г. При поступлении в химиотерапевтическое отделение НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова предъявляла жалобы на увеличение шейных лимфатических узлов (ЛУ) и чувство онемения в правой верхней конечности. С целью верификации диагноза пациентке выполнена биопсия левого шейного ЛУ, морфологическая картина (рис. 1) и иммунофенотип которого соответствовали классической ЛХ (нодулярный склероз, GI). Для уточнения морфологического варианта лимфомы 11'2015 45 из практики на срезах с парафинового блока было проведено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с использованием антител к CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, CD30, CD43, PAX5, LCA и EMA: CD30, PAX5 и EMA маркировали мембрану цитоплазмы клеток; с остальными маркерами реакции в опухолевых клетках были негативными. Комплексное обследование выявило у пациентки поражение левых надключичных, подмышечных и внутригрудных ЛУ (рис. 2, а), что укладывалось в диагноз ЛХ IIA стадии, осложнившейся флеботромбозом левой внутренней яремной, левой подключичной и брахиоцефальной вен. На фоне 4 циклов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме ABVD (винбластин – 6 мг/м2 в 1-й, 15-й дни; дакарбазин – 375 мг/м2 в 1–15-й дни; блеомицин – 10 мг/м2 в 1-й, 15-й дни; доксорубицин 25 мг/м2 в 1-й, 15-й дни) клинически пациентка отмечала улучшение самочувствия и полное исчезновение левых надключичных ЛУ. При этом регресс средостенных ЛУ на 30% сопровождался увеличением метаболической активности по данным совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) на 32%. В связи с отсутствием ответа на индукционную ПХТ пациентке был проведен 1 цикл ПХТ 2-й линии по схеме DHAP (дексаметазон – 30 мг/м2 в 1–4-й дни; цисплатин – 100 мг/м2 в 1-й день, цитозар – по 2000 мг/м2 дважды во 2-й день) с последующим аферезом стволовых клеток периферической крови. Далее было проведено еще 2 цикла ПХТ по схеме ICE (этопозид – 100 мг/м2 в 1–3-й дни, ифосфамид – а Рис. 1. Клиническое наблюдение №1; пациентка Т., 49 лет (мать); классическая ЛХ, нодулярный склероз, GI; окраска гематоксилином и эозином; ×200 46 11'2015 б Рис. 2. Клиническое наблюдение №1. Пациентка Т., 49 лет (мать); а – до лечения: в верхнем отделе переднего средостения визуализируется конгломерат внутригрудных ЛУ, общими размерами 134×134×110 мм; б – после лечения: регресс конгломерата внутригрудных ЛУ до 52×22 мм а Рис. 3. Клиническое наблюдение №1. Пациент Н., 16 лет (сын); классическая ЛХ, нодулярный склероз, GII; окраска гематоксилином и эозином, ×200 5000 мг/м2 во 2-й день, карбоплатин – 800 мг/м2 во 2-й день). В результате лечения был достигнут полный регресс периферических ЛУ и частичный регресс внутригрудных ЛУ без признаков метаболической активности (см. рис. 2, б). С целью консолидации ремиссии проведена лучевая терапия на область средостения в суммарной очаговой дозе (СОД) 32 Гр. В настоящее время у пациентки сохраняется ремиссия в течение 2 лет. Пациент Н., 16 лет (сын пациентки Т., 49 лет). Мальчик рос и развивался в соответствии с возрастом, соматически был здоров. Родители ребенка профессиональных вредностей не имели. Старший ребенок (девочка) с 6 лет страдает благоприятной формой хронической тромбоцитопенической пурпуры. Пациент заболел на несколько месяцев раньше мамы. С февраля 2012 г. его стал беспокоить сухой кашель, по поводу чего он получал симптоматическую и антибактериальную терапию с временным улучшением самочувствия. В апреле кашель и слабость резко усилились. По данным рентгенограммы органов грудной клетки, выполненной пациенту по месту жительства, выявлено увеличение тени средостения. В городском туберкулезном диспансере диагноз туберкулеза был исключен. Мама подростка обратилась к онкологу, который рекомендовал выполнить КТ органов грудной клетки. В результате обследования было обнаружено увеличение всех групп внутригрудных ЛУ – 120,0×140,0 мм (рис. 4, а). б Рис. 4. Клиническое наблюдение №1; пациент Н., 16 лет (сын); КТ грудной клетки (до лечения): а – в переднем средостении определяется конгломерат увеличенных, сливающихся ЛУ паратрахеальной, паравазальной, трахеобронхиальной групп, общими размерами не менее 110×60×135 мм; верхняя полая вена, верхняя плечеголовная вена, плечеголовная артерия проходят между узлами, прослеживаются отчетливо; б – после лечения: значительное уменьшение размеров внутригрудных ЛУ; визуализируются паравазальные ЛУ, размерами до 18×15 мм, паратрахеальные и трахеобронхиальные ЛУ размерами до 12 мм, бронхолегочные ЛУ справа, размерами до 14×11 мм; в переднем средостении – ЛУ, размерами 33×25 мм из практики Далее пациент был направлен районным онкологом в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с диагнозом лимфопролиферативного заболевания. В отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей больному выполнена видеоторакоскопия с медиастинобиопсией и поставлен диагноз классической ЛХ (нодулярный склероз, GII); см. рис. 3, 4. По данным ИГХ-исследования, анализ на маркеры LCA, CD3, CD20, CD15, EMA дал отрицательный результат, тогда как CD30 маркировали мембрану цитоплазмы клеток. После комплексного обследования пациенту по поводу ЛХ IIA стадии с поражением правых подключичных и средостенных ЛУ проведено 4 цикла ПХТ в альтернирующем режиме по схемам VBVP (винбластин – 6 мг/м2 в 1-й, 8-й дни; этопозид – 100 мг/м2 в 1–5-й дни; блеомицин – 10 мг/м2 1-й в день и преднизолон – 40 мг/м2 в 1–8-й дни) и ABVD. В результате 2 циклов цитостатической терапии был отмечен регресс ЛУ переднего средостения на 40%, а после завершения интенсивной фазы лечения достигнута частичная ремиссия (см. рис. 4, б). С целью консолидации ремиссии в декабре 2012 г. проведена лучевая терапия на шейно-надключичные ЛУ с 2 сторон в СОД 22 Гр и на внутригрудные ЛУ в СОД 36–38 Гр. В настоящее время, по данным ПЭТ-КТ, признаков метаболической активности в остаточных внутригрудных ЛУ нет. У пациента сохраняется ремиссия в течение 2 лет. Клиническое наблюдение №2 Пациентка Н., 56 лет, считает себя больной с мая 2013 г., когда отметила резкое снижение аппетита, снижение массы тела и появление болей в эпигастральной области, по поводу которых ей было выполнено УЗИ органов брюшной полости. Затем по поводу «лимфаденопатии брыжейки» пациентка продолжила обследование в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова: по данным КТ органов брюшной полости был диагностирован конгломерат внутрибрюшных ЛУ размерами 78×51 мм (рис. 5), по данным фиброгастродуоденоскопии – в субкардиальном отделе желудка язвенный дефект размерами 80 мм под фибрином с отечными, валикообразными краями с переходом инфильтрации на область кардии. С целью верификации диагноза выполнена биопсия язвенного дефекта, морфологическая картина и иммунофенотип которого соответствова- Рис. 5. Клиническое наблюдение №2; пациентка Н., 56 лет (мать); КТ органов брюшной полости; до лечения: конгломерат внутрибрюшных ЛУ, размерами 78×51 мм ли диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (рис. 6). При ИГХ-исследовании в клетках опухоли желудка выявлена позитивная экспрессия с антителами к LCA, CD20, CD79a, bcl2, CD10. С маркерами CD3, панСК, цикдин Д1 реакции в опухолевых клетках были негативными. Экспрессия Ki67 фиксировалась в >80% опухолевых клеток (рис. 7). В отделении химиотерапии больной по поводу НХЛ IVА стадии с поражением желудка и забрюшинных ЛУ проведено 4 цикла ПХТ по схеме R-CHOP (ритуксимаб – 375 мг/м2 в 1-й день, циклофосфамид – 750 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин – 50 мг/м2 в 1-й день, винкристин – 1,4 мг/м2 в 1-й день, преднизолон – 40 мг/м2 внутрь в 1–5-й дни). На фоне специфической терапии отмечен регресс забрюшинных ЛУ на 50% (размеры конгломерата уменьшились с 78×51 до 38×36 мм). После еще 2 циклов ПХТ достигнут полный регресс язвенного дефекта тела желудка, однако размеры забрюшинных ЛУ оставались прежними. В ноябре 2013 г. выполнена лапароскопическая биопсия забрюшинного ЛУ. В полученном материале опухолевых клеток не обнаружено. В настоящее время у пациентки сохраняется ремиссия. Пациент П., 16 лет (сын пациентки Н., 56 лет), считает себя больным с августа 2011 г., когда впервые отметил увеличение шейных ЛУ. Обратился к хирургу по месту жительства и по поводу «шейного лимфаденита» получал антибактериальную терапию с временным улучшением состояния. В декабре 2012 г. пациент вновь почувствовал резкое увеличение шейных ЛУ, появился сухой кашель; снижение массы тела составило 20 кг, по поводу чего самостоятельно обратился в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Пациенту была выполнена эксцизионная биопсия шейного ЛУ. Полученный материал был представлен крупным ЛУ с фиброзными прослойками, разделяющими его на крупные нодули со смешанноклеточным инфильтратом, среди которого имелись диагностические клетки Ходжкина и Штернберга (рис. 8). При ИГХ-исследовании опухолевых клеток в реакции к антителам LCA, CD3, CD20 и EMA не обнаружено, тогда как CD30 маркировали цитоплазму Гольджи. Таким образом, морфологическая картина и иммунофенотип представленного материала (см. рис. 8, 9) Рис. 6. Клиническое наблюдение №2; пациентка Н., 56 лет (мать); диффузная крупноклеточная лимфома с поражением желудка; окраска гематоксилином и эозином; ×200 Рис. 7. Клиническое наблюдение №2; пациентка Н., 56 лет (мать); диффузная крупноклеточная лимфома с поражением желудка; экспрессия Ki67 в >80% опухолевых клеток 11'2015 47 из практики ния: на шейно-надключичные, подмышечные ЛУ с 2 сторон – в СОД 27 Гр, на внутригрудные ЛУ – в СОД 27 Гр, на парааортальные ЛУ и селезенку – в СОД 24 Гр. В результате комбинированной химиолучевой терапии достигнута полная ремиссия, которая сохраняется и по настоящее время. Выделяют множество этиологических факторов развития злокачественных лимфом: инфицирование Рис. 8. Клиническое наблюдение №2; пациент Рис. 9. Клиническое наблюдение №2; пациент вирусом Эпштейна–Барр, лимфоциП., 16 лет (сын); классическая ЛХ, нодулярный П., 16 лет (сын); классическая ЛХ, нодулярный тарным вирусом 1-го типа, Helicobacter склероз, GI; окраска гематоксилином и эозисклероз, GI; CD30-позитивные диагностические pilory и, возможно, вирусом гепатита ном; ×200 клетки; ×400 С; наследуемые генетические нарушения в иммунной системе; воздействия канцерогенных факторов окружающей среды и т.д. Большее значение а б в этиологии и патогенезе злокачественных лимфом придается нарушениям клеточного и гуморального иммунитета. Существует причинная взаимосвязь между иммунодефицитными состояниями и развитием злокачественной лимфомы. Частота злокачественных опухолей у больных с иммунодефицитными состояниеми (атаксия-телеангиэктазия, синдромы Вискотта–Олдрича, Блума, гаммаглобулинемия) в 10 тыс. раз превышает таковую в общей популяции и ассоциируется с повышенной частотой возникновения лимфом [2, 6, 7]. Семейная предрасположенность тоже играет далеко не последнюю роль в развитии злокачественных Рис. 10. Клиническое наблюдение №2; пациент П., 16 лет (сын); обзорная рентгенограмма органов лимфопролиферативных заболевагрудной клетки: а – до лечения: двустороннее расширение средостения вследствие наличия конглоний. По данным мировой литературы, мерата увеличенных паратрахеальных, бронхопульмональных и средостенных ЛУ; б – после лечения: выраженный регресс (на 80%) конгломерата увеличенных паратрахеальных, бронхопульмосемейная агрегация данной патолональных и средостенных ЛУ гии встречается в 0,7–3,0% случаев. Из цитогенетических нарушений в основном регистрируются количеполностью соответствовали классической ЛХ (нодуственные и структурные изменения в 14, 8, 3, 11-й и 7-й парах лярный склероз, GI). хромосом, включая транслокации длинного плеча 11-й и 14-й В отделении химиотерапии и комбинированного хромосом и трисомии 3-й и 18-й хромосом [10, 14]. Злокачелечения злокачественных опухолей у детей НИИ онкоственные лимфомы, возникающие в последующих поколенилогии им. Н.Н. Петрова больному по поводу ЛХ IIIBS ях, отличаются более агрессивным течением и возникают в стадии с поражением шейно-надключичных, подмыболее раннем возрасте. Несмотря на успехи современной оншечных ЛУ с 2 сторон, внутригрудных ЛУ, селезенки кологии и гематологии в лечении злокачественных лимфом, была начата ПХТ по схеме BEACOPP-базовый (цивопросы, касающиеся причин их возникновения, пока проклофосфамид – 650 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин – должают оставаться открытыми. 25 мг/м2 в 1-й день, этопозид – 100 мг/м2 в 1–3-й дни, прокарбазин – 100 мг/м2 внутрь в 1–7-й дни, преднизолон – 40 мг/м2 внутрь в 1–14-й дни, винкристин – Ли терат ура 1,4 мг/м2 на 8-й день, блеомицин – 10 мг/м2 на 8-й день). 1. Беляев А.М., Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в После 1-го курса ПХТ отмечен регресс периферических Северо-Западном федеральном округе. 2-й вып. / СПб, 2015. и внутригрудных ЛУ на 50%. Интенсивная фаза лечения 2. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Эпидемиология и биология неходжкинских была завершена после 6 циклов ПХТ по схеме BEACOPPлимфом // Практическая онкология. – 2004; 5 (3): 163. базовый (рис. 10). 3. Бобынцева О.В., Болдинова Е.О., Иванов В.П. и др. Анализ уровня спонС целью консолидации ремиссии пациенту была танного мутагенезана разных стадиях злокачественных лимфом // Applied and проведена лучевая терапия на зоны первичного поражеfundamental research. – 2015; 1: 76–9. 48 11'2015 из практики 4. de Haan L., Loves S., Daenen S. Familial Aggregation of Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL) // A Case Report, Hereditary Cancer in Clinical Practice. – 2006; 4 (3): 136–9. 5. Adler B., Barchana M., Ben Yehuda D. et al. The incidence of lymphoma in first-degree relatives of patients with Hodgkin disease and non-Hodgkin lymphoma // Cancer. – 2000; 88: 2357–66. 6. Adami H., Chang E., Glimelius B. et al. Family History of Hematopoietic Malignancy and Risk of Lymphoma // J. National Cancer Institute. – 2005; 97 (19). 7. Dancey J., Cheson B., Chiu B. et al. Update on epidemiology and therapeutics for non-Hodgkin’s lymphoma // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). – 2002; 241 (62). 8. Harris N., Jaffe E., Stein H. Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. WHO Classification of Tumours, Vol. 3 IARC WHO Classification of Tumours. – 2001; 3: 351. 9. Kari V., Nambiar M., Raghavan S. Chromosomal translocations in cancer // Biochim. Biophys. Acta. – 2008; 2: 139–52. 10. Gail M., Goldin L., Gridley G. et al. Familial Aggregation of Hodgkin Lymphoma and Related Tumors // Cancer. – 2004; 100 (9): 1902–8. 11. Czene K., Hemminki K., Li X. Familial risk of cancer: data for clinical counseling and cancer genetics // Cancer. – 2004; 108: 109–14. 12. Carrington M., Goldstein A., Harty L. et al. HLA-DR, HLA-DQ, and TAP genes in familial Hodgkin disease // Blood. – 2002; 99: 690–3. 13. Hemminki K., Czene K.. Attributable risks of familial cancer from the FamilyCancer Database // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2002; 11: 1638–44. 14. Cfan W., Rosenvald A., Wright G. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma // N. Engl. J. Med. – 2002; 364: 1937–47. 15. Armitage J., Alizadeh A., Chan W. et al. The t(14;18) defines a unique subset of diffuse large B-cell lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile // Blood. – 2002; 99: 2285–90. FAMILIAL AGGREGATION OF MALIGNANT LYMPHOMAS D. Zvyagintseva1; T. Semiglazova1, 3, MD; L. Filatova1, MD; D. Kurochkina1; A. Artemyeva1; S. Kuleva1, 2, MD 1 N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Saint Petersburg 2 Saint Petersburg State Pediatric Medical University 3 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg Familial aggregation of malignant lymphomas is encountered rather commonly – only in 0.7–3.0% of cases. The incidence of non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin lymphoma in one family (in parent-child and brother-sister pairs) is highest. In this case, the disease is generally characterized by the aggressive course and more frequent occurrence of the lymphomas in younger infants than in their parents. The paper describes cases of aggregation of familial lymphomas in the patients who have been treated at the N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of the Russian Federation. Key words: familial aggregation of malignant lymphomas; Hodgkin lymphoma; non-Hodgkin lymphomas. СТРУКТУРА ЛИЧНОСТИ И УРОВЕНЬ ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ У МУЖЧИН С ДИАГНОЗОМ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ М. Вагайцева1, 3, В. Чулкова1, 2, кандидат психологических наук, Э. Карпова2, кандидат психологических наук, В. Бочаров2, кандидат психологических наук, А. Карицкий1, кандидат медицинских наук, Т. Семиглазова1, доктор медицинских наук 1 НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург 2 Санкт-Петербургский государственный университет 3 Хоспис №1, Санкт-Петербург E-mail: tsemiglazova@mail.ru Изучались отношение к болезни и воздействующие на него факторы (структура личности, уровень психического здоровья) у 107 больных с диагнозом рака предстательной железы после хирургического лечения. Применялась методика «Я-структурный тест» Г. Аммона. Показана целесообразность профессиональной психологической помощи с учетом полученных в исследовании данных. Ключевые слова: рак предстательной железы, структура личности, психическое здоровье. С егодня во всем мире наблюдается тенденция к росту заболеваемости злокачественными новообразованиями. Достижения в области фундаментальных исследований, посвященных биологии опухолевого роста, позволяют использовать в лечении новые высокотехнологичные методы, что создает предпосылки для увеличения срока жизни пациентов. В то же время целью онкологии является не только продление жизни онкологических больных, но и повышение ее качества. В связи с этим актуально изучение социальнопсихологической адаптации онкологических больных к своему заболеванию, которая во многом определяется их отношением к болезни. В НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава России и Хосписе №1 (Лахта, Санкт-Петербург) проводилось исследование, в ходе которого изучалось отношение к болезни у мужчин с диагнозом рака предстательной железы (РПЖ) после хирургического лечения. В исследование включили 107 пациентов в возрасте от 48 до 84 лет (средний возраст – 67 лет), подвергшихся хирургическому лечению и находившихся на этапах лечения, ремиссии и паллиативного лечения. На отношение к болезни влияет структура личности пациента. Согласно теории Г. Аммона (G. Ammon), отношения как система являются важнейшей интегральной характеристикой личности, иначе говоря, процесс отношений отражает структуру личности [1]. Для формирования представления о структуре личности всем участникам исследования было предложено пройти тестирование по методике Г. Амона «Я-структурный тест» [1]. Интегративные результаты тести- 11'2015 49 из практики рования рассматривались у лиц разных возрастных групп и на разных этапах развития заболевания. Средние шкальные оценки и различия между группами на разных этапах заболевания представлены в табл. 1. Анализ показал, что по результатам «Я-структурного теста» выборка распределилась следующим образом: • в пределах нормативного интервала (40–60 баллов) для всей выборки пациентов характерны такие показатели структуры личности: – конструктивная агрессия (А1); – дефицитарная агрессия (А3); – конструктивная тревога (С1); – деструктивная тревога (С2); – дефицитарная тревога (С3); – конструктивное внешнее я-ограничение (О1); – конструктивное внутреннее я-ограничение (О_1); – деструктивное внутреннее я-ограничение (О_2); – дефицитарное внутреннее я-ограничение (О_3); – конструктивный нарциссизм (Н1); – деструктивный нарциссизм (Н2). Рассмотрение различий между группами на разных этапах заболевания показало, что: • относительно высокими (56–60 баллов), но находящимися в пределах нормативного интервала, оказались показатели: – деструктивное внешнее я-ограничение в структуре личности (О2) – группа ремиссии (56,59±1,88 балла); – дефицитарная сексуальность в структуре личности (Се3) – группа ремиссии (56,20±1,98 балла); • на нижней границе нормативного интервала (40–43 балла) находились: – деструктивная агрессия в структуре личности (А2) – группа лечения (42,73±1,51 балла); – конструктивная сексуальность в структуре личности (Се1) – группа ремиссии (37,67±2,25 балла) и группа паллиативного лечения (41,87±2,81 балла); – деструктивная сексуальность в структуре личности (Се2) – группа ремиссии (40,19±1,65 балла). Обращают на себя внимание общие показатели, выходящие за пределы нормативного интервала по всей выборке: • низкий показатель дефицитарного внешнего я-ограничения (О3<43 баллов) и ниже нормы (О3<40 баллов) в группе лечения, что указывает на рационализацию переживаний пациентами; • высокий показатель дефицитарного нарциссизма (Н3>60 баллов), что свидетельствует о состоянии подавленности. В целом, согласно результатам тестирования, все пациенты психически компенсированы, выраженные признаки дезадаптации отсутствуют, но самооценка и общая сексуальная активность снижены. Сопоставление данных на разных этапах заболевания показало (см. табл. 1), что статистически значимые различия между группами обнаружены только по признаку «деструктивный нарциссизм» (p<0,05): в группе ремиссии (53,45±1,68 балла) данный признак значимо более выражен, чем в группе паллиативного лечения Таблица 1 (44,41±2,18 балла). Средние шкальные оценки данных тестирования по методике «Я-структурный тест» Деструктивный нарцису больных РПЖ на разных этапах заболевания; баллы (M±m) сизм выражается в пережиЛечение Ремиссия Паллиативное Различие между ваниях злости и обиды на Признак Критерий (n=37) (n=35) лечение (n=35) группами (р<0,05) окружающих. Исходя из полученных данных, можно с высоА1 45,72±1,87 49,06±2,14 48,05±2,99 Х ДА кой вероятностью утверждать, А2 42,73±1,51 44,02±1,43 44,45±1,99 Х ДА что пациенты в группе ремисА3 48,25±1,35 47,28±1,79 46,06±2,71 Х ДА сии больше, чем в группе паллиативного лечения, ощущают С1 47,24±1,67 48,59±1,84 45,90±2,70 Х ДА собственную ценность, но счиС2 46,42±1,39 46,82±1,69 46,43±2,73 Х ДА тают, что окружающие их неС3 44,34±1,53 43,71±1,50 47,02±2,07 Х ДА дооценивают и не понимают. Сопоставление результатов О1 45,98±1,85 47,82±1,94 49,02±3,37 Х ДА тестирования с применением О2 54,50±1,93 51,67±2,21 50,22±3,18 Х ДА методики «Я-структурный О3 30,58±1,97 28,42±1,54 27,46±2,92 Х ДА тест» в разных возрастных группах с помощью дисперсиО_1 45,71±1,47 46,60±1,41 44,46±2,70 Х ДА онного анализа выявило отсутО_2 53,64±2,08 56,59±1,88 52,07±3,31 Х ДА ствие достоверных различий между возрастными группами. О_3 39,52±1,63 40,60±1,47 41,84±1,92 Х ДА Одной из гипотез исследоН1 52,08±1,73 51,98±1,59 49,83±2,91 Х ДА вания являлось предположеН2 49,43±1,22 53,45±1,68 44,41±2,18 2–3 К–У, М–У ние, что на отношение к болезни у мужчин с диагнозом РПЖ Н3 63,14±2,19 62,88±2,21 63,25±3,72 Х ДА существенное влияние оказыСе1 43,99±1,59 37,67±2,25 41,87±2,81 Х ДА вает уровень психического здоСе2 44,35±1,79 40,19±1,65 44,67±2,50 Х ДА ровья. Для проверки данной гипотезы использовался метод Се3 50,84±1,39 56,20±1,98 51,27±2,32 Х ДА оценки психического здоровья Примечание. Здесь и в табл. 2: Х – различий нет; ДА – дисперсионный анализ; К–У – критерий Краскела–Уоллиса; (МОПЗ) [2, 3]. В данной метоМ–У – критерий Манна–Уитни. дике под психическим здоровьем 50 11'2015 из практики понимается достаточная для оптимального функционирования личности адаптация к среде, позволяющая максимально реализовывать имеющийся психический потенциал. В методике МОПЗ [2, 3] используются сырые баллы «Я-структурного теста» Аммона. При использовании методики МОПЗ деление на 2 группы производилось по показателям (индексам) благополучной (норма) и неблагополучной картины (вне нормы) психического здоровья. К 1-й группе (норма) относили пациентов, оценка психического здоровья которых находилась в нормативном интервале (40–60 баллов), ко 2-й (вне нормы) – с оценками (<40 или >60 баллов), что отражает вероятность наличия выраженного психического неблагополучия. Анализ данных показал (табл. 2), что в пределах нормативного интервала в обеих группах (40–60 баллов) находились такие показатели структуры личности, как: • деструктивная (А2) и дефицитарная (А3) агрессия; • конструктивная (С1), деструктивная (С2) и дефицитарная (С3) тревога; • конструктивное (О1) и деструктивное (О2) внешнее я-ограничение; • конструктивное внутреннее я-ограничение (О_1); • конструктивный (Н1) и деструктивный (Н2) нарциссизм; • деструктивная (Се2) и дефицитарная (Се3) сексуальность. При этом к нижней границе нормы (40–43 балла) приближались показатели деструктивной агрессии (А2=42,17±1,12 балла) в нормативной группе, а также показатели конструктивной тревоги (С1=41,95±1,68 балла) и конструктивного внутреннего я-ограничения (С1=41,95±1,68 балла) в группе «вне нормы», к верхней границе нормы (55–60 баллов) – показатели конструктивного нарциссизма (Н1=56,60±0,94 балла) в нормативной группе, а также деструктивного внешнего я-ограничения (О2=56,86±1,990 балла), деструктивного нарциссизма (Н2=55,14±1,47 балла) и дефицитарной сексуальности (Се3=55,65±1,59 балла) в группе «вне нормы». Ниже нормативного интервала (<40 баллов) находились такие показатели, как: • конструктивная агрессия (А1=38,34±1,57 балла) и конструктивная сексуальность (Се1=36,85±1,82 балла) у вненормативной группы; • дефицитарное внутреннее я-ограничение (О_3=38,76±1,16 балла) у нормативной группы; • дефицитарное внешнее я-ограничение (О3=24,81±1,21; 36,29±1,67 балла) в обеих группах. Выше нормативного интервала (>60 баллов) находились: • деструктивное внутреннее я-ограничение (О_2=60,79±1,94 балла) у вненормативной группы и дефицитарный нарциссизм (Н3=60,44±1,80; 67,41±2,13 балла) в обеих группах. Дисперсионный анализ данных показал, что: • по признакам дефицитарной тревоги (С3), деструктивной (Се2) и дефицитарной (Се3) сексуальности статистически значимых различий между нормативной и вненормативной группами нет; • у нормативной группы значимо выше, чем у вненормативной, следующие показатели: конструктивные агрессия (А1=53,03±1,35 балла); тревога (С1=50,91±1,28 балла); внешнее (О1=51,16±1,50 балла) и внутреннее (О_1=49,05±0,78 балла) я-ограничение; нарциссизм (Н1=56,60±0,94 балла) и сексуальность (Се1=43,62±1,61 балла); • все деструктивные и дефицитарные показатели агрессии (А2,3), внешнего (О2,3) и внутреннего (О_2,3) я-ограничения, нарциссизма (Н2,3), а также деструктивный показатель тревоги (С2) у нормативной группы значимо ниже, чем у вненормативной. В целом по результатам распределения и сопоставления ответов можно сказать, что у пациентов вненормативной группы достоверно ниже оценки по шкале «Конструктивность», чем в нормативной группе. Это свидетельствует о выраженном снижении адаптационного потенциала личности у пациентов с неблагополучной картиной психического здоровья. Наличие статистически достоверных различий по шкале «Деструктивность» отражает психопатологическую тенденцию у группы с неблагополучной (вненормативной) картиной психического здоровья. Показатели дефицитарности отражают достоверное снижение уровня психической активности личности во вненормативной группе в сравнении с таковыми у пациентов нормативной группы. Однако такая «дефицитарность» отчасти компенсируется нормативным адаптационным потенциалом по шкале «Конструктивность». Перечисленные особенности пациентов с неблагополучной картиной психического здоровья указывают на снижение у них конструктивно-адаптационных ресурсов. Следует заметить, что показатель «Дефицитарный нарциссизм» в обеих группах превышает показатель «Конструктивный нарциссизм», т.е. у большинства пациентов отмечаются нарушение способности к контролю межличностной дистанции и недостаточная согласованность эмоционального опыта, а также сниженная самооценка. На поведенческом Таблица 2 Средние шкальные оценки «Я-структурного теста» Аммона у больных РПЖ в группах с разными уровнями психического здоровья; баллы (M±m) Норма (n=53) Вне нормы (n=32) Различия между группами (р<0,05) Критерий А1 53,03±1,35 38,34±1,57 0,00 ДА А2 42,17±1,12 45,92±1,50 0,05 ДА А3 44,35±1,17 52,59±1,56 0,00 ДА С1 50,91±1,28 41,95±1,68 0,00 ДА С2 43,47±0,96 51,75±1,83 0,00 К–У, М–У С3 43,99±1,17 45,60±1,62 Х ДА О1 51,16±1,50 40,90±1,68 0,00 ДА О2 49,98±1,66 56,86±1,99 0,01 ДА О3 24,81±1,21 36,29±1,67 0,00 К–У, М–У О_1 49,05±0,78 40,52±1,86 0,00 ДА О_2 50,75±1,51 60,79±1,94 0,00 ДА О_3 38,76±1,16 43,10±1,56 0,03 ДА Н1 56,60±0,94 43,37±1,61 0,00 ДА Н2 47,04±1,13 55,14±1,47 0,00 ДА Н3 60,44±1,80 67,41±2,13 0,02 ДА Се1 43,62±1,61 36,85±1,82 0,01 ДА Се2 42,17±1,32 43,70±1,99 Х ДА Се3 51,51±1,43 55,65±1,59 Х ДА Признак 11'2015 51 из практики уровне это может проявляться склонностью к избеганию каких-либо конфронтаций и общей подавленностью. Обращает на себя внимание и то, что показатель «Внешнее я-ограничение» ниже нормативного интервала в обеих группах. Это указывает на наличие главного способа психологической защиты – «рационализации», т.е. склонности игнорировать свои переживания в пользу разумных объяснений происходящего. Обобщая изложенное, можно отметить, что 1/3 выборки имеет вненормативный индекс психического здоровья, который не достигает уровня дезадаптации, но указывает на астенизацию и психоэмоциональное истощение. У пациентов снижены общая сексуальная активность и самооценка. Уровень психического здоровья пациентов взаимосвязан с их отношением к болезни и ее последствиям. Так, мужчины с неблагополучной картиной психического здоровья более фиксированы на восстановлении половой функции как на приоритетном смысле жизни, тогда как мужчины в нормативной группе психического здоровья рассматривают половую функцию как одну из жизненных ценностей. Пациенты группы с неблагополучной картиной психического здоровья характеризуются относительной сохранностью «Я-функций» личности с достаточным уровнем компенсации психической активности. Сочетание низких показателей самооценки и психической активности, проявляющееся неумением постоять за себя, может выражаться в повышенной обидчивости. Чувство недооцененности у пациентов данной группы компенсируется выраженной рационализацией происходящего, что может создавать повышенное психоэмоциональное напряжение. Выявленные в ходе исследования особенности восприятия заболевания у мужчин с разными структурой личности и уровнем психического здоровья следует учитывать при взаимодействии с ними в стационаре и диспансерном наблюдении. Учет этих особенностей является способом выравнивания психоэмоционального фона, профилактики вторичной психической травматизации пациентов и эмоционального выгорания врачей при взаимодействии с мужчинами с диагнозом РПЖ. Л и т е ра т ура 1. Аммон Г. Динамическая психиатрия / СПб: Изд-во НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 1995; 200 с. 2. Очерки динамической психиатрии. Транскультуральное исследование. Под ред. М.М. Кабанова, Н.Г. Незнанова / СПб: Изд-во НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2003; 438 с. 3. Бочаров В.В. Диагностика «глубинных» личностных тенденций: «Я-структурный тест». Методика оценки психического здоровья. Психологическая диагностика расстройств эмоциональной сферы и личности. Под ред. Л.И. Вассермана, О.Ю. Щелковой / СПб: Изд-во СПбГУ, 2014; 408 с. PERSONALITY STRUCTURE AND MENTAL HEALTH LEVEL AFTER SURGICAL TREATMENT IN MEN DIAGNOSED WITH PROSTATE CANCER M. Vagaitseva1, 3; V. Chulkova1, 2, Candidate of Psychological Sciences; E. Karpova2, Candidate of Psychological Sciences; V. Bocharov2, Candidate of Psychological Sciences; A. Karitsky1, Candidate of Medical Sciences; T. Semiglazova1, MD 1 N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Saint Petersburg 2 Saint Petersburg State University 3 Hospice One, Saint Petersburg A total of 107 patients diagnosed as having prostate cancer were examined for their attitude to the disease and its influencing factors (personality structure, mental health level) after surgical treatment. The Ich-Struktur-Test nach Ammon (ISTA) was applied. It was shown that professional psychological care was apparent in view of the data obtained in the investigation. Key words: prostate cancer, personality structure, mental health. 52 11'2015 ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ РОНКОЛЕЙКИНОМ ПРИ ХИМИОРЕЗИСТЕНТНЫХ ОПУХОЛЕВЫХ СЕРОЗИТАХ К. Титов1, кандидат медицинских наук, М. Киселевский2, доктор медицинских наук, профессор, И. Шубина2, доктор биологических наук, Р. Израилов1, доктор медицинских наук, профессор, Н. Семенов1 1 Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения Москвы 2 Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина, Москва E-mail: ks-titov@mail.ru Оценены клиническая эффективность и безопасность внутриполостной противоопухолевой иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкин) у пациентов с опухолевыми серозитами, резистентных к системной противоопухолевой терапии. Ключевые слова: иммунотерапия, опухолевые серозиты, интерлейкин-2. В онкологии для повышения эффективности системы противоопухолевого иммунного ответа используют различные цитокины и активированные иммунокомпетентные клетки [1–3, 7, 8, 12]. Метод клеточной адоптивной иммунотерапии основан на экстракорпоральной генерации из мононуклеарных лейкоцитов в присутствии рекомбинантного интерлейкина-2 (ИЛ2), лимфокинактивированных киллеров (ЛАК) с их последующим введением в организм больного [1, 2, 9, 10, 12]. Для реализации лизиса опухолевых клеток ЛАК, как и натуральным киллерам, не нужна антигенная презентация, в данном случае сигналом для киллинга служит слабая экспрессия или ее отсутствие на опухолевых клетках главного комплекса гистосовместимости (MHC – major histocompatibility complex) [1–3, 12]. Нередко низко- и недифференцированные опухолевые клетки на различных стадиях прогрессии теряют МНС и, соответственно, становятся мишенью для натуральных киллеров и ЛАК. Группа американских ученых во главе с С. Розенбергом в начале 90-х годов прошлого столетия провела первые клинические исследования системного введения высоких доз ИЛ2 в комбинации с ЛАК-клетками. Клиническая эффективность данного вида клеточной терапии составила не более 20–25%, причем сопровождалась выраженными токсическими реакциями [8, 9]. В последние годы появились новые сведения об эффективном применении ИЛ2/ЛАК-иммунотерапии при различных злокачественных новообразованиях [4–8, 11]. Лучший клинический эффект получен при локальном введении низких доз ИЛ2 и ЛАК, в частности при внутриполостном лечении опухолевых серозитов [1–3, 12]. Внутриплевральное введение ИЛ2 и аутологичных ЛАК-клеток продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость из практики такой терапии; общий объективный ответ составил 94,5% [12, 13]. К сожалению, проведение клеточной противоопухолевой терапии возможно в немногих онкологических учреждениях нашей страны, поскольку для этого нужны особая подготовка сотрудников, специальное оборудование и стерильный модуль. Кроме того, клеточная терапия – дорогостоящий метод лечения, это также ограничивает его применение в отечественной онкологии и, что также немаловажно, в России пока отсутствует законодательная база для применения клеточных биотехнологий в медицине. С учетом перечисленного стала ясна необходимость исследования по изучению цитокиновой монотерапии с применением отечественного препарата Ронколейкин (рекомбинантный ИЛ2 человека, ООО НПК «Биотех», Россия). Целью нашего исследования была оценка клинической эффективности и переносимости внутриполостной иммунотерапии Ронколейкином у пациентов с опухолевым плевритом, асцитом и перикардитом, резистентных к системной противоопухолевой терапии. В исследование были включены 21 (25,9%) мужчина и 60 (74,1%) женщин (всего – 81 пациент; медиана возраста – 57,4 года) с экссудативными формами злокачественных новообразований: 35 – с односторонним опухолевым плевритом (немелкоклеточный рак легкого – у 5, рак молочной железы – у 22, рак почки – у 3, рак яичников – у 5), 31 – с опухолевым асцитом (рак яичников – у 17, рак желудка – у 10, рак толстой кишки – у 2, рак поджелудочной железы – у 2) и 15 больных опухолевым перикардитом (у 6 – немелкоклеточный рак легкого, у 5 – рак молочной железы, у 3 рак яичников и у 1 – рак почки). Во всех случаях опухолевый серозит был морфологически подтвержден. До начала иммунотерапии состояние у 15 (18,5%) пациентов соответствовало ECOG-1, у 50 (61,7%) – ECOG-2 и у 16 (19,8) – ECOG-3. Все больные до начала иммунотерапии Ронколейкином получали различные виды лечения. На момент включения в исследование по изучению внутриполостной иммунотерапии у большинства уже была резистентность к различным видам противоопухолевой системной терапии (после 1–3 линий). Объем экссудата при его первичной эвакуации составил при плеврите от 1,5 до 5,5 л, при асците – от 3,0 до 10,0 л, при перикардите – от 200 до 700 мл. Серозные полости дренировали по стандартным методикам и для проведения иммунотерапии устанавливали в них системы «Плеврокан». У всех пациентов перед началом внутриполостной иммунотерапии, в середине курса и по окончании терапии брали экссудат для цитологического исследования по стандартным методикам с целью оценки наличия опухолевого процесса и его регрессии, а также определения количества лимфоидных клеток. Иммунофенотип лимфоцитов экссудатов, генерированных ИЛ2 в процессе иммунотерапии Ронколейкином, изучали методом проточной цитометрии на цитофлюориметре BD Canto II (Becton Dickinson, США) с использованием моноклональных антител (Miltenyi Biotec Inc., Германия) к поверхностным антигенам лимфоцитов, меченных флюорохромами. Популяцию лимфоцитов идентифицировали на основе комбинации прямого и бокового светорассеяния и размера клеток. При учете результатов подсчитывали не менее 5000 клеток. После цитологической верификации опухолевого серозита в серозную полость вводили Ронколейкин по 1 млн МЕ ежедневно (5 введений при перикардите, 10 – при плеврите и 15 – при асците). До начала лечения и в дальнейшем каждые 1–2 дня (перед введением Ронколейкина) серозную полость максимально осушали. После окончания иммунотерапии «Плеврокан» из серозной полости удаляли. Объективный эффект от иммунотерапии оценивали с помощью лучевых методов диагностики (УЗИ, КТ) через 3–4 нед после завершения иммунотерапии и далее – каждые 3 мес. До начала внутриполостной иммунотерапии Ронколейкином у 62 (76,5%) больных в удаленном из серозной полости экссудате было обнаружено большое количество опухолевых клеток, у 19 (23,5%) – единичные клетки рака, у всех 11'2015 53 из практики гипертермии у больных проявлялась после 1–2 введений Ронколейкина через 1–2 ч от начала иммунотерапии и наКлиническая эффективность Плеврит (n=35) Асцит (n=31) Перикардит (n=15) блюдалась в течение 3–6 ч, ПО 13 (37,2) 6 (19,4) 8 (53,4) после чего постепенно температура понижалась до исЧО 15 (42,8) 13 (41,9) 5 (33,3) ходной, иногда даже без приОбъективный ответ 28 (80,0) 19 (61,3) 13 (86,7) менения антипиретических Без эффекта 7 (20,0) 12 (38,7) 2 (13,3) препаратов. При этом важно отметить, Рецидив серозита 8 (22,8) 7 (25,6) 1 (6,6) что на фоне иммунотерапии Продолжительность ответа, мес 7,9 4,8 3,2 Ронколейкином не было случаев гематологической, почечной и нейротоксичности. больных присутствовали лимфоидные клетки – от 1–3 до Вместе с тем гипертермию не следует расценивать только 12–16 в поле зрения. В середине иммунотерапии в экссудате как побочную реакцию иммунотерапии; главным образом она опухолевые клетки отсутствовали либо были представлены служит проявлением специфического действия ИЛ2 на стив незначительном количестве в стадии деградации; как прамуляцию системы противоопухолевого иммунитета. вило, преобладали клетки типа иммунобластов (активироТаким образом, в процессе внутриполостной ИЛ2ванные лимфоциты) 15–20 в поле зрения, встречались едииммунотерапии Ронколейкином, согласно результатам циничные клетки мезотелия. По окончании иммунотерапии тологического и иммунофенотипического исследования в большинстве случаев опухолевые клетки отсутствовали, экссудата, у больных с опухолевыми серозитами на фоне попреобладали активированные формы лимфоцитов, которые явления активированных лимфоцитов отмечается дегенераморфологически и иммунофенотипически соответствовали ция опухолевых клеток с их последующим исчезновением, ЛАК-клеткам (отмечено увеличение числа клеток, экспресчто коррелировало с наступлением объективного клиничесирующих маркеры натуральных киллеров СD16 и СD56, акского эффекта. тивационные антигены CD25, CD38 и НLA-DR, молекулы Внутриполостная ИЛ2-иммунотерапия у больных с адгезии СD57 и СD58). опухолевыми серозитами, резистентными к системной теЦитологические показатели при отсутствии в экссудате рапии, характеризуется высокой клинической эффективпо окончании иммунотерапии опухолевых клеток прямо корностью и хорошей переносимостью. Полученные данные релировали с положительным клиническим эффектам. При позволяют заключить, что внутриполостная иммунотеопухолевом плеврите объективный ответ на внутриплевральрапия Ронколейкином может эффективно применяться у ную ИЛ2-иммунотерапию отмечался у 28 (80,0%) пациентов: больных с опухолевыми серозитами в случае прогрессирополный (ПО) – у 13 (37,2%), частичный (ЧО) – у 15 (42,8%); вания заболевания после 1–3 линий системной лекарствену 7 (20,0%) больных эффект отсутствовал. У 8 (22,8%) пациной терапии. ентов в разные сроки выявлены рецидивы плеврита после внутриплеврального лечения. Продолжительность ответа на Ли терат ура внутриплевральную ИЛ2-иммунотерапию у больных с кли1. Сельчук В.Ю., Бычков М.Б., Киселевский М.Б. Опухолевые серозиты / ническим эффектом составила 7,9 мес. М.: Практическая медицина, 2011; с. 278. При опухолевом асците объективный ответ на внутри2. Титов К.С., Демидов Л.В, Шубина И.Ж. и др. Сравнение эффективности брюшинную ИЛ2-иммунотерапию отмечен у 19 (61,3%) и переносимости внутрибрюшинной клеточной и ИЛ-2-иммунотерапии у больных: ПО – у 6 (19,4%), ЧО – у 13 (41,9%); отсутствие больных с химиорезистентными асцитными формами рака желудка // Рос. эффекта – у 12 (38,7%). У 7 (25,6%) больных в различные онкол. журн. – 2014; 3: 24–8. сроки были выявлены рецидивы асцита после иммуноте3. Киселевский М.В. Адоптивная иммунотерапия при злокачественных рапии. Продолжительность ответа на внутрибрюшинную опухолях // Вестник РАМН. – 2003; 1: 40–4. ИЛ2-иммунотерапию у больных с клиническим эффектом 4. Xue S., Stauss H. Enhancing immune responses for cancer therapy // Cell Mol. Immunol. – 2007; 4 (3): 173–84. составила 4,8 мес. 5. Manjili M. Revisiting cancer immunoediting by understanding cancer При опухолевом перикардите объективный ответ на immune complexity // J. Pathol. – 2011; 224 (1): 5–9. внутриперикардиальную ИЛ2-иммунотерапию отмечался у 6. Wang E., Panelli M., Monsurró V. et al. A global approach to tumor 13 (86,7%) больных: ПО – у 8 (53,4%), ЧО – у 5 (33,3%); отimmunology // Cell Mol. Immunol. – 2004; 1 (4): 256–65. сутствие эффекта – у 2 (13,3%) пациентов. У 1 (6,6%) боль7. Sutlu T., Alici E. Natural killer cell-based immunotherapy in cancer: current ного после иммунотерапии выявлен рецидив перикардита. insights and future prospects // J. Intern. Med. – 2009; 1: 154–81. Продолжительность ответа на внутриперикардиальную 8. June C. Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic // J. Clin. Invest. – ИЛ2-иммунотерапию у больных с клиническим эффектом 2007; 117 (6): 1466–76. 9. Rosenberg S., Lotze M., Yang J. et al. Prospective randomized trial of highсоставила 3,2 мес (см. таблицу). dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for Пациенты с опухолевыми серозитами в основном the treatment of patients with advanced cancer // J. Natl. Cancer Inst. – 1993; 85 хорошо переносили внутриполостную иммунотерапию (8): 622–32. Ронколейкином. В отличие от системной цитостатиче10. Hontscha C., Borck Y., Zhou H. et al. Clinical trials on CIK cells: first report ской химиотерапии иммунотерапия гораздо реже сопроof the international registry on CIK cells (IRCC) // J. Cancer Res. Clin. Oncol. – вождалась побочными эффектами, главным образом это 2011; 137 (2): 305–10. были явления гриппоподобного синдрома: гипертермия и 11. Sangiolo D. Cytokine induced killer cells as promising immunotherapy for общая слабость (в 86,4% случаев). Как правило, реакция solid tumors // J. Cancer. – 2011; 2: 363–8. Клиническая эффективность внутриполостной ИЛ2-иммунотерапии у больных с химиорезистентными опухолевыми серозитами; n (%) 54 11'2015 из практики 12. Liu X., Li D., Zhang C. et al. Treatment of 121 patients with malignant effusion due to advanced lung cancer by intrapleural transfer of autologous or allogeneic LAK cells combined with rIL-2 // Chin. Med. Sci. J. – 1993; 8(3): 186–9. 13. Ruggeri L., Capanni M., Urbani E. et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants // Science. – 2002; 295: 2097–100. INTRA-CAVITY RONKOLEUKIN IMMUNOTHERAPY IN TREATMENT RESISTANT PATIENTS WITH MALIGNANT EFFUSIONS K. Titov1, Candidate of Medical Sciences; Professor M. Kiselevsky2, MD; I. Shubina2, Doctor of Biological Sciences; Professor R. Izrailov1, MD; N. Semenov1 1 Moscow Clinical Research Centre 2 N.N. Вlokhin Russian Сancer Research Centre, Moscow The study evaluated feasibility, safety and effectiveness in combination with recombinant interleukin-2 (IL2) used for antitumor immunotherapy. The clinical study involved cancer patients with metastatic effusions resistant to systemic chemotherapy. The results showed that intra-cavity IL2-immunotherapy was highly effective and well tolerated in treatment of patients with malignant effusions. Key words: immunotherapy, metastatic effusions, interleukin-2. СОХРАННОСТЬ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И БИОМЕХАНИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЯЗЫКА В. Татчихин1, В. Аничкин2, доктор медицинских наук, профессор, С. Шилько3, кандидат технических наук 1 Гомельский областной клинический онкологический диспансер, Беларусь 2 Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека, Гомель, Беларусь 3 Институт механики металлополимерных систем им. В.А. Белого НАН Беларуси, Гомель E-mail: shilko_mpri@mail.ru Через 9–14 мес после обширных внутриротовых резекций функции орального и фарингеального транспорта пищи и артикуляции восстанавливаются. При лечении рака языка наиболее эффективным в функциональном отношении следует считать способ V-образной резекции языка с одномоментной глоссопластикой. Ключевые слова: рак языка, внутриротовые резекции, глоссопластика, сохранность функций. В соответствии с мировой статистикой, рак слизистой оболочки (СО) полости рта занимает по распространенности 6-е место среди злокачественных новообразований [1, 2]. На рак языка приходится 74% всех злокачественных опухолей СО полости рта, причем на боковой поверхности он возникает в 72%, а в передней трети языка – в 3% случаев [2–4]. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу 40–60 лет – наиболее трудоспособную группу населения [2, 3]. Отечественные и зарубежные онкологи отдают предпочтение комбинированному методу лечения рака языка и СО дна полости рта, при котором оперативное вмешательство является ведущим компонентом. Объем резекции зависит от локализации и распространенности процесса [2–5]. При локализации рака на боковой поверхности СО и языка в средней или задней трети наиболее распространенной является эндооральная гемиглоссэктомия [3–5], при его локализации в передней трети языка выполняют парциальную резекцию [3]. Однако половинная и парциальная резекция тела языка – весьма травматичное вмешательство, которое, помимо эстетических изъянов, сопровождается стойкими нарушениями функций жевания, глотания и речи [3–8]. Совершенствование методов хирургического лечения рака языка и СО дна полости рта определяется необходимостью повышения эффективности лечения и реабилитации, обеспечивающих сохранность указанных физиологических и биомеханических функций. В отделении опухолей головы и шеи Гомельского областного клинического онкологического диспансера за 2007– 2012 гг. проведено хирургическое лечение 41 пациенту (мужчин было 34, женщин – 7, возраст – от 43 до 78 лет; средний 11'2015 55 из практики возраст 58,6±8,0 года) с локализацией рака на СО подвижной части языка и распространением на дно полости рта. У всех пациентов по морфологической структуре опухоль представляла собой плоскоклеточный рак. С учетом локализации и распространенности опухоли, а также наличия регионарных метастазов были выполнены различные по объему эндооральные резекции с разделением пациентов на 3 группы. В 1-ю группу вошли 5 пациентов с первичными и рецидивирующими опухолями, локализацией рака на СО передней трети тела языка (рис. 1) и распространением на СО дна полости рта. I стадия выявлена у 3 пациентов с локализацией рака на верхушке языка (у 1) и на нижней поверхности передней трети тела языка (у 2); II стадия рака передней трети тела языка с распространением на СО дна полости рта была обнаружена у 1 пациента; рецидив рака с локализацией на нижней поверхности передней трети тела языка выявлен у 1 пациентки. Во 2-й группе было 17 пациентов с I стадией первичной опухоли и локализацией рака на подвижной части боковой поверхности в средней (9 мужчин и 4 женщины) и задней (4 мужчины) трети тела языка. Третью группу составили 19 пациентов: у 14 первичных пациентов (12 мужчин и 2 женщины) выявлена II стадия опухолевого процесса с локализацией рака на подвижной части тела языка и распространением на СО дна полости рта (рис. 2); у 2 первичных пациентов (мужчины) выявлена IV стадия с локализацией рака на подвижной части тела языка, распространением на СО дна полости рта и наличием метастазов в лимфатические узлы (ЛУ) шеи; у 3 мужчин был рецидив рака языка с распространением на СО дна полости рта с метастазами в ЛУ шеи. Всем пациентам в послеоперационном периоде в течение 7–8 дней проводили противовоспалительную терапию. Уход за послеоперационной раной выполняли ежедневно, полость рта обрабатывали антисептиками. У пациентов 1-й группы контролировали состояние кровообращения в передних отделах неоязыка нажатием на участок стерильным пинцетом (контрольный тест ишемии тканей посредством «белого пятна»). В послеоперационном периоде у 3 пациентов 3-й группы отмечалось кровотечение из мягких тканей дна полости рта, которое было остановлено путем прошивания кровоточащего сосуда. До хирургического вмешательства проводили оценку темпа речи (табл. 1), для чего использовали стандартный текст, включающий 200 слов (в норме темп чтения составляет 140–185 слов в минуту [9]). Из табл. 1 видно, что при опухолях, соответствующих I стадии с локализацией на верхушке или боковой поверхности передней трети тела языка, темп речи составил 125 слов в минуту, при опухолях II стадии с локализацией опухоли в средней трети тела языка и распространением на СО дна полости рта – 115 слов в минуту. При оценке акта глотания по соответствующей шкале [8] учитывали качественный состав пищи (жидкость, мягкая, механически мягкая пища, твердая, волокнистая) и тип пищи. Результаты оценивали следующим образом: 1. Сильное нарушение акта глотания, только неоральное кормление. 2. Частично оральное, частично неоральное кормление. 3. Только жидкая диета. 4. Только жидкость и мягкая пища, необходимость «смыва мягкой пищи» жидкостью. 5. Жидкость, только мягкая пища, нет необходимости «смыва мягкой пищи» жидкостью. 6. Жидкость, мягкая пища и механически мягкая пища – начало жевания. 7. Все типы пищи, кроме твердой и волокнистой. 8. Нормальное глотание (нормальный оральный транспорт пищи – 1 с; фарингеальная транспортировка пищи – 1 с); отсутствие признаков аспирации (нормальное жевание). Статическая обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Данные представлены в виде средней величины и стандартной Рис. 1 Язвенная форма рака на нижней поверхноРис. 2. Инфильтративно-язвенная форма рака тела сти передней трети тела языка языка с распространеннием на дно полости рта ошибки. Хирургическое лечение пациентов 3 групп проводили в условиях тотальной внутривенТаблица 1 ной анестезии с искусственной Темп речи в зависимости от распространенности опухоли в полости рта до операции вентиляцией легких. Число Темп речи до операции, В 1-й группе 5 пациентам Стадия Локализация опухоли больных число слов в 1 мин выполнено хирургическое вмешательство по разрабоT1N0M0 Передняя треть тела языка 5 125,0±5,0 танной нами методике [9–11]. T1N0M0 Средняя и задняя треть боковой поверхности тела языка 17 125,0±7,0 Перед началом резекции, поСредняя треть боковой поверхности языка сле окончательного измереT2N0-2M0 с распространениями на СО дна полости рта 19 115,0±4,0 ния размеров опухоли, нас метастазами в ЛУ шеи мечали границы V-образной 56 11'2015 из практики в зоне дефекта выполняли одномоментную глоссопластику и восстанавливали анатомическую форму передней трети подвижной части неоязыка (рис. 6), который на 1 сут фиксировали прошивной лигатурой к коже подбородка. Глоссопластика осуществлялась посредством перемещения в медиальном направлении к срединной линии и послойного сшивания слизистой оболочки по верхней поверхности тела языка, а собственных мышц и слизистой оболочки – по нижней поверхности тела языка. Всем пациентам 2-й группы выполняли половинную резекцию языка, начиная с фиксации с 2 сторон в передней трети тела языка путем прошивания 2 шелковыми лигатурами, посредством которых тело языка максимально вытягивали вперед. В полость рта вводили роторасширитель; щеку крючками Фарабефа отводили в сторону; с целью уменьшения кровотечения через всю толщу в области корня языка крутой иглой накладывали 2 шва. Электроножом пунктирно обозначали зону иссекаемых тканей. Половинную электрорезекцию тела языка начинали с рассечения верхушки языка и продолжали по средней линии до корня, разделяя поэтапно язык на 2 половины; на кровоточащие сосуды мышц языка накладывали швы (рис. 7). При выполнении половинной резекции языка в его передней и средней трети верхний и нижний края СО языка сшивали между собой. Поперечное отсечение языка в области корня производили между 2 ранее наложенными лигатурами – от средней линии в направлении к боковой поверхности. Далее разрез продолжали по дну полости рта к уздечке языка, завершая резекцию половины языка. При этом выделяли и прошивали язычную артерию и вену. На границе корня и задней трети тела языка поперечно рассекали язык между 2 ранее наложенными лигатурами и препарат удаляли. Проводили интраоперационный гистологический контроль краев резекции. Окончательно культю языка формировали путем Рис. 4. Разрез на боковой поверхности тела языка сшивания края СО языка в задпо направлению к средней линии ней трети. В конце операции резекции. Сквозным прошиванием через всю толщу в передней трети тела языка накладывали лигатуры-держалки в 3 местах: на верхушке, в боковых отделах тела языка и зоне планируемого проведения разреза. Отступив от края локализованной в передней трети тела языка злокачественной опухоли 1,5–2,0 см, рассекали СО верхней поверхности тела языка под углом 30–65° поэтапно с одной, а затем – с другой стороны (рис. 3). Далее продолжали рассечение электроножом собственных мышц тела языка и СО нижней поверхности тела языка по направлению к срединной линии тела языка с обеих сторон (рис. 4). При этом вершину рассечения направляли внутрь, а основание – кнаружи с поэтапным выполнением разрезов с каждой стороны. Таким образом, в результате иссечения тканей языка с опухолью формируется пострезекционный сквозной дефект в передней трети подвижной части тела языка, вершина которого направлена внутрь, а основание – кнаружи (рис. 5). Размер пострезекционного дефекта у 4 пациентов составил 2,5 см, у 1 пациента – 3 см. Проводили интраоперационный гистологический контроль радикальности вмешательства. В случае отсутствия в краях резекции опухолевого роста приступали к закрытию пострезекцинного дефекта местными тканями. Для пластики дефекта использовали собственные ткани тела языка с сохраненными кровоснабжением и иннервацией (слизисто-мышечные лоскуты с 2 сторон). Лоскуты формировали из симметричных остатков части языка. С 2 сторон Рис. 3. Разрез на боковой поверхности тела языка кпереди от опухоли а б Рис. 5. Этапы операции: а – V-образное иссечение тканей языка; б – сформирован треугольный дефект тела языка после резекции опухоли Рис. 6. Общий вид неоязыка после V-образной резекции языка с опухолью с одномоментной глоссопластикой 11'2015 57 из практики культю языка через всю толщу прошивали лигатурой и подшивали к коже подбородка с целью предупреждения дислокационной асфиксии (рис. 8). Всем 19 пациентам 3-й группы выполнялась описанная половинная резекция подвижной части тела языка, дополнительно производили электрохирургическое иссечение мягких тканей дна полости рта с опухолью на стороне поражения. Аналогично осуществляли интраоперационный гистологический контроль радикальности краев резекции; 5 пациентам этой группы дополнительно была выполнена радикальная или селективная шейная лимфодиссекция с удалением метастазов (рис. 9). После завершения противоопухолевого лечения в ходе динамического наблюдения у пациентов проводили оценку темпа речи (табл. 2). Из табл. 2 видно, что при V-образной резекции языка с одномоментной глоссопластикой темп речи составлял 120 а Рис. 7. Этапы (а, б) половинной резекции тела языка Рис. 8. Сформированная культя языка фиксирована к коже подбородка слов в минуту, при половинной резекции тела языка – 105 слов в минуту, а в случае сочетания последней с электрорезекцией мягких тканей дна полости рта – 85–90 слов в минуту. Обследование группы пациентов с оперативными вмешательствами на регионарном лимфатическом аппарате шеи не выявило изменений в темпе их речи. Акт глотания после операции оценивали по специальной шкале [8] с учетом качественного состава пищи. Пациенты 1-й группы после V-образной резекции языка получали оральное питание на следующие сутки: в первые 2 сут им назначали жидкую пищу, на 3-и сутки переводили на прием механически мягкой пищи, на 10–11-е сутки они начинали принимать твердую пищу. Ко дню выписки (14–16-е сутки) пациенты принимали все типы пищи. Нарушение акта глотания отмечалось у пациентов 2-й группы после половинной резекции языка и особенно выраженное – в 3-й группе: после половинной резекции языка в сочетании с электрорезекб цией дна полости рта; кормление в этой группе в течение 7–9 дней осуществляли через носопищеводный зонд. Самостоятельное питание per os у пациентов восстанавливалось на 16–21-е сутки (ко дню выписки) при соблюдении характера пищи – она должна быть жидкой или механически мягкой. У всех пациентов 1-й группы с незначительными изъянами анатомической формы языка акт глотания расценивали как нормальный, без задержки оральной и фарингеальной транспортировки пищи. Сохраненная при этом виде операции координированная двигательная активность языка не изменяла акта жевания. У пациентов 2-й и 3-й групп после половинной резекции языка и электрорезекции мягких тканей дна полости рта также осуществлялось оральное питание. Однако пеРис. 9. Общий вид раны после удаления метастазов реход (по сравнению с пацина шее ентами 1-й группы) от жидкой Таблица 2 Темп речи в зависимости от объема операции и этапа наблюдения (M±m) Срок после операции, мес Число больных Объем операции 1-й 3-й 6-й 9-й 12-й 14-й Количество слов в 1 мин V-образная резекция языка 5 120,0±3,0 125,0±5,0 125,0±2,0 125,0±1,0 127,0±3,0 127,0±3,0 Гемиглоссэктомия 17 105,0±6,0 105,0±4,0 110,0±2,0 112,0±1,0 112,0±2,0 112,0±1,0 Гемиглоссэктомия с электрорезекцией СО дна полости рта 19 85,0±6,0 90,0±4,0 96,0±1,0 96,0±4,0 105,0±1,0 105,0±3,0 58 11'2015 из практики пищи к механически мягкой происходил позже на 5–6 дней (12–13-е сутки) и от механически мягкой пищи к твердой – на 7–9 дней (25–28-е сутки). У пациентов с постглоссэктомическим латеральным дефектом языка прием твердой пищи был затруднительным и сопровождался задержкой оральной транспортировки пищи. В этом случае фарингеальная транспортировка твердой пищи сопровождалась аспирацией, что вынуждало некоторых пациентов отказываться от твердой пищи. Таким образом, V-образную резекцию языка с одномоментной глоссопластикой при лечении рака языка следует считать наиболее эффективным в функциональном отношении способом. Радикальное хирургическое лечение рака верхушки или боковой поверхности тела языка с одномоментным восстановлением его анатомической формы позволяет избавить пациента от болезни и сохранить полноценную функцию жевания, глотания и речи. Л и т е ра т ура 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. – 2009; 20 (3): 59–93. 2. Shah J. Current Concepts in Head &Neck Surgery and Oncology. N.N. Blochin Russian Cancer Research Centre, Moscow, 16–18 Осt. 2008. 3. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи / М.: Медицина, 2000; с. 144–77. 4. Пачес А.И., Любаев В.Л., Ольшанский В.О. и др. Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани / М.: Медицина, 1988; с. 55–85. 5. Письменный В.И., Письменный И.В. Хирургическое лечение рака языка // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009; 20: 48–9. 6. Wong R., Poon E., Woo C. et. al. Speech Outcomes in Cantonese Patients after Glossectomy // Head Neck Surg. – 2007; 29: 758–64. 7. Zuydam A., Lowe D., Brown J. et al. Predictors of Speech and Swallowing Function Following Primary Surgery for Oral and Oropharyngeal Cancer // Clin. Otolaryngol. – 2005; 30: 428–37. 8. Weber R., Ohims L., Bowman J. et al. Functional Results after Total or Near Total Glossectomy with Laryngeal Preservation // Arh. Otolaryngolol. Head Neck Surg. – 1991; 117: 512–7. 9. Татчихин В.В., Аничкин В.В., Залуцкий И.В. и др. Способ резекции языка при хирургическом лечении рака передней трети тела языка. Патент РБ. №18424 от 09.04.2014. 10. Татчихин В.В., Аничкин В.В., Залуцкий И.В. Метод V-образной резекции языка при раке с одномоментной глоссопластикой. Инструкция по применению МЗ РБ. №09-13/61, рег. №244-1212 от 24.01.2013. 11. Способ объемной орофундоглосопластики: В.А. Татчихин, В.В. Аничкин; С.В. Шилько; заявка на пат. РБ а20121603 МПК (2006.01) А 61В 17/24. PRESERVATION OF PHYSIOLOGICAL AND BIOMECHANICAL FUNCTIONS DURING SURGICAL TREATMENT FOR TONGUE CANCER V. Tatchikhin1; Professor V. Anichkin2, MD; S. Shil'ko, Candidate of Technical Sciences3 1 Gomel Regional Clinical Oncology Dispensary, Belarus 2 Republican Scientific Practical Center for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel, Belarus 3 V.A. Belyi Research Institute of Metal-Polymer, National Academy of Sciences of Belarus, Gomel The functions of oral and pharyngeal food transport and articulation restore 9–14 months after extensive intraoral resections. V-shaped glossectomy with single-stage glossoplasty should be considered functionally most effective in the treatment of tongue cancer. Key words: tongue cancer, intraoral resections, glossoplasty, preservation of functions. ПИНЕОБЛАСТОМА: УСПЕШНОЕ КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ Т. Демичева, кандидат медицинских наук, В. Атаманов, кандидат медицинских наук, Е. Макарова Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера E-mail: rue-royal@inbox.ru Представлено клиническое наблюдение редкого заболевания – пинеобластомы. У пациента оказалось успешным комбинированное лечение (операция, лучевая терапия, химиотерапия). Рассмотрены отдаленные осложнения лечения, а также их причины. Ключевые слова: пинеобластома, химиотерапия, лучевая терапия, пангипопитуитаризм. Т ермин «пинеалома» впервые предложен Краббе в 1916 г. для обозначения первичных опухолей шишковидной железы, представляющих собой новообразования из клеток пинеальной паренхимы. Пинеобластома – злокачественная эмбриональная опухоль со слабой дифференциацией. Встречается она крайне редко (<0,1% всех внутричерепных опухолей) в детском возрасте и преимущественно у мальчиков [1, 2]. Опухоль образуется из паренхиматозных клеток или пиноцитов – клеток, из которых состоит шишковидное тело. Локализуется в пинеальной области (задние отделы III желудочка, область четверохолмной цистерны). Более благоприятный вариант – пинеоцитома [3]. Симптомы пинеобластомы разнообразны, часто зависят от возраста ребенка, месторасположения и размера опухоли. Опухоль обнаруживается при проведении компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Диагноз верифицируется при биопсии. Для оценки распространенности опухолевого процесса исследуют ликвор на наличие в нем опухолевых клеток, выполняют КТ или МРТ спинного мозга. В лечении пинеобластом используют весь классический арсенал онкологов: как оперативное удаление опухоли, так и облучение в комбинации с химиотерапией (ХТ). В самых ранних публикациях на эту тему приводили рекомендации по консервативному ведению пациентов с пинеобластомами. Из инвазивных манипуляций осуществляли только биопсию или частичное удаление опухоли с целью верификации диагноза. Это делалось для минимизации смертности во время операций [4]. В последнее десятилетие благодаря совершенствованию микрохирургической техники и стандартизации доступа к пинеальной области нейрохирурги стали применять более агрессивную тактику, которая дает лучшие результаты. Сегодня стандарты ведения пациентов с пинеобластомой предусматривают этапный подход: на 1-м этапе – максимально полное удаление ткани опухоли (радикальная операция); на 2-м – облучение головного и спинного мозга (25–40 Гр на весь спинной и головной мозг + 45–55 Гр на ложе опухоли); на 3-м – системная полихимиотерапия: применение 2–3 цитостатических препаратов (винкристин, цисплатин/карбоплатин, циклофосфамид, этопозид, кармустин). Отказ от оперативного 11'2015 59 из практики вмешательства и облучение в сочетании с ХТ показано при неоперабельных опухолях, прорастающих в ствол мозга либо сосудистые сплетения. Описаны случаи применения гамманожа для устранения таких образований [5–7]. Прогноз при пинеобластоме зависит от ряда факторов: • возраст – у детей до 5 лет заболевание протекает злокачественно: 5-летняя выживаемость – 15 против 57% у детей ≥6 лет; • метастазы; 2-летняя выживаемость у пациентов без диссеминации – 56%, при наличии метастазов – 37%; • размер и распространенность опухоли; • схема лечения: наиболее эффективным считается радикальное удаление опухоли (5-летняя выживаемость – 84%, в случаях субтотальной резекции и при наличии остаточной ткани опухоли – лишь 53%); после операции крайне важно применение комбинации облучения с ХТ – 2-летняя выживаемость в этом случае равна 60%. При проведении после хирургического вмешательства только лучевой терапии (ЛТ), либо только ХТ 2-летняя выживаемость снижается до 31–35% [8]. У детей, получавших ЛТ по поводу новообразований головного мозга, 10-летняя выживаемость достигает 44% [9]. Увеличение продолжительности жизни пациентов ставит перед врачами проблему своевременной диагностики отсроченных эффектов оперативного лечения, облучения и ХТ. Приводим клинический пример. Больной Л., 19 лет, поступил в Краевую клиническую больницу с жалобами на головные боли. До 11 лет пациент рос и развивался нормально. В июле 2005 г. появились жалобы на головные боли, тошноту, рвоту. В связи с нарастанием общемозговой симптоматики был госпитализирован в отделение детской неврологии Городской клинической больницы Перми. Состояние при поступлении тяжелое: выраженные общемозговые и менингеальные симптомы. АД – 100/60 мм рт. ст. В гемограмме: л. – до 12,6•109/л. На электроэнцефалограмме: эпилептиформная активность в виде комплексов «острая–медленная волна» в затылочных отведениях билатерально с проведением в передние отделы при функциональных пробах. Ликвор – с примесью свежей крови, белок – 0,726 г/л, цитоз – 17/3. На КТ головного мозга: в проекции среднего мозга, задних отделов III желудочка визуализируется объемное образование неправильной формы, неравномерно повышенной плотности, 30×8 мм, без видимого перифокального отека; объемное образование суживает четверохолмную цистерну. Смещения срединных структур не определяется. Субарахноидальное пространство не расширено. Кости свода и основания черепа не изменены. Заключение: образование пинеальной области (не исключается сосудистая патология). Проводилась дегидратационная терапия, получал депакин, диакарб, аспаркам, аскорутин. На фоне лечения общемозговая и менингиальная симптоматика регрессировали. В ноябре 2005 г. проведено лечение в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. Из фокальной симптоматики имело место ограничение взора вверх и в стороны. Была выполнена операция – субтотальное удаление опухоли задних отделов III желудочка. Гистологическое заключение: пинеобластома. При проведении контрольной МРТ головного и спинного мозга отмечен участок локального накопления контрастного вещества в задних отделах III желудочка размером 6×4 мм. Цитологическое исследование люмбального ликвора на 60 11'2015 наличие опухолевых клеток в послеоперационном периоде не проводилось. Учитывая гистологический вариант опухоли и возраст ребенка, на 1-м этапе в Районном научном центре рентгенорадиологии с ноября по декабрь 2005 г. провели ЛТ: на головной мозг – в дозе 35 Гр, на спинной мозг – в дозе 35 Гр, локально на ложе опухоли – в дозе 55 Гр с одновременной ХТ: винкристин – 1,5 мг/м2 1 раз в неделю. Осложнения в ходе терапии: винкристиновая энтеропатия, лучевой дерматоз. После выписки рекомендован прием дексаметазона – 2 таблетки в сутки в течение 2 нед с постепенной отменой. При МРТ головного мозга в январе 2006 г. (после ЛТ): в области III желудочка дополнительных образований и очагов патологического накопления контрастного вещества не выявлено. Очагов патологического изменения МР-сигнала в веществе больших полушарий, стволовых структурах, мозжечке нет. Косвенные признаки нарушения ликворооттока и повышения внутричерепного давления отсутствуют. Опухолевых клеток при цитологическом исследовании ликвора не обнаружено. В январе 2007 г. проведена ХТ по протоколу HIT2000, 8 курсов (винкристин – 1,8 мг; №3; цисплатин – 86 мг, №1; ломустин – 80 мг, №1). Лечение дало осложнения в виде токсической нейропатии, общетоксического синдрома, токсической энтеропатии, цитопении, двусторонней нейросенсорной тугоухости. Проводились посиндромное лечение осложнений, гемотрансфузии, применялось парентеральное питание. На фоне ХТ с мая 2006 г. больной получал 2 мг/сут дексаметазона. В июле 2006 г. выявлено снижение уровня кортизола до 52 нмоль/л. Терапия дексаметазоном в той же дозе продолжена до 2 мес с последующим снижением дозы и отменой препарата. Препарат был отменен в связи с появлением эрозивного гастрита, остеопороза по данным рентгенографии стоп. Через 1 нед после отмены дексаметазона уровень кортизола оставался низким, в связи с чем был назначен кортеф – 2,5 мг 3 раза в сутки. В динамике уровень кортизола – 48 нмоль/л. По данным рентгенографии костей рук в ноябре 2006 г.: выраженный остеопороз. Зоны роста закрыты, костный возраст соответствует 13 годам. Денситометрия всего тела от 24.11.06: остеопения (Z-критерий – 1,6). Назначены препараты кальция и витамина D. Данные осмотра: рост – 148 см (рост матери – 168 см, отца – 178 см), масса тела – 38 кг. Темпы роста хорошие (за 1 год вырос на 6 см). Половое развитие по Таннеру – 1, тестикулы – 6 мл. Признаки пубертата появились до болезни. Данных, свидетельствующих о надпочечниковой недостаточности, нет. Исследование гормонального спектра: лютеинизирующий гормон (ЛГ) – 0,37 мМЕ/мл; фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) – 3,07 мМЕ/мл; пролактин – 16,62 (1,0–18,0) нг/мл, тиреотропный гормон (ТТГ) – 2,89 мМЕ/мл; Т4св. – 14,0 пмоль/л; кортизол – 26 нмоль/л на фоне приема кортефа. МРТ головного мозга от марта 2007 г.: в области III желудочка дополнительных образований и очагов патологического накопления контрастного вещества не выявлено, очаги патологического изменения МР-сигнала в веществе больших полушарий, стволовых структурах, мозжечке отсутствуют. Срединные структуры головного мозга не смещены. Желудочки мозга несколько расширены (без отрицательной динамики), форма их не изменена. Боковые желудочки симметричны. Косвен- из практики ных признаков нарушения ликворооттока и повышения внутричерепного давления не обнаружено. Базальные ликворные цистерны не расширены, не деформированы. Субарахноидальное пространство больших полушарий и мозжечка – без особенностей. В апреле 2007 г. была проведена проба с синактеном депо. В ходе пробы стимуляция выброса кортизола произошла, данных за надпочечниковую недостаточность нет. По заключению невролога и сурдолога: у ребенка имеют место энцефалопатия, токсическая полинейропатия, двусторонняя нейросенсорная тугоухость I степени. Денситометрия позвоночника 2008 г.: остеопения (дефицит накопления костной массы – 33%). С момента заболевания отмечается выраженный кариес. Проводилось протезирование зубов. С 2009 г. отмечаются признаки энцефалопатии. При МРТ от января 2012 г. в веществе головного мозга определяются очаговые глиозные изменения, не накапливающие контрастное вещество (постлучевые изменения). При исследовании уровня ТТГ отмечено его повышение до 10,2 мМЕ/мл; уровень Т4 – 10,56 пмоль/л. При УЗИ щитовидной железы (ЩЖ) выявлены 2 образования в правой доле. Учитывая анамнез ребенка, неоднократно выполняли пункционную биопсию образований. Заключение специалиста Эндокринологического научного центра РАМН (биопсия от 10.02.12): признаков атипии не обнаружено, коллоидный зоб. УЗИ мошонки от февраля 2012 г.: УЗ-признаки неизмененных органов мошонки. Объем яичек уменьшен: объем левого яичка – 5,7 мл, правого – 6 мл. Денситометрия: остеопенический синдром II степени. В динамике – относительно незначительное повышение минеральной плотности костной ткани (Z-критерий – 1,2; увеличение на 4%). Обращает на себя внимание снижение уровня соматотропного гормона (СТГ), уровень тестостерона – на нижней границе нормы, умеренно повышен уровень ФСГ, имеются данные о наличии гипотиреоза. Пролактин – 7,96 нг/мл; СТГ – 0,459 нг/мл (<1); ТТГ – 15,5 (0,4–4,0) мМЕ/л; Т3 – 7,31 (2,76–6,45) пмоль/л; Т4 – 9,38 (11,5–22,7) пмоль/л; антитела к тиреоидной пероксидазе – 12,3 (<35) ед/мл; кортизол – 577,0 (138– 690) нмоль/л; адренокортикотропный гормон (АКТГ) – 77,2 пг/мл (<46 мг/мл); ЛГ – 6,84 (0,8–7,6) мМЕ/л; ФСГ – 12,9 (0,7–11,1) мМЕ/л; тестостерон – 9,08 (8,5– 55,2) нмоль/л; инсулиноподобный фактор роста-1 – 195 (116,5–343,5) нг/мл; секс-гормон-связывающий глобулин – 13,9 (13–71) нмоль/л. Проведена проба с 1 мг глюкагона с определением уровней СТГ, кортизола, АКТГ исходно и на 90, 120, 150, 180, 210, 240-й минутах. На фоне введения глюкагона стимуляции выброса АКТГ и кортизола не произошло (уровень АКТГ снизился с 77,2 до 13,9 пг/мл, кортизола – с 577 до 211 нмоль/л). Уровень СТГ был снижен исходно, пик выброса на 150-й минуте – до 2,87 нг/мл. Заключение: нельзя исключить надпочечниковую и соматотропную недостаточность. С 26.03.13 по 12.04.13 проводилось лечение и обследование в эндокринологическом отделении Пермской краевой клинической больницы. Гормональные исследования: уровень пролактина – 4,53 (1,0–18,0) нг/мл; ЛГ – 2,4 мМЕ/мл; ФСГ – 13,3 мМЕ/мл; тестостерона – 3,8 нг/мл; ТТГ – 3,0 мМЕ/мл; Т4 – 13,4 пмоль/л; АКТГ – 6,41 пмоль/л; кортизола – 469,2 нмоль/л; паратгормона – 40,2 (15–65) пг/мл. В условиях стационара была проведена проба с инсулином (10 ЕД внутри- венно) и определением уровней АКТГ, кортизола, СТГ исходно и через 15, 30, 45, 60, 90, 120 мин. Адекватного ответа в виде стимуляции секреции гормонов не произошло. УЗИ ЩЖ от 29.03.13: суммарный объем – 5,2 см3; контуры ровные, нечеткие, васкуляризация скудная; справа в месте перехода перешейка в долю и по передней поверхности правой доли лоцируется гипоэхогенное неоднородное образование 1,7×0,7 см, васкуляризованное перинодально необильно; в нижних отделах доли – гипоэхогенное образование с гиперэхогенным включением по периферии – 0,5×0,4 см (коллоидная киста). Выписан с диагнозом: парциальная гипоталамо-гипофизарная недостаточность как исход комбинированного лечения пинеобластомы III желудочка (хирургическое лечение, ЛТ, ХТ); вторичная относительная недостаточность коры надпочечников; вторичный гипогонадизм; соматотропная недостаточность; сопутствующие заболевания: токсическая нейропатия; двусторонняя нейросенсорная тугоухость I степени; очаговая энцефалопатия; узловой зоб; коллоидная киста в правой доле ЩЖ; первичный гипотиреоз, компенсированный; осложнения: диффузная остеопения. Рекомендован прием препаратов левотироксина, кальция, в стрессовых ситуациях предусмотреть введение кортизона. Нами представлен случай успешного лечения редкой опухоли – пинеобластомы – у ребенка 11 лет. Данное наблюдение характеризовалось быстрым развитием симптомов заболевания. Спустя 8 лет после операции рецидива опухоли не возникло. Прогноз изначально не был плохим, поскольку диагноз поставлен мальчику в возрасте старше 5 лет, отсутствовали метастазы, проведено комплексное лечение (радикальная операция, ЛТ и ХТ). На данный момент у пациента имеются следующие осложнения лечения: парциальная гипоталамо-гипофизарная недостаточность, выраженная остеопения, первичный гипотиреоз, первичный гипогонадизм, очаговая энцефалопатия (по данным МРТ); сохраняются токсическая полинейропатия, двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Наиболее значимое осложнение, которое необходимо своевременно диагностировать, – гипоталамо-гипофизарная недостаточность, развивающаяся практически у каждого ребенка, лечившегося по поводу опухолей мозга [10]. Типичное осложнение у детей, подвергшихся краниальному и краниоспинальному облучению, – соматотропная недостаточность (встречается в 85% случаев) [10]. Дефицит гормона роста развивается при облучении в дозе >30 Гр [11]. При облучении в дозе >40 Гр риск соматотропной недостаточности дополняется высоким риском развития гиперпролактинемии и снижением уровня тропных гормонов. При облучении в дозе >50 Гр пангипопитуитаризм развивается в течение последующих 10 лет у 60% больных [12]. Гипоталамо-гипофизарная недостаточность у нашего пациента проявляется дефицитом гормона роста и относительной надпочечниковой недостаточностью, которая впоследствии будет прогрессировать. Гипоталамо-гипофизарная недостаточность связана с высокодозной ЛТ на область головного мозга. Эндокринный дефицит наблюдается у 88% взрослых, подвергшихся в детстве ЛТ по поводу негипофизарных опухолей головного мозга, тогда как у тех, кому выполнялась только операция, нарушений гормонального фона не выявляется [13]. Следует отметить, что в случаях, когда к краниальному добавляли краниоспинальное облучение, гораздо чаще встречались гипотиреоз (в 23% случаев) и гипогонадизм, что и наблюдалось у пациента. Системный остеопороз и остеопения 11'2015 61 из практики также, как правило, развиваются после облучения спинного мозга. [14]. Гипогонадизм у таких больных связан не только с ЛТ, но и (в большей степени) – с ХТ и использовавшимися химиопрепаратами. Нарушение половой функции наблюдается в 37,5% случаев у лиц, получавших ХТ по поводу опухолей головного мозга. Наиболее гонадотоксичными препаратами считаются циклофосфамид, мельфолан, хлорамбуцил, хлорметин [15]. Препарат цисплатин, который входил в курс лечения пациента, также обладает гонадотоксичностью средней степени [15]. Таким образом, пациенты, получавшие комплексное лечение внегипофизарных опухолей головного мозга, составляют группу риска по развитию пангипопитуитаризма и иных эндокринных нарушений. Такие больные должны состоять на учете для определения риска развития эндокринной дисфункции, своевременного выявления гормональных нарушений и их адекватной компенсации. Л и т е ра т ура 1. Herrick M., Rubinstein L. The cytological differentiating potential of pineal parenchymal neoplasms (true pinealomas). A clinicopathological study of 28 tumours // Brain. – 1979; 102: 289–320. 2. Lee J., Wakabayashi T., Yoshida J. Management and survival of pineoblastoma: an analysis of 34 adults from the brain tumor registry of Japan // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). – 2005; 45: 132–41; disc. 141–2. 3. Ромоданов А.П., Мосийчук Н.М. Нейрохирургия / Киев: Выща школа, 1990; с. 17–105. 4. Jooma R., Kendall B. Diagnosis and management of pineal tumors // J. Neurosurg. – 1983; 58: 654–65. 5. Antoneli C., Ribeiro Kde C., Sakamoto L. et al. Trilateral retinoblastoma // Pediatr. Blood Cancer. – 2007; 48: 306–10. 6. Gilheeney S., Saad A., Chi S. et al. Outcome of pediatric pineoblastoma after surgery, radiation and chemotherapy // J. Neurooncol. – 2008; 89: 89–95. 7. Tate M., Sughrue M., Rutkowski M. et al. The Long-Term Postsurgical Prognosis of Patients With Pineoblastoma // Cancer. – 2012; 118: 173–9. 8. Hinkes B., von Hoff K., Deinlein F. et al. Childhood pineoblastoma: experiences from the prospective multicenter trials HIT-SKK87, HIT-SKK92 and HIT91 // J. Neuro-Oncol. – 2007; 81 (2): 217–23. DOI:10.1007/s11060-006-9221-2. 9. Jenkin D. FRCP Long-Term Survival of Children with Brain Tumors // Oncology. – 1996; 10: 715–9. 10. Mulhern R., Merchant T., Gajjar A. et al. Late neurocognitive sequelae in survivos of brain tumours in childhood // Lancet Oncol. – 20044 5 (7): 399–408. 11. Larsson B. Radiobiological properties of beams of high energy protons // Radiat. Res. – 1967; 7: 304–11. 12. Schmiegelow M., Lassen S., Poulsen H. et al. Cranial radiotherapy of childhood brain tumours: growth hormone deficiency and its relation to the biological effective dose of irradiation in a large population based study // Clin. Endocrinol. (Oxf). – 2000; 53 (2): 191–7. 13. Benesch M., Lackner H., Sovinz P. et al. Late sequela after treatment of childhood low-grade gliomas: a retrospective analysis of 69 long-term survivors treated between 1983 and 2003 // J. Neurooncol. – 2006; 78 (2): 199–205. 14. Agha A., Sherlock M., Brennan S. Hypothalamic-Pituitary Dysfunction after Irradiation of Nonpituitary Brain Tumors in Adults // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 1990; 12: 6355–60 15. Sonmezer M., Oktay K. Fertility preservation in female patients // Hum. Reprod. Update. – 2004; 10 (3): 251–66. PINEOBLASTOMA: SUCCESSFUL COMBINATION TREATMENT T. Demicheva, Candidate of Medical Sciences; V. Atamanov, Candidate of Medical Sciences; E. Makarova Acad. E.A. Vagner Perm State Medical University The paper describes a clinical case of pineoblastoma, a rare disease. Its combination treatment (surgery, radiotherapy, chemotherapy) has proven successful. The long-term complications due to treatment and their causes are considered. Key words: pineoblastoma, chemotherapy, radiotherapy, panhypopituitarism. 62 11'2015 ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА ПРИ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ А. Снеговой, кандидат медицинских наук, И. Кононенко, кандидат медицинских наук, Л. Манзюк, доктор медицинских наук, профессор, В. Сельчук, доктор медицинских наук, профессор РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва E-mail: drsneg@gmail.com В оценке эффективности лечения костных метастазов при злокачественных опухолях важное значение имеет использование маркеров костного ремоделирования. Это удобный и безопасный метод, обязательный при проведении клинических исследований. Ключевые слова: рак молочной железы, метастазы в кости, остеомодифицирующие агенты, бифосфонаты, P1NP, PINP. Р аспространенные формы некоторых злокачественных опухолей часто метастазируют в кости с развитием патологических переломов, сдавлением спинного мозга, возникновением гиперкальциемии, болевого синдрома различной интенсивности, необходимостью проведения паллиативных хирургических вмешательств, лучевой терапии и т.д. Костные осложнения существенно снижают качество жизни пациента, в ряде случаев являются жизнеугрожающими, а также увеличивают стоимость лечения. Успехи современной противоопухолевой терапии солидных опухолей способствовали увеличению продолжительности жизни многих больных, в том числе при костных поражениях. В связи с этим особенно актуальной становится разработка адекватной лечебной тактики и профилактики костных осложнений. При стандартном мультидисциплинарном подходе к лечению метастазов в кости важную роль в профилактике осложнений играют специальные препараты костно-направленного действия – бифосфонаты. Наиболее активным бифосфонатом является золедроновая кислота. В клинических исследованиях показана ее способность уменьшать болевой синдром и риск осложнений у больных с метастазами в кости при раке молочной (РМЖ) и предстательной железы (ПЖ) [1, 2]. В РФ выпускается несколько генериков золедроновой кислоты; один из них – препарат Резорба (ЗАО «ФармСинтез», Москва, Россия). При назначении препарата больным с метастазами в кости рака ПЖ отмечено [3] снижение риска скелетных событий, уменьшение количества костных очагов по данным остеосцинтиграфии, а также быстрое и выраженное уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. В другом исследовании на фоне лечения Резорбой при метастазах в кости рака легкого большинство пациентов (69%) прекратили прием анальгетиков полностью, а 1/3 больных (31%) снизили дозы принимаемых препаратов. Рентгенологически у половины пациентов наблюдалась разная степень репарации в костных очагах поражения на фоне лечения [4]. В клинических исследованиях для объективной оценки эффективности костно-направленной терапии определяют из практики уровень маркеров костного метаболизма в сыворотке крови и (или) моче, которые повышены более чем у половины больных. Основные маркеры формирования и резорбции кости представлены в табл. 1. Интерес к биохимическим маркерам костной резорбции, в частности при метастазах в кости РМЖ, объясняется их прогностической значимостью в определении риска скелетных осложнений и смерти. При высоком уровне NTX в сыворотке крови (>150 нмоль/ммоль креатинина) риск смерти пациенток существенно повышается [5]. По мнению зарубежных авторов, P1NP имеет ряд преимуществ, так как является маркером костного метаболизма, определяющего как формирование, так и резорбцию кости [6, 7]. В рандомизированном исследовании, включающем группу больных с метастазами рака ПЖ в кости и мужчин с доброкачественной ее гиперплазией (ДГПЖ) показаны более высокая специфичность (96%) и чувствительность (61%) P1NP в диагностике метастазов в кости по сравнению с другими маркерами [7]. Определение уровня биохимических маркеров в динамике позволяет оценивать эффективность проводимого лечения на более ранних этапах, чем стандартные методы диагностики – радиоизотопная сцинтиграфия, рентгенография, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография. Целью настоящего исследования была оценка динамики маркера костного метаболизма P1NP у больных с впервые выявленными метастазами в кости РМЖ на фоне антирезорбтивной терапии препаратом Резорба (золедроновая кислота) в комбинации со специфическим противоопухолевым лечением – химио- и (или) гормонотерапия. В исследовании участвовали 33 пациентки с метастатическим РМЖ в возрасте от 28 до 73 лет (медиана – 56 лет) и впервые выявленными метастазами в кости, не получавшие ранее костно-направленную терапию. У всех больных был гистологически подтвержденный РМЖ, все – в возрасте старше 18 лет, общее состояние удовлетворительное (по шкале ECOG 0–1 балл), рентгенологически подтвержденные метастазы в кости, нормальный уровень биохимических показателей в сыворотке крови (кальций, креатинин, мочевина и т.д.). Радикальное оперативное вмешательство ранее было выполнено 28 больным, у 5 пациенток диагностировано первичнометастатическое заболевание. В зависимости от количества метастазов пациентки были разделены на группы с единичными (≤3) очагами (n=24) и множественными (>3) очагами (n=9). Наиболее часто метастазы локализовались в позвоночнике – у 26 (79%) больных, реже – в ребрах – у 9 (27%), грудине – у 6 (18%) и костях таза – у 5 (15%), редко локализовались в бедренной кости – у 2 (6%), черепе – у 2 (6%) и плечевой кости – у 1 (3%). Сочетанное поражение костей и других органов (печень, легкие, лимфатические узлы) диагностировано у 14 больных. У всех включенных в исследование пациенток были положительные рецепторы эстрогена и (или) прогестерона, у 4 выявлена гиперэкспрессия Her-2/neu. Одновременно с костно-направленной терапией Резорбой проводилось специфическое противоопухолевое лечение: химиотерапия (ХТ) или гормонотерапия (ГТ) 1-й (у 30 больных) или 2-й линии (у 3 пациенток) (табл. 2). Для определения уровня P1NP в сыворотке крови применяли иммунохимический метод с электрохемилюминесцентной детекцией. Нами выбраны пограничные значения уровня маркеров костной резорбции (35 и 95 нг/мл), обычно используемые в научных исследованиях для оценки степени риска скелетных осложнений. В соответствии с исходным уровнем маркера P1NP и риском развития скелетных осложнений больные были разделены на 3 группы: • с нормальным (<35 нг/мл) уровнем P1NP – низкий риск (n=5); • с умеренно повышенным уровнем (>35<95 нг/мл) P1NP – умеренный риск (n=20); • с высоким уровнем (>95 нг/мл) P1NP – высокий риск (n=8). Таким образом, с учетом исходного уровня маркера P1NP у большинства пациенток был умеренный риск скелетных осложнений (рис. 1). Эффективность лекарственного лечения, включавшего костно-направленную терапию, в соответствии с дизайном исследования (рис. 2) оценивали у всех 33 больных на 13-й неделе, после 3 введений препарата Резорба. Напомним, что метастазы в кости были выявлены у больных впервые и бифосфонаты ранее не применялись. Определенная нами медиана уровня P1NP да начала лечения составила в среднем 63 нг/мл (от 41,25 до 92,75 нг/мл); на 13-й неделе лечения она снизилась до 33 нг/мл (20,00–88,75 нг/мл) т.е. практически вдвое; при статистической обработке по Уилкоксону разница оказалась достоверной (p=0,006). Результаты, полученные у больных при определении динамики медианы P1NP в зависимости от исходного уровня и риска скелетных осложнений, представлены в табл. 3. Таблица 1 Маркеры костного метаболизма Маркеры формирования кости • BALP – специфичная для кости щелочная фосфатаза • Остеокальцин • P1NP – аминотерминальный пропептид проколлагена 1-го типа Маркеры резорбции кости • CTX – С-терминальный пропептид коллагена 1-го типа • NTX – N-терминальный пропептид коллагена 1-го типа Таблица 2 Режимы лекарственного лечения, проводимые одновременно с Резорбой Число больных Режим лечения Гормонотерапия (тамоксифен, ингибиторы ароматазы) 6 ХТ 27 В том числе: комбинации с доксорубицином (АС, FAC) паклитаксел еженедельно или 1 раз в 3 нед комбинации паклитаксела с герцептином и доксорубицином комбинации с кселодой (Лапатиниб, Винорельбин) 20 3 2 2 Примечание. Костно-направленная терапия Резорбой проводилась по 4 мг внутривенно в виде 15–20-минутной инфузии 1 раз в 4 нед (1-й, 28-й, 56-й дни). Дополнительно пациентки получали препараты кальция и витамин D. 11'2015 63 из практики 283,38±200,07 59,05±7,31 27,2±9,53 Низкий Умеренный Риск Высокий Рис. 1. Средние исходные значения P1NP в подгруппах риска (M±m) Впервые выявленные рентгенологически подтвержденные метастазы в кости при РМЖ Определение исходного уровня P1NP до начала лечения Резорбой Введение Резорбы по 4 мг в 1-й, 28-й и 56-й дни Оценка эффекта: уровень P1NP на 13-й неделе лечения Рис. 2. Дизайн исследования Таблица 3 Динамика медианы P1NP в группах риска Медиана P1NP, нг/мл Риск Низкий Умеренный Высокий p исходно после 3 введений Резорбы 29 (28,25–33,5) 20 (18,5–80,0) 61 (39–69) 26 (19,25–59,00) 0,2 154,5 (113–516) 76,5 (37–94) 0,01 1,0 Примечание. В скобках – пределы колебаний. Статистический анализ в группе высокого риска показал достоверную разницу медианы P1NP до лечения и на 13-й неделе лечения (рис. 3). При сравнительной оценке медианы P1NP в группе больных с повышенным и нормальным уровнем P1NP отмечено некоторое снижение медианы (разница недостоверна). Учитывая, что уровень маркера костной резорбции коррелирует со степенью костной деструкции, мы проанализировали перераспределение больных в группах риска по сравнению с исходными данными. Оказалось, что в группе с низким риском число больных увеличилось с 5 до 20 и уменьшилось в группах умеренного (с 20 до 7) и высокого (с 8 до 6) риска. В целом снижение уровня P1NP отмечено у 21 больной из 33 (63,6%), включая его нормализацию у 16 (48,4%). У 7 (21,2%) пациенток уровень маркера не изменился и лишь у 5 (15,2%) он на фоне лечения увеличился (рис. 4). В 1-й группе только у 1 больной уровень P1NP повысился на >95 нг/мл, и она была переведена в группу высокого риска; у остальных этот показатель оставался в пределах нормы и по-прежнему соответствовал низкому риску скелетных осложнений. Во 2-й группе у 14 из 20 больных показатель P1NP нормализовался, что позволило перевести этих пациентов в группу с более благоприятным прогнозом. Еще у 2 пациенток изменений не было и лишь у 4 отмечен рост маркера и, соответственно, увеличение риска развития скелетных осложнений. В результате лечения значительно уменьшилось число больных с высоким риском (3-я группа). У 2 из 8 пациентов значение маркера нормализовалось (<35 нг/мл), еще у 5 отмечено снижение показателя P1NP, и они перешли в группу умеренного риска (P1NP>35<95 нг/мл). Лишь 1 пациентка осталась в группе высокого риска с прежним уровнем маркера (см. рис. 4). В процессе исследования оценивали влияние лечения на болевой синдром, используя шкалу вербальных оценок (ШВО). На момент включения пациентов в исследование у 13 (39,4%) из 33 отмечались боли в костях умеренной интенсивности (2 балла по ШВО), не требовавшие приема наркотических обезболивающих. Уменьшение болевого синдрома до 0–1 балла по ШВО отмечено у 11 больных, у 2 пациенток характер боли не изменился. В целом лечение с включением Резорбы больные переносили хорошо. Наиболее частыми непосредственными побочными эффектами бифосфонатов являются острофазовые реакции, так называемый гриппоподобный синдром. В на- 800 Медиана P1PN, нг/мл 700 Группа 600 500 1-я (низкий риск; P1NP<35 нг/мл) 400 Число больных до лечения 5 4 14 2 } 2-я (умеренный риск; P1NP>35<95 нг/мл) 20 2 5 }7 3-я (высокий риск; P1NP>95 нг/мл) 8 1 4 1 } 300 200 после лечения 20 100 0 0 1 2 Рис. 3. Медиана значений P1NP в группе высокого риска: 1 – исходный уровень; 2 – после 3 введений Резорбы (тест Уилкоксона; p=0,01) 64 11'2015 6 Рис. 4. Перераспределение 33 пациенток между группами после 3 введений Резорбы в зависимости от уровня P1NP из практики шем исследовании у 7 (21,2%) больных отмечался кратковременный подъем температуры (37,1–37,3°С) на 2-е и 3-и сутки, не потребовавший приема жаропонижающих средств. У 2 пациенток возникла необходимость в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования боли в костях. Ни в одном случае введение Резорбы не привело к нарушению биохимических показателей крови (уровень креатинина, мочевины, кальция). Полученные в ходе исследования результаты продемонстрировали возможность использования маркера P1NP для мониторинга больных с метастазами в кости РМЖ в процессе лечения. Подтверждена высокая эффективность лекарственной терапии (химио- и/или гормонотерапия) с включением остеомодифицирующего препарата Резорба (золедроновая кислота) у больных с впервые выявленными костными метастазами РМЖ. Антирезорбтивные свойства Резорбы подтверждены снижением уровня маркера костного ремоделирования P1NP. НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ОСТРОМ ЛЕЙКОЗЕ И ЛИМФОМАХ Е. Политова1, 2, А. Румянцев1, доктор медицинских наук, профессор, Н. Заваденко2, доктор медицинских наук, профессор, О. Сердюк1, В. Делягин1, доктор медицинских наук, профессор 1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и гематологии, Москва 2 Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва E-mail: delyagin-doktor@yandex.ru Л и т е ра т ура 1. Kohno N., Aogi K., Minami H. et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastasis from breast cancer: a randomised, placebo-controlled trial // J. Clin. Oncol. – 2005; 23: 3314–21. 2. Saad F., Gleason D., Murray R. et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst. – 2004; 96: 879–82. 3. Аполихин О.И., Сивков А.В., Ощепков В.Н. и др. Эффективность золедроновой кислоты у больных с костными метастазами рака предстательной железы. Приложение к журналу «Андрология и генитальная хирургия». Материалы Международного конгресса по андрологии 28–31 мая 2009. Сочи, ОК «Дагомыс» УД Президента РФ. 4. Кулиева И.Э., Бесова Н.С. Опыт применения золедроновой кислоты (препарат Резорба) для лечения больных с костными метастазами // Эффективная фармакотерапия. Онкология, Гематология и Радиология. – 2012; 4. 5. Lipton A., Cook R., Major P. et al. Zoledronic Acid and Survival in Breast Cancer Patients with Bone Metastases and Elevated Markers of Osteoclast Activity // The Oncologist. – 2007; 12: 1035–43. 6. Seibel M., Lang M., Geilenkeuser W.-J. Interlaboratory Variation of Biochemical Markers of Bone Turnover // Clin. Chem. – 2001; 47: 1443–50. 7. Leeming D., Koizumi M., Qvist P. et al. Serum N-Terminal Propeptide of Collagen Type I is Associated with the Number of Bone Metastases in Breast and Prostate Cancer and Correlates to Other Bone Related Markers // Biomarkers in Cancer. – 2011; 3: 15–23. ZOLEDRONIC ACID IN BONE METASTASES FROM BREAST CANCER A. Snegovoy, Candidate of Medical Sciences; I. Kononenko, Candidate of Medical Sciences; Professor L. Manzyuk, MD; Professor V. Selchuk, MD N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow The use of bone remodeling markers is of great importance for evaluating the efficiency of bone metastases in malignant tumors. It is a convenient and safe method that is essential for conducting clinical trials. Key words: breast cancer, bone metastases, osteomodifying agents, biphosphonates, P1NP, PINP. Наиболее частыми нервно-мышечными осложнениями при лечении острого лейкоза и лимфом являются химиоиндуцированная полинейропатия и стероидная миопатия. Ключевые слова: острый лейкоз, лимфома, химиотерапия, периферическая нейропатия, миопатия, электронейромиография. Н ервно-мышечные осложнения терапии злокачественных заболеваний крови и лимфоидной ткани представляют большой интерес для практикующих врачей. С учетом современной активной терапии лейкозов и лимфом становится актуальным изучение побочного действия препаратов на периферическую нервную систему. В отечественной литературе по детской онкогематологии проблема неоднородных по своим причинам нервно-мышечных осложнений освещена недостаточно. В качестве причинных факторов могут выступать лекарственная терапия, эффект самого заболевания, исходный неврологический статус пациента, трансплантация стволовых клеток, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), инфекционные и септические осложнения и др. Нами были обследованы 230 первичных пациентов с лейкозом и лимфомами на разных этапах терапии (табл. 1) – от диагностического до посттрансплантационного (5,5 года после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – ТГСК). До трансплантации пациенты с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и лимфомами, а также 4 больных с острым бифенотипическим лейкозом (ОБЛ) получали терапию с включением алкалоидов барвинка (n=164). Среди препаратов, оказывающих действие на периферическую нервную систему, пациенты получали неларабин (n=14), бортезомиб (n=8), флударабин (n=72), брентуксимаб (n=2), кладрибин (n=3), клофарабин (n=8). Глюкокортикостероиды (ГКС) получали 164 пациента. Лучевая терапия проведена 92 пациентам. При осуществлении трансплантации кондиционирование включало флударабин в различных комбинациях, в том числе с бортезомибом (n=16), клофарабином (n=2), кладрибином (n=2) и солумедролом (n=1). В качестве профилактики РТПХ назначали комбинацию ингибиторов кальциневрина с метотрексатом, микофенолатамофетилом, бортезомибом (n=11) и ГКС (n=2). В 7 случаях базовую 11'2015 65 из практики иммуносупрессивную терапию не назначали. Для лечения РТПХ использовались комбинации ГКС (n=51) с различными иммуносупрессивными препаратами, преимущественно ингибиторами кальциневрина. Фотоферез проведен 6 пациентам. В 23 случаях применялась 3–4-компонентная иммуносупрессивная терапия. При проведении противорецидивной терапии после ТГСК использовались комбинации децитабина или азацитидина с бортезомибом (n=23), а также кладрибин (n=2), неларабин (n=2), клофарабин (n=1), винкристин (n=1). Таблица 1 Общая характеристика обследованных пациентов Показатель Число больных Всего 230 Возраст (медиана) 11,8 года (4 мес – 23 года) Пол: мужской женский 136 94 Основной диагноз: ОЛЛ ОМЛ ОБЛ ХЛ НХЛ 116 65 5 17 27 Сопутствующая патология: церебральный паралич нейрофиброматоз синдром Дауна синдром Ниймеген атаксия-телеангиэктазия химиопрофилактика изониазидом контакта по туберкулезу Первичное поражение ЦНС или периферической нервной системы: лимфома паравертебральной области с компрессией спинного мозга на уровне Th10–Th11 лейкемоидная инфильтрация корешков конского хвоста терапия по поводу рецидивирующего/ рефрактерного течения заболевания или в группе высокого риска ТГСК: аутологичная аллогенная РТПХ 3 1 3 1 2 2 1 1 64 1 94 71 Примечание. ОМЛ – острый миелобластный лейкоз; ХЛ – лимфома Ходжкина; НХЛ – неходжкинская лимфома. Таблица 2 Осложнения, развившиеся в процессе наблюдения пациентов Осложнение Число пациентов Острое нарушение мозгового кровообращения 4 Лейкоэнцефалопатия 3 Центральный понтинный миелинолиз 2 Стероидный сахарный диабет 3 Двусторонний некроз головок бедренных костей 5 66 11'2015 Обследование пациентов включало стандартный неврологический осмотр с определением мышечной силы по 5-балльной шкале. При развитии лекарственной (химиоиндуцированной, токсической) полинейропатии ее тяжесть определяли по шкале NCIC-CTC. Электронейромиография (ЭНМГ) минимум 2 периферических нервов проведена 17 пациентам. Игольчатая электромиография (ЭМГ) передней большеберцовой мышцы и латеральной головки икроножной мышцы осуществлена у 2 больных. При необходимости пациентам проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ). У 50 обследованных на фоне терапии или основного заболевания развились коморбидные состояния, усугублявшие тяжесть нервно-мышечных осложнений (табл. 2). Первичное поражение корешков конского хвоста проявлялось болями в ногах и положительными симптомами натяжения. По данным МРТ, выявлено накопление контрастного препарата в корешках конского хвоста. В случае компрессии спинного мозга лимфомой развивался тяжелый парапарез с нарушением всех видов чувствительности с уровня Th10 без тазовых нарушений. При МРТ выявлены признаки миелопатии Th10–11. На разных этапах терапии лекарственная полинейропатия развилась у 187 (81,3%) пациентов из 230. Полинейропатия I степени выявлена у 90 (48,1%) больных, II степени – у 68 (36,3%), III – у 23 (12,3%), IV – у 6 (3,3%), из них у 1 пациента с атаксией-телеангиэктазией. Стероидная миопатия развилась у 75 (32,6%) больных, получающих высокие дозы ГКС, в том числе в посттрансплантационном периоде – у 32 пациентов, ранее не имевших миопатии. После ТГСК у пациентов отмечены более длительный период лечения ГКС, чем до трансплантации, более выраженные двигательные нарушения, чаще развивался кушингоидный фенотип и длительнее восстанавливались двигательные функции после отмены препаратов. Наиболее характерными признаками лекарственной полинейропатии и стероидной миопатии были снижение сухожильных рефлексов преимущественно с нижних конечностей (80%), мышечная слабость в дистальных (38,6%) и (или) проксимальных (32,6%) отделах конечностей, нарушение походки (54,5%), чувствительные нарушения (41,8%) и болезненные спазмы икроножных мышц (8,3%). Мышечная слабость развивалась преимущественно в дистальных или проксимальных отделах нижних, реже – верхних и нижних конечностей. При развитии дистального пареза сила в нижних конечностях составляла от 4 до 0 баллов, в кистях – не менее 2 баллов. У пациентов со стероидной миопатией отмечалось снижение мышечной силы в проксимальных отделах нижних конечностей и тазового пояса (от 4 до 1 балла), реже – в мышцах плечевого пояса и проксимальных отделах верхних конечностей (от 4 до 2 баллов). Из 125 пациентов, испытывающих затруднение при ходьбе, 14 не были способны к самостоятельному перемещению (табл. 3). Через 9,5 мес после облучения мягких тканей паравертебральной области грудного отдела позвоночника у 1 пациента с ХЛ отмечены развитие двигательных отклонений в виде нарушения походки, высоких сухожильных рефлексов с нижних конечностей, патологических стопных знаков, угнетение брюшных рефлексов, сегментарно-диссоциированного нарушения поверхностной чувствительности на туловище, проводниковых нарушений глубокой чувствительности на туловище и конечностях. Тазовые функции были сохранены. По данным МРТ определялись диффузные изменения вещества спинного мозга и его утолщение на уровне Th1–Th8. из практики У 3 пациентов с ОЛЛ через 7–9 мес после ТГСК развилась тяжелая быстропрогрессирующая полинейропатия, у 2 симптомы дебютировали на фоне снижения дозы ГКС по поводу терапии РТПХ. В клинической картине доминировали вялые тетрапарезы (у 3), парезы, сенсорные нарушения (у 2), поражение краниальных нервов (у 2), тазовые нарушения (у 3). У 2 пациентов выявлены инфекционные агенты (норавирус, цитомегаловирус). В ликворе у 3 больных отмечалась белково-клеточная диссоциация. По данным МРТ у пациентов исключена миелопатия. На аутоиммунный характер полинейропатии указывало клиническое улучшение, отмечавшееся у больных на фоне иммуномодулирующей терапии (высокодозный иммуноглобулин – у 3, пульс-терапия солумедролом – у 2, ритуксимаб – у 1). На фоне септических осложнений, потребовавших интенсивной терапии в условиях реанимации и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в течение 17–45 сут (Ме – 26,6 сут), у 5 пациентов развилась миопатия критических состояний, в том числе у 2 – полинейропатия и миопатия критических состояний. В клинической картине доминировали мышечная слабость в конечностях от 4 до 1 балла (у 5), арефлексия (у 5), чувствительные нарушения (у 4). Частичное или полное восстановление двигательных функций происходило в течение 1–3 мес. Спектр нервно-мышечных осложнений представлен в табл. 4. По данным ЭНМГ, у 15 пациентов выявлены признаки преимущественно аксональной полинейропатии со снижением амплитуды моторного и сенсорного ответов, умеренным снижением скорости проведения импульса. У пациентов со стероидзависимой полинейропатией обнаружены снижение амплитуды М-ответа, увеличение дистальных латентностей, порога вызывания М-ответа и снижение скорости проведения импульса по двигательным и чувствительным волокнам во всех исследованных нервах. Ответ с мышцы отсутствовал при исследовании большеберцового (2 больных), малоберцового (3 пациента) и икроножного (6 больных) нервов. Поражение чувствительных и двигательных волокон нервов верхних и нижних конечностей установлено у 4 пациентов. Минимальная латентность F-волны была увеличена по малоберцовому (у 5 больных), большеберцовому (у 2), срединному (у 2), локтевому (у 1) нервам. Умеренное увеличение хронодисперсии F-волны выявлено у 4 пациентов. У 5 больных F-волна не зарегистрирована (малоберцовый нерв – у 4, локтевой нерв – у 1). При ЭМГ в передней большеберцовой мышце и латеральной головке икроножной мышцы с 2 сторон у 2 больных установлены отсутствие спонтанной активности, увеличение длительности потенциала двигательной единицы и полифазия, что указывало на денервационные процессы в мышце. Медикаментозную терапию получали 160 пациентов с нервно-мышечными осложнениями (табл. 5), 94 пациентам проводили массаж и лечебную физкультуру. Большинству пациентов, получавших винкристин, параллельно назначали высокие дозы глутаминовой кислоты и витаминов группы В, а также антиоксидантные препараты. Терапия нейропатического болевого синдрома включала применение нестероидных противовоспалительных препаратов, различных антиконвульсантов и антидепрессантов. В ряде случаев назначали опиоидные анальгетики. При мышечных спазмах применяли миорелаксанты, при развитии пареза – препараты, улучшающие нервно-мышечную передачу. Положительная динамика на фоне терапии отмечена у всех пациентов. У больных, получающих винкристин, при развитии выраженных парестезий и (или) нейропатического болевого синдрома требовалась редукция дозы препарата на 1/3 (у 15) или его временная отмена (у 21). В случае компрессионной миелопатии пациенту проводили декомпрессионную ламинэктомию. Пациент с постлучевой миелопатией дополнительно получал терапию дексаметазоном до 8 мг/сут. Нервно-мышечные осложнения при острых лейкозах и лимфомах можно разделить на первичные (прямой эффект онкологического заболевания и паранеопластические синдромы), вторичные (последствия химио- и лучевой терапии) и третичные (на фоне критического состояния, сепсиса, кахексии, травматические, метаболические, инфекционные, аутоиммунные) [1, 2]. Прямое воздействие лейкоза и лимфом на нервномышечный аппарат реализуется за счет 3 механизмов: инфильтрации, компрессии и первичного поражения (лимфомы и хлоромы ЦНС) [3, 4]. У 2 обследованных имелось поражение спинного мозга в виде специфической лейкемоидной инфильтрации корешков конского хвоста (у 1) и компрессионной миелопатии Th10–Th11 на фоне паравертебральной В-клеточной лимфомы, прорастающей в спинномозговой канал (у 1). Среди вторичных нервно-мышечных осложнений чаще встречалась лекарственная полинейропатия (81,3%). В ан- Таблица 3 Симптомы лекарственной полинейропатии Число пациентов; n (%) Симптом Снижение/угнетение сухожильных рефлексов: с нижних конечностей с нижних и верхних конечностей 116 (62,0) 68 (36,3) Дистальный парез: стопы кисти 89 (47,6) 37 (19,8) Сенсорные нарушения: гипестезия/гиперестезия дистальных отделов конечностей нарушение глубокой чувствительности парестезии нейропатический болевой синдром 96 (51,3) 5 (2,67) 30 (16) 14 (7,4) Автономные нарушения: недержание мочи и кала 4 (2,1) Таблица 4 Нервно-мышечные нарушения у пациентов с острыми лейкозами и лимфомами Число пациентов; n (%) Осложнения Первичные: специфическая инфильтрация конского хвоста компрессионная миелопатияTh10–Th11 1 (0,4) 1 (0,4) Вторичные: лекарственная полинейропатия стероидная миопатия лучевая миелопатия 187 (81,3) 75 (32,6) 1 (0,4) Третичные: миопатия критического состояния полинейропатия критического состояния аутоиммунные полинейропатии 5 (2,1) 2 (20,86) 3 (1,3) 11'2015 67 из практики глоязычной литературе она носит название химиоиндуцированной периферической нейропатии (chemotherapy-induced peripheral neuropathy). В отечественной практике чаще применяется термин «токсическая» или «лекарственная». Частота лекарственной полинейропатии в среднем составляет 30–40% [5], для винкристина – до 100%. Большинству полинейропатий присущ прямой дозозависимый эффект, они развиваются после 1–3 циклов приема препарата. Для винкристина средняя кумулятивная доза составляет 5–15 мг/м2, цисплатина – 300–400 мг/м2, карбоплатина – 600 мг мг/м2, оксалиплатина 800 мг/м2, бортезомиба (при терапии множественной миеломы) – от 7,8 до 41,6 мг/м2. Тяжесть полинейропатии определяется с помощью различных шкал, наиболее часто используются шкалы TNS, WHO, NCIC–CTC, NCI–CTAE, EGOG [5, 7, 8]. Лекарственная полинейропатия – преимущественно сенсомоторная аксональная полинейропатия с нарушением поверхностной чувствительности, нейропатическим болевым синдромом, угнетением сухожильных рефлексов. Реже развивается парез. В некоторых случаях появляются болезненные спазмы икроножных мышц (крампи). При ЭНМГ в большинстве случаев определяется преимущественно аксональное поражение нервных волокон с развитием, как правило, умеренных признаков демиелинизации. На 2-м по частоте месте среди нервно-мышечных осложнений была стероидная миопатия (32,6%). В целом она развивается примерно у 60% леченных, особенно при длительном применении фторированных ГКС [9]. Для данной патологии характерна мышечная слабость в проксимальных отделах преимущественно нижних конечностей. Среди пациентов стероидная миопатия выявлена в 2 группах: у пациентов с ОЛЛ и Таблица 5 Фармакологическая терапия больных с нервно-мышечными осложнениями Число больных Препараты Витамины группы В 146 Глутаминовая кислота 112 Антиоксиданты: этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) Актовегин α-липоевая кислота (Берлитион, Тиоктацид) Магне-В6 31 34 60 23 Препараты, улучшающие нервно-мышечную проводимость: Ипидакрина гидрохлорид (Нейромидин) Холина альфосцерат (Глиатилин) Пирацетам 16 34 9 Миорелаксанты: Толперизона гидрохлорид (Мидокалм) Тизанидинагидрохлорид (Cирдалуд) Баклофен (Баклосан) 18 7 4 Противосудорожные препараты: Карбамазепин (Тегретол) Прегабалин (Лирика) 14 4 Антидепрессанты: Амитриптилин Тразодонагидрохлорид (Триттико) Диклофенак 12 3 5 Опиоидные анальгетики: Трамал 25 68 11'2015 лимфомами, и пациентов, длительно получающих ГКС по поводу РТПХ. Миелопатия развилась у 1 пациента из 92 получающих облучение. Постлучевое поражение спинного мозга – редкая патология у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Миелопатия в данном случае представляла собой отсроченную миелопатию с диффузными изменениями вещества спинного мозга на уровне грудного отдела. Вероятно, у пациента не развилась «классическая» картина отсроченной миелопатии с прогрессированием неврологической симптоматики за счет применения ГКС в блоках химиотерапии и дополнительным введением дексаметазона на фоне развития неврологической симптоматики. Считается, что ГКС приводят к клиническому улучшению при развитии постлучевых миелопатий [10]. Аутоиммунные полинейропатии у пациентов с заболеваниями крови и лимфоидной ткани развиваются как осложнение вирусных инфекций или проявление РТПХ, а также могут быть вызваны химиотерапией (пуриновые аналоги, этанерцепт, ингибиторы кальцинейрина, сиролимус, винкристин) на фоне дисиммунных процессов [11]. Среди обследованных нами пациентов аутоиммунные полинейропатии развились у 3 (1,3%). Всем этим больным была выполнена трансплантация по поводу ОЛЛ, из них 2 пациентам требовалась длительная терапия высокими дозами ГКС по поводу РТПХ. Клиническая симптоматика полинейропатий развилась на фоне снижения дозы гормонов. Клиническое улучшение наступило при применении иммуноглобулинов, пульс-терапии ГКС и ритуксимаба. Пациенты с лейкозами и лимфомами находятся в группе риска по развитию инфекционного процесса с возможной трансформацией в сепсис, в связи с чем им необходимо проведение в отделении реанимации и интенсивной терапии ИВЛ, в ряде случаев – с назначением высоких доз ГКС и миорелаксантов. Развившаяся мышечная слабость является результатом взаимосвязанных патологических процессов, получивших название полинейропатии и миопатии критических состояний. В основе нарушений лежит системный воспалительный ответ организма с активацией цитокиновых реакций, сосудистыми и митохондриальными нарушениями, дегенерацией нервного и мышечного волокна. Клинически полинейропатии и миопатии проявляются вялым тетрапарезом и арефлексией. При ранней реабилитации и своевременной коррекции метаболических нарушений прогноз благоприятный [12, 13]. Из 5 пациентов после длительной ИВЛ в условиях реанимации у всех отмечалась миопатия и у 2 – полинейропатия критического состояния в дальнейшем с полным или частичным восстановлением двигательных функций. Вопрос о терапии нервно-мышечных нарушений продолжает обсуждаться. Наиболее эффективным методом лечения лекарственной полинейропатии считается снижение дозы или отмена препарата. Предлагается терапия лекарственной полинейропатии и стероидной миопатии нейротрофическими, нейропротективными средствами, ростовыми факторами. Положительный эффект отмечен у небольшого числа пациентов, а также в экспериментах. Клинически доказанный в двойных плацебоконтролируемых исследованиях эффект описан при применении высоких доз глутаминовой кислоты в случае винкристиновой полинейропатии. Обследуемые пациенты получали нейротрофическую терапию с применением антиоксидантов, мембраностабилизаторов, средств, улучшающих нервно-мышечную передачу, а также массаж и лечебную физкультуру. Побочных эффектов на фоне сопро- из практики водительной терапии ни разу не отмечалось. Коррекция дозы винкристина потребовалась в 36 случаях. При острых лейкозах и лимфомах наиболее часто развиваются лекарственная полинейропатия и стероидная миопатия. Первичное поражение нервной системы, аутоиммунные полинейропатии и лучевая миелопатия встречаются редко, но могут проявляться тяжелыми двигательными нарушениями. При состояниях, требующих длительной ИВЛ, могут развиться полинейропатии и миопатии критических состояний. В ходе электрофизиологических исследований при лекарственной полинейропатии выявляют преимущественно аксональное поражение с умеренными признаками демиелинизации. Положительная динамика неврологического статуса у больных с нервно-мышечными осложнениями отмечается при снижении дозы (или отмене препарата), реабилитационных мероприятиях и сопутствующей нейротрофической терапии. Л и т е ра т ура 1. Custodio С. Neuromuscular Complications of Cancer and Cancer Treatments // Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. – 2008; 19: 27–45. 2. Jordan I., Cambra F., Alcover E. et al. Neuromuscular pathology in a critical pediatric patient // Rev. Neurol. – 1999; 29 (5): 432–5. 3. Pui C., Dahl G., Hustu H. et al. Epidural spinal cord compression as the initial finding in childhood acute leukemia and non Hodgkin lymphoma // J. Pediatr. – 1985; 106: 788–92. 4. Reddy C., Mauermann M., Begna K. et al. Leukemic Infiltration of Peripheral Nerve: Case Series and Review of the Literature // Neurology. – 2012; 78: 133. 5. Wolf S., Barton D., Kottschade L. et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: prevention and treatment strategies // Eur. J. Cancer. – 2008; 44 (11): 1507–15. 6. Kroczka S., Kaciński M., Skoczeń S. et al. Electroneurophysiological and clinical consequences of therapy of acute lymphoblastic leukemia in children // Lek. – 2003; 60 (Suppl. 1): 48–9. 7. Grisold W., Oberndorfer S., Windebank A. Chemotherapy and polyneuropathies // Eur. Assoc. Neurol. Mag. – 2012; 2 (1): 25–36. 8. Richardson P., Bruna J., Amato A. et al. Bortezomib-associated peripheral neuropathy: Relationship between clinical neurophysiologic evidence in previously untreated multiple myeloma patients and preclinical characterization in a mouse model. http://myeloma.org/pdfs/ASH2009_Richardson-Navarro_3860.pdf 9. Batchelor T., Taylor L., Thaler H. et al. Steroid myopathy in cancer patients // Neurology. – 1997; 48 (5): 1234–8. 10. Godwin-Austen R., Howell D., Worthington B. Observations on radiation myelopathy // Brain. – 1975; 98: 557–68. 11. Mudad R., Hussein A., Peters W. Guillain-Barre syndrome following autologous bone marrow transplantation // Am. J. Clin. Oncol. – 1995; 18 (2): 167–9. 12. Команцев В.Н., Скрипченко Н.В., Сосина Е.С. и др. Полинейропатия и миопатия критических состояний у взрослых и детей: диагностика, клинические проявления, прогноз, лечение // Современные проблемы науки и образования. – 2012; 5: www.science-education.ru/105-7037 13. Jordan I., Cambra F., Alcover E. et al. Neuromuscular pathology in acritical pediatric patient // Rev. Neurol. – 1999; 29 (5): 432–5. NEUROMUSCULAR COMPLICATIONS IN CHILDREN, ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS WITH ACUTE LEUKEMIА AND LYMPHOMA E. Politova1, 2; Professor A. Rumyantsev1, MD; Professor N. Zavadenko2, MD; O. Serdyuk1; Professor W. Delyagin1, MD 1 Federal Research Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University The most common neuromuscular complications of acute leukemia and lymphoma treatment are chemotherapy-induced peripheral neuropathy and steroid myopathy. Key words: acute leukemia, lymphoma, chemotherapy, peripheral neuropathy, myopathy, electroneuromyography. ИНТЕГРАЦИЯ ВЕЛИЧИНЫ ОПУХОЛЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ В ПРОГНОСТИЧЕСКУЮ МОДЕЛЬ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА А. Карицкий1, кандидат медицинских наук, С. Кулева1, 2, доктор медицинских наук, С. Иванова1 1 НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург 2 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет E-mail: oncl@rion.spb.ru Возможность учета в корреляционно-регрессионном анализе объема опухоли у детей с лимфомой Ходжкина приводит к изменению вклада в отдаленный прогноз других параметров, создавая предпосылки для усовершенствования прогностических моделей и стратификации пациентов на группы риска с учетом лишь этого фактора. Ключевые слова: лимфома Ходжкина, объем опухолевого поражения, прогностическая модель. П опытки выделить прогностические факторы, неблагоприятные в отношении лимфомы Ходжкина (ЛХ), и создать модели с прогностическими индексами предпринимаются давно. На этом основана разработка лечебных программ с разными терапевтическими нагрузками (лекарственными и лучевыми) для пациентов, стратифицированных в различные группы риска [1, 2]. Б.А. Колыгин и С.В. Лебедев (2001) на основании большого клинического материала разработали свой прогностический индекс у детей с ЛХ [3]. Для этого сведения о 334 первичных больных со всеми (I–IV) стадиями заболевания, получившими комбинированное лечение, были подвергнуты однофакторному анализу. При этом из 21 изученного признака удалось выделить 7, коррелирующих с прогнозом (табл. 1). При многофакторном анализе с построением моделей Кокса для общей и безрецидивной выживаемости выделены 6 признаков, расцененные как неблагоприятные: возраст ≥10 лет; число пораженных зон >4; размер конгломерата ≥5 см; IV стадия заболевания; наличие общих симптомов («В») и биологической активности (стадия b). Эта прогностическая модель стала основой лечения детей с ЛХ и использовалась до настоящего времени. На сегодняшний день укрепилось мнение о взаимосвязи клинических и лабораторных параметров со степенью «саркоматозного насыщения», или объемом опухоли как конечным результатом иммунологических расстройств [4, 5]. Представлялось интересным изучить степень влияния объема опухолевого поражения на отдаленные результаты лечения больных ЛХ, а также определить изменения прогноза при включении этого показателя в многофакторный анализ. Таким образом, мы попытались установить, как при интеграции в прогностическую модель ЛХ величины опухолевой массы изменяется вклад других клинических и лабораторных показателей. 11'2015 69 из практики В исследование включены сведения о 126 пациентах от 2 до 18 лет (средний возраст – 11 лет) с верифицированной ЛХ (табл. 2). Было установлено некоторое преобладание мальчиков (1,25:1). Чаще встречались гистологические варианты нодулярного склероза (у 63,4% пациентов) и смешанноклеточный тип (у 21,4%). Основную часть составили пациенты с II (36,4%) и III (43,7%) стадией заболевания. У 1/3 (32,5%) выявлены симптомы интоксикации, у половины (50,8%) – биологическая активность опухолевого процесса. У 83 (65,9%) детей в период обследования имелось 5 и более вовлеченных в злокачественный процесс зон, почти у половины (54%) размеры конгломерата превышали 5 см. Объем опухолевого поражения определяли по формуле [6]: V=-4,3+8,3•IPI2+22,7•[число зон поражения (+3 при наличии «bulky»)], где V (volume) – объем опухолевой массы, IPI (International Prognostic Score) международный прогностический индекс (арифметическая сумма следующих прогностических факторов: содержание альбумина в сыворотке крови (≤40 г/л), гемоглобина (≤105 г/л), мужской пол, возраст (до 45 лет), IV стадия заболевания по классификации Ann Arbor, уровень лейкоцитов (≥15•109/л), лимфоцитов (≤8%)) [2]. Объем опухолевого поражения, значимо ухудшающий прогноз заболевания, устанавливали с помощью ROCанализа (Receiver Operator Characteristic – операционная характеристика приемника) [7]; применялся статистический пакет программ Medcalc, version 12.2.1.0. Эффективность Таблица 1 Прогностические факторы Показатель Всего обследованных Число больных; n (%) OS, % р DFS, % р 334 Возраст, годы: до 9 >10 лет 189 (56,6) 91,5 145 (43,4) 78,6 Гистологический тип: LP NS MC LD 323 81 (23,1) 92,6 123 (38,1) 87,7 114 (35,3) 87,7 80 5 (1,5) Стадия: I II III IV 334 100 17 (5,0) 82 (24,6) 93,9 195 (58,4) 83,6 75 40 (12,0) Число зон: 1–3 4–9 334 158 (47,3) 93,7 176 (52,7) 79 0,0003 82,4 66,5 0,0027 Размер конгломерата, см: <5 ≥5 332 134 (40,4) 92,5 198 (59,6) 81,8 0,0140 81,9 69,2 0,0529 Общие симптомы: есть (b) нет (a) 334 123 (36,8) 72,4 211 (63,2) 93,8 Биологическая активность: 334 есть (b) 186 (55,7) 79,6 нет (a) 148 (44,3) 93,9 70 11'2015 0,0002 77,1 70,5 0,0325 0,0006 75,3 66,9 78,7 100 0,0001 76,5 78,5 73 70,3 0,7471 0,0682 0,0000 0,0015 64,2 79,7 65,9 84 диагностической модели оценивали с подсчетом площади под ROC-кривыми (AUC – Area Under Curve). Статистический анализ и обработку данных осуществляли в соответствии с рекомендациями по обработке медико-биологических исследований с помощью пакета программ Statistica [8]. В работе также использован корреляционно-регрессионный анализ, с помощью которого построены уравнения парной регрессии и рассчитаны показатели корреляции. Выживаемость анализировалась по методу Каплана–Мейера, при этом рассчитывали показатели безрецидивной (DFS – disease-free survival) и общей (OS – overall survival) выживаемости. С помощью logrank-теста оценивали значимость различий частоты изучаемого признака в нескольких независимых группах; различия считались статистически достоверными при р≤0,05. Таблица 2 Характеристика детей с ЛХ Показатель Число больных; n (%) Возраст, годы: до 10 ≥10 44 (34,9) 82 (65,1) Пол: мужской женский 70 (55,6) 56 (44,4) Стадия: I II III IV 7 (5,6) 46 (36,4) 55 (43,7) 18 (14,3) Общие симптомы: есть (В) нет (А) 41 (32,5) 85 (67,5) Биологическая активность: есть (b) нет (a) 64 (50,8) 62 (49,2) Морфологический вариант: лимфоидное преобладание нодулярный склероз смешанноклеточный не определен 13 (10,3) 81 (64,3) 27 (21,4) 5 (4) Число пораженных лимфатических зон: <5 ≥5 43 (34,1) 83 (65,9) Конгломерат лимфатических узлов, >5 см: есть нет 68 (54,0) 58 (46,0) Таблица 3 0,0295 0,0104 Статистические параметры, рассчитанные для информативности относительного объема опухолевого поражения в оценке прогностического влияния параметра Показатель Значение AUC 0,790 Стандартная ошибка 0,0678 95% доверительный интервал Z-статистика р 0,715–0,852 4,272 <0,0001 из практики Пороговым значением объема опухолевого поражения лечебные группы и проведения неадекватных объемов те(rTB – relative tumor bulky), существенно ухудшающим прорапии [5]. В настоящее время больных с неблагоприятным гноз заболевания, оказался объем 122,7 см3/м2. Данные табл. прогнозом можно определить лишь апостериорно, когда 3 подтверждают информативность параметра опухолевого пориск резистентности материализован либо в прогрессироражения, которая оказалась достаточно высокой: AUC составании заболевания на фоне специфического лечения, либо вила 0,790 (SE 0,0678); р<0,0001. в отсутствии полной ремиссии после завершения терапевОбщая выживаемость в когорте пациентов с данным тической программы. В настоящем исследовании на прообъемом и выше составила 69,6%, при объеме опухоли гноз заболевания влиял лишь объем опухолевого поражения <122,7 см3/м2 выживаемость была на уровне 97,2% (р=0,00002) ≥122,7 см3/м2. (см. рисунок). Перспективным направлением является методика В построенной корреляционной матрице значимыми response-adapted-therapy, при которой в обязательный диагнооказались связи между прогнозом заболевания и объемом опухоли (коэффициент корреляции 0,3492; р=0,00), между % прогнозом и наличием у пациента IV стадии заболевания 100 (коэффициент корреляции 0,2260, р=0,006), прогнозом и В-симптомами (коэффициент корреляции 0,3337, р=0,000) и <122,7 см3/м2 95 прогнозом и биологической активностью злокачественного процесса (коэффициент корреляции 0,2404, р=0,003). Колли90 неарных факторов не оказалось. Новый регрессионный анализ с отобранными факторами 85 выявил влияние на прогноз лишь объема опухолевого поражения (табл. 4, 5) . 80 Таким образом, уравнение регрессии получило вид: 2 ŷ=-0,152329+0,136757rTB; R =0,164006595, 75 и в целом оказалось значимо (р=0,0000378706682). >122,8 см3/м2 Истинный злокачественный компонент в опухолевой 70 ткани у детей с ЛХ редко превышает 5–20% [9]. Неопухолевый компонент гетерогенен и представлен клетками воспаления и 65 вспомогательными структурами (малыми лимфоцитами, эо0 20 40 60 зинофилами, нейтрофилами, гистиоцитами, макрофагами, Мес фибробластами и коллагеновыми волокнами). Именно эта структура опухоли отвечает за клиническую картину, склаОбщая выживаемость больных в зависимости от объема опухолевой дывающуюся из ряда симптомов (например, потливость, массы снижение массы тела, лихорадка), а также за изменения лабораторных показателей. Обнаружение в сыворотке крови больных ЛХ цитокинов и других растворимых факторов дает Таблица 4 повод для включения их значений в прогностические модели. Основные показатели модели множественной регрессии В целом величины таких маркеров, как интерлейкин (ИЛ)-6, с отобранными факторами 10, CD30, сывороточный рецептор к ИЛ2, растворимые молекулы межклеточной адгезии (sCD54), молекулы адгезии Показатель Значение сосудистого эндотелия 1-го типа (sCD106) связаны между соТеоретическое корреляционное отношение 0,404977277 бой и при включении в прогностические модели утрачивают самостоятельное значение, влияя на клинический исход в соКоэффициент детерминации 0,164006595 вокупности [6]. Скорректированный коэффициент детерминации 0,140457485 Поскольку исследователи при стратификации на группы Расчетное значение критерия Фишера (4,142) 6,9644498 риска использовали разные факторы прогноза, сравнение достигаемых результатов порой затруднительно. Более оправр 0,0000378706682 данным стало создание прогностических индексов, отраСтандартная ошибка уравнения 0,281599047 жающих имеющиеся у пациента неблагоприятные факторы; значения этого показателя давали основание для включения больного в ту или иную проТаблица 5 гностическую группу [2, 10]. Параметры уравнения множественной регрессии с отобранными факторами Однако пока не существуСтандартная Стандартная ет образцовой модели, которая Параметр β-коэффициент B-параметры t(142) p-value ошибка β ошибка В позволила бы идентифицировать пациентов с высоким Intercept – – -0,152329 0,084182 -1,80953 0,072484 риском резистентности проIV стадия 0,076993 0,084147 0,064152 0,070112 0,91499 0,361748 цесса. Некоторые клиничеВ 0,179856 0,099547 0,115491 0,063922 1,80675 0,072919 ские рандомизированные исследования потерпели неудачу b 0,043859 0,092973 0,026558 0,056298 0,47174 0,637834 именно из-за неправильной rTB 0,217798 0,091604 0,136757 0,057519 2,37759 0,018758 стратификации пациентов на 11'2015 71 из практики стический минимум входит оценка раннего ответа на лечение (после 2 циклов полихимиотерапии) с помощью позитронной эмиссионной томографии, позволяя вовремя скорректировать лечебную программу. Данный подход находится на стадии изучения и приблизительно в 30% случаев дает ложноположительные результаты [5]. Интеграция показателя объема опухоли у детей с ЛХ в корреляционно-регрессионный анализ изменяет вклад в отдаленный прогноз других клинических и лабораторных параметров, что создает предпосылки для усовершенствования прогностических моделей и стратификации пациентов на группы риска с учетом лишь этого фактора. Л и т е ра т ура 1. Gobbi P., Comelli M., Grignani G. et al. Estimate of expected survival at diagnosis in Hodgkin's disease: a means of weighting prognostic factors and a tool for treatment choice and clinical research. A report from the International Database on Hodgkin's Disease (IDHD) // Haematologica. – 1994; 79: 241–55. 2. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score to predict tumor control in advanced Hodgkin's disease // N. Engl. J. Med. – 1998; 339: 1506–14. 3. Колыгин Б.А., Лебедев С.В. Прогностические факторы при комплексном лечении лимфогранулематоза у детей. 2-й Съезд детских онкологов и гематологов России: Тез. докл. Ростов-на-Дону, 2001; с. 92–3. 4. Specht L. Tumor burden as the main indicator of prognostic in Hodgkin’s disease // Eur. J. Cancer. – 1992; 28: 1982–5. 5. Specht L., Nordentoft A., Cold S. et al. Tumor burden as the most important prognostic factor in early stage Hodgkin’s disease. Relations to other prognostic factors and implications for choice of treatment // Cancer. – 1988; 61: 1719–27. 6. Gobbi P., Bergonzi M., Bassi E. et al. Tumor burden in Hodgkin’s lymphoma can be reliably estimated from a few staging parameters // Oncology reports. – 2012; 28: 815–20. 7. Zweig M., Campbell G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine // Clin. Chemistry. – 1993; 39: 561–77. 8. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., Резванцев М.В. Математикостатистическая обработка данных медицинских исследований / СПб: ВМедА, 2002; 266 с. 9. Gobbi P., Broglia C., Giulio G. et al. The clinical value of tumor burden at diagnosis in Hodgkin lymphoma // Cancer. – 2000; 101: 1824–34. 10. Kulyova S., Kolygin B. Hodgkin’s lymphoma in children and adolescents: a Saint Petersburg Hodgkin’s Lymphoma Group Study // J. Oncol. – 2011; Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2011/958435 INTEGRATION OF THE EXTENT OF TUMOR LESION INTO A PROGNOSTIC MODEL OF HODGKIN LYMPHOMA A. Karitsky1, Candidate of Medical Sciences; S. Kuleva1, 2, MD; S. Ivanova1 1 N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Saint Petersburg 2 Saint Petersburg State Pediatric Medical University The fact that correlation and regression analysis can consider the volume of a tumor in children with Hodgkin lymphoma results in a change of its contribution to the long-term prognosis of other parameters, by creating prerequisites for improving prognostic models and stratifying patients into risk groups in terms of only this factor. Key words: Hodgkin lymphoma, tumor lesion extent, prognostic model. 72 11'2015 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ГРИППФЕРОН® С ЛОРАТАДИНОМ В ПРОФИЛАКТИКЕ ГРИППА И ДРУГИХ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ С. Ушакова1, доктор медицинских наук, А. Талаев2, доктор медицинских наук, О. Чумиков2, Д. Моисеенков1 1 Ивановская клиническая больница имени Куваевых 2 Отделенческая больница на станции Иваново ОАО «РЖД» E-mail: SVETLAND1962@mail.ru Оценивали эффективность и безопасность препарата Гриппферон® с лоратадином, мазь назальная, в профилактике острых респираторных вирусных инфекций, в том числе гриппа, в период эпидемического подъема заболеваемости. Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, грипп, аллергический ринит, профилактика, Гриппферон® с лоратадином. А ктуальность проблемы острых респираторных вирусных инфекций и гриппа определяется стабильно высокими социальными и медицинскими потерями, обусловленными высоким уровнем этой заболеваемости и возникающих осложнений [1–3]. В связи с чем наиболее актуальным становится вопрос разработки эффективных способов профилактики указанных заболеваний [1, 4, 5]. В этом направлении предложено значительное число профилактических мероприятий, в том числе с использованием медикаментозных средств [1, 6]. В период сезонного подъема ОРВИ велика потребность в лекарственных средствах, воздействующих не только на вирусы гриппа, но и на респираторные вирусы других типов. Такой универсальной способностью обладают препараты интерферона (ИФН), которые в отличие от химиопрепаратов оказывают комбинированное этиотропное и иммуномодулирующее действие [6]. ИФН активируют транскрипцию более 200 генов в клетках млекопитающих и индуцируют гетерогенную противовирусную активность внутриклеточных ферментов, которые ингибируют репликацию вирусных нуклеиновых кислот, блокируют сборку вирусных белков и препятствуют образованию вирусных рибонуклеопротеинов. ИФН существенно влияют на дифференцировку, созревание, миграцию иммунокомпетентных клеток и выработку ими разнообразных цитокинов. При интраназальном введении ИФНα защищает эпителиальные клетки слизистой от проникновения вируса гриппа [7]. Из препаратов ИФН, предназначенных для лечения и профилактики ОРВИ, наиболее изучены капли назальные Гриппферон®, созданные на основе рекомбинантного ИФНα-2b [1]. Клинический опыт показал, что при местном применении этого лекарственного средства сохраняются все преимущества ИФН и при этом отсутствуют нежелательные яв- из практики ления, которые возникают при его парентеральном введении: слабость, повышение температуры тела, лейко- и тромбоцитопения, образование антител, нейтрализующих действие ИФН. Аллергический ринит, как и прочие атопические заболевания, – глобальная проблема развитых стран; им болеют до 15% детей и взрослых [3]. В Швеции, например, расходы на его лечение составляют 2,7 млрд евро, а снижение на 1 день длительности временной нетрудоспособности, связанной с аллергическим ринитом, позволяет сэкономить до 528 млн евро [8]. У пациентов, страдающих атопическими заболеваниями, значительно возрастает риск развития инфекций верхних и нижних дыхательных путей [9–11], а возникающие у этих больных ОРВИ, в том числе грипп, в свою очередь, усугубляют обострения имеющихся заболеваний. Подобное взаимовлияние указанных патологий обосновывает необходимость сочетанного подхода к профилактике у таких пациентов. К числу самых известных и широко применяемых средств для лечения симптомов аллергического ринита принадлежат антигистаминные препараты, в том числе лоратадин, использующийся в комбинации с деконгестантами и анальгетиками при лечении гриппа и других ОРВИ у подростков и взрослых [12]. Интраназальное применение антигистаминных препаратов значительно эффективнее перорального при профилактике и лечении проявлений простуды (насморк, заложенность носа и т.д.) [13]. Положительный опыт применения препарата, содержащего ИФНα-2b человеческий рекомбинантный, и лоратадина послужил основанием для создания отечественного комбинированного лекарственного средства Гриппферон® с лоратадином, мазь назальная (ЗАО «Фирн М», Россия). Нами оценены его эффективность и безопасность в профилактике ОРВИ, в том числе гриппа, в период эпидемического подъема заболеваемости. Проведено проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование, в которое включили лиц без клинических признаков ОРВИ и гриппа (n=120) в период эпидемического подъема их заболеваемости. Исследуемые составили 2 группы: в основной (n=60) принимали препарат Гриппферон® с лоратадином, мазь назальная, в контрольной (n=60) – принимали плацебо. Исследование проводили под наблюдением локальных этических комитетов клинических баз (НУЗ Отделенческая больница на станции Иваново ОАО «РЖД», ОБУЗ Ивановская клиническая больница имени Куваевых). Основанием для проведения исследования послужили: разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Минздравсоцразвития России (от 28.07.09 №305, от 11.11.09 №04-23110/09, от 05.03.10 №04-0648/10), решение Комитета по этике при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Информированное согласие подписано всеми участниками исследования до начала профилактического приема препарата. Из числа пациентов с аллергическим ринитом (n=60) методом рандомизации (таблицы случайных чисел, сгенерированные в программе Statistica) сформировали 2 группы по 30 человек в каждой: 1А (основная) и 2А (контрольная). В группе 1А применяли мазь назальную Гриппферон® с лоратадином. Состав препарата (на 1 г мази): ИФНα-2b человеческий рекомбинантный не менее 10 000 МЕ, лоратадин – 2,0 мг. Пациенты контрольной группы принимали плацебо (водорастворимую основу исследуемого препарата). Аналогичные группы сформировали из числа здоровых участников: группа 1В (основная; n=30) получала указанную интраназальную мазь, группа 2В (контрольная, n=30) – плацебо. Исследованные препараты были отконтролированы и зашифрованы, дешифрованы в ГИСК им. Л.А. Тарасевича после статистического анализа результатов исследования. Критериями включения в исследование были: возраст и состояние пациентов (от 18 до 60 лет; отсутствие клинических признаков ОРВИ или гриппа; верифицированный диагноз «аллергический ринит» у 50% пациентов); контакт с заболевшими гриппом или другими ОРВИ не менее 2 ч; информированное письменное согласие на участие в исследовании; пребывание под амбулаторным наблюдением; отказ от приема других аналогичных по действию препаратов во время профилактики; отсутствие вакцинации от гриппа; готовность пациентов к сотрудничеству с исследователем. Критерии невключения: возраст старше 60 лет и младше 18 лет; осложненное течение болезни (у пациентов с аллергическим ринитом); ОРВИ или грипп; бронхиальная астма в период обострения; наличие анатомических аномалий носа, значительно нарушающих носовое дыхание; психические заболевания, препятствующие соблюдению процедуры исследования; гиперчувствительность к препарату или составляющим его компонентам; беременность и лактация у женщин; использование иммуномодулирующей и иммунокорригирующей терапии во время исследования или в течение 4 нед до начала приема препарата; проведение вакцинации против гриппа в течение 12 мес, предшествующих началу применения препарата; аутоиммунные заболевания; неспособность пациента выполнить условия Протокола исследования; участие в других клинических исследованиях в настоящее время или в течение последних 3 мес. Критерии досрочного исключения из исследования: возникновение серьезного нежелательного явления; сопутствующее заболевание, которое не позволяет продолжать участие в исследовании (но не является осложнением основного заболевания) и при котором требуется изменить терапию; появление любого из критериев невключения; недобросовестное выполнение предписаний, а также нежелание пациента продолжать участие в исследовании. В соответствии с утвержденным Протоколом применяли следующую схему неспецифической профилактики: местно 1 раз в день (утром) в течение 7 дней пациенты использовали по 1 см препарата в каждый носовой ход (разовая доза лоратадина в оба носовых хода – 0,6 мг, ИФН – 3000 МЕ). Перед нанесением мази очищали полость носа, после ее нанесения массировали крылья носа, чтобы лучше распределить мазь по поверхности его слизистой оболочки. Препараты хранили при температуре от 2 до 8°С. Период исследования составил 21 день; предусматривалось 3 визита к врачу; 1-й визит – включение в испытание, подписание информированного согласия, сбор анамнеза и демографических данных и начало приема препарата (после проведения пробы на переносимость). У женщин репродуктивного возраста проводили тест на беременность; 2-й и 3-й визиты приходились соответственно на 7-е и 21-е сутки после включения в исследование. В случае заболевания пациент являлся на внеплановый визит в тот же день. Все обследования проводились в соответствии с графиком, утвержденным Протоколом исследования. На каждом визите оценивали физическое состояние пациентов на основании их субъективных жалоб, проводили физикальное обследование, визуальный осмотр нёба и задней стенки глотки, переднюю риноскопию. На 1-м и 2-м визитах у здоровых лиц определяли показатели иммунного статуса (лейкоциты – абсолютное количество, лимфоциты – относи- 11'2015 73 из практики тельное количество, экспрессия антигенов на лимфоцитах – СD3, СD4, СD8, СD4/СD8). На 1-м и последнем визитах предусматривались также клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи общий, регистрация ЭКГ. На 7-й и 21-й день профилактики проводили оценку ее эффективности и контроль нежелательных явлений у всех пациентов. При внеплановом визите (в день заболевания гриппом или другими ОРВИ) контрольные обследования 3-го визита у всех заболевших пациентов дополняли мазками из носоглотки для выявления возбудителя инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). У здоровых лиц брали кровь для анализа на показатели иммунного статуса. Выраженность симптомов указанных заболеваний на индивидуальном уровне (у каждого пациента) оценивали по 4-балльной шкале: 0 баллов – отсутствие симптома; 1 балл – очень слабые симптомы; 2 балла – слабые; 3 балла – средние; 4 балла – сильные; на групповом уровне применялась среднебалльная оценка (СБОВ). Эффективность проводимой профилактики оценивали в соответствии с Протоколом исследования на основании 2 характеристик: появление или отсутствие клинических симптомов заболевания. Кроме того, учитывали такие критерии, как частота и сроки возникновения заболевания, степень тяжести, осложнения. Безопасность профилактики оценивали с помощью клинических и лабораторных методов. Применяли методы параметрической и непараметрической статистики с использованием программ SPSS. Статистическую значимость различий между показателями в сравниваемых группах определяли с помощью t-критерия Стьюдента, критерия χ2 с поправкой Йетса для малых выборок, эффективность – по коэффициенту профилактической эффективности (КПЭ) и индексу профилактической эффективности (ИПЭ), вычисляемым по общеизвестным формулам. Среди включенных в исследование 120 человек без клинических признаков ОРВИ, в том числе гриппа, было 63 (52,5%) мужчины и 47 (47,5%) женщин; 50% включенных в исследование имели персистирующий аллергический ринит вне обострения. Распределение по возрастным группам было следующим: 18–29 лет – 35,9%, 30–39 лет – 34,2%, 40–49 лет – 25,8% и 50–59 лет – 4,1%. Проба на переносимость применяемого средства была отрицательной у всех пациентов. Тест на беременность у всех женщин репродуктивного возраста свидетельствовал об ее отсутствии. В ходе клинического испытания при определении эффективности препарата Гриппферон® с лоратадином, мазь на- % от общего числа участников 56,7* 60 50 40 30 20 10 0 30,0* 23,3 10,0 Группа 1В Группа 2В Группа 1А Группа 2А (прием (прием (прием (прием препарата; плацебо; препарата; плацебо; n=30) n=30) n=30) n=30) Пациенты Пациенты без аллергического ринита с аллергическим ринитом Рис. 1. Частота возникновения ОРВИ, в том числе гриппа; * – здесь и на рис. 2, 3: достоверность различий при р<0,05 74 11'2015 зальная в профилактике ОРВИ, в том числе гриппа, у здоровых лиц (без аллергического ринита) выяснилось, что ОРВИ в группе 1В (прием препарата) возникли у 10,0% обследованных, в группе 2В (прием плацебо) – у 30,0% человек (χ2 с поправкой Йетса – 3,851;р<0,05); рис. 1. При этом симптомы заболевания в группе 1В появились достоверно на 11,6 дня позже, чем в группе 2В (р<0,05). В обеих группах во всех случаях по данным исследования этиологии возникших заболеваний методом ПЦР выявлен аденовирус: у 3 заболевших в группе 1В и у 9 – в группе 2В. ИПЭ составил 3,0, КПЭ – 66,7%. У всех заболевших в группе 1В возникшие заболевания были легкой степени; в группе 2В – у 11,1% – легкой степени (χ2 с поправкой Йетса – 12,800; р<0,05), у остальных заболевших – средней тяжести. Осложнения отмечены только в группе 2В (у 1 пациента диагностировали острый средний отит). Выявлены различия по отдельным симптомам возникших заболеваний. Повышенную температуру тела в день заболевания регистрировали в 100% случаев в обеих группах. При этом средний температурный показатель в группе 1В составил 37,9±0,06°С, в группе 2В – 38,2±0,08°С (р<0,05). Анализ симптомов интоксикации показал следующее: • жалобы на головную боль: в группе 1В – у 33,3% заболевших, в группе 2В – у 100% (χ2 с поправкой Йетса – 12,800; р<0,05); СБОВ симптома составила соответственно 1,0±0,2 и 1,9±0,2 балла (р<0,05); • чувство слабости: у всех пациентов из группы 2В и у 66,6% из группы 1В (χ2 с поправкой Йетса – 9,090; р<0,05); СБОВ симптома – соответственно 1,8±0,2 и 1,25±0,13 балла (р<0,05); • жалобы на озноб имелись только в группе 2В. Указанные симптомы отмечены у всех заболевших в группе 2В и у 66% – в группе 1В (χ2 с поправкой Йетса – 9,090; р<0,05). СБОВ симптома интоксикации составила соответственно 1,77±0,2 и 1,12±0,2 балла (р<0,05). Катаральные явления в 1-й день заболевания имелись у всех пациентов обеих групп, но частота регистрации отдельных симптомов была достоверно ниже в группе 1В, чем в группе 2В. Так, жалобы на нарушение носового дыхания в группе 1В предъявляли 33,3% заболевших, в группе 2В – 100% (χ2 с поправкой Йетса – 12,800; р<0,05). Отек слизистой оболочки носоглотки по данным передней риноскопии выявлен у 66,6% заболевших в группе 1В и у всех заболевших в группе 2В (χ2 с поправкой Йетса – 9,090; р<0,05). СБОВ катаральных симптомов была достоверно меньше в группе 1В, чем в группе 2В (р<0,05), причем – за счет всех жалоб (рис. 2). До начала профилактики при 1-м визите показатели иммунного статуса исследуемых варьировали в пределах нормы. Динамика иммунологических показателей характеризовалась несколько более благоприятным индексом соотношения СD4/СD8 в группе 1В, чем в группе 2В у не заболевших пациентов. За весь период исследования не выявлено достоверных изменений показателей иммунного статуса в динамике клинического исследования у пациентов обеих групп. В ходе клинического испытания определяли также эффективность исследуемого препарата в профилактике ОРВИ, в том числе гриппа, сопоставляя данные пациентов с верифицированным диагнозом «аллергический ринит», принимавших и не принимавших препарат (соответственно группы 1А и 2А). У всех пациентов обеих групп указанный диагноз установлен аллергологами >2 лет назад. Заболевание имело хроническое течение с периодами обострения весной (у 60%) и летом (у 40%). При включении участников в клиническое из практики % от числа заболевших % от числа заболевших исследование симптомы обо100,0 100,0 100,0* 100,0* стрения аллергического ринита 88,9* 100 отсутствовали. Распределение испытуемых по полу и возрасту 80 66,6 66,0 в группах было сопоставимым. 60 Общее состояние у всех паци33,3 ентов оценивали как удовлет40 ворительное. 3,3* 11,1* 20 ОРВИ возникли у 23,3% 0 0 пациентов группы 1А и у 56,7% 0 – группы 2А (χ2 с поправкой Легкая степень Средняя степень Развитие Симптомы Нарушение Отек Йетса – 5,167; р<0,05), что тяжести тяжести осложнений интоксикации носового слизистой ОРВИ ОРВИ дыхания носоглотки определило ИПЭ – 2,4, КПЭ – Группа 1В (основная; n=30) Группа 2В (контрольная; n=30) 58,9% (см. рис. 1). В группе 1А симптомы заболевания появиРис. 2. Выраженность ОРВИ на фоне профилактики препаратом Гриппферон® с лоратадином у заболевших лись у 1 пациента через 2 дня пациентов без аллергического ринита и у 6 – через 9 дней от начала профилактики, в группе 2А у 8 пациентов – через 1 день, еще у 8 – через 2 дня и у 1 – спустя 8 100,0 100,0* 100,0* 100 дней. Межгрупповые различия 82,4* среднего срока появления кли71,4 71,4 71,4 80 66,7 нических симптомов были достоверны (р<0,05). В группе 1А 60 во всех 7 случаях заболевания 40 28,6 выявлен аденовирус, в группе 23,5* 17,6* 2А у 15 из 17 заболевших обна20 0 ружен аденовирус, у 2 – вирус 0 гриппа А. Легкая степень Средняя степень Развитие Симптомы Нарушение Отек Сравнительный анализ тяжести тяжести осложнений интоксикации носового слизистой тяжести возникших заболеваОРВИ и гриппа ОРВИ и гриппа дыхания носоглотки ний выявил легкую их степень Группа 1А (основная; n=30) Группа 2А (контрольная; n=30) у 71,4% заболевших группы 1А и у 17,6% – группы 2А (χ2 с поРис. 3. Выраженность ОРВИ, в том числе гриппа, на фоне профилактики препаратом Гриппферон® с лоратаправкой Йетса – 4,260; р<0,05), дином у заболевших пациентов с аллергическим ринитом среднюю – соответственно у 28,6 и 82,4%. Осложненное течение заболеваний отмечено у 23,5% заболевших из группы 1А. Так, жалобы на нарушение носового дыхания в группе 1А 2А (острый средний отит – у 1, острый бронхит – у 1, острый предъявляли 71,4% заболевших, в группе 2А – 100% (χ2=9,699; тонзиллит – у 2); у заболевших группы 1А осложнений не выр<0,05), отек слизистой оболочки носоглотки, по данным явлено (χ2 с поправкой Йетса – 4,033; р<0,05).При анализе передней риноскопии, выявлен у 71,4% заболевших в группе клинических проявлений возникших инфекций в день забо1А и у всех заболевших в группе 2А (χ2 с поправкой Йетса – левания у всех заболевших регистрировали повышение тем9,699; р<0,05). СБОВ катаральных симптомов в группе 1А пературы тела (в среднем в группе 1А – 38,0±0,04°С, в группе была достоверно ниже, чем в группе 2А (р<0,05) за счет всех 2А – 38,6±0,07°С; р<0,05). жалоб (рис. 3). Анализ симптомов интоксикации у заболевших выявил: Оценка безопасности профилактики ОРВИ, в том числе • жалобы на головную боль: в группе 1А – у 57,1%, в групгриппа, при помощи назальной мази Гриппферон® с лоратапе 2А – у 100% (χ2 с поправкой Йетса – 12,705; р<0,05); дином определена как хорошая у всех пациентов. Показатели СБОВ симптома составила соответственно 1,6±0,2 и клинического и биохимического анализов крови, общего ана2,2±0,07 балла (р<0,05); лиза мочи и ЭКГ во всех 4 группах не имели патологических • чувство слабости: у всех обследуемых из группы 2А и у изменений на протяжении всего периода исследования. 57,1% заболевших из группы 1А (χ2 с поправкой ЙетАнализ заболеваемости ОРВИ, в том числе гриппом, у са – 12,706; р<0,05); СБОВ симптома – соответственно участников клинического исследования в течение всего его 2,65±0,63 и 1,85±0,2 балла (р<0,05); срока (21 день) показал, что пациенты, получавшие профи• жалобы на озноб: у 28,5% из группы 1А и у всех из груплактически препарат Гриппферон® с лоратадином (группы пы 2А (χ2 с поправкой Йетса – 19,974; р<0,05). 1А и 1В), заболевали данными инфекциями достоверно реже Указанные симптомы отмечены у всех заболевших группы пациентов, принимавших плацебо (группы 2А и 2В; p<0,05). 2А и у 2/3 из числа заболевших группы 1А. СБОВ симптомов Клиническая картина возникших заболеваний у пациентов интоксикации составила в группе 1А 1,12±0,2 балла, в группе сравниваемых групп по спектру симптомов была близкой, 2А – 1,77±0,2 балла (р<0,05). однако основные клинические проявления (повышенная Катаральные явления в 1-й день заболевания имелись у температура тела, симптомы интоксикации, катаральные всех пациентов обеих групп. Вместе с тем частота регистрасимптомы) у лиц, принимавших препарат, были выражены ции отдельных симптомов была достоверно ниже в группе достоверно меньше, а в группе с аллергическим ринитом был 11'2015 75 из практики достоверно меньше отек слизистой по данным передней риноскопии. Данные о клинической картине заболевания согласуются с данными о тяжести его течения. У большинства заболевших (77,8%) в группе участников (больные аллергическим ринитом 1А + здоровые 1В), принимавших профилактически препарат Гриппферон® с лоратадином, зарегистрирована легкая степень тяжести возникших ОРВИ; для сравнения: в группе получавших плацебо (больные аллергическим ринитом 2А + здоровые 2В) – у 15,3%. В ходе исследования показана достаточно высокая профилактическая эффективность препарата в отношении осложнений гриппа и других ОРВИ: в основной группе случаев развития осложнений не наблюдали, в контрольной группе (2А + 2В) отмечали осложнения у 19,2% заболевших (острый бронхит – у 1 пациента, острый средний отит – у 2, острый тонзиллит – еще у 2). В целом анализ полученных данных свидетельствует о том, что профилактическая эффективность мази назальной Гриппферон® с лоратадином по всем критериям оценки была достоверно выше, чем плацебо. Результаты проведенного испытания позволили проанализировать влияние фонового заболевания (аллергического ринита) на эффективность исследуемого препарата в профилактике ОРВИ, в том числе гриппа. У пациентов с аллергическим ринитом на фоне приема препарата Гриппферон® с лоратадином, мазь назальная, частота возникновения ОРВИ была в 2,4 раза ниже, чем у пациентов, получавших плацебо (соответственно 23,3 и 56,7%; р<0,05), но выше, чем у здоровых лиц, в 2,3 раза. Клинические симптомы этих инфекционных заболеваний у лиц с аллергическим ринитом возникали от момента начала приема препарата в среднем на 7 дней раньше, чем у пациентов без аллергического ринита, и примерно в тот же срок, что и у лиц, принимавших плацебо. Анализ распределения пациентов с аллергическим ринитом, заболевших ОРВИ, в том числе гриппом, по степени тяжести заболевания показал, что у 71,4% пациентов, получавших исследуемый препарат, была зарегистрирована легкая форма заболеваний против 17,6% у пациентов, применявших плацебо. Это соотношение было меньше, чем у здоровых лиц без аллергического ринита (в 4 раза против 9 раз, соответственно). В группах 1В и 1А не было зарегистрировано осложнений ОРВИ. В группе 2В (лица без аллергического ринита) частота осложнений возникших ОРВИ составила 11,1%, в группе 2А (с верифицированным диагнозом «аллергический ринит») – 23,5%. Полученные данные согласовывались с данными литературы. Так, в ранее проведенных работах показано, что у больных аллергическим ринитом частота возникновения простудных заболеваний верхних дыхательных путей в 1,5 раза выше, чем у здоровых лиц [10, 11]; по нашим данным – в 1,9 раза. При изучении эффективности профилактики ОРВИ препаратом, содержащим ИФНα-2b рекомбинантный человеческий (реаферон), у детей ясельного возраста выявлено статистически значимое снижение (в 1,7 раза) заболеваемости ОРВИ [14]. Применение интраназальной мази виферон в остром периоде ОРВИ также подтвердило клиническую эффективность препаратов на основе ИФНα. На 3–4-й дни болезни у детей, применявших мазь, отмечалось достоверное снижение температуры тела, однако влияния препарата на длительность лихорадки при неосложненном ОРВИ не установлено. Синдромы интоксикации купировались через 1–2 сут от начала лечения у 66,7±5,5% наблюдаемых, а в группе плацебо – у 54,4±7,1% (p>0,05); общая продолжительность интоксикации составила соответственно 2,33±0,55 и 3,29±0,66 дня (p>0,05) [15]. 76 11'2015 Проведенное нами клиническое испытание подтвердило значительный профилактический эффект мази назальной Гриппферон® с лоратадином как у здоровых лиц (ИПЭ – 3,0), так и у пациентов с аллергическим ринитом (ИПЭ – 2,4). Результаты клинического исследования показали безопасность и хорошую переносимость исследуемого лекарственного препарата и позволили рекомендовать его для применения в профилактике острых респираторных вирусных инфекций и гриппа, в том числе у пациентов с аллергическим ринитом. Ли терат ура 1. Гапонюк П.Я., Кузьминская Л.М. «Клиническая и эпидемиологическая эффективность препарата «Гриппферон, капли в нос» при ОРВИ и гриппе // Санитарно-гигиенический вестник. – 2002; 1: 15–8. 2. Грипп и гриппоподобные инфекции (включая особо опасные формы гриппозной инфекции). Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. Бюллетень проблемной комиссии. Под ред. В.И. Покровского, Д.К. Львова, О.И. Киселева, Ф.И. Ершова / СПб: Роза мира, 2008; 109: 20. 3. Hugg T., Ruotsalainen R., Jaakkola M. et al. Comparison of allergic diseases, symptoms and respiratory infections between Finnish and Russian school children // Eur. J. Epidemiol. – 2008; 23 (2): 123–33. 4. Малеев В.В., Селькова Е.Л., Простяков И.В. и др. Фармакоэпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ в сезоне 2010/2011 гг. // Инфекционные болезни. – 2012; 10 (3); 15–24. 5. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой гриппа H1N1 (опыт работы СПб ГУЗ Клиническая инфекционная больница им. С. П. Боткина). Под ред. А.Г. Рахмановой / СПб, 2009. 6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 368. 7. Berry C., Penhale W., Sangster M. Passive broad-spectrum influenza // Influenza Res. Treat. – 2014; 2014: 267594. 8. Hellgren J., Cervin A., Nordling S. et al. Allergic rhinitis and the common cold-high cost to society // Allergy. – 2010; 65 (6): 776–83. 9. Ciprandi G., Tosca M., Fasce L. Allergic children have more numerous and severe respiratory infections than non-allergic children // Pediatr. Allergy Immunol. – 2006; 17 (5): 389–91. 10. Cirillo I., Marseglia G., Klersy C. et al. Allergic patients have more numerous and prolonged respiratory infections than nonallergic subjects // Allergy. – 2007; 62 (9): 1087–90. 11. Rantala A., Jaakkola J., Jaakkola M. Respiratory infections in adults with atopic disease and IgE antibodies to common aeroallergens // PLoS One. – 2013; 8 (7): e68582. 12. De Sutter A., van Driel M., Kumar A. et al. Oral antihistamine-decongestantanalgesic combinations for the common cold // Cochrane Database Syst. Rev. – 2012; 2: CD004976. 13. Meltzer E., Caballero F., Fromer L. et al. Treatment of congestion in upper respiratory diseases // Int. J. Gen. Med. – 2010; 3: 69–91. 14. Юлдашев А.К., Иванова А.М., Ходжаев Ш.Х. и др. Изучение профилактической эффективности реаферона при вирусном гепатите А и острых респираторных инфекциях у детей // ЖМЭИ. – 1988; 5: 65. 15. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Эффективность Виферона® в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей // Газета «Новости медицины и фармации». – 2010; 2 (307): http://www.mif-ua.com|/archive/article_print/1583 ASSESSING THE EFFICACY AND SAFETY OF MEDICATION GRIPPFERON WITH LORATADINE IN PREVENTING INFLUENZA AND ACUTE RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS S. Ushakova 1, Doctor of Medical Sciences; A. Talaev 2, Doctor of Medical Sciences; O. Chumikov 2; D. Moiseenkov 1 1 Kuvaev City Hospital, Ivanovo 2 Departamental Clinical Hospital at the Ivanovo Station This paper assesses the efficacy and safety of medication «Grippferon with loratadine», nasal ointment, in preventing acute respiratory viral infections (ARVI) and influenza during epidemics. Key words: acute respiratory viral infections, influenza, allergic rhinitis, prevention, grippferon with loratadine. из практики ЭЛЕКТРИЧЕСКОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ МИОКАРДА И ПРОГНОЗ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ Д. Дедов1, 2, доктор медицинских наук, профессор, И. Эльгардт2, кандидат медицинских наук, С. Масюков1, А. Маслов1 1 Тверской государственный медицинский университет 2 Областной клинический кардиологический диспансер, Тверь E-mail: dedov_d@inbox.ru Представлены предикторы электрического ремоделирования миокарда при интервенционной и консервативной тактике лечения больных с фибрилляцией предсердий и их прогностическое значение в оценке риска возникновения рецидива аритмии. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ремоделирование миокарда, прогноз. Ф ибрилляция предсердий (ФП) – одно из наиболее распространенных нарушений ритма сердца. При этом до сих пор возникновение ФП приводит к резкому снижению качества жизни больных, увеличению риска кардиоэмболических осложнений, а порой и к внезапной смерти [9]. В конце XX – начале XI века в лечении ФП стала широко применяться радиочастотная абляция (РЧА) очагов повышенного автоматизма. Признано, что РЧА имеет определенные преимущества перед консервативным ведением пациентов с ФП. По данным ведущих аритмологических центров мира, эффективность РЧА колеблется от 60 до 95%. Прекращение приступов ФП и улучшение состояния больных после вмешательства в краткосрочной перспективе связывают со структурно-геометрическим ремоделированием предсердий, уменьшением зависимости от аритмии и постоянного приема антиаритмических препаратов (ААП) [1]. Однако при более длительных сроках наблюдения возможно появление новых приступов ФП. Отмечено, что рецидив и прогрессирование ФП ассоциируются с развитием электрического ремоделирования миокарда [6, 12]. Подчеркивается необходимость более детального изучения надежных неинвазивных маркеров прогрессирования ФП как при консервативном, так и при интервенционном лечении аритмии [5, 9]. Нами изучены неинвазивные маркеры электрического ремоделирования миокарда и прогноз у больных с ФП. В исследование включили 240 пациентов (средний возраст – 58,2±6,8 года) с ранее верифицированной стабильной стенокардией (СС) I–II функционального класса (ФК) и артериальной гипертензией (АГ) I степени. На приеме у кардиолога они предъявляли жалобы на сердцебиение и перебои в работе сердца. В исследование не включали лиц с: постоянной формой ФП; СС III–IV ФК; пороками сердца; постинфарктным кардиосклерозом; синдромом слабости синусового узла; тиреотоксикозом; сахарным диабетом; церебральными сосудистыми нарушениями; сердечной недостаточностью; АГ II–III степени. При ЭКГ изучали максимальную, минимальную длительность (Pmax и Pmin) и дисперсию зубца P (мс). Дисперсию зубца Р рассчитывали по формуле: Pdis=Pmax–Pmin. Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ выполнено на аппаратно-программном комплексе «Кардиотехника-06» (ИНКАРТ, Санкт-Петербург). ЭКГ регистрировали в течение не менее 24 ч в 12 отведениях. При анализе рассчитывали максимальную, минимальную и среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС) в течение 1 сут. У 50 больных при ХМ ЭКГ была выявлена пароксизмальная ФП. При регистрации эпизодов ФП оценивали время их появления в течение 1 сут, их число и продолжительность за время мониторного наблюдения; 25 больным в федеральных медицинских центрах (Москва) была выполнена РЧА очагов повышенного автоматизма. При анализе интервала QT рассчитывали его максимальную и минимальную продолжительность (QTmax и QTmin), а также его дисперсию и корригированные значения соответственно – QTdis и QTкорр. Длительность наблюдения больных составила в среднем 2,4±0,7 года. Из них методом подбора пар были сформированы 3 группы: 1-я (n=25) – больные с пароксизмальной ФП, перенесшие РЧА очагов повышенного автоматизма; 2-я (n=25) – больные с пароксизмами ФП, получавшие только консервативное лечение ААП; 3-я (n=25) – мужчины и женщины без ФП, не получавшие ААП. Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Все пациенты, включенные в исследование, согласно Хельсинкской декларации дали информированное согласие на участие в нем. Для оценки риска возникновения рецидива ФП использовали метод «случай– контроль». Полученные данные анализировали с применением пакета прикладных программ Statistica 6.1. Определяли следующие показатели описательной статистики: среднее арифметическое (М), минимум, максимум; ошибку среднего арифметического (м); среднеквадратичное отклонение (SD). Для анализа различий полученных данных применяли критерий Краскела–Уоллиса. Прогностическую значимость параметров клинико-функционального обследования сравнивали по показателям: sensitivity – Se – чувствительность; specificity – Sp – специфичность; positive predictive value – PPV – прогностическая ценность положительного результата тестирования; negative predictive value – NPV – прогностическая ценность отрицательного результата тестирования; отношение шансов (ОШ) [2]. Уровень значимости всех статистических тестов был принят за 0,05. Вначале анализировали ЧСС (табл. 1). Как следует из данных табл. 1, у пациентов 1-й и 2-й групп максимальная ЧСС в течение 1 сут была выше, чем в 3-й группе (соответственно на 18,2 и 12,8%; p<0,05). По по- Таблица 1 ЧСС у обследованных (M±SD) Показатель Группа 1-я (n=25) 2-я (n=25) 3-я (n=25) ЧСCмакс. 120,8±17,6* 115,3±24,6* 102,2±10,5 ЧССмин. 54,4±10,3 54,5±6,8 58,1±5,9 ЧССсредн. 73,2±9,7 71,6±9,9 70,6±6,5 Примечание. * – p<0,05. 11'2015 77 из практики казателям минимальной и средней ЧСС достоверных различий выявить не удалось. Эти данные подтверждают выводы исследования, проведенного в США [5]. На основе анализа данных 6235 пациентов с ФП авторы делают заключение, что прогрессирование ФП связано с увеличением ЧСС. Можно полагать, что у больных 1-й и 2-й групп возникновение приступа ФП ассоциируется с повышением максимальной суточной ЧСС. Исследование длительности и дисперсии зубца P и интервала QT также выявило определенные особенности (табл. 2). Pmin в 1-й и 2-й группах оказалась ниже, чем в 3-й группе (соответственно на 24,8 и 23,3%; p<0,01; Se: 63,8– 76,0%; Sp – 88,0%; PPV – 86,4–94,4%; NPV – 21,4–56,9%; ОШ – 1,9–4,0 усл. ед.). По данным ученых из США, имеется связь между укорочением Pmin и возникновением пароксизмов ФП [4]. Авторы делают вывод, что уменьшение Pmin до 60,5 мс ассоциируется с повышенным риском ФП. Напротив, Pdis у пациентов 1-й и 2-й групп была выше, чем в 3-й группе (соответственно на 115,5 и 121,8%; p<0,001; Se – 58,7–64,0%; Sp – 80,0%; PPV – 76,2–90,1%; NPV – 31,0–62,3%; ОШ – 1,5–2,5 усл. ед.). Отмечается, что у больных с ФП, получавших только консервативное лечение, Pdis значительно выше, чем у пациентов без ФП (соответственно 59,5 и 45,4 мс; p<0,01) [7]. При этом выявлено, что рост значений Pdis ассоциирован с увеличением размеров левого предсердия (ЛП). В другой публикации [3] приведены данные обследования 170 больных с пароксизмальной ФП из Великобритании после успешной изоляции легочных вен. Авторы указывают, что чаще в послеоперационном периоде рецидив ФП возникал у пациентов с Pmax и Pdis – соответственно 139±17 и 58±21 мс. В работе [11] отражены результаты РЧА у 198 больных с ФП. Срок наблюдения пациентов – 9±3 мес. Рецидивы аритмии регистрировали в 30,3% случаев. Pmax и Pdis в этих наблюдениях составили соответственно 122,9±10,3 и 40,7±1,7 мс и были существенно выше, чем в отсутствие ФП. Таким образом, мнения ученых неоднозначны, хотя в целом делается вывод, что значения Pmin и Pdis также могут служить предикторами новых приступов ФП [3, 4, 7, 11]. Вместе с тем в большинстве публикаций отмечено, что динамика величин указанных показателей отражает более глубокие процессы структурно-геометрической и электрофизиологической перестройки миокарда [1, 8, 12]. Так, Таблица 2 Характеристики электрического ремоделирования миокарда у обследованных (M±SD) Группа Показатель, мс 1-я (n=25) 2-я (n=25) 3-я (n=25) Pmax 110,4±16,2 113,5±19,2 109,6±21,8 Pmin 66,8±22,9* 68,2±21,8* 88,9±18,3 Pdis 44,4±23,1* 45,7±22,7* 20,6±11,5 QTmax 468,5±29,3* 464,8±31,6* 404,9±21,4 QTmin 429,8±40,6 421,7±46,3 374,8±22,5 QTdis 38,7±22,1* 42,1±25,3* 30,1±5,8 QTкорр. 445,1±12,1* 435,8±19,3* 392,4±32,6 Примечание. * – р<0,01. 78 11'2015 ученые из Италии [12] выполнили пилотное исследование, в котором определялся неинвазивный индекс ремоделирования предсердий, что позволило увидеть различия у пациентов с персистирующей и пароксизмальной ФП: соответственно Pmax – 153±15 и 142±13 мс, а переднезадний размер ЛП – 43±6 и 38±5 мм (p<0,01). По мнению авторов, указанные данные позволяют определить стратегию лечения ФП. В нашем исследовании наиболее значимыми были различия Pmin и Pdis. Независимо от тактики лечения уменьшение 1-го показателя и увеличение 2-го ассоциировалось с возникновением нового приступа ФП. В то же время авторы из Европы [5, 9, 10] и США [8] подчеркивают, что вопрос о надежном неивазивном маркере риска возникновения и прогрессирования ФП подлежит дальнейшему изучению. Изменение характеристик интервала QT у больных СС и АГ, перенесших пароксизм ФП, не столь очевидно, хотя можно предположить, что процессы ремоделирования миокарда затрагивают не только предсердия, но и желудочки. В нашем исследовании QTmax в 1-й и 2-й группах превышал аналогичный показатель в 3-й группе (соответственно на 15,7 и 14,8%; p<0,01; Se – 26,7–78,1%; Sp – 68,0–92,0%; PPV – 69,1–92,5%; NPV – 33,6–57,8%; ОШ – 2,3–3,9 усл. ед.). В то же время QTdis в 1-й и 2-й группах был выше, чем в 3-й (соответственно на 28,6 и 39,7%; p<0,01; Se – 71,3–72,7%; Sp – 68,0–89,3%; PPV – 50,0–96,9%; NPV – 23,5–35,1%; ОШ – 2,8–3,3 усл. ед.). QTкорр. в 1-й и 2-й группах оказался больше, чем в 3-й (соответственно на 13,4 и 11,0%; p<0,01; Se – 56,0–95,6%; Sp – 68,0%; PPV – 63,6–84,3%; NPV – 23,4–39,3%; ОШ – 3,6–4,1 усл. ед.). Авторы работы [1] связывают увеличение длительности QT с риском развития аритмий, учащением приступов стенокардии, бóльшей степенью ишемического поражения миокарда. В другой статье [6] приведены данные, полученные японскими учеными. Обследование 972 больных, перенесших инсульт, показало, что QTкорр. был значительно выше у лиц с пароксизмальной ФП, а повышение QTкорр. на каждые 10 мс связано с увеличением риска повторных приступов аритмии. В нашем исследовании в 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-й наблюдался рост значений не только QTmax и QTкорр., но и QTdis. Таким образом, возникновение рецидива ФП ассоциируется с предшествующим электрическим ремоделированием миокарда предсердий и желудочков. По-видимому, это свидетельствует о повышении риска не только ФП, но и желудочковых нарушений ритма сердца. При этом у больных 1-й группы наибольшее прогностическое значение имели показатели Pmin и QTdis, а 2-й – Pmin и QTкорр. В то же время независимо от тактики лечения больных с пароксизмальной ФП о повышенном риске ее возникновения может свидетельствовать увеличение значений Pdis и QTdis. Ли терат ура 1. Дедов Д.В., Иванов А.П., Эльгардт И.А. Клинико-функциональные особенности и прогноз у больных с фибрилляцией предсердий различной этиологии после операции радиочастотной аблации // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. – 2011; 5: 54–8. 2. Флетчер Р., Флетчер С. Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / М.: МедиаСфера, 1998; 345 с. 3. Caldwell J., Koppikar S., Barake W. et al. Prolonged P-wave duration is associated with atrial fibrillation recurrence after successful pulmonary vein isolation for paroxysmal atrial fibrillation // J. Interv. Card. Electrophysiol. – 2014; 39 (2): 131–8. из практики 4. Chang I., Austin E., Krishnan B. et al. Shorter minimum p-wave duration is associated with paroxysmal lone atrial fibrillation // J. Electrocardiol. – 2014; 47 (1): 106–12. 5. Holmqvist F., Kim S., Steinberg B. et al. Heart rate is associated with progression of atrial fibrillation, independent of rhythm // Heart. – 2015; 101 (11): 894–9. 6. Hoshino T., Nagao T., Shiga T. et al. Prolonged QTc interval predicts poststroke paroxysmal atrial fibrillation // Stroke. – 2015; 46 (1): 71–6. 7. Lelakowska-Pieła M., Pudło J., Engel A. et al. Analysis of P wave duration and dispersion in paroxysmal atrial fibrillation // Pol. Merkur. Lekarski. – 2013; 35 (209): 259–62. 8. Maan A., Mansour M., Ruskin J. et al. Impact of catheter ablation on P-wave parameters on 12-lead electrocardiogram in patients with atrial fibrillation // J. Electrocardiol. – 2014; 47 (5): 725–33. 9. Martinez A., Alcaraz R., Rieta J. Study on the P-wave feature time course as early predictors of paroxysmal atrial fibrillation // Physiol. Meas. – 2012; 33 (12): 1959–74. 10. Platonov P. P-wave morphology: underlying mechanisms and clinical implications // Ann. Noninvasive Electrocardiol. – 2012; 17 (3): 161–9. 11. Salah A., Zhou S., Liu Q. et al. P wave indices to predict atrial fibrillation recurrences post pulmonary vein isolation // Arq. Bras. Cardiol. – 2013; 101 (6): 519–27. 12. Vincenti A., Rota M., Spinelli M. et al. A noninvasive index of atrial remodeling in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation: a pilot study // J. Electrocardiol. – 2012; 45 (2): 109–15. MYOCARDIAL ELECTRICAL REMODELLING AND PROGNOSIS IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION Professor D. Dedov1, 2, MD; I. Elgardt2, Candidate of Medical Sciences; S. Masyukov1; A. Maslov1 1 Tver State Medical University 2 Regional Clinical Cardiology Dispensary, Tver The paper presents the predictors of myocardial electrical remodeling in interventional and conservative treatment policies for patients with atrial fibrillation and its prognostic value in assessing the risk of recurrent arrhythmia. Key words: atrial fibrillation, myocardial remodeling, prognosis. ДВУЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ РЕНТГЕНОВСКАЯ АБСОРБЦИОМЕТРИЯ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПЕНИИ А. Осадчий, кандидат медицинских наук, П. Зельтер ООО «МедЭкспресс», Клиника «Арктика», Самара E-mail: Doktor00@rambler.ru Оценивается терапевтический эффект препаратов Остеомед и ОстеоВит D3 в сравнении с другими препаратами при остеопении с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии позвоночного столба и проксимального отдела бедренной кости. Ключевые слова: остеопения, Остеомед, Остео-Вит D3, двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия. О стеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся прогрессирующим снижением массы костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, что приводит к повышенной хрупкости костей и увеличению риска переломов при минимальной травме. Особую опасность представляют последствия заболевания – переломы, которые встречаются у 30–40 % пациентов с остеопорозом, увеличивая инвалидизацию населения и снижая среднюю продолжительность жизни на 12–20%. Около 20% пациентов с переломами в области шейки бедра уходят из жизни уже через 6–12 мес. Сегодня медицинским сообществом и фармацевтическими компаниями проводится активная работа, направленная на снижение в мире заболеваемости остеопорозом. Однако эффективность борьбы с этим заболеванием до сих пор невысока. Важными факторами являются поздняя диагностика заболевания (уже после произошедшего перелома) и недостаточная информированность пациентов и врачей о методах лечения остеопороза, которые позволяют сдерживать прогрессирование заболевания после постановки диагноза. В настоящее время от остеопороза страдает каждая 4-я женщина в возрасте старше 60 лет [1]. Наибольшую опасность остеопороз представляет для женщин в постменопаузальном периоде. Вероятность наступления перелома у пациенток старше 50 лет достигает 53%, что существенно превышает вероятность появления у них болезней сердечно-сосудистой системы или рака молочной железы [2]. «Золотым стандартом» в ранней диагностике и динамическом мониторинге остеопении и остеопороза является двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия. Достоинства метода – неинвазивность, относительная безопасность, крайне низкая лучевая нагрузка, высокая точность и воспроизводимость количественного анализа. Денситометрия является единственным стандартизированным методом диагностики остеопороза [3]. Целью нашей работы было оценить терапевтический эффект препаратов Остеомед и Остео-Вит D3 в сравнении с 11'2015 79 из практики другими препаратами у пациенток с остеопенией с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии позвоночного столба и проксимального отдела бедренной кости. Были обследованы 143 пациентки в постменопаузальном периоде. Всем проводилась аксиальная денситометрия, включавшая сканирование поясничного отдела позвоночника в прямой проекции и проксимального отдела бедренной кости для анализа зоны шейки бедра. В гендерном проспективном исследовании принимали участие пациентки в возрасте от 50 до 85 лет. Для исследования были отобраны пациентки с показателем Т-критерия от -2,5 до -1,0, т.е. с установленным диагнозом остеопении. Пациенток с диагнозом тяжелой формы остеопороза исключили из исследования в связи с тем, что им назначали различные препараты для лечения остеопороза с разной эффективностью, т.е. данные сравнения с этой группой были бы неточными. Пациентки были разделены на 2 группы. В 1-й обследуемые (n=72) поступили «самотеком», без направления лечащего врача. Таким пациенткам нами были назначены комплекс препаратов Остеомед и Остео-Вит D3, которые в настоящее время зарегистрированы как биологически активные добавки. Исследование проходило в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации (OST №42-511-99 от 29.12.99). Пациентки, как предписано инструкцией, принимали препараты в течение 12 мес. Решение этического комитета на применение препаратов имеется в лицензии компании «Парафарм». Во 2-ю группу вошли больные, пришедшие по направлению лечащего врача, которым уже были назначены препараты кальция и витамина D (кальций D3 Никомед, альфа-D3 Тева, Кальцемин-адванс и т.д.). Все исследования осуществлялись с применением двуэнергетического рентгеновского костного денситометра HOLOGIC Discovery SL (США) по специальной программе сканирования. Проводили сканирование поясничного отдела позвоночника и зоны шейки бедра. В ходе исследования рассчитывали минеральную плотность костной ткани (МПКТ) в граммах на 1 квадратный сантиметр (г/см2). Для оценки МПКТ, согласно рекомендациям международного общества клинической денситометрии (ISCD), использовался Т-критерий в стандартных отклонениях (SD) [4, 5]. Для точности исследования каждый день проводилась специальная калибровка аппарата по стандартному фантому, который прилагается фирмой-производителем. Статистический анализ выполнен с помощью пакета программ Statistica 7.0 (Statsoft). Данные дескриптивной статистики представлены как выбо0 Т-критерий -0,5 Остеомед + Остео-Вит -1 Препараты кальция + витамин D3 -1,5 -2 -2,5 1-я группа Ли терат ура 1. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 2. Скрипникова И.А., Щеплягина Л.А, Новиков В.Е. и др. Возможности костной рентгеновской денситометрии в клинической практике. Методические рекомендации / М., 2015. 3. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М. и др. Международный опыт и российский менталитет в профилактике и лечении остеопороза // Рус. мед. журн. – 2010; 18 (2): 55–9. 4. Silva B., Broy S., Boutroy S. et al. Fracture Risk Prediction by Non-BMD DXA Measures: the 2015 ISCD Official Positions Part 2: Trabecular Bone Score // J. Clin. Densitom. – 2015; 18 (3): 309–30. 5. Schousboe J. ISCD in 2014: state of the society // J. Clin. Densitom. – 2014; 17 (3): 328–9. DUAL-ENERGY X-RAY ABSORPTIOMETRY IN EVALUATING THE EFFICIENCY OF OSTEOPENIA TREATMENT A. Osadchiy, Candidate of Medical Sciences; P. Zelter OOO «MedExpress», Artika Clinic, Samara 2-я группа Соотношение между группами и принимаемыми в течение 12 мес препаратами 80 рочное среднее значение ± стандартное отклонение. Достоверность различий между основной и контрольной группами вычисляли с использованием критерия Манна–Уитни. Различия считали статистически достоверными при р<0,05. Группы были сопоставимы по возрасту пациентов, среднему показателю МПКТ (Т-критерий). В 1-й группе в начале исследования данный критерий равнялся -1,91±0,43 SD, во 2-й – 1,86±0,51 SD; при контрольном исследовании – соответственно -1,59±0,36 и -1,71±0,45 SD (см. рисунок). Приводим 2 клинических наблюдения. 1. Пациентка Д., 1960 года рождения, обратилась в кабинет денситометрии по рекомендации эндокринолога. У пациентки выявлена начальная форма остеопороза (Т-критерий =-2,5), при повторном исследовании Т-критерий соответствовал остеопении (-1,6). Плотность костной ткани за период приема препаратов увеличилась на 12,5%. 2. Пациентка Х., 1955 года рождения, обратилась по рекомендации эндокринолога. По результатам исследования выявлена остеопения с учетом данных о МПКТ и Т-критерия (-1,1). После приема комплекса препаратов Остеомед и Остео-Вит D3 в течение 12 мес отмечена положительная динамика – рост МПКТ на 5,5% (Т-критерий=-0,7). Таким образом, средний прирост МПКТ и Т-критерия в 1-й группе составил 17,0%, во 2-й – 8,0%. Для выявления статистической достоверности полученных данных был проведен анализ по методу Манна–Уитни. Полученная величина (p<0,03) соответствует точности, необходимой для медицинских исследований. Таким образом, при постоянном применении препаратов кальция наблюдалась положительная динамика МПКТ и Т-критерия. Комплекс препаратов Остеомед + Остео-Вит D3 оказался более эффективным у пациенток с остеопенией, чем препараты кальция с витамином D3. Рентгеновская аксиальная остеоденситометрия позволяет количественно и качественно оценить костную ткань и является высокоточным методом диагностики в оценке эффективности лечения остеопении и остеопороза. 11'2015 The authors have evaluated the therapeutic effect of Osteomed and Osteo-Vit D3 versus other drugs against osteopenia, by using dual-energy X-ray absorptiometry of the vertebral column and proximal femoral bone. Key words: osteopenia, Osteomed, Osteo-Vit D3, dual-energy X-ray absorptiometry. из практики РЕДКИЙ СЛУЧАЙ НАЗАЛЬНОГО МИАЗА НА ФОНЕ РИНОЛИТА Ш. Алиев, В. Шпотин, доктор медицинских наук, Д. Фернандо, кандидат медицинских наук Александро-Мариинская областная клиническая больница, Астрахань E-mail: dinafernando@mail.ru Представлен редкий случай назального миаза, возникшего на фоне ринолита. Описаны особенности клинической картины и хирургического лечения. Ключевые слова: назальный миаз, ринолит. синдром, увеличились размеры носа. Пациент госпитализирован в ЛОР-отделение для оперативного и противовоспалительного лечения с диагнозом: фурункул носа в стадии абсцедирования. При сборе анамнеза выяснилось, что затрудненное носовое дыхание беспокоит пациента несколько лет. Больной связывает это с попаданием в полость носа неизвестного инородного тела, которое не было извлечено. В последние 2 мес появился резкий запах из носа. Больной работает пастухом в одном из сельскохозяйственных фермерских угодий Астраханской области (пасет овец). За последние 5 дней заметил, что во время сна под открытым небом к его носу постоянно слетаются мухи. Риноскопическая картина при поступлении: наружный нос резко гиперемирован, в преддверии носа слева определяются обильное слизисто-гнойное отделяемое со зловонным запахом, инфильтрация мягких тканей с гнойно-некротическим стержнем в центре (рис. 2). Из-за резкого отека слизистой оболочки носа общий носовой ход не был обозрим, дыхание через левую половину носа отсутствовало. М иазы – паразитарные болезни из группы энтомозов, вызванные личинками мух в тканях и полостях организма человека и животных. Миазы делятся на случайные, факультативные и облигатные. По месту паразитирования личинок насекомых выделяют тканевые и полостные формы заболевания [1]. В зависимости от пораженного органа или ткани различают кожные, мочеполовые, кишечные миазы, назальный миаз, отомиаз, офтальмомиаз [2–5], в зависимости от возбудителя – вольфартиоз (муха Wohlfahrtia magnifiea), гастрофилез (овод Gastrophilus equi), гиподерматоз (овод Hypoderma bovis, H. lineatum), кордилобиоз (муха Cordylobia anthropophaga), дерматобиаз (овод Dermatobia hominis) и др. [6]. Миазы встречаются в тропических, субтропических и умеренно континентальных климатических зонах. Известны также случаи внутрибольничных миазов у пациентов, находящихся в коме. Наиболее часто миазы ассоциированы с мухами, относящимися к виду W. magnifiea (вольфартова муха), распространенными в умеренном и жарком климате. Взрослые мухи обитают на полях и питаются нектаром растений. Самки мух способны откладывать от 120 до 150 личинок в открытые полости (нос, глаза, уши), на раны и язвы на теле животных, иногда – человека (во время сна под открытым небом). Личинки могут жить у человека в ушах, носу, лобных пазухах, глазах. Быстро внедрившись в ткани, личинки разрушают их до костей механически и с помощью выделяемых ферментов. Паразитирование личинок сопровождается сильной болью, вызывает некроз тканей и гангренозные процессы. Спустя 5–7 дней личинки выпадают в почву и окукливаются. Через 11–23 дня в почве из куколки развивается взрослое насекомое (рис. 1). Представляем редкий клинический случай назального миаза в сочетании с ринолитом полости носа. Пациент Н., 56 лет, житель сельского района, обратился в приемное отделение Александро-Мариинской областной клинической больницы с жалобами на боли, отечность и покраснение носа, зловонный запах из него, резкое затруднение носового дыхания, головную боль. Со слов больного, 5 дней назад появились гиперемия, болевой Личинка Яйца Кокон Взрослая особь Рис. 1. Жизненный цикл вольфартовой мухи Рис. 2. Внеший вид гнойной раны при назальном миазе 11'2015 81 из практики Рис. 3. Ринолит Рис. 4. Дилатационная полость в носу после удаления ринолита Под местной анестезией выполнено вскрытие гнойника, получено до 4,0 мл густого зловонного гнойного отделяемого. После обработки полости вскрытого абсцесса раствором антисептика и анемизации слизистой оболочки передних отделов полости носа в глубине раны визуализированы личинки мух светло-серого цвета, размерами до 15 мм, активно двигающиеся (опарыши). В общей сложности из полости абсцесса извлечено 15 личинок. После удаления опарышей и туалета левого носового хода в нем обнаружено инородное тело каменистой плотности, полностью обтурирующее левый носовой ход – ринолит (рис. 3). Образование интраназально фрагментировано и удалено. Макропрепарат: ринолит размером до 5,0×5,2×2,6 см, в центре которого определяется косточка от вишни. На месте удаленного ринолита сформировалась дилатационная полость (рис. 4). Дыхание через нос восстановлено. Клинический диагноз: ринолит, назальный миаз. После проведения противовоспалительного лечения (на 7-е сутки) больной в удовлетворительном состоянии выписан под амбулаторное наблюдение. Можно предположить, что патогенез этого клинического случая был следующим. Несколько лет назад в полость носа больного попало инородное тело (косточка от вишни), которое не было удалено. В течение нескольких лет его наличие в полости носа катализировало формирование ринолита, который по мере увеличения сдавливал окружающие ткани. В результате компрессии нарушилась аэрация как полости носа, так и околоносовых пазух, а окружающие ткани подверглись деструкции. Возникший в результате некротизации тканей зловонный запах послужил «сигналом» для мух, привлеченных благоприятными условиями для откладывания личинок. Во время крепкого сна больного под открытым небом мухи или овцевые оводы отложили в полости носа личинки, продолжившие там свою жизнедеятельность. 82 11'2015 Представленный клинический случай интересен тем, что, несмотря на технологические успехи в диагностике и лечении многих заболеваний, в отдаленных сельских районах все еще выявляются случаи запущенного поражения мягких тканей носа личинками насекомых с высоким риском осложнений. На фоне вторично возникшего абсцедирования клиническая картина миаза может быть замаскирована симптомами банального гнойного воспаления. Эта проблема остается актуальной как для жителей отдаленных регионов, работников сельскохозяйственных угодий, так и для туристов, отправляющихся в тропические и субтропические страны. Ли терат ура 1. Тумольская Н.И., Кулешов В.Н., Мельникова Л.И. Случаи миазов у человека. Варианты клинического течения // Медицинская паразитол. и паразитарные болезни. – 1998; 4: 32–4. 2. Chung P., Jung Y., Kim K. et al. A human case of internal myiasis in Korea // Korean J. Parasitol. – 1996; 34: 151–4. 3. Ciftçioğlu N., Altintaş K., Haberal M. A case of human orotracheal myiasis caused by Wohlfahrtia magnifica // Parasitol. Res. – 1997; 83 (1): 34–6. 4. Jae-Soo Kim, Pil-Won Seo, Jong-Wan Kim. A Nasal Myiasis in a 76-Year-Old Female in Korea // Korean J. Parasitol. – 2009; 47 (4): 405–7. 5. Kuruvilla G., Albert R., Job A. et al. Pneumocephalus: a rare complication of nasal myiasis // Am. J. Otolaryngol. – 2006; 27: 133–5. 6. Pandey A., Madan M., Astnana A. et al. External ophthalmomyiasis caused by Oestrus ovis: a rare case report from India // Korean J. Parasitol. – 2009; 47: 57–9. A RARE CASE OF NASAL MYIASIS IN THE PRESENCE OF A RHINOLITH Sh. Aliev; V. Shpotin, MD; D. Fernando, Candidate of Medical Sciences Aleksandro-Mariinskaya Clinical Hospital, Astrakhan The paper describes a rare case of nasal myiasis occurring in the presence of a rhinolith. It presents the specific features of its clinical presentation and surgical treatment. Key words: nasal myiasis, rhinolith. из практики СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ НАПРЯЖЕНИЯ КИСЛОРОДА В КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ* В. Кукес1, академик РАН, профессор, А. Прокофьев1, 2, доктор медицинских наук, профессор, А. Жестовская1, В. Смирнов1, 2, кандидат фармацевтических наук, Л. Павлова1, кандидат медицинских наук, О. Горошко2, кандидат фармацевтических наук, О. Чеча2, кандидат биологических наук 1 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 2 Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва E-mail: a.s.zhestovskaia@gmail.com В функциональной системе организма для обеспечения оптимального уровня кислорода в крови большую роль играет 2,3-дифосфоглицерат, регулирующий диссоциацию оксигемоглобина в легких. Этилметилгидроксипиридина малат влияет на содержание кислорода в крови, уменьшая выраженность гипоксии. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, 2,3-дифосфоглицерат, этилметилгидроксипиридина малат, метаболизм, гипоксия. С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. Ежегодно от ССЗ умирает больше людей, чем от любой другой болезни. Согласно оценкам экспертов ВОЗ, в 2008 г. от ССЗ умерло 17,3 млн человек, а в 2030 г. эта цифра возрастет до 23,6 млн человек [1]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – синдром, который развивается в исходе различных ССЗ, в результате чего уменьшается способность сердца к наполнению или опорожнению, что обусловлено повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатируюших нейрогормональных систем. Основные проявления ХСН – одышка, сердцебиение, повышенная утомляемость, ограничение физической активности, связанные с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто – с задержкой жидкости в организме. Выраженность симптомов может варьировать от минимальных, возникающих только при выполнении значительных нагрузок, до тяжелой одышки в состоянии покоя и выраженных отеков [2]. Для описания выраженности симптомов сердечной недостаточности (СН) традиционно используют функциональные классы (ФК) Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Именно на основании этой классификации отбирали больных для участия в большинстве рандомизированных испытаний. У больных с I ФК какие-либо симптомы, связанные * Патент №2526185 от 25.06.2014. с заболеванием сердца, отсутствуют, а у больных с II, III и IV ФК имеются соответственно незначительные, умеренные или выраженные симптомы СН. Классификация СН Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [3]: • I ФК – имеется заболевание сердца, но оно не ограничивает физическую активность. Обычная физическая нагрузка не вызывает сильной усталости, сердцебиения и одышки; • II ФК – заболевание сердца приводит к легкому ограничению физической активности. В покое симптомов нет. Обычная физическая нагрузка вызывает усталость, сердцебиение или одышку; • III ФК – заболевание сердца приводит к значительному ограничению физической активности. В покое симптомов нет. Активность менее обычной вызывает усталость, сердцебиение или одышку; • IV ФК – заболевание сердца приводит к тяжелому ограничению любой физической активности. Симптомы СН и стенокардия появляются в покое. При любой активности симптомы усиливаются. Развитие гипоксии у пациентов с ХСН является необратимым процессом. Проблема медикаментозной коррекции этого универсального процесса, происходящего на клеточном уровне при всех критических состояниях человеческого организма, относится к наиболее важным [4, 5]. Именно поэтому необходимо максимально раннее обеспечение коррекции энергетического обмена и восстановления гомеостаза на уровне клеточных и субклеточных мембран для предотвращения и торможения развития негативных процессов, возникающих при критических состояниях организма [6, 7]. По мнению Л.Д Лукьяновой и соавт. [8], антигипоксанты – группа лекарственных средств, улучшающих утилизацию циркулирующего в организме кислорода и повышающих устойчивость к гипоксии, – одни из самых перспективных лекарственных препаратов, применяемых в неотложной медицине. По данным клинических и экспериментальных исследований, у большинства препаратов метаболического действия наличие антиоксидантных свойств усиливает антигипоксический эффект [9]. В условиях дефицита кислорода и, в частности, при ишемии миокарда ключевую роль в патогенезе повреждения кардиомиоцитов играет активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Исходя их этого, логично полагать, что применение антиоксидантов обеспечивает защиту ишемизированного миокарда. Основной причиной и обязательным условием активации ПОЛ является нарастание метаболического ацидоза. В условиях недостатка кислорода и энергообеспечения клетки наблюдается активация «запасных» механизмов выработки энергии, и прежде всего гликолиза. Эти процессы приводят к накоплению недоокисленных продуктов и снижению уровня рН в клетке. Одним из способов уменьшения метаболического ацидоза и пролонгации процесса выработки энергии является использование интермедиатов цикла Кребса [10]. Особенно актуально использование легкоусвояемого интермедиата – малата, занимающего ключевое положение в малат-оксалоацетатном цикле. Малат является единственным субстратом цикла Кребса, способным в низких концентрациях восстанавливать цитохром b5 в присутствии НАДН. Малат, проникая внутрь митохондрий, сбрасывает электроны на дыхательную цепь и превращается в оксалоацетат, который вновь транформируется в малат, повышая тем самым коэффи- 11'2015 83 из практики доз при регионарных нарушениях гемодинамики и концентрацию эксцесс-лактата в крови, оттекающей из зоны ишемии, повышал ретроградное давление и улучшал коллатеральное коронарное кровоснабжение. Также у Этоксидола обнаружен гиполипидемический эффект в условиях экспериментальной гиперлипидемии – наблюдалось снижение в крови уровня триглицеридов и холестерина, атерогенных липопротеидов. При изучении общетоксического действия на крысах и собаках препарат не проявил токсических эффектов в высоких дозах [13], аллергезирующих и иммунотоксических свойств, не было также обнаружено мутагенного, тератогенного и эмбриотоксического действия. В функциональной системе организма человека для обеспечения оптимального уровня кислорода в крови наряду с гемоглобином большую роль играет 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ), регулирующий диссоциацию оксигемоглобина на гемоглобин и кислород в зависимости от парциального давления кислорода в легких. В норме у здоровых людей активность 2,3-ДФГ понижена, повышение его концентрации происходит при гипоксии и нарушениях метаболизма. Уменьшение парциального давления кислорода в крови приводит к повышению уровня лактата, активированию гликолиза, понижению рН среды, что способствует ускорению синтеза в эритроцитах 2,3-ДФГ и АТФ с повышением их концентрации. 2,3-ДФГ посредством присоединения к молекуле гемоглобина облегчает отдачу последним кислорода, увеличивается скорость его деоксигенации, что, в свою очередь, приводит к усилению отдачи кислорода кровью в капиллярах, повышению его парциального давления, уменьшению симптомов гипоксии, т.е. происходит процесс естественной компенсации гипоксии в организме. У пациентов, страдающих ХСН, сахарным диабетом, анемией и другими заболеваниями, сопровождающимися гипоксией, в первую очередь важно обеспечить нормальную работу системы транспорта кислорода. За счет усиления диссоциации оксигемоглобина медикаментозным путем можно значительно увеличить отдачу кислорода кровью в капиллярах. В связи с этим большое значение имеет применение лекарственных средств, активирующих синтез 2,3-ДФГ и, как следствие, повышающих напряжение ЗАО «Медимэкс» кислорода в крови [14, 15]. (патентообладатель, размещение произвоизводства) Поскольку антиоксидантные препараты зачастую обусловРоссия, г. Курган, ул. Половинская, 10а, оф. 2 ливают и антигипоксический Тел./ факс (3522) 248-321, 248-661 эффект, акад. В.Г. Кукесом и соавт. было доказано, что, влияя на кислородтранспорт- циент дыхательного контроля митохондрий, что в свою очередь приводит к пролонгации энергопродукции ишемизированной клетки и является ключевой задачей для обеспечения ее выживаемости [10]. С учетом этих свойств перспективной представлялась разработка лекарственного препарата на основе 3-оксипиридина и малата. В 1993 г. акад. Л.Н. Серновым и соавт. был синтезирован и изучен 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин [11], позже получивший название Этоксидол. Первичные исследования Этоксидола показали его способность уменьшать размеры зоны некроза через 4 ч после окклюзии коронарной артерии у крыс, оказывать положительное влияние на течение ранних постокклюзионных и реперфузионных аритмий, а также доказали его антифибрилляторный эффект и улучшение показателей кардиогемодинамики при острой ишемии миокарда [12]. Дальнейшее исследование эффективности и безопасности Этоксидола проводилось в 2004–2007 гг. в ВНЦ БАВ, НИИ фармакологии им. В.В. Закусова, в Пятигорском медико-фармацевтическом институте. Были обнаружены антигипоксический эффект препарата на моделях гипоксической, гипобарической, гемической гипоксии, лигирования трахеи у мышей, а также его способность повышать порог ишемии миокарда у бодрствующих кроликов при сужении просвета коронарной артерии – способность оказывать антиангинальный эффект. В экспериментах на собаках при моделировании острой ишемии миокарда Этоксидол уменьшал метаболический аци- ЭТОКСИДОЛ® БИОХИМИЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ДЛЯ КАЖДОЙ КЛЕТКИ • антиоксидант нового поколения • синегрия ноотропных компонентов • кислороднезависимый метаболизм • максимум АТФ в одной молекуле • не содержит стабилизаторов • доказанно снижает холестерин 84 11'2015 из практики ную функцию гемоглобина с Таблица 1 помощью Этоксидола, можно Напряжение кислорода в крови пациентов с ХСН изменять содержание кисдо и после курсового внутривенного введения Этоксидола лорода в крови, а следовательно, уменьшать выраженрO2, мм рт. ст. ность гипоксии, т.е. действие ФК ХСН (по NYHA) исходно 1-й день 5-й день 10-й день антиоксиданта направлено на разрушение перекисных II 31,50±1,77 38,80±1,67* 35,70±1,23* 38,90±1,18* соединений и активных форм III 30,70±1,62 35,40±1,43* 34,80±1,42* 37,70±1,20* кислорода, которые вызываIV 27,30±1,25 33,70±1,36* 32,80±1,17* 35,80±1,03* ют ацидоз. При уменьшении ацидоза и восстановлении рН Примечание. * – различия по сравнению с исходными данными статистически значимы: р=0,05 (здесь и в табл. 2). среды до физиологических значений синтез 2,3-ДФГ замедляется. В данном случае Таблица 2 Этоксидол благодаря своим Значения 2,3-ДФГ в крови пациентов с ХСН до и после антиоксидантным свойствам курсового внутривенного введения Этоксидола способствует регуляции парциального давления кислоро2,3-ДФГ, г/л да и восстановлению процесФК ХСН (по NYHA) исходно 1-й день 5-й день 10-й день сов метаболизма. У пациентов с ХСН II и II 0,440±0,038 0,35±0,02* 0,400±0,027 0,380±0,021 III ФК, с ненарушенной естеIII 0,510±0,043 0,38±0,01* 0,430±0,036 0,400±0,031 ственной компенсаторной IV 0,230±0,022 0,35±0,03* 0,320±0,024* 0,350±0,024* реакцией синтез, а следовательно, и концентрация 2,3ДФГ уменьшается, поскольку скорость гликолиза падает, происходит восстановление рН ния напряжения кислорода в крови пациентов с хронической среды до физиологических значений, при этом парциальное сердечной недостаточностью». Результаты этого исследовадавление кислорода нарастает. Результаты исследования [16] ния могут быть использованы для повышения эффективнопоказали (табл. 1 и 2), что через 30 мин после внутривенности лечения пациентов с ХСН II ФК и выше различного генего введения 100 мг Этоксидола у пациентов с ХСН II–IV ФК за путем включения в комплексную терапию антиоксиданта достоверно увеличивается (р<0,05) парциальное напряжение Этоксидол. кислорода крови. В течение 10-дневного курса (контроль по*** казателей напряжения кислорода – рО2 и 2,3-ДФГ в цельной Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и венозной крови через 30 мин после введения в 1-й, 5-й и 10-й пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Пердни применения препарата) применения Этоксидола у пацивого МГМУ им. И.М. Сеченова. ентов с ХСН II и III ФК наблюдалась тенденция к снижению концентрации 2,3-ДФГ, а у пациентов с ХСН IV ФК – к ее повышению. У всех пациентов к 5-му дню исследования конЛи терат ура центрация 2,3-ДФГ возвращается к норме. Показатели рО2 1. ВОЗ. Информационный бюллетень №317. Январь 2015 г. увеличивались после 1-го введения на 20–22% у пациентов с 2. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотеХСН II и III ФК и на 30% – у пациентов с ХСН IV ФК. Норрапия / М: ГЭОТАР-Медиа, 2012; с. 308. мальные показатели рО2 наблюдались только у пациентов со 3. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC guidelines for the ХСН II ФК к 5-му дню исследования. У пациентов с ХСН IV diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for ФК компенсаторный механизм развития гипоксии ослаблен, the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European о чем свидетельствуют пониженная концентрация 2,3-ДФГ Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine и низкое напряжение кислорода в крови. После введения (ESICM) // Eur. J. Heart Fail. – 2008; 10: 933–89. Этоксидола концентрация 2,3-ДФГ увеличилась, сродство 4. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы и перспективы фармакологигемоглобина к кислороду уменьшилось и, соответственно, ческой коррекции гипоксических состояний. В кн. Фармакотерапия в невроловыросло напряжение кислорода в крови. Важно отметить, что гии и психиатрии / М., 2002; с. 22–34. введение препарата способствовало нормализации данных 5. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине показателей у пациентов с ХСН II и III ФК. Такая реакция // Анестезиол. и реаниматол. – 1998; 2: 50–5. объясняется корригирующим влиянием Этоксидола на дис6. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспекметаболические явления в организме, одним из механизмов тивы // Эксперим. и клин. фармакол. – 1998; 61 (4): 72–9. 7. Неговский В.А., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь / М.: которого выступает восстановление процессов газообмена и Медицина, 1987; с. 480. оксигенации крови в легких [17]. 8. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболиТаким образом, акад. В.Г. Кукес и соавт. впервые устаноческого действия // Вестник РАМН. – 1999; 3: 18–25. вили, что курсовое введение Этоксидола способствует вос9. Столярова В.В. Исследование кардиопротекторного действия препарастановлению синтеза 2,3-ДФГ и нормализации парциального тов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга // напряжения кислорода в крови пациентов с ХСН II–IV ФК Эксперим. и клин. фармакол. – 2001; 64 (6): 31–3. уже через 5 дней лечения. По результатам этого исследования 10. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена был получен патент №2526185 от 25.06.2014 «Способ повышеишемизированного миокарда / М.: Антекс, 1993; 254 с. 11'2015 85 из практики 11. Сернов Л.Н. и др. Производные оксипиридинкарбоновых кислот как перспективный класс химических соединений. Международная научная конференция. Екатеринбург, 1994; 18 с. 12. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Купавна, 1994; 18 с. 13. Березовская И.В. и др. Доклинического исследование общетоксического действия Этоксидола // Токсикол. вестн. – 2010; 5: 42. 14. Байшукурова А.К. Образование 2,3-ДФГ в эритроцитах при экспериментальных воздействиях, изменяющих условия транспорта кислорода. Дис. … канд. биол. наук. Ленинград, 1983; 135 с. 15. Рядовой Г.В. Содержание 2,3-ДФГ и его влияние на сродство к гемоглобину кислорода у больных после операции на открытом сердце // Анестезиол. и реаниматол. – 1990; 5: 31–4. 16. Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Горошко О.А. и др. Влияние этилметилгидроксипиридинамалата на напряжение кислорода в крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Лекарственные средства и рациональная фармакотерапия. – 2013; 3: 18–22. 17. Каргаева Т.Н. Изучение фармакологической активности этоксидола при оксидативно-токсическом сердечно-легочном поражении. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Саранск, 2011; 23 с. A PROCEDURE FOR INCREASNG BLOOD OXYGEN TENSION IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE Professor V. Kukes1, MD, Academician of the Russian Academy of Sciences; Professor A. Prokofyev1, 2, MD; A. Zhestovskaya1; V. Smirnov1, 2, Candidate of Pharmaceutical Sciences; L. Pavlova1, Candidate of Medical Sciences; O. Goroshko2, Candidate of Pharmaceutical Sciences; O. Checha2, Candidate of Biological Sciences 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 2 Research Center for Examination of Medical Products, Moscow 2,3-diphosphoglycerate regulating oxyhemoglobin dissociation in the lung plays a large role in the body’s functional system to ensure the optimal level of blood oxygen. Ethylmethylhydroxypyridine malate affects blood oxygen levels, reducing the degree of hypoxia. Key words: chronic heart failure, 2,3-diphosphoglycerate, ethylmethylhydroxypyridine malate, metabolism, hypoxia. 86 11'2015 КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ЛЕЧЕНИИ НЕГОНОКОККОВОГО УРЕТРИТА Ю. Кондратьева, доктор медицинских наук, профессор, Я. Желтикова, А. Неймарк, доктор медицинских наук, профессор Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул E-mail: julia_jsk@mail.ru Оценена эффективность комплексного лечения с включением иммунотропного препарата на основе азоксимера бромида и изучена степень его влияния на иммунологический статус больных с хроническими негонококковыми уретритами. Ключевые слова: хронический уретрит, мужчины, иммуномодулятор, азоксимера бромид. П роблема хронического негонококкового уретрита (НГУ) не утратила актуальности в немалой степени вследствие торпидности этого заболевания, склонности к непрерывно рецидивирующему течению, большой частоте развития резидуальных уретритов и высокой контагиозности [1]. Под персистирующим или рецидивирующим уретритом обычно понимают наличие симптомов уретрита через 30–90 дней после лечения острого НГУ. По данным разных исследований, это состояние отмечается у 10–20% пациентов [2]. На долю НГУ приходится 60–65% воспалительных заболеваний уретры. В России ежегодно регистрируется около 350 тыс. случаев НГУ [3, 4]. В 90–93% случаев НГУ вызывают возбудители заболеваний, поражающие клетки цилиндрического эпителия: хламидии (Chlamydia trachomatis), генитальные микоплазмы (Micoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum), трихомонады, грибы рода Candida, вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа. Более точные эпидемиологические характеристики НГУ ограничены тем, что некоторые из них протекают бессимптомно и потому не регистрируются, а микоплазмы, выступающие в определенных условиях возбудителями НГУ, являются резидентной микрофлорой у 50% мужчин [5]. Пока экспертам не удалось прийти к единому мнению в вопросах диагностики и рационального ведения пациентов с персистирующим/рецидивирующим НГУ. Повторные курсы антибактериальной терапии принято назначать только тем пациентам с персистирующей/рецидивирующей урогенитальной инфекцией, у которых выявляются явные симптомы или признаки инфекции при осмотре и обследовании [6]. Основными принципами лечения НГУ с частыми рецидивами остаются выявление и устранение причин, поддерживающих персистирующее течение заболевания. Именно поэтому больным с хроническими заболеваниями урогенитального тракта необходимы комплексные методы лечения, включающие в себя этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Однако недостаточная эффективность антибактериальной терапии, длительные и неоднократные курсы лечения из практики приводят к еще большему угнетению факторов местного дней), при трихомонадной инфекции – метронидазол (по иммунитета и снижению колонизационной резистентности 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней) или орнидамочеполового тракта [7, 8]. Снижение эффективности станзол (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней). Во 2-й групдартной терапии в лечении хронического рецидивирующего пе были пациенты с НГУ (n=12), которым дополнительно к уретрита выдвинуло на первый план необходимость разработантибактериальной и противомикробной терапии назначаки способов иммунокоррекции, принципов и методов ее проли ректальные суппозитории препарата на основе азоксида ведения при данной нозологии. бромида (12 мг ежедневно на протяжении 10 дней). В конСреди таких средств можно выделить препарат на основе трольную группу вошли мужчины (n=11) репродуктивного азоксимера бромида, обладающий не только иммунотропной, возраста без патологии мочеполовой системы. но и выраженной детоксикационной активностью, которая При активном опросе у пациентов были выявлены слене зависит от иммунных механизмов, а также оказывает мощдующие жалобы: 28 (58,3%) мужчин отмечали жжение и боное антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие лезненность при мочеиспускании, 16 (33,3%) – выделения из [9]. Детоксицирующее действие связано с особенностями химочеиспускательного канала, 4 (8,3%) обследованных жаломической структуры азоксимера бромида, который, являясь вались на зуд и дискомфорт в уретре, 41 (85,4%) отмечал извысокомолекулярным веществом, содержит на поверхности менение либидо. большое количество активных группировок. Вследствие этого У всех 48 мужчин при лабораторном обследовании азоксимера бромид обладает способностью сорбировать разбыли обнаружены патогенные и (или) условно-патогенные личные токсические вещества, в том числе микробной примикроорганизмы. При ПЦР-диагностике отделяемого из роды [10]. уретры (эпидемиологический анализ возбудителей) полуИммуномодулирующий эффект обусловлен способночены такие результаты: у 18 (37,5%) пациентов диагностистью воздействовать на факторы естественной резистентрована C. trachomatis, у 11 (23%) – M. genitalium, T. vaginalis ности: моноциты и макрофаги, нейтрофилы и естественные обнаружена у 6 (12,5%) пациентов, ассоциация M. hominis киллеры (Nκ-клетки), а также на факторы приобретенного и U. urealiticum – у 13 (27%) мужчин. иммунитета – гуморального и клеточного, т.е. факторы ранДо проведения терапии у пациентов с персистирующим ней защиты организма от инфекции [11]. течением НГУ регистрировали уменьшение абсолютного чисЦелью данного исследования было определить эффекла CD3+-клеток по сравнению с показателями в контроле (см. тивность комплексного лечения с включением иммунотаблицу). Абсолютное количество CD19+-клеток было в 2,5 тропного препарата на основе азоксида бромида и изучить раза понижено. Возможной причиной этого стали изменение степень его влияния на иммунологический статус больных с соотношения регуляторных субпопуляций CD3+-клеток в стохроническими негонококковыми уретритами. рону уменьшения числа CD4+-клеток, а также повышенное В исследовании приняли участие 48 мужчин с хроническим НГУ. ПациенДинамика показателей иммунитета у пациентов до и после лечения (M±m) ты проходили лабораторноинструментальное обследова1-я группа 2-я группа Контрольная ние, включавшее осмотр, сбор Показатель группа до лечения после лечения до лечения после лечения анамнеза, диагностику урогени+ тальных и вирусных инфекций Т-лимфоциты (CD3 ), 1756,50±26,81 1156,7±67,3 1438,8±62,4 1299,5±69,1 1711,34±32,41 (C. trachomatis, M. genitalium, кл/мм3 M. hominis, U. urealyticum, HSV2) р 0,011 0,023 0,022 0,02 с помощью метода полимераз+ В-лимфоциты (CD19 ), ной цепной реакции (ПЦР) 299,20±35,24 114,3±11,2 155,4±12,3 122,5±11,1 275,23±19,22 кл/мм3 в режиме реального времени, микроскопическое исследовар 0,035 0,024 0,044 0,031 ние уретрального отделяемого + Т- хелперы (CD4 ), % 47,20±1,22 27,22±1,63 34,50±1,17 27,17±1,69 46,90±1,23 с целью диагностики T. vaginalis p 0,002 0,001 0,001 0,02 и грибов рода Candida, а также исследование иммунологичеТ-киллеры (CD8+), % 22,70±0,82 41,11±1,39 30,2±1,3 41,57±1,49 21,54±1,12 ского статуса. р 0,005 0,001 0,001 0,001 В зависимости от схемы IgG, г/л 10,10±0,11 15,12±0,68 12,30±0,71 15,70±0,72 10,35±0,23 лечения пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю (n=36) р 0,002 0,001 0,001 вошли мужчины с НГУ, полуIgA, г/л 2,78±0,31 1,79±0,08 1,92±0,03 1,82±0,12 2,76±0,19 чавшие стандартную терапию, р 0,004 0,038 0,047 0,002 направленную на элиминацию в соответствии с рекомендаIgM, г/л 0,89±0,08 1,49±0,17 1,34±0,19 1,54±0,27 0,87±0,07 циями по лечению инфекций, р 0,001 0,001 0,038 0,02 передаваемых половым путем. При выявлении микоплазменЦИК, усл. ед. 56,90±3,21 107,21±3,89 84,33±2,77 107,15±4,35 58,10±2,98 ной, хламидийной и уреаплазр 0,001 0,001 0,001 0,001 менной инфекции назначали Примечание. Ig – иммуноглобулин; ЦИК – циркулирующий иммунный комплекс; p – достоверность различий при джозамицин (по 500 мг внутрь р<0,05 по критерию Манна–Уитни с группой здоровых мужчин. 3 раза в сутки в течение 10 11'2015 87 из практики содержание восстановленных субпопуляций CD8+-клеток, что указывает на подавление иммунного ответа и приводит к повышению функциональной активности нейтрофилов. Указанные сдвиги сочетались с изменением функциональной активности В-лимфоцитов, что проявлялось в дисбалансе гуморальной защиты по В-клеткам, Ig классов А (снижение), М, G (повышение). Возросшее содержание в крови ЦИК говорит об активации ответной реакции организма на антигены микрофлоры в уретре. После проведенного лечения болевой синдром был купирован у 46 (95,8%) пациентов, дизурические расстройства сохранялись у 3 (6,3%), учащенное мочеиспускание – у 4,2% мужчин; регресс изменений со стороны половой функции отмечен у 75% больных. При этом число пациентов с жалобами на выделения из половых органов, зуд и жжение в уретре уменьшилось на 93,8%. После антибактериальной терапии у пациентов элиминация урогенитальной инфекции (по данным культурального исследования уретрального отделяемого и ПЦР-диагностики) составила 95,8%. При анализе данных иммунологического исследования после курса терапии показатели в группах имели отличительные особенности (см. таблицу). В 1-й группе после проведенной базисной антибактериальной терапии количество CD3+- и CD4+-клеток увеличилось по сравнению с исходными значениями соответственно на 24 и 26%, снизилась концентрация IgG и IgM, но их показатели не достигли уровня в контроле. Одновременно с этим сохранилась лимфопения применительно к CD3+-, CD4+-, CD8+- и CD19+-клеткам. Снизилось содержание ЦИК, но этот показатель также не достиг контрольной величины. Во 2-й группе зарегистрировано статистически значимое увеличение уровня CD3+-, CD4+- и CD19+-клеток. Наряду с этим отмечалось восстановление IgG, -А, -М до контрольных величин. Уменьшилось и нормализовалось содержание ЦИК. Таким образом, включение азоксимера бромида в виде ректальных суппозиториев при комплексном лечении мужчин с НГУ приводит к стимуляции практически всех основных слагаемых звеньев иммунитета, а эффективность и безопасность этого препарата позволяют рекомендовать его как дополнительное иммунотропное средство при лечении больных с рассматриваемой инфекционно-воспалительной патологией органов мочеполовой системы. Ли терат ура 1. Кульчавеня Е.В. Современная терапия больных хроническим уретритом // Рус. мед. журн. – 2005; 25: 2–4. 2. Horner P., Thomas B., Gilroy C. et al. The role of Mycoplasma genitalium and Ureaplasma urealyticum in acute and chronic nongonococcal urethritis // Clin. Infect. Dis. – 2001; 32 (7): 995–1003. 3. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году (статистические материалы) / М.: МЗ РФ, 2001; 55–6. 4. Гомберг М.А., Соловьев А.М., Ковалык В.П. Негонококковые уретриты у мужчин: этиология и обоснование этиотропной терапии // Лечащий Врач. – 2006; 7: 26–31. 5. Аковбян В.А. Негонококковые уретриты у мужчин: этиология, особенности диагностики и лечения // Справочник поликлинического врача. – 2007; 9: 58–62. 6. Shahmanesh M., Moi H., Lassau F. et al. IUSTI/WHO. 2009 European guideline on the management of male non gonococcalurethritis // Int. J. STD AIDS. – 2009; 20 (7): 458–64. 7. Кудрявцев Ю.В., Кирпатовский В.И., Перепанова Т.С. и др. Применение стабилизатора гликозаминогликанов – гиалуроната цинка при экспериментальном моделировании острого бактериального и интерстициального цистита // Эксперим. и клин. урол. – 2011; 1: 39–44. 8. Agace W., Hedges S., Ceska M. et al. Interleukin-8 andthe neutrophil response to mucosal gram-negative infection // J. Clin. Invest. – 1993; 92 (2): 780–5. 9. Барбашев С. В., Токманов А. М., Некрасов А. В. и др. Использование полиоксидония в лечении трихомонадного хронического уретрита. 5-й Российский съезд врачей-инфекционистов. М., 1998; с. 27. 10. Гончарук А.И., Поляченко А.П., Некрасов А.В. и др. Применение полиоксидония в лечении хламидийного простатита. 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации клинических аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ). М., 1998; с. 274. 11. Гончарук А.И., Скворцов С.В., Некрасов А.В. и др. Иммуномодулирующее действие полиоксидония при лечении хронических урогенитальных инфекций. 6-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 1999; с. 284. A COMPREHENSIVE APPROACH TO TREATING NON-GONOCOCCAL URETHRITIS Professor Yu. Kondratyeva, MD; Ya. Zheltikova; Professor A. Neimark, MD Altai State Medical University, Barnaul The efficacy of combination treatment incorporating an azoximer bromidebased immunotropic agent was evaluated and the degree of its effect on the immunological status of patients with chronic non-gonococcal urethritis was investigated. Key words: chronic urethritis, males, immunomodulatory, azoximer bromide. УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! Продолжается подписка на 2016 год. Напоминаем, что подписаться на журнал «Врач» вы можете в любом почтовом отделении РФ ЧЕРЕЗ АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ По каталогу «РОСПЕЧАТЬ» — индекс 71425 АГЕНТСТВА По каталогу «ПОЧТА РОССИИ» — с любого месяца индекс 73289 «Информнаука»: По каталогу «ПРЕССА РОССИИ» — индекс 44461 (495) 787-38-73 «Деловая Пресса»: (495) 223-67-01 Если Вы по каким-либо причинам не оформили подписку через подписные агентства, обращайтесь непосредственно «Урал-Пресс-XXI»: в ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» (495) 789-86-36 в отдел подписки к Самойлову Геннадию Борисовичу тел./факс: 8 (499) 246-79-83, ООО «Пресса-Подписка» электронная почта: podpiska@rusvrach.ru Если Вы хотите получать журнал на свою электронную почту – оформляйте подписку на электронную версию журнала в PDF- (г. Калининград) формате на сайте www.rusvrach.ru (4012) 46-02-73 Жур нал «ВРАЧ» , следуя лучшим традициям отечественной медицины, сохраняет живую связь между наукой, медицинским образованием и практическим здравоохранением, продолжает знакомить читателей с новыми подходами к диагностике, профилактике и лечению наиболее распространенных заболеваний, с современными инновационными препаратами, расширяющими возможности врача-практика. По-прежнему выходят как тематические номера, поскольку такой подход позволяет наиболее полно и разносторонне осветить проблему, так и номера, адресованные клиницистам любого профиля. Для врачей, живущих в регионах, где часто не хватает медицинской литературы, «Врач» служит одним из немногих источников современной профессиональной информации. Сохраняются наши постоянные рубрики: «Актуальная тема», «Проблема», «Лекция», «Из практики», «Фармакология», «Фармакоэкономика» и др. Не забудьте подписаться на журнал: распространение – только по подписке!