Современные представления о механизмах врожденного и

діабетісерце
№4 (170) / 2013
За інформаційної підтримки
компанії Abbott
Г.Н. ДРАННИК, д. мед. н., профессор
/Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца;
ГУ «Институт урологии НАМН Украины»;
Украинский центр клинической иммунологии, Киев/
Современные представления
о механизмах врожденного и приобретенного иммунитета
и их взаимодействие (часть 1)
Структура и особенности
функционирования иммунной системы
На сегодняшний день уже существуют твердо доказанные
знания о структуре и функциях иммунной системы. Хорошо известно, что иммунная система – это единственный коллективный орган
в организме человека, состоящий из центральных (костный мозг
и вилочковая железа, или тимус) и периферических органов
(селезенка, лимфатические узлы, вся лимфоидная ткань слизистой оболочки и лимфоциты) (рис. 1).
Тимус относится к центральным органам иммунной системы
и расположен за грудиной, недалеко от щитовидной железы.
Тимус формируется на 6-й неделе гестации и представляет собой
эпителиальные клетки, окруженные мезенхимальной тканью.
Лимфоидные клетки начинают определяться в тимусе человека
на 13–14-й гестационной неделе. Уже в этот период орган начинает работать, а именно – выделять гормоны, которые управляют
иммунной системой. Под их влиянием из гемопоэтических стволовых клеток, мигрировавших из костного мозга, созревают
иммунокомпетентные Т-лимфоциты.
Центральные
(первичные):
– костный мозг
– вилочковая железа
Периферические:
– селезенка
– лимфатические узлы
– лимфоидная ткань
слизистой оболочки
– клетки
Рис. 1. Органы иммунной системы
Примечание: ЛУ – лимфоузлы
Все клетки иммунной системы (так же, как и все клетки крови)
происходят из единого предшественника – гемопоэтической
полипотентной стволовой клетки. Она, в свою очередь, происходит из эмбриональной полипотентной (плюрипотентной) стволовой клетки, которая обнаруживается у эмбриона вначале
в желточном мешке, затем – в эмбриональной печени. На этапе
появления плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток –
клеток, из которых в процессе дифференцировки образуются
клетки крови, присутствующие во взрослой гемопоэтической
системе, часть этих клеток уходит в тимус и там происходит созревание Т-лимфоцитов без участия антигена. Этот процесс называется антигеннезависимой дифференцировкой.
Для чего еще нужен тимус? Он играет важную роль в создании
состояния иммунологической толерантности в организме.
Толерантность (лат. tolerantia) переводится как «терпимость». Это
слово часто у нас на слуху и широко используется в других сферах деятельности. Нашло оно свое место также в иммунологии
и означает терпимость (ареактивность) иммунной системы человека к своим тканям, в частности, к их антигенам.
Дело в том, что в процессе дифференцировки клетокпредшественников в организме появляется большое количество
Т- и В-лимфоцитов, которые с помощью своих антигенраспознающих рецепторов распознают как собственные, так и чужие антигены. Это потенциально опасно, поскольку аутореактивные
Т- и В-лимфоциты могут стать причиной срыва толерантности
и развития аутоиммунных заболеваний. Поэтому на этапе индукции толерантности осуществляется удаление таких потенциально опасных, аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, которые бы
не реагировали с собственными антигенами, но при этом сохраняли способность различать чужеродные антигены. Впрочем,
природа специально оставила определенное количество аутореактивных Т-лимфоцитов (их всего 2–3%).
Иммунитет – способность иммунной системы распознавать
и нейтрализовать «чужое» и измененное «свое». Чужое – это, как
правило, патоген, каким бы он ни был (бактерия, вирус, чужие
клетки при пересадке органов). Не менее важная функция иммунной системы – распознавание мутировавших клеток и внутриклеточных патогенов – вирусов и бактерий, которые поселяются
в клетку. Иммунная система должна найти такую клетку, распо© Г.Н. Дранник, 2013
22
LU_04_2013_1.indd 22
21.06.2013 15:20:27
Академія розвитку медичної освіти
PR-UA-IRS-45(05/13)
P
23
LU_04_2013_1.indd 23
21.06.2013 15:20:33
діабетісерце
За інформаційної підтримки
компанії Abbott
знать и уничтожить. В этом смысле измененное «свое» – это любая
ткань, которая может измениться при тех или иных воздействиях
на нее: длительной антибиотикотерапии, длительной терапии,
связанной с лечением аутоиммунных заболеваний, опухолями,
облучением, химическими воздействиями и т.д. Когда «свое»
меняется, иммунная система должна обязательно распознать
и нейтрализовать его, чтобы не дать возможности развиться опухолевым процессам (рис. 2).
Способность к миграции – одно из отличительных свойств
клеток иммунной системы, позволяющих им выполнять свою
основную функцию.
Иммунная система слизистой оболочки
Важная часть периферической иммунной системы – лимфоидная ткань слизистой оболочки. В физиологических условиях
первый контакт с микроорганизмами происходит на поверхности
слизистой оболочки. Поэтому природа уделила большое внимание построению очень мощной защитной структуры, условно
состоящей из 3 компонентов. Центральный компонент – эпителий
слизистой оболочки, ближе к внешней среде – слизь (мукус), если
говорить о кишечнике. Это может быть и слеза, и слюна, и другие
жидкие среды организма, которые препятствуют проникновению
в организм патогенных микроорганизмов. Иными словами, это
место, где обитает физиологическая микрофлора, где много
защитных факторов иммунитета, прежде всего – неспецифических врожденных гуморальных факторов. Третий компонент – лимфоидная ткань, которая лежит под эпителием и является морфологическим субстратом иммунной системы отдельно взятого
локального участка слизистой оболочки.
Иммунная система делится на врожденный (неспецифический) и приобретенный (специфический) иммунитет. Врожденный
неспецифический иммунитет существует от рождения и работает на территории, прежде всего, пограничной зоны – слизистой
оболочки. Как врожденный, так и приобретенный иммунитет
имеют два звена – гуморальное и клеточное.
ВИДЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
Неспецифический
(врожденный иммунитет)
Гуморальный
– комплемент
– лизоцим
– естественные
антитела (Ig)
– цитокины:
– интерфероны
– фактор некроза опухолей
– интерлейкин-1 и другие
Клеточный
– моноциты/
макрофаги
– нейтрофилы
– базофилы
– эозинофилы
естественные
киллеры
– К-клетки
– дендритные
клетки
Рис. 2. Виды иммунного ответа
Специфический
(приобретенный иммунитет)
Гуморальный
– В-лимфоциты
– плазматические
клетки специфические антитела
(IgM, G, A, E)
– В-клетки
памяти
Клеточный
– Т-лимфоциты
хелперы І и ІІ типов
– Т-лимфоциты
киллеры
– Т-лимфоциты
супрессоры
– Т-лимфоциты
регуляторные
– Т-клетки
памяти
№4 (170) / 2013
Ниже представлены звенья врожденного (неспецифического)
иммунитета.
• Гуморальное звено:
o барьерные белки (мукус)-муцины;
o дефензины α;
o дефензины β;
o кателицидины;
o лектины (коллектины – А и Д; фиколины – L, M, H, P);
o лизоцим;
o лактоферин;
o липокалины;
o ингибиторы протеаз (α2-макроглобулин, серпин, цистатин С; SLPI, SKALP/elafin);
o цитокины.
• Клеточное звено:
o дендритные клетки;
o моноциты/макрофаги;
o интраэпителиальные Т-лимфоциты;
o нейтрофилы;
o тучные клетки;
o эозинофилы;
o естественные киллеры.
Гуморальное звено работает большей частью над эпителием – в слизи, жидкой среде организма.
Клетки клеточного звена могут находиться на территории
слизистой оболочки, между клетками слизистой оболочки (например, интраэпителиальные Т-лимфоциты), а также в подслизистом
слое, где клеточный компонент врожденного иммунитета ведет
свою защитную вахту, не позволяя проникать патогену внутрь
организма, даже если эпителиальные клетки будут этим патогеном разрушены.
За последние годы в рамках врожденного иммунитета появилась целая группа новых «игроков». Часть из них известна обычному врачу – комплемент, лизоцим, естественные антитела. Часть
цитокинов, которые за последние 25–30 лет стали известны как
белковые вещества, продуцирующиеся клетками иммунной
системы, уже существуют в виде фармацевтических препаратов
заместительной терапии (препараты интерлейкина-1, 6 и др.,
фактор некроза опухолей).
Природа предусмотрела много дублирующих защитных механизмов, чтобы не позволить патогену пройти через слизь и достигнуть эпителиального слоя. Множество различных защитных белков
присутствует в гуморальном звене, в слизи или вагинальных отделяемых, слизи кишечника (рис. 3). Они продуцируются либо физиологической микрофлорой, либо эпителиальными клетками, либо
клетками иммунной системы, находящимися под клетками эпителия
(дендритные клетки, макрофаги, интраэпителиальные Т-лимфоциты,
дендритные клетки и естественные киллеры). Такая армия защитных
факторов, безусловно, оправдана, поскольку бактерии приспосабливаются, и одного фактора было бы недостаточно.
Естественные киллеры (ЕК) – это первая линия защиты от опухолей и пораженных вирусом клеток. Эта очень мощная субпопуляция клеток врожденного иммунитета хорошо изучена, ей
свойственны самые разнообразные функции – не только киллерная, но и регуляторная.
24
LU_04_2013_1.indd 24
21.06.2013 15:20:39
Академія розвитку медичної освіти
нитет – первая линия обороны, которая работает ежесекундно,
и в случае, когда нарушается эта оборона, клинически мы выявляем ее в виде острого респираторного заболевания (ОРЗ),
покраснений. Первая линия держит оборону неделю, максимум –
две, для того, чтобы дать возможность развиться специфическому
иммунитету. За это время клетки врожденного иммунитета, прежде всего – дендритные клетки, должны передать информацию об
антигене. В случае если это патологический антиген, – заставить
приобретенный иммунитет продуцировать специфические иммуноглобулины – антитела и появляться специфическим Т-лимфоцитам-киллерам. Врожденный иммунитет не оставляет специфической иммунной памяти, неспецифический иммунитет не способен запоминать патоген, чтобы при следующем столкновении
с ним с легкостью его уничтожить. А вот приобретенный иммунитет оставляет специфическую память. В некоторых случаях она
формируется на всю жизнь, но бывает и кратковременной, как,
например, на некоторые вакцины (вакцина против гриппа, ИРС 19
и другие бактериальные вакцины). Однако, в любом случае, есть
Т-клетки и В-клетки памяти, что позволяет иммунной системе дать
специфический ответ, выработав антитела и лимфоциты – цитотоксические клетки в более короткий срок.
Рис. 3. Первая линия защиты
В мукоза-ассоциированной лимфоидной ткани (mucosaКак только антиген достигает эпителия, пройдя через слизь,
associated immune system – MALT) выделяют три главных участка:
через все гуморальные факторы врожденного иммунитета, начилимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (Gutнается работа клеток врожденного иммунитета, прежде всего –
associated lymphoid tissue, GALT); лимфоидная ткань, ассоцииродендритных клеток, моноцитов/макрофагов. Врожденный иммуванная с бронхами (Bronchus-associated lymphoid tissue, BALT);
лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (Nasopharynx associated lymphoid tissue, NALT) (рис. 4).
Общая иммунная система слизистой оболочки
(mucosa-associated immune system – MALT) S ≈ 400м2 (кожа 2 м2)
Иммунную систему слизистой оболочки подразделяют
на 2 зоны: индуктивную и эффекторную. В индуктивной зоне
Индуктивная зона
иммунная система слизистой оболочки встречается с патоМакрофаги, дендритные клетки
CD4+ T-cells
sIgA+ B-cells
геном, происходят процессы иммунологического распознаCD8+ T-cells
вания, презентации антигена и формируется популяция
антигенспецифических лимфоидных клеток (Т-лимфоциты
Naso-pharynx
Bronchusassociated
Gut-associated lymphoid tissue
associated
хелперы, киллеры, супрессоры, макрофаги, дендритные
lymphoid tissue
(GALT)
lymphoid tissue
клетки, sIgA + B-клетки – предшественники В-клеток, которые
(NALT)
(BALT)
будут продуцировать секреторный иммуноглобулин).
В эффекторной зоне (lamina propria) продуцируется секреЗахват антигена АПК
торный иммуноглобулин А (sIgA) и накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточно-опосреРегиональный лимфатический узел
(распознавание, примирование Т- и В-лимфоцитов)
дованные формы защиты поверхности слизистой оболочки.
Очень важно, чтобы патоген, попавший в организм, был расГрудной лимфатический проток
Циркуляция
Эффекторная зона
LP GALT
Молочная
железа
Слезная
железа
Слюнная
железа
LP NALT
sIgA, интраэпителиальные Т-клетки
Общая продукция sIgA в сутки ≈ 9,2 г
Общая продукция IgG в сутки ≈ 3 г
Рис. 4. Общая иммунная система слизистой оболочки
LP BALT
LP
урогенитального
тракта
познан в индуктивной зоне, и была запущена специфическая
иммунная защита гуморальным и клеточным звеном.
Большинство антигенов попадают в организм ингаляционным путем или через пищеварительный канал, где антиген
распознается в индуктивной зоне соответствующего участка иммунной системы слизистой оболочки (GALT, BALT или
NALT). Где бы ни был нарушен барьер иммунной системы,
клетки иммунной системы неспецифического иммунитета –
антигенпрезентирующие клетки (АПК) (дендритные, моноциты, макрофаги, В-лимфоциты) – должны захватить антиген,
«переварить» его (процессировать), дифференцировать
«чужое» и «свое». Во время переваривания АПК приобретает способность к миграции в региональный лимфоузел.
25
LU_04_2013_1.indd 25
21.06.2013 15:20:40
діабетісерце
За інформаційної підтримки
компанії Abbott
В региональном лимфоузле информация передается от дендритной клетки Т- и В-лимфоциту. Последние сенсибилизируются,
мигрируют из регионального лимфоузла через лимфатические
сосуды, затем через грудной лимфатический проток и циркулирующую кровь, расселяются в эффекторных зонах (Lamina
propria) всех представителей общей мукозальной иммунной
системы, где и реализуют свои защитные функции. Таким образом, где бы организм ни встретился с антигеном, информация
о нем будет доставлена во все участки общей иммунной системы
слизистой оболочки. Этот феномен получил название «солидарности иммунной системы слизистой оболочки». Вот почему,
используя вакцину в виде назального спрея или пероральных
таблеток, мы можем защитить организм от возникновения пиелонефрита, от бронхолегочных или урогенитальных заболеваний.
Пейерова бляшка – самый изученный компонент лимфоидной
№4 (170) / 2013
системы слизистой оболочки тонкого кишечника. Анатомически
она может быть условно разделена на три основные зоны: купол,
В-клеточную и Т-клеточную зоны (рис. 5).
Купол покрыт ворсинчатым фолликул-ассоциированным эпителием, который содержит так называемые микроскладчатые
клетки (М-клетки). Антиген захватывается не только дендритными
клетками с помощью дендритных отростков, но и М-клетками.
М-клетки после захвата антигена формируют везикулы, которые
доставляют к месту расположения АПК в кармане Пейеровой
бляшки – дендритных клеток, макрофагов, лимфоцитов. После того
как АПК (чаще всего дендритная клетка) поглощает антиген,
он подвергается процессированию и транслокации (перемещению) в интрафолликулярную зону Пейеровой бляшки, где происходит презентация антигенных эпитопов с помощью молекул
главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Презентация антигена дендритными клетками стимулирует наивные Т-лимфоциты,
в результате чего происходит их дифференцировка в Т-хелперы
или цитотоксические Т-лимфоциты. Далее дендритная
Рис. 5. Схематическое изображение взаимосвязи индуктивной и эффекторной зон
иммунной системы слизистой оболочки кишечника
клетка, либо Т- и В-лимфоциты, которые в Пейеровой
бляшке прошли примирование (сенсибилизацию), следуют в мезентериальный узел, где до конца происходит
процесс примирования, процессинга, и после этого
Т- и В-лимфоцит через лимфатический проток попадают
в циркулирующую кровь, часть из них остается в крови,
а часть – уходит в общую мукозальную иммунную систему на территорию Lamina propria. Там В-лимфоциты
превращаются в плазматическую клетку, которая способна продуцировать секреторный иммуноглобулин А (sIgA) (рис. 6). Для того чтобы осуществить транспорт IgA через эпителиальный барьер в просвет кишечника, две молекулы IgA, соединенные с помощью
специального полипептида (joined-цепь), подходят
на базальной части эпителиальных клеток к специальному рецептору. После связывания с рецептором осуществляется интернализация и транспорт этого комплекса на апикальную часть эпителия за счет трансцитоза. Там образовавшийся комплекс – димерный IgA,
joined-цепь – соединяется с высокогликолизированным секреторным компонентом, который придает стабильность секреторному IgA и способствует тому, что
последний не подвергается протеолитическому расщеплению
ферментами кишечника.Основная роль секреторного IgA
Рис. 6. Схема образования секреторного иммуноглобулина А: 1 – структура секреторного иммуноглобулина А; 2 – формирование секреторного иммуноглобулина А
заключается в его способности
связывать антигены, имеющиеся
в просвете кишечника, и таким
образом предотвращать их попадание в организм. Речь идет
о пищевых антигенах или аллергенах, попадание которых в организм может приводить к его сенсибилизации и последующему
26
LU_04_2013_1.indd 26
21.06.2013 15:20:41
Академія розвитку медичної освіти
развитию аллергических реакций, а также
об инфекционных агентах, которые, пройдя через
эпителиальный барьер, могут вызвать инфекционное заболевание.
Секреторный IgA блокирует адгезию к эпителиальным клеткам слизистой оболочки не только
вирусных, но и бактериальных микроорганизмов.
Этот механизм не является строго специфическим.
Однако когда используется вакцина, он специфически связывает и нейтрализует те бактерии, которые входили в состав вакцины, будь то вакцина
против респираторных патогенов или патогенов
урогенитальной зоны.
Направленная миграция и расселение В-лимфоцитов, из которых потом образуются плазматические клетки-продуценты секреторного IgA, в Lamina
propria различных органов осуществляется благодаря существованию механизма, получившего
название «хоминг эффект» (то же самое касается
и Т-лимфоцитов). Этот эффект реализуется за счет
специальных адгезивных молекул – интегринов
на лимфоцитах и аддрессинов на эпителиоцитах
посткапиллярных венул и эпителии. Показано,
что В-лимфоциты расселяются в собственную пластинку слизистой оболочки различных органов –
слюнных желез, бронхов, мочеполовых путей, пищеварительного канала, конъюнктиву. Однако всетаки большая их часть поселяется на слизистой
Рис. 7. Дендритные клетки (микрофотографии)
оболочке того органа, где произошла сенсибилизация В-лимфоцитов. Это служит способом вооружения больших площадей поверхности слизистой оболочки
в «сеть» из отростков дендритных клеток, кроме того, отростками
против антигенов, которые находятся в окружающей среде.
дендритная клетка может взять патоген из просвета кишечника
Например, поглощение через пищеварительный канал такого
или бронхов (рис. 7).
антигена, как респираторный вирус, с последующим формироНезрелая дендритная клетка создана для захвата антигена,
ванием секреторного IgA-ответа слизистой оболочки бронхов
его переработки, доставки в региональный лимфатический узел
создает условия, при которых организм будет защищен еще до
и презентации Т- и В-лимфоцитам. Дендритная клетка называется
получения патогенной дозы такого живого вируса при его вдыхаглавной клеткой иммунной системы, поскольку, пребывая на пернии. Это особенно важно для новорожденных, обладающих
вой линии защиты, она запускает первичный неспецифический
сравнительно слабой иммунной защитой по сравнению со взросответ, а затем инициирует специфический приобретенный иммунлыми и имеющих сравнительно небольшое количество плазманый ответ. Перерабатывая антиген, дендритная клетка продуцитических клеток в пределах пищеварительного канала. В этих
рует целый набор цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α, интерферон-α (ИНФ-α),
условиях миграция В-лимфоцитов во все части слизистой обоИНФ-β, ИЛ-12 и др.). По мере созревания дендритной клетки
лочки будет иметь протективный эффект, защищая новорожденменяется ее функция: она теряет способность захватывать и переного от большого количества инфекционных агентов.
рабатывать антиген, но приобретает способность к миграции,
Начало иммунного ответа «включается» в тот момент, когда
антигенной презентации и активации Т- и В-лимфоцитов. На ее
патоген, проникший через эпителий, разрушает его, и это привоповерхности появляются молекулы гистосовместимости, с помодит к началу продукции цитокинов: ИЛ-1, ОНФ, ИЛ-8 MIP-1α (макрощью которых она передает информацию лимфоцитам о том, что
фагальный воспалительный белок-1α), MIP-1β, MCP-1 (моноцитарпопало в организм и как реагировать на «чужака» или не реагиный хемоаттрактант белок-1). Это первые провоспалительные
ровать – если это, например, пищевой антиген в кишечнике.
цитокины, их задача – «пригласить» в эту зону клетки врожденноНезрелые дендритные клетки распознают антиген за счет
го иммунитета, дать сигнал о том, что произошло нарушение
наличия на их поверхности рецепторов, которые получили назваграницы. Первой реагирует дендритная клетка, на ИЛ-8 «идут»
ние Toll-like рецепторов – «рецепторов тревоги». Впервые белок
нейтрофилы, на МСР, MIP-1β – моноциты-макрофаги, т.е. клетки
Toll в 1985 году при исследовании различных мутаций у мушкиврожденного иммунитета мигрируют в зону, где произошло нарудрозофилы обнаружила немецкий биолог Кристиана Нюсляйншение границ. Если патоген нарушает эпителий, он попадает
Фольхард. В 1996 году выяснилось, что этот ген не только прини-
27
LU_04_2013_1.indd 27
21.06.2013 15:20:43
діабетісерце
№4 (170) / 2013
За інформаційної підтримки
компанії Abbott
Бактериальный
липопротеин,
Пептидогликан Грам+
Pam3C5K4
Зимозан, GPI белки,
CMV, HSV+
TLR7/8
TLR2
MD2
TLR6
TLR2
TLR1
TLR9
asRNA,
Инфлюэнца VSV.
Антивирусные Бактериа
dsRNA,
соединения. льная СpG
Poly (IC)
Имиквимод/ ДНК, HSV1/2
Резиквимод
NFkB
Липопротеиды
микоплазмы,
MALP2
MD2
TLR4
CD14
TLR4
TLR5
CD1804 RP105
TLR11
Флагеллин
Грам ЛПС
липид А, RSV Fпротеин,
HSP60, гиалуроновая кислота,
фибриноген, фибронектин
MD2
TLR3
мает участие в эмбриогенезе мушки, но отвечает за устойчивость дрозофилы к грибковой
инфекции. В последующем подобный белок
был обнаружен у млекопитающих и был назван
Toll-like (англ. Toll-like receptor – TLR; Toll – тревожный звон; like – подобный). За открытие дендритной клетки и описание механизма распознавания патогена с помощью TLR и передачи
сигнала в ядро дендритной клетки французский ученый Жюль Хоффман, американские
ученые Брюс Бётлер и Ральф Стейнман были
удостоены Нобелевской премии 2011 года.
Toll-like рецепторы – класс клеточных рецепторов, которые распознают консервативные
структуры микроорганизмов и активируют кле-
Профилин
Уропатогенная
флора ЛПСВл
NOD
лиганд
CD14
Мурамил дипептид
iEDAP
NOD2
NOD1
STAT1
Эндосома
точный иммунный ответ. Они играют ключевую
Воспаление, индукция костимуляции и адаптивного иммунитета
ФНОα, ИЛ1, 6, 8, 12, 18, ИНФα, ИНФβ, SOCS, IP10, COX2, NO, CD80, CD86, CD150, CD83, CD40
роль во врожденном иммунитете. Известно
13 Toll-подобных рецепторов млекопитающих,
обозначаемых аббревиатурами от TLR1 Рис. 8. Упрощенная схема трансдукции сигнала тревоги через Toll-like рецепторы
до TLR13, которые связывают различные лиганчевые моменты в этом пути, а также созданы препараты, дейстды (консервативные структуры, прежде всего, любых патогенов,
вующие на них и способные прекратить передачу по этому пути,
попавших в организм извне, а также физиологической микрот.е. прекратить воспалительную реакцию. Трансдукция сигнала
флоры собственного организма). Toll-like рецепторы экспрессивнутрь клетки после активации TLR приводит к активации трансруются в организме различными типами клеток, в первую очередь – дендридными клетками.
крипционного фактора, например NF-kB (нуклеарный фактор kB).
TLR ответственны за распознавание огромного количества
Активированный NF-kB транслоцируется в ядро, встраивается
микробных компонентов, которые экспрессируются инфекционв свой сайт в ДНК и приводит к активации большого числа генов,
ными агентами. Дендритные клетки распознают с помощью TLR
кодирующих продукцию антимикробных пептидов, провоспалительных цитокинов, стресс-белков и ко-стимуляционных молекул
эти компоненты (лиганды), что приводит к включению продукции
(ФНО-α, ИЛ-1, -6, -8, -12, -18, ИНФ-α, ИНФ-β, SOCS, IP-10, COX2, NO,
целого ряда провоспалительных цитокинов и ко-стимуляционных
CD80, CD86, CD150, CD83, CD40 и др.) (рис. 8).Воспаление – это
молекул. В итоге развивается воспаление как защитная реакция
инструмент, с помощью которого иммунная система защищает
организма со стороны врожденного иммунитета и делаются
первые шаги по развитию приобретенного иммунитета. Toll-like
организм. Воспаление выполняет три главные функции в борьбе
рецепторы имеют свои аллельные варианты, что очень важно,
с инфекцией:
поскольку это может быть причиной нарушения их распознава• доставляет дополнительные эффекторные молекулы
тельной функции.
и клетки в зону инфекции;
Например, один из лигандов, который TLR4 может распо• реализует физический барьер, предупреждающий дальзнать, – это липополисахарид, консервативная структура клеточнейшее распространение за счет включения процессов
ной стенки грамотрицательных бактерий (раньше он назывался
гемокоагуляции (локализация очага воспаления);
эндогенный пироген). На основе него был создан препарат
• в последующем при разрешении воспалительной реакПирогенал, и теперь мы понимаем, как он работал. Когда этот
липополисахарид – токсин, выделенный из грамотрицательных
бактерий, вводили больному, то TLR4 его распознавал и включал
продукцию провоспалительных цитокинов, что сопровождалось,
прежде всего, повышением температуры тела. Пептидогликан,
который является структурным компонентом грамположительных
бактерий, распознается TLR2. Если в предлагаемой вакцине есть
эти компоненты, выделенные из грамотрицательных и грамположительных бактерий, тогда дендритная клетка их распознает
и специфически отреагирует. После связывания TLR со своими
лигандами они подвергаются димеризации и конформационным
изменениям, необходимым для включения сигнальных молекул
и трансдукции сигнала тревоги внутрь клетки. Уже известны клю-
ции способствует репарации поврежденной ткани. Как
только патоген будет уничтожен, активируются антикоагулянтные пептиды и восстанавливается кровоток. Начинают
продуцироваться цитокины, способствующие репарации
ткани, – ИЛ-18 и другие репаративные цитокины.
Окончание статьи – в следующем номере журнала.
28
LU_04_2013_1.indd 28
21.06.2013 15:20:46
Академія розвитку медичної освіти
Випуск 1/2013
імунологія
Модератор: Академія розвитку медичної освіти
протягом одного місяця з дати отримання журналу
Я, ______________________________ (П.І.Б.), надаю свій дозвіл на обробку моїх, вказаних вище, персональних даних відповідно до сформульованої в анкеті (учасника проекту) мети
______________________________ Ваш підпис
:
29
LU_04_2013_1.indd 29
21.06.2013 15:20:47
діабетісерце
№4 (170) / 2013
За інформаційної підтримки
компанії Abbott
Тестовые вопросы для самоконтроля
1. Центральный орган иммунной системы:
а) тимус;
б) миндалины;
в) аппендикулярный отросток;
г) селезенка;
д) лимфатический узел.
6. Первая клетка, вступающая во взаимодействие с антигеном:
а) Т-лимфоцит;
б) дендридная клетка;
в) В-лимфоцит;
г) эозонофил;
д) плазматическая клетка.
2. Периферический орган иммунной системы:
а) селезенка;
б) тимус;
в) костный мозг;
г) поджелудочная железа;
д) щитовидная железа.
7. Конечный этап дифференцировки для В-лимфоцитов:
а) пре-В-лимфоцит;
б) плазматическая клетка;
в) полипотентная клетка;
г) поздняя про-В-клетка;
д) незрелая В-клетка.
3. В центральных органах иммунной системы происходит:
а) синтез всех классов lg;
б) лимфопоэз;
в) развитие гиперчувствительности замедленного типа;
г) активация системы комплемента.
8. Мишени для естественных киллеров:
а) грамположительные микробы;
б) аллергены;
в) трансформированные (инфицированные вирусом, опухолевые) и быстро пролиферирующие клетки;
г) В-лимфоциты;
д) Т-лимфоциты.
4. Антигензависимая дифференцировка Т-лимфоцитов происходит:
а) в тимусе;
б) в щитовидной железе;
в) в поджелудочной железе;
г) в костном мозгу;
д) в периферических органах иммунной системы.
9. Клетки, которые продуцируют иммуноглобулины:
а) NK-клетки;
б) Т-лимфоциты;
в) плазматические клетки;
г) тимоциты;
д) макрофаги.
5. Антигенраспознающие рецепторы на своих мембранах
имеют:
а) Т-лимфоциты;
б) макрофаги;
в) К-клетки;
г) эритроциты;
д) В-лимфоциты.
30
LU_04_2013_1.indd 30
21.06.2013 15:20:47