Эндокринология беременности в норме и при патологии

В.М.Сидельникова
Эндокринология
беременности
в норме
и при патологии
2е издание
Москва
«МЕДпрессинформ»
2009
УДК 611.4:618.2/.3
ББК 54.15
С34
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть
воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного
разрешения владельцев авторских прав.
Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить
точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций,
рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться.
Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя
по применению лекарственных средств.
С34
Сидельникова В.М.
Эндокринология беременности в норме и при патоло
гии / В.М.Сидельникова. – 2е изд. – М. : МЕДпресс
информ, 2009. – 352 с. : ил.
ISBN 5983224700
Книга посвящена проблеме эндокринных изменений при физио
логической беременности и при нарушении функции некоторых эндо
кринных желез.
Обсуждаются вопросы физиологии репродуктивной системы, про
цесса формирования фетоплацентарного комплекса, а также гормо
нальные изменения, обеспечивающие адаптацию организма матери и
сохранение беременности. Особое внимание уделено эндокринным и
иммунным аспектам ранней потери беременности.
Отдельные главы книги посвящены проблемам гиперандрогении
различного генеза, гиперпролактинемии, особенностям функции
щитовидной железы в норме и при ее заболеваниях во время беремен
ности. В книге обсуждаются вопросы метаболизма глюкозы при
физиологической беременности и беременности, протекающей на
фоне сахарного диабета I и II типов; приведены особенности гормо
нальных изменений при таких осложнениях беременности, как ОПГ
гестоз, плацентарная недостаточность, болезнь Дауна у плода. Одна из
глав книги посвящена эндокринологии родов.
Книга предназначена для врачей акушеровгинекологов, эндокри
нологов, педиатров.
УДК 611.4:618.2/.3
ББК 54.15
ISBN 5983224700
© Сидельникова В.М., 2007
© Оформление, оригиналмакет.
Издательство «МЕДпрессинформ», 2007
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Глава 1. Физиология репродуктивной системы . . . . . . . . . . . 9
Глава 2. Формирование и функционирование системы
мать–плацента–плод . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.1. Оплодотворение и процессы имплантации
и плацентации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.2. Формирование плаценты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.3. Гормоны плаценты, децидуальной и плодной
оболочек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.4. Формирование эндокринной системы плода . . 48
2.5. Особенности стероидогенеза в системе
мать–плацента–плод . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
2.6. Адаптационные изменения в организме матери
в процессе беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Глава 3. Эндокринные и иммунные аспекты ранней потери
беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Глава 4. Гиперандрогения и беременность . . . . . . . . . . . . . . 101
4.1. Роль андрогенов в функции репродуктивной
системы женщины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
4.2. Дифференциальная диагностика источника
андрогенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
4.3. Надпочечниковая железа и беременность . . . 107
4.4. Врожденная гиперплазия коры надпочечников
и беременность (ВГКН) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
4.5. Другие заболевания надпочечников
и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
4.6. Синдром поликистозных яичников
и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
4
Оглавление
Глава 5. Щитовидная железа и беременность . . . . . . . . . . . 167
5.1. Физиология функции щитовидной железы . . 167
5.2. Методы оценки функции щитовидной
железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
5.3. Особенности функционирования щитовидной
железы при беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
5.4. Физиология развития щитовидной железы плода
и новорожденного . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
5.5. Заболевания щитовидной железы
и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
Глава 6. Диабет и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
6.1. Особенности метаболизма глюкозы
при беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
6.2. Диабет и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
Глава 7. Гиперпролактинемия и беременность . . . . . . . . . . 244
Глава 8. Особенности гормональных изменений при
некоторых осложнениях течения
беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
8.1. Особенности гормональных изменений
при синдроме Дауна . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
8.2. Особенности гормональных изменений
при ОПГгестозе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
8.3. Гормональные изменения при задержке развития
плода . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Глава 9. Эндокринология родов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
Глава 10. Эндокринология лактации . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
ПРЕДИСЛОВИЕ
Проблемы эндокринологии беременности в норме и
при патологии эндокринных желез в течение многих лет
остаются актуальными, так как связаны нередко с тяже
лыми осложнениями беременности, бесплодием и при
вычным невынашиванием.
В последние годы появились новые данные о меха
низме действия гормонов, о генетической природе мно
гих эндокринных нарушений, о тесной связи эндокрин
ных и иммунных механизмов взаимодействия при бере
менности. Стала более понятна роль прогестерона как
мощного иммуномодулятора при беременности. Более
детально изучены эндокринные и иммунные механиз
мы развития родовой деятельности.
В книге представлены данные литературы (в том
числе и последних лет), собственные наблюдения авто
ра, результаты работы коллектива отделения терапии и
профилактики невынашивания беременности ФГУ НЦ
акушерства, гинекологии и перинатологии «Росмедтех
нологии».
Использованы материалы, полученные в современ
ных исследованиях научными сотрудниками, врачами,
докторантами и аспирантами отделения: Раисовой А.Т.,
Херц П., Зацепиной Л.П., Иловайской С.Ф.
В течение многих лет коллектив отделения ведет
научную и клиническую работу в тесном сотрудниче
стве с лабораторией эндокринологии. В этой моногра
фии отражены результаты совместных исследований.
Особую благодарность хочу выразить руководителю
8
Предисловие
лаборатории эндокринологии профессору Н.Д.Фанчен
ко за идею создания книги и творческую поддержку при
ее написании, а также О.С.Борисовой за техническую
помощь при подготовке книги.
Автор надеется, что книга будет полезна в практиче
ской работе врачам акушерамгинекологам, а также
эндокринологам и педиатрам, и с благодарностью при
мет замечания.
Глава 1
ФИЗИОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Нейроэндокринная регуляция репродуктивной сис
темы осуществляется гипоталамогипофизарной систе
мой (рис. 1.1), нейроэндокринные связи – химически
Рис. 1.1. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной сис
темы: КРГ – кортикотропный рилизинггормон, ТРГ – ти
реотропный рилизинггормон, ГнРГ – гонадотропный рили
зинггормон, АКТГ – адренокортикотропный гормон, ТТГ –
тиреотропный гормон, Э2 – эстрадиол, Т4 – тироксин.
10
Глава 1
ми медиаторами: моноаминами, аминокислотами
и нейропептидами.
Аминокислоты (γаминомасляная кислота, глутамат)
и моноамины (ацетилхолин, серотонин, катехоламины)
расцениваются как быстродействующие нейротранс
миттеры.
Нейропептиды действуют медленнее, но более дли
тельно. К нейропептидам относят группу гормонов,
имеющих регулирующее значение для репродуктивной
системы: гонадотропный рилизинггормон (ГнРГ), ти
реотропный рилизинггормон (ТРГ), кортикотропный
рилизинггормон (КРГ). Пептиды мозга были выделе
ны, расшифрованы и синтезированы, что позволяет бо
лее точно определить их роль в нейроэндокринном кон
троле репродуктивных процессов у человека. Не менее
важным было получение специфических антител к ней
ропептидам, что позволило определить их локализацию
и концентрацию (Yen S., Jaffe R., 1998).
Секреция ГнРГ носит пульсирующий характер –
примерно 1 импульс в час (цирхоральный ритм). Вы
деление ГнРГ регулируется по механизму обратной
связи с эстрадиолом и прогестероном (Yen S., 1982).
Опиоиды оказывают тормозящее влияние на выделе
ние ГнРГ. При введении препаратов, блокирующих
опиоидные рецепторы (налоксан), резко увеличивает
ся выброс ГнРГ. Важную роль в контроле ГнРГ играют
и катехоламины, которые также оказывают тормозя
щий эффект.
ГнРГ связывается со специфическими рецептора
ми на гонадотрофах гипофиза и стимулируют синтез
и секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лю
теинизирующего (ЛГ) гормонов. Секреция происхо
дит прерывисто и синхронизирована с пульсирую
щим выделением ГнРГ из гипоталамуса. Импульс
ФСГ значительно меньше, чем импульс ЛГ. Интерва
лы между импульсами – 1–2 ч в фолликулиновую фа
Физиология репродуктивной системы
11
зу цикла и около 4 ч в лютеиновую. В середине цикла
увеличиваются и частота, и амплитуда импульсов.
По химической структуре ЛГ и ФСГ сходны, они оба
являются гликопротеидами, состоят из α и βсубъеди
ниц: αсубъединица – общая (в том числе для ТТГ и хо
рионического гонадотропина – ХГ), βсубъединица ва
рьирует и этим определяется специфичность действия
каждого гормона.
Обе субъединицы синтезируются в одних и тех же
клетках, но с участием разных генов. В настоящее время
определена структура генов. Установлено, что у βсубъ
единицы ЛГ ген одинаков у человека, крысы и мыши.
Для βсубъединицы ХГ существует 7 генов, или псевдо
генов, собранных в единый тандем на 19й хромосоме.
Особенностью этого гена является возможность поддер
живать его экспрессию в условиях повышенной эстроге
низации, чтобы обеспечить постоянство продукции ХГ
для поддержания желтого тела (Talmadge К. et al., 1984).
Биологическое действие ФСГ направлено на фолли
кулогенез. Рецепторы ФСГ имеются в гранулезных
клетках фолликулов. Посредством этих рецепторов
ФСГ стимулирует рост фолликулов и их созревание.
В противоположность этому рецепторы к ЛГ имеются
в текаклетках, интерстициальных и лютеиновых клет
ках, а также в гранулезных в зависимости от стадии зре
лости фолликула.
Менструальный цикл
Длительность менструального цикла подвержена ин
дивидуальным колебаниям, но в активном репродук
тивном возрасте составляет в среднем 28 дней. Укороче
ние и, в большей степени, удлинение менструального
цикла чаще всего обусловлено нарушениями в гормо
нальной продукции, в связи с чем меняется характер
циклических изменений других компонентов репродук
тивной системы.
12
Глава 1
«Менструальный цикл – это повторяющееся выраже
ние деятельности системы гипоталамус–гипофиз–яич
ники, вызванными ею структурными и функциональны
ми изменениями репродуктивного тракта: матки, маточ
ных труб, эндометрия, влагалища. Кульминация каждого
цикла – менструальные кровотечения, первый день ко
торого считается началом цикла» (Yen S., Jaffe R., 1998).
При анализе физиологических процессов, которые
происходят у женщин репродуктивного возраста, целе
сообразно разделить менструальный цикл на яичнико
вый и маточный. Яичниковый цикл характеризуется
сложными процессами фолликулогенеза, особенностя
Рис. 1.2. Менструальный цикл: вверху – циклическое измене
ние ФСГ, ЛГ, Е2 (эстрадиола) и Р (прогестерона) относитель
но времени овуляции; в середине – изменения фолликула
в яичнике; внизу – изменения в эндометрии.
Физиология репродуктивной системы
13
ми стероидогенеза, с учетом степени зрелости фоллику
ла, процессом овуляции, расцвета и угасания желтого
тела. Маточный цикл характеризуется процессами про
лиферативных и секреторных превращений, которые
претерпевают органымишени в процессе яичникового
менструального цикла (рис. 1.2).
Яичниковый менструальный цикл делят на 3 фазы:
фолликулярную, фазу овуляции и лютеиновую.
Фолликулярная, или пролиферативная, фаза цикла
более вариабельна, чем лютеиновая, и ее длительность
определяется временем выбора доминантного фоллику
ла. Как полагают H.Peters и соавт. (1975), A.Gougeon
(1986), G.Erickson (1986) и другие, фолликулогенез на
чинается в позднюю лютеиновую фазу предшествующе
го цикла и завершается созреванием фолликула и овуля
цией. Длительность фазы от 10 до 14 дней. В этот пери
од идет процесс роста нескольких фолликулов, затем се
лекция доминантного фолликула (ДФ), которая опреде
ляется, в основном, активностью биосинтеза эстроге
нов в нем; затем этап созревания фолликула. Остальные
фолликулы подвергаются атрезии (рис. 1.3).
Онтогенез яичников
Процесс роста и атрезии фолликулов у плода начи
нается с 20 нед. беременности и к моменту родов в яич
никах девочки остается до 2 млн ооцитов. К моменту
менархе их количество уменьшается до 300 тыс. За весь
период репродуктивной жизни достигают зрелости
и овулируют не более 500 фолликулов. Начальный рост
фолликулов не зависит от стимуляции ФСГ (Halpin D.
et al., 1986), органичен и быстро подвергается атрезии.
Полагают, что вместо стероидных гормонов основным
регулятором роста и атрезии первичных фолликулов
являются местные аутокринно/паракринные пептиды
(Yen S., Jaffe R., 1998), что процесс роста и атрезии фол
ликулов не прерывается никакими физиологическими
14
Глава 1
Рис. 1.3. Селекция и выбор доминантного фолликула
(Hodgen G., 1982).
проблемами. Этот процесс продолжается во всех воз
растах, включая внутриутробный период и менопаузу,
не прерывается беременностью, овуляцией и ановуля
цией. Механизм, который запускает рост фолликулов
и их количество в каждом конкретном цикле, пока не
ясен (Peters H. et al., 1975).
В своем развитии фолликул претерпевает несколько
стадий развития (рис. 1.4). Примордиальные зародыше
вые клетки происходят из эндодермы желточного меш
ка, аллантоиса и мигрируют в генитальную область эм
бриона на 5–6й неделе беременности. В результате бы
строго митотического деления, которое начинается
в 6–8 нед. и продолжается до 16–20 нед. беременности,
в яичниках эмбриона образуется до 6–7 млн ооцитов,
окруженных тонким слоем гранулезных клеток.
Преантральный фолликул – ооцит, окруженный
мембраной, – zona pellucida. Гранулезные клетки, окру
Физиология репродуктивной системы
Рис. 1.4. Стадии развития ооцита.
15
16
Глава 1
жающие ооцит, начинают пролиферировать, и их рост
зависит от уровня гонадотропинов и коррелирует
с уровнем эстрогенов. Гранулезные клетки являются
мишенью для ФСГ. Уже на стадии преантрального фол
ликула гранулезные клетки способны синтезировать
три класса стероидов: преимущественно эстрогены,
а также андрогены и прогестерон. Повышение уровня
ФСГ индуцирует увеличение числа его рецепторов за
счет роста числа гранулезных клеток. ФСГ индуцирует
активность ароматазы – основного фермента, превра
щающего андрогены в эстрадиол. Полагают, что эстра
диол способен увеличивать число собственных рецепто
ров, оказывая прямой митогенный эффект на гранулез
ные клетки, не зависимый от ФСГ. Его рассматривают
как паракринный фактор, усиливающий эффекты ФСГ,
включая активизацию процессов ароматизации (Ada
shi E. et al. 1982; Hsueh A. et al., 1983).
Рецепторы к ФСГ появляются на мембранах грану
лезных клеток сразу после того, как начинается рост
фолликула. Снижение или увеличение ФСГ ведет к из
менению числа его рецепторов. Это действие ФСГ мо
дулируется ростовыми факторами (Tilly J. et al., 1992).
ФСГ действует через аденилатциклазную систему. Хотя
стероидогенез в фолликуле в основном регулируется
ФСГ, в этот процесс вовлечены многие факторы: ион
ные каналы, рецепторы тирозинкиназы, фосфолипаз
ная система вторичных мессенджеров.
Роль андрогенов в раннем развитии фолликула слож
на. На гранулезных клетках есть рецепторы андрогенов
(HildPetito S. et al., 1991). Они являются не только суб
стратом для ФСГвызванной ароматизации в эстроге
ны, но могут в низких концентрациях усиливать про
цесс ароматизации.
Когда уровень андрогенов увеличивается, преант
ральные гранулезные клетки преимущественно выбира
ют не путь ароматизации андрогенов в эстрогены, а бо
Физиология репродуктивной системы
17
лее простой путь превращения в андрогены через 5αре
дуктазу, образуется андроген, который не может быть
конвертирован в эстроген, и таким путем ингибируется
ароматазная активность. Этот процесс также ингибиру
ет ФСГ и образование рецепторов ЛГ, останавливая раз
витие фолликула.
Таким образом, низкая концентрация андрогенов
усиливает их ароматизацию и превращение в эстрогены.
Высокая концентрация ограничивает процесс аромати
зации, фолликул с высоким уровнем андрогенов под
вергается процессам атрезии. Рост и развитие фоллику
ла зависят от его способности превращать андрогены
в эстрогены (Chabab A. et al., 1986).
Под синергичным действием ФСГ и эстрогенов уве
личивается продукция фолликулярной жидкости,
в межклеточном пространстве гранулезных клеток об
разуется полость и фолликул вступает в стадию антраль
ного фолликула.
В присутствии ФСГ доминантной субстанцией фол
ликулярной жидкости будут эстрогены. При отсутствии
ФСГ – андрогены. ЛГ в норме в фолликулярной жидко
сти нет до середины цикла. Как только увеличивается
уровень ЛГ, митотическая активность гранулезных кле
ток снижается, появляются дегенеративные изменения,
и увеличивается уровень андрогенов в фолликуле. Уро
вень стероидов в фолликулярной жидкости выше, чем
в плазме, и отражает функциональную активность кле
ток яичников: гранулезных и текаклеток. Если един
ственной мишенью для ФСГ являются гранулезные
клетки, то у ЛГ имеется много мишеней – это тека
клетки, стромальные и лютеиновые клетки и гранулез
ные клетки (Hsueh A. et al., 1983). Способностью к сте
роидогенезу обладают и гранулезные, и текаклетки,
но ароматазная активность преобладает в клетках грану
лезы. В антральном фолликуле ЛГрецепторы присут
ствуют только на текаклетках, а рецепторы ФСГ –
18
Глава 1
только на гранулезных клетках. В ответ на ЛГ текаклет
ки продуцируют андрогены, которые затем, через вы
званную ФСГ ароматизацию, превращаются гранулез
ными клетками в эстрогены (рис. 1.5).
По мере роста фолликула текаклетки начинают экс
прессировать гены для ЛГрецепторов, Р450 scc и 3βги
дроксистероиддегидрогеназу (Magoffin D.A., 1991).
Инсулиноподобный фактор роста (ИФР1) синергично
с ЛГ увеличивает экспрессию генов, однако не стимули
рует стероидогенез.
Яичниковый стероидогенез всегда ЛГзависим.
По мере роста фолликула текаклетки экспрессируют
Р450с17энзим, который образует из холестерола анд
роген (рис. 1.5). Гранулезные клетки не имеют этого
энзима и зависимы от текаклеток в продукции эстро
генов из андрогенов. В отличие от стероидогенеза,
Рис. 1.5. Предполагаемый механизм регуляции синтеза эстро
генов (две клетки, два гонадотропина) (Wilson J.D. et al.,
2005): цАМФ – циклический аденозинмонофосфат, R – ре
цепторы.
Физиология репродуктивной системы
19
фолликулогенез зависит от ФСГ. По мере роста фол
ликула и увеличения уровня эстрогенов приходит
в действие механизм обратной связи – тормозится
продукция ФСГ, что в свою очередь ведет к снижению
ароматазной активности фолликула и, в конечном ре
зультате, к атрезии фолликула через апоптоз (про
граммированную гибель клетки).
Механизм обратной связи эстрогенов и ФСГ ингиби
рует развитие начавших рост фолликулов, но не доми
нантного фолликула. Доминантный фолликул содержит
больше рецепторов к ФСГ, которые поддерживают про
лиферацию гранулезных клеток и ароматизацию андро
генов в эстрогены. Кроме этого, действует паракринный
и аутокринный путь как важный координатор развития
антрального фолликула (рис. 1.6).
Рис. 1.6. Регуляция функции яичников через аутокринные,
паракринные и эндокринные механизмы.
pool, and Ca2+ ion channels // Mol. Reprod. Dev. – 1995. – Vol. 41. –
P. 20–28.
Zinser G.M. Accellerated mammary glands development during pregnancy and
delayed postlactational involution in Vitamin D3 // Molecular. Endocrinolo
gy. – 2004. – Vol. 18 (9). – P. 2208–2223.
Zumkeller W. The role of growth hormone and insulinlike growth factors for pla
cental growth and development // Placenta. – 2000. – Vol. 21. – P. 451–467.
Zuo J., Lei Z.M., Rao C.V. et al. Differential cyclooxygenase1 and 2 gene expres
sion // J. Clin. Endocrin. Metab. – 1994. – Vol. 79. – P. 894–899.
Вера Михайловна Сидельникова
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ
Главный редактор: В.Ю.Кульбакин
Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова
Редактор: Н.Л.Пиганова
Корректоры: Т.В.Редькина, Е.В.Мышева
Компьютерный набор и верстка: С.В.Шацкая, А.Ю.Кишканов
Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г.
Подписано в печать 25.09.08. Формат 84×108/32.
Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 11 п.л.
Гарнитура Таймс. Тираж 3000 экз. Заказ №3142
Издательство «МЕДпрессинформ».
119048, Москва, Комсомольский прт, д.42, стр. 3
Для корреспонденции: 105062, Москва, а/я 63
Email: [email protected]
www.medpress.ru
Отпечатано с готовых диапозитивов
в ОАО «Типография «Новости»
105005, Москва, ул. Фр. Энгельса, 46