ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ И ИХ

ЛЕКЦИЯ 24
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ
СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ И ИХ
СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ
КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ
СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ
Все они являются физиологически активными производными циклопентанпергидрофенантрена. Предшественником всех стероидных гормонов в организме
человека является прегненолон, который синтезируется из холестерина.
1. Препараты гормонов коры
надпочечников:
- препараты глюкокортикоидов
- препараты минералокортикоидов
2. Препараты женских половых
гормонов
3. Препараты мужских половых
гормонов
Преднизолон
Дезоксикортикостерона ацетат
ЗОНЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА
СЕКРЕЦИЮ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫХ
ГОРМОНОВ И КАТЕХОЛАМИНОВ
Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008
МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ
ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ СЕКРЕЦИИ И
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ КОРТИЗОЛА
Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ* ПО
ИСТОЧНИКУ ПОЛУЧЕНИЯ
1. Аналоги естественных гормонов (кортизола):
- гидрокортизон (гидрокортизона ацетат, кортеф)
- кортизон
2. Синтетические производные гидрокортизона:
А) нефторированные:
- преднизолон (преднизолона ацетат и гемисукцинат)
- преднизон
- метилпреднизолон (метипред, солу-медрол)
Б) фторированные:
- дексаметазон (дексазон)
- триамцинолон (кенакорт)
* Приведены примеры в виде нескольких ЛС
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ПО СПОСОБУ ПРИМЕНЕНИЯ
1. Глюкокортикоиды для местного применения:
А) для нанесения на кожу (в виде мази, крема, эмульсии, пудры):
- флуоцинолона ацетонид (синафлан, флуцинар)
- флуметазона пивалат (лоринден)
- бетаметазон (целестодерм В, целестон)
- мометазон (элоком)
Б) для закапывания в глаз и/или ухо, в виде глазной мази:
- бетаметазон (бетаметазона дипропионат и др.)
В) для ингаляционного применения:
- беклометазон (бекломет, бекотид)
- будесонид (пульмикорт)
- флунизолид (ингакорт)
- флутиказона пропионат (фликсотид)
Г) для внутрисуставного введения:
- гидрокортизон
- бетаметазон (целестон)
- триамциналона ацетонид
Д) для введения в околосуставные ткани:
- гидрокортизон
- бетаметазон (целестон)
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ПО СПОСОБУ ПРИМЕНЕНИЯ (окончание)
2. Глюкокортикоиды для системного действия:
- гидрокортизон (гидрокортизона ацетат, кортеф)
- преднизолон (преднизолона ацетат, преднизолона гемисукцинат)
- преднизон
- метилпреднизолон (метипред, солу-медрол)
- дексаметазон (дексазон)
- триамцинолон (кенакорт)
- бетаметазон (бетаметозона дипропионат)
ВИДЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ ТЕРАПИИ
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
Заместительная
(восполнение недостатка
глюкокортикоидов в организме)
Супрессивная
(подавление стероидогенеза
в коре надпочечников путем
торможения выработки
кортиколиберина и АКТГ)
Патогенетическая
(использование внеметаболических
фармакотерапевтических
эффектов глюкокортикоидов:
противовоспалительный
иммунносупрессивный
противоаллергический
противошоковый
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА
УРОВНЕ КЛЕТОК–МИШЕНЕЙ
Из: А. К. Гайтон, Дж.Э. Холл
Медицинская физиология,
М.: Логосфера, 2008
1. Стероидный гормон (является липофильным) диффундирует через
мембрану клетки и попадает в цитоплазму, где связывается с белкомрецептором.
2. Комплекс гормона с белком-рецептором транспортируется или
диффундирует в ядро.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА
УРОВНЕ КЛЕТОК–МИШЕНЕЙ (окончание)
Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл
Медицинская физиология, М.:
Логосфера, 2008
3. Комплекс присоединяется к специфическим участкам ДНК хромосомы,
активируя процессы транскрипции путем образования мРНК
4. мРНК диффундирует в цитоплазму, где обеспечивает процессы
трансляции на рибосомах, формирующих новые белки.
МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО
ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Глюкокортикоиды:
1. Индуцируют синтез липокортина, который подавляет активность
фосфолипазы А2 . Подавление гидролиза фосфолипазой А2 мембранных
фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой
кислоты. В результате этого выключается метаболизм арахидоновой кислоты как
по циклооксегеназному пути, так и по липоксигеназному пути.
МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО
ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ (продолжение)
Глюкокортикоиды:
2. Тормозят экспрессию гена циклооксгеназы 2-го типа, что также приводит к
снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе
провоспалительных простагландинов Е2 и I2 .
МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО
ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ (окончание)
Глюкокортикоиды:
3. Тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных
сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг
воспаления. Концентрация нейтрофилов в крови повышается (за счет их
поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных
сосудов). Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток),
моноцитов, эозинофилов и базофилов снижается за счет их перемещения из
сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции
лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность
реагировать на антигены, митогены, микроорганизмы и вырабатывать кинины и
пирогенные факторы.
4. Тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (интерлейкинов1,6,8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрипцию и усиливают
деградацию генов рецепторов к интерлейкинам-1 и -2, тормозят транскрипцию
генов металлопротеаз (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении
проницаемости сосудистой стенки, а также в процессах рубцевания и
деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.
МЕХАНИЗМ ИММУНОСУПРЕССИВНОГО И
ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОГО,
ПРОТИВОШОКОВОГО ДЕЙСТВИЙ
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
• Механизмы иммунносупрессивного и противоаллергического
действия основаны на метаболических эффектах (торможение
синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше
эффектах (см. механизм противовоспалительного действия).
• Механизм противошокового действия связан с уменьшением
синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а
также с уменьшением экстранейронального захвата и
повышением прессорного действия катехоламинов.
ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ
• Фармакокинетика глюкокортикоидов при различных путях
введения определяется особенностями их химического строения:
- сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при
парентеральном введении оказывают быстрый и
кратковременный эффект.
- ацетаты и ацетониды не растворимы в воде, они вводятся в форме
суспензии и оказывают пролонгированный эффект.
- для галогенизированных (фторированных) глюкокортикоидов
характерна высокая противовоспалительная и низкая
минералокортикоидная активность. Увеличение числа атомов
фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению
всасывания препарата через неповрежденную кожу.
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
1. Заместительная терапия
- болезнь Аддисона
2. Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие
- бронхиальная астма
- болезни кожи, глаз, ЛОР-органов, протекающие с аллергическим
компонентом и тяжелым зудом
- системные аутоиммунные заболевания соединительной ткани
(ревматические заболевания),
- реакции отторжения трансплантата
3. Иммунодепрессивное действие
- острые лейкозы
4. Противошоковое действие:
- шок различной природы
5. Вирусный гепатит
6. Лейкопения или агранулоцитоз (способность вызывать нейтрофилез)
7. Гемолитическая анемия (способность повышать количество
ретикулоцитов)
ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ КОРТИЗОЛА В
ПЛАЗМЕ КРОВИ В ТЕЧЕНИЕ СУТОК
Размахи колебаний
уровня секреции
кортизола со
всплеском на
протяжении часа
после утреннего
подъема
Из: А. К. Гайтон, Дж.Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008
СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
1. Обычные схемы:
- введение всей суточной дозы глюкокортикоидов в 8 ч утра (в это время
наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников и
при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность
угнетения коры надпочечников наименьшая);
- введение ⅔ суточной дозы в 8 ч утра, а ⅓ - в 10-12 ч (с целью достижения
максимального противовоспалительного эффекта);
- введение всей суточной дозы в 3-4 приема (большая часть дозы принимается
утром) - при тяжелых состояниях.
2. «Альтернирующая» схема (при необходимости длительного введения
высоких доз глюкокортикоидов: 30-100 мг/сут в пересчете на преднизолон):
назначение глюкокортикоида короткого действия без выраженной
минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48
ч. Такая схема позволяет уменьшить вероятность подавления функции и
атрофии коры надпочечников (в свободный от приема препарата день
происходит повышенный выброс АКТГ гипофизом, что стимулирует
пучковую зону коры надпочечников) при сохраненной эффективности
глюкокортикоида.
3. Пульс–терапия:
внутривенное введение очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона
в течение короткого времени (30-60 мин) 1 раз в день не более 3 суток. Реже
вводят дексаметазон в эквивалентной дозе.
ТАБЛИЦА 1.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Локализация процесса
Характер патологического процесса
Костно-мышечная система
- миопатия
- остеопороз
- патологические переломы
- компрессионные переломы позвонков
- асептический некроз головки бедренной
кости
Желудочно-кишечный тракт
- стероидные язвы желудка и кишечника
- кровотечения, перфорации
- эзофагит
- диспепсия
- панкреатит
ТАБЛИЦА 1 (продолжение).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Локализация процесса
Характер патологического процесса
Кожа
- кровоизлияния
- угри
- стрии
- истончение кожи
- атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м
введении (наиболее опасно введение в
дельтовидную мышцу)
Эндокринная система
- задержка полового созревания
- угнетение гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы
- замедление роста у детей
- нарушение менструального цикла (вторичная
аменорея)
- стероидный диабет
- манифестация латентного диабета
ТАБЛИЦА 1 (продолжение).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Локализация процесса
Характер патологического процесса
Регенерация
- нарушение заживления ран
Сердечно-сосудистая
система
- гипертензия
Центральная нервная
система
- неустойчивое настроение
- психоз
- синдром псевдоопухоли мозга
Водно-электролитный обмен - задержка натрия и воды
- гипокалиемия
- отеки
- гиперосмолярная кома
Глаза
- глаукома
- задняя субкапсулярная катаракта
- экзофтальм
ТАБЛИЦА 1 (окончание).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Локализация процесса
Характер патологического процесса
Иммунитет
- «смазывание» клинической картины инфекций
- активизация туберкулеза и иных инфекций
Метаболические
- гипергликемия
- гиперлипидемия
- повышение аппетита
- кушингоидный синдром
- отрицательный азотистый баланс
МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ ВТОРИЧНОЙ
НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
1. За исключением неотложных состояний и специальных показаний
применять глюкокортикоиды в соответствии с циркадным ритмом.
2. Максимально широко использовать альтернирующую терапию.
3. При курсе лечения более 10 дней отмену глюкокортикоидов
производить с постепенным снижением их дозы. Режим отмены
зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от
нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение
дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество
другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном
применении необходимо понижать дозу более медленно - на 2,5 мг
каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при
снижении суточной дозы менее 10 мг (преднизолона).
4. После отмены глюкокортикоидов, которые применялись на
протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать
состояние больного при стрессовых ситуациях. При необходимости
проводить защитную терапию глюкокортикоидами.
ФАРМАКОДИНАМИКА МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ
•
МНН: Дезоксикортикостерона ацетат
•
Торговый синоним: ДОКСА
•
Получение: синтетическим путем.
•
Механизм действия: Обладает свойствами естественного коры надпочечников.
Является минералокортикостероидом. Вызывает задержку в организме ионов
натрия и повышенное выделение калия, что приводит к повышению
гидрофильности тканей; объем плазмы при этом увеличивается, повышается АД,
увеличивает тонус и улучшает работоспособность мышц.
Показания основные:
болезнь Аддисона, аддисонический криз, острая недостаточность коры
надпочечников, временное понижение функции коры надпочечников
(гипокортицизм).
Показания дополнительные:
миастения, астения, адинамия, общая мышечная слабость, гипохлоремия.
Формы выпуска: 0,5% раствор в масле в ампулах по 1 мл (0,005г), таблетки по
0,005г для сублингвального применения (можно помещать за щеку).
Особенности назначения: лечение под тщательным наблюдением врача. При
передозировке могут развиться отеки, повышение АД.
•
•
•
•
•
•