Современные аспекты синдрома поликистозных яичников у больных

Проблемы репродукции, 2, 2015
doi: 10.17116/repro201521227- 30
Современные аспекты синдрома поликистозных яичников у больных
сахарным диабетом 1-го типа (обзор литературы)
Д.м.н., гл.н.с. О.Р. ГРИГОРЯН*, врач-асп. Ю.С. АБСАТАРОВА, д.м.н., проф., зав. отд. Е.Н. АНДРЕЕВА,
д.м.н., проф., акад. РАН Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО, д.м.н., проф., дир., акад. РАН И.И. ДЕДОВ
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (дир. — акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), Москва, Россия
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — одно из самых распространенных эндокринных нарушений у женщин,
встречающееся с частотой до 20% в популяции. При сочетании двух эндокринных заболеваний, таких как СПЯ и сахарный
диабет (СД), общим является то, что инсулинорезистентность повышает уровень продукции андрогенов яичниками и
надпочечниками. Экзогенная гиперинсулинемия совместно с инсулинорезистентностью способствует повышению секреции
андрогенов у предрасположенных к этому женщин с СД 1-го типа (СД1), объясняя увеличение частоты гиперандрогении у
данной категории больных. В зависимости от этнических особенностей и различий в
критериях диагностики
распространенность СПЯ у женщин с СД1 может варьировать. При сравнении степени гирсутизма у женщин с СД1 и СПЯ и
у женщин без СД, но с СПЯ, отмечено, что гирсутизм менее выражен у пациенток с СД1. При обследовании женщин с СД1 и
СПЯ необходим тщательный сбор анамнеза, оценка гирсутного числа, определение уровня общего тестостерона, а также
ультразвуковое исследование в динамике и фолликулометрия с целью определения факта овуляции у женщин с СД1. После
обследования возможно назначение патогенетической терапии инсулинсенситайзером метформином и низкодозированными
оральными контрацептивами при отсутствии противопоказаний. Дальнейшие клинические исследования помогут разработать
четкие рекомендации для практических врачей, что позволит нормализовать репродуктивную функцию и улучшить качество
жизни пациенток.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, сахарный диабет 1-го типа, инсулинорезистентность.
Modern aspects of polycystic ovary syndrome in patients with type 1 diabetes (a
literature review)
O.R. GRIGORYAN, YU.S. ABSATAROVA, E.N. ANDREEVA, G.A. MELNICHENKO, I.I. DEDOV
Endocrinology Research Centre (director — the head of RAS and RAMS I.I. Dedov)
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine disorders in women, occurring up to 20% of the population.
Insulin resistance increases the androgen production by ovaries and adrenal glands. Exogenous hyperinsulinemia and insulin
resistance contributes to the secretion of androgens in predisposed women with type 1 diabetes, explaining the increase of
hyperandrogenism rate in these patients. Metformin and low-dose oral contraceptives can be used if there is no contraindications.
Further clinical studies will provide the guideline for practitioners in order to normalize reproductive function and improve the life
quality.
Keywords: polycystic ovary syndrome, type 1 diabetes, insulin resistance.
Сахарный диабет 1-го типа (СД1) — заболевание,
проявляющееся деструкцией β-клеток поджелудочной железы, приводящее к абсолютной инсулиновой
недостаточности. Наиболее часто при типичном течении заболевание манифестирует у детей и молодых людей.
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — одно из самых распространенных эндокринных нарушений у женщин, встречающееся с частотой до 20%
в популяции.
При сочетании двух эндокринных заболеваний,
таких как СПЯ и СД, общим является то, что инсулинорезистентность повышает уровень продукции
андрогенов яичниками и надпочечниками. Однако в
настоящее время женщины, больные СД1, получают
с целью лечения основного заболевания дозы экзогенно вводимого инсулина, превышающие физиологическую секрецию гормона. Таким образом, у пациенток с СД1 следует предполагать высокую частоту распространения СПЯ вследствие гиперинсулинемии.
В патогенез СПЯ вовлечены многие факторы: генетические, эндокринные и факторы внешней среды. Представления о нем менялись по мере накопления знаний о механизмах развития болезни. В 60-х
годах XX века получила распространение яичнико*e-mail: [email protected]
27
Синдром поликистозных яичников при сахарном диабете 1-го типа
вая теория, объяснявшая клиническую картину избыточным синтезом андрогенов тканью яичника. В
70-х годах XX века была выяснена роль эндогенных
опиоидов в модуляции частоты и амплитуды секреции гонадотропин-рилизинг-гормонов. В 80-х годах
американским ученым S. Yen была разработана «центральная теория», согласно которой пусковым механизмом развития является избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе. В
1980 г. G. Burghen сообщил о сочетании гиперандрогении и гиперинсулинемии у женщин с СПЯ. Была
сформирована концепция, объясняющая регуляцию
стероидогенеза инсулином и инсулиноподобным
фактором роста (ИФР). При этом в условиях инсулинорезистентности тканей, участвующих в метаболизме углеводов, яичники сохраняют нормальную
чувствительность к инсулину, так как он действует
опосредованно через рецепторы ИФР-1, стимулируя
продукцию андрогенов яичниками. Возрастающая
продукция андрогенов в яичниках вызывает постепенную элиминацию эстрогенпродуцирующих клеток гранулезы с последующей гиперплазией текаклеток и атрезией фолликулов.
Таким образом, стимуляция овариального стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении. Исследования in
vitro показали, что инсулин ведет себя сходным образом, как и ЛГ, по отношению к клеткам теки, стимулируя синтез тестостерона. Таким образом, инсулин повышает ЛГ-стимулированные синтез и секрецию тестостерона в яичниках. Гиперинсулинемия стимулирует развитие антральных фолликулов,
повышая чувствительность клеток гранулезы к
ФСГ, при этом увеличивая число и объем фолликулов в яичниках.
Из этого можно заключить, что постоянное применение препаратов инсулина для лечения больных
с СД1 в дозах, превышающих физиологические, стимулирует секрецию андрогенов, в то время как у здоровых женщин однократное экзогенное введение
инсулина не приводит к повышению уровня андрогенов в крови. Инсулин, введенный подкожно, должен достичь портальной системы печени и подавить
глюконеогенез, именно поэтому вводятся высокие
дозы инсулина. Яичники подвергаются действию
повышенного уровня инсулина, что приводит к увеличению секреции андрогенов яичниками [10].
На фоне экзогенной гиперинсулинемии у женщин с СД1 может наблюдаться снижение чувствительности тканей к инсулину, индуцированное, например, набором избыточной массы тела в период
пубертата. Таким образом, экзогенная гиперинсулинемия совместно с инсулинорезистентностью способствует повышению секреции андрогенов у предрасположенных к этому женщин с СД1, объясняя
увеличение частоты гиперандрогении у данной категории больных.
28
Клинически гиперандрогения выявляется у 40%
женщин с СД1. Гирсутизм встречается у каждой третьей взрослой пациентки. Каждая пятая больная
имеет нарушения менструального цикла по типу
олигоменореи [8, 9]. По данным E. Strotmeyer и соавт. [11, 17], у 22% обследованных женщин с СД1
продолжительность менструального цикла составляла 31 день и более, при этом длительность цикла была достоверно больше, чем в группе контроля у здоровых женщин. Наряду с этим нарушения менструального цикла у пациенток с СД1 чаще встречаются в
возрасте до 30 лет и могут сочетаться с поздним менархе, мертворождениями, наступлением ранней
менопаузы.
Согласно критериям ESHRE/ASRM (2003, 2007,
2012), СПЯ диагностируют в случае наличия двух из
трех критериев: 1) поликистозные яичники по данным ультразвукового исследования (УЗИ); 2) олигоили ановуляция; 3) клинические или биохимические
признаки гиперандогении в случае, если другие виды патологии (гиперплазия надпочечников, андрогенсекретирующие опухоли, синдром Иценко—Кушинга) исключены [1]. В зависимости от выраженности метаболических нарушений выделяют также
метаболический неблагоприятный фенотип СПЯ и
фенотип с репродуктивными нарушениями.
Семейный характер заболеваемости СПЯ свидетельствует о наличии генетических маркеров заболевания. В настоящее время ведется поиск генов-кандидатов предрасположенности к развитию СПЯ.
В зависимости от этнических особенностей и
различий в критериях диагностики распространенность СПЯ у женщин с СД1 может варьировать. По
данным проведенного в Испании исследования с использованием диагностических критериев Национального института здоровья детей и развития человека (NICHD), распространенность СПЯ у женщин
с СД1 составила 18,8%, в то время как в общей популяции СПЯ встречался с частотой 6,5%. При анализе результатов исследования E. Codner и соавт. [6]
СПЯ встречался у женщин с СД1 в 12% наблюдений
при использовании критериев NICHD, а при использовании критериев Роттердамского консенсуса
частота СПЯ среди женщин с СД1 составила уже
40,5%.
Фактором риска развития СПЯ является раннее
начало СД1 до менархе, по данным H. Escobar-Morreale и соавт. [9], полученным у женщин с СД1, получающих интенсифицированную терапию инсулином. Другими исследователями [17, 18] была также
отмечена связь начала СД1 до менархе и нарушений
менструального цикла в репродуктивном возрасте.
При этом при оценке уровня половых стероидов и
гонадотропинов у девочек в пубертате не было выявлено никаких отклонений от нормативных значений. Однако по окончании периода пубертата определяются некоторые изменения, такие как повыше-
Проблемы репродукции, 2, 2015
ние уровня общего и свободного тестостерона, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ, а также при проведении УЗИ увеличение объема яичников и изменение их морфологического строения — у 50% пациенток [2, 7, 13]. Из этого можно заключить, что экзогенная гиперинсулинемия в пубертате запускает механизмы перепрограммирования овариальной функции в сторону повышения секреции и продукции
андрогенов, приводящей к развитию и прогрессированию СПЯ.
В дальнейшем создаваемая посредством подкожного введения суперфизиологических доз инсулина
экзогенная системная гиперинсулинемия будет приводить к гиперандрогении яичникового происхождения. Так, отмечается взаимосвязь введения инсулина 3 раза и более в день у женщин с СД1 и развития
СПЯ. Е. Codner и соавт. [8] описывают у 75% женщин с СД1, получающих интенсивную инсулинотерапию, СПЯ или бессимптомный морфологический
поликистоз яичников по ультразвуковой картине по
сравнению с 33% больных, получающих более консервативную терапию (2 инъекции в день).
Другими факторами риска формирования СПЯ у
пациенток с СД1 в репродуктивном периоде являются инсулинорезистентность, увеличение массы тела
и процента жировой ткани в организме [3, 12].
При сравнении степени гирсутизма у женщин с
СД1 и СПЯ и женщин без СД, но с СПЯ отмечено,
что гирсутизм менее выражен у пациенток с СД1. По
данным B. Roldan и соавт. [14], у женщин с гиперандрогенией и СД1 среднее модифицированное гирсутное число по шкале Ферримана—Галвея составило 11 баллов, в то время как у женщин с гиперандрогенией, но без СД1 оно выражалось в 15 баллах.
В другом исследовании [14] у женщин с СД1 и с гиперандрогенией гирсутное число составило 10 баллов, что может свидетельствовать о незначительной
выраженности гирсутизма у женщин с СД1 по сравнению с женщинами без СД. Эти данные нашли подтверждение в исследовании 2012 г.: при обследовании 50 женщин с СПЯ (25 — с СД1, удовлетворительно контролирующих углеводный обмен, и 25 —
без нарушений углеводного обмена) было выявлено,
что гирсутное число достоверно значимо меньше у
женщин с СПЯ и СД1 в сравнении с женщинами с
СПЯ без нарушений углеводного обмена [19].
Гормональный профиль женщин с СПЯ и СД1
имеет характерные особенности. При повышенном
уровне тестостерона и андростендиона уровень гормонов крови — сексстероидсвязывающий гормон
(СССГ), ЛГ, ФСГ, эстрадиола и дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭАС) остается в пределах нормативных значений. При этом превалируют андрогены
преимущественно яичникового происхождения, что
подтверждается результатами исследований, согласно которым стимуляция агонистами ГнРГ приводит
к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона [7].
Концентрация инсулина в портальной вене является
регулятором уровня СССГ. Несмотря на большую
дозу экзогенного инсулина, уровень инсулина в портальной системе может быть ниже физиологического. С другой стороны, у инсулинорезистентных женщин с СПЯ без СД1 выявляется высокий уровень
инсулина в портальной вене, снижается синтез и секреция СССГ. Таким образом, нормальный уровень
СССГ у женщин с СД1 объясняет, почему наиболее
чувствительным маркером гиперандрогении является именно уровень общего тестостерона, а не уровень свободного тестостерона и не индекс свободных
андрогенов, как у пациенток с СПЯ, но без СД1. Более того, нормальный уровень СССГ у женщин с
СД1 и гиперандрогенией способствует более мягкому клиническому проявлению симптомов гиперандрогении, вследствие связывания андрогенов в плазме крови, снижая тем самым их биодоступность к
тканям-мишеням [19].
В последнее время все больше исследований
проводится с целью изучения отдаленных последствий СПЯ у женщин с СД1. Чаще всего высок риск
бесплодия, гиперпластических процессов эндометрия, рака эндометрия вследствие хронической ановуляции, метаболических нарушений, повышения
артериального давления и сердечно-сосудистых заболеваний.
По данным R. Amin и соавт. [4], выявлена взаимосвязь гиперандрогении и почечной микроангиопатии как осложнения СД1. Несмотря на то что у
обследованных женщин не был установлен диагноз
СПЯ, у них был зарегистрирован более высокий уровень свободного тестостерона в крови. В изучаемой
группе контроля не было выявлено микроангиопатии и уровень андрогенов был в пределах нормативных значений, при этом пациенты были сопоставимы по уровню гликированного гемоглобина. В исследовании S. Rudberg и B. Persson [15] выявлена
взаимосвязь микроальбуминурии, низкого уровня
СССГ и повышения индекса свободных андрогенов
у больных с СД1. У больных с СД1 уровень СССГ
был ниже, а соотношение тестостерон/СССГ выше,
нежели в группе контроля. Наличие или отсутствие
микроальбуминурии не влияло на уровень СССГ.
Учитывая вышеописанные особенности заболевания и широкое распространение СПЯ у женщин с
СД1, практическому врачу следует обратить внимание на особенности анамнеза, проводить обязательно оценку гирсутного числа, а также УЗИ для выявления состояния яичников в динамике и фолликулометрию с целью установления факта овуляции у
женщин с СД1 в сочетании с симптомами гиперандрогении наряду с гормональным обследованием с
определением уровня общего тестостерона.
После тщательного обследования пациенток с
СПЯ и СД1 врачу необходимо решить вопрос о тактике дальнейшего ведения. Четких клинических ре29
Синдром поликистозных яичников при сахарном диабете 1-го типа
комендаций по лечению гиперандрогении и ее последствий у больных с СД1 нет. Тем не менее можно
применять принципы патогенетической терапии,
например, с целью улучшения чувствительности
тканей к инсулину — использование метформина,
который при назначении женщинам с избыточной
массой тела и ожирением может способствовать снижению дозы экзогенно вводимого инсулина, улучшая метаболический контроль, при этом необходимо оценить риск развития кетоацидоза. Достаточно
эффективен в лечении клинических проявлений гиперандрогении у женщин раннего репродуктивного
возраста антиандроген флутамид, который можно
комбинировать с метформином [5].
С целью коррекции менструальной функции, а
также профилактики развития гиперпластических
процессов эндометрия и для уменьшения кожных проявлений гиперандрогении можно рекомендовать низ-
кодозированные оральные контрацептивы с нейтральным гестагеном или с гестагеном с антиандрогенным
эффектом [16]. При этом следует помнить о критериях
приемлемости использования методов контрацепции у
пациенток с СД, для которых существенным ограничением для назначения является степень выраженности
микрососудистых осложнений.
Таким образом, СПЯ у женщин с СД1 достаточно распространенное эндокринное нарушение, в
связи с чем необходимо тщательное обследование
таких пациенток, а также длительное наблюдение,
так как данная патология имеет множество отдаленных рисков, существенно ухудшающих течение заболевания. Дальнейшие клинические исследования
помогут разработать рекомендации для практических врачей, что позволит нормализовать репродуктивную функцию и улучшить качество жизни пациенток.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus
Workshop Group 2004. Revised 2003 consensus on diagnostic
criteria and long-term health risks related to polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril. 2004;81:19-25.
Adcock CJ, Perry LA, Lindsell DR, Taylor AM, Holly JM, Jones
J, Dunger DB. Menstrual irregularities are more common in
adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycaemic
control and weight gain. Diabet Med. 1994;11:465-470.
Ahmed ML, Ong KK, Watts AP, Morrell DJ, Preece MA, Dunger
DB. Elevated leptin levels are associated with excess gains in fat
mass in girls, but not boys, with type 1 diabetes: longitudinal study
during adolescence. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1188-1193.
Amin R, Schultz C, Ong K, Frystyk J, Dalton RN, Perry L, Orskov
H, Dunger DB. Low IGF-I and elevated testosterone during puberty in subjects with type 1 diabetes developing microalbuminuria
in comparison to normoalbuminuric control subjects: the Oxford
Regional Prospective Study. Diabetes Care. 2003;26:1456-1461.
Beckers D, Ahmed ML, Sancho PC, Acerini CL, Edge JA, De Zegher F, Ibanez L, Dunger DB. Adolescent girls with T1DM, does
combination treatment with flutamide and metformin make a difference? Pediatr Diabetes. 2006;7(Suppl 5):56.
Codner E, Escobar-Morreale HF. Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in women with type 1 Diabetes Mellitus. Journal
of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(4):1209-1216.
Codner E, Mook-Kanamori D, Bazaes RA, Unanue N, Sovino H,
Ugarte F, Avila A, Iniguez G, Cassorla F. Ovarian function during
puberty in girls with type 1 diabetes mellitus: response to leuprolide. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3939-3945.
Codner E, Soto N, Lopez P, Trejo L, Avila A, Eyzaguirre FC, Iniguez G, Cassorla F. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome and ovarian morphology in women with type 1 diabetes
mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2250-2256.
Escobar-Morreale HF, Roldan B, Barrio R, Alonso M, Sancho J,
de la Calle H, Garcia-Robles R. High prevalence of the polycystic
ovary syndrome and hirsutism in women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4182-4187.
10. Halldin MU, Hagenas L, Tuvemo T, Gustafsson J. Profound
changes in the GH-IGF-I system in adolescent girls with IDDM:
30
can IGFBP1 be used to reflect overall glucose regulation? Pediatr
Diabetes. 2000;1:121-130.
11.
Kjaer K, Hagen C, Sando SH, Eshoj O. Epidemiology of menarche and menstrual disturbances in an unselected group of women
with insulin-dependent diabetes mellitus compared to controls. J
Clin Endocrinol Metab. 1992;75:524-529.
12. Ibanez L, de Zegher F. Ethinylestradiol-drospirenone, flutamidemetformin, or both for adolescents and women with hyperinsulinemic hyperandrogenism: opposite effects on adipocytokines and
body adiposity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1592-1597.
13. Meyer K, Deutscher J, Anil M, Berthold A, Bartsch M, Kiess W.
Serum androgen levels in adolescents with type 1 diabetes: relationship to pubertal stage and metabolic control. J Еndocrinol Invest. 2000;23:362-368.
14. Roldan B, Escobar-Morreale HF, Barrio R, de La Calle H, Alonso
M, Garcia-Robles R, Sancho J. Identification of the source of androgen excess in hyperandrogenic type 1 diabetic patients. Diabetes
Care. 2001;24:1297-1299.
15. Rudberg S, Persson B. Indications of low sex hormone binding
globulin (SHBG) in young females with type 1 diabetes, and an
independent association to microalbuminuria. Diabet Med.
1995;12:816-822.
16. Sharpless JL. Women’s health issues in diabetes mellitus. In: Kahn
CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ. eds.
Joslin’s diabetes mellitus. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins.
2005;747-764.
17.
Strotmeyer ES, Steenkiste AR, Foley TPJr, Berga SL, Dorman JS.
Menstrual cycle differencies between women with type 1 diabetes
and women without diabetes. Diabetes Care. 2003;26:1016-1021.
18. Yeshaya A, Orvieto R, Dicker D, Karp M, Ben-Rafael Z. Menstrual characteristics of women suffering from insulin-dependent
diabetes mellitus. Int J Fertil Menopausal Stud. 1995;40:269-273.
19. Григорян О.Р., Гродницкая Е.Э., Курцер М.А., Мельниченко
Г.А., Дедов И.И. Синдром поликистозных яичников у больных сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы репродукции.
2012;3:34-36.