Роль азота оксида и мелатонина в патогенезе

ОГЛЯДИ
УДК 616.329—002.2—02—092:546.172.6—03
В.М. Каменир
ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой
АМН Украины», Харьков
Роль азота оксида и мелатонина
в патогенезе гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни
Ключевые слова
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, азота оксид, мелатонин.
последнее время все чаще высказывают
предположение о том, что такие биологичес
ки активные вещества, как азота оксид и мелато
нин, играют не менее важную роль в патогенезе
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ),
чем механические причины.
В
Азота оксид
Азота оксид (NO) открыт в 1980 г. Furchgott
(впоследствии лауреатом Нобелевской премии).
Эндотелийзависимый релаксационный фактор
является одним из важнейших регуляторов сосу
дистого тонуса и передачи нервных импульсов, а
применительно к пищеварительному каналу —
еще и обеспечивающим защиту слизистых обо
лочек, моторику и секрецию [10]. Сейчас трудно
назвать функцию организма, в регуляции кото
рой NO не принимал бы участия. Это уни
кальный регулятор межклеточного взаимодей
ствия, участвующий в поддержке гомеостатичес
ких параметров организма, формировании ба
зального тонуса сосудов, улучшении реологичес
ких свойств крови путем регуляции процессов
агрегации ее форменных элементов, стабилиза
ции проницаемости сосудистой стенки. Облада
ет свободнорадикальными свойствами [7]. Бла
годаря маленьким размерам и отсутствию заряда
NO легко проникает через клеточные мембраны.
Это «живущий» лишь несколько секунд жиро
растворимый газ, образующийся из Lаргинина в
результате воздействия Р450подобных фермен
тов, названных NOсинтетазами (NOS). Выделе
ны и клонированы три независимые кодирую
щие конституциональные изоформы — нейро
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
нальная (nNOS) и эндотелиальная (еNOS), а
также стимулируемая или индуцируемая (іNOS)
синтетазы. Каждая из них генерирует NO с по
мощью общих и в то же время различных меха
низмов [10]. NO — короткоживущая молекула,
время полужизни которой не превышает 30 с,
после чего он преобразуется в нитриты [9]. Вы
рабатывается различными типами клеток: эндо
телиоцитами, эпителиоцитами, мезангиоцитами,
миоцитами, лимфоцитами, нейтрофилами, тром
боцитами, макгофагами, фибробластами, нейро
нами, гепатоцитами, тучными и др. [29]. Боль
шое количество NO образуется в нервной систе
ме и эндотелии сосудов. Молекулы NO являют
ся важным регулятором сосудистого тонуса, ко
торый поддерживают на низком уровне, а также
наравне с простациклином предотвращают агре
гацию тромбоцитов. В нервной ткани NO играет
роль главного регулятора цАМФ [18]. Обладает
уникальными особенностями, проявляя себя в
разных ситуациях в качестве как антиоксиданта,
так и оксиданта. Негативное действие начинает
проявляться тогда, когда его суммарное количес
тво либо резко снижается, либо резко возрастает,
приводя к функциональному и структурному
повреждению органа [10]. По данным О.М. Драп
киной и соавторов [6], среднее содержание нит
ритов/нитратов в крови здоровых людей состав
ляет около 10 мкмоль, а в моче — 50 мкмоль. Не
обходимо отметить, что концентрация в крови
нитритов/нитратов повышается при увеличении
уровня эстрогенемии, а также содержание мета
болитов NO может ложно повышаться изза дие
ты и медикаментов, содержащих азотистые про
125
ОГЛЯДИ
Рис.1. Циркадные ритмы секреции мелатонина
[24].
дукты [34]. Основными источниками нитратов в
пище являются термически обработанное мясо,
рыба, листовые овощи, корнеплоды, маринады,
пиво, вино, квас, колбасы и копчености [8, 16].
Гиперпродукция NO является следствием от
вета организма на стресс разной природы, он так
же принимает участие в формировании механиз
мов воспаления, аутоиммунных болезней, опухо
левого процесса, в угнетении синтеза ДНК, цито
токсичности клеток и их повреждении.
Повышение продукции NO связано с іNOS. Ее
индукторами являются оксидативный стресс,
γинтерферон, интерлейкины, липосахариды, эн
дотоксины. Главными регуляторами іNOS явля
ются мелатонин, противовоспалительные интер
лейкины, индукторы оксидативного стресса, а
ингибиторами — керамиды и токоферолы.
Разносторонние и сложные биологические
функции NO и его двоякая роль зависят от усло
вий среды, что дает ему возможность вести себя
как антиоксидант или оксидант [11, 18].
В свете представленных данных о роли NO в
организме возрастает интерес к его участию в па
тогенезе ГЭРБ, а также его взаимодействию с ме
латонином.
Имеются экспериментальные данные о влия
нии NO на развитие моторных нарушений тону
са нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ко
торый играет ведущую роль в патогенезе ГЭРБ
[19, 23]. Показано, что расслабление пищевода и
НПС осуществляется за счет неадренергической
нехолинергической иннервации (NANC), где
NO — главный медиатор, высвобождающийся из
NANCнейронов межмышечного сплетения [31,
33]. Стимуляция нейронов сопровождается уве
личением активности NOS и выделением NO.
Проникнув в мышечные слои, NO связывается
с гемовой группой фермента гуанилатциклазы,
ответственной за синтез вторичного мессендже
ра — циклического гуанозин3,5монофосфата
(цГМФ). Активность гладкомышечных клеток
прямо пропорциональна концентрации цито
зольного кальция [3], а увеличение его уровня
способствует соединению нитей актина и миози
на, что обеспечивает сокращение мышечного во
локна, а активация же гуанилатциклазы приво
дит к увеличению содержания цГМФ, который
снижает уровень внутриклеточного кальция и
тем самым способствует расслаблению НПС
[14]. В результате исследования, поcвященного
оценке роли NO в регуляции моторики пищево
да, получены данные, что у пациентов с ГЭРБ из
меняется уровень NO в виде повышения кон
центрации его стабильных метаболитов (нитри
тов плазмы крови). Было выявлено нарастание
уровня нитритов с увеличением длительности
болезни и со степенью изменений слизистой обо
лочки пищевода. Эти данные свидетельствуют о
патогенетической значимости этого биологичес
ки активного вещества в развитии и прогресси
ровании ГЭРБ [12].
По данным литературы, прослеживается об
ратная корреляционная связь между концентра
циями метаболитов NO и таких биогенных
аминов, как гистамин и серотонин [7]. А серото
нин, как известно, является прямым предшест
венником мелатонина. Это дает основание пола
гать, что NO и мелатонин находятся в прямой за
висимости друг от друга в сложных каскадах би
охимических реакций.
Мелатонин
Мелатонин — нейрогормон, продуцируемый
эпифизом (шишковидной железой) головного
мозга. Мелатонин является основным регулято
ром биологических ритмов [1, 2] и обладает ши
Рис. 2. Уровни секреции
мелатонина в зависимости от
возраста человека [25]
126
№ 2 (46) • 2009
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
ОГЛЯДИ
роким спектром многих жизненно важных
свойств: гипотермическими, антиоксидантными,
противоопухолевыми, адаптогенными, иммун
номодулирущими; принимает участие в регуля
ции настроения и сна, пролиферации и диффе
ренцировке клеток, нормализации уровня холес
терина в крови, участвует в регуляции зритель
ной функции и др. В исследованиях показано,
что мелатонин представляет собой 5метоксиN
ацетилированный дериват серотонина (Nацетил
5метокситриптамин), а ключевыми фермента
ми его синтеза являются Nацетилтрансфераза и
гидроксииндолОметилтрансфераза (рис. 1)
[27]. Интенсивность метаболизма мелатонина
зависит от уровня освещенности [21]. Синтез и
секреция мелатонина усиливается в темное вре
мя суток и подавляется в дневные часы. Таким
образом он вовлекается в циркадные ритмы и ре
гуляцию различных функций организма. Пик ноч
ной секреции мелатонина приходится на 2.00 ч.
В это время содержание мелатонина в крови сос
тавляет 42—75 пг/мл. Общее количество мелато
нина, синтезируемого в организме человека в те
чение 24часового периода, составляет 30 мкг,
причем 80 % его синтезируется в ночное время
(рис. 2) [27]. Также отмечена вариабельность
синтеза мелатонина в зависимости от возраст
ных периодов жизни человека. Так, максималь
ная концентрация мелатонина отмечается в воз
расте 5—10 лет, затем она начинает прогрессивно
снижаться, достигая минимума в возрасте 65 и
более лет (рис. 3) [28]. Наблюдаются и сезонные
колебания синтеза этого гормона — его уровень
более высокий зимой по сравнению с летним пе
риодом. Вместе с тем суточная экскреция с мо
чой конечного метаболита мелатонина — 6СОМ —
остается высокой в ночное время и не завит от
времени года [20]. Широта биологических эф
фектов мелатонина ставила под сомнение тот
факт, что он продуцируется исключительно эпи
физом. Количества гормона, которое вырабаты
вается в эпифизе, явно недостаточно для обеспе
чения всех физиологических его эффектов. Учи
тывая тот факт, что энтерохромаффинные клет
ки пищеварительного канала (ЕСклетки) явля
ются главным депо серотонина — основного
предшественника мелатонина в организме [35],
Н.Т. Райхлин и И.М. Кветной идентифицировали
мелатонин в ЕСклетках. Его уровень в различ
ных отделах пищеварительного канала колеблет
ся и соответствует количеству ЕСклеток и содер
жанию серотонина. Концентрация мелатонина в
пищеварительном канале в 10—100 раз выше, чем
в крови, и в 400 раз выше, чем в самом эпифизе
(80—200 и 0,2—4,5 нг соответственно). Экстрапи
неальный мелатонин широко представлен в орга
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
низме человека: клетки, которые его продуциру
ют, есть в слизистой оболочке желудка, дыхатель
ных путей, поджелудочной и щитовидной желе
зах, надпочечниках. Мелатонин вырабатывается и
неэндокринными клетками: фагоцитами, тромбо
цитами, эдотелиоцитами и др.
Мелатонин стимулирует сокращения нижнего
пищеводного сфинктера, что имеет большое зна
чение для предупреждения ГЭР. Этот гормон об
ладает прямым регулирующим эффектом на
гладкие мышцы пищеварительного канала, сти
мулируя (в высоких концентрациях) или угне
тая (в низких) перистальтику кишечника [24—
26]. В экспериментах доказано, что мелатонин
угнетает кислотопродукцию, это влияние реали
зуется через рецепторные механизмы [13, 15].
Он обладает мощным антиоксидантным эффек
том, что позволяет предупреждать повреждение
слизистой оболочки пищеварительного канала
под воздействием различных агрессивных фак
торов [30. 32]. Кроме собственных антиоксидан
тных качеств, мелатонин способен стимулиро
вать активность антиоксидантных ферментов —
глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, а
также ингибировать NOсинтазу [4, 5].
Возвращаясь к проблеме возможной связи NO
и мелатонина в процессах развития ГЭРБ, мож
но отметить, опираясь на данные литературы,
что NO способствует активации гуанилатцикла
зы, что в свою очередь приводит к увеличению
содержания цГМФ мышечного волокна, кото
рый снижает уровень внутриклеточного кальция
и тем самым способствует расслаблению НПС
[14]. Это и является центральным механизмом в
развитии ГЭРБ. Мелатонин же, напротив, обла
дает ингибирующим действием на цГМФ, в свя
зи с чем стимулирует тонус НПС.
Есть данные о том, что при эрозивной форме
ГЭРБ увеличивается количество мелатониним
мунопозитивных клеток, которые, предположи
тельно, имеют протективное значение. Эти меха
низмы осуществляются опосредованно, через уг
нетение NOсинтазы [17].
Доказано, что мелатонин оказывает выражен
ные цитопротекторные свойства при язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Поэтому в последнее время активно изучают
вопросы о эзофагопротекторном действии мела
тонина и его использовании для лечения боль
ных ГЭРБ.
Роль мелатонина при ГЭРБ и возможной кор
рекции гормонального дисбаланса его экзоген
ным введением все еще малоизучена. Существу
ют единичные исследования уровня мелатонина
при ГЭРБ и эффективности его экзогенного вве
дения. Так, были проведены исследования, в ко
127
ОГЛЯДИ
торых крысам в течение 2 ч ежедневно вводили в
пищевод раствор, подобный желудочному содер
жимому. В результате наблюдалось массивное
повреждение слизистой оболочки пищевода,
включая перфорацию стенок. В контрольной
группе животных образованию таких же повреж
дений препятствовало предварительное введе
ние мелатонина. Это дало основание полагать,
что мелатонин оказывает мощный эзофагопро
текторный эффект. Введение мелатонина спо
собствовало выраженному цитопротекторному и
вазодилатирующему эффекту, что доказало дос
товерное увеличение показателей локального
кровотока пищевода на 10—15 % по сравнению с
животными, которые не получали коррекции ме
латонином. Также доказаны регресс значитель
ных проявлений цитоагрессии и усиление репа
ративной регенерации [28].
В еще одном исследовании изучена эффектив
ность применения препарата, содержащего мела
тонин. Равноценная группа пациентов получала
омепразол. Больных ГЭРБ разделили на две рав
ноценные группы по 176 человек. Группа А полу
чала препарат, содержащий мелатонин, витамин
В6, фолиевую кислоту, метионин. Группа В при
нимала ингибитор протонной помпы омепразол
в стандартной дозе (20 мг). Результаты лечения
оценивали через 40 сут. В группе А регресс сим
птомов ГЭРБ отметили 176 (100 %) пациентов, в
группе В — 115 (65,7 %) пациентов. В результате
исследования ученые пришли к выводу, что пре
параты с содержанием мелатонина значительно
улучшают клиническое течение ГЭРБ. Досто
верно установлено также, что клинический эф
фект препарата, содержащего мелатонин, сопос
тавим с эффектом омепразола [22].
Вместе с тем остается открытым вопрос о воз
можных эзофагопротекторных свойствах мела
тонина и его применении для лечения больных
с ГЭРБ.
Таким образом, данные литературы о роли NO
и мелатонина в патогенезе ГЭРБ весьма проти
воречивы. Это дает основания полагать, что
изучение изменений секреции этих биологичес
ки активных веществ как звеньев патогенеза
ГЭРБ, а также эффективности экзогенного наз
начения мелатонина при данной патологии —
актуальная задача медицинской науки, которая
нуждается в доскональном изучении в условиях
клиники.
Список литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пепти
дов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20летний опыт ис
следования // Успехи совр. биол.— 1993.— Т. 113,
№ 6.— С. 752—762.
Анисимов В.Н., Рейтер Р. Функция эпифиза при раке и ста
рении // Вопр. онкол.— 1990.— Т. 36, № 3.— С. 259—268.
Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных состоя
ний.— М.: Медпрактика, 2004.— С. 6—19.
Голубев А.Г. Биохимия продления жизни // Успехи герон
тол.— 2003.— № 12.— С. 57—76.
Дорогой А.П. Мелатонін і його біологічне та клінічне зна
чення у клінічній практиці // Укр. мед. часопис.— 2005.—
№ 2—3.— С. 84—88.
Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т. Особен
ности синтеза оксида азота у больных инфарктом мио
карда // Клин. мед.— 2000.— Т. 78, № 3.— С. 19—23.
Звягина Т.В., Белик И.Е., Аникеева Т.В. и др. Методы изу
чения метаболизма оксида азота // Вестн. эпидемиол. и
гиг.— 2001.— № 2.— С. 253—257.
Круглов С.В., Амелин В.Г., Ларионов Н.П. Редуктор нитра
тов // Офиц. бюл. Изобретения. Полезные приспособле
ния.— 2000.— № 36.— Пат. № 2161303 от 27.12.2000.
Кулакова Н.В., Невзорова В.А., Лукьянова П.Л. Биохими
ческие маркеры воспаления и обструкции бронхов //
Клин. мед.— 2000.— Т. 78, № 3.— С. 36—39.
Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Барышников Е.Н. Роль оксида
азота в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов
пищеварения // Экспер. и клин. гастроэнтерол.— 2005.—
№ 2.— С. 2—11.
Лев Н.С. Патогенетическая роль оксида азота при брон
хиальной астме // Рос. вестн. перинатал. педиатр.—
2000.— № 4.— С. 48—51.
Маев В., Трухманов А.С., Малышев И.Ю., Черемушкина Н.В.
// Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол.— 2007.—
№ 6.— С. 11—16.
Малиновская Н.К. Мелатонин: вчера, сегодня, завтра //
Клин. мед.— 2002.— № 6.— С. 71—73.
Малышев И.Ю. Введение в биохимию окиси азота // Рос.
128
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 1997.—
Т. 7, № 1.— С. 49—55.
Мелатонин в норме и патологии / Под ред. Ф.И. Комаро
ва, С.И. Рапопорта, Н.К. Малиновской, В.Н. Анисимова.—
М: Медпрактика, 2004.— 308 с.
Метельская В.А., Гуманова Н.Г. Скринингметод опреде
ления уровня метаболитов оксида азота в сыворотке
крови // Клин. лаб. диагн.— 2005.— № 6.— С. 15—17.
Осадчук М.А., Калинин А.В., Липатова Т.Е. и др. Роль диф
фузной нейроэндокринной системы в патогенезе и ис
ходе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос.
журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2007.—
Т. 17, № 3.— С. 35—40.
Харченко В. В. Природні біоантиоксиданти та печінка //
Сучасна гастроентерол.— 2007.— № 6 (38).— С. 79—85.
Чепур С.В., Стариков В.Н., Саблин О.А. Подходы к клини
ческой оценке состояния нитроксидергической системы
у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
// Экспер. и клин. гастроэнтерол.— 2003.— № 1.— С. 116.
Arendt J. Human pineal physiology and pathology.— Режим
доступу: http://www.endotext.org/neuroendo/neuroendo 15/
ch01s05.html.
Brzezinski A. Melatonin in humans // N. Engl. J. Med.—
1997.— Vol. 16.— P. 95—186.
de Souza Pereira, Ricardo Regression of gastroesophageal reflux
disease symptoms using dietary supplementation with mela
tonin, vitamins and aminoacids: comparison with omeprazole
// J. Pineal Research.— 2006.— 41 (3).— P. 195—200.
Konturek J.W., Thor P., Lukashyk A. et al. Endogenous nitric
oxide in the control of esophageal motility in humans //
J. Physiol. Pharmacol.— 1997.— Vol. 131, N 2.— Р. 201—209.
Konturek S.J., Brzozowski I. Role of COX—2 and PGE2 system
in gastric ulcer healing effects of proton pump inhibitors,his
tamineH2 antagonists and melatonin // J. Physiol. Pharma
col.— 2006.— 57, suppl. 2.— P. 67.— Режим доступа:
http://www. jpp.krakow.pl/cgi/reprint/abstract/57/suppl_2/67.
Konturek S.J., Brzozowski I., Konturek P.C., Bubenic G.A. Role
of melatonin in upper gastrointestinsl tract // J. Physiol. Phar
macol.— 2007.— 58, suppl. 6.— P. 23—52.— Режим доступа:
http://www.jpp.krakow.pl/cgi/reprint/fulltext/57/suppl_6/58.
№ 2 (46) • 2009
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
ОГЛЯДИ
26. Konturek S.J., Konturek P.C., Brzozowski I. Localization and
biological activities of melatonin in intact and diseased gas
trointestinal tract // J. Physiol. Pharmacol.— 2007.— 57,
suppl. 3.— P. 381—405.
27. Konturek S.J., Konturek P.C., Brzozowski T. Melatonin in gas
troprotection against stressinduced acute gastric lesions and
in healing of chronic gastric ulcers // J. Physiol. Pharmacol.—
2006.— 57, suppl. 5.— P. 51—66.
28. Konturek S.J., Konturek P.C., Brzozowski T., Bubenik G.A. Role
of melatonin in upper gastrointestinal tract // J. Physiol.
Pharmacol.— 2007.— 58, suppl. 6.— P. 23—52.
29. Moncada S., Palmer R.M.J. et al. Nitric oxide: physiology, patho
physiology and pharmacology // Pharmacol. Rev.— 1991.—
Vol. 43, N 1.— P. 109—142.
30. Protective effect of antioxidants on DNA damage induced by
MNNG in Helicobacter pylori infected gastric mucosa cells /
Eniewska—Jarosinska M., Basiac J., Klupinska G. et al. //
Abstract T.0201. — Canada,Oakville, Pulsus group Inc, 2005.
31. Tanahashi T. Pathophysiological significance of neuronal
nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract // J. Gastro
enterol.— 2003.— Vol. 38, N 5.— Р. 421—430.
32. Thor P.J., Krolczyk G., Gil K. et al. Melatonin and serotonin
effects on gastrointestinal motility // J. Physiol. Pharmacol.—
2007.— 58, suppl. 6.— P. 97—105.
33. Tomita R., Kurosu Y., Munakata K. Relationship between nitric
oxide and nonadrenergic noncholinergic inhibitory nerves
in human lower esophageal sphincter // J. Gastroenterol.—
1996.— Vol. 91, N 1.— Р. 65—74.
34. Tschuggel W., Schmeeberger C. et al. Elevation of inducible nitric
oxide synthae activity in human endometrium during menstru
ation // Biol. Reprod.— 1999.— Vol. 60, N 2.— P. 297—304.
35. Vialli M. Histology of the enterochromaffin cells. In: 5Hydro
xytriptamine and Related Indolealkylamines: Handbook of
Experimental Pharmacology.— Berlin, 1966.— Vol. 19.— P. 1—65.
В.М. Каменір
Роль азоту оксиду та мелатоніну у патогенезі
гастроезофагеальної рефлюксної хвороби
В огляді проаналізовано сучасні уявлення про роль азоту оксиду та мелатоніну в патогенезі гастроезофа
геальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ). Наведено дані про значення змін рівнів азоту оксиду та мелатоні
ну для формування ГЕРХ, їхній взаємовплив на перебіг гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, а та
кож про можливість використання мелатоніну для лікування хворих на ГЕРХ.
V.M. Kamenir
The role of nitric oxide and melatoninin the pathogenesis of
gastroesophageal reflux disease
In the review the modern views on the role of nitric oxide and melatonin in the gastroesophageal reflux disease
(GERD) pathogenesis have been analyzed. Moreover the data have been presented for the role of changes of
nitric oxide and melatonin levels in GERD forming, their reciprocal interaction and the possibility of exogenic
use of melatonin in the treatment of GERD patients.
Контактна інформація
Каменір Вікторія Михайлівна, мол. наук. співр.
Email: [email protected]
Тел.: (057) 3702818
Стаття надійшла до редакції 12 лютого 2009 р.
СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
№ 2 (46) • 2009
129