ТЕОРИЯ ОРГАНИЗАЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
ТЕОРИЯ ОРГАНИЗАЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ
СИСТЕМЫ
В современной научной литературе всё чаще используют
термин, объединяющий 2 важнейшие регулирующие системы - не­
рвную и эндокринную. Практически эти системы уже не разделяют,
а обозначают как нейроэндокринная система. С этим невозможно не
согласится, поскольку любой гормон, прежде чем секретироваться,
должен «получить разрешение» на это. «Разрешительный» сигнал
поступает из высших нейрорегуляторных центров - гипоталамуса
и гипофиза, то есть действительно имеет место «неразрывный» еди­
ный механизм организации нейроэндокринного центра.
Рассмотрим краткую характеристику эндокринной сис­
темы, нейроэндокринной регуляции и нейроэндокринных нару­
шений.
Классическая модель функционирования эндокринной сис­
темы в упрощённом виде выглядит следующим образом:
8
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
Основными функциями эндокринной системы являются:
- поддержание постоянства внутренней среды (гомеостаза);
- регуляция продукции, утилизации и сохранения энергии;
- регуляция процессов роста и развития (физического, поло­
вого, умственного);
- контроль и экспрессия генетически запрограммирован­
ных способностей тканей к пролиферации и дифференцировке,
выполнению соответствующих функций и гибели;
- обеспечение репродуктивной функции организма.
Эти функции осуществляются посредством гормонов.
Гормоны - это биологически активные соединения (сигнальные
молекулы), секретируемые эндокринными клетками и циркулиру­
ющие во внутренней среде, регистрируемые клетками (тканями)мишенями и индуцирующие изменения функциональной актив­
ности этих клеток. Истинными называются гормоны, являющиеся
продуктами синтеза эндокринных желез.
Первые упоминания об эндокринной регуляции деятель­
ности всего организма появились в IV веке до нашей эры в вы­
сказываниях Гиппократа о том, что здоровье человека зависит от
соотношения четырёх соков тела: крови, слизи, жёлтой и чёрной
желчи. По прошествии более чем 2000 лет появились научные тру­
ды de Bordeau (1775), который описал последствия кастрации и
объяснил это отсутствием веществ, выделяемых яичками в кровя­
ное русло. Berthold (1984) описал способ ликвидации последствий
кастрации петухов путём трансплантации яичек, доказав, что эф­
фект этого метода зависит от секреции веществ, синтезируемых
яичками. Bernard (1859) опубликовал концепцию об изменениях
в крови после прохождения через органы и о выделении в кровь
из органов веществ. Эту концепцию в дальнейшем развили Bayliss,
Starling (1902, 1904) в связи с открытием секретина. В 1905 году
Hardy для химических соединений со специфическими эффекта­
ми, образующихся в органах и тканях, транспортирующихся кро­
вью в отдалённые органы и проявляющих там своё действие, пред­
ложил термин гормоны (с греческого hormao - побуждаю к дейс9
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
твию). Первым гормоном, полученным в кристаллической форме,
был адреналин (Takamine, 1901). Затем, в 1915 году изолированным
гормоном стал тироксин (Kendall, 1919), его структуру смог объяс­
нить только через 10 лет Harrington (1926). Следующими этапами
в истории развития эндокринологии были:
открытие инсулина в 1922 Banting, Best;
изоляция эстрогена Doisy et al., Butenandt (1929);
изоляция андростерона Butenandt, Tscherning (1931);
изоляция тестостерона David et al. (1935);
изоляция кортизола Reichstein (1937);
объяснение структуры первых пептидных гормонов - окситоцина и вазопрессина du Vigneaud et al. (1953);
определение структуры АКТГ в 1958 году Li, Dixon и Chung;
определение структуры и синтез гормона роста в 1970 году Li
и Yamashiro;
изоляция и синтез ТРГ (в 1969 году Burgus et al., Folkers et al.),
ЛРГ (Schally et al., 1971), соматостатина (Rivier et al., 1973) стало
завершающим этапом изучения гипоталамических регулиру­
ющих гипофизотропных гормонов;
открытие действия некоторых гормонов посредством аденилатциклазной системы (Sutherland, Robinson, 1966);
открытие ассоциации гормонов, воздействующих на геном­
ный аппарат клетки (Spelsberg et al., 1971);
развитие знаний о рецепторном механизме действия пептид­
ных гормонов (Kaplan, 1981);
изучение нейромедиаторных функций гормонов в мозгу и
других системах (Krieger, 1983);
развитие научного направления в исследованиях новой кате­
гории гормонов - эндогенных лигандов (Romer et al., 1982), эн­
догенных ингибиторов (Becker et al., 1983) и т.д.
Развитие теорий рецепторных взаимодействий, описание
мембранных рецепторов (для пептидных гормонов) и цитозольных рецепторов (для стероидных гормонов), открытие антиэстро­
генов, антиандрогенов и т.д. позволило не только познать механиз10
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
мы действия гормонов, но и дало возможность разработки пре­
паратов для коррекции гормональных дисфункций и устранения
побочных эффектов гормонотерапии.
Атаман А.В. (2000 г.) предлагает следующую классифика­
цию гормонов:
1. По анатомическому принципу:
гормоны гипоталамуса,
гормоны аденогипофиза,
гормоны нейрогипофиза,
коры и мозгового вещества надпочечников, щитовидной и других
желез;
2. По химической структуре:
стероидные гормоны (минерало- и глюкокортикоиды, поло­
вые гормоны),
производные аминокислот (тиреоидные гормоны, катехоламины, мелатонин),
белково-пептидные гормоны (рилизинг-гормоны, вазопрессин, гормоны аденогипофиза, окситоцин, инсулин, глюкагон,
паратиреоидный, кальцитонин);
3. По функциональным эффектам:
эффекторные - непосредственно действующие на органы-ми­
шени,
тропные - регулирующие синтез эффекторных гормонов,
рилизинг-гормоны - регулирующие синтез и секрецию тропных гормонов;
4. По значению для организма:
гормоны, принимающие участие в обеспечении физического,
полового и умственного развития организма (соматотропный,
гонадотропные, половые, нейропептиды);
адаптивные, т.е. гормоны, обеспечивающие долговременную
адаптацию организма к изменениям внутренней среды (кортизол, альдостерон, вазопрессин, паратирин, инсулин, глюкагон).
Существуют следующие типы гормональных систем:
1. Эндокринная (дистантная) - выделение гормона эндок11
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
Рис. 1. Варианты воздействия лигандов на клетки-мишени (из
Darnel et al., 1986)
риннои железой во внутреннюю среду и перенос его к отдалённым
клеткам-мишеням с током крови;
2. Паракринная - воздействие гормона на близлежащие
клетки, при этом молекулы гормона достигают клетки-мишени
путём диффузии через тканевую жидкость;
3. Аутокринная - действие гормона на вырабатывающую
его клетку-продуцент.
Основные характеристики гормонов:
1. Целенаправленность эффекта:
анатомическая - гормоны воздействуют на ограниченные ткани;
функциональная - гормон оказывает воздействие на те же или родствен­
ные процессы в разных тканях.
2. Специфичность (тропность) действия. При этом клетки-мише­
ни имеют рецепторы к конкретному гормону, и другие вещества не могут
«уподобляться» строению и действию данного гормона.
3. Высокая биологическая эффективность. Гормоны проявляют
12
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
свои биологические функции в очень низких (пико- и наномолярных)
концентрациях.
4. Способность к дистантному воздействию. Гормоны оказы­
вают необходимые эффекты на больших расстояниях от места их об­
разования.
Рис. 2. Схема регуляции синтеза специфических белков и функ­
ций клетки а) - гормонами, являющимися производными аминов, и пеп­
тидными гормонами; б) - стероидными и тиреоидными гормонами (из
Н.Т. Старковой и соавт., 1996).
Основные гормоны организма человека
и их функции
Железапродуцент
Синтезируемый
гормон
Основные биологические
функции
Тиреотропный гор­ Стимуляция гормонопродуцимон (тиротропин) рующей функции щитовидной
железы.
АдренокортиСтимуляция синтеза в коре
котропный гормон надпочечников глюко- и мине(кортикотропин)
ралокортикоидов; выведение
глюкокортикоидов в кровоток.
13
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
Фолликулости­
мулирующий гор­
мон (фоллитро­
пин)
Лютеинизирующий
гормон (лютропин)
Аденогипофиз
Средняя доля
гипофиза
Соматотропный
гормон (соматот­
ропин)
Пролактин
Меланоцитсти­му­
лирующие гормо­
ны (интермедины)
β­МСГ и его про­
изводные: МСГ,
β­эндорфин, β­ли­
потропин
Вазопрессин
Стимуляция фолликулярного
эпителия, выработки эстроге­
нов и сперматогенеза.
Стимуляция желтых тел, индук­
ция железистого метаморфоза,
секреция гестагенов, тестос­
терона, стимуляция клеток
Лейдига яичка.
Стимуляция роста, анаболизма;
выработка соматомединов.
Стимуляция лактации; при
гиперпродукции в стрессовых
условиях ­ ингибирование α­
ароматазной активности с по­
давлением секреции эстрогенов
и накоплением андрогенов.
Экспансия меланофоров; регу­
ляция болевой чувствительнос­
ти; регуляция жирового обмена.
Антидиуретический
эффект,
вазоконстрикция резистивных
сосудов.
Нейрогипофиз
Окситоцин
14
Контракция гладких мышц мат­
ки, молочных протоков.
ТТГ­регулирую­
щий гормон (ти­
ролиберин)
Стимуляция секреции ТТГ
АКТГ­регулирую­
щий гормон (кор­
тиколиберин)
Стимуляция секреции АКТГ
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
Гипоталамус
ЛГ-регулирующий
гормон (люлиберин)
Стимуляция секреции ЛГ
ФСГ-регулирующий гормон (фоллиберин)
Стимуляция секреции ФСГ
СТГ-ингибирующий гормон (соматостатин)
Ингибирование секреции СТГ
СТГ-регулирующий гормон (соматолиберин)
Стимуляция секреции СТГ
ПРЛ-ингибирующий гормон (пролактостатин)
Ингибирование секреции ПРЛ
Мелатонин
Серотонин
Контракция
меланофоров,
ингибирование функции яич­
ников; регулирование функ­
циональной активности ЦНС,
ритма
сон-бодрствование,
циркадианных ритмов.
Тироксин
Прогормон.
Стимулирующее
влияние на синтез белка: ин­
дукция микросомальной, митохондриальной и ядерной
РНК.
Трийодтиронин
Активная форма тиреоидного
гормона. Анаболическое дейс­
твие, стимуляция метаболизма,
сенсибилизирующие эффекты.
Стимулирующее влияние на
синтез белка: индукция микро­
сомальной, митохондриальной
и ядерной РНК.
Эпифиз
Щитовидная
железа
15
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
Паратиреоидный
гормон
Околощито­
видные железы
Активация функции остеок­
ластов, угнетение реабсорбции
фосфата в почках, активация
превращения в почках витами­
на D в его гормональную фор­
му, увеличение концентрации
ионов Са в плазме крови.
++
Парафоллику­
лярные клетки
щитовидной
железы
(С­клетки)
Кальцитонин
Препятствует резорбции кос­
тной ткани, снижает концен­
трацию Са++ в плазме крови,
тормозит секрецию гастрина,
является антагонистом ПТГ.
β­клетки
островков
Лангерганса
поджелудочной
железы
Инсулин
Утилизация глюкозы, анаболи­
ческое и митогенное действия;
участие во всех видах обмена:
углеводном, жировом, белко­
вом.
Глюкагон
Гипергликемическое, липоли­
тическое действие, стимулиру­
ет секрецию инсулина.
Адреналин
Норадреналин
Допамин
Кардиотонические
эффекты
(ино­, хроно­, батмо­ и дромот­
ропное действие), прессорное
действие на сосуды, бронхо­
расширяющее действие; мета­
болические эффекты: гиперг­
ликемическое, липолитическое,
теплообразующее
действие;
медиаторная функция.
Клубочковая зона:
минералокорти­
коиды (альдосте­
рон);
Регуляция водно­солевого об­
мена, влияние на слюнные и
потовые железы, дистальные
отделы толстой кишки.
ос­клетки
островков
Лангерганса
поджелудочной
железы
Мозговое ве­
щество надпо­
чечников
16
Гормонодиагностика патолог ии репродуктивной системы
Кора надпочеч­
ников
Пучковая зона:
глюкокортикоиды
(кортизол, корти­
зон, кортикосте­
рон)
Регуляция обмена веществ (ан­
тианаболическое действие ги­
пергликемическое, липотроп­
ное, гипертензивное, иммуно­
депрессивное действие), стаби­
лизация клеточных мембран.
Сетчатая зона:
мужские половые
гормоны ­ анд­
рогены (ДГЭА,
ДГЭА­SO4)
Репродуктивная функция, вли­
яние на рост мышц и костного
скелета.
Эстрогены: эстра­
диол (17β­эстра­
диол, Е ), эстрон
(E )
эстриол (Е )
Обеспечение циклических из­
менений в женском организме
(вместе с ФСГ, ЛГ), регуляция
процессов беременности (быс­
трый рост матки, стимуляция
роста системы протоков молоч­
ных желез), родов, лактации,
половое созревание; воздейс­
твие на костную ткань, печень
(активация синтеза транспорт­
ных белков, факторов свёрты­
вания, ангиотензина, липоп­
ротеидов), сосудистый тонус
(регуляция процессов ангио­
генеза); участие в метаболизме
протеинов и липидов.
Гестагены: прогес­
терон, 17α­гидрок­
сипрогестерон
Обеспечение процессов репро­
дукции, стимулируют рост же­
лезистого эпителия молочных
желез; антиэстрогенное дейс­
твие (снижение сократимос­
ти миометрия); увеличивают
базальную температуру тела в
послеовуляционном периоде.
Ингибин
Угнетает образование ФСГ в
аденогипофизе.
2
1
3
Яичники
17
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
Релаксин
Плацента
Пищевари­
тельная сис­
тема
Расслабление симфиза, тазовых
складок, шейки матки, гладких
мышц матки. Вырабатывается
во время беременности.
Хорионический
гонадотропин
Стимуляция стероидогенеза в
надпочечниках плода, регуля­
ция фето-плацентарного мета­
болизма стероидов.
П л а ц е н т а р н ы й Липолитическое, соматотроплактоген
ное, лактотропное и лютеотропное действия, ингибирова­
ние клеточного иммунитета.
Тканевые гормоны
Гастрин
Секреция желудочного сока.
Секретин
Наружная секреция поджелу­
дочной железы (бикарбонат).
Холецистокинин
Контракция желчного пузыря,
наружная секреция поджелу­
дочной железы (энзимы).
Печень
Эритропоэтин
Соматомедины
(ИФР-1 и др.)
Эритропоэз.
Анаболические эффекты, рос­
товые функции.
Сердце
(ушки предсер­
дий)
Предсердный натриурети-ческий
пептид
Натриурез, вазодилятация.
Брадикинин
Простагландины
Сосудистые реакции.
Медиаторы, сосудистые реак­
ции, воспаление
Серотонин
Сосудистые реакции, медиаторная функция, участие в процес­
сах желудочной секреции.
Почки
Другие ткани
Биологическое воздействие гормонов на клетки-мишени проис­
ходит посредством белков-циторецепторов двумя способами:
18
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
1. Внутриклеточное действие (присуще стероидным и тиреоидным гормонам). Суть его заключается в свободном проник­
новении гормона в клетку через клеточную мембрану, и последу­
ющая связь этого гормона с внутриклеточными циторецепторами.
Далее происходит эффекторное воздействие на ядро, а в последс­
твии - изменения процессов транскрипции и белкового синтеза.
Рис.3. Взаимодействие стероидного гормона с клеткой (из
Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева, 1998).
Транспорт стероидных гормонов осуществляется посредс­
твом специальных белков. Стероид отделяется от связывающего
белка и проходит через клеточную мембрану внутрь клетки, со­
единяясь с рецептором. Комплекс гормон+рецептор поступает
в ядро, где взаимодействует с определённым фрагментом ДНК с
последующей активацией конкретного гена.
2. Мембранное воздействие (присуще катехоламинам и белково-пептидным гормонам). Этот тип циторецепции предполагает
связывание на поверхности плазматической мембраны гормонов с
белками-рецепторами. Дальнейшее воздействие происходит с по­
мощью вторичных посредников (цАМФ, цГМФ, Са , диацилглицерола, инозитолтрифосфата). При этом происходят биохимичес­
кие реакции, активирующие синтезированные ферменты и другие
белки.
19
++
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
Рис.4. Роль инозитолтрифосфата в реализации эффекта
гормона на клетку-мишень (из Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева,
1998).
Функциональные, биохимические и структурные эффекты
гормонов определяется следующими факторами:
1. Количественное содержание гормона в крови. Оно зави­
сит от:
- скорости секреции гормона железой, поступления его в кровь;
- связывания со специфическими рецепторами;
- скорости выведения его из крови (почками, печенью, связью в
других тканях).
2. Предыдущая концентрация в крови. Реакция организма
на гормон происходит по принципу Коллипа - находится в обрат­
ной пропорциональной зависимости от предыдущей концентра­
ции гормона в организме.
3. Связывание гормонов с плазменными белками-перенос­
чиками («депо» в крови).
Эффективность биологического воздействия гормонов оп­
ределяется их свободной, т.е. несвязанной с белками формой. При
связывании с белками происходит временная инактивация гормо­
нов, формируется «депо» гормона в крови. Существует динамичес20
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
кое равновесие между фракциями свободного и связанного гормо­
на. Такое взаимодействие в большей степени присуще стероидным
гормонам и гормонам щитовидной железы.
4. Действие инактивирующих веществ. Гормоны могут
быть инактивированы специфическими антителами, специфичес­
кими ферментами (гормоны могут быть индукторами энзимов, их
инактивирующих), путём перекрёстной индукции (действие неко­
торых фармацевтических препаратов).
5. Наличием антагонистов. Антагонисты действующих
гормонов уравновешивают повышенное их содержание в крови.
Поэтому эффект действия гормонов в тканях в большой мере за­
висит от параллельного действия антагонистических гормонов.
6. Существование активных метаболитов в тканях-мише­
нях. Активные метаболиты зачастую являются более действенны­
ми, чем первоначально поступившие в ткани гормоны (например,
тироксин-трийодтиронин, тестостерон-дигидротестостерон).
7. Наличием циторецепторов в тканях. Гормоны индуци­
руют образование специфических рецепторов, при этом излишек
этих же гормонов приводит к истощению рецепторного аппарата.
Перечисленные факторы обусловливают возможность мо­
дуляторного эффекта, при котором при разных условиях одинако­
вое содержание гормона способно оказывать как в качественном,
так и в количественном отношении разное воздействие.
Причинами гормональных дисфункций являются:
1. Нарушения биосинтеза гормонов:
1.1. для стероидных гормонов это обусловлено:
нарушениями холестеринового обмена;
врождёнными или приобретёнными ферментопатиями;
гипоксиями разного генеза;
недостатком НАДФ-Н (необходим для гидроксилирования
стероидов);
1.2. для белково-пептидных гормонов:
нарушениями процессов транскрипции, трансляции;
недостаточностью необходимых аминокислот, АТФ;
дезорганизацией посттрансляционных процессов;
1.3. для гормонов - производных аминокислот:
21
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
недостаточностью аминокислот, микроэлементов, АТФ и
других необходимых для их синтеза веществ;
ферментопатиями.
2. Нарушения секреции гормонов вследствие:
нечувствительности рецепторов вследствие их дефекта;
снижения аффинности рецепторов;
связывания рецепторов со специфическими антителами
или гормоноподобными веществами;
«сбоев» в системе образования комплексов гормон+фактор
депонирования, т.е. процессов депонирования;
недостаточного стимулирования секреции и процессов пе­
редачи сигналов;
дисфункций или деструктивных изменений контрактильных элементов, участвующих в процессах эндо- и экзоцитоза;
нарушенного энергообеспечения транспортных систем.
3. Нарушения периферических эндокринных функций:
транспортной,
процессов метаболизма гормонов,
реакций взаимодействия гормонов с клетками-мишенями,
аутоиммунных процессов.
Секреция гормонов не является величиной постоянной,
во многих железах она пульсирует, и имеет суточные ритмы.
Регуляция эндокринных желез имеет интегративный характер, так
как степень активности некоторых желез зависит от факторов и
условий, «созданных» деятельностью других желез.
Существует четыре механизма регуляции функционирова­
ния эндокринной системы:
1. Эндокринная. При этом типе регуляции происходит вли­
яние одних гормонов на продукцию других. Например, тропные
гормоны аденогипофиза оказывают влияние на синтез и секрецию
гормонов периферических желез (надпочечных, половых, щито­
видной и др.).
2. Неэндокринная. Этот тип регуляции предусматривает
воздействие гуморальных факторов на синтез и секрецию гормо­
нов. Например, содержание ионов кальция в крови влияет на сек­
рецию паратирина и кальцитонина.
22
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
3. Нервная. Импульсно-медиаторная регуляция осущест­
вляется путём непосредственного влияния нервных импульсов на
эндокринные железы (надпочечники, эпифиз, гипоталамус).
4. Нейроэндокринная. Сущность её состоит в том, что нейроэндокринные клетки гипоталамуса трансформируют нервные
импульсы в процесс секреции и выброса в сосуды гипофиза рилизинг-гормонов, а те, в свою очередь, производят регуляторное
воздействие на аденогипофиз.
Существуют принципы прямых и обратных связей в регу­
ляции эндокринных функций. Схематично они выглядят так (схе­
ма из А.В. Атаман, 2000):
1. Принцип прямых связей лежит в основе действия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой,
гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной,
гипоталамо-гипофизарно-гонадной
систем.
Осуществляется эта связь таким образом:
23
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
2. Принцип обратных связей разделяют на обратные отри­
цательные (в системах гипоталамус - аденогипофиз - перифери­
ческие железы) и короткие парагипофизарные обратные связи.
Обратные отрицательные связи осуществляются следую­
щим путём:
Например, в системе гипоталамус - гипофиз - половые
железы длительный приём анаболических гормонов приводит к
угнетению структур гипоталамуса и аденогипофиза, затем к ат­
рофии клеток, продуцирующих мужские половые гормоны, и, как
следствие этого - к импотенции и бесплодию.
Короткие парагипофизарные обратные связи реализуются вне
системы гипоталамус - аденогипофиз - периферические железы. Они
принимают непосредственное участие в регуляторной деятельности
24
Гормонодиагностика патолог ии репродуктивной системы
паращитовидных желез, β­клеток островков поджелудочной железы.
В регуляции гипоталамусом гипофизарно­яичниковой
системы главенствующая роль отводится мозговым нейротранс­
миттерам (норадреналину, дофамину, гистамину, серотонину, мет­
энкефалинам, простагландинам).
Существует эндокринное (гипофизарно­гонадная система)
и гуморальное (нейротрансмиттеры) звенья регуляции репро­
дуктивной функции. Нейротрансмиттеры в наибольшей степени
участвуют в регуляции гипоталамических либеринов (активато­
ров секреторной функции аденогипофиза) и статинов (ингибито­
ров функции аденогипофиза).
В функциональном отношении гипо физ является централь­
Рис.5. Гипоталамо­гипофизарный тракт (из Ham AW, 1974).
ной регуляторной железой ­ он контролирует деятельность пери­
ферических желез: щитовидной, половых, надпочечных. Эту железу
называют «дирижером эндокринного оркестра». Неразрывная связь
гипофиза и гипоталамуса обеспечивается «гипоталамо­гипофи­
зарной воротной системой». Функциональная регуляция передней
доли гипофиза происходит за счёт циклического синтеза нейрогор­
монов гипоталамуса (рилизинг­гормонов ­ РГ), Существует предпо­
ложение о том, что внешние факторы посредством восприятия ана­
25
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
лизаторами (зрительными, обанятельными, слуховыми) стимули­
руют суточные ритмы трансмиттеров и опиатов, что обеспечивает
ритмичность секреции рилизинг­гормонов и, как следствие ­ всей
эндокринной системы. Поэтому зачастую патогенетическими триг­
герными механизмами в системе центральной регуляции оказыва­
ются не только органические (неоплазии, деструктивные процессы,
травмы), но и функциональные (отрицательные эмоции, психичес­
кие перенапряжения, стрессы и т.д.) факторы. Прямыми тканевы­
ми эффектами обладают два гормона аденогипофиза ­ СТГ и Прл.
Остальные оказывают стимулирующее влияние непосредственно
на периферические железы (АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ).
Основную регулирующую роль в процессах секреции гор­
монов аденогипофиза играет уровень гормонов периферических
желез в крови. Функциональное состояние аденогипофиза связано
с уровнем этих гормонов. Тормозящее воздействие повышенного
уровня периферических гормонов происходит непосредственно в
аденогипофизе, а стимулирующее влияние пониженного уровня
периферических гормонов осуществляется путём гипоталамичес­
кой регуляции аденогипофиза.
Гипоталамус тесно взаимодействует с гипофизом, ретикулярной
формацией, лимбической системой, регулирует жировой, углевод­
ный, водно­солевой обмены, участвует в вегетативных процессах. В
нём происходит интегрирование нейроэндокринных процессов ре­
гуляции. Гормоны, синтезируемые нейронами гипоталамуса, стиму­
лируют или подавляют секрецию гормонов передней доли гипофиза.
При этом передняя доля гипофиза модулирует и усиливает сигналы,
возникающие в гипоталамических структурах. Действие рилизинг­
гормонов можно в упрощённом виде представить так: РГ связыва­
ются со специфическими рецепторами на поверхности клеток аде­
ногипофиза → повышается активность простагландинсинтетазы →
возникают первые промежуточные вещества ­ простагландины →
они активируют мембранную аденилатциклазу → происходит повы­
шение уровня цАМФ в клетке → изменяется уровень С а и активи­
руется цАМФ­зависимая протеинкиназа → Са++ и протеинкиназа
вызывают фосфорилирование и активацию клеточных протеинов
→ это приводит к сокращению везикул и экструзии секреторных
++
26
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
гранул из клетки в капиллярное русло. Так РГ действуют на аденогипофизарные клетки при посредничестве аденилатциклазной систе­
мы и с помощью кальмодулина.
Отсутствие в гипофизе и нейросекреторных ядрах гипоталамуса
гематоэнцефалического барьера позволяет гормонам быстро про­
никать в кровь, и обратно в ткань. Это обстоятельство ускоряет
реагирование на изменение концентрации в крови других гормо­
нов (нейро-гуморальный контур регуляции).
Отношения между ЦНС, аденогипофизом и периферическими эн­
докринными железами представлены на схеме (по В. Шрайбер, 1987).
Нарушения функциональной активности гипоталамо-ги-
пофизарной системы могут быть вызваны поражениями гипофи­
за и (или) гипоталамуса, высших центров коры головного мозга,
лимбической системы, ретикулярной формации, а также стрессорными факторами внешней среды. При этом происходят наруше­
ния центральной регуляции нейроэндокринных зон гипоталамуса,
синтеза и секреции рилизинг-гормонов клетками гипоталамуса,
27
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
образования гормонов аденогипофиза.
Обобщая краткие сведения о гормонах, можно обозначить
следующие основные моменты:
1. Большинство физиологических функций организма на­
ходятся под контролем гормонов:
поддержание гомеостаза, и прежде всего энергетического
метаболизма;
репродуктивная функция;
процессы роста и развития организма.
2. Гормоны (в большинстве своём) обладают многочислен­
ными эффектами.
3. Жизненно важные биологические функции находятся
под контролем нескольких гормональных систем.
4. По химическому строению гормоны подразделяются на:
- пептид-аминокислотные, водорастворимые; период их существо­
вания относительно короткий (от нескольких минут до часа);
- стероид-холестериновые; период их существования более длитель­
ный благодаря их связыванию с белками-переносчиками в крови.
5. Гормоны действуют следующим образом:
- стероид-холестериновые и гормоны щитовидной железы осу­
ществляют эффекторные действия в клеточном ядре. При этом
изменяется транскрипция ДНК и биосинтез белка, который осу­
ществляет гормональный эффект.
- пептид-аминокислотные гормоны действуют на уровне клеточ­
ной мембраны, связываясь с рецепторами; при этом поступающий
сигнал изменяет процессы, происходящие в цитоплазме, а это в
свою очередь приводит к изменению гормонального эффекта.
6. Процессы синтеза и секреции гормонов подвержены сти­
мулирующим и подавляющим воздействиям.
7. Подавление функции эндокринной железы может при­
вести к её функциональной и анатомической атрофии.
8. Избыток гормонов является следствием его гиперсекре­
ции в результате избыточной стимуляции, дизрегуляторных про­
цессов; опухолевых процессов (гиперплазия, рак). Для постанов­
ки диагноза синдрома избытка гормона необходим супрессивный
тест (например, малый ночной дексаметазоновый тест для под28
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
тверждения диагноза пубертатного гиперкортицизма). Лечебные
мероприятия должны быть направлены на подавление синтеза
или эффектов гормона.
9. Гормональная недостаточность: возможна как результат
деструктивных и/или аутоиммуных процессов. Для выявления син­
дрома гормональной недостаточности проводятся стимуляционные
тесты (тест с тиротропином или кортикотропином для диагностики
первичной эндокринной недостаточности). Лечебные мероприятия
должны включать в себя заместительную терапию гормоном, недо­
статочность которого выявлена соответствующим тестом.
В процессах репродукции гормоны играют главенствующую
роль. Под их контролем проходит продукция и созревание гамет,
половое развитие. Эндокринная регуляция во многом определяет
сексуальное поведение мужчин и женщин, в организме которых
присутствуют одни и те же гормоны. При этом существует поло­
вой диморфизм, обусловленный количественными различиями в
этих гормонах, разнородностью паттернов секреции, генетических
детерминант и дифференцировкой клеток (тканей)-мишеней.
Первичные половые признаки (детерминация пола, раз­
витие гонад, гаметогенез) определяются при оплодотворении и в
эмбриональном периоде, их развитие продолжается в плодном и
послеродовом периодах. Первичные половые клетки образуются
в стенке желточного мешка и мигрируют в зачатки гонад. Зачатки
гонад формируются на 4-й неделе эмбриогенеза и не идентифици­
руются по полу. Критической стадией развития индифферентных
гонад является 8-я неделя внутриутробного развития, до 45-50 дня
зачатки гонад не имеют половой дифференцировки. Под влияни­
ем регуляторного фактора (TDF), кодируемого Y-хромосомой, го­
надные валики развиваются как яички, при отсутствии действия
этого фактора происходит развитие яичников. Эти процессы про­
ходят под воздействием хорионического и гипофизарного гонадотропинов, тестостерона, мюллерова ингибирующего фактора. В
пубертатном периоде и до завершения полового созревания фор­
мируются вторичные половые признаки.
С точки зрения эндокринологии репродуктивная система
29
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
состоит из четырёх элементов:
1. Центральная нервная система;
2. Гипофиз;
3. Гонады;
4. Периферические органы и ткани-мишени, на которые
воздействуют гормоны.
Центральная нервная система осуществляет своё влияние
на репродуктивную функцию следующим образом:
Пептидный ГнРГ у мужчин и женщин синтезируется ней­
ронами дугообразного (аркуатного) ядра гипоталамуса и является
своего рода сигналом, активирующим гонадную ось. Нейроны, секретирующие ГнРГ, находятся под влиянием нейротрансмиттеров и
гормонов (допамина, пролактина, катехоламинов, эндорфинов и
половых стероидных гормонов), а также тесно связаны с нейрона­
ми гиппокампа, ретикулярной формации ствола, эпифизом.
Мужская и женская репродуктивная система во многом
различны, но при этом имеют и много сходного: молекулы ГнРГ,
ЛГ, ФСГ и гонадотропинов имеют одинаковое строение, у обоих
полов в крови циркулируют андрогены и эстрогены. Различно ко­
личество гормонов и характер их секреции, существуют и качест­
венные гормональные отличия между полами.
В период полового созревания происходит выделение ЛГ
и ФСГ. Эти гормоны синтезируются на протяжении всего репро­
дуктивного возраста. Синтез и секреция тестостерона и спермы
регулируется по классическому пути отрицательной обратной
связи, а у женщин регуляторные влияния на функции яичников до
наступления менопаузы происходят по пути сложной системы по­
ложительных и отрицательных обратных связей. Эти взаимосвязи
30
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
представлены на схеме гонадной оси.
Подробное описание гормонов гонадной оси будет дано в
соответствующих разделах. Ниже кратко их обозначим.
ГнРГ - это полипептид, секретируемый в гипоталамо-гипофизарную портальную систему в импульсном режиме, после чего
он доставляется к гонадотропам аденогипофиза. Стимулирует его
выделение норадреналин, подавляет - допамин и эндорфины. Этот
гормон стимулирует синтез ЛГ и ФСГ. Секрецию ФСГ контролиру­
ют также эстроген и ингибин, угнетающие его выделение. К гона31
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
дотропам ГнРГ поступает в пульсовом режиме, что позволяет ему
регулировать циркадианную секрецию гонадотропина. Названия
фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов обус­
ловлены их воздействиями на женский организм, но при этом они
присутствуют и в организме мужчин, где ЛГ стимулирует синтез
тестостерона, а ФСГ - процесс сперматогенеза.
Андрогены - стероидные гормоны. Основными андрогена­
ми мужского организма являются тестостерон и его восстановлен­
ная дигидроформа - дигидротестостерон. Женские яичники также
синтезируют эти гормоны, но в меньшем количестве. В женском
организме ощутимый андрогенный эффект могут оказывать ме­
нее сильные андрогены надпочечников и овариальные молекулыпредшественники дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростенедион, если эти гормоны находятся в высоких концентрациях.
Андрогены оказывают действие на структуру и функции разных
тканей и органов: придатков кожи, увеличение мышечной массы,
рост гортани (особенно перстневидного хряща), продукцию эрит­
роцитов, поведенческие реакции человека.
Эстрогены. Эти гормоны необходимы для созревания жен­
ских репродуктивных органов, стимуляции развития молочных
желез, распределения жировых отложений по женскому типу, сти­
муляции эндометрия, метаболизма липидов, кальция, свёртывания
крови. У мужчин и женщин эстроген вызывает закрытие эпифизов,
приостановку и прекращение линейного роста. Концентрация эстрадиола (основного эстрогена) изменяется в процессе менструаль­
ного цикла. Как и тестостерон, попадая в кровь он связывается спе­
цифически с белком-переносчиком — сексстероидосвязывающим
глобулином (ССГ). Стимулирующее действие на секецию эстроге­
нов оказывает ФСГ.
Прогестерон. Содержание этого гормона, который синтези­
руется на ранних этапах стероидогенеза, имеет значительные кон­
центрации только у женщин и лишь после овуляции. Эти гормоны
оказывают стимулирующее действие на генез железистой ткани
молочных желез, вызывают изменения в слизистой матки, необхо­
димы для поддержания нормальной беременности.
32
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
Ингибины - гликопротеиновые гормоны, регулирующие
процессы синтеза и секреции ФСГ.
Как уже упоминалось выше, регуляция функций половых
желез происходит по принципам обратной связи. У мужчин эта
регуляция осуществляется по типу оси гипоталамус-гипофиз-над­
почечники (или щитовидная железа). Конечные продукты (тес­
тостерон и ингибин) контролируют свой собственный синтез по
принципу отрицательной обратной связи. У женской оси есть свои
особенности: сложные взаимовлияния положительной и отрица­
тельной связи приводят к возникновению менструального цикла;
плацента во время беременности продуцирует гонадотропин, это
позволяет контролировать функции половых желез; угасание фун­
кции яичников приводит к возникновению менопаузы и гормо­
нальной недостаточности.
Молекулы стероидных гормонов синтезируются только в
половых железах, коре надпочечников, плаценте. Именно поэтому
в тканях этих органов существуют одинаковые ферментные сис­
темы. Незначительные модификации стероидных гормонов могут
происходить в периферических тканях - печени, жировой ткани.
Этим может быть обусловлено повышение содержания андрогенов
и эстрогенов в крови людей с нарушениями липидного обмена.
В патогенезе нарушений репродуктивной функции прини­
мают участие как составляющие гуморального, так и эндокринного
звена регуляции. Эндокринная составляющая - это гипофизарногонадная система, гуморальная - нейротрансмиттеры, мелатонин,
APUD-система. Остановимся на нескольких наиболее значимых
моментах этой регуляции репродуктивной функции.
Многокомпонентной системой, принимающей активное
участие в процессах метаболизма и обеспечивающей проведение
нервных импульсов в гуморальные, является симпатикоадреналовая система. Регуляция деятельности её периферических исполни­
тельных органов осуществляется структурами гипоталамуса, кон­
тролируется высшими отделами ЦНС и периферическими нерва­
ми. Основными действующими агентами этой системы являются
33
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
катехоламины.
Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) яв­
ляются высокоактивными нейромедиаторами центральной и
симпатической нервной системы; образуются в мозговой ткани
надпочечников, являются продуцентами симпатических нейро­
нов и хромафинных клеток. Секреция происходит под влиянием
эндогенных биологически активных веществ. Инактивация осу­
ществляется преимущественно под действием моноаминоксидазы
(МАО), локализующейся в митохондриях или на катехол-О-трансферазе, локализующейся в цитозоли.
Катехоламины:
стимулируют секрецию гипоталамического рилизинг-гормона во время овуляции;
стимулируют выброс лютеинизирующего гормона;
ингибируют синтез пролактина;
активизируют другие гормональные системы (регуляция
активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, мета­
болизм простагландинов и т.д.);
обладают вазоактивным действием;
изменяют мышечную активность;
участвуют в процессах метаболизма гликогена в печени;
стимулируют процессы липолиза в жировой ткани.
Соотношение
норадреналин/адреналин
в
определён­
ной мере показывает уровень активности симпатикоадреналовой системы, так как адреналин отражает состояние гормональ­
ной, а норадреналин - медиаторной составляющей этой системы.
Максимальная активность системы наблюдается в утренние и ве­
черние часы, а минимальная - в ночные.
Норадренэргическая система (кроме выше названного)
обеспечивает:
регуляцию сознания,
бодроствование,
возбуждение,
поведенческие реакции,
34
Гормонодиагностика патолог ии репродуктивной системы
настроение,
процессы сна,
усиливает секрецию некоторых гормонов: пролактина, го­
надотропина, тиротропина, ЛГ, СТГ, тиролиберина
тормозит выброс АКТГ, окситоцина, антидиуретического
гормона, ингибирует секрецию кортиколиберина.
определяет индивидуальные особенности формирования
стресс­реакции (механизмы стресс­резистентности).
Дофамин является предшественником норадреналина и
выполняет функцию нейромедиатора. Он, наряду с норадренали­
ном, принимает участие в процессах регуляции синтеза и секре­
ции пролактина, окситоцина, вазопрессина и гормона роста.
Серотонин, как один из самых активных нейротрансмитте­
ров, координирует процессы в моноаминэргических системах, при
этом оказывая ощутимое влияние на деятельность гипоталамо­ги­
пофизарной системы. При его посредничестве происходят процес­
сы регуляции выброса из гипофиза пролактина, гормона роста, го­
надотропных гормонов, кортиколиберина, угнетения механизмов
отрицательной обратной связи. Серотонин воздействует вместе с
катехоламинами на течение менструального цикла.
Эндогенные о пио иды ( э н д о р ф и н ы , э н к е ф а л и н ы ) . Э т и
в е щ е с т в а , о б н а р у ж и в а е м ы е во всех отделах Ц Н С , в с п и н н о м
мозге и п е р и ф е р и ч е с к о й н е р в н о й системе:
содержатся в гипоталамусе, гипофизе, надпочечниках, ти­
мусе, ЖКТ, амниотической жидкости, плаценте, сперме, в тканях
яичек, яичников, эндометрия;
являются основными в осуществлении центральной регу­
ляции гонадотропной функции гипофиза;
играют главенствующую роль в сенсорных процессах на
спинальном уровне по осуществлению поведенческой и вегета­
тивной интеграции, восприятию боли;
β­эндорфин выполняет функцию нейротрансмиттера (ре­
гулирует продукцию рилизинг­гормонов);
35
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
стимулируют секрецию одних гипофизарных гормонов
­ пролактина, гормона роста; тормозят выработку других ­ ТТГ,
АКТГ, ЛГ, ФСГ.
Наибольшее количество энкефалинов содержится в люте­
иновых клетках, в желтом теле, меньшее ­ в зреющих фолликулах;
они не обнаружены в премордиальных фолликулах; в фолликули­
новой и перитонеальнй жидкости их содержание в несколько де­
сятков раз больше, чем в плазме крови. β­эндорфин имеет большое
значение в процессах развития фолликула, овуляции и желтого тела.
Подтверждением тому является тот факт, что количество β­эндор­
фина (у женщин с нормальным МЦ) в лютеиновой фазе в перито­
неальной жидкости коррелирует с уровнем прогестерона в плазме
крови. Эндогенные опиоидные пептиды в высоких концентрациях
играют немаловажную роль в возникновении таких патологий, как
синдром галактореи­аменореи.
Таким образом, нейротрансмиттеры оказывают стимули­
рующее воздействие на синтез и секрецию гипоталамических ли­
беринов, которые, в свою очередь обеспечивают пульсирующую
секрецию гонадотропинов.
В регуляции репродуктивной и менструальной функций
принимают участие био ло гически активные вещества - гистамин,
простагландины, ингибин.
Гистамин является тканевым гормоном. Выполняет роль
медиатора, стимулятора и одновременно ингибитора нейроэндок­
ринной регуляции репродуктивных и многих других процессов в
организме. В репродуктивной регуляции он осуществляет (пос­
редством аденилатциклазной системы) следующие влияния:
является активатором люлиберинов,
участвует в секреции пролактина,
способствует поглощению эстрадиола тканями матки,
в соответствии с фазами МЦ принимает участие в цикли­
ческих процессах в гонадах,
оказывает подавляющее действие на функциональную ак­
тивность яичников.
Ингибин. Это биологически активное вещество является
гликопротеиновым продуктом гонад. У женщин он синтезирует ­
36
Гормонодиагностика патологии репродуктивной системы
ся в яичниках гранулёзными клетками. Он способен избирательно
снижать секрецию ФСГ гипофизом, при этом не оказывая влияния
на другие его гормоны. Нарушения синтеза и секреции ингибина
приводит к нарушениям активности созревания фолликулов.
Простагландины.
Это продукты арахидоновой кислоты,
входящей в состав фосфолипидов клеточных мембран. Эти вещес­
тва являются гормонами местного действия. Кроме общеизвест­
ных биологических воздействий простагландины обладают следу­
ющими эффектами:
играют важнейшую роль в процессах разрыва фолликула в
ответ на действие лютропина во время овуляции;
существует зависимость уровня половых гормонов от сек­
реции простагландинов;
оказывают синергические влияния с прогестероном;
участвуют в процессах сокращения маточных труб и мат­
ки, передвижении сперматозоидов, стероидогенеза, лизиса желто­
го тела;
оказывают вазоконстрикторное и вазодилятирующее влия­
ние в процессах десквамации эндометрия во время менструации.
Релаксин - половой гормон, который синтезируется в жёл­
том теле, плаценте, тканях эндометрия беременной матки, обнару­
живается в сыворотке крови и околоплодных водах беременных.
С увеличением сроков беременности увеличивается и количество
этого гормона. Релаксин участвует в процессах размягчения сим­
физа, шейки матки.
В процессах регуляции репродуктивной функции одно из
значимых мест занимают гормоны эпифиза. Это активная эндокрин­
ная железа, выполняющая роль нейроэндокринного «передатчика».
Она содержит метилиндолы и пептиды. В зависимости от места их
синтеза и физиологической роли они разделяются на 3 группы:
1. нейрогипофизарные вещества: аргинин, окситоцин, нейрофизин, вещество Р, ЛГ-РГ, вазопрессин. Эти вещества осущест­
вляют передачу информации от мозга к эпифизу;
2. аденогипофизарные гормоны, накапливающиеся в эпи­
физе: ЛГ, ФСГ, МСГ, пролактин, пролактиноподобный пептид.
3. пептиды (мелатонин), олигопептиды и моноамины, ко37
Зяблицев С.В., Синяченко О.В., Бочарова Е.А., Чернобривцев П.А
торые посредством гипоталамических катехоламинов вызывают
снижение ЛГ и пролактина.
Мелатонин, синтезируемый в этой железе (кроме того, су­
ществует внеэпифизарная его секреция - клетками APUD-системы), оказывает следующие воздействия:
- общерегуляторное, обеспечивая процессы жизнедеятельности;
- выполняет роль регулятора биоритмов в организме; цикла сонбодрствование;
- участвует в нейроэндокринных процессах регуляции репродук­
тивной функции, оказывая гонадотропный эффект;
- модулирует синтез стероидов;
- участвует в процессах поддержания гомеостаза;
- осуществляет антагонистическую регуляцию функций организма;
- обладает пролиферотропным эффектом.
Функциональная активность мелатонина тесно взаимо­
связана с пролактином, дофамином, серотонином, секрецией
ФСГ, ЛГ, ПРЛ.
APUD-система включает в себя диффузно расположенные
клетки эпителия ЖКТ, воздухоносных путей, лёгких, печени, почек,
поджелудочной железы, надпочечников, эпифиза, плаценты, кожи,
гипофиза. Гормоны этих клеток (биогенные амины и полипептид­
ные гормоны) оказывают местные и дистантные воздействия на
разные органы и системы, обладая при этом моноаминергическим
типом метаболизма.
Таким образом, на уровень гормонов в организме ока­
зывают влияния многочисленные факторы, как внешней сре­
ды, так и морфофункциональное состояние эндокринных желез.
Констатируя факт повышения или снижения уровня гормона в
крови, необходимо учитывать влияние на этот процесс других гор­
монов, веществ, медиаторов, функционального состояния других
органов и систем, и в соответствии с этим проводить комплекс­
ную, сочетанную коррекцию тех или иных дисфункций.
38