ИММУНОХИМИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
INFO LINE
ИММУНОХИМИЧЕСКАЯ
ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ
ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
Содержание
1. Введение..................................................................................................................................................................... 3
2. Тиреотропный гормон (ТТГ)................................................................................................................................. 4
2.1.Роль ТТГ в регулировании функции гипофизарно-тиреоидной системы ..................................................... 4
2.2.Клиническое значение определения ТТГ в диагностике заболеваний тиреоидного профиля .................... 4
2.2.1. Базальные уровни ТТГ, референсные величины ................................................................................... 5
2.2.2. Аномальные уровни ТТГ.......................................................................................................................... 5
2.2.3. Показания к определению ТТГ................................................................................................................ 5
2.3.Скрининг врожденного гипотиреоза................................................................................................................. 6
2.4.Контроль уровня ТТГ в период лечения........................................................................................................... 6
2.5.ТРГ-стимулирующий тест.................................................................................................................................. 6
2.5.1. Клиническое значение проведения теста, его применение................................................................... 6
2.5.2. Диагностические величины для ТРГ-стимулирующего теста .............................................................. 7
2.5.3. Влияние ТРГ-теста на уровень ТТГ ........................................................................................................ 7
3. Тиреоидные гормоны.............................................................................................................................................. 7
3.1.Тироксин, Т4 (общий, свободный) .................................................................................................................... 8
3.1.1. Клиническое значение определения уровня Т4 ..................................................................................... 8
3.1.2. Диагностическая ценность определения уровня Т4 .............................................................................. 8
3.1.3. Факторы, влияющие на уровни Т4 .......................................................................................................... 9
3.1.4. Показания к определению уровня Т4.................................................................................................... 10
3.1.5. Контроль уровня Т4 в период лечения ................................................................................................. 10
3.2.Трийодтиронин, Т3 (общий, свободный)........................................................................................................ 11
3.2.1. Клиническое значение определения Т3 ................................................................................................ 11
3.2.2. Интерпретация результатов анализа Т3................................................................................................ 11
3.2.3. Показания к определению уровня Т3.................................................................................................... 12
3.2.4. Контроль уровня Т3 в период лечения ................................................................................................. 12
3.2.5. Синдром низкого уровня Т3 .................................................................................................................. 12
3.3.Реверс Т3 (RТ3) ................................................................................................................................................. 12
4. Тироксин-связывающий глобулин (TBG) ........................................................................................................ 13
5. Тиреоглобулин (ТГ)............................................................................................................................................... 13
6. Тиреоид-специфические антитела...................................................................................................................... 14
6.1.Аутоантитела к рецептору ТТГ (a-RTSH, TRAK).......................................................................................... 14
6.2.Аутоантитела к тиреоидной пероксидазе (анти-ТПО) .................................................................................. 15
6.3.Аутоантитела к тиреоглобулину (анти-ТГ) .................................................................................................... 15
6.4.Показания к определению тиреоид-специфических антител........................................................................ 16
6.5.Аутоантитела к Т3 и Т4 .................................................................................................................................... 16
6.6.Коллоидный антиген II (КА II) ........................................................................................................................ 16
7. Причины гипер- и гипотиреоза........................................................................................................................... 17
8. Схема постадийной диагностики предполагаемого гипертиреоза............................................................... 18
9. Схема постадийной диагностики предполагаемого гипотиреоза................................................................. 19
2
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
1. Введение
Уважаемые коллеги,
IMMUNOTECH a.s. представляет вашему вниманию четвертый информационный выпуск, на
этот раз освещающий проблему диагностики заболеваний щитовидной железы. Определение
биологической активности веществ, имеющих важное значение в диагностике заболеваний
тиреоидного профиля, является наиболее часто используемым видом исследований. Учитывая то, что
правильная интерпретация результатов чрезвычайно важна для постановки диагноза и выбора
эффективного лечения, мы сфокусировали внимание на анализе получаемых значений, а не на
принципах и методиках проведения исследований, как в предыдущих публикациях.
В приложении приведены таблицы, в которых перечислены причины возникновения гипо- и
гиперфункции щитовидной железы и схема последовательности проведения тестов при исследовании
функции щитовидной железы.
Надеемся, эта подборка информации будет полезна вам в вашей ежедневной работе.
IMMUNOTECH a.s.
Февраль 1998 г.
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
2. Тиреотропный гормон (ТТГ)
2.1. Роль ТТГ в регулировании функции гипофизарно-тиреоидной системы
ТТГ является гликопротеином с молекулярным весом около 28 кДа, который секретируется передней
долей гипофиза. Его поступление в кровяное русло контролируется гипоталамическим трипептидом ТРГ
(тиреотропин-рилизинг-гормоном).
Основной функцией ТТГ является регуляция синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Когда система
гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа функционирует нормально, то снижение уровня тиреоидных
и наоборот, при
гормонов приводит к повышению концентрации ТТГ и увеличению секреции Т3 и Т4,
избыточном количестве тиреоидных гормонов происходит подавление секреции ТТГ (принцип обратной
связи).
Секреция ТТГ имеет пульсирующий характер, который подчиняется циркадному ритму
с
максимальным выбросом гормона в ночные часы. Циркадные изменения секреции ТТГ незначительны, но
иногда необходимо повторное проведение анализа, если полученные результаты не соответствуют параметрам
других исследований и клинической картине.
2.2. Клиническое значение определения уровня ТТГ в диагностике заболеваний
тиреоидного профиля
Определение ТТГ в плазме крови является оцновным методом для диагностики заболеваний тиреоидного
профиля.
- При первичном гипотиреозе наблюдается снижение концентрации тиреоидных гормонов и пато-логическое
увеличение секреции ТТГ.
- При вторичном гипотиреозе прекращается секреция ТТГ гипофизом. Щитовидная железа получает малое
количество стимулов для секреции Т3 и Т4.
- ТРГ-стимулирующий тест используют для дифференциации первичного и вторичного гипотиреоза.
- При гиперфункции щитовидной железы частично или полностью подавляется секреция ТТГ.
Высокочувствительные методы способны дифференцировать подавленную и нормальную секрецию ТТГ.
- Когда секреция ТТГ подавляется частично, для постановки правильного диагноза необходимо проведение
ТРГ-стимулирующего теста.
- Нормальный базальный уровень ТТГ у негоспитализированных пациентов исключает возможность наличия
гипертиреоза и первичного гипотиреоза. У беременных женщин и женщин, принимающих контрацептивы для
предотвращения овуляции, нормальный уровень ТТГ и повышенные уровни Т3
и Т4 имеют место при
эутиреозе.
При нормальном уровне ТТГ вероятность наличия первичного гипотиреоза или гипертиреоза
лежачих больных очень низка.
у
10
В случае, когда концентрация ТТГ находится в диапазоне от 0,1 до 0,3 мМЕ/л или от 3,5 до
мМЕ/л, необходимо провести анализ свободных фракций тиреоидных гормонов. Если полученные результаты
не позволяют сделать однозначный вывод, проводят ТРГ-тест.
Патологический уровень ТТГ (ниже 0,1 или выше 10 мМЕ/л) параллельно с повышенными уровнями Т4
(FT4) и/или Т3 (FT3) в сыворотке крови имеют место при гипертиреозе, пониженный уровень Т4 (FT4)
подтверждает наличие гипотиреоза.
Диагностическая чувствительность теста в случае гипертиреоза обычно значительно ниже (например, при
неадекватной стимуляции).
При наличии нормальных концентраций Т4 (FT4) и Т3 (FT3) продукция ТТГ может нарушаться:
- рассеянными автономными клетками или их скоплениями, которые можно детектировать с помощью
сцинтиграфии (предклиническая или латентная форма гипертиреоза).
- у тяжелобольных или пациентов, проходящих интенсивный курс лечения.
-4-
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
У пожилых людей часто наблюдаются пониженные уровни ТТГ (ниже 0,1 мМЕ/л). В этих случаях
необходимо также принимать во внимание низкую чувствительность к стимуляции.
Биологический материал:
- сыворотка крови,
- плазма крови,
- 1 капля цельной крови (ТТГ скрининг в сухом пятне крови на
фильтровальной бумаге).
2.2.1. Базальные уровни ТТГ, референсные величины
Концентрация ТТГ
(мМЕ/л)
Диагноз
ниже 0,1
Гипертиреоз с подавленной регуляцией гипофизарно-тиреоидной системы при
повышенных концентрациях FT4 или FT3
0,1 - 0,3
Нижняя граничная концентрация. Необходимо проведение ТРГ-теста для
подтверждения или исключения наличия латентной или острой формы
гипертиреоза.
0,3 - 3,5
Эутиреоидный диапазон. Нет необходимости в проведении ТРГ-теста. Могут
проявляться функциональные нарушения. Однако автономные тиреоидные
клетки могут присутствовать без наличия клинических симптомов.
3,5 - 10
Верхняя граничная концентрация. Необходимо проведение ТРГ-теста для
подтверждения или исключения латентной формы гипотиреоза.
Дефекты усвояемости йода, ярко выраженная недостаточность йода, состояние
после терапии радиоактивным йодом или операции на щитовидной железе.
Опухоли гипофиза, продуцирующие ТТГ.
выше 10
Первичный гипотиреоз.
Опухоли гипофиза, продуцирующие ТТГ.
Референсные величины
Скрининг по капле крови
ниже 20 мМЕ/л
Дети и взрослые
0,3 - 3,5 мМЕ/л
2.2.2. Аномальные уровни ТТГ
Пониженные: общие заболевания в пожилом возрасте, акромегалия, синдром Кушинга, психическая
анорексия, вторичная аменорея, замедленное половое развитие, синдром Клайнфельтера, эндогенные
депрессии, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, тяжелые общие заболевания; прием
лекарственных препаратов: кортикоидов, апоморфина, дофамина, верапамила, дифенилгидантоина, гепарина.
Повышенные: после тяжелых физических нагрузок, диагностических тестов с использованием 131I,
приема лекарственных препаратов: амиодарона, хлорпромазина, галоперидола, метоклопрамида, препаратов,
йод-содержащих препаратов.
2.2.3. Показания к определению ТТГ
Диагностика нарушений функции щитовидной железы
Различные виды гипотиреоза
Гипертиреоз
Мониторинг диагностического подавления
Наблюдение за состоянием пациента после заместительной терапии
-5-
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
Скрининг врожденного гипотиреоза
Внимание:
ТРГ-тест должен проводиться дополнительно в случае нарушения функции гипофизарнотиреоидной системы, при подавлении секреции ТТГ и при отсутствии клинических симптомов.
2.3. Скрининг врожденного гипотиреоза
На пятом дне жизни ребенка проводят определение уровня ТТГ в сыворотке крови или пятне крови на
фильтровальной бумаге.
Если уровень ТТГ превышает 20 мМЕ/л, необходимо провести повторный анализ нового образца крови.
При концентрации ТТГ в диапазоне от 50 до 100 мМЕ/л существует высокая вероятность наличия заболевания.
Концентрации выше 100 мМЕ/л являются типичными для врожденного гипотиреоза.
2.4. Контроль уровня ТТГ в период лечения
Секреция ТТГ подавляется во время стандартной терапии с применением L-тироксина или
в
течение постоперационной заместительной терапии. Нормальные или повышенные уровни ТТГ
свидетельствуют о неадекватной дозе препарата, неверно проводимой гормональной терапии, периферической
резистентности к тиреоидным гормонам или наличии антител к антигенам щитовидной железы.
В ходе заместительной терапии при гипотиреозе оптимальный уровень ТТГ находится в пределах нижних
граничных значений референсных величин.
Во время лечения тиреостатическими препаратами концентрация ТТГ должна соответствовать
референсным величинам, а нормальный ответ на стимуляцию ТРГ указывает на эффективность лечения.
Образцы крови для анализа нужно брать через 24 часа после последнего приема препарата.
2.5. ТРГ-стимулирующий тест
2.5.1. Клиническое значение проведения теста, его применение
Базальные уровни ТТГ в пределах 0,3-3,5 мМЕ/л свидетельствуют об отсутствии нарушений тиреоидного
плана, нет необходимости в проведении ТРГ-теста. При концентрации ТТГ 0,1-0,3 мМЕ/л или 3,5-10 мМЕ/л
необходимо проведение ТРГ-стимулирующего теста для выявления скрытых форм нарушений функции
щитовидной железы.
Тест (внутривенный, назальный, оральный):
- внутривенно 200 мкг (400 мкг) ТРГ, детям - по 7 мкг на кг веса тела. Кровь берут сразу же и через 30 мин.
для определения базального и стимулированного уровня ТТГ.
- 2 мг ТРГ назально. Повторное взятие образца крови на ТТГ проводят через 2 часа после введения ТРГ.
- 40 мг ТРГ орально. Повторное взятие образца крови проводят через 3-4 часа.
Противопоказания:
Никаких противопоказаний, кроме ранних стадий беременности.
Побочные эффекты:
После внутривенного введения ТРГ в течение не более 3 минут у пациента может возникнуть ощущение
жара, тошноты, учащенное сердцебиение, головокружение, повышение внутричерепного давления, позывы к
мочеиспусканию.
-6-
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
2.5.2. Диагностические величины для ТРГ-стимулирующего теста
ТТГ (мМЕ/л)
Повышение концентрации менее,
чем в 2
Диагноз
Отсутствие ответа и одновременно:
- уровни Т3 и Т4 в норме при клиническом эутиреозе с по-ниженным
периферическим метаболизмом могут иметь место при различных
тиреоидных нарушениях, включая нарушения регуляторной
функции гипофизарно-тиреоидной оси, ранние стадии Базедовой
болезни, при тиреоидной гормональной терапии.
- повышенные уровни Т3 и Т4 имеют место при острых формах
гипертиреоза или после соответствующей дозы гормонов при
заместительной терапии.
- пониженные уровни Т3 и Т4 имеют место при вторичном
гипотиреозе.
Повышение концентрации
в 2-25 (орально - до 30)
Повышение концентрации более
чем в 25
(орально - более чем в 30)
Оптимальный ответ на стимуляцию. При уровнях Т3 и Т4 в норме
возможны нарушения функции щитовидной железы.
Чрезмерный ответ на стимуляцию и одновременно:
- нормальные уровни Т3 и Т4 свидетельствуют о скрытой форме
гипотиреоза, нарушениях усвояемости йода, чрезвычайном
недостатке йода в пище, начальной стадии хронического тиреодита.
- пониженные уровни Т3 и Т4 наблюдаются при остром гипотиреозе
2.5.3. Влияние ТРГ-теста на уровень ТТГ
Во время длительного гипертиреоза или подавляющей гормональной тиреоидной терапии ответ
организма на ТРГ-стимуляцию может быть ярко выраженным. Обычно это происходит на фоне повышенных
базальных уровней ТТГ.
ТРГ-тест можно повторять не ранее, чем через 8-10 дней, так как стимуляция может быть ингибирована
предыдущим тестом.
При внутривенном или назальном введении ТРГ наблюдаются незначительные изменения базального
уровня ТТГ при существенных изменениях стимулированного уровня ТТГ. Этого не происходит при принятии
ТРГ орально.
3. Тиреоидные гормоны
К тиреоидным гормонам относятся: тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3) и реверс-трийодтиронин (RT3).
Основная часть циркулирующих в крови гормонов находится в комплексе с гормон-связывающими белками.
Этот комплекс не обладает биологической активностью и только свободные формы гормонов могут
поглощаться тканями-мишенями.
Общая концентрация гормонов (ТТ3 и ТТ4) обладает диагностическим значением только в тех случаях,
когда связывающая способность белков остается постоянной (она может изменяться после принятия некоторых
лекарств, во время тяжелых общих заболеваний). В противном случае клинические симптомы не совпадают с
лабораторными данными. Поэтому более показательным является определение индекса тироксина (FTI) или
определение свободных фракций тиреоидных гормонов (FT3 и FT4).
Концентрация ТТ4 зависит от скорости его выведения и связывающей способности транспортных белков.
Для точной оценки функции щитовидной железы необходимо учитывать факторы, влияющие на связывающую
способность белков. К этим факторам относятся:
- концентрации тироксин-связывающего глобулина (TBG), тироксин-связывающего пре-альбумина
(ТВРА) и альбумина,
- изменения связывающей способности аномальных белков,
- интерференция (обычно лекарственных препаратов).
-7-
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
Способность тиреоидных гормонов связываться с белками сыворотки крови
Белки сыворотки крови
T4 (%)
Т3 (%)
Альбумин
4
33
Пре-альбумин (ТВРА)
18
27
Глобулин (TBG)
78
40
0,02 - 0,05
0,1 - 0,3
Свободный гормон
3.1. Тироксин, Т4 (общий - ТТ4, свободный - FT4)
3.1.1. Клиническое значение определения уровня Т4
Уровни Т4 являются основным аналитическим параметром, дающим более четкое представление о
функции щитовидной железы, чем уровни Т3.
Только 0,02 - 0,05 % Т4 циркулирует в крови в несвязанном с белками состоянии. Концентрация Т4
зависит не только от соотношения скорости секреции и распада, но и от изменения связывающей способности
белков (TBG, ТВРА и альбумина).
Уровень FТ4 является более надежным параметром, чем уровень ТТ4, так как только свободная форма
гормона является биологически активной.
При гипертиреозе уровни Т4 и/или Т3 повышены, а уровень ТТГ - понижен.
При «изолированном« Т3 гипертиреозе, уровни FТ4 могут быть повышены, а уровни ТТ4 не превышают
пределов нормы.
На начальной стадии гипотиреоза уровни FТ4 понижаются раньше уровней ТТ4. Диагноз подтверждается
в случае повышения уровней ТТГ или чрезмерного ответа на ТРГ-стимуляцию.
Повышенные уровни FT4 не всегда свидетельствуют о нарушениях функции щитовидной железы. Это
может быть следствием приема некоторых лекарственных препаратов или тяжелых общих заболеваний. В этом
случае необходимо проведение дополнительных тестов (ТТ4, ТТГ, ТРГ-тест, TBG).
Биологический материал:
- сыворотка крови,
- плазма крови.
3.1.2. Диагностическая ценность определения уровня Т4
Уровни FT4 или ТТ4
Диагноз
в норме
– нормальная функция щитовидной железы, эндемический зоб в резуль-тате
недостатка йода с периферическим эутиреозом
– подавляющая терапия (нижний предел референсных величин)
– заместительная терапия
– скрытая форма гипертиреоза, напр., локализированные или рас-сеянные
автономные клетки на ранних стадиях, Базедова болезнь
– скрытая форма гипотиреоза
-8-
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
повышенные
пониженные
Гипертиреоз
– автономная аденома или рассеянные автономные клетки
– Базедова болезнь
– ранняя стадия подострого тиреоидита или болезни Хасимото
– острый гипертиреоз
– подавляющая терапия
– прием лекарств, содержащих йод (напр., рентгеноскопирующих препаратов)
– опухоли гипофиза
Гипотиреоз
– первичный, напр., при хроническом тиреоидите, после операции по
–
–
–
–
удалению зоба или приема лекарств, содержащих йод
тиреостатическая терапия
генетические формы
ярковыраженный дефицит йода
вторичный (гипофизарный) гипотиреоз
Уровни Т4 в норме
Возраст
ТТ4
FT4
мкг/л
нмоль/л
нг/л
пмоль/л
107 - 258
138 - 332
16 - 38
21 - 49
3-30 дней
78 - 197
100 - 254
15 - 30
19 - 39
1-12 месяцев
54 - 138
69 - 178
11 - 18
14 - 23
1-7 лет
53 - 123
68 - 158
9 - 17
12 - 22
7-13 лет
60 - 111
77 - 143
9 - 17
12 - 22
13-18 лет
49 - 107
63 - 138
9 - 18
12 - 23
взрослые
55 - 110
77 - 142
8 - 18
10 - 23
1-2 дня
Коэффициент перевода концентраций:
мкг/л х 1,287 = нмоль/л
нг/л х 1,287 = пмоль/л
3.1.3. Факторы, влияющие на уровни ТТ4 и FT4
Причина
ТТ4
FT4
Комментарии
- прием оральных контрацептивов
↑
-
- генетически повышенная
связывающая емкость
Может
вызвать
значительное
концентрации ТТ4, но не FT4 или FTI.
↑
-
Встречается у 1 из 40 000.
↑
↓
Во время беременности снижение концентр. FT4 не
связано с повышением концентр. TBG
↑
(↑)
Незначительное повышение концентр. FT4 из-за
повышения концентр. ТТГ
↑
↑, -
Снижение скорости распада TBG
Повышение связывающей
способности TBG
повышение
- беременность
- новорожденные
- активная форма гепатита
-9-
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
Понижение связывающей
способности TBG
- генетически пониженная
связывающая способность
- цирроз печени
↓
-
-,↓
↑,(↓)
Снижение концентрации TBG, пропорциональное
степени декомпенсации
↑
-
Семейные нарушения связывающей способности
тиреоидных гормонов (встречаются в 0,1 % случаев)
со
связывающей
аффинностью,
в
50 раз
превышающей норму. Уровень TBG в норме, уровень
альбумина понижен.
(↓)
-
Уровень TBG в норме, уровень альбумина понижен.
Редко.
Изменения концентрации
альбумина
- эутиреоидный избыток Т4
- гломерулярная потеря белка
Влияют на связывание тиреоидных гормонов
белками плазмы крови.
Ингибиторы связывания
с
- лечение гепарином
-
↑
- диабетический кето-аксидоз
↓
↑
- голодание
-
↑
-, (↓)
↑
Препятствует связыванию Т4 с TBPA.
- фенитоин, фенобарбитал,
карбамазепин
↓
↓
Препятствует связыванию Т4 с TBPA и способ-ствует
его распаду в печени.
- амиодарон
↑
↑
Препятствует распаду тиреоидных гормонов.
- ацетилсалициловая кислота
Лечение гепарином способствует поступлению
в
кровь липопротеин-липазы, что вызывает по-вышение
уровня свободных жирных кислот, влияющих на
связывание. Уровень свободных жирных кислот
повышается также при диабети-ческом кето-ацидозе и
голодании.
Примечание: уровень FT4 определяли методом диализа
↑
(↑)
(↓)
↓
- повышенный уровень
- частично или незначительно повышенный уровень
- уровень в норме
- частично или незначительно пониженный уровень
- пониженный уровень
3.1.4. Показания к определению уровня Т4
Диагностика гипер- или гипофункции щитовидной железы. Наблюдение за состоянием больного во время
лечения, в частности при подавляющей или тиреостатической терапии.
3.1.5. Контроль уровня Т4 в период лечения
Во время стандартного лечения зоба или послеоперационной заместительной терапии L-тироксином
уровни Т4 не являются клинически значимыми. Рекомендуется проводить определение уровней Т3.
При гипотиреозе L-тироксин способствует повышению уровней ТТГ и Т4 до нормы. Повышенные
концентрации ТТ4 и FT4 (концентрация ТТГ в районе нижнего предела нормы) наблюдаются при выборе
адекватной заместительной терапии.
Во время тиреостатической терапии уровни Т4 в районе верхнего предела нормы имеют место при
выборе адекватной поддерживающей дозы.
Образцы крови на анализ берут через 12 или, предпочтительно, через 24 часа после последнего введения
препарата.
- 10 -
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
3.2. Трийодтиронин, Т3 (общий - ТТ3, свободный - FT3)
3.2.1. Клиническое значение определения Т3
Только 0,1 - 0,3 % Т3 циркулирует в крови в свободном состоянии, в то время, как при-близительно 98,8
% Т3 связано с сывороточными белками. Поэтому концентрация ТТ3 зависит от связывающей емкости
транспортных белков. Аффинность Т3 к сывороточным белкам в 10 раз ниже, чем Т4. Поэтому уровень FT3
имеет не такое большое диагностическое значение, как уровень FT4.
Функцию щитовидной железы можно оценить с помощью определения как ТТ3, так и FT3. Определение
FT3 по сравнению с ТТ3 имеет лишь не большое выгоды.
Т4 превращается в Т3 в периферических тканях. Если этот процесс замедляется, уровни ТТ3
снижаются. Причинами снижения могут быть следующие факторы:
и FT3
- тяжелые общие заболевания
- принятие лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, пропранолола, амиодарона)
- преклонный возраст.
При дефиците йода наблюдается компенсаторное повышение уровней ТТ3 и FT3. При гипотиреозе
уровни ТТ3 и FT3 могут длительное время находиться в районе нижнего предела нормы, так как повышенное
периферическое превращение Т4 в Т3 компенсирует потерю Т4.
Определение уровней ТТ3 и FT3 проводят при:
- дифференциальной диагностике Т3 гипертиреоза (10 % всех случаев)
- начальной стадии гиперфункции, в частности автономных клеток
- рецидив гипертиреоза, симптоматическое повышение уровня Т3
- острый гипертиреоз после подавляющей терапии L-тироксином
У пожилых людей уровни Т3 на 10-50 % ниже, чем у молодых. Это происходит в результате снижения
скорости периферического превращения Т4 в Т3 (у мужчин старше 60 и у женщин старше 70 лет).
Во время беременности (особенно в ходе 3его триместра) концентрация Т3 может возрастать
раз величин в норме. После родов уровень Т3 нормализуется в течение недели.
в 1,5
3.2.2. Интерпретация результатов анализа Т3
Уровень ТТ3 или FT3
В норме
Диагноз
- эутиреоз
- скрытые функциональные дефекты
- гипотиреоз, компенсируемый повышенным превращением Т4 в Т3
Повышенный
- гипертиреоз, непропорциональное повышение относительно Т4
- в 5-10 % случаев повышен только уровень Т3
(Т3 гипертиреоз)
- нарушение связывающей емкости белков (FT3 в норме)
- прием лекарств, содержащих трийодтиронин
Пониженный
- гипотиреоз, компенсирующее повышение уровня Т3, в скрытой форме
- длительная тиреостатическая терапия
- хронические тяжелые заболевания, возрастное снижение превращения
Т4 в Т3, так наз. синдром пониженного уровня Т3
с параллельным
повышением реверс-Т3 (RT3).
- 11 -
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
Уровни Т3 в норме
Возраст
ТТ3
FT3
мкг/л
нмоль/л
1-2 дня
0,8 - 2,6
1,2 - 4,0
3-30 дней
0,7 - 2,0
1,1 - 3,1
1-12 месяцев
1,1 - 2,3
1,7 - 3,5
1-7 лет
1,2 - 2,0
1,8 - 3,1
7-13 лет
1,1 - 2,0
1,7 - 3,1
13-18 лет
1,0 - 1,8
1,5 - 2,8
взрослые
0,9 - 1,8
1,4 - 2,8
Коэффициент перевода концентраций:
Биологический материал:
нг/л
пмоль/л
1,6 - 3,8
2,5 - 5,8
мкг/л х 1,54 = нмоль/л
нг/л х 1,54 = пмоль/л
- сыворотка крови,
- плазма крови.
3.2.3. Показания к определению уровня Т3
При подозрении на гипертиреоз (при нормальном уровне Т4) или при нарушениях связывающей емкости
белков.
3.2.4. Контроль уровня Т3 в период лечения
Во время стандартного лечения зоба или послеоперационной заместительной терапии L-тироксином
уровни ТТГ и Т3 измеряют для предотвращения передозировки.
При лечении гипотиреоза L-тироксином повышение уровня Т3 выражено значительно меньше по
сравнению с Т4. При введении больших доз L-тироксина ТТГ подавляется до недетектируемых значений. Для
исключения передозировки лекарственных препаратов проводят контроль уровня Т3, который должен
находится в пределах нормы.
В начале курса тиреостатического лечения гипертиреоза уровни Т3 возрастают в результате компенсации
Т3.
Образцы крови для анализа на ТТ3 и FT3 берут через 12 или, предпочтительно, через 24 часа после
последнего введения препарата.
3.2.5. Синдром низкого уровня Т3
Этот синдром характеризуется пониженными концентрациями ТТ3 и FT3 и повышенной концентрацией
неактивного стереоизомера RT3. Наблюдается при нейрогенной анорексии, последней стадии почечной
недостаточности, декомпенсированном циррозе печени, поздних стадиях опухолевых заболеваний,
септических состояниях, острой сердечной или легочной недостаточности. За синдромом низкого уровня Т3
следует синдром низкого уровня Т4.
3.3. Реверс Т3 (RT3)
Не обладающий биологической активностью RT3 образуется в качестве побочного продукта
превращения Т4 в Т3.
Во время тяжелых общих заболеваний уровень Т3 может снижаться, а уровень RT3 быстро возрастает.
Это состояние, синдром низкого уровня Т3, может наблюдаться у новорожденных, взрослых людей с
- 12 -
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
тяжелыми общими заболеваниями, при печеночной недостаточности, после приема некоторых лекарственных
препаратов (кортикостероидов, противоаритмических средств, β-блокаторов). Через некоторое время может
последовать снижение уровня Т4, в то время, как уровень FT4 остается в норме или повышается.
Коэффициент ТТ3/RT3 является важным параметром ухудшения состояния пациента. Уровень RT3 не
является важным параметром для рутинной диагностики заболеваний тиреоидного профиля.
Биологический материал:
- сыворотка крови,
- плазма крови.
Показания: Диагностика синдрома низкого уровня Т3.
Уровни RT3 в норме
RT3
0,10 - 0,30 мкг/л (0,15 - 0,50 нмоль/л)
Коэффициент перевода концентраций:
мкг/л х 1,54 = нмоль/л
4. Тироксин-связывающий глобулин (TBG)
Параллельные анализы TBG и ТТ4 проводят для диагностики наследственной дислипопротеи-немии и
некоторых других заболеваний тиреоидного профиля. Для постановки диагноза используют коэффициент
ТТ4/TBG.
Биологический материал:
- сыворотка крови,
- плазма крови.
Уровни TBG в норме
TBG
13 - 30 мг/л (220 - 510 нмоль/л)
Коэффициент перевода концентраций:
мкг/л х 17 = нмоль/л.
Функциональное состояние
Коэффициент ТТ4/TBG
Эутиреоз
4,3 ± 1,2
Гипотиреоз
1,1 ± 0,9
Гипертиреоз
11,2 ± 3,6
5. Тиреоглобулин (ТГ)
Тиреоглобулин человека является гликопротеином, содержащим йод, с молекулярным весом 303 кДа.
Приблизительно 70 % молекулы состоит из одинаковых субъединиц, остальная часть (30 %) структурно
гомологична ацетилхолинэстеразе. Этот фермент имеет важное значение для секреции Т3 и Т4.
ТГ синтезируется при нормальных условиях в фолликулах щитовидной железы, его секрецию
контролирует ТТГ. Период полужизни ТГ в плазме крови - 3-4 дня.
Уровень ТГ может быть повышен при различных заболеваниях тиреоидного профиля. Исследование
уровней ТГ имеет самое большое значение при карциноме щитовидной железы.
При дифференцированной карциноме щитовидной железы уровень ТГ сильно повышается, в то время,
как при недифференцированной карциноме он повышается редко.
- 13 -
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
Биологический материал:
Показания:
- сыворотка крови,
- плазма крови.
Карцинома щитовидной железы (за исключением миелокарциномы)
Метастазы в легких невыявленного происхождения
Костные метастазы невыявленного происхождения
Патологическая ломкость костей
Уровни ТГ в норме
< 60 нг/мл
Концентрация ТГ
Примечание:
Ложноотрицательные результаты могут быть вызваны присутствием антител к тиреоглобулину, поэтому уровень антител к ТГ измеряют параллельно с ТГ.
6. Тиреоид-специфические антитела
Заболевания щитовидной железы являются наиболее распространенными эндокринологи-ческими
заболеваниями. Большинство гипо- и гиперфункций является аутоиммунными заболеваниями. Помимо ТТГ, Т3
и FT4 уровни аутоантител являются наиболее важными диагностическими параметрами.
6.1. Аутоантитела к рецептору ТТГ (a-RTSH, TRAK)
Антитела к рецептору ТТГ можно разделить на 4 группы:
∗
Антитела, связывающиеся с рецептором и имитирующие функцию ТТГ (тиреоид-стимулирующий
иммуноглобулин-TSI, тиреоид-стимулирующие антитела).
∗
Если антитела связываются с рецептором с большей аффинностью, чем природный лиганд (ТТГ),
тиреоидные клетки постоянно стимулируются (тиреоидный стимулятор длительного действия - LATS), и
уровни Т3 и Т4 возрастают.
∗
ТТГ стимулирует рост клеток, а также этот эффект может быть индуцирован аутоантителами (антитела,
стимулирующие рост щитовидной железы - TGAB или иммуноглобулин, стимулирующий рост
щитовидной железы - TSI). Не установлено, связываются ли антитела, стимулирующие рост, с одним и
тем же эпитопом молекулы, что и гормон-индуцированные антитела, или их различные эффекты
обусловлены разницей в аффинности связывания.
∗
Последняя группа антител снижает биологическую активность ТТГ и блокирует стимуляцию
щитовидной железы (связывающиеся с рецептором ингибирующие антитела - ТВАВ или
тиреоидсвязывающиеся ингибирующие антитела - TBI). В результате клетки щитовидной железы
становятся нечувствительными к ТТГ.
TGAB/TSI и TBAB/TBII определяют с использованием клеток или проб ткани щитовидной железы
животных.
Рецептор ТТГ является гликопротеином с молекулярной массой 85 кДа, локализированным на мембране
тиреоидных клеток. ТТГ, связанный с рецептором, активирует аденилатциклазу внутриклеточных мембран.
Ген рецептора к ТТГ, локализованный в 14-й хромосоме, удалось клонировать и определить аминокислотную
последовательность рецептора. Два главных эпитопа молекулы рецептора, состоящие из 24 и 29
аминокислотных остатков, расположены на наружной поверхности клеточной мембраны.
Антитела к рецептору ТТГ (а-RTSH) были получены у животных, иммунизированных антителами к ТТГ.
Часть этих антител может имитировать ТТГ и связываться с рецептором ТТГ, а другая часть связывает
свободный ТТГ в сыворотке крови.
Показано, что продукция антител может индуцироваться при вирусной инфекции или при связывании вируса с
- 14 -
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
рецептором.
Определение а-RTSH используют при диагностике Базедовой болезни. В начальной стадии гипертиреоза
а-RTSH обнаруживаются в 80-85% случаев, на более поздних стадиях заболевания уровень антител снижается
на 40-60%. У пациентов с эутиреоидным зобом, острым, подострым и хроническим тиреоидитом а-RTSH
наблюдаются только в 10% случаев.
Биологический материал:
Показания:
- сыворотка крови
гипертиреоз (типа Базедовой болезни)
эутиреоидный зоб (все стадии гиперплазии щитовидной железы, кроме узелковой формы
Базедовой болезни)
гипертиреоз у новорожденных
6.2. Аутоантитела к тиреоидной пероксидазе (анти-TПO)
Аутоантитела к тиреоидным микросомальным антигенам (анти-TM)
Антитела к тиреоидным микросомальным антигенам в основном представлены антителами
к ТПО.
Ген анти-ТПО расположен во 2ой хромосоме. Он кодирует 2 белка (анти-ТПО1 и анти-ТПО2), которые
различаются по посттранскрипционной модификации мРНК. Анализ на Анти-ТПО является более
показательным в случае диагностики Базедовой болезни, чем определение анти-ТМ.
Высокая концентрация антител к ТПО (и к ТГ) наблюдается при хроническом аутоиммунном тиреоидите
(чувствительность 90-100%) и в начальной стадии тиреоидита Хасимото. Уровни этих антител повышаются
также при Базедовой болезни (60-70%), с их помощью можно прогнозировать течение болезни.
Антитела к ТПО присутствуют в крови 5 % здоровых мужчин и 10 % здоровых женщин в возрасте до 50
лет.
Биологический материал:
Показания:
- сыворотка крови,
- плазма крови.
хронический тиреоидит (типа Хасимото)
гипертиреоз у новорожденных
гипертиреоз (Базедова болезнь)
эутиреоидный зоб (компенсированная стадия Базедовой болезни; одновременное определение
а-RTSH)
6.3. Аутоантитела к тиреоглобулину (анти-ТГ)
Тиреоглобулин по неизвестным причинам является сильным аутоантигеном. Специфические антитела к
ТГ изотипа IgM часто обнаруживаются в крови здоровых людей. Антитела IgG к ТГ являются маркером
аутоиммунного хронического тиреоидита (типа Хасимото).
Высокие уровни анти-ТГ (а также анти-ТПО) характерны для тиреоидита Хасимото. Уровни этих антител
тщательно измеряют во время наблюдения за ходом болезни.
В редких случаях при тиреоидите Хасимото и гипертиреозе наблюдаются высокие уровни анти-ТГ, антиТПО и а-RTSH. Уровни анти-ТГ и анти-ТПО обычно понижены при Базедовой болезни без лимфоцитарной
инфильтрации.
Биологический материал:
Показания:
- сыворотка крови,
- плазма крови.
хронический тиреоидит (типа Хасимото)
гипертиреоз у новорожденных
гипертиреоз (Базедова болезнь, узелковая форма)
- 15 -
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
эутиреоидный зоб (компенсированная стадия Базедовой болезни; одновременное определение
а-RTSH)
6.4. Показания к определению тиреоид-специфических антител
a-RTSH
анти-ТПО
анти-ТГ
RIA
ELISA/RIA
ELISA/RIA
Заболевание
%
(МЕ/л)
%
(МЕ/л)
%
(МЕ/л)
Тиреоидит Хасимото
менее 10
15-25
90-95
более 1000
50
менее 5000
Гипотиреоз
(не аутоиммунной природы)
менее 10
15-400
10-40
менее 1000
Базедова болезнь (начальная стадия)
80-85
менее 50
70-75
300-10000
30
менее 1000
Базедова болезнь
40-60
15-70
60-70
150-1000
20
менее 1000
Диффузный или узловой зоб (эутиреоз)
менее 10
15-25
10-20
менее 1000
5
менее 1000
Узловой тиреотоксический зоб
менее 10
15-25
Аденома
менее 10
15-25
15-25
менее 1000
10
400
10
15-50
10-25
менее 1000
менее 5
15-25
1-5
менее 5000
1-5
менее 200
(прогрессирующая стадия)
Карцинома щитовидной железы
Здоровые пациенты
6.5. Аутоантитела к Т3 и Т4
Значительно повышенные или пониженные уровни FT3 и FT4, особенно у пациентов
с
эутиреозом без клинических симптомов, определенно указывают на наличие аутоантител к Т3 или Т4, что
имеет место приблизительно в 40 случаях из 100 000. В 70 % этих случаев повышены также уровни анти-ТПО
и анти-ТГ. Возможно, аутоантитела к Т3 и Т4 встречаются чаще, но не могут быть обнаружены из-за того, что
антиген находится в связанной форме. У 30 % пациентов с положитель-ными результатами анализа на анти-ТГ
присутствуют также антитела к Т3, но их уровень можно определять только после расщепления
иммунокомплексов.
Анти-Т3 и Т4 представляют собой субклассы антител к ТГ. Их определение проводят в тех же случаях,
что и определение анти-ТГ, т.е. при подозрении на тиреоидит Хасимото и Базедову болезнь.
Экспериментально секрецию анти-Т3 и анти-Т4 можно получить иммунизацией животных ТГ.
Большинство анти-Т3 и анти-Т4 лучше распознают Т3 и Т4 в комплексе с пептидами, чем свободные формы Т3
и Т4. Так как константа ассоциации этих комплексов невысока, то функцию пептидов можно рассматривать как
транспортную. Комплексы Т3 и Т4 с пептидами легко метаболизируются.
Биологический материал:
- сыворотка крови,
- плазма крови.
6.6. Коллоидный антиген II (КА II)
Коллоидный антиген II измеряют с помощью метода непрямой иммунофлуоресценции в срезах ткани
щитовидной железы. Молочное и гомогенное окрашивание указывает на наличие антигена.
Этот антиген присутствует у 50 % матерей новорожденных с гипотиреозом. 30 % таких новорожденных
являются КА II-положительными. КА II детектируется до 3его - 5ого года жизни.
- 16 -
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
7. Причины гипер- и гипотиреоза
Гипертиреоз
Аутоиммунные заболевания тиреоидного профиля
Гипотиреоз
Неонатальный гипотиреоз
- Базедова болезнь
генетический, необратимый
- тиреоидит Хасимото
- аплазия щитовидной железы
- дисплазия щитовидной железы
Воспалительные заболевания
- подострый тиреоидит
- гормональный дисгенез
- тиреоидит после облучения
- периферическая гормональная
резистентность
Функциональные нарушения
- рассеянные
недостаток ТТГ вторичного происхождения
при внутриутробном развитии
- унифокальные (автономная аденома)
- напр., из-за недостатка йода
- мультифокальные
Постнатальный гипотиреоз
Злокачественные опухоли
первичный с зобом или без зоба
Неадекватная секреция ТТГ или активность,
сходная с ТТГ
- воспалительный
- опухоли гипофиза (напр., аденома
гипофиза, продуцирующая ТТГ)
- вызванный облучением
- паранеопластические опухоли
- вызванный острым дефицитом йода
- постоперационный
- возникший по другим причинам
Гормональная терапия
вторичный, напр.,
резистентности
из-за
гипоталамо-гипофизарного
др.
- 17 -
периферической
просхождения
и
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
Анамнез и
клинические
тесты
↓
Подозрение на
гипертиреоз
↓
Базальный
уровень ТТГ
В пределах
нормы или
понижен
В норме
↓
TT3/FT3, FT4
ТТ3/FT3
повышен,
FT4 в норме
или повышен
В норме
↓
r-ТТГ Ат
(TRAK)
↓
Ультразвуковое
обследование,
сцинтиография, пункция
щитовидной железы
Схема 1:
Гипертиреоз
исключается
Постадийная диагностика предполагаемого гипертиреоза.
- 18 -
IMMUNOTECH, Иммунохимическая диагностика нарушений функции щитовидной железы
Анамнез и
клинические
тесты
↓
Подозрение
на гипотиреоз
↓
Базальный
уровень ТТГ
В пределах
нормы или
повышен
В норме
↓
FT4
В пределах
нормы или
понижен
В норме
↓
ТРГ-стимулирующий тест
Ответ ярко
выраженный
Адекватный
ответ
↓
Ультразвуковое
обследование,
сцинтиография, пункция
щитовидной железы
Схема 2:
Гипотиреоз
исключается
Постадийная диагностика предполагаемого гипотиреоза.
502/1/98
- 19 -