РЕДКИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ Т.П. Казубская, В.М. Козлова, М.Г. Филиппова ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина», Москва Раскрыть современные возможности диагностики неоплазии у детей с синдромами семейного аденоматозного полипоза (САП) и Пейтца-Егерса, предоставить рекомендации по мониторингу и подходам к лечению таких пациентов . Распознавание этих синдромов необходимо из-за высокой предрасположенности к малигнизации в ж/кишечном тракте (1% КРР), риска специфически ассоциированных внекишечных неоплазий, которые у пациентов в течение жизни манифестируют в разном возрасте Синдром семейного аденоматозного полипоза (САП). Частота заболевания 1:10000 -30000 новорожденных. Характеризуется от 100 и >тубулярных и тубулярно-ворсинчатых аденом в толстой кишке, с выявляемыми между ними при гистологическом исследовании микроаденомами. а б Тубуло-виллезная аденома при синдроме САП (а) гистологический и (б) цитологический препарат. Малигнизация полипов наступает в 100% случаев и именно при этом синдроме возможна идентификация пораженных индивидов до появления рака Клиническая картина заболевания (классическая форма синдрома) включает три фенотипа: тяжелую, умеренно тяжёлую и слабовыраженную формы Тяжелая (классическая) (от 2000 до 5000) полипов (или диффузным полипозом), преимущественно в левой половины толстой кишки, раннее появление Умеренная (классическая) форма -наличие сотен и > аденоматозых полипов, локализующихся также в дистальных отделах толстой кишки и их быстрая малигнизация Третья, слабовыраженная«аттенуированная» форма САП, число ( от >20, до <100) аденом в правой половине толстой кишки, появляются в более позднем (> 15 лет) возрасте, внекишечные проявления встречаются редко, а риск развития КРР зависит от тяжести поражения полипами. У 10% носителей первых двух форм синдрома полипы появляются в возрасте до 10 лет, к 20 годам полипы развиваются у 95% пациентов. У нашего пациента полипы диагностированы в 4 года, колонэктомия в 14 лет. Рак оставшейся части прямой выявленный в процессе наблюдения, удален на ранней стадии в 21 год колонэктомия в14. кишки, 75% пациентов с САП имеют врожденную гипертрофию пигментного эпителия сетчатки, у 15% - развиваются десмоидные опухоли, чаще после операции на органах брюшной полости или спонтанно, локально инвазивны дополнительный признак при идентификации синдрома В семьях пациентов, пораженных САП, десмоидные опухоли обнаруживаются у 25% родственников 1-й степени родства и даже у 8% - 3-й степени родства. Совместное проявление десмоидных опухолей с полипами желудочно-кишечного тракта, остеомами лицевых костей, и кожными фибромами относят к синдрому Гарднера Риск различных опухолей для носителей синдрома и их родственников доброкачественные врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки глаза (ВГПЭС), эпидермоидные кисты, аномалии костей и зубов, остеомы, Несут злокачественный потенциал десмоидные, адренокортикальные опухоли, полипы 12-перстной кишки и желудка, аденомы печени Часто манифестируют как злокачественные Опухоли щитовидной железы, яичников, панкреатобилиарной зоны, мозга - опухоли печени, (гепатобластомы или гепатоцеллюлярный рак) могут возникать (раньше полипов) в 2 -3 года жизни - опухоли мозга, возникают в рано, до появления полипов ( медуллобластома - в 80%), пинеобластома, астроцитома, (пинеалома), или кисты шишковидной железы - Возможно совместное проявление опухоли мозга и печени. Сочетание множественных аденом в толстой кишке с опухолью мозга известно, как глиома-полипозный синдром или синдром Туркот. Частым компонентом САП являются доброкачественные узлы в щитовидной железе и РЩЖ У 12% -39% возникает ПРЩЖчасто сочетается с врожденной гипертрофией эпителия сетчатки глаза У 1/3 пациентов с САП РЩЖ диагностируется первым по отношению к идентификации синдрома и это - основание для поиска аденом в толстой кишке у лиц с ранним развитием РЩЖ. У пациентки с САП с 7 лет аденомы удалялись эндоскопически. Колонэктомия в 14-лет, в 16 - узлы в ЩЖ, в 17 лет –ПРЩЖ I-я стадии . У родственников пациентов с САП ассоциированным с опухолями мозга, печени, или РЩЖ в сочетании с ВГПЭС, выявляли те же самые опухоли или полипы кишечника или ВГПЭС ФРЩЖ - первая манифестация злокачественного фенотипав выявлен 19 лет. Диагностирована ВГПЭС. В 27 лет выполнена гемиколэктомия по поводу синхронного первично-множественного колоректального рака Выявление ВГПЭС у пациента с САП может свидетельствовать о возможном появлении малигнизации в ЩЖ и в других органах Причина - герминальная мутация в гене APC (adenomatous polyposis coli ) (5q21 ) Это белок-кодирующий генсупрессор, включает 15 экзонов кодирует протеин из 2843 аминок.остатков. Экзон 15 занимает ¾ кодирующего сиквенса ген АРС внутригенные инсерции, делеции, вызывающие сдвиг рамки считывания, точковые мутации, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка и функциональной инактивации АРС протеина основной регулятор в Wnt-сигнальном пути. участвует в регулировании фосфорилирования и деградации βкатенина является промотором стабильности хромосом При слабовыраженной форме САП - выявляют мутации в гене АPС или - MUTYH, продукт которого участвует в эксцизионной репарации ДНК От типа мутации в гене АРС - зависит тяжесть проявления синдрома Мутации в кодонах 1250, 1309 и 1464 (exon 15) приводят к более тяжелому фенотипу (> 2000 полипов, раннее появление и быстрая малигнизация). Мутация в кодоне 168-1250 (экзон 4/5–экзон 15), или кодоне 1400-1580 (экзон 15) ассоциирует с классическим фенотипом заболевания (от 100 2000 полипов). эти мутации предполагают более радикальные методы лечения, особенно мутация в кодоне 1309, которая ассоциирована с ранним развитием рака толстой кишки Полученные корреляции позволяют оценить риск рака, планировать лечение пациентам с САП. Мутации в кодонах гена АРС Фенотип заболевания и связанный с ними Тяжелый (классический) фенотип> 2000, раннее Кодоны 1250-1464 и 1309 появление полипов (профузный полипоз 5000 полипов) и быстрая малигнизация). Литературный источник Кодон 1309 кодон 157-311 кодон 412-159 кодон 1400-1580 Кодон 1-57, 78-167 и кодон 1581-2843; кодон 311-412 Кодон 1387 Раннее начало развития рака Умеренно тяжелая (классическая) форма заболевания (от 100 -2000 полипов) (независимый фактор прогноза КРР). Легкая форма-аттенуированная форма заболевания с небольшим числом полипов и редкими внекишечными проявлениями. Nugent K.P.,1994. Friedl W., 2001, Soravia C., 1998 Кодон 1458-1578, 564 Кодон 1395-1493, др регионы Полипы дна желудка. Аденомы 12-перстной кишки. Bertario L., 2001 Bertario L., 2001 Кодоны1310 и 2011 Кодоны 1444-1578 и в других регионах гена Риск десмоидных опухолей, остеомы костей (с большой частотой развиваются десмоидные опухоли у детей). Casperi R., 1995 Кодон 216 и 283 Кодон 311-1444 , Кодон 413 Кодон 463 по 1387 Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки глаза (ВГПЭС). Sieber O. 2000. Pang C.P., 2000 Truta B., 2003 Кодон 140-1220 (1309) Кодон 457и1444 Кодоны 140-1220 Кодон 1284,1427 кодон1230 или 1061, кодон 141, 213, 215, 275, 302 Кодон 934, 976 и 1067 Папиллярный рак щитовидной железы. Рак печени (гепатобластома) Cetta F ,2000, Sieber O, 2000, Cetta F , 2000 Casperi R., 1995 Cetta F ,2000 Риск рака 12-перстной кишки. Casperi R, 1995 Опухоли центральной нервной системы. Friedl W., 2001 Nugent K.P.,1994 Spirio L.,1992 Soravia C., 1998 Nieuwenhuis M.,2007 Pang C.P., 2000 Клиническая диагностика неоплазий у пациентов с САП Генетическое тестирование начинают с члена семьи – носителя синдрома. Если мутация обнаружена, всем родственниникам -прямое тестирование гена Для родственников колоноскопию с пубертатного возраста или ориентируясь на: диарею, боли в животе, кровь в стуле, метаболические расстройсства Мониторинг включает ежегодную колоноскопия с биопсией полипов, начиная с 10 -12 лет , каждые 2 года до 35 лет Если в кишечнике полипов больше, чем можно удалить-колонэктомия после профилактической колонэктомии высокий риск рака 12-перстной кишки Уровень α-фетопротеина и УЗИ, обследование брюшной полости начинать до 2-х лет, повторять каждые полгода до 6 лет, у некоторых риск остается до 15 летнего возраста. Гепатобластома у одного из членов семьи причина для обследования пациента с 6-ти месячного возраста с ДНК-диагностикой на носительство мутаций в гене АРС Обследование головного мозга начинают после 2-х лет. Диагностика РЩЖ - с 15 лет и каждые 3 года УЗИ ЩЖ, пациентам с САП и узлами в ЩЖ – тиреодэктомию из-за мультифокальности заболевания Синдромы гамартомных попипозов, гетерогенная группа с аутосомно-доминантным наследованием: Синдром Пейтца-Егерса и Cowden и др. PTEN-ассоциированные гамартомнооопухолевые синдромы, характеризуются сходными фенотипическими аномалиями и предрасположенностью к неоплазиям. Синдром Пейтца-Егерса (1 на 50,000 до 1 : 1200000), гамартомные полипы или аденомы поражают все отделы дигестивного тракта характеризуются предрасположенностью к неоплазиям Гамартома - узловое образование, возникающее в результате нарушения эмбрионального развития органов и тканей, состоящее из тех же компонентов, что и орган, где оно находится, но отличается степенью дифференцировки. Макроскопически оно выглядит как полип вишнево-красного цвета Гамартоматозный полип сигмовидной кишки Клиническая характеристика синдром а Пейтца-Егерса Полипы от одного до 100 развиваются у 90% , у трети пациентов выявляются к 1013 годам. Все симптомы формируются к 20 годам, могут сопровождаться кровотечениями, обструкцией. Диагностические критерии: полипы, меланиновая пигментация, семейный анамнез. Полипы встречаются в носу, бронхах, матке, почках, желчном пузыре. 95% пациентов ассоциирует с пигментацией губ, слизистых полости рта, перианальной области, также ладоней, подошв, появляются в первые 10 лет жизни Клиническая диагностика синдрома основывается на выявлении одного из следующих проявлений заболевания Выявление у пациента двух и более подтвержденных гистологически гамартомных полипов; Любое число полипов выявленного у пациента, который имеет близкого родственника носителя синдрома; Гиперпигментация у пациента в типичных для синдрома местах и наличие в семье родственниканосителя этого синдрома; Любое количество полипов в сочетании с наличием гиперпигментации в типичных местах у одного индивида. Риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции и к 65 годам жизни составляет 93% К 15 годам малигнизируются полипы тонкой кишки- 96%, толстой -27%, желудка-24% и к 60 г.-в 90%. Рак поджелудочной железы -36%. Риск РМЖ похож на риск с мутациями BRCA1/2 (риск 45%). Фиброаденомы, кисты в молочных железах, лейомиомы матки (у 44%) с высоким риском малигнизации. С юного возраста риск рака пищевода, легких, эндометрия, ш.матки - аденомы шейки малигнизируются в агрессивную аденокарциному, гранулёзноклеточный рак яичников, у мальчиков может развиться опухоль яичек из клеток Сертоли (LCST), которая секретирует эстроген и приводит к гинекомастии, нарушению телосложения , др ) 50-70% носителей синдрома выявляются доброкачественные заболевания ЩЖ, включая многоузловой зоб, у 10% возникает фолликулярный рак ЩЖ Причина синдрома - герминальная мутация в гене-супрессоре STK11 (серин треонин киназа) (19р13.3) включает 10 экзонов, 9 из которых кодируют протеин, состоящий из 433 аминокислотных остатков. Регулирует клеточную пролиферацию путем ареста G1 клеточного цикла, Wnt-сигнальный путь, взаимодействуя с белком р53, участвует в апоптозе. Важную роль в ориентировки клеток в пределах ткани, так как влияет на клеточную полярность и участвует в межмембранных белковых взаимодействиях Мутация STK11 приводит к сокращению длины белка и утрате киназной активности типы мутаций: небольшие делеции/инсерции, нонсенс, миссенс или большие делеции, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка (делеции, нонсенс мутации выявляются у 70%-80% ) Для пациентов с фенотипом синдрома, но без выявленных мутаций в гене STK11, обсуждается возможность существования второго гена ответственного за синдром в локусе 19q13.4 Для мониторинга носителей синдрома важной является фенотип-генотип корреляция. У пациентов с миссенс-мутациями - более позднее проявление симптомов заболевания, нонсенс-мутации приводят к более тяжелому течению заболевания по сравнению с другими мутациями в гене STK11 , мутации в экзоне 6 гена STK11 ассоцируется с риском рака , однако ясных различий между пациентами с мутациями в STK11 и теми кто их не имел, выявлено не было Клиническая диагностика комплексная, сфокусированная на выявление неоплазий ж/кишечного тракта, женских репродуктивных органов, тестикулярной неоплазии Рекомендуется колоноскопия с 8 лет , при выявлении полипов - с периодичностью каждые 2-3 года. Если полипы не обнаружены - с 18 лет с 2-5 летними интервалами. Эндоскопию желудка и пищевода начинать с 10-летнего возраста, каждые 2 года. (регулярное обследование тестикул у детей) Динамическое наблюдение за носителями синдрома преследует две цели: предотвратить осложнения, связанные с полипами в пищеварительном тракте (кровотечение/анемию, инвагинацию и др.) и выявить рак на ранней стадии. Основная тактика в эндоскопическом исследовании пищеварительного тракта - удалять все полипы более 1,5 см в диаметре. Своевременно установленный диагноз наследственного синдрома с высоким риском неоплазии у пациентов и динамическое наблюдение за ними может помочь распознать раннее начало развития злокачественной опухоли, возможность провести щадящее лечение на ранних этапах и/или повлиять на течение заболевания. Для установления или верификации диагноза, оценки риска возникновения рака, радикального лечения и лучшего прогноза для таких пациентов необходим объединенный подход педиатров, проктологов, онкологов, морфологов, генетиков и молекулярных биологов. Cпасибо за внимание