Интерлейкин - 1 альфа , эпидермальный цитокин , регулятор
реклама
ИНТЕРЛЕЙКИН-1 АЛЬФА, ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ ЦИТОКИН, РЕГУЛЯТОР ПРОЦЕССОВ ФОРМИРОВАНИЯ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КОЖИ Миниобзор Питер Шох* и Игорь Помыткин. *Юнайтед Технолоджиз ЮТ АГ, Вагистрассе 13, Шлирен, Швейцария. Введение Интерлейкин-1 альфа (IL-1α) принадлежит к суперсемейству цитокинов – белковых молекул, обеспечивающих межклеточную коммуникацию. Термин «цитокин» происходит от двух греческих слов цито- клетка и -кинос движение. Исторически, термин был введен для обозначения сигнальных молекул, которые секретируются специфическими клетками иммунной системы и действуют на соседние клетки, чтобы произвести эффект. Важная роль цитокинов в обеспечении врожденного и адаптивного иммунитета широко известна. Однако не только иммунная система использует цитокины для межклеточной коммуникации. Эти сигнальные молекулы участвуют в процессах формирования и функционирования кожи. В 1981 году было обнаружено, что цитокины могут продуцироваться клетками кожи [1]. Выяснилось, что клетки эпидермиса постоянно секретируют фактор, способный активировать клетки тимуса. Фактор получил название ETAF (epidermal cell-derived thymocyte-activating factor) и позднее был идентифицирован как интерлейкин-1 альфа (IL-1α) [2-4]. Было установлено, что эпидермальный IL-1α постоянно и в существенных количествах производится кожей. Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы на основании имеющихся в научной литературе данных показать важную роль эпидермального IL-1α в процессах формирования и функционирования кожи. Интерлейкин-1 альфа – эпидермальный цитокин Интерлейкин-1 альфа принадлежит к семейству интерлейкина-1. К этому же семейству принадлежат два других полипептида – интерлейкин-1 бета (IL-1β) и антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA). Связываясь с рецептором на поверхности клетки, агонисты IL-1α и IL-1β активируют рецептор и инициируют определенный набор биологических эффектов в клетке. Антагонист IL-1RA не способен активировать рецептор, но, связываясь с ним, затрудняет активацию 1 рецептора агонистами, то есть действует как отрицательный регулятор биологической активности интерлейкина-1. Имеющиеся в литературе данные позволяют утверждать, что вся биологическая активность интерлейкина-1 в нормальной коже – это активность IL-1α. Кератиноциты постоянно производят IL-1α в виде белка-предшественника, большого, не способного к секреции цитоплазматического белка с молекулярной массой 31 кДа (271 аминокислот) [5]. После расщепления этого большого белка специализированным мембраносвязанным ферментом калпаином, IL-1α секретируется в межклеточное пространство, но уже в форме короткого белка около 20 кДа (159 аминокислот) [6]. Как белок-предшественник, так и короткая секретируемая форма IL-1α обладают равной биологической активностью. Интерлейкин-1 бета, вторая основная изоформа интерлейкина-1, не производится кожей в норме в биологически активной форме [5]. Большой цитоплазматический белок-предшественник IL-1β производится кератиноцитами постоянно. Однако, этот предшественник не имеет собственной биологической активности, а кератиноциты, в отличие от моноцитов крови, не имеют специализированного фермента (IL-1β-конвертирующего фермента, ICE) способного превращать белокпредшественник в биологически активную короткую секретируемую форму IL-1β. Поэтому, биологически активный IL-1β секретируется моноцитами и появляется в коже в патологических состояниях, например при травме. Таким образом, основной цитокин, имеющий активность интерлейкина-1 в коже в норме – это IL1α. Нормальный эпидермис человека содержит необычно высокую биологическую активность интерлейкина-1, распределенную примерно поровну между роговым слоем эпидермиса (stratum corneum) и живыми клетками эпидермиса [7-9]. Один грамм stratum corneum содержит около 6 x 105 международных единиц активности интерлейкина-1, что соответствует величине 6000 нг/г IL-1α стандарта ВОЗ. Сравнение этих данных с результатами количественных определений IL-1α в других тканях тела человека приводит к неожиданному выводу, что IL-1α – это почти исключительно эпидермальный цитокин. Сыворотка плазмы здорового человека по данным клинических исследований содержит не более 2 пг/мл IL-1α [10] - это почти в 3 миллиона раз меньше, чем количество IL-1α, постоянно производимое в эпидермисе человека. Клинические испытания начала 90х показали, что уже в дозе 1 нг/кг внутривенный рекомбинантный IL-1α обладал 2 сильным пирогенным эффектом [11]. Это свидетельствует о том, что производимый эпидермисом IL-1α представляет автономный и изолированный от остального тела пул молекул, иначе уже 1 нг/кг произведенного кератиноцитами IL-1α вызывала бы повышение температуры тела при попадании в кровь. Таким образом, IL-1α – это конституционный эпидермальный цитокин, который производится эпидермиса постоянно нормальной в существенных кожи и количествах биологическая кератиноцитами активность которого не распространяется за пределы кожи. Интерлейкин-1 альфа способен к самокопированию в эпидермисе Секретируемая форма IL-1α – это большой водорастворимый белок, образованный последовательностью 159 аминокислот. Физический транспорт таких больших молекул в эпидермисе невозможен, так как эпидермис выполняет функцию барьера (Рисунок 1). РИСУНОК 1 Уникальной особенностью IL-1α является его способность стимулировать продукцию новых молекул IL-1α кератиноцитами эпидермиса (Рисунок 2). РИСУНОК 2 Это позволяет «транспортировать» биологическую активность IL-1α через эпидермис в дерму путем образования новых молекул IL-1α в нижележащих слоях эпидермиса. Интерлейкин-1 альфа играет роль первичного индуктора в формировании эпидермиса Около десяти лет тому назад, исследователи университетов Гейдельберга и Цюриха установили, формирования что эпидермиса активность [12-16]. интерлейкина-1 Было показано, необходима что для производимый кератиноцитами IL-1α прямо не влияет на пролиферацию кератиноцитов, но исполняет роль первичного индуктора роста эпидермиса, воздействуя на фибробласты дермы (Рисунок 3). РИСУНОК 3 В ответ на стимуляцию IL-1α, фибробласты секретируют незаменимые для формирования эпидермиса факторы роста KGF, GM-CSF, и HGF. Фактор роста кератиноцитов (KGF) необходим для стимуляции деления кератиноцитов 3 базального слоя эпидермиса. Факторы роста HGF и GM-CSF участвуют в процессах дифференциации формирования ткани через кератиноцитов. Этот способ эпителиально-мезенхимальные регуляции взаимодействия является одним из общих механизмов в биологии, и получил в литературе название двойной паракринной регуляторной петли (double paracrine regulatory loop). Согласно этой схеме, произведенный кератиноцитами IL-1α паракринно индуцирует секрецию фибробластами дермы факторов роста, которые, в свою очередь паракринно стимулируют пролиферацию и дифференциацию клеток эпидермиса. формирования Значение биологической эпидермиса было активности подтверждено интерлейкина-1 ингибированием для роста эпидермиса антагонистом рецептора IL-1RA или антителами к интерлейкину-1, а также восстановлением нормального морфогенеза при добавлении IL-1. Так как биологическая активность интерлейкина-1 в нормальной коже – это почти исключительно активность изоформы IL-1α, именно IL-1α играет критически важную роль в процессе формирования и обновления эпидермиса нормальной кожи. Интерлейкин-1 альфа участвует в регуляции обновления коллагена и эластина в дерме Коллаген и эластин – это два основных конституционных белка дермы, обеспечивающие коже необходимые механические свойства. Исследователи университетов Тенесси и Калифорнии (США) установили, что IL-1α участвует в регуляции жизненного цикла обоих белков в дерме. Коллаген – белок дермы, обеспечивающий механическую прочность кожи. В ответ на стимуляцию IL-1α фибробласты дермы производят проколлаген I и III типов. Это предшественники основного белка дермы коллагена [17, 18]. Одновременно стимулированные фибробласты секретируют простагландин PGE2 (ингибитор конверсии проколлагена в коллаген), коллагеназу (фермент гидролизующий коллаген) и тканевый ингибитор коллагеназы (TIMP) [17, 19]. Все эти молекулы участвуют в регуляции путей синтеза и деградации коллагена. Так IL-1α управляет жизненным циклом коллагена в дерме через комплексную регуляцию как путей синтеза нового коллагена, так и путей деградации старого коллагена. В низких концентрациях, IL-1α, в основном, стимулирует продукцию нового коллагена. Для иллюстрации, в концентрации один пикомоль IL-1α стимулирует общую продукцию коллагена в 1,7 раза. При этом продукция проколлагена I типа увеличивается в 2 4 раза, продукция коллагеназы в 8 раз, а ее ингибитора TIMP в 7 раз, при этом общая скорость деградации коллагена не изменяется. Напротив, в высоких концентрациях IL-1α, в основном, стимулирует деградацию коллагена. Таким образом, IL-1α управляет кругооборотом коллагена в дерме путем тонкой регуляции путей синтеза и деградации коллагена. Интересно, что секретируемая моноцитами изоформа IL-1β преимущественно стимулирует процессы деградации, а не синтеза коллагена. В отличие от IL-1α, IL1β может стимулировать продукцию коллагеназы, но не стимулирует образование ингибитора коллагеназы (TIMP) [17]. Эластин – это белок дермы, ответственный за упругие свойства кожи. В ответ на стимуляцию IL-1α водорастворимый фибробласты предшественник дермы производят эластина, тропоэластин который [20], превращается в нерастворимый эластин дермы под действием фермента лизилоксидазы. Таким образом, IL-1α стимулирует процесс синтеза эластина в дерме. В целом, IL-1α – один из главных регуляторов синтеза белков дермы – коллагена и эластина. Интерлейкин-1 альфа участвует в образовании гилауроновой кислоты В ответ на стимуляцию IL-1α, фибробласты дермы производят гликозаминогликаны, в том числе, гиалуроновую кислоту [19, 21]. Гиалуроновая кислота – один из главных компонентов дермы, обеспечивающий водный баланс, движение клеток, и другие функции необходимые для нормальной функции кожи. Роль интерлейкина-1 альфа в меланогенезе Меланогенез – это процесс образования пигмента меланина в меланоцитах, специализированных клетках эпидермиса. Процесс регулируется множеством факторов, в том числе, и эпидермальным цитокином IL-1α. Прямой эффект IL-1α состоит в ингибировании меланогенеза. IL-1α ингибирует пролиферацию меланоцитов [22]. Этот эффект обратим и не является цитотоксическим. IL-1α ингибирует активность тирозиназы, ключевого фермента, активность которого определяет скорость образования меланина в коже. В то же время, IL-1α вовлечен в регуляцию подготовительных стадий меланогенеза. Продукция IL-1α кератиноцитами увеличивается под действием ультрафиолетового облучения. IL-1α индуцирует экспрессию проопиомеланокортина (POMC), неактивного предшественника сразу нескольких 5 прямых активаторов меланогенеза, а именно, адренокортикотропного гормона (ACTH), альфа-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH), бета-липотропного гормона (β-LPH), и β-эндорфина [23]. IL-1α повышает экспрессию рецепторов MSH в меланоцитах [24]. Кроме того, IL-1α стимулирует значительное увеличение секреции кератиноцитами эндотелина-1 (ET-1), являющегося активатором пролиферации меланоцитов и, одновременно, ингибитором тирозиназы [25]. Эти эффекты IL-1α также не приводят к немедленному запуску меланогенеза, хотя и делают меланогенез возможным появляющегося при воздействии при наличии дополнительного сигнала, ультрафиолетового облучения (УФ). Таким сигналом служит, например, гормон α-MSH, секретирующийся в коже под действием УФ и являющийся, одновременно, активатором меланогенеза и ингибитором биологического действия IL-1α. Интерлейкин-1 альфа регулирует барьерную функцию кожи IL-1α играет роль в поддержании нормальной барьерной функции кожи [26-28]. Нормальная здоровая кожа удерживает воду. Скорость трансэпителиальной потери воды обычно служит индикатором того, насколько хорошо кожа выполняет свою барьерную функцию. IL-1α стимулирует синтез липидов в эпидермисе, нормализует слоистую структуру эпидермиса, и, таким образом, увеличивает способность кожи удерживать влагу. Нарушение целостности поверхности кожи немедленно увеличивает продукцию IL-1α в эпидермисе. Величина этой продукции определяет скорость восстановления целостности кожного барьера. Это было доказано в опытах in vivo. В ответ на нарушение целостности, молодая кожа достоверно больше производила IL-1α и восстанавливала способность удерживать влагу, чем стареющая кожа. Внутрикожное введение рекомбинантного IL-1α достоверно увеличивало скорость восстановления кожного барьера стареющей кожи до уровня, наблюдаемого для молодой кожи. Таким образом, эпидермальный IL-1α необходим для поддержания в норме барьерной функции кожи, особенно стареющей кожи. Второй вывод состоит в том, что возрастные нарушения барьерной функции кожи могут быть уменьшены при использовании IL-1α в составе средств ухода за кожей. Роль интерлейкина-1 альфа в регуляции работы волосяных фолликул Эффект IL-1α на жизненный цикл волосяных фолликул является комплексным. Ранние данные 80-х годов, полученные по результатам опытов на культуре 6 волосяных фолликул, показали, что IL-1α может ингибировать пролиферацию клеток эпителиального матрикса, не ингибируя при этом рост волоса [29]. Недавние исследования обнаружили, что в этих же концентрациях, IL-1α стимулирует фибробластоподобные клетки фолликулярной папиллы производить факторы роста (KGF, HGF, GM-CSF, и VEGF), необходимые для пролиферации и дифференциации клеток эпителиального матрикса, роста волос, и создания сети сосудов вокруг волосяных фолликул в фазе анагена (роста) цикла жизни волос (Рисунок 4) [30]. РИСУНОК 4 Фактор роста кератиноцитов (KGF) является активатором пролиферации клеток эпителиального матрикса, роста фолликулы [31]. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) отвечает за сохранение сосудистой сети вокруг фолликула в фазе роста волоса [32]. Эти данные указывают на общность механизма биологического действия IL-1α, как индуктора формирования, как эпителиальной ткани, так и ее производных (волос) через активацию каскада факторов роста, необходимых для роста эпителиальных клеток. Помимо этого, IL-1α стимулировал экспрессию нексина-1 (protease nexin-1, PN-1), одного из главных индикаторов, указывающего на то, что волосяной фолликул находится в фазе анагена [30]. PN-1 – это секретируемый клетками фолликулярной папиллы ингибитор сериновых протеаз, в частност тромбина. Активация рецепторов тромбина снижает способность клеток фолликулярной папиллы производить факторы роста и инициирует переход волосяного фолликула от фазы роста к фазе инволюции (катаген) [33]. Таким образом, IL-1α играет роль фактора, участвующего в поддержании волосяного фолликула в стадии роста (анаген). Интересно, что IL-1α подавлял стимулированную дигидротестостероном экспрессию андрогенных рецепторов на клетках фолликулярной папиллы [30]. При андрогенной алопеции, дигидротестостерон стимулирует экспрессию андрогенных рецепторов на поверхности клеток папиллы и этим изменяет профиль факторов роста, секретируемых данными клетками. Таким образом, IL1α проявляет свойства отрицательного регулятора эффектов дигидротестостерона в клетках волосяного фолликула. В исследованиях in vivo было показано, что IL-1α полезен для защиты животных от индуцированной химиотерапией потери волос, а также от потери волос в нескольких моделях алопеции [34-40]. Эти данные и наблюдение, что рост волос в 7 этих патологических моделях коррелировал с уровнем экспрессии IL-1α, являются дополнительными доказательствами важной роли IL-1α в регуляции цикла жизни волос. Интерлейкин-1 альфа и возрастные изменения в коже Уровень продукции снижается IL-1α в стареющей коже, также как и эффективность действия IL-1α [28, 41, 42]. То есть, дефицит биологической активности IL-1α является одним из факторов, определяющих появление признаков стареющей кожи. С учетом известных эффектов IL-1α можно предположить, что дефицит IL-1α может приводить к возрастным нарушениям барьерной функции кожи, снижению продукции коллагена, эластина, и гиалуроновой кислоты в дерме, и в целом снижению толщины кожи и ее механических свойств, таких как упругость и прочность кожи. Заключение и перспективы Исследования, выполненные за последние почти 30 лет ведущими научными организациями разных стран, выявили крайне важную роль эпидермального цитокина IL-1α для формирования и функционирования нормальной кожи. Эпидермис кожи и особенно stratum corneum являются главным источником эндогенного биологически активного IL-1α в организме человека. Эпидермальный IL-1α производится кератиноцитами постоянно в существенных количествах и обладает уникальной особенностью производить аутокринно новые молекулы IL1α, действуя на соседние кератиноциты эпидермиса. Эта способность к самокопированию позволяет «транспортировать» биологическую активность IL-1α в дерму путем образования новых молекул IL-1α в нижележащих слоях эпидермиса. Фибробласты дермы – главная мишень эпидермального IL-1α. Воздействие IL-1α на фибробласты инициирует целую программу обновления кожи, включающую коллагена, эластина, регуляцию и роста гиалуроновой эпидермиса, активацию кислоты дерме. в обновления Действуя на фибробластоподобные клетки волосяных фолликул, IL-1α инициирует продукцию факторов роста, необходимых для поддержания волосяных фолликул в фазе роста (анаген), и ингибитора протеаз PN-1, запрещающего переход от фазы роста в фазу инволюции (катаген). В целом, эпидермальный IL-1α является ключевым конституционным фактором, инициирующим процессы обновления кожи. Возрастные изменения в коже сопровождаются снижением биологической активности эндогенного IL-1α. Этот дефицит может быть компенсирован 8 введением синтетического эквивалента IL-1α. Эти два факта являются основанием для создания косметических и дерматологических продуктов, содержащих синтетический эквивалент человеческого IL-1α (Dermatopoietin®). Эти продукты могут быть использованы для уменьшения признаков старения кожи, таких как уменьшение эластичности и механической прочности кожи, для улучшения сохранения влаги кожей, восполнения возрастной потери коллагена, эластина и гилауроновой кислоты в дерме, а также улучшения регулярности дермы. Ссылки 1. Luger TA, Stadler BM, Katz SI, Oppenheim JJ. J. Immunol. 1981, 127(4): 1493-8. 2. Sauder DN, Carter CS, Katz SI, Oppenheim JJ. J. Invest Dermatol. 1982, 79(1):34-9. 3. Kupper TS, Ballard DW, Chua AO, McGuire JS, Flood PM, Horowitz MC, Langdon R, Lightfoot L, Gubler U. J. Exp. Med. 1986, 164(6):2095-100. 4. Kupper TS, Ballard D, Chua AO, McGuire J, Flood P, Horowitz M, Langdon R, and Gubler U. J. Exp. Med. 1986, 69: 2095-2100. 5. Mizutani H, Black R, Kupper TS. J. Clin. Invest. 1991, 87(3):1066-71. 6. Kobayashi Y, Yamamoto K, Saido T, Kawasaki H, Oppenheim JJ, Matsushima K. PNAS, 1990, 87: 5548. 7. Gahring LC, Buckley A, Daynes RA. J. Clin. Invest. 1985 76(4):1585-91. 8. Hauser C, Saurat JH, Schmitt A, Jaunin F, Dayer JM. J. Immunol. 1986, 136(9):331723. 9. Schmitt A, Hauser C, Jaunin F, Dayer JM, Saurat JH. Lymphokine Res. 1986, 5(2):105-18. 10. Barahmani N, Lopez A, Babu D, Hernandez M, Donely SE, Duvic M. Clin Exp Dermatol. 2009: 1-8. 11. Veltri S, Smith II JW. Stem Cells 1996, 14:164-176. 12. Maas-Szabowski N, Shimotoyodome A, Fusenig NE. J. Cell. Sci. 1999, 112 (Pt 12):1843-53. 13. Szabowski A, Maas-Szabowski N, Andrecht S, Kolbus A, Schorpp-Kistner M, Fusenig NE, Angel P. Cell 2000, 103(5):745-55. 9 14. Maas-Szabowski N, Stark HJ, Fusenig NE. J. Invest. Dermatol. 2000, 114(6):107584. 15. Werner S. and Smola H. Trends Cell. Biol. 2001, 11(4):143-146. 16. Werner, S. 1998, Cytokine Growth Factor Rev. 9: 153–165. 17. Postlethwaite AE, Raghow R, Stricklin GP, Poppleton H, Seyer JM, Kang AH. J. Cell. Biol. 1988, 106(2):311-8. 18. Mauviel A, Heino J, Kähäri VM, Hartmann DJ, Loyau G, Pujol JP, Vuorio E. J. Invest. Dermatol. 1991, 96(2):243-9. 19. Duncan MR, Berman B. J. Invest. Dermatol. 1989, 92(5):699-706. 20. Werth VP, Williams KJ, Fisher EA, Bashir M, Rosenbloom J, Shi X. J Invest Dermatol. 1997, 108(3):290-4. 21. Postlethwaite AE, Smith GN Jr, Lachman LB, Endres RO, Poppleton HM, Hasty KA, Seyer JM, Kang AH. J. Clin. Invest. 1989, 83(2):629-36. 22. Swope VB, Abdel-Malek Z, Kassem LM, Nordlund JJ. J. Invest. Dermatol. 1991, 96(2):180-5. 23. Wintzen M, Yaar M, Burbach JP, Gilchrest BA. J. Invest. Dermatol. 1996, 106(4):673-8. 24. Slominski A, Wortsman J. Endocr. Rev. 2000, 21(5):457-87. 25. Imokawa G, Yada Y, Miyagishi M. J. Biol. Chem. 1992, 267(34):24675-80. 26. Wood LC, Jackson SM, Elias PM, Grunfeld C, Feingold KR. J. Clin. Invest. 1992, 90: 482–487. 27. Ye J, Garg A, Calhoun C, Feingold KR, Elias PM, Ghadially R. Exp. Dermatol. 2002, 11:209–216. 28. Barland CO, Zettersten E, Brown BS, Ye J, Elias PM, Ghadially R. J. Invest. Dermatol. 2004, 122(2):330-6. 29. Harmon CS, Nevins TD. Lymphokine Cytokine Res. 1993, 12(4):197-203. 30. Boivin WA, Jiang H, Utting OB, Hunt DW. Exp Dermatol. 2006, 15(10):784-93. 31. Danilenko DM, Ring BD, Yanagihara D, Benson W, Wiemann B, Starnes CO, Pierce GF. Am J Pathol. 1995, 147(1):145-54. 32. Yano K, Brown LF, Detmar M. J Clin Invest. 2001, 107(4):409-17. 33. Feutz AC, Barrandon Y, Monard D. J Cell Sci. 2008, 121(Pt 9):1435-43. 10 34. Hussein AM. Cancer Res. 1991, 51(12):3329-30. 35. Hussein AM, Jimenez JJ, McCall CA, Yunis AA. Science. 1990, 249(4976):1564-6. 36. JJ Jimenez, GH Wong, and AA Yunis. FASEB J. 1991, 5: 2456-2458. 37. Tang L, Cao L, Pelech S, Lui H, Shapiro J. J Investig Dermatol Symp Proc. 2003, 8(1):87-90. 38. Sredni B, Xu RH, Albeck M, Gafter U, Gal R, Shani A, Tichler T, Shapira J, Bruderman I, Catane R, Kaufman B, Whisnant JK, Mettinger KL, Kalechman Y. Int J Cancer. 1996, 65(1):97-103. 39. Groves PW, Williams IR, Sakar S, Nakamura K, Kupper TS, J. Invest. Dermat. 1994, 102: 556. 40. Sredni B, Xu RH, Albeck M, Gafter U, Gal R, Shani A, Tichler T, Shapira J, Bruderman I, Catane R, Kaufman B, Whisnant JK, Mettinger KL, Kalechman Y. Int J Cancer. 1996, 65(1):97-103. 41. Sauder DN, Stanulis-Praeger BM, Gilchrest BA. Arch. Dermatol. Res. 1988, 80(2):71-6. 42. Sauder DN. Dermatol. Clin. 1986, 4(3):447-54. 11 Рисунок 1. Искусственный эпидермис “EpiSkin” размещенный на поликарбонатной мембране инкубировали флуоресцентно-меченного 24 часа в присутствии синтетического IL-1α высокой концентрации (Dermatopoietin®). Слева флуоресцентная микроскопия: зеленая флуоресценция указывает на присутствие IL-1α только в роговом слое эпидермиса stratum corneum и отсутствии абсорбции в нижележащих слоях эпидермиса. Справа световая микроскопия: тот же участок эпидермиса, что показан слева. Увеличение 100x. Небольшой круг: 10 мкм, большой круг: 25 мкм. 12 Рисунок 2. Временная зависимость секреции IL-1α кератиноцитами в культуре в ответ на стимуляцию в течение 1 часа синтетическим IL-1α (Dermatopoietin®), 50 пг/мл. *p<0.05 в сравнении с контролем. 13 Рисунок 3. Двойной паракринный механизм регуляции обновления эпидермиса. Секретируемый кератиноцитами IL-1α стимулирует секрецию фибробластами дермы факторы роста KGF, GM-CSF, и HGF, которые, в свою очередь, стимулируют рост эпидермиса. 14 Рисунок 4. IL-1α стимулирует фибробластоподобные клетки папиллы волосяного фолликула секретировать факторы роста, необходимые для пролиферации клеток эпителиального матрикса и роста волоса. 15
