пыт тромболитической терапии на кафедре нервных болезней

И.А. Вознюк, С.Н. Янишевский, С.Ю. Голохвастов, Н.В. Цыган, В.А. Фокин*
* кафедра рентгенологии Военно-медицинской академии
ОПЫТ ПРОВЕДЕНИЯ СИСТЕМНОГО ТРОМБОЛИЗИСА
ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
Резюме
Инсульт является ведущей причиной инвалидизации и третьей по
частоте причиной смертности в развитых странах. На сегодняшний день
тромболитическая
терапия
относится
к
наиболее
эффективным
терапевтическим воздействиям при ишемическом инсульте, позволяет
восстановить
кровоток
и
сохранить
жизнеспособность
обратимо
поврежденной нервной ткани. Тромболизис при ишемическом инсульте
выполняется в 1–10 из 100 возможных случаев, что связано, прежде всего, с
рядом обстоятельств, затрудняющих своевременную диагностику и лечение.
Особенности организации и проведения тромболитической терапии при
ишемическом инсульте проанализированы на примере работы отделения
реанимации и интенсивной терапии клиники нервных болезней Военномедицинской академии.
Ключевые слова
Ишемический
инсульт,
терапевтическое
окно,
организация,
тромболитическая терапия.
www.nevrovma.ru
1
I.A. Voznyuk, S.N. Yanishevskiy, S.Yu. Golokhvastov, N.V. Tsygan, V.A. Fokin
EXPERIENCE OF SYSTEMIC THROMBOLYTIC THERAPY
IN ISCHEMIC STROKE
Abstract
Stroke is the leading cause of disability and third leading cause of death in
the developed world. At the present time thrombolytic therapy is the most effective
curative action in case of ischemic stroke, which provides blood flow restoration
and preservation of reversibly damaged nervous tissue. Thrombolysis is executed
in 1–10% of possible cases due to the obstacles to well–timed diagnostics and
therapy. Organization and execution features of thrombolytic therapy of ischemic
stroke are analyzed by the example of Military Medical Academy Neurology
Department stroke unit experience.
Key words
Ischemic stroke, therapeutic window, organization, thrombolytic therapy.
www.nevrovma.ru
2
Инсульт является ведущей причиной инвалидизации и третьей по
частоте причиной смертности в развитых странах [29]. В Российской
Федерации доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре
общей смертности составляет 21,4%. Ежегодно инсульт развивается более
чем у 450 тыс. человек (заболеваемость инсультом составляет 2,5-5,2 случая
на 1000 населения в год), из которых примерно 35% умирают в остром
периоде заболевания. Инвалидизация после перенесенного инсульта в нашей
стране достигает показателя 3,2 на 10 тыс. населения, занимая первое место
среди всех причин первичной инвалидности. Частота инсультов в популяции
лиц старше 50 лет увеличивается в 1,8-2,0 раза в каждом последующем
десятилетии жизни [2, 3, 5].
Выбор
тактики
лечения
ишемического
инсульта
зависит
от
этиопатогенеза заболевания, временных параметров, возможностей и
технической оснащенности стационара [1, 5]. Несмотря на то, что
ишемическое повреждение мозга является гетерогенным состоянием,
большинством ангионеврологов признается факт, что ключевым событием в
развитии
инсульта
является
критическое
гемодинамики
–
гемодинамический
биохимических
и
молекулярных
нарушение
криз,
реакций,
церебральной
инициирующий
участвующих
в
каскад
процессе
формирования инфаркта [2, 4, 6, 9, 14, 19].
Для
ишемического
инсульта
установлены
универсальные
закономерности реагирования головного мозга в момент дискретного
снижения мозговой перфузии, и введены понятия “ядерной” зоны ишемии и
“ишемической
полутени”
характеризующейся
или
“пенумбры”
субкритическими
–
смежной
области,
микроциркуляторными
расстройствами и обратимыми повреждениями нейронов [5, 7, 14, 33].
Длительность существования ишемической полутени индивидуальна у
каждого больного и определяет границы “терапевтического окна” –
www.nevrovma.ru
3
временного периода, внутри которого с наибольшей эффективностью могут
проводиться лечебные мероприятия.
Терапевтическое окно наиболее кратковременно для ядра инфаркта и
достигает нескольких часов для ишемической полутени [4, 12, 14]. Поэтому
приоритетной задачей интенсивной терапии является максимально быстрая
реставрация
церебральной
перфузии
с
целью
сохранения
обратимо
поврежденной ткани мозга [5, 8, 14, 22].
Наиболее
воздействие
эффективное
при
на
ишемическом
сегодняшний
инсульте,
день
терапевтическое
позволяющее
восстановить
кровоток и сохранить жизнеспособность обратимо поврежденной нервной
ткани, – системная тромболитическая терапия [20, 27, 31].
Клиническое применение тромболитиков (урокиназы) началось в
1960-х гг. [21]. В дальнейшем изучалась возможность терапии малыми
дозами урокиназы при остром ишемическом инсульте, однако исследования
потерпели
неудачу.
Первые
рандомизированные
исследования
по
применению тромболитиков (стрептокиназы) при остром ишемическом
инсульте (ASK, MAST-E, MAST-I) были проведены на малом количестве
пациентов в Японии в начале 1990-х гг. Была установлена эффективность
применения стрептокиназы при условии проведения тромболитической
терапии в сроки до 3 часов от начала инсульта, однако в настоящее время
стрептокиназа не используется вследствие высокого риска геморрагии и
высокой смертности [11, 24].
В 1990-х гг. в большом количество рандомизированных исследований
(NINDS, ECASS I, ECASS II, ATLANTIS) на примере рекомбинантного
тканевого активатора плазминогена (rt-PA, актилизе) была показана
эффективность тромболитиков при использовании в первые 3 часа от начала
ишемического инсульта [10, 13, 26]. Установлено, что хороший клинический
исход при применении актилизе в дозе 0,9 мг/кг отмечается в 11-13% случаев
(дополнительно 130 пациентов из 1000 независимы после инсульта). В то же
www.nevrovma.ru
4
время,
при
тромболитической
терапии
на
30%
возрастает
риск
внутричерепных кровоизлияний, но последние не увеличивают смертность.
Определены основные факторы, прогнозирующие внутригоспитальную
смертность после тромболизиса – возраст (на каждые 10 лет риск
осложнений вырастает в 1,6 раз), нарушенный уровень сознания в острейшем
периоде инсульта (установленный риск – 3,4) [15].
Актилизе, широко используемый в кардиологии для лечения острого
инфаркта миокарда, в России разрешен к применению при ишемическом
инсульте с 2005 г. Актилизе – аналог синтезирующегося в эндотелии
человека тканевого активатора плазминогена, получаемый с помощью
рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты. В основе механизма его
действия лежит способность к активации превращения плазминогена в
плазмин
в
присутствии
фибрина.
При
этом
препарат
оказывает
преимущественно местное и ограниченное системное действие (после
применения 100 мг актилизе уровень фибриногена снижается на 16-36%) [16,
25, 28, 32].
В настоящее время терапевтическое окно для проведения системной
тромболитической терапии составляет 3 часа от развития ишемического
инсульта. Для подтверждения безопасности и эффективности тромболизиса в
эти сроки в рутинной клинической практике создан самый большой мировой
регистр инсульта – SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in
Stroke-Monitoring Study – Безопасное внедрение тромболизиса при инсульте:
наблюдательное исследование) [17]. Также проводится исследование ECASS
III (European Cooperative Acute Stroke Study – Европейское совместное
исследование острого инсульта), посвященное изучению эффективности
применения актилизе в расширенном терапевтическом окне (свыше 3 часов)
[18].
На практике тромболитическая терапия при ишемическом инсульте
выполняется в 1–10 из 100 возможных случаев, что чаще всего связано с
www.nevrovma.ru
5
временным фактором, играющим важную роль как на догоспитальном, так и
на стационарном, преимущественно диагностическом, этапах. Анализ работы
центров по проведению тромболизиса показывает, что продолжительность
стационарного этапа, предшествующего введению тромболитика (время “от
двери до иглы”), уменьшается по мере накопления опыта проведения
тромболитической терапии.
Для проведения тромболизиса в лечебном учреждении на базе
нейрососудистого отделения с блоком интенсивной терапии, либо отделения
реанимации и интенсивной терапии, либо нейрореанимации должна быть
сформирована мультидисциплинарная врачебная бригада (врач-невролог,
врач-радиолог, анестезиолог-реаниматолог, медицинская сестра), имеющая
опыт наблюдения и ведения пациентов с инсультом в остром периоде и
специально обученная для проведения тромболитической терапии.
Отделение, в котором планируется проведение тромболитической
терапии, должно быть оснащено системами мониторинга гемодинамических
параметров (минимальный перечень показателей – артериальное давление,
электрокардиограмма, насыщение крови кислородом), а также обеспечено
препаратом актилизе (минимальное количество – 2 флакона). Помимо
круглосуточного
возможность
медицинского
проведения
наблюдения
лечебной
и
ухода,
необходима
физической
культуры,
физиотерапевтического лечения, работы над восстановлением речи и
профессиональных навыков, социальной адаптации.
Специальная подготовка должна осуществляться для всех врачей,
участвующих в лечебно-диагностическом процессе начиная с момента
обращения за медицинской помощью. Она может включать в себя обучение
врачей-неврологов службы скорой помощи и лечебного учреждения, общие
научно-практические
совещания
для
неврологов
и
радиологов
многопрофильных и специализированных стационаров города, выездные
www.nevrovma.ru
6
совещания и семинары, проводимые в рамках российских, международных
конференций и конгрессов.
В клинике нервных болезней Военно-медицинской академии на базе
отделения реанимации и интенсивной терапии первая процедура системного
тромболизиса была проведена 11 декабря 2005 г. По состоянию на декабрь
2007 г. системная тромболитическая терапия выполнена 9 пациентам (6
мужчин, 3 женщины) в возрасте от 51 до 72 лет. Выполненные операции
тромболизиса зарегистрированы в SITS.
В
состав
мультидисциплинарной
бригады,
обеспечивающей
проведение тромболитической терапии в клинике нервных болезней Военномедицинской академии, входят 4 врача-невролога (владеющие методом
ультразвуковой допплерографии), врач-реаниматолог, 2 врача-радиолога, 2
медицинские сестры.
Оповещение медицинского персонала бригады осуществляет первый из
врачей-неврологов, получивший информацию о больном и оценивший
возможность проведения тромболитической терапии.
Лабораторная диагностика, необходимая для принятия решения о
проведении тромболитической терапии, осуществляется в центральной
клинико-диагностической лаборатории.
На
базе
кафедры
рентгенологии
обеспечена
возможность
круглосуточного выполнения рентгеновской компьютерной томографии, или
магнитно-резонансной томографии головного мозга с получением Т1-, Т2-,
диффузионно-взвешенных-,
возможностью расчета
перфузионно-взвешенных
изображений
объемов перфузионных нарушений,
и
а также
магнитно-резонансной ангиографии. Данные методики нейровизуализации
позволяют уточнить локализацию и объем ишемического повреждения,
наличие и уровень тромбоза, размеры ядра инфаркта и ишемической
полутени, а также характер перфузионных расстройств, выраженность
перифокального отека, т.е. факторов, указывающих на перспективность
www.nevrovma.ru
7
тромболизиса
и
риск
геморрагических
осложнений.
Известно,
что
тромболитическая терапия эффективна, если зона перфузионных нарушений
более чем на одну треть превышает по размеру зону необратимо
поврежденной ткани. При отсутствии диффузионно-перфузионной разницы
значительно повышается риск геморрагической трансформации инсульта или
развития внутримозговой гематомы [23, 30].
Отделение реанимации и интенсивной терапии клиники нервных
болезней оснащено системами мониторинга гемодинамических параметров, а
также обеспечено препаратом актилизе. Учитывая необходимость достаточно
быстрого принятия итогового решения о целесообразности проведения
тромболизиса, длительного клинического и инструментального мониторинга
состояния
пациента,
проведения
процедуры
ультразвуковой
транскраниальной инсонации тромба, в проведении тромболитической
терапии участвуют 3 врача-невролога. Контроль реставрации кровотока
осуществляется
методом
ультразвуковой
допплерографии
у
постели
больного в момент выполнения системного тромболизиса, в дальнейшем –
методом
рентгеновской
компьютерной
либо
магнитно-резонансной
ангиографии. В остром периоде осуществляется полный комплекс лечебновосстановительных мероприятий инсульта.
Для первого пациента время “от двери до иглы” составило 1 ч. 45 мин.
(от прибытия в стационар до начала нейровизуализации – 15 мин., от начала
нейровизуализации до введения актилизе – 1 ч. 30 мин.). В дальнейшем
оптимизация проведения тромболитической терапии была направлена на
улучшение организации лечебно-диагностического процесса, в первую
очередь,
за
счет
внутригоспитальной
слаженности
действий,
транспортировки
а
пациента,
также
быстроты
осуществления
нейровизуализации и лабораторной диагностики. Средние значения для
последующих пациентов составили: время “от двери до иглы” – 1 ч. 28 мин.
(на 17 мин. меньше), от прибытия в стационар до начала нейровизуализации
www.nevrovma.ru
8
– 16 мин., от начала нейровизуализации до введения тромболитического
препарата – 1 ч. 12 мин. (на 18 мин. меньше).
Таким
образом,
тромболитической
к
терапии
особенностям
в
клинике
организации
нервных
и
проведения
болезней
Военно-
медицинской академии можно отнести:
– использование различных методик нейровизуализации как в
острейшем периоде инсульта, так и в динамике;
– сочетанное
применение
тромболитика
и
ультразвуковой
допплерографии в целях повышения эффективности проводимой
терапии;
– контроль
реставрации
кровотока
методами
ультразвуковой
допплерографии, рентгеновской компьютерной либо магнитнорезонансной ангиографии.
Среди 9 пациентов с ишемическим инсультом, которым была
проведена тромболитическая терапия в клинике нервных болезней Военномедицинской академии, к 30-му дню заболевания у 5 пациентов отмечался
значительный и быстрый регресс симптоматики (по Шкале инсульта
Национального института здравоохранения США (NIHSS) менее 6 баллов, по
модифицированной шкале Rankin (mRs) – 0–1 балл), у 3 пациентов – хорошее
и удовлетворительное неврологическое восстановление (mRs – 2–3 балла). У
2 пациентов наблюдались геморрагические осложнения в виде формирования
гематом (объемом менее 28 см3). Летальный исход отмечен в 2 случаях,
однако в обоих случаях смерть наступила вне острого периода инсульта по
причине интеркуррентных заболеваний (рак почки, инфаркт миокарда у
пациентки с антифосфолипидным синдромом).
Таким
образом,
использование
новых
эффективных
и
высокотехнологичных методов лечения при остром ишемическом поражении
головного мозга требует дальнейшей реализации ряда организационных
решений:
www.nevrovma.ru
9
– повышение информированности врачей и населения о проблеме
инсульта;
– расширение
контактов
лечебных
учреждений
с
городскими
службами неотложной и скорой помощи;
– оптимизация
транспортировки
и
порядка
госпитализации
пациентов, соответствующих критериям включения и исключения
для выполнения тромболитической терапии;
– специальная подготовка врачебного и сестринского персонала.
www.nevrovma.ru
10
ЛИТЕРАТУРА
1.
Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиций клинициста //
Журн. неврологии и психиатрии (прилож. “Инсульт”). – 2003. – № 9. – С.
8–9.
2.
Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты
и методологические аспекты проблемы // Журн. неврологии и
психиатрии. – 2001. – № 1. – С. 37–39.
3.
Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. – СПб.:
Фолинат, 2005. – 288 с.
4.
Ганнушкина
И.В.
Новое
в
патогенезе
нарушений
мозгового
кровообращения // Журн. неврол. и психиатр. – 1997. – № 6. – С. 4–6.
5.
Гусев Е.И. Проблема инсульта в России // Журн. неврологии и
психиатрии (прилож. “Инсульт”). – 2003. – № 9. – С. 3–5.
6.
Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы
повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной
ишемии // Журн. неврологии и психиатрии. – 1999. – Т. 99, № 5. – С. 55–
61.
7.
Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Инсульт. Вопросы
этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии. – СПб.:
ВМедА, 2005. – 192 с.
8.
Скворцова
В.И.
Реперфузионная
терапия
ишемического
инсульта // Consilium medicum. – 2004. – Т. 6, № 8. – С. 610–614.
9.
Barone F.C., Feuerstein G.Z. Inflammatory mediators and stroke: new
opportunities for novel therapeutics // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 1999. –
Vol. 19. – P. 819–834.
10. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. et al. Recombinant tissue–type
plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after
symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial.
www.nevrovma.ru
11
Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic
Stroke // JAMA. – 1999. – Vol. 282, № 21. – P. 2019–2026.
11. Donnan G.A., Davis S.M., Chambers B.R. et al. Trials of streptokinase in
severe acute ischaemic stroke // Lancet. – 1995. – Vol. 345, № 8949. – P.
578–579.
12. Fisher M., Takano K. The penumbra, therapeutic time window and acute
ischemic stroke // Baillieres Clin. Neurol. – 1995. – Vоl. 4, № 2. – P. 279–295.
13. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. Randomised double-blind placebocontrolled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute
ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke
Study Investigators // Lancet. – 1998. – Vol. 352, № 9136. – P. 1245–1251.
14. Heiss W.-D. Detection of the penumbra as a rationale for therapy of ischemic
stroke // Журн. неврологии и психиатрии (прилож. “Инсульт”). – 2003. –
№ 9. – С. 11–13.
15. Heuschmann P.U., Kolominsky-Rabas P.L., Roether J. et al. Predictors of in–
hospital mortality in patients with acute ischemic stroke treated with
thrombolytic therapy // JAMA. – 2004. – Vol. 292, № 15. – P. 1831–1838.
16. Hoylaerts M., Rijken D.C., Lijnen H.R., Collen D. Kinetics of the activation
of plasminogen by human tissue plasminogen activator. Role of fibrin // J.
Biol. Chem. – 1982. – Vol. 257. – P. 2912–2919.
17. http://www.acutestoke.org
18. http://www.ecass3.com
19. Kiessling M., Hossmann K.-A. Focal cerebral ischemia: molecular mechanisms
and new therapeutic strategies // Brain Pathol. – 1994. – Vol. 4. – P. 21–22.
20. Lindley R.I., Wardlaw J.M., Sandercock P.A. Alteplase and ischaemic stroke:
have new reviews of old data helped? // Lancet Neurol. – 2005. – Vol. 4, № 4.
– P. 249–253.
21. Meyer J.S., Gilroy J., Barnhart M.I., Johnson F.J. Therapeutic thrombolysis in
cerebral thromboembolism: Double-blind evaluation of intravenous plasmin
www.nevrovma.ru
12
therapy in carotid and middle cerebral arterial occlusion // Neurology. – 1963.
–Vol. 13. – P. 927.
22. Michel P., Georgiadis D., Bogousslavsky J., Baumgartner R.W. Treatment of
acute stroke – an overview // Ther. Umsch. – 2003. – Vol. 60. – P. 509–520.
23. Moonis M. Imaging in acute ischemic stroke: relevance to management //
Neurol. India. – 2002. – Vol. 50, Suppl. – P. S30–S36.
24. Mori E., Yoneda Y., Tabuchi M. et al. Intravenous recombinant tissue
plasminogen activator in acute carotid artery territory stroke // Neurology. –
1992. – Vol. 42, № 5. – P. 976–982.
25. Mueller H.S., Rao A.K., Forman S.A. Thrombolysis in myocardial infarction
(TIMI): comparative studies of coronary reperfusion and systemic
fibrinogenolysis with two forms of recombinant tissue–type plasminogen
activator // J. Am. Coll. Cardiol. – 1987. – Vol. 10, № 3. – P. 479–490.
26. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study
Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke / National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group // N.
Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 1581–1587.
27. Schellinger P.D., Kaste M., Hacke W. An update on thrombolytic therapy for
acute stroke // Curr. Opin. Neurol. – 2004. – Vol. 17, № 1. – P. 69–77.
28. Tanswell P., Tebbe U., Neuhaus K.-L. et al. Pharmacokinetics and fibrin
specificity of alteplase during accelerated infusions in acute myocardial
infarction // J. Am. Coll. Cardiol. – 1992. – Vol. 19. – P. 1071–1075.
29. Thom T., Haase N., Rosamond W. et al. Heart disease and stroke statistics –
2006 update: a report from the American Heart Association Statistics
Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. – 2006. – Vol.
113, № 6. – P. e85–e151.
30. Vo K.D., Santiago F., Lin W. et al. MR imaging enhancement patterns as
predictors of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke // Am. J.
Neuroradiol. – 2003. – Vol. 24, № 4. – P. 674–679.
www.nevrovma.ru
13
31. Wardlaw J.M., Zoppo G., Yamaguchi T., Berge E. Thrombolysis for acute
ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. – 2003. – Vol. 3. –
CD000213.
32. Zamarron C., Lijnen H.R., Collen D. Kinetics of the activation of
plasminogen by natural and recombinant tissue-type plasminogen activator //
J. Biol. Chem. – 1984. – Vol. 259, № 4. – P. 2080–2083.
33. Zivin J.A. Factors determining the therapeutic window for stroke // Neurol. –
1998. – Vol. 50, № 6. – P. 599–603.
www.nevrovma.ru
14
Полный текст статьи:
Вознюк И.А., Янишевский С.Н., Голохвастов С.Ю., Цыган Н.В., Фокин В.А.
Опыт проведения системного тромболизиса при ишемическом инсульте //
Медлайн-экспресс. – 2008. – №1. – С. 24-27.
www.nevrovma.ru
15