краткий обзор - International Myeloma Foundation
advertisement
КРАТКИЙ ОБЗОР ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВОЗМОЖНОСТЕЙ ЛЕЧЕНИЯ International Myeloma Foundation 12650 Riverside Drive, Suite 206 North Hollywood, CA 91607-3421 Hotline (USA & Canada): (800) 452 CURE (2873) Tel: (818) 487-7455 Fax: (818) 487-7454 Email: TheIMF@myeloma.org Website: www.myeloma.org МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА РАК КОСТНОГО МОЗГА Dedicated to improving the quality of life of myeloma patients while working towards prevention and a cure. Published by the International Myeloma Foundation © 2007, International Myeloma Foundation Международный Фонд Борьбы с Миеломой Издание 2007 Содержание Введение 4 Что такое миелома? 4 Выработка моноклонального белка 5 История вопроса 7 Эпидемиология 12 Патофизиология 12 Костное заболевание 13 Анемия 15 Дисфункция почек 15 Дисфункция других органов 16 Виды миеломы 16 Клинические симптомы 17 Стадии и прогностические факторы 18 Определение и клиническая реакция 20 Лечение 20 1. СТАНДАРТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ 23 2. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ 30 3. ОБЛУЧЕНИЕ 35 4. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ 35 5. СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ 36 6. Контроль за рецидивной или рефракторной болезнью 38 7. Новые препараты 42 Ссылки 42 ВВЕДЕНИЕ Выработка моноклонального белка В кратком обзоре рассматривается заболевание миелома, возможности ее лечения, патофизиология, клинические проявления, выбор лечения. Надеюсь, что информация будет полезной как для врачей, так и для больных. Характерное свойство миеломных клеток – это выработка моноклонального белка, который попадает (или выделяется) в кровь и/или мочу. Количество моноклонального белка, производимого миеломными клетками различно. При определении миеломы, чрезвычайно важно знать, как ведут себя миеломные клетки пациента, выделяют они большое количество моноклонального белка или малое, или вовсе не происходит его попадания в кровь или мочу. После того как стала известна зависимость между уровнем белка и количеством миеломных клеток в костном мозге, появилась возможность интерпретировать и понять взаимосвязь между индивидуальным уровнем белка и величиной опухолевой массы. Моноклональный белок также называют М-белком, М-компонентом, миеломным белком, парапротеином, или пиком протеина. Моноклональный белок называют пиком протеина, потому что при определении его с помощью электрофореза наблюдается пик. Электрофорез используется в лабораториях для разделения и определения белков. ЧТО ТАКОЕ МИЕЛОМА? Миелома – это злокачественное заболевание плазматических клеток костного мозга. Миелома также называется множественной миеломой или миеломой плазматических клеток. Злокачественные плазматические клетки (Рисунок 1) или клетки миеломы аккумулируются в костном мозге. Основные симптомы миеломы проявляются из-за аномального скопления клеток миеломы в костном мозге, это вызывает: • Нарушение нормального функционирования костного мозга, вызванного анемией и/или малым содержанием белых кровяных телец или тромбоцитов. • Разрушение костной оболочки и вторжение ее в полости костного мозга • Выработку и попадание моноклонального белка (М-белка) из клеток миеломы в кровь и/или мочу • Снижение иммунитета, из-за уменьшения уровня нормального иммуноглобулина, что приводит к большей восприимчивости к инфекционным заболеваниям. Вероятность возникновения инфекции также увеличивается из-за низкого содержания белых кровяных телец. Плазмоцитомы сосредоточены в опухолях и состоят из плазматических клеток, которые могут разрастаться в кости (в костном мозгу) или вне ее (вне костного мозга, в мягких тканях). В тех случаях, когда плазмоцитомы находятся внутри кости и вне ее, миелому называют множественной. Рисунок 1: клетки миеломы Рисунок 2: моноклональный пик Миеломные клетки вырабатывают М-белок Моноклональный белок – это иммуноглобулин или компнент/фрагмент иммуноглобулина. На рисунке 3 изображена структура нормальной молекулы иммуноглобулина. В миеломных клетках наблюдаются мутации генов, ответственных за выработку иммуноглобулина. Миеломные белки соответственно имеют аномальную последовательность аминокислот в своем строении. Обычно нормальная функция антител иммуноглобулина теряется, а трехмерные по структуре молекулы могут быть аномальными. Такая аномальная структура и функция иммуноглобулина приводит к ряду последствий: • Создается возможность скопления М-белка в крови/или выделения его в мочу в виде моноклонального пика. • Аномальные моноклональные молекулы могут прилипать друг к другу и/или к другим тканям, например к клеткам крови, стенкам кровеносных сосудов, а также к другим компонентам крови. Это может Рисунок 3: структура молекулы иммуноглобулина ИСТОРИЯ ВОПРОСА Доктор Бенс Джонс был первый, кто занялся исследованиями аномального белка, полученного из мочи больных миеломой. Внимание доктора Бенса Джонса привлекло то, что белок мочи при кипении растворялся, а при охлаждении восстанавливался: это позволяло обнаружить наличие легких цепей в моче (белка «Бенса Джонса»). Выяснилось, что пациент имел также заболевание костетеперьэта патология называется миеломой. Ниже кратко изложена история достижений, сделанных в области научных исследований и лечения множественной миеломы и родственных с ней заболеваний. привести к снижению интенсивности циркуляции крови, из-за синдрома гипервязкости (данный процесс описан ниже). •Примерно на 30% вырабатывается больше легких цепей, которые должны соединяться с тяжелыми цепями и идти на построение молекулы иммуноглобулина. Этот излишек легких цепей называется белком Бенса Джонса (смотрите раздел истории). Свободные белки Бенса Джонса имеют молекулярный вес 22 Дальтона и они достаточно маленькие, чтобы легко попадать в мочу. • Аномальные моноклональные белки также могут обладать и другими свойствами, а именно: •Присоединяться к кровяным тельцам, отвечающим за свертываемость крови, это приводит к увеличению кровопотери при кровотечении или повышению свертываемости и флебиту. •Присоединяется к гормонам или химическим элементам, вызывая при этом разнообразные нарушения в метаболизме и эндокринной системе. • Свободные белки Бенса Джонса также могут присоединяться друг другу и/или к другим тканям (также как и молекула иммуноглобулина) В этом случае конечный результат может быть один из двух: 1.Амилоидоз – болезненное состояние организма, при котором легкие цепи Бенса Джонса переплетаются очень симметрично,образуя ß-складчатую форму, и осаждаются в различных органах и тканях таких как почки, нервная система, ткани сердца. 2.Депозиты легких цепей – легкие цепи соединяются беспорядочно и откладываются в различных оргах и тканях, особенно часто в мелких кровеносных сосудах глаз и почек. Важно отметить, что обычный анализ крови, проводимый с помощью автоматической техники и/или под действием химических реакций, может дать довольно странные результаты, по причине «липкости» или гипервязкости образцов миеломной крови. 1844–1850 Впервые миелома упоминается под названием «mollities and fragilities ossium» («мягкие и хрупкие кости»). Первому пациенту, Томасу Александру МакБину, диагноз был установлен в 1845 году доктором Уильям Макинтаер, консультантом Харлей-стрит в Лондоне. Необычные почечные проблемы, которые он выявил, были детально исследованы доктором Генри Бенсом Джонсом, который опубликовал свои открытия в 1848 году. В 1846 г. хирург Джон Долримпл обнаружил и опубликовал данные о том, что пораженные болезнью кости содержали клетки, впоследствии оказавшиеся плазматическими. Доктор Макинтаер в 1850г. опубликовал статью с детальным описанием этого случая миеломы Бенса Джонса. Было отмечено, что доктор Сэмюэль Соли опубликовал статью со схожим случаем миеломы (Сара Ньюбари) еще в 1844, только без детального описания исследования мочи. 1873 Рустицки ввел термин «множественная миелома», для того, чтобы указать на присутствие в костях множественных повреждений, вызванных плазматическими клетками. 1889 Отто Калер опубликовал подробное клиническое описание множественной миеломы, «болезни Калера». 1890 Рамон-и-Кахаль представил первое тщательное микроскопическое описание плазматической клетки. 1900 Райт установил, что клетки множественной миеломы являются плазматическими клетками. 1903 Вебер обратил внимание на то, что миеломная костная болезнь (литические повреждения) выявляется при рентгенографии. 1909 Вебер предположил, что наличие в костном мозге плазматических клеток приводит к миеломной костной деструкции. 1930-еДо 30-х годов диагностика миеломы представлялась сложной задачей. В 30-е годы стало более общепринятым брать образцы костного мозга. Развитие методик ультрацентрифугирования и электрофореза протеинов сыворотки/мочи улучшили как обследование, так и диагностику. 1953 Был введен иммуноэлектрофорез, который обеспечил точное определение моноклональных миеломных белков. После чего иммуноэлектрофорез был признан как наиболее чувствительный метод. 1956 Корнголд и Липари обратили внимание на то, что белки Бенса Джонса (BJ) связаны с нормальным сывороточным гаммаглобулином, так же, как и аномальные сывороточные белки. В их честь протеины 2 разновидности белков Бенса Джонса были названы каппа (κ) и лямбда (λ). 1958 Открытие сарколизина сделанное в СССР, позволило получить мелфалан (Алкеран). Впервые стало возможным лечение миеломы. 1961 Валденсторм подчеркнул важность разницы между моноклональными и поликлональными гаммопатиями. Он связывал IgM-моноклональные белки с макроглобулинемией, которая является состоянием, отличным от миеломы. 1962Первое сообщение об успешном лечении миеломы мелфаланом (Алкераном), сделанное Бергсагелем. 1964Первое сообщение об успешном лечении миеломы циклофосфамидом (цитоксаном), сделанное Корстом. Результаты, полученные при лечении циклофосфамидом, соответствовали результатам при использовании мелфалана. 1969 Сочетание мелфалана с преднизоном, как было показано Алексаняном, обеспечило лучшие результаты по сравнению с монотерапией мелфаланом. 1975 Введение понятия стадий миеломы Дюри/Салмон. Пациенты классифицируются для того, чтобы определить эффект химиотерапии на разных стадиях заболевания (I, II, IIIA или IIIB). 1976–1992 Внедряются различные комбинации химиотерапевтических агентов, включая М2 режим (VBMCP), VMCP-VBAP и ABCM. Результаты лечения указывали на некоторое преимущество по сравнению с MP. Тем не менее, проведенный в 1992 сравнительный метаанализ (Грегори), указал на эквивалентные результаты для всех комбинаций. 1979–1980 Впервые был предложен индекс метки (анализ фракции роста миеломных клеток), как тест при миеломе и родственных заболеваниях. Стабильная ремиссия или фаза плато при миеломе определяются как период, когда фракция роста миеломных клеток (L1%) равна 0%. 1982Фефер и Оссерман провели трансплантацию костного мозга от близнеца в качестве лечения миеломы. 1983 Батали, Чаилд, и Дюри впервые использовали уровень сывороточного ß2 микроглобулина в качестве прогностического теста. 1984 Барлоги и Алексанян предложили химиотерапию VAD. 1984–1986Первые сообщения разных исследователей об аллогенных трансплантациях при множественной миеломе. 1986–1996Проводится большое количество исследований в разных центрах, по оценке высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга или клеток-предшественников периферической крови. Предложены процедуры одиночной (МакЭлвэйн) и двойной (Барлоги) трансплантации. 1996 •Первое рандомизированное исследование, указывающее на возможное преимущество высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией по сравнению со стандартной химиотерапией (Аттал). •Рандомизированное исследование бисфосфоната памидроната (Аредиа) указывает на уменьшение костных проблем по сравнению с плацебо. 1997Доказательства того, что вирусы могут вызывать миелому. Миелома чаще встречается у людей больных НIV и гепатитом С. Вирус герпеса (HHV-8) найден в дендритических клетках костного мозга. РНК, обнаруженная в крови пациентов, характерна для вируса SV40, вызывающего рак у обезьян. 1998 1999 2000 •Продолжались исследования высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией. Реальное преимущество этого метода лечения и индивидуальное прогнозирование пациентов, у которых наблюдался бы наибольший положительный эффект от подобной терапии, остаются неясными. •Трансплантация, проведенная в качестве части индукционной терапии, как было показано, дает результаты, подобные трансплантации, сделанной в первом рецидиве. •Показано, что делеция 13 хромосомы является плохим прогностическим фактором как для трансплантации, так и для всех других видов терапии. •Новое исследование подтвердило, что преднизон является эффективным препаратом поддерживающей терапии, обеспечивающим продление ремиссии. Вновь было продемонстрировано, что использование альфа-интерферона оказывает влияние на продление ремиссии. •Показано, что талидамид является эффективным антимиеломным средством при лечении больных с рецидивирующей/рефрактерной формой заболевания. •«Мини-аллогенная» (неродственная) трансплантация предложена как менее токсичный способ достижения эффекта «трансплантатпротив-миеломы». Рандомизированное французское исследование показало, что двойная аутологичная трансплантация не имеет дополнительных преимуществ по сравнению с одиночной. Долговременное наблюдение показало целесообразность лечения Аредией более двух лет. Впервые было представлено несколько новых многообещающих подходов к лечению миеломы. Новые способы терапии миеломы, проходящие клинические испытания, включают аналоги талидомида («SELCIDS» и «IMIDS»), аналоги адриамицина длительного действия (например, Doxil), триоксид арсения (АТО), агенты антиангиогенеза (например, VEGF, ингибитор тирозин киназы), агенты, блокирующие клеточную адгезию, бетатин и ингибиторы протеазом. 2001 2002 •Была предложена новая система классификации миеломы и других схожих заболеваний (смотритe таблицу 1). •Были предложены новые прогностические факторы или стадии: • SWOG (Southwest Oncology Group, Юго-восточная онкологическая группа) проводила разделение на 4 группы, основываясь на концентрациях сывороточного ß2 микроглобулина и сывороточного альбумина. • IFM (Intergroupe Français du Myélome, Французская исследовательская группа) проводила разделение на 3 группы, основываясь на концентрациисывороточного ß2 микроглобулина и присутствии/отсутствии аномалии хромосомы 13 при проведении анализа FISH. •В клинических испытаниях получены доказательства эффективности новых агентов, включая VELCADE®/Велкейд/ бортезомиб (Фаза III, Millennium) и Revlimid®/Ревлимид/ леналидомид (Фаза III, Celgene). •Талидомид в сочетании с дексаметазоном дал возрастание результата при лечении миеломы примерно на 70%. 2003 •MRC в U.K. доложил о результатах аутотрансплантации на ежегодном собрании ASH (American Society of Hematology, Американское гематологическое общество). •VELCADE® (прежде известный как PS-341) был одобрен FDA как препарат, используемый при лечении активного рецидива миеломы, следующий как минимум после 2 линий терапии. •Результаты MRC по аутотрансплантации показали преимущество аутотрансплантации по сравнению со стандартной химиотерапией. •Результаты исследования IFM, посвященные сравнению одиночной и двойной трансплантации, показали преимущество двойной трансплантации. Однако явных отличий в результатах лечения пациентов, у которых закончилась ремиссия после первой пересадки, получено не было. Другие вопросы, касающиеся двойной трансплантации, остались без ответа. 2004 •Группа Little Rock (Shaugnessy/Barlogie), показала, что заболевание костей при миеломе связано с выработкой особого белка под названием DKK-1. •Результаты сравнительных рандомизированных исследований ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) эффекта талидомида в сочетании с дексаметазоном и с одним дексаметазоном, проводимые на миеломе, не подвергавшейся до этого никакому лечению, выявили ответ на терапию при комбинированном лечении у 59% пациентов, а при лечении только дексаметазоном у 41% (Критерий ECOG). •Результаты многочисленных рандомизированных исследований по сравнению эффективности лечения VELCADE® с дексаметазоном показали превосходство VELCADE® (детально рассказано далее в тексте). 10 •Ранние результаты исследования VELCADE® были блестящими: у 83% пациентов был получен ответ на лечение VELCADE®/ дексаметазон и у 94% на VELCADE®/адриамицин/дексаметазон, пока также возможность использования стволовых клеток с успешной трансплантацией и внедрением. Требовались дальнейшие исследования. •Была разработана новая система стадирования миеломы, ISS (International Staging System, международная система стадий). Смотри таблицу 5. 2005 •Два больших клинических испытания III фазы показали, что эффективность лечения Revlimid® вместе с дексаметазоном превосходит эффективность одного дексаметазона в случаях рецидива миеломы (время до начала прогрессирования заболевания составило более 15 месяцев вместо 5). Ожидания FDA подтвердились в 2006. •VELCADE® получил одобрение FDA как лекарство для пациентов с миеломой, применяемое после первой линии терапии. •Международная система стадирования (ISS) была опубликована международной группой международного фонда борьбы с миеломой. Был разработан новый критерий для оценки успеха лечения, и опубликован в начале 2006. •В клинических исследованиях II и III фаз изучалось большое количество новых веществ, включая ингибиторы белка теплового шока 90. •Добавление талидомида к мелфалану/преднизону улучшило результаты лечения. Исследования продолжаются. 2006 •Revlimid® оправдал ожидания FDA как противомиеломный препарат в сочетании с дексаметазоном в случаях с пациентами, которые прошли как минимум один курс терапии. •Исследования большого количества новых антимиеломных агентов продолжаются. 2007 •FDA приняла дополнительную NDA для использования VELCADE® вместе с Doxil®, для лечения рецидивной и рефракторной миеломы у пациентов, прошедших как минимум один курс терапии. В настоящее время проводится III фаза клинических испытаний по сравнению эффективности комбинаций талидомида/дексаметазона вместе с Doxil® с талидомидом/дексаметазоному первичных пациентов с множественной миеломой. •Разрабатываются следующие новые лекарственные вещества: ингибиторы белка теплового шока 90, новые ингибиторы, а также новые соединения мышьяка. Есть основания полагать, что новые виды терапии помогут преодолеть некоторые факторы высокого риска. 11 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Частота возникновения миеломы в США составляет 3-4/100000, что соответствует приблизительно 1% от всех разновидностей рака. Американское общество по борьбе с раком сообщает, что в 2007 будет примерно 20000 новых случаев заболевания миеломой, из них 10790 будет смертельных. Миелома чаще встречается у афроамериканцев по сравнению с белокожими. Например, в Лос-Анжелесе чернокожие, больные миеломой, составляют 9.8/100000 , в то время как белокожие – 4.3/100000. Частота заболевания варьирует в разных странах: она самая низкая в Китае (менее 1/100000), и достигает приблизительно 4/100000 в большинстве западных индустриально развитых странах. Соотношение мужчины/женщины составляет 3:2. Частота заболевания увеличивается с возрастом. Лучшие диагностические возможности и более высокий средний возраст общей массы населения могут частично объяснить растущую частоту этого заболевания в течение нескольких последних десятилетий. Появившаяся тенденция к более частому возникновению миеломы у лиц моложе 55 лет указывает на влияние фактора состояния окружающей среды. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Неконтролируемый рост миеломных клеток приводит к скелетной деструкции, недостаточности костного мозга, повышению объема плазмы и увеличению ее вязкости, подавляется выработка нормальных иммуноглобулинов и возникает почечная недостаточность. Тем не менее, как было отмечено при обсуждении MGUS, болезнь в течение многих лет может оставаться бессимптомной. Наиболее частой жалобой в симптоматической фазе заболевания является костная боль. Уровень белка М в сыворотке и/или моче повышен и, как правило, продолжает возрастать в процессе постановки диагноза. (Пожалуйста, обратите внимание: М используется для обозначения Моноклональной Рисунок 4: Характер течения миеломы Таблица 1: Дифференциальный дагноз mgus и миеломы СТАНДАРТНОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕДЛАГАЕМОЕ НАЗВАНИЕ ПРИЗНАКИ MGUS (моноклональная гаммапатия неустановленного значения) MGUS (без изменений) • Наличие моноклонального белка • Отсутствие болезненного состояния ТЛЕЮЩАЯ ИЛИ ВЯЛОТЕКУЩАЯ МИЕЛОМА БЕССИМПТОМНАЯ МИЕЛОМА • Уровень заболевания более выражен, чем при MGUS, но все еще нет симптомов или поражения органов.* МИЕЛОМА СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ • Наличие МИЕЛОМА моноклонального белка и • Одно или более органических нарушений CRAB* *Органические нарушения, классифицируемые как CRAB C (calcium) – повышенный уровень кальция (>10мг/л) R (renal) – нарушение функции почек (креатинин >2 мг/дл) A (anemia) – анемия (гемоглобин <10 г/дл) B (bone) – костные повреждения (литическое повреждение или остеопороз) Для диагноза СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОМЫ требуется ОДНО ИЛИ БОЛЕЕ таких нарушений. Миеломы, Моноклонального иммуноглобулина, М-компонента, все эти понятия не являются идентичными, но используются в качестве синонимов). Характер течения миеломы показан на рисунке 4. Важно подчеркнуть, что по ходу заболевания могут наблюдаться множественные периоды ремиссий и рецидивов. Патофизиология миеломы кратко представлена в таблице 2. Костное заболевание После первого упоминания о миеломе в 1844 году, появление костных деструкций связывали с наличием аномального белка. Так было до относительно недавнего времени, пока не был установлен механизм остеодеструктивного синдрома. Первым ключом к его определению явилось обнаружение в местах разрушения кости как миеломных клеток, так и повышенного количества остеокластов. Было установлено, что миеломные клетки повышают выработку остеокластов благодаря продукции остеокластактивирующих факторов (OAFs), локальных цитокинов, таких как IL-1ß, IL-6, TNF-α и -ß, хемокинов, например MIP-1α, а также усиливают процессы сцепления клетка-клетка, в котором участвует ß3 интегрин. Все это приводит к увеличению количества и возрастанию 12 13 Таблица 2: Схема патофизиологии Костные повреждения • единичные или множественные остеолитические повреждения; • диффузный остеопороз (остеопения); Симптомы, связанные с разрушением костей • повышенный уровень кальция в сыворотке; • гиперкальциурия (повышение уровня кальция в моче); • костные переломы; • уменьшение роста (позвоночный коллапс); Внескелетная миелома (редкая) • вовлечение мягких тканей, преимущественно в области головы/шеи (например, носоглотка), а также печени, почек и др. мягкотканых зон; Периферическая кровь • анемия; • нарушения свертывания крови; • лейкопения; • тромбоцитопения; • плазмоклеточная лейкемия; • циркуляция моноклональных В-лимфоцитов (предшественники миеломных клеток); Изменения белков плазмы • гиперпротеинемия; • гиперволемия (увеличение объема); • моноклональные иммуноглобулины (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, легкие цепи); • нарушение соотношения анионов (низкий уровень натрия в сыворотке) • повышенный уровень ß2-микроглобулина в сыворотке; • сниженный уровень альбумина в сыворотке; • повышенный уровень IL6 и СРБ в сыворотке; Нарушения со стороны почек • протеинурия, цилиндрурия без лейкоцитурии или эритроцитурии; • канальциевая дисфункция с ацидозом; • уремия (почечная недостаточность); • амилоидоз и почечная дисфункция активности остеокластов. Недавно было определено, что вещество под названием RANK лиганд (RANKL) является посредником, приводящим к повышению активности остеокластов. Уже ведутся исследования для оценки клинической эффективности специальных ингибиторов RANKLа, под названиями RANK.Fc и остеопротогерин (OPG), Оба вещества показали хорошие результаты при лабораторных исследованиях и предварительных клинических испытаниях. Совершенно новое открытие было сделано учеными группы Little Rock, ими установлено, что остеолизис связан с выработкой белка под названием DKK-1. Этот факт открывает новые подходы к возможному лечению миеломной болезни. 14 Кроме увеличения активности остеокластов, другой отличительной чертой миеломы является снижение активности остеобластов, которые отвечают за образование костных структур и восстановление костей. Совокупность функционирования остеокластов и остеобластов ответственна за нормальное состояние и восстановление костной системы. Сейчас изучаются механизмы, вызывающие дисбаланс в работе остеокластов и остеобластов при миеломе. Еще одно важное новое наблюдение: статины, понижающие холестерин (ингибиторы HMG-CoA редуктазы, например, Lipitor®, Mevacor®), могут усиливать активность остеобластов и обеспечивать лечение кости, кроме того, они также являются антимиеломными веществами. Исследования эффективности подобных препаратов продолжаются. АНЕМИЯ Анемия является отличительной чертой миеломы. Хотя бесспорно существует простое физическое замещение красных кровяных клеток костного мозга, более основательным объяснением является снижение выработки красных клеток вследствие влияния цитокинов и эффекта соединения молекул. TNF-α был определен как важнейший ингибитор эриторопоэза; активная миелома, хотя в зависимости от взаимодействия ряда факторов может возникнуть не только анемия, но и нейтропения, а в некоторых случаях происходит увеличение или снижение количества тромбоцитов. Интерлейкин (IL)-6 фактор наиболее ответственный за увеличения уровня тромбоцитов. Также может произойти рост количества базофилов, эозинофилов и моноцитов. Избавление от анемии зависит от успеха лечения миеломы, и может быть связано с использованием рекомбинанта эритропоитином (например, Epogen® или Procrit®). ДИСФУНКЦИЯ ПОЧЕК У пациентов с миеломой часто встречается нарушения в работе почек. Но это вовсе не означает, что такие проблемы будут у каждого больного миеломой. У некоторых пациентов миеломные белки, особенно легкие цепи Бенса Джонса, вызывают разнообразные по механизму действия нарушения в почках, начиная от прямого токсического повреждения канальцев до отложения в них депозитов легких цепей. Миеломные белки могут также осаждаться в виде амилоида. Повреждения канальцев влияют на процесс метаболизма, появляется так называемый синдром Франкони. Синдром Фанкони – это селективный дефект почечных канальцев, для которого характерно просачивание аминокислот и фосфатов в мочу, что может вызвать метаболическую костную болезнь. Важными факторами, способствующими нарушению работы почек у пациентов с множественной миеломой, являются повышенный уровень кальция и/или мочевой кислоты в крови, инфекция, нефротоксичные антибиотики, нестероидные противоспалительные лекарства (NSAIDS), красители, применяемые при диагностических исследованиях. Знание о возможности повреждения почек этими факторами особенно важно для 15 пациентов с миеломой, так как может помочь предотвратить вредное воздействие некоторых из них. ДИСФУНКЦИЯ ДРУГИХ ОРГАНОВ Миеломные клетки могут аккумулироваться в костном мозге и/или в других органах и тканях, что вызывает большое количество осложнений. • Неврологические проявления – Нервная ткань пациентов с миеломой часто подвергается воздействию либо непосредственно антителами миеломных белков (например, оболочка миелина), либо отложением на нервных волокнах фибрилл амилоида, что приводит к ухудшению ее функции. При этом повреждается периферическая нервная ткань, такой же эффект достигается при других заболеваниях миллитенный диабет. По причине восприимчивости к инфекции, часто возникают вирусные заболевания нервной ткани, наиболее распространенное опоясывающий лишай (опоясывающий герпес, varicella zoster, shingles) и паралич Белса (частичный лицевой паралич). •Плазмацитома – Как в костях, так и в мягких тканях, плазмацитома вызывает сжатие и смещение нервов, спинного мозга и даже тканей головного мозга. Такие повреждения требуют срочного медицинского вмешательства и лечения с применением высоких доз кортикостероидов, радиационной терапии, нейрохирургии. • Инфекции – Предрасположенность к инфекционным заболеваниям является одной из главных отличительных черт больных миеломой, наряду с высокой тенденцией к развитию костных заболеваний. Механизм, отвечающий за восприимчивость к инфекционным заболеваниям до конца не изучен. Наличие активной миеломы в костном мозге ухудшает иммунную функцию, включая выработку антител (следствие гипогаммоглобулимии), снижается функция Тлимфоцитов, и активируются аберрантные моноциты/макрофаги. Некоторые исследования показали, что активизация макрофагов усиливает действие миеломы, замедляя выработку нормального иммуноглобулина и снижаая функцию Т-лимфоцитов. Пациенты с миеломой восприимчивы как к вирусной инфекции, так и к бактериальной пневмококковой инфекции. Однако вследствие нейтропении, особенно при высокодозной химиотерапии, а также дополнительного повреждения от имплантированного катетера (например, катетера Хикмена), у больных миеломой, подвергавшихся лечению, появляется полный спектр бактериальных, грибковых и оппортунистических инфекций. ВИДЫ МИЕЛОМЫ Типы вырабатываемого моноклонального белка различаются у каждого конкретного пациента. Чаще всего определяется IgG, наиболее редко IgE. В таблице 3 представлено процентное соотношение видов миеломы. Каждый вид ассоциируется с некоторыми особенностями клинической 16 Таблица 3: Различные виды моноклональных белков (%) 1. Сыворотка IgG IgA IgD IgE % 52 21 2 < 0.01 2. Моча (белки Бенса Джонса, или только легкие цепи) типы κ и λ 3. Два или более моноклональных парапротеинов Тяжелые цепи (G или А) Нет моноклональных парапротеинов < 1 <1 1 4. IgM (редкий вид миеломы, связан с макроглобулинемией Вальденстрема) Итого Источник: данные по 1827 больных миеломой, собранные и проанализированные Прузанки и Оргизло, 1970. Всего 75% 11% 2% 12% 100% картины заболевания. Например, при IgA-миеломе заболеваниенаиболее часто проявляется внекостномозговыми повреждениями, в то время как IgD-миелома чаще всего бывает связана с плазмоклеточной лейкемией и повреждением почек. КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ Приблизительно у 70% больных миелома проявляется болями разной степени интенсивности, часто в области поясницы и ребер. Внезапная интенсивная боль может быть признаком перелома или коллапса тела позвонка. Часты жалобы на общую вялость, недомагание, рассеянность. Существенная потеря веса наблюдается редко. Как нейтропения, так и гипогаммаглобулинемия повышают вероятность возникновения инфекции. Наряду с пневмококковой пневмонией, которая часто встречается у больных с миеломой, в настоящее время нередко выделяются и другие бактерии, такие как стрептококки и стафилококки. Также часто встречаются гемофилус и опоясывающий лишай. Гиперкальциемия, присутствующая у 30% больных на момент постановки диагноза, вызывает утомляемость, жажду и тошноту. Преципитация солей кальция может приводить к повреждению функции почек. Следует отметить, что в последние годы при постановке диагноза наличие гиперкальциемии снизилось до 10–15%, возможно по причине ранней диагностики. Повышенная вязкость плазмы, вызванная высоким уровнем миеломных белков, может 17 вызывать такие осложнения, как образование кровоподтеков, носовые кровотечения, ухудшение зрения, головные боли, желудочно-кишечные кровотечения, сонливость и многообразные ишемические неврологические симптомы, вызванные сниженным снабжением кровью и кислородом нервной ткани. Повышенная вязкость плазмы наблюдается у пациентов с миеломой менее чем в 10% случаев, а у больных с макроглобулинемией Валденстрема приблизительно в 50 % случаев (IgM – парапротеин или М-компонент). Повышенная кровоточивость часто усиливается тромбоцитопенией, кроме того, происходит связывание моноклональных белков с факторами свертывания и/или тромбоцитами. В зависимости от места возникновения, повреждения нервов могут приводить к дополнительным специфическим проблемам. Особенно частыми проблемами являются компрессия спинного мозга, менингит и синдром канала запястья. В то время как первые 2 обусловлены формированием плазмоклеточной опухоли или инфильтрацией, синдром запястного канала обычно связан с образованием амилоидных депозитов (отложение белков Бенса Джонса в виде особой бета-складчатой формы). СТАДИИ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Прогноз при миеломе у каждого конкретного больного определяется как количеством, так и специфическими свойствами миеломных клеток. Эти специфические свойства включают скорость роста, уровень продукции моноклональных белков и выработку или отсутствие выработки различных цитокинов и химических агентов, которые повреждают или причиняют существенный ущерб тканям, органам и физическим функциям. В 1975 г. Дюри/Салмон (Durie/Salmon) была разработана система стадирования. Эта система сопоставляет главные клинические параметры с измеренной массой миеломных клеток (общее количество миеломных клеток в теле). Система стадий Дюри/Салмон по-прежнему широко используется во всем мире. В то же время многими группами ученых предлагались новые системы стадирования для более точного и простого определения идивидуального прогноза пациента. В 2005 году IMF, спонсирующей международное общество ученых по борьбе с миеломой, была разработана новая система стадирования. Клинические и лабораторные данные были получены у 10750 не подвергавшихся лечению больных миеломой из 17 институтов Северной Америки, Европы и Азии. Прогностические данные были выявлены с использованием разнообразных статистических методов. Сывороточный β2 микроглобулин (Sß2M), сывороточный альбумин, количество тромбоцитов, сывороточный креатинин, возраст анализировались как основные показатели выживаемости. Комбинация сывороточного β2 микроглобулина и сывороточного альбумина определила самую простую и значимую 3-х стадийную классификацию. Эта получившая признание международная система стадирования 18 (ISS) представлена в таблице 5. ISS также подтверждается примерами эффективности терапии с пациентами из Северной Америки, Европы и Азии, прошедших стандартное лечение или аутотрансплантацию. Она согласуется с системой стадирования Дюри/Салмона. ISS проста, легко доступна в использовании благодаря определению таких простых факторов, как сывороточный β2 микроглобулин и сывороточный альбумин, и стала широко применима. Таблица 4: Система стадирования Дюри/Салмона Измеренная масса миеломных клеток (млд. миеломных клеток/м2) Стадия I 600 миллиардов клеток миеломы* (низкая клеточная масса) Все нижеследующие: • уровень гемоглобина менее 10 г/л • уровень кальция в сыворотке нормальный или менее 10,5 мг/дл • рентгенограмма костей выявляет нормальную костную структуру (уровень 0) или только единичную плазмацитому • низкий уровень продукции М-компонента: • уровень IgG менее 50 г/дл, • уровень IgA менее 30 г/дл • в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей менее 4 г/24 часа Стадия II 600-1200 миллиардов миеломных клеток* (промежуточная клеточная масса) Не соответствует критериям ни для I, ни для III Стадия III Более 1200 миллиардов миеломных клеток* (высокая клеточная масса) Один или более критериев из нижеследующих: • уровень гемоглобина менее 8,5 г/дл; • уровень кальция в сыворотке более 12 мг/дл; • распространенные литические костные повреждения (уровень 3); • высокий уровень продукции М-компонента: • уровень IgG более 70 г/дл, • IgA более 50 г/дл; • в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей более 12 г/24 часа Подклассификация (А, В): • А: относительно нормальная функция почек (уровень креатинина в сыворотке менее 2 мг/дл) • В: нарушенная функция почек (уровень креатинина в сыворотке более 2 мг/дл) Например: Стадия IА (низкая клеточная масса с нормальной функцией почек) Стадия IIIВ (высокая клеточная масса с нарушенной функцией почек) *Миеломные клетки во всем организме 19 Другие более сложные прогностические факторы до сих пор продолжают изучаться. Например, аномалия хромосомы 13, определенная цитогенетикой и/или анализом FISH (флуоресцентноймикроскопии ДНК в состоянии гибридизации), хотя известно, что этот показатель влияет на прогноз, его не добавляют и так к отлично работающей классификации ISS. Есть надежда, что скоро прогностическая система стадирования будет определяться на молекулярном уровне, и станет основой для создания новых путей лечения. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ОТВЕТА Существует несколько методов классифицирования ответа на лечение (смотрите таблицу 7). Используется множество вариантов классификаций. При этом всегда учитывается то обстоятельство, что снижение уровня М-компонента должно сочетаться с признаками клинического улучшения (уменьшением костных болей, нормализацией количества эритроцитов и так далее). Необходимо помнить о том, что при полном (максимальном) ответе наиболее высокий процент регрессии опухолевой массы не обеспечивает в обязательном порядке лучшую выживаемость. Когда существует остаточная болезнь, исход заболевания определяется характером сохранившихся миеломных клеток, устойчивым к лекарственным препаратам. Доля химиорезистентных миеломных клеток, в первую очередь, зависит от массы опухоли до начала лечения или от стадии заболевания. Реагирующие на терапию пациенты перемещаются из состояния высокого риска в состояние меньшего риска, пока, в идеале, не остается никаких проявлений миеломы или пока больные не достигнут стабильной фазы плато с умеренной остаточной болезнью. Время, необходимое для достижения фазы плато, различно и варьирует от 3-6 месяцев (быстрый ответ) до 12-18 месяцев (медленный ответ). Пожалуйста, обратитесь к рисунку 4. ЛЕЧЕНИЕ Пожалуйста, еще раз просмотрите раздел «История» для того, чтобы проследить эволюцию использующихся в настоящее время способов лечения. С тех пор, как мелфалан впервые был введен в практику в 1962 г., Таблица 5: Международная система стадирования ISS 20 Стадия Критерий IСывороточный β2 микроглобулин менее 3,5 мг/дл Сывороточный альбумин больше либо равен 3,5 г/дл II Промежуточная между I и III* III Сывороточный β2 микроглобулин более 5,5 мг/дл *Существует 2 разновидности II стадии: Сывороточный β2 микроглобулин менее 3,5 мг/дл, но сывороточный альбумин меньше 3,5 мг/дл Сывороточный β2 микроглобулин от 3,5-5,5 мг/дл, независимо от сывороточного альбумина Таблица 6: Виды лечения миеломы 1.Химиотерапия 2.Высокодозная химиотерапия с трансплантацией 3.Облучение 4. Восстановительная терапия (альфа-интерферон, преднизон) 5.Сопроводительная терапия: • Эритропоэтин • Обезболивающие • Бисфосфонаты • Антибиотики • Корсеты / фиксация • Упражнения • Неотложная помощь (например диализ, плазмаферез, хирургическое вмешательство) 6.Лечение при устойчивости болезни к препаратам или рефракторном заболевании 7.Новые способы лечения • Талидомид и Revlimid® (IMiDs) • VELCADE® (протезомный ингибитор) а также протезомные ингибиторы нового поколения, находящиеся в клинических испытаниях. • Doxil® (липосомальный доксорубицин) вместо адримицина • Trisenox® (три оксид мышьяка) ZIO-101 (органическое соединение с мышьяком) находится в стадии клинических испытаний. • Mini-allo (антимиеломный) трансплонтант • Heat shock protein 90 ингибиторы проходят клинические испытания • IL-6 и VEGF проходят клинические испытания применялись различные режимы комбинированной химиотерапии, а также были предприняты попытки улучшить исход заболевания, используя режимы высокодозной химиотерапии в сочетании с трансплантацией костного мозга (ТКМ) или трансплантацией стволовых клеток периферической крови (СКПК). В стандартном варианте ТКМ или СКПК, «трансплантация» является методом «спасения» кровеобразующей функции костного мозга нормальными стволовыми клетками в ситуации, когда стволовые клетки организма-хозяина разрушены высокими дозами химиотерапии (обычно мелфаланом). Пока еще нет единого мнения относительно лучшего способа борьбы с миеломой. Ниже представлены основные направления и достижения в лечении этого злокачественного заболевания. РАСПОЗНОВАНИЕ MGUS И БЕССИМТОМНОЙ МИЕЛОМЫ Первым делом важно решить нуждается ли пациент в лечении. Больные с MGUS и с бессимптомной миеломой должны быть тщательно обследованы с целью исключения активности патологического процесса. В настоящее время нет методов лечения, которые усиливали бы иммунную регуляцию на ранних стадия миеломы, или снижали вероятность активизации 21 заболевания. Однако уже имеются исследовательские разработки по применению антиидиотипических вакцин. Бисфосфонатная терапия может использоваться при лечении больных с ранней стадией заболевания. Эритропоэтин может быть предложен как средство лечения при изолированной анемии. Таблица 7: Международная группа по работе с миеломой определила критерии ответа (СR и другие категории ответа) Категория ответа sCR Критерии ответаa CR определен ниже плюс • Нормальное соотношение FLC, и • Отсутствие клональных клеток в костном мозгеb при иммуногистохимическом и иммунофлуоресцентном исследованияхc CR • Негативная иммунофиксация в сыворотке и моче • Исчезновение какой-либо мягкотканой плазмоцитомы • В костном мозге 5% или менее плазматических клеток VGPR • М-белок в сыворотке или моче определим с помощью иммунофиксации, но не электрофорезом • На 90% или более снижается содержание М-белка в сыворотке, уровень М-белка в моче менее 100 мг в 24 часа. PR На 50% и более снижается М-белок в сыворотке, и уменьшение М-белка в моче за 24 часа на 90% и более, или менее 200 мг в 24 часа. Если невозможно определить содержание М-белка в сыворотке и моче, то вместо М-белкового критерия необходимо использовать снижение в разнице между вовлеченным и невовлеченным уровнем FLC, снижение должно быть 50% и более, за основу взято, что содержание плазматических клеток в костном мозге 30% и более. SD (не рекомендуется использовать в качестве индикатора ответа, стабильность заболевания лучше руководствоваться его временем развития). Нет критериев отмеченных в CR, VGPR, PR, или данных за прогрессию заболеывания Аббревиатуры: СR – полный ответ; FLC – свободные легкие цепи; PR – частичный ответ; sCR – полная ремиссия; VGPR –очень хороший частичный ответ. аВсе категории ответа требуют проведения 2 последовательных оценок до начала применения какой-либо методики лечения; все категории также требуют, чтобы не было известных доказательств наличия прогрессии заболевания или новых повреждений кости в случае проведения рентгенологического исследования. Радиографические исследования не требуются, чтобы соответствовать этим требованиям. bПодтверждение повторной биопсией костного мозга не требуется. cНаличие/отсутствие клональных клеток основывается на соотношении κ/λ определяемом иммуногистохимией и/или иммунофлуоресценцией, для этого требуется проанализировать как минимум 100 плазматических клеток . Ненормальное соотношение свидетельствует о наличии аномальных клонов, это соотношение κ/λ более 4:1 или менее 1:2. 22 Специфическое лечение при миеломе рекомендовано проводить на стадии появления симптомов, проявляющихся в нарастании содержания М-компонента и/или появлении клинических проблем или угрозе их возникновения (таблица 1). Проблемами, требующими лечения, являются: дисфункция костей (литические повреждения и/или остеопороз), почечная недостаточность, прогрессирующая цитопения (анемия, нейтропения), увеличение содержания кальция в крови, повреждение нервной системы, а также других жизненно важных органов и тканей, вызванные миеломой или миеломным белком. Главной целью лечения является борьба со специфическими проблемами и достижение полного контроля над болезнью. Перечень видов лечения приведен в таблице 6, а наиболее часто используемые при химиотерапии препараты представлены в таблице 8. 1. СТАНДАРТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ Первый способ лечения пациентов с миеломой появился в 1962 году, когда был открыт мелфалан. Не смотря на то, что использование мелфалана с преднизоном до сих пор является ведущим методом лечения миеломы, сейчас при выборе способа лечения рассматривается ряд других режимов. • Мелфалан может принести вред нормальным стволовым клеткам костного мозга • Начиная с 70 не существует никаких препятствий для забора стволовых клеток и трансплантации, при этом значение трансплантации стволовых клеток определяется индивидуально для каждого пациента. • Существует, как альтернатива мелфалану/преднизону, комбинация талидомида/дексаметазона, которая не повреждает стволовые клетки. Другой препарат, являющийся предпочтительным по сравнению с мелфаланом, – Цитоксан (циклофосфамид), терапия которым несложна и безопасна. РЕККОМЕНДАЦИИ ОТНОСИТЕЛЬНО СОВРЕМЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ, В СЛУЧАЕ ЕСЛИ СБОР СТОВОЛОВЫХ КЛЕТОК НЕ ЗАПЛАНИРОВАН. Выбор может зависеть от возраста, общего состояния здоровья, желания пациента и от других факторов. Мелфалан/преднизон (Melphalan/Prednisone, MP) МР комбинация до сих пор часто используется при лечении пожилых пациентов. Однако, даже среди таких пациентов, как сказано ниже в разделе «Новые методы лечения», часто используется талидомид с дексаметазоном, а возможно также добавление талидомида к МР для достижения большего эффекта. У 60% пациентов при использовании МР наблюдается адекватный ответ, а именно: 50%-ное снижении уровня миеломного белка, улучшение показателей периферической крови и других показателей, уменьшение различных симптомов болезни, таких как костные боли и утомляемость. Цитоксан (Cytoxan®) может заменять мелфалан (СР), поскольку он имеет сходную антимиеломную активность. При этом цитоксан оказывает меньший токсический эффект на нормальные стволовые клетки костного мозга и поэтому может быть предпочтительнее у тех пациентов, которые 23 Таблица 8: Наиболее часто используемые химиотерапевтические препараты ТРАДИЦИОННЫЕ ВЕЩЕСТВА ДРУГОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА КОММЕНТАРИИ Мелфалан* (М)** Alkeran® (через рот или IV) Лучший единичный препарат Cytoxan® (через рот или IV) BCNU* (B)** Bis-chloroNitrosurea® (IV) Схожий эффект с М, но с большей токсикацией GI и GU, и меньшим ущербом для стволовых клеток костного мозга. Схож с М и С, но менее эффективный и более токсичный, особенно в отношении костного мозга и легких Циклофосфамид* (C or CY)** Преднизон (Р)** Prednisolone® (обычно через рот) Быстрого действия, сочетается с М, С и В. Не вызывает угнетения клеток костного мозга рот или IV) Более серьезные побочные эффекты Винкристин (V или О)* Oncovin (IV) Доксорубицин (А)** Adriamycin® (IV) Умеренного действия, чаще используется при комбинированных режимах (например, с VAD); применяется не так часто, так как вызывает неврологические проблемы и не приносит существенного эффекта Бусулфан* (B or BU)** Myleran® (через Схож с М и С, обычно является частью высокодозной химиотерапии с рот или IV) VP – 16 Etoposide® Цисплатин (CP or P)*** Platinol® (IV) Дексаметазон (D)** Decadron® (через Схож с преднизоном, но более мощный. Умеренного действия, используется в сочетании с VAD, АВСМ, VMCP-VBAP. Сейчас чаще применяют Doxil®. трансплантацией (например режим BU/CY) Сам препарат умеренного действия, используется как один, так и в сочетаниях с другими препаратами Сам обладает минимальным действием, но используется в сочетаниях (например, с EDAP и DT-PACE). НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА Липосомальный доксорубицин* Бортезомиб (B, V, or P)*** Талидомид (Т)* Леналидомид *алкилирующий агент 24 Doxil® (IV) В сочетании увеличивает активность, менее токсичен, чем А. Thalomid® (через рот) Быстрого действия, одобрен в применении с дексаметазоном, также используется в других сочетаниях. VELCADE® (IV) Быстрого действия, используется как один, так и в сочетаниях с другими препаратами. Revlimid® (через рот) Быстрого действия, одобрен в применении с дексаметазоном, также используется в других сочетаниях. **аббревиатуры в будущем являются кандидатами для трансплантации стволовых клеток. Препарат имеет побочные явления, развивающиеся на более ранних сроках, чем при лечении мелфаланом, включая желудочно-кишечную токсичность (например, рвоту). Более сложные комбинированные режимы С середины 60-х годов были апробированы многие комбинации наиболее часто используемых лекарств (смотрите таблицы 8, 9). Определены сочетания, имеющие преимущество по сравнению с МР или СР. Так М2протокол был разработан в Раковом мемориальном центре Sloan-Kettering в Нью-Йорке. Несколько исследований установили, что при использовании протокола М2 отмечается более высокий уровень ответа и, в общем, лучший исход заболевания, чем при лечении МР. Например, в последнем анализе ECOG было доказано, что общая выживаемость больных, получивших М2протокол, была идентичной таковой в группе больных, получивших МР. Однако выживаемость через 5 лет была выше в группе больных, получивших М2-протокол. Токсичность и стоимость лечения существенно выше при использовании М2 протокола. Подобная же информация была получена в отношении VMCP/VBAB и ABCM режимов. Эти вышеперечисленные протоколы химиотерапии, как было показано, имеют некоторые преимущества по сравнению с МР, однако они более токсичны и дороги. Сторонники этих комбинированных режимов химиотерапии применяли их в течение многих лет, продолжают их рекомендовать, потому что исход при использовании данных протоколов, как минимум, такой же, как при МР. Кроме того, существует мнение, что результаты лечения могут быть даже несколько лучше. Сейчас наблюдается тенденция к применению сочетаний новых препаратов с МР (смотритe ниже). Новые методы Значительный новый метод – это использование МР в сочетании с талидомидом на первых этапах лечения. По существу, он заключается в ежедневном приеме 100 мг талидомида. Ученые группы из Турина (Италия) и Лиля (Франция) опубликовали превосходные результаты: улучшалось состояние здоровья, полный ответ на лечение наблюдался у 81% и у 94% пациентов соответственно, примерно половина из них была на грани полного выздоровления. При такой терапии несколько увеличивается риск развития инфекционных заболеваний, возникают проблемы со свертываемостью крови ( тромбоз глубоких вен, DVT), нервной системой. Профилактическое лечение антибиотиками, антикоагулянтами и неврологическое лечение может помочь в преодолении этих проблем. Сравненительные исследования эффективности лечения МР с МР + талидомид показали преимущество комбинации из трех составляющих. Группа ученых из Турина также протестировала по основным показателям эффективность МР вместе с Revlimid®. Пациенты ежедневно получали по 100 мг аспирина, чтобы предотвратить DVT. МР в сочетании с Revlimid® дал более быстрый и лучший ответ почти у 100% пациентов, кроме того, обеспечил более длительный период общей выживаемости. Дальнейшие исследования продолжаются. Установлено, что возможно применение и VELCADE® в сочетании с MP, однако только в случае если пациент не является кандидатом для SCT. 25 ЕСЛИ ПЛАНИРУЕТСЯ СБОР СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В течение последних 20 лет подходы в отношении лечения миеломы развивались и изменились в значительной степени. Режим химиотерапии VAD Протокол VAD, впервые примененный в 1984 г., стал популярной альтернативой индукции режимами МР или СР. Главной причиной этого является то, что он не приводит к повреждению нормальных стволовых клеток костного мозга. Однако у этого метода есть значительные недостатки, вероятность развития инфекционных осложнений и проблемы со свертыванием крови. Большая доза дексаметазона, входящего в состав VAD, может быть очень полезна в случае начала агрессивной стадии заболевания и/или при повреждении почек, когда необходимо быстро установить контроль над заболеванием, чтобы решить возникшие актуальные проблемы. Простой альтернативой, при появлении подобных проблем, является терапия одним дексаметазоном. Она может значительно улучшить клиническую ситуацию, при этом не снижаются показатели периферической крови и не возникает необходимости постановки внутривенного катетера для длительной 4-дневной инфузионной терапии. В 2006 году на ежегодном собрании ASH, спонсируемом IMF, рассматривался вопрос об использовании VAD как стандарта при лечении миеломы. Талидомид/дексаметазон, Revlimid®/дексаметазон и бортезомиб с дексаметазоном и без него дали лучшие показатели уровня ответа, чем VAD. Очевидно, что существует ряд альтернативных VAD вариантов, но какой из них лучший еще предстоит решить. Талидомид/дексаметазон (Thal/Dex) Благодаря успеху Thal/Dex в лечении миеломы, некоторые группы используют талидомид как основной метод терапии. При исследовании в Клинике Мейо эффективности сочетания дексаметазона с талидомидом уровень ответа был достигнут у 64% пациентов. Последующие испытания талидомида/дексаметазона и одного дексаметазона, проходившие при III стадии заболевания показали ответ у 68% пациентов при лечении талидомидом/дексаметазоном, и у 46% одним дексаметазоном. Так как результат 68% близок к результату, полученному при использовании VAD, при том, что VAD имеет некоторые описанные выше недостатки, талидомид/ дексаметазон быстро стал ведущим средством лечения. Исследования продолжаются. Так, в клиническом исследовании ММ003, в котором принимало участие 470 пациентов с недавно поставленном диагнозом, комбинация талидомид/дексаметазон показала более продолжительный период времени до развития прогрессии заболевания и более высокий уровень ответа, чем один дексаметазон. При комбинированном лечении, DVT возникл у 18% пациентов, а при применении одного дексаметазона – у 4%. Существовали спорные вопросы относительно дозы талидомида, дозы дексаметазона, схемы лечения, и сопутствующем уходе/лечении, в том числе профилактическом лечении антикоагулянтами. В настоящее время обычно рекомендуется 200 мг талидомида в день, однако меньшие дозы, например 50-100 мг, могут быть одинаково эффективны, но менее токсичны. Таким образом, талидомид/дексаметазон вполне может считаться основным 26 режимом лечения. После того как Клиники Мейо и ECOG объединились в исследованиях по сбору стволовых клеток с последующей высокодозной химиотерапией и трансплантацией, вполне резонно отдать приоритет лечению с использованием талидомида/дексамитазона. Вне клинических испытаний талидомид доступен только по средствам программы STEPS (Celgene), или схожей программы по наблюдению, находящейся под обеспечением государства и источника лекарственных препаратов (например, Фармион, UK/Европа). VELCADE® VELCADE® продолжает изучаться. В 2006 году на собрании ASCO (American Society of Clinical Oncology, Американское общество клинической онкологии) Пол Ричардсон из Ракового Института Даны Фарбер в Бостоне, представил результаты исследования, проведенного на пациентах ранее непроходивших лечение, монотерапии VELCADE®. Общий уровень ответа был получен у 40% пациентов, это делает VELCADE® наиболее активным единичным препаратом против миеломы, однако предполагается его использование в основном в комбинированной терапии. В сочетании с MP, R-MP и MPT уровень ответа варьирует от 80% до 90%. В более ранних испытаниях, как докладывалось на ASCO в июне 2004 доктором Джейми Каванагом из госпиталя святого Варфоломея в Лондоне, лечение VELCADE® в сочетании с Адримицином (доксорубицином) и дексаметазоном [режим «PAD» (P=PS-341 или VELCADE®)] дало исключительные результаты, 94% CR и PR после 4 циклов терапии. Сбор стволовых клеток и трансплантация осуществлялись обычным способом в обоих испытаниях, так же как это было в случае исследования талидомида/дексаметазона. Позже Роберт Орловски (ASH 2006) доложил, что ответ на лечение VELCADE® в комбинации с липосомальным доксорубицином (PLD or Doxil®) составил 79%. Другое предварительное исследование VELCADE® вместе с Doxil® и дексаметазоном показало еще больший ответ, при этом не оказав отрицательного влияния на сбор стволовых клеток. Revlimid® Revlimid® был исследован в испытании ECOG E4A03 в сочетании, как с высокой дозой дексаметазона, так и с низкой, об этом было доложено Винсентом Раджкумаром на ASH в 2006. 18% уровень DVT привел к использованию в качестве профилактики аспирина после первых четырех месяцев испытания, а также были рекомендованы другие антикоагулянты [ворфарин или низкомолекулярный гепарин (LMWH)]. Более ранние исследования, проводимые с 445 пациентами, установили, что более низкие дозы доксаметазона приводят к снижению токсичности. Предварительные результаты говорят о том, что использование более низких доз дексаметазона (40 мг раз в неделю) обеспечивает лучшую выживаемость по сравнению с обычной дозой дексаметазона. Испытания были расширены, чтобы протестировать действие аспирина и ворфарина после аспирина на DVT. Revlimid®, как было сказано ранее, также использовался в сочетании с МР. Рубен Несвицкий доложил на ASCO 2006, что комбинация Rev/dex и кларитромицин вполне допустима для использования, а уровень ответа у пациентов с недавно поставленным диагнозом оказался выше чем на Rev/ 27 Таблица 9: Часто используемые комбинации MP Стандартное сочетание при начальной терапии VBMCP (M2) Комбинация, часто используемая в восточной части США. Сторонники говорят о лучшем ответе и более высокой выживаемости по сравнению с МР. CyP VMCP/VBAP ABCM VAD D, или MD, или CyD TD MPT RD RMP BD Альтернатива МР Комбинация, разработанная SWOG и часто используемая в западной части США. Более токсична при минимальных преимуществах по сравнению с М2. Комбинация, используемая в Европе, особенно в Англии. Небольшие дополнительные преимущества по сравнению с МР. Наиболее часто используемая альтернатива режиму МР, особенно в случаях: • агрессивного течения миеломы • наличия почечной недостаточности • предстоящей высокодозной терапии с трансплантацией. D в качестве монотерапии или в комбинации с М или С может использоваться в качестве альтернативы режиму VAD. Позволяет избежать необходимости длительной инфузионной терапии в течение 4 дней. (thal/dex) Особенно популярное сочетание, особенно у кандидатов на SCT. (MP plus thal) Для усиления эффективности МР. (Rev/dex) Особенно популярное сочетание, особенно у кандидатов на SCT. (MP plus Rev) Для усиления эффективности МР. (VELCADE®/dex) В настоящее время одобрено для использования при рецидиве, после проведенной терапии. dex. Некоторые пациенты подверглись SCT. Результаты недавних клинических испытаний новых препаратов и комбинаций терапий дали надежду на высокий уровень ответа. Принимая во внимание возможность комбинированной или последовательной терапии, а также другие стратегии, новой целью является достижение ответа у всех пациентов в основном для сбора и трансплантации стволовых клеток. Есть основания полагать, что скоро это будет достигнуто. При достижении высокого уровня ответа приоритетными задачами стало выяснение следующих вопросов: • Каковы побочные эффекты? •Планируется ли трансплантация стволовых клеток? • Как быстро возникает ответ? •Подвергается ли риску сбор стволовых клеток? 28 • Какой подход обеспечивает наиболее длительную ремиссию и жизнь? Мы только начали предлагать идеи относительно решения этих и других вопросов. Интересно, что DVT, возникающий при использовании талидомида/ дексаметазона (вероятность возникновения 18%) или леналидомида/ дексаметазона, не был зафиксирован при применении одного VELCADE® или его комбинации с Revlimid®. В испытаниях талидомид/мелфалан/ преднизон DVT возник у 19% больных. Невропатология проявилась в итоге использования всех новых препаратов. Следует отметить, что невропатология, возникшая после применения VELCADE®, оказалась частично или полностью обратимой. Необходимо проведение дальнейших исследований. Трансплантация стволовых клеток возможна, за исключением тех случаев, когда применялся талидомид/мелфалан/преднизон. Ответ на лечение талидомидом и VELCADE® одинаково быстрый. В основном ответ проявляется в ходе 2-3 циклов терапии. Это сокращает индукционный период, например, по сравнению с VAD. Главный вопрос, который остался неразрешенным, касается продолжительности ответа и жизни с и без консолидации трансплантацией стволовых клеток. Множество презентаций, сделанных наASH 2006,ASCO 2006, Международном симпозиуме по миеломе в Сиднее 2005 (смотритe IMF ASH, ASCO, и Sydney руководства, доступные по средствам IMF) и на сайте www.myeloma.org, а также на EHA 2006 в Амстердаме, предоставили наблюдения, касающиеся ввода новых режимов терапии. Теперь для пациентов важно обсудить последнюю информацию о новых препаратах VELCADE®, Revlimid®, и талидомиде, так как она может помочь им в ходе их собственного лечения. Некоторые испытания продолжают проводиться. Наблюдение за ответом Наиболее важным аспектом является определение положительной динамики признаков заболевания по сравнению с исходными. Для этого необходимо определять показатели крови, делать химические тесты, особенно важно знать уровень миеломного белка в сыворотке и моче. Важными маркерами активности миеломы являются сывороточный β2-микроглобулин, С‑реактивный протеин и индекс метки в периферической крови и/или костном мозге. Важно проводить периодические исследования суточной мочи для исключения возможного выделения белка Бенса Джонса. В этой ситуации уровень протеина в моче может увеличиваться даже при том, что уровень сывороточного протеина нормализовался. Важен последующий рентген костей, чтобы исключить возможность образования новых костных проблем. Дополнительное обследование, включающее в себя MRI и CT, может оказаться необходимым, чтобы более точно оценить состояние костей. Осмотр DEXA может быть применен для оценки плотности кости. Обследование всего тела FDG-PET для оценки состояния организма доступно благодаря новой технологии ядерной медицины. Это может быть особенно важным для пациентов с низким уровнем выработки М-белка, или вовсе его отсутствием (нет секреции). FDG – это фторо-диокси-глюкоза, сахар, который является меткой в ядерной медицине. Обследование выявляет 29 участки, в которых активная миелома соединяется с этим сахаром. Таблица 10: Тесты необходимые для наблюдения за ответом на лечение 2. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ Высокодозная терапия (HDT) с аутологичной трансплантацией стволовых клеток. • Значение аутологичной трансплантации обсуждалось всесторонне. • Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток показала улучшение в уровне ответа и показателе выживаемости пациентов с миеломой. Однако, этот подход не является: к сожалению терапией исцеления, более чем у 90% пациентов наблюдался рецидив. •Полный уровень ответа, который является целью при терапии HDT, варьирует от 24–75%. • Частичная ремиссия при HDT – примерно у 75%-90% пациентов. • Время до появления прогрессирования (рецидива) примерно 18-24 месяца. • Средняя продолжительность жизни при HDT 4-5 лет. В исследованиях Attal 1996, MRC 2003, также как и исследования миеломы Nordic 2000 этот факт подтверждает значительное преимущество высокодозной химиотерапии перед химиотерапией со стандартными дозами. • Заболеваемость и Смертность – С развитием антибиотиков, и других препаратов, поддерживающих лечение, процент осложнений HDT со смертельным исходом невелик, менее 5%. Большинство центров используют высокую дозу мелфалана внутривенно, 200 мг/м2 в качестве подготовительно режима. После применения режима облучения всего тела (TBI) токсичность добавилась, а очевидных достижений в выживаемости пациентов не наблюдалось. Некоторые центры рекомендуют использование TBI как часть подготовительного режима. • Были проведены сравнительные анализы высокодозной терапии и терапии со стандартными дозами с точки зрения сопоставления эффективности и затрат. Исследования Nordic Myeloma Study показали, что при использовании HDT улучшается качество и продолжительность жизни пациентов (средняя продолжительность жизни 62 месяца вместо 44), эти показатели преобладают над ростом затрат. Последние рекомендации Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток должна рассматриватся у пациентов с недавно поставленным диагнозом симптоматической миеломы. a.Стандартный режим, 200 мг/м2. Облучение всего организма не рекомендовано b.Очистка стволовых клеток не рекомендована, так как не приносит видимых результатов и требует дополнительных затрат. 30 Анализы крови • Общий клинический анализ крови • Химический состав • Тесты на функцию печени • Измерение уровня миеломного белка (электрофорез белков сыворотки плюс количественное исследование иммуноглобулинов) • Сывороточный β2 микроглобулин • С-реактивный протеин • Индекс метки в периферической крови (LI) • Уровень эритропоэтина в сыворотке Моча • Общий анализ мочи • Суточная моча для измерения общего количества белка, электрофорез и иммуноэлектрофорез • Суточная моча на клиренс креатинина при повышенном уровне креатинина в сыворотке Оценка состояния костей • Рентген костей скелета • MRI/CT обследование при наличии специфических проблем • FDG/PET – обследование всего тела в случае, если не ясен статус болезни • Измерение костной плотности (DEXA scan) как исходная точка отсчета и для определения пользы от применения бисфосфонатов. Костный мозг • Аспирация и биопсия для диагностики и периодического контроля • Специальное тестирование для определения прогноза, на предмет возможности возникновения кариотипических и FISH аномалий (количество хромосом, смещения, удаление, например, FISH 13q-, t[4:14], 1q21, и т.д.) Другие тесты • Амилоидоз • Невропатология • Почечные или инфекционные осложнения. c.Рекомендована трансплантация периферических стволовых клеток крови, а не костно-мозговых, так как их легко получать и вводить . d.Режимы, перед трансплантацией, с применением VAD, дексаметазона, талидомида/дексаметазона и цитоксана описаны выше. e.Некоторые новые протоколы комбинаций препаратов были предложены в качестве режимов перед трансплантацией. 31 Значение аутотрансплантации во время первого рецидива Часть решения вопроса о времени проведения аутотрансплантации касается сведений о том, как влияет на прогноз откладывание трансплантации до времени возникновения рецидива. Данные двух французских, рандомизированных исследований не показали снижения продолжительности жизни при отсрочке трансплантации на период рецидива. В то время как качество жизни требует тщательного анализа. С одной стороны, если трансплантация не проводится, как это планировалось первоначально, тогда требуется дополнительная терапия, включая поддерживающую, при этом организм подвергается воздействию токсичных веществ и побочных действий. С другой стороны, главный эффект от трансплантации замедленный, поэтому для пациентов лучшим является самостоятельное принятие мать решения. Сбор и хранение стволовых клеток для дальнейшего использования Во многих центрах наблюдается нежелание собирать стволовые клетки без конкретных планов на их использование, обычно срочного использования. Это нежелание обусловлено финансовыми вопросами и проблемами использования, а также рядом других факторов. Однако, многие пациенты подают заявки и ждут сбора стволовых клеток, даже не смотря на то, что им не требуется срочная высокодозная химиотерапия. Последние рекомендации a.Сбор и хранение стволовых клеток на будущее рекомендуется при рассмотрении каждого конкретного случая. b.Должна существовать обоснованная с медицинской и научной точки зрения причина для сохранения стволовых клеток с целью их дальнейшего использования. c.Откладывание трансплантации – это подход к лечению, обеспечивающий жизнеспособность. Вторая трансплантация возможна, особенно если период первой ремиссии был более 2 лет (о повторной трансплантации смотрите ниже). ЗНАЧЕНИЕ ДВОЙНОЙ ИЛИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ РАНСПЛАНТАЦИИ • В настоящее время преимущество двойной или последовательной трансплантации по сравнению с одиночной не очевидно. • Результаты с изначально запланированной последовательной трансплантацией были хорошими (Тотальная терапия I, II и III, университет в Арканзасе). Средняя продолжительность жизни составила 68 месяцев, а в некоторых группах еще больше. Тотальная терапия III в сочетании с использованием VELCADE® дала наиболее быстрые результаты с большим уровнем ответа Однако, пациенты с определенными высокими факторами риска, люди пожилого возраста, с высокой LDH, аномальной цитогенетикой, или с большой опухолевой массой, не так явно реагировали на лечение. 32 • Недавние сравнительные исследования, в том числе французские, показали значительное преимущество двойной трансплантации для тех подгрупп пациентов, кто не достиг CR. Возможно, что дальнейшие исследования выявят дополнительные данные по этому вопросу Последние рекомендации a.В настоящее время, плановая последовательная трансплантация будет продолжаться в клинических испытаниях в центрах, специализированных в этом направлении. b.Повторная трансплантация рекомендована пациентам, с хорошим ответом после первой трансплантации и имеющим рецидив более чем через 2 года с момента проведения первой трансплантации (Sirohi, 2001). c.Необходимо хранение достаточного количества стволовых клеток для второй трансплантации в случае, если это строго рекомендовано. ЗНАЧЕНИЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ •Детали результатов аллогенной трансплантации всесторонне рассматривались • Несмотря на улучшение возможностей медицины за последние 20 лет, аллогенная трансплантация, даже в случае идеального выбора донора среди членов семьи, в случаях с множественной миеломой является процедурой высокого уровня риска. На начальных стадиях высока вероятность смертельного исхода. Даже в центрах с высоким опытом проведения подобных работ, среди пациентов с лучшими показателями уровня риска, смертность составляет как минимум 15-20%. В других центрах сообщается о 20-30% смертельных исходов. Осложнения со стороны легких наиболее опасны среди больных миеломой. • Возможное преимущество аллогенной трансплантации это получение клеток, незараженных миеломой, дающих противомиеломный эффект. Но, несмотря на это длительное улучшение в состоянии редкое явление. В течение года рецидив наступает примерно у 7% пациентов. Пересаженные клетки в борьбе с родными организму зараженными клетками могут создавать дополнительные проблемы, что требует лечения и снижает качество жизни. • Эффект трансплантат против миеломы может быть усилен с применение лимфоцитов донора, этот метод был клинически успешным в нескольких сериях испытаний. • Сейчас интерес вызывает «мини-аллогенная» трансплантация. В целях достижения противомиеломного эффекта с меньшей токсичностью, чем при классической трансплантации от подходящего донора. Однако, хотя противомиеломный эффект был многообещающим в серии испытаний с 32 пациентами, с уровнем ответа 84%, риск для пациента оставался высоким. Последние рекомендации a.Аллогенная трансплантация редко рекомендуется в качестве главной стратегии лечения, так как риск слишком велик. 33 Таблица 11: Высокодозная химиотерапия ТИП Одиночная аутологичная трансплантация ПРЕИМУЩЕСТВА •50% полных ремиссий •Как минимум, эквивалентна стандартной терапии в отношении общей выживаемости и, возможно, лучше для пациентов с высоким содержанием Sß2M. •Основой для такой терапевтической стратегии является действительная ремиссия или улучшение состояния здоровья на длительный период времени. •Новые подготовительные режимы могут приводить к действительно полной ремиссии. НЕДОСТАТКИ •Характер рецидива такой же, как при стандартной химиотерапии •Более токсичный и дорогой метод •Больные, которые имеют реальное преимущество от трансплантации, не определены •По-прежнему, необходима поддерживающая терапия (например, интерферон, преднизон, вакцины) Двойная аутологичная трансплантация •Те же, что и у одиночной • До сих пор не установлены трансплантации очевидные преимущества по сравнению с одиночной •В 2002 году появились • Гараздо более токсичная новые данные французских исследований, подтверждающие и дорогая в сравнении с ее преимущество. одиночной Традиционная аллогенная трансплантация •Отсутствие риска контаминации стволовых клеток миеломными клетками •Возможный эффект трансплантат против миеломы для продления ремиссии •Даже при трансплантации от HLA-идентичного родственника значителен риск ранних осложнений, и даже смерти (25-30%) •Риск осложнений не предсказуем •Ограничение по возрасту (<55 лет) •Более токсичный и дорогой метод в сравнении с аутологичной трансплантацией. Миниаллогенная трансплантация •Менее токсичная форма аллогенной трансплантации •Подготовительная терапия обычно хорошо переносится •Приводит к антимиеломному иммунному ответу трансплантата •Не назначается антимиеломная химиотерапия •Болезненное состояние, вызванное борьбой против клеток донора. •Достоверное преимущество пока еще не вполне определено. •Риск смерти на ранних стадиях примерно 17%, польза от этого метода будет известна в 2007, когда будут получены результаты исследований. Трансплантация •Отсутствует риск заражения трансплантата миеломными от близнеца клетками •Гораздо менее рискованный метод, чем аллогенная трансплантация 34 •Отсутствует эффект трансплантат против миеломы •Необходим близнец и возраст <55 лет b.«Мини» аллогенная трансплантация является новым многообещающим подходом, который требует дальнейшей оценки, как часть хорошо спланированных клинических испытаний. c.Случаи трансплантации от близнеца редки. Это безопасная процедура, дающая хорошие результаты, рекомендована больным в случае, если имеется близнец. 3. ОБЛУЧЕНИЕ Лучевая терапия является важным методом лечения миеломы. Для больных с тяжелыми локальными проблемами, такими как костная деструкция, выраженный болевой синдром и/или сжатие нервов или спинного мозга, локальное облучение может быть чрезвычайно эффективным. Главным недостатком является то, что лучевая терапия постоянно повреждает нормальные клетки костного мозга в зоне лечения. Следует избегать облучения широких полей, захватывающих большую зону нормального костного мозга. Общая стратегия состоит в том, чтобы, опираясь на систематическую химиотерапию, установить общий контроль над заболеванием, ограничивая использование лучевой терапии проблемными областями. Полное облучение всего тела (Total Body Irradiation, TBI) Полное облучение всего тела или последовательное облучение половины тела может быть использовано как часть общей стратегии высокодозной химиотерапии с трансплантацией и/или при лечении рецидивирующей/ рефрактерной болезни. Несмотря на использование в прошлом полного облучения всего тела в качестве подготовительной терапии перед трансплантацией, современные исследования не установили дополнительных его преимуществ и, кроме того, указали на повышенную токсичность. Таким образом, TBI в настоящее время более не рекомендуется в качестве части подготовительной терапии. У больных с рефрактерной болезнью последовательное облучение может быть использовано с целью временного контроля над заболеванием. Этот метод редко бывает успешным на длительный период времени, особенно в случае агрессивной, активной миеломы. Кроме того, есть недостаток, что облучение широким полем разрушает нормальный костный мозг, делая сложным или даже невозможным использование других лечебных тактик после использования этого метода. 4. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Альфа-интерферон За последние 15 лет многие исследователи оценивали эффективность интерферона, агента, продлевающего ремиссию, достигнутую с помощью обычной или высокодозной химиотерапии. Были получены неоднозначные результаты, однако в целом наблюдалось лишь небольшое преимущество интерферона в плане продления ремиссии. Продление ремиссии составило 10–15% (6–9 месяцев), подобное преимущество трудно доказать в клинических испытаниях. Продолжающиеся исследования оценивают эффект интерферона в сочетании с начальной химиотерапией, а так же 35 его комбинации с различными веществами такими как дексаметазон или интерлейкин в качестве поддерживающей терапии. Использование альфаинтерферона должно быть индивидуализированым, и сбалансированным в плане потенциального эффекта и возможными побочными действиями, стоимостью и неудобствами. Большинство исследователей считает, что альфа-интерферон играет определенную роль (хотя и малую) в поддерживающей терапии миеломы. Преднизон Трудно было найти терапию, которая бы продлевала ремиссию и продолжительность жизни при миеломе, без ухудшения качества жизни, как это бывает в случае с альфа-интерфероном. Однако, новые исследования подтвердили наблюдения сделанные в 1980-х, о том, что преднизон является эффективным поддерживающим агентом, возможно даже превосходящим альфа-интерферон. Преднизон назначался 3 раза в неделю (начальная доза 50 мг), он обладает приемлемой токсичностью и продлевает, как продолжительность ремиссии, так и продолжительность жизни. Исключительное преимущество преднизона в том, что пациенты могут принимать его по нескольку лет, без развития резистентности к препарату. Однако, необходима определенная осторожность, связанная с продолжительностью лечения и развитием побочных действий, при этом обычно требуется уменьшение дозы препарата. Бисфосфонаты Бисфосфонаты – это класс химических веществ, которые связываются с поверхностью поврежденных костей у больных с миеломой. Это приводит к замедлению деструкции кости и может повысить шансы на излечение костной болезни и восстановление костной плотности и силы. Рандомизированные исследования бисфосфоната памидроната (Аредиа/ Aredia®) показали значительную его эффективность у больных, реагирующих на проводимую химиотерапию. В настоящее время рекомендуется применять бисфосфонатное лечение в качестве дополнительного у больных миеломой с костными проблемами (рисунок 5). Другие бисфосфонаты, доступные в настоящее время (например Клодронат/Clodronate®, используемый в Европе при лечении миеломы), можно принимать через рот, золедроноваая кислота (Зомета/Zometa®, одобрена к применению в США и Европе как лекарство от гиперкальцемии и болезни кости) также широко используется в Европе для лечения миеломы. Несколько новых бисфосфонатов в настоящее время находятся на стадии клинических исследований. Один из них ибандронат сейчас доступен в Европе. Рисунок 5: Механизм действия памидроната памидроната Иммуномодулирующие препараты (Immunomodulatory drugs, IMiDs) Только недавно были собраны данные для полной оценки роли талидомида в восстановительном периоде. Первичные результаты многообещающие. Создается впечатление, что талидомид один или в сочетании со стероидами некоторым образом будет приносить пользу. Длительное применение талидомида приводит к невропатологии. Revlimid® Ведутся испытания по оценке роли Revlimid® в восстановительном периоде, следующим за лечением с R-MP. 5. СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Эритропоэтин Эритропоэтин (например, Прокрит/Procrit®) – это естественный гормон, в настоящее время полученный благодаря технике генной инженерии. Эритропоэтин назначают для того, чтобы повысить уровень гемоглобина у больных со стойкой анемией. Инъекции эритропоэтина (например, 40000 ед. 1 раз в неделю, подкожно) могут оказать существенное положительное влияние на уровень гемоглобина и общий статус больного. Он может быть настоятельно рекомендован больным со стойкой анемией. Эритропоэтин следует продолжать давать только тем пациентам, у которых наблюдаются отчетливые улучшения. Для достижения максимального эффекта может потребоваться дополнительное назначение препаратов железа. 36 Использование бисфосфонатов вызывает некоторые беспокойства. Первое касается повреждения почек, а второе связано с состоянием, называемым остеонекроз челюсти (ONJ). Эти вопросы подробно освещались в других учебных материалах IMF (Myeloma Minute©, Myeloma Today©, and Understanding Bisphosphonate Therapy©). Эти осложнения к счастью редко встречаются, но знания о возможности их развития, могут помочь предотвратить их появление. Необходимо регулярно контролировать функцию почек (особенно креатинин сыворотки, который определяется перед каждым введением препарата), в частности, при использовании Zometa®. Если сывороточный креатинин повышается до 0,5-1,0 мг/дл, может потребоваться пересмотр дозы препарата. Для Zometa®, одним из наиболее простых способов является увеличение времени введения препарата с 15 минут до 30-45 минут, это снижает риск повреждения почек. Статья американской академии оральной медицины, по регулированию влияния бисфосфонатов на развитие ONJ была опубликована в декабре 2005 в журнале Американской зубоврачебной ассоциации. Первая рекомендация – это прохождение регулярного осмотра у дантиста. Если проблема 37 обнаруживается, строго рекомендуется обратиться к специалисту (например оральному хирургу). Любые серьезные хирургические вмешательства не должны проводится без консилиума. В августе 2006 Клиника Мейо опубликовала согласованное заявление по использованию бисфосфонатов при множественной миеломе, оно включи ло в себя следующее: «Считать памидронат приоритетным по сравнению с золедроновой кислотой пока не будут получены новые данные в отношении риска развития осложнений (остеонекроз челюсти). Некоторые модификации этих руководств были предложены международной группой по борьбе с миеломой IMF и напечатаны в марте 2007 в работах Клиники Мейо. Международная группа ученых по борьбе с миеломой (International Myeloma Working Group, IMWG) рекомендует прерывать терапию бисфосфонатами у тех пациентов, которые после 2 лет достигли полного ответа и/или фазы плато. Для пациентов с активной болезнью, тем,кто не достиг ответа, или тем, кто продолжает лечиться в связи с остеодеструктивным синдромом, по прошествию 2 лет, терапию можно сократить до одного раза каждые 3 месяца. Антибиотики Инфекции являются общей и постоянной проблемой у больных с миеломой. Необходима тщательно разработанная стратегия для лечения инфекции у этих больных. Антибактериальная терапия должна быть назначена немедленно, если заподозрена активная инфекция. Отношение к использованию антибиотиков с профилактической целью у больных с рецидивирующей инфекцией – неоднозначное. Длительное использование антибиотиков с профилактической целью может повысить шанс развития устойчивости к антибиотикам, но, с другой стороны, оно также уменьшает риск осложнений рецидивирующей инфекции. Недавно проведенное сравнительное исследование показало преимущество профилактического использования антибиотиков в течение первых 2-х месяцев химиотерапии. Для больных с активной или тяжелой рецидивирующей инфекцией может потребоваться использование высоких доз гаммаглобулина. GM-CSF также может быть полезен для восстановления уровня лейкоцитов в попытке преодолеть инфекционные осложнения. Использование G- или GM-CSF является важным и в течение фазы восстановления после трансплантации костного мозга или стволовых клеток периферической крови. G- или GM‑CSF также применяются при сборе стволовых клеток. Противовирусные препараты Возросшее количество случаев возникновения опоясывающего лишая наблюдалось у пациентов проходивших лечение VELCADE®. Поэтому антивирусная терапия должна сопутствовать лечению VELCADE®. 6. КОНТРОЛЬ ЗА РЕЦИДИВНОЙ ИЛИ РЕФРАКТОРНОЙ БОЛЕЗНЬЮ Как было показано в разделе Патофизиология, частой проблемой при миеломе является рецидив, который развивается после 1-3 лет ремиссии. Несмотря на то, что альфа-интерферон, преднизон, Revlimid® или талидомид в качестве поддерживающей терапии способствуют продлению ремиссии, рецидив 38 Рисунок 6: Множественная лекарственная резистентность миеломной клетки неизбежен и требует проведения реиндукционной терапии. Нижеследующее является общей стратегией для ведения рецидива заболевания. Если рецидив развился после периода ремиссии, длительностью от 6 месяцев до 1 года, первичная стратегия – это повторное использование той терапии, в результате которой удалось достичь первой ремиссии. Приблизительно у 50% больных второй ремиссии удается достичь в результате использования той же терапии, что и в первый раз. Это так же справедливо и для тех пациентов, длительность ремиссии которых превышает 1 год после того, как была предпринята инициальная попытка индукции ремиссии. В качестве примера, пациент, который получил МР и достиг ремиссии, которая длилась 2 года, может снова получить МР. В случае, если ремиссия продолжалась менее 6 месяцев, обычно потребуются некоторые альтернативные режимы терапии. Это так же справедливо в тех случаях, когда рецидив развивается вслед за вторым или третьим использованием первичной терапии индукции. Режим VAD является одним из рекомендуемых в этой ситуации. VELCADE® при рецидивирующей миеломе Применение VELCADE® это важный шаг вперед в лечении рецидива миеломной болезни. FDA одобрило использование VELCADE® в этой ситуации в начале 2003. Были опубликованы последние результаты испытания VELCADE® (фаза II «SUMMIT») проводимые на 202 пациентах, имеющих рецидивирующую или рефракторную миелому и прошедших тяжелое предварительное лечение (в среднем 6 линий терапии). Уровень ответа был подтвержден критерием Bladé и независимым комитетом. Общий уровень ответа (CR + PR + MR) составил 35%. Следует отметить, что, в среднем ответ сохранялся в течение 12 месяцев, а продолжительность жизни составила 16 месяцев. В последующем было уточнено, что период ответа среди реагирующих на лечение пациентов составляет 12,7 месяцев. В сравнении с весьма печальными данными, полученными ранее в попытках лечения рефракторной миеломы и описанными в литературе, применение VELCADE® бесспорно можно считать успешным. Результаты исследования «CREST» пациентов, проходивших не столь тяжелое лечение, также были опубликованы. Данные пациенты получили до этого исследования в среднем 39 3 режима терапии, в том числе 48% из них подверглись трансплантации стволовых клеток. В исследованиях «CREST» общий уровень ответа (CR + PR + MR) составил 33% при дозе в 1,0 мг/м2 и 50% при дозе 1,3 мг/м2. Результаты этих исследований также были оценены с помощью критерия Bladé. В клинических исследованиях II фазы («SUMMIT»), ответ на лечение не зависел от видов терапии применяемой до этого, при этом наблюдалось улучшение качества жизни пациентов. Основываясь на этих многообещающих результатах, VELCADE® был одобрен FDA для лечения больных множественной миеломой, которые уже получили как минимум 2 линии терапии, и при второй линии терапии наблюдалось прогрессирование за болевания. Эффективность VELCADE® оценили и в сравнительных исследованиях «APEX», III фаза, с высокой дозой дексаметазона. В них приняло участие 669 пациентов с рецидивом после 2 или 3 линии терапии. «APEX» также оценили значение VELCADE® при поддерживающей терапии ответивших на лечение пациентов. Результаты исследования по сравнению эффективности VELCADE® с дексаметазоном при рецидиве миеломы были опубликованы. Как показал предварительный анализ, VELCADE® был намного эффективнее дексаметазона. Наблюдалось увеличение среднего времени до начала прогрессирования заболевания в 58% случаев из 327 пациентов, получавших бортезомиб, по сравнению с 330 пациентами, лечившимися высокими дозами дексаметазона. В результате, после первого года приема VELCADE® показатели выживаемости увеличились на 30%. Это, безусловно, очень важная информация свидетельствующая о роли VELCADE® в лечении миеломы и возможном использовании его в дальнейшем в качестве стандартной терапии. Обнадеживающим, в случае рецидивирующей/ рефракторной миеломы, является применение сочетания VELCADE® с Revlimid® с умеренными дозами стероидов. При лечении 36 пациентов этим режимом был получен ответ в 58% случаев. Другие методы лечения Важно помнить, что существуют многочисленные протоколы для лечения рецидивирующей и рефрактерной миеломы, с применением моно- и комбинированной химиотерапии. Выбор терапевтического вмешательства определяется в каждом конкретном случае индивидуально. Например, если рецидив связан с развитием одного или двух костных деструкций, достаточной стратегией лечения рецидива может быть облучение места (или мест) костного повреждения. Если развился общий рецидив, то использование монотерапии дексаметазоном может быть полезным для достижения общего контроля над заболеванием. Применение дексаметазона является привлекательным методом, поскольку он может назначаться внутрь и не вызывает таких выраженных побочных эффектов, как потеря волос или снижение показателей периферической крови. тому же сценарию, что и после использования стандартных методик. При рецидиве после трансплантации костного мозга может быть достигнута вторая а иногда и третья ремиссия. В настоящее время еще не ясно, является ли вторая попытка высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией более приемлемой стратегией по сравнению с некоторыми другими подходами, использующими химиотерапию в более низких дозах. Группа исследователей из Royal Marsden Hospital в Лондоне получила отличные результаты, используя второй и третий цикл высоких доз мелфалана у пациентов, проходивших лечение в период начала-середины 80-х годов. Очень важно отметить, что в этой же группе больных была установлена эффективностьподдерживающей терапии альфа-интерфероном после высокодозной химиотерапии, которая повышала качество и длительность ремиссии. Для контроля над множественной миеломой очень важен весь спектр мероприятий, касающихся поддерживающий терапии. После того как болезнь обнаружена, может потребоваться принятие срочных мер, включая диализ, плазмоферез, хирургическое вмешательство, облучение для снижения давления на нервы, спинной мозг или другие жизненно-важные органы. Ведение болевого синдрома так же является важным в первоначальном уходе за больным с множественной миеломой. Это может быть сложным до тех пор, пока не достигнут первый контроль над заболеванием. Нет никакой причины для тяжелого болевого синдрома у больного с множественной миеломой при наличии в распоряжении целого ряда новых препаратов и стратегий. Может быть нежелание со стороны больного и/или врача употреблять процедуры полного контроля над болью вследствие возможного привыкания. Контроль над болью всегда должен быть главным приоритетом. Фиксирующая повязка или корсет могут помочь стабилизировать позвоночник или другие области, редуцируя подвижность и боль. Умеренные физические упражнения также важны в восстановлении костной силы и подвижности, они могут быть полезными и для уменьшения общего болевого синдрома. Таблица 12: Фазы клинических испытаний IПервые тесты, чтобы оценить допустимость применения и токсическое действие на пациента. IIДальнейшие тесты для оценки эффективности лечения при выбранной дозе и режиме приема препарата IIIСравнение нового препарата с применявшимися до этого, для определения преимуществ нового препарата IVОбычно проводится после одобрения препарата FDA для оценки цена-эффективность, вклада в улучшение качества жизни и по сравнительным параметрам Другое важное положение: во многих случаях рецидив, возникающий после высокодозной химиотерапии с трансплантацией, развивается по 40 41 7. НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Большая часть новых лекарственных средств доступна в ходе клинических испытаний. Фазы клинических испытаний приведены в таблице 12. В клинических испытаниях принимает участие полный спектр веществ от обычных препаратов химиотерапии (например, Doxil®) до биологических агентов (CNTO 328, анти-IL-6 моноклональные антитела и Avastin®, анти-VEGF моноклональные антитела), новые вещества [например, триоксид мышьяка (ATO), ZIO-101 (органическое соединение мышьяка), и антипримод], так же как и HSP ингибиторы, генная терапия, вакцинация. Содействие в участии в клинических испытаниях пациенты могут получить, если позвонят в IMF по телефону [800-452-2873 в США и Канаде, +1-818487-7455 в другом месте] или посетят сайт в Интернете (www.myeloma.org), и посоветоваться с врачом о клинических испытаниях. Публикация Myeloma Matrix© доступна с регулярными обновлениями. Также регулярно обновляется сайт, где есть список всех препаратов, использующихся сейчас в клинических испытаниях. Труды Клиники Мейо (2005) представляют собой статьи, где содержится очень хороший обзор новых методов терапии, а также эта информация может быть получена из докладов с ASH, ASCO, EHA и IMWG (все это можно получить, если позвонить по телефону в IMF или зайти на сайт www.myeloma.org). ССЫЛКИ Основная литература: • Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Multiple Myeloma and Related Disorders. Oxford University Press 2004 ISBN: 0-89603-706-1. • Berenson James R. Biology and Management of Multiple Myeloma. Humana Press. 2004 ISBN 0-89603-706-1. • Mehta J, Singhal S, eds. Myeloma, Dunitz M. Taylor and Francis Group, 2002: ISBN 1-901865-50-9. • Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1997; 336: 1657-1664. История: • Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition. ( Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1996. • Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd edition.( Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1991: 325-32. Эпидемиология: • American Cancer Society Facts & Figures 2007. • Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52: 23­-47. • Schwartz GG. Multiple myeloma: clusters, clues, and dioxins. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6: 49-56. • Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New York: Oxford University Press; 1996: 946-970. • Herrington LJ, Weiss NS, Olshan AF. The epidemiology of myeloma. In: Myeloma Biology and Management (Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA eds.). Oxford, England, Oxford University Press: 1995: 127-168. Костное заболевание: • Markowitz GS, Appel GB, Fine PL, Fenves AZ, Loon NR, Jagannath S et al. Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate. J AM Soc Nephrol 2001; 12: 1164-1172. • Rosen LS, Gordon D, Antonio BS, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase II, double blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7: 377-387. 42 • Major P, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomised, controlled clinical trials. Journal of Clinical Oncology 2001; 19, 558-67. • McCloskey EV, et al. A randomised trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. Br J Haematol 1998; 100: 317-25. • Berenson J, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma reduces skeletal events. Journal of Clinical Oncology 1998; 16: 593-602. • Mundy, GR, Yoneda T. Bisphosphonates as anticancer drugs. New England Journal of Medicine 1998; 339: 398-400. • Berenson J, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1996; 334: 488-493. • Bataille R, et al. Mechanism of bone destruction in multiple myeloma. The importance of an unbalanced process in determining the severity of lytic bone disease. Journal of Clinical Oncology 1989; 7: 1909. • Durie BGM, Salmon SE, Mundy GR. Relation to osteoclast activating factor production to extent of bone disease in multiple myeloma. Br J Haematol 1981; 47: 21-26. Хромосомы: • Dewald GW, Therneau T, et al. Relationship of patient survival and chromosome anomalies detected in metaphase and/or interphase cells at diagnosis of myeloma. Blood. 2005;106(10):3553-8. • Jaksic W, Trudel S, Chang H, et al. Clinical outcomes in t(4,14) multiple myeloma: a chemotherapy sensitive disease characterized by rapid relapse and alkylating agent resistance. J Clin Oncol 2005;23(28):7069-73. • Konigsberg R, Zojer N, Ackermann J, et al. Predictive role of interphase cytogenetics for survival of patients with multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18: 804-812. • Durie BGM, et al. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma. Epidemiology and Biology of Multiple Myeloma. New York: Springer-Verlag, 1991: 137-41. MGUS и бессимптомная миелома: • Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR. A long-term study of prognosis in mono-clonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of Medicine. 2002; 346: 564-569. • Weber DM, et al. Prognostic features of asymptomatic multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1997; 97: 810-4. • Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1980; 302: 1347-49. Стадии и прогностические факторы: • Greipp PR , Durie, BGM, et al. International Staging System for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005:23(15):3412-20. • Gahrton G, Durie BGM, et al. Multiple Myeloma and Related Disorders, The role of imaging in myeloma. Arnold 2004. 10:155-63. • Jacobson J, Hussein M, Barlogie B, Durie BGM, Crowley J. A new staging system for multiple myeloma patients based on the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Br J Haematol 2003; 122: 441-450 • Greipp RR, San Miguel JF, Fonesca R, Avet-Loiseau H, Jacobson JL, Durie BGM. Development of an International Prognostic Index (IPI) for myeloma: report of the International Myeloma Working Group. Haematol J 2003; 4 (suppl.1): p 7.1, S43-S44. • Facon T, et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISH analysis and serum ß²- microglobulin produce a powerful myeloma staging system for patients receiving high-dose therapy. Blood 2001; 97: 1566-71. • Zojer N, et al. Deletion of 13q14 remains an independent prognostic variable in multiple myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in situ hybridization. Blood 2001; 95: 1925-30. • Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al. C-reactive protein and ß2-microglobulin produce a simple and powerful myeloma staging system. Blood 1992; 80: 733-7. • Durie BGM, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pre-treatment serum ß² microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group study. Blood 1990; 75: 823-30. • Greipp PR, et al. Value of ß²-microglobulin level and plasma cell labeling indices as prognostic factors in patients with newly diagnosed myeloma. Blood 1988; 72: 219-23. • Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer 1975; 36: 842-54. Химиотерапия и лечение с помощью облучения: • Durie BGM, Jacobson J, Barlogie B, Crowley J. Magnitude of Response with Myeloma Frontline Therapy Does Not Predict Outcome: Importance of Time to Progression in Southwest Oncology Group Chemotherapy Trials. Journal of Clinical Oncology 2004; 22:1857-1863. 43 • Durie BGM, Kyle RA, Belch A, Bensinger et al. Myeloma management guidelines, a consensus report from the Scienctific Advisors of the International Myeloma Foundation. The Hematology Journal 2003; 4:379-398. • Kumar A, Loughran MA, Durie BGM, et al. Management of multiple myeloma: a systematic review and critical appraisal of published studies. Lancet Oncology 2003; 4: 293-304. • Myeloma Trialists’ Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Journal of Clinical Oncology 1998; 16: 3832-42. • Alexanian R, et al. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood 1992; 80: 887-90. • MacLennan ICM, et al, for the MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Combined chemotherapy with ABCM versus melphalan for treatment of myelomatosis. Lancet 1992; 339: 200-5. • Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for myeloma. American Journal of Hematology 1990; 33: 86-9. • Alexanian R, et al. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. Journal of the American Medical Association 1969; 208: 1680-5. Р ефракторное заболевание: • Richardson P, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase II multicenter study of the protease inhibitor bortezomib ( VELCADE® formerly PS-341) in multiple myeloma patients (pts) with relapsed/refractory disease. New England Journal of Medicine 2003; 348:2609-2617. • Alexanian R, Dimopoulus M. The treatment of multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1994; 330: 484-9. • Buzaid AC, Durie BGM. Management of refractory myeloma -a review. Journal of Clinical Oncology 1988; 6: 889-905. Цитокины и получение сигнала: • Hideshima T, Bergsagel PL, Kuehl WM et al. Advances in biology of multiple myeloma: clini­cal applications. Blood 2004; 104:607-618. • Bladé J, Estve J. Viewpoint on the impact of interferon in the treatment of multiple myeloma: benefit for a small proportion of patients? Med Oncology 2000; 77-84. • Mandelli F, et al. Maintenance treatment with alpha 2b recombinant interferon significantly improves response and survival duration in multiple myeloma patients responding to conven­tional induction chemotherapy. Results of an Italian randomized study. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1430. • Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1693-9. • Musto P, et al. Clinical results of recombinant erythropoietin in transfusion-dependent patients with refractory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of erythropoiesis. European Journal of Haematology 1997; 58: 314-19. Аутологическая трансплантация: • Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone ( VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood. 2005;106:35-9. • Bensinger WI. The Role of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the Treatment of Multiple Myeloma. Journal of National Comprehensive Cancer Network 2004; 2: 371-378. • Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood 2004; 103: 3960-3963. • Desikan KR, Barlogie B, Sawyer J, et al. Results of high-dose therapy for 100 patients with multiple myeloma: durable complete remissions and superior survival in the absence of chromosome 13 abnormalities. Blood 2000; 95: 4008-4010. • Martinelli G, Terragna C, Zamagni E, et al. Molecular remission after allogeneic or autolo­gous transplantation of hematopoietic stem cells for multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology 2000; 18: 2273-81. • Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR, et al. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93: 55-65. • Cunningham D, et al. A randomized trial of maintenance interferon following high-dose che­motherapy in multiple myeloma: long-term follow-up results. Br J Haematol 1998; 102: 495-502. • Mehta J, Powles RL. Autologous blood and marrow transplantation. In: Leukaemia and Associated Diseases. ( Whittaker JA, Holmes JA, eds). Oxford: Blackwell Science, 1998; 455-81. 44 • Fernaud JP, Ravaud P, Chevert S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: upfront or rescue treatment? Results of a mul­ticenter sequential randomized clinical trail. Blood 1998; 92: 3131-3136. • Attal M, Harousseau JL, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1996; 335: 91-97. • Gore ME, Viner C, Meldrum M. Intensive treatment of multiple myeloma and criteria for complete remission. Lancet 1989; 14:879-882. • McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983; 2: 822-824. Аллогенная трансплантация: • Maloney DG, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE, et al. Combining an allogeneic graft-vs.-myeloma effect with highdose autologous stem cell rescue in the treatment of multiple myeloma [abstract]. Blood 2001; 98 (11. pt 1): 435a Abstract 2063. • Gahrton G, et al. Progress in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for mul­tiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2000; 25 (suppl. 1): S54. • Bensinger WI, Buckner CD, Anasetti C, et al. Allogeneic marrow transplantation for mul­tiple myeloma: an analysis of risk factors on outcome. Blood 1996; 88: 2787-2793. • Bensinger WI, Demirer, T, Buckner CD, et al. Syngeneic marrow transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1996; 18: 527-31. • Gahrton G,. et al. Allogeneic bone marrow transplantation in multiple myeloma. Br J Haematol 1996; 92:251-254. • Durie BGM, Gale RP, Horowitz MM. Allogeneic and twin transplants for multiple myelo­ma: an IBMTR analysis. Multiple myeloma. From biology to therapy. Current concepts. INSERM, Mulhouse, 24-26 October, 1994 (abstract). • Samson D. The current position of allogeneic and autologous BMT in multiple myeloma. Leukemia and Lymphoma 1992; 7: 33. Поддерживающая терапия: • Oken M, Pomeroy C, Weisdorf D, et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of early infection in multiple myeloma. American Journal of Medicine. 1996; 100: 624-28. • Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al. Recombinant human erythropoietin in trans-fusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkin’s lymphoma-a randomized multicenter study. Blood 1996; 87:2675-2682. • Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematology. 1995; 32: 45-59. • Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, et al. Randomized trial of intravenous immunoglobu­lin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma. Lancet. 1994; 343: 1059-1063. • Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, et al. Treatment of renal failure associated with multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch Internal Medicine. 1990; 150: 863-69. • Ludwig H, Fritz E, Kotsmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1990; 233:1693-1699. Новые методы лечения: Статьи Blood Journal • Harousseau J-L, Marit G, Caillot D, et al. VELCADE/dexamethasone vs VAD as induction treatment prior to ASCT in newly diagnosed multiple myeloma: A preliminary analysis of the IFM 2005-01 randomized multicenter phase 3 trial. Blood 2006; 108: abstract #56. • Orlowski RZ, Peterson BL, Sanford B, et al. Bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin as induction therapy for adult patients with symptomatic multiple myeloma: Cancer and Leukemia Group B study 10301. Blood 2006; 108: abstract #797. • Orlowski RZ, Zhuang SH, Parekh T, et al. The combination of pegylated liposomal doxorubicin and bortezomib significantly improves time to progression of patients with relapsed/refractory multiple myeloma compared with bortezomib alone: results from a planned interim analysis of a randomized phase III study. Blood 2006; 108: abstract #404. • Palumbo A, Ambrosini MT, Benevolo G, et al. Combination of bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide ( VMPT) for relapsed multiple myeloma: results of a phase I/II clinical trial. Blood 2006; 108: abstract #407. 45 • Palumbo A, Flaco P, Falcone A, et al. Oral Revlimid® plus melphalan and prednisone (R-MP) for newly diagnosed multiple myeloma: results of a multicenter phase I/II study. Blood 2006; 108: abstract #800. • Rajkumar SV, Hussein M, Catalano J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone versus dexamethasone alone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma (MM 003). Blood 2006; 108: abstract #795. • Rajkumar SV, Jacobus S, Callender N, et al. A randomized phase III trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood 2006; 108: abstract #799. • Richardson PG, Jagannath S, Avigen DE, et al. Lenalidomide plus bortezomib (Rev-VEl) in relapsed and/or refractory multiple myeloma (MM): final results of a multicenter phase 1 trial. Blood 2006; 108: abstract #405. • Palumbo A, Bertola A, et. al. A prospective randomized trial of oral melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) vs. oral melphalan, prednisone (MP): an interim analysis. [abstract] Blood. 2005;104(11):63a. Abstract 207. • Rajkumar SV. Multiple myeloma: the death of VAD as initial therapy. Blood. 2005;106:2. • Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ, et al. Combination therapy with CC-5013 (lenalidomide; Revlimid) plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma (MM) [abstract]. Blood. 2004;104:98a. Abstract 331. • Barlogie B, Desikan KR, Eddelman P, et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001; 32: 45-59. • Hussein MA, Mason J, Ravandi F, Rifkin R. A phase II clinical study of arsenic trioxide (ATO) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma; a preliminary report. Blood 2001; 98: 378a. • Richardson P, Schlossman RL, Hideshima F, et al. A Phase I study of oral CC5013, an immunomodulatory thalidomide (Thal) derivative, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2001; 98: 775a. • Thomas D, Cortes J, O’Brian SM, et al. R115777, a farnesyl transferase inhibitor (FTI), has significant anti-leukaemia activity in patients with chronic myeloid leukaemia (CML). Blood 2001; 98: 727a. Статьи British Journal of Haematology • Berenson JR, Boccia R, Sigel D, et al. Efficacy and safety of melphalan, arsenic trioxide and ascorbic acid combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a prospective, multicenter, phase II, single-arm study. Br J Haem 2006; 135:174-183. • Jagannath S, Durie BGM, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol. 2005;129:776-83. • Oakervee HE, Popat R., et al. PAD combination therapy (PS341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol. 2005;129:755-62. Статьи Journal of Clinical Oncology • Barlogie B, Anaissie E, Bolejack V, et al. High CR and near-CR rates with bortezomib incorporated into up-front therapy of multiple myeloma with tandem transplants. J Clin Oncol 2006; 24: abstract #7519. • Niesvizsky R, Jayabalan DS, Furst JR, et al. Clarithromycin, lenalidomide and dexamethasone combination therapy as primary treatment of multiple myeloma. J Clin Oncol 2006; 24: abstract #7545. • Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol 2006;24:3113-3120. • Richardson PG, Chanan-Khan A, Schlossman R, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated, symptomatic multiple myeloma (MM): results of a phase 2 multicenter study. J Clin Oncol 2006; 24: abstract #7504. Статьи L ancet Oncology • Bruno B, Rotta M, Giaccone L, et al. New drugs for treatment of multiple myeloma Lancet Oncology 2004; 5( July) 1-16. Т руды M ayo Clinic • Rajkumar SV and Kyle R. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clinic Proc. 2005;80(10):13711382. Статьи New England Journal of Medicine • Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. New Engl J Med 2005;352:2487-2498. Т руды A merican Society of Clinical Oncology • Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Phase II study of the proteasome inhibitor PS­341 in multiple myeloma patients with relapsed/refractory disease. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 11a. 46