Диагностика и лечение дислипидемии у больных

Министерство здравоохранения РФ
Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования
Кафедра терапии, клинической фармакологии и эндокринологии
Медицинский центр по коррекции метаболических нарушений и укреплению здоровья
А.И. Кузин, А.А. Васильев, М.А. Чередникова, О.В. Камерер
Диагностика и лечение дислипидемии у больных
метаболическим синдромом
Учебное пособие
Челябинск 2003
2
Авторы:
 Кузин А.И. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий
кафедрой терапии, клинической фармакологии и эндокринологии
УГМАДО;
 Васильев А.А. – кандидат медицинских наук,ю доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО;
 Чередникова М.А. – ассистент кафедры терапии, клинической
фармакологии и эндокринологии УГМАДО;
 Камерер О.В. - ассистент кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО.
Рецензент:
 Шапошник И.И. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ЧГМА.
Методические рекомендации предназначены для врачей-терапевтов,
кардиологов, клинических фармакологов, эндокринологов, диетологов,
врачей общей практики, студентов старших курсов медицинских ВУЗов.
Учебное пособие издано
при поддержке фармацевтической компании
KRKA, d. d., Novo mesto Slovenia
3
Уральская государственная медицинская академия
дополнительного образования
Рассмотрено на заседании УМК.
Протокол № 5 от «___» апреля 2003 года
Утверждено
на заседании Ученого Совета
24 апреля 2003 года.
Диагностика и лечение дислипидемии у больных
метаболическим синдромом.
Учебное пособие
Челябинск 2003
4
Содержание.
1. Классы липопротеинов. Классификация дислипидемий (первичные, вторичные).
2. Диагностика и концепция развития метаболического синдрома. Влияние инсулинорезистентности на метаболизм липидов.
3. Особенности дислипидемии у больных сахарным диабетом.
4. Концепция факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Целевые
уровни липидов.
5. Модификация образа жизни. Физическая активность.
6. Лечебное питание при дислипидемиях.
7. Статины.
8. Фибраты.
9. Прочие препараты.
5
Что такое липиды и липопротеины?
Их значение в жизнедеятельности организма.
К липидам (жироподобным веществам) крови относятся холестерин (ХС),
триглицериды и фосфолипиды. Около 700–1000 мг ХС синтезируется в организме и
примерно 300–500 мг поступает с пищей. Синтез ХС осуществляется в клетках почти всех
органов и тканей, однако в значительных количествах он образуется в печени – 80%, в
стенке тонкой кишки – 10% и коже – 5%. ХС имеет сложное гетероциклическое стероидное ядро и выполняет следующие физиологические функции [11]. Во-первых, он является
пластическим материалом, так как представляет собой обязательный структурный компонент любых клеточных мембран, обеспечивающий их стабильность. Во-вторых, из ХС в
печени синтезируются желчные кислоты, которые необходимы для эмульгации и абсорбции жиров в тонком кишечнике. В-третьих, ХС является предшественником стероидных
гормонов коры надпочечников (гидрокортизона и альдостерона), а также половых гормонов (эстрогенов и андрогенов).
Главным источником эндогенного ХС является печень. Основные этапы синтеза
ХС представлены на схеме 1. На первом этапе этого процесса из трех молекул ацетата и
коэнзима А синтезируется 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА). Далее в
результате воздействия фермента ГМГ-КоА-редуктазы образуется мевалоновая кислота,
которая примерно через 20 последующих этапов превращается в ХС. Несмотря на всю
сложность и многоэтапность этих процессов, ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза ХС, является именно ГМГ-КоА-редуктаза. Выбор этого фермента в качестве
мишени для воздействия статинов позволяет решающим образом вмешиваться в синтез
ХС и контролировать тем самым его уровень в плазме крови.
Схема 1.
Основные этапы синтеза холестерина
Ацетат -> ГМГ-КоА + ГМГ-КоА-редуктаза -> Мевалоновая кислота -> -> ~ 20 этапов ->
-> Холестерин
Синтезируемый в печени ХС обеспечивает потребность в нем ряда органов и тканей и, прежде всего, - самой печени, которая является не только его основным "производителем", но и "потребителем". Известно, что средний период полужизни гепатоцита составляет не более 100 дней, в связи с чем печени требуется много ХС для построения собственных клеточных мембран. Относительно небольшое количество синтезируемого ХС
поступает в кровь, а основная его часть трансформируется в желчные кислоты и попадает
с желчью в просвет тонкого кишечника. Из нижних отделов кишечника около 97% желчных кислот абсорбируется и возвращается в печень. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. Абсорбция желчных кислот в просвете кишечника является основным механизмом действия секвестрантов желчных кислот (анионообменных смол) холестирамина и колестипола. Небольшие количества ХС и желчных кислот могут также
связываться богатыми растительной клетчаткой пищевыми продуктами. Потребность печени в ХС удовлетворяется не только за счет его синтеза гепатоцитами, но и за счет поступления из крови. В условиях "холестеринового голода", в частности, вызванного приемом статинов, гепатоциты стимулируют специфические рецепторы, расположенные на их
клеточной мембране, которые осуществляют распознавание и захват липопротеидов низкой плотности, являющихся основным холестеринсодержащим классом липопротеидов.
6
Это рецепторы к апопротеидам В и Е (В/Е рецепторы). Активация этих рецепторов является основным условием понижения уровня ХС плазмы крови.
Триглицериды (ТГ) представляют собой эфиры трехатомного спирта глицерина и
высших жирных кислот. В зависимости от количества двойных связей жирные кислоты
могут быть насыщенными (нет двойных связей), мононенасыщенными (одна связь) и полиненасыщенными (две и более связи). ТГ являются важнейшим источником энергии как
для скелетной муслулатуры, так и для миокарда. По своей энергетической ценности жирные кислоты вдвое превосходят глюкозу и другие моносахариды. Функция ТГ (и жирных
кислот) как пластического материала заключается в их способности аккумулироваться в
жировых депо. ХС и ТГ являются гидрофобными соединениями, нерастворимыми в воде
и плазме крови. Они могут переноситься с током крови только в составе белковолипидных комплексов - липопротеидов (ЛП), которые представляют собой сферические
частицы, имеющие электрический заряд. Наружный слой ЛП образуют белки - апопротеиды, или просто "апо", а ядро ЛП составляют липиды - ХС и ТГ. Выделяют четыре основных класса ЛП, отличающихся по размеру, удельному весу (плотности), подвижности при
электрофорезе, содержанию ХС и ТГ и составу апопротеидов: хиломикроны (ХМ), ЛП
очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1).
Рис. 1. Классы липопротеидов
При расположении классов ЛП в той последовательности, в которой они представлены на рис. 1 (от ХМ до ЛПВП), легко прослеживаются следующие закономерности: постепенное увеличение их плотности (наиболее "легкими" являются частицы ХМ, а наиболее "тяжелыми" - ЛПВП), усиление подвижности при электрофорезе (ХМ остаются на
старте, а ЛПВП составляют наиболее мобильный класс ЛП), уменьшение размера частиц
(диаметр ХМ равен примерно 800-5000 А, а ЛПВП - всего лишь 50-80 А), а также увеличение содержания ХС и уменьшение содержания ТГ.
Таблица 1.
Основные характеристики липопротеидов плазмы крови.
Класс ЛП
Липиды
Аполипопротеиды
Плотность, г/мл
Диаметр, А
ХМ
ТГ>>ХС
A-I, A-II, A-IV, B-48
С-I, С-II, С-III, Е
<0,95
800-5000
ЛПОНП
ТГ>>ХС
В-100, С-I, С-II, С-III, E
<1,006
300-800
ЛППП
ТГ=ХС
В-100, Е
1,006-1,019
250-350
ЛПНП
ХС>ТГ
В-100
1,019-1,063
180-280
ЛПВП
ХС>>ТГ
А-I, А-II, С-I, С-II, С-III, Е
1,125-1,210
50-90
7
Хиломикроны (ХМ) – самые крупные липопротеиновые частицы. ХМ богаты
триглицеридами, содержат апопротеин В-48 в качестве главного структурного белка и
транспортируют экзогенные (пищевые) жиры и ХС из кишечника в печень и периферические ткани. Они образуются в эндоплазматическом ретикулуме кишечника, секретируются в лимфу и затем через грудной проток попадают в кровь. Период полужизни хиломикронов составляет 5–20 мин. Плазма крови здоровых людей, при взятии крови натощак,
практически не содержит хиломикронов.
После секреции хиломикроны получают апопротеины Е, С-I, C-II и C-III от липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В кровотоке под действием фермента липопротеинлипазы, связанной с протеогликанами эндотелиальных клеток и активируемой с помощью
апопротеина C-II, происходит гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов. При этом
хиломикроны подвергаются ремоделированию с образованием остатков (ремнант), которые имеют плотность липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), и затем – липопротеинов промежуточной плотности. Ремнанты хиломикронов, содержащие апопротеин
В-48 и обогащенные апопротеином Е, захватываются гепатоцитами с помощью рецепторов, имеющих высокое сродство с апопротеином Е [11].
Параллельно печень секретирует богатые триглицеридами ЛПОНП, содержащие на
поверхности молекулу апопротеина В-100. В пробах крови, взятых натощак, на долю
ЛПОНП приходится около 10–15% общего ХС и практические все триглицериды крови.
Апопротеин В-100, синтезируемый в печени, является составной частью не только
ЛПОНП, но и ЛППП, ЛПНП, поэтому их относят к содержащим апопротеин В липопротеинам крови.
ЛПОНП являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, на долю которых приходится около 50–70% массы частицы. Если апопротеин В-100 – интегральная
часть ЛПОНП, то апопротеины Е, С-I, C-II и C-III поступают к частицам ЛПОНП уже в
кровотоке от ЛПВП. Печень может секретировать как крупные, так и мелкие ЛП, богатые
триглицеридами, с плотностью от липопротеинов промежуточной плотности до ЛПОНП.
Примерно половина секретированных ЛПОНП обратно захватывается печенью. Другая
половина ЛПОНП после гидролиза триглицеридов в составе этих частиц под действием
фермента липопротеинлипазы преобразуется в липопротеины промежуточной плотности
(ЛППП). ЛППП, содержащие апопротеин Е, так же как и частицы ЛПОНП, имеют два пути метаболизма. Одна их часть удаляется из кровотока печенью с помощью рецепторов к
ЛПНП. Другая же часть липопротеинов промежуточной плотности подвергается воздействию печеночной липазы, что ведет к гидролизу оставшихся триглицеридов с образованием ЛПНП. В процессе образования ЛПНП большая часть апопротеинов Е, С-I, C-II и CIII покидает ремнанты ЛПОНП и вновь ассоциируются с ЛПВП [14].
ЛПНП являются основным переносчиком эндогенного ХС в крови (транспортирует около 70% общего ХС плазмы). Его липидное ядро почти полностью состоит из эфиров
ХС. Одна молекула апопротеина В-100 на поверхности ЛПНП обеспечивает распознавание, связывание и удаление около 75% частиц ЛПНП из циркуляции с помощью апо В/Ерецепторов печени и периферических клеток. Около 3/4 ЛПНП удаляется печенью, а
остальная часть – внепеченочными тканями. Период полужизни ЛПНП в крови – 2,5 дня.
ЛПНП метаболизируются двумя основными путями. Первый путь метаболизма – связывание с апо В/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток,
включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецептор-опосредованным путем удаляется около 75% ЛПНП из циркуляции. После проникновения в клетку частицы
ЛПНП подвергаются деградации с высвобождением свободного ХС, который выполняет
8
регуляторную роль в метаболизме ХС – при избытке внутриклеточного ХС, через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП, подавляет синтез рецепторов к ЛПНП. И, наоборот,
при низком уровне внутриклеточного ХС синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.
Альтернативный путь катаболизма частиц ЛПНП – окисление. Перекисномодифицированные ЛПНП, образовавшиеся в результате воздействия эндотелиальных
клеток, гладкомышечных клеток или моноцитов/макрофагов слабо распознаются апо В/Ерецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджер (в
переводе с англ. scavenger – мусорщик) -рецепторами макрофагов. Этот путь катаболизма
ЛПНП в отличие от рецептор-зависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного ХС. Продолжение этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами ХС пенистые клетки – компоненты жировых пятен.
Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки [1, 11].
Прямое определение концентрации ЛПНП в крови – дорогостоящая и трудоемкая задача.
В большинстве случаев определяют содержание общего ХС, триглицеридов и части ХС,
транспортируемой ЛПВП, а концентрацию ХС ЛПНП рассчитывают по формуле
Friedwald [18]:
ХС ЛПНП, ммоль/л = общий ХС – ХС ЛПВП – (0,45 х триглицериды)
ХС ЛПНП, мг/дл = Общий ХС – ХС ЛПВП – (0,2 х триглицериды)
Расчет ХС ЛПНП по формуле Friedwald правомерен в случае, когда концентрация триглицеридов менее 5 ммоль/л (450 мг/дл).
ЛПВП – самые мелкие липопротеиновые частицы. На их долю приходится 20–30%
общего ХС крови, но из всех липопротеинов именно эти частицы содержат наибольшее
количество фосфолипидов и белка. ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде незрелых дисковидных частиц, состоящих из фосфолипидов, апопротеинов семейства А (А-I
и А-II) и ХС. Еще один источник ЛПВП – это преобразование липопротеинов и апопротеинов в процессе метаболизма и ремоделирование богатых триглицеридами частиц – хиломикронов и ЛПОНП.
Основная функция ЛПВП в обмене липопротеинов – обеспечение обратного транспорта
ХС. Обратный транспорт ХС – позитивный процесс, с помощью которого ХС возвращается из периферических тканей в печень для дальнейшего катаболизма. По современным
представлениям, незрелые частицы ЛПВП – хорошие акцепторы свободного ХС. Свободный ХС на поверхности ЛПВП эстерифицируется с образованием эфиров ХС. В роли катализатора эстерификации свободного ХС выступает фермент лецитин-холестеринацетилтрансфераза, а в качестве кофактора – апопротеин А-1, структурный белок ЛПВП.
Образованные эфиры ХС перемещаются с поверхности частиц ЛПВП в гидрофобное ядро,
освобождая таким образом дополнительную поверхность для свободного ХС. По мере
накопления в ядре эфиров ХС, дисковидные частицы ЛПВП преобразуются в сферические, богатые холестерином ЛПВП. Эфиры ХС из ЛПВП и содержащих апопротеин В липопротеинов захватываются гепатоцитами через рецептор-опосредованный эндоцитоз или
с помощью скэвенджер-рецепторов.
За сутки в организме человека окисляется около 500 мг ХС в желчные кислоты, примерно
такое же количество выделяется с фекалиями и около 100 г – с кожным жиром. Свободный, неэстерифицированный ХС содержится в мембранах клеток. Мозг, желчь и эритро-
9
циты содержат только свободный ХС, скелетная мышца и надпочечники – и свободный, и
эстерифицированный ХС.
Помимо описанных 5 классов ЛП выделяют ЛП (а). В структурном отношении они
идентичны ЛПНП, но содержат дополнительный апо-протеин - апо (а), связанный дисульфидным мостиком с апо В-100. Показано, что ЛП (а) является независимым фактором
риска ИБС. Атерогенные окисленные формы ЛП (а) образуются значительно легче, чем
окисленные формы ЛПНП. В связи со структурным сходством с плазминогеном ЛП (а)
рассматриваются как конкурентные антагонисты плазминогена, ассоциирующиеся с повышенным риском возникновения тромбоза коронарных артерий [1, 14].
Атерогенные и неатерогенные липопротеины
Липопротеины различаются и по участию в атерогенезе. Атерогенность липопротеинов частично зависит от размера частиц. Самые мелкие липопротеины, такие как
ЛПВП, легко проникают в стенку сосуда, но также легко ее покидают, не вызывая атеросклероз. Богатые триглицеридами частицы – хиломикроны и крупные ЛПОНП, как полагают, не атерогенны, но их избыток может вызвать острый панкреатит. Что касается
остатков липолиза богатых триглицеридами липопротеинов – ремнант хиломикронов и
липопротеинов промежуточной плотности, то они считаются атерогенными. ЛПНП, липопротеины промежуточной плотности и мелкие ЛПОНП достаточно малы, и в случае
химической модификации (вследствие окисления) легко задерживаются в сосудистой
стенке.
ЛПНП – наиболее атерогенные липопротеины крови. Строгая, независимая прямая связь
между уровнем ХС ЛПНП и риском ИБС четко установлена как у мужчин, так и у женщин, у лиц без признаков ИБС и больных ИБС. По расчетам, увеличение концентрации
ХС ЛПНП на 1% может привести к увеличению риска ИБС на 2–3 %.
Согласно современным рекомендациям снижение концентрации ХС ЛПНП – стратегическая цель профилактики ИБС и основная задача диетического и медикаментозного вмешательства при дислипидемии [8]. Помимо уровня ХС ЛПНП, на риск возникновения ИБС
влияет и размер частиц ЛПНП. По данным проспективных исследований, у людей, у которых в крови преобладают мелкие, плотные частицы ЛПНП (фенотип В), риск ИБС более чем в 3 раза выше, независимо от уровня ХС ЛПНП [18].
Единое мнение об истинном значении триглицеридов в отношении увеличения
риска ИБС пока отсутствует. При одномерном анализе большинства проспективных исследований уровень триглицеридов до 5 ммоль/л (450 мг/дл) предсказывает риск ИБС,
особенно у женщин. Так, в Фрамингемском исследовании риск ИБС был тем выше, чем
выше была концентрация триглицеридов. Но когда вводится поправка на другие факторы
риска, особенно ЛПВП, независимый эффект триглицеридов исчезает или значительно
ослабевает. Однако в последнее время стали появляться факты, свидетельствующие о независимой связи концентрации триглицеридов с риском ИБС [27, 34].
Одна из главных причин, затрудняющих оценку высокого уровня триглицеридов как независимого фактора ИБС – это гетерогенность липопротеинов, богатых триглицеридами,
содержащих апопротеин В. По мнению Brewer (1999), также как существует “хороший и
плохой” ХС (ХС ЛПВП и ХС ЛПНП), есть два вида гипертриглицеридемии. Некоторые
случаи гипертриглицеридемии ассоциируются с высоким риском ИБС, а другие – нет.
Например, выраженная гипертриглицеридемия может быть за счет хиломикронов и крупных частиц ЛПОНП, однако они слишком крупные и не могут проникнуть в стенку сосу-
10
да. Синдром семейной хиломикронемии, в основе которого лежит дефицит либо липопротеинлипазы – фермента, ответственного за гидролиз триглицеридов, либо апопротеина СII (кофактора фермента липопротеинлипазы), ассоциируется с низким риском ИБС, но повышенной вероятностью развития острого панкреатита. Также с низким риском ИБС ассоциируется гипертриглицеридемия, вызванная злоупотреблением алкоголя, приемом
эстрогенов и некоторыми семейными формами гипертриглицеридемии. В отличие от
крупных частиц ЛПОНП мелкие формы ЛПОНП, так же как и липопротеины промежуточной плотности, – атерогенны, и лица с гипертриглицеридемией за счет высокой концентрации мелких ЛПОНП и липопротеинов промежуточной плотности имеют высокий
риск ИБС.
Тесная обратная связь между уровнем ХС ЛПВП и риском ИБС обнаружена у
мужчин и женщин, у лиц без клинических проявлений атеросклероза и больных ИБС. По
данным результатов 4-х больших эпидемиологических исследований (Framingam, LRS
Prevention Mortality-Follow up Study, MRFIT), сделано заключение, что повышение ХС
ЛПВП на 1 мг/дл (0,026 ммоль/л) сопряжено со снижением риска сердечно-сосудистых
заболеваний на 1,9-2,9 % [18]. Механизм обратной взаимосвязи между ХС ЛПВП и ИБС
не вполне ясен. ХС ЛПВП обычно снижен, когда уровень триглицеридов высок, и допускается вероятность того, что концентрация ХС ЛПВП – это лишь реципроктное отражение
уровня атерогенных ЛП, таких как ЛПОНП. Не исключается возможность прямого защитного действия ЛПВП на артериальную стенку с помощью транспорта ХС из артериальной стенки в печень или ингибирования окисления ЛПНП.
Отрицательный совокупный эффект различных липидов и липопротеинов плазмы
очень важен, так как сочетание гипертриглицеридемии с низким ХС ЛПВП и отношением
общий ХС/ХС ЛПВП>5 связано особенно с высоким риском ИБС. Так, например, группа
мужчин и женщин – участников Фрамингемского исследования с уровнем триглицеридов
>150 мг/дл и уровнем ХС ЛПВП<50 мг/дл имела самую высокую частоту возникновения
ИБС и ее нельзя было идентифицировать по уровню ХС ЛПНП, который в этой группе
был в пределах 120–125 мг/дл.
Первичные и вторичные дислипидемии.
При дислипидемии концентрация липидов и липопротеинов крови выходит за пределы нормы вследствие наследственных или приобретенных состояний, при которых
нарушается их образование, разрушение или удаление из циркуляции. Дислипидемии
классифицируются в зависимости от того, уровень каких именно липидов и липопротеинов выходит за пределы нормы.
Одна из первых классификаций гиперлипидемий принадлежит Фредриксону
(1967), который, скомбинировав результаты нескольких методов разделения липопротеинов: электрофореза на бумаге, преципитации с гепаринсульфатом и препаративного ультрацентрифугирования, предложил выделять 5 фенотипов гиперлипидемий (табл. 2). К ее
недостаткам следует отнести то, что она не разделяет первичные и вторичные дислипидемии, не учитывает уровень ХС ЛПВП и генетические дефекты, лежащие в основе многих
нарушений липидного обмена.
11
Таблица 2.
Классификация первичных гиперлипидемий по Фредриксену (1967 г.).
Фенотипы
I
II а
II б
III
IV
V
Липопротеины, содержание которых
увеличено
Хиломикроны
ЛПНП
ЛПНП и ЛПОНП
ЛППП
ЛПОНП
ЛПОНП и хиломикроны
Уровень ХС
Уровень триглицеридов
Атерогенность
В норме или ↑
↑↑↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
В норме или ↑
↑↑
В норме
↑↑
↑↑↑
↑↑
↑↑↑↑
Не установлено
+++
+++
+++
+
+
Первичные дислипидемии, характеризующиеся гиперхолестеринемией.
Многие фенотипы гиперлипидемий генетически детерминированы. Причиной высокого уровня общего ХС часто является семейная гиперхолестеринемия – моногенное
нарушение, вызванное мутацией гена ЛПНП-рецепторов. Частота гетерозиготных форм
этого нарушения в большинстве популяций составляет 1 на 500. Обычно от каждого родителя наследуется один ген рецептора ЛПНП. При гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии у больного имеется только один нормальный ген рецептора ЛПНП, уровень ХС ЛПНП превышает 200 мг/дл, общего ХС плазмы – 300 мг/дл, встречаются ксантомы сухожилий, липоидная дуга роговицы и преждевременно развивается ИБС. На долю
гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии приходится до 2–5% всех случаев ИБС у
лиц в возрасте до 60 лет. [1]
Редко, в одном случае на миллион встречаются лица, наследующие оба ненормальных гена рецептора ЛПНП, и они, следовательно, являются гомозиготными по признаку семейной гиперхолестеринемии. Уровень ХС у таких больных колеблется в пределах 15,5– 25,9
ммоль/л (600–1000 мг/дл), у них наблюдаются плоские и эруптивные ксантомы сухожилий. Тяжелая и подчас летальная форма коронарной недостаточности развивается уже к
13-19 годам.
Еще одним примером моногенных дислипидемий является семейный дефект апопротеина
В (familial defective apo B), вызванный мутацией гена апопротеина В, встречается с частотой 1:500 и тоже сопровождается увеличением концентрации ХС и ХС ЛПНП и высоким
риском развития ИБС. Высокие уровни ХС и ХС ЛПНП у пациента с семейным анамнезом преждевременной ИБС должны насторожить относительно наличия семейной гиперхолестеринемии, они являются показанием для исследования концентрации липидов и
липопротеинов у близких родственников (родители, дети, братья и сестры).
Наиболее частой причиной изолированной гиперхолестеринемии (IIa тип гиперлипидемии) является полигенная гиперхолестеринемия. Концентрация общего ХС и ХС ЛПНП
при полигенной семейной гиперхолестеринемии меньше, чем при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: у больного отсутствуют ксантомы сухожилий, но преждевременное возникновение ИБС – характерное явление.
Семейная комбинированная гиперлипидемия может проявиться в виде IIб или IV типа гиперлипидемии. Ключевым нарушением является увеличение синтеза апопротеина В-100
12
печенью, что в свою очередь сопровождается увеличением количества богатых триглицеридами липопротеинов в плазме. При IIб типе содержание общего ХС достигает 250–350
мг/дл, при IV типе – отмечается умеренная гипертриглицеридемия, но может быть и существенный рост концентрации триглицеридов. Встречается в популяции с частотой 1 на
100. У больных отсутствуют ксантомы сухожилий, а ИБС возникает в зрелом возрасте.
Первичные дислипидемии с гипертриглицеридемией.
Семейная хиломикронемия – редкая наследственная патология, которая характеризуется
присутствием хиломикронов в плазме крови, взятой натощак (V тип гиперлипидемии).
Содержание триглицеридов в крови резко увеличено, концентрация ХС нормальная или
слегка повышена. В основе лежит обусловленное генетическими нарушениями снижение
активности фермента липопротеинлипазы или его кофактора апопротеина С-II. Больных
беспокоят боли в животе, присутствуют эруптивные ксантомы, развивается сопутствующий панкреатит, но риск ИБС не увеличивается.
Дисбеталипопротеинемия, или III тип гиперлипидемии, характеризуется увеличением количества липопротеинов промежуточной плотности, что проявляется гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и высокой вероятностью раннего развития ИБС. Встречается с частотой 1 на 5000. В основе дисбеталипопротеинемии лежит полиморфизм гена
апопротеина Е. Нормальный фенотип апопротеина Е обозначается как Е-3, а III тип гиперлипидемии вызван наличием изоформы апопротеина Е-2, который эффективно не связывается с апо В/Е-рецепторами клеток и рецепторами к ремнантам, что ведет к нарушению удаления липопротеинов промежуточной плотности и их накапливанию. Липопротеины промежуточной плотности при дисбеталипопротеинемии обладают бетаподвижностью при электрофорезе, обогащены эфирами ХС, захватываются макрофагами,
и поскольку этот путь катаболизма не регулируется по механизму обратной связи уровнем
внутриклеточного ХС, приводит к превращению макрофагов в пенистые клетки.
Дисбеталипопротеинемия наиболее часто проявляется у гомозигот по апопротеину Е-2.
Диагностируется дисбеталипопротеинемия с помощью выявления изоформы апопротеина
Е, но величина отношения ХС ЛПОНП/триглицериды плазмы более 0,3 подтверждает диагноз дисбеталипопротеинемии.
Еще одним типом семейной гипертриглицеридемии является семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип гиперлипидемии), для которой характерно увеличение содержания в плазме ЛПОНП. Уровень триглицеридов находится в пределах 200-500 мг/дл, концентрация ХС ЛПВП снижена, общего ХС – в норме или умеренно повышена, встречается
с частотой 1 на 300 и в ряде случаев приводит к раннему возникновению ИБС [14].
Вторичные дислипидемии.
Перечень заболеваний, синдромов и факторов, пиводящих к развитию вторичных гиперлипидемий, а также характер отмечающихся при этом нарушений обмена липидов [11],
представлены в таблице 3.
13
Таблица 3.
Вторичные дислипидемии.
Заболевания, синдромы, факторы и состояния
Характер липидных
нарушений
Сахарный диабет
ТГ ↑, ХС ЛПВП 
Гипотиреоз
ОХС ↑
Алкоголь
ТГ ↑
Лекарственные препараты (диуретики, контрацеп- ТГ ↑, ХС ЛПВП , ОХС ↑
тивы, анаболики, прогестагены)
Хроническая почечная недостаточность
ТГ ↑
Нефротический синдром
ОХС ↑, ТГ ↑
Холестаз
ОХС ↑
Булимия
ТГ ↑
Беременность
ТГ ↑
Диагностика и концепция развития метаболического синдрома.
Впервые в 1923 году шведский врач Kylin описал синдром, получивший название
"гипертензия-гипергликемия-гиперурикемия". А в 1960 году Sinith в своей монографии
"Инсулин и атерома" выдвинул гипотезу о роли инсулина в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. К концу 80-х годов завершились наиболее крупные эпидемиологические работы, проводимые с целью определения факторов риска сердечнососудистых заболеваний и их осложнений: Фрамингемское исследование и Парижское
проспективное исследование. Результаты этих исследований показали, что повышенная
концентрация инсулина (гиперинсулинемия) прогнозировала развитие артериальной гипертонии, СД 2 типа и ИБС, являясь независимым фактором атеросклероза. Показано, что
наряду с курением, артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией, СД 2 типа, гиперинсулинемия, ожирение, повышенный уровень фибриногена в крови также являются основными факторами риска развития ИБС. Обобщая эти данные, американский ученый G.
Reaven в 1988 году выдвинул гипотезу о так называемом метаболическом синдроме или
синдроме X, в основе которого лежит сочетание артериальной гипертонии, гипертриглицеридемии, сопровождающейся сниженным уровнем ХС ЛВП, гиперинсулинемии, НТГ
или диагностированного СД 2 типа [43]. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 году J. Kaplan описал «смертельный квартет», включив в него абдоминальное ожирение [38].
Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся
факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность, в литературе описывался различными терминами:
 Полиметаболический синдром (Grepaldi G., 1965)
 Синдром «изобилия» (Mehnert H., 1968)
 Cиндром Х (Reaven G., 1988)
 Смертельный квартет (Kaplan N., 1989)
 Гормональный метаболический синдром (Bjorntorp, 1991)
 Синдром инсулинорезистентности (Haffner M., 1992)
 Cмертельный секстет (Enzi G., 1994)
 Метаболический сосудистый синдром (Hanefeld M., 1997)
 Метаболическая петля (Волкова Э.Г., 1998).
Чаще других употребляются названия метаболический синдром и синдром инсулинорезистентности.
14
Нозологически к МС можно отнести все ситуации, при которых наблюдается стойкое снижение чувствительности тканей к инсулину (ожирение, СД 2 типа, а также случаи
АГ и ИБС, сопровождающиеся ИР). По аналогии с другими болезнями при МС можно говорить о скрытых формах (ИР на фоне нормальной или избыточной массы тела, но без
гипертензии, ИБС и/или СД 2 типа) и о явных формах, когда снижение чувствительности
тканей к инсулину сопровождается клинической картиной одного или нескольких из вышеперечисленных заболеваний [3].
Инсулинорезистентность представляет собой состояние, когда нарушен биологический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Биологическая реакция может теоретически отражать метаболические процессы (изменения углеводного, липидного или
белкового обмена), а также митогенные процессы (нарушения роста, дифференцировки,
синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов). Биологические реакции in vivo на инсулин
варьируют в зависимости от концентрации инсулина, времени воздействия, распределения в тканях и циркадного ритма. Концепция инсулинорезистентности распространяется
на механизмы биологического действия инсулина и может включать влияние на липидный и белковый обмен, сосудистую эндотелиальную функцию и экспрессию генов [10,
15,30].
Распространенность ИР была изучена в крупном популяционном исследовании, проведенном в Италии в городе Bruneсk, включавшем 888 человек в возрасте от 40 до 79 лет.
При анализе ИР методом HOMA было выявлено, что ИР встречается:
1. у 10% лиц без метаболических нарушений;
2. у 58% лиц с артериальной гипертонией (АД>160/95 мм рт. ст.);
3. у 63% лиц с гиперурикемией (мочевая кислота сыворотки >416 мкмоль/л у мужчин
и >387 мкмоль/л у женщин);
4. у 66% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ);
5. у 84% лиц с сахарным диабетом (СД) типа 2 (при его диагностике по критериям:
гликемия натощак >7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой >11,1
ммоль/л).
6. у 84% лиц с гипертриглицеридемией (триглицериды >2,85 ммоль/л)
7. у 88% лиц с низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (<0,9
ммоль/л у мужчин и <1,0 у женщин);
При сочетании СД типа 2 (СД 2, или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и гипертонией, т.е. с основными компонентами метаболического синдрома, частота выявления
ИР составляла 95%. Это свидетельствует о том, что действительно ведущим механизмом
развития метаболического синдрома является ИР.
Диагностика метаболического синдрома.
В настоящее время существуют два основных подхода к диагностике метаболического синдрома (МС) [23]. Первый подход основан на признании основополагающей роли
инсулинорезистентности в формировании МС и заключается в оценке чувствительности
тканей к инсулину или выявлении гиперинсулинемии. При этом предлагаемые критерии
МС являются биохимическими показателями степени выраженности инсулинорезистентности/гиперинсулинемии.
Второй подход – выработка клинических критериев диагностики МС на основе пограничных знаений показателей, характеризующих основные проявления МС (степень выражен-
15
ности общего и абдоминального ожирения, уровни АД, глюкозы крови, показатели липидного профиля).
В нашей стране клинические диагностические критерии МС предложил Ю.В. Зимин [10].
Автор разработал диагностическую концепцию МС, которая включает 2 этапа. На первом
предлагается выявить главные клинические и лабораторные признаки, на основе которых
можно заподозрить МС:






сахарный диабет (СД) 2 типа;
АГ;
раннюю ИБС у родителей;
индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/кв. м и/или отношение окружности талии к
окружности бедер (ОТ/ОБ) более 0,85;
уровень ТГ > 2,2 ммоль/л;
уровень ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л для женщин и 0,9 ммоль/л для мужчин.
На втором этапе диагностики предлагается проведение стандартного перорального глюкозо-толерантного теста. При наличии СД 2 типа устанавливается диагноз МС. При нормальных показателях глюкозы крови рекомендуется одновременное определение уровней
инсулина и С-пептида до и после нагрузки 75 г глюкозы. Диагноз МС устанавливается в
случае повышения инсулина > 160 пмоль/л и С-пептида > 1,2 нмоль/л натощак и/или инсулина > 180 пмоль/л и С-пептида > 1,4 нмоль/л после нагрузки 75 г глюкозы.
В международной практике впервые критерии МС были сформултрованы Рабочей группой ВОЗ [24]. В 2001 году были опубликованы рабочие критерии МС экспертов Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III). Сравнительная характеристика критериев ВОЗ и АТР III представлена в таблице 4.
Общепринятых биохимических или клинических критериев диагностики МС на настоящий момент нет. В наибольшей степени отвечают требованиям клинической практики
критерии АТР III.
Таблица 4.
Критерии метаболического синдрома ВОЗ и АТР III.
Компоненты МС
Артериальная гипертензия
Общее ожирение
Абдоминальное ожирение
Дислипидемия
Нарушения углеводного
обмена
Микроальбуминурия
ВОЗ (2000)
≥ 160/90 мм рт. ст.
АТР III (2001)
≥ 130/85 мм рт. ст.
ИМТ >30 кг/кв.м
ОТ/ОБ >0,90 для мужчин,
>0,85 для женщин
Триглицериды ≥1,7 ммоль/л
и/или ХС ЛПВП <0,9
ммоль/л для мужчин, и <1,0
ммоль/л для женщин
Сахарный диабет 2 типа
ОТ >102 см для мужчин,
>89 см для женщин
Триглицериды ≥1,69 ммоль/л
и/или ХС ЛПВП <1,04
ммоль/л для мужчин, и <1,29
ммоль/л для женщин
Глюкоза натощак >6,1
ммоль/л
-
≥20 мкг/мин
16
Влияние инсулинорезистентности на метаболизм липопротеинов.
Метаболизм липидов, особенно в постпрандиальном состоянии, во многом регулируется инсулином. Инсулин, секретируемый, когда продукты переваривания пищи попадают в кровоток, ингибирует внутриклеточный фермент адипоцитов – гормончувствительную липазу, который гидролизует триглицериды, хранимые в жировой ткани, на глицерин и жирные кислоты. Одновременно инсулин непосредственно ингибирует синтез
ЛПОНП в печени. Следовательно, в норме после приема пищи, когда поступление в кровь
ХМ, богатых экзогенными триглицеридами, повышено, инсулин подавляет высвобождение СЖК из жировой ткани и ЛПОНП из печени. Это ослабляет нагрузку на пути катаболизма богатых триглицеридами липорпотеинов, таких как липопротеинлипаза и апо Е рецепторы печени, предотвращая таким образом накопление в крови ремнантных хиломикронов и ЛППП. Одновременно инсулин стимулирует фермент липопротеинлипазу. Этот
фермент локализован в сосудистом эндотелии тех тканей, у которых высока потребность в
триглицеридах, либо для хранения про запас (жировая ткань), либо в качестве источника
энергии (миокард, скелетные мышцы), и гидролизует триглицериды в составе ЛПОНП и
хиломикронов [9].
При инсулинорезистентности постпрандиальная регуляция липидов нарушена. Высвобождение СЖК из жировой ткани и секреция ЛПОНП печенью увеличены, а гидролиз
этих частиц липопротеинлипазой снижен. Все это ведет к росту количества циркулирующих богатых триглицеридами ремнантных липопротеидных частиц [34]. Вторично снижается концентрация ХС ЛПВП из-за повышенного переноса эфиров ХС из ЛВП в ЛПОНП
и хирломикроны в обмен на триглицериды под воздействием белка, переносящего эфиры
ХС.
Еще одним проявлением нарушения липидного и липопротеинового спектра крови
при инсулинорезистентности является увеличение количества мелких, плотных ЛПНПчастиц фенотипа В, которые обладают повышенной атерогенностью [12, 17]. Уровень
апопротеина В – показатель количества ЛПНП-частиц, причем содержание ХС в частицах
ЛПНП может быть разным. Под влиянием белка, переносящего эфиры ХС, эфиры ХС из
ЛПНП переносятся в ЛПОНП, триглицериды – в обратном направлении, а апопротеин В
неизменно остается в составе ЛПНП частиц. При росте концентрации ЛПОНП время
нахождения в кровотоке этих липопротеинов увеличивается, что ведет к более длительному воздействию белка, переносящего эфиры ХС из ЛПНП частиц в ЛПОНП в обмен на
триглицериды. Последующий липолиз триглицеридов в составе ЛПНП частиц, обедненных эфирами ХС в печени, приводит к образованию мелких, плотных ЛПНП (фенотип В).
Так как при метаболическом синдроме преобладают мелкие плотные ЛПНП, которые
обеднены эфирами ХС, то концентрация ХС ЛПНП у больных МС может не отличаться от
уровня этого показателя у здоровых лиц. Однако из-за повышенной атерогенности мелких
частиц при одном и том же уровне ХС ЛПНП у больных МС риск ИБС существенно выше.
Механизм высокой атерогенности мелких плотных частиц ЛПНП остается до конца не выясненным. По сравнению с крупными и плавучими частицами ЛПНП фенотипа А
в мелких плотных частицах ЛПНП содержание сиаловой кислоты снижено, что может
увеличить их способность связываться с протеогликанами на поверхности артериальной
стенки. Атерогенность частиц ЛПНП фенотипа В связывают с низкой связывающей способностью к B/E-рецепторам, длительным периодом их полужизни в плазме, повышением
синтеза тромбоксана.
17
Таким образом, наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом
синдроме является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня
ХС ЛПВП и повышения фракции мелких плотных частиц ЛПНП [2, 22].
Особенности дислипидемии при сахарном диабете 2 типа.
При СД 2 типа гипергликемия натощак и после пищевой нагрузки, несомненно, является независимым фактором риска ИБС, но воздействие дислипидемии на риск ИБС в
общей структуре факторов риска, по-видимому, доминирует [39].
По данным 3-го Национального исследования здоровья и питания в США, 69 % больных
сахарным диабетом имеют нарушения липидного обмена (V. Stender и соавт., 2000). У
этих больных определенные нарушения липидного обмена сохраняются и после коррекции показателей глюкозы крови. Они настолько характерны, что получили название «диабетическая дислипидемия». Компонентами «диабетической дислипидемии» являются: гипертриглицеридемия, увеличение содержания малых, плотных ЛПНП, снижение кнцентрации ЛПВП. Таким образом, «диабетическая дислипидемия» аналогична метаболической дислипидемии, развивающейся под влиянием инсулинорезистентности. В то же время, гипергликемия оказывает специфическое влияние на структуру липопротеинов [7, 9,
16]. При сахарном диабете происходит неферментное гликирование аполипопротеинов. Гликирование прямо зависит от уровня глюкозы в крови и присутствует с момента
возникновения диабета. Структурным изменениям могут быть подвергнуты аполипопротеины, входящие в состав основных классов липопротеидов, что приводит к изменению
их метаболизма, в частности, к увеличению времени циркуляции ЛПОНП и ЛПНП. Однако наиболее важным является уменьшение способности гликированных ЛПНП удаляться
из кровотока через рецепторы к ним. Это приводит к удалению значительной части ЛПНП
нерецепторным путем, что может приводить к образованию пенистых клеток. Имеются
данные об увеличении агрегации тромбоцитов при воздействии на них гликированных
ЛПНП.
Воздействие гипергликемии на атерогенез в сосудистой стенке реализуется через развитие
генерализованной дисфункции эндотелия сосудов и взрывообразное усиление окислительного стресса (F Cerielo и соавт., 1997). Появление эффекта прилипания моноцитов
крови к эндотелию сосудов является одним из главных пусковых механизмов в развитии
атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Основные причины повышения моноцит-эндотелиального взаимодействия при диабете типа 2 – это окислительный стресс и
повышение концентрации конечных гликированных продуктов обмена. Повышенный
уровень перекисного окисления липидов может быть не причиной, а отражением наличия
микро- и макроангиопатий.
В связи с большим вкладом дислипидемий в развитие микро- и макроангиопатий при сахарном диабете эксперты European Diabetes Policy Group в 1998 году предложили категории риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа в зависимости от
степени дислипидемии (табл. 5).
18
Таблица 5.
Взаимосвязь степени дислипопротеинемии у больных сахарным диабетом 2 типа и риска
развития сердечно-сосудистой патологии.
Параметры
Общий ХС, ммоль/л
ХС ЛПНП, ммоль/л
ТГ, ммоль/л
ХС ЛПВП, ммоль/л
Низкий
< 4,8
< 3,0
<1,7
> 1,2
Умеренный
4,8-6,0
3,0-4,0
1,7-2,2
1,2-1,0
Высокий
> 6,0
> 4,0
> 2,2
< 1,0
Американская ассоциация диабета больных с диабетом, но без клинических проявлений коронарного атеросклероза по степени риска возникновения сердечно-сосудистых
осложнений, приравнивает к больным с установленной ИБС [26].
Концепция факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Целевые уровни липидов.
Принципиально новым подходом в коррекции дислипидемий как одного из основных факторов риска ИБС является оценка не только степени выраженности и типа
дислипидемии, но и суммарного (общего, тотального, абсолютного, глобального) риска
ИБС. Величина суммарного риска ИБС определяется наличием и степенью выраженности всех имеющихся у конкретного человека факторов риска, что обусловлено многофакторной этиологией атеросклероза.
Исходя из этого, группа экспертов трех Европейских научных обществ разработала
методику коррекции факторов риска, прежде всего дислипидемий и артериальной гипертензии, с использованием данных по оценке суммарного риска развития острых эпизодов ИБС в ближайшие 10 лет (табл. 6). Суммарный риск рассчитывается по прогностическим программам. При суммарном риске менее 20 % предпочтительна немедикаментозная коррекция дислипидемий, то есть оздоровление образа жизни по трем направлениям: гиполипидемическая диета, отказ от курения, физическая активность. При суммарном риске более 20 % наряду с методами коррекции образа жизни решается вопрос о
медикаментозном лечении дислипидемии.
В рекомендациях европейских специалистов основными факторами высокого риска ИБС
считаются наличие самой ИБС, возраст и пол, курение, уровень систолического АД и
уровень ХС сыворотки крови. Нрмальным предлагается считать уровень общего ХС <
5,0 ммоль/л. Среди дополнительных факторов риска, повышающих риск ИБС, указываются следующие:
 наличие данных, позволяющих предположить наличие семейной формы
дислипдемии;
 наличие сахарного диабета;
 положительный семейный анамнез по ССЗ;
 низкий уровень антиатерогенного ХС ЛПВП: ниже 1 ммоль/л у мужчин и ниже
1,1 ммоль/л у женщин;
 повышенный уровень ТГ более 2,0 ммоль/л.
В 1988 г. Национальный институт здоровья США принял Национальную образовательную программу по холестерину (NCEP), эти рекомендации пересматривались в1993,
1997 и 2001 годах [33].
Основные моменты гиполипидемической терапии во вторичной профилактике КБС (табл.
7) (АТР III, 2001):
19

доказанные достоинства: уменьшение общей смертности, коронарной смертности, основных коронарных событий, потребности в инвазивных вмешательствах
на коронарных артериях, и инсультов;
 целевой ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л;
 включает в себя эквиваленты ИБС;
 подразумевает начало лечения во время госпитализации (при ХС ЛНП ≥ 2,6
ммоль/л).
Таблица 6.
Показания к лечению гиперхолестеринемии с учетом уровня общего холестерина и суммарного коронарного риска.
Суммарный риск ИБС < 20%
Общий ХС ≥ 5,0 ммоль/л
Рекомендации по соблюдению
здорового образа жизни с достижением желательного
уровня общего ХС < 5,0
ммоль/л и ХС ЛПНП < 3,0
ммоль/л
Суммарный риск ИБС ≥ 20 %
Изменение уровней липидов натощак: общий ХС, ХС
ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ
Рекомендации по соблюдению здорового образа жизни по крайней мере в течение 3 месяцев с последующим повторным измерением уровней липидов
Общий ХС < 5,0 ммоль/л и ХС Общий ХС ≥ 5,0
ЛПНП < 3,0 ммоль/л
ммоль/л и ХС ЛПНП
≥ 3,0 ммоль/л
Рекомендации по соблюдению Рекомендации по
здорового образа жизни с еже- соблюдению здорогодным обследованием
вого образа жизни и
назначение лекарственной гиполипидемической терапии
Таблица 7.
Цели гиполипидемической терапии (АТР III, 2001).
Категории пациентов
Общий ХС
мг/дл
ммоль/л
<240
<6,2
<200
<5,2
ХС ЛПНП
мг/дл
ммоль/л
<160
<4,2
<130
<3,4
Здоровые + 1 ФР
Здоровые ≥ 2 ФР
(10-летний риск ≤ 20 %)
Больные ИБС, сахарным
<150
<3,9
<100
<2,6
диабетом
(10-летний риск >20 %)
Примечания: ФР – факторы риска: курение, АД 140/90 мм рт. ст., ХС ЛПВП <40 мг/дл у
мужчин и 45 мг/дл у женщин, наличие ИБС у ближайших родственников (у мужчин <
55 лет, у женщин < 65 лет). Дополнительными ФР, требующими коррекции, но неучитываемыми при определении целей гиполипидемической терапии, являются ожирение,
гиподинамия, атерогенная диета, повышенные уровни липопротеина (а), гомоцистеина,
протромботических факторов, С-реактивного белка, признаки бессимптомного атеросклероза, нарушение толеранности к глюкозе. Высокий уровень ХС ЛПВП (>1,56
ммоль/л – 60 мг/дл) является защитным фактором от атеросклероза, нивелирующим
атерогенное действие одного ФР.
Целью гиполипидемической терапии (табл. 8) для больных с клиническими проявлениями атеросклероза (ишемическая болезнь сердца или мозга, перемежающаяся хро-
20
мота, аневризма аорты) и сахарным диабетом является снижение ХС ЛПНП < 2,6
ммоль/л. Медикаментозная гиполипидемическая терапия у таких больных должна быть
начата в момент постановки клинического диагноза, при этом ошибочной является рекомендация ограничиться сначала только диетическим лечением в течение нескольких
месяцев. Дополнительными целями гиполипидемической терапии у лиц с высоким
риском сосудистых осложнений является поддержание ТГ< 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) и ХС
ЛПВП > 1,15 ммоль/л (40 мг/дл). Лекарственная гиполипидемическая терапия не рекомендуется женщинам до периода менопаузы и мужчинам моложе 35 лет, если уровень
ХС ЛПНП у них не превышает 5,7 ммоль/л [13].
Таблица 8.
Стартовые точки для начала гиполипидемической терапии (АТР III, 2001).
Категория риска
ИБС или ее эквиваленты (10-летний
риск > 20%)
2 и более фактора
риска (10-летний
риск < 20%)
0-1 факторов риска
Уровень ХС ЛНП для
начала терапевтических
изменений образа жизни,
ммоль/л
Стартовый уровень ХС
ЛНП для применения лекарств, ммоль/л
≥ 2,6
≥3,36
(2,6 - 3,35: лекарства возможны)
≥ 3,36
10 -летний риск
10-20%: ≥3,36
< 10%: ≥4,14
≥4,14
4,9
(4,14 - 4,8: ЛНПснижающие лекарства
возможны)
В РФ еще не достигнут консенсус об уровне ХС ЛПНП, к которому следует стремиться при проведении вторичной и первичной профилактики атеросклеротичнских заболеваний, поэтому целесообразно использовать целевые уровни, предложенные NCEP в
3-м докладе по лечению взрослых в 2001 году и Европейскими рекомендациями 1998 г.
21
Модификация образа жизни. Физическая активность.
Физические методы, повышающие энерготраты, тонус ЦНС, обмен веществ, приводят
к равновесию энергетического баланса и занимают ведущее место в комплексной терапии
дислипидемий. Положительный эффект в отношении дислипидемии оказывают дозированные физические нагрузки на воздухе (20-45 минут, по крайней мере 3 раза в неделю).
Согласно заключению Американской ассоциации сердца (S. Grundy и соавт., 1997) комплексные немедикаментозные мероприятия способны привести к снижению уровня
ЛПНП на 0,4-0,65 ммоль/л [16].
В течение часа после еды пациентам не рекомендуется сидеть, и тем более, лежать (показан прогулочный темп ходьбы), а через 1,5 часа – умеренно быстрый темп (проходимое
расстояние при возможности должно составлять от 8 до 10 км в день). Следует стремиться
к тому, чтобы ходьба дополняла, а не замедляла ЛФК.
Наиболее эффективны для снижения массы тела, в лечении дислипидемий в комплексном лечении спортивные занятия на свежем воздухе: ходьба, бег, плавание, езда на велосипеде, аэробика, гребля, прыжки через скакалку, беговые лыжи. Важно, чтобы физические нагрузки не были слишком тяжелыми. Вначале упражнения могут быть непродолжительными. Главное – их регулярное выполнение. Постепенно увеличивается продолжительность занятий до 20-30 минут три раза в неделю. Цель упражнений - изменить химические процессы в мышцах так, чтобы жировая ткань сжигалась более эффективно. Во
время занятий физическими упражнениями контролируется пульс пациента. Во время
нагрузки частота пульса должна составлять 70-90% от максимальной скорости сердечных
сокращений. Ориентировочно число сокращений в минуту может быть рассчитано по
формуле: максимально допустимое ЧСС═220 - возраст пациента. Возможно использование номограммы для определения должного значения ЧСС (рис. 2).
Таблица 9.
Расход энергии при различных вариантах физической нагрузки.
Нагрузка
Состояние покоя: лежа
стоя
Во время еды
Прогулка со скоростью 4км/ч
Прогулка в гору
Вождение автомашины
Игра в волейбол
Игра в кегли
Езда на велосипеде со скоростью 9 км/ч
Плавание со скоростью 18 м/мин
Танцы
Садоводство
Игра в теннис
Лыжи
Плотницкие работы
Копка земли




Энергетические
затраты, ккал/ час
60
84
84
216
312
168
210
210
270
300
330
336
336
594
438
480
Полезные советы для пациентов:
Физические упражнения всегда начинайте с разминки.
Постепенно увеличивайте интенсивность и длительность физических нагрузок, не перенапрягайтесь.
Разнообразьте упражнения, это не даст вам заскучать и отказаться от тренировок.
Не занимайтесь спортивными упражнениям после еды.
22
Если во время занятий возникли головокружения, любое недомогание, прекратите
упражнения.
Рисунок 2
Должная и максимально допустимая чсс при выполнении физических нагрузок
250
200
200
196
170
190
166
185
162
140
137
180
157
150
133
чсс

175
153
130
170
149
126
165
145
123
160
140
118
116
155
150
136
132
130
112
109
105
100
50
0
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
лет
нижний уровень должной ЧСС








верхний уровень должной ЧСС
максимально допустимая ЧСС
Рекомендации для пациентов по увеличению физической активности:
«С чего начать?»
1-я неделя: Сидя у телевизора, во время рекламы выпрямляйте и сгибайте ноги в
коленях.
2-я неделя: Стоя на автобусной остановке или у прилавка магазина в ожидании,
пока вас обслужат, потянитесь, насколько возможно, вверх и напрягите мышцы
живота. Расслабьтесь. Проделайте столько раз, сколько успеете.
3-я неделя: Сделайте лишний раз уборку (например, подметите, пропылесосьте
или вымойте пол), поработайте в огороде. Приберите во дворе. Вымойте машину.
4-я неделя: Читая книгу или разговаривая по телефону, двигайте стопами впередназад, а затем вращайте ими в одну и в другую сторону.
5-я неделя: Ходите по дому босиком, чтобы размять икры. А принимая душ,
вращайте руками вперед и назад.
6-я неделя: гуляйте вокруг квартала или ходите пешком до дома, где живет ваш
приятель.
7-я неделя: Разговаривая по телефону, стойте, а не сидите и делайте при этом полуприседания.
8-я неделя: Вечером, перед сном, или утром (перед тем, как встать) приподнимайте и опускайте тазовый пояс, поставив стопы на постель.
70
23


9-я неделя: Ходите с детьми или друзьями в ближайший парк и играйте там в
мяч, запускайте воздушного змея, фотографируйте и т.п.
10-я неделя: Лягте на живот и сгибайте-разгибайте ноги в коленях либо собирайте
разбросанные по полу предметы.
Лечебное питание при дислипидемиях.
В период бурного развития фармацевтической индустрии и клинической фармакологии гиполипидемических средств может показаться парадоксальным интерес к использованию диетических подходов в лечении дислипидемий. Внимание к диетическим вмешательствам обусловлено получением новых данных о высокой эффективности некторых
диет для снижения риска общей и коронарной смертности. В течение 1950-60-х гг. в
наблюдательных эпидемиологических исследованиях были получены неопровержимые
доказательства взаимосвязи между диетическими привычками и риском развития ИБС.
Высокое общее содержание жиров в пищевом рационе, особенно насыщенных жирных
кислот, оказались независимыми факторами риска летальности, обусловленной ИБС.
Физиологические механизмы, за счет которых поступающий с пищей ХС и насыщенные ЖК повышают уровень ХС плазмы, хорошо изучены. Чрезмерное поступление с
пищей ХС увеличивает в печени небольшой регуляторный внутриклеточный пул свободного ХС, что приводит к снижению активности рецепторов ЛПНП, уменьшению катаболизма ХС ЛПНП, повышению в плазме уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Длинноцепочечные насыщенные ЖК, влияя на процесс эстерификации свободного ХС, увеличивают регуляторный пул свободного ХС в печени. Как и в случае чрезмерного поступления с пищей ХС, снижается транскрипция рецепторов ЛПНП, приводящая к уменьшению катаболизма ЛПНП. Хотя и установлено, что олеиновая кислота повышает эстерификацию ХС в
гепатоцитах, уменьшает пул свободного ХС и увеличивает активность рецепторов ЛПНП,
эпидемиологические исследования не смогли установить четкого влияния мононенасыщенных ЖК на риск ИБС. Транс-ЖК повышают уровень общего ХС плазмы и ХС ЛПНП,
но их значение, как независимого фактора риска ИБС, также не подтвердилось. Тем не
менее в современных диетических рекомендациях приводятся советы по уменьшению потребления транс-ЖК с пищей из-за влияния на уровень ХС плазмы [6, 25].
Мета-анализ 19 рандомизированных исследований эффективности диетических
вмешательств у представителей неорганизованных групп населения показал, что диетические вмешательства, продолжавшиеся не менее 6 месяцев, позволяют снизить уровень ХС
в среднем только на 5,3% (табл. 10). Диета II типа Американской ассоциации сердца (или
эквивалентная ей), диеты с низким содержанием общих жиров, а также диеты с высоким
соотношением полиненасыщенных и насыщенных ЖК оказались одинаковыми по эффективности. Во всех исследованиях отмечен низкий уровень выполнения диетических рекомендаций. Таким образом, несмотря на доказанную возможность снижения уровня общего
ХС плазмы за счет изменения диеты на 10% и более, систематический обзор диетических
вмешательств показал, что реальная степень снижения общего ХС плазмы за счет диетических мероприятий не превышает 3-6% [6].
Принципы диетологических подходов при дислипидемии.
1. Определение оптимальной массы тела: вводится индекс массы тела (ИМТ), равный
отношению веса в килограммах к росту в метрах, возведенных в квадрат [вес (кг)/ рост
(м2)]. ИМТ должен находиться в пределах 20-25, выше 25 - избыточный вес, выше 30 ожирение.
2. Подсчет оптимального калоража питания пациента.
Расчет суточной калорийности (рекомендации ВОЗ).
24
1. Расчет скорости основного обмена:
Женщины
18-30 лет: 0,0621 х реальная масса тела в кг + 2,0357
31-60 лет: 0,0342 х реальная масса тела в кг + 3,5377
> 60 лет: 0,0377 х реальная масса тела в кг + 2,7545
Мужчины
18-30 лет: 0,0630 х реальная масса тела в кг + 2,8957
31-60 лет: 0,0484 х реальная масса тела в кг + 3,6534
> 60 лет: 0,0491 х реальная масса тела в кг + 2,4587
полученный результат умножают на 240 (перевод из мДж в ккал)
2. Расчет суммарного расхода энергии: поправка на физическую активность
х 1.1
(низкая)
Скорость основного обмена (ккал)
х 1,3
(умеренная)
х 1,5
(высокая)
3. Расчет индивидуального суточного калоража:
Суммарный расход энергии плюс-минус 500-600 ккал = ……, с учетом нозологического
фона.
3. Выбор гиполипидемической диеты в зависимости от выраженности и тактики ведения
дислипидемий [4].
Таблица 10.
Диетические подходы, которые анализировались в 19 рандомизированных
исследованиях.
Название диеты
Характеристика
Диета I ступени <30% энергетических потребностей удовлетворяется за счет жиАмериканской ас- ров;
социации
сердца 8-10% потребляемых жиров составляют насыщенные жиры;
(Step 1 diet of the соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот
American Heart As- >1,0;
sociation) или экви- потребление холестерина <300 мг/день;
валентная ей
соответствие энергетической ценности при желаемой массе тела
Диета II ступени <30% энергетических потребностей удовлетворяется за счет жиАмериканской ас- ров;
социации
сердца ≤7% потребляемых жиров составляют насыщенные жиры;
(Step 2 diet of the соотношение полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот
American Heart As- >1,4;
sociation) или экви- потребление холестерина <300 мг/день;
валентная ей
соответствие энергетической ценности при желаемой массе тела
Без названия
Диеты с высоким соотношением полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот с небольшим изменением общего содержания жиров или отсутствием таких изменений.
Без названия
Диеты с низким содержанием общих жиров, но без изменения
соотношения различных жиров
25
Таблица 11.
Характеристика диет Американской ассоциации сердца.
Факторы питания
Жиры
I ступень
Меньше 30% от общей калорийности
II ступень
Меньше 30% от общей калорийности
Насыщенные
8-10%
Менее 7%
Полиненасыщенные
Менее 10%
Менее 10%
Мононенасыщенные
Углеводы
Белки
Холестерин
Общая калорийность
Менее 15%
≥55%
15%
≤300 мг/сут
Ограничивать при избыточной массы тела до нормализации ИМТ
Менее 15%
≥55%
15%
≤200 мг/сут
Ограничивать при избыточной массы тела до нормализации ИМТ
Жирные кислоты
Примечание: на первом этапе лечения назначается диета I ступени длительностью 3
месяца, при отсутствии эффекта переводят на II ступень.
Таблица 12.
Особенности выбора продуктов при построении диет Американской ассоциации
сердца.
Группы
продуктов
Жиры
Желаемые
продукты
Все жиры ограничиваются
Мясо
Курица, индейка,
кролик, дичь, телятина
Молочные
продукты
Снятое, обезжиренное молоко, творог
до %%, сыры до
30% жирности
Белая рыба, особенно морская, сельдь,
макрель, сардина,
тунец, лосось
Все + картофель,
отваренные в мундире или запеченый
Рыба
Фрукты,
овощи
Умеренное
употребление
Мягкие сорта маргарина с высоким % ПНЖК,
кукурузное, соевое,
оливковое, подсолнечное, хлопковое
Постная говядина, баранина, свинина, печень, почки
Сыры 30-50% жирности
Любая другая рыба,
поджаренная на постном масле, моллюски
Картофель жареный,
миндальные орехи
Нежелательное
употребление
Сливочное масло, мясной жир, свиное сало,
пальмовое и кокосовое
масла
Видимый жир мяса,
баранья грудинка, колбасы, паштеты, утка,
гусь
Цельное молоко, сгущенное и концентрированное молоко, сметана 20%
Икра рыб
Картофель, приготовленный на животном
жире
26
в духовом шкафу,
орехи
Мука грубого помола, блюда из овса.
Кукурузы, риса
Злаки
Напитки
Соусы
Крепкий кофе
(натуральный)
Травы, специи,
овощные и фруктовые подливы
Белая мука, белый хлеб, Хлеб высшего каченесладкое печенье, кек- ства, пирожное, бусы
лочки, кондитерские
изделия
Сметана до 15% жирности, майонезы до
30% жирности
Майонезы более 30%
жирности
Таблица 13.
Рекомендации по диете Европейского атеросклеротического общества.
Принцип
Уменьшение потребления жира и насыщенных жиров
Количество от
общего рациона
<30%
7-10%
Увеличение потребления высокобелковых продуктов с
низким содержанием насыщенных жиров
Увеличение потребления
сложных углеводов и фруктовых, овощных, злаковых волокон
10-20%
Увеличение потребления
поли- и мононе-насыщенных
жиров
Уменьшение холестерина в
питании
моно 10-15%, поли 710%
Около 35 г/день клетчатки, половина на
клетчатку фруктов и
овощей
<300 мг/сут
Источники
Сливочное масло, твердый
маргарин, цельное молоко,
твердые и мягкие сыры, (видимый) жир мяса, утка, гусь,
колбаса, пирожные, сливки,
кокосовые орехи и кокосовое
масло, продукты, содержащие
гидрогенизированные жиры.
Рыба, курица, индейка, дичь,
телятина.
Все свежие и замороженные
овощи, все свежие фрукты, все
неполированные зерновые, чечевица, бобовые, рис, злаковые смеси.
Подсолнечное, кукурузное,
соевое, оливковое масло
Рекомендуется: яйца (не более
1-2 желтков в неделю), печень
(не более 2 раз в мес), все
остальное (мозги, почки) исключается.
Рекомендации Российской клиники питания по гиполипидемической диете.
Диетарные мероприятия основываются на 10 столе (стол 10с) [5].
Целевое назначение: способствовать улучшению обменных процессов, состоянгия
кровообращения. Восстановления метаболизма сосудистой стенки и миокарда, уменьшение гемокоагуляции крови, нормализации нервных процессов.
27
Общая характеристика: диета с ограничением поваренной соли и животного жира, с
заменой значительного количества последнего растительным и включением продуктов, богатых клеточными оболочками, липотропными веществами, аскорбиновой кислотой. Витаминами Р, группы В (особенно В6), солями калия и магния. Диета включает продукты моря (морские беспозвоночные, морская капуста), обладающие высокой
биологической ценностью, благодаря богатому содержанию органических соединений
йода, марганца, цинка, метионина.
Кулинарная обработка: все блюда готовят без соли, мясо и рыбу – в отварном или
запеченном виде.
Общая масса рациона около 2 кг, свободной жидкости 1,5 л, количество приемов пищи
– 6 раз в день.
Рекомендуемые продукты и блюда.
Хлеб и хлебобулочные изделия: хлеб без соли, вчерашней выпечки ржаной и пшеничный грубого помола, сухари, сухое несдобное печенье, хрустящие хлебцы, отрубной
хлеб с фосфатидами.
Супы: вегетарианские, фруктовые, молочные, крупяные.
Блюда из мяса и птицы: нежирные сорта мяса, птицы (исключаются внутренние органы животных) в вареном или запеченом виде.
Блюда из рыбы: нежирные сорта в вареном или запеченом виде.
Блюда и гарниры из овощей: любые, за исключением овощей с грубой клетчаткой
(редька, редис), шпината, щавеля.
Фрукты, ягоды, сладкие блюда, сладости. Любые спелые фрукты, ягоды. Соки любые (кроме виноградного). Сладости (сахар, варенье) ограничивают до 50 г. Сырые
фрукты с грубой клетчаткой в измельченном виде.
Блюда и гарниры из круп, муки, макаронных изделий. Мучные и макаронные изделия
в ограниченном количестве. Различные рассыпчатые каши, пудинги, запеканки.
Яйца и блюда из них. Яйца всмятку (2-3 шт. в неделю), белковый паровой омлет.
Молоко, молочные продукты. Молоко в натуральном виде в блюдах, кефир, простокваша, бифидо-и лактосодержащие молочные напитки.
Жиры. Растительные масла для приготовления пищи в готовые блюда (винегреты, салаты). Сливочное масло для приготовления блюд.
Напитки. Отвар шиповника, чай, чай с молоком, некрепкий кофе, фруктовые. Ягодные. Овощные соки, квас.
Закуски. Нежирная ветчина, докторская колбаса, несоленые и неострые сыры, винегреты, салаты с добавлением морской капусты. Малосоленая сельдь.
Соусы. Молочные, на овощном отваре. фруктовые, ягодные подливы.
28
Запрещаются: жирные сорта мяса и рыбы, крепкие мясные бульоны, говяжий, бараний, свиной жир, внутренние органы животных, мозги, икра, сало, крем, сдобы, пирожные с кремом, острые, соленые, жирные закуски, какао, шоколад, сливочное мороженое, алкогольные напитки.
Таблица 14.
Содержание холестерина в основных продуктах питания
Холестерин, мг
70-120
75-100
60
112
432
415
631
344
53
45
87
125-160
88
65
120
10
35
31
47
Количество
100г
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
250 мл
„
15 мл
45 г
Продукт
говядина, свинина, телятина
птица
колбаса вареная
колбаса сырокопченая
яйца
говяжья печень
куриная печень
почки
моллюски
рак
краб
креветки
рыба жирная
рыба нежирная
майонез
молоко, 1% жира
цельное молоко
масло сливочное
сыр чеддер
Другие факторы диеты, о пользе или вреде которых важно знать:
1. Антиоксиданты – вещества, препятствующие окислению жиров, они захватывают и
обезвреживают свободные радикалы, которые принимают участие в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, рака, старения. К антиоксидантам относятся ферменты с
микроэлементами (селен, медь, марганец, цинк), витамины Е, С, b-каротин.
2. Клетчатка
 Водорастворимая фракция (пектины, ячмень, бобовые, овес) в больших количествах обладает холестеринснижающим эффектом. Овес содержит b-гликан, который формирует вязкую клейковину в кишечнике, замедляющий всасывание жирных кислот, снижающий секрецию инсулина, создающий замещающий эффект овса (не остается места для другой пищи).
 Водонерастворимая фракция (хлеб, макароны, злаковые каши, рис, отруби) препятствует запорам, болезням кишечника.
3. Калий и натрий. Увеличенное потребление натрия и сниженное калия связано с повышением АД. Снижение приема натрия и увеличение приема калия на 40 ммоль/л приводит к понижению АД на 2-6 мм рт.ст. Снижение АД на 2 мм рт.ст. приводит к снижению риска развития ИБС на 5% и цереброваскулярных осложнений на 11%.
4. Кофе. Его потребление необходимо снижать. Среди американских врачей показано,
что потребление более 5 чашек кофе в день связано с увеличением риска ИБС в 2-3 раза. Кипячение кофе приводит к образованию веществ (кафеол, кафестол), которые
стимулируют синтез атерогенных липопротеидов.
29
Таблица 15.
Антиоксиданты и их источники в пище.
Антиоксиданты
Бета-каротин
Витамин С
Витамин Е
Селен, медь, цинк
Марганец
Пищевые источники
Морковь, сладкий перец, салат, укроп, петрушка, цветная капуста, кабачки, дыни, персики
Цитрусовые, ягоды, дыни, цветная капуста, сладкий перец, томаты
Растительное масло, орехи, салат, укроп, петрушка, шпинат
Злаки, бобовые, лук, чеснок, продукты моря
Орехи, злаки, бобовые
Поскольку фрукты и овощи богаты антиоксидантами, в настоящее время целесообразно
увеличивать их потребление до «пяти порций в день» (табл. 16).
Таблица 16.
Диета «пять порций в день»: сколько в одной порции?
Вид
Пример
Фрукты
Очень крупные
Дыня, ананас
Крупные
Яблоко, банан
Средние
Слива, киви
Ягоды
Малина, виноград
Печеные/консервированные Яблоки/ананасы
Сушеные
Абрикосы
Сок
Апельсиновый
Овощи
Зеленые
Брокколи, шпинат
Корнеплоды
Морковь, картофель
Малые
Горох, кукуруза сладкая
Салат
Салат, томаты
Бобовые
Фасоль
Порция
1 большой срез
1 штука
2 штуки
1 чашка (250 мл)
3 столовых ложки (ст.л.)
1/2 ст.л.
200 г
2 ст.л.
2 ст.л.
3 ст.л.
1 чашка
2 ст.л.
30
Медикаментозная гиполипидемическая терапия.
Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы
ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и
фибраты. Секвестранты желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а
никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 17).
Таблица 17.
Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов.
Препараты
Анионообменные смолы
Статины
Никотиновая кислота
Фибраты
ХС




ТГ
↑



ХС ЛПВП
↑
↑
↑↑
↑
Основной задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем
гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Показания к назначению различных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от типа ГЛП представлены в таблице 18.
Таблица 18.
Показания к назначению гиполипидемических препаратов.
Препараты
Статины
Секвестранты
желчных кислот
Никотиновая
кислота
Фибраты
Показания к назначению
ГЛП IIа и IIв типов при ТГ < 4,5 ммоль/л
ГЛП IIа типа (ТГ < 2,3 ммоль/л)
Все формы ГЛП, особенно при повышении как ХС, так и
ТГ
ГЛП IIa, III и IV типов
Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ (2,3 ммоль/л). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в
связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией (>
4,5 ммоль/л). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако
их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемических препаратов.
Таким образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются секвестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом
ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны боль-
31
ным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациентов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать больным с любыми типами ГЛП.
Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встречающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
В 1976 году был открыт новый класс антибиотиков – монокалины, которые специфически подавляют активность фермента ГМГ КоА редуктазы, катализирующего раннюю
реакцию биосинтеза ХС. К препаратам этой группы, называемых статинами, относятся
ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин (табл.
19).
Ловастатин (Lovastatin), правастатин (Pravastatin) и симвастатин (Simvastatin) получаются посредством грибной ферментации (из грибков Penicillium brevicompactum, Aspergillus terreus). Флувастатин (Fluvastatin), аторвастатин (Atorvastatin) и церивастатин
(Cerivastatin) - полностью синтетические препараты. Метаболизм, или биотрансформация,
ловастатина, симвастатина, аторвастатина и церивастатина идет по пути цитохрома Р 450
(CYP) 3А4. Метаболизм флювастатина идет по CYP2C9, а в трансформацию правастатина
этот механизм практически не входит. Правастатин чрезвычайно гидрофилен по сравнению с другими статинами, за исключением флювастатина, занимающего промежуточное
положение по физико-химическим свойствам. Показано, что эти различия в гидрофильности не имеют клинического значения [19, 20].
В августе 2001 года компания Байер объявила о прекращении продаж церивастатина (Липобай) ввиду повышенного риска миопатий и 31 случая зарегистрированной смерти
от рабдомиолиза. Почти половина случаев рабдомиолиза была обусловлена комбинированной терапией Липобаем и гемфиброзилом (Furberg C. et al., 2001).
Таблица 19.
Наименования и дозировки статинов.
Международное
наименование
Симвастатин
Ловастатин
Правастатин
Флувастатин
Аторвастатин
Патентованное
наименование
Вазилип, Зокор, Симвор
Холетар, Мевакор, Медостатин
Липостат, Холестат
Лескол
Липримар
Содержание
действующего
вещества
в таблетке
5, 10, 20, 40 мг
Рекомендуемые
дозировки
(мг в день)
10-40 мг
10, 20, 40 мг
10-40 мг
10 и 20 мг
5 и 20 мг
10, 20, 40 мг
10-20 мг
20-40 мг
10-80 мг
Фармакодинамика.
Основная часть ХС, транспортируемая липопротеинами плазмы, поступает не из
внешних источников, а синтезируется внутри организма. Печень является одним из
наиболее важных органов биосинтеза ХС. В результате подавления активности ГМГ-КоАредуктазы под действием статинов снижается пул ХС в клетках печени. Вследствие этого
увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и ЛПОНП из плазмы крови путем эндоцитоза. Статины сни-
32
жают также печеночный синтез и секрецию апопротеинов (апо) В-100 и липопротеинов с
высоким содержанием ТГ [14].
Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего
ХС на 22-42 % и ХС ЛПНП на 27-60 % в зависимости от суточной дозы (табл. 20), причем
каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 6-7 %. Отмечается
также значительное снижение апо В и Е в плазме (на 15-25 %) [31, 32, 40].
Таблица 20.
Сравнительная эффективность статинов.
Доза препарата, мг
Аторвастатин Симвастатин Ловастатин Правастатин Флувастатин
10
20
40
80
10
20
40
80
-
20
40
80
-
20
40
-
40
80
-
% снижения
ОХС
ХС
ЛПНП
22
27
27
34
32
41
37
48
42
60
Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения,
когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному
уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата, терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.
Фармакокинетика.
Все статины быстро всасываются при приеме внутрь (от 30 до 98 %), причем максимальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5 – 4 часов. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание симвастатина, увеличивает концентрацию
ловастатина в крови и снижает биодоступность остальных статинов. После всасывания
все статины подвергаются биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой
системной биодоступности. Так, лактоновые кольца ловастатина и симвастатина гидролизуются в гепатоцитах до открытых активных форм. Другой путь печеночной трансформации большинства статинов в активные метаболиты осуществляется с помощью микросомального изофермента цитохрома Р-450 3А4, тогда как флувастатин метаболизируется на
50-80 % с помощью изофермента Р-450 2С9. За исключением аторвастатина, статины частично выводятся почками (от 6 до 20 %). В сявзи с этим у больных с почечной недостаточностью сывороточная концентрация статинов может быть повышена [14].
Применение.
Статины назначаются в дозе от 20 до 80 мг в сутки однократно с вечерним приемом пищи или в 2 приема. В связи с тем, что биосинтез ХС осуществляется главным образом во время сна, вечерний прием препарата более эффективен, чем утренний. Начальная
доза увеличивается через каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень ХС
плазмы крови. Доза препарата может быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 2,6
ммоль/л. Поддерживающее лечение статинами должно проводиться длительно, если врач
рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза.
33
Эффективность применения статинов с целью первичной и вторичной профилактики ИБС представлена в таблице 21 [28, 29, 32, 40, 42, 45].
Таблица 21.
Обзор результатов наиболее крупных исследований
по первичной и вторичной профилактике ИБС с помощью статинов.
Число
больных
6495
6605
4444
4159
9014
1054
20536
3086
Название исследования,
Снижение риска
статин, длительность
лечения
Первичная профилактика
WOSCOPS, правастатин, 5
Общая смертность – 22 %
лет
Коронарная смерть – 33 %
Коронарные инциденты – 34 %
AFCAPS/TexCAPS, ловаста- Первый «крупный» коронарный инцитин, 5,2 года
дент – 37 %
Фатальный и нефатальный ИМ – 40 %
Потребность в реваскуляризации – 33 %
Вторичная профилактика
Скандинавское исследование Общая смертность – 30 %
4S, симвастатин, 5,4 года
Коронарная смерть – 42 %
Крупные коронарные инциденты – 34 %
CARE, правастатин, 5 лет
Фатальная ИБС или нефатальный ИМ 24 %
Все случаи ИМ – 25 %
Потребность в реваскуляризации – 27 %
LIPID, правастатин, 5 лет
Коронарная смерть – 24 %
Общая смертность – 23 %
Фатальный и нефатальный ИМ – 29 %
потребность в АКШ – 24 %
FLARE, флувастатин, 6 мес
Все случаи смерти и нефатальный ИМ –
34 %
HPS, симвастатин, 6 лет
Общая смертность – 12 %
Все сердечно-сосудистые инциденты –
24 %
Инсульт – 27 %
MIRACLE, аторвастатин,
Смерть, нефатальный ИМ и другие кар4 мес.
диальные инциденты – 16 %
Фатальный и нефатальный инсульт –
50 %
Плеотропные эффекты статинов.
В последние годы у статинов обнаружено множество новых терапевтических
свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием, хотя в некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием
статинов. Речь идет о так называемых плеотропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия (табл. 22) [1, 37, 44,].
Таблица 22.
Систематизация плеотропных эффектов статинов.
34
Эффекты
Влияние на эндотелий:
сохранение/восстановление барьерной функции
сосудорасширяющий (↑ синтеза NO → вазодилатация)
антиишемический
Антитромботический
 агрегации
 тромбогенности
↑ фибринолиза
Антипролиферативный на ГМК
Противовоспалительный
Антиаритмический
Регресс гипертрофии левого желудочка
Тенденция к снижению онкогенности
Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых
изменений
Иммунодепрессивный
Предотвращение остеопороза, переломов костей
Снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней
Механизм
Липидный
Нелипидный
+
+
+
+
+
+
+
?
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
Побочные эффекты статинов.
Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных
эффектов (1-2 %).

Чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в
животе).

Гепатотоксичность. При лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита с 3-х кратным повышением трансаминаз сыворотки крови
(примерно у 1 % больных). При своевременной диагностике и отмене препарата симптомы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз сохраняется в течение нескольких недель. Однако гепатит редко встречается при назначении обычных терапевтических доз статинов (в пределах 10-40 мг). Если трансаминазы увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется.
Миопатия – редкий (0,06 – 0,24 %), но наиболее тяжелый ПЭ, типичный для всех статинов, связан с дозой препарата. Проявляется в виде распространенной миалгии и
мышечной слабости, повышения уровня креатинфосфокиназы более 1000 ед/л. Очень
редко развиваются рабдомиолиз и почечная недостаточность. Риск миопатий увеличивается при комбинации ловастатина с гемфиброзилом (до 5 %), с никотиновой кислотой (до 3 %), с эритромицином и циклоспорином (до 30 %). По данным длительных
исследований (4S, 1994; HPS.,1999) риск миопатии при лечении симвастатином в дозе
20-40 мг/сут составляет 0,02-0,05 %.
Возникновение бессонницы возможно при приеме гидрофобных препаратов (ловастатина и симвастатина). В таких случаях рекомендуется использовать правастатин, который не проникает через гемато-энцефалический барьер.
Генерализованное экзематозное поражение кожи (при приеме симвастатина).



35

В экспериментах на животных при использовании больших доз ловастатина, симвастатина и флувастатина описано развитие катаракты. Однако при проведении клинических испытаний офтальмологических изменений, вызванных статинами, не отмечено.
Лечение статинами рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния больного, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Лечение статинами не оказывает клинически
значимого влияиния на интез стероидных гормонов надпочечников и половых желез [13].
Противопоказания.




Беременность;
Прием имуносупрессивных препаратов;
Тяжелая недостаточность функции печени с повышением трансаминаз;
Гиперчувствительность к статинам.
Взаимодействие статинов с другими препаратами.






Циклоспорин, гемфиброзил, никотиновая кислота и эритромицин - повышение риска
развития миопатии;
Секвестранты желчных кислот – снижение абсорбции правастатина и флувастатина;
Гемфиброзил с ловастатином – повышение уровня креатинфосфокиназы;
Рифампицин – снижение биодоступности флувастатина;
Циметидин, ранитидин и омепразол – небольшое увеличение биодоступности флувастатина.
Варфарин и другие антикоагулянты – дополнительное увеличение протромбинового
времени.
На базе кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии Уральской
государственной медицинской академии дополнительного образования проведено клиническое испытание вазилипа (симвастатин), KRKA.
Цель исследования: оценить эффективность гиполипидемического действия вазилипа у
больных метаболическим синдромом с гиперлипидемией.
Материалы и методы. В исследование были включены 10 пациентов с ожирением, артериальной гипертензией I и II стадии, гиперлипидемией в возрасте от 35 до 59 лет, из них 8
женщин и 2 мужчин. Длительность артериальной гиепртензии от 5 до 15 лет, длительность ожирения от 2до 19 лет. Пациенты ранее липиднормализующую терапию не принимали. Критерии исключения: уровень ТГ свыше 5,0 ммоль/л. Клиническое обследование
включало расчет ИМТ, отношения ОТ/ОБ, измерение АД по стандартному протоколу. Лабораторное обследование включало определение общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ;
определение трансаминаз сыворотки крови, креатинина, глюкозы капиллярной крови исходно и через 12 недель терапии. Антропометрические данные представлены в таблице
23. Исследование проводилось как открытое, несравнительное, проспективное. Пациенты
принимали вазилип в суточной дозе 10 мг в вечернее время в течение 12 недель, параллельно всем пациентам рекомендовали гиполипидемическую диету.
Результаты. Динамика показателей липидного спектра, трансаминаз и креатинина представлена в таблице 24.
Таблица 23.
Антропометрическая характеристика пациентов,
Mm.
ИМТ, кг/кв.м
31,911,05
ОТ, см
101,122,86
36
ОБ, см
ОТ/ОБ, у. е.
110,51,84
0,910,06
Таблица 24.
Динамика биохимических показателей в процессе терапии вазилипом,
Mm.
Показатель
Исходно
Через 12 недель
р
ОХС, ммоль/л
Н.д.
6,380,15
5,450,53
ТГ, ммоль/л
Н.д.
1,450,21
1,450,69
ХС ЛПНП, ммоль/л
<
0,01
4,490,24
3,60,09
ХС ЛПВП, ммоль/л
Н.д.
1,290,09
1,240,07
ХС ЛПНП/ХС ЛПВП
< 0,01
3,480,08
2,900,10
АСТ, ммоль/л
Н.д.
0,520,05
0,470,04
АЛТ, ммоль/л
Н.д.
0,610,11
0,600,14
Креатинин, мкмоль/л
Н.д.
81,067,53
67,504,0
Глюкоза, ммоль/л
Н.д.
5,550,67
5,630,78
Значимого снижения ИМТ и ОТ/ОБ за период наблюдения не отмечено. По результатам исследования выявлено достоверное снижение уровней ХС ЛПНП и индекса атерогенности, но целевого уровня ХС ЛПНП не было достигнуто. Выявлена положительная
динамика липидного спектра в виде снижения уровня общего холестерина. Переносимость препарата вазилип оценена как удовлетворительная. Побочных эффектов на препарат не отмечено. В связи с тем, что не было достигнуто целевых уровней липидов, всем
пациентам было рекомендовано продолжить терапию вазилипом в суточной дозе 20
мг/сут. Согласно рекомендациям американских и европейских экспертов, именно снижение уровня ХС ЛПНП является первичной целью при наличии гиперхолестеринемии и
смешанной дислипидемии. Таким образом, применение вазилипа у больных метаболическим синдромом с дислипидемией является патогенетически обоснованным.
Производные фиброевой кислоты.
Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко применявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после
того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибратами - гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 25).
Фармакодинамика.
Фибраты активируют специфические факторы транскрипции, относящиеся к подклассу ядерных гормональных рецепторов; они имеют название рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (ППАР). Одна из форм ППАР, которая экспрессирована преимущественно в печени, является медиатором действия фибратов наключевые белки обмена липопротеинов. Через ППАР осуществляется действие фибратов по активации липопротеинлипазы через потенцирование гена фермента липопротеинлипазы и
снижение синтеза ингибитора липопротеинлипазы – апо-С III [14].
Таблица 25.
Наименования и дозировки фибратов.
Международное
Патентованное
Форма
выпуска, Рекомендуемые
37
наименование
Клофибрат
Гемфиброзил
Безафибрат
Ципрофибрат
Фенофибрат
Этофибрат
наименование
дозировка
Таблетки, капсулы
Атромид, Мисклепо
рон
500 мг
Лопид,
Гевилон,
Капсулы по 300 мг
Инногем, Иполипид
Безалип, Безамидин,
Таблетки по 200 мг
Безифал
Липанор
Таблетки по 100 мг
Липантил, Липидил,
Капсулы по 200 мг
Липофен
Капсулы-ретард по
Липо-мерц
500 мг
дозировки
0,5-1 г 2 раза в день
600 мг 2 раза в день
200 мг 3 раза в день
100 мг 1 раз в день
200 мг 1 раз в день
500 мг 1 раз в день
Фармакологические эффекты фибратов, опосредуемые через активацию ППАР:





Индукция липолиза липопротеинов, обогащенных триглицеридами, усиление активности липопротеинлипазы из-за снижения содержания апо-С III.
Индукция захвата печенью свободных жирных кислот из кровотока и снижение продукции ТГ в печени. Захваченные жирные кислоты превращаются в дериваты АцилКоА и подвергаются окислению и катаболизму, в связи с чем не используются для
синтеза ТГ.
Активация удаления ЛПНП из кровотока. Изменение состава ЛПНП под действием
фибратов делает ЛПНП более аффинным субстратом для взаимодействия с рецепторами к ЛПНП. Частицы ЛПНП эффективно захватываются из кровотока рецепторами
печенчных клеток и катаболизируются в них. Именно эти процессы ответственны за
снижение до 30 % повышенного уровня ХС ЛПНП под действием фибратов.
Снижение процессов обмена нейтральными липидами (эфирами холестерина и ТГ)
липопротеинов различных классов.
Увеличение подукции ЛПВП (через активацию синтеза апо-АI и апо-АII), стимуляция
обратного транспорта холестерина.
Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Одновременно со снижением ТГ проявляется и действие фибратов по активации рецептор-опосредуемого удаления из кровотока
ЛПНП, вследствие чего снижается уровень ЛПНП. Нормализация трансформации ЛОНП
в активные по отношению к рецептору-ЛПНП под действием фибратов является результатом снижения синтеза апо-С III печенью и стимуляция экспрессии липопротеинлипазы.
Уменьшение общего количества липопротеинов, обогащенных ТГ, снижает переход на
них эфиров ХС с ЛПВП, поэтому уровень ХС ЛПВП повышается. При комбинированной
гиперлипидемии фибраты сдвигают субфракционный спектр с преобладанием мелких
плотных частиц ЛПНП в сторону преобладания крупных менее атерогенных частиц
ЛПНП.
Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом
клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение
риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь
38
место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки
рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают
упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.
Противопоказания.





Нарушенная функция печени, включая билиарный цирроз печени;
Указания в анамнезе на калькулезный холецистит;
Тяжелая почечная недостаточность;
Алкоголизм;
Беременность и кормление грудью.
Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной
и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании - Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ - на 22%. Было отмечено уменьшение
частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился.
Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была
предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в
1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от
40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к уменьшению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП - на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП
на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось
уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в результате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить подгруппу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов
частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%.
В исследовании BECAIT в течение 5 лет наблюдали 97 мужчин, перенесших ИМ и имевших стеноз хотя бы одной коронарной аретрии. Уровень ХС был выше 5,2 ммоль/л, а ТГ
выше 1,6 ммоль/л. Основная группа получала безафибрат по 600 мг/день, а контрольная –
плацебо. Лечение безафибратом сопровождалось достоверным снижением общего ХС на
14 %, ТГ на 23 %, фибриногена на 17 %, уровень ХС ЛПВП повысился на 8,6 %. Отмечено
уменьшение степени прогрессирования атеросклероза по минимальному диаметру просвета коронарной артерии в сравнении контрольной группой.
Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что
длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС или
пациентов из группы повышенного риска ее развития.
Секвестранты желчных кислот.
39
Секвестранты (или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол
применяются для лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смолы (полимеры), не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной механизм действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот (до 0,5-0,7
г/сут), которые синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбируется из просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем
вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией.
СЖК "разрывают" энтерогепатическую циркуляцию, что приводит к дополнительному
образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС. Следствием этого является компенсаторное повышение активности В/Е рецепторов, захватывающих ЛПНП, и понижение
уровня ХС в крови [13].
Фармакодинамика.
При терапии СЖК уровень общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП - на 1520%. Одновременно наблюдается небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание ТГ либо не изменяется, либо увеличивается, что объясняют компенсаторным
увеличением синтеза ЛПОНП. Это вынуждает с большой осторожностью подходить к
назначению холестирамина и колестипола больным с сопутствующей гипертриглицеридемией.
Фармакокинетика.
СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических
эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут
вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим
прием СЖК в высоких дозах.
Показания.

Как дополнение к статинам для усиления действия на высокий уровень ОХС и ХС
ЛПНП.

Идеальными кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с "чистой" гиперхолестеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто (примерно у 10%
больных с ГЛП).
Кожный зуд при частичной закупорке желчных путей; первичный билиарный цирроз
печени с повышенным уровнем ХС в сыворотке крови.

Противопоказания.




Полная обструкция желчевыводящего протока;
Семейная дисбеталипопротеинемия;
Высокая гипертриглицеридемия (более 5,6 ммоль/л);
Указания в анамнезе на гиперчувтвительность к препарату.
Применение.
Холестирамин и колестипол выпускаются в виде гранул, расфасованных в пакетики по
4 и 5 г соответственно. Эффективность и переносимость препаратов в этих (и кратных им)
40
дозах одинакова. Содержимое пакетика растворяют в стакане воды или фруктового сока и
принимают во время еды. Начальная доза холестирамина составляет 4 г, а колестипола - 5
г при приеме два раза в день. При недостаточной эффективности дозировки препаратов
повышают, увеличивая частоту приема до трех раз в день. Как правило, доза холестирамина не превышает 24 г (колестипола - 30 г) в сутки из-за возникновения желудочнокишечных побочных эффектов.
СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоАредуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают
за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.
Побочные эффекты.






Наиболее частые – запоры (у взрослых они могут быть предупреждены потреблением
хлеба, обогащенного клетчаткой), часто являющиеся основной причиной отмены препарата; желудочно-кишечные расстройства (обструкция кишечника, пептическая язва,
метеоризм, изжог, диарея при приеме больших доз, болезненность в прямой кишке,
стеаторея).
Повышение уровня ТГ в плазме крови (если клинически незначимое, то не требует
вмешательства); повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови.
Холелитиаз (требуется отмена препарата), холецистит.
Кровотечения из-за дефицита витамина К; гематурия.
Гиперхлоремический ацидоз.
Головная боль, беспокойство, головокружение, обморочные состояния.
Из препаратов-секвестрантов нового поколения следует отметить колестимид (colestimid,
colestan). Этот препарат назначается в виде гранул или таблеток по 500 мг в суточной дозе
2,5-4,0 г. По данным клинических исследований, колестимид снижает уровень ХС ЛПНП
на 22 % и повышает ХС ЛПВП на 8 % (Nikaya N. et al., 2000). Другой перспективный препарат из этого класса – колесевелам в дозах 1,5-3,75 г снижал уровень ХС ЛПНПдо 19 %.
Никотиновая кислота.
Никотиновая кислота (НК) представляет собой витамин РР из группы В. Однако
дозы НК, взывающие гиполипидемические эффекты (до 2-3 г/сут), во много раз выше доз,
применяемых для обеспечения ее действия, как витамина. Гиполипидемическая активность НК в дозе более 2 г/сут обнаружена уже в 1962 году.
Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а
также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования
ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%).
Существенной особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на
15-30%, что связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и основного апопротеида, входящего в их состав - апо А-I. Благоприятное влияние НК на основные показатели липидного
спектра позволяет использовать ее при ГЛП IIа, IIв и IV типов [14].
41
Начало эффекта НК в отношении снижения концентрации ТГ – через несколько часов, а ОХС – через 2 недели после начала лечения. Пик действия наступает через 2 месяца
или позже. Гиполипидемический эффект сохраняется еще 2-6 недель после прекращения
приема НК.
Существует несколько основных лекарственных форм НК:
1. Кристаллический порошок – препарат непролонгированного действия, который ранее был единственной лекарственной формой НК. Из-за необходимости более точного дозирования при постепенном увеличении дозы, а также побочных эффектов
не нашел широкого применения.
2. Формы НК пролонгированного действия, обеспечивающие постепенное высвобождение препарата:



В виде соединения НК с полигелем;
НК в капсулах вместе с инертным наполнителем;
НК в матрице из тропического воска (эндурацин);
В последние годы появились также производные НК, которые наряду с характерным для
НК гиполипидемическим эффектом, лишены некоторых существенных побочных эффектов: аципимокс (олбетам), никофураноз (брадилан). В отличие от никотиновой кислоты
аципимокс не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что дает возможность
назначения этого препарата при СД 2 типа. Данная возможность была показана при исследовании лечебного эффекта аципимокса у 3000 больных СД 2 типа в 150 диабетических центрах Италии. Назначение аципимокса приводило не только к уменьшению общего ХС и ТГ, но и улучшению контроля гликемии.
Применение.
Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г. Иногда применяют и более высокие дозы (до 6 г в сутки). Однако назначению НК в терапевтических
дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица,
головной болью, кожным зудом, тахикардией. Со временем при систематическом приеме
вазодилатирующий эффект НК редуцируется (хотя и не полностью) - к нему развивается
толерантность. Поэтому терапию НК приходится начинать с приема небольших, заведомо
неэффективных доз, выжидая развития толерантности и затем поэтапно увеличивая дозировки. Рекомендуемая начальная доза НК составляет 0,25 г 3 раза в день. Обычно требуется 3-4 нед. для выхода на терапевтический уровень. В том случае, если больной прерывает на 1-2 дня прием НК, чувствительность артериолярных рецепторов к препарату восстанавливается и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново.
Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в сочетании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике.
Побочные эффекты.
1. обусловленные активацией простагландинов – покраснение кожи, головокружение, гипотония и сердцебиение;
2. нарушение толерантности к углеводам;
3. повышение уровня мочевой кислоты в крови;
4. появление сыпи;
5. токсическое воздействие на печень, желудочно-кишечные расстройства.
42
Противопоказания.





указания в анамнезе на кровотечение, язвенная болезнь;
гиперурикемия, подагра;
сахарный диабет;
тяжелое заболевание печени;
беременность, кормление грудью.
Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС изучалась в одном из наиболее известных ранних длительных рандомизированных контролируемых исследований Коронарном Лекарственном Проекте, которое завершилось в 1975 г. НК по 3 г в день в
течение 5 лет получали более 1000 больных. Терапия НК сопровождалась снижением
уровня ХС на 10%, ТГ - на 26% и привела к статистически значимому снижению заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда на 27% по сравнению с группой больных,
принимавших плацебо. Однако существенного снижения общей и коронарной смертности
выявлено не было. Лишь при повторном обследовании пациентов, проведенном спустя 15
лет после окончания данного исследования, было показано, что в группе лиц, принимавших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности.
Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому
применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.
Комбинированная медикаментозная терапия гиперлипидемий.
Основные задачи комбинированной терапии:
1.
2.
3.
4.
синергический эффект при выраженных гипертриглицеридемиях;
усиление гипохолестеринемичекого эффекта;
умньшение побочных эффектов, если таковые возникаютпримонотерапии;
оптимизация текущей гиполипидемической терапии с точки зрения стоимости –
эффективности (C. Blum, 2001).
Таблица 26.
Возможные комбинации гиполипидемических препаратов.
Дислипидемия
ХС повышен
ТГ < 2,3 ммоль/л
ХС повышен
ТГ 2,3 - 4,5 ммоль/л
Лекарственные комбинации
Статины + Анионообменные смолы
Статины + Никотиновая кислота
Никотиновая кислота + Анионообменные смолы
Статины + Никотиновая кислота
Статины + Фибраты
Никотиновая кислота + Фибраты
Никотиновая кислота + Анионообменные смолы
Комбинированная терапия при выраженных гипертриглицеридемиях.
Такие нарушения липидного обмена, как гиперлипопротеинемия I, III и V типов
нередко требуют комбинированной гиполипидемической терапии для предупреждения
43
атак острого панкреатита (Сусеков А.В., 2001). Возможные комбинации гиполипидемических препаратов приведены в таблице 16.
С точки зрения фармакоэкономики, если повышены уровни ТГ, лечение нужно начинать с
фибрата, а приизолированной гиперхолестеринемии – со статина (Morris S. et al., 1996).
При гиперлипопротеинемии III типа целесообразна комбинация фенофибрата 200 мг с
флювастатином 20-40 мг или ципрофибрата с флювастатином. Флювастатин имеет выгодные параметры фармакокинетики и катаболизируется через систему цитохрома Р450 2С9,
поэтому риск миопатии при такой комбинации – наименьший. При комбинированной терапии важно учитывать тот факт, что при добавлении второго препарата доза первого
должна снижаться. Если эффект недостаточен и позволяют параметры безопасности
(АСТ, АЛТ, КФК), повышается сначала доза первого, а затем второго препарата [21].
При вторичных гипертриглицеридемиях (алкогольная, гипотиреоз, сахарный диабет) комбинированная терапия статинами и фибратами или статинами и никотиновой кислотой не
показана ввиду большого риска миопатий и рабдомиолиза. В этих случаях следует проводить монотерапию фенофибратом или симвастатином, если уровень ТГ не превышает 4
ммоль/л (Steiner G. еt al., 2001, Сусеков А.В., 2002).
В литературе есть сообщения, что в качестве комбинированной терапии при гипертриглицеридемии можно назначать в один день – симвастатин 10-20 мг/сут, в другой день - фенофибрат 200 мг/сут (Kayikcioglu M. et al.,1999). В этом случае, помимо клинического эффекта и снижения риска побочных эффектов, терапия дислипидемии становится экономически более эффективной.
При лечении гипертриглицеридемий можно использовать следующие комбинации:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
фенофибрат 200 мг + флювастатин 20-40 мг;
гемфиброзил 600-1200 мг + правастатин 20-40 мг;
гемфиброзил 1200 мг + флювастатин 20-40 мг;
фенофибрат 200 мг + симвастатин 10-20 мг (с осторожностью);
ципрофибрат 100 мг + флювастатин 20-40 мг;
ципрофибрат 100 мг + симвастатин 10-20 мг (с осторожностью).
Нельзя комбинировать гемфиброзил с ловастатином, симвастатином, аторвастатином
(риск миопатии и рабдомиолиза). Нельзя комбинировать ципрофибрат с аторвастатином,
поскольку эти препараты имеют наибольший период выведения из плазмы среди препаратов своего класса (80 и 14 часов соответственно).
Комбинированная терапия при высоком уровне ХС ЛПНП.
Больные с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией - основные кандидаты на комбинированное лечение статинами. Несмотря на то, что в мире
накоплен достаточный опыт терапии высокмми дозами – смвастатина 80 мг/сут, аторвастатина 80-160 мг/сут (Wierzbicki A., Ose L., 2000, Raal, 2000), комбинированная терапия
для многих стран со слаборазвитой экономикой предпочтительней с точки зрения стоимости – эффективности.
Исторически многие регрессионные исследования с ангиографическими конечными точками поводились с использованием комбинированной терапии (Thompson G.R.,
1995). К основным относят исследования: CLAS I-II (колестипол 30 г + никотиновая кислота 4 г); FATS (колестипол 30 г + ловастатин 40мг; колестипол 30 г + никотиновая кис-
44
лота 4 г); USSF SCOR (колестипол 15-30 г + никотинвая кислота 1,5-7,5 г, ловастатин 4060 г). В среднем за 2 года интенсивной комбинированной гиполипидемической терапии
удалось добиться регрессии атеросклероза в коронарных артериях у 18 % пациентов, в то
время как в контрольных группах регрессия атеросклероза встречалась в два раза реже.
Комбинированная терапия статинами и секвестрантами желчных кислот у больных
с гетерозиготной гиперхолестеринемией является классическим примером синергического
действия двух групп лекарств. Статины, снижая концетрацию ХС ЛПНП в плазме крови,
способствуют экспрессии ЛПНП-рецепторов гепатоцитов; с другой стороны, ионнообменные смолы, связывая холестерин желчных кислот в просвете кишечника, ограничивают резорбцию ХС обратно в печень. По механизму обратной связи происходит дополнительная экспрессия ЛПНП-рецепторов гепатоцитов.
По данным различных исследований рекомендуют использовать следующие комбинации статинов:
1.
2.
3.
4.
5.
симвастатин 40 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Thompson G.R., 1994);
ловастатин 5 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Denke M.A. et al., 1995);
ловастатин 20 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Denke M.A. et al., 1995);
флювастатин 10-40 мг/сут + холестирамин 8 мг/сут (Jokubaitis, 1986);
флювастатин 10-40 мг/сут +ниацин 3,0 г/сут (Jokubaitis, 1986).
Тройная комбинированная терапия для снижения повышенного уровня ХС
ЛПНП.
В литературе сообщается о тройной комбинированной терапии для максимального
снижения уровня ХС ЛПНП:
1. ниацин 500 мг + ловастатин 20 мг + колестипол 10 мг/сут (Brown B.G., 1987);
2. безафибрат 400 мг + холестирамин 8 мг + флювастатин 40 мг/сут (Leitersdorf E.
et al.,1995).
Авторы делают вывод, что тройная комбинация более эффективна, чем использование
двух препаратов.
Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения
соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами
связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации
гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы.
Американские авторы (Shek A. et al., 2001) провели анализ литературных данных (MEDLINE 1996-2000 гг.) в отношении развития миопатии и рабдомиолиза на фоне гиполипидемической терапии. Анализ литературы показал, что риск развития миопатии на фоне
комбинированной терапии статин + фибрат составляет 0,12 %, были выделены предикторы миопатии (табл. 27).
Таблица 27.
Предикторы миопатии при комбинированной терапии статинами и фибратами.
45
Факторы
Возраст
Женский пол
Избыточноеупотребление алкоголя
Травма
Хирургическое вмешательство
Тяжелые физические упражнения
Метаболические состояния
Гипотиреоз
Сахарный диабет
Болезни печени и почек
46
Литература.
1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. – М.: «Триада–Х», 2000г. 411 с.
2. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечнососудистый синдром // РМЖ. – 2001. – Т. 9. - № 2. – с. 67-71.
3. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы
к лечению // РМЖ. – 2001. – Т. 9. - № 2. – с 56–60.
4. Волкова Э.Г., Калев О.Ф. Руководство по коррекции липидных нарушений и атеросклероза у больных сахарным диабетом. – г. Челябинск, 1995 г. – 63 с.
5. Воробьев Р.И. Питание и здоровье. – М.: «Медицина», 1990 г.
6. Гиляревсктй С.Р. Парадоксы диетических подходов к профилактике ишемической
болезни сердца // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 128-134.
7. Дедов И.И., Александров А.А. Проблемы и перспективы гиполипидемической терапии при сахарном диабете (Сообщение 1) // Сахарный диабет. – 2000. – Т. 2. - №
7. - с. 9-12.
8. Диагностика, оценка и лечение гиперхолестеринемии у взрослых. Третий отчет
национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP), 2001 //
Клиническая фармакология и терапия. – 2002. – Т. 11. - № 3. – с. 19–24.
9. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии // Сахарный диабет. – 2001. – Т. 2. - № 11. – с. 41-48.
10. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома Х
(синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома // Кардиология. – 1999. - № 8. – с. 59–67.
11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. –
СПб: Питер Ком, 1999 г. – 512 с.
12. Козлов С.Г., Лякишев А.А. Дислипопротеинемии и их лечение у больных сахарным диабетом 2 типа // Кардиология. – 1999. - № 8. – с. 59–67.
13. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 113118.
14. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых
лекарственных средств. – С-Петербург: Невский диалект, 2002 г. – 926 с.
15. Оганов Р. Г., Перова Н. В., Мамедов М.Н., Метельская В. А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертензией и их связь с
дислипидемией // Тер. Арх. – 1998. - № 12. – с. 19-23.
16. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет 2 типа и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии // Consilium medicum. – 2002. – Т. 4. - № 11. – с. 560-564.
17. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. – 2001. - № 3 - с. 4.–
9.
18. Перова Н.В. Место диагностики атерогенных дислипопоотеидемий в профилактике
сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце. – 2002. – Т. 1. - № 3. – с. 126-127.
19. Сусеков А.В., Творогова М.Г., Суркова Е.В. и соавт. Флувастатин при лечении гиперлипопротеидемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. – 1998. - № 3. – с. 33–36.
20. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю. и др. Симвастатин (Зокор) 20 мг и ловастатин (Холетар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринемией. Исследование эквивалентных доз // Клиническая фармакология и терапия. – 2001. – Т. 10. - № 4. – с.
1–4.
21. Сусеков А.В. Комбинированная гиполипидемическая терапия // Сердце. – 2002. –
Т. 1. - № 3. – с. 119-122.
47
22. Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Особенности дислипопротеинемий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2 / /Consilium
medicum – 2002. – Т. 10.
23. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома // РМЖ. – 2002. – Т. 10. - № 27. – с. 1255-1277.
24. Alberti K.G., Zimmet P.Z., for the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classificatin of duabetes mellitus and its complications, part I // Diabet. Med. – 1998. – n. 15. –
p. 539-553.
25. American Diabetes Association: Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complication // Diabetes
Care 2002; 25: 50–60.
26. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes.
Diabetes Care – 2002. - 25 (Suppl.). – р.74–77.
27. Austin M., Hokanson J., Edwards K. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor
// Am. J. Cardiol. – 1998. – n.81. – p. 7-12.
28. Blauw G.J., Lagaay A.M., Smelt A.H., Westendorp R.G. Stroke, statins, and cholesterol:
a meta–analysis of randomized, placebo–controlled, double–blind trials with HMG–CoA
reductase inhibitors // Stroke. – 1997. – n. 28. – p. 946–950.
29. Bucher H.C., Griffith L.E., Guyatt G.H. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on
stroke: a meta–analysis of randomized, controlled trials // Ann. Intern. Med. – 1998. – n.
128. – p. 89–95
30. Consensus Development Conference on Insulin Resistance.5-6 November 1997 American Diabetes Association // Diabetes Care. – 1997. - v. 21. - p. 310-312.
31. Dangas G., Badimon J., Smith D.A. et al. Pravastatin Therapy in Hyperlipidemia: Effects
on Thrombus Formation and the Systemic Hemostatic Profile // J. American. College of
Cardiology. – 1999. – v. 33. – p. 1294–1304.
32. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group.
Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS // JAMA. – 1998. – n. 279. – p.
1615-1622.
33. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – n. 285. – p. 24862497.
34. Grаndi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome // Am. J.
Cardiol. – 1999. – v. 13; n. 83. – p. 25-29.
35. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective an analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) // Diabetes.-1992. - v. 41. - p. 715-722.
36. Haffner S.M. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study // Br. J.
Nutr. - 2000. - v. 83, n. 1. – p. 67 – 70.
37. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S. et al. Statins and the risk of dementia // Lancet. – 2000.
– v. 356, n. 9242. – p. 1627–1631.
38. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch.Intern. Med. - 1989. - v.149. - P.1514-1520.
39. Laakso M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia // Diabetes Rev. – 1995. – n. 3. – p.
408–422.
40. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group.
Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary
heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. – 1998. –
n. 339. – p. 1349-1357.
48
41. Nielsen F. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence and heritability. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR) // Drugs.-1999.-v.58
n. 1. – p. 7-10.
42. Pedersen T.R., Kjekshus J., Pyorala K. et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and
symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Am. J. Cardiol. – 1998.
– n. 81. – p. 333–335.
43. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease / /Diabetes.-1988.-v. 37. - p.
1595-1607.
44. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for
cardiovascular event reduction // JAMA. – 1998. – v. 279. – p. 1643–1650
45. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S) // Lancet. – 1994. – n. 344. – p. 1383–1389.
46. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Subgroup Analysis of Diabetic Subjects: Implications for the Prevention of Coronary Heart Disease // Diabetes Care. – 1997.
– n. 20. – p. 469–471.