Сердечные гликозиды
advertisement
Вещества, влияющие на ССС и кровь. Сердечные гликозиды Сердечные гликозиды лекарственные средства гликозидной структуры, обладающие избирательным кардиотоническим действием. В природе С. г. содержатся в 45 видах лекарственных растений, относящихся к 9 семействам (кутровых, лилейных, лютиковых, бобовых и др.), а также в кожном яде некоторых амфибий. Отдельные препараты С. г. (ацетилдигитоксин, метилазид) получают полусинтетическим путем. К используемым в современной медицинской практике С. г. относятся препараты наперстянки дигитоксин, дигоксин, ацетилдигитоксин, целанид, лантозид и др., строфанта Комбе — строфантин К., ландыша — коргликон, настойка ландыша, а также препараты горицвета — настой травы горицвета, экстракт горицвета сухой и адонизид. Химическое строение сердечных гликозидов. Молекулы С. г. состоят из генинов (агликонов) и гликонов. В химическом отношении генины представляют собой стероидные спирты циклопенитанперигидрофенантреновой структуры, у которых в положении С17 имеется ненасыщенное лактонное кольцо. В зависимости от структуры лактонного кольца генины С. г. подразделяют на карденолиды (с пятичленным ненасыщенным кольцом) и буфадиенолиды (с шестичленным дважды ненасыщенным кольцом). Структурой агликонов, и в частности строением их лактонных колец, обусловлены механизмы действия и другие особенности фармакодинамики сердечных гликозидов. Кроме того, структурой агликонов определяется степень полярности и связанные с этим особенности фармакокинетики (всасывание в желудочно-кишечном тракте, связывание с белками плазмы крови и др.) этих препаратов. Полярность С. г. зависит от количества полярных (кетоновых и спиртовых) групп в их агликонах. Так, наиболее высокой полярностью отличаются С. г строфанта и ландыша, в агликонах которых содержится по 4—5 полярных групп. Менее полярны дигоксин и целанид, содержащие по 2—3 полярные группы. Дигитоксин, в агликоне которого имеется лишь одна полярная группа, характеризуется наименьшей среди С. г. полярностью. Под гликонами в молекуле С. г. подразумевают остатки циклических сахаров, связанные через кислородный мостик с агликонами в положении С 3. Применяемые в медицине С. г. содержат от одного до четырех остатков сахара, среди которых могут быть как моносахариды (например, О-дигитоксоза, О-цимароза и др.), обнаруживаемые только в составе С. г., так и широко распространенные в природе сахара (D-глюкоза, D-фруктоза, L-рамноза и др.). От строения гликона зависит растворимость С. г., их устойчивость в кислой и щелочной среде, активность, токсичность, а также некоторые особенности фармакокинетики (проницаемость через клеточные мембраны, всасываемость в желудочно-кишечном тракте, прочность связывания с белками плазмы крови и др.). Фармакологические эффекты и механизмы действия сердечных гликозидов. С. г. оказывают прямое избирательное действие на миокард и вызывают положительный инотропный эффект (усиление сердечных сокращений, отрицательный хронотропный эффект (урежение частоты сердцебиений) и отрицательный дромотропный эффект (уменьшение проводимости). В высоких дозах они вызывают также положительный батмотропный эффект, т.е. повышают возбудимость всех элементов проводящей системы сердца, за исключением синусного узла. Положительное инотропное действие С. г. клинически выражено лишь в условиях сердечной недостаточности, когда удельный объем ограничен вследствие снижения сократимости миокарда. У здоровых лиц признаки положительного инотропного эффекта С. г. можно выявить только с помощью специальных гемодинамических исследований. На ЭКГ при действии С. г. происходит увеличение зубца К, сужение комплекса QRS, увеличение интервалов R—R и Р—Р, укорочение интервала Q—Т, снижение сегмента SТ ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца Т. При сердечной недостаточности С. г. увеличивают ударный и минут; объем, снижают венозное давление и объем циркулирующей крови, повышают или нормализуют АД, улучшают кровоснабжение миокарда. Увеличение силы сердечных сокращений под влиянием С. г. при сердечной недостаточности не сопровождается повышенным потребления кислорода миокардом, т.к. уменьшая объем сердца и развиваемое им напряжение, С. г. переводят его на энергетически более выгодный уровень работы. Механизм положительного инотропного действия С. г. связывают с их способностью повышать содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и образовывать комплексы кальция с тропонином, в результате чего облегчается взаимодействие актина и миозина и увеличивается сократимость миофибрилл. Кроме того, С. г. повышают активность АТФ-азы миозина, участвующей в энергетическом обеспечении данного процесса. Увеличение содержания ионов кальция в кардиомиоцитах под влиянием С. г. происходит по следующим причинам. Взаимодействуя с сульфгидрильными группами Nа, К+-зависимой АТФ-азы мембран кардиомиоцитов, С. г. угнетают активность этого фермента, что приводит к увеличению внутриклеточного содержа ионов натрия. При этом увеличивается ток внеклеточного кальция в кардиомиоциты, возможно, за счет стимуляции механизма трансмембранного обмена ионов натрия на ионы кальция, а также усиливается освобождение кальция из саркоплазматического ретикула. Предполагают также, что проницаемость кальция через мембраны кардиомиоцитов и саркоплазматического ретикулума повышается в результате образования комплексов С. г. с фоффолипидными, белковыми и углеводными компонентами этих мембран. Кроме того, облегчению транспорта кальция через мебраны кардиомиоцитов и саркоплазматического ретикулума может способствовать образование хелаптов С. г. с кальцием. Возможно, что в механизмах инотропного эффекта С. г. имеет значение стимуляция зависимых от циклического АМФ процессов трансмембранного транспорта ионов кальция, а также усиление выделения эндогенных аналогов сердечных гликозидов (так называемых эндодигинов). Механизм отрицательного хронотропного эффекта С. г. обусловлен преимущественной активацией влияний блуждающего нерва на миокард. Этот эффект устраняется атропотином. Активация блуждающего нерва под влиянием С. г. осуществляется рефлекторно с барорецепторов синокаротидной и аортальной зон (синокардиальный рефлекс) и с рецепторов растяжения миокарда (так называемый эффект Бецольда, или кардиокардиальный рефлекс Бецольда — Яриша). Одновременно снижается интенсивность рефлекса Бейнбриджа вследствие уменьшения растяжения рецепторов устьев полых вен. Отрицательное дромотропное действие С. г. проявляется уменьшением скорости атриовентрикулярной проводимости и соответствующим укорочением интервала РQ. Этот эффект обусловлен как прямым действием С. г. на миокард, так и активацией блуждающего нерва. Отрицательный дромотропный эффект С. г. является причиной развития вначале неполной, а затем и полной атриовентрикулярной блокады. Вместе с тем замедление атриовентрикулярной проводимости обеспечивает терапевтический эффект сердечных гликозидов при суправентрикулярных тахикардиях и мерцательной аритмии. На коронарное кровообращение выраженного влияния С. г. не оказывают. Однако у некоторых больных ишемической болезнью сердца С. г. могут провоцировать возникновение приступов стенокардии. Вызываемое С. г. увеличение диуреза особенно отчетливо проявляется при сердечной недостаточности. При этом диуретический эффект С. г. обусловлен преимущественно улучшением гемодинамики и частично угнетающим влиянием С. г. на реабсорбцию ионов натрия и хлора в почечных канальцах. Предполагают также, что в механизмах диуретического действия С. г. может иметь значение влияние препаратов данной группы на скорость метаболизма альдостерона и образование предсердного натрийуретического пептида. На гладкую мускулатуру внутренних органов С. г. оказывают умеренно выраженное стимулирующее влияние и несколько повышают моторику кишечника, а также тонус желчного пузыря, матки и бронхов. В терапевтических дозах С. г. (особенно препараты ландыша и горицвета) оказывают успокаивающее влияние на ц.н.с. Однако при интоксикации С. г. возможно появление признаков возбуждения ц.н.с. (бессонница, галлюцинации и др.). Фармакокинетика сердечных гликозидов. Основные особенности фармакокинетики С. г. (биодоступность, связывание с белками плазмы крови, биотрансформация и др.) во многом зависят от степени полярности препаратов данной группы. Высокополярные препараты С. г. (строфантин К, коргликон) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (не более 2—5% от принятой дозы), практически не связываются с альбуминами плазмы крови, незначительно метаболизируются в печени и выводятся через почки преимущественно в неизмененном виде. Менее полярные С. г. (дигоксин) лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта (до 60—85% от принятой дозы) и на 20—25% связываются с альбуминами плазмы крови. Около 20% таких препаратов подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, а около 30% выводится с мочой в неизмененном виде. Наименее полярный С. г. дигитоксин характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь (90—100% от принятой дозы) и в значительной степени связывается с альбуминами плазмы крови (90% и более). До 20—30% от принятой дозы дигитоксина экскретируется с желчью в неизмененном виде и затем вновь реабсорбируется из кишечника в кровь. В печени дигитоксин метаболизируется в значительных количествах и выделяется в основном с мочой и частично (около 25%) с калом в виде неактивных метаболитов. Всасывание С. г. в желудочно-кишечном тракте происходит преимущественно путем пассивной диффузии. Скорость всасывания С. г. снижается при повышении кислотности среды, усилении перистальтики кишечника, нарушении микроциркуляции и отеке его стенки. Кроме того, всасыванию С. г. препятствуют адсорбирующие, антацидные, вяжущие и слабительные средства, холиномиметики и некоторые антибиотики (например, аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин). Усилению всасывания С. г. способствуют спирт этиловый, хинидин, фуросемид, цитостатики и спазмолитические средства. Распределение С. г. в организме происходит относительно равномерно, хотя в надпочечниках, поджелудочной железе, кишечной стенке, печени и почках С. г. накапливаются в несколько больших количествах, чем в других органах. В миокарде обнаруживается не более 1% от принятой дозы препаратов этой группы. При систематическом применении препараты С. г. склонны к материальной кумуляции. Эта способность в наибольшей степени выражена у дигитоксина, в наименьшей — у строфантина К и коргликона. Применение сердечных гликозидов. Основным показанием к применению С. г. является сердечная недостаточность. Особенно эффективны С. г. при сердечной недостаточности, обусловленной перегрузками сердца (например, при артериальной гипертензии, клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе). Относительно мало эффективны С. г. при кардиомиопатиях, миокардитах, аортальной недостаточности (особенно сифилитической этиологии), тиреотоксикозе и легочном сердце. Однако С. г. не противопоказаны при этих заболеваниях и патологических состояниях, т.к. оказывают при них определенный лечебный эффект, ослабляя признаки сердечной декомпенсации. С лечебной и профилактической целью С. г. применяют при пароксизмальной предсердной и узловой атриовентрикулярной тахикардии. Однако необходимо учитывать, что пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия с частичной атриовентрикулярной блокадой может развиваться в результате интонсикации С. г. (чаще всего препаратами наперстянки). Высокоэффективны С. г. при тахисистолической форме мерцания или трепетания предсердий. При мерцательной аритмии С. г. уменьшают частоту сокращений желудочков и устраняют дефицит пульса. При этой патологии С. г. назначают в дозах, поддерживающих частоту пульса около 60—80 ударов в 1 мин в покое и не более 100 ударов в 1 мин при физической нагрузке. При трепетании предсердий С. г. используют в целях перевода трепетания в мерцательную аритмию для усиления атриовентрикулярной блокады, урежения сокращений желудочков и восстановления нормального синусового ритма. Сердечные гликозиды умеренно эффективны при острой левожелудочковой недостаточности разной степени, обусловленной острым инфарктом миокарда, но противопоказаны при кардиогенном шоке. При остром инфаркте миокарда (Инфаркт миокарда) С. г. применяют в сниженных дозах, поскольку ишемизированные области миокарда аритмогенны. При стенокардии (Стенокардия), возникшей на фоне сердечной недостаточности и кардиомегалии, С. г. оказывают положительный эффект. Однако при отсутствии сердечной недостаточности они могут усугублять клинические проявления стенокардии и в ряде случаев провоцируют появление ее приступов. Выбор препаратов С. г. в каждом конкретном случае производят с учетом их фармакокинетики. Так, при оказании неотложной помощи (например, при острой сердечной недостаточности (Сердечная недостаточность)) используют препараты (строфантин, коргликон и др.) с малым латентным периодом действия, которые вводят внутривенно. Детям младшего и лицам преклонного возраста назначают мало кумулирующие препараты С. г. (дигоксин, целанид, строфантин). Абсолютным противопоказанием к применению С. г. является интоксикация препаратами данной группы. Кроме того, С. г. противопоказаны при идиопатическом субаортальном стенозе, т.к. вызываемое ими усиление сердечных сокращений увеличивает степень нарушения оттока крови из левого желудочка. При атриовентрикулярной блокаде второй степени С. г. противопоказаны вследствие опасности развития полной поперечной блокады, особенно на фоне приступов Морганьи — Адамса — Стокса. Не следует применять С. г. при синдроме Вольффа — Паркинсона — Уайта, нестабильной стенокардии и остром инфекционном миокардите. Во время беременности и кормления грудью С. г. необходимо назначать с осторожностью, т.к. они относительно легко проникают через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком. Побочное и токсическое действие сердечных гликозидов. Различают сердечные и внесердечные проявления токсического действия С. г. Сердечные проявления интоксикации обусловлены особенностями механизма действия С. г. на миокард. Так, вызываемое С. г. уменьшение амплитуды потенциала покоя, сопровождающееся укорочением рефракторного периода, может явиться одной из причин фибрилляции желудочков, желудочковых и предсердных экстрасистол, часто протекающих по типу аллоритмий (вплоть до бигеминии). В связи с отрицательным дромотропным действием С. г. могут вызывать атриовентрикулярную блокаду различной степени. Для интоксикации С. г. характерны также непароксизмальные суправентрикулярные тахикардии с атриовентрикулярной блокадой. Возможны синусовая аритмия, синоатриальная блокада, тахикардия из атриовентрикулярного соединения и политопная желудочковая тахикардия. Электрокардиографическими признаками интоксикации являются синусовая брадикардия, атриовентрикулярная диссоциация, желудочковые аритмии и суправентрикулярные аритмии с атриовентрикулярной блокадой. К внесердечным признакам интоксикации С. г. относятся желудочно-кишечные неврологические и некоторые другие расстройства. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе) обычно отмечаются при пероральном приеме С. г., хотя отдельные из этих расстройств (тошнота, рвота) могут возникать и при внутривенном введении препаратов. Из неврологических расстройств при применении С. г. возможны признаки ретробульбарного неврита зрительного нерва (ухудшение остроты зрения, изменения цветоощущения, скотома), невралгии, головные боли, бессонница, галлюцинации, делириозный синдром. Относительно редко при длительном применении С. г. развиваются гинекомастия, кожные аллергические реакции и иммунная тромбоцитопения. Интоксикация С. г. наблюдается, как правило, в результате передозировки препаратов. Развитию интоксикации способствуют различные факторы, и в т.ч. изменения фармакокинетики С. г. при гипотиреозе, гипоальбуминемии, почечной или печеночной недостаточности в старческом возрасте и т.д. Чувствительность к С. г. повышается при кардиомиопатиях, гипоксии миокарда, алкалозе, гипокалиемии, гипомагниемии и гиперкальциемии. Кроме того, токсичность С. г. может повышаться при их совместном применении с некоторыми лекарственными препаратами (см. Несовместимость лекарственных средств). В случае развития интоксикации С. г. отменяют. Для купирования возникших в результате интоксикации тахиаритмий используют препараты калия, дифенин, лидокаин, динатрия эдетат унитиол, β-адреноблокаторы (анаприлин). Препараты калия эффективны только в тех случаях, когда интоксикация С. г. развивается на фоне гипокалиемии. Из препаратов калия с этой целью используют главным образом калия хлорид, который вводят внутривенно капельно на 5% растворе глюкозы в течение 1—3 ч, или панангин. Если интоксикация С. г. развивается на фоне гиперкалиемии или атриовентрикулярной блокады, препараты калия применять нецелесообразно. В таких случаях препаратом выбора является дифенин. Лидокаин эффективно купирует вызываемые С. г. желудочковые тахиаритмии, но его можно использовать только при отсутствии атриовентрикулярной блокады. С той же целью можно применять анаприлин, который вводят внутривенно в дозах 1—5 мг. При атриовентрикулярной блокаде, обусловленной интоксикацией С. г., не сопровождающейся желудочковыми аритмиями, наиболее выраженный эффект вызывает внутривенное введение динатрия эдетата (2—4 г в 500 мл 5% раствора глюкозы) совместно с атропином (1 мл 0,1% раствора) При отсутствии эффекта показана эндокардиальная стимуляция сердца. При возникновении фибрилляции желудочков вследствие интоксикации С. г. прибегают к электрической дефибрилляции сердца и вводят внутривенно дифенин и препараты калия. Перспективным методом терапии интоксикации С. г. является использование специфических антител к этим препаратам. 1. Врожденная недостаточность одного из 12 плазменных факторов свертывания(коагулопатии). Самой известной коагулопатией является- гемофилия (классический вариант гемофилии связан с недостаточностьюVIII плазменного фактора). Препараты, применяемые при недостатке плазменных факторов свертывания (антигемофильные): Свежезамороженная плазма, криопреципитат сухой, РРSB, коагуляционный фактор IX, VII, I I ,X(октанлекс), фактор свертывания IX человеческий (октанайн Ф), рекомбинантный фактор свертывания крови VIIа (активатед, новосэвен), концентрат фактора свертывания VIII (октанат, коакт-два). -Свежезамороженная плазма содержит все плазменные факторы. В экстренных случаях кровотечений, когда нет времени для проведения обследования пациента и выяснения причин их вызвавших, несколько упаковок данного препарата крови может сохранить пациенту жизнь и остановить кровотечение. -Криопреципитат это концентрированный VIII фактор, препарат хранится только в холодильнике при -20С, перед применением размораживается и внутривенно капельно вводится в дозе, зависящей от массы больного и тяжести заболевания.Учитывая короткий период полужизни препарата ( 6-8 часов), капельное введение можно повторить еще раз до полной остановки кровотечения. -PPSB-препарат, содержащий четыре фактора (IX,X,VII,II) свертывающей системы, концентрация которых в 6-10 раз большая, чем в плазме здоровых доноров. -Фактор свертывания IX человеческий назначается с профилактической и лечебной целью при небольших спонтанных кровотечениях, обширных травмах или хирургических вмешательствах. -Фактор свертывания VIII – у больных с гемофилией А период полувыведения препарата составляет 12 часов, вводится внутривенно медленно. Доза данного лекарственного средства зависит от величины необходимого повышения уровня активности фактора свертывания VIII (который, в свою очередь, определяется тяжестью кровотечения и массой тела пациента). Выпускается препарат в виде порошка для инъекций. -Десмопрессин (минирин, вазопрессин, эмосинт)-синтетический гормон задней доли гипофиза, стимулирует активность VIII фактора плазмы крови у больных с гемофилией и болезнью Виллебранда и у здоровых добровольцев. И увеличивает его содержание, после инфузии 0,4 мкг\кг содержание VIII фактора составляет 300-400% от первоначального. Ответ проявляется через 30 минут и достигает максимума (3-4-кратное увеличение) в течение 1,5-2 часов. Обязатетелен лабораторный контроль за степенью повышения значений данных дефицитных факторов в крови. 2.Дефицит поступления или синтеза витамина К в организме. Причинами недостаточности витамина К могут явиться: кровоточивость и диатезы, связанные с гипопротромбинемией, обтурационные желтухи, гепатиты, цирроз печени, кровотечения после ранений или хирургических вмешательств, длительные диареи, повышенная ломкость сосудов, диспротеинемии, мышечная слабость, атония кишечника, кровотечения, связанные с передозировкой непрямых антикоагулянтов, антибиотикотерапия с эффектом угнетения синтеза витамина К в нижних отделах кишечника (цефалоспорины). Применяются непрямые гемостатики (препараты витамина К): ¾ препараты витамина «К»: менадион (викасол), фитоменадиол Различают витамин К1- филлохинон, содержащийся в зеленых растениях, овощах, витамин К2- менахинон, продуцируемый кишечными бактериями, и синтетический витамин К3- менадион, его бисульфитное производное- викасол. Витамины К1 и К2 жирорастворимые. Синтетический витамин К3 растворим в воде. Для всасывания жирорастворимых (естественных) витаминов К необходимо поступление в кишечник жира, желчи, липазы поджелудочной железы. Витамин К1 всасывается в тонком кишечнике, К2 и К3- в толстом. После приема внутрь максимальная концентрация К3 в крови отмечается через 2-8 часов, но эффект возникает не от самого викасола, а от образующихся из него финнохинона ( вит. К1) и менахинола (вит. К2) в печени. Поэтому его эффект слабее, по сравнению с филлохиноном и развивается позднее. Механизм действия непрямых коагулянтов связан с участием их в синтезе протромбина и проконвертина в печени, торможении синтеза II, VII,IX, X плазменных факторов, активизации коагуляционного звена гемостаза, повышении свертываемости крови, особенно при гипопротромбинемиях. Помимо участия в синтезе факторов свертывания крови, витамин К необходим для синтеза в печени альбуминов, миоальбуминов, факторов сохраняющих и поддерживающих ломкость сосудов. Витамин К входит в состав филлохинон-редуктазы, необходимой для регулирования окислительного фосфоолирования, синтеза АТФ, основного макроэрга человеческого организма. Побочные действия при использовании данной группы препаратов: при передозировках возможна повышенная свертываемость крови, гемолиз эритроцитов и образование метгемоглобина, тромбоэмболии. При нарушении оттока желчи у больного рекомендовано парентеральное введение витамина К. Витамин К неэффективен при гемофилии и болезни Верльгофа. Представители данной группы: -Викасол назначается в таблетках и парантерально ( внутримышечно) не белее 5 мг\сут. -Витамин К1 фитоменадион (мефитон) назначается энтерально и парантерально ( внутривенно 1-2 мг\сут, внутримышечно 2-5 мг\сут). 3.Хронические капиллярные или паренхиматозные кровотечения Кровотечения в хирургической практике (тампонирующий эффект послеоперационных ран, травмы, желудочно-кишечные кровотечения, гематомы). Показано профилактическое и лечебное назначение прямых коагулянтов. Прямые антикоагулянты содержат в своем составе тромбин или фибриноген. Тромбин способствует превращению фибриногена в фибрин-мономер и активизирует фибрин-стабилизирующий фактор (13 фактор свертывающей системы), который в свою очередь активизирует агрегацию тромбоцитов. В некотором объеме оказывается и обратное действие- превращение протромбина в претромбин, который увеличивает освобождение из тучных клеток гепарина, ограничивающего активность тромба. Препараты выпускаются в формах для местного применения: пленки, ваты, порошки, аэрозоли, растворы, а также в ампулах для парантерального применения (фибриноген). Побочные действия данных препаратов в основном связаны с их белковой структуройаллергические реакции. Противопоказаны данные лекарственные формы при инфицировании или воспалении ран, при термических ранах, при подозрении на инфицирование ложа имплантанта при пересадке кожи, а также при повышенной чувствительности к данным препаратам и их компонентам (формальдегид). Представители данной группы: - Комплексный препарат берипласт (тахокомб) содержащий в своем составе конский коллаген, человеческий фибриноген, бычий тромбин, бычий апротинин, представляет собой пластины, покрытые оболочкой по 1 штуке в упаковке. -Желатиновую губку (геласпон) для местного применения получают из свинных кож. Ее действие направлено на повреждение тромбоцитов на поверхности остова желатина, таким образом осуществляется активизирование процесса свертывания крови. Она способна распадаться и рассасываться в месте применения за 4 недели, ее можно пропитать антибиотиками. Однако возможно нарушение заживления ран. -Натрия альгинат (альгинатол, натальцид)-природный полисахарид, получаемый из бурых морских водорослей. При местной аппликации эффективно способствует остановке кровотечений, устранению воспалительных явлений и ускорению процессов заживления. −Алюстат раствор хлористого железа и алюминия для местного применения во флаконах 10мл может быть использован в качестве гемостатика у пациентов с кровотечениями при хирургическом лечении ЛОР патологии, при кровотечениях из ложа желчного пузыря при лапароскопических холецистэктомиях в плановой хирургии и при кровотечениях из поврежденных органов юбрюшной и грудной полостей в экстренной хирургии, а также при кровотечения ЖКТ для эндоскопического гемостаза. Препарат обладает ранозаживляющим, антисептическим, бактериостатическим и фунгистатическим эффектами, малотоксичен. Препарат прошел клинические испытания, готовится к производству в Республике Беларусь. Дополнительно к местным лекарственным формам прямых коагулянтов могут быть назначены средства, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки: 1. Витаминные препараты: рутин, аскорбиновая кислота, троксерутин (троксевазин, троксевен). 2. Синтетические средства: этамзилат (дицинон), добезилат-кальций (доксиум). Витаминные препараты: Механизм действия-они способны снижать проницаемость сосудистой стенки. С этой целью применяют витамин С (аскорбиновая кислота) до 1-2г\сут и витамин Р (рутин) до 0,005-0,01г\сут, которые также уменьшают проницаемость и ломкость капилляров, оказывают противоотечное действие. Показания для назначения: Витаминные препараты назначаются при варикозных расширениях вен, поверхностных тромбофлебитах, геморроидальных узлах, трофических язвах, дерматитах. При их применении возможны аллергические реакции. Представители витаминных препаратов: -Аскорутин-рутин и аскорбиновая кислота в драже по 0,05 г, назначается по 1 драже 2-3 раза в день. -Галаскорбин (20% аскорбиновой кислоты и галловая кислота) в таблетках и порошках по 0,5 г, назначается по 0,5 г 3-4 раза в день. При тиреотоксикозе препарат противопоказан. -Троксерутин (троксевазин)-производное рутина, обладает Р витаминной активностью. Суточная доза препарата 60-90 мг в сутки курсом 2-4 недели. Внутримышечно и внутривенно препарат назначается в дозе 500 мг\сут. Синтетические средства: Механизм действия: препараты снижают проницаемость и ломкость капилляров, несколько уменьшают агрегацию тромбоцитов. Показания для применения: назначаются в таблетках при диабетических микроангиопатиях и ретинопатиях, венозной недостаточности, периферических застойных отеках,атеросклерозе, циррозе печени, геморрое, при кровотечениях (кишечные, маточные при оперативных вмешательствах), геморрагических диатезах, трофических язвах. Побочные действия: во время применения данных препаратов больные могут предъявлять жалобы на головные боли, диспептические и аллергические реакции. Таблетки рекомендовано принимать во время или после еды с условием, что эффект их воздействия усиливается при сочетании с витаминами, ферментами, коферментами, антидиабетическими препаратами. Противопоказаны синтетические препараты, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки в 1-ом триместре беременности, при геморрагиях, вызванных антикоагулянтами. Представители данной группы препаратов: -Добезилат-кальций (доксиум)-назначают внутрь по 0,25 г3-4 раза в день( во время еды), в течение 1-2 мес., затем в меньших поддерживающих дозах. Внутривенно вводят 12,5% раствор по 2-4 мл. -Пармидин(продектин, ангинин)-внупрь назначается с дозы 0,25 г (1 табл) 3-4 раза в день, затем при необходимости увеличивают дозу до 0,75 г (3 табл.) 3-4 раза в день. Суточная доза составляет 1-2 г. Курс лечения продолжается 2-6 мес. и более. 4.Гиперфибринолитические кровотечения. Полостные оперативные вмешательства, зачастую сопровождаются повышением активности поджелудочной железы и выбросом в кровь значительного количества гормонов приводящих к возникновению гиперфибринолитических кровотечений. Для остановки таких кровотечений должны использоваться препараты прямых ингибиторов фибринолиза. Механизм действия: тормозят активность протеаз человеческого трипсина, плазмина, калликриина плазмы и тканей. Они связываются не только со свободными молекулами ферментов, но и с ферментами уже связанными, если активный центр фермента все еще доступен ( например связан со стрептокиназой при тромболитической терапии с ее участием). Возможные побочные эффекты: аллергические и иммунопатологические реакцииприливы крови, крапивница, кожный зуд, тошнота, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия, анафилактический шок. Риск их появления увеличивается при повторном применении препаратов, особенно у больных с неблагоприятным аллергологическим анамнезом. При проведении операции на грудной аорте с использованием аппарата искусственного кровообращения и применения глубокой гипотермии данные препараты следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином. Перед применением ингибиторы протеаз не следует смешивать с другими препаратами. Совместимы они с растворами глюкозы, с раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера. Представители данной группы препаратови режимы их применения: -Апротинин(гордокс, контрикал,трасилол)-полипептид, получаемый из легких крупного рогатого скота. Активность препарата выражается в единицах инактивации кининогенов (ЕИК). Начальная терапевтическая доза апротинина составляет 500000ЕИК внутривенно капельно (не более 5мл\мин), затем капельно по 50000 ЕИК в час. При объективном улучшении состояния больного доза может быть постепенно уменьшена до 300000 ЕИК. При кровотечениях и кровоизлияниях, связанных с гиперфибринолизом внутривенно капельно назначают 100000-200000 ЕИК, а при необходимости до 500000 ЕИК в зависимости от интенсивности кровотечения. При коагулопатиях в сочетании со вторичным гиперфибринолизом препарат назначается в дозе 1000000 ЕИК и более. При хирургических вмешательствах с целью профилактики кровотечения до и после операции рекомендуется вводить 200000-400000ЕИК апротинина внутривенно струйно (медленно или капельно) затем в течение последующих 2-х дней по 100000 ЕИК. При постоянной локальной кровоточивости можно использовать апликации марли, пропитанной раствором препарата в количестве, соответствующем 100000 ЕИК. Непрямые ингибиторы фибринолиза: Механизм действия- блокируют действие активаторов плазминогена, угнетают действие плазмина, частично ингибируют кинины. Препараты обладают противоаллергической активностью и повышают антитоксическую функцию печени. Показания для назначения: хирургические вмешательства и другие ситуации с повышением фибринолитической активности крови и тканей (после операций на легких, предстательной, поджелудочной и щитовидных железах, при переливании консервированной крови). Возможны побочные действия: гипотензия, брадикардия, аритмия, тошнота, диарея. Противопоказания применения данных ингибиторов протеаз: склонность к тромбообразованиям и эмболиям, нарушения функции почек, повышенная к ним чувствительности. Осторожности требует их применение при нарушениях мозгового кровообращения, при гематуриях (ОПН). Представители данной группы препаратов и режимы их применения: -Эпсилонаминокапроновая кислота-назначают внутривенно и внутрь. При умеренно выраженном повышении фибринолитической активности назначают внутрь из расчета 0,1 г\кг, принимают каждые 4 часа. Суточная доза10-15г.При острой гипофибриногенемии вводят внутривенно стерильный 5% раствор препарата на изотоническом растворе натрия хлорида капельно до 100 мл. При необходимости можно повторить через 4 часа. При многократном применении аминокапроновой кислоты необходимо проверить фибринолитическую активность крови и содержание фибриногена(коагулограмма). -Парааминометилбензойная кислота(ПАМБА), амбен-применяют внутривенно, внутримышечно, внутрь Внутривенно вводят в дозе 0,05-0,1 г (5-10 мл 1% раствора), внутримышечно-0,1г, внутрь-по 0,25г 2-4 раза в день. -Транексамовая кислота-применяется внутрь, внутримышечно и внутривенно.Выпускается в виде капсул по 0,25г, в виде 5% раствора для инъекций.Суточная доза для приема внутрь для взрослых 1-2 капсулы 3-4 раза в день. Внутримышечно и внутривенно по 1-2 ампулы 1-2 раза в день. Во время или после операции можно вводить внутривенно капельно до 2-10 ампул. 5.Препараты для профилакики и остановки адгезивно−агрегационной фунции тромбоцитов). кровотечения (стимуляторы Механизм действия:данная группа антигеморрагических средств действуют комплексно, сужая сосуды, нормализуя проницаемость сосудистой стенки, улучшая микроциркуляцию, активно влияя на формирование тромбопластина. Некоторые из препаратов(адреналин, адроксон, АТФ, ионы кальция и магния, плазменные факторы) усиливают реакцию склеивания тромбоцитов, другие вазоактивные вещества (серотонин, адреналин, норадреналин, АТФ) наряду с сосудосуживающим эффектом, способствуют так же формированию первичного тромба и остановке кровотечения. Показания к применению-применяться они могут внутримышечно, внутривенно как для профилактики кровотечений (например, больным сахарным диабетом, а также при тромбоцитопениях), так и для лечения капиллярных кровотечений в стоматологической, офтальмологической, отоларингологической практике, также для лечения кишечных и легочных кровотечений (через рот), при геморрагических диатезах. Растворы их для инъекций можно применять и местно: стерильный тампон, пропитанный раствором адроксона, этамзилата, ЭАКК наносят на рану. Представители данной группы препаратов и их режимы дозирования: -Этамзилат(дицинон)-гемостатический эффект при внутривенном введении проявляется через 5-15 минут, максимальный эффект через 1-2 часа, длительность действия 4-6 часов, При внутримышечном введении эффект наступает несколько медленнее. При приеме внутрь максимальный эффект отмечается через 3 часа. В профилактических целях вводят внутривенно или внутримышечно за час до операции в дозе 2-4 мл (1-2 ампулы) что соответствует 0,25-0,5 г дицинона, или дают внутрь 2-3 таблетки ( по 0,25 г) за 3 ч до операции. При необходимости, при угрозе кровотечения вводят 2-4 мл внутривенно во время операции, после операции равномерно в течение суток дают от 6 до 8 таблеток в сутки. 6.Растительные кровоостанавливающие средства. Лекарственные растения, обладающие кровоостанавливающим эффектом должны содержать в своем составе флаваноиды. Источниками флаваноидов являются многие растения, богатые рутином, геспередином, кварцетином, цитрином (витамин Р), рибофлавином (витамин В2), витамином К (филлохинон). Укрепляет сосудистую стенку и аскорбиновая кислота (витамин С). Витамин Р (цитрин) укрепляет стенки кровеносных сосудов, его назначают при геморрагическом диатезе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ревматизме. По составу относится к флаваноидам и содержится в облепихе, рябине, пустырнике, бессмертнике, солодке, в цитрусовых. Витамин В2 (рибофлавин) содержится в крапиве, кукурузе, шиповнике, черной смородине, его много в грибах, гречневой крупе, зеленом горохе. Витамин К(филлохинон) содержится в кукурузе, пастушьей сумке, в коре калины, моркови, ягодах, базилике, кориандре. Противопоказания: все перечисленные лекарственные растения и продукты питания могут достаточно активно повышать процесс свертывания крови и противопоказаны больным со склонностью к тромбообразованию, больным с гипертонической болезнью, перенесшим инфаркт миокарда или инсульт. Наиболее распространенные кровоостанавливающие лекарственные растения: крапива двудомная (листья), калина обыкновенная (кора стеблей), пастушья сумка (стебли, цветы), плоды аронии, лист подорожника большого. Применяя препараты, воздействующие на систему гемостаза врач должен помнить, что: -От интенсивности и этиологии кровопотерь будет зависеть выбор препаратов кровоостанавливающего эффекта; -Способ применения может быть местным и системным, а так же их сочетание; -Обязателен регулярный лабораторный контроль за проводимой гемостатической терапией; -Пациента, получающего терапию препаратами, воздействующими на гемостаз, следует предупредить о возможных побочных действиях и способах для их предупреждения; -При наличие у больного противопоказаний следует воспользоваться препаратами других групп; -Комплексное использование препаратов, воздействующих на гемостаз с другими препаратами может как усилить, так и ослабить их воздействие.