ХОЛТЕРОВСКОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ У БОЛЬНЫХ С

ХОЛТЕРОВСКОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ У БОЛЬНЫХ С
КАТЕХОЛАМИНЕРГИЧЕСКОЙ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ТАХИКАРДИЕЙ
Макаров Л.М., Чупрова С.Н., Комолятова В.Н., Гарипов Р.Ш., Курылева Т.А.
Отделение диагностики аритмий ДНПЦ нарушений ритма сердца Московского НИИ
Педиатрии и Детской хирургии Росздрава.
Полиморфные катехоламинергические желудочковые тахикардии (ПКЖТ) являются
одной из наиболее негомогенных и злокачественных тахиаритмий в детском возрасте
/1-4/. Частота внезапной смерти в данной группе к 30 годам достигает 30% /5/.
Природа, механизмы и прогностические критерии данной аритмии в настоящее время
мало изучены. Ранее, как изолированный феномен в группе ПКЖТ нами было отмечено
укорочение интервала PR /6/. В дальнейшем был описан /7/ и доложен на Европейском
конгрессе кардиологов клинико-электрокардиографический синдром, объединяющий
синкопе, стресс индуцируемую ЖТ, брадикардию и укорочение интервала PR (2004г.
Мюнхен, Германия) /8/. Целью настоящего исследования явилось определение
особенностей циркадного ритма сердца у больных с данным вариантом ПКЖТ.
Материал и методы
Обследовано 20 больных 3 - 17 лет (10,6  3,4), 11 мальчиков, 9 девочек с ПКЖТ.
ЭКГ критерии ПКЖТ, зарегистрированной при проведении стандартной 12 канальной
ЭКГ, тредмил-теста или Холтеровского мониторирования (ХМ) были следующие: ритм
продолжительностью 3 и более подряд широких (> 120 мс) комплекса QRS, как минимум
двух различных морфологий в залпе, с частотой более 120 уд/мин или на 25% выше,
соответствующего возрасту нормального уровня ЧСС и наличием атриовентрикулярной
диссоциации в залпе тахикардии /15, 16/. Аритмия при регистрации на 12 канальной ЭКГ
носила характер двунаправленной ЖТ, с морфологией попеременной блокады передней и
задней ветви левой ножки пучка Гиса в стандартных отведениях и правой ножки пучка
Гиса в грудных отведениях (Рис. 1). ЖТ была зарегистрирована при ХМ у 12 (60%)
больных, 6 (30%) - на 12 канальной ЭКГ покоя и у 2 (10 %) при проведении
велоэргометрии или тредмил-теста. Органические заболевания, пороки сердца, синдром
удлиненного интервала QT, подъем сегмента ST в правых прекордиальных отведениях
были исключены у всех больных. Никто из больных не получал дигоксин. Клиническими
критериями идиопатического характера аритмии было отсутствие органических или
структурных заболеваний сердца и коронарных сосудов, хронической соматической
патологии, электролитных нарушений, определенных на основании данных анамнеза,
физикального обследования, лабораторных методов диагностики (клинический и
232
биохимический анализы крови и мочи), результатов электрокардиографического,
эхокардиографического и рентгенологического исследований.
У 13 больных (65%) на ЭКГ покоя выявлен постоянный или транзиторный
короткий интервал PR < 0,11 (КИPR) на ЭКГ покоя или при ХМ, без других проявлений
синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта. У 7 больных укорочение интервала PR носило
транзиторный характер, с периодической нормализацией времени АВ проведения. У 6
больных синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта исключен ранее при проведени инвазивного
или неинвазивного электрофизиологическом исследовании (ЭФИ). Ни в одном случае при
ЭФИ не было индуцировано ЖТ, в одном случае провоцирована АВ узловая риентери
тахикардия, устраненная при радичастотной катетерной абляции, однако с сохранением
ПКЖТ при ХМ.
Всем детям проведена стандартная 12 канальная электрокардиография покоя и ХМ
(Oxford
Medilog,
UK).
Полученные
результаты
сравнивались
с
возрастными
нормативными значениями /9,10/. Корригированный интервал QT(QTс) рассчитывался по
формуле QTс = QT/ RR, удлинением QTс считалось его значение выше 440 мс. По
результатам ХМ определялась циркадная вариабельность ритма сердца (ВРС) и
рассчитывался циркадный индекс (ЦИ), как отношение средней дневной к средней
ночной ЧСС /11/. Математическая обработка проводилась с использованиям пакета
статистических программ Statistica.
Результаты и обсуждение
Все больные с КИPR (Рис. 2) имели в анамнезе синкопальные состояния,
индуцированные физической нагрузкой. В группе без КИPR синкопе отмечены у
2
больных (40 %), при этом их частота до начала лечения была 1-2 случая в год (0,6  0,89),
в то время как у детей с укороченным интервалом PR, она составляла (9,1  9,2) - от 3 до
36 случаев в год. У 4 больных с КИPR были случаи внезапной смерти и синкопе в
молодом возрасте у родственников первой линии
Средняя ЧСС на ЭКГ покоя у больных с укорочением интервала PR составила 56,3
± 8,7 при норме 88 +_ 11 уд/мин (р < 0,01), у больных с нормальным временем АВ
проведения - 78,1 ± 2,8 уд/мин против 83,1 ± 16,8 в норме (р > 0,05). Укорочение QTc <
350 мс было выявлено только у больных с КИPR – 4 (30,8%) и 7 (53,8%) больных
соответственно. Кроме двунаправленной желудочковой тахикардии при ХМ у 6 больных
(46,2%)
зарегистрированы
залпы
суправентрикулярной
тахикардии,
приступы
мерцательной аритмии, возникающие изолированно или в комбинации с ЖТ до, после или
«внутри» залпа ЖТ (Рис.3). У 3 (27,3%) больных отмечена АВ диссоциация.
233
Циркадная ВРС была достоверно исходно повышена у всех больных с ПКЖТ по
сравнению с нормативными лимитами в следующих параметрах: Mean 870,5  125мс
против 706  46 мс (р < 0,05); SDNN 237  71 против 153  26 мс (р > 0,05); SDNNi 130 
45 против 78  14 мс (р < 0,05); SDANNi 199  68 против 134  34 мс (р > 0,05); rMSSD
117  44 против 60  12 мс (р < 0,05), pNN50 47  12 против 27  12 % (р < 0,02). ; ЦИ 1,49
 0,13 против 1,29  0,03 (р < 0,05). На фоне терапии - у большинства больных блокаторами (обзидан, атенолол, надолол, в одном случае ритмонорм и в одном
комбинация атенолола с верапамилом) отмечалась увеличение параметра Mean (снижение
ЧСС) с 870,5  114 мс до 885,4  113 мс, что ожидаемо для использования  блокаторов,
но все остальные параметры ВРС статистически недостоверно снижались по сравнению с
исходными значениями с тенденцией к нормализации: SDNN - на 11,6%; SDNNi - на
15,8%; SDANNi - на 8,8%; rMSSD - на 29,5%; pNN50 - на 9,4%. Наиболее выраженная
динамика отмечалась со стороны показателя функции концентрации ритма rMSSD. Надо
отметить, что это достаточно нетипичная реакция ритма сердца на прием  блокаторов,
для которых типично увеличение ВРС за счет cимпатолитического эффекта. Мы считаем,
что одним из объяснений полученной картины динамики ВРС может быть то, что 
блокаторы не только меняют уровень экстракардиальной вегетативной регуляции ритма
сердца, но и улучшают электрофизиологические свойства миокарда и проводящей
системы сердца, что нашло свое отражение в динамике параметров ВРС. На это также
указывает снижение ЦИ 5.6% на фоне лечения. Исходно высокие значения ЦИ отражают
повышенную чувствительность к катехоламинам /11/, его снижение на фоне лечения
может количественно отражать снижение возбудимости миокарда у больных к ПКЖТ. У
всех детей на фоне лечения отмечалась положительная клиническая динамика, в виде
прекращения синкопальных эпизодов и/или снижения частоты регистрации ЖТ.
Брадикардия у больных с ПКЖТ отмечалась ранее, как в наших исследованиях /10/,
так и в работах других авторов /12, 13/. Однако, нам не встретилось исследований, в
которых была бы выявлена ассоциация укорочения интервала PR и полиморфной
желудочковой
тахикардии.
Возможно
это
связано
с
достаточно
ограниченным
количеством наблюдений при данной аритмии у детей и лиц молодого возраста, которые,
в большинстве случаев, ограничиваются единичными описаниями, не позволяющими
охватить все клинико-электрокардиографические варианты аритмии. Наиболее крупным
к настоящему времени является исследование N. Sumitomo и соавт. /13/, охватывающее 29
больных (средний возраст 10,3  6,1 лет) с ПКЖТ. Несмотря на остсутствие выявленной
преэкзитации (в среднем по группе интервал PR составил 0,13  0,02 с, что при среднем
234
уровне ЧСС 59  11 уд/мин все таки можно расценивать как относительное укорочение
PR), у больных внезапно погибших в процессе наблюдения интервал PR был несколько
короче, чем у выживших больных (0,131  0,07 против 0,135  0,023 соответственно). А.
Leenhard и соавт. /12/, проанализировал результаты семилетнего наблюдения за 21
ребенком с полиморфной тахикардией. Большинство клинико-электрокардиографических
характеристик аритмии были аналогичны полученным нами – ЭКГ морфология
тахикардии, наличие стресс-индуцируемых аритмий, синкопе и случаи внезапной смерти
в семье, нормальный интервал QT, суправентрикулярные аритмии и ряд других. Авторы
также у большинства детей отметили выраженную брадикардию, однако изменений
интервала PR не было выявлено. В работе Н.Swan и соавт./5/, при обследовании 14
больных с данной аритмией (из них 9 больных со стресс-индуцируемыми синкопальными
состояниями), укорочение времени АВ проведения также не было отмечено, как на ЭКГ,
так и при проведении ЭФИ. Характерно, что при проведении инвазивного ЭФИ в данной
работе, желудочковые тахикардии не были инициированы ни в одном случае, что
подтверждает роль именно неинвазивного электрокардиологического обследования в
диагностике данной аритмии /5/. И только в одном из первых описаний данной аритмии в
работе D.Reid и соавт. /14/ мы обнаружили указание на укорочение интервала PR у 6
летней английской девочки с двунаправленной желудочковой тахикардией. Авторы не
сделали на основании одного случая вывода о типичности данной ассоциации, однако мы
считаем это наблюдение существенным, так как оно свидетельствует о большей
распространенности данного паттерна, чем считалось ранее и об отсутствии этнических
особенностей в его представленности. В нашем случае группа детей также была
негомогенна в этническом составе – русские, татары и другие. Также аналогичные ЭКГ
изменения, но не отмеченные авторами работ, нами были выявлены на представленных
ЭКГ в ряде публикаций, посвященных описанию клинико-электрокардиографических
особенностей у больных с ПКЖТ в различных возрастных и этнических группах: Рис1 в
работе Eisenberg S. и соавт. /3/, Рис. 3 в работе Lahat H. и соавт./15/ и ряде других, что
также свидетельствует, что выделенный нами клинико-электрокардиографический
паттерн типичен для определенных вариантов ПКЖТ. Роль ускорения АВ проведения в
патогенезе развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий изучена мало. Типично
выявление суправентрикулярных тахиаритмий у больных с синдромом укороченного
интервала PR /16-19/. Укорочение PR характерно для наследственных миопатий Дюшена,
Беккера, Эрба и ряда других. Существует специфический «миопатический паттерн» ЭКГ,
включающий
синусовую тахикардию, укорочение интервала PR, отношение
R/S в
отведении V1 более 1,5, увеличение зубца Q в отведении V4 -6 /20, 21/. В нашей группе не
235
было клинических признаков миопатий и у всех больных с коротким интервалом PR
отмечалась синусовая брадикардия, отрицательные значения отношения зубцов R к S в
отведении V1, отсутствие зубцов Q в левых грудных отведениях.
Клиническая интерпретация изолированного синдрома укорочения интервала PR,
особенно у детей, до конца неясна. Ряд авторов трактует его как вагозависимый феномен
/22/, в других исследованиях, наоборот, его ассоциируют с симпатикотонией и синусовой
тахикардией /23/. В наблюдении S. Huang соавт. /24/ укорочение PR наблюдалось при
патологическом усилении симпатической стимуляции при феохромоцитоме и исчезло при
хирургическом устранении причины гиперсимпатикотонии. В основе двунаправленной
желудочковой тахикардии также лежит повышенная чувствительность миокарда к
симпатическим влияниям (одно из названий тахикардии – катехоламинергическая или
аденозинчувствительная тахикардия /1, 2/). Ранее мы отмечали увеличение ЦИ при ХМ у
больных с желудочковой тахикардией, что отражает
повышенную чувствительность
миокарда к катехоламинам /25/. Об отсутствии дополнительных проводящих путей, как
причины укорочения интервал PR в нашей группе больных свидетельствуют как
транзиторный характер укорочения времени АВ проведения, так и результаты
проведенного ЭФИ у части больных. В нашем исследовании у больных с укороченным
интервалом PR и брадикардией
значения ЦИ также были выше, чем у больных с
нормальным АВ проведением. Это позволяет предположить возможный единый
патогенетический механизм укорочения интервала PR, повышения ЦИ и желудочковой
тахикардии в нашей выявленной группе – как следствие повышенной чувствительности
миокарда и АВ соединения к катехоламинам.
Различные суправентрикулярные тахикардии также были отмечены во многих
исследованиях посвященных описанию детей с ПКЖТ /2,12,26,27/. Однако клинический
прогноз при развитии данной аритмии остается неопределенный, во многих наблюдениях
наличие суправентрикулярной тахикардии не определяло плохой прогноз заболевания
/12/. В то же время, по нашим наблюдениями, суправентрикулярные аритмии отмечались
только у больных с КИPR и клинически наиболее неблагоприятным течением аритмии.
Фармакологическое лечение больных с КПЖТ основано прежде всего на применении  блокаторов, реже блокаторов кальциевых каналов (верапамил) /12,13,26/, особенно при
наличии суправентрикулярных тахиаритмий или их комбинации. В ряде случаев
используется блокатор Na каналов ритмонорм (пропафенон) /28/, как препарат также
обладающий  - блокирующими свойствами.
Таким
образом,
для
детей
со
злокачественной,
синкопальной
формой
идиопатической полиморфной желудочковой тахикардии, характерен типичный паттерн
236
циркадного ритма сердца при ХМ, включающий укорочение интервала PR, синусовую
брадикардию, высокий циркадный индекс и наличие суправентрикулярных тахиаритмий.
Клинически
это ассоциировано с частыми синкопальными состояниями и риском
внезапной смерти, на что указывает наличие в семейном анамнезе этих больных частых
случаев внезапной смерти. Ранее мы также описывали случаи внезапной смерти у детей с
аналогичными ЭКГ признаками /7/.
В последние годы доказано, что все клинико-электрокардиографические синдромы,
с высоким риском внезапной аритмогенной смерти в молодом возрасте, являются
«каналопатиями»,
поражения
с
различными
вариантами,
генетически
детерминированного
ионных каналов кардиомиоцита /5, 29 - 31/. У больных с полиморфной
желудочковой тахикардией выявлена мутация в гене кардиального руанадинового
рецептора
(RyR2),
ответственного
за
функционирование
кальциевых
каналов
кардиомиоцита и картированного в хромосоме 1g42-g43 /29, 31/. Характерным отличием
нашей группы, от описанных ранее, явилось частое выявление укороченного интервала
PR у больных с наиболее злокачественным течением аритмии. В какой степени имеет
значение этот феномен в патогенезе данной аритмии, и имеется ли специфическое
генетического поражение кардиомиоцита в этой группе может быть уточнено в ходе
последующих целенаправленных электрофизиологических и молекулярно-генетических
исследований.
Выводы:
- Циркадный ритм сердца у больных с
желудочковой тахикардией
полиморфной катехоламинергической
и укорочением интервала PR характеризуется исходной
брадикардией, увеличением всех параметров вариабельности ритма сердца, высокими
значениями циркадного индекса ( 1,45) и наличием суправентрикулярных тахикардий;
- Тенденция к нормализации показателей вариабельности циркадного ритма у
детей с
полиморфной катехоламинергической желудочковой тахикардией на фоне
антиаритмической терапии ассоциирована с положительной клинической динамикой
заболевания.
Наиболее
чувствительным
маркером
является
показатель
функции
концентрации ритма – rMSSD;
- Выявление у больных с катехоламинергической желудочковой тахикардией,
укорочения интервала PR, высоких значений циркадного индекса, формирует группу
риска по развитию синкопе и внезапной сердечной смерти и может являться
дополнительным показаниеием к имплантации кардиовертера-дефибриллятора;
- Все больные с синкопальными состояниями неясной этиологии, брадикардией и
укорочением интервала PR на ЭКГ нуждаются в исключении катехоламинергической
237
желудочковой тахикардии на основании проведения регулярного Холтеровского
мониторирования, ЭКГ и/или тредмил теста.
Литература.
1. Coumel Рh. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachyarrhythmias in children. Card
Electrophysiol Rev 2002 Feb;6(1-2):93-5
2. Leite LR, Ponzi Pereira KR, Alessi SR, de Paola AA.
Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. An important diagnosis in children
with syncope and normal heart. Arq Bras Cardiol 2001 Jan;76(1):63-74
3. Eisenberg SJ, Scheinman MM, Dullet NK, Finkbeiner WE, Griffin JC, Eldar M, Franz MR,
Gonzalez R, Kadish AH, Lesh MD. Sudden cardiac death and polymorphous ventricular
tachycardia in patients with normal QT intervals and normal systolic cardiac function. Am J
Cardiol 1995 Apr 1;75(10):687-92
4. Viskin S, Belhassen B.
Polymorphic ventricular tachyarrhythmias in the absence of organic heart disease:
classification, differential diagnosis, and implications for therapy. Prog Cardiovasc Dis 1998
Jul-Aug;41(1):17-34
5. Swan H, Piippo K, Viitasalo M, et al. Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42-q43
causes malignant polymorphic ventricular tachycardia in structurally normal hearts. J Am
Coll Cardiol. 1999;34:2035–2042.
6. Макаров Л.М. «ЭКГ в педиатрии». Москва. «Медпрактика – М.», 2002., с. 104.
7. Макаров Л.М., Курылева Т.А., Чупрова С.Н. Укорочение интервала PR, брадикардия и
полиморфная желудочковая тахикардия – клинико-электрокардиографический
синдром с высоким риском внезапной смерти у детей. //Кардиология. – 2003. - №7. С.34-37.
8. Makarov L., Kyrileva T., Chuprova S. Short PR interval, high circadian index and
bradycardia – pattern with high risk of syncope and sudden death in children with
catecholaminergic ventricular tachycardia. Europ Heart J 2004; 25: 222, p.23
9. Rijnbeek PR, Witsenburg M, Schrama E, Hess J, Kors JA. New normal limits for the
paediatric electrocardiogram.Eur Heart J. 2001 Apr;22(8): p.702-11
10.
Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. 2-е издание. М.Медпрактика - М.
2003г., 340 с
11.
Макаров Л.М. Циркадный индекс как показатель стабильной организации
суточного сердечного ритма. Клиническая медицина 2000 1 т.78 с.24-27.
238
12. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, Grau F, Dien Do Ngoc, Coumel P, Catecholaminergic
Polymorphic Ventricular Tachycardia in Children A 7-Year Follow-up of 21 Patients.
Circulation. 1995;91:1512-1519.)
13. Sumitomo N., Harada K., Nagashima M. et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular
tachycardia: electrocardiographic charateristic and optimal therapeutic strategies to prevent
sudden death. Heart 2003;89: 66-70.
14. Reid D., Tynan M., Fitzgerald G. Bidirectional tachycardia in a child. British Heart J.
1975;37:339-344
15. Lahat H, Eldar M, Levy-Nissenbaum E. et al. Autosomal recessive catecholamine or
exercise-induced polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001;103:2822
16. Lown B, Ganong W, Levine S. The syndrome of short PR interval, normal QRS complex and
paroxysmal rapid heart action. Circulation. 1952;8:693–706.
17. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. СПб. Гиппократ, 1992, 544с.
18. Benditt DG, Pritchett LC, Smith WM, Wallace AG, Gallagher JJ.
Characteristics of atrioventricular conduction and the spectrum of arrhythmias in LownGanong-Levine syndrome. Circulation 1978 Mar;57(3):454-65
19. Weissenburger J, Dumoulin P, Juliard JM, Frank R, Kessler P, Michel PL, Rozensztajn L,
Valty J. Ventricular pre-excitation revealed by idioventricular rhythm and large QRS
tachycardias. Apropos of an operated case. Arch Mal Coeur Vaiss 1983 Jun;76(6):739-46
20. Pazare AR, Patil SM, Tankhiwale SR.
Short PR interval and abnormal systolic time interval as a method of carrier detection in
maternal relations of patients with muscular dystrophy. J Assoc Physicians India 1992
Feb;40(2):82-3
21. Теблоев К.И, Гринио Л.П., Ольха Р.П., Заев А.П. Результаты
электрокардиографического обследования больных с наследственной Х сцепленной
миопатией Дюшена. Педиатрия 2 1994 с. 62-64
22. Осколкова М.К. Функциональные методы исследования системы кровообращения у
детей. М.Медицина, 1998, 272 с.
23. Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей. М.1987, 448с.
24. Huang SK, Rosenberg MJ, Denes P.
Short PR interval and narrow QRS complex associated with pheochromocytoma:
electrophysiologic observations. J Am Coll Cardiol 1984 Mar;3(3):872-5
25. Макаров Л.М., Школьникова М.А., Березницкая В.В., Курылева Т.А., Чупрова
С.Н.Суточная структура ритма сердца при тахиаритмиях.Терархив 9 т.72 2000 с 42-44.
239
26. Mann D., Marmont P., Shultz J. et al. Atrioventricular nodal reentrant tachycardia initiated
by catecholminergic ventricular tachycardia. J Electrocardiology 1991;24 (2): 191-195
27. Eldar M., Belhassen B., Hod H. et al. Exercise-induced double (atrial and ventricular)
tachycardia: a report of three cases. JACC 1989;14(5): 1376-1381
28. Puech P., Brugada J. A clinical classification of antiarrhythmic drugs. From:Brugada P.,
Wellens H. Cardiac arrhythmias: Where to go from here? Mount Kisco, NY Futura Publ. Co.
1987, p.485-493.
29. Laitinen P, Brown K, Piippo K, Swan H, Devaney J, Brahmbhatt B, Donarum E, Marino M,
Tiso N, Viitasalo M, Toivonen L, Stephan D, KontulaK, Mutations of the Cardiac Ryanodine
Receptor (RyR2) Gene in Familial Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circulation.
2001;103:485.)
30. Antzelevich Ch., Brugada P., Brugada J., Brugada R., Nademanee K., J.Towbin. The
Brugada syndrome Futura Pbl.Co, Inc. Armonk NY 1999: 99p.
Priori S, Napolitano C, Tiso N, Memmi M, Vignati G, Bloise R, Sorrentino V, Danieli G.
Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic
Polymorphic Ventricular Tachycardia Circulation. 2001;103:196.)
Рис.1 Двунаправленная желудочковая тахикардия у ребенка 11 лет (объяснения в тексте).
240
Рис.2 Брадикардия 50 уд/мин, укорочение интервал PR до 100 мс на стандартной ЭКГ и
двунаправленная желудочковая тахикардия при холтеровском мониторировании у
девочки 9 лет.
Рис.3 Суправентрикулярная тахикардия «внутри» залпа двунаправленной желудочковой
тахикардии у девочки 11 лет. (ЭКГ особенности суправентрикулярной тахикардии:
альтернация QRS комплекса, депрессия сегмента ST).
241