Гормонотерапия генерализованного рака предстательной железы
advertisement
Гормонотерапия генерализованного рака предстательной железы И. Г. Русаков, Б. Я. Алексеев Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П. А. Герцена Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее широко распространенных злокачественных новообразований у мужчин. В 1998 г. в России зарегистрировано 10 502 новых случаев РПЖ, заболеваемость составила 13,21 на 100 тыс. мужского населения [1]. Опухоли предстательной железы составляют 5% от всех злокачественных новообразований у мужчин, занимая 4-е место по заболеваемости после опухолей легких, желудка и кожи. Смертность от РПЖ составляет 2,9% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний. На долю локализованных форм РПЖ приходится только 31,5%; у 68,5% больных диагностируются местнораспространенные и генерализованные формы опухолевого процесса. Гормонотерапия является основным методом лечения генерализованного РПЖ с 1941 г., когда C. Huggins и C. Hodges показали зависимость опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию как метод эндокринной терапии РПЖ [2, 3]. За последующие шесть десятилетий в эксперименте и в клинике изучено множество различных методов гормонального лечения. В основе любой стратегии гормонотерапии РПЖ лежит принцип андрогенной блокады путем выключения продукции эндогенного тестостерона или блокирования андрогенного эффекта путем конкурентного действия лекарственных агентов. Основными видами гормонотерапии диссеминированного РПЖ на сегодняшний день являются: 1) хирургическая кастрация (двусторонняя орхидэктомия); 2) медикаментозная кастрация (агонисты релизинг-гормона лютеинизирующего гормона - ЛГРГ); 3) максимальная андрогенная блокада; 4) монотерапия антиандрогенами; 5) эстрогенотерапия. Эстрогенные препараты вследствие их выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности в настоящее время практически не применяются в качестве первой линии гормонального лечения. Еще в 1970 г. L. Mudsen показал, что больше больных умирает от осложнений эстрогенотерапии, чем от РПЖ [4]. Основными целями гормонотерапии при диссеминированном РПЖ являются увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных, уменьшение в размерах первичного и метастатических очагов, снижение уровня ПСА, уменьшение симптомов обструкции мочевых путей, выраженность анемии, снижение костного болевого синдрома. Совокупность этих данных позволяет определять длительность ремиссии опухолевого процесса, которая при диссеминированном РПЖ может достигать от нескольких недель до многих лет, но обычно составляет 6 - 18 мес, после чего развивается гормонрефрактерная фаза заболевания. Хирургическая кастрация, которая стала применяться в клинической практике с конца XIX века, до сих пор является одним из наиболее признанных и распространенных методов гормонального лечения при РПЖ. Известно, что 90% тестостерона вырабатывается яичками, поэтому концентрация тестостерона в плазме после двусторонней орхидэктомии уменьшается с 5 нг/мл до 0,5 нг/мл. Период полураспада гормона составляет 30-60 мин, и снижение его концентрации до кастрационного уровня происходит через 3 - 12 (в среднем через 8,6) ч после кастрации. Скорость падения уровня тестостерона при выполнении двусторонней орхидэктомии значительно выше, чем при лечении агонистами ЛГРГ и эстрогенами, в связи с чем хирургическая кастрация является методом выбора у больных с явлениями нарастающей уремии, связанной с обструкцией мочевыводящих путей. Выполняемая по срочным показаниям двусторонняя орхидэктомия может являться в ряде случаев альтернативой нефростомии и цистостомии. Но в то же время хирургическая кастрация имеет ряд серьезных недостатков, существенно ограничивающих ее применение в клинике. К ним относятся: значительное количество осложнений, необратимый характер гормонального воздействия, недостаточная эффективность. Среди многочисленных осложнений двусторонней орхидэктомии наиболее значимыми для больных являются импотенция, приливы, гинекомастия, остеопороз, нервно-психические расстройства [5]. Несмотря на то, что кастрация является технически несложной операцией, нельзя исключить возможность послеоперационных осложнений, особенно учитывая пожилой возраст больных. Для значительной части пациентов удаление яичек оказывается тяжелой психической травмой и значительно ухудшает качество жизни. Кроме того, выполнение двусторонней орхидэктомии в качестве гормональной терапии первой линии не оправдано в связи с тем, что у 20 - 30% больных РПЖ наблюдаются первично гормонрезистентные опухоли [6]. Необратимый характер гормональных изменений после хирургической кастрации не позволяет применять интермиттирующую эндокринную терапию, что, по мнению ряда авторов, может приводить к более раннему развитию вторичной рефрактерности к гормональным воздействиям [7]. Альтернативой двусторонней орхидэктомии является “химическая кастрация” - лечение агонистами ЛГРГ. Применение данного варианта гормонотерапии стало возможным после того, как в 1971 г. A. Schally и соавт. выделили и описали молекулярную структуру ЛГРГ, а позже синтезировали этот гормон. ЛГРГ представляет собой линейный полипептид, часть аминокислотных последовательностей которого обладает активностью агонистов, а часть - активностью антагонистов ЛГ. В настоящее время в клинике применяются только агонисты ЛГРГ. Активность синтетических аналогов ЛГРГ в 100 раз превышает активность природного гормона. Первоначальное связывание аналогов ЛГРГ с гипофизарными рецепторами ведет к кратковременному повышению уровня тестостерона в сыворотке (так называемый период вспышки), однако к 21-м суткам после начала лечения концентрация гормона падает до посткастрационных значений. На сегодняшний день в клинике применяются 4 агониста ЛГРГ: трипторелин (декапептил и декапептилдепо, производство фирмы “Ferring”, Германия), бузерелин (супрефакт, “Hoechst Marion Roussel”, Германия), леупролид (люпрон и люкрин-депо, “Abbot Laboratories Ltd”, США и простап, “Takeda”, Япония), гозерелин (золадекс, “AstraZeneca”, Великобритания). Наиболее широкое распространение в клинической практике нашли депонированные препараты, из которых самыми удобными являются золадекс-депо 3,6 мг и золадекс-депо 10,8 мг. По своей эффективности и переносимости золадекс в дозе 10,8 мг оказался равнозначен более традиционной дозировке препарата, равной 3,6 мг, в то же время более редкое введение (1 раз в 12 нед) предпочтительнее для больного и врача [8]. Многочисленные рандомизированные исследования показали, что гормонотерапия агонистами ЛГРГ не уступает по эффективности хирургической кастрации и эстрогенотерапии. Так, применение золадекса приводит к регрессии опухолевого процесса различной степени у 60 - 80% больных, так же как и при выполнении двусторонней орхидэктомии [9]. Равная с кастрацией эффективность и лучшая переносимость гозерелина показана и в других исследованиях. При сравнении с эстрогенами также выявлено, что аналоги ЛГРГ обладают одинаковой эффективностью с женскими половыми гормонами по основным клиническим параметрам (объективный ответ на проводимую терапию, длительность ремиссии, выживаемость), но в то же время они обладают значительно менее выраженными побочными эффектами и осложнениями, особенно кардиоваскулярными. Показано, что леупролид в дозе 1 мг в сутки столь же эффективен, как и диэтилстильбестрол (ДЭС) при лечении диссеминированного РПЖ, но реже вызывает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Сравнительная оценка эффективности золадекса (3,6 мг) и ДЭС показала достоверное преимущество золадекса в отношении скорости наступления ответа (3 и 6 мес соответственно) и положительного ответа (71 и 59% соответственно). При этом лечение золадексом больные переносили значительно лучше [10]. Эндокринная терапия агонистами ЛГРГ сопровождается рядом побочных эффектов, связанных с супрессией тестостерона: приливы, гинекомастия, снижение либидо, импотенция. Но лечение агонистами имеет несомненное преимущество перед хирургической кастрацией - обратимость побочных реакций и осложнений. После отмены аналогов ЛГРГ постепенно прекращаются приливы, восстанавливается потенция. Учитывая обратимый характер побочных эффектов, терапия агонистами ЛГРГ является оптимальной начальной схемой лечения для больных с впервые выявленным РПЖ, так как при этом можно установить чувствительность опухоли к гормонам и в последующем реализовать любую лечебную стратегию. Кроме того, только с использованием агонистов ЛГРГ возможно проведение интермиттирующей гормональной терапии. Как хирургическая, так и медикаментозная кастрации приводят к значительному снижению плазменной концентрации андрогенов за счет полного блока продукции яичками тестостерона. В то же время концентрация дигидротестостерона - наиболее активного метаболита тестостерона - в тканях предстательной железы остается сравнительно высокой, составляя 25 - 40% от докастрационного уровня [11]. Сохраняющаяся после кастрации андрогенная активность связана с продукцией андрогенов в надпочечниках. Надпочечники вырабатывают 3 гормона, обладающих андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион. В периферических тканях эти гормоны метаболизируются в биологически активные формы - тестостерон и дигидротестостерон, за счет которых реализуется андрогенный эффект [12]. Таким образом, хирургическая кастрация и терапия аналогами ЛГРГ не приводят к полной андрогенной депривации, в связи с чем эти варианты лечения комбинируют с назначением антиандрогенов - препаратов, блокирующих действие андрогенов на уровне рецепторов в клетках предстательной железы. В настоящее время в клинике применяют 2 группы антиандрогенов: стероидные (ципротерон, хлормадинон, мегестрол) и нестероидные или “чистые” антиандрогены (флутамид, бикалутамид, нилутамид). Сочетание гормонотерапии антиандрогенами с хирургической кастрацией или агонистами ЛГРГ приводит к практически тотальной андрогенной депривации и называется максимальной андрогенной блокадой (МАБ). Впервые лечение по схеме МАБ применил в клинической практике F. Labrie, сообщив в 1982 г. о высокой эффективности сочетания флутамида с орхидэктомией или агонистами ЛГРГ (96% частичных регрессий опухолей) [13]. К настоящему времени проведено несколько крупных рандомизированных исследований, в которых была изучена эффективность различных вариантов МАБ. Одним из первых проведено исследование Национального Института рака США (NCI INT 0036), в котором сравнивались 2 варианта гормонотерапии: лечение леупролидом и сочетанная терапия леупролидом и флутамидом [14]. Полные регрессии диагностированы у 7,9 % больных в группе, получавшей МАБ, и у 7,1% в группе монотерапии леупролидом, частичные регрессии составили 35,7 и 28,2% соответственно. Средняя продолжительность ремиссии и общая выживаемость составили 16,5 мес и 35,5 мес в группе МАБ и 13,9 мес и 28,3 мес в группе больных, получавших только леупролид. Таким образом, применение МАБ позволило увеличить продолжительность жизни больных на 7,2 мес. Несколько позднее проведено большое рандомизированное исследование EORTC (EORTC 30853), в котором режим МАБ достигался комбинацией гозерелина и флутамида, а сравнение проводилось с хирургической кастрацией. Объективный ответ на лечение, который оценивался по уровню кислой фосфатазы, составил в группе, получавшей комбинированную гормонотерапию, 70%, а в группе больных, перенесших двустороннюю орхидэктомию, 57%. Статистически значимые различия отмечены также по показателям средней продолжительности ремиссии (в группе МАБ - 33,25 мес, в группе кастрации - 21,25 мес) и раково-специфичной выживаемости (43,9 и 28,8 мес соответственно). Субъективный эффект лечения и качество жизни больных (по критериям ВОЗ) также оказались лучше в группе больных, получавших комбинацию гозерелина и флутамида. Единственным недостатком МАБ в данном исследовании оказалось несколько большее количество побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечной и печеночной токсичностью флутамида. В 1998 г. опубликованы результаты исследования, в которое были включены 813 больных, по изучению эффективности четырех вариантов МАБ: гозерелин + флутамид, гозерелин + бикалутамид, леупролид + флутамид и леупролид + бикалутамид. Гозерелин (золадекс) назначали по 3,6 мг 1 раз в 4 нед, леупродид (люкрин-депо) - по 7,5 мг 1 раз в 4 нед, флутамид (флуцином) - по 250 мг 3 раза в день, бикалутамид (касодекс) 50 мг в день однократно. Результаты лечения оказались сходными в трех сравниваемых группах, однако отмечена несколько меньшая эффективность комбинации леупролида и флутамида (существенно большее число случаев прогрессирования процесса и летальных исходов, менее продолжительные показатели выживаемости). Подчеркивается целесообразность использования леупролида в дозе 7,5 мг. Зарегистрирована примерно одинаковая переносимость всех вариантов лечения; из побочных эффектов в группах больных, получавших флутамид, чаще развивалась диарея, которая обычно является причиной отмены препарата, а у больных, получавших бикалутамид - гематурия, не влиявшая на возможность продолжения лечения. Комбинация орхидэктомии с нилутамидом также оказалась достоверно более эффективным вариантом гормонотерапии по сравнению с орхидэктомией + плацебо [15]. Частичные регрессии и стабилизация опухолевого процесса составили 78% при МАБ по сравнению с 64% в группе хирургической кастрации, медиана выживаемости составила 37 мес (МАБ) и 30 мес (двусторонняя орхидэктомия). Не все исследования однозначно подтверждают более высокую эффективность МАБ по сравнению с хирургической кастрацией или монотерапией агонистами ЛГРГ. Так, протокол NCI INT-0105 (SWOG и ECOG) не подтвердил статистически значимого преимущества комбинации орхидэктомии и флутамида по сравнению только с орхидэктомией по показателям общей выживаемости и продолжительности ремиссии [16]. Однако уровень биохимического ответа на лечение (снижение ПСА) оказался существенно выше у больных, получавших МАБ (81%), по сравнению с больными, перенесшими орхидэктомию (61%). Кроме того, при анализе результатов лечения в подгруппе больных с благоприятным прогнозом (минимальное метастатическое поражение костей и хорошее общее состояние перед началом лечения) выявлено значительное увеличение продолжительности ремиссии (49 мес по сравнению с 21 мес) и выживаемости (52 мес по сравнению с 31 мес). В исследовании EORTC 30805 сравнивалась эффективность гормонотерапии в режиме МАБ, включающем двустороннюю орхидэктомию и ципротерон с монотерапией (двусторонняя орхидэктомия), при этом показатели выживаемости и процент прогрессирования процесса оказались одинаковыми в обеих группах [17]. Такие параметры, как уровень противоопухолевого эффекта, длительность ремиссии, а также степень субъективного эффекта и качество жизни, в протоколе не рассматриваются. Комбинация ципротерона с бузерелином также не показала преимуществ по сравнению с монотерапией бузерелином (с 2-недельным назначением ципротерона для предупреждения синдрома "вспышки") и хирургической кастрацией [18]. Несмотря на то, что не все протоколы подтверждают более высокую эффективность МАБ по сравнению с двусторонней орхидэктомией или терапией агонистами ЛГРГ, большинство исследований показало достоверное улучшение результатов лечения при использовании комбинации хирургической или химической кастрации с антиандрогенами. Практически все авторы сходятся во мнении, что гормонотерапия по схеме МАБ с применением агонистов ЛГРГ и нестероидных антиандрогенов является наиболее эффективным методом лечения метастатического РПЖ, в связи с чем этот режим был назван "золотым стандартом". Кроме того, общепризнано, что лучшие результаты терапии при использовании МАБ достигаются у больных с хорошим и промежуточным прогнозом (минимальные субъективные и объективные проявления болезни) [19]. Следует также отметить, что вместо термина "максимальная андрогенная блокада" в последние годы нередко применяется понятие "комбинированная андрогенная блокада", которое включает не только схемы МАБ, но и другие комбинации препаратов (например, эстрогены и антиандрогены, антиандрогены и финастерид и др.). В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о возможности и целесообразности проведения прерывистой или интермиттирующей гормонотерапии РПЖ. Эндокринная терапия в интермиттирующем режиме подразумевает циклическое применение гормональных препаратов: их отмену после достижения ремиссии и повторное назначение при появлении признаков прогрессирования заболевания. Проведение интермиттирующей андрогенной блокады, по мнению ряда авторов, позволяет реализовать 2 основные цели: улучшить качество жизни больного за счет уменьшения побочных реакций гормонотерапии и отсрочить развитие гормонрефрактерной стадии опухолевого процесса. Теоретическая возможность пролонгирования гормончувствительной фазы болезни объясняется тем, что в перерыве гормонального лечения происходит восстановление субпопуляции андроген-зависимых и андроген-чувствительных клеток и, следовательно, потенциала опухоли к апоптозу, вызванному андрогенной депривацией. Впервые в клинической практике метод интермиттирующей гормонотерапии апробировал L. Klotz, применивший циклическое назначение ДЭС у 19 больных [20]. При этом средняя продолжительность начального курса составила 30 мес, а средняя длительность перерыва в лечении - 8 мес. У 90% больных в течение 3 мес после отмены лечения восстановилась потенция, потеря которой была связана с проводимым лечением. Отмечено также значительное снижение кардиоваскулярных осложнений. В другом исследовании была проведена интермиттирующая терапия по схеме МАБ: длительность инициального курса составила 6 мес, а длительность перерыва - от 2 до 11 мес. Лечение возобновлялось при повышении уровня ПСА больше 20 нг/мл. S. Goldenberg проводил прерывистое лечение 47 больным с различными стадиями опухолевого процесса. Длительность четырех проведенных курсов лечения составила 21, 19, 18 и 13 мес. Средняя продолжительность ремиссии составила 108 нед, а средняя выживаемость 166 недель. Автор также отмечает значительное улучшение качества жизни больных за счет восстановления потенции и общего хорошего самочувствия в процессе перерыва гормонального лечения. Основными проблемами интермиттирующего лечения являются вопросы показаний к прерыванию и возобновлению эндокринной терапии, которые остаются дискуссионными. Большинство авторов проводят первый курс лечения в течение 6 - 9 мес (при эффективности лечения), а возобновляют лечение при повышении ПСА до нормальных значений или уровня около 20 нг/мл (при изначально высоком уровне ПСА). Несмотря на большой интерес к интермиттирующей гормональной блокаде, на сегодняшний день не проведено ни одного рандомизированного исследования, позволяющего сделать достоверные выводы о эффективности данного варианта лечения, поэтому к проведению циклической терапии при метастатическом РПЖ нужно подходить крайне осторожно. Стремление к уменьшению побочных эффектов гормонального лечения РПЖ и улучшению качества жизни больных прежде всего за счет сохранения их сексуальной активности привело к достаточно широкому распространению в клинике в последние годы еще одного нетрадиционного способа эндокринной терапии - монотерапии антиандрогенами. К преимуществам антиандрогенной монотерапии относится возможность сохранения у пациентов либидо и потенции, а также существенное снижение количества таких побочных реакций, как приливы, гинекомастия, психоневрологические расстройства. В то же время эффективность монотерапии антиандрогенами, по мнению многих авторов, сопоставима с эффективностью других вариантов андрогенной депривации. В настоящее время имеются данные о применении трех антиандрогенных препаратов в качестве агентов для самостоятельного гормонального лечения: ципротерона, флутамида и бикалутамида. Ципротерон в режиме монотерапии назначают обычно в дозе 100 - 300 мг ежедневно. На сегодняшний день в литературе не приведено данных о рандомизированных, статистически значимых исследованиях эффективности лечения ципротероном. Немногочисленные работы, включающие небольшое число больных, показали одинаковые результаты лечения ципротероном и традиционными методами гормонотерапии (орхидэктомия, эстрогенотерапия). Но большинство авторов показывают, что монотерапия ципротероном значительно уступает по эффективности лечению агонистами ЛГРГ (меньшая выживаемость и более короткий период ремиссии) [21]. Результаты исследования EORTC (протокол 30892) показали, что потенция сохраняется только у одной трети больных, получавших монотерапию ципротероном в дозе 100 мг три раза в день. Такие же показатели отмечены в группе больных, получавших флутамид по 250 мг 3 раза в день. Флутамид в этой дозе также применялся для монотерапии у больных метастатическим РПЖ, однако статистически значимых рандомизированных исследований с использованием данного препарата не проводилось. В ряде работ показана равная эффективность монотерапии флутамидом по сравнению с эстрогенотерапией [22]. В другом исследовании отмечена меньшая продолжительность ремиссии и выживаемость при лечении флутамидом в сравнении с диэтилстильбестролом [23]. Большинство авторов, проводивших монотерапию флутамидом, подчеркивают, что данный вариант лечения более эффективен у больных с хорошим прогнозом (невысокий уровень ПСА, ограниченный объем опухолевой массы) и должен применяться только при настойчивом желании пациента сохранить потенцию. Наибольший интерес привлекает монотерапия с использованием нестероидного антиандрогена бикалутамида (касодекс). Первые проведенные исследования показали, что применение бикалутамида в дозе 50 мг ежедневно существенно уступает по эффективности хирургической кастрации. Однако низкая токсичность и хорошая переносимость препарата и в более высоких дозах стимулировала исследования по монотерапии касодексом в дозе 150 мг ежедневно. В двух сходных рандомизированных исследованиях, включающих 1285 больных местнораспространенным и генерализованным РПЖ, проведено сравнение монотерапии бикалутамидом 150 мг с двусторонней орхидэктомией и медикаментозной кастрацией. В группе больных с метастатическим РПЖ (805 человек) за время наблюдения около 100 нед выживаемость больных, получавших монотерапию бикалутамидом, оказалась несколько меньше, чем в группе больных, перенесших кастрацию, однако разница в показателях средней выживаемости составила всего 6 нед. В то же время отмечено значительно более высокое качество жизни больных, принимавших касодекс, за счет более высокой сексуальной активности, работоспособности и меньшего числа побочных реакций [24]. При анализе результатов лечения 480 больных с местнораспространенным РПЖ отмечены одинаковые показатели выживаемости и продолжительности ремиссии в группе пациентов, получавших касодекс, и в группе больных, перенесших кастрацию. Риск умереть во время лечения у больных, получавших касодекс, оказался на 7% меньше, чем у больных после двусторонней орхидэктомии или лечения агонистами ЛГРГ, качество жизни больных в группе монотерапии бикалутамидом также оказалось значительно более высоким [25]. Таким образом, монотерапия касодексом в дозе 150 мг может быть выбрана в качестве метода лечения больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ, желающих сохранить потенцию, но при этом пациенты должны быть хорошо информированы о всех применяемых способах гормонотерапии и их эффективности. Литература: 1. Чиссов В. И., Старинский В. В., Ременник Л. А. (ред.). Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1998 году. М., 1999; 25. 2. Huggins C., Hodges C. V. Studies on prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293-97. 3. Huggins C., Stevens R. E., Hodges C. V. Studies on prostatic cancer II. The effect of castration on advanced carcinoma of prostate gland. Arch Surg 1941; 43: 209-23. 4. Bayar D. P. VACURG/ Studies on prostatic cancer and its treatment. In: Urollogical Pathology: The prostate (Tannenbaum M. ed.). Lea and Febiger: New York, 1977; 241-67. 5. Charing C. R., Rundle J. S. Flushing: Long term side-effect of orchidectomy in the treatment of carcinoma of the prostate. J Urol 1988; 139: 478A. 6. Daneshgari F., Crawford E. D. Endocrine therapy of advanced carcinoma of the prostate. Cancer 1993; 71: 1089-97. 7. Bruchovsky N., Klotz L. H., Crook J. M. et al. Intermittent endocrine therapy for prostate cancer. In: Renal, bladder and prostate cancer (Ed. Kurth K. H., Mickisch G. H., Schroder F. H.) London, 1998; 173-82. 8. DiJkman G. A., Debruyne F. M. J., Fernandez del Moral et al. A randomised trial comparing the safety and efficacy of the Zoladex 10,8 mg depot, administered every 12 weeks, to that of the Zoladex 3,6 mg depot, administered every 4 weeks, in patients with advanced prostate cancer. Eur Urol 1995; 27: 43-6. 9. Kaisary A. V., Tyrrel C. J., Peeling W. B., Griffiths K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991; 67: 502-8. 10. Waymont B., Lynch T. H., Dunn J. A. et al. Phase III randomized study of Zoladex versus stillboestrol in the treatment of a-PC. 11. Crawford E. D., De Antoni E. P., Labrie F. et al. Endocrine therapy of prostate cancer: optimal form and appropriate timing. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:1062-78. 12. Lawrence N., Parker D. N. Adrenal androgens. In: Saunders: Philadelphia, 1995; 1836-47. 13. Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al. New approaches in the treatment of prostate cancer: complete insread of pertial withdrawal of androgens. Prostate 1983; 4: 579-94. 14. Grawford E. D., Eisenberg M. A., McLoed D. G. et al. A controlled trial nof leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Eng J Med 1989; 321: 418-24. 15. Jankegt R. A., Abbou C. C., Bartoletti R. et al. Orchiectomy and nilutamide or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-bind randomized trial. J Urol 1993; 149: 77-83. 16. Crawford E. D., Eisenberg M. A., McLeod D. G. et al. Comparison of bilateral orchiectomy with or without flutamide for the treatment of patients with stage D2 adenocarcinoma of the prostate: results of NCI intergroup study 0105 (SWOG and ECOG). J Urol 1997; 157: 336. 17. Robinson M. R. C. A further analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer protocol 30805. Orchidectomy versus orchidectomy plus cyproteron acetate versus low-dose diethylstilbestrol. Cancer 1993; 72 (suppl. 12): 3855-7. 18. Klijn J. C. M., de Voogt H. J., Studer U. E. et al. Short-term versus long-term addition of cyproteron acetate to buserelin therapy in comparison with orchidectomy in the treatment of metastatic prostate cancer. Cancer 1993; 72 (suppl. 12): 3858-62. 19. Schroder F. H. Endocrine treatment of prostate cancer: the future after maximum androgen blockade and the role of PSA monitoring. In: Renal, bladder and prostate cancer (Ed. Kurth K. H., Mickisch G. H., Schroder F. H.) London, 1998; 173-82. 20. Klotz I. H., Herr H. W., Morse M. J. et al. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1996; 58: 2546-50. 21. Thorpe S. C., Azmatullah S., Fellows G. J. et al. A prospective, randomized study to compare goserelin acetate (Zoladex) versus cyprotero acetate versus a combination of t the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1996; 29: 47-54. 22. Dalaere K. P. J., Van Thillo E. L. Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 1991; 18: 13-18. 23. Chang A., Yeap B., Davis T. et al. Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. J Clin Oncol 1996; 14: 2250-7. 24. Tyrell C. J., Kaisary A. V., Iversen P. et al. A randomized comparison of "Casodex" (bicalutamid) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33: 447-56. 25. Iversen P., Tyrell C. J., Kaisary A. V. et al. "Casodex" (bicalutamide) 150 mg monotherapy compared with castration in patients with previously untreated non-metastatic prostate cancer: results from two multicenter randomized trials at a median follow-up of 4 years. Urology 1998; 51: 389-96.
