Эндокринология и метаболизм

 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ И
МЕТАБОЛИЗМ
1
 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ И
МЕТАБОЛИЗМ
2
3
4
5
ОГЛАВЛЕНИЕ
I. АЛИМЕНТАРНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
Глава 1. Питание и диетотерапия: основные понятия
ХАРАКТЕРИСТИКА ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Жиры
Углеводы
Белки
Влияние лекарственных препаратов на аппетит и метаболизм питательных веществ
ЭНЕРГИЯ И МЕТАБОЛИЗМ
Энергетические потребности
Запасы энергии в организме человека
ОЦЕНКА ПИТАНИЯ
ДИЕТОТЕРАПИЯ
ЭНТЕРАЛЬНОЕ (ЗОНДОВОЕ) ПИТАНИЕ
ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
Глава 2. Недостаточность питания
ГОЛОДАНИЕ И АЛИМЕНТАРНАЯ КАХЕКСИЯ
НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ И ДРУГИЕ АЛИМЕНТАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Нервная анорексия
Другие алиментарные нарушения
ВИТАМИННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Недостаточность витамина А
Гиповитаминоз B1
Гиповитаминоз В2
Гиповитаминоз В6
Гиповитаминоз В9
Гиповитаминоз В12
Гиповитаминоз C
Недостаточность витамина D
Гиповитаминоз Е
Гиповитаминоз K
Гиповитаминоз PP
ДЕФИЦИТ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Дефицит йода
6
Дефицит фтора
Дефицит цинка
Дефицит меди
Дефицит других микроэлементов (кобальта, хрома, селена, марганца, молибдена)
Глава 3. Избыток питания
ОЖИРЕНИЕ
БУЛИМИЯ
ГИПЕРВИТАМИНОЗЫ
Гипервитаминоз А
Гипервитаминоз D
Гипервитаминоз Е
Гипервитаминоз К
ИЗБЫТОК МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Избыток йода
Избыток фтора
Избыток цинка
Избыток меди
Избыток других микроэлементов
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 1–3
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
Глава 4. Нарушения жирового и пигментного обменов
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЛИПОПРОТЕИНОВ
Гиполипопротеинемии
Гиперлипопротеинемии
АТЕРОСКЛЕРОЗ
ЛИПОДИСТРОФИИ
ЛИПИДОЗЫ
Гликолипидозы
Муколипидозы и сфинголипидозы
ПОРФИРИИ
Глава 5. Нарушения обмена мочевины и аминокислот
МЕТАБОЛИЗМ МОЧЕВИНЫ И ЕГО НАРУШЕНИЯ
Гиперурикемия
Гипоурикемия
7
Врождённые нарушения обмена пуринов
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
Основные типы аминоацидемий и аминоацидурий
Дефекты катаболизма лейцина
Глава 6. Гликогенозы и другие нарушения углеводного метаболизма
ГЛИКОГЕНОЗЫ
ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО МЕТАБОЛИЗМА
Галактоземия
Фруктоземия
Непереносимость дисахаридов
Мукополисахаридозы
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 4–6
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
Глава 7. Нарушения водного и электролитного равновесия
РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ВОДЫ И НАТРИЯ
Обмен воды
Распределение воды в организме
Нормальная физиология
Патология обмена воды
Обмен натрия
Нормальная физиология
Гипонатриемия
Гипернатриемия
ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВОДЫ И НАТРИЯ
КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ РАСЧЁТ ДЕФИЦИТА
ТАКТИКА
ПРИ
НАРУШЕНИИ
ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГО
ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ)
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
ДРУГИЕ ЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Нарушения обмена калия
Нормальная физиология
Гипокалиемия
Гиперкалиемия
Нарушения обмена кальция
Нормальная физиология
Гипокальциемия
Гиперкальциемия
Нарушения обмена фосфора
8
БАЛАНСА
(ПРИНЦИПЫ
Нормальная физиология
Гипофосфатемия
Гиперфосфатемия
Нарушения обмена магния
Нормальная физиология
Гипомагниемия
Гипермагниемия
Глава 8. Нарушения кислотно-щелочного равновесия
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЦИДОЗ
РЕСПИРАТОРНЫЙ АЦИДОЗ
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЛКАЛОЗ
РЕСПИРАТОРНЫЙ АЛКАЛОЗ
Глава 9. Метаболические заболевания костей
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
ОСТЕОПОРОЗ
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 7–9
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
II. ЭНДОКРИННЫЕ НАРУШЕНИЯ
Глава 10. Основные понятия эндокринологии
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 10
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
Глава 11. Гипоталамо-гипофизарная система
ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
ГИПОПИТУИТАРИЗМ
Этиология
Разновидности
Гипофизарная карликовость
Изолированная недостаточность гонадотропинов
Недостаточность АКТГ
Недостаточность пролактина
Недостаточность ТТГ (вторичный гипотиреоз)
Диагностика
Лечение
ГИПЕРПИТУИТАРИЗМ
9
Этиология
Гистологические варианты
Клинические варианты
Пролактинома и синдром галактореи-аменореи
Соматотропинома (акромегалия и гипофизарный гигантизм)
Кортикотропинома (болезнь ИцЌнко–Кђшинга)
Гонадотропные аденомы
Тиротропные аденомы
ПАТОЛОГИЯ НЕЙРОГИПОФИЗА
Несахарный диабет
Синдром неадекватной секреции АДГ
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 11
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
Глава 12. Заболевания щитовидной железы
ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
Эмбриология
Строение
Анатомические аномалии
Гормоны
Исследование функций щитовидной железы
Заболевания щитовидной железы
ЭУТИРЕОИДНЫЙ ЗОБ
ГИПОТИРЕОЗ
ГИПЕРТИРЕОЗ И ТИРЕОТОКСИКОЗ
Этиология
Основные клинические разновидности
Диффузный токсический зоб
Токсический многоузловой зоб
Болезнь ПлЊммера
ТИРЕОИДИТЫ
Тиреоидит ХашимЏто
Тиреоидит Де КервЌна
Безболевой тиреоидит
Тиреоидит РЋделя
Острые тиреоидиты
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Эпидемиология
Оценка узла в щитовидной железе
10
Аденомы щитовидной железы
Рак щитовидной железы
Папиллярная карцинома щитовидной железы
Фолликулярная карцинома щитовидной железы
Медуллярная карцинома щитовидной железы
Анапластическая карцинома щитовидной железы
Лимфома щитовидной железы
Диагностика
Лечение
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 12.
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ.
Глава 13. Заболевания околощитовидных желёз
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ
ГИПОПАРАТИРЕОЗ
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 13
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
Глава 14. Клинические синдромы при патологии тимуса
ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Синдром ДиДжЏрджи
Тимомы
Глава 15. Клинические синдромы при патологии эпифиза
ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 14–15
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
Глава 16. Заболевания островкового аппарата поджелудочной железы
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОГО АППАРАТА ЖКТ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Общие сведения
Инсулинзависимый сахарный диабет
Инсулиннезависимый сахарный диабет
Острые осложнения сахарного диабета
Диабетическая кетоацидотическая кома
11
Атипические диабетические комы
Гиперосмолярная кома
Лактоацидотическая кома
Отдалённые осложнения сахарного диабета
Диабетическая микроангиопатия
Диабетическая нефропатия
Диабетическая ретинопатия
Диабетическая макроангиопатия
Диабетическая невропатия
Синдром диабетической стопы
Сахарный диабет и беременность
Сахарный диабет при хирургических заболеваниях
ГИПОГЛИКЕМИЯ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА
ОПУХОЛИ ЭНДОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Инсулинома
Глюкагонома
Синдром Золлингера–Эллисона
Соматостатинома
ВИПома
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 16
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
Глава 17. Заболевания надпочечников
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ
ГИПОКОРТИЦИЗМ
Болезнь Аддисона
Острая надпочечниковая недостаточность
Гипоальдостеронизм
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ
Глюкостерома
Гиперальдостеронизм
Вирилизирующие и феминизирующие опухоли коры надпочечников
АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ
ХРОМАФФИНОМА
НЕЙРОБЛАСТОМА
ЭНДОКРИННЫЕ АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 17
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
12
Глава 18. Репродуктивная эндокринология
РАЗВИТИЕ ПОЛОВЫХ СИСТЕМ У ЖЕНЩИН И МУЖЧИН
Общие представления
Развитие половых желёз и внегонадных половых структур
Гаметогенез
Нарушения половой дифференцировки
Классификация
Клинические типы
Синдром Шерешевского–Тёрнера
«Чистая» агенезия гонад
Смешанный дисгенез гонад
Синдром КляйнфЌлтера
Нарушения синтеза тестостерона
Синдромы дефицита андрогенов (синдром
недостаточность 5Ѓ-редуктазы)
Женский псевдогермафродитизм
Истинный гермафродитизм
Врождённые пороки наружных половых органов
Ведение ребёнка с бисексуальными гениталиями
Лечение
тестикулярной
феминизации
и
Половое созревание (пубертат) и его нарушения
Пубертатный период у девочек
Пубертатный период у мальчиков
Задержка полового созревания
Преждевременное половое созревание
ЖЕНСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА
Общие представления
Женские половые гормоны
Овариальный цикл
Менструальный цикл
Гормональные изменения при беременности
Менопауза и менопаузальный синдром
Заболевания женских половых желёз
Гипофункция яичников
Типы
Первичная аменорея
Вторичная аменорея
Клиническая картина
Диагностика
Лечение
Прогноз и течение
Гиперфункция яичников
13
Поликистоз яичников (синдром СтЌйна–ЛевентЊля)
Гормонально-активные опухоли яичников
Андробластома и арренобластома
Гранулёзотекаклеточные опухоли
Женское бесплодие
Гормональная контрацепция и её осложнения
Молочная железа
Эндокринная регуляция лактации
Гинекомастия
Рак молочной железы
МУЖСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА
Общие представления
Заболевания мужских половых желёз
Гипогонадизм (тестикулярная недостаточность)
Крипторхизм (крипторхидизм, крипторхидия)
Опухоли яичка
Мужское бесплодие
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 18
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
Глава 19. Полиэндокринопатии
АДЕНОМАТОЗ ПОЛИЭНДОКРИННЫЙ
СИНДРОМ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫЙ АУТОИММУННЫЙ
Глава 20. Параэндокринные и неопластические синдромы
СИНДРОМЫ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНОВ
КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ
МАСТОЦИТОЗ
ОПУХОЛИ, ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Рак молочной железы
Рак эндометрия
Рак простаты
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 19–20
ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ
14
Часть I
Алиментарные и
метаболические нарушения
15
Глава 1
 Питание и диетотерапия:
основные понятия
«Человек копает себе могилу ножом и вилкой».
Поль С. Брэгг
Мало кто сомневается, что рациональное питание играет значительную роль в
формировании здорового образа жизни населения. Однако не всегда бывает
ясно, что следует понимать под рациональным питанием, а насколько велика
его ценность в лечебном процессе — ясно порой ещё меньше. Вообще, под
питанием следует понимать процесс поступления, переваривания, всасывания
и усвоения в организме веществ, необходимых для покрытия его
энергетических потребностей, построения и обновления тканей и регуляции
функций организма. Понятие «рациональное питание» подразумевает
разнообразие входящих в него питательных компонентов (нутриентов), их
адекватное количество и оптимальное (сбалансированное) соотношение.
Использование пищи в качестве лечебного средства известно с давних времён.
Традиционно считалось, что хорошо лечит тот врач, который правильно
кормит больного. Однако на научную основу эта старая мысль была положена
относительно недавно (на рубеже XIX–XX веков), не в последнюю очередь
благодаря работам известного русского физиолога И.П. Павлова. Более
поздние исследования физиологической потребности организма в
питательных веществах и энергии, а также изучение закономерностей
ассимиляции пищи как в норме, так и при различных патологических
состояниях, позволили максимально рационализировать состав лечебных диет
и предложить научную теорию лечебного питания. Так появилась наука
диетология, позволившая разработать основы рационального питания и
методы его организации. В частности, в отечественной литературе
А.А. Покровским была разработана теория «сбалансированного питания»,
подразумевающая адекватное физиологическим потребностям организма
поступление энергии в виде питательных веществ, с учётом дополнительных
затрат, связанных с ростом и развитием. При этом как сниженное, так и
повышенное поступление в организм определённых питательных веществ
может приводить к нарушению их метаболизма. Поскольку пластические и
энергетические потребности организма обеспечиваются метаболическими
реакциями, поддерживающими процессы жизнедеятельности, в данной главе
приведён не только обзор основных понятий питания, диетотерапии и
16
лечебных подходов к различным заболеваниям, но и представлены данные о
характеристике основных питательных веществ.
Характеристика питательных веществ
Все питательные вещества (нутриенты) разделяют на макронутриенты (белки,
жиры и углеводы) и микронутриенты (витамины и микроэлементы). К
макронутриентам относят белки, жиры и углеводы. Немецкий физиолог и
гигиенист М. Рубнер предложил правило, согласно которому поступающие в
организм белки, жиры и углеводы могут в определённых пределах заменять
друг друга в качестве источника энергии в соответствии с их энергетической
ценностью (закон изодинамии Рубнера). К микронутриентам относят
витамины и микроэлементы. Микронутриенты поступают в организм в малых
количествах (менее 1 г/сут) в неизменённом виде, многие из них выполняют
каталитическую функцию. Недостаточность и избыток основных
микроэлементов подробно рассмотрены в главах 2 и 3.
ЖИРЫ
Жиры — вещества, состоящие из глицерина и жирных кислот и имеющие
большое значение как энергетический, пластический и теплоизоляционный
материал в организме человека (нарушения обмена жиров рассмотрены в
главе 4). В диетологии более правильно использование термина «жировые
продукты» (продукты с высоким содержанием жиров), поскольку он полнее
характеризует пищевую ценность продукта, определяемую совокупностью
всех содержащихся в нём веществ (а не только жиров). Содержание
собственно жира в рационе складывается не только за счёт жировых
продуктов (на их долю приходится примерно половина содержания жира), но
и за счёт скрытых жиров, содержащихся во всех остальных (нежировых)
продуктах. Вклад отдельных продуктов в общий жировой компонент
различен, как и различна и пищевая ценность отдельных источников жира. В
качестве источника энергии жиры занимают второе место после углеводов.
Средняя физиологическая потребность в жире у здорового человека
составляет около 30% от общей калорийности рациона (в пожилом возрасте
около 25%). Нормальный суточный уровень потребления жира составляет
около 1–1,5 г/кг, то есть в среднем 70–105 г/сут для человека с массой тела
70 кг. Энергетическая ценность жиров составляет 9 ккал/г жирового
продукта. Поэтому и неудивительно, что в периоды голодания организм в
основном полагается на жировые запасы. Пищевая ценность жировых
продуктов определяются составом входящих в них жирных кислот и наличием
веществ липидной природы (фосфатиды, стерины, жирорастворимые
витамины). Увеличение потребления жиров с пищей способствует развитию
атеросклероза и рака толстого кишечника, что предопределило появление
жировых продуктов со сниженной энергетической ценностью (например,
обезжиренного кефира).
• Жирные кислоты могут находиться в организме не только в связанном
(эстерифицированном) с глицерином, но и свободном виде. Все жирные
кислоты разделяют на заменимые (то есть способные синтезироваться в
организме из углеводов и других жирных кислот) и незаменимые
17
(эссенциальные), то есть не синтезирующиеся в организме и поступающие в
него с пищей (линолевая, линоленовая и арахидоновая кислоты). Различают
также насыщенные и ненасыщенные (полиненасыщенные) жирные кислоты.
Полиненасыщенные жирные кислоты относят к незаменимым факторам
питания. В зависимости от количества связанных с глицерином жирных
кислот выделяют моноглицериды, диглицериды и триглицериды. Наиболее
важны в практической деятельности триглицериды со средней длиной
углеродной цепи (8-12 атомов углерода), гидролизуемых в кишечнике без
участия желчи и более легко усвояемых. Как правило, их используют как
энергетические субстраты или гипохолестеринемические агенты (последнее
связано с тем, что среднецепочечные жирные кислоты уменьшают
всасывание холестерина в кишечнике). При быстром окислении
среднецепочечных жирных кислот в значительной степени повышается риск
развития кетоацидоза, поэтому при их назначении (например, в составе таких
жировых продуктов, как сливочное масло) необходим контроль за уровнем
кетоновых тел в сыворотке и моче, а также добавление в рацион
полиненасыщенных жирных кислот. При составлении рациона крайне сложно
подобрать оптимальное соотношение жирных кислот, что предопределило
создание так называемых «универсальных жировых продуктов», главным
образом, различных маргаринов, в которых это соотношение достигнуто
путём насыщения растительных масел. В идеале 1/3 поступающих в организм
жирных кислот должна приходиться на растительные масла, а 2/3 — на
животные жиры. При гиперхолестеринемии, а также в пожилом возрасте это
соотношение должно составлять 1:1. Диетотерапия также должна учитывать
липидный спектр при различных типах гиперлипопротеинемий (см. раздел
«Гиперлипопротеинемии» в главе 4).
• Три незаменимые жирные кислоты — линолевая, линоленовая и арахидоновая
— предшественники простагландинов (образуемых при окислении
арахидоновой кислоты циклооксигеназой) и лейкотриенов (образуемых при
окислении арахидоновой кислоты липооксигеназой). Эти кислоты поступают
в организм с пищей и тесно связаны с метаболизмом витамина В6. Как
правило, отмечают дефицит поступления линолевой кислоты, обычно
возникающий через несколько недель после внутривенного введения
растворов, не содержащих жиров. Проявления этого дефицита включают
экземоподобную сыпь, нейтропению и тромбоцитопению. Это состояние
можно быстро устранить путём внутривенных вливаний жировых эмульсий
или приёмом внутрь масла дикого шафрана (от 10 до 15 мл/сут). Дефицит
незаменимых жирных кислот может также возникать у детей, находящихся на
искусственном вскармливании. Поэтому препараты для искусственного
вскармливания должны включать специализированные жировые эмульсии.
УГЛЕВОДЫ
Углеводы — природные органические соединения, представляющие альдегидои кетоноспирты или продукты их конденсации; присутствуют в свободном
виде или в комплексах с белками и липидами во всех органах и тканях и
являются основными питательными веществами. Энергетическая ценность
углеводов составляет 4 ккал/г (у алкоголя — 7 ккал/г). Углеводы выполняют
18
также пластическую функцию, участвуя в формировании гликогена,
гликопротеинов, триглицеридов, АТФ, нуклеиновых кислот, углеродного
скелета заменимых аминокислот, а также в построении клеточных мембран (в
том числе рецепторов для гормонов). Углеводы пищи оказывают
антикетогенное действие (за счёт стимуляции окисления ацетил-КоА,
образующегося при окислении жирных кислот) — «в пламени углеводов
сгорают кетоновые тела». Хотя углеводы — заменимые нутриенты (они могут
синтезироваться как из аминокислот, так и глицерина), суточное потребление
углеводов должно составлять не менее 50–60 г (оптимальное потребление —
50–65% суточной энергетической ценности рациона). По химической
структуре выделяют моносахариды (простые углеводы, монозы),
олигосахариды и полисахариды. Олигосахариды и полисахариды объединяет
термин «сложные углеводы».
Моносахариды — группа углеводов, не способных к гидролизу. Входят в
состав живых организмов в свободном и связанном виде. Могут быть как
источником энергии, так и структурным компонентом. В зависимости от
числа углеродных атомов в молекулах моносахариды подразделяют на
триозы, тетрозы, пентозы и гексозы. Для человека наиболее важны гексозы
(глюкоза, фруктоза, галактоза) и пентозы (рибоза, дезоксирибоза).
Гексозы
Глюкоза — мономер, на основе которого происходит «сборка» важнейших
олигосахаридов, полисахаридов, а также триглицеридов. Она быстро
всасывается в ЖКТ (это наиболее утилизируемый среди всех нутриентов
источник энергии), поступает в кровь и проникает в клетки различных
органов и тканей, где подвергается инсулинзависимому биологическому
окислению (аэробному или анаэробному) с образованием АТФ,
используемой организмом для реализации различных физиологических
функций. Роль глюкозы особенно велика для ЦНС, где она — основной
энергетический субстрат. Глюкоза поступает в организм человека в
связанном виде в составе ряда полисахаридов и дисахаридов, а также в
свободном виде в составе многих пищевых продуктов (кондитерские
изделия, плоды).
Фруктоза наряду с глюкозой входит в состав сахарозы, участвует в
«сборке» некоторых полисахаридов и триглицеридов и служит быстро
утилизируемым источником энергии. В отличие от глюкозы, она не
требует участия инсулина для деятельности осуществляющих её
метаболизм ферментов. Отсутствие потребности в инсулине и более
медленное всасывание фруктозы объясняют лучшую (по сравнению с
глюкозой) переносимость фруктозы больными сахарным диабетом.
Фруктоза поступает в организм в связанном виде в составе сахарозы и
гемицеллюлоз. Основной пищевой источник свободной фруктозы — мёд.
При недостаточности альдолазы В развивается фруктоземия, или
наследственная непереносимость фруктозы (см. раздел «Фруктоземия» в
главе 6).
Галактоза входит в состав галактолипидов мозга, гликопротеидов крови и
соединительной ткани; образуется в пищеварительном тракте при
19
расщеплении лактозы, превращаясь в дальнейшем в глюкозу.
Наследственный дефект ферментов, участвующих в этом превращении,
приводит к развитию тяжёлого наследственного заболевания —
галактоземии (см. раздел «Галактоземия» в главе 6). Галактоза в
свободном виде в продуктах не встречается и поступает в организм в виде
дисахарида — лактозы (содержащейся в молоке и молочных продуктах).
Пентозы — необходимые компоненты некоторых биологически важных
соединений (нуклеиновых кислот, коферментов, АТФ). В свободном виде
пентозы в пищевых продуктах не встречаются и поступают в организм
человека в составе нуклеопротеидов, которыми богаты мясные и рыбные
продукты. При наследственном дефиците НАДФ-ксилитол дегидрогеназы
(см. Приложение 3: Картированные фенотипы), участвующей в
метаболизме глюкуроновой кислоты, развивается пентозурия.
Олигосахариды состоят из 2–10 остатков моносахаридов, связанных между
собой гликозидными связями. Олигосахариды растений и молока — одни из
главных источников углеводов в питании человека. Олигосахариды
подразделяют на дисахариды, трисахариды и т.д. Наиболее важны для
человека дисахариды — сахароза, лактоза и мальтоза.
Сахароза (тростниковый сахар) поступает в организм человека в
значительных количествах с пищей (важнейший пищевой источник —
сахар). После расщепления её в ЖКТ сахаразой до глюкозы и фруктозы она
служит легко утилизируемым источником энергии, а также одним из
предшественников гликогена и триглицеридов.
Лактоза (молочный сахар) — основной углевод молока и молочных
продуктов. Роль лактозы наиболее важна в детском возрасте, когда молоко
служит основным продуктом питания. Под влиянием лактазы в ЖКТ
лактоза расщепляется до глюкозы и галактозы. Наследственная
недостаточность лактазы лежит в основе непереносимости лактозы (см.
раздел «Непереносимость дисахаридов» в главе 6).
Мальтоза (солодовый сахар, мальтобиоза, мальтозный сахар) — дисахарид,
молекула которого состоит из двух остатков глюкозы, соединённых -1,4глюкозидной связью; продукт ферментативного гидролиза полисахаридов
(крахмала и гликогена). Нарушение расщепления и всасывания мальтозы
наблюдают при недостаточности изомальтазы. В свободном виде в
пищевых продуктах мальтоза находится в мёде, солоде, пиве и патоке.
Полисахариды — общее название углеводов, содержащих более
10 моносахаридных остатков; входят в состав различных тканей, выполняют
функции структурного элемента или депо энергетического материала.
Полисахариды подразделяют на усвояемые и неусвояемые. К усвояемым (они
эффективно перевариваются и используются организмом) относят крахмал и
гликоген, к неусвояемым (почти не поддаются расщеплению при воздействии
пищеварительных соков) — целлюлозу (клетчатку), гемицеллюлозы и
пектины. Роль неусвояемых полисахаридов связана с формированием
каловых масс, регуляцией моторной функции кишечника и желчевыводящих
путей, адсорбцией токсических соединений и холестерина в просвете
кишечника.
20
Крахмал — полисахарид растений, образующийся в клеточных органеллах
зелёных листьев в результате процессов фотосинтеза. Под влиянием
амилазы слюны и поджелудочной железы крахмал разрушается с
образованием мальтозы и изомальтозы. В человеческом организме крахмал
отсутствует, однако он — важная составная часть продуктов питания
человека. Источники крахмала — растительные продукты, прежде всего
злаковые и продукты их переработки (основной источник — хлеб).
Гликоген — высокомолекулярный полисахарид, построенный из остатков
глюкозы, в большом количестве содержащийся в печени (1/3 от общего
содержания) и скелетных мышцах (оставшиеся 2/3) как резерв углеводов в
организме. В связи с этим он играет значительную роль в регуляции уровня
глюкозы в крови. Общее содержание гликогена в организме — около 500 г.
Если углеводы не поступают с пищей, то запасы гликогена полностью
иссякают через 12–18 ч. При истощении запасов углеводов происходит
усиление окисления жирных кислот (запасы которых превышают запасы
углеводов), глюконеогенеза в печени (синтез глюкозы из молочной
кислоты, аминокислот и глицерина). Уменьшение содержание гликогена в
печени приводит к нарушению функций гепатоцитов, способствуя
возникновению жировой дистрофии печени. С пищей человек получает не
более 10–15 г гликогена в сутки. Основные источники — печень, мясо и
рыба. При различных наследственных нарушениях обмена гликогена
развиваются гликогенозы (см. раздел «Гликогенозы» в главе 6).
Рис. 1–1. Метаболизм гликогена и глюкозы. Гексокиназа (1), глюкокиназа (2),
глюкозо-6-фосфатаза (3), фосфоглюкомутаза (4), гликоген синтетаза
(5), гликоген-ветвящий фермент (6), фосфорилаза (7), амило-1,6глюкозидаза. УДФ-глюкоза — уридин дифосфоглюкоза
Целлюлоза (клетчатка) — полисахарид, образованный остатками глюкозы.
Составная часть клеточных стенок растений; входит в состав растительной
пищи, практически не усваивается организмом. На её долю приходится до
50% углерода всех органических соединений биосферы.
Гемицеллюлозы — обширный класс растительных углеводов. В состав
различных типов гемицеллюлоз входят разнообразные пентозы и гексозы.
Пектины — общее название полисахаридов растительного происхождения,
содержащих полигалактуроновую кислоту, частично эстерифицированную
метиловым спиртом. Важнейшие представители — пектин и протопектин.
Их применяют в лечебном питании, например при болезнях органов
пищеварительного тракта, в связи с адсорбирующими свойствами (пектины
способны адсорбировать различные токсины, тяжёлые металлы).
Способность пектиновых веществ образовывать студни в присутствии
сахара
и
органических
кислот
используют
в
кондитерской
промышленности при производстве джемов, повидла, зефира, пастилы и
т.д.
БЕЛКИ
21
Белки — полимеры, состоящие из аминокислот, соединённых в определённой
последовательности пептидной связью; основная составная часть всех
организмов. В построении белков человека участвует 20 аминокислот, из них
9 считаются незаменимыми, то есть в организме их синтеза не происходит
(см. ниже). Аминокислотный состав — важнейшая характеристика каждого
белка, а также критерий его ценности в лечебном питании. Кроме
энергетической функции (энергетическая ценность белков составляет
4 ккал/г) белки выполняют пластическую, каталитическую, гормональную и
транспортную функции. Многообразие и уникальность отдельных белков
лежат в основе индивидуальной и видовой специфичности, обусловливающих
различные иммунологические и аллергические реакции.
С точки зрения энергетической ценности все белки подразделяют на усвояемые
(расщепляемые ферментами пищеварительных соков до аминокислот и
используемые организмом для пластических и энергетических целей) и
неусвояемые (не гидролизуемые ферментами пищеварительных соков и не
ассимилируемые организмом человека). Приблизительная суточная
потребность организма в белках составляет 80–90 г. Данная оценка условна в
связи с вариабельностью распада белков в организме больных с различной
степенью тяжести состояния. О катаболизме протеинов у конкретного
больного можно судить по выделению азота с мочой в течение 24 ч. Задача
питания — обеспечить поступление белка в большем количестве, чем
количество расщепляемого белка. Контроль за этим осуществляют с помощью
определения азотистого баланса (он должен быть положительным).
Азотистый баланс. Азот выводится главным образом с мочой. Она содержит
2/3 всего азота, полученного от распада белков. Поскольку в белке содержится
в среднем 16% азота, каждый грамм азота мочи соответствует 6,25 г
расщеплённого протеина. Азотистый баланс можно выразить с помощью
следующей формулы:
Азотистый баланс (г) = (количество потреблённого белка/6,25) – (АМ + 4),
где АМ — содержание азота в моче, собранной за 24 ч; поправка 4 учитывает
азот, выделенный не с мочой (в граммах). Мочу следует собрать в
стабильных условиях при неизменённой функции почек.
Азотистый баланс и энергетическая ценность питательных веществ. При
заданном количестве белка баланс азота будет положительным только тогда,
когда энергетическая ценность пищи превышает 25 ккал/(кг/сут). БЏльшая
часть белков недоступна для использования в качестве источника энергии,
исключая случаи голодания (см. раздел «Голодание» в главе 2), при котором
белки распадаются на составляющие аминокислоты. Нарушения обмена
аминокислот рассмотрены в главе 5.
Аминокислоты утилизируются для синтеза белков и других азотсодержащих
соединений (гема, пуринов, креатина, адреналина) или окисляются с
образованием энергии. Основные реакции обмена аминокислот —
трансаминирование и декарбоксилирование. Наряду с этими реакциями
каждая из них участвует в специфических метаболических реакциях, выступая
в роли связующего звена между белковым обменом и обменом жиров и
22
углеводов а также предшественником ряда важных соединений (гормонов,
биогенных аминов и т.д.). Так, например, глицин необходим для построения
компонентов нуклеиновых кислот, а также гемоглобина и цитохромов, аланин
— важнейший субстрат для глюконеогенеза, серин необходим для синтеза
пуринов и пиримидинов, а метионин — для построения холина и тимина,
адреналина, креатина и гистамина. Лейцин и изолейцин — кетогенные
аминокислоты (предшественники ацетоуксусной кислоты). Аспарагиновая
кислота — предшественник щавелевоуксусной кислоты, необходимой для
нормального течения цикла Кребса и окисления ацетил-КоА до углекислого
газа и воды. Глутаминовая кислота — предшественник €-аминомасляной
кислоты (тормозный медиатор в ЦНС). Кроме того, глутаминовая кислота
может превращаться в аланин в кишечнике и почках с последующим
включением в процесс глюконеогенеза. Аргинин необходим для синтеза
мочевины. Тирозин — предшественник катехоламинов, тиреоидных
гормонов, а также меланинов, гистидин — гистамина, а триптофан —
никотиновой кислоты (витамина РР) и серотонина.
Незаменимые аминокислоты. Девять незаменимых аминокислот — лизин,
лейцин и изолейцин, треонин, валин, триптофан, фенилаланин, метионин и
гистидин. Жизненно важно не только поступление в организм этих
аминокислот, но и их оптимальное (сбалансированное) соотношение,
аналогичное таковому в белках организма человека; при изменении
нормального соотношения происходит нарушение синтеза белков.
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА АППЕТИТ И МЕТАБОЛИЗМ
ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Лекарственные препараты влияют на аппетит, всасывание пищи, а также на
метаболизм углеводов, липидов и белков. Некоторые из эффектов приведены
в таблице 1–1. Подобные влияния могут обусловить необходимость в
изменении питания пациента. Верно и обратное — компоненты пищи, влияя
на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, могут обусловить изменения в
лекарственной терапии (вплоть до отмены ЛС).
Таблица 1–1. Влияние ЛС на аппетит и метаболизм нутриентов.
Эффект
Повышение аппетита
Снижение аппетита
Мальабсорбция
Метаболизм глюкозы
Гипергликемия
Гипогликемия
ЛС
Этанол, инсулин, кортикостероиды, тиреоид
гормоны, препараты сульфонилмочевины,
психотропные ЛС, антигистаминные препа
Глюкагон, индометацин, морфин, циклофосф
дигитоксин
Неомицин, канамицин, тетрациклин, ПАСК,
индометацин, метотрексат
Наркотические анальгетики, фенотиазины,
бензодиазепины, диуретики, пробенецид, ф
непрямые антикоагулянты, никотиновая ки
препараты лития
Сульфаниламиды, ацетилсалициловая кисло
фенацетин, †-адреноблокаторы, ингибитор
23
фенилбутазон, барбитураты
Метаболизм липидов
Гиполипидемия
Гиперлипидемия
Снижение белкового метаболизма
Ацетилсалициловая кислота, ПАСК, L-аспарагиназа
тетрациклин, колхицин, декстраны, глюкагон
Пероральные контрацептивы, кортикостероиды,
этанол, СТГ, витамин D
Тетрациклин, хлорамфеникол
Лекарственные препараты также влияют на минеральный обмен (например,
тиазидные диуретики приводят к развитию гипокалиемии, препараты
сульфонилмочевины, кобальта и лития нарушают связывание и
высвобождение йода щитовидной железой, а пероральные контрацептивы
способны повышать уровень меди и снижать уровень цинка) и нарушают
метаболизм витаминов:
• Этанол нарушает абсорбцию тиамина, фолиевой кислоты и витамина B12.
Следствия — гиповитаминоз В1 и B12-фолиево-дефицитная анемия.
• Изониазид — антагонист ниацина и пиридоксина. Его назначение может
приводить к пеллагре и гиповитаминозу В6.
• Пероральные контрацептивы могут вызывать депрессию у женщин, что
связано с нарушением метаболизма триптофана. Депрессия обусловлена
индукцией триптофан пирролазы, влияющей на метаболизм ниацина, что
приводит к утилизации пиридоксина для синтеза ниацина. Поэтому
депрессию можно корректировать назначением пиридоксина по 20 мг 3 р/сут.
• ЛС нарушают абсорбцию фолиевой кислоты (пероральные контрацептивы,
фенитоин, фенобарбитал, фенотиазины), что может приводить к развитию
фолиево-дефицитной мегалобластной анемии.
• ЛС нарушают всасывание витамина B12 (аминосалициловая кислота, калия
йодид, колхицин, пероральные контрацептивы), что может приводить к
развитию B12-дефицитной мегалобластной анемии.
• Антиконвульсанты могут индуцировать гиповитаминоз D.
Энергия и метаболизм
Как известно, в организме происходит биологическое окисление основных
питательных веществ с образованием, в частности, тепловой энергии,
измеряемой в джоулях. Исходное вещество (субстрат) при полном окислении
превращается в углекислый газ и воду с выделением тепла. Выделенное через
кожу тепло измеряют в килокалориях (ккал). Суммарный метаболизм всех
трёх основных групп питательных веществ (белки, жиры и углеводы) будет
определяться общим потреблением кислорода (VО2), продукцией углекислого
газа (VСО2) и выделением энергии. Поскольку продукцию тепла прямо
измерить нелегко (методы прямой калориметрии громоздки и сложны), для
непрямого измерения теплообразования в организме можно использовать
показатели газообмена VО2 и VСО2 с последующим расчётом теплопродукции
(непрямая калориметрия). Непрямая калориметрия является стандартным
методом для измерения расходов энергии в клинических условиях (см. ниже
раздел «Оценка питания»).
24
ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ПОТРЕБНОСТИ
Суточные энергетические потребности для каждого человека можно довольно
точно определить (рассчитать или измерить). В клинической практике для
большинства пациентов энергозатраты обычно легко вычисляют, но измеряют
лишь у больных, которые нуждаются в тщательном регулировании питания.
Энергетические потребности зависят от возраста, пола, конституции,
физической активности и гормонального фона (в частности, концентрации
тиреоидных гормонов). Эти потребности складываются из расходов на
основной обмен, а также расходов на поступление нутриентов в клетки
организма и их утилизацию на уровне клетки. Под основным обменом
понимают минимальные энергетические затраты организма в условиях
относительно полного физического и эмоционального покоя (в состоянии
бодрствования, натощак). Расходы на основной обмен в среднем составляют
1 ккал/кг/ч. Для определения основного обмена у мужчин и женщин
используют уравнение Гарриса–Бенедикта, приведённое ниже:
Основной обмен (ккал/сут):
Мужчины: 66 + (13,7 ѓ M) + (5 ѓ P) – (6,7 ѓ B);
Женщины: 655 + (9,6 ѓ M) + (1,8 ѓ P) – (4,7 ѓ B),
где M — масса тела (кг); P — рост (см); В — возраст (годы). Значение
истинной массы тела используют для расчётов тогда, когда она находится
в пределах нормы; величину идеальной массы применяют для
вычислений, если имеют дело с истощёнными, тучными или отёчными
больными.
Суточная потребность в килокалориях (СПК) может быть также вычислена
путём умножения массы тела больного (в кг) на коэффициент 25. Как правило,
полученную величину необходимо откорректировать в соответствии с
суточной активностью и повышенным уровнем метаболических процессов у
больных в критических состояниях. В зависимости от тяжести заболевания у
отдельных больных эти поправки могут значительно варьировать. Разница
между рассчитанным и измеренным расходом энергии у больных,
находящихся в отделениях интенсивной терапии, может составлять от 2–3%
до более чем 50%. Следует подчеркнуть, что рассмотренные ниже уравнения
наименее применимы в ситуациях, когда нужно определить энергетические
потребности у больных с повышенным метаболизмом. В этих случаях может
стать необходимым прямое измерение энергетических затрат организма.
ЗАПАСЫ ЭНЕРГИИ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
Запасы энергии в организме человека складываются из жирового, углеводного
и белкового компонентов.
Жиры обычно составляют 25% массы тела. Мужчина с массой тела 70 кг имеет
приблизительно 17 кг жира, что эквивалентно 160 000 ккал.
25
Белки у мужчины с массой тела 70 кг составляют приблизительно 12 кг
(энергетическая ценность 48 000 ккал).
Углеводы присутствуют в организме в нескольких формах. В частности,
глюкоза плазмы при нормальных значениях даёт приблизительно 80 ккал,
гликоген печени соответствует приблизительно 300 ккал запасённых
углеводов, высвобождающихся в кровоток в виде глюкозы, а гликоген мышц
содержит 600 ккал углеводов, расходуемых при сокращении мышц. Общее
содержание углеводов составляет приблизительно 290 г и истощается в
течение 24 ч или раньше. Запасы углеводов в организме в большей степени
зависят от поступления с пищей, чем запасы жиров и белков, поэтому
окисление пищевых субстратов оценивают по так называемому дыхательному
коэффициенту (ДК), характеризующему окисление углеводов, —
соотношению продуцируемого углекислого газа в ходе метаболических
реакций к потребляемому кислороду. Глюкоза имеет наибольший ДК (1,0), а
жиры — наименьший (0,7). Поскольку в организме все питательные вещества
одновременно подвергаются окислению, то, определив величину ДК с
помощью
непрямой
калориметрии,
можно
условно
судить
о
преимущественном окислении в организме того или иного вида питательных
веществ. Если организм не способен уменьшить окисление углеводов, то
компенсаторный механизм — повышение потребления пищи. ДК при этом
увеличивается. Так, например, повышение ДК более 0,9 указывает на избыток
углеводов в пище. В такой ситуации их потребление можно снизить на 40% и
более. Указанная мера особенно важна для больных с дыхательной
недостаточностью (для снижения тенденции к задержке СО2). Цель режима
питания таких больных — покрыть энергозатраты, поддерживая ДК ниже 0,9.
При увеличении содержания жиров в пище окисление углеводов должно
снижаться для поддержания их запасов в организме. При этом увеличивается
окисление жиров, а ДК снижается.
Оценка питания
Оценка питания — важная составляющая ведения больных, складывающаяся из
данных анамнеза, объективного и лабораторно-инструментальных методов
исследования. Эта оценка, как правило, коррелирует с тяжестью состояния
больного. При амбулаторном ведении больных (как правило, с заболеваниями
лёгкой и средней степени тяжести) в обследовании необходим акцент на
выявление и коррекцию потенциальных факторов риска, способных привести
к ухудшению заболевания (например, частые колебания массы тела или
сопутствующие заболевания). У стационарных больных подобный акцент
необходим на определение показаний к энтеральному и парентеральному
питанию в неотложных случаях (см. ниже), а также выявление и устранение
обратимых факторов риска для прогрессирования основного заболевания и
улучшения его прогноза.
АНАМНЕЗ И ОБЪЕКТИВНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
Данные анамнеза. Для оценки питания обязателен расспрос пациента о
характере и режиме его питания. В частности, можно попросить перечислить
26
пациента все продукты, которые он употреблял в пищу за последние 24 ч, на
основе чего можно сделать ориентировочный вывод о разнообразии и
адекватности компонентов его рациона. Во-вторых, необходимо расспросить
его о замеченных им изменениях массы тела, при этом важную информацию
может дать как её прибавка, так и снижение; обязательно следует выяснить,
изменился ли у пациента аппетит. В анамнезе особую роль следует уделить
заболеваниям ЖКТ, приёму ЛС, влияющих на аппетит и изменения массы тела
(см. таблицу 1–1), расспросить больного о его физической активности и
характере выполняемой им работы, а также попытаться оценить его
психический статус. Не следует забывать, что такие физиологические
состояния, как рост у детей, беременность или лактационный период
сопровождаются изменениями в количественных и качественных
потребностях в питательных веществах.
Объективное исследование. Объективную оценку питания следует начинать с
изучения массы тела в динамике, для чего лучше воспользоваться индексом
массы тела (ИМТ) — простым, удобным и наиболее важным показателем,
определяемым как отношение: масса тела (кг)/рост2 (м). ИМТ превосходит по
объективности традиционный показатель идеальной массы тела,
рассчитываемый как отношение «рост (см) - 100 (110)». Нормой следует
считать ИМТ в пределах 19–25. ИМТ более 30 свидетельствует об ожирении,
а менее 19 — о дефиците массы тела; диапазон 25–30 рассматривают как
пограничное состояние. С увеличением массы тела часто сочетаются такие
клинически
важные
состояния,
как
артериальная
гипертензия,
гиперлипидемия и инсулинорезистентность (см. также раздел «Ожирение» в
главе 3). В таблице 1–2 представлены значения ИМТ от 19 до 40. Для
определения ИМТ необходимо найти свой рост в вертикальной графе,
соответствующую ему массу тела в горизонтальной графе и от точки
пересечения рост/масса тела провести прямую к самой верхней
горизонтальной графе таблицы. При определении ИМТ параллельно следует
исследовать наличие и выраженность отёков, увеличивающих массу тела, а
также мышечных атрофий. Определение ИМТ необходимо проводить в
сочетании с другими антропометрическими исследованиями, в частности
определением толщины складки кожи над трёхглавой мышцей (для оценки
количества жировой ткани в организме), окружности плеча (для оценки массы
скелетных мышц), что особенно важно для выявления лиц со сниженными
запасами жировой ткани и белков в организме.
Таблица 1–2. Индекс массы тела.
Рост
19
20
Нормальный ИМТ
21
22
23
24
Соотноше
140,0
142,0
144,0
146,0
37,2
38,3
39,4
40,5
39,2
40,3
41,5
42,6
41,2
42,3
43,5
44,8
43,1
44,4
45,6
46,9
45,1
46,4
47,7
49,0
27
148,0
150,0
152,0
154,0
156,0
158,0
160,0
162,0
164,0
166,0
168,0
170,0
172,0
174,0
176,0
178,0
180,0
182,0
184,0
186,0
188,0
190,0
192,0
194,0
196,0
198,0
200,0
41,6
42,8
43,9
45,1
46,2
47,4
48,6
49,9
51,1
52,4
53,6
54,9
56,2
57,5
58,9
60,2
61,6
62,9
64,3
65,7
67,2
68,6
70,0
71,5
73,0
74,5
76,0
43,8
45,0
46,2
47,4
48,7
49,9
51,2
52,5
53,8
55,1
56,4
57,8
59,2
60,6
62,0
63,4
64,8
66,2
67,7
69,2
70,7
72,2
73,7
75,3
76,8
78,4
80,0
46,0
47,3
48,5
49,8
51,1
52,4
53,8
55,1
56,5
57,9
59,3
60,7
62,1
63,6
65,0
66,5
68,0
69,6
71,1
72,7
74,2
75,8
77,4
79,0
80,7
82,3
84,0
48,2
49,5
50,8
52,2
53,5
54,9
56,3
57,7
59,2
60,6
62,1
63,6
65,1
66,6
68,1
69,7
71,3
72,9
74,5
76,1
77,8
79,4
81,1
82,8
84,5
86,2
88,0
50,4
51,8
53,1
54,5
56,0
57,4
58,9
60,4
61,9
63,4
64,9
66,5
68,0
69,6
71,2
72,9
74,5
76,2
77,9
79,6
81,3
83,0
84,8
86,6
88,4
90,2
92,0
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Лабораторные исследования. Рутинные лабораторные исследования (общий
анализ крови, определение электролитов и альбуминов в сыворотке) не
являются высокочувствительными для оценки питания и поэтому не играют
большой роли в диагностике кахексии или ожирения, поскольку запасы
нутриентов в организме зависят не только от их поступления в организм, но и
от ряда других причин (например, концентрация альбуминов значительно
повышается при дегидратации). Тем не менее, эти методы могут оказаться
полезными для оценки диетического вмешательства. Из всех лабораторных
методов наибольшее клиническое значение имеет определение концентрации
альбуминов в сыворотке (по которой можно судить о запасе белков в
организме). Более точным показателем в оценке белкового обмена служит
определение концентрации сывороточных белков с коротким периодом
полувыведения (например, трансферрина или преальбумина).
Калориметрические исследования (калориметрия) — совокупность методов
измерения количества тепла, выделяемого или поглощаемого в ходе
физических, химических или биологических процессов; в медицине и
биологии калориметрию применяют при исследовании энергетического
обмена в организме. Различают прямую и непрямую калориметрию.
Прямая калориметрия — определение энергетических затрат организма,
основанное на непосредственном измерении количества тепла, отдаваемого
28
52,6
54,0
55,4
56,9
58,4
59,9
61,4
63,0
64,6
66,1
67,7
69,4
71,0
72,7
74,3
76,0
77,8
79,5
81,3
83,0
84,8
86,6
88,5
90,3
92,2
94,1
96,0
им за определённый промежуток времени. Методы прямой калориметрии
громоздки и сложны. Тепловая энергия определяется путём сжигания
известной массы продукта в калориметрической бомбе. Образующееся при
этом сжигании тепло передаётся определённой массе воды, повышение
температуры которой и регистрируют. Исходя из того, что для повышения
температуры 1 г воды на 1 °С необходимо 4,18 Дж, можно рассчитать
количество джоулей, выделяющихся при сгорании данного продукта питания.
Непрямая калориметрия. Как упомянуто выше, с помощью непрямой
калориметрии косвенным образом определяют суточное расходование
энергии с использованием показателей VО2 и VCO2. VО2 и VСО2 определяют
на основании измерений концентрации О2 и СО2 во вдыхаемом и
выдыхаемом воздухе с помощью аппарата, называемого «метаболической
тележкой». Данное устройство можно использовать у постели больного и
подключить последовательно с вентиляционной трубкой для измерения
газообмена в лёгких. В условиях стационара непрямая калориметрия —
наиболее точный метод определения суточной энергетической потребности.
Однако он дорог, занимает много времени и не всегда доступен. Кроме того,
результаты, полученные с помощью кислородного сенсора метаболической
тележки, будут неточными при содержании кислорода во вдыхаемом воздухе
более 50%. В связи со всем вышеперечисленным, данная методика
применима далеко не у всех больных.
Диетотерапия
Лечебное питание, или диетотерапия, — метод лечения, заключающийся в
применении определённой диеты и являющийся обязательной составляющей
лечения различных заболеваний, не обязательно эндокринных. В зависимости
от основного заболевания традиционно выделяют 15 лечебных диет,
рассмотренных в приложении. Огромную роль в диетотерапии играют
соответствующий набор продуктов, их хранение и кулинарная обработка.
Главное в питании больных — создать режим, соответствующий их
индивидуальным потребностям. Под влиянием адекватно сбалансированной
лечебной диеты происходит реадаптация ферментных систем, ответственных
за ассимиляцию пищи, на всех уровнях регуляции организма, в том числе на
клеточном и субклеточном.
Основное условие адекватной диетотерапии — соответствие химического
состава рациона состоянию ферментных систем организма. Например, при
фенилкетонурии (см. раздел «Аминоацидемии и аминоацидурии» в главе 5)
вследствие дефекта фермента фенилаланингидроксилазы (метаболизирующей
фенилаланин в тирозин) в рационе необходимо максимально ограничить
содержание фенилаланина и увеличить содержание тирозина. Нарушение
соответствия химического состава пищи ферментным системам организма
ведёт к расстройству обмена веществ и формированию различных
патологических состояний Избыточное систематическое поступление в
организм однотипных питательных веществ приводит вначале к адаптивному
увеличению активности соответствующих ферментных систем, а затем и к их
функциональным нарушениям.
29
Потребности в питательных компонентах пищи могут изменяться при
различных физиологических и патологических состояниях, и наоборот,
изменение характера питания может иметь решающее значение для
эффективного лечения и профилактики, а также улучшения прогноза при
многих заболеваниях (например, соблюдение диеты — непременный залог
успешного лечения сахарного диабета). Тем не менее, диетотерапию не
следует рассматривать как панацею, она является лишь дополнительным (но
никак не основным) методом в комплексном лечении той или иной нозологии.
При назначении лечебного питания не следует недооценивать и роль пищевых
привычек — индивидуальных, семейных, национальных традиций в области
питания и соответствующая им приспособленность организма к отдельным
пищевым продуктам и способам приготовления и приёма пищи. Исключение
из рациона любимой пищи может приводить к нежелательным
психологическим последствиям, риск которых перевешивает пользу от
терапевтического вмешательства.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Сердечно-сосудистые заболевания традиционно остаются ведущей причиной
смертности населения во всём мире. В их профилактике огромную роль
играет своевременное выявление и (по возможности) устранение факторов
сердечно-сосудистого риска. Не случайно в США и других цивилизованных
странах в последнее десятилетие активно пропагандируется здоровый образ
жизни, объявлена война курению, гиподинамии и жирной пище. Вне всякого
сомнения, в любой стране мира эти профилактические меры требуют
проведения государственной политики по здоровому образу жизни.
Эффективная диетотерапия при сердечно-сосудистых заболеваниях должна
быть направлена не только на борьбу с атеросклерозом, но прежде всего на
изменение пищевых привычек (а в идеале и стиля жизни) и уменьшение массы
тела. Активное изучение факторов сердечно-сосудистого риска привели к
появлению данных о ключевой роли инсулинорезистентности, объединяющей
различные формы нарушений липидного обмена и ожирения, артериальную
гипертензию и инсулиннезависимый сахарный диабет в сочетании с
гиперурикемией в метаболический синдром (синдром Х). Снижение массы
тела у таких пациентов приводит к уменьшению инсулинорезистентности и,
соответственно, проявлениям метаболического синдрома.
• Основной принцип при борьбе с ожирением — ограничение энергетической
ценности рациона до 1200–1500 ккал/сут (обычно на 40% меньше обычной
потребности) под контролем ИМТ и с учётом физической нагрузки.
Необходимо ограничить количество легкоусвояемых углеводов с целью
предотвращения их превращения в жир, повысить в рационе долю
растительных жиров, учитывая их способность активировать липолиз. С
целью нормализации водно-солевого обмена рекомендуют ограничение соли
до 2 г/сут (несмотря на то, что не все пациенты одинаково хорошо реагируют
на это ограничение) и жидкости (до 1–1,5 л/сут). Кратность питания должна
быть увеличена, при этом следует по возможности исключить продукты,
30
возбуждающие аппетит (см. таблицу 1–1). В питании полезно использование
так называемых «зигзагов»(разгрузочных и контрастных дней).
• К корригируемым диетотерапией факторам риска атеросклероза относят
гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию (повышение
концентрации липопротеинов с низкой плотностью и снижение концентрации
с высокой). Для этого общее количество жиров в рационе должно быть менее
30% общей энергетической ценности пищи, а животные жиры с высоким
содержанием насыщенных жирных кислот должны составлять менее 7%.
Потребление холестерина не должно превышать 300 мг/сут. В диету больных
с атеросклерозом необходимо включать продукты, богатые клеточными
оболочками,
липотропными
веществами,
аскорбиновой
кислотой,
витаминами Р, группы В (особенно В6), солями калия и магния. Вызывает
интерес тот факт, что регулярное употребление незначительных доз алкоголя
может повысить уровень липопротеинов высокой плотности, оказывающих
антиатерогенное действие.
ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Роль диеты при онкологических заболеваниях связана с коррекцией сниженной
массы тела (раковой кахексии) — частым симптомом при многих
злокачественных новообразованиях. Как правило, основную проблему
представляет анорексия (отсутствие аппетита). Следовательно, врачебные
усилия следует направить на повышение аппетита, а также на определение
показаний к энтеральному и парентеральному питанию (см. ниже). Несмотря
на то, что проявления раковой кахексии могут уменьшиться, роль
диетотерапии при онкологических заболеваниях крайне незначительна. Выше
говорилось о том, что диета с высоким содержанием жиров является
фактором риска рака толстого кишечника. Однако это связано не только с
повышением содержанием в рационе жиров, но и с тем, что обычно такие
пациенты употребляют в пищу меньшее количество растительной пищи, в
которой обнаружены защитные факторы, уменьшающие риск опухолевого
процесса (например, каротеноиды).
ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Диетотерапия играет существенную роль в лечении всех стадий почечной
недостаточности. Без адекватной коррекции возникающий при этом состоянии
дефицит витамина D (см. раздел «Гиповитаминоз D» в главе 2) приводит к
снижению всасывания кальция, вторичному гиперпаратиреозу и почечной
остеодистрофии. Гемодиализ способствует разрушению нутриентов, поэтому
у пациентов, находящихся на гемодиализе, повышен риск гиповитаминозов
B6, С и дефицита фолиевой кислоты. Энергетическая ценность рациона
должна составлять 35 ккал/кг/сут. Поскольку белковая нагрузка увеличивает
гломерулярную фильтрацию и способствуют прогрессированию почечной
недостаточности, ограничение пищевого белка замедляет развитие ХПН (в
среднем содержание белка в рационе должно быть ограничено до 0,55–
0,6 г/кг/сут, из которых большая половина должна приходиться на животные
белки). При меньшем содержании белка в рационе в него необходимо
добавлять препараты амино- или кетокислот. Ограничение фосфатов и калия в
31
пище необходимо только при выраженной гиперфосфатемии и
гиперкалиемии. Ограничение пищевой соли до 1–3 г/сут обычно бывает
достаточно для контроля отёков и почечной гипертензии. В связи с
повышенным уровнем липидов у больных с ХПН благоразумным шагом будет
мг/сут), хотя роль этого мероприятия для снижения уровня
липидов крови и улучшения прогноза не доказана.
ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА И ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ
Расстройства ЖКТ практически всегда сочетаются с нарушением поступления в
организм нутриентов или нарушением их утилизации. Смысл диетического
вмешательства заключается в щажении повреждённой кишечной стенки от
вредоносных воздействий компонентов пищи и в то же время восполнении
энергетического дефицита. Так, например, при непереносимости лактозы
ограничение молочных продуктов позволяет полностью контролировать
клинические проявления этого состояния (см. раздел «Непереносимость
дисахаридов» в главе 6). При диарее симптоматическое лечение заключается в
возмещении потерянной жидкости физиологическим раствором и
г/сут) и растительной клетчатки.
Наоборот, для профилактики и лечения запоров полезны диеты с высоким
содержанием растительной клетчатки.
Поражение печени. Печень занимает центральное положение в углеводном,
жировом и белковом метаболизме. Печёночная недостаточность приводит к
снижению синтеза белков и их повышенному катаболизму, что, в сочетании с
анорексией, приводит к выраженному белково-дефицитному голоданию.
Поэтому в начальных стадиях печёночной недостаточности в рацион больных
необходимо включать белки по меньшей мере в количестве 1 г/кг/сут
(растительные белки при этом переносятся больными лучше, чем животные).
При
прогрессировании
печёночной
недостаточности
модификация
диетотерапии может потребоваться в связи с присоединяющейся
энцефалопатией. У некоторых пациентов с заболеваниями печени может
г/сут) ввиду мальабсорбции
и стеатореи. Для улучшения утилизации энергии следует отдавать
предпочтение жирным кислотам со средней длиной углеродной цепи,
абсорбируемых без участия желчных кислот (при ограничении содержания в
рационе длинноцепочечных жирных кислот). Ограничение пищевой соли
г/сут) обычно бывает необходимо вследствие сопутствующих
периферических отёков и асцита.
ОСНОВНЫЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Сахарный диабет. Сахарный диабет — наиболее частое эндокринное
заболевание, при котором правильное соблюдение диеты играет особую роль
(см. главу 16). Диетотерапия необходима всем пациентам с сахарным
диабетом (при инсулиннезависимом сахарном диабете это базовое лечение,
при инсулинзависимом — существенное дополнение к инсулинотерапии),
однако она никоим образом не заменяет инсулинотерапию или терапию
пероральными сахароснижающими препаратами при наличии показаний к их
32
назначению. Основные цели диетотерапии при сахарном диабете:
1) распределение по калоражу белков, жиров и углеводов в суточном рационе;
2) коррекция гликемического и липидного профиля; 3) коррекция массы тела
(в большинстве случаев — борьба с ожирением). Приём пищи должен быть
кратным (5–6 /сут), небольшими порциями, при этом на первый завтрак
должно приходиться 20% энергетической ценности суточного рациона, на
второй — 10%, на обед — 30%, на полдник — 10%, на ужин — 20% и на ночь
— 10%. Цель такого распределения заключается в предупреждении
избыточной нагрузки на †-клетки поджелудочной железы и обеспечение
равномерной утилизации пищи организмом. Оптимальная суточная диета
состоит из 300 г углеводов, 100 г белков, 70–80 г жиров с достаточным
количеством витаминов, липотропных веществ (творог, овсяная крупа) и
энергетической ценностью около 2 300 ккал/сут Для замены одних продуктов
другими используют так называемые хлебные единицы (х.е.). 1 Х.е. (20 г
белого хлеба или 12 г углеводов) эквивалентна по содержанию углеводов и
может быть заменена 25 г чёрного хлеба, 15 г гречневой, овсяной или рисовой
крупы, 60–70 г картофеля, 150–200 г цитрусовых, 150–170 г моркови или
375 г помидоров. Хлебные единицы также позволяют рассчитывать дозы
инсулина у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом. При этом на
1 х.е. в утреннее время должно приходиться 2 ЕД, днём — 1,5 ЕД и вечером
— 1 ЕД инсулина (поскольку потребность в инсулине в утренние часы выше,
чем в вечерние).
Калькуляция индивидуальной диеты при сахарном диабете
• Первым этапом определяют идеальную массу тела по традиционной
формуле: «рост (см) минус 100 (110)». Идеальная массы тела варьирует в
зависимости от возраста и конституции больного.
• Вторым этапом определяют общую потребность в калориях в день,
используя данные, различающиеся в зависимости от уровня активности
больного и необходимости увеличения или снижения массы тела (см.
таблицу 1–3). Масса тела — наилучший контрольный клинический
показатель соответствия калоража пищи индивидуальной норме.
Таблица 1–3. Ежедневная потребность в калориях*
Телосложение
Тучное
Нормальное
Астеничное
Малоподвижный
20–25
30
35
Уровень активности
Умеренно активный
30
35
40
Очень активный
35
40
45–50
*Калории (выраженные в ккал), необходимые на 1 кг идеальной массы тела в день.
• Третьим этапом определяют суточное потребление белков, углеводов и
жиров, исходя из суточного калоража (60% углеводов, 16% белков и 24%
жиров) и энергетической ценности макронутриентов (1 г белков или
углеводов — 4 ккал, 1 г жиров — 9 ккал).
• Клинический пример. Рассчитайте суточное потребление белков, жиров и
углеводов для больной 24 лет, страдающей ИЗСД с детства, с ростом
33
150 см и массой тела 70 кг, ведущей малоподвижный образ жизни и
имеющей лёгкий умственный дефицит.
‰ Расчёт идеальной массы тела: 150 - 100 = 50 (кг), то есть у больной
избыток массы тела. Отставание в физическом и умственном развитии,
избыточная масса тела и ИЗСД в анамнезе позволяют предположить
синдром Мориака (см. раздел «Ожирение» в главе 3), возникающий
вследствие хронической передозировки инсулина.
‰ Расчёт суточного калоража (см. таблицу 1–3): 50ѓ20 = 1 000 (ккал/сут).
‰ Из них: 600 ккал (60%) — углеводы, 160 ккал (16%) — белки, 240 ккал
(24%) — жиры.
‰ Соответственно, углеводы в суточном рационе должны составлять 150 г
(600/4), белки — 40 г (160/4), жиры — 26,7 г (240/9).
Дополнительные рекомендации
• Рекомендуют повышенное потребление полиненасыщенных жиров со
снижением потребления насыщенных. Потребление холестерина не должно
превышать 300 мг/сут.
• Для баланса состава аминокислот не менее 50% белка должно быть
представлено мясными продуктами.
• Повышенное потребление клетчатки в виде необработанных отрубей,
злаков, фруктов и овощей снижает уровень глюкозы и уменьшает
потребность в инсулине.
• Сахар, варенье и кондитерские изделия следует по возможности исключить
полностью.
‰ Сахар заменяют ксилитом (пятиатомным спиртом) или сорбитом
(шестиатомным спиртом), подвергающихся утилизации без участия
инсулина.
‰ Допустимо использование мёда, содержащего до 40% фруктозы
(утилизируемой больными сахарным диабетом лучше, чем глюкоза) и
большое количество микроэлементов.
Диетотерапия при гипертиреозе. Диетотерапия при гиперпаратиреозе играет
лишь вспомогательную роль. Основной принцип — восполнение
повышенного расхода энергии организмом за счёт назначения
высококалорийного питания до достижения нормальной массы тела. Для
этого пищевой рацион должен содержать физиологический оптимум белка и
обеспечивать поступление 1–1,5 г/кг белков при нормальном содержании
углеводов и жиров. При гипертиреозе в организме возникает высокая
потребность в витаминах и минеральных веществах, которая должна быть
восполнена. Необходимо ограничивать продукты, возбуждающие ССС и ЦНС
(крепкий чай, шоколад, кофе).
Диетотерапия при гипотиреозе направлена на увеличение количества белка
при ограничении углеводов (особенно легкоусвояемых) и жиров. При
сопутствующем ожирении следует уменьшить общую энергетическую
ценность рациона (см. выше).
34
Диетотерапия при гипопаратиреозе и рахите. Диета должна содержать
повышенное количество солей кальция, магния (молочные продукты, овощи,
фрукты) и витамина D (рыбий жир, сельдь, печень, яичный желток), с
ограничением фосфора (мясо). При рахите, помимо всего перечисленного,
необходимы по возможности естественное вскармливание, введение
прикормов на месяц раньше, чем обычно, а также удвоенное количество
получаемых ребёнком соков.
Диетотерапия при гиперпаратиреозе. Диета должна содержать сниженное
количество солей кальция и магния и витамина D, с увеличением количества
фосфатов и жидкости.
Диетотерапия при надпочечниковой недостаточности позволяет снизить
дозы кортикостероидов. Диета должна содержать достаточное количество
белков, жиров и углеводов, а также витаминов, особенно С и В 1, (отвар
шиповника, чёрная смородина, дрожжи). Поваренную соль следует вводить в
повышенном количестве (до 20 г/сут). Содержание калия должно быть
снижено до 1,5–2 г/сут. Режим питания — дробный, перед сном — лёгкий
ужин для предотвращения гипогликемии утром.
Диетотерапия при гиперкортицизме должна быть направлена на увеличение
содержания количества белка, калия, кальция, а также витамина D.
Диетотерапия при несахарном диабете должна быть направлена ограничение
количества белков при нормальном содержании углеводов и жиров, снижение
содержания поваренной соли до 5–6 г/cут (выдают на руки больному). Для
утоления жажды рекомендуют фруктовые напитки, компоты.
О ПОПУЛЯРНЫХ ДИЕТАХ
Со времён Гиппократа в литературе периодически появляются сообщения о
системах питания, сулящих полное исцеление, в том числе и в случаях, когда
все другие способы лечения оказываются неэффективными. Приводятся
удивительные примеры преображения человеческой жизни после
прохождения новой диеты (вспомним такие нашумевшие книги, как «Чудо
голодания» Поля Брэгга, «Сыроедение» личного врача шаха Ирана ТерОванесяна, «Я никого не ем» Зеленковой О.К. и др.). В большинстве из этих
систем питания категорически осуждается приём мясной пищи и
проповедуется целительная сила голодания. При этом практически всегда не
учитывается, что при абсолютном исключении из рациона мясных продуктов
развиваются железодефицитная и В12-дефицитная анемии и снижаются
содержание кальция и цинка в организме. Что касается расхожего
представления о большей продолжительности жизни у вегетарианцев, то его
следует объяснять не исключением из рациона мяса, а сопутствующим
отказом от курения, пьянства, а также регулярными физическими
упражнениями, то есть здоровым образом жизни в целом. Отличительный
признак шарлатанского метода — его универсальность, когда, например, с
помощью одного голодания автор пытается излечить большинство известных
ему заболеваний, в том числе сахарный диабет и любые онкологические
заболевания.
35
Следует чётко представлять, что большинство «модных» диет, направленных на
снижение массы тела и «общее оздоровление», физиологически не
обосновано. Дефицит витаминов, микроэлементов и белков приводит к
нарушению баланса между поступающими нутриентами и функциями ССС и
почек. При снижении энергетической ценности пищи менее 400 ккал/сут
нормальная деятельность систем организма становится невозможной!
К сожалению, нельзя одним взмахом пера перечеркнуть весь пласт подобной
литературы, ибо правда там причудливо переплетена с вымыслом. В
частности, из популярной литературы в научную перетекли такие понятия, как
«контрастные» и «разгрузочные» дни, прочно вошедшие в медицинскую
терминологию. С другой стороны, научная литература часто обогащала
популярную, подкидывая своей «сестрице» непроверенные теории. Ключ же к
достоверности той или иной гипотезы всегда был в руках у науки — с
введением в практическую деятельность врача принципов «медицины,
основанной на доказательствах», он стал называться рандомизированное
клиническое исследование — стандарт качества при исследовании
эффективности любого лечения (для чего проводят случайное распределение
больных в экспериментальную и контрольную группы).
2 вопроса, которые обязательно следует задать при оценке любой популярной
диеты. Сбалансирован ли рацион пациента по нутриентам количественно и
качественно? Не несёт ли эта диета риска в виде физических (например,
гипогликемии) или психологических (например, нервной анорексии)
последствий для пациента?
В идеале пациент, получающий лечебную диету, должен находиться под
наблюдением специалиста-диетолога, контролирующего эффективность
назначенной им диеты. Поскольку на практике это далеко не всегда
достижимо
(хотя
бы
по
причине
недостаточного
количества
квалифицированных диетологов), роль специалиста должен взять на себя
лечащий врач, в задачи которого должны входить не только назначение и
контроль диеты, но и обучение пациента, что является важной составляющей
конечного успеха. Особенно актуально вопрос обучения пациентов стоит при
сахарном диабете. Большую роль в их обучении играют школы для больных
диабетом, где объясняют не только правила питания, но и учат проведению
инсулиновых инъекций, а также основам патогенеза, клинической картины,
лечения и профилактики данного заболевания.
Энтеральное (зондовое) питание
Энтеральное питание назначают больным с нормальной функцией ЖКТ при
невозможности кормления через рот, чтобы питательные вещества могли
вступать в естественные метаболические реакции. Поступление пищи
непосредственно в просвет кишечника даёт несколько преимуществ. Главное
из них состоит в трофическом влиянии зондового энтерального питания на
слизистую оболочку — барьер, отделяющий микроорганизмы кишечника от
кровотока. Данное обстоятельство привлекает большое внимание, поскольку
кишечник в настоящее время расценивают как входные ворота инфекции,
вызывающей сепсис у больных, находящихся в критических состояниях.
36
Одним из наиболее убедительных аргументов в поддержку энтерального
питания (по сравнению с парентеральным) служит то, что полный покой
кишечника вызывает атрофию его слизистой оболочки. Дегенеративные
изменения в кишечной стенке возникают уже через несколько дней покоя,
причём они прогрессируют, несмотря на проведение полного парентерального
питания (внутривенно). Считают, что дегенеративные изменения в слизистой
оболочке обусловлены отсутствием в кишечном содержимом питательных
веществ, в норме захватываемых эпителиальными клетками и используемых
для получения энергии. В этом процессе белки и аминокислоты могут играть
особую роль; более того, глутамин идентифицирован как основное «топливо»
для эпителия тонкой кишки. Энтеральное питание может также стимулировать
высвобождение трофических субстанций (например, иммуноглобулина А,
желчи и др.) и тем самым непрямым путём способствовать регенерации
слизистой оболочки.
ПОКАЗАНИЯ
• Выраженное истощение у больных, неадекватно питавшихся (через рот) в
течение последних 5 дней
• Голодание от 7 до 10 дней хорошо упитанными людьми
• Обширные ожоги
• Субтотальная (до 90%) резекция тонкой кишки
• Наружные тонкокишечные свищи с малым количеством отделяемого (менее
500 мл/сут)
АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Клинически выраженный шок
• Ишемия кишечника
• Кишечная непроходимость
ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Частичная обструкция кишечника
• Тяжёлая неукротимая диарея
• Наружные тонкокишечные свищи с количеством отделяемого более
500 мл/сут
• Тяжёлый панкреатит или псевдокиста поджелудочной железы
СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ
Питательные растворы вводят через зонд в желудок или тонкую кишку с тем,
чтобы пищевые субстраты могли претерпевать превращения естественным
образом. Общепринятый метод состоит из обеспечения продолженной
инфузии в течение 16 ч ежедневно. Перемежающиеся инфузии имитируют
нормальный процесс еды, но при этом объёмы, вводимые одномоментно,
становятся очень большими. В результате возрастает риск аспирации и
диареи. Больные легче переносят продолженные инфузии, позволяющие
достигнуть большего увеличения массы тела и положительного баланса азота.
37
До начала проведения энтерального питания обязателен расчёт суточной
потребности в килокалориях (см. выше раздел «Энергия и метаболизм»).
ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ПРЕПАРАТОВ И ИХ КАЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Энергетическая ценность препаратов для энтерального питания в первую
очередь определяется содержанием углеводов. Составы, имеющие
калорийность 1 ккал/мл, изотоничны плазме и могут быть введены в тонкую
кишку. Препараты большей калорийности предпочтительны в тех случаях,
когда объём принятой жидкости должен быть ограничен. Их следует вводить в
желудок, секреты которого будут разводить препараты и уменьшать риск
диареи.
• Калорийность 1,0 ккал/мл имеют составы Osmolite, Isocal, Ensure (США) и все
виды энпитов (Россия)
• Калорийность 1,5 ккал/мл имеют составы Ensure Plus и Sustacal HC
• Калорийность 2,0 ккал/мл имеют составы Isocal HCN, Magnacal и Osmolite HN
Содержание лактозы. У многих больных введение смесей, содержащих
лактозу, может вызвать диарею (см. также раздел «Непереносимость
дисахаридов» в главе 6). Лактозы не содержат:
• Isocal, Ensure, Sustacal, Osmolite и Энпит низколактозный (калорийность
1 ккал/мл)
• Sustacal HC и Ensure Plus (1,5 ккал/мл)
• Magnacal и Isocal HCN (2 ккал/мл)
Содержание белка. Типичная диета поставляет около 10% калорий за счёт
белка. Большинство смесей для энтерального питания обеспечивает за счёт
белка около 20% общего калоража. Составы с высоким содержанием белка
(доля белковых калорий равна 22–24%) применяют при травмах и ожогах
(например, препараты Sustacal, Traumacal, Энпит белковый).
Сложность белкового состава. Как известно, неповреждённые белки не
всасываются, а их расщепление протеолитическими ферментами происходит
гораздо медленнее, чем расщепление уже частично гидролизованного белка.
Препараты, содержащие гидролизаты белков, предпочитают назначать при
нарушениях расщепления и всасывания (мальабсорбция) и заболеваниях,
связанных с быстрым прохождением пищи (например, при синдроме короткой
кишки). Существует мнение, что питательные смеси с пептидами могут
оказывать противодиарейное действие при зондовом питании, но это требует
подтверждения.
• Интактный белок содержат препараты Isocal, Osmolite, Ensure, Энпит
белковый
• Гидролизованный белок содержат препараты Reabolan, Criticare HN, Vital HN,
Citrotein, Isotein, Travasorb HN и Precision HN
• Очищенные аминокислоты содержат препараты Vivonex и Vivonex T.E.N
(1 ккал/мл). Их абсорбция происходит в начальном отделе тонкой кишки. Они
предназначены для кормления через еюностому.
38
Сложность жирового состава. Жиры поставляются либо как длинные цепи
триглицеридов, либо как средние цепи триглицеридов. Средние цепи
триглицеридов легче всасываются, чем длинные цепи триглицеридов, и
предпочтительны для больных с мальабсорбцией. Большинство растворов для
энтерального питания (в том числе Энпит жировой) содержит длинные цепи
триглицеридов, но в некоторых имеется смесь обоих (например, в Isocal и
Osmolite).
Содержание растительных волокон. Растительные волокна — смесь
полисахаридов, не способных метаболизировать подобно другим углеводам.
Растворы, содержащие растительные волокна, рекомендуют для хронического
зондового кормления. Они противопоказаны больным с печёночной
недостаточностью, поскольку способствуют размножению бактерий в толстой
кишке. Существует два класса волокон.
Ферментируемые волокна. Целлюлоза и пектин усваиваются бактериями
кишечника с образованием жирных кислот, состоящих из коротких цепей
(ацетата, пропионата и бутирата). Последние абсорбируются слизистой
оболочкой кишечника в качестве источника энергии. Ферментируемые
волокна задерживают опорожнение желудка и могут быть полезны при
лечении диареи.
Неферментируемые волокна не расщепляются кишечными бактериями и
влияют на осмотическое давление, привлекая жидкость в просвет кишки.
Неферментируемые волокна могут увеличивать объём стула и помогают в
лечении запоров.
Две смеси содержат эквивалентные количества волокон обоих типов: Enrich и
Jevity (12,5 и 13,5 г волокон/л, соответственно). Существуют добавки к
смесям: Metamucil (содержит неферментируемые волокна) и Kaopectate
(содержит ферментируемые волокна).
Специальные составы. Перечисленные ниже патологические состояния
побудили создать специальные составы, обеспечивающие потребности
больных при каждом из них.
Печёночная энцефалопатия возникает в результате аккумуляции в мозге
ароматических аминокислот. Питательные смеси, применяемые при данном
состоянии, богаты аминокислотами с боковыми цепями, ингибирующими
проникновение ароматических аминокислот через гематоэнцефалический
барьер. Примеры: Hepaticaid и Travenol Hepatic.
Травма/стресс.
Препараты,
предназначенные
для
кормления
травматологических больных, также богаты аминокислотами с боковыми
цепями (50% общего количества аминокислот, в норме — 25–30%). Их
применение основано на том, что гормональный ответ на стресс
способствует гидролизу в скелетных мышцах аминокислот с боковыми
цепями и, следовательно, их введение извне предупреждает разрушение
белков для получения энергии. Пример: Trauma-Aid HBS.
Почечная недостаточность. Формулы, применяемые при почечной
недостаточности, богаты незаменимыми аминокислотами и не содержат
добавочных электролитов. Разрушение незаменимых аминокислот
39
ограничивает повышение мочевины и креатинина, поскольку азот вновь
включается в циклы синтеза заменимых аминокислот. Примеры: Travasorb
Renal и Amino Aid.
Дыхательная недостаточность. Составы содержат малое количество
углеводов и обогащены жиром. Их используют для ограничения продукции
СО2 у больных с тяжёлой лёгочной патологией. Формулы должны
обеспечивать 50% калорий за счёт жира. Основной недостаток данной
диеты — мальабсорбция жира и стеаторея. Примеры: Pulmocare, Энпит
жировой.
Парентеральное питание
Парентеральное (внутривенное) питание применяют при противопоказаниях к
проведению энтерального питания (см. выше). Питательные растворы вводят,
как правило, через подключичный катетер в магистральную вену, причём эта
процедура может занимать 12–24 ч в сутки. Основная трудность заключается
в определении соотношения необходимого количества питательных веществ
метаболическим потребностям организма. К сожалению, надежды на полное
парентеральное питание (ППП) в настоящее время не оправдались в связи,
главным образом, с очевидными преимуществами энтерального питания.
Данная глава посвящена основным аспектам парентерального питания, в том
числе основным метаболическим осложнениям у пациентов, получающих
ППП.
ПОКАЗАНИЯ
Показаниями к ППП являются все заболевания и патологические состояния с
органической или функциональной несостоятельностью желудочнокишечного тракта. Чаще всего такая ситуация возникает при непроходимости
и ишемии кишечника. Необходимо подчеркнуть, что ППП никогда не следует
назначать в качестве единственного вида искусственного питания больным со
способным функционировать кишечником, в частности при состояниях
нервной анорексии и кахексии вследствие рака, поскольку это приводит к
атрофии кишечника.
РАСТВОРЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ
Существуют 3 основные группы питательных веществ, используемые для ППП:
глюкоза, триацилглицерин и аминокислоты. Препараты для парентерального
питания содержат растворы этих веществ. При ППП необходимо
комбинировать препараты так, чтобы полностью обеспечить энергетические и
пластические потребности и поддержание нормального уровня обменных
процессов в организме пациента. Как источник энергии обычно применяют
комбинацию углеводов и жиров. Типичная пропись полного парентерального
питания приведена в таблице 1–4.
Таблица 1–4. Пропись для ежедневного полного парентерального питания.
Энергетическая ценность
10% жировая эмульсия1 (например, липофундин S 10%) = 450 ккал в виде 500 мл 10% жира;
40
глюкоза 500 г = 2000 ккал в виде 1000 мл D50 (50% р-р глюкозы2)
Белок
8,5% р1л
Неорганические ионы
Na+
70 мЭкв
K+
60 мЭкв
Всего катионов
130 мЭкв
Cl–
50 мЭкв
Ацетат3
65 мЭкв
Фосфат
15 мЭкв
Всего анионов
130 мЭкв
Ca2+ (глюконат)
10 мЭкв
Mg2+ (сульфат)
10 мЭкв
Микроэлементы
Cu
1,0 мг
Cr
0,01 мг
Mn
0,5 мг
Zn
5,0 мг
Витамины
Раствор поливитаминов
0,4 мг
Фолиевая кислота
5 мкг
Цианокобаламин (витамин В12)
1,0 мг
Витамин К
Всего
Объём = 2500 мл
Небелковая энергетическая ценность = 2450 ккал
Отношение калории: белок = 180 ккал/г азота
Схема введения
Непрерывное: 80 мл/ч в течение 24 ч + жиросодержащий раствор, 500 мл в течение 8 ч 4
С перерывами (питание ночью, дающее возможность подвижности в течение дня): инфузия в течен
следующим образом:
20.00 — начало инфузии со скоростью 50 мл/ч (30 мин)
20.30 — увеличение скорости до 170 мл/ч (11 ч)
7.30 — снижение скорости до 50 мл/ч (30 мин)
8.00 — конец инфузии. Центральную трубку промывают гепарином (100 ед/мл) и плотно закрывают
Одновременно вводить 10% жировую эмульсию в течение 8 ч
Жировые эмульсии (10% и 20%) изотоничны по отношению к плазме, их можно вводить в
периферическую вену
2 Во избежание возникновения флебитов гипертонический раствор глюкозы вводят только
в центральные вены. К раствору глюкозы добавляют инсулин из расчёта 1 ЕД на 5 г
сухого вещества глюкозы
3 Ацетат в организме метаболизирует в бикарбонат
4 Жировые эмульсии можно добавить в общий раствор и вводить в объёме 2500 мл со
скоростью 100 мл/час на протяжении 24 ч
1
Растворы глюкозы могут иметь концентрацию от 10 до 70%. Поскольку
глюкоза не является мощным источником энергии (4 ккал/г у глюкозы по
сравнению с 9 ккал/г у жира), для обеспечения энергетических потребностей
следует использовать концентрированные растворы. В результате растворы
глюкозы, используемые для ППП, гипертонические (обычно 25%).
41
Жировые эмульсии. Липиды вводят обычно в виде эмульсий, приготовленных
из очищенного масла либо масла дикого шафрана. Такие эмульсии богаты
линолевой кислотой. Коммерческие жировые эмульсии имеют концентрацию
10 и 20% и калорийность 1 и 2 ккал/мл, соответственно. Следует подчеркнуть,
что осмолярность каждого раствора близка к таковой плазмы. Данное
обстоятельство позволяет вводить их в периферические вены, избегая
ненужного риска, связанного с катетеризацией центральных вен. Названные
растворы вводят путём инфузии в количестве 250–500 мл со скоростью
50 мл/ч. Частицы масла (шарики) размером, соответствующим размеру
хиломикронов крови человека, попадая в кровоток, удаляются из него не
ранее чем через 8–10 ч, поэтому рекомендуют проводить не более одной
инфузии в сутки. Жировые эмульсии нельзя смешивать с растворами глюкозы
и аминокислот, поскольку в них жир не растворяется. Тем не менее, жировые
эмульсии можно вводить одновременно с растворами глюкозы и аминокислот
с помощью капельницы с Y-образными трубками; каждый препарат вводят в
отдельную браншу системы. Несмотря на высокую энергетическую ценность
жировых эмульсий, их используют в первую очередь для предупреждения
дефицита эссенциальных жирных кислот. Этой цели можно достигнуть
вливанием 500 мл 10% жировой эмульсии дважды в неделю, хотя данный
режим обеспечивает лишь 5–10% всей энергетической потребности человека.
Если больному показано значительное количество углеводов для
удовлетворения энергетических потребностей, например при сахарном
диабете, можно применять жировые эмульсии для обеспечения до 60%
энергозатрат при ППП.
Растворы аминокислот. Как известно, любой белок можно заменить
раствором входящих в его состав аминокислот. Используемые в клинической
практике
растворы
обычно
содержат
эквивалентные
количества
эссенциальных и неэссенциальных аминокислот. Концентрация таких
растворов варьирует от 3 до 10%. Высококонцентрированные растворы
предназначены для взрослых больных, нуждающихся в ППП. Все растворы
гиперосмолярные. Вместе с тем 3% смесь аминокислот можно вводить и в
периферические вены. Важно понимать, что изолированное назначение
препаратов аминокислот без назначения глюкозы не приводит к их
утилизации клетками. Модифицированные смеси аминокислот предназначены
для использования в особых клинических ситуациях. В частности, смесь,
предназначенная для использования при печёночной недостаточности, богата
аминокислотами с разветвлёнными боковыми цепями (лейцин, изолейцин и
валин) и бедна ароматическими аминокислотами (фенилаланин, тирозин и
триптофан). Смесь разработана в соответствии с теорией о том, что
печёночная
энцефалопатия
обусловлена
избытком
ароматических
аминокислот и дефицитом циркулирующих аминокислот с разветвлёнными
боковыми цепями. Другие специализированные смеси предназначены для
больных с почечной недостаточностью и богаты незаменимыми
аминокислотами, способными в определённой степени предотвращать
азотемию, поскольку при их катаболизме образуется меньше мочевины, чем
при катаболизме неэссенциальных аминокислот.
42
ДОБАВКИ
Электролиты. Коммерческие смеси электролитов содержат натрий, калий,
магний, кальций и фосфор в количествах, составляющих приблизительно
половину суточной потребности здорового человека. Единицу объёма
раствора электролитов добавляют к каждому литру смеси глюкозы и
аминокислот, поэтому введение 2 л/сут при ППП будет возмещать суточную
потерю электролитов здоровым человеком. Больным, находящимся в
отделениях интенсивной терапии, свойственны чрезмерные потери
электролитов. В связи с этим они должны получать большее количество
электролитов. В некоторые растворы кристаллических аминокислот
производители добавляют электролиты. Данное обстоятельство необходимо
учитывать при назначении электролитов в качестве добавок.
Витамины и микроэлементы. Ежедневно во флаконы с растворами глюкозы
и аминокислот следует добавлять стандартный поливитаминный препарат. В
его состав не входит витамин К, его следует вводить отдельно (5 мг/сут).
Суточная потребность в витаминах для больных, находящихся в отделениях
интенсивной терапии, не определена, поэтому ежедневное их введение в
обычных дозах не исключает возможности возникновения гиповитаминозов.
Смеси микроэлементов обычно содержат цинк, медь, марганец и хром.
Потребность как в витаминах, так и в микроэлементах у больных,
находящихся в отделениях интенсивной терапии, неизвестна. Следовательно,
их введение в обычных дозах не всегда может предупредить развитие
дефицита микроэлементов.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Метаболические осложнения развиваются при введении слишком большого или
слишком малого количества какого-либо питательного вещества. Их можно
свести к минимуму постепенным увеличением объёма и концентрации
растворов и путём контроля за химическим составом крови. Наиболее частые
осложнения:
Водная перегрузка возникает при избыточном введении жидкости.
Увеличение массы тела более 1,5 кг/нед обычно свидетельствует о
гипергидратации. Обычно при этом возникает гипонатриемия разведения.
Гипонатриемию можно прогнозировать, сравнивая концентрацию натрия в
смеси растворов глюкозы и аминокислот с содержанием натрия в моче и
прочих биологических жидкостях. Крайнее проявление водной перегрузки
— отёк лёгких.
Гипергликемия наиболее вероятна у больного сахарным диабетом или в
тяжёлом состоянии (например, при сепсисе), когда скорость введения
глюкозы становится больше, чем скорость секреции инсулина. Тяжёлая
гипергликемия может привести к гиперосмолярной коме (см. раздел
«Гиперосмолярная кома» в главе 16). Предпочтительный метод
уменьшения риска развития гипергликемии — обеспечение энергетической
потребности небелковыми соединениями в большей степени за счёт
липидов и в меньшей — за счёт глюкозы. Такая практика исключает
назначение инсулина и тем самым предотвращает угнетение мобилизации
43
эндогенных жиров. Основное правило: для предупреждения осложнений,
обусловленных введением избыточного количества углеводов, необходимо
поддерживать ДК во время ППП ниже 0,95. Приближение значения ДК к
единице указывает на то, что в обеспечении энергетических нужд
организма доминирует глюкоза. ДК > 1,0 указывает на чрезмерный
липогенез в печени. Ещё один фактор, способный вызвать непереносимость
глюкозы при ППП, — дефицит хрома, рассмотренный в главе 2.
Назначение инсулина для коррекции гипергликемии. Если содержание
глюкозы в сыворотке крови после начала ППП стойко держится выше
11,1 ммоль/л, то непосредственно к смеси растворов глюкозы и
аминокислот можно добавить инсулин. Инсулин оседает на поверхности
стекла и пластика, поэтому до 50% его количества будет потеряно на
стенках трубок и флаконов. Не следует забывать, что инсулин даёт
собственные побочные эффекты, поэтому его следует назначать с
крайней осторожностью. Так, например, он усиливает синтез гликогена и
жиров и ингибирует липазу, что приводит к угнетению мобилизации
жирных кислот из жировой ткани (более подробно эффекты инсулина
рассмотрены в главе 16). Следовательно, инсулин не позволяет
использовать эндогенное «топливо» организма (в частности, эндогенные
жиры для этого недоступны), а поэтому при ППП более разумно
ограничить нагрузку глюкозой и стимулировать использование
эндогенного жира в качестве энергетического материала.
Гипогликемия может возникнуть при внезапном прекращении введения
гипертонического раствора глюкозы.
Электролитный дисбаланс. Во время ППП могут возникнуть нарушения
электролитного баланса, в том числе гипонатриемия, гипокалиемия,
гипокальциемия и гипофосфатемия. Чаще всего отмечают гипонатриемию,
обусловленную введением избыточного количества свободной воды с
растворами для ППП. Гипофосфатемия (см. раздел «Гипофосфатемия» в
главе 7) возникает у 30% больных, получающих ППП, что связано с
чрезмерным поступлением глюкозы. Гипомагниемия возникает в
результате невосполненной потери магния с мочой. Истощение запасов
магния может в свою очередь обусловливать гипокалиемию и
гипокальциемию, наблюдаемые при ППП. Диагностика и коррекция
данных нарушений электролитного баланса детально представлены в главе
7.
Метаболический ацидоз возникает при избыточном (по сравнению с
ацетатом) введении анионов Cl– (см. также главу 8)
Дефицит незаменимых жирных кислот возникает при длительном полном
парентеральном питании без жировых эмульсий.
Жировая дистрофия печени может возникнуть тогда, когда энергетическая
ценность введённой глюкозы превышает суточную энергетическую
потребность. Осложнение обычно обусловлено образованием жирных
кислот из избытка глюкозы и пониженной способностью мобилизовать жир
для энергетических целей. Аккумуляция жира со временем приводит к
значительному повышению содержания печёночных ферментов в
44
сыворотке крови, особенно щелочной фосфатазы. Отдалённые последствия
жировой дегенерации печени неясны. В настоящее время полагают, что они
несущественны.
Печёночный холестаз может развиться у больных, получающих длительное
высококалорийное и богатое углеводами полное парентеральное питание.
Возникающий стаз желчи может способствовать развитию бескаменного
холецистита.
45
Глава 2
Недостаточность питания
Основные лабораторные показатели
• Общий белок, сыворотка — 60–80 г/моль ‰ Гипопротеинемия — белководефицитное голодание, гастроэнтеропатии (синдром мальабсорбции), ожоги,
нефротический
синдром,
хронические
заболевания
печени,
гипогаммаглобулинемии ‰ Гиперпротеинемия — дегидратация, венозный
стаз, гипергаммаглобулинемии
• Свободные жирные кислоты, сыворотка — 0,3–0,9 ммоль/л ‰ Снижение
концентрации — муковисцидоз, заболевания печени ‰ Повышение
концентрации — ожирение, голодание, диабетическая кетоацидотическая
кома,
гликогенозы,
гипертиреоз,
квашиоркор,
феохромаффинома,
беременность, алкоголизм, стресс, интенсивная физическая нагрузка
• Глюкоза плазмы натощак, плазма — 3,3–5,5 ммоль/л ‰ Гипогликемия —
голодание, инсулинома, дефицит контринсулярных гормонов (глюкагона,
катехоловых аминов, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов,
соматостатина),
наследуемые
нарушения
углеводного
обмена
‰ Гипергликемия Љ Физиологическая (физическая работа, эмоциональное
возбуждение)
Љ Патологическая
—
сахарный
диабет,
избыток
контринсулярных гормонов, приём лекарственных препаратов (см. таблицу 1–
1)
46
Глава 2
 Недостаточность питания
В диагностике недостаточности питания в первую очередь необходимо
выявление лиц из групп риска, в силу различных условий оказавшихся за
гранью нищеты. Социальное неблагополучие — основная причина
недостаточного питания во всём мире. Независимо от социальных условий, к
группам риска следует также относить новорождённых, плохо растущих детей
или, наоборот, подростков с крайне быстрым физическим развитием,
беременных и лактирующих женщин, пожилых, вегетарианцев, лиц с
хроническими заболеваниями ЖКТ или почек.
Недостаточность питания всегда сопровождается приспособительными
реакциями в организме, направленными на поддержание энергетического
баланса, что проявляется в утилизации структурных компонентов
собственных тканей (главным образом, в повышенном распаде жиров, белков
и углеводов), и в конечном итоге приводит к появлению характерной
клинической симптоматики. Именно на клинической стадии патологического
процесса обычно становится возможной его диагностика. Как писал
известный французский врач Лериш, «болезнь — это драма в двух актах, из
которых первый разыгрывается в угрюмой тишине наших тканей, при
погашенных огнях. Когда появляется боль или другие неприятные явления,
это почти всегда уже второй акт».
ГОЛОДАНИЕ И АЛИМЕНТАРНАЯ КАХЕКСИЯ
Голодание — состояние организма при полном отсутствии, недостаточном
поступлении в организм пищевых веществ или резком нарушении их
усвоения. Выделяют различные типы голодания (см. ниже раздел
«Классификации голодания»). Особняком стоит лечебное голодание
(нестиатрия, неститерапия) — воздержание от пищи при сохранении питья,
проводимое с лечебной целью и которое необходимо осуществлять только в
стационарных условиях (см. также раздел «О популярных диетах» в главе 1).
Алиментарная кахексия — крайняя степень истощения организма,
обусловленная недостаточным питанием и характеризующаяся резким
исхуданием, физической слабостью, снижением физиологических функций,
астеническим, позже апатическим синдромом. Различают 2 основных формы
алиментарной кахексии — алиментарный маразм и квашиоркор. Как правило,
в детском возрасте эти формы проявляются изолированно, а у взрослых чаще
наблюдают смешанные варианты (маразматический квашиоркор).
47
Алиментарный маразм (болезнь голодная) — истощение организма с
постепенным угасанием жизненных процессов, атрофией органов и
слабоумием (как правило, у детей в возрасте до 1 года). Это наиболее
частая форма алиментарной кахексии в развивающихся странах. При
алиментарном маразме отмечают дефицит практически всех необходимых
для организма питательных веществ. Возникновение этого состояния у
детей связывают с преждевременным прекращением грудного
вскармливания и последующими сопутствующими инфекциями ЖКТ.
Квашиоркор (гидрокахексия, пеллагра детская, синдром депигментацияотёк) — тяжёлая форма алиментарной кахексии, проявляющаяся
пpеимущественно у детей старше 1 года и возникающая вследствие
употребления пищи с недостаточным содержанием белка, но значительным
содержанием крахмала (батат, маниока, незрелые бананы). Поэтому в
отличие от алиментарного маразма, резкого снижения подкожно-жировой
клетчатки не происходит. Заболевание распространено в меньшей степени,
чем алиментарный маразм, и впервые описано у африканских аборигенов.
Квашиоркор на языке Гана означает «красный Кваши» (Kwashi — имя
мальчика из африканского племени).
Классификации голодания
В зависимости от источника âûäåëÿþò ýêçîãåííîå è ýíäîãåííîå ãîëîäàíèå.
Экзогенное возникает вследствие недостаточного поступления пищи извне, а
эндогенное — вследствие нарушения утилизации пищи. Нарушение
утилизации пищи происходит в результате нарушения переваривания пищи в
ЖКТ (например, при панкреатите), нарушения всасывания в ЖКТ (синдром
мальабсорбции), нарушения утилизации при эндокринных и метаболических
заболеваниях, длительных инфекциях или злокачественных новообразованиях,
сопровождающихся анорексией, повышении потребности в пище (например,
при тиреотоксикозе или беременности), а также дегидратации (кровотечение,
ожоги, массивная эвакуация экссудата или транссудата).
В зависимости от недостающих компонентов пищи âûäåëÿþò белковое,
жировое, углеводное, водное, витаминное и минеральное голодание.
Белковое. Возникает при хроническом недостатке в пище белков,
приводящем к отрицательному азотистому балансу. В последнее время
более распространён термин «белково-энергетическая недостаточность»
(белково-калорийная недостаточность) — общее название патологических
состояний организма, встречающихся главным образом в слаборазвитых и
развивающихся странах вследствие нехватки белка и низкой калорийности
питания. Классические примеры — алиментарный маразм и квашиоркор.
Жировое. Возникает при хроническом отсутствии или недостатке в пище
жиров.
Углеводное. Возникает при недостаточности углеводов в пище, а также при
некоторых нарушениях обмена веществ (например, при сахарном диабете,
гипогликемических состояниях различной этиологии, гликогенозах и др.).
48
Водное. Характеризуется отрицательным водным балансом и возникает при
недостатке воды в рационе, массивной потере воды в результате тяжёлой
физической работы, диареи, рвоты, гипергидроза (см. также главу 7).
Минеральное. Возникает при хроническом отсутствии или недостатке в
пище одного или нескольких необходимых организму минеральных
веществ (см. главу 7).
Витаминное (см. ниже раздел «Витаминная недостаточность»).
В зависимости от степени âûäåëÿþò àáñîëþòíîå и частичное, а также полное и
неполное голодание.
Абсолютное. Возникает при полном отсутствии пищи и воды.
Частичное (качественное). Возникает при недостаточном поступлении в
организм отдельных составных частей пищи.
Полное. Возникает при полном отсутствии пищи, но с приёмом воды.
Неполное (недоедание). Возникает при питании, недостаточном для
покрытия энергетических и пластических потребностей организма.
Патогенез
При голодании и алиментарной кахексии происходит адаптация
метаболических систем организма, направленная на восполнение дефицита
энергии: повышается распад белков и жиров, увеличивается концентрация
контринсулярных гормонов (катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды,
СТГ, эстрогены), снижается концентрация инсулина и тиреоидных гормонов.
Результат этих гормональных изменений — нарушение толерантности к
глюкозе. При алиментарной кахексии происходит резкое уменьшение запасов
гликогена в печени, в результате чего повышается утилизация мышечного
белка для глюконеогенеза в печени с целью поддержания уровня глюкозы в
плазме. При обоих нарушениях происходит повышение концентрации
свободных жирных кислот в плазме и усиление кетогенеза (кетоновые тела —
альтернативные источники энергии для голодающих тканей). Опасное
следствие этого — кетоацидоз (см. также раздел «Метаболический ацидоз» в
главе 8 и раздел «Диабетическая кетоацидотическая кома» в главе 16).
При квашиоркоре отмечают выраженный дефицит альбуминов, приводящий к
развитию отёков (отличительный признак при дифференциальной диагностике
с алиментарным маразмом), дефицит †-липопротеина (приводящий к жировой
дегенерации печени). Концентрация инсулина при квашиоркоре сначала
повышена, а кортизола и адреналина снижена (за счёт углеводной пищевой
нагрузки). При прогрессировании алиментарной дистрофии гормональные
изменения приближаются к таковым при алиментарном маразме. Как при
голодании, так и при алиментарном маразме, происходит нарушение
толерантности к глюкозе, что дополнительно связывают с дефицитом хрома
(см. ниже раздел «Дефицит других микроэлементов»).
Клинические проявления
Главный признак голодания и алиментарной кахексии — снижение массы тела
(до 50% и даже больше у детей). Истощение прежде всего становится
49
заметным в обычных участках отложения жировой ткани и на костных
выступах. Кожа становится тонкой, сухой, малоэластичной и холодной на
ощупь. Иногда отмечают коричневую пигментацию и перифолликулярный
кератоз. Волосы становятся ломкими, редкими и легко выпадают. При
квашиоркоре отмечают распространённые отёки вследствие выраженной
гипоальбуминемии и очаги депигментации кожи.
Характерно постоянное чувство голода, у детей отмечают задержку
физического и умственного развития, однако при квашиоркоре развития
слабоумия не происходит (важный дифференциально-диагностический
признак). При голодании и алиментарной кахексии происходит поражение
большинства систем:
• Со стороны ССС отмечают уменьшение размеров сердца и сердечного
выброса, брадикардию, снижение систолического, диастолического и
пульсового давления.
• Со стороны дыхательной системы — снижение частоты дыхания и всех
дыхательных объёмов.
• Со стороны ЖКТ — ахлоргидрия и диарея. Нарушения всасывания в
кишечнике проявляются обильным стулом, содеpжащим непеpеваpенную
пищу, что обычно обусловлено недостаточностью лактазы. Живот часто
увеличен в размере вследствие раздувания петель кишечника и асцита.
• Основное эндокринное нарушение — атрофия гонад со снижением либидо
(у женщин — аменорея).
• Со стороны кроветворной системы — умеренная нормохромная
нормоцитарная анемия (как правило, железодефицитная).
• Со стороны нервной системы возможны психические расстройства.
Диагностика
Анамнез. Пациента следует детально расспросить о его суточном рационе,
выяснить о потреблении мясных продуктов, хлебобулочных изделий, овощей,
фруктов, поинтересоваться об использовании пищевых добавок (витамины,
микроэлементы) и различных лекарственных препаратов. В идеале пациентов
с подозрением на недостаточность питания должен обследовать диетолог, но
поскольку на практике это далеко не всегда возможно, его функции должен
взять на себя лечащий врач.
Объективное исследование. Об энергетическом дефиците можно судить по
выраженности подкожно-жировой клетчатки, индексу массы тела и ряду
других показателей (см. раздел «Оценка питания» в главе 1).
Лабораторные исследования
• Повышение уровня аминокислот и свободных жирных кислот в плазме
отражает катаболизм белков и жиров. При этом концентрации отдельных
аминокислот изменяются неодинаково (в частности, концентрация аланина
постепенно снижается, концентрация глицина повышается постепенно, а
концентрация валина резко повышается в течение 10 дней, а затем
постепенно снижается).
50
• Содержание альбуминов обычно снижено незначительно (что недостаточно
для объяснения патогенеза «голодных» отёков, остающегося неясным).
Исключение составляют случаи крайне выраженного истощения (например,
квашиоркор), при котором отмечают значительное снижение концентрации
альбуминов.
• Уровни инсулина и тиреоидных гормонов снижены, уровень глюкагона и
других контринсулярных гормонов повышен.
• Другие показатели — повышение концентрации мочевины в сыворотке
вследствие снижения её экскреции почками, снижение концентрации
глюкозы, калия, магния, фосфора, увеличение ОЦК и повышение экскреции
с мочой 3-метилгистидина — маркёра мышечной деструкции.
Лечение
Как правило, полноценное питание позволяет купировать клинические
проявления. До восстановления функций ЖКТ потребление пищи должно
быть ограничено до 100 мл жидкой пищи за одно кормление (с целью
профилактики диареи). Рекомендуемая формула — 42% сухого молока, 32%
масла, 25% сахарозы, электролитные, минеральные и витаминные добавки.
Энергетическую ценность рациона постепенно увеличивают до 5 000 ккал/сут,
при этом прибавка массы тела должна достигать 1,5–2 кг/нед. При
персистировании диареи и отсутствии инфекции следует подозревать
непереносимость лактозы (см. раздел «Непереносимость дисахаридов» в
главе 6). Йогурт (в котором лактоза гидролизована до глюкозы и галактозы)
обычно переносится хорошо. Резко ослабленным больным следует
рекомендовать энтеральное и парентеральное питание (см. главу 1).
НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ И ДРУГИЕ АЛИМЕНТАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
В данном разделе рассмотрены нервная анорексия и некоторые другие
алиментарные нарушения, из которых наибольшее значение имеют
расстройства, возникающие при злоупотреблении алкоголем и наркотиками, в
связи с высокой распространённостью этих пороков как во всём мире, так и
особенно на территории РФ. Кроме того, некоторые патологические
состояния, возникающие при алкоголизме, представляют значительный
интерес для эндокринологов с точки зрения проведения дифференциальной
диагностики с другими, собственно эндокринными заболеваниями (главным
образом, алкогольная гипогликемия, алкогольный кетоацидоз и алкогольный
гиперкортицизм).
Нервная анорексия
Нервная анорексия (анорексия нервно-психическая, кахексия нервная) —
упорный, обусловленный психическим заболеванием отказ от приёма пищи,
сопровождающийся похуданием и другими симптомами голодания. При этом
заболевании (в отличие от булимии, рассмотренной в главе 3) контроль за
пищевым поведением сохранён. Часто это состояние отмечают при сахарном
диабете, при котором оно обусловливает лабильное течение этого
51
заболевания. При нервной анорексии наблюдают вторичные эндокринные,
метаболические нарушения и функциональные расстройства, часто
приводящие к опасному для жизни истощению. Как правило, нервную
анорексию отмечают в молодом возрасте у 1% женщин и 0,1% мужчин.
Нездоровое увлечение постами в раннем средневековье и воспитание
подрастающего поколения в духе аскетизма, видимо, немало способствовало
распространению этого заболевания, первое описание которого приводится
Р. Мортоном в 1669 г.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА
Психические проявления
• Убеждённость в «излишней полноте» своей фигуры, противоречащая
очевидным фактам и не поддающаяся разубеждению. Характерно
отсутствие критического отношения к своему состоянию даже при
выраженном истощении — больные испытывают страх перед ожирением
или даже незначительным увеличением массы тела независимо от
имеющейся массы тела.
• Диссимуляция. Пациенты скрывают от окружающих (в первую очередь от
родных) как мотивы отказа от еды, так и всё, что связано со стремлением
похудеть (больные стараются питаться отдельно, используют разные
уловки — незаметно перекладывают пищу в чужую тарелку, выбрасывают
её, прячут, отдают домашним животным и т.д.). На фоне голодания
типичны стремление перекармливать других членов семьи, особенно
младших братьев и сестёр, а также интерес к приготовлению блюд,
сложные способы приготовления пищи и пищевые ритуалы.
Эндокринные и метаболические проявления, как правило, имеют вторичный
характер.
• Аменорея у женщин с установившейся менструальной функцией вследствие
снижения уровней ФСГ, ЛГ и эстрогенов.
• Гипотермия (температура тела <35,9 °С) вследствие снижения уровня
тиреоидных гормонов на фоне нормального уровня ТТГ.
• Снижение толерантности к глюкозе вследствие повышенного уровня СТГ и
кортизола.
• Гипокалиемия и внутриклеточный ацидоз — наиболее частые причины
внезапной смерти у больных с нервной анорексией.
• Увеличение ОЦК на 40% (при расчёте на 1 кг массы тела) требует
осторожного проведения инфузионной терапии.
• Остеопороз обычно возникает на поздних стадиях нервной анорексии и
иногда рассматривается как осложнение основного заболевания.
Остеопороз — следствие дефицита эстрогенов, хотя не исключена роль
алиментарного дефицита кальция и витамина D, а также непостоянно
выраженного гиперкортицизма.
Другие проявления
• Выраженная атрофия мышц.
52
• Со стороны кожи — сухость и шелушение, ломкость ногтей, выпадение
волос, рост пушковых волос на коже конечностей, лица и туловища.
• Со стороны ЖКТ — анацидный гастрит и атония кишечника, кариес.
• Со стороны ССС — артериальная гипотензия и брадикардия,
периферические отёки, сердечно-сосудистая недостаточность.
• Со стороны нервной системы — судороги и периферическая нейропатия.
• Со стороны кроветворной системы — гипопластическая анемия
(нормохромная нормоцитарная).
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Как правило, нервную анорексию устанавливают методом исключения.
Снижение массы тела отмечают при множестве заболеваний, однако ключом к
диагностике нервной анорексии является характерный психический статус.
Нервную анорексию следует дифференцировать с булимией (см. главу 3),
истощением при болезни Симмондса (см. раздел «Гипопитуитаризм» в
главе 11) и надпочечниковой недостаточности (см. раздел «Гипокортицизм» в
главе 17), а также различными психическими заболеваниями (пищевая фобия,
диссоциативные и депрессивные расстройства, шизофрения, расстройства,
связанные с использованием психоактивных веществ).
ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЕ, ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
Больным с нервной анорексией показан постельный режим с контролируемым
приёмом пищи до прибавки массы тела не менее чем на 9,5 кг. Необходимы
поэтапные увеличение калорийности пищи и физической нагрузки по мере
прибавки массы тела. Взвешивание следует производить сначала ежедневно,
затем 3 р/нед. Лечение, как правило, проводят в амбулаторных условиях.
Госпитализация показана при снижении массы тела более 30% за 6 мес,
значительном электролитном дисбалансе, риске суицида, неэффективности
амбулаторного лечения. С поддерживающей целью назначают комплексные
препараты витаминов и минеральных веществ. Наилучший эффект отмечают
от проведения энтеральной терапии элементными смесями.
При стабилизации питания и водно-электролитного баланса начинается
наиболее трудный этап лечения, заключающийся в адекватной психотерапии,
для которой обязательно присутствие психиатра. Пациента нужно мягко
убедить в необходимости потребления большего количества пищи. При
депрессивных состояниях полезно подключение антидепрессантов или
нейролептиков, например флуоксетина по 20 мг/сут однократно в утренние
часы или аминазина по 10–25 мг/сут с постепенным увеличением дозы
последнего до 150–300 мг/сут.
Течение и прогноз. 40% больных обычно выздоравливают, у 30% состояние
улучшается, в оставшихся 30% случаев болезнь принимает хроническую
форму. 6% больных погибают вследствие истощения или самоубийства.
Следует соблюдать осторожность при назначении любых лекарственных
препаратов, т.к. у пациентов повышена чувствительность к ним и высока
вероятность развития побочных эффектов и интоксикации, связанных с
нарушениями функций сердца, печени и почек.
53
Другие алиментарные нарушения
Алиментарные и метаболические нарушения у алкоголиков и
наркоманов. При алкоголизме и наркомании нарушены абсорбция и
метаболизм всех питательных веществ. При этом может развиться
практически любой вид алиментарного дефицита. Тем не менее, алкоголики
часто набирают массу тела вследствие высокой энергетической ценности
алкоголя (7 ккал/г), в то время как наркоманы обычно кахектичны.
Метаболизм этанола. После приёма этанол быстро всасывается из желудка и тонкой
кишки в кровь и циркулирует в ней, легко проникая во все клетки. 5–10% этанола
выделяется с мочой, калом, пЏтом, молоком, выдыхаемым воздухом. 90%
окисляется в конечном итоге до воды и CO2 со скоростью 5–10 мл/ч (в перерасчёте
на чистый этиловый спирт). Окисление этанола происходит преимущественно в
печени сначала до ацетальдегида (реакцию катализируют алкоголь дегидрогеназы).
Окисление ацетальдегида до воды и CO2 катализируют ацетальдегид
дегидрогеназы. Некоторое значение для разрушения этанола имеет каталаза.
Ацетальдегид циркулирует во внутренней среде, легко проникает через клеточные
мембраны и крайне токсичен. Когда говорят о токсичности алкоголя, имеют ввиду
токсичность прежде всего ацетальдегида, а затем этанола. Искажение функций ЦНС
определяют содержанием этанола в крови:
• 50 мг% — седативный эффект
• 50–150 мг% — нарушена координация движений (100 мг% и менее: в США и ряде
стран Европы узаконена как допустимая при управлении автомобилем, хотя при
этих концентрациях уже имеется токсический эффект. В ряде стран и в России
управление автомобилем запрещено при любой концентрации алкоголя в крови)
• 150–200 мг% — тяжёлая интоксикация, возбуждение
• 300–400 мг% — бессознательное состояние
• >400 мг% расценивают как потенциально смертельную концентрацию
Алкогольная гипогликемия часто развивается у лиц, находящихся в
бессознательном состоянии, со значительным сокращением запасов
гликогена вследствие обжорства, обычно через 12–24 ч после запоя.
Летальность составляет более 10%, поэтому необходимы быстрая
диагностика и введение глюкозы (см. также раздел «Гипогликемия» в
главе 16). При окислении этанола в ацетальдегид и ацетат происходят
накопление НАДФ и снижение доступности НАД (необходимого для
глюконеогенеза).
Нарушение
гликогенолиза
и
глюконеогенеза,
необходимых для образования глюкозы в печени при голодании, приводит
к гипогликемии.
Алкогольный кетоацидоз. Некоторые алкоголики предрасположены к
повторным эпизодам тяжёлой рвоты и болей в животе вследствие
развивающегося
алкогольного
кетоацидоза,
сопровождающегося
незначительной гипергликемией (у 75% пациентов — концентрация
глюкозы в плазме менее 8,3 ммоль/л, что отличает их от пациентов с
диабетическим кетоацидозом) и обычно нормальным уровнем алкоголя в
крови. Как правило, алкогольный кетоацидоз возникает после попойки,
закончившейся рвотой и абсолютным голоданием в течение не менее чем
54
24 ч. Патогенез алкогольного кетоацидоза объясняют сочетанием отмены
алкоголя и голодания на снижение эндогенной секреции инсулина. При
известном алкогольном анамнезе и невысокой гипергликемии адекватное
лечение заключается в внутривенной инфузии 5% р-ра глюкозы, с
добавлением в инфузионную систему тиамина и других водорастворимых
витаминов. Положительную реакцию на такое лечение при алкогольном
кетоацидозе отмечают очень быстро. При малейшем подозрении на
диабетический кетоацидоз (например, при отсутствии эффекта от
вышеуказанной терапии) к лечению следует подключить инсулин (см.
раздел «Диабетическая кетоацидотическая кома» в главе 16). Признаки
хронического панкреатита отмечают в среднем у 50–75% пациентов с
алкогольным кетоацидозом; после купирования острого эпизода
алкогольного кетоацидоза у пациентов можно выявить нарушение
толерантности к глюкозе.
Алкогольный гиперкортицизм. При хроническом алкоголизме развивается
так называемый ложный (функциональный) гиперкортицизм с
клиническими проявлениями болезни ИцЌнко–Кђшинга (см. раздел
«Аденомы гипофиза» в главе 11). Его возникновение объясняют
нарушением функций печени и метаболизма кортикостероидов. Не
исключено, что метаболиты алкоголя могут стимулировать кору
надпочечников и изменять концентрации биогенных аминов мозга,
участвующих в регуляции секреции АКТГ гипофизом. Отказ от алкоголя в
ряде случаев сопровождается уменьшением симптомов гиперкортицизма.
Другие эндокринные/метаболические проявления алкоголизма. У
алкоголиков происходит подавление секреции АДГ при повышении уровня
алкоголя в крови и, соответственно, стимуляция секреции АДГ при
уменьшении его содержания с результирующей задержкой жидкости;
умеренное и обратимое снижение уровня тиреоидных гормонов. Также
отмечают повышение уровней ЛНП и ЛВП, гипертриглицеридемию и
гинекомастию. Повышение концетрации ЛВП при регулярном
употреблении малых доз алкоголя до известной степени считается
защитным фактором в патогенезе атеросклероза.
Алиментарные нарушения при беременности. При беременности возрастает
потребность во всех питательных веществах. Наиболее частые следствия
недостаточного их поступления в организм — железодефицитная и фолиеводефицитная анемии.
Алиментарные нарушения у пожилых и больных хроническими
заболеваниями. В пожилом возрасте и у больных с хроническими
заболеваниями снижается поступление питательных веществ в организм, как
правило, вследствие нарушения их всасывания. Происходит прогрессирующее
снижение массы тела, при относительном увеличении количества жировой
клетчатки. Это приводит к уменьшению энергетических потребностей. У
пациентов с хроническими заболеваниями происходит нарушение всасывания
жирорастворимых витаминов, витамина B12, железа и кальция.
Сопутствующие заболевания почек способствуют развитию дефицита белков,
55
железа и витамина D. Наиболее частые следствия — железодефицитная
анемия, остеопороз и остеомаляция.
ВИТАМИННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Витамины — незаменимые биологически активные вещества, необходимые для
адекватного функционирования многих ферментных систем. Недостаточное
содержание витаминов в тканях внутренней среды приводит к нарушению
ферментативных реакций, проявляющемуся картиной гипо- или авитаминоза
(последний развивается крайне редко). Значительно чаще возникает
гиповитаминоз без яркой клинической симптоматики.
Классификация витаминов
Жирорастворимые. Сюда относят витамины А (ретинол), D (витамин D2 —
эргокальциферол, витамин D3 — холекальциферол), Е (токоферол) и К (К1
— фитоменадион, К2 — менахинон, К3 — менадион).
Водорастворимые. Сюда относят витамины В1 (тиамин), В2 (рибофлавин),
В3 (никотиновая кислота, ниацинамид), В6 (пиридоксин), В12 (кобаламин) и
С (аскорбиновая кислота).
Болезни витаминной недостаточности — синдромы, обусловленные
недостаточным поступлением, а также повышением потребности или
нарушением усвоения витаминов на фоне нормального содержания в пище.
Клинические проявления развиваются медленно, что существенно затрудняет
диагностику. Чаще возникают сочетанные формы недостаточности
витаминов; изолированные формы наблюдают редко.
Классификация болезней витаминной недостаточности
По этиологии выделяют экзогенные и эндогенные гиповитаминозы.
Экзогенные, или первичные, возникают вследствие недостатка
содержания витамина в пище. Эндогенные, или вторичные,
гиповитаминозы связаны с нарушением всасывания витаминов в ЖКТ
или повышенным их потреблением.
По
степени
недостаточности
различают
прегиповитаминоз,
гиповитаминоз и авитаминоз.
По числу витаминов, недостаточность которых обусловила клиническую
картину, различают моногиповитаминозы и моноавитаминозы, а также
полигиповитаминозы и полиавитаминозы. Последние возникают гораздо
чаще моногипо- и моноавитаминозов.
Этиологические факторы
• Экзогенные ‰ Длительное однообразное питание с недостаточным
содержанием белка ‰ Особое значение придают питанию
консервированной пищей и сухими продуктами, содержащими
недостаточное количество витаминов ‰ Тепловая обработка в процессе
приготовления пищи способна разрушить или изменить структуру
витаминов. Особенно чувствителен к высокой температуре витамин С.
• Эндогенные ‰ Беременность и период лактации ‰ Чрезмерно низкая или
высокая температура окружающей среды, регулярно и/или в течение
56
продолжительного времени воздействующая на организм (в т.ч. в
холодное время года) — одна из причин сезонности гиповитаминозов ‰
Длительное физическое или нервно-психическое напряжение ‰ Период
реконвалесценции при хронических заболеваниях ‰ Дисбактериоз, в том
числе вызванный приёмом антибиотиков (например, тетрациклина) ‰
Заболевания ЖКТ, сопровождающиеся симптомами мальабсорбции ‰
Нарушение проходимости жёлчных путей (опухоль, закупорка камнем и
др.) сопровождается прекращением поступления жёлчи в кишечник, что
обусловливает нарушение всасывания жирорастворимых витаминов ‰
Тяжёлые инфекционные заболевания ‰ Гельминтозы (повышают
потребность в витаминах и нарушают их всасывание)
Факторы риска. К факторам риска гиповитаминозов относят алкоголизм и
наркоманию, проведение парентерального питания и гемодиализа, другие
гиповитаминозы, первый год жизни у ребёнка, а также пожилой возраст,
низкий социальный статус, длительное применение слабительных средств,
хирургические операции на органах ЖКТ и некоторые генетические
заболевания (например, абеталипопротеинемия).
Клиническая картина полиморфна, особенно в случае полигиповитаминоза.
Особенно часты слабость, снижение памяти, трудоспособности, нарушения
сна, понижение аппетита, одышка при обычной физической нагрузке.
• Прегиповитаминоз (субнормальная обеспеченность витаминами).
Характерны общие проявления в виде слабости, повышенной
утомляемости, нарушения сна, аппетита. Наличие витаминной
недостаточности на этой стадии можно обнаружить только при
применении лабораторных методов исследования.
• Гиповитаминоз (относительный дефицит витамина или витаминов).
Проявляется характерными для того или иного вида витаминной
недостаточности клиническими симптомами. Диагноз подтверждают
лабораторными исследованиями (определение содержания витамина в
сыворотке или в цельной крови [часто более информативно], экскреция
витамина или продуктов его метаболизма с мочой).
• Авитаминоз. Крайняя степень витаминной недостаточности вследствие
полного или почти полного отсутствия поступления витамина в организм.
Проявляется характерной симптоматикой и значительным снижением
содержания витамина в организме.
Лечение — лечение основного заболевания, а также пероральное или
парентеральное возмещение нехватки витаминов.
Недостаточность витамина А
. Витамин А (ретинол) — жирорастворимый витамин (производное ретиноевой
кислоты), частично образующийся в организме из поступающего с пищей
каротина. Активностью витамина А обладают ретинол, дегидроретинол,
ретиналь, ретиноевая кислота, их эфиры и изомеры. Нормальное содержание в
плазме составляет 20–80 мг% (1,05–2,27 мкмоль/л).
Источники витамина
57
• Продукты животного происхождения — треска, морской окунь (рыбий
жир), сливочное масло, печень, молоко, яичный желток; витамин А
содержится в виде эфира (пальмитата).
• Продукты растительного происхождения (морковь, шпинат, салат,
петрушка, щавель, красный перец, чёрная смородина, крыжовник,
персики, абрикосы) содержат провитамин А (каротин). Из каротина в
организме синтезируются активные формы витамина А. При избытке
каротинов в пище или при нарушении его метаболизма развиваются
каротинемия и каротиноз.
Каротинемия. Повышенное содержание каротинов в плазме крови
(>250 мг%), клинически протекает бессимптомно. При появлении
характерной пигментации говорят о каротинозе.
Каротиноз. Желтовато-оранжевая пигментация кожи и слизистых
оболочек,
обусловленная
отложением
каpотина
вследствие
повышенной его концентрации в плазме крови. Особенно интенсивна
окраска кожи ладоней и подошв. В отличие от желтух, при каротинозе
цвет склер на меняется.
Физиологическая роль
• Витамин А принимает участие в процессе фотовосприятия, входя в состав
зрительного белка палочек сетчатки (родопсина). Свет, поглощаемый
родопсином, запускает каскад биохимических реакций, приводящий к
активации нейронов сетчатки.
• Многие клетки имеют рецепторы к производным витамина А
(ретиноидам). Их активация запускает транскрипцию.
• Производные ретиноевой кислоты относят к модификаторам
биологического ответа.
• Витамин A необходим для роста костной ткани. Недостаток витамина
тормозит остеогенез. Избыток витамина вызывает зарастание
эпифизарных хрящевых пластинок и замедление роста кости в длину.
• Витамин А необходим для нормального функционирования потовых,
сальных и слёзных желёз, эпителия кожных покровов и слизистых
оболочек.
Суточная потребность (дозу измеряют в МЕ: 1 МЕ=0,3 мкг) для взрослых
составляет 1,5 мг (5 000 МЕ), для беременных — 2 мг (6 600 МЕ), для
кормящих женщин — 2,5 мг (8 250 МЕ), для детей до 1 года — 0,5 мг
(1 650 МЕ), 1–6 лет — 1 мг (3 300 МЕ), старше 7 лет — 1,5 мг (5 000 МЕ).
Метаболизм витамина А. Витамин А всасывается в тонком кишечнике (для
всасывания необходимы жёлчные кислоты), накапливается в печени в виде
пальмитата (в жиронакапливающих клетках Ито). В плазме крови
связывается с белками (например, преальбумином, связывающим ретинол).
Метаболиты витамина А выводятся почками и кишечником.
Клиническая картина. На стадии прегиповитаминоза никаких изменений
может не быть. Специфические изменения появляются на стадии гипо- и
авитаминоза.
58
• Гемералопия (ночная, или куриная, слепота вследствие дистрофических
изменений палочек сетчатки, ответственных за сумеречное зрение).
• Ксерофтальмия (сухость конъюнктивы, образование на ней белесоватых
непрозрачных бляшек) и кератомаляция (размягчение роговицы с
последующим образованием изъязвлений).
• Пятна БитЏ (поверхностные пенистые пятна на бульбарной
конъюнктиве).
• Гиперкератоз (дистрофические изменения кожи, слизистых оболочек) —
сухость, шелушение и бледность кожи, атрофия потовых и сальных
желёз. Особенно характерно поражение дыхательных путей — появление
очагов
многослойного
эпителия,
что
значительно
нарушает
мукоцилиарный клиренс, бронхиальную проходимость и снижает
местную резистентность.
• Общее снижение резистентности — наклонность к гнойничковым
заболеваниям кожи, инфекционным поражениям дыхательной системы,
мочевыделительной системы, ЖКТ.
• У детей часто обнаруживают отставание в росте, потерю аппетита и
анемию.
Диагноз основан на снижении содержания ретинола в сыворотке крови менее
0,4 мкмоль/л, каротина — ниже 0,8 мкмоль/л, а также уменьшении времени
темновой адаптации при офтальмологическом исследовании.
Лечение. В первую очередь необходимо полноценное питание с включением
в рацион продуктов, богатых ретинолом и каротином. Препараты витамина
А (ретинола) назначают в суточной дозе от 10 000 до 100 000 МЕ/сут (для
взрослых) в течение 2–4 нед под наблюдением врача (поскольку существует
опасность
развития
гипервитаминоза
А).
При
невыраженном
гиповитаминозе возможно назначение рыбьего жира, при значительной
недостаточности необходимо назначение препаратов витамина А
внутримышечно. При гемералопии, ксерофтальмии и пигментном ретините
необходимо одновременное назначение рибофлавина до 20 мг/сут. Витамин
А необходимо применять с осторожностью у больных с острым и
хроническим нефритом, при декомпенсации сердечной недостаточности,
при беременности (не рекомендовано назначение витамина А в первые
3 мес беременности). При одновременном применении тетрациклина и
больших доз витамина А (50 000 МЕ и выше) возможно значительное
повышение внутричерепного давления. Холестирамин, колестипол,
неомицин (внутрь) уменьшают всасывание витамина А в кишечнике.
Профилактика. Разнообразное питание с включением в рацион продуктов,
богатых витамином А; при невозможности разнообразить питание
необходимо дополнительное назначение препаратов витамина А в
профилактических дозах (3300–6600 МЕ).
Недостаточность
алиментарный)
витамина
B1
(бери-бери,
полиневрит
59
Витамин B1 (тиамин) — водорастворимый витамин, содержащийся в
растительных продуктах (зерновых и бобовых) и продуктах животного
происхождения; предшественник тиаминдифосфата. Эндемические районы
для гиповитаминоза В1 — восточная и южная Азия; спорадически этот
гиповитаминоз возникает повсеместно, особенно у лиц, злоупотребляющих
алкоголем. Алкоголизм — наиболее частая причина гиповитаминоза В1. С
клинической точки зрения важно выделять 3 формы этого заболевания —
сердечно-сосудистую (влажную) с преимущественным поражением миокарда
(гипердинамический и гиподинамический варианты), сухую (периферическая
полинейропатия) с преобладанием признаков полиневрита и церебральную
(иногда называемой злокачественной).
Источники витамина — отруби семян хлебных злаков (пшеницы, овса),
риса, горох, гречиха, дрожжи. Большое количество витамина В 1 содержит
хлеб из муки грубого помола.
Физиологическая роль. Входит в состав многих ферментов, участвующих в
углеводном обмене. После всасывания из ЖКТ тиамин фосфорилируется в
тиаминпирофосфат — кофермент декарбоксилаз, участвующих в
декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, Ѓ-кетоглутаровой), а
также транскетолазы, участвующей в пентозофосфатном пути распада
глюкозы. При недостатке витамина В1 в крови увеличивается содержание
пирувата и лактата.
Суточная потребность зависит от возраста. Для взрослых она составляет
1,5–2 мг, для детей от 6 мес до года — 0,5 мг, от 1 до 1,5 лет — 0,8 мг, от
1,5 до 2 лет — 0,9 мг, от 3 до 4 — 1,1 мг, от 5 до 6 — 1,2 мг, от 7 до 10 —
1,4 мг, от 11 до 13 — 1,7 мг.
Метаболизм витамина B1. Основные метаболические изменения происходят
в печени, выделяется витамин В1 с мочой.
Клиническая картина. На стадии прегиповитаминоза характерны общая
слабость, быстрая утомляемость, головная боль, одышка и сердцебиение
при физической нагрузке. Основные клинические проявления возникают на
стадии гипо- и авитаминоза.
• Сухая форма бери-бери (периферическая полиневропатия) —
двустороннее симметричное поражение нервов преимущественно нижних
конечностей, проявляющееся парастезиями и ощущением жжения в
области стоп, особенно выраженным в ночное время. Характерны
судороги в икроножных мышцах и боли в ногах, ощущение слабости,
быстрая утомляемость при ходьбе, хромота. Икроножные мышцы
твёрдые, болезненны при пальпации. Характерна особая походка,
щадящая пальцы, — больные наступают на пятку и наружный край
стопы. На поздних стадиях нарушаются и сухожильные рефлексы,
возникают мышечные атрофии.
• Церебральная
форма
бери-бери
(синдром
ВЌрнике–КЏрсакова,
геморрагический полиоэнцефалит). Возникает при тяжёлой и острой
недостаточности витамина В1. Сначала развивается кЏрсаковский
синдром (сочетание расстройств памяти на текущие события и
ориентировки в месте и времени с наличием конфабуляций), затем
60
присоединяется нарушение мозгового кровообращения, развивающееся
постепенно и приводящее в итоге к энцефалопатии ВЌрнике. Основные
признаки — нистагм и полная офтальмоплегия. Клиническая картина
быстро прогрессирует с развитием комы и летальным исходом.
• Сердечно-сосудистая (влажная) форма бери-бери. Характеризуется
развитием миокардиодистрофии и нарушением периферического
сосудистого сопротивления. Выделяют 2 варианта — гипердинамический
и гиподинамический.
‰ Гипердинамический характеризуется высоким сердечным выбросом.
Основные проявления: тахикардия, увеличение пульсового давления
(рост систолического давления при сниженном или нормальном уровне
диастолического), потливость, тёплая кожа. Затем развивается
сердечная недостаточность с развитием отёка лёгких и периферических
отёков; кожа становится холодной и цианотичной вследствие сужения
сосудов.
‰ Гиподинамический характеризуется низким сердечным выбросом.
Основные дифференциально-диагностические признаки: низкое АД,
метаболический ацидоз, отёки отсутствуют.
• Возможны дистрофические поражения ЖКТ, нарушения зрения и
психические расстройства.
Диагноз основан на клинической картине в сочетании со снижением
содержания витамина В1 в суточной моче менее 50 мкг/сут. Более
чувствительный диагностический метод — определение cодержания
кокарбоксилазы в эритроцитах (при недостаточности витамина В 1
составляет менее 20–40 мкг/л). Также характерно повышение содержания
пировиноградной кислоты в плазме (выше 0,01 г/л) и выделения её с мочой
(более 25 мг/сут). Диагностика у детей крайне затруднена. Основные
клинические проявления в детском возрасте — сердечная недостаточность,
афония и отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, что обычно
отмечают у грудных детей 2–4 мес, вскармливаемых матерями с дефицитом
витамина В1.
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с инфекционными
полиневритами (полиомиелит, дифтерия), токсическими полиневритами
(отравление ртутью, метиловым спиртом, фосфорорганическими
соединениями). Влажную форму необходимо дифференцировать с
миокардитами и миокардиодистрофиями.
Лечение. При тяжёлом и среднетяжёлом течении показана госпитализация с
соблюдением постельного режима. При эндогенной недостаточности
витамина
В1
необходимо
лечение
основного
заболевания.
Симптоматическое лечение показано во всех случаях гиповитаминоза В 1,
однако основным методом лечения, безусловно, остаётся назначение
препаратов витамина В1 (тиамина хлорид, тиамина бромид). Парентерально
препараты витамина В1 вводят при нарушении его всасывания при
пероральном приёме (например, при тошноте, рвоте). Препараты витамина
В1 не следует вводить парентерально в сочетании с цианокобаламином и
пиридоксином, т.к. витамин В12 усиливает аллергизирующий эффект, а
61
пиридоксин препятствует превращению витамина В1 в активную форму. Не
рекомендуют смешивать в одном шприце витамин В1 с пенициллином и
стрептомицином (т.к. витамин приводит к разрушению антибиотиков), а
также с витамином РР (т.к. никотиновая кислота разрушает витамин В 1).
Дозы препаратов зависят от формы и тяжести заболевания.
• При лёгкой полиневропатии тиамин назначают по 10–20 мг/сут, при
тяжёлой и среднетяжёлой полиневропатии — 20–30 мг/сут.
• При сердечно-сосудистой форме или при синдроме ВЌрнике–КЏрсакова
вводят 5–100 мг тиамина в/м или п/к с последующим переходом на
пероральный приём. Парентеральное (чаще внутривенное) введение
препаратов витамина В1 может приводить к развитию анафилактических
реакций. Следует также иметь ввиду, что при энцефалопатии ВЌрнике
при недостаточности витамина В1 введение глюкозы может ухудшить
состояние больного, поэтому сначала следует ввести препарат витамина
В1, а потом уже препараты глюкозы.
Профилактика заключается в полноценном суточном рационе с
достаточным содержанием витамина В1 и своевременной диагностике и
лечении заболеваний, способных привести к его недостаточности.
Недостаточность витамина В2 (арибофлавиноз)
Витамин B2 (рибофлавин) — водорастворимый витамин, составляющая часть
флавопротеидов; содержится в продуктах растительного и животного
происхождения. При недостаточности возникают ангулярный стоматит,
хейлоз, глоссит, конъюнктивит и кератит.
Источники витамина — печень, почки животных, яйца, молоко, сыр,
дрожжи, зерновые злаки, горох.
Метаболизм и физиологическая роль. В организме рибофлавин,
взаимодействуя с АТФ, превращается в флавинмононуклеотид и
флавинадениннуклеотид — коферменты дегидрогеназ и оксидаз,
участвующих в окислительно-восстановительных процессах. При
недостатке витамина В2 возникает клеточная гипоксия. Рибофлавин
необходим для осуществления зрительной функции и синтеза Hb.
Суточная потребность зависит от возраста и составляет для взрослых 1,5–
2 мг, а при тяжёлом физическом труде — 3 мг. Суточная потребность для
детей от 6 мес до года составляет 0,6 мг, от 1 до 1,5 лет — 1,1 мг, 1,5–2 лет
— 1,2 мг, 3–4 лет — 1,4 мг, 5–6 лет — 1,6 мг, 7–10 лет — 1,9 мг, а 11–13
лет — уже 2,3 мг.
Клиническая картина на стадии прегиповитаминоза проявляется
неспецифическими нарушениями общего состояния, а также нарушением
сумеречного зрения. Патогномоничные признаки появляются только на
стадии гипо- и авитаминоза.
• Ангулярный хейлит — мацерация и бледность кожи в уголках рта,
приводящие в дальнейшем к возникновению поверхностных трещин,
62
иногда оставляющих после себя рубцы. При инфицировании трещин
Candida albicans возникают заеды.
• Глоссит — язык приобретает ярко-красную окраску, его слизистая
оболочка становится сухой.
• Поражение кожи проявляется покраснением, шелушением, накоплением в
волосяных фолликулах секрета сальных желёз, что обусловливает
себорею. Локализация — область носогубных складок, крылья носа,
ушные раковины.
• В редких случаях возможны конъюнктивит и васкуляризация роговицы с
развитием кератита. Основные признаки — слезотечение и фотофобия.
Возможна амблиопия алиментарного происхождения.
• На поздних стадиях присоединяются нарушения нервной системы:
парестезии, повышение сухожильных рефлексов, атаксия, а также
гипохромная анемия.
• При недостаточности витамина В2, развившейся у беременной, возникают
аномалии развития скелета у плода.
Диагноз основан на снижении содержания рибофлавина в моче ниже 30 мкг
рибофлавина/г креатинина, эритроцитах — ниже 100 мкг/л, а также
снижении темновой адаптации при офтальмологическом обследовании.
Дифференциальный
диагноз
следует
проводить
с
пеллагрой,
недостаточностью витамина А, рассеянным склерозом и прочими
причинами развития себорейного дерматита и кератита.
Лечение заключается в полноценном питании, лечении основного
заболевания при вторичной недостаточности, а также пероральном
назначении рибофлавина по 10–30 мг/сут в несколько приёмов до явного
улучшения состояния пациента, затем по 2–4 мг/сут до полного
выздоровления.
Препараты
рибофлавина
можно
применять
внутримышечно по 5–20 мг/сут. Обычно курс лечения занимает 2–4 нед.
Одновременно назначают другие витамины группы В.
Недостаточность витамина В6
Витамин B6 (адермин, пиридоксин) — водорастворимый витамин,
содержащийся в продуктах животного и растительного происхождения,
предшественник некоторых коферментов, участвующих в азотистом и
жировом обмене, в синтезе серотонина. Обычно общим названием
«пиридоксин» обозначают три соединения: пиридоксин (пиридоксол),
пиридоксаль и пиридоксамин. Первичная недостаточность витамина
возникает только у детей, получающих искусственное вскармливание смесями
с недостаточным содержанием витамина В6, а вторичная характерна как для
детей, так и для взрослых. Помимо общих причин для гиповитаминозов,
перечисленных во вводной части, недостаточность витамина В 6 может быть
обусловлена подавлением антибактериальными препаратами бактериальной
флоры кишечника, способной синтезировать пиридоксин в достаточном
количестве, особенно на фоне повышенной потребности в витамине
63
(значительные физические нагрузки, беременность и т.д.). Большое значение
для развития гиповитаминоза В6 играет приём некоторых лекарственных
препаратов, являющихся его антагонистами, ускоряющими его почечную
экскрецию или повышающими потребность в нём (например, циклосерин,
этионамид, препараты группы гидразида изоникотиновой кислоты,
гидралазин,
пеницилламин,
кортикостероиды,
эстрогенсодержащие
пероральные контрацептивы).
Источники витамина — зёрна злаков, бобовые культуры, бананы, мясо,
рыба, печень, почки животных. Особенно большое количество витамина
содержат дрожжи. Частично витамин В6 синтезируется микрофлорой
кишечника.
Физиологическая роль. В организме витамин В6 фосфорилируется в
пиридоксаль-5-фосфат — кофермент, входящий в состав ферментов,
обеспечивающих
дезаминирование,
трансаминирование,
декарбоксилирование аминокислот. Участвует в обмене триптофана
(превращение его в никотиновую кислоту), метионина, цистеина,
глутаминовой и других аминокислот, гистамина. Необходим для жирового
обмена.
Суточная потребность зависит от возраста и составляет для взрослых 2–
2,5 мг, для детей от 6 мес до года — 0,5 мг, 1–1,5 года — 0,9 мг, 1,5–2 лет
— 1 мг, 3–4 года — 1,3 мг, 5–6 лет — 1,4 мг, 7–10 лет — 1,7 мг, 11–13 лет
— 2 мг.
Метаболизм витамина B6. Хорошо всасывается из ЖКТ, выводится через
почки.
Клиническая картина на стадии прегиповитаминоза характеризуется
неспецифическими
изменениями
(слабость,
утомляемость,
раздражительность, заторможённость, бессонница и т.д.). Специфические
изменения появляются на стадии гипо- и авитаминоза.
• Себорейный дерматоз лица, волосистой части головы, шеи.
• Стоматит, глоссит и хейлоз.
• Периферические полиневропатии — парастезии с постепенной утратой
рефлексов.
• У грудных детей гиповитаминоз В6 часто приводит к возникновению
судорог.
• Анемия (чаще всего нормобластная гипохромная, однако возможно
возникновение и мегалобластной анемии) и лимфопения.
• Хронический дефицит витамина В6 увеличивает риск образования камней
в почках.
Диагноз. Определение содержания витамина В6 в плазме крови менее
информативно, чем определение содержания в цельной крови (содержание
пиридоксина в цельной крови ниже 50 мкг/л). При недостаточности
витамина В6 наблюдают повышение активности трансаминаз в
эритроцитах, однако эти изменения нельзя считать специфичными. После
приёма 10 г триптофана выделение ксантуреновой кислоты превышает
50 мг.
64
Лечение заключается в коррекции нарушений функций ЖКТ, замене
препаратов, инактивирующих витамин В6, на другие, не обладающие
подобным действием. При невозможности произвести замену необходимо
адекватное восполнение витамина В6. Предпочтение следует отдавать
пероральному приёму пиридоксина. Взрослым его назначают обычно по
50–100 мг/сут внутрь. При необходимости дозу можно увеличить до
600 мг/сут. Парентеральное введение применяют в основном при
невозможности приёма препарата внутрь, например при тошноте или рвоте.
Дозы примерно эквивалентны таковым при пероральном приёме.
Профилактика.
Взрослым
пациентам
(например,
при
лечении
антибиотиками,
сульфаниламидными
или
противотуберкулёзными
препаратами) назначают пиридоксин в дозе 1,4–2 мг/сут. Женщинам,
принимающим пероральные контрацептивы, — 2,5–10 мг/сут, беременным
и кормящим — 2,1–2,2 мг/сут.
Недостаточность витамина В9
Витамин B9 (Вс, фолиевая кислота, витамин М, птероилглютаминовая кислота)
— водорастворимый витамин, содержащийся в продуктах растительного и
животного происхождения, участвующий в биосинтезе пуриновых и
пиримидиновых оснований; при недостаточности развивается анемия. Крайне
часто гиповитаминоз B9 возникает у алкоголиков.
Источники витамина — свежие овощи (салат, шпинат, помидоры,
морковь), печень, почки, яйца, сыр. Витамин синтезируется микрофлорой
кишечника.
Физиологическая роль. В печени фолиевая кислота превращается в
активную форму. Её основная функция — присоединение и перенос
одноуглеродных групп: формильной (тетрагидрофолиевая кислота —
фактор роста бактерий Leuconostic citrovorum, и известна под названием
цитроворум-фактор, или фолиновая кислота), метильной, оксиметильной и
метиленовой. Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе пуринов,
пиримидинов, в превращениях ряда аминокислот, в обмене гистидина,
синтезе метионина, обмене холина. Необходима для нормального
эритропоэза, при недостаточности фолиевой кислоты происходит задержка
трансформации
мегалобластической
формы
кроветворения
в
нормобластическую.
Суточная потребность — 0,1–0,2 мг.
Клиническая картина проявляется развитием фолиево-дефицитной анемии
при снижении концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови менее
4 нг/мл. Кроме общих симптомов анемии (бледность кожных покровов,
тахикардия, артериальная гипотЌнзия и т.д.), характерны атрофический
глоссит, анорексия, неустойчивый стул и незначительная желтуха (за счёт
непрямого билирубина). Неврологические нарушения отсутствуют (важный
диагностический критерий при дифференциальной диагностике с В12дефицитной анемией).
65
Диагностика основана на макроцитозе в периферической крови, снижении
количества ретикулоцитов (гипорегенераторная анемия) и снижении уровня
фолиевой кислоты в сыворотке крови. В аспирате костного мозга —
мегалобластический тип кроветворения.
Лечение. При мегалобластической анемии необходимо сначала исключить
наличие дефицита витамина В12 (пернициозную анемию), т.к. в этом случае
приём фолиевой кислоты приведёт к улучшению показателей крови, но не
окажет влияния на выраженность неврологических нарушений. Необходим
отказ от провоцирующих анемию лекарственных препаратов (например,
антиконвульсантов, триметоприма, метотрексата, сульфасалазина или
пероральных контрацептивов). Заместительная терапия фолиевой кислотой
показана в количестве 1–5 мг/сут.
Беременность и фолиевая кислота. Не менее 70% дефектов нервной
трубки, развивающихся у эмбриона и плода, может быть предупреждено
при приёме фолиевой кислоты в период предполагаемого зачатия и во
время беременности.
Недостаточность витамина В12
Витамин
B12
(цианокобаламин,
КЊсла
внешний
фактор,
протеинцианкобаламин) — водорастворимый витамин, содержащийся
главным образом в продуктах животного происхождения; участвует в
биосинтезе метионина и нуклеиновых кислот, в углеводном и жировом
обмене; недостаточность витамина приводит к пернициозной анемии и
фуникулярному миелозу.
Источники витамина — печень и почки животных. В природе
синтезируется только микроорганизмами. Из продуктов растительного
происхождения содержится в сое.
Физиологическая роль. Активные коферментные формы витамина B12 —
метилкобаламин и дезоксиаденозинкобаламин, основная функция которых
заключается
в
переносе
подвижных
метильных
групп
(трансметилирование) и водорода. Витамин В12 участвует в синтезе
метионина, ацетата, дезоксирибонуклеотидов; необходим для гемопоэза,
поддержания обновляющихся клеточных популяций (например, эпителия).
Суточная потребность — 0,002–0,005 мг.
Метаболизм витамина B12. Витамин B12 поступает с пищей и всасывается в
тонком кишечнике. Для всасывания витамина B12 в кишечнике необходим
(внутренний) фактор КЊсла, синтезируемый париетальными клетками
желудка. Фактор связывает витамин B12 и защищает его от разрушения
ферментами. Комплекс внутреннего фактора с витамином B12 в
присутствии ионов Ca2+ взаимодействует с рецепторами энтероцитов
дистального отдела подвздошной кишки. При этом витамин B 12 поступает в
клетку, а внутренний фактор высвобождается. Дефекты внутреннего
фактора приводят к развитию анемии. Из эпителия кишечника витамин B12
с помощью транскобаламина II переносится в костный мозг (витамин B 12
66
деметилирует фолаты, предотвращая их выход из клеток; участвует в
синтезе ДНК) и в печень (для депонирования). Транскобаламин II
вырабатывают эпителиальные клетки кишечника. Известны 3 класса
витамин B12-связывающих белков: внутренний, транскобаламин II, R-белок
(кобалофилин) жидких сред (слюна, слёзы, молоко и т.д.). Кобаламиновые
коферменты образуются путём эндоцитоза предшественника, процессинга в
лизосомах, освобождения из лизосом, восстановления с последующим
аденозилированием или метилированием. Наиболее частая форма дефекта
метаболизма
цианокобаламина
—
сочетанная
недостаточность
метилмалонил-КоА мутазы и гомоцистин метилтетрагидрофолат
метилтрансферазы.
Клиническая картина проявляется развитием В12-дефицитной анемии.
Характерны как общие признаки анемий (слабость, одышка, тахикардия,
бледность, шум в ушах и др.), так и специфические. К последним относят
фуникулярный
миелоз
(парестезии,
снижение
вибрационной
чувствительности, атрофии мышц, полиневрит, патологические рефлексы),
нарушение координации движений (положительные проба РЏмберга и
пальценосовая проба), психические нарушения (спутанность сознания,
депрессия, деменция), изменения в ЖКТ (атрофический глоссит,
гепатоспленомегалия, анорексия) и кожные изменения (гиперпигментация,
пурпура и витилиго).
Лечение заключается в назначении витамина B12 (цианокобаламина) по
100 мкг п/к ежедневно в течение 1 нед, затем 1 р/нед в течение 1 мес и
далее 1 р/мес в течение всей жизни. До уточнения характера макроцитарной
анемии никогда не следует назначать фолиевую кислоту внутрь без
витамина В12, т.к. она нормализует гематологические показатели, но
дегенерация нервной ткани продолжается.
Недостаточность витамина C (скорбут, цинга)
Витамин C (кислота аскорбиновая) — водорастворимый витамин,
содержащийся в продуктах растительного происхождения; при отсутствии в
пище развивается цинга — острое или хроническое заболевание,
характеризующееся
появлением
геморрагических
кровоизлияний,
нарушением структуры остеоидной ткани и дентина. Важно отметить, что у
человека нет L-гулонолактон оксидазы, необходимой для синтеза витамина С.
По этой причине единственный источник аскорбиновой кислоты —
экзогенный. Следует иметь в виду, что при воздействии высоких температур
при приготовлении пищи аскорбиновая кислота разрушается. Особенно часто
недостаточность витамина С возникает при соблюдении пациентом строгой
диеты по поводу язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Источники витамина — овощи, плоды (например, шиповник, цитрусовые),
ягоды (например, смородина), в небольших количествах содержится в
печени, мясе, мозге.
67
Физиологическая роль. Витамин С участвует во внутриклеточных
окислительно-восстановительных
процессах
(обладая
сильными
восстановительными свойствами); при этом происходит обратимое
окисление аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую. Витамин С
также участвует в синтезе гиалуроновой и хондроитинсерной кислот,
кортикостероидов, обмене тирозина и активации фолиевой кислоты. Этот
витамин необходим для синтеза коллагена, обеспечивая тем самым
постоянство тканей мезенхимального происхождения (соединительной,
остеоидной ткани костей, дентина зубов). Витамин С участвует в
метаболизме фенилаланина и тирозина, активирует ферменты,
катализирующие превращение пролина и лизина, входящих в состав
протоколлагена, в оксипролин и оксилизин — основные аминокислоты
белка коллагена.
Суточная потребность для взрослых составляет 70–100 мг, а для детей
зависит от их возраста. Так, для детей в возрасте от 6 мес до года эта
потребность составляет 20 мг, от 1 до 1,5 лет — 35 мг, от 1,5 до 2 лет —
40 мг, в 3–4 года она составляет 45 мг, в 5–10 лет — 50 мг, а 11–13 лет —
60 мг.
Патоморфология. Формирование внеклеточного матрикса соединительной,
костной ткани и дентина нарушено. Cосудистая стенка неполноценна, что
обусловливает возникновение геморрагических кровоизлияний. В костной
ткани уменьшается количество остеобластов, что замедляет рост костей.
Вместо нормальной остеоидной ткани формируется фиброзная, поэтому
неполноценная ткань кости легко травмируется, возникают трещины, что
клинически проявляется возникновением мелких или крупных
поднадкостничных кровоизлияний.
Клиническая картина зависит от стадии, а также возраста пациента. На
стадии прегиповитаминоза отмечают общую слабость, раздражительность,
похудание, неясные боли в мышцах и суставах. У взрослых
недостаточность витамина С протекает скрыто иногда до 12 мес. На стадии
гипо- и авитаминоза возникают характерные нарушения строения
соединительной, остеоидной тканей и дентина зубов. При этом дёсны
гиперемированы,
отёчны,
легко
кровоточат
при
прикосновении.Спонтанные геморрагические кровоизлияния особенно
часто возникают в области волосяных фолликулов кожи нижних
конечностей (что считают патогномоничным признаком). Возможно
возникновение
поднадкостничных
кровоизлияний.
Часто
можно
обнаружить кровоизлияния под конъюнктиву глазного яблока. Заживление
ран и ожогов замедлено, часто отмечают анемию, отёки нижних
конечностей и артрит, напоминающий ревматоидный, вследствие
кровоизлияний в полость сустава или околосуставные ткани. У детей цинга
в силу специфичности клинических проявлений называется болезнью
БЊрлоу. Эта болезнь протекает остро, проявления анемического и
геморрагического синдромов сочетаются с неприятным запахом изо рта,
обложенным языком и диареей.
68
Лечение заключается в назначении витамина С в дозе 100–200 мг/сут внутрь
при лёгком гиповитаминозе и по 500 мг/сут внутрь или 100–500 мг/сут
парентерально при тяжёлом гиповитаминозе. Следует соблюдать
осторожность при назначении высоких доз аскорбиновой кислоты при
сахарном диабете (в связи с токсичностью для †-клеток поджелудочной
железы), гипероксалурии или оксалатных камнях в почках. При введении в
высоких дозах аскорбиновая кислота проникает через плацентарный барьер
и может оказать фетотоксическое действие.
Профилактика заключается в полноценном питании и правильном
приготовлении пищи, содержащем достаточное количество овощей, ягод,
фруктов. При повышении потребности в витамине С показан
профилактический приём аскорбиновой кислоты.
Недостаточность витамина D
Витамин D — жирорастворимый витамин, необходимый для нормального
развития костей и зубов, всасывания кальция и фосфатов в кишечнике (рис. 2–
1 и 2–2). Недостаточность витамина D приводит к рахиту (английской болезни)
— заболеванию раннего детского возраста, характеризующемуся изменениями
костной ткани с развитием деформаций скелета. У взрослых подобное
патологическое состояние называют остеомалќция (см. также главу 9).
Суточная потребность для детей составляет 100–400 МЕ. Суточная
потребность для взрослых точно не установлена (ориентировочно вдвое
меньше после 25 лет).
Существует 2 формы витамина — эргокальциферол (витамин D2) и
холекальциферол (витамин D3), исходно малоактивные. Превращение в более
активные биологические формы — 1,25-(OH)2-D3 (кальцитриол), 24,25-(OH)2D3 — происходит в печени (гидроксилирование), затем в почках (повторное
гидроксилирование).
Рис. 2–1. Витамины D
Провитамин D3 — (3†)-7-дегидрохолестерин, C27H44O, Mr 384,65 Д,
обнаружен у млекопитающих, в эпидермисе под влиянием УФО
превращается в витамин D3.
Витамин D3, 9,10-секохолестатриен-5,7,10(19)-ол-3† (активированный 7дегидрохолестерин,
холекальциферол),
антирахитическое
средство
животного происхождения (печень рыб и млекопитающих, мозг, яичный
желток), образуется в коже в результате фотолиза из провитамина D3.
Кальцидиол,
25-гидроксихолекальциферол,
25-гидроксивитамин
D3,
C27H44O2,
Mr 400,65 Д,
промежуточный
продукт
биологического
превращения витамина D3 в кальцитриол, образуется в печени при
гидроксилировании по 25С.
Кальцитриол,
1Ѓ,25-дигидроксивитамин
D3,
1Ѓ,25дигидроксихолекальциферол,
9,10-секохолестатриен-5,7,10(19)-триол69
1Ѓ,3†,25, 1,25(ОН)2D3, продукт второго этапа биологического превращения
витамина D3 в его активную форму. Кальцитриол — синергист ПТГ (см.
главу 13). Эффекты более выражены, чем у кальцидиола, и заключаются в
усилении всасывания кальция в кишечнике, стимулировании реабсорбции
фосфатов в почечных канальцах, усилении резорбции фосфатов и кальция в
кости, изменении соотношения ПТГ и кальцитонина. Рецепторы
кальцитриола
—
ядерные
рецепторы,
факторы
транскрипции,
специфически связывают кальцитриол. Дефекты рецепторов приводят к
развитию ряда форм D-резистентного рахита.
Провитамин D2 — эргостерол, витамин D растительного происхождения.
Витамин D2 (эргокальциферол, кальциферол), C28H44O, Mr 396,66 Д,
активированный эргостерол (образуется при облучении эргостерола УФО),
антирахитическое средство. В течение многих лет эргокальциферол был
стандартным препаратом витамина D. Для полного эффекта необходимо
превращение в кальцитриол (стимулятор — ПТГ).
Рис. 2–2. Метаболизм витаминов D
ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА РАХИТА
К эндогенным причинам рахита относят высокую скорость ремоделирования и
роста скелета, а также нарушение метаболизма витамина D вследствие
врождённой неполноценности ферментных систем ЖКТ и почек. К
экзогенным причинам относят искусственное вскармливание, отсутствие
профилактического введения витамина D и недостаточность УФО.
К факторам риска относят токсикозы беременности, экстрагенитальную
патологию, недоношенность, длительное применение противосудорожных
препаратов (фенобарбитал и фенитоин вызывают ускорение метаболизма
кальцидиола), глюкокортикоидов, частые заболевания в грудном возрасте,
заболевания ЖКТ и наследственную предрасположенность.
ПАТОГЕНЕЗ
Все патофизиологические процессы обусловлены гипокальциемией в
результате недостаточности витамина D и его метаболитов. Компенсаторно
происходит активизация паращитовидных желёз и гиперпродукция ПТГ
(синергиста кальцитриола), ìîáèëèçóþùåãî выведение кальция из костей и
нарушение всасывания солей кальция и фосфатов в кишечнике. Возникают
гипофосфатемия, метаболический ацидоз нарушение остеогенеза.
Гипофосфатемия компенсаторно приводит к освобождению фосфора из
органических соединений (фосфатиды миелиновых оболочек нервных
стволов, аденозинфосфорных кислот мышц). Демиелинизация приводит к
преобладанию процессов возбуждения, сменяющихся реакциями
торможения. Нарушение энергетического обмена в мышцах снижает их
тонус.
70
Ацидоз приводит к нарушению углеводного обмена и расстройству
микроциркуляции,
что
вызывает
функциональные,
а
затем
морфологические изменения внутренних органов.
Остеогенез. Вымывание солей кальция и фосфатов из костей приводит к
остеопорозу и остеомаляции. Процесс минерализации костей замедлен,
нарушена резорбция хряща, утолщение костной ткани в точках роста
(гиперплазия остеоидной ткани). Возникает искривление костей и
замедление их роста.
КЛАССИФИКАЦИИ РАХИТА
По периоду заболевания: начальный, разгара болезни, реконвалесценции,
остаточных явлений.
По тяжести процесса: лёгкая, средняя и тяжёлая формы.
Лёгкая (I степень) — вегетативные расстройства, минимальные расстройства
костеобразования (краниотабес, уплощение затылка, податливость краёв
большого родничка).
Средней тяжести (II степень) — костно-деструктивные изменения.
Тяжёлая (III степень) — присоединение нарушений функций внутренних
органов.
По характеру течения:
Острое — на первом году жизни, протекает с выраженной клинической
картиной
Подострое — болеют недоношенные и ослабленные дети. Клиническая
картина развивается на втором полугодии жизни, симптомы выражены
слабо.
Рецидивирующее — возникновение рецидивов не зависит от возраста
ребёнка. Рецидив заболевания провоцируют отсутствие инсоляции в
холодное время года, соматические заболевания ребёнка.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для каждого из периодов заболевания характерны свои клинические
проявления.
Начальный период характеризуется началом заболевания на 2–3 мес жизни и
продолжается до 4–6 нед при остром течении, до 2–3 мес при подостром.
Характерны изменения поведения ребёнка (беспокойство, лёгкая
возбудимость, тревожный сон), вегетативные нарушения (повышенное
потоотделение), мышечная дистония, податливость швов и краёв большого
родничка и незначительный остеопороз при рентгенографии запястий.
Период разгара развивается на втором полугодии жизни. Характерны
отставание в психомоторном развитии, резкая потливость, характерные
костные изменения, неправильное прорезывание зубов, функциональные и
морфологические изменения внутренних органов при III степени —
гепатоспленомегалия, приглушение сердечных тонов, тахикардия, жёсткое
71
дыхание, тахипноэ, парез кишечника. Наиболее характерными изменениями
являются костные.
Костные изменения вследствие остеомаляции при остром течении
Краниотабес — размягчение чешуи затылочной кости с последующим
утолщением затылка.
Грудь сапожника — податливость и деформация грудной клетки с
вдавлением в нижней трети грудины.
Куриная грудь — выбухание грудины.
Гаррисонова борозда — втяжение рёбер по ходу прикрепления диафрагмы.
Искривление трубчатых костей (вальгусная и варусная деформация
голеней).
Сужение таза.
Костные изменения вследствие гиперплазии остеоидной ткани при
подостром течении
Олимпийский лоб — выраженные лобные и теменные бугры.
Рахитические чётки — утолщение рёбер в местах перехода костной части
ребра в хрящевую.
Рахитические браслетки — утолщение в области запястья.
Нити жемчуга — утолщение фаланг в области межфаланговых суставов.
Период реконвалесценции характеризуется улучшением самочувствия,
регрессией неврологических и вегетативных расстройств, длительным
восстановлением мышечного тонуса и костеобразования, а на
рентгенограммах — неравномерным уплотнением зон роста.
Период остаточных явлений характеризуется мышечной гипотонией и
остаточными изменениями скелета.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
Изменения лабораторных данных в значительной степени зависят от периода
заболевания.
Начальный период. В крови определяют нормальное или несколько
повышенное содержание кальция, снижение концентрации фосфатов,
повышение уровня щелочной фосфатазы; метаболический ацидоз. В моче
— гиперфосфатурия, гипераминоацидурия.
Период разгара. В крови более выражена гипофосфатемия и умеренная
гипокальциемия.
Период реконвалесценции. В крови гипокальциемия, нормальный уровень
фосфатов, щелочной фосфатазы, нормальный pH.
Период остаточных явлений — нормализация всех биохимических
показателей.
РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Рентгенологические изменения обычно появляются на поздних стадиях
заболевания. Рентгенологическое исследование позволяет выявить признаки
остеомаляции,
остеопороза,
бокаловидные
расширения
метафизов,
72
размытость зон предварительного обызвествления и гиперплазию остеоидной
ткани (рис. 2–3).
Рис. 2–3. Костные изменения при рахите. Рентгенография позволяет выявить
характерные изменения эпифизов бедра и большеберцовой кости с
деформацией эпифиза бедра вследствие остеомаляции.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Дифференциальный диагноз следует проводить с рахитоподобными
заболеваниями (фосфат-диабет, почечный канальцевый ацидоз, почечный
синдром ФанкЏни), врождённым вывихом бедра и хондродистрофией.
ЛЕЧЕНИЕ
Терапия должна быть направлена на коррекцию гипокальциемии (см. раздел
«Гипокальциемия» в главе 7) и недостатка активных метаболитов витамина D
путём назначения солей кальция и препаратов витамина D. Большое значение
в лечении и профилактике рахита играет соблюдение диеты (см. раздел
«Диетотерпия» в главе 1).
Препараты витамина D (масляный или спиртовой растворы) — базовое
лечение. Выбор препарата и его доза зависят от степени заболевания.
I степень — 1 000–1 500 МЕ/сут, длительность курса 30 дней
II степень — 2 000–3 500 МЕ/сут, длительность курса 30 дней
III степень — 3 500–5 000 МЕ/сут, длительность курса 45 дней
Другие препараты. При непереносимости витамина D назначают УФО (до 20
сеансов в течение 1–2 мес) и аналоги витамина D (например, видеин,
оксицитрит). При мышечной гипотонии показаны прозерин, АТФ, массаж,
ЛФК. Независимо от стадии, проводят симптоматическую терапию
(препараты кальция, калия, магния).
ПРОФИЛАКТИКА
Антенатальная профилактика проводится в период от момента образования
зиготы до начала родов и заключается в соблюдении правил личной гигиены
беременной, занятиях лечебной физкультурой, прогулках на воздухе не менее
2–4 ч/сут, полноценной диете. Зимой и весной, начиная с 32 нед
беременности, назначают по 400–500 МЕ витамина D в течение 8 нед.
Постнатальная профилактика проводится уже после рождения ребёнка и
заключается в естественном вскармливании, добавлении яичного желтка в
пищевой рацион, достаточной инсоляции. Обычно назначают 400 МЕ
витамина D в сутки в виде препарата или в составе молочной смеси. При
развившемся рахите после завершения курса лечения профилактическая доза
составляет 400–500 МЕ/сут и назначается в течение 1 года.
ОСЛОЖНЕНИЯ
73
• Стойкие деформации костей
• Патологические переломы
• Остеомиелит
• Почечная недостаточность
• Почечно-канальцевый ацидоз
• Судорожный синдром
ПРОГНОЗ
• При I и II степени тяжести — благоприятный при своевременном лечении.
• При III степени — возможны множественные переломы, отставание в
физическом развитии, формирование дисметаболических нефропатий,
необратимые морфологические изменения внутренних органов.
Недостаточность витамина Е
Витамины Е (токоферолы) — группа жирорастворимых витаминов,
содержащихся во многих растительных маслах; защищают ненасыщенные
липиды клеточных мембран от окисления. Содержание витамина Е в плазме
крови — 5–18 мкг/мл (11,6–46,4 мкмоль/л).
Источники витамина — проростки злаковых, зелёные части растений,
растительные масла (подсолнечное, хлопковое, кукурузное, арахисовое,
соевое, облепиховое), мясо, жир, яйца, молоко.
Физиологическая роль витамина Е не ясна. Считают, что токоферол
выполняет роль антиоксиданта, тормозит перекисное свободнорадикальное
окисление липидов, участвует в биосинтезе гема и белков, в тканевом
дыхании.
Суточная потребность. У детей до 1 года жизни — 0,5 мг/кг (обычно
полностью получают с молоком матери), у взрослых — 0,3 мг/кг.
Клиническая картина проявляется в гемолизе эритроцитов, креатинурии,
отложениях сфинголипидов в мышцах, демиелинизации аксонов ЦНС и на
периферии, обусловливающей мозжечковую атаксию, периферические
невропатии, нарушения проприоцептивной чувствительности.
Лечение и профилактика. При невропатиях, абеталипопротеинемии,
миокардиодистрофии назначают до 100 мг/сут витамина Е внутрь дробно.
При мальабсорбции витамина Е токоферола ацетат назначают
внутримышечно. Для профилактики гиповитаминоза Е витамин Е
назначают взрослым по 8–10 мг/сут, а детям — по 3–7 мг/сут.
Недостаточность витамина K
Витамин К — общее название жирорастворимых термостабильных соединений,
обладающих биологической активностью филлохинина; важны для
образования нормальных количеств протромбина. Гиповитаминоз K типичен
для новорождённых. У взрослых возникает на фоне основного заболевания.
74
Случаи дефицита витамина К вследствие недостаточного его поступления с
пищей не описаны. Поскольку витамин К синтезируется микрофлорой
кишечника, большое значение в его возникновении играет пероральный приём
антибиотиков и сульфаниламидов. У новорождённых в возрасте от 3 до 5 сут
кишечник ещё не заселён микрофлорой, способной синтезировать витамин К в
достаточном количестве. Поэтому у детей первых дней жизни часто возникает
геморрагический синдром.
Источники витамина. Основной источник — микрофлора кишечника.
Дополнительные источники — листья люцерны, свиная печень, рыбная
мука и растительные масла, шпинат, цветная капуста, плоды шиповника,
зелёные томаты.
Физиологическая роль заключается в активации факторов свёртывания
крови (II [протромбин], VII [проконвертин], IX [фактор КрЋстмаса], X
[фактор Стюарта-ПрЊуэр]) в печени путём €-карбоксилирования остатков
глутаминовой кислоты.
Суточная потребность — 0,2–0,4 мг.
Клиническая картина. Основное проявление — геморрагический синдром
(носовые, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дёсен,
внутрикожные и подкожные кровоизлияния), обычно сопровождающий
основное заболевание. При механической желтухе геморрагический
синдром обычно появляется на 4–5-ый день. У новорождённых детей,
находящихся на грудном вскармливании (грудное молоко содержит мало
витамина К) и не получающих адекватные дозы витамина, могут возникать
внутричерепные кровоизлияния или другие проявления геморрагического
синдрома
Диагноз основан на снижении уровня протромбина менее 30–35%, дефиците
VII, IX и Х факторов свёртывания. Протромбиновое время увеличено на
25% (патогномоничный признак дефицита витамина К при исключении
другой патологии).
Дифференциальный диагноз проводят с поражениями печени, состоянием
после терапии антикоагулянтами или салицилатами, а также другими
заболеваниями,
сопровождающимися
кровоточивостью
(цинга,
аллергическая пурпура, лейкозы, тромбоцитопения).
Лечение. Лечение гиповитаминоза К следует проводить в стационаре в связи
с необходимостью контроля свёртываемости крови. Обычно назначают
препарат витамина К1 фитоменадион по 10 мг (доза для взрослых)
подкожно или внутримышечно или при острой гипопротромбинемии
внутривенно (в 5% р-ре глюкозы или 0,9% р-ре хлорида натрия со
скоростью, не превышающей 1 мг/мин); внутрь назначают по 5–20 мг 3–
4 раза/сут. Показано назначение викасола по 15–30 мг/сут внутрь или по
10–15 мг/сут внутримышечно. Дозы и длительность лечения зависят от
показателей свёртываемости крови, главным образом, коагулограммы и
протромбинового времени (ПВ). Для международной стандартизации
контроля антикоагулянтной терапии ВОЗ был предложен показатель INR
(от англ. international normalized ratio, международное стандартизованное
отношение),
поскольку
измерение
протромбинового
времени
75
(традиционного показателя) в значительной степени зависит от
тромбопластина, используемого в той или иной лаборатории. Этот
показатель характеризует отношение ПВ пациента/контрольное ПВ
(среднее значение в здоровой популяции), умноженное на международный
индекс чувствительности.
Профилактика. Необходимо послеоперационное назначение витамина К при
парентеральном питании. Новорождённым с целью профилактики
геморрагической болезни рекомендовано назначение витамина К1
(фитоменадиона) по 0,5–1 мг внутримышечно или подкожно сразу после
рождения, при необходимости (например, если роженица получала лечение
дифенином) инъекцию можно повторить через 6–8 ч. Беременным не
рекомендовано профилактическое применение перед родами ввиду
возможного токсического влияния на плод.
Недостаточность витамина PP (пеллагра, болезнь астурийская
розовая, болезнь розовая, пеллагра ломбардская, скорбут
альпийский)
Витамин PP (витамин B3, ниацин, никотиновая кислота, никотинамид) —
водорастворимый витамин, содержащийся в мясных и рыбных продуктах.
Найден в большинстве продуктов, содержащих витамин В1. При выраженной
недостаточности в пище развивается пеллагра — заболевание, эндемичное для
некоторых районов Африки и Азии, спорадически отмечаемое повсеместно.
Первичный гиповитаминоз РР часто возникает при преобладании в рационе
кукурузы, поскольку витамин РР, хотя и содержится в ней, находится в
связанном состоянии и не ассимилируется в ЖКТ. Кроме того, белки
кукурузы бедны триптофаном, используемого в организме для синтеза
эндогенного витамина РР. Вторичный гиповитаминоз обусловлен нарушением
всасывания или усвоения витамина РР, а также увеличением потребности в
нём. Вторичный гиповитаминоз отмечают при длительной диарее,
заболеваниях печени (чаще всего к недостаточности приводит цирроз),
алкоголизме, парентеральном питании без достаточного возмещения
витаминов, злокачественных карциноидных опухолях (при которых
увеличивается потребность в триптофане), сахарном диабете и болезни
ХЊртнапа (см. раздел «Аминоацидемии и аминоацидурии» в главе 5).
Источники витамина — мясо, печень, почки, молоко, рыба, дрожжи,
овощи, фрукты, гречневая крупа.
Физиологическая роль. Амид никотиновой кислоты — простетическая
группа, входящая в состав НАД и НАДФ. НАД и НАДФ — акцепторы
водорода и электронов, участвуют в окислительно-восстановительных
процессах, т.е. принимают участие в клеточном дыхании.
Суточная потребность для взрослых составляет 18–24 мг, для детей от 6 мес
до года — 6 мг, от 1 до 1,5 лет — 9 мг, от 1,5 до 2 лет — 10 мг, от 3 до 4 лет
— 12 мг, от 5 до 6 лет — 13 мг, от 7 до 10 лет — 15 мг, от 11 до 13 лет —
19 мг.
76
Клиническая картина. При недостаточности витамина РР возникают
нарушения функций кожи, слизистых оболочек, ЖКТ и ЦНС. Характерно
наличие «трёх Д» (дерматит, диарея, деменция) и поражение слизистых
оболочек. На стадии прегиповитаминоза отмечают неспецифические
нарушения (слабость, утомляемость, снижение аппетита и т.д.).
Специфические изменения возникают на стадии гипо- и авитаминоза.
Дерматит. Поражение кожи может быть нескольких типов. Чаще всего оно
симметрично и возникает на участках кожи, подвергающихся солнечному
облучению или травматизации (давлению). Остро возникают кожные
проявления в виде пеллагрической эритемы с последующим
образованием пузырьков, пузырей, корочек. Часто присоединяется
вторичная инфекция. Происходит поражение кожных складок в виде их
покраснения, мацерации, эрозирования и присоединения вторичной
инфекции. Хронические гипертрофические изменения проявляются
утолщением кожи, потерей её эластичности, появлением складчатости.
Отмечают выраженную пигментацию на открытых участках тела и в
местах, подвергающихся давлению. Очаги поражения имеют чёткую
границу и окружены бордюром восстанавливающегося эпителия. Для
длительно текущих форм пеллагры характерны хронические
атрофические изменения кожи с потерей эластичности и шелушением.
Поражение слизистых оболочек первично затрагивает ротовую полость,
хотя возможно вовлечение слизистых оболочек влагалища и уретры. Для
острой недостаточности характерны глоссит и стоматит, причём язык
приобретает ярко-красную окраску. Первоначально в процесс
вовлекаются кончик и края языка, а также участки слизистой оболочки,
окружающие выходное отверстие стенЏнова протока. Постепенно
вовлекается вся слизистая оболочка, язык становится болезненным и
отёчным, возникает гиперсаливация На поздних стадиях заболевания
возникает характерная картина лакового языка (ярко-красный язык с
гладкой поверхностью вследствие атрофии сосочков). Возможно
появление язв на слизистой оболочке дна полости рта, нижней губы, а
также напротив моляров.
Диарея — самый характерный признак нарушения функций
пищеварительной системы. Поражение ЖКТ возникает на поздних
стадиях заболевания. Характеризуется появлением чувства жжения
слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода; возникает
желудочная диспепсия в виде тошноты, реже рвоты, что обусловлено
атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и
возникновением ахилии. Возможен понос, чередующийся с запорами. О
тяжёлом течении свидетельствует диарея с прожилками крови в
результате образования эрозий и язв слизистой оболочки кишечника.
Деменция — самый яркий признак поражения ЦНС; может
сопровождаться органическим психозом и/или энцефалопатическим
синдромом. На ранних стадиях появляется раздражительность, возможны
признаки
полиневрита.
Органический
психоз
проявляется
галлюцинаторно-параноидной, аффективной симптоматикой, психо-
77
моторным
возбуждением.
Энцефалопатический
синдром,
характеризующийся затемнением сознания, гипертонусом мышц
конечностей,
появлением
неконтролируемых
сосательного
и
хватательного рефлексов.
Другие изменения проявляются на поздних стадиях различными
нарушениями функций эндокринной системы и возникновением
гипопротеинемии.
Диагноз основан на выделении N’-метилникотинамида с мочой менее
4 мг/сут, снижении содержания никотиновой кислоты, а также снижении
содержания в крови и моче других витаминов группы В.
Дифференциальный диагноз проводят с другими причинами стоматитов,
глосситов, диареи, деменции. При появлении признаков нарушений ЦНС
необходимо проводить дифференциальную диагностику с гиповитаминозом
В 1.
Лечение. Госпитализация необходима в среднетяжёлых и тяжёлых случаях.
Показано полноценное дробное питание с постепенным увеличением его
калорийности. Назначают никотиновую кислоту (или никотинамид) в дозе
от 300 до 1000 мг/сут внутрь в начале лечения при выраженном снижении
содержания витамина РР в плазме крови, затем по 300–500 мг. При
заболеваниях ЖКТ никотиновую кислоту (или никотинамид) вводят
парентерально (50–100 мг в/м 2–5 р/сут или 25–100 мг в/в). Одновременно
назначают по 5 мг тиамина, рибофлавина и пиридоксина. Следует
соблюдать осторожность при применении никотиновой кислоты при
сопутствующей глаукоме (возможно обострение), подагре (большие дозы
вызывают гиперурикемию), патологии печени (большие дозы могут оказать
гепатотоксическое действие), гипотензии (в связи с сосудорасширяющим
действием препарата), пептической язве (возможно обострение). Для
уменьшения побочных эффектов никотиновой кислоты (покраснение лица
и верхней половины туловища, головокружение, сыпь) рекомендовано
начать лечение с низких доз препарата с постепенным их повышением
и/или принимать никотиновую кислоту внутрь после еды или запивать
молоком. Толерантность к сосудорасширяющему действию никотиновой
кислоты обычно развивается в течение первых 2 нед. Никотинамид (в
отличие от никотиновой кислоты) не оказывает сосудорасширяющего
действия.
Профилактика заключается в питании с достаточным содержанием в
пищевом рационе продуктов, богатых никотиновой кислотой. При
эндогенной форме необходимы своевременная диагностика и лечение
заболеваний, нарушающих всасывание и усвоение витамина РР,
профилактическое
введение
препаратов
никотиновой
кислоты;
дополнительное введение витамина РР лицам с увеличенной в нём
потребностью.
78
ДЕФИЦИТ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Микроэлементы — обширная группа химических веществ, присутствующих в
организме человека в крайне низких концентрациях. В данной главе
рассмотрены только эссенциальные микроэлементы — незаменимые
компоненты
пищевого
рациона,
необходимые
для
нормального
функционирования организма. Дефицит эссенциальных микроэлементов (как
и недостаточность витаминов) приводит к развитию характерной клинической
картины, корригируемой введением недостающего микроэлемента.
Дефицит йода
. В организме взрослого человека содержится в среднем 20–50 мг йода. Это
количество снижается при снижении функции щитовидной железы
(гипотиреозе) и повышается при повышении её функции (гипертиреозе), см.
главу 12.
Основные источники — морские продукты (300–3000 мкг/100 г продукта).
В мясе, молоке и молочных продуктах его содержание составляет 7–
16 мкг/100 мг продукта. Содержание йода в одних и тех же продуктах в
сильной степени зависит от уровня в почве и воде данной местности. Более
половины населения России проживает в условиях хронического
некорригируемого йодного дефицита.
Физиологическая роль связана с построением гормона щитовидной железы
— тироксина. Йод — единственный известный микроэлемент,
участвующий в построении гормонов. На долю тироксина приходится 90%
циркулирующего в крови органического йода. Механизм образования
тироксина связан с захватом щитовидной железой из крови неорганических
йодидов, их окислением до молекулярной йода, связываемого с тирозином,
образованием моно- и дийодтирозина и их последующим превращением в
тироксин (см. главу 12). Синтезированный тироксин связывается с белком с
образованием тироглобулина, накапливаемого в фолликулах щитовидной
железы. При необходимости тироксин высвобождается из тироглобулина и
поступает в кровь, где он циркулирует в связанном виде со специфическим
транспортным белком — тироксин-связывающим глобулином.
Суточная потребность — 100–150 мкг, у беременных — 180 мкг, у
кормящих женщин — 200 мкг.
Клиническая картина
Влияние на щитовидную железу. Умеренный дефицит йода приводит к
развитию эндемического зоба (см. раздел «Эндемический зоб» в
главе 12). Практически вся территория России эндемична по зобу.
Вследствие дефицита йода в щитовидной железе происходит увеличение
числа её клеток (гиперплазия) и одновременно размера отдельных клеток
(гипертрофия).
Влияние на ЦНС. Выраженный дефицит приводит к эндемическому
кретинизму, проявляющемуся 2 синдромами — гипотиреоидным
(корригируемым назначением тиреоидных гормонов) и неврологическим,
79
протекающим с глухонемотой и резистентным к заместительной терапии
тиреоидными гормонами.
Влияние на плод. Выраженный дефицит йода у беременной женщины
может обусловливать выраженную задержку физического и умственного
развития у плода.
Дефицит йода как фактор риска. У детей в 1,5–2 раза более высок риск
развития хронических заболеваний. Этот риск прямо пропорционален
увеличению щитовидной железы. Некорригируемый дефицит йода
способствует
прогрессированию
морфологических
нарушений
в
тиреоидной ткани с развитием инвалидизирующих заболеваний
щитовидной железы (тиреоидиты, узловые образования, диффузный
токсический зоб, рак щитовидной железы).
Профилактика. Различают индивидуальную, групповую и массовую йодную
профилактику.
Индивидуальная профилактика предполагает использование продуктов
питания с повышенным содержанием йода, а также профилактических
лекарственных препаратов, обеспечивающих физиологическое суточное
количество йода. Как правило, используют антиструмин, содержащий
0,001 г калия йодида, или калия йодид 200.
Групповая профилактика подразумевает те же мероприятия, что и
индивидуальная, но под контролем специалистов в группах наибольшего
риска развития йод-дефицитных заболеваний (дети, беременные,
кормящие женщины) либо в организованных контингентах жителей в
йод-дефицитных регионах (детские сады, школы или предприятия).
Массовая профилактика наиболее эффективна. Подразумевает внесение
солей йода в поваренную соль.
Дефицит фтора
Большая часть фтора в организме содержится в костях (200–500 мг/кг) и зубах
(250–550 мг/кг).
Основной источник — питьевая вода (1 мг фтора на 1 л). Фторирование
воды с содержанием фтора менее 1 мг/л значительно снижает риск развития
кариеса и остеопороза в общей популяции. Большое количество фтора
содержат также рыба (особенно треска и сом), орехи и печень, в меньшей
степени — баранина, телятина и овсяная крупа.
Физиологическая роль связана с участием фтора в костеообразовании и
процессах образования дентина и зубной эмали.
Суточная потребность точно не установлена.
Дефицит цинка
В организме в норме содержится 1–2,5 г цинка, обнаруживаемого главным
образом в костной ткани, волосах, коже, печени, мышцах и тестикулах. 1/3
цинка обратимо связана с альбуминами плазмы, а 2/3 — практически
необратимо с глобулинами. Цинк также содержится в карбоангидразе
эритроцитов, в лейкоцитах и тромбоцитах.
80
Важность этого патологического состояния обусловлена тем, что в детском
возрасте оно может нарушить нормальное развитие ребёнка (возможны
отставание в росте и нарушение развития вторичных половых признаков); у
лиц репродуктивного возраста оно может быть причиной развития
гипогонадизма и бесплодия, при беременности — спонтанных выкидышей, у
пожилых и стариков — куриной слепоты, плохого заживления ран или
хронических язв кожи, а также расстройства вкусовых ощущений.
Основные источники — мясо, птица, твёрдые сыры, зернобобовые и
некоторые крупы.
Физиологическая роль цинка определяется его необходимостью для
нормального роста, развития и полового созревания, поддержания
репродуктивной функции, обеспечения нормального кроветворения, вкуса,
обоняния и адекватного иммунологического статуса (в том числе
нормального течения репаративных процессов).
Суточная потребность для взрослого человека составляет 15 мг, для
беременных — 20 мг, для кормящих женщин — 25 мг.
Этиология может быть связана с увеличением потребности в цинке
(беременность и лактация, быстрый рост ребёнка, ожоги и обширные
травмы), повышенной экскрецией цинка (сахарный диабет, цирроз печени,
заболевания почек и серповидноклеточная анемия), сниженной абсорбцией
в кишечнике (энтеропатический акродерматит, болезнь Крона, геофагия,
хелатирующие агенты, кишечные паразиты), недостаточным поступлением
с пищей, вегетарианством, длительным парентеральным питанием или
алкоголизмом.
Клиническая картина
Незначительный дефицит цинка проявляется куриной слепотой,
похуданием, нарушениями вкуса (редко).
Умеренный дефицит цинка проявляется всеми вышеперечисленными
симптомами в сочетании с диареей, отставанием в росте, гипогонадизмом
(особенно
мужским),
умственным
отставанием,
анергией,
энтеропатическим акродерматитом, замедлением заживления ран,
нарушением толерантности к глюкозе и клеточного иммунитета.
Тяжёлый дефицит цинка характеризуется всеми вышеперечисленными
симптомами в сочетании с буллёзным дерматитом, низкорослостью,
эмоциональной лабильностью, тремором, атаксией и алопецией.
Диагностика основана на снижении уровня цинка в плазме <700 мкг/л. Более
точно уровень цинка определяют в эритроцитах или лейкоцитах, однако эти
методы дорогие и не приняты в широкой практике.
Дифференциальный диагноз следует проводить с врождённой
карликовостью, гипотрофиями и гипогонадизмом, умственным отставанием
в сочетании с отставанием в физическом развитии.
Лекарственная терапия заключается в назначении препаратов цинка. Для
лучшего всасывания препараты цинка рекомендовано принимать за 1 ч до
или 2 ч после приёма пищи; при признаках раздражения слизистой
оболочки желудка можно принимать во время еды. Не следует вводить
81
большие дозы (>20 мг элементарного цинка) парентерально. Следует
соблюдать осторожность при назначении препаратов цинка пациентам с
сопутствующим дефицитом меди. Препаратами выбора являются цинка
глюконат или цинка сульфат, назначаемые по 25–50 мг (до 100 мг) внутрь
ежедневно в течение 6–9 мес. Элементарный цинк назначают взрослым по
4–6 мг ежедневно, добавляя его в пищу при усиленном питании. При
больших потерях цинка (например, при ожогах, обширных травмах) дозу
можно увеличить до 12 мг/сут. Детям элементарный цинк назначают по
0,02–0,04 мг/кг/сут (до 24 мг/кг/сут) при усиленном питании. Частое
осложнение при лечении препаратами цинка — раздражение слизистых
оболочек ЖКТ (тошнота, рвота, гастрит).
Дефицит меди
Медь — простетический элемент, необратимо связывающийся с одним из 12
соответствующих
транспортных
белков,
главным
образом,
с
церулоплазмином. Церулоплазмин катализирует окисление катехоламинов,
серотонина и других ароматических аминов, а также участвует в окислении
двухвалентного железа в трёхвалентное. Практически все нарушения
метаболизма меди подразумевают дефицит одного или нескольких
транспортных белков. Обычный суточный рацион содержит около 2–3 мг
меди, что значительно превышает физиологические потребности организма.
Около 1/2 меди всасывается в кишечнике. Избыток меди удаляется через
желчевыводящие пути. В среднем в организме взрослого человека содержится
150 мг меди, из них — 10–20 мг в печени, оставшаяся часть распределена
равномерно.
Основные источники — печень, продукты моря, зернобобовые.
Физиологическая роль связана с участием в построении ряда ферментов и
белков.
• Медь входит в состав цитохромоксидазы — терминального звена
митохондриальной цепи переноса электронов, играющего важнейшую
роль в регуляции биологического окисления и окислительного
фосфорилирования.
• Медь входит в состав моноаминоксидазы, катализирующей окислительное
дезаминирование катехоламинов, серотонина и некоторых других
веществ.
• Медь входит в состав лизилоксидазы, участвующей в образовании
поперечных «мостиков» в молекулах коллагена и эластина.
• Медь участвует в образовании тирозиназы, катализирующей превращение
тирозина в дофамин, а затем в меланин.
• Медь входит в состав супероксиддисмутазы, защищающей клетки от
повреждающего действия супероксидных радикалов.
Суточная потребность — 80 мкг/кг для детей раннего возраста, 40 мкг/кг
для детей старшего возраста и 30 мкг/кг (2–3 мг/сут) для взрослых.
Дефицит меди может быть наследственным и приобретённым:
82
Наследственный дефицит меди (болезнь курчавых волос, синдром
МЌнкеса, трихополиодистрофия) отмечают при врождённом и обычно
фатальном дефекте метаболизма меди. Этот дефект отмечают в 5 случаях
на 100 000 живорождённых. Содержание меди значительно снижено в
сыворотке и печени больного. Поскольку медь необходима для «сшивки»
полипептидов кератина, то клинически это состояние будет проявляться
слабо пигментированными, редкими выпадающими и курчавыми
волосами. Другие проявления — судороги, физическое и умственное
отставание, прогрессирующее поражение мозга. Назначение препаратов
меди может предотвратить летальный исход в первую декаду жизни.
Приобретённый дефицит меди отмечают крайне редко. Наиболее частая
причина — квашиоркор (см. выше), другие причины — персистирующая
диарея у детей, получающих малое количество молочных продуктов,
выраженный синдром мальабсорбции (например, при спру), длительное
пребывание на парентеральном питании. Лечение — коррекция
основного заболевания и назначение препаратов меди перорально или
парентерально в дозе 2–5 мг/сут.
Дефицит других микроэлементов
Кобальт. Биологическое значение заключается в участии в образовании
молекулы
кобаламина
(витамина
B12).
Клиническое
проявление
недостаточности — B12-дефицитная анемия.
Хром участвует в образовании нескольких ферментных систем и
низкомолекулярного комплекса — фактора толерантности глюкозы (ФТГ),
вместе с инсулином способствующего утилизации глюкозы. Дрожжи Брюера,
содержащие большие количества ФТГ, улучшают толерантность к глюкозе и
снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке у некоторых
пожилых пациентов и снижают потребность в инсулине у некоторых больных
сахарным диабетом. Толерантность к глюкозе обычно нарушена при белководефицитном питании, особенно при квашиоркоре (некоторые случаи которого
очень хорошо поддаются лечению трёхвалентным хромом).
Селен участвует в повторном окислении восстановленного глутатиона. Он
участвует в образовании глутатион пероксидазы, предположительно
уничтожающей пероксиды, образующиеся из ненасыщенных жирных кислот.
Он также участвует в образовании тироксин дейодиназы, превращающей
тироксин в трийодтиронин. Дефицит селена отмечают у пациентов, длительно
находящихся на парентеральном питании. В литературе имеется описание
нескольких случаев кардиомиопатий, развившихся вследствие дефицита
селена.
Марганец — компонент нескольких ферментных систем (аргиназы,
фосфатазы, РНК- и ДНК-полимеразы, пируваткарбоксилазы и др.); необходим
для формирования нормальной костной структуры, поддержания
репродуктивной функции и нормального метаболизма соединительной ткани
(марганец регулирует работу гликозилтрансферазы, участвующей в
биосинтезе хондроитинсульфата). Он также участвует в регуляции
83
углеводного и жирового обмена (стимулирует синтез холестерина и снижает
уровень глюкозы). Источники — мука грубого помола, зелёные растения и
чай. Недостаточность марганца может приводить к снижению массы тела,
гипохолестеринемии, изменению цвета волос и замедлению их роста.
Молибден. Недостаточность этого микроэлемента отмечают у пациентов,
длительно находящихся на парентеральном питании. Клинически
недостаточность проявляется тахикардией, тахипноэ, центральными
скотомами, куриной слепотой и повышенной раздражительностью. Эти
проявления можно купировать назначением молибдата аммония в дозе
300 мг/сут перорально.
Кремний. Дефицит кремния у человека не описан. У животных этот дефицит
вызывает замедление роста костей и хряща, а также дефекты соединительной
ткани.
84
Глава 3
Избыток питания
Основные лабораторные показатели
• Общий белок, сыворотка — 60–80 г/моль ‰ Гипопротеинемия — белководефицитное голодание, гастроэнтеропатии (синдром мальабсорбции), ожоги,
нефротический
синдром,
хронические
заболевания
печени,
гипогаммаглобулинемии ‰ Гиперпротеинемия — дегидратация, венозный
стаз, гипергаммаглобулинемии
• Свободные жирные кислоты, сыворотка — 0,3–0,9 ммоль/л ‰ Снижение
концентрации — муковисцидоз, заболевания печени ‰ Повышение
концентрации — ожирение, голодание, диабетическая кетоацидотическая
кома,
гликогенозы,
гипертиреоз,
квашиоркор,
феохромаффинома,
беременность, алкоголизм, стресс, интенсивная физическая нагрузка
• Глюкоза плазмы натощак, плазма — 3,3–5,5 ммоль/л ‰ Гипогликемия —
голодание, инсулинома, дефицит контринсулярных гормонов (глюкагона,
катехоловых аминов, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов,
соматостатина),
наследуемые
нарушения
углеводного
обмена
‰ Гипергликемия Љ Физиологическая (физическая работа, эмоциональное
возбуждение)
Љ Патологическая
—
сахарный
диабет,
избыток
контринсулярных гормонов, приём лекарственных препаратов (см. таблицу 1–
1)
85
Глава 3
 Избыток питания
Понятие «избыток питания» подразумевает избыточное поступление с пищей
питательных веществ (как макро-, так и микронутриентов). В данной главе
рассмотрены такие клинически важные состояния, как ожирение, булимия, а
также состояния, развивающиеся вследствие избыточного поступления
витаминов (гипервитаминозы) и микроэлементов. Наибольшее клиническое
значение имеет ожирение, поскольку оно сочетается с высоким риском
развития сердечно-сосудистых заболеваний (основной причиной смертности
населения во всём мире), инсулиннезависимым сахарным диабетом и рядом
других серьёзных заболеваний. Огромную роль играют психосоциальные
последствия ожирения (обычно не принимаемые в расчёт). Так, например,
многолетнее рандомизированное исследование подростков с ожирением в
США показало, что по сравнению с контрольной группой у девушек с
ожирением вероятность выйти замуж на 20% ниже, а годовой доход у тучных
юношей и девушек меньше в среднем на 6700$ (независимо от исходных
социально-экономических условий и оценки интеллекта).
Напомним, что в оценке питания (как избытка, так и недостатка) наибольшую
роль играет определение массы тела в динамике и сравнение её с
индивидуальной нормой, представления о которой менялись со временем.
Например, в раннем средневековье чревоугодие и тучность осуждались, в
связи с чем на полотнах средневековых мастеров мы часто видим
изображения измождённых и кахектичных людей. Однако уже в XIX веке во
многих странах тучность воспринималась как знак материального
благополучия и как общепринятое требование к хорошей домохозяйке. В
современном мире ситуация снова иная, и афоризм «весь мир любит толстяка,
потому что толстяк любит мир» представляется не только неправильным, но и
смешным.
ОЖИРЕНИЕ
Ожирение (адипоз, тучность) — избыточное накопление жира в организме
(избыток массы тела превышает 20% от нормы, ИМТ >30). Количество и
распределение жировой ткани зависит от возраста (к 60 годам количество
жировой ткани увеличивается вдвое), пола (в среднем у 24% мужчин и 27%
женщин), уровня физической активности и приёма лекарственных препаратов.
В большинстве случаев этиология ожирения остаётся неизвестной. Суть
процесса — нарушение энергетического баланса, то есть возникает ситуация,
когда поступление энергии (в виде пищевых калорий) превышает её расход,
что сопровождается увеличением массы тела. В дополнении к
86
положительному жировому и энергетическому балансу в развитии ожирения
важную роль играют генетические и патогенетические факторы.
Генетические факторы
25–30% случаев ожирения обусловлено генетически. В центре внимания — ген
лептина (LEP; 164160). Лептин — белок сыворотки, вырабатываемый
исключительно адипоцитами и регулирующий содержание жира
(концентрация лептина в сыворотке прямо пропорциональна степени
ожирения). Регуляторы экспрессии гена лептина — инсулин (увеличивает
экспрессию) и †-агонисты (уменьшают экспрессию). Другие вероятные геныкандидаты — гены ФНО-Ѓ, †3-адренорецепторов и липопротеин липазы.
Примеры наследственных заболеваний, протекающих с ожирением, —
акроцефалополисиндактилия типа II, синдром Альстрёма, cиндром Берьесона,
синдром Бимонда, синдром Лоренса–Муна–Барде–Бидля и синдром ПрЊдер–
ВЋлли/Энжелман.
Патогенетические факторы
Патогенетические факторы, играющие роль в возникновении ожирения,
многообразны. К ним относят факторы, формирующие пищевое поведение,
активность адипоцитов, скорость окисления пищевых субстратов,
инсулинорезистентность и некоторые другие факторы.
Факторы, формирующие пищевое поведение (рис. 3–1).
• Обонятельные и вкусовые (стимулирующие или подавляющие аппетит)
• Растяжение ЖКТ (подавляет аппетит)
• Высвобождение гормонов в ЖКТ (например, холецистокинина и гастринрилизинг пептида) и в ЦНС (например, нейропептида Y)
• Активация термогенного компонента эфферентной симпатической нервной
системы
Рис. 3–1. Модель формирования пищевого поведения. Афферентные сигналы
поступают в мозг, «информируя» его о метаболизме питательных
веществ на периферии. В головном мозге происходит обработка этой
информации
с
последующим
формированием
эфферентных
(нейроэндокринных) сигналов, модулирующих аппетит и метаболизм
поступающих питательных веществ.
Адипоциты и ожирение. Адипоциты продуцируют липопротеин липазу,
участвующую в гидролизе триглицеридов ЛОНП и хиломикронов, а также
цитокины (ФНО-Ѓ, ангиотензиноген и лептин) и большие количества лактата;
они метаболизируют глюкозу до глицерол-3-фосфата, необходимого для
синтеза триглицеридов. В условиях переедания адипоциты начинают
синтезировать длинно-цепочечные жирные кислоты. Большинство форм
ожирения протекает с гипертрофией адипоцитов и высокой скоростью
базального липолиза. Адипоциты — резервуар для свободных жирных кислот,
высвобождаемых
под
действием
внутриклеточной
гормонально-
87
чувствительной липазы.
гиперплазию адипоцитов.
При
тяжёлых
формах
ожирения
отмечают
Потребление пищи и окисление пищевых субстратов. Для поддержания
массы тела тучные пациенты должны восполнять энергетический дефицит
повышенным приёмом пищи. Поэтому к частым заявлениям пациентов, что
они едят мало, но масса тела почему-то не снижается, следует относиться с
известной долей скепсиса. Для поддержания стабильного содержания
жировой ткани пищевые субстраты должны окисляться пропорционально их
содержанию в рационе. Окисление пищевых субстратов оценивают по
величине дыхательного коэффициента (ДК, см. раздел «Энергия и
метаболизм» в главе 1).
3 основных фактора, предрасполагающих к развитию любого типа
ожирения — низкая скорость метаболических процессов (например, при
гипотиреозе), высокий ДК и инсулинорезистентность (рис. 3–2). Возможные
причины инсулинорезистентности при ожирении:
• Повышение содержания свободных жирных кислот — одно из возможных
объяснений инсулинорезистентности. Свободные жирные кислоты
подавляют инсулинзависимую утилизацию глюкозы в мышцах (так
называемый эффект Рэндла), стимулируют глюконеогенез в печени и
подавляют клиренс инсулина в печени.
• TNF-• — вероятный кандидат на роль медиатора инсулинорезистентности,
поскольку его экспрессия на адипоцитах коррелирует со степенью
инсулинорезистентности. TNF-• связывается с тирозин киназой
инсулинового рецептора, блокируя действие на него инсулина.
Рис. 3–2. Роль инсулинорезистентности при ожирении.
2 основных патогенетических фактора гипоталамического ожирения —
полифагия
и
нарушение
вегетативной
регуляции
(повышение
парасимпатической активности и снижение симпатической), обусловленные, в
частности, повышенной секрецией нейропептида Y дуговидным ядром, что
подтверждают нейробиологические исследования. Кроме нейропептида Y,
различные медиаторы (серотонин, норадреналин, холецистокинин и др.)
играют различную роль в регуляции количества потребляемой пищи, а также
принимают участие в формировании пищевых пристрастий (например, только
к белковой пище).
Классификации ожирения
По этиологии выделяют конституциональное и приобретённое ожирение.
Конституциональное ожирение обусловлено наследуемым нарушением
обмена веществ (25–30% всех случаев ожирения) и характеризуется
равномерным отложением жира по всему телу. Практически всегда
сочетается с инсулинорезистентностью.
88
Приобретённое
ожирение
не
всегда
ассоциировано
с
инсулинорезистентностью. Различают 4 вида приобретённого ожирения.
Алиментарное обусловлено избыточным приёмом пищи по сравнению с
уровнем энергозатрат.
Диэнцефальное (гипоталамическое, церебральное, псевдофрелиховский
тип ожирения) обусловлено нарушениями регуляции энергетического
обмена при поражении нижнемедиального ядра гипоталамуса;
характеризуется относительно равномерным отложением жира по всему
телу.
Эндокринное — симптом первичной патологии эндокринных желёз
(например, вследствие гиперкортицизма, гипотиреоза, гипогонадизма или
гиперинсулинемии). Клинические примеры эндокринного ожирения:
• Базофилизм юношеский (базофилизм препубертатный, диспитуитаризм
пубертатный,
ожирение
пубертатное)
—
клинический
синдром,
характеризующийся ожирением, артериальной гипертензией, полосами
растяжения на коже; наблюдается в юношеском возрасте при избыточной
секреции АКТГ гипофизом.
• Болезнь Деркума (адипозалгия, Деркума синдром, липалгия, липоматоз
болезненный, ожирение болезненное) — болезнь, характеризующаяся
образованием в подкожной клетчатке множественных болезненных липом или
диффузного отложения жира; отмечают, главным образом, у женщин в период
менопаузы; сопровождается адинамией, астенией, депрессией.
• Дистрофия адипозогенитальная (евнухоидизм гипофизарный, ожирение
гипофизарное, Пехкранца–Бабинского–Фрелиха синдром, Фрелиха болезнь,
Фрелиха синдром) — нейроэндокринная болезнь, обусловленная поражением
гипоталамуса и гипофиза, характеризующаяся ожирением и нарушением
полового созревания.
• Евнухоидизм — сочетание недоразвития половых органов и вторичных половых
признаков с диспропорциональным телосложением (короткое туловище при
длинных конечностях) и ожирением; обусловлен гипофункцией половых желёз.
• Синдром Ашара–Тьера (диабет бородатых женщин, синдром бородатых
женщин) — форма гиперкортицизма у женщин, характеризующаяся
гирсутизмом, нарушением толерантности к глюкозе, глюкозурией, аменореей и
ожирением.
• Синдром Морганьи (гиперостоз фронтальный, Морганьи болезнь, Морганьи
триада, Морганьи–Стюарта–Мореля синдром, Морганьи–Хеншена синдром,
синдром внутреннего лобного гиперостоза) — болезнь, наблюдаемая только у
женщин и характеризующаяся гиперостозом внутренней пластинки лобной
кости, вирилизмом, ожирением, аменореей.
• Синдром Мориака — сочетание задержки роста и полового развития с
гипогликемией, ожирением и гепатомегалией; развивается у детей при
длительном лечении сахарного диабета избыточными дозами инсулина.
• Синдром посткастрационный — сочетание астении с вегетативными
расстройствами и нарушением обмена веществ (в частности, ожирением),
обусловленное внезапным выпадением эндокринной функции половых желёз.
• Синдром Стейна–Левенталя (см. раздел «Гиперфункция яичников» в главе 18)
• Синдром
Форбса–Олбрайта
(см.
раздел
«Лактотропные
опухоли
(пролактиномы)» в главе 11)
89
• Синдром Шредера — сочетание артериальной гипертензии с ожирением и
пониженным содержанием хлорида натрия в секрете потовых желёз,
обусловленное повышенной функцией коркового вещества надпочечников.
Ожирение, обусловленное приёмом ЛС (табл. 3–1)
Таблица 3–1. ЛС, приводящие к ожирению
Фенотиазины (хлорпромазин >
Антидепрессанты
тразодон = транилципромин)
Противоэпилептические ЛС (вальпроат, карбамазепин)
Стероиды (глюкокортикоиды, мегестролацетат)
Антигипертензивные ЛС (теразозин)
Примечание. Мегестролацетат используют в качестве средства, улучшающего аппетит, при
нервной анорексии и раковой кахексии.
По типу ожирения. Выделяют мужской и женский типы ожирения. Описание
типа распределения жира проводят путём измерения окружности талии и
бёдер и подсчёта отношения талии к бёдрам (ОТБ).
Мужской тип (андроидное или абдоминальное), с преимущественным
отложением жира в верхней части тела. ОТБ >0,85 для женщин, >0,95 для
мужчин. Мужской тип ожирения более часто сочетается с
инсулинорезистентностью, чем женский.
Женский тип (гинеоидное или ягодичное), с преимущественным
отложением жира в нижней части тела. ОТБ <0,85 для женщин, <0,95 для
мужчин. Женский тип ожирения лучше поддаётся лечению диетой, чем
мужской.
Смешанный тип; характерно равномерное распределение жировой
клетчатки.
По степени выраженности выделяют 4 степени ожирения.
I степень — превышение идеальной массы тела <30%
II степень — превышение идеальной массы тела составляет 30–50%
III степень — превышение идеальной массы тела составляет 50–100%
IV степень — превышение идеальной массы тела >100%
По типу роста массы жировой ткани выделяют гипертрофическое,
гиперпластическое и смешанное ожирение.
Гипертрофическое проявляется увеличением размеров жировых клеток.
Гиперпластическое проявляется увеличением числа жировых клеток.
Смешанное (гипертрофически-гиперпластическое) — увеличиваются как
размеры жировых клеток, так и их число.
Клиническая картина и диагностика
Основные признаки ожирения — увеличение массы тела и очевидное
отложение жировой ткани. Часто отмечают одышку даже при минимальной
физической нагрузке вследствие уменьшения ёмкости лёгких. У очень тучных
90
людей
такое
состояние
прогрессирует
в
пиквикский
синдром,
характеризующийся общей дебильностью, сонливостью и признаками
гипоксии в результате гиповентиляции и задержки углекислого газа. Другие
системные проявления ожирения:
Эндокринные проявления при ожирении
• Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия — ключевые признаки, прямо
пропорциональные степени ожирения и обусловливающие развитие ИНСД
и артериальной гипертензии.
• Уровень 3-йодтиронина (T3) повышается при переедании и снижается при
голодании. Уровень T3 также повышается при увеличении содержания
углеводов в пище и снижается при их уменьшении. Уровни тироксина и
ТТГ не изменяются в зависимости от приёма пищи.
• У мужчин снижена концентрация общего тестостерона и ФСГ, но уровень
свободного тестостерона снижен только при выраженном ожирении, что
клинически проявляется снижением потенции.
• У девушек быстрее наступает менархе, у женщин более часто отмечают
нарушения менструального цикла и наступление менопаузы. У женщин с
мужским типом ожирения отмечают более высокие уровни андрогенов, а
при гинеоидном ожирении повышена концентрация эстрона вследствие
периферической ароматизации циркулирующих андрогенов. Повышенный
уровень андрогенов у женщин может приводить к гирсутизму,
ановуляторным менструальным циклам и маточным кровотечениям.
Кожные проявления при ожирении
• Акантоз кожи чернеющий — наиболее частая патология кожи, связанная с
ожирением, проявляющаяся потемнением кожных складок на шее, локтях и
тыльных поверхностях пальцев. Это заболевание также патогенетически
связано с ИНСД вследствие сопутствующей инсулинорезистентности.
• При ожирении повышены тургор и рыхлость кожи, что повышает риск
грибковых инфекций на кожных складках.
Ожирение как фактор риска
Повышенная смертность, связанная с ожирением, обусловлена высоким риском
развития заболеваний ССС (в том числе артериальной гипертензии),
сахарного диабета (ИНСД), обструктивного ночного апноэ, заболеваний
жёлчного пузыря, костно-суставной системы и, возможно, некоторых типов
рака.
Сердечно-сосудистая система
• Высокий риск развития атеросклероза вследствие снижения уровня ЛВП и
повышения уровня ЛНП и ЛОНП.
• Высокий риск развития артериальной гипертензии вследствие
инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Повышение нагрузки на
сердце приводит к гипертрофии миокарда.
• Высокий риск внезапной смерти вследствие аритмий.
91
2
ИНСД крайне редко отмечают у лиц с ИМТ менее 22 кг/м . У большинства
больных ИНСД развивается ожирение (в 80% случаев), в то время как у
большинства лиц с ожирением ИНСД не развивается. Предполагают, что с
ИНСД сочетаются только наследственные формы ожирения, в то время как
приобретённые формы не способны приводить к развитию ИНСД.
Респираторная система. Умеренное ожирение без сопутствующего
заболевания лёгких не нарушает функций лёгких. При значительном
ожирении может возникать так называемое обструктивное ночное апноэ
вследствие отложения жировой ткани в области трахеи и глотки. Храп во
время сна — первый признак заболевания. Больные отмечают повторные
пробуждения от нехватки воздуха или от необъяснимой причины, сонливость
днём (в том числе эпизоды кратковременного засыпания), головные боли
утром, нарушения концентрации внимания, памяти, раздражительность,
снижение либидо и депрессию. Часто приступы провоцируются приёмом
транквилизаторов, снотворных или антигистаминных средств, а также
алкогольных напитков, в связи с чем от их использования следует
категорически отказаться.
Заболевания жёлчного пузыря. Частота холецистита увеличивается с
возрастом и степенью ожирения, что связывают с повышенной экскрецией
холестерина через желчевыводящие пути. Изменения уровня жёлчных кислот
и фосфолипидов могут предрасполагать к развитию холелитиаза.
Костно-суставная система. Повышена частота остеоартрита вследствие более
тяжёлого травмирования суставов на фоне избыточной массы тела. Также
повышен риск развития подагры вследствие нарушения клиренса уратов.
Рак. Риск развития некоторых типов рака прямо пропорционален степени
ожирения. У женщин возможен рак эндометрия и молочной железы в
постменопаузальном периоде, что объясняют гиперпродукцией эстрогенов изза ароматизации циркулирующего андростендиона в жировой ткани. У
мужчин обычно возникает рак простаты. Независимо от пола могут возникать
рак ободочной кишки и рак прямой кишки.
Лечение
Основной целью лечения ожирения является уменьшение массы тела. Хотя
снижение массы тела приводит к уменьшению артериальной гипертензии,
инсулинорезистентности, улучшает липидный профиль и снижает нагрузку на
суставы, роль похудания в уменьшении показателей общей смертности не
вполне ясна. Более того, ввиду того, что упорное стремление снизить массу
тела при частой безуспешности данного мероприятия обычно сопровождается
повторным увеличением массы тела, показатели общей смертности даже
могут превышать таковые при стабильном (некорригируемом) ожирении.
Отсюда следует вывод о необходимости выбора комплексной стратегии для
снижения массы тела с целью улучшения эффективности лечения, с акцентом
на изменение образа жизни в целом, а не только достижение косметических
эффектов (к чему стремится большинство больных). Комплексная стратегия
92
подразумевает использование немедикаментозных мероприятий в сочетании с
медикаментозными и хирургическими.
Немедикаментозные мероприятия заключаются в проведении диетотерапии
и физических упражнений. Диетотерапия (см. также соответствующий раздел
в главе 1) дополняется методом регулирования пищевого поведения, то есть
тщательного анализа и изменения образа жизни (изменение режима приёма
пищи, привычек, связанных с едой), направленных на формирование
пищевого поведения. Следует учитывать возможные осложнения
диетотерапии — дегидратацию и ортостатическую гипотензию. Физические
упражнения сами по себе (без соблюдения диеты) малоэффективны.
Лекарственная терапия. Её применяют редко вследствие частого
злоупотребления пищей и восстановления исходной массы тела после
окончания приёма препаратов. С целью подавления аппетита обычно
назначают лекарственные препараты, усиливающие выброс норадреналина из
нейрональных окончаний (фендиметразин, фентермин, мазиндол и
диэтилпропион), блокирующие нейрональный захват норадреналина путём
блокады Ѓ1-адренорецепторов (фенилпропаноламин) или способствующие
высвобождению серотонина и блокирующих его обратный захват
(фенфлюрамин). При обструктивном ночном апноэ назначают стимуляторы
дыхания: протриптелин по 10–30 мг/сут или флуоксетин по 20–60 мг. Приём
стимуляторов дыхания может вызвать обострение закрытоугольной глаукомы,
затруднение
мочеиспускания
или
усугубление
сопутствующей
суправентрикулярной тахикардии.
Хирургическое лечение показано при тяжёлом ожирении (IV степени), когда
консервативная терапия неэффективна; проводят радикальное уменьшение
объёма желудка (вертикальная гастропластика или пищеводно-кишечный
анастомоз) с целью уменьшения всасывания пищи. При обструктивном
ночном апноэ проводят трахеостомию (как крайнюю меру исключения из акта
дыхания верхних дыхательных путей), хирургическое расширение гортани и
тонзиллэктомию.
БУЛИМИЯ
Булимия (кинорексЋя, голод волчий) — расстройство в виде повторных и
неконтролируемых приступов поглощения большого количества пищи в
течение короткого периода времени с последующими вызыванием pвоты,
очищением кишечника и аноpексией. Как и нервная анорексия, булимия
сопpовождается страхом увеличения массы тела, однако при этом контроль за
пищевым поведением утерян. Возможно чередование приступов булимии и
анорексии. Стёртая булимия возможна как симптом некоторых заболеваний
(главным образом, психических) и гипогликемии. Булимию отмечают у 4%
женщин и у 0,5% мужчин, преимущественно в молодом возрасте. Описаны
наследственные заболевания, при которых булимия — один из симптомов,
например врождённое дисфазическое слабоумие или синдром Гительмана. К
факторам риска булимии относят импульсивный характер личности, низкое
93
чувство собственного достоинства, высокие требования к себе, стремление
восстановить контроль над собственной жизнью способом, не поддающимся
влиянию других людей (например, родителей), а также различные стрессовые
ситуации.
Клиническая картина, диагностика и осложнения
Психические проявления. Пациенты, как правило, склонны к тщательному
контролю за своим весом, но отрицают факт своего заболевания. Характерна
склонность
к
запасанию
продуктов
питания,
злоупотреблению
лекарственными препаратами или алкоголем, употреблению таблеток для
похудания и гормонов щитовидной железы. Больные сахарным диабетом
могут отказываться от приёма инсулина. Послеприступная депрессия
характеризуется выраженным чувством вины и преувеличенным вниманием к
своей фигуре. Кроме искусственного вызывания рвоты, приёма слабительных
и диуретиков, такие больные соблюдают строгую диету, занимаются
интенсивными
физическими
упражнениями,
направленными
на
предотвращение увеличения массы тела.
Эндокринологические и метаболические проявления имеют вторичный
характер и выражены в меньшей степени, чем при нервной анорексии.
• Снижение массы тела не выражено (обычно больные имеют идеальную
массу тела или её умеренный избыток); отмечают склонность к частым
колебаниям массы тела.
• Аменорея — значительно более редкая находка, чем при нервной
анорексии, что связано с менее выраженными дефицитом массы тела и
снижением ФСГ, ЛГ и эстрогенов.
• Гипотермия не выражена (уровни тиреоидных гормонов и ТТГ в норме).
• Гипокалиемия и внутриклеточный ацидоз не выражены, несмотря на частые
рвоты.
Осложнения булимии связаны с частыми рвотами (разрывы слизистых
оболочек пищевода и желудка, аспирация рвотных масс, артериальная
гипотензия и гипохлоремический метаболический алкалоз).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз следует проводить с заболеваниями ЖКТ,
сопровождающимися рвотой, а также с нервной анорексией (табл. 3–2),
опухолями гипоталамо-гипофизарной системы и различными психическими
заболеваниями (пограничные расстройства личности, депрессивные
расстройства, шизофрения).
Таблица 3–1. Дифференциальная диагностика нервной анорексии и булимии.
Контроль массы тела
Масса тела в момент диагностики
Аменорея
Другие эндокринные нарушения
94
Нервная анорексия
Ограничение потребеления пищи
Значительно снижена
100%
Часто
Антисоциальное поведение
Патология ССС (брадикардия, гипотензия)
Изменения
кожи
(гипертрихоз,
каротинемия)
Гипотермия
Редко
Часто
сухость, Часто
Часто
Лечение, течение и прогноз
Лечение следует начинать в амбулаторных условиях. На первом месте стоят
различные виды психотерапии, направленные на коррекцию факторов риска и
психических проявлений (групповая и индивидуальная психотерапия, работа с
семьёй пациента, организация групп взаимопомощи). При неэффективности
психотерапии, суицидальных тенденциях или наличии выраженного
электролитного дисбаланса и дегидратации показана госпитализация. Как
правило, в условиях стационара проводят коррекцию водно-электролитного
баланса, а также лечение различными антидепрессантами (блокаторами
транспорта серотонина, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами
МАО) под контролем ЭКГ и с учётом повтора суицидальных попыток. Для
профилактики рвоты назначают метоклопрамид по 10–15 мг перед каждым
приёмом пищи и перед сном.
• Из блокаторов транспорта серотонина назначают флуоксетин по 40–
80 мг/сут, сертралин по 50–200 мг/сут, пароксетин по 20–60 мг/сут или
флувоксамин по 50–200 мг/сут.
• Из трициклических антидепрессантов (ТАД) используют имипрамин по
10 мг/сут, при необходимости постепенно повышая дозу до 250 мг/сут
(взрослым) или 100 мг/сут (подросткам). При назначении ТАД после
флуоксетина следует учесть его способность повышать их концентрацию в
крови и замедлять их выведение из организма.
• Их ингибиторов МАО обычно применяют пиразидол в дозе 50–75 мг/сут,
при необходимости постепенно повышая её до 150–300 мг/сут. Между
приёмом флуоксетина и ингибиторов МАО следует делать перерыв не
менее 5 нед во избежание повышения уровня серотонина. Трициклические
антидепрессанты можно принимать через 1–2 нед после отмены
ингибиторов МАО, и наоборот.
Течение и прогноз. Течение, как правило, хроническое с периодами
ухудшения и улучшения состояния. Возможно спонтанное выздоровление.
При адекватной терапии состояние больных улучшается.
ГИПЕРВИТАМИНОЗЫ
Как правило, случаи гипервитаминоза отмечают при передозировке препаратов
жирорастворимых витаминов, используемых для лечения соответствующих
гиповитаминозов (см. раздел «Гиповитаминозы» в главе 2).
Гипервитаминоз А может быть острым или хроническим.
Острый возникает в результате приёма 1–6 млн ЕД витамина А у взрослых и
300–500 тыс. ЕД у детей. У взрослых он проявляется поражением ЦНС
95
(головная боль, сонливость), кожи, диспептическими явлениями (тошнота и
рвота) и отёком зрительного нерва. Проявления у детей — повышение
внутричерепного давления (гидроцефалия и выбухание родничков),
анорексия и ринит.
Хронический возникает при длительном (в течение нескольких месяцев)
приёме 100–500 тыс. ЕД у взрослых, 50–100 тыс. ЕД у детей.
Характеризуется анорексией, гепатоспленомегалией, незначительным
повышением температуры тела, поражением кожи (зуд, шелушение,
себорея), костно-суставной системы (боли, гиперостозы, гиперкальциемия)
и неврологической симптоматикой (головная боль, бессонница, иногда —
повышение внутричерепного давления).
Гипервитаминоз D — поступление чрезмерно больших доз витамина D, чаще
всего обусловленное неправильным проведением профилактики рахита. У
детей первого года жизни о гипервитаминозе речь идёт при поступлении
более 40 000 МЕ/сут в течение 1–4 мес, а у взрослых гипервитаминоз D
развивается при поступлении более 100 000 МЕ/сут в течение нескольких
месяцев. Обычно передозировка возникает при лечении гипопаратиреоза.
Патогенез
• При гипервитаминозе D активная форма витамина стимулирует
остеокласты, усиливает всасывание кальция в кишечнике, стимулирует
его реабсорбцию в почечных канальцах, что вызывает гиперкальциемию,
а также остеопороз.
• Избыток 1,25-дигидроксихолекальциферола повреждает мембраны клеток
и органелл. При разрушении лизосом их ферменты высвобождаются и
поступают в цитоплазму. В первую очередь изменения возникают в
почках и печени.
• Гиперкальциемия ведёт к кальцинозу крупных сосудов и клапанов сердца.
Клиническая картина
• Для детей первого года жизни характерны частые срыгивания, рвота,
снижение аппетита, недостаточная прибавка или уменьшение массы тела.
• Для детей старшего возраста характерны головные боли, слабость, боль в
суставах, повышение АД, реже — аритмии и судороги.
• Независимо от возраста развивается нарушение функций почек —
происходит снижение удельного веса мочи, протеинурия, цилиндрурия,
возможно развитие азотемии. В запущенных случаях возникают
дисметаболический пиелонефрит и нефрокальциноз.
• Передозировка витамина D во время беременности обусловливает
повышение
частоты
самопроизвольных
абортов.
Развивается
гиперкальциемия плода, проявляющаяся задержкой внутриутробного
развития в виде гипотрофии или дисплазий. Для гиперкальциемии плода
специфичны стеноз аортального клапана, фиброэластоз и дисплазия
зубных зачатков.
Лабораторные исследования
96
• Повышение содержания кальция в сыворотке крови до 12–16 мг%, а также
увеличение содержания фосфатов в сыворотке.
• Повышение фосфора и кальция в моче. Наиболее достоверный признак —
гиперкальциурия более 2 ìêг/кг.
• Содержание в плазме крови 25-гидроксихолекальциферола и 1,25дигироксихолекальцеферола обычно нормально.
Лечение. При установлении диагноза гипервитаминоза D необходимы
немедленные отмена препаратов витамина D и госпитализация
(предпочтительнее в отделение нефрологического профиля с целью
коррекции функции почек) с назначением диеты с низким содержанием
кальция и высоким содержанием витаминов А, Е. Проводят УФО (в том
числе инсоляцию). При тяжёлом течении назначают фенобарбитал (для
контроля судорог) и препараты кальцитонина под контролем уровня
кальция в крови и моче. Контроль уровня кальция необходим для всех
пациентов, получающих большие дозы витамина D.
Гипервитаминоз Е. При ошибочном введении больших доз витамина Е
(100 мг/кг/сут) у недоношенных детей могут возникнуть некротизирующий
энтероколит и сепсис, скорее всего в результате нарушения функций
лимфоцитов и макрофагов.
Гипервитаминоз К. Фитоменадион и другие препараты витамина К в больших
дозах могут приводить к развитию гемолиза, особенно у лиц с
недостаточностью Г-6-ФД. У новорождённых большие дозы могут приводить
к анемии с обнаружением телец ХЊйнца–Эрлиха (округлых эозинофильных
или тёмно-фиолетовых включений в эритроцитах, состоящих из дефектных
Hb), гипербилирубинемии и гипербилирубиновой энцефалопатии.
ИЗБЫТОК МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Избыток йода. Хроническое отравление йодом констатируют при превышении
суточной потребности йода в 20 раз (>2 г). При неправильном проведении
йодной профилактики в районах эндемии зоба может развиться синдром «йодбазедов» — гипертиреоз, развивающийся вследствие избыточного введения в
организм йода. Повышенный захват йода щитовидной железой при
хронической передозировке препаратов йода приводит к подавлению
образования органического йода (эффект Вольффа–Чайкоффа) и в конечном
итоге к зобу или микседеме, особенно у пациентов с имеющимся хроническим
аутоиммунным тиреоидитом.
Избыток фтора. Избыточное накопление фтора (флюороз) пропорционально
длительности воздействия и его интенсивности. Флюороз — эндемическое
заболевание, возникающее в местностях с превышением содержания фтора в
воде >2 мг/л. Содержание фтора в такой воде можно уменьшить с помощью
специальной обработки (дефторирования). Клинические проявления флюороза
отмечают при содержании фтора в воде >10 мг/л. Как правило, происходит
поражение коренных зубов. Ранние изменения — серо-белые налёты на
97
поверхности зубов, с жёлто-коричневыми вкраплениями. Выраженный
флюороз ослабляет эмаль, что в конечном итоге приводит к кариесу. При
продолжительном воздействии фтора развиваются костные изменения —
остеосклероз, экзостозы позвонков и genu valgum.
Избыток цинка. Отравление цинком может наблюдаться при употреблении
продуктов (особенно кислых напитков), хранившихся в оцинкованной посуде.
Клинически — диарея и рвота. Токсичность цинка невелика по сравнению с
токсичностью меди. При ингаляционном поражении может возникнуть острая
литейная лихорадка (см. ниже). При высоком соотношении в рационе цинка и
меди (40:1) отмечают гиперхолестеринемию.
Избыток меди может быть наследственным и приобретённым.
Наследственный избыток. Болезнь Уилсона (болезнь ВестфЊля–УЋлсона–
КоновЊлова, гепатоцеребральная дистрофия, лентикулярная дегенерация)
— наследственный дефект транспортных белков для меди, в частности
церулоплазмина. Без лечения приводит к молниеносной печёночной
недостаточности. Патоморфологически характерны цирроз печени,
дистрофические изменения в базальных ганглиях (в том числе в
чечевицеобразном ядре), отложение пигмента зелёного цвета по периферии
роговицы (кольца КЊйзера–Флќйшера). Клинически характерны стволовые
и мозжечковые расстройства, экстрапирамидная ригидность, гиперкинезы,
расстройства психики. Диагноз предполагают при снижении уровней
церулоплазмина сыворотки и повышенной экскреции меди с мочой
(>100 мкг/сут); подтверждают диагноз выявлением повышенных
концентраций меди в биоптатах печени. Дополнительные диагностические
признаки — повышение уровней аминотрансфераз и гемолитическая
анемия на фоне симптомов хронического гепатита. Лечение заключается в
назначении D-пеницилламина перорально в начальной дозе 1 г/сут
(обязательно в сочетании с назначением пиридоксина в дозе 25 мг/сут) и
хелатирующих средств. Молниеносно развивающаяся печёночная
недостаточность — показание к трансплантации печени.
Приобретённый избыток (отравление медью). Соединения меди обладают
выраженной нефро- и гепатотоксичностью (медный купорос — также
местным прижигающим и гемолитическим действием). Клиническая
картина зависит от характера поступления соединений меди в организм.
При поступлении внутрь возникают жжение и металлический привкус во
рту, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, слабость, головокружение,
головная боль, тахикардия, нарушения дыхания, коллапс, судороги.
Развиваются токсическая гепатопатия c печёночной недостаточностью и
желтухой, а также почечная недостаточность (при отравлении медным
купоросом и выраженном гемолизе — ОПН с анурией и уремией) и анемия.
При ингаляционном поражении (при сварке цветных металлов — меди,
цинка) возникает острая литейная лихорадка, для которой характерны
озноб, сухой кашель, головная боль, слабость, одышка, стойкое повышение
температуры тела. Возможна аллергическая реакция (красная сыпь на коже,
зуд). С лечебной целью при пероральном поступлении соединений меди
проводят промывание желудка через зонд (лучше — с введением 50–100 мл
98
5% р-ра унитиола в начале и в конце процедуры), а при литейной лихорадке
назначают
ацетилсалициловую
кислоту,
отхаркивающие
и
противокашлевые средства, эуфиллин (5–10 мл 2,4% р-ра) в/в. Независимо
от поступления соединений меди в организм проводят инфузионную
терапию (с форсированным диурезом), ранний гемодиализ и
специфическую (антидотную) терапию. Последняя заключается в
назначении димеркапрола (унитиолА) по 10 мл 5% р-ра одномоментно,
затем по 5 мл каждые 3 ч в/м в течение 2–3 сут, натрия тиосульфата (30 мл
30% р-ра) в/в и пеницилламина длительно. Также независимо от
поступления меди в организм проводят симптоматическую терапию: при
рвоте назначают аминазин, при гемолизе — натрия гидрокарбонат
(1 000 мл 3% р-ра) в/в, лечение ОПН проводят по общим правилам.
Избыток других микроэлементов
Кобальт. Передозировка цианокобаламина у детей может приводить к
развитию гипотиреоза и хронической сердечной недостаточности.
Селен. Отравление селеном (эндемичный селеноз) отмечают редко. Наиболее
частые проявления — выпадение волос и ногтей.
Марганец. Отравление марганцем обычно отмечают у шахтёров и
металлургов. Клинически — неврологические проявления, напоминающие
паркинсонизм или болезнь Уилсона–Коновалова.
Кремний. Избыток кремния обычно возникает у пациентов, длительно
получающих трисиликат магния в качестве антацидного средства. Этот
избыток может приводить к образованию камней в мочевыводящих путях.
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 1–3
Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных
утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения
утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее
соответствующие каждому случаю.
1. Какое из положений наиболее полно характеризует основную цель диетотерапии?
(А) Адекватное восполнение расходуемых организмом калорий
(Б) Создание режима питания, соответствующего индивидуальным потребностям
больных
(В) Полное соответствие химического состава рациона состоянию ферментных систем
организма
(Г) Реадаптация ферментных систем, ответственных за ассимиляцию пищи
(Д) Учёт дополнительных энергетических затрат, связанных с ростом и развитием
1. Правильный ответ — Б. Главное в питании больных — создание режима питания,
соответствующего их индивидуальным потребностям. Полное соответствие
химического состава рациона состоянию ферментных систем организма — это условие
правильно проводимой диетотерапии, а не цель. Остальные положения неполно
характеризуют сбалансированное питание.
2. Назовите наилучший контрольный клинический показатель соответствия калоража
пищи индивидуальным пищевым потребностям.
99
(А) Показатели углеводного, белкового и жирового профиля
(Б) Показатели прямой калориметрии
(В) Показатели непрямой калориметрии
(Г) Масса тела больного
(Д) Аппетит в сочетании с физической активностью
2. Правильный ответ — Г. Масса тела больного — наиболее простой и адекватный
контрольный клинический показатель соответствия калоража пищи индивидуальной
норме. Остальные показатели лишь косвенно (если вообще) свидетельствуют о
необходимости коррекции энергетических потребностей организма.
3. Определите правильную последовательность при калькуляции индивидуальной диеты
при сахарном диабете
(А) (1) Определение идеальной массы тела, (2) определение суточного потребления
белков, углеводов и жиров в пересчёте на идеальную массу тела (3) определение
общей потребности в калориях в день
(Б) (1) Определение общей потребности в калориях в день, (2) определение идеальной
массы тела, (3) определение суточного потребления белков, углеводов и жиров
(В) (1) Определение идеальной массы тела (2) определение общей потребности в
калориях в день в пересчёте на идеальную массу тела (3) определение суточного
потребления белков, углеводов и жиров
(Г) (1) Определение идеальной массы тела (2) определение общей потребности в
калориях в день в пересчёте на реальную массу тела (3) определение суточного
потребления белков, углеводов и жиров
(Д) (1) Определение идеальной массы тела (2) определение суточного потребления
белков, углеводов и жиров в пересчёте на реальную массу тела (3) определение
общей потребности в калориях в день
3. Правильный ответ — В (см. подраздел «Расчёт индивидуальный диеты при
сахарном диабете» в главе 1).
4. Какое из нижеприведённых патологических состояний не относят к метаболическим
осложнениям парентерального питания?
(А) Отёк лёгких
(Б) Гипергликемия
(В) Гипогликемия при внезапном прекращении введения гипертонического раствора
глюкозы
(Г) Метаболический алкалоз при избыточном (по сравнению с ацетатом) введении
анионов Cl–
(Д) Печёночный холестаз у больных, получающих длительное высококалорийное и
богатое углеводами полное парентеральное питание
4. Правильный ответ — Г. При избыточном (по сравнению с ацетатом) введении
анионов Cl– развивается метаболический ацидоз, а не алкалоз.
5. У женщины, принимающей пероральные контрацептивы, на фоне полного
психического и физического здоровья развивается необъяснимая депрессия. Какой из
препаратов лучше назначить для её коррекции?
(А) Амитриптилин
(Б) Флуоксетин
(В) Ниацин
(Г) Триптофан
100
(Д) Пиридоксин
5. Правильный ответ — Д. Пиридоксин — препарат выбора для купирования
депрессии у психически и физически здоровых женщин, получающих пероральные
контрацептивы. Депрессия обусловлена индукцией триптофан пирролазы, влияющей
на метаболизм ниацина, что приводит к утилизации пиридоксина для синтеза ниацина.
Поэтому депрессию можно корригировать назначением пиридоксина по 20 мг 3 р/сут.
6. Что из нижеперечисленного не относят к дифференциально-диагностическим
признакам алиментарного маразма и квашиоркора?
(А) Слабоумие
(Б) Гипоальбуминемия
(В) Наличие выраженных отёков
(Г) Железодефицитная анемия
(Д) Жировая дегенерация печени
6. Правильный ответ — Б. Несмотря на наличие выраженных отёков при
квашиоркоре, уровень альбуминов снижен также и при алиментарном маразме, но
этого снижения недостаточно для развития отёков. Оба патологических состояния
относят к проявлениям белково-энергетической недостаточности. Слабоумие —
характерный признак алиментарного маразма, а железодефицитная анемия и жировая
дегенерация печени патогномоничны для квашиоркора.
7. Для квашиоркора характерно всё нижеперечисленное, КРОМЕ:
(А) Выраженные отёки
(Б) Резкое уменьшение выраженности подкожно-жировой клетчатки
(В) Жировая дегенерация печени
(Г) Задержка физического развития без задержки умственного развития
(Д) Очаги депигментации кожи
7. Правильный ответ — Б. Квашиоркор — тяжёлая форма алиментарной дистрофии,
проявляющаяся пpеимущественно у детей старше 1 года «голодными» отёками,
жировой дегенерацией печени, очагами депигментации кожи, выпадением или
изменением цвета волос, синдромом мальабсорбции, железодефицитной анемией,
задержкой физического (но не умственного) развития. Возникает вследствие
употребления пищи с недостаточным содержанием белка, но значительным
содержанием углеводов. Поэтому (в отличие от алиментарного маразма) резкого
снижения выраженности подкожно-жировой клетчатки не происходит.
8. Назовите основной дифференциально-диагностический признак нервной анорексии и
булимии.
(А) Страх увеличения массы тела
(Б) Масса тела
(В) Контроль за пищевым поведением
(Г) Аменорея
(Д) Отрицание своего заболевания
8. Правильный ответ — В. Контроль за пищевым поведением сохранён у пациентов с
нервной анорексией и полностью утерян при булимии. Страх увеличения массы тела и
отрицание своего заболевания одинаково характерны для обоих состояний. Для
больных нервной анорексией в большей степени характерны дефицит массы тела и
аменорея, но это менее надёжные критерии, чем контроль за пищевым поведением.
9. Назовите наиболее частые причины внезапной смерти у больных нервной анорексией.
101
(А) Кишечная непроходимость
(Б) Почечная недостаточность
(В) Гипогликемическая кома
(Г) Неврологическая кома
(Д) Гипокалиемия и внутриклеточный ацидоз
9. Правильный ответ — Д (см. подраздел «Эндокринные и метаболические
проявления» в разделе «Нервная анорексия и другие алиментарные нарушения» в
главе 2).
10. Что из нижеперечисленного не относят к осложнениям булимии?
(А) Синдром Мљллори–ВЌйсс
(Б) Асфиксия
(В) Артериальная гипотензия
(Г) Гипокалиемия и метаболический ацидоз
(Д) Дегидратация
10. Правильный ответ — Г. Осложнения булимии связаны с частыми рвотами
(разрывы слизистых оболочек пищевода и желудка, аспирация рвотных масс,
артериальная гипотензия и гипохлоремический метаболический алкалоз).
Гипокалиемия и внутриклеточный ацидоз не выражены, несмотря на частые рвоты.
11. Какое из утверждений, касающихся алкогольного кетоацидоза, верно?
(А) Алкогольный кетоацидоз сопровождается выраженной гипергликемией
(Б) Алкогольный кетоацидоз сопровождается выраженным повышением уровня
этилового спирта в крови
(В) У всех пациентов с алкогольным кетоацидозом обнаруживают хронический
панкреатит
(Г) В большинстве случаев адекватное лечение — внутривенная инфузия 5% р-ра
глюкозы, с добавлением в систему тиамина и других водорастворимых витаминов
(Д) Тяжёлая рвота и боли в животе не характерны
11. Правильный ответ — Г. Алкогольный кетоацидоз сопровождается незначительной
гипергликемией (обычно <8,3 ммоль/л), нормальным уровнем алкоголя в крови,
тяжёлой рвотой и болями в животе. Хронический панкреатит в анамнезе
обнаруживают только у 50–75% пациентов. В большинстве случаев адекватное
лечение — внутривенная инфузия 5% р-ра глюкозы, с добавлением в систему тиамина
и других водорастворимых витаминов.
12. Пятна БитЏ характерны для гиповитаминоза:
(А) А
(Б) С
(В) Е
(Г) К
(Д) PP
12. Правильный ответ — А (см. раздел «Гиповитаминоз А» в главе 2).
13. Сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом характерна для
дефицита:
(А) тиамина
(Б) рибофлавина
(В) ниацина
102
(Г) фолиевой кислоты
(Д) аскорбиновой кислоты
13. Правильный ответ — А. Сердечная недостаточность с высоким сердечным
выбросом — кардинальный признак влажной формы бери-бери (гипердинамического
варианта), вызываемой дефицитом тиамина.
14. Конфабуляция характерна для гиповитаминоза:
(А) В1
(Б) В2
(В) В6
(Г) В9
(Д) В12
14. Правильный ответ — А. Конфабуляция характерна для кЏрсаковского синдрома
(сочетание расстройств памяти на текущие события и ориентировки в месте и времени
с наличием конфабуляций) при церебральной форме бери-бери.
15. Ангулярный стоматит, хейлоз, глоссит, конъюнктивит и кератит характерны для
недостаточности:
(А) Тиамина
(Б) Рибофлавина
(В) Ниацина
(Г) Фолиевой кислоты
(Д) Цианокобаламина
15. Правильный ответ — Б. Ангулярный стоматит, хейлоз, глоссит, конъюнктивит и
кератит характерны для недостаточности рибофлавина.
16. Все нижеперечисленные соответствия патологических состояний и гиповитаминозов
верны, КРОМЕ:
(А) Куриная слепота — витамин А
(Б) Геморрагический синдром — витамин К
(В) Нарушение репарации — витамин С
(Г) Остеомаляция — витамин D
(Д) Хейлоз — витамин Е
16. Правильный ответ — Д. Гиповитаминоз Е связан с характерной неврологической
симптоматикой, креатинурией и гемолитической анемией, но не хейлозом,
обнаруживаемым при дефицитах рибофлавина и пиридоксина.
17. Какой клинический синдром объединяет гиповитаминозы В9 и В12?
(А) Кожный
(Б) Неврологический
(В) Суставной
(Г) Гематологический
(Д) Кардиальный
17. Правильный ответ — Г. Гиповитаминозы В9 и В12 объединяет развитие
мегалобластной анемии (соответственно, фолиево-дефицитной и В12-дефицитной).
18. Какие из нижеперечисленных признаков не относят к особенностям болезни
БЊрлоу?
(А) Неприятный запах изо рта
103
(Б) Хронические запоры
(В) Субпериостальные геморрагии
(Г) Анемия
(Д) Обложенный язык
18. Правильный ответ — Б. Особенности цинги у детей (болезни БЊрлоу) — анемия,
неприятный запах изо рта, обложенный язык, кровоизлияния в кожу и слизистые
оболочки, диарея и субпериостальные геморрагии.
19. Все нижеперечисленные костные изменения при рахите развиваются вследствие
остеомаляции, КРОМЕ:
(А) Краниотабес
(Б) Грудь сапожника
(В) Куриная грудь
(Г) Гаррисонова борозда
(Д) Рахитические чётки
19. Правильный ответ — Д. Рахитические чётки развиваются вследствие гиперплазии
остеоидной ткани, а не вследствие остеомаляции.
20. В какой форме накапливается йод в фолликулах щитовидной железы?
(А) Тироксин
(Б) Тироглобулин
(В) Монойодтирозин
(Г) Дийодтирозин
(Д) Тироксин-связывающий глобулин
20. Правильный ответ — Б (см. подраздел «Дефицит йода» в главе 2).
21. Какие процессы в организме не требуют участия цинка?
(А) Обоняние
(Б) Вкус
(В) Световосприятие
(Г) Половое созревание
(Д) Рост
21. Правильный ответ — В. Физиологическая роль цинка определяется его
необходимостью для нормального роста, развития и полового созревания,
поддержания репродуктивной функции, обеспечения нормального кроветворения,
вкуса, обоняния и адекватного иммунологического статуса (в том числе нормального
течения репаративных процессов). Для световосприятия необходимо участие витамина
А.
22. Какое из утверждений, касающихся метаболизма меди, верно?
(А) Медь входит в состав цитохромоксидазы — терминального звена
митохондриальной цепи переноса электронов, играющего важнейшую роль в
регуляции биологического окисления и окислительного фосфорилирования.
(Б) Медь входит в состав моноаминоксидазы, катализирующей окислительное
дезаминирование катехоламинов, серотонина и некоторых других веществ.
(В) Медь входит в состав лизилоксидазы, участвующей в образовании поперечных
«мостиков» в молекулах коллагена и эластина.
(Г) Медь участвует в образовании тирозиназы, катализирующей превращение
тирозина в дофамин, а затем в меланин.
104
(Д) Все утверждения верны
22. Правильный ответ — Д (см. подраздел «Дефицит меди» в главе 2).
23. Какой из микроэлементов способен повышать толерантность к глюкозе и
одновременно снижать уровень холестерина?
(А) Медь
(Б) Кобальт
(В) Цинк
(Г) Хром
(Д) Марганец
23. Правильный ответ — Г. Хром участвует в образовании нескольких ферментных
систем и низкомолекулярного комплекса — фактора толерантности глюкозы (ФТГ),
вместе с инсулином способствующего утилизации глюкозы. Показано, что ФТГ
повышает толерантность к глюкозе и снижает уровень холестерина в крови.
24. Какие из утверждений, касающихся ожирения, верны?
(А) Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия характерны для всех типов
ожирения
(Б) У мужчин повышена концентрация общего тестостерона, но уровень свободного
тестостерона повышен только при выраженном ожирении, что клинически
проявляется усилением потенции.
(В) Ожирение не оказывает влияния на наступление менархе и менопаузы.
(Г) У женщин с мужским типом ожирения отмечают более низкие уровни андрогенов,
чем при гинеоидном
(Д) В большинстве случаев этиология ожирения остаётся неизвестной
24. Правильный ответ — Д (см. раздел «Ожирение» в главе 3). В большинстве случаев
этиология
ожирения
остаётся
неизвестной.
Инсулинорезистентность
и
гиперинсулинемия сочетаются постоянно только с наследственными формами
ожирения. У мужчин снижена концентрация общего тестостерона, но уровень
свободного тестостерона снижен только при выраженном ожирении, что клинически
проявляется снижением потенции. У девушек быстрее наступает менархе, у женщин
более часто отмечают нарушения менструального цикла и наступление менопаузы. У
женщин с мужским типом ожирения отмечают более высокие уровни андрогенов, а
при гинеоидном ожирении повышена концентрация эстрона вследствие
периферической ароматизации циркулирующих андрогенов.
25. Какие из эффектов на ССС ожирение не оказывает?
(А) Повышение нагрузки на сердце с развитием гипертрофии сердца
(Б) Повышение отложения кальция в перикарде с развитием «панцирного сердца»
(В) Высокий риск внезапной смерти вследствие аритмий
(Г) Высокий риск развития атеросклероза вследствие снижения уровня ЛВП и
повышения уровня ЛНП и ЛПОНП
(Д) Высокий риск артериальной гипертензии вследствие инсулинорезистентности и
гиперинсулинемии
25. Правильный ответ — Б (см. раздел «Ожирение» в главе 3). Ожирение не
способствует отложению кальция в перикарде.
Вопросы 26–30. Все нижеперечисленные синдромы связаны с ожирением. Для каждого
пронумерованного симптома (или их сочетания) подберите соответствующий синдром,
при котором эти симптомы встречаются.
105
(А) Синдром Прадера–Вилли
(Б) Синдром Лоренса–Муна–Барде–Бидля
(В) Синдром Карпентера
(Г) Синдром Деркума
(Д) Синдром Мориака
26. Акроцефалополисиндактилия
27. Неонатальная гипотония
28. Отёчность, физическая отсталость, гепатопатия
29. Множественные болезненные липомы в подкожно-жировой клетчатке
30. Пигментный ретинит, полидактилия и синдактилия
26–30. Правильные ответы: 26 — В, 27 — А, 28 — Д, 29 — Г, 30 — Б (см. раздел
«Ожирение» в главе 3).
106
Глава 4
Нарушения жирового и пигментного обменов
Основные лабораторные показатели
• Липиды общие, сыворотка — 3,5–8 г/л ‰ Снижение концентрации —
тиреотоксикоз, синдром мальабсорбции, заболевания печени ‰ Повышение
концентрации — алиментарная гиперлипемия, сахарный диабет, ожирение,
атеросклероз, ИБС, гипотиреоз, панкреатит, билиарный цирроз печени,
алкоголизм.
• Свободные жирные кислоты, сыворотка — 0,3–0,9 ммоль/л ‰ Снижение
концентрации — муковисцидоз, заболевания печени ‰ Повышение
концентрации — ожирение, голодание, диабетическая кетоацидотическая
кома, гликогенозы, тиреотоксикоз, квашиоркор, феохромаффинома,
беременность, алкоголизм, стресс, интенсивная физическая нагрузка.
• Холестерин общий, плазма — 3,6–5,2 ммоль/л (желательный уровень), 5,2–
6,2 ммоль/л (пограничный уровень) ‰ Снижение концентрации — болезнь
Танжье, гипобеталипопротеинемия и абеталипопротеинемия, цирроз печени,
злокачественные опухоли печени, тиреотоксикоз, недостаточность питания,
мегалобластная и сидеробластная анемии, тяжёлые острые заболевания и
обширные ожоги, терминальные стадии почечной и печёночной
недостаточности, болезнь Уиппла, приём гиполипидемических препаратов
‰ Повышение концентрации — гиперлипопротеинемии II и III типов, ИБС,
сахарный диабет, алкоголизм, гипертоническая болезнь, нефротический
синдром, гипотиреоз, нефротический синдром, злокачественные опухоли
поджелудочной и предстательной желёз, подагра, приём андрогенов,
кортикостероидов и адреналина, сульфаниламидных препаратов и тиазидных
диуретиков.
• Холестерин ЛНП, плазма — до 3,36 ммоль/л (желательный уровень), 3,36–
4,11 ммоль/л (пограничный уровень) ‰ Снижение концентрации —
гипопротеинемия, абеталипопротеинемия, приём эстрогенов ‰ Повышение
концентрации — гиперлипопротеинемия II типа, нефротический синдром,
ксантоматоз, сахарный диабет, гипотиреоз, семейная гиперхолестеринемия.
• Холестерин ЛВП, плазма — более 1,55 ммоль/л (желательный уровень),
0,9–1,55 ммоль/л (пограничный уровень) ‰ Снижение концентрации —
сахарный диабет, гиперлипопротеинемия IV типа, острые бактериальные или
вирусные инфекции, приём пробукола, прогестинов, гидрохлортиазида
‰ Повышение концентрации — алкоголизм, первичный билиарный цирроз
печени, хронический гепатит, приём эстрогенов, клофибрата, никотиновой
кислоты, фенитоина.
• Триглицериды, плазма — 1,1–2,9 ммоль/л ‰ Снижение концентрации —
абеталипопротеинемия, голодание, тиреотоксикоз и гиперпаратиреоз,
болезни накопления, терминальная печёночная недостаточность, острые
107
инфекции, тяжёлая пернициозная анемия, ожоговая болезнь, приём
аскорбиновой кислоты, клофибрата, гепарина ‰ Повышение концентрации
— гиперлипопротеинемии, цирроз печени, алкоголизм, острый и
хронический панкреатит, нефротический синдром, гипертоническая болезнь и
ИБС, гипотиреоз, сахарный диабет, диета с высоким содержанием углеводов,
беременность, гликогенозы, болезнь Вольмана, приём холестирамина,
кортикостероидов, эстрогенов.
108
Глава 4
 Нарушения жирового и
пигментного обменов
К нарушениям жирового обмена относят любые состояния, сопровождающиеся
изменениями содержания липидов в крови или тканях. Эти нарушения могут
быть врождёнными или приобретёнными. В данной главе рассмотрены
основные нарушения жирового обмена, а именно различные типы
дислипопротеинемий, липодистрофий и липидозов. Наибольшее клиническое
значение в клинической практике имеет атеросклероз, поскольку его
осложнения обусловливают 1/2 всех смертельных случаев и 1/3 смертельных
случаев у лиц в возрасте 35–65 лет.
В данной главе также рассмотрены нарушения пигментного обмена (различные
типы порфирий), обычно не диагностируемые в клинической практике по
причине незнания этой патологии.
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ
Липиды, поступающие с пищей (см. также раздел «Жиры» в главе 1),
транспортируются в жировую ткань в составе липопротеинов — сложных
белков, представляющих собой комплексы липидов с белками
(аполипопротеинами). К липидам относят ТГ, свободный холестерин и его
эфиры, а также фосфолипиды. Липопротеины содержатся преимущественно в
биологических мембранах, участвуют в транспорте веществ через них и
обладают групповой специфичностью. Липопротеины участвуют в транспорте
жирорастворимых витаминов (А, D, E, K), лекарственных препаратов
(например, пробукола или циклоспорина), некоторых вирусов и
антиоксидантных ферментов (например, параоксоназы).
По электрофоретической подвижности и плотности различают Ѓ-, †- и пре-†липопротеины; определение содержания липопротеинов в крови имеет
диагностическое значение. По константе флотации (плотности) их
классифицируют следующим обpазом (табл. 4–1): хиломикpоны (<0,93), ЛОНП
(0,93–1,006), ЛНП (1,019–1,063), ЛВП (>1,21). Транспорт липидов
обеспечивают преимущественно ЛОНП и хиломикроны. Транспортируемые
липиды при участии липопротеин липазы разрушаются до жирных кислот и
глицерина. Свободные жирные кислоты проникают в адипоциты и запасаются
в жировых капельках в виде триглицеридов (ТГ). Запасаемые ТГ
109
гидролизуются гормонально-чувствительной липазой, активируемой цАМФ.
Далее свободные жирные кислоты поступают в просвет капилляров, где
нековалентно связываются с альбуминами с образованием липопротеинов и
транспортируются в печень. Жировые клетки способны синтезировать
жирные кислоты также из глюкозы и аминокислот. Жирные кислоты могут
окисляться в различных тканях до углекислого газа и воды с образованием
энергии.
Наибольшее клиническое значение из транспортируемых липидов имеет
холестерин, являющийся компонентом биологических мембран. Он
поступает в организм с пищей из продуктов животного происхождения
(мясные и молочные продукты, яичный желток), а также синтезируется во
многих органах и тканях (10–20% — в печени). На основе холестерина
происходит синтез жёлчных кислот и стероидных гормонов (половых,
глюкокортикоидов и минералокортикоидов). Уровень холестерина
контролируется экспрессией рецепторов ЛНП, присутствующих на
поверхности всех клеток организма (при увеличении концентрации
холестерина в клетке число клеточных рецепторов ЛНП уменьшается, и
наоборот). Внутри клетки холестерин эстерифицируется при участии
фермента ацил-коэнзим А холестерин ацил-трансферазы. Эфиры
холестерина
при
необходимости
гидролизуются
при
участии
специфических гидроксилаз до свободного холестерина.
Гиперхолестеринемия — один из основных факторов риска атеросклероза.
Высокий риск развития атеросклероза возникает при содержании
холестерина 240 мг% (6,2 ммоль/л) и более. Вклад транспортирующих
холестерин липопротеинов в атерогенез неодинаков. ЛВП легко
проникают в стенку артерий и также легко её покидают, таким образом не
участвуя в атерогенезе. ЛНП достаточны малы, для того чтобы
проникнуть в стенку артерий. После окисления ЛНП они легко
задерживаются в стенке артерий и участвуют в атерогенезе. Крупные по
размеру липопротеины — хиломикроны и ЛОНП слишком велики для
того, чтобы проникнуть в артерии, и поэтому не считаются
атерогенными. Чем выше отношение содержания холестерина в ЛНП к
содержанию холестерина в ЛВП, тем выше риск развития атеросклероза.
При отношении ЛНП к ЛВП более 5:1 этот риск очень высок. Высокий
уровень ЛВП предотвращает развитие атеросклероза (считают, что ЛВП
способствуют удалению холестерина из коронарных сосудов).
Таблица
4–1. Физико-химические
липопротеинов
Липопротеин
ы
Плотность,
г
Хиломикроны
ЛОНП
ЛНП
ЛВП
0,95
0,95–1,006
1,019–1,063
1,063–1,210
110
характеристики
Молекулярн
ая масса,
кДа
400ѓ103
10–80ѓ103
2,3ѓ103
1,7–3,6ѓ103
основных
классов
Диаметр,
нм
Триглицерид
ы, %
Холестери
н, %
Фосфолипиды
,%
75–1200
30–80
18–25
5–12
80–95
55–80
5–15
5–10
2–7
5–15
40–50
15–25
3–9
10–20
20–25
20–30
Аполипопротеины (апоЛП) — белковая часть липопротеинов. Различают 8
основных типов апоЛП — A-I, A-II, A-IV, B, C-I, C-II, C-III и E. АпоЛП могут
выступать как лиганды, взаимодействующие с клеточными рецепторами к
липопротеинам, коферменты в метаболизме липидов и как структурные
компоненты липопротеинов (табл. 4–2). Дефекты генов, кодирующих апоЛП,
могут играть ключевую роль в развитии различных дислипопротеинемий. Для
возникновения атеросклероза наибольшее внимание привлекают апоЛП В и Е
(см. ниже раздел «Модели атросклероза»).
Аполипопротеин В — основной апоЛП хиломикронов, ЛНП и ЛОНП. Этот
апоЛП содержится в плазме в 2 основных формах — апоЛП B-48 и апоЛП
B-100, кодируемых одним геном, располагающемся на хромосоме 2.
Первая форма синтезируется исключительно в кишечнике, а вторая (лиганд
для рецептора ЛНП) — в печени.
Аполипопротеин Е — транспортный белок липидов, находящихся в ЛОНП,
хиломикронах и продуктах их распада. В норме продукты распада
хиломикронов и ЛОНП быстро элиминируются из тканей внутренней среды
рецептор-опосредованным эндоцитозом в печени. АпоЛП E необходим для
нормального катаболизма богатыми триглицеридами липопротеинов.
Таблица 4–2. Характеристика основных аполипопротеинов.
Аполипопротеин
АпоЛП A-I
AпоЛП A-II
AпоЛП A-IV
Молекулярная
масса, кДа
28,016
17,414
46,465
Липопротеины
ЛВП, хиломикроны
ЛВП, хиломикроны
ЛВП, хиломикроны
AпоЛП B-48
AпоЛП B-100
264
540
Хиломикроны
ЛОНП, ЛНП
AпоЛП C-I
AпоЛП C-II
AпоЛП C-III
6,63
8,9
8,8
Хиломикроны, ЛОНП, ЛВП
Хиломикроны, ЛОНП, ЛВП
Хиломикроны, ЛОНП, ЛВП
AпоЛП E
34,145
Хиломикроны, ЛОНП, ЛВП
* LCAT — лецитин-холестерин ацил-трансфераза (катализирует превращение
холестерина в ЛВП)
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЛИПОПРОТЕИНОВ
Нарушения
обмена
липопротеинов
(дислипопротеинемии)
могут
сопровождаться
как
снижением
продукции
липопротеинов
(гиполипопротеинемии), так и её повышением (гиперлипопротеинемии).
В литературе накапливается всё большее количество данных о молекулярных
механизмах развития дислипопротеинемий. Так, например, установлено, что
большую роль в возникновении различных дислипопротеинемий играют
дефекты регулирующих липидный метаболизм ферментов. Липаза печени (КФ
111
Структ
Неизве
Неизве
и хил
Необх
Необх
проте
Подавл
Актива
Ингиб
остат
Лиганд
возмо
3.1.1.3, липаза), липопротеин липаза (КФ 3.1.1.34) и лецитин-холестерин
ацилтрансфераза (КФ 2.3.1.43) существенно важны для регуляции содержания
липидов плазмы. Липаза и липопротеин липаза функционируют на
поверхности эндотелия кровеносных сосудов (как печени, так и
внепечёночных сосудов). Недостаточность этих ферментов всегда сопряжена
с дислипопротеинемиями, недостаточность липопротеин липазы — причина
гиперлипопротеинемии типа IA.
Доказано, что клинические проявления и тяжесть дислипопротеинемий в
большой степени зависят и от факторов внешней среды, а именно от состава
рациона и режима питания, а также сопутствующих заболеваний.
Гиполипротеинемии
Гиполипопротеинемии возникают в результате некоторых дефектов
регулирующих липидный метаболизм ферментов либо мутаций гена
аполипопротеина B.
Абеталипопротеинемия ( ) и гипобеталипопротеинемия ( ) —
наследуемые расстройства, вызванные мутациями гена аполипопротеина B,
главного аполипопротеина хиломикронов и ЛОНП. Специфическая терапия
этих расстройств не разработана. В частности, назначают диету с богатым
содержанием полиненасыщенных жирных кислот из семейства
линоленовой кислоты и витамина Е (токоферола); одновременно назначают
витамин А для профилактики гиповитаминоза А, т.к. токоферол в высоких
дозах может вызвать его развитие.
Абеталипопротеинемия — в крови нет †-липопротеинов, хиломикронов,
липопротеинов с плотностью ниже 1,063 (ЛНП и ЛОНП), эритроциты
имеют множественные шиповидные выросты (акантоциты), развивается
дефицит витаминов Е и А (результат отсутствия ЛНП,
транспортирующих жирорастворимые витамины). Часты нарушения
всасывания в кишечнике, а также нарушения координации (вследствие
демиелинизации аксонов), атаксия, нистагм, пигментная дегенерация
сетчатки и отставание в умственном развитии. Стеаторея возникает
вследствие недостатка аполипопротеина В, определяющего образование
хиломикронов в клетках кишечника. При биопсии тонкой кишки
обнаруживают жировые включения в эпителиальных клетках.
Гипобеталипопротеинемия сопровождается уменьшением содержания †липопротеинов и часто протекает бессимптомно. Содержание ЛВП в
норме или увеличено, триглицеридов — от 70 до 120 мг%, ЛНП — от 20
до 70 мг%. Всасывание жиров обычно не нарушено.
Гиперлипопротеинемии
Различают
первичные
(семейные)
и
вторичные
(приобретённые)
гиперлипопротеинемии. Вторичные возникают значительно чаще первичных
и pазвиваются как следствие основной болезни. Они могут возникать на фоне
ожирения, сахарного диабета, гипотиреоза, беременности, ХПН, акромегалии,
СКВ, дисгаммаглобулинемии, гликогеноза I типа, липодистрофий и приёма
112
некоторых лекарственных препаратов (пероральных контрацептивов, †блокаторов, диуретиков, глюкокортикоидов). Коррекция основной причины
приводит к уменьшению концентрации липопротеинов, и поэтому в
подключении к терапии гиполипидемических препаратов необходимости не
возникает.
Семейные гиперлипопротеинемии — гpуппа заболеваний, хаpактеpизующихся
изменением концентpации †-липопротеинов, пpе-†-липопpотеинов и
соответствующих липидов (сюда же включены гиперлипидемии в рамках
общей классификации, см. также Приложение 3: Картированные фенотипы).
Как правило, семейные гиперлипопротеинемии хорошо поддаются лечению
диетой (см. раздел «Диетотерапия» в главе 1). Кроме того, необходима
пожизненная гиполипидемическая терапия (см. ниже подраздел «Лечение
атеросклероза и гиперлипопротеинемий»). Измерение концентрации
липопротеинов может оказаться полезным в оценке сердечно-сосудистого
риска (Houlston et al., 1988). Различают несколько типов семейных
гиперлипопротеинемий.
IA (семейная жироопосредованная липемия, семейная гиперхиломикронемия,
семейная гиперглицеридемия, идиопатическая семейная гиперлипемия,
Бњргера–Грњтца синдром) развивается вследствие недостаточности
липопротеин липазы. В кpови много хиломикpонов и ТГ на фоне обычной
диеты (исчезают при безжировой диете), низкое содержание Ѓ- и †липопротеинов при обычной диете (увеличивается при безжировой диете),
снижение постгепариновой липолитической активности плазмы. Этот тип
гиперлипопротеинемии сопровождается приступами болей в животе,
гепатоспленомегалией, изъязвляющимися ксантомами (рис. 4-1).
IB клинически проявляется панкреатитом и гипертриглицеридемией.
IC (семейная хиломикронемия). Клинически проявляется болями в животе,
спленомегалией,
панкреатитом.
Лабораторно
характерны
низкая
постгепариновая липолитическая активность при высокой активности
липопротеин липазы в жировой ткани, нормальное или повышенное
содержание аполипопротеина С-II, в крови обнаруживают ингибитор
липопротеин липазы.
II (семейная гиперхолестеринемия, семейный гиперхолестеринемический
ксантоматоз) хаpактеpизуется повышением в плазме крови содержания †липопpотеинов, холестеpина, фосфолипидов при нормальном содержании
ТГ (тип IIA); атероматоз, тип IIB протекает с гипертриглицеридемией.
IIA: ксантомы, ксантелазмы, гиперхолестеринемия с развитием ИБС.
III (семейная гипербеталипопротеинемия и гиперпребеталипопротеинемия,
семейная гиперхолестеринемия с (гипер)липемией, углеводопосредованная
(гипер)липемия, дисбеталипопротеинемия) характеризуется повышенным
содержанием в плазме крови ЛНП, †-липопpотеинов, пpе-†-липопpотеинов,
холестеpина, фосфолипидов и ТГ; гипеpтpиглицеpидемия возникает при
диете с высоким содеpжанием углеводов (характерно наpушение
толеpантности к глюкозе); часты изъязвлённые ксантомы, атероматоз,
выраженная ИБС.
113
IV
(семейная
гиперпребеталипопротеинемия,
семейная
гипертриглицеридемия). В плазме крови при нормальной диете высока
концентрация ЛОНП, пре-†-липопротеинов и ТГ; содержание †липопpотеинов,
холестеpина
и
фосфолипидов
нормально.
Триглицеридемию наблюдают при повышенном содержании углеводов в
диете. Возможны наpушение толеpантности к глюкозе и развитие ИБС.
V
(семейная
хиломикронемия
с
гиперпребеталипопротеинемией,
комбинированная
(семейная)
жироопосредованная
гиперлипемия,
смешанная гиперлипемия; также гиперлипидемия типа V, иногда
наблюдаемая у пациентов с недостаточностью аполипопротеина C-II).
Сочетанная липемия, обусловленная жиpами и углеводами; в плазме крови
при нормальной диете повышена концентрация хиломикpонов, ЛОНП, пре†-липопротеинов и ТГ; содержание холестерина несколько увеличено,
уpовень †-липопротеинов нормален. Этот тип гиперлипопротеинемии
может сопpовождаться пpиступами болей в животе, гепатоспленомегалией,
развитием атеpосклеpоза и наpушением толеpантности к глюкозе.
VI (семейная гиперхиломикронемия с гиперпребеталипопротеинемией,
комбинированная
(семейная)
жироопосредованная
гиперлипемия).
Возможен сахарный диабет, эпизоды болей в животе, ксантомы.
Лабораторно
отмечают
гиперхиломикронемию,
гиперпребеталипопротеинемию, смешанную гиперлипемию (Ѓ- и †липопротеины в норме или ниже нормы).
Рис. 4–1. Ксантомы на разгибательной поверхности кисти
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Атеросклероз — системное заболевание, поражающее артерии эластического
(аорта и её ветви) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга
и др.) типов. Наиболее подвержены атеросклеротическому повреждению
область бифуркации сонной артерии, коронарные артерии и брюшной отдел
аорты. При этом во внутренней оболочке артериальных сосудов формируются
очаги
липидных,
главным
образом
холестериновых,
отложений
(атероматозные бляшки), что вызывает прогрессирующее сужение просвета
сосудов вплоть до их полной облитерации. Атеросклероз — ведущая причина
заболеваемости и смертности в России, США и большинстве стран Запада.
Последствия атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) — главная причина
смертности. Частота атеросклероза увеличивается с возрастом; у мужчин его
отмечают в 5 раз чаще, чем у женщин.
• При хронической, медленно нарастающей облитерации клиническую
картину
атеросклероза
определяет
степень
недостаточности
кровоснабжения органа, питаемого поражённой артерией.
114
• Возможна острая окклюзия просвета артерии тромбом и/или содержимым
распавшейся атероматозной бляшки, что ведёт к образованию очагов
некроза (инфаркт) или гангрены органа или части тела, расположенных в
бассейне поражённой артерии.
Атерогенез
Формирование атеросклеротического процесса происходит во внутренней
оболочке артерий. Существует несколько предположений относительно его
возникновения. Общепризнанной считается теория «повреждения и
накопления», основанная на признании повреждающего действия различных
факторов риска (см. ниже) на эндотелий сосудов. Начинаются пролиферация
ГМК и миграция макрофагов в сосудистую стенку. Через повреждённый
эндотелий во внутреннюю оболочку сосуда проникают липиды и холестерин,
формирующие атероматозную бляшку. Атероматозная бляшка приводит к
стенозу сосуда, индуцирует активацию тромбоцитов и формирование тромбов,
что ведёт к ишемии и/или некрозу поражённого органа.
ФАКТОРЫ РИСКА
Огромное значение в развитии атеросклероза уделяется факторам риска. К ним
относят гиперлипидемию (гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию),
ожирение, гиподинамию, курение (высокое содержание окиси углерода в
крови курильщика может повреждать эндотелий коронарных сосудов),
возраст (частота атеросклероза увеличивается с возрастом), мужской пол
(мужчины болеют в пять раз чаще женщин), сахарный диабет (что связано с
увеличением адгезии тромбоцитов и повышением содержания холестерина в
сыворотке крови), артериальную гипертензию (чем выше систолическое или
диастолическое давление, тем больше вероятность развития атеросклероза),
инсульты и заболевания ССС в семейном анамнезе, приём пероральных
контрацептивов, а также повышение уровня гомоцистина (см. раздел
«Аминоацидемии и аминоацидурии» в главе 5). Устранение корригируемых
факторов риска и повышение культурного уровня населения (как показывает
опыт США) могут существенно снизить показатели смертности. Снижение
уровня холестерина на 1% ведет к уменьшению риска ИБС на 2%.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Семейная предрасположенность к атеросклерозу связана с наследованием
факторов риска (исключая курение и приём пероральных контрацептивов).
Интерес представляет фермент эндотелиальная синтетаза окиси азота.
Наследуемая недостаточность NO-синтетазы вызывает повышение АД,
образование атеросклеротических бляшек; избыток NO токсичен для
нейронов и может привести к развитию коллапса.
МОДЕЛИ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Моделирование атеросклероза на животных (преимущественно на кроликах)
ранее проводили скармливанием значительного количества липидов. В
настоящее время патогенез заболевания изучают на мышах с
модифицированными генами.
115
• Дефект гена аполипопротеина E ApoE (Nakashima Y et al): развивается
значительное поражение стенки сосудов, но состав липопротеинов в крови
отличен от такового у человека.
• Дефект рецепторов ЛНП (ген LDLR) и отсутствие аполипопротеина B-48
(ген APOB, искажённый процессинг) сопровождаются значительным
увеличением содержания холестерина ЛНП (у мужчин много выше, чем у
женщин).
• Дефект рецепторов ЛНП (ген LDLR) и гиперэкспрессия аполипопротеина B48 (ген APOB) сопровождаются значительным увеличением содержания
холестерина ЛНП и триглицеридов.
СТАДИИ
Атеросклеротический процесс протекает в 3 стадии (рис. 4–2): жировая полоска,
фиброзная бляшка и комплексные нарушения.
Жировая полоска — раннее морфологическое проявление атеросклероза. С
момента рождения человека в сосудах можно обнаружить пятна желтоватой
окраски размером 1–2 мм. Эти пятна с течением времени увеличиваются и
сливаются друг с другом. Моноциты и Т-лимфоциты (представленные
преимущественно клетками CD8+ и частично СD4+) прикрепляются к
интактной стенке артерии и затем проникают внутрь эндотелия. После
проникновения в эндотелий моноциты трансформируются в макрофаги,
которые захватывают липиды и превращаются в пенистые клетки.
Гладкомышечные клетки начинают аккумулировать липиды. Так возникает
жировая полоска, состоящая из гладкомышечных клеток, макрофагов,
содержащих липиды. Но отложение липидов в виде жировых полосок в стенке
артерий не означает обязательное перерастание процесса в следующую
стадию (формирование фиброзной бляшки).
Фиброзная бляшка. Она располагается во внутренней оболочке артерий и
растёт эксцентрично, со временем уменьшая просвет сосуда. Фиброзная
бляшка имеет плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия,
гладкомышечных клеток, Т-лимфоцитов, пенистых клеток (макрофагов),
фиброзной ткани, и мягкое ядро, содержащее эфиры и кристаллы холестерина.
Холестерин образуется не за счёт локального синтеза, а поступает из крови.
Комплексные нарушения заключаются в уменьшении толщины капсулы бляшки
менее 65 мкм и нарушению её целостности — появлению трещин, язв,
разрывов. Этому способствуют следующие факторы.
• Увеличение ядра более чем на 30–40% от общего объёма бляшки (за счёт
накопления холестерина).
• Инфильтрация поверхности бляшки макрофагами (более 15% поверхности
бляшки), приводящая к асептическому воспалению.
• Воздействие металлопротеаз, продуцируемых макрофагами и вызывающих
деструкцию коллагена, эластина и гликопротеинов.
• Высокий уровень окисленных ЛНП, вызывающих продукцию медиаторов
воспаления и стимуляцию адгезии моноцитов.
116
Рис. 4–2. Атеросклеротические изменения в артерии: I — жировая полоска, II —
фиброзная бляшка, III — комплексные нарушения (1 — межклеточные
липиды, 2 — пенистые клетки, 3 — фиброзная капсула, 4 —
гладкомышечные клетки, 5 — липидное ядро, 6 — тромб, 7 —
изъязвление, 8 — кальцификация, 9 — кровоизлияние).
Клиническая картина
Клинические признаки атеросклероза обычно появляются на поздних стадиях
заболевания, при этом от начала формирования атеросклеротического
процесса могут пройти десятки лет. Клиническая картина варьирует в
зависимости от преимущественной локализации и распространённости
процесса и в большинстве случаев определяется проявлениями и
последствиями ишемии ткани или органа. Имеются типичные места
преимущественной локализации атеросклеротического процесса: передняя
межжелудочковая ветвь левой венечной артерии, бифуркация сонных артерий,
проксимальные части почечных артерий. При поражении коронарных артерий
может возникать клиническая картина стенокардии, инфаркта миокарда или
внезапная сердечная смерть. При поражении мозговых артерий возникают
транзиторные
ишемические
атаки
или
инсульт.
Поражение
атеросклеротическим процессом артерий нижних конечностей приводит к
появлению перемежающейся хромоты (в том числе и при синдроме Лериша) и
гангрены. Атеросклеротический процесс в почечных артериях приводит к
стойкой артериальной гипертензии. При поражении брыжеечных артерий
появляются симптомы ишемии кишечника.
Внешними признаками атеросклеротического процесса могут быть ксантомы
(бугристые образования в области суставов, ахилловых сухожилий,
обусловленные отложением холестерина), ксантелазмы (пятна на коже
желтовато-оранжевого цвета различной формы, часто возвышающиеся,
обусловленные отложением в коже холестерина и триглицеридов) и сенильная
дуга на роговице (полоска желтоватого цвета на роговице вокруг радужки).
Диагностика и дифференциальный диагноз
Для диагностики нарушений липидного обмена обычно определяют
содержание общего холестерина, холестерина ЛВП и триглицеридов.
Проводят также и специальные методы диагностики (ангиография и УЗИ
сосудов), позволяющие визуализировать атеросклеротические бляшки, однако
основой диагностики всё-таки остаётся определение концентрации
холестерина. По возможности следует проводить прямое определение уровня
холестерина ЛНП (более дорогая и сложная методика). Уровень холестерина
ЛНП лучше подсчитывать по формуле Фридволда:
Холестерин ЛНП (ммоль/л) = Общий холестерин (ммоль/л) – Холестерин
ЛВП (ммоль/л) – 0,45 ѓ Триглицериды (ммоль/л)
Или:
Холестерин ЛНП (мг%) = Общий холестерин (мг%) – Холестерин ЛВП
(мг%) – 0,2 ѓ Триглицериды (мг%)
117
Рекомендуемый оптимальный уровень общего холестерина составляет не более
5,2 ммоль/л, а уровень холестерина ЛНП — не более 3,36 ммоль/л (по
рекомендациям Международных обществ по коронарной профилактике,
1998).
• Для оценки степени риска ИБС подсчитывают отношение общего холестерина
к холестерину ЛВП. Отношение более 5 указывает на высокий риск развития
ИБС.
• Следует помнить, что триглицериды плазмы могут значительно изменяться в
зависимости от приёма пищи и алкоголя. Уровень триглицеридов более
2 ммоль/л (180 мг%) считают показанием для его повторного определения.
• В острую стадию инфаркта миокарда и после операции на сердце
концентрация общего холестерина, холестерина ЛВП и холестерина ЛНП
может уменьшаться, а уровень триглицеридов увеличиваться.
Дифференциальный диагноз следует проводить с неспецифическим
аортоартериитом (болезнью Такаќсу), составляющим около 5% всех
поражений сосудов, поражением аорты при синдроме МарфЊна, аортитами
(сифилитическим, инфекционным, ревматическим, туберкулёзным и др.),
болезнью Мёнкеберга, коарктацией аорты и стенозом сонной артерии,
облитерирующим
эндартериитом
сосудов
нижних
конечностей,
облитерирующим
тромбангиитом
(болезнью
Бњргера),
а
также
функциональными причинами систолического шума (анемия, тиреотоксикоз,
беременность).
Лечение атеросклероза и гиперлипопротеинемий
Лечение атеросклероза следует начинать с немедикаментозных мероприятий —
изменения образа жизни, диеты (см. главу «Диетотерапия» в главе 1),
физической активности (физические упражнения по меньшей мере по 30 мин
3 р/нед). При отсутствии эффекта от немедикаментозных мероприятий
показано назначение гиполипидемических препаратов четырёх основных
классов — статинов, секвестрантов жёлчных кислот, фибратов и препаратов
никотиновой кислоты. Препараты назначают как минимум в течение
нескольких лет или принимают пожизненно. Гиполипидемические препараты
неодинаково воздействуют на липидный спектр. Например, статины,
секвестранты жёлчных кислот и никотиновая кислота эффективно снижают
уровень холестерина ЛНП, в то время как влияние фибратов на них слабое.
Холестерин ЛВП слегка увеличивается при назначении статинов и
секвестрантов жёлчных кислот, а при назначении никотиновой кислоты и
фибратов увеличивается более значительно. Уровень триглицеридов умеренно
уменьшается при назначении статинов и более выраженно — при лечении
фибратами и никотиновой кислотой. Для контроля гиполипидемической
терапии необходимо проводить определение концентрации ЛНП через 4 и
6 нед, а затем через 3 мес. Если терапия адекватна (достигнут желаемый
уровень ЛНП и триглицеридов), необходимы повторные обследования через
каждые 4 мес. При очень длительном лечении повторные обследования в
дальнейшем можно проводить 1 р/год при хорошей переносимости
препаратов. В случае неадекватной терапии следует сменить препарат или
118
назначить сочетание лекарственных препаратов, например секвестрантов
жёлчных кислот с никотиновой кислотой или статином, статина с
никотиновой кислотой. При подозрении на генетически обусловленные
дислипопротеинемии назначают контролируемую длительную терапию
индивидуально
подобранными
наиболее
эффективными
гиполипидемическими средствами.
СТАТИНЫ (ингибиторы ГМГ-коэнзим А редуктазы) — препараты выбора в
лечении
гиперлипидемии,
поскольку
достоверно
доказана
их
эффективность в уменьшении смертности вследствие ИБС, заболеваемости
и увеличении продолжительности жизни. Механизм действия опосредован
вмешательством в следующий холестериновый каскад, протекающий в
печени: ацетат ј ГМГ-коэнзим А (+ ГМГ-коэнзим А редуктаза) ј
мевалоновая кислота ј холестерин ј жёлчные кислоты. Конкурентное
блокирование фермента ГМГ-коэнзим А редуктазы ведёт к уменьшению
синтеза холестерина. Уменьшение синтеза холестерина по механизму
обратной связи вызывает увеличение количества рецепторов ЛНП в
гепатоцитах, что приводит к захвату холестерина ЛНП из плазмы крови и,
соответственно, снижению его уровня. К статинам относят флувастатин,
ловастатин, правастатин или симвастатин; их назначают по 20–80 мг/сут
(желательно вечером), в один или несколько приёмов во время еды — они
снижают концентрацию ЛОНП, ЛНП, холестерина. Большинство больных с
семейной гиперхолестеринемией резистентны к статинам. При
резистентности к статинам, сопутствующей триглицеридемии статины
сочетают с другими гиполипидемическими средствами. Следует иметь
ввиду, что статины противопоказаны при заболеваниях печени в острой
стадии, а также при беременности. При лечении статинами необходимо в
течение первых 15 мес проводить функциональные пробы печени через
каждые 3 мес. Возможно развитие миозита со значительным повышением
содержания креатинфосфокиназы в крови и мышечной ткани, а также
появление бессонницы, генерализованного экзематозного поражения кожи,
желудочно-кишечных расстройств, гиперчувствительности с развитием
анафилаксии и ангионевротического отёка.
СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЁЛЧНЫХ КИСЛОТ (анионообменные смолы). Механизм
действия заключается в связывании жёлчных кислот в просвете кишечника
и выделении их с фекалиями. Это приводит к стимуляции синтеза в печени
жёлчных кислот из холестерина. Уменьшение содержания эндогенного
холестерина стимулирует его синтез, увеличение количества рецепторов
ЛНП в гепатоцитах и снижение концентрации холестерина ЛНП в плазме.
Таким образом, они более показаны при высоком уровне холестерина ЛНП
и нормальном уровне триглицеридов, а также у женщин в
предменопаузальном периоде. К этим препаратам относят холестирамин
или колестипол, их назначают по 5–12 г 2–3 р/сут во время еды. Следует
иметь ввиду, что холестирамин противопоказан при полной обструкции
жёлчных путей. Секвестранты жёлчных кислот часто вызывают запоры,
метеоризм, анорексию, изжогу, дисфагию, икоту, диарею, стеаторею,
иногда пептическую язву, непроходимость кишечника, панкреатит,
119
кровотечения вследствие дефицита витамина К, увеличение массы тела.
Для уменьшения побочного действия на ЖКТ рекомендуют постепенное
повышение дозы препарата в течение недели. Колестипол или
холестирамин перед применением следует смешать с фруктовым соком
(желательно с мякотью).
ФИБРАТЫ (производные фибровой кислоты). Механизм действия фибратов
заключается в увеличении активности липопротеин липаз и гидролизе
триглицеридов, уменьшении синтеза ЛОНП и увеличении распада ЛНП. К
фибратам относят гемфиброзил, его назначают по 300–450 мг 2 р/сут (за
30 мин до завтрака и ужина).
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА. Основной механизм действия никотиновой
кислоты заключается в торможении секреции печенью богатых
триглицеридами ЛНП и ЛОНП (за счёт уменьшения мобилизации
свободных жирных кислот из жировых депо). Никотиновая кислота более
показана при высоком уровне триглицеридов. Препараты никотиновой
кислоты назначают в дозе, начиная с 500 мг/сут и постепенно увеличивая её
до 3 г/сут в 1–3 приёма во время или после еды. Эти препараты
противопоказаны при нарушении функций печени, обострении пептической
язвы, выраженной гипергликемии и подагре. При применении никотиновой
кислоты в диету рекомендуют включать продукты, богатые метионином.
ЛИПОДИСТРОФИИ
Липодистрофии — патологические состояния, характеризующиеся общим
(генерализованная липодистрофия) или местным (частичная липодистрофия)
уменьшением или увеличением объёма жировой ткани в подкожной
клетчатке, с сопутствующими метаболическими аномалиями. Различают
несколько типов липодистрофий.
Липодистрофия генерализованная может быть врождённой (синдром Сейпа)
или приобретённой (например, после перенесения кори, ветряной оспы или
инфекционного мононуклеоза). Пациенты могут умереть на ранних сроках
заболевания ввиду развития печёночной недостаточности, кровотечения из
варикозно расширенных вен пищевода, почечной недостаточности или
рецидивирующего
панкреатита.
Несмотря
на
персистирующую
гипертриглицеридемию, ИБС развивается крайне редко. Клинические
проявления генерализованной липодистрофии одинаковы при врождённой и
приобретённой формах.
Метаболические и эндокринные проявления
• Инсулинорезистентность (гипергликемия, повышение уровней инсулина,
глюкагона и C-пептида, плохая реакция на введение экзогенного
инсулина). В отличие от обычного ИНСД, инсулинорезистентность
возникает в раннем возрасте (развивается так называемый
липоатрофический сахарный диабет).
• Гипертриглицеридемия с накоплением как хиломикронов, так и ЛОНП.
Могут отмечаться эрозивные ксантомы, lipemia retinalis (кремовый вид
120
кpовеносных сосудов сетчатки при содержании липидов в крови более
5%) и рецидивирующий панкреатит. Несмотря на низкую активность
липопротеин липазы, основная причина гипертриглицеридемии —
усиленная продукция ЛОНП печенью (вероятно, вследствие
повышенного уровня свободных жирных кислот в плазме и
гиперинсулинемии).
• Высокая скорость метаболических процессов, несмотря на нормальную
функцию щитовидной железы, что подтверждается отсутствием прибавки
массы тела при высокой энергетической ценности пищи. Наиболее
вероятное объяснение — повышенная симпатическая активность,
несмотря на нормальную функцию мозгового вещества надпочечников.
Другие проявления
• Полное исчезновение жира в подкожной клетчатке — один из ключевых
признаков заболевания.
• Ускоpение темпов pоста и pазвития скелета в пеpвые 3–4 года жизни,
мышечная гипертрофия и акромегалоидная внешность несмотря на
нормальные уровни СТГ и инсулиноподобных факторов роста. Вероятная
причина
—
гиперинсулинемия
вследствие
сопутствующей
инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность, как правило, также
сопровождается появлением чернеющего акантоза кожи.
• Жировая дистрофия печени может приводить к циррозу с развитием
портальной гипертензии и её характерных осложнений (например,
спленомегалии или кровотечению из варикозно расширенных вен
пищевода).
• Нефротический синдром отмечают реже, чем при частичной
липодистрофии (см. ниже).
• Гипертрофия гениталий (у женщин возможно развитие олигеменореи и
синдрома Стейна–Левенталя)
• Со стороны ЦНС отмечают задержку умственного развития в 50% случаев
при врождённой форме (несколько реже при приобретённой).
Лабораторные исследования позволяют выявить гипеpлипидемию,
гипергликемию, гиперинсулинемию и гиперглюкагонемию.
Лечение. Специфическое лечение отсутствует (рекомендуют соблюдение
диеты с ограничением жира). Часто назначают гемфиброзил для снижения
уровня триглицеридов, однако, как правило, он оказывается
неэффективным. У пациентов с рецидивирующим панкреатитом
подключение к терапии препаратов никотиновой кислоты позволяет
эффективно снизить уровень триглицеридов плазмы.
Липодистрофия прогрессирующая сегментарная (болезнь БарракЌра,
болезнь БарракЌра–СЋмонса, липодистрофия парадоксальная, синдром
СЋмонса, болезнь локальная ХЏллендера–СЋмонса) — состояние,
сопpовождающееся полной потеpей подкожного жиpа в веpхней части
туловища, pук, шеи и лица, иногда с увеличением содержания жиpа в тканях
вокpуг и ниже таза.
121
Липодистрофия семейная частичная (синдром Кобберлинга–Даннигана)
проявляется в период полового созревания (как правило, у девушек)
постепенной атрофией подкожной клетчатки туловища и конечностей с
избыточным отложением жировой ткани на лице и шее. При лабораторных
исследованиях
определяют
гиперинсулинемию
вследствие
инсулинорезистентности, гипертриглицеридемию и снижение концентрации
ЛВП.
Липодистрофия гипермускулярная характеризуется общим исчезновением
жира в подкожной клетчатке в сочетании с выраженной гипертрофией
скелетных мышц.
Липодистрофия инсулиновая — постинъекционная липодистрофия,
развивающаяся в местах введения инсулина у больных сахарным диабетом.
Опухолевидные образования, состоящие из фиброзной и жировой ткани,
возможно возникают вследствие местного липогенного эффекта инсулина на
жировые клетки. Образования могут уменьшаться в размерах при применении
инсулина человека и прекращении инъекций в участки липогипертрофии. В
месте инъекций могут образовываться ямки (вследствие исчезновения
подкожной клетчатки). Иногда они медленно исчезают при проведении
инъекций инсулина человека по периметру участка атрофии. С введением в
практику
препаратов
человеческого
инсулина
это
осложнение
инсулинотерапии практически перестало встречаться.
Липодистрофия интестинальная (болезнь УЋппла) — системное
заболевание, вероятно инфекционной природы; в основе лежит нарушение
резорбции жиров с накоплением липидно-мукополисахаридных комплексов в
протоплазме гистиоцитов слизистой оболочки и лимфатических узлов
брыжейки тонкой кишки, образованием липогранулём и блокадой
лимфооттока. В 80% случаев болеют мужчины среднего возраста (40–50 лет).
Клиническая картина зависит от поражённого органа. В собственном слое
слизистой оболочки обнаруживают макрофаги, содержащие бациллы.
Возможно поражение брыжеечных лимфатических узлов, сердца,
селезёнки, лёгких и ЦНС. Мальабсорбция обусловлена повреждением
слизистой оболочки и лимфатической обструкцией. Лихорадка отмечена у
33–50% больных. Артралгию и артрит наблюдают у 60% пациентов.
Развёрнутую клиническую картину определяют главные симптомы
поражения ЖКТ — диарея и истощение.
Лечение проводят пенициллином, ампициллином или тетрациклином по
меньшей мере в течение 4–6 мес; терапию можно продолжить в
прерывистом режиме (через день). При высокой активности назначают
глюкокортикоиды. Частота рецидивов — около 10%.
122
ЛИПИДОЗЫЛипидозы — общее название наследственных или приобретённых
болезней, характеризующихся нарушением липидного обмена. В зависимости
от состава аккумулируемых в организме липидов различают гликолипидозы,
муколипидозы и сфинголипидозы (в том числе липофусцинозы,
проявляющиеся патологическим накоплением липофусцина).
• Гликолипиды (гликосфинголипиды) — липиды, содержащие в составе
молекул сахар; являются структурными элементами биологических
мембран; нарушение обмена гликолипидов лежит в основе некоторых
тяжёлых врождённых заболеваний.
• Сфинголипиды — сложные липиды, в состав которых входит сфингозин;
содержатся в биологических мембранах, миелиновых оболочках нервных
волокон и др. Сфинголипиды отличаются друг от друга по наличию
входящих в них компонентов. Так, например, сфингомиелин содержит
фосфохолин, цереброзиды содержат один сахарный остаток, а ганглиозиды
— несколько сахарных остатков.
• Липофусцин (пигмент бурый, пигмент жёлтый, пигмент изнашивания,
пигмент
липоидный,
пигмент
старения,
хромолипоид)
—
гликолипопротеид, рассеянный в цитоплазме клеток всех органов и тканей
в виде мелких жёлто-бурых глыбок; содержание липофусцина в организме
увеличивается при старении, тяжёлых истощающих заболеваниях с
атрофией органов, а также липофусцинозах.
Гликолипидозы
Гликолипидозы — липидозы, при которых нарушен распад углеводных
компонентов гликолипидов.
Болезнь ГошЌ (цереброзидоз, цереброзидный липидоз) — наследственное
заболевание,
развивающееся
вследствие
недостаточности
глюкоцереброзидазы (кислой †-галактозидазы) и сопровождающееся
накоплением
глюкоцереброзидов
в
макрофагах
с
развитием
гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, разрушением костной ткани,
поражением ЦНС, отставанием в умственном развитии. Это наиболее
частый липидоз в клинической практике. Лечение заключается в
проведении
спленэктомии
при
кровотечениях,
ортопедической
иммобилизации, пересадке костного мозга, назначении анальгетиков и
альглюцеразы. Различают несколько форм болезни: нецеребральная
врождённая, церебральная врождённая, церебральная взрослых и
гошеподобная.
Болезнь ФЊбри (ангиокератома диффузная туловища, липоидоз
дистопический наследственный, ФЊбри ангиокератома, ФЊбри синдром,
Андерсона–ФЊбри болезнь) возникает вследствие недостаточности Ѓгалактозидазы A и проявляется поражением кожи туловища в виде
множественных доброкачественных сосудистых образований типа ангиом,
сопровождающихся гиперкератозом, парестезиями, болями в конечностях,
вазомоторной лабильностью, поражениями глаз, кишечника, почек.
Течение обычно прогрессирующее, смерть наступает в результате
осложнений со стороны сердца, почек, мозга. Распространённость —
123
1:40 000. В стенке кровеносных сосудов происходит накопление
перегруженных нейтральными гликолипидами клеток, а в коже —
формирование образований типа ангиом. Также характерны снижение
функции потовых желёз, парестезии в конечностях, дефекты роговицы,
нефропатия и почечная недостаточность, симптомы гипертрофии левого
желудочка. Лечение заключается в назначении анальгетиков, фенитоина
(дифенина),
карбамазепина,
глюкокортикоидов
и
проведении
симптоматической терапии.
Муколипидозы и сфинголипидозы
Муколипидозы — общее название болезней накопления, обусловленных
недостаточностью активности различных гидролаз ( ). В тканях происходит
накопление
сфинголипидов
и/или
гликолипидов,
но
экскреции
мукополисахаридов с мочой нет (в отличие от мукополисахаридозов). Лечение
поддерживающее, возможны идентификация носителей дефектных генов и
пренатальная диагностика. Выделено несколько типов заболевания.
Сфинголипидозы (собирательный термин) — группа наследственных
заболеваний, характеризующихся аномальным метаболизмом сфинголипидов
и липофусцинов и обусловленных недостаточностью соответствующих
ферментов. Терминология заболеваний крайне запутана, многие клинические
формы сходны, а диагностика затруднена; включают некоторые болезни
накопления
(ганглиозидозы,
липофусцинозы)
и
лейкодистрофии.
Сфинголипидозы наследуются по рецессивному типу. Ниже рассмотрены
основные нозологические единицы сфинголипидозов.
СФИНГОЛИПИДОЗ ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ
Сфинголипидоз
церебральный
(церебральный
липидоз,
дегенерация
церебромакулярная, идиотия амавротическая, идиотия амавротическая
семейная) — общее наименование группы наследственных заболеваний,
характеризующихся
мышечным
гипертонусом,
прогрессирующим
спастическим параличом, потерей зрения (обычно с центральной
дегенерацией сетчатки и атрофией зрительного нерва), судорогами и
умственными дефектами. Заболевание сочетается с аномальным отложением
сфингомиелина и родственных липидов. По срокам манифестации различают
следующие формы (клинически не отличимые):
Детская (Тљя–СЊкса болезнь, идиотия амавротическая детская ранняя)
развивается вследствие недостаточности гексозаминидазы А и проявляется
на первом году жизни прогрессирующим снижением зрения до полной
слепоты, задержкой психического развития, нарастающими центральными
параличами и гиперакузией.
Другие формы. Сюда относят юношеские (болезнь Янского–БильшЏвского,
болезнь ШпЋльмейера–ФЏгта или БЊттена–Мейо болезнь) и взрослую
(Кђфса болезнь) формы.
АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФИЯ
124
Адренолейкодистрофия
(ЗЋмерлинга–КрЏйтцфельдта
болезнь,
меланодермическая лейкодистрофия, ШЋльдера бронзовая болезнь) —
сфинголипидоз, характеризующийся сочетанием лейкодистрофии и болезни
АддисЏна. Поpажает преимущественно мальчиков (частота — 1:20 000
рождений). Проявляется в возрасте 5–12 лет и заканчивается фатально.
Адреномиелоневропатия — более мягкая форма — проявляется в возрасте 15–
30 лет.
Биохимия и генетика. †-Окисление жирных кислот в пероксисомах
последовательно катализируют ацил-КоА оксидаза, бифункциональный
фермент (с активностью еноил-КoA гидратазы и 3-гидроксиацил-КoA
дегидрогеназы) и 3-кетоацил-КoA тиолаза. Также известны наследственная
недостаточность
лигноцероил-КоА
лигазы,
неонатальная
форма
адренолейкодистрофии, при которой мутации генов пероксинов сочетаются с
долихоцефалией и другими аномалиями черепа, и псевдонеонатальная форма
адренолейкодистрофии, клинически сходная с неонатальной формой.
Клиническая картина и диагностика. Характерны гипеpпигментация кожи,
гипогонадизм, спастическая параплегия, генерализованная атаксия,
нарушения речи и отставание в умственном развитии, повышение содержания
длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови. Изменения белого
вещества при адренолейкодистрофии хорошо выявляют при КТ и МРТ.
Лечение заключаются в заместительной терапии глюкокортикоидами для
коррекции хронической надпочечниковой недостаточности.
БОЛЕЗНЬ КРАББЕ
Болезнь КрЊббе (лейкодистрофия глобоидноклеточная, КрЊббе–Бенеке
болезнь, КрЊббе глобоидноклеточная лейкодистрофия, КрЊббе диффузный
инфантильный склероз) — наследуемая энцефалопатия детского возраста с
быстро прогрессирующей церебральной дегенерацией, демиелинизацией,
проявляющаяся повышением мышечного тонуса, приступами гиперпирексии
и нарушениями интеллекта. Обычно болезнь дебютирует в возрасте 3–6 мес.
Этиология и патогенез. В изученных случаях обнаружена недостаточность
галактозилцерамид †-галактозидазы, что приводит к накоплению галактозилсфингозина в мозге, периферических нервах, почках, выраженному
астроцитарному глиозу, инфильтрации белого вещества мозга характерными
многоядерными клетками и демиелинизации.
Клиническая картина
Ранняя инфантильная форма (начало в 3–6 мес)
• I стадия характеризуется повышенной возбудимостью ребёнка,
двигательной реакцией (тонические судороги) на звук, свет и т.д.;
отмечают повышение мышечного тонуса, замедление развития, приступы
гиперпирексии.
• II стадия: характерны развитие опистотонуса с тоническим разгибанием
рук и ног, утрата всех навыков, миоклонии, судорожные припадки, гипоили арефлексия, приступы гиперпирексии.
• III стадия: появляются децеребрация, бульбарные расстройства, судороги.
125
Поздняя инфантильная форма: характерны раннее развитие амавроза,
постепенное нарушение интеллекта и движений.
Лечение и прогноз. Лечение симптоматическое. При ранней форме смерть
наступает через несколько месяцев от начала болезни; при поздней —
прогрессирование более медленное.
БОЛЕЗНЬ НИМАННА–ПИКА
Болезнь
НЋманна–ПЋка
(сфингомиелиновый
липидоз,
фосфатидоз,
гистиоцитоз липоидный, липоидоз фосфатидный, ретикулёз нелейкемический,
ретикулоэндотелиоз
метаболический,
спленогепатомегалия
липоидноклеточная, сфингомиелиноз) — липоидный гистиоцитоз с
накоплением фосфолипидов (главным образом, сфингомиелина) в
гистиоцитах печени, селезёнки, лимфатических узлах и костном мозге;
вовлечение головного мозга (клетки базальных ганглиев) возможно на
поздних стадиях, образование вишнёво-красного пятна в области жёлтого
пятна глазного дна встречается реже, чем при болезни Тљя–СЊкса.
Клинически
характерны
тяжёлые
нарушения
функций ЦНС
и
гепатоспленомегалия. Лечение заключается в спленэктомии и пересадке
костного мозга.
МЕТАХРОМАТИЧЕСКАЯ ЛЕЙКОДИСТРОФИЯ
Метахроматическая лейкодистрофия (метахроматическая лейкоэнцефалопатия,
лейкодистрофия ШЏльца–ГрЋнфилда, диффузный церебральный склероз
(метахроматическая форма)) — наследственная болезнь накопления
(продукты распада липидов окрашиваются метахроматически) —
лейкоэнцефалопатия в сочетании с диффузной демиелинизацией ЦНС. В
зависимости от характера генетического дефекта, клинической картины и
времени манифестации выделяют несколько форм заболевания.
Генетические дефекты
Недостаточность арилсульфатазы А — преобладающая причина развития
метахроматической лейкодистрофии. Характерны распад миелина,
накопление
метахpоматически
окрашивающихся
липидов
(галактозилсульфатиды) в белом веществе ЦНС и на периферии, а также
избыток сульфатидов в белом веществе и появление их в моче,
пpогpессирующие паpаличи и слабоумие. В литературе описана
псевдонедостаточность арилсульфатазы А — форма заболевания без
неврологической симптоматики.
Дефекты сапозинов. Сапозинов A, B, C и D образуются из гликопротеина
просапозина. Сапозины активируют ряд ферментов обмена липидов в ЦНС,
включая арилсульфатазу А. Клинические проявления при дефектах
сапозинов сходны с таковыми при недостаточности арилсульфатазы А,
однако дополнительно характерны гепатоспленомегалия, гиперкинезы и
дыхательная недостаточность.
Клинические формы и их диагностика. Детская форма начинается на втором
году жизни с появления слепоты, двигательных расстройств и умственной
отсталости. Позже появляются невропатии, миопатии, мегаколон, артропатии.
126
Белок в СМЖ >100 мг%. Мозг и почки (при биопсии) и моча дают
метахроматическое окрашивание. Лечение обычно прогрессирующее, смерть
наступает в возрасте около 5 лет. Ювенильная форма клинически неотличима
от детской, но начинается в возрасте от 4 до 16 лет. Поздняя (взрослая) форма
обычно начинается с психиатрической симптоматики, двигательные
расстройства присоединяются позднее.
ПОРФИРИИ
Порфирии (болезни порфириновые) — наследственные или приобретённые
(как результат воздействия химических агентов) дефекты генов ферментов,
участвующих в биосинтезе гема. При этом продуцируются повышенные
аминолевулиновая кислота или порфобилиноген), откладываемых в тканях
или экскретируемых с калом или мочой. Порфирии классифицируют в
зависимости от первичной локализации нарушения синтеза порфиринов.
Эритропоэтические порфирии обусловлены нарушением синтеза
порфиринов эритробластами костного мозга и проявляются главным
образом кожной фотосенсибилизацией (вследствие активации УФО
повышенного отложения порфиринов в коже).
Печёночные порфирии обусловлены нарушением синтеза порфиринов в
печени и проявляются главным образом острыми неврологическими
нарушениями (приступы артериальной гипертензии, колики в животе,
психозы и невропатии) без кожной фотосенсибилизации.
Смешанные варианты
Факторы риска. К факторам риска относят приём глюкокортикоидов,
пероральных контрацептивов и некоторых других лекарственных препаратов
(например, барбитуратов и сульфаниламидов), злоупотребление алкоголем,
голодание, инфекции и генетическую предрасположенность.
Биосинтез гема. Различают 7 ферментов, участвующих в биосинтезе гема
(первый и последние 3 расположены в митохондриях, остальные — в
цитозоле).
• ¦-Аминолевулинат синтетаза (КФ 2.3.1.37) катализирует конденсацию
глицина (активируемого пиридоксаль фосфатом и сукцинил-КоA) с
-аминолевулината.
• ¦-Аминолевулинат дегидратаза (КФ 4.2.1.24) катализирует конденсацию 2
-аминолевулината с образованием порфобилиногена. 4 молекулы
порфобилиногена образуют уропорфироген III в двух последовательных
реакциях,
катализируемых
тетрапиррольной
гидроксиметилбилан
синтетазой (также известной как порфобилиноген дезаминаза или
уропорфироген I синтетаза) и уропорфироген III синтетазой.
Гидроксиметилбилан синтетаза катализирует замыкание 4 молекул
порфобилиногена по типу голова в хвост путём последовательного
дезаминирования с образованием тетрапиррольного гидроксиметилбилана.
Уропорфироген III синтетаза катализирует перестройку и быструю
циклизацию гидроксиметилбилана с образованием уропорфирогена III.
127
• Пятый
фермент,
уропорфироген
декарбоксилаза
(КФ
4.1.1.37,
уропорфироген III декарбоксилаза), катализирует последовательное
удаление 4 карбоксильных групп с ацетилированной стороны цепей
уропорфирогена III с образованием копропорфириногена III. Это
соединение
в
дальнейшем
поступает
в
митохондрии,
где
копропорфириноген
оксидаза
(шестой
фермент)
катализирует
декарбоксилирование 2 из 4 пропионильных групп с образованием
2 винильных групп протопорфириногена IX.
• Далее
протопорфириноген
оксидаза
(КФ
1.3.3.4)
окисляет
протопорфириноген IX до протопорфирина IX путём отщепления 6 атомов
водорода. Продукт реакции — порфирин (окисленная форма), в отличие от
тетрапиррольных
предшественников
(порфириногенов)
—
восстановленных форм.
• В итоге двухвалентный ион железа инкорпорируется в протопорфирин IX с
образованием гема (реакцию катализирует восьмой фермент, феррохелатаза
[КФ 4.99.1.1], также известный как гем синтетаза).
Генетические типы
Эритропоэтические порфирии
• Порфирия врождённая эритропоэтическая (болезнь Гњнтера, врождённая
порфирия (устар.), уропорфирия эритропоэтическая) — увеличение
образования порфирина эритроидными клетками в костном мозге
вследствие недостаточности уропорфироген III косинтетазы. Клинически
эта
форма
проявляется
фотосенсибилизацией,
гипертрихозом,
геморрагическим диатезом (за счёт тромбоцитопении), неонатальной
желтухой, гепатоспленомегалией, покраснением зубов, задержкой
физического и психического развития. Лабораторно характерны
гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гематурия, обнаружение в
плазме, эритроцитах, моче и кале уропорфирина I и копропорфирина I;
снижение активности уропорфироген III косинтетазы (с увеличением
образования протопорфирина III). Лечение заключается в проведении
гемотрансфузий,
спленэктомии,
назначении
†-каротина
и
антибактериальной терапии по поводу сопутствующих инфекционных
осложнений.
• Эритропоэтическая
протопорфирия
вследствие
частичной
недостаточности феррохелатазы. Наиболее частая эритропоэтическая
порфирия и вторая по частоте порфирия (после поздней кожной
порфирии). Начало заболевания — обычно до 10-летнего возраста.
Клинически эта форма проявляется фоточувствительным дерматитом,
холестазом с желтухой, гемолитической анемией, полиневропатиями
(возможны парезы). Лабораторно характерны повышение содержания
протопорфиринов в жёлчи, фекалиях (но не в моче), снижение активности
феррохелатазы. Лечение заключается в назначении †-каротина,
проведении спленэктомии (при значительной спленомегалии) и
гемотрансфузий.
128
• Врождённая сидеробластная анемия, резистентная к лечению
пиридоксином, проявляется повышенным содержанием свободного
эритроцитарного
копропорфирина
и
сниженным
содержанием
свободного эритроцитарного протопорфирина.
Печёночные порфирии
• Порфирия острая перемежающаяся (острая интермиттирующая порфирия,
острая порфирия) вследствие недостаточности гидроксиметилбилан
синтетазы, порфобилиноген дезаминазы и уропорфироген синтетазы.
Этим типом порфирии страдал известный художник Ван Гог (приступы у
него провоцировались голоданием и злоупотреблением абсента). В моче
при острой перемежающейся порфирии повышено содержание ¦аминолевулиновой кислоты, что, вероятно, свидетельствует о
сопутствующей
недостаточности
¦-аминолевулинат
дегидратазы.
Преобладающий пол — женский. Лечение симптоматическое, при
приступе назначают глюкозу в/в в количестве 400 г/сут и гематин в/в
медленно в дозе 1–4 мг/кг/сут в течение 3–14 сут.
• Наследственная
копропорфирия
вследствие
недостаточности
копропорфириноген оксидазы. Клинически проявляется болями в животе,
запорами,
гепатоспленомегалией,
желтухой,
кожной
фотосенсибилизацией,
неврологической
симптоматикой
и
гемолитической анемией. Лабораторно характерны избыточное
содержание копропорфирина III в моче и кале, повышена активность
синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты; во время приступа в моче
возрастает содержание порфобилиногена и 5-аминолевулиновой кислоты.
• Порфирия вследствие недостаточности ¦-аминолевулинат дегидратазы
проявляется повышением уровня ¦-аминолевулиновой кислоты.
Порфирия кожная поздняя (симптоматическая порфирия, порфиринопатия,
эпидермолиз буллёзный порфирический) — наиболее частая форма
порфирий,
обусловленная
недостаточностью
уропорфироген
декарбоксилазы либо в печени (тип I, спорадический, гепатокожная
порфирия), либо в других тканях (тип II, семейная, в том числе
гепатоэритропоэтическая порфирия), проявляющаяся у взрослых
фоточувствительным дерматитом в сочетании с повышенной экскрецией
уропорфирина с мочой. У больных повышен риск развития рака печени.
Лечение заключается в проведении повторных флеботомий.
Порфирия смешанная характеризуется фотосенсибилизацией кожи,
гиперпигментацией, гипертрихозом, болями в животе, запорами,
тахикардией, артериальной гипертензией, разнообразной неврологической
симптоматикой и увеличением экскреции прото- и копропорфирина с
калом. Лечение такое же, как и при острой перемежающейся порфирии.
Порфирия, тип ЧЌстер — разновидность порфирии, клинически
характеризующаяся острой неврологической симптоматикой без кожной
фотосенсибилизации.
Лабораторно
характерны
недостаточность
эритроцитарной порфобилиноген дезаминазы (как при острой
перемежающейся порфирии) и протопорфириноген оксидазы (как при
смешанной порфирии).
129
130
Глава 5
Нарушения обмена мочевой кислоты и
аминокислот
Основные лабораторные показатели
• Мочевая кислота, сыворотка — 180–420 мкмоль/л, моча — 1,48–
4,43 ммоль/сут ‰ Гипоурикемия — болезнь Уилсона, злокачественные
новообразования (лимфогранулематоз, миеломная болезнь, бронхогенный
рак), ксантинурия ‰ Гиперурикемия (см. табл. 5–1)
• Аминокислоты, сыворотка ‰ Общий азот аминокислот — 3,6 ммоль/л
‰ Аспарагиновая — 13,3–22,1 мкмоль/л (мужчины), 12–21,8 мкмоль/л
(женщины) ‰ Треонин — 105,2–71,6 мкмоль/л (мужчины), 96,9–
157,9 мкмоль/л (женщины) ‰ Серин — 84,6–130,2 мкмоль/л (мужчины),
86,4–131,6 мкмоль/л (женщины) ‰ Аспарагин — 23,9–62,7 мкмоль/л
(мужчины), 21,5–54,7 мкмоль/л (женщины) ‰ Глутаминовая — 42,2–
89,4 мкмоль/л (мужчины), 29,8–85,4 мкмоль/л (женщины) ‰ Глутамин —
408,8–672,8 мкмоль/л (мужчины), 484–522 мкмоль/л (женщины) ‰ Пролин
— 187–368,4 мкмоль/л (мужчины), 158,6–287,6 мкмоль/л (женщины)
‰ Глицин — 184–300 мкмоль/л (мужчины), 148,1–319,5 мкмоль/л
(женщины) ‰ Аланин — 346,7–567,5 мкмоль/л (мужчины), 313,9–
495 мкмоль/л (жещины) ‰ Цитруллин — 20,5–42,5 мкмоль/л (мужчины),
15–39,6 мкмоль/л
(женщины) ‰ Валин — 220,4–327,8 мкмоль/л
(мужчины), 189–284,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Цистин — 102,6–
142,4 мкмоль/л (мужчины), 100,6–129,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Метионин
— 15,8–34,6 мкмоль/л (мужчины), 14,2–26,4 мкмоль/л (женщины)
‰ Изолейцин — 52,2–104,2 мкмоль/л (мужчины), 48,2–76,8 мкмоль/л
(женщины) ‰ Лейцин — 99,7–186,9 мкмоль/л (мужчины), 89,1–
144,3 мкмоль/л (женщины) ‰ Тирозин — 52,6–93,2 мкмоль/л (мужчины),
43,1–82,7 мкмоль/л (женщины) ‰ Фенилаланин — 50–80,8 мкмоль/л
(мужчины), 49,8–70 мкмоль/л (женщины) ‰ Орнитин — 53,8–87 мкмоль/л
(мужчины), 47,1–79,5 мкмоль/л (женщины) ‰ Лизин — 139,1–
235,9 мкмоль/л (мужчины), 128,6–213,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Гистидин
— 78,7–112,7 мкмоль/л (мужчины), 79,9–106,9 мкмоль/л (женщины)
‰ Триптофан — 20,1–57,1 мкмоль/л (мужчины), 12,3–51,8 мкмоль/л
(женщины) ‰ Аргинин — 73,6–134,6 мкмоль/л (мужчины), 61,4–
111 мкмоль/л (женщины)
Љ Гипоаминоацидемия — нефротический синдром, квашиоркор, введение
поляризующей смеси или инсулина, андрогенов и анаболических
стероидов.
Љ Гипераминоацидемия — приём богатой белком пищи, заболевания печени,
диабетический кетоацидоз, эклампсия, врождённые аминоацидемии
131
(аминоацидурии), острые инфекции, тиреотоксикоз, последствия лечения
кортикостероидами, отравление фосфор-органическими соединениями,
хлороформом.
• Аминокислоты, моча, мг/сут
Аминокислота
Аланин
Аргинин
Цистин/цистеин
Глицин
Гистидин
Изолейцин
Лейцин
Лизин
Метионин
Орнитин
Фенилаланин
Серин
Треонин
Тирозин
Валин
132
Мужчины
5–32
8–24
3–33
53–189
20–213
8–24
6–20
0–14
5–11
0–4
8–15
27–65
2–35
15–40
4–17
Женщины
9–44
8–26
0–13
67–312
79–208
5–20
2–16
0–16
2–12
0–11
6–41
22–61
5–33
15–49
0–30
Глава 5
 Нарушения обмена мочевой
кислоты и аминокислот
МЕТАБОЛИЗМ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО НАРУШЕНИЯ
Мочевая кислота — конечный продукт катаболизма пуринов (2,6,8триоксипурин). Пурины — органические гетероциклические соединения;
ìîëåêула пурина состоит из имидазольного и пиримидинового колец. Пурины
входят в состав всех животных и растительных клеток в виде пуриновых
оснований — общее название производных пурина (аденин, гуанин и др.),
входящих в состав нуклеиновых кислот, аденозинфосфорных кислот,
некоторых коферментов и других биологически активных веществ.
Хотя метаболизм пуриновых оснований происходит во всех тканях, ураты (соли
мочевой кислоты) образуются только в тканях, содержащих ксантин оксидазу
(то есть главным образом в печени и тонком кишечнике) — фермент класса
оксидоредуктаз, катализирующий окисление ксантина (промежуточного
продукта распада пуринов в организме, обладающего сильным диуретическим
действием), гипоксантина и альдегидов с поглощением кислорода и
образованием, соответственно, мочевой кислоты, ксантина или карбоновых
кислот. Образование уратов зависит от содержания пуринов в пище (главным
образом, белковой) и скорости пуринового метаболизма (рис. 5–1). В норме
2/3–3/4 уратов экскретируют почки, оставшуюся часть — кишечник. Уровень
уратов в сыворотке зависит от возраста и пола пациента. У мужчин он
повышается в период полового созревания, а у женщин остаётся стабильным
до наступления менопаузы. После менопаузы он увеличивается до такового
уровня у мужчин.
Все нарушения обмена мочевой кислоты сопровождаются либо повышением её
продукции (гиперурикемия) либо снижением (гипоурикемия).
133
Рис. 5–1. Схема пуринового метаболизма. (1) Фосфорибозилпирофосфат
синтетаза (2) амидофосфорибозилтрансфераза (3) аденилосукцинат
лиаза (4) миоаденилат дезаминаза (5) 5ў-нуклеотидаза (6) аденозин
дезаминаза (7) пурин-нуклеозид фосфорилаза (8) гипоксантин
фосфорибозилтрансфераза (9) аденин фосфорибозилтрансфераза (10)
ксантин
оксидаза.
ФРПФ,
фосфорибозилпирофосфат;
ФРА,
фосфорибозиламин; САИКР, сукциниламиноимидазол карбоксамид
риботид; АИКР, аминоимидазол карбоксамид риботид.
ГИПЕРУРИКЕМИЯ
Гиперурикемия — повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке более
420 мкмоль/л. Клиническое проявление гиперурикемии — подагра (см. ниже).
Риск развития подагры прямо пропорционален величине гиперурикемии.
Гиперурикемия не обязательно приводит к подагре (лишь 10% лиц с
гиперурикемией страдают подагрой) и сама по себе не требует проведения
специфической терапии. В первую очередь необходимо установить причину
гиперурикемии (табл. 5–1).
• Повышение продукции уратов при нормальном уровне её экскреции (1,48–
4,43 ммоль/сут) — отмечают у 10% пациентов.
‰ Первичная гиперпродукция связана с дефектами ферментов,
участвующих в синтезе мочевой кислоты.
‰ Вторичная гиперпродукция обусловлена повышенным распадом клеток
при алкоголизме, заболеваниях крови, хроническом гемолизе или
проведении противоопухолевой химиотерапии.
• Нарушение экскреции мочевой кислоты наблюдают у 90% пациентов —
выделение мочевой кислоты менее 1,48 ммоль/сут. Гиперурикемия связана
с действием диуретиков, алкоголя, малых доз аспирина, а также с
заболеваниями почек (ХПН, свинцовая нефропатия).
• Комбинированные механизмы
Таблица 5–1. Классификация гиперурикемии
Гиперпродукция уратов
Первичная идиопатическая гиперурикемия
Миелопролиферативные заболевания
Недостаточность
гипоксантин Истинная полицитемия
фосфорибозилтрансферазы
Гиперактивность
фосфорибозилпирофосфат Псориаз
синтетазы
Гемолиз
Болезнь Педжета
Лимфопролиферативные заболевания
Гликогенозы
Снижение экскреции мочевой кислоты
Первичная идиопатическая гиперурикемия
Бериллиоз
Почечная недостаточность
Саркоидоз
Поликистоз почек
Отравление свинцом
Несахарный диабет
Гиперпаратиреоз
Артериальная гипертензия
Гипотиреоз
Ацидоз (молочнокислый и кетоацидоз)
Токсикоз беременных
Синдром Барттера
Синдром Дауна
134
Недостаточность Г-6-фосфатазы
Комбинированные причины
Недостаточность фрутозо-1-фосфат альдолазы
Подагра
Подагра — заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и
характеризующееся гиперурикемией, отложением уратов в суставных и/или
околосуставных тканях, а также поражением почек.
Частота. 1/1 000 населения. Большинство больных (80–90%) — среднего или
старшего возраста с предшествующей в течение 20–30 лет асимптоматической
гиперурикемией. Чаще болеют мужчины (20:1), обычно пожилого возраста
(старше 45 лет). Женщины до менопаузы заболевают редко, возможно, за счёт
воздействия эстрогенов на экскрецию мочевой кислоты. Редко наблюдают
острый приступ подагры у подростков и молодых людей, обычно он
опосредован первичным или вторичным дефектом синтеза мочевой кислоты.
Факторы риска. Основной фактор риска подагры — погрешности в диете
(употребление анчоусов, сардин, жирного мяса, почек, печени и мясных
экстрактов) на фоне частого употребления сухого вина. Подобное сочетание
факторов риска в прошлом обычно отмечали у представителей высших
сословий, в связи с чем подагру иногда до сих пор называют «болезнью
аристократов». К другим факторам риска относят ожирение и сахарный
диабет.
Патогенез подагрического артрита
Патогенез подагрического приступа. В результате длительной
гиперурикемии формируются микротофусы (скопления кристаллов) в
синовиальной мембране и хряще. Вследствие травмы, повышения
температуры в суставе или изменения концентрации мочевой кислоты в
крови или синовиальной жидкости микротофусы разрушаются, и кристаллы
выходят в суставную полость. Иммуноглобулины и компоненты
комплемента
опсонизируют
(обволакивают)
ураты,
стимулируя
фагоцитарную активность нейтрофилов. Фагосомы нейтрофилов,
поглотивших кристаллы, сливаются с лизосомами, а лизосомные ферменты
разрушают белковую оболочку кристаллов. Кристаллы повреждают
нейтрофилы, а выделяющиеся в синовиальную полость лизосомные
ферменты запускают воспаление. Под действием мочевой кислоты
возможно высвобождение медиаторов воспаления (например, ИЛ-6) из
синовиальных макрофагов, что может объяснять вовлечение в процесс
других суставов и мягких тканей. Липопротеины способны проникать через
воспалённую синовиальную мембрану, взаимодействовать с кристаллами и
модулировать воспаление.
Патогенез тофусной подагры. Микротофусы образуются в суставах на
ранних стадиях болезни, но пальпируемые большие скопления уратов
формируются на протяжении нескольких лет. Скорость формирования
тофусов прямо зависит от тяжести течения болезни и длительности
гиперурикемии. При асимптоматической гиперурикемии тофусы не
135
наблюдают. Эрозии суставного хряща и подлежащей костной ткани
возникают за счёт смещения тофусами нормальной ткани и последующей
воспалительной реакции.
Клиническая картина подагры зависит от стадии заболевания и складывается
из суставного синдрома, кожных проявлений и поражения почек
(интерстициального нефрита и нефролитиаза). К числу часто сопутствующих
подагре патологических состояний относят ожирение, гиперлипидемию,
нарушения углеводного обмена и ИБС. Перечисленные метаболические
аномалии в сочетании с гиперурикемией составляют так называемый
«метаболический синдром».
• Асимптоматическая гиперурикемия — повышенное содержание мочевой
кислоты в крови при отсутствии клинических признаков отложения
кристаллов (то есть без артрита, тЏфусов, нефропатии или уратных
камней).
• Острый подагрический артрит — вторая стадия и первая манифестная
форма подагры — внезапно возникающий артрит с выраженным болевым
синдромом. Типичный приступ — чаще происходит поражение одного
сустава на ногах, причём у 50% больных страдает первый
плюснефаланговый сустав. Большинство подагрических атак возникает
ночью и протекает с быстрым нарастанием эритемы и температуры вокруг
сустава, отёчности и болезненности. Воспаление может перейти и на
мягкие ткани, формируя клиническую картину целлюлита или флебита.
Тяжёлые случаи сопровождает повышение температуры тела. Обычная
продолжительность приступа — несколько дней, реже нескольких недель.
После приступа сустав приобретает нормальную форму. В некоторых
случаях возможен и полиартикулярный вариант.
• Межприступный период — третья стадия подагры — наступает после
окончания первого приступа и может прерваться следующей острой атакой.
Повторные моноартикулярные атаки. У 7% больных после первого
эпизода подагры повторных атак не отмечают. Однако у 62% повторные
приступы наступают в течение первого года болезни. В типичных случаях
в межприступный период пациенты не предъявляют жалоб, но если
больной не получает лечения, то каждая последующая атака протекает
тяжелее, и межприступный период укорачивается.
Прогрессирование болезни. Со временем приступы становятся тяжелее и
приобретают характер полиартрита. У некоторых пациентов быстро,
практически без ремиссий развивается хронический подагрический
артрит — в подобных случаях проводят дифференциальную диагностику
с ревматоидным артритом.
• Хронический подагрический артрит (хроническая тофусная подагра)
возникает при отсутствии лечения; его считают финальной стадией
подагры. ТЏфус образуют скопления уратных кристаллов, окружённых
воспалительными клетками и фиброзными массами. Тофусы плотные,
подвижные, кремового или желтоватого цвета с выделением
мелоподобного содержимого при изъязвлении. Типичная локализация
136
тофусов: ушная раковина; над поражёнными суставами; субхондральные
отделы суставных поверхностей; на разгибательной поверхности
предплечья; в области локтя; над ахилловым и подколенным сухожилиями.
Диагностика и дифференциальный диагноз
Лабораторные исследования позволяют выявить лейкоцитоз в крови со
сдвигом влево и ускорение СОЭ во время острых приступов, повышенное
содержание мочевой кислоты в крови (в 10% случаев концентрация
мочевой кислоты в крови нормальная). В синовиальной жидкости
лейкоцитов 10–60ѓ109/л, преимущественно нейтрофилы. Диагностическое
значение имеют игольчатые кристаллы уратов, расположенные
внутриклеточно и двоякопреломляющие свет при исследовании в
поляризационном микроскопе. В аспирате содержимого тофусов —
кристаллы мочевой кислоты.
Рентгенологическое исследование позволяют выявить выраженные эрозии
(симптом пробойника) в субхондральной зоне кости, чаще всего в первом
плюснефаланговом суставе и в фалангах пальцев, однако возможно
обнаружение и в других суставах. Околосуставной остеопороз не
характерен.
Диагностические критерии
• Наличие кристаллов уратов в синовиальной жидкости.
• Тофусы, содержащие кристаллические ураты.
• Наличие 6 из 12 перечисленных признаков:
‰ Более одной атаки острого артрита в анамнезе
‰ Артрит достигает максимума в первые сутки
‰ Моноартикулярный характер
‰ Гиперемия кожи над поражённым суставом
‰ Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе
‰ Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава
‰ Одностороннее поражение суставов стопы
‰ Подозрение на тофусы
‰ Гиперурикемия
‰ Асимметричный отёк суставов
‰ Субкортикальные кисты без эрозии
‰ Отрицательные результаты при бактериологическом исследовании
синовиальной жидкости.
Дифференциальный диагноз следует проводить в первую очередь с
псевдоподагрой — острым воспалительным заболеванием суставов,
возникающем вследствие отложения кристаллов пирофосфата кальция в
суставных тканях. Другие заболевания, с которыми проводят
дифференциальную диагностику, — инфекционный артрит, амилоидоз,
гиперпаратиреоз и ревматоидный артрит.
Лечение
137
Физическая активность должна быть ограничена. Показаны покой и
иммобилизация поражённых суставов до купирования острого процесса.
Диетотерапия. Снижение употребления алкогольных напитков, поваренной
соли, сардин, анчоусов, печени, жирного мяса; используют продукты,
содержащие щелочные радикалы (овощи, фрукты, ягоды, молоко), больным
с избыточной массой тела ограничивают и углеводы. Всем больным с
подагрой рекомендовано проведение разгрузочных дней 1–2 р/нед, однако
нельзя назначать длительное лечение голодом, поскольку голодание уже в
первые дни приводит к увеличению гиперурикемии с последующим
развитием приступа подагры. Особое внимание следует уделить
кулинарной обработке пищи — пища должна быть приготовлена на пару
или отварена в воде в неизмельчённом виде. Режим питания — 5 р/сут;
показано обильное питьё до 2–2,5 л жидкости в виде чая, фруктовых и
ягодных морсов, щелочных вод.
Лекарственная терапия подагры. Лечение направлено на снятие приступа,
предупреждение возникновения повторных (частых) приступов подагры,
профилактику дальнейшего формирования микротофусов и их
рассасывание (что достигают снижением концентрации уратов в крови).
При раннем начале лечения возможно полное купирование заболевания.
При рецидивах для эффективного контроля за уровнем мочевой кислоты
необходимо пожизненное введение урикозурических препаратов
(пробенецид) или аллопуринола.
Терапия при остром приступе:
• Колхицин назначают по 0,5–1 мг внутрь каждые 2 ч до достижения
эффекта (но в суммарной дозе не более 4–6 мг). Боли в суставах обычно
прекращаются в течение 36–48 ч. При появлении тошноты, рвоты,
диареи приём препарата прекращают.
• НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен, пироксикам, сулиндак, но
не салицилаты) обычно в больших дозах и коротким курсом (2–3 дня).
Следует соблюдать особую осторожность при сопутствующих
заболеваниях печени и почек, особенно у пациентов пожилого возраста.
• Возможно внутрисуставное введение глюкокортикоидов (при
отсутствии инфекционного агента в полости сустава), например 10–
40 мг метилпреднизолона.
• Эффективно однократное введение кортикотропина (80 ЕД в/м),
особенно при остром приступе подагры у послеоперационных больных.
• При очень сильной боли назначают кодеин по 30–60 мг или меперидин
по 50–100 мг внутрь.
• Препараты, снижающие концентрацию мочевой кислоты (например,
аллопуринол, пробенецид), в острый период не назначают, так как
любые изменения в содержании уратов в крови способны
пролонгировать приступ подагры. При обострении подагры,
возникающем на фоне лечения, приём препаратов следует продолжить.
Терапия в межприступный период:
138
• Для снижения частоты приступов назначают колхицин по 0,6 мг внутрь
1–2 р/сут. Следует учитывать побочные эффекты колхицина: диарею,
лейкопению, тромбоцитопению, нарушения коагуляции и миопатии.
• Для снижения концентрации мочевой кислоты в крови (для
предотвращения образования микротофусов и для их рассасывания)
назначают пробенецид или аллопуринол. При приёме этих препаратов
следует периодически контролировать состав крови и мочи, функции
печени, азотистый обмен (пробенецид неэффективен при клиренсе
креатинина
<30 мл/мин).
При
лечении
пробенецидом
или
аллопуринолом для предупреждения образования уратных камней
необходим приём натрия гидрокарбоната в дозе 3–7,5 г/сут или
ацетазоламида (диакарб) по 250 мг на ночь и больших (2,5–3 л/сут)
объёмов жидкости, особенно в первые дни лечения.
‰ Для повышения экскреции уратов у больных при сохранении
функции почек и отсутствии мочевых камней показано назначение
урикозурических средств — пробенецид по 250 мг 2 р/сут в течение
1 нед, затем по 500 мг 2 р/сут; при отсутствии эффекта дозу можно
повышать (но не у больных пожилого возраста) на 500 мг/сут каждые
4 нед до 3 г/сут. Если во время лечения в течение 6 мес не было
приступа подагры и при нормальных концентрациях мочевой кислоты
в сыворотке, суточную дозу пробенецида снижают на 500 мг каждые
6 мес до минимальной поддерживающей. Пробенецид может вызвать
обострение подагры, особенно в первые дни применения. Приём
препарата начинают через 2–3 нед после приступа. Для
предупреждения приступа рекомендовано одновременное применение
колхицина или НПВС в первые 3–6 мес лечения. Побочные эффекты
пробенецида: головная боль, снижение аппетита, тошнота, рвота,
лейкопения. Для уменьшения влияния на ЖКТ пробенецид можно
принимать во время еды или с антацидами.
‰ Для уменьшения синтеза мочевой кислоты при неэффективности
пробенецида, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, тофусной
подагре или наличии нефролитиаза назначают аллопуринол
(ингибитор ксантин оксидазы) в начальной дозе 100 мг/сут с
повышением на 100 мг/сут каждую неделю; максимальная доза —
600 мг/сут в несколько приёмов. При почечной недостаточности доза
не должна превышать 100 мг/сут. Побочные эффекты аллопуринола
— кожная сыпь, провокация острого приступа подагры (аллопуринол
назначают не ранее 3 нед после острого приступа подагры;
рекомендован одновременный приём НПВС). Аллопуринол следует с
осторожностью назначать при нарушении функций почек, сердечной
недостаточности, сахарном диабете и артериальной гипертензии.
Терапия при хронической тофусной подагре. Назначают урикозурические
препараты или ингибиторы ксантин оксидазы (см. выше). Цель
подобного лечения — снижение концентрации мочевой кислоты ниже
6 мг%. Пациенты, недавно перенёсшие острый подагрический артрит,
должны принимать малые дозы колхицина или НПВС.
139
ГИПОУРИКЕМИЯ
Гипоурикемия — концентрация мочевой кислоты в сыворотке менее
180 мкмоль/л. Гипоуриемия возникает вследствие сниженной продукции
уратов, повышенной экскреции мочевой кислоты или их комбинации. Частота
— менее 0,2% населения в общей популяции. Клинически гиперурикемия
никак не проявляется, необходимость в терапии отсутствует. Тем не менее,
это обычно признак более серьёзной патологии, причина которой должна
быть установлена.
Причины повышенной экскреции с мочой
• Приём
лекарственных
препаратов
(ацетилсалициловая
кислота,
глюкокортикоиды,
АКТГ,
аскорбиновая
кислота,
кальцитонин,
неодикумарин, эстрогены, пробенецид, фенилбутазон и некоторые другие).
• Избыточное парентеральное питание, возможно в результате высокого
содержания глицина.
• Другие причины — злокачественные новообразования, цирроз печени,
сахарный диабет, СНАДГ, синдром Фанкони, цистиноз, болезнь УЋлсона,
множественная миелома, отравление тяжёлыми металлами
Причины сниженной продукции
• Лечение аллопуринолом
• Злокачественные новообразования
• Нарушение функций печени
• Недостаточность ксантин оксидазы
ВРОЖДЁННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ПУРИНОВ
К врождённым нарушениям обмена пуринов относят недостаточность
гипоксантин фосфорибозилтрансферазы, аденин фосфорибозилтрансферазы,
ксантин оксидазы, аденилосукцинат лиазы, миоаденилат дезаминазы,
аденозин дезаминазы и пурин-нуклеозид фосфорилазы, а также повышение
активности фосфорибозилпирофосфат синтетазы (табл. 5–2).
Таблица 5–2. Врождённые нарушения пуринового метаболизма
Фермент
Гипоксантин фосфорибозилтрансфераза
Активность
Полная недостаточность
Фосфорибозилпирофосфат синтетаза
Аденин фосфорибозилтрансфераза
Ксантин оксидаза
Аденилосукцинат лиаза
Миоаденилат дезаминаза
Аденозин дезаминаза
Частичная
недостаточность
Гиперактивность
Недостаточность
Недостаточность
Недостаточность
Недостаточность
Недостаточность
140
Наследование
Пурин-нуклеозид фосфорилаза
Недостаточность
Недостаточность
гипоксантин
фосфорибозилтрансферазы.
Полная
недостаточность фермента приводит к синдрому ЛЌша–НЊйена,
проявляющемуся только у мальчиков повышенной экскрецией мочевой
кислоты и уратов, хореоатетозом, умственной отсталостью, спастическими
центральными парезами, приступами агрессивного поведения со склонностью
к членовредительству. При частичной недостаточности фермента развиваются
острый подагрический артрит и нефролитиаз без неврологических
проявлений.
Недостаточность
аденин
фосфорибозилтрансферазы
(АМФ
пирофосфорилазы,
трансфосфорибозидазы).
Аденин
фосфорибозилтрансфераза катализирует реакцию: аденозинмонофосфат +
дифосфат = аденин + 5-фосфо-Ѓ-D-рибозо-1-дифосфат. Недостаточность
фермента приводит к развитию в почках камней из 2,8-дигидроксиаденина.
Клинически эта недостаточность проявлятся уролитиазом без гиперурикемии
и подагры. Лабораторно определяют камни из 2,8-дигидроксиаденина
коричнево-красного цвета (сероватого при высыхании) и округлые
коричневатые кристаллы в моче. Для лечения эффективны диета с низким
содержанием пуринов и аллопуринол. Без лечения развивается почечная
недостаточность.
Недостаточность ксантин оксидазы приводит к развитию наследственной
ксантинурии — наследственному нарушению обмена ксантина. Клинически
характерны гидронефроз, пиелонефрит и миопатия, а лабораторно —
ксантинурия, низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке и моче, отложения
кристаллов в скелетных мышцах и ксантиновые камни в мочевых путях.
Недостаточность аденилосукцинат лиазы. Характерны выраженная
задержка психомоторного развития, судорожные припадки, мышечная
слабость.
В
крови,
СМЖ
повышено
содержание
риботидов
сукциниладенозина и сукциниламиноимидазол карбоксамида. У гомозигот
развивается тяжёлая форма аутизма (сукцинилпуринемический аутизм).
Недостаточность миоаденилат дезаминазы — наиболее частая причина
метаболических миопатий (мышечная слабость и подёргивания после
физической нагрузки). Недостаточность может быть не только
наследственной, но и приобретённой (в результате различных нервномышечных заболеваний, например миодистрофий или нейропатий).
Недостаточность аденозин дезаминазы приводит к развитию тяжёлого
комбинированного иммунодефицита.
Недостаточность
пурин-нуклеозид
фосфорилазы.
Этот
фермент
катализирует реакцию: пуриновый нуклеозид + фосфат = пурин + Ѓ-D-рибозо1-фосфат. Недостаточность фермента ведёт к развитию Т-клеточного
иммунодефицита с выраженными неврологическими расстройствами. Кроме
Т-клеточного иммунодефицита характерны спастическая диплегия,
спастический тетрапарез, поведенческие расстройства, пирамидная
симптоматика, гиперрефлексия, высокий риск развития B-иммунобластной
141
злокачественной лимфомы.
Лабораторно
отмечают гипоурикемию,
гипоурикозурию, экскрецию пуринов (особенно инозина и гуанозина) и
лимфопению.
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
Нарушения
обмена
аминокислот
подразумевают
генетически
детерминированные нарушения их транспорта (в кишечнике или почечных
канальцах) или катаболизма. Нарушения катаболизма лейцина в данной главе
выделены в отдельную группу. Традиционно различают аминоацидемии и
аминоацидурии.
Аминоацидемия — повышенное содержание в сыворотке крови одной или
нескольких
аминокислот;
возникает
в
результате
наследственно
обусловленных расстройств обмена аминокислот или нарушения
дезаминирующей функции печени. Как правило (но не всегда),
аминоацидемия сопровождается аминоацидурией.
Аминоацидурия (аминокислотурЋя) — выведение повышенного количества
аминокислот с мочой или наличие в моче продуктов их обмена, в норме не
содержащихся
в
ней
(например,
кетоновых
тел);
развивается
преимущественно вследствие наследственных нарушений транспорта
аминокислот через эпителий почечных канальцев, однако может быть и
простым следствием аминоацидемии. Суммарная частота различных урий
(включая фенилкетонурию) достигает (по некоторым, скорее заниженным,
оценкам) 1:200 новорождённых.
Самое распространённое исследование для диагностики нарушений обмена
аминокислот — количественный и качественный анализ аминокислот в моче
(при остром начале заболевания на первом этапе рекомендуют
количественное определение аминокислот в крови). Обычно для исследования
достаточно одной капли крови или мочи. Серьёзные и нерешённые проблемы
в диагностике аминоацидурий — доступная сеть генетического
консультирования и тотальный скрининг новорождённых (как и ЭКГ для
идентификации врождённых дефектов ССС).
Лечение аминоацидурий проводят индивидуально (в зависимости от
конкретного дефекта). Общие принципы лечения заключаются в назначении
диеты с пониженным содержанием белка, даче обильного питья,
ощелачивании мочи для предупреждения образования камней, назначении Dпеницилламина (в рефрактерных случаях при цистинурии) и проведении
литотомии (по показаниям). Для лечения ассоциированной с рядом
аминоацидурий
гипераммониемии,
а
также
гомоцистинурии
и
метилмалоновой ацидурии используют принцип исключения аммиака из
цикла мочевины, для чего при гипераммониемии назначают бензойную
кислоту и фенилацетат натрия, при метилмалоновой ацидемии —
левокарнитин, а при гомоцистинурии — бетаин. Бензойная кислота
экскретируется в виде гиппурата (бензоилглицина), а фенилацетат — в виде
фенилацетилглутамина. При введении 1 моля бензойной кислоты из
организма происходит экскреция 1 моля азота, а при введении 1 моля
142
фенилацетата натрия — 2 молей азота. Синтез гиппурата и
фенилацетилглутамина, а также левокарнитин и бетаин препятствуют
включению аммиака в цикл мочевины, что уменьшает нагрузку на дефектную
ферментную систему.
Основные типы аминоацидемий и аминоацидурий
АлкаптонурЋя (гомогентизинурия) — врождённое нарушение обмена
фенилаланина и тирозина (недостаточность гомогентизат-1,2-диоксигеназы),
характеризующееся экскрецией гомогентизиновой кислоты с мочой.
Клинически алкаптонурия обычно проявляется остеоартритами и охронозом
(например, коричневатой или голубоватой окраской ушных раковин). При
хранении мочи или добавлении щёлочи моча темнеет (результат образования
продуктов
полимеризации
гомогентизиновой
кислоты).
Лечение
симптоматическое.
Аминоацидурия двухоснЏвная — наследственный дефект транспорта лизина,
орнитина и аргинина (но не цистина). Выделяют 2 типа заболевания. Для
первого характерны диарея, выраженное отставание в умственном развитии,
непереносимость фенотиазинов. Второй тип хорошо изучен у финнов: для
гомозигот
характерна
гипераммониемия,
непереносимость
белка
(лизинурическая).
Аспартатглутаматурия
гипогликемией.
сочетается
с
умственной
отсталостью
и
Ацидурия аргининосукцинатная развивается вследствие недостаточности
аргининосукцинат лиазы — фермент цикла мочевины, катализирующий
расщепление N-(l-аргинино)сукцината до l-аргинина и фумарата. Напомним,
что аргинин — один из продуктов цикла мочевины. Аргинин не относят к
незаменимым аминокислотам, но синтез его нарушен при любых нарушениях
цикла мочевины. Клинически недостаточность аргининосукцинат лиазы
проявляется эпилепсией, атаксией, задержкой умственного развития и
поражениями печени. При малейшем подозрении на нарушение цикла
мочевины всегда назначают аргинин в дозе 1 ммоль/кг/сут, а при
установленном диагнозе аргининосукцинатной ацидурии — в дозе
6 ммоль/кг/сут (что предотвращает развитие гипераммониемии). Следует
иметь ввиду, что внутривенное назначение аргинина может приводить к
гиперхлоремическому ацидозу.
Ацидурия гидроксиглутаровая проявляется умственной отсталостью,
атрофией мозга, мышечной гипотонией, судорогами, непроизвольными
движениями, макроцефалией, повторной рвотой. В моче определяют d-2гидроксиглутаровую кислоту, на ЭЭГ отмечают аритмию.
Ацидурия
метилмалоновая
—
наследственное
заболевание,
характеризующееся задержкой психического и физического развития,
наличием в моче метилмалоновой кислоты, кетоацидозом. По патогенезу
различают недостаточность мевалонат киназы, метилмалонил-КоА мутазы,
метилмалонил-КоА рацемазы и дефекты метаболизма кобаламина.
143
Мевалонат киназа. Недостаточность фермента клинически проявляется
многочисленными дефектами ЦНС, значительным отставанием в росте и
развитии, анемией, гепатоспленомегалией, катарактой.
Метилмалонил-КоА
мутаза.
Недостаточность
проявляется
B12резистентной метилмалоновой ацидурией (от бессимптомной до
обусловливающей летальный исход сразу после рождения). Клинически
характерны эпизоды метаболического кетоацидоза, задержка психического
и физического развития, различные неврологические проявления,
нейтропения, остеопороз. Лабораторно проявляется непостоянной
гиперглицинемией, в моче — метилмалоновая кислота и кетоны с длинной
углеродной цепью. Витамин В12 для коррекции бесполезен.
Метилмалонил-КоА
рацемаза.
Недостаточность
этого
фермента
клинически проявляется также, как и недостаточность мевалонат киназы.
Дефекты метаболизма кобаламина (см. раздел «Недостаточность витамина
В12» в главе 2).
Гиперлизинемия возникает при недостаточности бифункциональной
аминоадипиновой семиальдегид синтетазы. Клинически характерны
умственная отсталость, судорожные припадки, умеренная анемия, вялые
мышцы и суставы, возможны эктопия хрусталика и низкорослость.
Лабораторно отмечают изменения на ЭЭГ, лизинурию, цитруллинурию,
гистидинурию. Такую же клиническую картину отмечают при синдроме
мальабсорбции лизина.
Гиперпролинемия — повышенное содержание в крови пролина. Выделяют 2
типа гиперпролинемии. Тип I развивается вследствие недостаточности пролин
дегидрогеназы и проявляется аномалиями почек в сочетании с
аминоацидурией (пролинурией, гидроксипролинурией и глицинурией); тип II
развивается
вследствие
недостаточности
¦-1-пирролин-5-карбоксилат
дегидрогеназы и проявляется умственной отсталостью, судорогами в
сочетании с аминоацидурией.
Глицинемия (болезнь гликоколовая, глициноз) — наследственная болезнь,
обусловленная нарушением обмена глицина и сопровождающаяся
повышенным содержанием глицина в крови и моче, а также кетоацидозом.
Известно несколько вариантов болезни. Смерть обычно наступает в раннем
детстве. Клиническая картина зависит от наличия или отсутствия кетоацидоза.
Общие признаки — агенезия мозолистого тела, адинамия и мышечная
гипотония, приступы икоты, периодические миоклонусы, умственная
отсталость, слабый крик при рождении. При кетотических формах отмечают
рвоту, кетоз, гипераммониемию, тромбоцитопению, нейтропению. При
недостаточности пропионил-КоА карбоксилазы (также кетотическая форма)
характерно необычное лицо с пухлыми щеками и контуром верхней губы в
виде
лука
Амура.
Лабораторно
характерны
гиперглицинемия,
гиперглицинурия, а также снижение экскреции оксалатов с мочой.
Глутарацидурия
—
наследственное
метаболическое
нарушение,
развивающееся вследствие недостаточности глутарил-КоА дегидрогеназы,
флавопротеин-убихинон
оксидоредуктазы
или
других
дефектов
144
флавопротеинов. Клинически характерны прогрессирующий метаболический
ацидоз, дистония, атетоз, парезы и бульбарные параличи, отставание в
развитии, печёночноклеточная недостаточность, энцефалопатия вследствие
глиоза и гибели нейронов в базальных ганглиях.
Глутатионурия развивается при недостаточности €-глутамилтрансферазы,
катализирующей перенос глутамила глутатиона на разные аминокислоты и
дипептидные акцепторы. Единственный клинический признак — умственная
отсталость.
Гомоцистинурия — расстpойство обмена метионина, хаpактеpизующееся
выделением гомоцистина с мочой, задеpжкой умственного pазвития, эктопией
хpусталика, pедкими светлыми волосами, тенденцией к судоpожным
реакциям, анемией, явлениями тpомбоэмболии, ИБС (в последнее время
большое значение придают повышению уровню гомоцистина в крови как
фактору риска атеросклероза) и жиpовой дегенерацией печени. Существует
несколько наследственных форм заболевания. Распространённость наиболее
частой формы (недостаточность цистатионин синтетазы) — 1 на 100 000
живорождённых детей. Суммарная частота всех форм — значительно больше.
Недостаточность цистатион(он) †-синтетазы. Кофактором для этого
фермента служит пиридоксин, в связи с чем назначение пиридоксина в
больших дозах в ряде случаев может усиливать активность цистатион(он) †синтетазы и приводить к уменьшению концентрации гомоцистина в крови.
Клинически характерны эктопия хрусталика, высокий риск развития
инфаркта миокарда, умственная отсталость, марфаноидное телосложение,
остеопороз, возможен панкреатит.
Недостаточность
N(5,10)-метилентетрагидрофолат
редуктазы.
Характерны умеренная умственная отсталость, высокий риск развития ИБС
и другой сердечно-сосудистой патологии, мышечная слабость, а также
значительный риск развития дефектов нервной трубки у потомства.
Недостаточность
метилкобаламина.
Развивается
В12-зависимая
гомоцистинурия с мегалобластической анемией и тяжёлой умственной
отсталостью, содержание в крови фолиевой кислоты и витамина В12
нормальное.
Иминоглицинурия — наследственный дефект транспорта пролина,
гидроксипролина и глицина. Клинически характерны атрофия сосудистой
оболочки глаза и сетчатки, отставание в умственном развитии, а лабораторно
— гидроксипролинурия, гиперглицинурия и пролинурия.
Метилакрилацидурия
развивается
при
недостаточности
†гидроксиизобутирил КоА деацетилазы. Клинически характерны дисморфия
лицевого скелета; множественные аномалии позвонков, тетрада ФаллЏ,
агенезия мозолистого тела. Лабораторно отмечают экскрецию с мочой
цистеина и цистамина, конъюгированных с метакриловой кислотой.
Орнитинурия развивается в результате недостаточности орнитин-¦аминотрансферазы. Характерны начало в детском возрасте, поражения
сетчатки, приводящие к слепоте в возрасте 30–40 лет.
145
Синдром ФанкЏни — врождённая или приобретённая диффузная дисфункция
проксимальных извитых почечных канальцев в сочетании с генерализованной
гипераминоацидурией, глюкозурией, гиперфосфатурией, а также потерей
бикарбоната и воды с мочой (на фоне резистентности к АДГ).
Этиология
Наследуемый синдром ФанкЏни с цистинозом или без него
• Цистиноз — наследственная болезнь, обусловленная нарушением
транспорта цистина из лизосом с отложением его кристаллов в
ретикулярных клетках костного мозга, печени, селезёнки и
лимфатической системы, а также в клетках роговицы и конъюнктивы.
Частота — 1:100 000 (в Англии и Франции — до 1:25 000). Различают 3
характерны отложение
кристаллов цистина в роговице и конъюнктиве с развитием фотофобии
и эрозий роговицы, ретинопатия, нефропатия с последующей почечной
недостаточностью, полигландулярная эндокринная недостаточность,
расстройства памяти, миопатия, общая мышечная слабость,
рахитоподобные изменения, атрофия мозга на КТ.
• Синдром ЛЏу (cиндром окуло-церебро-ренальный) — наследуемое
нарушение обмена инозитол 1,4,5-трифосфата, характеризующееся
поражением глаз (катаракта и глаукома), отставанием в умственном
развитии, повышением выделения с мочой органических кислот,
почечной недостаточностью и витамин D-резистентным рахитом (см.
также раздел «Дефицит витамина D» в главе 2).
• Синдром Дента (почечный синдром ФанкЏни с нефролитиазом)
Лабораторно
характерны
гиперкальциурия,
фосфатурия
и
микроглобулинурия.
• Другие причины — болезнь УЋлсона (см. раздел «Избыток
микроэлементов» в главе 3), тирозинемия (см. ниже), а также
галактоземия, гликогенозы и непереносимость фруктозы (см. главу 6).
Приобретённый синдром ФанкЏни возникает на фоне множественной
миеломы, амилоидоза, синдрома Шёгрена, интерстициального нефрита,
нефротического
синдрома,
дисфункции
трансплантата
почки,
гиповитаминоза D, отравления тяжёлыми металлами (свинец, ртуть,
кадмий, стронций), гиперпаратиреоза, гипокалиемии или приёма
просроченных тетрациклинов.
Клиническая картина. Характерны D-резистентный рахит, остеопороз,
низкорослость, уремия, гипокалиемия, протеинурия. Естественное течение
синдрома ФанкЏни существенно зависит от тяжести и прогноза основного
заболевания или заболеваний.
Лечение. Заместительная терапия (препаратами калия, фосфата, витамина D,
бикарбоната по показаниям), а также коррекция основного заболевания.
Сульфоцистеинурия — наследственное нарушение обмена серосодержащих
веществ при недостаточности сульфит оксидазы. Встречается самостоятельно
и в составе комплексного дефицита ферментов при нарушении синтеза
специфического (содержащего молибден) кофактора. Клинически характерны
146
остро развивающаяся детская гемиплегия, умственная отсталость,
прогрессирующее повреждение головного мозга, миоклонус, атаксия,
хореиформные движения, судороги и подвывих хрусталиков. Лабораторно
отмечают повышение в моче сульфитов и сульфоцистеина, тиосульфата, а
также
снижение
экскреции
неорганических
фосфатов.
Отмечен
положительный эффект при применении диеты с низким содержанием
серосодержащих аминокислот (цистин, гомоцистин, метионин). Течение и
прогноз чаще неблагоприятные, смерть обычно наступает на первом году
жизни, но описаны и более доброкачественные формы.
Тирозинемия — повышенная концентрация тирозина в крови — приводит к
увеличению выделения с мочой соединений тирозина, гепатоспленомегалии,
узловому циррозу печени, множественным дефектам почечной канальцевой
реабсорбции и витамин D резистентному рахиту. Тирозинемия и экскреция
тирозила возникают при ряде наследуемых ферментопатий: недостаточности
фумарилацетоацетазы (тип I), тирозин аминотрансферазы (тип II), 4гидроксифенилпируват гидроксилазы (тип III). При отложении тирозин в
тканях употребляют термин тирозиноз.
Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при
недостаточности фумарилацетоацетазы. Клинически характерны желтуха,
рвота, диарея, мелена, гематурия, периферические невропатии и параличи,
кровоточивость, анемия, кардиомиопатия, слабость мышц. Лабораторно
отмечают тирозинемию (тирозилурию), аминоацидурию, метионинемию и
метионинурию, гипогликемию, гипофосфатемию и гипопротеинемию.
Тирозинемия типа II возникает при недостаточности тирозин
аминотрансферазы. Клинически отмечают язвенный кератит, явления
кератоза и отставание в умственном и физическом развитии.
Тирозинемия типа III (хаукинсинурия) — результат недостаточности 4гидроксифенилпируват гидроксилазы. Характерны отставание в развитии,
эпизоды атаксии, метаболический ацидоз, экскреция хаукинсина, тирозина,
4-гидроксифенилпирувата,
4-гидроксифениллактата,
анизоцитоз,
сфероцитоз. Катализируемая реакция: 4-гидроксифенилпируват + O2 =
гомогентизат + CO2 (кофактор — железо).
Тирозиноз — наследственная болезнь, характеризующаяся отложением
тирозина в печени, почках и других органах; проявляется гепатомегалией,
рахитоподобными
изменениями
в
костях,
поражением
почек,
геморрагическим синдромом и нарушениями функции ЦНС; вероятно,
имрозиноз
обусловлен
недостаточностью
4-гидроксифенилпируват
диоксигеназы или тирозин аминотрансферазы.
Триметиламинурия развивается при мутациях гена, кодирующего
содержащую флавин монооксигеназу 3. Имеющие отвратительный запах
триметиламины — продукт кишечного бактериального брожения (субстрат —
холин яичного желтка, печени, требухи, сыров, овощей, соевых бобов, гороха;
триметиламины содержат морские рыбы). При триметиламинурии эти
зловонные соединения выделяются с мочой, потом, выдыхаемым воздухом.
147
Для гомозигот также характерны тахикардия, тяжёлые гипертензионные
кризы (например, после употребления содержащего тирамин сыра).
Триптофанурия. Варианты (все ):
Болезнь Хартнапа — врождённое нарушение всасывания триптофана в
почечных канальцах (снижается способность к конвертированию
триптофана в кинуренин и далее в ниацин) и кишечнике (невсосавшийся в
кишечнике триптофан разрушается кишечной флорой с образованием
индольных соединений, способных окрашивать мочу в голубой цвет).
Клиническая картина характеризуется главным образом признаками
недостаточности витамина РР (см. раздел «Дефицит витамина PP» в
главе 2), а лечение требует назначения препаратов никотиновой кислоты.
Характерны пеллагроподобная фоточувствительная кожная сыпь и
преходящая мозжечковая атаксия. В моче повышены концентрации не
только триптофана, но и других аминокислот (аланина, серина, треонина,
валина, лейцина, изолейцина, глутамина, аспарагина и гистидина). Болезнь
Хартнапа следует предполагать при наличии признаков пеллагры без
предшествующего гиповитаминоза РР. При изолированном нарушении
всасывания триптофана в кишечнике развивается синдром голубой
пелёнки, для которого кроме окрашивания пелёнок в голубой цвет
характерны гиперкальциемия и нефрокальциноз.
Триптофанурия с карликовостью клинически сходна с болезнью
ХЊртнапа, но нарушения всасывания триптофана в кишечнике не
происходит (то есть нет повышения экскреции производных триптофана с
мочой).
Гипертриптофанемия семейная проявляется суставными болями,
отставанием в развитии и глазным гипертелоризмом.
Фенилкетонурия (ФКУ) — врождённое заболевание, вызванное нарушением
перехода
фенилаланина
в
тирозин
вследствие
недостаточности
фенилаланингидроксилазы и приводящее к задержке психического развития.
Частота. Выявлены значительные этнические и географические различия в
частоте разных мутаций при наиболее распространённой классической
фенилкетонурии. Частота классической формы изменяется — 1:4500 в
Ирландии, 1:8000 среди белого населения США, 1:12000 в Италии, 1:16000
в Швейцарии до значительного снижения у таких этнических групп, как
афроамериканцы (1:50000), китайцы и японцы, евреи ашкенази. Необычно
редко наблюдают фенилкетонурию в Финляндии (реже 1:100000), к 1995 г.
было выявлено 4 больных.
Генетические аспекты. Известно более 200 различных мутаций гена
фенилаланингидроксилазы. Большинство из них сцеплено с определёнными
гаплотипами полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP) и
числа танедемных повторов (VNTR). Главная мутация для славянских
народов — R408W/HP 2/VNTR 3. Исследование, проведённое в Татарстане,
показало существенное различие в частоте этой мутации среди больных
фенилкетонурией русской (78%) и татарской (37%) национальностей.
Интересно, что среди больных татарской национальности часто (40%)
148
отмечают мутации, характерные для средиземноморских, в том числе
тюркских, популяций (R261Q и др.), и не выявлено мутаций, характерных
для восточных народов.
Клиническая картина
• Неврологические и психические расстройства проявляются умственной
отсталостью и микроцефалией, повышенной возбудимостью в детстве,
специфической походкой, осанкой и позой при сидении вследствие
повышения сухожильных рефлексов и тенденции к судорогам.
• Специфический мышиный запах тела
• Изменения кожи и волос — гипопигментация, сухость, экзема
• Рвота в периоде новорождённости
• Светлые радужки, катаракта
Диагностика. Лабораторные исследования позволяют выявить дефицит
гидроксилазы фенилаланина (ФКУ-1), дигидроптеридинредуктазы (ФКУ-2)
или дигидробиоптерин синтетазы (ФКУ-3), гиперфенилаланинемию,
фенилпировиноградную
ацидемию,
повышение
в
моче
oгидроксифенилуксусной, фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот и
фенилацетилглютамина. Рентгенологические исследования позволяют
определить мозговые кальцификаты.
Лечение
Диета с резким ограничением содержания фенилаланина вводится с
момента подтверждения диагноза классической формы заболевания.
Диету следует соблюдать в течение всей оставшейся жизни. Учитывая
высокое содержание фенилаланина в белке, полностью исключают
продукты животного происхождения (мясо, птица, рыба, грибы, молоко и
продукты из них), содержание растительного белка тщательно
нормируют с учётом массы тела и возраста ребёнка. Дефицит пищевого
белка и микроэлементов, возникающий вследствие длительного
применения ограничительной диеты, компенсируют назначением
специальных продуктов питания — смесей аминокислот или белковых
гидролизатов с низким содержанием фенилаланина. При атипичных
формах фенилкетонурии даже строгое соблюдение диеты с низким
содержанием фенилаланина плазмы не приводит к предупреждению
тяжёлых неврологических нарушений. Назначение диеты, обогащённой
тетрагидробиоптерином (кофактор фенилаланингидроксилазы), также не
приводит к клиническому улучшению у таких больных.
Лекарственная терапия
• Ноотропные препараты (например, пирацетам) назначают с целью
улучшения метаболизма мозговой ткани, поскольку эти препараты
стимулируют окислительно-восстановительные процессы и утилизацию
глюкозы.
• Для компенсации белковой и витаминной недостаточности при
назначении ограничительной диеты используют белковые гидролизаты
и аминокислотные смеси, обогащённые микроэлементами и
витаминами: Лофеналак, Фенил-100, Афенилак (для детей до года),
149
ФенилФри, Тетрафен, Фенил-400 (для детей после года). Дозировки
рассчитывают с учётом содержания естественного белка в рационе,
массы тела и возраста ребёнка.
• При атипичных формах может быть эффективно введение
дигидробиоптерина внутрь или в/в. В резистентных к лечению случаях
отмечают некоторый эффект от применения леводопы. Следует
помнить, что назначение триметоприма нарушает синтез 7,8дигидробиоптерина
(предшественника
тетрагидробиоптерина,
кофактора фенилаланингидроксилазы), что может ухудшить состояние
больных при атипичной фенилкетонурии.
Генотерапия. Из 3 основных шагов, требуемых для генотерапии при
фенилкетонурии, 2 выполнены: получена кДНК, обеспечивающая
экспрессию гидроксилазы фенилаланина человека, разработана
гидроксилазадефицитная животная модель. Однако векторы для
эффективной передачи гена in vivo требуют дальнейшей разработки.
Ретровирусные векторы, несмотря на то, что достаточно эффективны in
vitro, имеют низкую эффективность передачи in vivo. Рекомбинантные
аденовирусные векторы, хотя и полностью успешны на короткое время,
не сохраняются в организме больше нескольких недель из-за иммунного
ответа.
Течение и прогноз. Своевременно начатое диетическое лечение позволяет
избежать развития клинических проявлений классической фенилкетонурии.
Необходимо проводить лечение до полового созревания, а по
индивидуальным показаниям и дольше. Поскольку женщина, больная
фенилкетонурией, не может в˜носить здоровый плод, показано проведение
специального лечения, начатого перед зачатием и продолжающегося до
момента родов с целью исключить поражение плода фенилаланином
плазмы крови матери.
Беременность. Повышенное содержание фенилаланина в плазме крови
матери приводит к разнообразным врождённым заболеваниям плода,
спектр которых зависит от выраженности и продолжительности
повышения. У ребёнка возможны врождённые пороки сердца, аномалии
развития головного мозга, внутриутробная и послеродовая задержка роста,
широкая переносица с вывернутыми ноздрями при средней концентрации
фенилаланина в I триместре, неврологические симптомы при среднем
повышении концентрации фенилаланина в течение всей беременности.
Женщинам с классической формой заболевания рекомендуют диету с
низким содержанием фенилаланина, чтобы достичь концентрации
фенилаланина плазмы <360 мкмоль/л ещё до зачатия и поддерживать эту
концентрацию в течение всей беременности.
Формиминоглутаматацидурия
развивается
при
недостаточности
глутаматформилтрансферазы и проявляется отставанием в умственном и
физическом развитии, а также мегалобластной анемией.
Цистинурия
спорта цистина и
двухосновных аминокислот через эпителий канальцев почек (также тонкой
150
кишки) и характеризуется повышенным выведением с мочой плохо
растворимого цистина, формированием почечных камней, обструкцией
мочевыводящих путей, их инфицированием, почечной недостаточностью,
иногда симптоматикой со стороны ЖКТ и желчевыводящих путей. Частота —
1:7 000 населения. Выделено 3 типа заболевания. Вероятно, все типы
цистинурии развиваются при мутациях гена SLC3A1 трансмембранного
переносчика цистина и двухосновных аминокислот. Название аминокиcлоты
цистина (а затем и цистеина) произошло от названия мочевого пузыря, так как
первое описание этой аминокислоты было сделано при изучении состава
мочевых камней.
Цитруллинурия развивается при недостаточности аргининосукцинат
синтетазы, характеризующейся снижением содержания аргинина в крови,
высоким содержанием цитруллина в крови, СМЖ и моче, симптомами
отравления аммиаком (гипераммониемией). Аминокислота цитруллин названа
по имени водяного арбуза Citrullus vulgaris, содержащего много цитруллина.
Тяжёлая форма цитруллинурии (тип I, в половине случаев смерть наступает в
периоде новорождённости) манифестирует с момента рождения. Реже
отмечают цитруллинемию с поздним началом (тип II, этиология неясна,
активность фермента уменьшена в печени, но не в других органах).
Клинически (независимо от типа) характерны рвота, диарея, тяжёлая реакция
на белки per os, значительное отставание умственного и физического
развития, выраженная симптоматика со стороны ЦНС, включая расстройства
поведения. Как и при лечении аргининосукцинатной ацидурии, назначают
аргинин в дозе до 6 ммоль/кг/сут, что позволяет предотвратить
гипераммониемию.
Дефекты катаболизма лейцина
Разрушение лейцина происходит при участии многих ферментов.
Наследственные дефекты (все
) ряда ферментов ведут к развитию
следующих заболеваний.
Болезнь кленового сиропа — тяжёлое наследственное заболевание,
проявляющееся ацидозом, рвотой, гипогликемией, судорожными припадками,
отставанием умственного и физического развития и специфическим запахом
мочи. Частота заболевания — примерно 1:300 000. Известно несколько
приводящих
к
развитию
заболевания
дефектов
субъединиц
митохондриального ферментного комплекса — декарбоксилазы Ѓ-кетокислот
с разветвлёнными цепями. Для лечения применяют смесь аминокислот с
разветвлённым радикалом (лейцин, изолейцин, валин) под контролем их
содержания в сыворотке. У грудных детей потребление аминокислот в
пересчёте на азот должно быть не менее 1,5 г/кг/сут, в более старшем возрасте
— 1 г/кг/сут и более. При некоторых формах эффективен тиамин.
Ацидемия изовалериановая характеризуется отставанием в умственном,
психическом и физическом развитии, судорожными припадками, рвотой,
151
гепатомегалией, гипоплазией красного костного мозга, характерным запахом
мочи. Возможен острейший метаболический ацидоз, особенно у
новорождённых.
†-Метилкротонилглицинурия характеризуется общей слабостью, задержкой
развития.
3-метилглютаконилацидурия развивается вследствие 3-метилглютаконилКоА гидратазы и характеризуется хореоатетозом, спастическими
парапарезами, деменцией, атрофией зрительного нерва.
3-гидрокси-3-метилглутарилацидурия
развивается
вследствие
недостаточности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA лиазы и характеризуется
метаболическим ацидозом, гипогликемией и ранней смертью.
152
Глава 6
Гликогенозы и другие нарушения углеводного
метаболизма
Основные лабораторные показатели
• Глюкоза плазмы натощак, плазма — 3,3–5,5 ммоль/л ‰ Гипогликемия —
голодание, инсулинома, дефицит контринсулярных гормонов (глюкагона,
катехоловых аминов, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов,
соматостатина),
наследуемые
нарушения
углеводного
обмена
‰ Гипергликемия Љ Физиологическая (физическая работа, эмоциональное
возбуждение)
Љ Патологическая
—
сахарный
диабет,
избыток
контринсулярных гормонов, приём лекарственных препаратов ( см. таблицу 1–
1)
• Молочная кислота (лактат), артериальная кровь — 0,33–0,78 ммоль/л
Гиперлактатемия — гликогенозы, физическая нагрузка, гипоксемия любого
генеза (тяжёлая анемия, приём ацетилсалициловой кислоты, адреналина,
хронический алкоголизм и т.д.)
153
Глава 6
 Гликогенозы и другие нарушения
углеводного метаболизма
В данной главе рассмотрены наиболее часто встречающиеся в клинической
практике нарушения углеводного метаболизма, из которых на первом месте
стоят гликогенозы.
ГЛИКОГЕНОЗЫ
Гликогенозы
—
группа
наследственных
заболеваний,
вызванных
недостаточностью одного или нескольких ферментов, вовлечённых в синтез и
распад гликогена, и характеризующихся накоплением патологических
количеств или типов гликогена в тканях (особенно в печени и мышцах).
Симптоматика обусловлена не только накоплением гликогена или его
промежуточных метаболитов, но и недостатком конечных продуктов распада
гликогена, особенно глюкозы (таким образом, развивается клиническая
картина гипогликемии, см. раздел «Гипогликемия» в главе 16). Гликоген и
некоторые из промежуточных метаболитов, депонированных в тканях, могут
быть обнаружены при биопсии и радиологических исследованиях (главным
образом, МРТ). Различия в степени тяжести и возрасте начала клинических
проявлений вызваны вовлечением различных изоферментов или других
компонентов повреждённых ферментных систем. Измерение активности
ферментных систем проводят путём исследования цельных и разрушенных
микросом печени, эритроцитов, а также фибробластов кожи. Микросомы
разрушают при повторном замораживании и оттаивании биоптата. В
последнее время для диагностики гликогенозов применяют метод
полимеразной цепной реакции, что, к сожалению, доступно только для ряда
специализированных лабораторий. Частота всех форм болезней накопления
гликогена — примерно 1:40 000 населения, однако ввиду гиподиагностики
гликогенозов эта цифра в действительности может быть значительно выше.
Генетическая классификация и клиническая картина. Общепринятой
классификации гликогенозов не существует. Обычно используют
классификацию, построенную по хронологическому принципу (то есть
порядковый номер гликогеноза означает номер открытия ферментного
дефекта, приводящего к развитию данного типа гликогеноза). Наиболее
тяжёлой гипогликемией сопровождаются гликогенозы типа 0, I, III, и VI.
Гликогеноз 0 типа развивается вследствие недостаточности гликоген
синтетазы печени. Клинически проявляется выраженной гипогликемией и
154
гиперкетонемией натощак, судорогами, а также гипергликемией и
лактоацидозом после приёма пищи. Гепатомегалии обычно не отмечают.
Этот тип гликогеноза следует подозревать у любого ребёнка с
гипогликемией натощак. C диагностической целью рекомендуют
проведение провокационной пробы с глюкозой (приём глюкозы в
количестве 1,75 г/кг утром натощак вызывает выраженную гипергликемию
и лактоацидоз), биопсии печени и скелетных мышц, а также исследование
эритроцитов и фибробластов кожи на предмет определения активности
гликоген синтетазы. С лечебной целью назначают диету, богатую
углеводами и белками, с кратностью приёма пищи не менее 6 р/сут, что
предотвращает гипогликемию и кетоацидоз натощак и способствует
полноценному физическому и психическому развитию ребёнка.
Гликогеноз I типа — гетерогенная патология, поскольку обусловлена
недостаточностью нескольких ферментов — глюкозо-6-фосфатазы (тип Ia),
глюкозо-6-фосфат транслоказы (тип Ib) и фосфат пирофосфат транслоказы
(тип Ic). Результат этих ферментных дефектов — нарушение превращения
глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Таким образом, происходит нарушение как
гликогенолиза, так и глюконеогенеза, что приводит к гипогликемии с
лактоацидозом и накоплением гликогена в тканях. Заболевание развивается
одинаково часто у мальчиков и девочек. Клинические проявления у
больных с различными подтипами гликогенозов в целом сходны, однако у
больных с гликогенозом Ib имеется ряд перечисленных ниже особенностей.
Клинические проявления зависят от возраста, что связано с изменениями
характера питания в различные возрастные периоды жизни. Впервые
гликогеноз I типа был впервые описан фон Гирке в 1929 г, а
недостаточность глюкозо-6-фосфатазы открыта Кори только в 1952 г.
Клинические особенности
Гликогеноз Ia типа наблюдают значительно чаще других гликогенозов.
Он сопровождается избыточным накоплением гликогена нормальной
химической структуры в печени и почках и клинически проявляется
выраженной гипогликемией натощак в сочетании с артериальной
гипертензией, гепатомегалией, увеличением живота, аденомами печени,
печёночноклеточной карциномой или гепатобластомой, хроническим
панкреатитом, эрозивными ксантомами (вследствие гиперлипидемии),
поражением почек с исходом в ХПН (в моче обнаруживают
протеинурию и гематурию), паукообразными гемангиомами,
подагрическими тофусами, мочекислыми камнями в почках и
подагрическим артритом (вследствие гиперурикемии), а также
геморрагическим диатезом и признаками лёгочной гипертЌнзии.
Дополнительный диагностический признак — лактоацидоз, который в
запущенных случаях может приводить к дыханию Куссмауля. Если не
проводить лечение (не корригировать гипогликемию), то происходит
изменение внешности ребёнка. Появляются кушингоидные признаки
(атрофия мышц, избыточное отложение жира в подкожно-жировой
клетчатке, задержка роста и полового созревания).
155
Гликогеноз Ib типа в целом клинически сходен с типами Ia и Ic, однако
на первое место в клинической картине выступают признаки нарушения
кроветворения. В крови снижается содержание нейтрофилов
(нейтропения), тромбоцитов (тромбоцитопения) и эритроцитов
(гипохромная анемия), в наиболее тяжёлых случаях может развиться
агранулоцитоз. Нейтропения сопровождается повышенным риском
стафилококковых инфекций и кандидоза. У некоторых больных
отмечают признаки болезни КрЏна, хронические остеомиелиты,
перианальные
абсцессы.
Тромбоцитопения
сопровождается
повторными носовыми кровотечениями.
Лечебные мероприятия сводятся к частому кормлению ребёнка (с целью
коррекции гипогликемии) либо введению растворов глюкозы. Общее
количество принимаемой пищи определяется, главным образом,
аппетитом ребёнка. Рацион должен включать все необходимые для
полноценного физического развития нутриенты, с сохранением их
сбалансированного соотношения (жиры должны составлять не более 20%
общей калорийности пищи, углеводы — 60–65%, при этом на долю
сырого кукурузного крахмала — 30–45% общей калорийности пищи).
Сырой кукурузный крахмал позволяет создавать запас глюкозы в ЖКТ,
откуда она медленно всасывается в кровь, что позволяет обойтись без
частого кормления и энтерального питания. Содержание холестерина в
рационе не должно превышать 300 мг/сут, при невозможности
устранения гиперлипидемии назначают гиполипидемические препараты
(см. раздел «Лечение атеросклероза и гиперлипопротеинемий» в главе 4).
При выраженной гиперурикемии назначают аллопуринол на фоне
соблюдения гипоурикемической диеты (см. раздел «Лечение подагры» в
главе 5).
Гликогеноз II типа развивается вследствие недостаточности лизосомной Ѓ1,4-глюкозидазы, приводящий к избыточному накоплению гликогена
нормальной химической структуры в сердце, скелетных мышцах, печени,
мозге. Смерть наступает уже на первом году жизни. Эта форма проявляется
поражением ССС (гипертрофическая кардиомиопатия, АВ-блокада,
артериальная гипотензия), мышц (миотонии, повышенная мышечная
слабость), умственной отсталостью. Дополнительные признаки —
макроглоссия, дыхательная недостаточность, аневризмы мозговых артерий.
Гликогеноз III типа развивается вследствие недостаточности амило-1,6глюкозидазы, что приводит к накоплению аномального гликогена с
короткими внешними цепями в печени и мышцах. В результате продукция
глюкозы резко снижается, в печени и других органах накапливается
остаточный декстрин. Тем не менее, у новорождённых и детей младшего
возраста происходит частичная выработка глюкозы под действием
фосфорилазы из боковых цепей гликогена и в результате глюконеогенеза,
что определяет специфику клинической картины. Гипогликемия у детей с
этим типом гликогеноза протекает менее тяжело, лактоацидоза и
гиперурикемии не возникает (в отличие, например, от гликогеноза типа I).
Однако отмечают кетоацидоз, нерезко выраженную гиперлипидемию,
156
гепатоспленомегалию, задержку роста и физического развития. У большей
половины больных отмечают признаки поражения мышечной системы
(миопатии с мышечной слабостью), в том числе и миокарда (с развитием
гипертрофической
кардиомиопатии).
Отмечают
склонность
к
кровотечениям (в том числе к носовым) вследствие тромбоцитопении и
характерное ангельское лицо. Лечение, как и при других типах
гликогенозов, сводится к коррекции гипогликемии диетой и растворами
глюкозы.
Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз) развивается
вследствие недостаточности гликоген-ветвящего фермента, что приводит к
накоплению гликогена ненормальной структуры с длинными цепями в
печени, почках, мышцах и других тканях. Гипогликемия при этом типе
гликогенозов не так опасна (кетоацидоза и лактоацидоза не возникает),
однако сочетается с признаками поражения печени (цирроз с развитием
портальной гипертензии и печёночной недостаточности), миокарда и
скелетной мускулатуры, что без лечения приводит к смерти до 4-летнего
возраста.
Гликогеноз
V
типа
(МакАрдла–ШмЋда–ПЋрсона
болезнь,
миофосфорилазная недостаточность, МакАрдла болезнь) — дефект
гликоген фосфорилазы в мышцах, вызывающий накопление гликогена
нормальной химической структуры в мышцах. Проявляется слабостью и
атрофией скелетных мышц, мышечными болями при нагрузке и
миоглобинурией, повышением активности альдолазы. Ограничение
анаэробной нагрузки уменьшает мышечные симптомы.
Гликогеноз VI типа (ГЋрса болезнь) развивается при недостаточности
лейкоцитарной гликоген фосфорилазы, приводящей к накоплению
гликогена нормальной структуры в гепатоцитах и лейкоцитах. Выраженная
гипогликемия сочетается с увеличением печени, кетозом и задержкой
роста.
Гликогеноз VII типа (ТЏмсона болезнь) проявляется миопатиями и
увеличением
печени,
обусловленных
недостаточностью
фосфоглюкомутазы. В клинической картине доминируют поражения
мышечной системы (слабость мышц, судороги) и кроветворной системы
(гемолитическая желтуха, лёгкая полицитемия и ретикулоцитоз), печени
(гепатомегалия и признаки желчно-каменной болезни), а лабораторно
отмечают миоглобинурию в сочетании с гиперурикемией. Ограничение
анаэробной нагрузки (также, как и при гликогенозе V типа) уменьшает
мышечные симптомы.
Гликогеноз VIII типа (Тарђи болезнь) развивается при недостаточности
фосфофруктокиназы в мышцах. Клинические и биохимические
расстройства исчезают с возрастом, у большинства взрослых пациентов
заболевание протекает бессимптомно. Клинически болезнь Таруи
проявляется гепатомегалией, задержкой роста и физического развития, а
также почечным канальцевым ацидозом. Лабораторно отмечают
повышенное содержание глютамат-пируват и глютамат оксало-ацетат
трансаминаз, гиперлипидемию и кетонемию на фоне голодания.
157
Гиперлактацидемия или гиперурикемия отсутствуют. При этом типе
гликогеноза с лечебной целью рекомендуют ограничение физической
нагрузки и обильное питьё.
ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО МЕТАБОЛИЗМА
К другим нарушениям углеводного метаболизма относят галактоземию,
фруктоземию, непереносимость дисахаридов и мукополисахаридозы.
Галактоземия — врождённое нарушение метаболизма углеводов в виде
развития катаракты, гепатомегалии, отставания в умственном и физическом
развитии
вследствие
врождённой
недостаточности
галактокиназы,
галактозоэпимеразы или галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы. Результат
нарушения этих ферментных систем — невозможность превращения
галактозы в глюкозу (таким образом, развивается гипогликемия). Клинически
дополнительно характерны рвота и желтуха. Возможны нейросенсорная
тугоухость, гипогонадотрофный гипогонадизм, гемолитическая анемия.
Частота классической формы галактоземии (вследствие недостаточности
галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы) — примерно 1/80000. С лечебной
целью из диеты ребёнка (а также беременных женщин — носителей
дефектного гена) необходимо пожизненно исключить молочные продукты.
Фруктоземия (врождённая непереносимость фруктозы) развивается при
недостаточности альдолазы В. Результат этого ферментного дефекта —
накопление в организме фруктозо-1-фосфата, что сопровождается
ингибированием глигенолиза и глюконеогенеза. Поглощение даже самых
незначительных количеств фруктозы сопровождается гипогликемией, рвотой,
болями в животе с возможным развитием гипогликемической комы. При
продолжительном приёме фруктозы развивается почечно-канальцевый ацидоз
(с повышенной экскрецией с мочой фосфатов и глюкозы) и цирроз печени. У
пациентов компенсаторно развивается неприязнь к сладкому (интересное
следствие — практически полное отсутствие кариеса). У новорождённых
отмечают вялость сосания, в последующем отмечают задержку роста и
физического развития. Возможны желудочно-кишечные кровотечения.
Диагноз подтверждают обнаружением фруктозы в моче в сочетании с
отсутствием альдолазы В при биопсии печени и резким падением уровня
глюкозы после внутривенного назначения фруктозы в дозе 250 мг/кг с
последующей коррекцией гипогликемии растворами глюкозы. Другие
лабораторные признаки — гипогликемия, метаболический ацидоз,
гипербилирубинемия, гиперурикемия, глюкозурия, гипофосфатемия и
гиперфосфатурия. В последнее десятилетие стала доступна диагностика,
основанная на выявлении гетерозиготных носителей дефектного гена путём
прямого исследования геномной ДНК из клеток слизистой оболочки полости
рта. Лечение заключается в исключении из рациона фруктозы (содержащейся,
главным образом, в сладких фруктах) и сорбита. При появлении клинической
158
картины гипогликемии (см. раздел «Гипогликемия» в главе 16) проводят её
коррекцию.
Непереносимость дисахаридов — наследственная или приобретённая
недостаточность активности дисахаридаз, обусловливающая нарушения
расщепления и всасывание дисахаридов и проявляющаяся непереносимостью
лактозы, сахарозы и/или мальтозы. Клинически для всех видов
недостаточности дисахаридаз характерны расстройства пищеварения и
питания в виде хронической ферментативной диспепсии. Недостаточность
сахаразы и изомальтазы встречается у 0,2% населения, первичная
непереносимость лактозы — у 80% негроидной популяции, евреев,
переселенцев из стран Азии, Средиземноморья и у менее 5% среди
переселенцев из Северной и Центральной Европы, а вторичная
непереносимость лактозы — у более 50% детей с диареей.
Недостаточность лактазы проявляется непереносимостью материнского
и коровьего молока, богатого лактозой. Недостаточность лактазы может
быть первичной и вторичной. Первичная (врождённая) непереносимость
лактозы — снижение уровня фермента лактазы, возникающее при
отнятии от груди в детстве Вторичная непереносимость лактозы может
возникнуть при заболеваниях, сопровождающихся поражением слизистой
оболочки кишечника (диарея, лямблиоз, резекция кишечника и др.). При
вскармливании молоком у ребёнка появляются кишечные колики,
метеоризм, упорная диарея, развивается гипотрофия. Испражнения —
водянистые, пенистые, с кислой реакцией. Возможно тяжёлое течение с
сепсисом, поражением почек и печени. С лечебной целью рекомендуют
безмолочную диету, галактомин и лидалак.
Недостаточность сахаразы сопровождается непереносимостью сахарозы,
что клинически проявляется диареей после включения в пищу сахарозы,
клиническая картина зависит от количества принятого дисахарида.
Испражнения водянистые, с высоким содержанием молочной кислоты,
летучими жирными кислотами. Нередко наблюдают рвоту. При осмотре
ребёнка отмечают отвислый живот, гипотрофию, повышение
температуры из-за водно-электролитных нарушений или кишечной
инфекции. В лечении на первом месте стоит бессахарная диета (сахар
заменяют глюкозой, фруктозой, крахмалом), на втором — назначение
сахаразы в капсулах.
Мальтазная и изомальтазная недостаточность. Мальтоза и изомальтоза
— продукты разложения крахмала под влиянием амилазы слюны и
поджелудочной железы. Изолированный изомальтазный и мальтазный
дефицит в литературе не описан, обычно он сочетается с
недостаточностью
других
дисахаридаз
—
лактазо-мальтазной,
сахаразной, изомальтазной и мальтазной. С диагностической целью
проводят определение дисахаридазной активности в гомогенате
слизистой оболочки кишечника, исследование испражнений и мочи,
хроматографическое исследование, рентгенологическое исследование
ЖКТ, а также дисахаридный толерантный тест — появление диареи и
159
вздутия живота через 20–30 мин после
дисахаридами (например, 50 г лактозы).
пероральной
нагрузки
Мукополисахаридозы — группа болезней, вызванных аномалиями обмена
мукополисахаридов и проявляющихся различными дефектами костной,
хрящевой, соединительной тканей. Мукополисахаридозы относят к
лизосомным болезням накопления, эта патология возникает при
недостаточности лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов.
Учитывая сходство клинических и лабораторных данных с другими
лизосомными болезнями накопления (например,
муколипидозами),
окончательный диагноз устанавливают на основе исследования конкретных
ферментов в лейкоцитах и/или культивируемых фибробластах кожи.
Различают 9 основных типов мукополисахаридозов, развивающихся, как
правило, при дефекте одного гена. Описан ряд неклассифицированных
мукополисахаридозов с типичным фенотипом и гиперэкскрецией
мукополисахаридов с мочой, в этих случаях предполагают вовлечение более
чем одного гена. Лечение заключается в пересадке роговицы, хирургической
коррекции клапанных пороков сердца, ущемлений нервов, патологической
подвижности шейных позвонков для предупреждения компрессии спинного
мозга. Заместительная терапия ферментами не результативна, а
трансплантация костного мозга даёт переменные результаты.
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 4–6
Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных
утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения
утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее
соответствующие каждому случаю.
1. Какое из утверждений, касающихся метаболизма липидов, неверно?
(А) Липиды, поступающие с пищей, транспортируются в жировую ткань в составе
ЛОНП и хиломикронов
(Б) Свободные жирные кислоты проникают в адипоциты и запасаются в жировых
капельках в виде триглицеридов
(В) Запасаемые ТГ гидролизуются гормон-чувствительной липазой, активируемой
цАМФ
(Г) Свободные жирные кислоты поступают в просвет капилляров, где нековалентно
связываются с альбуминами с образованием липопротеинов и транспортируются в
печень
(Д) Жировые клетки не способны синтезировать жирные кислоты из глюкозы и
аминокислот.
1. Правильный ответ — Д (см. раздел «Метаболизм липидов» в главе 4).
2. Что из нижеперечисленного не относят к факторам риска атеросклероза?
(А) Гиперхолестеринемия
(Б) Повышение уровня гомоцистина
(В) Высокий уровень ЛВП
(Г) Анальфалипопротеинемия
(Д) Приём пероральных контрацептивов
160
2. Правильный ответ — В. Высокий уровень ЛВП предотвращает развитие
атеросклероза (считают, что ЛВП способствуют удалению холестерина из коронарных
сосудов). Гиперхолестеринемия и приём пероральных контрацептивов —
общепризнанные факторы риска атеросклероза. Повышение уровня гомоцистина в
последнее
время
также
считают
фактором
риска
атеросклероза.
Анальфалипопротеинемия (болезнь Танжье) — наследуемая недостаточность ЛВП в
сочетании с низким уровнем аполипопротеина A-I, накоплением пенистых клеток,
содержащих холестериновые эфиры, увеличением миндалин и их оранжевой
гиперемией, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, гиперхолестеринемией.
3. Какое из утверждений, касающихся аполипопротеинов (апоЛП), верно?
(А) Ключевая роль апоЛП в патогенезе атеросклероза обусловлена ингибированием
липротеин липазы
(Б) АпоЛП могут выступать как лиганды, взаимодействующие с клеточными
рецепторами к липопротеинам
(В) АпоЛП не могут выступать одновременно как коферменты в метаболизме липидов
и как структурные компоненты липопротеинов
(Г) Болезни Танжье, Норума и рыбьего глаза объединяет высокое содержание
холестерина в сыворотке
(Д) Дефекты генов всех апоЛП в той или иной степени связаны с повышенным
риском болезни Альцхаймера
3. Правильный ответ — Б (см. раздел «Метаболизм липидов» в главе 4). АпоЛП в
разной степени влияют на активность липопротеин липазы. АпоЛП могут выступать
одновременно как коферменты в метаболизме липидов и как структурные компоненты
липопротеинов. При болезни рыбьего глаза содержание холестерина в норме. С
повышенным риском болезни Альцхаймера связаны только дефекты аполипопротеина
Е.
4. Укажите правильную последовательность событий в патогенезе атеросклероза.
ана
Пролиферация ГМК и миграция макрофагов в сосудис
ация ГМК сосудов
ероматозной бляшки
(Г) Ожирение и гиперинсул
липидов и холестерина в сосуди
осудов с последующей ишемией
(Д) Все варианты правильны
4. Правильный ответ — Б. Патогенез атеросклероза основан на признании
повреждающего действия различных факторов риска на эндотелий сосудов.
Начинаются пролиферация ГМК и миграция макрофагов в сосудистую стенку. Через
повреждённый эндотелий во внутреннюю оболочку сосуда проникают липиды и
холестерин, формирующие атероматозную бляшку. Атероматозная бляшка приводит к
стенозу сосуда, индуцирует активацию тромбоцитов и формирование тромбов, что
ведёт к ишемии и/или некрозу поражённого органа.
5. Какие аполипопротеины наиболее важны в развитии атеросклероза?
(А) A-I и A-II
(Б) А и Е
161
(В) А и С
(Г) B и E
(Д) С и Е
5. Правильный ответ — Г (см. раздел «Модели атеросклероза» в главе 4).
6. Какова роль эндотелиальной синтетазы окиси азота в патогенезе атеросклероза?
(А) Активация фермента приводит к образованию супероксидных анионных
радикалов, оказывающих повреждающее действие на стенку сосудов, что запускает
процессы атерогенеза
(Б) Активация фермента приводит к повышенному образованию оксида азота, что
приводит к парезу сосудов вследствие токсического действия NO на эфферентную
иннервацию сосудов
(В) Недостаточность фермента приводит к недостаточному образованию кислорода с
последующей гипоксией органов-мишеней
(Г) Недостаточность фермента вызывает повышение АД и образование
атеросклеротических бляшек
(Д) Все утверждения верны
6. Правильный ответ — Г (см. раздел «Атерогенез» в главе 4). Недостаточность
фермента вызывает повышение АД и образование атеросклеротических бляшек.
7. Основной компонент атеросклеротической бляшки:
(А) гладкомышечная клетка
(Б) эритроцит
(В) тромбоцит
(Г) фибробласт
(Д) лейкоцит
7. Правильный ответ — А. Гладкомышечные клетки, липиды и холестерин —
основные компоненты атеросклеротической бляшки. Пролиферация гладкомышечных
клеток происходит в ответ на повреждение сосуда, что приводит к увеличению
проницаемости сосудистой стенки для холестерина и липидов, формированию бляшки.
Тромбоциты часто «приклеиваются» к её поверхности, увеличивая коронарную
обструкцию, но они не являются составными частями бляшки.
8. Для синдрома ЛерЋша характерно всё нижеперечисленное, КРОМЕ:
(А) перемежающейся хромоты
(Б) нарушения чувствительности и движения в обеих ногах
(В) систолического шума над бедренной артерией
(Г) импотенции
(Д) развития симптомов ишемического колита
8. Правильный ответ — Д. Синдром ЛерЋша развивается при поражении
терминальной части брюшного отдела аорты (тромбоз области бифуркации с острым
нарушением кровоснабжения нижних конечностей). Ишемический колит развивается
при поражении брыжеечных артерий.
9. Какое из утверждений, касающихся тактики лечения гиполипидемическими
препаратами, верно?
(А) После начала приёма гиполипидемического препарата следует определять
концентрацию ЛНП через 4, 6 нед, а затем через 3 мес.
162
(Б) В случае неадекватной терапии следует сменить препарат или назначить сочетание
ЛС, например секвестрантов жёлчных кислот с никотиновой кислотой или
статином, статина с никотиновой кислотой.
(В) При подозрении на генетически обусловленные дислипопротеинемии назначают
контролируемую длительную терапию индивидуально подобранными наиболее
эффективными гиполипидемическими средствами.
(Г) Лечение пожизненное
(Д) Всё перечисленное верно
9. Правильный ответ — Д
гиперлипопротеинемий» в главе 4).
(см.
раздел
«Лечение
атеросклероза
и
10. Рекомендуемый уровень холестерина:
(А) 6,2 ммоль/л
(Б) 5,5 ммоль/л
(В) 5,2 ммоль/л
(Г) 5,0 ммоль/л
(Д) 4,8 ммоль/л
10. Правильный ответ — В. Рекомендуемый оптимальный уровень общего
холестерина составляет не более 5,2 ммоль/л (по рекомендациям Международных
обществ по коронарной профилактике, 1998).
11. Что из перечисленного ниже не относят к основным гиполипидемическим ЛС?
(А) Аспирин в малых дозах
(Б) Колестипол
(В) Никотиновая кислота
(Г) Гемфиброзил
(Д) Пробукол
11. Правильный ответ — А.
гиперлипопротеинемий» в главе 4)
(см.
раздел
«Лечение
атеросклероза
и
12. Что из нижеперечисленного не относят к побочным эффектам никотиновой
кислоты?
(А) Покраснение и зуд кожи
(Б) Желудочно-кишечные расстройства
(В) Гипергликемия
(Г) Гипоурикемия
(Д) Гепатотоксичность
12. Правильный ответ — Г. Никотиновая кислота может приводить к развитию
гиперурикемии.
13. Какое из нижеприведённых утверждений, касающихся гиполипидемических ЛС,
правильно?
(А) Большинство больных с семейной гиперхолестеринемией хорошо поддаются
лечению статинами.
(Б) Холестирамин оказывает особенно благоприятный эффект при обструкции
жёлчных путей.
(В) Механизм действия фибратов заключается в торможении активности липопротеин
липаз, что приводит к накоплению ЛВП и вымыванию ЛНП и ЛОНП из стенки
сосудов
163
(Г) Все утверждения верны
(Д) Все утверждения неверны
13. Правильный ответ — Д. Большинство больных с семейной гиперхолестеринемией
резистентны к лечению статинами. Холестирамин противопоказан при обструкции
жёлчных путей. Механизм действия фибратов заключается в усилении активности
липопротеин липаз и гидролизе триглицеридов, уменьшении синтеза ЛОНП и
увеличении распада ЛНП.
14. К осложнениям атеросклероза не относят:
(А) симптоматические вазоренальные гипертензии
(Б) венозные тромбозы
(В) инсульт
(Г) ХПН
(Д) сердечную недостаточность
14. Правильный ответ — Б. Атеросклероз приводит к развитию артериальных
тромбозов, а не венозных.
15.
Назовите
дифференциально-диагностический
признак,
отличающий
инсулинорезистентность при липодистрофиях от таковой при обычном ИНСД?
(А) Пол
(Б) Возраст
(В) Реакция на терапию сахароснижающими препаратами
(Г) Места отложения жировой клетчатки
(Д) Низкая активность липопротеин липазы
15. Правильный ответ — Б. В отличие от обычного ИНСД, инсулинорезистентность
при липодистрофиях возникает в раннем возрасте.
16. Какова наиболее вероятная причина отсутствия прибавки веса при липодистрофиях?
(А) Высокая активность липопротеин липазы
(Б) Высокая функциональная активность щитовидной железы
(В) Психогенная анорексия
(Г) Повышенная симпатическая активность
(Д) Гиперкатехоламинемия надпочечникового генеза
16. Правильный ответ — Г. Отсутствие прибавки массы тела при липодистрофиях
наиболее вероятно можно объяснить повышенной симпатической активностью,
несмотря на высокую энергетическую ценность пищи и нормальную функцию
щитовидной железы и мозгового вещества надпочечников.
17. Какое из утверждений, касающихся инсулиновой липодистрофии, верно?
(А) Развивается у больных сахарным диабетом в результате неправильно подобранной
дозы инсулина
(Б) Часто возникает при смене препаратов инсулина, например при резком переходе с
бычьего инсулина на человеческий
(В) Опухолевидные образования, состоящие из фиброзной и жировой ткани,
возникают вследствие общего липогенного эффекта инсулина на жировые клетки.
(Г) Образования могут уменьшаться в размерах при прекращении инъекций в участки
липогипертрофии.
(Д) Все утверждения правильны
17. Правильный ответ — Г (см. раздел «Липодистрофии» в главе 4).
164
18. Какое из утверждений, касающихся интестинальной липодистрофии, верно?
(А) Аллергическое заболевание с накоплением липидно-мукополисахаридных
комплексов в протоплазме гистиоцитов слизистой оболочки и лимфатических узлов
брыжейки тонкой кишки и преимущественным поражением ЖКТ
(Б) В 80% случаев болеют женщины среднего возраста (40–50 лет)
(В) Лихорадка не характерна
(Г) Главные симптомы поражения ЖКТ — запоры и истощение
(Д) Всё перечисленное неверно
18. Правильный ответ — Д. Интестинальная липодистрофия — системное
заболевание, вероятно инфекционной природы; в основе лежит нарушение резорбции
жиров с накоплением липидно-мукополисахаридных комплексов в протоплазме
гистиоцитов слизистой оболочки и лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки,
образованием липогранулём и блокадой лимфооттока. В 80% случаев болеют
мужчины среднего возраста (40–50 лет). Лихорадка отмечена у 33–50% больных.
Развёрнутую клиническую картину определяют главные симптомы поражения ЖКТ —
диарея и истощение. Артралгию и артрит наблюдают у 60% пациентов.
19. Назовите наиболее часто отмечаемый липидоз.
(А) Болезнь ГошЌ
(Б) Болезнь ФЊбри
(В) Болезнь Тљя–СЊкса
(Г) Адренолейкодистрофия
(Д) Липофусциноз
19. Правильный ответ — А (см. раздел «Липидозы» в главе 4).
20. Какой из ферментов не участвует в биосинтезе гема?
(А) ¦-Аминолевулинат синтетаза
(Б) ¦-Аминолевулинат дегидратаза
(В) Уропорфироген III дегидрогеназа
(Г) Тетрапиррольная гидроксиметилбилан синтетаза
(Д) Уропорфироген декарбоксилаза
20. Правильный ответ — В (см. раздел «Порфирии» в главе 4).
21. Назовите наиболее частую форму порфирии.
(А) Врождённая эритропоэтическая порфирия
(Б) Эритропоэтическая протопорфирия вследствие частичной недостаточности
феррохелатазы
(В) Печёночная порфирия
(Г) Поздняя кожная порфирия
(Д) Смешанная порфирия
21. Правильный ответ — Г (см. раздел «Порфирии» в главе 4).
22. Какое из утверждений, касающихся метаболизма мочевой кислоты, верно?
(А) Мочевая кислота — промежуточный продукт катаболизма пуринов
(Б) Ураты образуются только в тканях, содержащих ксантин оксидазу
(В) Образование уратов происходит независимо от содержания пуринов в пище
(Г) Образование уратов не зависит от пола
(Д) Все утверждения неверны
165
22. Правильный ответ — Б. Мочевая кислота — конечный продукт катаболизма
пуринов (2,6,8-триоксипурин). Хотя метаболизм пуриновых оснований происходит во
всех тканях, ураты образуются только в тканях, содержащих ксантин оксидазу (т.е.
главным образом в печени и тонком кишечнике). Образование уратов зависит от
содержания пуринов в пище и скорости пуринового метаболизма. Уровень уратов в
сыворотке зависит от возраста и пола.
23. Какое из утверждений, касающихся подагры, неверно?
(А) Гиперурикемия не обязательно приводит к подагре и сама по себе не требует
проведения специфической терапии
(Б) Под действием мочевой кислоты возможно высвобождение медиаторов
воспаления из синовиальных макрофагов, что может объяснять вовлечение в
процесс других суставов и мягких тканей.
(В) Со временем приступы становятся тяжелее и приобретают характер полиартрита
(Г) Диагностическое значение имеют игольчатые кристаллы уратов, расположенные
внутриклеточно и двоякопреломляющие свет при исследовании в поляризационном
микроскопе.
(Д) При хронической тофусной подагре урикозурические препараты или ингибиторы
ксантин оксидазы неэффективны
23. Правильный ответ — Д. При хронической тофусной подагре назначают
урикозурические препараты или ингибиторы ксантин оксидазы. Цель подобного
лечения — снижение концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг%.
24. Что из нижеперечисленного не может приводить к развитию гипоурикемии?
(А) Приём ацетилсалициловой кислоты
(Б) Избыточное парентеральное питание
(В) Недостаточность ксантин оксидазы
(Г) Хронический гемолиз
(Д) Злокачественные новообразования
24. Правильный ответ — Г. Хронический гемолиз приводит к развитию
гиперурикемии, а не гипоурикемии.
25. Недостаточность какого фермента приводит к синдрому ЛЌша–НЊйена?
(А) Аденин фосфорибозилтрансфераза
(Б) Ксантин оксидаза
(В) Гипоксантин фосфорибозилтрансфераза
(Г) Аденилосукцинат лиаза
(Д) Пурин-нуклеозид фосфорилаза
25. Правильный ответ — В (см. раздел «Врождённые нарушения обмена пуринов» в
главе 5).
Вопросы 26–30. Для каждого пронумерованного нарушения обмена аминокислот
подберите соответствующий симптом (или их сочетание).
(А) Алкаптонурия
(Б) Иминоглицинурия
(В) Синдром Фанкони
(Г) Болезнь ХЊртнапа
(Д) Фенилкетонурия
26. Мышиный запах тела
166
27. Пеллагроподобная фоточувствительная кожная сыпь
28. Атрофия сосудистой оболочки глаза и сетчатки в сочетании с отставанием в
умственном развитии
29. Охроноз
30. Генерализованная аминоацидурия в сочетании с глюкозурией, гиперфосфатурией, а
также потерей бикарбоната и воды с мочой (на фоне резистентности к АДГ).
26–30. Правильные ответы: 26 — Д, 27 — Г, 28 — Б, 29 — А, 30 — В (см. раздел
«Основные типы аминоацидемий и аминоацидурий» в главе 5).
Вопросы 31–35. Подберите аминокислоту, обмен которой нарушен при указанной
патологии.
(А) Синдром голубой пелёнки
(Б) Гомоцистинурия
(В) Болезнь кленового сиропа
(Г) Алкаптонурия
(Д) Иминоглицинурия
31. Метионин
32. Лейцин
33. Триптофан
34. Пролин
35. Фенилаланин
31–35. Правильные ответы: 31 — Б, 32 — В, 33 — А, 34 — Д, 35 — Г (см. раздел
«Основные типы аминоацидемий и аминоацидурий» в главе 5).
36–40. Укажите правильные соответствия
(А) Гликогеноз Ic типа
(Б) Гликогеноз IIa типа
(В) Гликогеноз IIb типа
(Г) Гликогеноз III типа
(Д) Гликогеноз VII типа
36. Болезнь Антополя
37. Болезнь ПЏмпе
38. Болезнь ТЏмсона
39. Болезнь КЏри
40. Болезнь фон ГЋрке
36–40. Правильные ответы: 36 — В, 37 — Б, 38 — Д, 39 — Г, 40 — А (см. раздел
«Гликогенозы» в главе 6)
41. Укажите наиболее часто отмечаемый тип гликогеноза
(А) 0
(Б) Ia
(В) Ib
(Г) Ic
(Д) III
167
41. Правильный ответ — Б (см. раздел «Гликогенозы» в главе 6).
42. Укажите метод диагностики, позволяющий наилучшим образом отличить
муколипидоз от мукополисахаридоза.
(А) Рентгенологическое исследование
(Б) Определение ферментов в лейкоцитах и/или культивируемых фибробластах кожи
(В) Исследование экскреции мукополисахаридов с мочой
(Г) Уровень гликолипидов в сыворотке
(Д) Антропометрические исследования
42. Правильный ответ — В (см. раздел «Другие нарушения углеводного метаболизма»
в главе 6).
168
Глава 7
Нарушения водного и электролитного равновесия
Основные лабораторные показатели
• Осмоляльность сыворотки — 275–295 мосм/кг, осмоляльность мочи —
500–1400 мосм/кг (после 12-часового ограничения жидкости) ‰
Гипоосмоляльность
—
гипокортицизм,
пангипопитуитаризм,
гипергидратация при неправильно проводимой инфузионной терапии, ожогт
‰ Гиперосмоляльность — гиперосмолярная кома, кетоацидотическая кома,
выраженная дегидратация, несахарный диабет
• Натрий, сыворотка — 136–145 ммоль/л ‰ Снижение концентрации —
гипотоническая дегидратация различного генеза, нефротический синдром,
гипокортицизм
(гипоальдостеронизм),
сердечная
и
печёночная
недостаточность, гипотиреоз, психогенная полидипсия, квашиоркор, синдром
неадекватной секреции АДГ и гипергидратация при неадекватно проводимой
инфузионной терапии ‰ Повышение концентрации — гипертоническая
дегидратация различного генеза, несахарный диабет, гиперкортицизм
(гиперальдостеронизм), а также гиперосмолярная и кетоацидотическая комы
• Калий, сыворотка — 3,5–5,0 ммоль/л ‰ Снижение концентрации —
неадекватное поступление с пищей, диарея и приём слабительных средств,
рвоте гиперинсулинемия и гиперадреналинемия, приём фолиевой кислоты,
метаболический алкалоз, гипокалиемический периодический паралич, приём
некоторых ЛС (например, диуретиков), гиперальдостеронизм, почечный
канальцевый ацидоз, гипомагниемия, синдром Барттера ‰ Повышение
концентрации — экзогенный избыток калия, дефицит инсулина, синдром
гемолиза клеток и гиперосмоляльность, метаболический ацидоз, приём
ингибиторов АПФ, калийсберегающих диуретиков НПВС, гепарина, ЛС с
нефротоксическим действием, а также тяжёлую почечную недостаточность
• Кальций (сыворотка) — 2–2,5 ммоль/л ‰ Повышение концентрации — см.
с. ‰ Снижение концентрации — см. с.
• Фосфаты (сыворотка) —0,64–1,29 ммоль/л ‰ Повышение концентрации —
см. с. ‰ Снижение концентрации — см. с.
• Магний (сыворотка) — 1–2 ммоль/л ‰ Повышение концентрации — см. с.
‰ Снижение концентарции — см. с.
169
Глава 7
 Нарушения водного и
электролитного равновесия
В данной главе рассмотрены основные нарушения водного и электролитного
равновесия, однако необходимо учитывать, что большинство расстройств
водно-солевого обмена являются смешанными, то есть происходит сочетанное
нарушение водного и солевого обменов. Наиболее часто клинические
проявления отмечают со стороны ЦНС (вследствие осмотически
опосредованных изменений объёма клеток мозга) — от незначительных
нарушений сознания вплоть до раздражительности, гиперрефлексии, судорог
и комы.
РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ВОДЫ И НАТРИЯ
Гомеостаз жидкости и электролитов
поступления и выведения.
определяется
соотношением
их
Распределение воды в организме приведено в таблице 7–1. Электролитный
состав и объём плазмы и внутриклеточной жидкости даны в таблице 7–2. В
таблице 7–3 отражены суточные потери и потребности в воде и электролитах.
Водный баланс у мужчины с массой тела 70 кг:
• Минимальная потребность в жидкости для поддержания гомеостаза (при
нормальной температуре тела, сохранённой концентрационной функции
почек, минимальной экскреции солей с биологическими жидкостями) —
примерно 800 мл/сут, что должно соответствовать диурезу не менее
500 мл/сут. При уменьшении суточного диуреза менее 500 мл употребляют
термин «олигурия», менее 100 мл — «анурия».
• Оптимальная потребность в жидкости — 2500 мл/сут (около 35 мл/кг/сут).
Пероральный приём жидкости составляет 1500 мл, жидкость в составе
твёрдой пищи — 700 мл, эндогенная продукция жидкости — 300 мл.
• Нормальное выведение жидкости составляет 1400–2300 мл/сут, при этом с
мочой выводится 800–1500 мл, а со стулом — 250 мл.
• Неощущаемые потери (через лёгкие и кожу) составляют 600–900 мл.
Повышение температуры тела на каждые 0,5 °C увеличивает суточную
потребность в жидкости приблизительно на 10% (увеличение температуры
тела на 1 °С сопровождается потерей жидкости в размере 2,5 мл/кг/сут).
При проведении ИВЛ эти потери снижаются до нуля
170
Таблица 7–1. Распределение воды в организме.
Содержание (в % массы тела*)
60
20
3–5
15–18
40
Общее содержание воды в организме
Вода внеклеточной жидкости
Вода плазмы крови
Вода интерстициальной жидкости
Вода внутриклеточной жидкости
* уменьшается при увеличении содержания жира в организме
Таблица 7–2. Электролитный состав плазмы и внутриклеточной жидкости.
Жидкость
Плазма
Внутриклеточная
жидкость
Na+
142
10
Содержание электролитов (мЭкв/л)
K+
H+*
Cl–
HCO3–
PO43–
4,5
100
24
2
150
5
10
100
SO42–
1
20
Таблица 7–3. Суточные потери и потребности (на кг массы тела) в воде (мл) и
электролитах (мЭкв)
Вода
Натрий
Калий
Хлориды
Моча
1200–1500а
100в
100г
150в
Потери
Неощущаемые
Кожа
Лёгкие
200–400а
500–700б
40 мЭкв/л пота
40 мЭкв/л пота
Потре
Испражнения
100–200
Всего
2300–2600
80–100
80–100
100–150
а
25 мл/кг массы тела;
б 10 мл/кг массы тела;
в Варьирует в зависимости от потребления и объёма мочи и пота. Регулируется системой
“ренин–ангиотензин–альдостерон”;
г Альдостерон увеличивает секрецию
Обмен воды
НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
Распределение воды в организме. Общее количество воды в организме
составляет 60% массы тела, при этом 2/3 приходится на внутриклеточную
жидкость, 1/3 — на внеклеточную жидкость. 75% внеклеточной жидкости
составляет интерстициальная жидкость, а 25% внеклеточной жидкости —
плазма крови.
Регуляция потребления воды. При потере воды возникает жажда. Нервный
центр, контролирующий секрецию антидиуретического гормона (АДГ),
расположен вблизи от гипоталамического центра жажды и отвечает на
повышение так называемого тонуса жидкостей организма.
Тонус (осмотическая активность) отражает проникновение воды через
биологические мембраны, обусловленное осмотически активными
частицами, такими как глюкоза и натрий. Мочевина фактически не влияет
171
3
1
1
1
на тонус, так как легко проходит через все мембраны и не вызывает
осмотического
проникновения
воды.
Осмотическая
активность
(соответствующая 1 л раствора) выражается в миллиосмолях (мосм),
равных миллиэквивалентам (мЭкв) одновалентных ионов (для них также
справедливо соотношение мЭкв/л = ммоль/л); например, в 1 л 0,9%
раствора NaCl содержится 154 мЭкв Na+ и 154 мЭкв Cl–, то есть 154 мосм
Na+ и 154 мосм Cl–, итого — 308 мосм. Соли типа натрия хлорида
полностью диссоциируют в воде, поэтому конечная осмотическая
активность раствора вдвое больше концентрации каждого электролита.
Напротив, глюкоза не диссоциирует в воде, следовательно, осмотическая
активность её количества, равного 1 ммоль и содержащегося в 1 л раствора,
составит 1 мосм. Для выражения степени осмотической активности
раствора используют следующие понятия:
• Осмолярность — число осмолей растворённого вещества, содержащегося
в 1 л раствора. Осмолярность плазмы определяют по формуле:
• Осмоляльность
—
число
осмолей
растворённого
вещества,
содержащегося в 1 кг растворителя. Вычисляется также, как и
осмолярность. Кроме того, осмоляльность плазмы крови можно измерить
в лаборатории, используя определение точки замерзания —
криоскопической константы. Температура замерзания растворов
осмотически активных веществ ниже точки замерзания воды, 0 °С,
поэтому для каждой концентрации существует своя криоскопическая
константа. Образец плазмы крови помещают в морозильную камеру и
регистрируют точку замерзания, затем по ней определяют осмоляльность
этой биологической жидкости (например, одноосмоляльные растворы
замерзают при температуре –1,86 °С).
• У биологических жидкостей разница между осмоляльностью и
осмолярностью незначительна, поэтому указанные термины могут иметь
одинаковое смысловое значение в клинической медицине. В дальнейшем
для практического удобства в этой книге будет использован термин
«осмоляльность».
Осмоляльность и осмотическое давление. Под осмотическим давлением,
или эффективной осмоляльностью, подразумевают разницу осмотической
активности двух растворов, разделённых полупроницаемой мембраной (на
два отсека), через которую свободно проходят только молекулы воды
(растворитель). Данная разница создаёт осмотический градиент для
движения воды из раствора с низкой концентрацией в раствор с более
высокой осмотической концентрацией. Осмотическое давление плазмы
можно вычислить по формуле, аналогичной выше, предварительно
исключив из неё выражение, обозначающее концентрацию азота мочевины
крови (АМК) вследствие способности мочевины свободно проникать сквозь
клеточные мембраны и тем самым не создавать осмотического градиента
между внеклеточной и внутриклеточной жидкостью. Разница между
172
осмоляльностью плазмы и её осмотическим давлением у здоровых людей
очень незначительна из-за малой концентрации мочевины во внеклеточной
жидкости. В случае азотемии указанная разница существенно возрастает.
Однако при гиперосмолярных синдромах, не сопровождающихся
повышенным осмотическим давлением, не происходит диффузии воды
через клеточные мембраны и, следовательно, последствия таких
расстройств незначительные.
Осмоляльная разница. Разница между измеренным по криоскопической
константе и подсчитанным по формуле значением осмоляльности плазмы
соответствует концентрации других осмотически активных веществ, не
учтённых при вычислении (например, магний, кальций, белки и др.).
Подобную разность называют осмоляльной разницей (в норме она
составляет 10 мЭкв/кг или меньше). Повышенную осмоляльную разницу
следует интерпретировать, исходя из значений вычисленной осмоляльности
плазмы:
• Если вычисленная осмоляльность незначительна, то уменьшен объём
жидкой части плазмы в результате гиперпротеинемии или
гиперлипидемии.
• Если значение осмоляльности плазмы находится в пределах нормы, то
увеличенная осмоляльная разница свидетельствует о присутствии
токсинов (этанол, метанол, этиленгликоль) или других осмотически
активных веществ, таких, как маннитол либо трудноидентифицируемые
средние молекулы, накапливающиеся при почечной недостаточности.
• Определение осмоляльной разницы можно использовать для проведения
дифференциальной диагностики острой и хронической почечной
недостаточности. При острой почечной недостаточности осмоляльная
разница будет нормальной, а при хронической — повышенной.
Регуляция выделения воды
Проксимальная канальцевая реабсорбция. Из 200 л воды/сут,
фильтрующейся в клубочках, 125 л реабсорбируется в проксимальных
канальцах почек.
Осмотический градиент в мозговом слое почек. Клубочковый фильтрат, не
реабсорбированный в проксимальных канальцах, поступает в петлю ХЌнле,
где активная реабсорбция натрия без реабсорбции воды приводит к
разведению мочи и увеличению концентрации растворённых веществ в
интерстиции мозгового слоя.
Транспорт в собирательных трубочках. Вода, достигшая собирательных
трубочек, реабсорбируется под влиянием АДГ (увеличивает проницаемость
трубочек для воды) и экскретируется при его отсутствии (снижение
проницаемости трубочек). Таким образом, АДГ влияет на осмоляльность
мочи, составляющую 500–1200 мЭкв/кг.
ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА ВОДЫ
Патология обмена воды приводит к изменению содержания внеклеточной
жидкости. При гипергидратации возникает избыток воды в организме —
173
гиперволемия,
при
этом
различают
гипернатриемическую
и
гипонатриемическую гипергидратацию. При дегидратации возникает
недостаток воды в организме — гиповолемия. В зависимости от соотношения
потери воды и потери солей дегидратация может быть изотонической,
гипернатриемической и гипонатриемической.
• При изотонической дегидратации (наиболее частый вариант дегидратации)
происходит пропорциональная потеря воды и солей, что обычно
наблюдают при различных кровопотерях, рвоте или диарее, а также потерях
жидкости в третье пространство (СМЖ, водянистую влагу глаза,
плевральную жидкость и т.д.). Потери в третье пространство происходят
при повреждении или воспалении, вызывающем отёк ткани и отделение
жидкости. Характерны жажда и ранние гемодинамические расстройства
(тахикардия, гипотония) на фоне нормальной концентрации натрия в
сыворотке.
• Гипернатриемическая и гипонатриемическая дегидратация рассмотрены
ниже в разделах «Гипернатриемия» и «Гипонатриемия».
Обмен натрия
Нормальная физиология. Натрий — основной осмотический компонент
внеклеточной жидкости, содержащей примерно 3000 мЭкв натрия.
Содержание натрия во внеклеточной жидкости определяет объём этого
пространства и его «наполнение», или эффективный объём системного
кровотока. Изменение экскреции натрия менее чем на 1% может вызвать
значительное изменение объёма внеклеточной жидкости.
Регулирование почками. Примерно 30000 мЭкв натрия/сут фильтруется через
клубочки. Если потребление натрия составляет приблизительно 200–
300 мЭкв/сут, то для поддержания гомеостаза натрия весь натрий
клубочкового фильтрата должен быть реабсорбирован. Хотя только 10–15%
клубочкового фильтрата реабсорбируется в дистальных канальцах и
собирательных трубочках, именно от этого процесса зависит конечное
содержание натрия в моче.
Гормональная регуляция. Альдостерон стимулирует реабсорбцию натрия.
Высвобождение альдостерона надпочечниками регулирует система ренин–
ангиотензин–альдостерон (рис. 7–1).
Ренин катализирует превращение ангиотензиногена в декапептид
ангиотензин I (в плазме). Ангиотензин I конвертируется в октапептид
ангиотензин II (в лёгких и почках) ангиотензин-превращающим ферментом
(АПФ). Ренин секретируют клетки околоклубочкового комплекса,
расположенного между афферентной и эфферентной артериолами
клубочков. Секрецию ренина стимулируют ухудшение кровоснабжения
почек, адренергическая стимуляция и циркулирующие катехоламины.
Барорецепторы. В соответствии с барорецепторной теорией, ренинсинтезирующие клетки функционируют как барорецепторы. Повышение
давления в просвете приносящей артериолы снижает секрецию ренина.
174
При снижении давления уменьшается растяжение стенки артериолы, что
вызывает усиление секреции ренина юкстагломерулярными клетками.
Клетки плотного пятна регистрируют содержание ионов Na+ в просвете
дистального канальца, то есть происходит контроль качества вторичной
мочи в данном нефроне. При избыточном содержании ионов Na+ (в этом
случае возрастает осмотическое давление в канальце) секреция ренина
юкстагломерулярными клетками ингибируется.
Ангиотензин II — вазоконстриктор, а также мощный стимулятор
высвобождения альдостерона из надпочечников. Мишени ангиотензина II
— альдостерон-продуцирующие клетки и ГМК сосудистой стенки.
Альдостерон-продуцирующие клетки. В клубочковой зоне коры
надпочечников ангиотензин II стимулирует синтез альдостерона.
ГМК сосудистой стенки. В артериолах ангиотензин II вызывает
сокращение ГМК, результатом чего являются уменьшение просвета
артериол и подъём АД. Дополнительный фактор, повышающий АД, —
угнетение ангиотензином II клубочковой фильтрации.
Рис. 7–1. Система ренин–ангиотензин–альдостерон.
Атриопептин уменьшает синтез и секрецию ренина. Атриопептин
расслабляет ГМК стенки артериол и усиливает клубочковую фильтрацию.
Различные эффекты атриопептина суммарно приводят к стимуляции
натриуреза и уменьшению АД. Атриопептин относят к семейству
натриуретических пептидов. Натриуретические пептиды — мощные
гипотензивные факторы. Ѓ-Атриопептин (22 аминокислоты) и родственные
ему пептиды с Mr от 3000 до 13000 транслируются из общего
предшественника. Натриуретический фактор типа С — пептид из 22
аминокислот. Натриуретические пептиды кодируются 3 генами: ANP
(108780, 1p36.2), кодирующим атриопептин, BNP (600295, 1p36.2),
кодирующим так называемый натриуретический фактор мозга, и CNP
(600296, 2q24-qter), кодирующим натриуретический фактор типа С.
Клетки-источники. Атриопептин и так называемый натриуретический
фактор мозга синтезируют кардиомиоциты правого предсердия,
кардиомиоциты желудочков сердца у плода и в послеродовом периоде,
кардиомиоциты желудочков сердца при его гипертрофии, а также
некоторые нейроны ЦНС. Натриуретический фактор типа С
синтезируется в мозге, а также клетками эндотелия кровеносных сосудов.
Клетки-мишени. К клеткам-мишеням относят клетки почечных телец,
клетки собирательных трубочек почки, клетки клубочковой зоны коры
надпочечников и ГМК сосудов.
Рецепторы трёх типов для натриуретических факторов — мембранные
белки, активирующие гуанилатциклазу, экспрессируются в ЦНС, сосудах,
почке, коре надпочечника, плаценте. В почке синтезируется специфичная
только для этого органа атриопептидаза (КФ 3.4.24.11).
175
Функции натриуретических факторов — контроль объёма внеклеточной
жидкости
и
гомеостаза
электролитов.
Синтез
и
секреция
натриуретических факторов находятся под контролем альдостерона,
ренина и вазопрессина. Так, например, альдостерон угнетает синтез
натриуретических факторов, а ренин и вазопрессин угнетают их
секрецию.
Эффекты на ГМК сосудов. В артериолах натриуретические факторы не
оказывают никакого эффекта, в крупных сосудах они оказывают сильное
сосудорасширяющее воздействие, а в коронарных сосудах вызывают
умеренную вазодилатацию.
Гипонатриемия. Гипонатриемией обозначают концентрацию натрия в
сыворотке ниже 136 мЭкв/л. Различают гипертоническую, нормотоническую
и гипотоническую гипонатриемию.
Гипертоническая гипонатриемия сопровождается накоплением большого
количества осмотически активных веществ во внеклеточной жидкости
(гиперосмоляльность внеклеточной жидкости). При этом вода из
внутриклеточной жидкости переходит во внеклеточную, а осмоляльность
плазмы нормальная или повышенная.
Нормотоническая гипонатриемия (псевдогипонатриемия) возникает при
переходе воды из внутриклеточной жидкости во внеклеточную. Переход
обусловлен наличием осмотически активных компонентов внеклеточного
пространства (например, глюкозы). Концентрация натрия в сыворотке
уменьшается, но осмоляльность внеклеточной жидкости остаётся
нормальной или даже выше нормы. Важно понимать, что
псевдогипонатриемия не связана с экзогенным избытком воды.
Гипотоническая гипонатриемия возникает при снижении экскреции воды
почками или возрастании потребления воды. Клинически начинает
проявляться при снижении концентрации натрия в плазме ниже 120 мЭкв/л:
появляются тошнота, недомогание, сонливость, судороги, кома.
Симптоматика обусловлена отёком головного мозга вследствие накопления
большого количества внутриклеточной жидкости. Гипонатриемия не
обязательно сопровождается гипергидратацией (хотя это наиболее частое
следствие), возможна и так называемая гипонатриемическая дегидратация.
Гипонатриемическая гипергидратация обычно вызвана избытком воды
при нормальном общем содержании Na+ в организме, при этом возникает
так называемая гипонатриемия разведения. Обычно гипонатриемия
разведения
возникает
при
неадекватном
замещении
потерь
гипотоническими жидкостями; другая причина — синдром неадекватной
секреции АДГ, при котором происходит избыточная задержка свободной
воды (см. раздел «Синдром неадекватной секреции АДГ» в главе 11).
Лечение — ограничение потребления воды, а также нормализация ОЦК с
помощью диуретиков (при угрозе развития отёка лёгких и головного
мозга) с обязательной коррекцией уровня К+.
Гипонатриемическая дегидратация возникает вследствие реальных
потерь натрия вследствие усиленной экскрецией его почками (лечение
176
диуретиками, осмотический диурез) либо внепочечных причин (рвота,
диарея). Потеря натрия превышает потерю воды. При этом развивается
внеклеточная дегидратация. Характерно отсутствие жажды и
неврологической симптоматики, развиваются ранние расстройства
гемодинамики (гипотония, тахикардия), отмечают тенденцию к
гипертермии.
Гипернатриемия — повышение концентрации Na+ в сыворотке выше
145 мЭкв/л. Клинически значимые признаки появляются при содержании Na+
в сыворотке более 155 мЭкв/л. Гипернатриемия всегда предполагает
гипертоничность всех жидкостей организма, так как повышение
осмоляльности внеклеточной жидкости вызывает движение воды из
внутриклеточного пространства, что приводит к дегидратации клеток.
Гипернатриемия возникает вследствие почечных и внепочечных причин. К
первым относят осмотический диурез и дефект рецепторов АДГ (центральный
и нефрогенный несахарный диабет). К внепочечным причинам относят
снижение потребления воды, профузное потоотделение, увеличение потерь
через ЖКТ (диарея и длительная рвота), внутривенную инфузию
гипертонического раствора натрия хлорида или натрия гидрокарбоната.
Гипернатриемия может сопровождаться как дегидратацией, так и
гипергидратацией.
Гипернатриемическая дегидратация — потеря воды при избытке натрия.
Её вызывает потеря гипотонической жидкости (например, при назначении
маннтиола, несахарном диабете, глюкозурии и диарее). При этом жидкость
переходит из внутриклеточного пространства во внеклеточное, таким
образом, развивается внутриклеточная дегидратация. При этом типе
отмечают жажду, неврологическую симптоматику (вплоть до потери
сознания и комы) и тенденцию к повышению температуры тела. Снижения
АД обычно не происходит.
Гипернатриемическая гипергидратация редка и связана с чрезмерным
введением гипертонических растворов солей натрия (например,
гипертонические растворы хлорида или бикарбоната натрия). Для развития
отёков у мужчины с массой тела 70 кг должно накопиться не менее 3 л
жидкости. При наличии отёков гипернатриемию можно предполагать после
исключения локальных причин отёчного синдрома.
ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГО БАЛАНСА
В диагностике нарушений водно-электролитного баланса прежде всего
необходимо установить причину дегидратации или гипергидратации, для чего
необходимы тщательные физикальное обследование и проведение
лабораторных исследований.
Физикальное обследование. Прежде всего необходимо провести оценку
показателей жизненно важных функций (изучение гемодинамики, проведение
ортостатической пробы). В последующем проводят измерение массы тела
больного (что помогает в диагностике скрытых отёков и приблизительной
оценке дегидратации) и изучение её в динамике, оценивают тургор кожных
177
покровов и влажность слизистых оболочек (при дегидратации они снижены), а
также наполнение вен (при дегидратации спавшиеся вены не определяются).
Для постановки диагноза или для проведения регидратации могут быть
полезны значения ЦВД и давления в лёгочной артерии.
Обязательные лабораторные исследования. К обязательным лабораторным
исследованиям относят определение гематокрита, содержание Na+, K+, HCO3–,
Cl– и глюкозы в сыворотке крови. Крайне полезным следует считать
определение соотношения концентраций натрия и калия (в норме — 30).
Увеличение этого соотношения — верный признак гипокалиемии даже при
нормальном значении калия в сыворотке. Уменьшение этого соотношения
свидетельствует о гиперкалиемии. Также проводят определение концентрации
мочевины и креатинина, осмоляльность сыворотки (в норме 285–295 мосм/кг),
а также исследуют содержание Na+ в моче и осмоляльность мочи.
КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ РАСЧЁТ ДЕФИЦИТА
Количественный расчёт дефицита складывается из расчёта объёмного (водного)
дефицита, а также дефицита электролитов.
Объёмный (водный) дефицит клинически можно оценить, учитывая массу
тела больного и его внешний вид, или вычислить, зная концентрацию Na+ в
сыворотке крови.
Клиническая оценка зависит от степени дегидратации.
Лёгкая дегидратация. Общий дефицит жидкости — 3%. Жалоба на
жажду.
Умеренная дегидратация. Дефицит жидкости — 6%. Есть клинические
признаки дегидратации. Отмечают выраженную жажду и сухость
слизистых оболочек, отсутствие пота в паховых и подмышечных
областях и снижение тургора кожных покровов.
Тяжёлая дегидратация. Дефицит жидкости — 10%. Выражены
клинические симптомы дегидратации, возможна гипотензия (особенно
ортостатическая). У некоторых больных наблюдают дезориентацию и
делирий.
Расчёт дефицита воды при гипернатриемии. Нормальное содержание Na+
в сыворотке — 140 мЭкв/л; общее содержание воды в организме =
0% массы тела), тогда:
Дефицит электролитов вычисляют на основании лабораторных тестов.
Дефициты Na+, Cl– и HCO3– вычисляют, пользуясь следующим уравнением:
где относительное содержание электролитов: Na+ = 60%, Cl– = 20%, HCO3– = 50%.
Примечание. Поскольку Na+ контролирует общую осмоляльность организма, пространство,
занимаемое Na+, предполагают равным общему содержанию воды в организме. Поэтому
величину распределения Na+ считают равной 60%.
Дефицит K+ точно определить нельзя; при нормальном рН крови применяют
следующий алгоритм:
178
• При снижении концентрации K+ до 3,0 мЭкв/л общий дефицит K+ в
организме рассчитывают как 100–200 мЭкв, умноженные на каждый
1,0 мЭкв/л падения содержания K+.
• При снижении концентрации K+ ниже 3,0 мЭкв/л к полученной выше
величине добавляют ещё 300–400 мЭкв/л, умноженные на каждый
1,0 мЭкв/л падения содержания K+ ниже 3,0 мЭкв/л.
• Крайне полезно определять соотношение концентраций ионов калия и
натрия (в норме — 30). При увеличении этого соотношения всегда имеет
место гипокалиемия.
ТАКТИКА ПРИ НАРУШЕНИИ ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГО БАЛАНСА
Восполнение дефицита ОЦК — первостепенная задача. Водно-электролитный
баланс восстанавливают проведением инфузионной терапии. Необходимо
быстро (в течение 12–24 ч) возместить половину дефицита, затем вновь
обследовать больного, повторить лабораторные исследования и оценить
необходимость дальнейшей коррекции. Около 1/2 суточного объёма должны
вводиться в течение первых 8 ч (при шоке скорость инфузии может быть
выше).
Инфузионная терапия заключается в адекватном замещении потерянной
жидкости и в значительной степени зависит от концентрации натрия в
сыворотке и функционального состояния почек. При нормальной функции
почек это легко достижимо, поскольку почки задерживают необходимое
для организма количество жидкости и удаляют ненужный избыток. При
нарушении функций почек или при больших потерях жидкости необходимо
измерять объём потерянной жидкости с определением содержания
электролитов крови для подбора индивидуальной терапии. При задержке
натрия объём инфузионной терапии солевыми растворами должен быть
снижен. С другой стороны, у пациентов с выраженными нарушениями
выделительной функции почек недостаточная инфузия солевыми
растворами может приводить к преренальной почечной недостаточности
ввиду снижения объёма внеклеточной жидкости. При задержке жидкости с
выраженной гипонатриемией необходимо вводить не более 1 л жидкости в
сутки. Тип раствора для заместительной терапии зависит от наличия или
отсутствия неврологических симптомов и концентрации натрия в
сыворотке. При наличии неврологической симптоматики и концентрации
натрия менее 115 мЭкв/л назначают 5% р-р хлорида натрия. При наличии
выраженной гипернатриемии (например, при гиперосмолярной коме)
заместительную терапию следует проводить гипотоническими растворами
(например, 0,45% р-ром хлорида натрия). Для быстрого восстановления
объёма циркулирующей крови назначают коллоидные растворы, которые
могут быть естественными (например, растворы альбумина различной
концентрации), синтетическими гемодинамического действия (полиглюкин,
реополиглюкин),
синтетическими
дезинтоксикационного
действия
(гемодез), а также желатинами (желатиноль). При проведении инфузионной
терапии необходимо соблюдать ряд принципов.
179
Принципы инфузионной терапии
• Строгая обоснованность необходимости инфузионной терапии с учётом
ведущих клинических синдромов, требующих её проведения.
• Инфузионные растворы (коллоидные и кристаллоидные) необходимо
назначать с учётом их действия и дозировок.
• Проведение инфузионной терапии должно производиться на основе
программы инфузионной терапии, которая подразумевает расчёт
объёма и скорости необходимой для внутривенного введения жидкости,
учёт соотношения коллоидов и кристаллоидов, в том числе
соотношение растворов глюкозы и солевых растворов, а также выбор
стартового раствора.
• Отражение инфузионной терапии в листе инфузионной терапии по
рекомендуемому образцу (сюда вносят объём вводимых растворов,
скорость их введения).
• Обязательный клинический и лабораторно-инструментальный контроль
(особенно тщательный при сопутствующей сердечной и почечной
патологии).
Осложнения инфузионной терапии. Главные осложнения инфузионной
терапии — отёки тканей и органов, в частности лёгких и мозга.
Первоначально при гипертоничности жидкостей организма головной
мозг уменьшается в объёме. Однако это кратковременное явление, и
объём мозга быстро возвращается к норме (что по времени может занять
всего лишь несколько часов, например, при гиперосмоляльности
жидкостей, вызванной гипергликемией). В основе этого явления лежит
накопление в мозгу осмотически активных веществ (инозитол, бетаин,
глицерофосфорилхолин и др.), способствующих переходу воды обратно в
мозг из сосудистого русла. Данные вещества помогают головному мозгу
сохранять свой объём в указанных условиях, но одновременно повышают
риск его отёка при проведении инфузионной терапии.
Коррекция продолжающихся потерь — второй этап после проведения
первичной коррекции дефицита.
Примеры постоянных потерь
• Потери из ЖКТ. При чисто желудочных потерях (succus gastricus) для
замещения вводят 0,45% р-р NaCl + 20 или 30 мЭкв KCl/л. Если
одновременно происходит потеря кишечного сока (succus entericus), для
замещения используют р-р РЋнгера с лактатом + 10 мЭкв KCl/л.
• Потери в третье пространство. Величина потерь зависит от степени
повреждения. Для замещения используют р-р РЋнгера с лактатом или
физиологический раствор.
Определение электролитного состава теряемой жидкости помогает при
проведении заместительной терапии. Так, например, при гипертермии и
гипервентиляции потери электролитов не происходит, при потоотделении и
полиурии происходит потеря ионов натрия, калия и хлора; при диарее
дополнительно происходит потеря ионов бикарбоната; при рвоте теряются
ионы водрода, калия и хлора; при плазмарее помимо различных
180
электролитов дополнительно происходит потеря белков, а при кровопотере
— форменных элементов крови.
Поддерживающая терапия обеспечивает суточные физиологические
потребности организма. В таблице 7–4 приведены наиболее широко
используемые растворы электролитов:
Таблица 7–4. Растворы для парентерального введения.
Растворы
Na+
Электролиты (мЭкв/л)
K+ Cl–
HCO3 Ca2+
Применение
–
0,9% (изотонический)
NaCl1
(физиологический)
0,45% NaCl1
154
154
Замещение внеклеточной жидкос
коррекция гипонатриемии
77
77
0,27% NaCl1
38
38
РЋнгера с лактатом
кальция1
5% водный глюкозы
130
Поддержание Na+; замещение жел
жидкости
Аналогично 5% р-ру глюкозы; из
применение вызывает гипонатри
Лучшее замещение внеклеточной
коррекция изотонического дефи
Коррекция или замещение неощу
потерь воды; коррекция гиперос
дегидратации. Избыточное прим
вызывает гипонатриемию
3% NaCl
51
5% NaCl
85
4% KCl (в ампулах по 50
мл)
4% NaHCO3 (во флаконах
по 100 мл)
1
4
28
(мЭкв%)
51
85
27
44,
6
109
(мЭкв/ампула)
27
44,6
3
Коррекция симптоматического де
Na+, 510 мЭкв/л
Коррекция симптоматического де
Na+, 850 мЭкв/л
Добавка для поддержания концен
коррекция K+ и КЩР; никогда н
добавляйте больше 40 мЭкв на к
жидкости
Применяют при потерях из ЖКТ;
метаболического ацидоза
с или без 5% глюкозы
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Гипернатриемическая дегидратация. Женщина с массой тела 70 кг потеряла
сознание во время бега трусцой в жаркий день и была доставлена в отделение
неотложной помощи. Жизненно важные показатели в норме. Жалобы на
жажду. Na+ сыворотки — 160 мЭкв/л. Потребности можно вычислить
следующим образом:
Дефицит воды
181
Потребность в жидкости: 2,9 л + 2,4 л = 5,1 л жидкости, содержащей
70 мЭкв Na+ (в течение следующих 24 ч). Использован следующий расчёт:
1/2 водного дефицита (5,9 л/2) + нормальная дневная потребность в
жидкости (2,4 л). К этому добавлена нормальная дневная потребность в Na+
(70 мЭкв).
Изотоническая дегидратация. На обследование поступил страдающий
алкоголизмом тучный, небольшого роста больной, со рвотой вследствие
гастрита; температура тела 38,1 °С (пневмония). Он жалуется на жажду и
сухость во рту. Объективно: отсутствие пота в паховых и подмышечных
областях, сознание и АД не изменены; масса тела 100 кг; содержание Na+
сыворотки крови 140 мЭкв/л, K+ — 3,0 мЭкв/л.
Потребности можно вычислить следующим образом:
• Потеря жидкости: 6% (на основании клинических наблюдений)
л
• Потеря Na+ (в изотонической жидкости): 140
л = 504 мЭкв
• Суточная потребность в Na+: 504 мЭкв/2 + 100 мЭкв = 352 мЭкв
• Суточная потребность в жидкости: 4,2 л/2 + 4,2 л = 6,3 л
‰ Поскольку у больного повышена температура тела, суточная
потребность в жидкости составляет 4,2 л вместо 3,6 л (повышение
температуры тела на каждые 0,5 °C увеличивает суточную потребность
в жидкости приблизительно на 10%).
‰ Для замещения потерь жидкости и Na+ можно ввести 5 л 5% р-ра
глюкозы, приготовленного на 0,45% р-ре NaCl. Необходимо добавить
раствор KCl: 1/2 дефицита плюс суточная потребность (100 мЭкв) при
наличии адекватного диуреза. Таким образом, поскольку дефицит K + у
больного составляет 200 мЭкв, его следует распределить по всем
растворам (1/2
мЭкв KCl.
Гипонатриемическая дегидратация. На обследование поступил 50-летний
мужчина с хорошо развитой мышечной массой, страдающий поликистозом
почек, с пониженным АД, слабостью, спутанным сознанием, олигурией и
отсутствием пота в подмышечных областях. Его медицинская карта
свидетельствует, что он страдал полиурией и находился на низкосолевой
диете вследствие артериальной гипертензии лёгкой степени, показатель
182
мочевины стабильно был 40 мг%. Потребности можно вычислить следующим
образом:
ла (90
л.
Этот дефицит считают изотоническим (то есть Na+ = 140 мЭкв/л).
• Изотонический дефицит натрия: 5,4
мЭкв/л = 756 мЭкв.
• Гипотонический дефицит натрия: 54
мЭкв/л = 1080 мЭкв.
‰ Здесь применена следующая формула: дефицит Na+
воды в организме [то есть (нормальная концентрация Na+ – концентрация
+
Na+
пространство].
‰ Использованы следующие величины. Дефицит Na+: 140 мЭкв/л –
120 мЭкв/л = 20 мЭкв/л. Общее содержание воды в организме:
90
л.
• Суточная потребность в Na+: 1/2 (1080 мЭкв + 756 мЭкв) + 75 мЭкв =
993 мЭкв. Суточную потребность этого больного можно обеспечить
введением 5 л физиологического р-ра; скорость введения 200 мл/ч
(вводимая жидкость гипернатриемическая — 154 + 44 мЭкв Na+/л)
ДРУГИЕ ЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ НАРУШЕНИЯ
К другим электролитным нарушениям (но не менее важным, чем обмен натрия
и воды) относят нарушения обмена калия, кальция, фосфора и магния.
Нарушения обмена калия
НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
Калий — основной катион внутриклеточной жидкости (примерно 3000 мЭкв
К+). Внеклеточная жидкость содержит очень мало калия — около 65 мЭкв.
Соотношение внеклеточной и внутриклеточной концентрации калия — важная
детерминанта электрической активности возбудимых мембран (например,
проводящей системы сердца и нервных волокон). Для сохранения гомеостаза
калия употребляемое в норме с пищей количество калия (40–60 мЭкв/сут)
должно быть выведено почками. Поступивший с пищей калий должен быстро
захватываться клетками и подготавливаться для экскреции почками; в
противном случае калий сыворотки быстро поднимется до угрожающего
жизни уровня. В организме взрослого человека со средней массой тела 70 кг
содержится около 3500 ммоль калия (то есть 50 ммоль/кг), пpи этом менее
70 ммоль (меньше 2%) сосредоточено во внеклеточном пространстве. Такое
избирательное
внутриклеточное
накопление
калия
(он
основной
внутриклеточный катион) обусловлено, в частности, работой мембранного
натрий-калиевого насоса (эту функцию выполняет фермент Nа+,K+-АТФаза),
перекачивающего ионы K+ из внешней среды внутрь клеток (одновременно
ионы
Nа+
перемещаются
в
противоположном
направлении)
и
поддерживающего трансмембранный градиент концентрации для них в
соотношении 30:1. В основном внутриклеточная локализация калия
ограничивает ценность такого показателя, как уровень K+ в сыворотке крови,
в качестве маркёра общего содержания калия в организме.
183
Внепочечное регулирование. На поглощение калия клетками оказывают
влияние следующие внепочечные факторы. Поглощение калия клетками
стимулируют инсулин, адреналин (эффект может быть особенно важным при
тяжёлой нагрузке, когда уровни калия в сыворотке повышаются вследствие
ишемии мышц) и дофамин (может быть важным фактором в регуляции
острых калиевых нагрузок). У лиц с высоким общим содержанием калия в
организме может быть снижена способность к поглощению калия клетками.
Регулирование почками. БЏльшая часть калия в моче обусловлена
дистальной канальцевой секрецией. Известны несколько факторов, влияющих
на секрецию калия. Íàïðèìåð, альдостерон непосредственно стимулирует
секрецию калия и реабсорбцию натрия в собирательных трубочках почек.
Доставка жидкости и натрия к собирательным трубочкам также стимулирует
секрецию калия. Этим механизмом вызвана повышенная секреция калия,
обусловленная диуретиками, воздействующими на более проксимальные
участки нефрона и блокирующими реабсорбцию натрия. Ещё одна важная
определяющая секреции калия — его внутриклеточное содержание. При
метаболическом алкалозе ионы калия поступают в клетки в обмен на
водородные ионы, стимулируя секрецию калия. При метаболическом ацидозе
верно обратное, то есть секреция калия угнетается.
ГИПОКАЛИЕМИЯ
Гипокалиемия развивается при концентрации калия в сыворотке ниже
3,5 ммоль/л (в норме — 3,5–5,0 ммоль/л). Так как бЏльшая часть калия в
организме находится в клетках (около 155 мЭкв/л), то может отмечаться
существенная потеря внутриклеточного калия без больших изменений уровня
калия в сыворотке.
Этиология. Гипокалиемия может быть обусловлена внепочечными или
почечными причинами.
Внепочечные причины. Сюда относят недостаток калия в пище и потери его
через ЖКТ, а также перераспределение калия в организме.
• Недостаток в пище и потери через ЖКТ
‰ Неадекватное поступление с пищей. Так как способность почки
сохранять калий ограничена, значительное снижение потребления
(менее 10 мЭкв/сут) может приводить к выраженному отрицательному
калиевому балансу и гипокалиемии.
‰ Диарея и приём слабительных средств могут приводить к тяжёлой
потере калия, так как содержание калия в диарейных массах может
достигать 100 мЭкв/л. Эти причины считаются наиболее частыми
причинами гипокалиемии у пожилых.
‰ Рвота. Хотя содержание калия в рвотных массах относительно
невелико, вторичные эффекты сокращения ОЦК, которые вызывают
вторичный гиперальдостеронизм и связанный с ним метаболический
алкалоз, стимулируют экскрецию калия почками
• Перераспределение калия
184
‰ Инсулин может способствовать поступлению калия в клетки, вызывая
острую гипокалиемию.
‰ Адреналин вызывает острую гипокалиемию за счёт независимого
действия на 2-рецепторы.
‰ Терапия фолиевой кислотой и витамином В12 у больных с
мегалобластной анемией стимулирует пролиферацию клеток и
вызывает острую гипокалиемию. Этот эффект может также отмечаться
у больных с быстро растущими опухолями.
‰ Метаболический алкалоз. Инфузия больших количеств бикарбоната
стимулирует вход калия в клетки в обмен на ион водорода.
‰ Гипокалиемический периодический паралич. Уровень калия падает
остро (без потерь калия из организма) перед приступами.
Почечные причины. Любая гиперактивность нормальных механизмов
экскреции калия почками может вызвать отрицательный калиевый баланс
вследствие возрастания почечных потерь.
• Лекарственно-обусловленные почечные потери
‰ Диуретики, действующие проксимальнее участка, где происходит
секреция калия, стимулируют экскрецию калия с мочой, увеличивая
доставку натрия и жидкости к дистальным канальцам. Приём
диуретиков — одна из наиболее частых причин гипокалиемии у
пожилых людей.
‰ Пенициллины. Карбенициллин и тикарциллин действуют как
нереабсорбирующиеся в дистальных канальцах анионы и вследствие
этого стимулируют секрецию калия. Часто наблюдают значительную
гипокалиемию.
‰ Гентамицин. Канальцевые дефекты с потерей магния и вторичной
потерей калия могут в некоторых случаях наблюдаться у больных,
получающих большие дозы гентамицина.
‰ Амфотерицин В вызывает повреждение апикальной мембраны клеток
почечного канальца, увеличивая потерю калия из клеток. Гипокалиемия
— признак токсического действия амфотерицина В на почки.
‰ Теофиллин. Гипокалиемию наблюдают у 90% пациентов с острой и у
30% с хронической интоксикацией.
•
Гормонально-индуцированные
почечные
потери
(см.
раздел
«Гиперальдостеронизм» в главе 17)
‰ Первичный гиперальдостеронизм. Первичные аденомы надпочечников
сочетаются с гипокалиемией, гипертензией и метаболическим
алкалозом. Иногда у больных с артериальной гипертензией могут быть
нормальные уровни калия в сыворотке. Диффузная двусторонняя
гиперплазия коры надпочечников может сочетаться с более лёгкой
гипокалиемией, чем при первичной аденоме надпочечников.
‰ Вторичный гиперальдостеронизм
Љ Ренин-секретирующие опухоли. Эта редко встречающаяся группа,
диагностируемая с помощью ангиографии, характеризуется наличием
185
внутрипочечных опухолей юкстагломерулярного аппарата. Могут
наблюдаться тяжёлые артериальная гипертензия и гипокалиемия.
Љ Стеноз почечной артерии в редких случаях может сочетаться с
гипокалиемией
и
гипертензией
в
результате
вторичного
гиперальдостеронизма, обусловленного гиперренинемией.
Љ Злокачественная гипертензия. Тяжёлое нарушение перфузии почек
может отмечаться при злокачественной гипертензии и приводить к
гиперренинемии, вторичному гиперальдостеронизму и гипокалиемии
Љ Нарушения со сниженным эффективным объёмом артериальной
крови вызывают только лёгкую гипокалиемию, несмотря на
гиперренинемию и гиперальдостеронизм. Снижение скорости
канальцевого тока уменьшает секрецию калия.
Љ При хронической сердечной недостаточности может развиться
вторичный гиперальдостеронизм, вызывающий лёгкую гипокалиемию
даже без применения диуретиков.
Љ При циррозе часто отмечается тяжёлая гипокалиемия вследствие
плохого
питания
(низкое
потребление)
и
вторичного
гиперальдостеронизма.
Љ Экзогенные минералокортикоиды. Корень солодки содержит
минералокортикоидоподобный компонент — глицирризиновую
кислоту, приводящей к развитию гипокалиемии с гипертензией и
метаболическим алкалозом. Определённые соединения табака также
содержат минералокортикоидоподобное вещество, способное вызвать
развитие гипокалиемии и метаболического ацидоза.
Љ Синдром эктопической продукции АКТГ (в отличие от болезни
ИцЌнко–Кђшинга и кортикостеромы) вызывает более значительную
гипокалиемию.
• Первичные нарушения почечных канальцев
‰ Почечный канальцевый ацидоз характеризуется потерей калия, как
правило, вторичной по отношению к сокращению натрия и
метаболическому ацидозу или непосредственно связанной с
канальцевыми дефектами сохранения калия. Потеря калия — признак
дистального (I типа), а также проксимального (II типа) почечного
канальцевого ацидоза любой этиологии.
‰ Синдром БЊрттера (см. раздел «Метаболический алкалоз» в главе 8)
‰ Гипомагниемия вызывает сопутствующую потерю калия почечными
канальцами в отсутствие других дефектов транспорта ионов. Потеря
калия может быть тяжёлой и резистентной к восполнению калия, пока
не проведена коррекция дефицита магния. Механизм данного явления
до конца не изучен, но известно, что для работы натрий-калиевого
мембранного насоса (то есть фермента Nа+,К+-АТФазы) необходимы
ионы магния (то есть имеет место Mg2+-зависимая АТФаза).
• Скрытое применение диуретиков связано с клиническими проявлениями,
идентичными синдрому БЊрттера, включая гипокалиемию, потерю
магния,
метаболический
алкалоз,
гиперренинемию
и
186
гиперальдостеронизм. Злоупотребление слабительными сопровождается
похожими симптомами.
Клинические проявления
• Нервно-мышечные (наиболее выраженные) проявления — слабость
скелетных мышц (может варьировать от умеренно выраженной до полного
паралича), включая дыхательные мышцы; в тяжёлых случаях может
развиться рабдомиолиз. Вовлечение гладких мышц может приводить к
снижению моторики ЖКТ, проявляющейся кишечной непроходимостью и
запорами.
• Сердечно-сосудистые проявления — желудочковые аритмии, артериальная
гипертензия или гипотензия, возможна остановка сердца.
‰ В 50% случаев на ЭКГ выявляют нарушения в виде увеличения
амплитуды волны U без удлинения интервала QТ, повышения зубца P,
уплощения или извращения зубца Т, снижения сегмента ST, но эти
признаки неспецифичны для гипокалиемии и могут наблюдаться после
применения сердечных гликозидов или при гипертрофии левого
желудочка.
‰ При гипокалиемии повышается связывание сердечных гликозидов с
Na+,K+-АТФазой мембраны миокардиальных клеток (на которую они
оказывают ингибирующее влияние, следовательно, содержание К+ внутри
клетки снижается, а Na+ возрастает), что вместе с другими механизмами
приводит к потенцированию аритмогенного действия препаратов
наперстянки вследствие их передозировки (сопровождающейся резким
падением концентрации калия в миокарде). Аритмии (от желудочковой
экстрасистолии до мерцания желудочков), возникшие на фоне
гипокалиемии и приёма сердечных гликозидов, требуют активных
лечебных мероприятий, направленных на восстановление содержания
калия в сыворотке крови.
• Почечные проявления — полиурия и никтурия вследствие нарушения
концентрационной способности почек (гипокалиемия уменьшает
чувствительность рецепторов почечных канальцев к АДГ).
• Метаболические проявления — гипокалиемия нарушает высвобождение
инсулина поджелудочной железой. Показано, что в результате этого
толерантность к углеводам снижается.
Физикальное обследование. Наличие или отсутствие артериальной
гипертЌнзии — важный дифференциальный признак при ведении больного с
гипокалиемией.
• Если у больного имеется артериальная гипертЌнзия, то гипокалиемия может
быть обусловлена чрезмерной минералокортикоидной активностью. Так
как многие больные с гипертЌнзией получают диуретики, любая
гипокалиемия может быть побочным эффектом такого лечения.
• Если у больного давление нормальное, то гипокалиемия — проявление
потери калия через ЖКТ или первичной потери калия почками.
Лабораторные исследования
187
• Исследование электролитов сыворотки редко бывает полезным для оценки
специфической причины гипокалиемии. Исключение — выявление
сочетания ацидоза и гипокалиемии, что предполагает наличие почечного
канальцевого ацидоза.
• Увеличение соотношения концентраций натрия и калия более 30 — верный
признак гипокалиемии даже при нормальном значении калия в сыворотке
(например, при аддисоническом кризе вследствие дегидратации организма).
• Исследование содержания калия в моче. Уровень калия в моче ниже
20 мЭкв/л предполагает внепочечные потери калия, в то время как уровни,
превышающие 30 мЭкв/л, предполагают почечные потери. Однако
содержание калия в моче может упасть до низких значений даже при
первичных почечных потерях вследствие выраженного снижения калия
сыворотки (<2,0 мЭкв/л).
• Исследование системы ренин-ангиотензин-альдостерон
‰ Неинвазивные тесты. Сюда относят ренинстимулирующий тест и тест
подавления альдостерона.
Љ Ренинстимулирующий тест применяют для определения причины
чрезмерной минералокортикоидной активности: избыточная выработка
ренина или первичное поражение надпочечников. Для оценки
выработки ренина вводят 40 мг фуросемида; затем измеряют уровень
ренина плазмы как в горизонтальном, так и вертикальном положении. У
здоровых людей уровни ренина после введения фуросемида возрастают
в несколько раз, и показатели ещё больше повышаются в вертикальном
положении. У людей с угнетением выработки ренина вследствие
увеличения объёма внеклеточной жидкости, развивающегося вторично
при чрезмерной минералокортикоидной активности, после введения
фуросемида уровни ренина понижаются и не стимулируются после
того, как исследуемый примет вертикальное положение.
Љ Тест подавления альдостерона. Для подтверждения того, что
выработка альдостерона не зависит от нормальных ингибирующих
стимулов, вводят 1–2 л физиологического р-ра; затем измеряют уровень
альдостерона плазмы в горизонтальном и вертикальном положениях.
Если уровни альдостерона не уменьшаются ниже нормальных
показателей, возможна первичная гиперпродукция альдостерона.
‰ Инвазивные тесты заключаются в измерении уровня ренина в обеих
почечных венах, а также в определении концентраций альдостерона и
кортизола в венах надпочечников. Эта информация необходима для
конкретизации диагноза первичного альдостеронизма и для выявления
наличия одностороннего или двустороннего заболевания надпочечников.
Артериальная гипертЌнзия, сочетающаяся с двусторонней гиперплазией
надпочечников, не отвечает на адреналэктомию, тогда как гипертЌнзия
при альдостероме отвечает на удаление опухоли.
Љ
Исследование
хлоридов
в
моче.
В
случаях
избытка
минералокортикоидов, синдрома БЊрттера и злоупотребления
диуретиками отмечают тенденцию к повышению уровня хлоридов в
188
моче при наличии метаболического алкалоза и гипокалиемии.
Отсутствие повышенных уровней хлорида в моче с большой
вероятностью предполагает потери калия через ЖКТ. Выраженное
снижение калия (<2,0 мЭкв/л) может вызвать ухудшение почечной
реабсорбции хлорида и привести к повышению экскреции хлорида.
Љ Исследование мочи на диуретики. При подозрении на синдром
БЊрттера необходимо исследование мочи на хлориды и диуретики
(включая петлевые средства и тиазиды).
Љ КТ надпочечников показано при очевидных признаках избытка
минералокортикоидов.
Дифференциальный диагноз следует проводить с ложной гипокалиемией.
Последнюю отмечают при длительном стоянии крови с высоким содержанием
лейкоцитов (100000/мм3) при комнатной температуре (поскольку лейкоциты
экстрагируют калий из плазмы).
Лечение заключается в адекватной тактике ведения больного с гипокалиемией,
соблюдении режима (в том числе диетического), а также проведении
лекарственной терапии препаратами калия.
Тактика ведения и режим. При невыраженной гипокалиемии необходимо
лечение основного заболевания. При тяжёлой гипокалиемии следует
назначить препараты калия. Для больных с бессимптомным течением
гипокалиемии, принимающих калий перорально, достаточно амбулаторного
наблюдения. Больным с кардиальными симптомами необходимо
внутривенное введение препаратов калия при ЭКГ-мониторинге в палате
интенсивной терапии.
Диета. При лёгкой гипокалиемии (концентрация К+ — 3,0–3,5 ммоль/л), не
обусловленной потерей калия через ЖКТ, иногда бывает достаточно
назначения продуктов, богатых калием (апельсины, бананы, мускатная
дыня, чернослив, изюм, сушёные бобы, сушёные персики, тыква).
Лекарственная
терапия.
Препараты
выбора
—
соли
калия
(предпочтительнее калия хлорид), альтернативные препараты — панангин,
аспаркам. Для предупреждения развития гиперкалиемии следует
периодически определять концентрацию калия в сыворотке. Следует
соблюдать особую осторожность при введении препаратов калия пациентам
пожилого возраста, при сахарном диабете, при почечной недостаточности.
При лечении сердечными гликозидами или инсулином (при диабетическом
кетоацидозе) необходимо более интенсивно возмещать недостаток калия.
Если концентрация калия в сыворотке крови не повышается под влиянием
интенсивных лечебных мероприятий, следует подумать о возможном
дефиците магния. Следует учитывать, что комбинация препаратов калия с
калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид)
повышает вероятность развития гиперкалиемии.
• При отсутствии показаний к неотложной терапии (калий сыворотки
2,5 ммоль/л, работа сердца не нарушена) препараты калия назначают
внутрь обычно в дозе 40–120 ммоль/сут. При всех формах гипокалиемии
можно назначить калия хлорид. При сопутствующем метаболическом
189
ацидозе возможно назначение калия бикарбоната или других солей калия
(глюконат, ацетат или цитрат), при недостаточности фосфатов — калия
фосфат. Только при невозможности перорального приёма (например, при
рвоте, в послеоперационном периоде) хлорид калия вводят в
концентрации 40 ммоль/л в/в не быстрее 10 ммоль/ч.
• При неотложных состояниях (калий сыворотки 2,5 ммоль/л, аритмии
сердца) соли калия вводят в периферические вены со скоростью не выше
20 ммоль/ч в концентрации не выше 60 ммоль/л (при введении в
центральные вены концентрация раствора может быть выше).
Профилактика. Больным, получающим диуретики, следует посоветовать
увеличить в рационе количество продуктов, богатых калием (см. выше раздел
«диета»).
Течение и прогноз зависят от первичной причины. При возможности её
устранения (например, купирование диареи, прекращение приёма диуретиков,
удаление опухоли надпочечников) гипокалиемия проходит, и дальнейшее
лечение не показано.
ГИПЕРКАЛИЕМИЯ
Гиперкалиемия — концентрация калия в сыворотке более 5,5 мЭкв/л.
Псевдогиперкалиемия может быть обусловлена высвобождением калия из
коагулированных клеток крови после её забора для анализа. Измерение калия
в плазме, а также выявление изменения окраски сыворотки позволяют
исключить этот артефакт.
Этиология
Внепочечные причины
• Экзогенный избыток калия
• Дефицит инсулина (инсулин усиливает поглощение К+ различными
мышцами и печенью из-за активации Nа+,К+ -АТФазы)
• Cиндром гемолиза клеток и гиперосмоляльность
• Метаболический ацидоз (отмечаются повышенный К+, Н+-обмен через
клеточную мембрану и снижение почечной экскреции)
• Применение некоторых ЛС без нефротоксического действия. К ним
относят ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики и НПВС.
Гепарин также обладает способностью увеличивать концентрацию К+ в
сыворотке, причём даже в малых дозах, применяемых для профилактики
тромбоэмболии. Механизм этого действия гепарина связан с подавлением
синтеза альдостерона, что, однако, обратимо.
Почечные причины. Сюда относят тяжёлую почечную недостаточность
(скорость гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин или диурез менее
1 л/сут), гипоальдостеронизм (в результате уменьшения почечной
экскреции калия) и применение ЛС с нефротоксическим действием.
Клиническая картина
190
Сердечные нарушения. Аритмии возможны при любом повышении
содержания калия выше нормы, но, как правило, их отмечают только при
концентрации калия в сыворотке более 6 мЭкв/л. Изменения на ЭКГ
(удлинение интервала Р-R, высокий заострённый зубец Т, удлинение
интервала QRS, желудочковые тахикардии, фибрилляция желудочков и
асистолия).
Нервно-мышечные нарушения. Изменяя трансмембранный электрический
потенциал, тяжёлая гиперкалиемия может нарушать функцию мышц или
нервно-мышечную передачу, приводя к выраженной слабости или
параличу.
Диагностика. В диагностике решающую роль играет определение калия в
сыворотке (при этом отмечают уменьшение соотношения концентраций
натрия и калия менее 30) и моче, а также исследование содержания
альдостерона и ренина в сыворотке.
Лечение
Тактика ведения. При незначительной гиперкалиемии достаточно
ограничения приёма калия с пищей и пищевыми добавками или отмены ЛС,
повышающих содержание калия (например калийсберегающих диуретиков,
†-адреноблокаторов, НПВС, ингибиторов АПФ). При концентрации калия
сыворотки >6 мЭкв/л или при сердечных нарушениях необходима
неотложная терапия. При острой и хронической почечной недостаточности
(особенно при усиленном катаболизме или при травмах) лечение следует
начать при концентрации калия сыворотки >5 мЭкв/л.
Неотложная терапия
• Кальция глюконат — 10% р-р 10–20 мл в/в в течение 15–30 мин (опасно
при лечении препаратами наперстянки!) — улучшает показатели ЭКГ, но
не влияет на концентрацию калия в сыворотке. При выраженных
изменениях ЭКГ 5–10 мл препарата вводят в/в в течение 2 мин.
• Натрия бикарбонат (натрия гидрокарбонат) в количестве 44 мЭкв в/в, при
необходимости инъекцию повторяют. Препарат эффективен при
гиперкалиемии при почечной недостаточности и сопутствующем
метаболическом ацидозе.
• Глюкоза (40% р-р в количестве 100–300 мл) с инсулином (из расчёта 1 ЕД
на 3 г глюкозы) — внутривенная инфузия в течение 30 мин — вызывает
снижение содержания калия сыворотки в течение 4–6 ч. При крайней
необходимости в/в струйно вводят 15 ЕД инсулина с 10 мл 40% р-ра
глюкозы или с последующей внутривенной инфузией 10% р-ра глюкозы.
• Диуретики (фуросемид, буметанид) увеличивают экскрецию калия у лиц с
адекватной функцией почек.
• Альдостерон в виде дезоксикортикостерона ацетата (15–20 мг/сут в/м) или
фторгидрокортизона ацетата (0,2–0,6 мг/сут внутрь) увеличивает
экскрецию калия у лиц с дефицитом альдостерона.
• Гемодиализ — после лекарственной терапии при почечной
недостаточности или при неэффективности лекарственной терапии.
Проведение 4-часового гемодиализа снижает содержание калия в
191
сыворотке примерно на 40–50%. Перитонеальный диализ менее
эффективен, но может быть применён при ацидозе, особенно после
применения больших объёмов раствора натрия гидрокарбоната.
• После неотложных мер по выведению калия гомеостаз калия можно
поддержать применением любого из следующих средств — препараты
альдостерона, диуретики (фуросемид, буметанид и особенно диакарб), а
также катионно-обменные смолы (полистирена сульфонат натрия 15–30 г
в 30–70 мл в 70% р-ра сорбитола внутрь или ректально каждые 4–6 ч).
Последние связывают калий в ЖКТ (1 г препарата удаляет примерно
1 мЭкв калия); при применении катионно-обменных смол возможно
развитие гипернатриемии.
Течение и прогноз. При коррекции основного заболевания — полное
устранение гиперкалиемии. Содержание калия следует начинать снижать в
течение первого часа после установления диагноза.
Нарушения обмена кальция
НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
Кальций оказывает выраженное влияние на процессы мышечного сокращения,
нервной проводимости, высвобождения и действия гормонов, а также
костеобразования и свёртывания крови. Кальций находится в сыворотке в трёх
формах. Около 40% кальция сыворотки связано с белком, около 5–15%
находится в комплексе с такими анионами, как цитрат и фосфат, а оставшаяся
часть находится в несвязанной форме в виде ионов кальция (Са 2+). Кальций
сыворотки в ионизированной форме имеет наиболее важное клиническое
значение. Например, гипоальбуминемия вызывает снижение сывороточного
кальция за счёт уменьшения белкового компонента, связывающего кальций,
но концентрация Са2+ не зависит от гипоальбуминемии, и соответствующая
симптоматика будет отсутствовать.
Гомеостаз Са2+ поддерживается равновесием между поступлением кальция в
кровь через ЖКТ и из костной ткани и выведением кальция из крови в мочу и
в нижние отделы ЖКТ. Транспорт кальция в пределах ЖКТ в значительной
мере
зависит
от
1,25-дигидроксихолекальциферола
[1,25-(OH)2D3,
кальцитриол, активный метаболит витамина D] и от паратиреоидного гормона
(ПТГ). ПТГ вызывает увеличение сывороточного кальция за счёт возрастания
высвобождения кальция из костей, снижения экскреции кальция почками и
стимуляции почками перехода витамина D в активный кальцитриол. Этот
механизм — второй из двух этапов метаболической активации поступающего
с пищей витамина D. Первый этап происходит в печени, его продукт — 25гидроксихолекальциферол [25-(OH)D3, кальцифедиол]. Уровень Са2+
сыворотки — основной регулятор высвобождения ПТГ.
Регуляторы. Сывороточную концентрацию Са2+ (и фосфатов) регулируют
ПТГ, антагонистичный ему по эффектам кальцитонин, гормональные формы
витамина D (см. главу 2), отчасти эстрогены и глюкокортикоиды. Нарушения
192
метаболизма витамина D, кальцитонина, ПТГ оказывают глубокое влияние на
множество систем, в том числе на костный скелет и почки.
ПТГ увеличивает содержание кальция в сыворотке, усиливая его вымывание
из костей и канальцевую реабсорбцию в почках. ПТГ также стимулирует
образование кальцитриола.
Кальцитриол усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике.
Образование кальцитриола стимулируют ПТГ и гипофосфатемия,
подавляет — гиперфосфатемия.
Кальцитонин подавляет резорбцию костей и усиливает экскрецию кальция в
почках; его эффекты на сывороточный кальций противоположны эффекту
ПТГ.
Эстрогены стимулируют секрецию кальцитонина, а также угнетают
резорбцию костей за счёт связывания со специфическими рецепторами в
костной ткани (см. раздел «Остеопороз» в главе 9).
Глюкокортикоиды уменьшают всасывание кальция в кишечнике (что
связано с торможением гидроксилирования кальциферола). При
длительном применении они ингибируют синтетическую активность
фибробластов и остеобластов, в результате развиваются истончение кожи и
остеопороз (см. раздел «Остеопороз» в главе 9) При надпочечниковой
недостаточности, наоборот, развивается гиперкальциемия.
ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ
Гипокальциемия — концентрация кальция сыворотки ниже 8,5 мг%. Суточная
потребность: у взрослых — 1000–1200 мг; у детей старше 10 лет — 1200–
1300 мг; у детей в возрасте 3–10 лет — 1300–1400 мг, у детей раннего
возраста — 1300–1500 мг. Продукты, содержащие кальций, — молоко (300 мг
на стакан), сыр (20 мг на 28,3 г), йогурт (350 мг на стакан), творог, лук,
шпинат, капуста, петрушка.
Этиология
Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз (см. главу 13)
Гипоальбуминемия приводит к снижению концентрации белок-связанной
формы. Однако уровень свободного кальция сыворотки не изменяется,
отсутствуют клинические проявления дефицита кальция. Это состояние не
считают истинной гипокальциемией.
Почечная недостаточность приводит к нарушению гидроксилирования
витамина
D,
задержке
фосфата
почками
(с
последующей
гиперфосфатемией) и резистентности костной ткани к действию ПТГ.
Синдром мальабсорбции приводит к нарушению всасывания кальция.
Недостаточность витамина D или резистентность к его действию (см.
раздел «Недостаточность витамина D» в главе 2).
Поражение поджелудочной железы при её воспалении и специфическом
процессе может привести к отложению солей кальция в участках жирового
некроза
Метастазирование сЏлидных опухолей приводит к отложению солей
кальция в кость.
193
Гипомагниемия уменьшает выработку и ингибирует действие ПТГ.
Септический шок сопровождается подавлением секреции ПТГ и 1,25дигидроксихолекальциферола.
Клиническая картина зависит от концентрации ионов кальция в крови (см.
раздел «Гипопаратиреоз» в главе 13).
Лечение этиотропное (препараты кальция) и патогенетическое (все остальные
препараты).
Препараты кальция. При острой гипокальциемии назначают 10 мл 10% рра кальция глюконата в/в в течение 15–30 мин, с последующим
повторением инъекции и/или проводят внутривенную инфузию 20–30 мл в
1 л 5% р-ра глюкозы в течение 12–24 ч. При хронической гипокальциемии
назначают 1–2 г/сут кальция внутрь в 3–4 приёма, например кальция
глюконат (в 1 г — 90 мг кальция) или кальция карбонат (в 1 г — 400 мг
кальция) в сочетании с препаратами витамина D. Дозу можно легко
увеличить или снизить для регулирования уровня кальция сыворотки.
Препараты витамина D — эргокальциферол или кальцитриол. Кальцитриол
более предпочтителен в связи с более быстрым началом и прекращением
действия
при сопутствующей
почечной недостаточности,
при
гипокальциемии после хирургического удаления паращитовидных желёз
или при симптоматической остеомаляции, не связанной с применением
гидроокиси алюминия или вторичным гиперпаратиреозом. Дозы подбирают
индивидуально в зависимости от содержания кальция и фосфора в
сыворотке. Препараты витамина D противопоказаны при активных формах
туберкулёза лёгких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, острых и хронических заболеваниях печени и почек, органических
поражениях сердца.
Другие препараты. К другим препаратам относят препараты магния (магния
сульфат) и калия (аспаркам, панангин), ферментные препараты при
синдромах мальабсорбции; препараты альбумина назначают при
выявленной гипоальбуминемии.
Возрастные особенности
Ранний детский возраст. У детей раннего возраста (6–18 мес) латентную и
явную тетанию, патогенетически связанную с рахитом, обозначают
термином «спазмофилия».
Латентная тетания. У детей, помимо перечисленных симптомов лёгкой
гипокальциемии, отмечают также аритмию дыхания, вызванную
гипертонусом вспомогательной дыхательной мускулатуры и диафрагмы
на фоне физиологической симпатикотонии.
Явная тетания. Характерны 3 ведущих синдрома. Возможно присутствие
одного синдрома или их сочетание.
Ларингоспазм — внезапное сужение голосовой щели. В клинической
картине отмечают бледность, затруднённое дыхание, возможен приступ
апноэ. Через несколько секунд после шумного вдоха дыхание
восстанавливается.
194
Карпопедальный спазм — тоническое сокращение мышц кистей и стоп.
В клинческой картине — конечности согнуты в крупных суставах,
плечи прижаты к туловищу, кисть в положении руки акушера; стопа в
состоянии подошвенного сгибания. Длительность спазма непостоянна
— от нескольких секунд до нескольких часов или дней. Возможно
сочетание с гипертонусом других групп мышц.
Эклампсия — приступ клонико-тонических судорог, охватывающих всю
произвольную и непроизвольную мускулатуру на фоне утраты
сознания. Эклампсия очень опасна из-за возможной остановки сердца и
дыхания.
Новорождённые. Возможно развитие ранней и поздней гипокальциемии.
Ранняя гипокальциемия (содержание кальция в сыворотке ниже 7 мг%
или 0,07 г/л) проявляется в первые 24–48 ч жизни; обычно связана с
недоношенностью. Обусловлена функциональной недостаточностью
паращитовидных желёз (нарушение ответа желёз на нормальное
уменьшение
кальция
в
сыворотке
после
рождения).
К
предрасполагающим факторам относят интранатальную асфиксию плода
в родах и сахарный диабет у матери. Лечение заключается в назначении
препаратов кальция перорально или внутривенно в сочетании с
противосудорожными препаратами (при судорожном синдроме).
Поздняя гипокальциемическая тетанЋя может возникнуть в первые
несколько недель жизни грудного ребёнка. Причиной её считают
гиперфосфатемию (чаще алиментарного генеза). Лечение заключается в
назначении препаратов кальция.
ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ
Гиперкальциемия — результат нарушений, вызывающих повышенное
всасывание кальция в ЖКТ или повышенную резорбцию кальция из костей.
Уровень сывороточного кальция в норме у мужчин достигает 10,5 мг% и
10,2 мг% у женщин. Более высокие показатели могут указывать на истинную
гиперкальциемию, но для подтверждения того, что повышение уровня белка
не объясняет возрастание общей концентрации кальция в сыворотке,
необходимо также измерение уровня белка сыворотки.
Причины гиперкальциемии:
Гиперпаратиреоз — основная причина гиперкальциемии (см. главу 13).
Опухоли. Обнаружение гиперкальциемии у больных злокачественными
опухолями, как правило, предвещает скорый летальный исход. Средняя
продолжительность жизни после диагностики опухолевой гиперкальциемии
обычно не превышает 30 дней.
Злокачественные опухоли с метастазами в кости (например, рак
молочной железы, миеломная болезнь, лимфома) могут привести к
гиперкальциемии, возникающей вследствие усиленной резорбции кости,
реже — за счёт местного действия гуморальных веществ (например,
фактора активации остеокластов), вырабатываемых метастатической
195
опухолью. Уровень цАМФ в моче снижен, что отражает супрессию
синтеза ПТГ возникающей гиперкальциемией.
Опухоли без костных метастазов (например, гипернефрома, рак
поджелудочной железы, плоскоклеточная карцинома лёгкого, шейки
матки и пищевода, опухоли головы и шеи) вызывают гиперкальциемию, в
80% случаев вырабатывая подобный ПТГ пептид (ПТГ-П) —
гуморальный фактор, действующий подобно ПТГ и связывающийся с
рецепторами
ПТГ,
но
не
определяемый
с
помощью
радиоиммунологического исследования ПТГ. ПТГ-П может вызывать
биохимические эффекты, аналогичные ПТГ, включая гипофосфатемию и
увеличение содержания цАМФ в моче. Обнаружение повышенного
уровня ПТГ-П и нормального или низкого уровня ПТГ позволяет
дифференцировать гиперкальциемию при злокачественном заболевании
от первичного гиперпаратиреоза.
Cаркоидоз
вызывает
гиперкальциемию
вследствие
выработки
гранулёматозной тканью кальцитриола. При отсутствии повышенного
содержания ПТГ и признаков саркоидоза рекомендуют терапию ex
juvantibus. В большинстве случаев саркоидоза наблюдают снижение уровня
сывороточного
кальция
в
течение
1 нед
после
назначения
глюкокортикоидов (например, 40 мг преднизолона ежедневно), но при
первичном гиперпаратиреозе этого не отмечают.
Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (*145980, мутация
генов Ca2+-сенсора PCAR1, HHC1, FHH, 3q21-q24, ). Гиперкальциемия
лёгкой или умеренной степени, осложнения (мочевые камни и почечная
недостаточность) наблюдаются редко. Большинство пациентов находится в
возрасте младше 20 лет. Уровень ПТГ в норме или слегка повышен,
возможна гиперплазия паращитовидных желёз, но субтотальная
паратиреоидэктомия не приводит к уменьшению гиперкальциемии. Ключ к
диагностике — семейный характер заболевания и низкая экскреция
кальция с мочой. Из-за неэффективности оперативного вмешательства
данное состояние следует исключить у больных с первичным
гиперпаратиреозом.
Гипервитаминозы D и А (см. раздел «Гипервитаминозы» в главе 3). При
отсутствии достаточно быстрого падения уровня Са2+ после прекращения
приёма витамина D назначают глюкокортикоиды, ингибирующие действие
витамина D на всасывание кальция в кишечнике и быстро снижающие его
уровень в сыворотке.
Молочно-щелочной синдром обусловлен употреблением больших
количеств кальция и всасывающихся щелочей; характеризуется
гиперкальциемией, системным алкалозом и поражением почек вследствие
нефрокальциноза. Риск возникновения этого синдрома повышается при
ежедневном употреблении более 5 г карбоната кальция (или 2 г в пересчёте
на кальций), что в два раза превышает дозу, рекомендуемую для
предупреждения или лечения остеопороза.
Другие причины гиперкальциемии
196
•
•
•
•
•
•
Гипертиреоз вызывает гиперкальциемию вследствие усиления
метаболизма костной ткани.
Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция с мочой и могут
приводить к развитию гиперкальциемии; больным гиперпаратиреозом их
не назначают.
Длительная иммобилизация может привести к гиперкальциемии
вследствие резорбции кости. Проблема особенно часто возникает у детей,
прикованных к постели в течение длительного времени (например, в
случае наложения корсета при лечении множественных травматических
переломов).
Выздоровление после ОПН, обусловленной некрозом скелетных мышц,
часто сопровождается гиперкальциемией. В течение первых 2–3 дней
после повреждения мышц из-за разрушения миоцитов происходит
местное отложение кальция и фосфатов. При нормализации функции
почек кальций и фосфаты выходят из участков повреждения мышц и
поступают в кровеносное русло, вызывая гиперкальциемию. Это
нарушение обычно возникает спустя 2–3 нед после острого повреждения
мышц.
Надпочечниковая
недостаточность.
Своевременное назначение
глюкокортикоидов быстро приводит к коррекции гиперкальциемии.
Назначение ингибиторов фосфодиэстеразы (например, теофиллина) или
препаратов лития.
Клиническая
картина
гиперкальциемии
определяется
основным
заболеванием и уровнем кальция в сыворотке (см. раздел «Гиперпаратиреоз» в
главе 13).
Лечение гиперкальциемии зависит от причины и уровня кальция в сыворотке.
При уровне кальция менее 11,5 мг% бывает достаточно скорригировать
причину гиперкальциемии. При концентрации 14–20 мг% лечение проводят
по правилам купирования гиперпаратиреоидного криза (см. раздел
«Гиперпаратиреоз» в главе 13).
• Повышенное потребление жидкости и физическая активность помогают
уменьшить гиперкальциемию.
• Фосфаты в дозах 1–2 г/сут перорально часто снижают уровень кальция в
сыворотке. Основное осложнение — внекостная кальцификация (возникает
очень редко).
• Эстрогены нормализуют умеренно повышенные уровни сывороточного
кальция за счёт уменьшения резорбции костей. 2/3 случаев первичного
гиперпаратиреоза возникает у женщин в постменопаузе (см. раздел
«Менопауза и менопаузальный синдром» в главе 18). Назначение
эстрогенов при этом проводят с заместительной целью.
• Глюкокортикоиды понижают уровень кальция сыворотки при интоксикации
витамином D, а также у больных саркоидозом, реже — миеломой и
злокачественными заболеваниями крови.
Нарушение обмена фосфора
197
НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
Функция фосфата. Фактически все функции организма осуществляются за
счёт макроэргических фосфатных связей АТФ. Кроме того, фосфат — важный
анион и буфер внутриклеточной жидкости. Важно и его значение в почечной
экскреции иона водорода.
Распределение фосфата. Примерно 85% запаса фосфатов содержится в костях.
Фосфат обнаруживают также во внутриклеточной и внеклеточной жидкости.
Фосфат плазмы в основном существует в виде неорганического фосфата,
бЏльшая часть которого находится в свободном состоянии (не связанном с
белком). Содержание неорганического фосфата во внеклеточной жидкости —
главная определяющая внутриклеточного неорганического фосфата,
источника фосфата для АТФ. Дефицит внутриклеточного фосфата может
приводить к снижению образования энергии клетками и генерализованной
дисфункции клеток.
Гомеостаз фосфата заключается в равновесии между поступлением и
выведением фосфата (внешний баланс), а также в поддержании нормального
распределения фосфата в организме (внутренний баланс).
Внешний баланс фосфата. В норме поступление фосфата с пищей
составляет 1200 мг/сут, что обеспечивается за счёт продуктов питания.
Нормальный уровень экскреции фосфата составляет 1200 мг/сут (800 мг с
мочой и 400 мг с калом). ЖКТ — пассивный компонент внешнего баланса
фосфата, в то время как регулирование экскреции фосфата в почках
тщательно контролируется.
• В норме 90% фильтрующегося фосфата реабсорбируется в
проксимальных канальцах, очень малая часть реабсорбируется
дистальнее. Основной регулятор фосфата в почках — ПТГ. Высокий
уровень ПТГ ингибирует реабсорбцию фосфата, а низкий уровень ПТГ
стимулирует её.
• На ПТГ-независимую регуляцию реабсорбции фосфата почками влияют
также содержание фосфата в пище, кальцитонин, тиреоидные гормоны и
гормон роста.
Внутренний баланс фосфата также регулируется, уровни внутриклеточного
фосфата равны 200–300 мг%, а уровень внеклеточного фосфата составляет
3–4 мг%. Повышение уровня инсулина, дисбаланс ионов водорода и
внутриклеточные метаболические нарушения изменяют распределение
фосфата в организме.
ГИПОФОСФАТЕМИЯ
Гипофосфатемия — снижение уровня фосфатов в крови ниже 2,5 мг% (в норме
2,5–4,5 мг%)
Этиология. Гипофосфатемия может развиться в результате внепочечных или
почечных потерь фосфата.
Внепочечные причины
• Дефицит в пище и потери через ЖКТ
198
‰ Неадекватное поступление с пищей. В большинстве продуктов
питания содержится некоторое количество фосфата. Неадекватное
потребление фосфата с пищей нехарактерно.
‰ Злоупотребление антацидами. Большие количества алюминий- или
магний-содержащих антацидов связывают фосфат, увеличивая его
потери через ЖКТ, и могут служить причиной развития
гипофосфатемии.
‰ Голодание (см. раздел «Голодание и алиментарная кахексия» в
главе 2). При длительном голодании распад клеток приводит к
высвобождению фосфата во внеклеточную жидкость. Однако,
количество фосфата в оставшихся интактных клетках сохраняется на
уровне нормальных величин. Так как потеря свободного внеклеточного
фосфата с мочой и калом превышает поступление с пищей, развивается
отрицательный баланс фосфата. Хотя гипофосфатемия возникает не
сразу, при возобновлении питания может развиться выраженный
дефицит фосфата, так как происходит стимуляция потребления фосфата
за счёт пролиферации клеток и синтеза макромолекул.
• Перераспределение фосфата в организме
‰ Гликолиз. Любое состояние, сочетающееся с усилением гликолиза в
клетках, вызывает накопление органических фосфатных соединений в
виде фосфорилированных углеводных групп при одновременном
уменьшении внутриклеточного органического фосфата. По мере
диффузии фосфата в клетки падает уровень фосфата сыворотки, что
приводит к гипофосфатемии. Уменьшение за счёт этого механизма
внутриклеточного неорганического фосфата может оказаться
решающим и привести к истощению запасов АТФ. В неосложнённых
случаях фосфорилированные соединения метаболизируют в цикле
трикарбоновых кислот, приводя к восполнению АТФ. При более
тяжёлом истощении фосфата дефицит АТФ может стать причиной
дисфункции клеток.
‰ Респираторный алкалоз (см. также главу 8). Гипервентиляция
сочетается с уменьшением фосфата в сыворотке из-за повышенного
потребления фосфата клетками. Острое повышение рН клеток
стимулирует внутриклеточный гликолиз.
‰ Адреналин также стимулирует потребление фосфата клетками. Этот
эффект не зависит от потребления фосфата клетками, обусловленного
инсулин-регулируемым гликолизом или другими изменениями
метаболизма глюкозы.
Почечные причины
• Избыток ПТГ. Любое состояние, сочетающееся с нормальной функцией
почек, но повышенным уровнем ПТГ, может вызвать потерю фосфата
почками. Это нарушение может наблюдаться при первичном
гиперпаратиреозе, а также при различных состояниях с вторичным
гиперпаратиреозом.
199
• Первичные дефекты почечных канальцев. Такие состояния, как цистиноз,
отравление тяжёлыми металлами, множественная миелома, СКВ и
болезнь УЋлсона могут сочетаться с генерализованными дефектами
проксимальных почечных канальцев и почечной потерей фосфата.
• Специфические дефекты транспорта фосфата обозначены как
гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит, который может
быть семейным или спорадическим, в виде как детского, так и взрослого
вариантов. При каждом из таких состояний снижение транспорта фосфата
в проксимальных канальцах вызывает чрезмерную почечную потерю
фосфата.
• Глюкозурия. Фосфат и глюкоза конкурируют за транспорт в
проксимальных почечных канальцах. Все глюкозурические состояния
сопровождаются избыточными потерями фосфата почками.
• Гипофосфатемические формы рахита
Клиническая картина
Расстройства ЦНС. Дефицит АТФ в клетках может вызвать
заторможенность, кому и припадки. Известны также периферическая
невропатия и синдром ГийЌна–БаррЌ.
Гематологические нарушения. Известна гемолитическая анемия,
обусловленная истощением клеточного АТФ и нарушением целостности
мембраны (встречается редко).
Мышечные нарушения. Известна дисфункция скелетной мускулатуры,
обусловленная дефицитом АТФ. Острый некроз скелетных мышц может
наблюдаться, в частности, у алкоголиков с острой гипофосфатемией.
Иногда наблюдают паралич дыхательной мускулатуры и дыхательную
недостаточность.
Изменения костей. При хронической гипофосфатемии наблюдают
повышенную резорбцию костей с нарушением её минерализации.
Сердечные нарушения. У больных с тяжёлой гипофосфатемией происходит
угнетение функции сердца.
Диагностика. Уровень фосфата мочи, превышающий 100 мг/л, с большой
вероятностью предполагает почечную потерю фосфата. При низком уровне
фосфата мочи предполагают индуцированное антацидами снижение фосфата
или повышенное потребление фосфата клетками. Инфузия глюкозы —
причина гипофосфатемии у большинства госпитализированных больных.
Лечение. При умеренной гипофосфатемии (1–2,5 мг%) проводят устранение
причины гипофосфатемии (например, прекращение вливаний глюкозы,
приёма антацидов и диуретиков). При устойчивой гипофосфатемии в пищу
добавляют препараты фосфатов, в пересчёте на элементарный фосфор по 0,5–
1,0 г/сут. Часто развиваются диарея и тошнота. Необходимо ежедневное
определение содержания фосфора, кальция и креатинина в сыворотке. При
тяжёлой гипофосфатемии (<1 мг%), при острой алкогольной интоксикации,
диабетическом кетоацидозе проводят внутривенные инфузии фосфата 0,08–
0,16 ммоль/кг (до 0,25 ммоль/кг) в виде р-ра калия фосфата (1,5 мЭкв калия на
200
1 ммоль фосфата) или натрия фосфата (1,3 мЭкв натрия на 1 ммоль фосфата) в
500 мл 0,9% р-ра натрия хлорида в течение 6 ч. Содержание фосфора,
кальция, креатинина в сыворотке определяют каждые 6 ч. Инфузии
прекращают при повышении фосфата сыворотки до 1,5 мг% или появлении
возможности назначения фосфата внутрь. При почечной недостаточности
введение фосфата в/в допустимо лишь в случае крайней необходимости.
Дополнительно проводят коррекцию сопутствующих гипокалиемии и
гипомагниемии.
Осложнения. Наибольшую опасность при гипофосфатемии представляет
неосторожное введение фосфата в/в. Острая гипокальциемия, обусловленная
образованием фосфата кальция, может привести к шоку, ОПН и смерти. По
этой причине внутривенное введение фосфата осуществляют, если
специфические клинические симптомы обусловлены гипофосфатемией.
ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ
Этиология
Почечная недостаточность. Так как почка — основной регулятор уровня
фосфата сыворотки, почечная недостаточность часто сочетается с
гиперфосфатемией. Это нарушение не проявляется, пока СКФ не снизится
до 25% от нормальной. Уровень фосфата сыворотки при почечной
недостаточности обычно не превышает 10 мг%. Величины, превышающие
10 мг%, предполагают наличие дополнительного этиологического фактора.
Синдромы лизиса клеток
• Острый некроз скелетной мускулатуры. Острый распад мышц любой
этиологии сопровождается высвобождением клеточного фосфата и
гиперфосфатемией. Тяжёлая гиперфосфатемия (>25 мг%) может
наблюдаться в случаях, сочетающихся с ОПН.
• Синдром распада опухоли. Злокачественные заболевания, сочетающиеся с
высокой чувствительностью к химиотерапии или лучевой терапии,
сопровождаются быстрой гибелью клеток при таком лечении. Этот
синдром может приводить к массивному высвобождению фосфата и
других внутриклеточных веществ во внеклеточную жидкость. При этом
состоянии сообщалось о тяжёлой гипокальциемии, сердечно-сосудистом
коллапсе и почечной недостаточности, обусловленной отложением в
почках кальция, урата и фосфата.
Экзогенный фосфат при любом способе введения (то есть при внутривенной
инфузии, перорально или с помощью клизм) может приводить к тяжёлой и
непредсказуемой гиперфосфатемии.
Гипопаратиреоз. Так как уровень ПТГ определяет скорость регулирования
фосфата почками, любое состояние, сочетающееся с недостаточностью
паращитовидных желёз или с недостаточным ответом на ПТГ, может
характеризоваться гиперфосфатемией.
Опухолевый кальциноз — редкое нарушение, характеризующееся
гиперфосфатемией, кальцификатами мягких тканей и нормокальциемией.
201
Это состояние обусловлено скорее специфическим повышением почечной
реабсорбции фосфата, нежели нарушением метаболизма кальция.
Опухолевый кальциноз может быть наследственным.
Смешанные причины. Избыток гормона роста, гипертиреоз и серповидноклеточная анемия сопровождаются гиперфосфатемией вследствие
избыточной реабсорбции фосфата почками. Однако, при указанных
состояниях это не имеет клинического значения.
Клиническая картина. При тяжёлой гиперфосфатемии могут наблюдаться
гипокальциемия, гипотония и почечная недостаточность. Более лёгкие случаи,
обычно наблюдаемые при ХПН, могут сочетаться со вторичным
гиперпаратиреозом. Лечение гиперкальциемии фосфатом может привести к
кальцификации сердца и почек.
Диагноз. Гиперфосфатемия в отсутствие почечной недостаточности
обусловлена или лизисом клеток, или опухолевым кальцинозом.
Этиологический диагноз гиперфосфатемии устанавливают на основании
анамнеза, объективного обследования и лабораторных данных.
Лечение. Острая гиперфосфатемия может быть неотложным состоянием,
требующим немедленной терапии. При синдроме распада опухоли может
возникнуть необходимость в неотложном проведении гемодиализа.
Применение больших количеств фосфат-связывающих гелей может быть
полезным при длительном лечении гиперфосфатемических состояний.
Нарушение обмена магния
НОРМАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
Магний — второй (после К+) по распространённости внутриклеточный катион.
Функционирование многих ферментов связано с участием Mg2+, он также
вовлечён во все реакции, протекающие с участием АТФ. Более того, к числу
Mg2+-зависимых ферментов принадлежит Na+,К+-АТФаза, выполняющая
функцию мембранного натрий-калиевого насоса, обеспечивающего
сопряжённый активный транспорт Na+ из клетки и К+ в цитоплазму.
Сложности диагностики дисбаланса магния обусловлены недостатком
достоверных методов определения его общего содержания в организме.
Потребность в магнии в норме составляет от 6 до 10 мг/(кг·сут).
Распределение магния. Более 50% общего запаса магния в организме
находится в костях, а бЏльшая доля оставшейся части обнаруживается в
мягких тканях, преимущественно в мышцах. Менее 1% магния организма
содержится во внеклеточной жидкости, из них 20–30% связаны с белком, а
оставшаяся часть находится в состоянии свободного катиона.
Гомеостаз магния. Магний всасывается в тонком кишечнике, но этот процесс
не регулируется. При прекращении поступления магния с пищей потери калия
с калом приводят к гипомагниемии. Почки эффективно сохраняют магний во
время голодания и экскретируют любой избыток магния при чрезмерном
потреблении.
ГИПОМАГНИЕМИЯ
202
Гипомагниемия — снижение концентрации магния сыворотки менее 1,0 мЭкв/л
Этиология
Внепочечные причины
• Дефицит в пище и потери через ЖКТ
‰ Неадекватное потребление с пищей. Гипомагниемия, обусловленная
нарушением питания, может развиться после длительного голодания, а
также после операций.
‰ Нарушение всасывания. Синдром мальабсорбции и хроническое
злоупотребление
слабительными
сопровождаются
снижением
всасывания магния в ЖКТ. Так как потери магния через кишечник
могут наблюдаться даже у лиц с неизменённым ЖКТ, любое
расстройство, сочетающееся с уменьшением потребления магния,
может послужить причиной гипомагниемии.
• Перераспределение магния в организме. Острое потребление магния
клетками наблюдают при алкогольной абстиненции, у больных,
получающих инсулин, и у больных с респираторным алкалозом.
Усиление остеогенеза после паратиреоидэктомии по поводу тяжёлой
паратиреоидной остеодистрофии также может вызвать быстрое
накопление магния и кальция в костях с последующей гипомагниемией.
Почечные причины
• Первичные канальцевые нарушения. Ряд канальцевых расстройств,
включая синдром БЊрттера, почечный канальцевый ацидоз и
постоперационный диурез, характеризуются нарушением сохранения
магния почками и гипомагниемией. Гипомагниемия может также
развиться у больных после пересадки почек.
• Лекарственно-обусловленные канальцевые потери. Диуретики (например,
тиазиды, фуросемид и этакриновая кислота) обычно вызывают
гипомагниемию различной степени тяжести. Цисплатин (даже в малых
дозах) вызывает значительную потерю магния почками и клинически
выраженную гипомагниемию. Гентамицин может вызвать токсическое
повреждение почечных канальцев с потерей магния и калия при
отсутствии снижения клубочковой фильтрации.
• Гормонально-обусловленные канальцевые потери. Гиперальдостеронизм
сопровождается потерей магния, хотя почечный канальцевый механизм,
ответственный за это, неизвестен. Так как ПТГ определяет почечную
канальцевую регуляцию магния, гипопаратиреоз сочетается с потерей
магния почками и гипомагниемией.
• Канальцевые потери магния, обусловленные ионами или ингредиентами
пищи. Так как кальций и магний конкурируют за транспорт в восходящем
колене петли ХЌнле, гиперкальциемия сопровождается снижением
почечного транспорта магния. Гипофосфатемия и/или отравление
алкоголем сочетаются со снижением почечной реабсорбции магния, но
механизм этих нарушений неизвестен.
203
Клиническая картина. Часто наблюдают мышечные подёргивания, тремор и
мышечную
слабость.
Эти
физикальные
данные
обусловлены
непосредственным эффектом магния на нервно-мышечную передачу и
сокращение мышц, а также гипокальциемическим эффектом гипомагниемии.
Тяжёлая хроническая гипомагниемия приводит к снижению секреции ПТГ и к
ухудшению ответа костной ткани на ПТГ. Оба эти процесса влекут за собой
гипокальциемию. Гипомагниемия вызывает также нарушение почечной
реабсорбции калия, что приводит к гипокалиемии. Таким образом, у больных
с гипомагниемией могут наблюдаться все клинические признаки
гипокальциемии и гипокалиемии. Гипомагниемия per se также приводит к
нарушению функций ССС:
Аритмии при остром инфаркте миокарда. Недостаток магния считают
фактором риска в отношении развития нарушений ритма и проводимости
сердца
при
остром
инфаркте
миокарда,
причём
введение
магнийсодержащих растворов таким больным существенно снижает
частоту возникновений аритмий. Уменьшение содержания магния в
сыворотке крови также повышает риск коронароспазма вследствие
повышения транспорта ионов Са2+ внутрь ГМК. Однако роль спазмов
венечных сосудов в развитии аритмий, опосредованных дефицитом магния,
далеко не ясна. Более того, ионы Mg2+ дают неспецифический
антиаритмический эффект, не зависящий от содержания магния в
организме.
Кардиотоксичность препаратов наперстянки. В условиях дефицита
магния организм повышенно чувствителен к сердечным гликозидам
(например, происходит потенцирование их аритмогенного действия), и это,
возможно, имеет бЏльшее значение в развитии кардиотоксического
эффекта гликозидов, чем гипокалиемия. Поскольку механизм действия
препаратов наперстянки основан на ингибировании Mg2+-зависимой Nа+,К+АТФазы (натрий-калиевого мембранного насоса), обеспечивающей
сопряженный активный транспорт К+ в кардиомиоцит и Na+ из клетки, то
факт усиления кардиотоксического эффекта сердечных гликозидов при
сниженной концентрации Mg2+ в сыворотке крови не кажется
удивительным. В связи с этим при предполагаемой дигиталисной
интоксикации всегда следует предполагать дисбаланс магния. Препараты
магния эффективны в лечении тахиаритмий, вызванных сердечными
гликозидами, даже при нормальном содержании Mg2+ в сыворотке.
Резистентные (упорные) аритмии. Иногда выраженные нарушения
сердечного ритма поддаются коррекции препаратами магния при их
внутривенном введении, причём даже тогда, когда традиционная
противоаритмическая терапия оказывается бессильной. Остаётся неясным,
можно ли считать данный эффект результатом неспецифического
антиаритмического действия ионов Mg2+, или аритмии были вызваны
потерей магния, не определяемой по изменениям его концентрации в
сыворотке. В любом случае внутривенному введению препаратов магния
следует придавать большее значение в лечении резистентных аритмий
204
(исключая синусовую тахикардию), в том числе и при нормальном
содержании Mg+ в сыворотке.
Лечение. У большинства больных дефицит магния может быть восполнен
полноценным питанием. При клинически выраженной гипомагниемии
назначают магния сульфат (при нормальной функциональной активности
почек) в/м или в/в (1 г MgSO4´7H2O содержит 8,1 мЭкв или 97,56 мг
элементарного магния). Обычно половину общей дозы (вдвое превышающей
дефицит) вводят в течение первых 24 ч, остальное количество — в течение
последующих 4 дней при систематическом контроле содержания магния в
сыворотке. При неотложных состояниях (например, при судорогах,
вызванных гипомагниемией) — магния сульфат в дозе 2–4 г (в виде 10% р-ра
в 20–30 мл 5% р-ра глюкозы) внутривенно в течение 5–15 мин. При
отсутствии эффекта инъекции повторяют до достижения общей дозы 10 г в
течение 6 ч. При достижении эффекта — внутривенная инфузия магния
сульфата в дозе 10 г в 500–1000 мл 5% р-ра глюкозы в течение 24 ч, затем в
дозе 2,5 г каждые 12 ч до нормализации содержания магния в сыворотке. При
менее выраженных клинических проявлениях гипомагниемии магния сульфат
можно ввести внутривенно в 5% р-ре глюкозы со скоростью 1 г/ч в течение
10 ч.
ГИПЕРМАГНИЕМИЯ
Этиология. Практически все случаи повышения содержания Mg2+ в сыворотке
крови обусловлены почечной недостаточностью, обычно сочетающейся с
избыточным поступлением магния в организм в виде магнийсодержащих
слабительных или антацидов. Острая интоксикация магнием может
возникнуть у женщин, получающих внутривенно соли магния в избыточных
дозах по поводу токсикоза беременности. К другим причинам повышения
содержания магния в крови при почечной недостаточности можно отнести
патологические состояния, способствующие выходу ионов Mg2+ из клеток, и в
первую очередь диабетический кетоацидоз. При хромаффиноме также
отмечают гипермагниемию. Механизм данного явления до конца не ясен.
Осложнения гипермагниемии. К наиболее тяжёлым последствиям
гипермагниемии относится артериальная гипотензия, наблюдаемая при
содержании Mg2+ в сыворотке крови в пределах 3,0–5,0 мЭкв/л и более.
Гипотензия трудно поддаётся коррекции обычными терапевтическими
мероприятиями. При концентрации магния в сыворотке, равной 7,5 мЭкв/л,
наступает полная сердечная блокада, а при дальнейшем повышении его
уровня до 10 мЭкв/л отмечают угнетение дыхания и кому.
Лечение. Ион кальция — прямой антагонист магния и должен назначаться
больным с тяжёлой магниевой интоксикацией (2 ампулы по 10 мл 10% р-ра
кальция глюконата, содержащего 0,47 мЭкв Са2+ в 1 мл). После прекращения
терапии кальцием может возникнуть необходимость в гемодиализе.
Инфузионную терапию при почечной недостаточности рекомендуют
проводить в сочетании с петлевыми диуретиками (например, фуросемидом),
что будет способствовать усиленному выведению магния с мочой.
205
Глава 8
 Нарушения кислотно-щелочного
равновесия
Общие принципы. Под кислотно-щелочным равновесием (КЩР) следует
понимать регуляцию концентрации ионов водорода в жидкостях организма с
помощью трёх контролирующих систем: лёгких, почек, буферных систем
организма. Наиболее ёмкая — система бикарбонатного буфера. Бикарбонат
может генерироваться и реабсорбироваться почками, функционально связывая
их с лёгкими за счёт диссоциации угольной кислоты:
+
CO2 + H2O = H2CO3
+ HCO3 –
Нормальная физиология. Для оценки КЩР определяют рН, газовый состав
артериальной крови и содержание электролитов сыворотки.
Концентрация ионов водорода и рН. Концентрация ионов водорода в
жидкостях организма низка по сравнению с концентрацией других ионов.
Поэтому её удобнее выражать в виде показателя рН, или обратного
логарифма концентрации ионов водорода. рН внеклеточной жидкости
поддерживается в диапазоне 7,37–7,44.
Накопление и элиминация ионов водорода. При нормально протекающих
метаболических процессах происходит накопление больших количеств
угольной кислоты (H2CO3) и других (нелетучих) кислот, которые поступают
в жидкости организма и должны быть забуферены и удалены.
H2CO3. Водородные ионы образуются при полном окислении глюкозы и
жирных кислот до H2CO3. Эта кислота диссоциирует с образованием воды и
двуокиси углерода, которая удаляется через лёгкие.
Нелетучие кислоты образуются в основном при неполном метаболизме
глюкозы и жирных кислот до органических кислот (например, ацетоуксусной
-оксимасляной кислот). Ежедневно образуется и экскретируется
(преимущественно почками) примерно 1 мЭкв нелетучих кислот на 1 кг массы
тела.
Уравнение Хендерсона–Хассельбаха. В большинстве случаев аппараты для
исследования КЩР позволяют измерить рН и рСО2, а концентрацию
бикарбоната подсчитывают из уравнения Хендерсона–Хассельбаха:
рН = 6,1 + log [НСО3–]/0,03ѓрСО2,
206
где 6,1 — обратный логарифм константы диссоциации для угольной кислоты,
а 0,03 — константа растворимости для двуокиси углерода в плазме.
Следствия уравнения Хендерсона–Хассельбаха:
Концентрация рСО2 отражает работу лёгочного аппарата (нормальная
концентрация рСО2 — 40 мм. рт.ст.). Лёгкие обладают способностью
задерживать или выделять двуокись углерода и регулировать кислый
компонент бикарбонатной буферной системы.
Концентрация НСО3– (щелочной компонент бикарбонатной буферной системы)
отражает функцию почек, нормальная концентрация — 24 мЭкв/л. Почки
регулируют содержание бикарбоната плазмы за счёт образования нового
бикарбоната при секреции иона водорода. Этот процесс восполняет
бикарбонат, использованный для забуферивания кислот, образующихся при
незавершённом метаболизме нейтральных пищевых продуктов и при
метаболизме кислых продуктов. Существует два важных аспекта метаболизма
иона водорода в почках: реабсорбция иона бикарбоната и секреция иона
водорода.
Реабсорбция иона бикарбоната. Примерно 4 300 мЭкв бикарбоната
фильтруется ежедневно через клубочки, он практически полностью
реабсорбируется в проксимальных канальцах.
Секреция иона водорода. В результате секреции иона водорода
происходит добавление к плазме нового бикарбоната почками в
дополнение к сохраняемому бикарбонату.
рН определяется соотношением рСО2 и НСО3–, а не направлением изменения
этих параметров (т.е. независимо от увеличения или уменьшения рСО2 и
НСО3– рН может быть как кислым, так и щелочным).
Артериальная и венозная кровь. При определении содержания
электролитов и бикарбоната традиционно используют пробы венозной
крови, а для измерения pСО2 и рН — артериальной. У больных,
получающих ЛС, обладающие сосудосуживающей активностью, а также у
пациентов с нестабильной гемодинамикой можно наблюдать существенные
изменения электролитного и газового состава этих видов крови. Например,
в норме физиологические показатели венозной крови прямо зависят от
КЩР тканей, в то время как артериальная кровь отражает газообмен в
лёгких. Однако у больных, находящихся в критических состояниях,
венозная кровь может и не отражать КЩР тканей, что обусловлено
действием микроциркуляторных шунтов, направляющих кровь мимо тканей
с активным метаболизмом. В связи с этим при оценке показателей венозной
крови следует принять во внимание состояние больного. При уменьшении
сердечного выброса уровень рН и молочной кислоты в артериальной крови
может быть нормальным, но в венозной крови обнаруживают выраженные
признаки лактат-ацидоза. В такой ситуации необходимо периодически
определять показатели венозной крови с одновременным исследованием
газового состава артериальной крови.
Патологическая физиология и правила интерпретации исследования
КЩР (см. таблицу 8–1).
207
Различают 2 основных типа нарушений КЩР — ацидоз (рН <7,37) и алкалоз
(pH >7,44). Каждое из них может быть метаболическим или респираторным
(последний подразделяют на острый и хронический).
При первичном изменении рСО2 говорят о первичном респираторном
нарушении КЩР; при первичном изменении бикарбоната говорят о
первичном метаболическом нарушении. И в том, и в другом случае второй
(зависимый) параметр для поддержания рН в фиксированном дипазоне
(7,37–7,44) изменяется в том же направлении, что и первый (нормальная
компенсаторная реакция). Компенсаторные механизмы приводят только
к ограничению сдвигов рН плазмы крови, но не предотвращают полностью
их развития. Важно понимать, что компенсаторная реакция со стороны
лёгких происходит быстрее, чем таковая реакция со стороны почек
(последняя может занимать 1–2 дня).
Дыхание КуссмЊуля (равномерные редкие дыхательные циклы, глубокий
шумный вдох и усиленный выдох) — компенсаторная реакция организма в
ответ на метаболический ацидоз. Патогенез дыхания КуссмЊуля объясняют
стимуляцией дыхательного центра повышенным (относительно бикарбоната)
содержанием в крови рСО2.
Урежение и ослабление дыхания — компенсаторная реакция организма в ответ
на метаболический алкалоз
2 правила при интерпретации результатов исследования КЩР
Правило 1. Увеличение рСО2 на 10 мм рт.ст. приводит к уменьшению рН на
0,08, и соответственно наоборот (т.е. налицо обратно пропорциональная
зависимость между рН и рСО2). 0,08 — минимальная величина,
превышающая нормальный диапазон рН (7,44 - 7,37 = 0,07).
Правило 2. Увеличение НСО3– на 10 мЭкв/л приводит к увеличению рН на
0,15, и соответственно наоборот (т.е. налицо прямая зависимость между рН
и НСО3–). Снижение бикарбоната от нормального значения определяют
термином дефицит оснований, увеличение — избыток оснований.
Алгоритм интерпретации результатов исследования КЩР. Алгоритм —
главная составная часть решения клинической проблемы, крайне важен в
интерпретации нарушений КЩР.
Оценка рН (7,37–7,44)
Уточнение характера нарушения КЩР (метаболическое или дыхательное)
проводят по направлению изменений концентраций двуокиси углерода и
бикарбоната (см. таблицу 8–1)
Расчёт компенсаторного изменения второго (зависимого) параметра (см.
таблицу 8–1). Большинство нарушений КЩР — простые, что подразумевает
одно первичное нарушение КЩР, на которое развивается компенсаторная
реакция. Однако у пациентов с тяжёлой патологией часто определяют 2 или
даже 3 первичных нарушения КЩР. Результат этих нарушений может быть
аддитивным, что проявляется выраженными изменениями рН (например, при
метаболическом ацидозе и сопутствующем респираторном ацидозе), или
нивелирующим, когда рН нормален (например, при метаболическом ацидозе и
208
сопутствующем метаболическом алкалозе). Смешанное нарушение КЩР
можно заподозрить при выявлении значительной разницы между реальным и
ожидаемым изменением второго (зависимого) параметра.
Корреляция результатов с клинической картиной (см. ниже).
Примечание: В практике можно встретить результаты, не поддающиеся логической интерпретации
(например, рСО2 — 50 мм рт.ст., НСО3– — 18 мЭкв/л, а рН — 7,8, т.е. рН щелочной, а двуокись
углерода и бикарбонат отражают сдвиг КЩР в кислую сторону). Этот результат следует
рассматривать как ошибку лаборатории, проводившей исследование.
Таблица 8–1. Основные нарушения КЩР
Нарушение КЩР
Метаболический ацидоз
Респираторный
ацидоз
(хронический)
Респираторный ацидоз (острый)
Метаболический алкалоз
Респираторный
алкалоз
(хронический)
Респираторный алкалоз (острый)
Первичная аномалия
[HCO3]
Вторичная аномалия
Б. Метаболический ацидоз — наиболее частое нарушение КЩР, наблюдаемое
в клинической практике (классический пример — диабетический кетоацидоз).
Метаболический ацидоз характеризуется первичным снижением бикарбоната
сыворотки и вторичным компенсаторным снижением рСО2, что клинически
проявляется дыханием Куссмауля (т.е. в ответ на первичный метаболический
ацидоз развивается вторичный респираторный алкалоз). Метаболический
ацидоз дифференцируют в зависимости от нормальной или увеличенной
анионной разницы (подсчитываемой по разнице концентрации натрия с одной
стороны и концентраций хлоридов и бикарбоната с другой). Анионная разница
отражает концентрации тех анионов, которые фактически имеются в
сыворотке, но обычно не определяются, включая отрицательно заряженные
белки плазмы (в основном, альбумины), фосфаты, сульфат и органические
кислоты (например, молочную кислоту). Нормальное значение анионной
разницы — 10–12 мЭкв/л.
• Увеличение анионной разницы отражает возрастание одной из этих долей,
обычно органических кислот. При этом не происходит задержки хлора в
почечных канальцах (нормохлоремический метаболический ацидоз).
• При отсутствии изменения анионной разницы при снижении как
концентрации бикарбоната плазмы, так и рН сыворотки, предполагают
первичную потерю бикарбоната или добавление минеральной кислоты. При
этом
происходит
задержка
хлора
в
почечных
канальцах
(гиперхлоремический метаболический ацидоз). Поэтому существенное
значение в диагностике метаболического ацидоза может играть
определение хлоридов в сыворотке.
• Клинический пример. Молодой пациент 21 года поступает в приёмный
покой с температурой 38 °С и запахом ацетона изо рта (рН — 7,35, рСО2 —
17 мм рт.ст., НСО3– — 9 мЭкв/л).
‰ 1 этап. рН <7,37, т.е. это ацидоз.
209
Расчётн
pCO2 =
‰ 2 этап. рСО2 и НСО3– снижены, т.е. это метаболический ацидоз (при
респираторном ацидозе оба параметра увеличены).
‰ 3 этап. Определяем компенсаторное снижение рСО2 — 1,5ѓ9 + 8 = 21,5. А
реальное значение рСО2 — 17, т.е. нарушение КЩР смешанное; есть
сопутствующий первичный респираторный алкалоз (что характерно для
начинающегося сепсиса).
‰ 4 этап (корреляция с клинической картиной). У пациента метаболический
ацидоз вследствие кетоацидоза и сопутствующий респираторный алкалоз
вследствие начинающегося сепсиса.
Типы и причины метаболического ацидоза
Метаболический
ацидоз
с
увеличенной
(нормохлоремический ацидоз).
анионной
разницей
Кетоацидоз. Увеличено образование кетоновых тел (кетокислот). Может
возникать как при сахарном диабете (см. главу 16 II Г 1), так при голодании
(см. главу 2 А 1) и алкоголизме (см. главу 2 Б 2 д). Кетоновые тела — группа
органических соединений, являющихся промежуточными продуктами обмена
жиров, белков и углеводов. Основной путь синтеза кетоновых тел (кетогенез),
который происходит главным образом в печени, — конденсация под
действием тиолазы двух молекул ацетил-КоА, образованного при †-окислении
высших жирных кислот или при окислительном декарбоксилировании
пирувата. Кетоновые тела используются организмом в качестве источников
энергии при ограниченном питании. При полном окислении 1 г кетоновых тел
образуется 4 ккал энергии.
(2) Молочнокислый ацидоз (лактат-ацидоз) — характерный признак многих
состояний, сочетающихся с гипоксией тканей и сопровождающийся
повышением молочной кислоты в крови (см. также главу 16 II Г 2 б).
Молочная кислота, конечный продукт анаэробного гликолиза и
гликогенолиза, вырабатывается в организме в количестве 1 мЭкв/(кг·ч) (в
норме при мышечном покое). Нормальный уровень лактата в сыворотке крови
составляет 2 мЭкв/л и менее, но при больших физических нагрузках
содержание молочной кислоты в крови может достигать 4 мЭкв/л. Большая
часть лактата метаболизируется печенью, являясь субстратом глюконеогенеза
(кроме того, молочная кислота поглощается сердечной мышцей, где
используется как энергетический материал). Печень способна перерабатывать
в 10 раз больше лактата, чем его образуется в норме. Основные причины,
вызывающие развитие лактат-ацидоза:
Клинический шок (кардиогенный или септический) — главная
причина молочнокислого ацидоза. Однако при сепсисе возможно
развитие лактат-ацидоза и без артериальной гипотензии и других
клинических симптомов шока. Гиперлактацидемия при шоке
возникает из-за интенсивного образования молочной кислоты и
снижения способности печени к её переработке, т.е. способности
превращать лактат в глюкозу и гликоген. Угнетение метаболизма
лактата может быть результатом нарушения печёночного
кровообращения вследствие падения АД при шоке. Накопление в
210
крови молочной кислоты при любом виде шока считается плохим
прогностическим признаком.
Заболевания печени также могут приводить к молочнокислоиу
ацидозу, в первую очередь из-за нарушения способности печени к
утилизации лактата. Однако даже при тяжёлой патологии печени
лактат-ацидоз не развивается вплоть до появления артериальной
гипотензии или других клинических признаков шока.
Анемии любого генеза и почечная недостаточность
Дефицит тиамина (см. главу 2 В 2) может способствовать
возникновению лактат-ацидоза вследствие угнетения окисления
пирувата
в
митохондриях.
Тиамин
—
предшественник
тиаминпирофосфата, выполняющего функцию кофермента для ряда
ферментов, катализирующих реакции как неокислительного, так и
окислительного декарбоксилирования Ѓ-кетокислот, в частности
пировиноградной кислоты. Дефицит тиамина приводит к
блокированию превращения пирувата в ацетилированную форму
кофермента
А
(ацетил-КоА)
и
направляет
метаболизм
пировиноградной кислоты по пути образования лактата. Лактатацидоз, обусловленный недостатком тиамина, развивается при
отсутствии серьёзных расстройств со стороны ССС; возможна
коррекция такого ацидоза введением тиамина. Дефицит тиамина
отмечен у больных в критических состояниях, это следует принимать
во внимание в каждом случае молочнокислого ацидоза у пациентов
со стабильной гемодинамикой, а также при содержании лактата в
крови, превышающем уровень, соответствующий выраженности
сердечно-сосудистой патологии.
Алкалоз. Повышенная концентрация лактата в крови может быть
обусловлена и выраженным алкалозом (метаболическим или
респираторным). Предполагаемый механизм, приводящий к
увеличению продукции молочной кислоты, связан с повышенной
активностью рН-зависимых ферментов, катализирующих реакции
гликолиза. Обычно печень оказывается способной адекватно
реагировать на повышение образования лактата при алкалозе, так что
уровень молочной кислоты в сыворотке крови возрастает только при
тяжёлых формах алкалоза (рН сыворотки более 7,6). Следует
помнить, что при нарушениях функции печени, обусловленных
расстройствами печёночного кровотока, индуцированная алкалозом
повышенная продукция лактата может иметь важное значение во
время внутривенных вливаний щелочных растворов.
D-лактат-ацидоз. Как известно, молочная кислота — оптически
активное соединение. В мышцах человека и животных найдена Lмолочная кислота (левовращающий изомер), а её правовращающий
изомер
образуется
в
результате
действия
ферментов
микроорганизмов, расщепляющих глюкозу в кишечнике. Dмолочную кислоту могут вырабатывать несколько видов бактерий,
например Bacteroides fragilis, и некоторые грамотрицательные
211
кишечные аэробы, такие, как Escherichia coli. D-лактат-ацидоз чаще
отмечают у больных с обширной резекцией тонкой кишки,
кишечными анастомозами, а также у лиц с выраженным ожирением.
При измерении содержания лактата в крови стандартными
лабораторными методами определяют только его левовращающий
изомер. Для правильной диагностики необходимо иметь специальные
тест-системы для выявления D-молочной кислоты. Такие
исследования обычно проводят в хорошо оснащённых клинических
биохимических лабораториях.
ЛС и молочная кислота. К ЛС, наиболее часто вызывающим
молочнокислый ацидоз, относят адреналин, натрия нитропруссид и
бигуаниды.
Адреналин ускоряет распад гликогена в скелетных мышцах и усиливает
выработку лактата. Немаловажную роль также играет вазоконстрикция
мелких артерий и артериол, развивающаяся под влиянием препарата.
Натрия нитропруссид быстро метаболизируется, вызывая высвобождение
цианидов,
способных
нарушать
процессы
окислительного
фосфорилирования (они ингибируют клеточное дыхание, оказывая
токсическое действие на цитохромоксидазу).
Бигуаниды (производные гуанидина) активируют гликолиз, снижая уровень
ГП. Их обычно используют для лечения ИНСД в сочетании с ожирением
(см. главу 16 II В 3 б (2)
Почечная недостаточность. Накопление органических и неорганических
анионов, связанное со снижением скорости клубочковой фильтрации,
приводит к увеличению анионной разницы при тяжёлой почечной
недостаточности.
Отравления алкоголем, метанолом и этиленгликолем могут привести к
накоплению органических кислот (например, молочной кислоты). При
отравлении салицилатами метаболический ацидоз развивается в ответ на
первичный респираторный алкалоз (см. ниже).
Метаболический
ацидоз
с
нормальной
анионной
разницей
(гиперхлоремический метаболический ацидоз).
Потеря бикарбоната почками
Проксимальный канальцевый ацидоз характеризуется сниженной
проксимальной канальцевой реабсорбцией бикарбоната, приводящей
к чрезмерной экскреции бикарбоната с мочой. Причины: цистиноз,
СКВ, множественная миелома, отравление тяжёлыми металлами,
болезнь УЋлсона и нефротический синдром.
Дистальный канальцевый ацидоз. Причины: отравления тяжёлыми
металлами, приём амфотерицина В, СКВ, обструктивная уропатия,
синдром Шёгрена и другие состояния, сопровождающиеся
гиперглобулинемией.
Гиперкалиемический
почечный
канальцевый
ацидоз.
Гиперкалиемия, в частности сочетающаяся с гипоренинемическим
гипоальдостеронизмом, характеризуется снижением экскреции
212
аммиака, уменьшением образования бикарбоната и неспособностью
забуферивать нелетучие кислоты.
Ингибирование карбоангидразы. Диуретик ацетазоламид (диакарб) и
мафенид (местно при лечении ожогов) ингибируют карбоангидразу и
уменьшают проксимальную канальцевую реабсорбцию бикарбоната.
Потеря бикарбоната через ЖКТ (диарея, фистула поджелудочной железы,
уретеросигмоидостомия).
Применение минеральной кислоты. Гиперхлоремический метаболический
ацидоз развивается при назначении соляной кислоты или любых её
метаболических предшественников, включая хлорид аммония, гидрохлорид
аргинина, хлорид кальция (только при пероральном приёме).
Клиническая картина метаболического ацидоза обычно связана с основным
заболеванием
Ключ к диагностике метаболического ацидоза — дыхание КуссмЊуля
При рН крови менее 7,2 может возникать снижение сердечного выброса.
Ацидоз может сопровождаться резистентностью к сосудосуживающему
действию катехоламинов (приводящей к развитию артериальной
гипотензии) и инсулина (что требует увеличения дозы инсулина при
прогрессировании диабетического кетоацидоза).
Диагноз ставят по результатам исследования газов артериальной крови
(снижение уровня бикарбоната с компенсаторным снижением рСО2 крови) и
электролитов сыворотки (непостоянные величины содержания хлорида в
зависимости от того, сочетается ли ацидоз с нормальной или увеличенной
анионной разницей).
Лечение
Коррекция основного заболевания сама по себе приводит к нормализации
КЩР (например, назначение инсулина и инфузионной терапии при
диабетическом кетоацидозе).
б. Введение бикарбоната натрия — предмет дискуссии. Значительный
периферический ацидоз не всегда сопровождается столь же выраженным
ацидозом ЦНС. Назначение бикарбоната натрия может привести к
быстрому развитию ацидоза ЦНС и резкому ухудшению состояния
больного (в плазме возрастает не только НСО3–, но и рСО2, быстрее
проникающего через ГЭБ, чем НСО3–, в результате чего в СМЖ быстро
накапливается угольная кислота и снижается рН). Кроме того, существует
опасность развития периферического метаболического алкалоза,
гипокалиемии и усугубления гипоксии. Связано последнее с тем, что при
быстром восстановлении рН подавляется синтез и активность
эритроцитарного субстрата 2,3-дифосфоглицерата, концентрация которого
на фоне ацидоза и без того снижена. Результат этого снижения —
нарушение диссоциации оксигемоглобина с усугублением гипоксии.
Критерии назначения бикарбоната натрия:
pH артериальной крови <7. По достижении этого значения инфузию
прекращают. Используют 4% р-р; вводят из расчёта 2,5 мл/кг фактической
213
массы тела в/в капельно, очень медленно. В западной практике дозу
вводимого бикарбоната определяют по формуле (под контролем газов
артериальной крови):
[НСО3–] (мЭкв/л) = Дефицит оснований (мЭкв/л) ѓ 0,25 m, где m — фактическая
масса тела
На фоне такой терапии рекомендуют введение дополнительно раствора калия
хлорида из расчёта 1,5–2 г сухого вещества (при сопутствующей почечной
недостаточности эта доза должна быть ниже).
Недооценка потребностей в бикарбонате может возникнуть при
продолжающейся потере бикарбоната (проксимальный канальцевый ацидоз)
или при быстром образовании органической кислоты с потреблением
вводимого бикарбоната в буферных реакциях (молочнокислый ацидоз). При
проксимальном канальцевом ацидозе хроническая потребность в бикарбонате
составляет 2–4 мг/кг/сут.
Респираторный ацидоз характеризуется первичным повышением рСО2 и
компенсаторным повышением НСО3–. Таким образом, физиологическая
реакция на первичный респираторный ацидоз — вторичный метаболический
алкалоз.
• Как правило, респираторный ацидоз наблюдают при бронхообструктивных
заболеваниях (классический пример — приступ бронхиальной астмы).
Фактически любое нарушение, угнетающее функцию лёгких и клиренс СО2,
приводит к развитию респираторного ацидоза:
‰ Первичное поражение лёгких (альвеолярно-капиллярная дисфункция) может
привести к задержке СО2 (обычно в качестве позднего проявления).
‰ Нервно-мышечные поражения. Любая патология дыхательной мускулатуры,
приводящая к снижению вентиляции (например, myasthenia gravis), может
вызывать задержку СО2.
‰ Патология ЦНС. Любое тяжёлое повреждение ствола мозга может
сочетаться со снижением вентиляционной способности и задержкой СО2.
‰
Лекарственно-обусловленная
гиповентиляция.
Любой
препарат,
вызывающий выраженное угнетение ЦНС или функции мышц, может
сочетаться с респираторным ацидозом.
• Важные отличия от метаболического ацидоза — отсутствие дыхания
Куссмауля и бесполезность назначения бикарбоната натрия.
Концентрация бикарбоната натрия при респираторном ацидозе повышена
(при метаболическом — снижена); поэтому его назначение приводит к
быстрому развитию метаболического алкалоза (см. ниже). Остальные
признаки респираторного ацидоза (снижение сердечного выброса,
снижение чувствительности к катехоламинам и инсулину) аналогичны
таковым при метаболическом ацидозе.
214
• Клинический пример. В приёмный покой поступает пациент с хроническим
обструктивным заболеванием лёгких (рН — 7,34, рСО2 — 55 мм. рт.ст.,
НСО3– — 29 мЭкв/л).
‰ 1 этап. рН <7,37, т.е. это ацидоз.
‰ 2 этап. рСО2 и НСО3– увеличены, т.е. это респираторный ацидоз.
‰ 3 этап. Расчёт нормальной компенсаторной реакции. Увеличение НСО 3–
должно равняться: 4ƒ„рСО2/10 = 4ѓ15/10 = 6. Таким образом, ожидаемая
величина НСО3– = 24+6=30, а реальная — 29, что практически соответствует
расчётной. Следовательно — это простое нарушение КЩР.
‰ 4 этап (корреляция с клинической картиной). У пациента хронический
респираторный ацидоз вследствие гиповентиляции.
• Лечение
‰ Терапия основного заболевания (например, бронхиальной астмы)
‰ Оксигенотерапия. рСО2 >60 мм рт.ст. — показание для искусственной
вентиляции лёгких.
Метаболический алкалоз характеризуется первичным повышением
бикарбоната с компенсаторным повышением рСО2 крови. Таким образом,
физиологическая реакция на первичный метаболический алкалоз —
вторичный респираторный ацидоз, клинически проявляющийся урежением и
ослаблением дыхания.
• Метаболический алкалоз — наиболее распространённая форма нарушений
КЩР у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии,
вероятно, из-за широкого и часто необоснованного применения диуретиков.
В последние годы метаболическому алкалозу придают значительно
большее значение, поскольку это состояние трудно поддаётся коррекции; в
частности, в случаях с повышением рН сыворотки крови более 7,55
летальность может достигать 40%.
• Сложность проблемы метаболического алкалоза связана не только с
различными расстройствами, возникающими на его фоне, но и со
способностью алкалоза поддерживать самого себя, несмотря на устранение
некоторых причин, его вызвавших. В основном это обусловлено
истощением запасов хлоридов, что ограничивает экскрецию бикарбоната
почками путём усиления реабсорбции и угнетения его секреции в почечных
канальцах.
Типы. Различают 2 основных типа метаболического алкалоза, при котором
почки задерживают бикарбонат. Они отличаются по реакции на терапию
хлоридом натрия, а также по уровню хлоридов в моче.
Хлорид-чувствительный метаболический алкалоз. Хлориды теряются в
большей степени, чем натрий (неважно каким образом, через ЖКТ или
мочевыводящие пути). Концентрация хлоридов в моче — <10 ммоль/л.
Потеря хлоридов приводит к задержке натрия и, соответственно,
бикарбоната почками. Этот тип алкалоза хорошо поддаётся лечению
хлоридом натрия.
215
Потеря хлоридов через ЖКТ
Рвота
Хлорид-теряющая диарея
Потеря хлоридов через мочевыводящие пути
Приём диуретиков
Постгиперкапническое состояние. Вслед за длительным респираторным
ацидозом компенсаторно повышается образование бикарбоната
почками. Если затем (за счёт ИВЛ) рСО2 артериальной крови резко
снижается, развивается преходящая гипербикарбонатемия и
повышается
рН
крови
(состояние,
обозначаемое
как
постгиперкапнический метаболический алкалоз).
Хлорид-резистентный метаболический алкалоз
Патогенез — прямая стимуляция почек к задержке бикарбоната независимо от
потребления и потери электролитов. Концентрация хлоридов в моче —
>10 ммоль/л. Этот тип алкалоза не поддаётся лечению хлоридом натрия.
Причины:
Гиперкортицизм любой этиологии
Применение щелочей в виде бикарбоната натрия (например, при
кардиореанимации) или в виде органических ионов (например,
лактата, цитрата и ацетата, метаболизирующих в бикарбонат в
печени)
Синдром БЊрттера — наследственное заболевание с выраженным
снижением ОЦК из-за потери солей с почками, сочетающееся с
низким АД (дополнительный компонент артериальной гипотензии —
резистентность рецепторов к ангиотензину II), гипокалиемическим
алкалозом, гиперкальциурией и нормальным содержанием магния в
сыворотке. Последние 2 особенности отличают пациентов с этим
синдромом от пациентов с синдромом Гительмана, у которых, в
дополнение к гипокалиемическому алкалозу и потере солей,
обнаруживают гипокальциурию и гипомагниемию. Пациенты тяжело
больны с рождения при обоих синдромах, при длительном течении
часто
развивается
нефрокальциноз,
ведуùèé
к
почечной
недостаточности. Гипокалиемия приводит к увеличению продукции
простагландинов в почках (которые, в свою очередь, увеличивают
продукцию альдостерона как прямо, так и опосредованно через
систему ренин-ангиотензин-альдостерон).
Несмотря
на
то,
гипокалиемия per se подавляет выработку альдостерона,
результирующий эффект при синдромах БЊрттера и Гительмана —
незначительный гиперальдостеронизм (биологический смысл —
поддержание нормального АД). Чувствительность рецепторов к
ангиотензину II восстанавливается при адекватной инфузионной
терапии, назначении ингибиторов синтеза простагландинов (НПВС)
или пропранолола. Таким образом, резистентность к ангиотензину II
— вторичный феномен при синдромах Барттера и Гительмана.
216
Клиническая картина. Метаболический алкалоз можно заподозрить по
редкому и поверхностному дыханию, изменениям в периферической и
центральной нервной системе, напоминающим таковые при гипокальциемии
(нарушения сознания различной степени выраженности, парестезии,
предрасположенность к судорогам) и увеличению сердечного выброса.
Лечение
Коррекция
основной
патологии
(например,
надпочечниковой
недостаточности или гиперкортицизма)
Уменьшение выведения почками бикарбоната путём увеличения объёма
внеклеточной жидкости с помощью растворов, содержащих NaCl (внутрь
или в/в) при хлорид-чувствительной форме.
При метаболическом алкалозе с гипокалиемией (например, при
гиперкортицизме) — препараты калия (например, калия хлорид). При
хлорид-чувствительной форме растворы калия следует назначать также, но
в меньших дозах (для профилактики гипокалиемии).
Кислота хлористоводородная (соляная кислота — HCl) вводится лишь в
тяжёлых случаях алкалоза (рН более 7,5), когда восполнение потерь
жидкости и ионов калия не даёт эффекта. Можно использовать различные
концентрации НСl, но наиболее часто применяют 100 мЭкв ионов Н+/л, что
обусловлено сходством с концентрацией хлористоводородной кислоты в
желудочном соке (от 50 до 150 мЭкв Н+/л).
Другие средства фармакологической коррекции алкалоза
Диакарб (ацетазоламид) — ингибитор карбоангидразы. Препарат в дозе 250–
500 мг подавляет реабсорбцию бикарбоната в проксимальных канальцах. В
связи с усиленным выделением почками бикарбоната препарат можно
использовать для коррекции метаболического алкалоза при достаточном
объёме внеклеточной жидкости в организме. При применении диакарба
основная трудность связана с невозможностью устранить потерю хлоридов.
Кроме того, препарат способен вызывать дефицит калия и уменьшение объёма
жидкости, что отрицательно сказывается на лечебном эффекте при алкалозе.
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов. Если у больного установлен
назогастральный зонд, отсасывающий кислое содержимое желудка, потерю
ионов водорода можно ограничить путём угнетения секреции кислоты
хлористоводородной париетальными клетками слизистой оболочки желудка.
Для этого используют различные блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов,
например ранитидин. Следует помнить, что в первую очередь необходимо
измерить рН желудочного содержимого для определения секреторной
способности желудка. При использовании препаратов этой группы следует
постоянно контролировать рН желудочного содержимого и поддерживать его
выше 5,0.
Длительная гемофильтрация может быть полезной в тяжёлых случаях
метаболического алкалоза, сочетающегося с повышенным объёмом
внеклеточной жидкости, в частности при отсутствии лечебного эффекта у
диакарба. Сама по себе гемофильтрация не в состоянии понизить уровень
217
НСО3– в сыворотке крови, поэтому данный метод следует сочетать с
введением растворов хлорсодержащих соединений.
Введение антагонистов минералокортикоидов, например спиронолактона
(альдактона), блокирующего рецепторы, с которыми взаимодействует
альдостерон
Респираторный алкалоз характеризуется первичным снижением уровня рСО2
вследствие альвеолярной гипервентиляции и компенсаторным снижением
бикарбоната. Как правило, он имеет вторичный характер (развиваясь в ответ
на метаболический ацидоз). Любое нарушение, связанное с центральной или
периферической стимуляцией дыхательного центра, приводит к развитию
первичного респираторного алкалоза.
Этиология
Центральная стимуляция
Возбуждение (истерическая гипервентиляция) — наиболее частая причина
респираторного алкалоза
Начинающийся грамотрицательный сепсис
Отравление салицилатами
Патология ЦНС (инсульт, опухоль, инфекция, травма)
Периферическая стимуляция — любое состояние, сопровождающееся
гипоксией (например, тромбоэмболия лёгочной артерии или застойная
сердечная недостаточность)
Другие причины
Печёночная недостаточность
Неконтролируемая гипервентиляция при ИВЛ
Гипертиреоз
Беременность
Клиническая картина в целом аналогична таковой при метаболическом
алкалозе
Клинический пример. В приёмный покой поступает 30-летняя беременная
женщина с тошнотой и рвотой (ðÍ — 7,55, рСО2 — 25 мм. рт.ст., НСО3– —
22 мЭкв/л).
Љ 1 этап. рН >7,44, т.е. это алкалоз.
Љ 2 этап. рСО2 и НСО3– снижены, т.е. это респираторный алкалоз.
Љ 3 этап. Расчёт ожидаемого снижения НСО3– (5 ѓ (40 - 25)/10 = 7,5). Таким
образом, бикарбонат должен снизиться до 16,5 ммоль/л (24 - 7,5). Реальное
значение бикарбоната — 22 ммоль/л, что свидетельствует об относительном
метаболическом алкалозе. Таким образом, это смешанное нарушение КЩР.
Љ 4 этап. У пациентки респираторный алкалоз вследствие беременности и
относительный метаболический алкалоз вследствие рвоты.
218
Диагностика основана на измерении параметров газов артериальной крови,
повышении содержания хлоридов сыворотки и снижении уровня свободного
ионизированного кальция. Последнее связано с тем, что меньшее количество
ионов водорода связывается с белками плазмы, соответственно, с ними может
связаться большее количество ионизированного кальция.
Лечение. Главная цель — коррекция основного заболевания. В случаях
тяжёлого респираторного алкалоза (рН >7,6) может возникнуть
необходимость в применении обогащённых СО2 дыхательных смесей или в
управляемом дыхании.
219
Глава 9
Метаболические заболевания костей
Содержание
Общие принципы
Клетки костной ткани
Перестройка костной ткани и сращение переломов
Гормональная регуляция
Основная патология
Остеопороз
Основные лабораторные показатели
Кальций — 2–2,5 ммоль/л
Повышение — см. с.
Снижение — см. с.
Фосфаты —0,64–1,29 ммоль/л
Повышение — см. с.
Снижение — см. с.
Витамин D — 5–12 нмоль/л
Повышение — с.
Снижение — с.
Паратгормон — 10–65 нг/л
Повышение — см. с.
Снижение — см. с.
Кальцитонин — <19 нг/л
Повышение — гиперэстрогенемия, гиперкальциемия, избыток ПТГ
Снижение — дефицит эстрогенов, гипокальциемия, дефицит ПТГ
Фосфатаза щелочная — 0,010–0,022 МЕ/л
Повышение — заживление переломов, гиперпаратиреоз, остеомаляция,
почечный канальцевый ацидоз, синдром Иценко–Кушинга, различные
заболевания печени, тиреотоксикоз
Снижение — гипотиреоз, гиповитаминоз С, выраженная анемия, квашиоркор,
кретинизм, гипофизарная карликовость.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
Кости формируют скелет организма, защищают и поддерживают жизненно
важные органы, выполняют функцию депо кальция и содержат до 99% всего
его количества в организме. Костная ткань имеет минерализованный
(обызвествлённый, или кальцифицированный) матрикс. Костный матрикс
220
составляет 50% сухого веса кости и состоит из неорганической (50%) и
органической (25%) частей и воды (25%).
Неорганическая часть в значительном количестве содержит два химических
элемента — кальций (35%) и фосфор (50%), образующие кристаллы
гидроксиапатита, а также входящие в состав других неорганических
веществ. Другие неорганические компоненты кости — бикарбонаты,
цитраты, фториды, соли Mg2+, K+, Na+ и т.д.
Органическая часть образована коллагеном (90–95% коллагеном I типа,
оставшаяся часть — коллагеном V типа), неколлагеновыми белками
(остеонектин,
остеокальцин,
протеогликаны,
сиалопротеины,
морфогенетические
белки,
протеолипиды,
фосфопротеины)
и
гликозаминогликанами
(хондроитинсульфат,
кератансульфат).
Органические вещества костного матрикса синтезируют остеобласты.
КЛЕТКИ КОСТНОЙ ТКАНИ
В кости присутствуют две линии клеток — созидающая и разрушающая, что
отражает постоянно происходящий процесс перестройки костной ткани.
Созидающая линия клеток в костной ткани выглядит так: остеогенная клетка
Разрушающая линия клеток — остеокласты.
Остеогенные клетки происходят из мезенхимы и расположены в периосте и
эндосте. При высоком pO2 остеогенные клетки дифференцируются в
остеобласты, а при низком pO2 (например, при анемии) — в хондрогенные
клетки.
Остеобласты развиваются из остеогенных клеток, они синтезируют и
секретируют вещества костного матрикса. В клетках высока активность
щелочной фосфатазы, необходимой для минерализации матрикса.
Остеобласты выделяют так называемые матриксные пузырьки, содержащие
липиды, Ca2+, щелочную и другие фосфатазы. Остеобласты, как правило,
окружает остеоид — неминерализованный костный матрикс. По мере
дифференцировки и появления матриксных пузырьков остеоид начинает
кальцифицироваться.
Остеоциты — зрелые и уже неделящиеся клетки. Они поддерживают
структурную целостность минерализованного матрикса, участвуют в
регуляции обмена Ca2+ в организме. Эта функция остеоцитов находится под
контролем со стороны Ca2+ плазмы крови и различных гормонов.
Остеоциты могут секретировать вещества для образования матрикса новой
кости, но эта способность менее выражена, чем у остеобластов.
Остеокласты. Предшественники остеокластов — моноциты. По этой
причине остеокласты рассматривают в составе системы мононуклеарных
фагоцитов. Моноциты сливаются и образуют большие многоядерные (до 50
ядер) клетки, способные перемещаться в ткЊневом матриксе. Через
мембрану выростов из остеокласта выделяется большое количество H+, что
создаёт и поддерживает в замкнутом пространстве лакуны кислую среду,
оптимальную для растворения солей кальция костного матрикса.
Образование H+ в цитоплазме клетки катализирует карбоангидраза.
221
Остеокласт секретирует также кислые гидролазы, коллагеназы и другие
протеолитические ферменты, расщепляющие органическую часть костного
матрикса.
ПЕРЕСТРОЙКА КОСТНОЙ ТКАНИ И СРАЩЕНИЕ ПЕРЕЛОМОВ
В костной ткани одновременно и постоянно протекают процессы резорбции
старой кости и формирования новой. Кость — динамичная структура с
постоянно изменяющейся формой и внутренней организацией. Участки кости,
испытывающие сжатие, подвергаются резорбции. Напротив — в области
приложения тянущих усилий образуется новая костная ткань. Полагают, что
остеобласты и остеоциты чувствительны к пьезоэлектрическим токам,
возникающим при деформации кости. Это обстоятельство влияет на
интенсивность остеогенеза, а гуморальные факторы контролируют активность
остеокластов. В итоге происходит перестройка костной ткани, адаптирующая
кость к механическим нагрузкам.
В области перелома повреждены ткани, нарушено кровоснабжение, и
остеоциты в прилегающих участках остеонов гибнут. Отмирающая кость
подвергается активной резорбции. Между концами отломков формируется
новая ткань — костная мозоль. Костная мозоль возникает в результате
интенсивного размножения остеогенных клеток надкостницы. Часть этих
клеток дифференцируется в остеобласты, образующие новые костные
трабекулы, прочно прикрепляющиеся к матриксу отломка. Скорость
размножения остеогенных клеток в наружной части костной мозоли
превышает темпы роста кровеносных сосудов, что и определяет
дифференцировку остеогенных клеток в направлении образования хряща, в
дальнейшем (по мере обызвествления) замещающегося губчатой костью, как
это происходит в эпифизарном хряще при линейном росте трубчатых костей.
После этого костная мозоль перестраивается: губчатая кость между
отломками
перестраивается
в
компактную,
и
восстанавливается
первоначальная конфигурация кости.
ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
Гомеостаз Са2+ и фосфатов рассмотрен в главе 7.
Рост кости. Синтез макромолекул костного матрикса стимулируют
соматомедины, трансформирующий фактор роста † (TGF†), полипептидные
факторы роста из кости. Витамины A и C также имеют важное значение для
роста костей.
• Гормон роста и соматомедины (см. главу 11). Инсулин in vitro избирательно
стимулирует синтез коллагена в физиологических концентрациях, а в
супрафизиологических — имитирует действие инсулиноподобного фактора
роста I (соматомедина С).
• Витамин C необходим для образования коллагена. При дефиците этого
витамина замедляются рост костей и заживление переломов (см. раздел
«Гиповитаминозы» в главе 2).
222
• Витамин A поддерживает образование и рост кости. Недостаток витамина
тормозит остеогенез и рост костей. Избыток витамина вызывает зарастание
эпифизарных хрящевых пластинок и замедление роста кости в длину.
Минерализация
• Витамин D, необходимый для всасывания Ca2+ в тонком кишечнике,
поддерживает процесс минерализации. Витамин D
стимулирует
минерализацию
на
уровне
транскрипции,
усиливая
экспрессию
остеокальцина. Дефицит витамина D приводит к нарушению минерализации
кости, что наблюдают при рахите у детей и остеомалќции у взрослых.
• Глюкокортикоиды при длительном применении ингибируют активность
остеобластов и уменьшают процесс минерализации, что может приводить к
остеопорозу.
Резорбция
• Усиление. Резорбцию кости усиливают ПТГ, ИЛ-1, трансформирующий
фактор роста Ѓ (TGFЃ), простагландины. Резорбцию кости поддерживают
йодсодержащие гормоны щитовидной железы. Усиление резорбции под
действием ПТГ не связано с прямым влиянием этого гормона на остеокласты,
т.к. эти клетки не имеют рецепторов ПТГ. Активирующее влияние гормона (а
также ИЛ-1) на остеокласты осуществляется опосредованно — через
остеобласты и фибробласты, т.к. остеобласты имеют рецепторы к ПТГ.
• Угнетение. Резорбцию кости и активность остеокластов подавляют
кальцитонин (через рецепторы в плазмолемме остеокластов) и €-ИФН.
Эстрогены также угнетают резорбцию кости.
ОСНОВНАЯ ПАТОЛОГИЯ
Собственно метаболические заболевания костей разделяют на следующие
категории: остеопороз, остеомаляция, остеодистрофия, несовершенный
остеогенез и остеопетроз. Заболевания костей также могут развиться на фоне
другой патологии, как, например, акромегалии (см. главу 11) или
эктопической кальцификации в стенке сосудов (при атеросклерозе и в норме
при образовании мозгового песка в эпифизе).
Остеопороз — наиболее частое метаболическое заболевание костей (см. ниже).
Остеомалќция — патология скелета, возникающая при недостаточной
минерализации органического матрикса костей. У детей это рахит (см. раздел
«Гиповитаминозы» в главе 2), у взрослых — нарушения метаболизма кальция,
фосфора (см. главу 7) и витамина D.
Остеодистрофии
• Деформирующая остеодистрофия (остеит деформирующий, болезнь
ПЌджета) — наследственная болезнь, характеризующаяся деформацией
бедренных и большеберцовых костей, позвоночника и черепа с выраженным
гиперостозом, утолщением и искривлением костей, повышенной частотой
возникновения опухолей. Возникает обычно в возрасте старше 50 лет.
223
‰ Генетические аспекты. Дискутируется возможное участие 2 локусов в
генезе болезни (см. Приложение 2: Картированные фенотипы). 2 локус
выявлен при анализе сцепления с маркёрами локуса гена FEO,
ответственного за развитие остеолитической дисплазии — заболевания,
клинически сходного с болезнью ПЌджета, но протекающего более
тяжело и обычно с более ранним началом (см. главу 13).
‰ Клиническая картина обычно бессимптомна, наиболее частое проявление
— боль в кости или суставе. Более редко отмечают костные деформации,
головную боль, патологические переломы, увеличение температуры тела
над поражённой конечностью, сердечную недостаточность с высоким
сердечным выбросом и различные неврологические расстройства
вследствие сдавления нервной ткани (при поражении черепа наиболее
частое из них — глухота).
‰ Диагностика
Љ Характерное поражение костей (остеолитическая фаза плавно переходит
в остеосклеротическую), гигантоклеточные опухоли, саркомы костей.
Љ Обнаружение в гигантских многоядерных (до 100 ядер) остеокластах
включений, напоминающих парамиксовирусы, позволяет предположить
участие медленных вирусных инфекций в генезе заболевания.
Љ Повышение уровней щелочной фосфатазы и остеокальцина в
остеосклеротическую фазу, повышение уровня гидроксипролина в
остеолитическую фазу.
Љ Содержание кальция и фосфора в сыворотке обычно нормально.
‰ Дифференциальный диагноз следует проводить с полиостотической
остеолитической дисплазией. Клинически это заболевание проявлется
болезненными инвалидизирующими деформациями костей, ранней
доброкачественной потерей слуха, ранним выпадением зубов и тенденцией
к патологическим переломам.
‰ Лечение проводят при наличии симптомов. В остеолитическую фазу
назначают бифосфонаты (например, памидронат по 60 мг/сут в/в в течение
3–6 мес с последующим перерывом в 3–6 мес), кальцитонин и препараты
кальция. В остеосклеротическую фазу лечение больных малоэффективно.
• Почечная, или уремическая остеодистрофия — распространённое
повреждение костей, сходное с остеомаляцией, рахитом или фиброзным
оститом; отмечают при ХПН.
• Наследственная остеодистрофия Олбрайта и паратиреоидная остеодистрофия
рассмотрены в главе 13.
Несовершенный остеогенез — наследственное заболевание, вызывающее
уменьшение массы костей (вследствие нарушения остеогенеза) и
обусловливающее их повышенную ломкость; часто сопровождается голубой
окраской склер, аномалиями зубов (несовершенный дентиногенез) и
прогрессирующим снижением слуха. УЗИ позволяет выявить тяжёлые формы
у плода, начиная с 16 нед беременности. Возможна диагностика
исследованием ДНК в биоптатах ворсин хориона. Лечение симптоматическое
и ортопедическое. Предмет последних исследований — генотерапия.
224
Генетические аспекты. Известно не менее 50 разных мутаций гена COL1A1, около
30 — гена COL1A2. Кроме того, несовершенный остеогенез входит как компонент в
такие наследственные синдромы, как, например, несовершенный остеогенез в
сочетании с микроцефалией и катарактой, синдром Брука, несовершенный
остеогенез с врождёнными контрактурами суставов и остеогенез несовершенный
Левина.
Остеопетроз и остеосклероз — собирательные и на практике идентичные
понятия, характеризующие относительное увеличение содержания костной
ткани в составе костей, что приводит к уменьшению объёма костномозговых
полостей с неизбежным нарушением гемопоэза. Лечение симптоматическое и
ортопедическое, обычно назначают кальцитриол; в тяжёлых случаях показана
пересадка костного мозга.
Мраморная болезнь. Известно несколько наследуемых форм: доминантно
наследуемая болезнь Альберс–Шёнберга и рецессивные — злокачественная, мягкая
и летальная формы. Частота всех форм — около 1:20 000. Клинически остеопетроз
при этой патологии проявляется множественными переломами, остеомиелитом,
гиперостозом черепа, хроническим ринитом вследствие сужения носовых ходов,
гепатоспленомегалией
(вызванной
компенсаторным
экстрамедуллярным
кроветворением), параличем лицевого нерва, анемией (вызванной уменьшением
объёма костного мозга), а лабораторно — повышением уровня щелочной
фосфатазы.
ОСТЕОПОРОЗ
Остеопороз
— синдром, характерный для многих заболеваний,
характеризующийся генерализованной потерей объёма костной ткани,
превосходящей возрастную и половую нормы и приводящей к снижению
прочности кости, что обусловливает подверженность переломам (спонтанным
или при минимальной травме). Остеопороз следует отличать от остеопении
(обусловленная возрастом атрофия костной ткани) и остеомаляции
(нарушение минерализации костного матрикса).
ТИПЫ ОСТЕОПОРОЗА
Постменопаузальный (тип I) — самая распространённая форма среди
женщин, связанная с прекращением секреции эстрогенов (см. также раздел
«Менопауза и менопаузальный синдром» в главе 18). Дефицит эстрогенов
снижает активность остеобластов и повышает чувствительность костной ткани
к эффектам ПТГ. Происходит разрежение рисунка костных балок,
увеличивается частота переломов позвонков и других костей. У тучных
женщин уровень эстрогенов после менопаузы выше, что уменьшает риск
развития остеопороза. Средняя потеря костной массы составляет примерно
1% в год по отношению к уровню пика массы костной ткани в
репродуктивном возрасте. Ускорение этого процесса происходит в пределах 5
лет после менопаузы.
• Характерное поражение костей
‰ Компрессионные переломы позвоночника (наиболее часто — Тh8–L3).
225
‰ Перелом бедра с характерной локализацией в шейке и межвертельных
областях бедренной кости.
‰ Переломы дистальной части лучевой кости и других костей.
• Частота
‰ Приблизительно у 25% женщин старше 60 лет, не получающих
заместительной эстрогенной терапии, возникают компрессионные
переломы позвоночника.
‰ Приблизительно у 32% в течение жизни происходит один или несколько
переломов бедра.
‰ В среднем 16% женщин с переломами бедра умирают в течение 4 мес
после травмы от пневмонии или тромбоэмболии лёгочной артерии.
Инволюционный (тип II) — возникает с одинаковой частотой у лиц обоих
полов в возрасте старше 75 лет, связан со скрытым длительным дисбалансом
между скоростью резорбции и формирования кости. Происходит потеря как
кортикальной кости, так и трабекул.
Смешанный — комбинация I и II типов (наиболее распространён).
Идиопатический — у женщин в предменопаузальном периоде и у мужчин
моложе 75 лет по неясным причинам.
Ювенильный — у детей в препубертатном периоде по неясным причинам,
исчезает самостоятельно.
Остеопороз при беременности — результат повышенной потребности в
кальции вследствие роста плода. Отмечают редко.
Вторичный (5–10% населения)
• Эндокринные заболевания — гиперпаратиреоз, синдром ИцЌнко–Кђшинга,
гипогонадизм, пролактинома, акромегалия, сахарный диабет.
• Заболевания системы крови — миеломная болезнь, системный мастоцитоз,
лейкозы и лимфомы, истинная полицитемия, серповидно-клеточная анемия.
• Заболевания соединительной ткани — синдромы МарфЊна и Элерса–ДанлЏ–
РусакЏва, гомоцистинурия и лизинурия, цинга.
• Приём ЛС — глюкокортикоиды (наиболее частая причина вторичного
остеопороза), гепарин, противосудорожные ЛС, соли лития, производные
фенотиазина, метотрексат и циклоспорин А, антациды, содержащие
алюминий.
• Иммобилизация.
• Заболевания почек — ХПН и почечный канальцевый ацидоз.
• Заболевания ЖКТ — синдром мальабсорбции, тотальное парентеральное
питание, гастрэктомия, заболевания желчевыводящих путей, хроническая
гипофосфатемия.
ФАКТОРЫ РИСКА
• Принадлежность к европеоидной или монголоидной расе.
• Семейная предрасположенность.
226
• Масса тела менее 58 кг.
• Курение и алкоголизм.
• Низкая или чрезмерная физическая активность, падения с высоты.
• Ранняя менопауза, позднее появление менструаций, аменорея и бесплодие,
длительная лактация (более 6 мес), более 3 беременностей и родов в
репродуктивном возрасте.
• Злоупотребление кофе (более 5 чашек в день), дефицит поступления кальция с
пищей, длительное парентеральное питание.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Характерны снижение объёма костной ткани (выраженное больше в
трабекулярных, чем в кортикальных отделах) и утрата трабекулярных
перемычек. Количество остеокластов и остеобластов варьирует. Костный мозг
нормален или атрофичен.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина в большинстве случаев развивается постепенно, обычно в
течение нескольких лет.
• Острый или хронический болевой синдром, связанный с переломом кости
(чаще грудных позвонков, шейки бедренной кости и дистального отдела
лучевой кости). Наиболее трагичны переломы шейки бедренной кости
вследствие развития тромбоэмболии лёгочной артерии (смертность
составляет 20–25% случаев), тяжёлая инвалидизация при этом составляет 40–
45% случаев.
• Кифоз позвоночника, приводящий к компрессии нервных корешков,
болезненному очаговому гипертонусу мышц.
ДИАГНОСТИКА
• Щелочная фосфатаза может транзиторно повышаться после переломов,
уровни кальция и фосфатов обычно в норме.
• Повышенная экскреция с мочой гидроксипролина при переломах.
• Маркёры образования костной ткани — щелочная фосфатаза, остеокальцин и
проколлагеновые пептиды.
• Активность резорбции кости определяют по отношению кальция мочи к
креатинину мочи и по отношению гидроксипролина мочи к креатинину мочи.
• Рентгенологическое исследование позвоночника выявляет снижение
плотности кости с подчёркнутостью кортикальных контуров. Появление на
рентгенограмме подобных отклонений возможно лишь при потере не менее
30% костной ткани.
‰ Ранние изменения (увеличение межпозвонковых пространств, интенсивное
затенение кортикальных пластинок, вертикальная исчерченность
позвонков)
227
‰ Поздние изменения (переломы, вогнутость или двояковогнутость
позвонков)
• Денситометрия и КТ — определение костной массы трабекулярного или
кортикального слоя в поясничном отделе позвоночника.
• Количественная
гистиоморфометрия
—
метод
оценки
скорости
минерализации кости после предварительного введения тетрациклина.
ЛЕЧЕНИЕ
Предупредить остеопороз легче, чем лечить. Медикаментозные средства
(кальцитонин, эстрогены, кальций, 1Ѓ,25-дигидроксихолекальциферол)
способны лишь замедлить скорость потери кости, но, как правило,
малоэффективны для восстановления уже утраченной костной массы.
Основные задачи лечения остеопороза
• Нормализация процессов костного ремоделирования.
• Замедление или прекращение потери массы кости (в идеале — её прирост).
• Предотвращение возникновения новых переломов костей.
• Уменьшение болевого синдрома, увеличение двигательной активности.
• Улучшение качества жизни пациента.
Принципы лечения остеопороза
Выделяют три основных принципа лечения остеопороза.
• Этиологический принцип — лечение основного заболевания при вторичном
остеопорозе или отмена препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм
костной ткани, что трудно выполнимо в практической деятельности.
• Патогенетический принцип (см. ниже раздел «Патогенетическая терапия»)
является основным в лечении остеопороза, он направлен на нормализацию
составляющих костного ремоделирования: подавление повышенной костной
резорбции и/или стимуляцию костеобразования.
• Третье направление — симптоматическая терапия (см. ниже раздел
«Симптоматическая терапия»).
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Все препараты для паогенетического лечения остеопороза условно делят на три
группы:
• Препараты, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани:
эстрогены,
селективные
модуляторы
эстрогеновых
рецепторов,
кальцитонины, бифосфонаты.
• Препараты, преимущественно усиливающие костеобразование: фториды,
анаболические стероиды, андрогены.
• Препараты, оказывающие многоплановое действие на костную ткань и на оба
процесса костного ремоделирования: витамин D и его активные метаболиты,
оссеин-гидроксиапатитный комплекс, иприфлавон.
228
Основным критерием эффективности лекарственных средств при лечении
остеопороза признают снижение частоты новых переломов костей. С этих
позиций препаратами выбора считают эстрогены, кальцитонины,
бифосфонаты, а также селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и
активные метаболиты витамина D. Для остальных антиостеопоротических
средств достоверное снижение частоты возникновения новых переломов
костей остаётся предметом дискуссий.
Эстрогены и эстроген-гестагенные препараты — средства заместительной
гормональной терапии (см. раздел «Менопауза и меноапузальный синдром» в
главе 18) в менопаузе. Под влиянием заместительной гормональной терапии
прекращается потеря массы кости, предотвращается развитие новых
переломов костей, устраняются вегетативные и урогенитальные осложнения
климактерического периода, снижается уровень холестерина в крови и
уменьшается риск развития инфаркта миокарда и инсульта. Конъюгированные
эстрогены назначают по 0,625–1,25 мг/сут ежедневно, делая 5-дневный
перерыв каждый месяц для предупреждения гиперплазии эндометрия. Во
время лечения необходимы ежегодное гинекологическое обследование,
включая взятие мазков по ПапаниколЊу или биопсию эндометрия, ежегодный
осмотр молочной железы или маммография. Следует определять АД 2 р/нед.
• Если лечение начато в течение 3 лет с момента последней менструации, то
разрушения костей не происходит, но происходит образование новой костной
ткани.
• Если лечение начинают позднее 3 лет после последней менструации, то
разрушения костей не происходит, но не происходит и образования новой
костной ткани.
Селективные
модуляторы
эстрогеновых
рецепторов
обладают
положительным влиянием на костную ткань и липидный обмен и являются
антиэстрогенами по отношению к эндометрию и молочным железам. Обычно
назначают ралоксифена гидрохлорид (эвиста) по 60 мг 1 раз в сутки в любое
время суток, независимо от приёма пищи. Длительность лечения — не менее
года.
Кальцитонин — пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно
парафолликулярными клетками щитовидной железы. Основной эффект
кальцитонина — торможение резорбции кости за счёт первичного угнетения
активности остеокластов и уменьшения их количества, что обусловливает
гипокальциемическое действие. Кальцитонин также обладает и выраженным
обезболивающим эффектом, опосредованным опиоидными рецепторами в
ЦНС. Кальцитонин назначают парентерально, в некоторых случаях возможно
развитие резистентности вследствие синтеза АТ к гормону.
• Показания. Постменопаузальный, стероидный, сенильный, идиопатический
остеопороз, особенно в случаях выраженного болевого синдрома; костные
боли при остеолитических процессах (метастазы опухолей в кости), синдром
Зудека (альгодистрофия), а также болезнь Педжета и купирование острых
гиперкальциемических кризов.
229
• Противопоказания. Гиперчувствительность, гипокальциемия, беременность,
период лактации.
• Побочные действия. Приливы крови к лицу, повышение АД, тошнота, рвота,
аллергические реакции в месте инъекции. Как правило, эти реакции
кратковременны и редко требуют отмены препарата. При употреблении
интраназального спрея побочные эффекты отмечают в 1,5 раза реже, а
анальгетический эффект проявляется раньше.
• Передозировка проявляется признаками гипокальциемии (парестезии,
подёргивания мышц). В этих случаях следует парентерально ввести глюконат
кальция.
• Меры предосторожности. Больных с низким содержанием кальция в крови
(ниже 2 ммоль/л) или выраженной кожной реакцией на кальцитонин
(эритема, припухлость) лечение не проводят. При повышении АД, приливах
крови к лицу следует сделать перерыв на 2–3 дня, а при повторных реакциях
отменить препарат. Препарат необходимо применять с осторожностью при
беременности и кормлении грудью.
• Дозы и применение. Применяют как схемы непрерывного лечения (особенно с
помощью назального спрея), так и режимы прерывистой терапии: 100 ЕД в/м
через день в течение 2–3 мес, 2–3 мес перерыв; при использовании спрея по
200 ЕД ежедневно в течение 2 мес, 2 мес перерыв. При резко выраженных
болях в костях лечение можно начинать со 100 ЕД ежедневно в/м в течение
7–10 дней, затем по 100 ЕД через день в указанном выше режиме.
Длительность непрерывных и прерывистых курсов лечения 3 года; для
начального лечения с целью максимального купирования болевого синдрома
— 3 мес спрей в непрерывном режиме или 2 курса по 30 инъекций с
двухмесячным перерывом, затем возможен перевод на другие препараты для
лечения остеопороза. Лечение кальцитонином необходимо сочетать с
препаратами кальция (500–1000 мг/сут), а в ряде случаев и с витамином D
(400–800 ЕД).
Бифосфонаты — синтетические производные фосфоновых кислот с заменой
атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р–С–Р связь).
Бифосфонаты прочно связываются с минеральным компонентом костной
ткани, подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой
всасываемостью в ЖКТ, выводятся через почки, длительно (до года)
задерживаются в костной ткани, подавляют (некоторые из них) эктопическую
и нормальную кальцификацию.
• Показания. Постменопаузальный, сенильный, идиопатический, стероидный
остеопороз; болезнь Педжета; костные метастазы; эктопическая
кальцификация. Препараты из группы клодроната, памидроната и
ибандроната (бодранат) могут использоваться при лечении остеопороза и
костных метастазов в онкологической практике.
• Противопоказания. Нарушение функций почек, беременность, кормление
грудью.
• Препараты
230
‰ Этидронат 400 мг/сут в течение 14 дней каждые 3 мес (при непрерывном
применении возможно ингибирование минерализации костной ткани) в
сочетании с препаратами кальция (500 мг/сут).
‰ Алендронат натрия по 10 мг 1 р/сут длительно (годами) в сочетании с
препаратами кальция (500 мг/сут); через 3 года дозу алендроната снижают
до 5 мг/сут.
Витамин D играет важную роль в поддержании гомеостаза кальция и костного
ремоделирования, а его дефицит, нарушения метаболизма или рецепции
являются важным звеном в патогенезе большинства форм остеопороза (см.
также раздел «Гиповитаминозы» в главе 2). Близость структуры активных
метаболитов витамина D к стероидным гормонам, тесная связь с
кальцийрегулирующими гормонами и дистантность действия позволяют
считать их «гормональными формами» витамина D. Основные механизмы
действия, которые используют при лечении остеопороза: усиление всасывания
кальция в кишечнике, активация процессов костного ремоделирования,
подавление избыточной секреции паратиреоидного гормона, угнетение
повышенной костной резорбции, улучшение нервно-мышечной проводимости,
сократимости и релаксации мышц. При умеренном остеопорозе витамин D
показан в дозе 400 МЕ/сут, при выраженном или прогрессирующем
остеопорозе — 600–1000 МЕ ежедневно под контролем содержания кальция в
моче (не выше 250 мг/сут); при превышении необходима временная отмена
препарата с дальнейшим возобновлением в половинной дозе.
Препараты фтора. Основанием для использования препаратов фтора
послужило обнаружение флюороза с уплотнением костей у жителей регионов,
в питьевой воде которых содержание фтора превышало 10 мг/л. Цель лечения
фторидом натрия — создание умеренного медикаментозного флюороза, при
котором усиливается новообразование костной ткани за счёт увеличения
активности и числа остеобластов; ион фтора включается в кристаллическую
решётку с образованием кристаллов фтороксиапатита, создаётся
положительный баланс костеобразования. В результате длительного лечения
появляются признаки уплотнения костной ткани, прирост минеральной
костной плотности по данным денситометрии может достигать 8–10% в год.
Однако до сих пор обсуждается вопрос о качестве новообразованной кости
при лечении препаратами фтора при длительном лечении в дозе более 50 мг.
Лечебное действие фторидов развивается медленно, что требует терпения от
больного и врача. Длительность лечения не менее двух лет.
• Показания. Остеопороз с низким уровнем костного обмена, остеопороз с
преимущественным поражением тел позвонков.
• Побочные эффекты. Диспепсические явления, глосситы и гингивиты,
артралгии. Побочные эффекты возникают у 20–30% пациентов.
• Меры предосторожности. Для предупреждения развития остеомаляции
(деминерализации) при лечении фторидами добавляют препараты кальция и
витамина D.
Анаболические стероиды усиливают синтез белка в организме, в т.ч. и
костной ткани. Их эффект в отношении остеопороза связывают со
231
стимуляцией активности остеобластов, увеличением мышечной массы. В
настоящее время анаболические стероиды самостоятельного значения в
терапии остеопороза не имеют, но их часто включают в схемы комплексного
лечения остеопороза.
• Показания. остеопороз с низким уровнем костного обмена, остеопороз у
мужчин, стероидный остеопороз, остеопороз у ослабленных пациентов и с
низкой массой тела, атрофией мышц.
• Противопоказания. Онкологическая патология, нарушения функций печени,
нарушения менструального цикла у женщин в пременопаузе.
• Побочные эффекты. Вирилизация у женщин, усиление холестаза, прибавка
массы тела.
Иприфлавон. Клинические исследования по лечению иприфлавоном
постменопаузального, сенильного и стероидного остеопороза показали его
положительное действие на костную плотность и умеренный анальгетический
эффект в течение 12 мес применения при постменопаузальном, сенильном и
стероидном остеопорозе. Дискуссионным остаётся сохранение указанных
эффектов после года лечения постменопаузального и стероидного остеопороза
и его влияние на снижение частоты переломов костей. Препарат не входит в
курс стандартной терапии остеопороза в США и не фигурирует в
рекомендациях Европейской Ассоциации по остеопорозу.
Остеогенон — оригинальный комплексный препарат, в состав которого входят
органический и минеральный компоненты: неколлагеновых белков 75 мг и
коллагеновых белков 216 мг (что соответствует примерно 291 мг оссеина),
кальция 178 мг и фосфора 82 мг (что соответствует примерно 444 мг
гидроксиапатита). При системном остеопорозе обычно назначают 2–
4 таблетки 2 раза в сутки (по другим данным 1–2 таблетки в сутки).
• Показания. Первичный (пре-, пери- и постменопаузный, сенильный) и
вторичный (обусловленный применением глюкокортикоидов, гепарина,
иммобилизацией, ревматоидным артритом, заболеваниями печени и почек,
гипертиреозом и гиперпаратиреозом, несовершенным остеогенезом)
остеопороз (лечение и профилактика), нарушение кальциево-фосфорного
обмена во время беременности и кормления грудью, переломы костей (для
ускорения заживления).
• Противопоказания. Гиперкальциемия, гиперкальциурия, почечнокаменная
болезнь.
• Меры предосторожности. У пациентов, предрасположенных к мочекаменной
болезни, необходима коррекция дозы. При нарушениях функций почек
следует избегать длительного применения больших доз. Необходима
контрольная проверка уровня кальция и фосфора в крови и кальция в моче 1
раз в 3 мес.
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Аналгезия. Для уменьшения болей, наряду с патогенетическими средствами
используют анальгетики, НПВС, а также миорелаксанты, т.к. в генезе боли
при остеопорозе имеет значение и спазм параспинальных мышц.
232
Соли кальция обязательно должны применяться в комплексе с другими
средствами как основа патогенетической терапии, а также для первичной
профилактики остеопороза. В рационе жителя средней полосы России
содержится около 800 мг кальция, следовательно после наступления
менопаузы у женщин и после 65 лет у лиц обоих полов необходимы добавки
солей кальция. В таблице 9–1 указано содержания кальция в его солях.
Таблица 9–1. Содержание кальция (элемента) в различных солях кальция.
Название соли кальция
Карбонат кальция
Хлорид кальция
Цитрат кальция
Глицерофосфат кальция
Лактат кальция
Глюконат кальция
Фосфат кальция двухосновной ангидрид
Фосфат кальция двухосновной дигидрит
Фосфат кальция трёхосновной
Содержание кальция
(элемента) в мг на 1 г соли
кальция
400
270
211
191
130
90
290
230
400
В
клинической
практике
предпочтительнее
комбинированные
быстрорастворимые соли кальция, содержащие в 1–2 таблетках необходимую
суточную дозу кальция, или таблетки для рассасывания, которые хорошо
переносятся пациентами.
При нарушении всасывания кальция (содержание кальция в моче <100 мг/сут)
дозу кальция повышают до 3 г/сут и дополнительно назначают витамин D в
дозе 50 000 МЕ дважды в неделю; необходимо периодическое определение
содержание кальция в сыворотке крови и моче.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика показана всем лицам с остеопенией.
• Физические упражнения с преобладанием статических нагрузок и
изометрических сокращений мышц спины (например, плавание).
• Умеренное ограничение поступления с пищей белка и фосфора (не следует
злоупотреблять мясом, рыбой, зернобобовыми), а также алкогольных
напитков, обеспечение достаточного поступления кальция с пищей.
• Глюконат или лактат кальция в количестве 1000–1500 мг/сут.
• Витамин D3 по 200–300 МЕ/сут.
• Заместительная терапия эстрогенами и лечение кальцитонином (см. выше).
• Чёткое определение показаний к назначению глюкокортикоидов.
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 7–9
Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных
утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения
233
утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее
соответствующие каждому случаю.
1. Пациент А выпивает 2 л дистиллированной воды, а пациент В обезвожен. У пациента
В по сравнению с пациентом А будет:
(А) Более высокий клиренс свободной жидкости
(Б) Более низкая осмоляльность плазмы
(В) Более низкий уровень АДГ
(Г) Более высокая скорость реабсорбции воды в собирательных канальцах
1. Правильный ответ — Г. У пациента В будет выше осмоляльность плазмы и уровень
АДГ. В результате эффекта АДГ скорость реабсорбции воды в собирательных
канальцах увеличится, а клиренс свободной жидкости уменьшится.
2. Пациенты А и В — мужчины с массой тела 70 кг. Пациент А выпивает 2 л
дистиллированной воды, а пациент В — 2 л физиологического раствора. Какой из
параметров будет выше у пациента В по сравнению с пациентом А?
(А) Объём внутриклеточной жидкости
(Б) Разница в осмоляльности плазмы до и после приёма жидкости
(В) Осмоляльность мочи
(Г) Гломерулярная фильтрация
2. Правильный ответ — В. После приёма 2 л дистиллированной жидкости у пациента
А повысится объём внутриклеточной и внеклеточной жидкости, снизится
осмоляльность плазмы, произойдёт подавление секреции АДГ, что приведёт к
увеличению гломерулярной фильтрации с разведением мочи и снижением её
осмоляльности. У пациента В повысится объём внеклеточной жидкости (но не
внутриклеточной), а осмоляльность крови не изменится. Секреция АДГ при этом не
подавляется, в результате чего осмоляльность мочи будет выше, а гломерулярная
фильтрация ниже, чем у пациента А.
3. Какой из нижеследующих параметров наилучшим образом позволяет провести
дифференциальную диагностику между обезвоженным (в остальном здоровым)
субъектом и пациентом с СНАДГ?
(А) Клиренс свободной жидкости
(Б) Осмоляльность мочи
(В) Осмоляльность крови
(Г) Уровень АДГ
3. Правильный ответ — В. У обоих субъектов будут повышены уровни АДГ и
осмоляльность мочи и снижен клиренс свободной жидкости. У пациента с СНАДГ
будет более низкая осмоляльность плазмы (гипонатриемическая гипергидратация).
4. Какую патологию можно предположить при сочетанном увеличении осмоляльности
плазмы и осмоляльности мочи?
(А) СНАДГ
(Б) Дегидратация
(В) Несахарный диабет
(Г) Психогенная полидипсия
4. Правильный ответ — Б. Повышенная осмоляльность плазмы стимулирует секрецию
АДГ гипофизом. Повышенный уровень АДГ стимулирует реабсорбцию воды и
повышает осмоляльность мочи. При СНАДГ осмоляльность мочи будет также
234
повышена, но осмоляльность плазмы снижена. При несахарном диабете и психогенной
полидипсии осмоляльность мочи снижена.
5. Секреция калия дистальными канальцами
нижеперечисленными факторами, КРОМЕ:
(А) Метаболический алкалоз
(Б) Диета с высоким содержанием калия
(В) Гиперальдостеронизм
(Г) Назначение спиронолактона
будет
усиливаться
всеми
5. Правильный ответ — Г. Метаболический алкалоз, диета с высоким содержанием
калия и гиперальдостеронизм увеличивают серецию калия с мочой. Поскольку
спиронолактон — антагонист альдостерона, он уменьшает секрецию калия с мочой
(калий-сберегающий диуретик).
6. Какой фактор часто определяет развитие гиперкалиемии, наблюдаемой у больных с
почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени (креатинин сыворотки в
пределах 2–4 мг%)?
(А) Эндогенное ухудшение почечной секреции калия
(Б) Снижение потребления калия
(В) Снижение СКФ на 25%
(Г) Дефицит альдостерона
6. Правильный ответ — Г. При умеренной почечной недостаточности способность
почек секретировать калий ещё адекватна. Если у больных нет специфических
нарушений в этой системе, а именно уменьшения содержания альдостерона или
большого потребления калия, то они обладают способностью без труда поддерживать
баланс калия, и у них выявляют лишь минимальный (если он имеется вообще) подъём
уровня калия в сыворотке. Снижение СКФ приобретает значение только при значениях
ниже 10–20 мл/мин, что составляет 10–20% от нормальной СКФ.
7. Какие из нижеприведённых причин могут приводить к развитию гиперкальциемии?
(А) Гипопаратиреоз
(Б) Лечение тиазидными диуретиками
(В) Увеличение объёма внеклеточной жидкости
(Г) Гипермагниемия
7. Правильный ответ — Б. Тиазидные диуретики увеличивают реабсорбцию кальция в
почечных канальцах и приводят к развитию гиперкальциемии. Дефицит ПТГ при
гипопаратиреозе уменьшает реабсорбцию кальция. Увеличение объёма внеклеточной
жидкости приводит к снижению реабсорбции натрия в почечных канальцах.
Реабсорбция кальция тесно связана с реабсорбцией натрия, соответственно, при
увеличении объёма внеклеточной жидкости разовьётся гипокальциемия. Магний и
кальций конкурируют друг с другом при реабсорбции в почечных канальцах, поэтому
повышение концентрации магния приводит к уменьшению реабсорбции кальция в
почечных канальцах и последующей гипокальциемии.
8. Какие из нижеприведённых причин могут приводить к развитию гипофосфатемии?
(А) Респираторный алкалоз
(Б) Острый некроз скелетной мускулатуры
(В) Гипопаратиреоз
(Г) Опухолевый кальциноз
235
8. Правильный ответ — А. Гипервентиляция при респираторном алкалозе сочетается с
уменьшением уровня фосфата в сыворотке из-за повышенного потребления его
клетками. Острый распад мышц любой этиологии сопровождается высвобождением
клеточного фосфата и гиперфосфатемией. При гипопаратиреозе сниженнное
содержание ПТГ приводит к уменьшению реабсорбции кальция и увеличению
реабсорбции фосфата в почечных канальцах. Опухолевой кальциноз характеризуется
гиперфосфатемией (вследствие повышенной реабсорбции фосфата), кальцификатами
мягких тканей и нормокальциемией.
9. Все из нижеприведённых причин могут приводить к развитию гипомагниемии,
КРОМЕ:
(А) Инсулинотерапия
(Б) Удаление паращитовидных желёз по поводу тяжёлой паратиреоидной
остеодистрофии
(В) Почечная недостаточность
(Г) Синдром БЊрттера
9. Правильный ответ — В. При почечной недостаточности происходит задержка
магния за счёт уменьшения почечной экскреции фосфата. Инсулин способствует
поступлению магния в клетку и приводит к гипомагниемии. Усиление остеогенеза
после паратиреоидэктомии по поводу тяжёлой паратиреоидной остеодистрофии также
может вызвать быстрое накопление магния и кальция в костях с последующей
гипомагниемией. При синдроме БЊрттера уменьшается реабсорбция магния в
почечных канальцах.
10. 60-летний мужчина поступает в больницу с жалобами на тошноту, слабость и
спутанность сознания в течение 1 нед. У больного длительный анамнез артериальной
гипертензии и застойной сердечной недостаточности, по поводу которой он получал
диуретики в возрастающих дозах и дигоксин (без значительного улучшения). При
физикальном обследовании АД 145/90 мм рт.ст. (без ортостатических изменений),
расширение яремных вен, двусторонние хрипы в базальных отделах и отёки лодыжек с
обеих сторон +2. Лабораторные анализы: натрий сыворотки = 120 мЭкв/л, мочевина =
93 мг%, глюкоза плазмы = 7,5 ммоль/л, осмоляльность плазмы = 252 мЭкв/кг,
осмоляльность мочи = 690 мЭкв/кг. Оптимальное лечение гипонатриемии у данного
больного:
(А) Инфузия 3% хлорида натрия
(Б) Инфузия 0,9 % хлорида натрия
(В) 50 мг гидрохлортиазида ежедневно
(Г) Ограничение приёма соли и жидкости
(Д) Приём демеклоциклина
10. Правильный ответ — Г. Ограничение жидкости должно способствовать
отрицательному водному балансу. Необходимо также ограничение соли, так как у
больного имеется чрезмерная солевая нагрузка; эти мероприятия должны также
оптимизировать ответ на диуретики. Гипонатриемия при наличии увеличенного
внеклеточного объёма (например, при застойной сердечной недостаточности)
развивается вследствие ухудшения способности почек экскретировать воду при
продолжающемся приёме жидкости. Нарушение разведения обусловлено снижением
доставки канальцевой жидкости к дистальным сегментам нефрона. Оно усугубляется
усиленной проксимальной канальцевой реабсорбцией. Последнее обусловлено
снижением перфузии почек вследствие уменьшения сердечного выброса. Снижение
эффективного артериального объёма также стимулирует высвобождение АДГ,
который ещё в большей степени нарушает разведение мочи. Лечение должно быть
236
направлено на улучшение работы сердца. Дигоксин и диуретики применялись без
значительного эффекта. Пациент, безусловно, не может переносить введение любых
солевых растворов, т.к. такое лечение усугубит застойные явления. Добавление к схеме
лечения гидрохлортиазида может оказаться недостаточно мощным для улучшения
рефрактерных застойных симптомов; кроме того, гидрохлортиазид сам по себе
ухудшает разведение мочи и может усугубить гипонатриемию. Демеклоциклин в
лечении гипонатриемии резервируют для базисной терапии СНАДГ. Вследствие
потенциальной нефротоксичности демеклоциклин противопоказан при всех стадиях
азотемии (как в данном случае).
11. Метаболический ацидоз с увеличением анионной разницы может развиться в
результате всего, перечисленного ниже, КРОМЕ:
(А) почечной недостаточности
(Б) диабетического кетоацидоза
(В) отравления метанолом
(Г) молочнокислого ацидоза
(Д) инфузии соляной кислоты
11. Правильный ответ — Д. Состояния, при которых повышается уровень хлорида в
крови (например, в результате применения соляной кислоты), не связаны с
увеличением анионной разницы. Увеличение анионной разницы указывает или на
повышение выработки органических кислот (например, молочной), или на задержку
минеральных кислот вследствие снижения функции почек. При почечной
недостаточности почки теряют способность экскретировать фосфорную и серную
кислоты — конечные продукты метаболизма нейтральных пищевых ингредиентов.
Увеличение анионной разницы — накопление анионов этих сильных кислот. При
отравлении метанолом увеличение анионной разницы вызвано задержкой муравьиной
кислоты и её аниона в плазме. При диабетическом кетоацидозе увеличенное
образование кетоновых тел (ацетоацетата и †-гидроксибутирата) — основная причина
увеличения анионной разницы.
12–13. В приёмный покой поступает женщина с тяжёлой предшествующей диареей,
гипокалиемией, нормальной анионной разницей и следующими параметрами КЩР (рН
= 7,25; рСО2 = 24 мм рт.ст., НСО3– = 10 мЭкв/л).
12. Укажите нарушение КЩР.
(А) Метаболический ацидоз
(Б) Метаболический алкалоз
(В) Респираторный ацидоз
(Г) Респираторный алкалоз
12. Правильный ответ — А. Снижение рН, рСО2 и НСО3– соответствуют
метаболическому ацидозу. Причина — потеря бикарбоната через ЖКТ.
13. Какое из утверждений относительно данной пациентки верно?
(А) У пациентки гиповентиляция
(Б) Снижение бикарбрната обусловлено его потерей через ЖКТ
(В) Гипокалиемия — результат сниженного уровня альдостерона
(Г) Гипокалиемия — результат сниженного уровня АДГ
13. Правильный ответ — Б. Причина метаболического ацидоза — потеря
бикарброната с диарейными массами. У пациентки гипервентиляция (компенсаторный
респираторный алкалоз в виде дыхания Куссмауля). Уровни альдостерона и АДГ у
237
данной пациентки повышены вследствие снижения ОЦК. Повышение уровня обоих
гормонов приводит к развитию гипокалиемии.
14. В приёмный покой поступает пациент со следующими параметрами КЩР (рН = 7,52;
рСО2 = 20 мм рт.ст., НСО3– = 16 мЭкв/л). Какое из утверждений относительно данного
пациента верно?
(А) У пациента гиповентиляция
(Б) У пациента снижение концентрации свободного ионизированного кальция
(В) У пациента полная респираторная компенсация
(Г) Адекватная компенсация со стороны почек приведёт к повышению содержания
бикарбоната
14. Правильный ответ — Б. Сначала следует определить нарушение КЩР. Повышение
рН, снижение двуокиси углерода и бикарбоната соответствуют респираторному
алкалозу вследствие гипервентиляции лёгких. При этом снижается концентрация
ионов водорода, соответственно, большее количество катионов кальция может
связаться с белками плазмы. На первичное респираторное нарушение развивается
метаболическая компенсация, а не респираторная (при этом концентрация бикарбоната
снижается, а не повышается).
15. В приёмный покой поступает пациент с низким АД, сниженным тургором кожи и
следующими параметрами КЩР (рН = 7,69; рСО2 = 48 мм рт.ст., НСО3– = 57 мЭкв/л).
Какую компенсаторную реакцию следует ожидать у данного пациента?
(А) Гипервентиляция
(Б) Снижение секреции калия в почечных канальцах
(В) Урежение и ослабление дыхания
(Г) Брадикардия
15. Правильный ответ — В. Повышение рН, рСО2 и НСО3– соответствуют
метаболическому алкалозу с респираторной компенсацией в виде урежения и
ослабления дыхания. Секреция калия с мочой будет увеличена из-за активации
системы ренин-ангиотензин-альдостерон вследствие дегидратации организма. У
пациента также следует ожидать тахикардию, компенсирующую снижение сердечного
выброса.
16. 39-летний мужчина поступает с затруднением дыхания и психической
заторможенностью. Физикальное исследование неинформативно. Лабораторные
анализы: натрий сыворотки = 144 мЭкв/л, калий сыворотки = 3,7 мЭкв/л, хлорид
сыворотки = 97 мЭкв/л, концентрация бикарбоната плазмы [HCO3–] = 16 мЭкв/л, рН
артериальной крови = 7,38 и рСО2 = 21 мЭкв/л. Назовите нарушение КЩР.
(А) Респираторный алкалоз
(Б) Метаболический ацидоз
(В) Метаболический ацидоз и респираторный алкалоз
(Г) Метаболический ацидоз и респираторный ацидоз
16. Правильный ответ — В. Хотя уровень рН артериальной крови в пределах
нормальных величин, больной страдает от двух различных нарушений КЩР
(метаболического ацидоза и респираторного алкалоза), которые, действуя вместе,
нивелируют свои эффекты на рН. рСО2 в данном случае значительно ниже, чем
следовало бы ожидать, если бы у больного была только дыхательная компенсация. Так,
если бы у больного имелось только одно нарушение кислотно-щелочного равновесия,
а именно метаболический ацидоз, тогда ожидаемая величина рСО2 рассчитывалась бы
по формуле:
238
Ожидаемое рСО2 = 1,5 ѓ [HCO3–] + 8 = 1,5 ѓ 16 + 8 = 32
Выявленное рСО2 ниже 32 указывает на то, что у больного имеется также первичное
респираторное нарушение, а именно — респираторный алкалоз.
17. У 69-летней женщины умеренно выраженная почечная недостаточность. Во время её
последнего посещения были взяты анализы. Лабораторные данные: натрий сыворотки
= 142 мЭкв/л, калий сыворотки = 5,1 мЭкв/л, хлорид сыворотки = 109 мЭкв/л,
концентрация бикарбоната плазмы [HCO3–] = 15 мЭкв/л, креатинин = 4,2 мг%.
Наиболее вероятная причина метаболического ацидоза у больной:
(А) Бикарбонатурия
(Б) Ухудшение секреции титруемых кислот
(В) Снижение фильтрации водородных ионов (Н+)
(Г) Ухудшение экскреции аммиака
(Д) Гипоальдостеронизм
17. Правильный ответ — Г. Наиболее важный фактор, приводящий к метаболическому
ацидозу при почечной недостаточности, — уменьшение образования и экскреции
аммиака. Это сочетание приводит к снижению титрации водородных ионов (Н+),
секретируемых в дистальной части нефрона. Конечный результат — истинное
снижение секреции кислоты.
18. 29-летний мужчина поступает с жалобами на сильную мышечную слабость. В
анамнезе нет указаний на рвоту или понос. Физикальное обследование без
особенностей. ЭКГ позволяет выявить видимые волны U c изменениями сегмента ST и
зубца Т, согласующиеся с гипокалиемией. В лабораторных данных: натрий сыворотки
= 141 мЭкв/л, калий сыворотки = 1,4 мЭкв/л, хлорид сыворотки = 116 мЭкв/л,
концентрация бикарбоната плазмы [HCO3-] = 11 мЭкв/л, рН артериальной крови =
7,25, рСО2 = 21 мм рт.ст. Наиболее вероятная причина гипокалиемии у данной
больной:
(А) Синдром БЊрттера
(Б) Злоупотребление слабительными
(В) Первичный альдостеронизм
(Г) Злоупотребление диуретиками
(Д) Дистальный почечный канальцевый ацидоз
18. Правильный ответ — Д. Хотя гипокалиемия такой степени выраженности может
быть осложнением любого из этих клинических состояний, только дистальный
почечный канальцевый ацидоз характеризуется ацидозом. Все остальные состояния
характеризуются метаболическим алкалозом.
19. Резорбцию кости и вымывание кальция из костного матрикса подавляет:
(А) ПТГ
(Б) Кальцитонин
(В) ИЛ-1
(Г) Тиреоидные гормоны
(Д) Простагландины
19. Правильный ответ — Б. Кость — основной резервуар кальция. Уровень кальция в
крови увеличивается при резорбции кости и уменьшается при обызвествлении
костного матрикса. Резорбцию кости и вымывание кальция из костного матрикса
усиливают ПТГ, ИЛ-1, трансформирующий фактор роста Ѓ (TGFЃ), простагландины.
Резорбцию кости поддерживают йодсодержащие гормоны щитовидной железы.
239
Кальцитонин, €-ИФН и эстрогены угнетают активность остеокластов и резорбцию
кости.
20. Что из нижеперечисленного не характерно для болезни ПЌджета?
(А) Повышение уровня ЩФ
(Б) Повышение уровня остеокальцина
(В) Повышение уровня гидроксипролина
(Г) Гиперкальциемия
(Д) Нормофосфатемия
20. Правильный ответ — Г. Для болезни ПЌджета характерны нормокальциемия и
нормофосфатемия. В остеолитическую фазу заболевания повышается уровень
гидроксипролина, в остеосклеротическую фазу заболевания повышаются уровни ЩФ
и остеокальцина.
21. Для какого из метаболических заболеваний костей характерна голубая окраска
склер?
(А) Болезнь ПЌджета
(Б) Рахит
(В) Мраморная болезнь
(Г) Почечная дистрофия
(Д) Несовершенный остеогенез
21. Правильный ответ — Д. Несовершенный остеогенез — наследственное
заболевание, вызывающее уменьшение массы костей (вследствие нарушения
остеогенеза) и обусловливающее их повышенную ломкость; часто сопровождается
голубой окраской склер, аномалиями зубов (несовершенный дентиногенез) и
прогрессирующим снижением слуха.
22. Какова наиболее частая причина остеопороза?
(А) Дефицит эстрогенов
(Б) Приём глюкокортикоидов
(В) Старение
(Г) Дефицит кальция в пище
(Д) Злоупотребление кофе
22. Правильный ответ — А. Недостаточная секреция эстрогенов при наступлении
менопазы (I тип остеопороза) — наиболее частая причина остеопороза. Длительный
приём глюкокортикоидов (обычно в течение 4 нед и более) — наиболее частая
причина вторичного остеопороза, отмечаемого в 5–6 раз реже других типов. Старение
относительно часто приводит к развитию заболевания (у мужчин и женщин в равной
степени) — так называемый сенильный остеопороз, или остеопороз II типа. Дефицит
кальция в пище и злоупотребление кофе (более 5 чашек в сутки) — факторы риска
остеопороза.
23. Что из нижеперечисленного не относят к факторам риска остеопороза?
(А) Принадлежность к европеоидной или монголоидной расе
(Б) Дефицит глюкокортикоидов
(В) Курение и алкоголизм
(Г) Аменорея
(Д) Длительное парентеральное питание
240
23. Правильный ответ — Б. Глюкокортикоиды способны подавлять активность
остеобластов (что уменьшает минерализацию кости) и тормозят его абсорбцию в
кишечнике (что связано с торможением гидроксилирования кальциферола); поэтому к
факторам риска остеопороза относят избыток глюкокортикоидов, а не их дефицит.
24. Какие переломы при остеопорозе имеют наихудший прогноз?
(А) Перелом черепа
(Б) Перелом дистальной части лучевой кости
(В) Перелом позвоночника
(Г) Перелом грудины
(Д) Перелом шейки бедренной кости
24. Правильный ответ — Д. Наиболее плохой прогноз при остеопорозе имеют
переломы шейки бедренной кости (смертность составляет 20–25% случаев, тяжёлая
инвалидизация в 40–45% случаев).
25. Какие препараты не используют в лечении остеопороза?
(А) Тиазидные диуретики
(Б) Кальцитонин
(В) ПТГ
(Г) Бифосфонаты
(Д) НПВС
25. Правильный ответ — В. ПТГ не используют для лечения остеопороза, поскольку
он мобилизует выведение кальция из костей и нарушает всасывание солей кальция и
фосфатов в кишечнике. Тиазидные диуретики используют для лечения стероидиндуцированной остеопении, остальные перечисленные препараты можно назначать
при всех типах остеопороза.
Вопросы 26–30. Укажите правильные соответствия.
(А) Гипопаратиреоз
(Б) Наследственный D-резистентный рахит
(В) Болезь ПЌджета
(Г) Полиостотическая остеолитическая дисплазия
(Д) Молочно-щелочной синдром
26. Обнаружение в гигантских многоядерных остеокластах включений, напоминающих
парамиксовирусы
27. Раннее выпадение зубов в сочетании с тугоухостью
28. Гипофосфатемия
29. Гиперфосфатемия
30. Гиперкальциемия
26–30. Правильные ответы: 26 — В, 27 — Г, 28 — Б, 29 — А, 30 — Д
Для болезни ПЌджета характерно обнаружение в гигантских многоядерных (до 100
ядер) остеокластах включений, напоминающих парамиксовирусы, что позволяет
предположить участие медленных вирусных инфекций в генезе заболевания. При этом
отмечают нормальные концентрации кальция и фосфатов.
Полиостотическая остеолитическая дисплазия клинически сходна с болезнью
ПЌджета; для неё дополнительно характерны ранняя доброкачественная потеря
слуха и раннее выпадение зубов.
241
Различают несколько форм наследственного рахита (в том числе D-резистентного),
сопровождающихся гипофосфатемией (см. главу 7 Е 3 б (2))
Гипопаратиреоз характеризуется сниженным количеством ПТГ, что приводит к
гипокальциемии и гиперфосфатемии.
Молочно-щелочной синдром обусловлен употреблением больших количеств кальция и
всасывающихся щелочей; характеризуется гиперкальциемией, системным алкалозом и
поражением почек вследствие нефрокальциноза.
242
Часть II
Эндокринные
нарушения
243
Глава 10
 Основные понятия эндокринологии
Различают 2 основных системы межклеточного взаимодействия. Первая из них,
нервная система, представляет структурную сеть, обеспечивающую быстрое
межклеточное взаимодействие. Вторая, эндокринная система, действует
медленнее, через использование химических посредников, оказывающих
эффект на расстоянии от места своего образования. С открытием
нейромедиаторов было признано, что сигнальные молекулы могут
действовать в непосредственной близости от продуцирующих их клеток или
непосредственно на них, и что различия между нервной и эндокринной
системами очень условны, поскольку во многих отношениях они действуют
как единая нейроэндокринная система.
I. Общая терминология
Эндокринология — область клинической медицины, изучающая строение и
функцию органов эндокринной системы и вырабатываемых ею гормонов, а
также болезни человека, вызванные нарушением их функций, и
разрабатывающая методы диагностики, лечения и профилактики этих
болезней. Термин «эндокринная железа» означает, что синтезируемые в ней
химические вещества попадают непосредственно в кровоток, доставляющий
их к органу-мишени. Клетки эндокринных желёз, как правило, находятся в
тесном контакте с кровеносными капиллярами. Эти капилляры в эндокринных
железах имеют стандартное строение: фенестрированного типа эндотелий и
широкий просвет.
Термин «гормон» (от греч. hormŒ² — возбуждаю, привожу в движение)
cначала употребляли по отношению к химическим веществам,
продуцируемым эндокринными железами и обладающим так называемым
«дистантным» действием (т.е. действующим на расстоянии от места своего
образования). В целом, термин также подразумевает факторы роста,
нейропептиды, гормоны иммунной системы и вообще все биологически
активные соединения, секретируемые во внутреннюю среду, регистрируемые
клетками-мишенями и вызывающие изменения режима функционирования
клеток-мишеней. Под внутренней средой следует понимать не только кровь,
но также лимфу, ткЊневую жидкость и СМЖ (в норме гормоны не
выделяются во внешнюю среду). Для реализации своего эффекта гормон
должен связаться со своим рецептором либо на поверхности органа-мишени,
либо внутри его. Гормоны могут действовать как непосредственно на органмишень, так и опосредованно через другие эндокринные железы,
синтезирующие свои гормоны (например, тиреоидные гормоны действуют
непосредственно на различные типы периферических клеток, в то время как
244
тиролиберин стимулирует секрецию ТТГ гипофизом, повышая секрецию
тиреоидных гормонов щитовидной железой). При этом обязательно
происходит подчинение принципу обратной связи — одному из важнейших
понятий в эндокринологии. Обратная связь — воздействие результатов
функционирования какой-либо системы на характер её дальнейшего
функционирования (рис. 10–1).
Рис. 10–1. Схема обратной связи на примере гипоталамо-гипофизарной
системы и органов-мишеней.
• Отрицательная обратная связь при отклонении системы от равновесия
вызывает действие, направленное на нейтрализацию этого отклонения, т.е.
способствует устойчивости системы. В эндокринологическом контексте
термин «отрицательная обратная связь» применим к ситуациям с
подавлением выработки тропных гормонов (см. ниже) гормонами их
органов-мишеней (например, подавление продукции АКТГ с последующим
уменьшением эндогенной продукции глюкокортикоидов надпочечниками
при лечении глюкокортикоидами).
• Положительная обратная связь при отклонении системы от равновесия
вызывает
действие,
способствующее
нарастанию
отклонений.
Классический пример — увеличение содержания эстрадиола в крови
усиливает секрецию ЛГ в аденогипофизе. К сожалению, это, пожалуй,
единственный пример истинно положительной обратной связи в
эндокринологии, когда повышение концентрации гормона-мишени
приводит к повышению содержания тропного гормона. Поэтому для
практического удобства многие эндокринологи предпочитают использовать
термин «положительная обратная связь» в более широком смысле, т.е. в
ситуациях со стимуляцией выработки тропных гормонов гормонами их
органов-мишеней (например, повышение уровня АКТГ при первичной
надпочечниковой недостаточности).
Тропный гормон — гормон, клетками-мишенями которого являются другие
эндокринные клетки. Например, часть эндокринных клеток передней доли
гипофиза синтезирует и секретирует в кровь АКТГ (адренокортикотропный
гормон), а мишени АКТГ — эндокринные клетки пучковой зоны коры
надпочечников, синтезирующие глюкокортикоиды.
Рилизинг гормоны (рилизинг факторы) [от англ. releasing hormone (releasing
factor)] — группа синтезируемых в нейронах гипоталамической области мозга
гормонов; их мишени — эндокринные клетки передней доли гипофиза
(например, рилизинг гормон для синтезирующих АКТГ клеток передней доли
гипофиза — кортиколиберин).
Либерин — рилизинг гормон, способствующий усилению синтеза и секреции
соответствующего гормона в эндокринных клетках передней доли гипофиза
(например, кортиколиберин активирует секрецию АКТГ из АКТГсинтезирующих эндокринных клеток передней доли гипофиза).
Статин — рилизинг гормон, в отличие от либеринов ингибирующий синтез и
секрецию гормонов в клетках-мишенях.
245
Клетка-мишень — клетка, способная регистрировать при помощи
специфических рецепторов наличие гормона и отвечать изменением режима
функционирования при связывании этого гормона (лиганд) с его рецептором.
Место приложения действия гормонов — плазматическая мембрана. При
участии плазмолеммы происходят узнавание и агрегация (например,
межклеточные контакты) как соседних клеток, так и клеток с компонентами
внеклеточного матрикса (например, адгезионные контакты, адресная
миграция клеток и направленный рост аксонов в нейроонтогенезе).
Совокупность этих процессов — межклеточные взаимодействия. Все виды
информационных межклеточных взаимодействий реализуются в рамках
концепции сигнал-ответ, основы которой предложил ПЊуль Эрлих.
Концепция сигнал-ответ. Всё многообразие информационных межклеточных
взаимодействий укладывается в схему, предусматривающую следующую
последовательность событий: сигнал
рецептор
второй посредник
ответ.
Сигнал. Передачу сигналов от клетки к клетке осуществляют сигнальные
молекулы (первый посредник), вырабатываемые в одних клетках и
специфически воздействующие на другие клетки — клетки-мишени.
Специфичность воздействия определяют присутствующие в клетках-мишенях
рецепторы, связывающие только собственные лиганды. Под термином
«лиганд» понимают химическое соединение, связывающееся с другим
химическим соединением, как правило, с бЏльшей молекулярной массой. В
эндокринологическом контексте термин «лиганд» применяют по отношению к
молекулам гормонов, связывающихся со специфичными для них рецепторами
клеток-мишеней.
Рецепторы — высокомолекулярные вещества, специфически связывающиеся с
конкретным лигандом, регистрирующие поступающий к клетке сигнал и
передающие его вторым посредникам (G-белки, циклические нуклеотиды,
ионы Ca2+, инозитолтрифосфат и др.). Выделяют два класса рецепторов —
мембранные и ядерные.
Мембранные. Рецепторы пептидных лигандов (например, инсулина, гормона
роста, разных тропных гормонов), как правило, расположены в
плазматической мембране клетки. С ними связываются гидрофильные
молекулы (например, нейромедиаторы, цитокины, пептидные гормоны,
Аг). Мембранные рецепторы — гликопротеины. Они контролируют
проницаемость плазмолеммы путём изменения конформации белков
ионных каналов (например, н-холинорецептор), регулируют поступление
молекул в клетку (например, холестерина при помощи рецепторов ЛНП),
связывают молекулы внеклеточного матрикса с элементами цитоскелета
(например, интегринов, участвующих в образовании межклеточных
контактов и контактов клеток с внеклеточным матриксом), регистрируют
присутствие информационных сигналов (например, нейромедиаторов,
квантов света, обонятельных молекул, Аг, цитокинов, гормонов пептидной
природы). Мембранные рецепторы подразделяют на каталитические,
связанные с ионными каналами и действующие через G-белок.
246
Каталитические рецепторы — трансмембранные белки, наружная часть
которых содержит связывающий лиганд участок, а цитоплазматическая часть
функционирует как протеинкиназа (тирозин киназа). Рецепторные тирозин
киназы активируют Ras G-белок. Далее сигнал через активирующие ГТФазу
белки передаётся на Ras-каскад. Так организованы, например, рецепторы
инсулина, факторов роста. Эти рецепторы кодируются онкогенами.
Лиганд-зависимые каналы подразделяют на две группы:
Рецептор per se — канал (например, н-холинорецепторы, рецепторы
глицина, €-аминомасляной и глутаминовой кислот).
Рецептор влияет на проницаемость ионных каналов через вторые
посредники (например, адренорецепторы, м-холинорецепторы,
рецепторы серотонина, дофамина).
Рецепторы, связанные с G-белком. Система второго посредника (G-белки)
передаёт сигнал от рецептора к находящемуся в связи с мембраной эффектору
(например, ионный канал, фермент).
Ядерные. Рецепторы для жирорастворимых молекул — гормонов стероидной
природы (например, глюкокортикоидов, тестостерона, эстрогенов),
производных тирозина и ретиноевой кислоты имеют внутриклеточную
локализацию. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и
участок, взаимодействующий со специфическими последовательностями
ДНК. Другими словами, ядерные рецепторы — активируемые лигандом
факторы
транскрипции.
Некоторые
ядерные
рецепторы
—
протоонкогены (например, трансформирующий ген ERBA кодирует
рецепторы Т3 и Т4).
Вторые посредники передают сигнал на эффекторы (исполнительные
молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал (подразумевается, что
первый посредник — гормон). Ко вторым посредникам относят, например, Gбелки, циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ), Ca2+, инозитолтрифосфат,
диацилглицерол, и другие соединения.
G-белки (связывающие гуаниновые нуклеотиды белки). Различают
собственно G-белок и Ras G-белок.
G-белок состоит из трёх субъединиц (СЕ) — Ѓ, † и € (см. рис. 10–2),
расположенных ближе к цитоплазматической поверхности мембраны. В покое
СЕ объединены, Ѓ-СЕ связана с гуанозиндифосфатом. При активации —
взаимодействии
G-белка
с
комплексом
«лиганд-рецептор»
—
гуанозиндифосфат отделяется от Ѓ-СЕ, а место гуанозиндифосфата занимает
ГТФ. В результате G-белок активируется и диссоциирует. Ѓ-СЕ с ГТФ
перемещается в мембране и связывается с эффектором, активируя его. Затем
Ѓ-СЕ катализирует переход ГТФ в гуанозиндифосфат, инактивируется и вновь
объединяется с другими СЕ G-белка.
247
Рис. 10–2. Роль G-белка в активации эффекторов. 1 Выключенное состояние. ЃСЕ связана с ГДФ и не контактирует с рецептором; 2 При
взаимодействии лиганда с рецептором гуанозиндифосфат заменяется
на ГТФ, G-белок активируется; 3 G-белок диссоциирует, и несущая
ГТФ Ѓ-СЕ перемещается в мембране, связывается с эффектором и
активирует его; 4 Ѓ-СЕ превращает ГТФ в гуанозиндифосфат,
инактивируется и объединяется с другими СЕ G-белка [из Линдера МЭ,
Гилмана АГ, 1992]
Активируемые эффекторы. Независимо, антагонистически или
синергестически, GЃ и комплекс G†€ активируют: калиевые каналы
типа IK, Aцетилхолин (GЃ, G†€) и IK, ATФ (GЃ), фосфолипазы А2 (G†€) и С†1-3
(GЃ, G†€), аденилатциклазы I-IV, Са2+-каналы типов L и N (GЃ),
фосфодиэстеразу
цГМФ
(GЃ),
киназу
ацетилхолинового
мускаринового рецептора (G†€), †-адренорецепторы (G†€).
Лиганды связанных с G-белком мембранных рецепторов:
ангиотензин II, АТФ, ацетилхолин (мускариновые рецепторы),
бомбезин, брадикинин, вазопрессин, вещество Р, гистамин, глутамат,
люлиберин,
кванты
света,
нейромедин,
нейропептид
Y,
норадреналин, одоранты, ПТГ, серотонин, ТТГ, тромбин, тромбоксан
А2, фактор агрегации тромбоцитов, холецистокинин, эндотелин.
Полиморфизм и регуляция. Существует несколько изоформ каждой
СЕ; токсин коклюша инактивирует гетеротример при АДФрибозилировании GЃ; кальмодулин и фосдуцин действуют на G†€,
изменяя их активность.
Функциональные
формы.
Различают:
Gs
—
активатор
аденилатциклазы, Gi — ингибитор аденилатциклазы, Gp —
активатор фосфолипазы C, Gt — активатор цГМФфосфодиэстеразы (трансдуцин). Эти формы выявлены в
плазматических мембранах клеток различных типов и воздействуют в
них на различные эффекторы (таблица 10–1).
Таблица 10–1. Молекулярные формы G-белка и их эффекты [из Gartner LP et al,
1993]
Форма
Gs
Gi
Gp
Gt
Функция
Активатор
аденилатциклазы
(цАМФ-)
Ингибитор
аденилатциклазы
(цАМФЇ)
Активатор фосфолипазы С
Активатор
цГМФфосфодиэстеразы
(цГМФЇ)
Эффект
Активация протеинкиназ
Примеры
Взаимодействие адреналина
с †-адренорецептором
Протеинкиназы не активируются
Взаимодействие адреналина
с Ѓ2-адренорецептором
-Ca2+
в
цитозоле
(активация
протеинкиназы С и выброс гистамина
из тучных клеток)
Гиперполяризация
мембраны
фоторецепторной клетки
Связывание комплекса АгIgE
Активация фоторецепторных
клеток
(д) Дефекты G-белка (таблица 10–2) приводят к развитию
наследственной
остеодистрофии
Олбрайта
и
псевдогиперпаратиреоза (см. главу 13 II Е 1), повышению риска
развития опухолей гипофиза, щитовидной железы (онкоген gsp),
248
яичника и коры надпочечников (онкоген gip); точечная мутация Ѓ-СЕ
G-белка (в позиции 366 аланин замещён на серин) вызывает развитие
псевдогиперпаратиреоза типа Ia в сочетании с преждевременной
маскулинизацией (тестотоксикоз).
Таблица 10–2. Болезни человека, связанные с G-белком [из Clapham DE, 1994]
Болезнь
Наследственная остеодистрофия Олбрайта
Опухоли гипофиза и щитовидной железы (онкоген
gsp)
Опухоли надпочечника и яичника (онкоген gip)
Преждевременное
половое
созревание
и
псевдогипопаратиреоз Ia
Гиперкальциурическая гиперкальциемия
Гиперпаратиреоз новорождённых
Гиперпаратиреоз (+ аденомы щитовидной железы)
Преждевременное половое созревание мальчиков
X-сцепленный нефрогенный несахарный диабет
Пигментный ретинит
Нарушения спектральной чувствительности
Семейная недостаточность глюкокортикоидов
Дефект Ѓ-СЕ
Gs
Gs
Gi
Gs
Дефектный рецептор
Ca2+-сенсор
эндокринных
паращитовидной железы PCAR1
Ca2+-сенсор PCAR1
Тиротропин
Лютропин
Вазопрессин (V2)
Родопсин
Опсин колбочек
АКТГ
клеток
(е) Холера. Сведения о формах G-белка позволили установить
молекулярные механизмы нарушений при холере. Холерный токсин
блокирует способность Gs гидролизовать ГТФ. Аденилатциклаза,
активированная такой видоизменённой Ѓ-СЕ (Gs), остаётся в
активированном состоянии неопределённо долго. Это приводит к
увеличению уровня цАМФ в эпителиальных клетках слизистой
оболочки кишки, потере ими Na+ и воды, что вызывает тяжёлую
диарею и обезвоживание.
Ras G-белок кодируется одним из генов онкогенного семейства ras. У Ras Gбелка функционально различают: связывающий гуанозин дифосфат белок
(неактивная форма) и связывающий ГТФ белок (активная форма, быстро
переходящая в неактивную). Активная форма фосфорилирует продукт другого
онкогена raf — Raf-белок. Так начинается серия последовательных
фосфорилирований разных белков — Ras-каскад. В финале Ras-каскада —
транскрипция соответствующих генов. Продукты генов семейства ras в
сочетании с другими белками формируют мощную и разветвлённую систему
передачи сигнала на пути: каталитические рецепторы
регуляция
транскрипции.
Тирозин киназа — фермент, фосфорилирующий остаток тирозина
(тирозил). Рецепторы фактора роста эпидермиса, инсулина, фактора
роста нервов, тромбоцитарного фактора роста и др. известны как
рецепторные тирозин киназы, т.к. их внутриклеточные домены —
тирозин киназы, фосфорилирующие ряд субстратов.
Рецепторные тирозин киназы фосфорилируют Raf-белок (начальная
стадия Ras-каскада) и фосфолипазу С€1.
249
Фосфолипаза С€1 образует вторые посредники: инозитол 1,4,5трифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат, в частности,
регулирует сокращение ГМК.
Ras-каскад — последовательность внутриклеточных реакций
преобразования сигнала; существенная часть реакций происходит при
фосфорилировании компонентов каскада; внешний сигнал —
преимущественно факторы роста, некоторые пептидные гормоны;
результат
—
транскрибирование
генов,
обеспечивающих
пролиферацию и/или дифференцировку клеток; в злокачественно
трансформированных клетках мутации генов ras приводят к
бесконтрольной пролиферации.
Ras-подобные ГТФазы кодируются генами ras, передают сигналы от
рецепторных тирозин киназ плазматической мембраны к
серин/треониновым киназам, от которых сигнал поступает в ядро
клетки (Ras-каскад). Rho/Rac-белки осуществляют контроль
организации цитоскелета, Rab-белки — транспорт пузырьков
между компартментами клетки, Ran-белки — ГТФазы клеточного
цикла.
Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ)
Аденилатциклаза катализирует образование цАМФ. цАМФ усиливает работу
кальциевого насоса, закачивающего Ca2+ в депо кальция. В саркоплазме
снижается концентрация Ca2+, и ГМК расслабляется.
Гуанилатциклаза катализирует образование цГМФ. цГМФ ослабляет работу
кальциевого насоса, в результате чего в саркоплазме повышается
концентрация Ca2+, и ГМК сокращается.
Ca2+ — распространённый второй посредник, регулирующий множество
процессов.
Инозитолтрифосфат. Кальциевые каналы в мембране цистерн гладкой
эндоплазматической
сети
открываются
под
действием
инозитолтрифосфата, образующегося при воздействии на клетку внешнего
сигнала. Например, при взаимодействии ангиотензина со своим рецептором
в плазматической мембране ГМК активируется фосфолипаза С, и
образуется инозитолтрифосфат. Последний диффундирует в цитоплазме,
связывается с рецепторами инозитолтрифосфата в мембране цистерн
гладкой эндоплазматической сети и открывает Ca2+-каналы. Этот
механизм функционирует в овоцитах, лимфоцитах, ГМК и других
клетках (рис. 10–3).
Этанол — ингибитор рецепторов инозитолтрифосфата, участвует в
механизме развития атаксии при алкогольной интоксикации.
250
Рис. 10–3. Роль инозитолтрифосфата в реализации эффекта гормона на
клетку-мишень. Образование комплекса гормона с рецептором
стимулирует G-белок, который активирует фосфолипазу С.
Фосфолипаза С катализирует расщепление инозитол-4,5-дифосфата
(PIP2) на инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3
вызывает освобождение Ca2+ из внутриклеточных депо. Ca2+-зависимая
протеинкиназа С активируется DAG и фосфорилирует белки клетки [из
Alberts B et al, 1989]
Ответы клеток-мишеней выполняются на разных уровнях реализации
генетической информации (например, транскрипция, посттрансляционная
модификация) и крайне разнообразны (например, изменения режима
функционирования,
стимуляция
или
подавление
активности,
перепрограммирование синтезов и т.д.).
Посттрансляционные модификации полипептидов, чаще в виде
фосфорилирования, — широко распространённый инструмент изменения
режима функционирования.
Изменения пространственной организации (конформация), как правило,
происходят при множестве взаимодействий между молекулами: связывании
лигандов с рецепторами, ионов Ca2+ с их рецепторами, молекулы с
макромолекулами и т.д.
Цитология эндокринной клетки. Эндокринные клетки имеют строение,
определяемое химической природой синтезируемого гормона. Различают
следующие типы гормонов: олигопептиды (например, нейропептиды),
полипептиды (например, инсулин), гликопротеин (например, тиреотропин),
стероиды (например, альдостерон и кортизол), производные тирозина
(например, йодсодержащие гормоны щитовидной железы: трийодтиронин —
Т3 и тироксин — T4), производные ретиноевой кислоты (например, витамин
А), эйкозаноиды, или простаноиды (например, простагландины и
простациклины).
Пептиды и белки. Для синтезирующих пептиды и белки эндокринных клеток
характерно наличие гранулярной эндоплазматической сети (здесь происходит
сборка пептидной цепи), комплекса ГЏльджи (присоединение углеводных
остатков, формирование секреторных гранул), секреторных гранул.
Стероидные гормоны и производные тирозина. Для клеток, синтезирующих
стероидные гормоны, Т3 и T4, характерно присутствие развитой гладкой
эндоплазматической сети и многочисленных митохондрий.
Варианты pегуляции. Существуют понятия об эндокринном, паракринном и
аутокринном вариантах действия биологически активных веществ (рис. 10–4).
Рис. 10–4. Варианты воздействия лигандов на клетки-мишени [из Darnell et
al, 1986]
Эндокринная, или дистантная, когда секреция гормона происходит во
внутреннюю среду (клетки-мишени могут отстоять от эндокринной клетки
сколь угодно далеко).
251
Паракринная. Продуцент биологически активного вещества и клетка-мишень
расположены рядом, молекулы гормона достигают мишени путём диффузии в
межклеточном веществе. Пример: париетальные клетки желёз желудка.
Секрецию H+ в этих клетках стимулируют гастрин и гистамин, а подавляют
соматостатин и простагландины, секретируемые рядом расположенными
клетками.
Аутокринная. При аутокринной регуляции сама клетка-продуцент гормона
имеет рецепторы к этому же гормону (эндокринная клетка — собственная
мишень). Пример: — фактор роста нервов (NGF). Давно известно
увеличение содержания NGF при аутоиммунных болезнях (например, при
ревматоидном артрите). В-лимфоциты (клетки памяти) секретируют NGF и
имеют к нему рецепторы, что существенно для поддержания популяции Вклеток. Таким образом, NGF выступает как аутокринный фактор.
II. Классификации
Органы эндокринной системы подразделяют на несколько групп. Единой
классификации органов эндокринной системы не существует.
Гипоталамо-гипофизарная система
Нейросекреторные нейроны гипоталамуса
Гипофиз
Мозговые придатки
Гипофиз
Эпифиз
Бранхиогенная группа (имеющая происхождение из эпителия глоточных
карманов)
Щитовидная железа
Паращитовидные железы
Вилочковая железа
Надпочечниково-адреналовая система
Кора надпочечников
Мозговое вещество надпочечников
Параганглии
Островки ЛЊнгерханса поджелудочной железы
APUD-система. В 1968 г. крупным английским патологом ПЋрсом была
выдвинута теория о существовании в организме специализированной
нейроэндокринной клеточной системы, клетки которой вырабатывают
биогенные амины и полипептидные гормоны (так называемой APUDсистемы). Входящие в неё клетки получили название апудоцитов. В настоящее
время представление об APUD-системе имеет исторический интерес.
III. Основная патология
252
Патология эндокринных клеток может быть охарактеризована как их гипо- или
гиперфункция:
Гипофункция. Может возникать как следствие некроза эндокринных клеток, их
воспаления (в т.ч. аутоиммунного генеза), наследуемых дефектов (например,
врождённое отсутствие фермента, участвующего в синтезе данного гормона).
Клиническую
картину
гормональной
гипосекреции
также
могут
обусловливать врачебные вмешательства (например, гипопаратиреоз
вследствие тиреоидэктомии по поводу зоба). Наиболее общий принцип
лечения — гормональная заместительная терапия. Тем не менее,
заместительная гормональная терапия при частично сохранной функции
железы может приводить к полному её подавлению в результате принципа
отрицательной обратной связи (классический пример — ятрогенная
надпочечниковая
недостаточность
при
длительном
лечении
глюкокортикостероидами).
Гиперфункция. Имеет преимущественно гиперпластический и опухолевый
характер. Клиническую картину гормональной гиперсекреции могут
обусловливать аутоиммунные процессы (например, тиреостимулирующие АТ
при тиреотоксикозе) и приём гормонов с лечебной целью. Для лечения
используют хирургические методы, а также средства, блокирующие синтез,
секрецию или периферическое действие гормонов.
Определённый вклад в патологический процесс может вносить резистентность
органов-мишеней к действию гормонов (например, инсулинорезистентность).
Она зависит от состояния лиганда и/или от пострецепторного его действия.
Клеточная резистентность к гормонам может быть обусловлена изменениями
рецепторов клеточных мембран или нарушением соединения с
внутриклеточными белками. Эти нарушения обусловлены образованием
аномальных рецепторов и ферментов (как правило, врождённая патология).
Приобретённая резистентность связана с возникновением АТ к рецепторам.
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 10
Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных
утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения
утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее
соответствующие каждому случаю.
1. Специфичность действия гормона определяется:
(А) характером эндотелия кровеносных капилляров в ткани-мишени
(Б) временем полужизни гормона в сосудистом русле органа
(В) концентрацией гормона в крови
(Г) ритмом секреции гормона эндокринной клеткой
(Д) наличием рецепторов гормона в клетках
1. Правильный ответ — Д. Специфичность действия гормона зависит от наличия
рецепторов для этого гормона в клетках-мишенях. Только после специфического
«узнавания» гормоном своего рецептора клетка-мишень изменяет режим
функционирования. Выделяют два класса рецепторов: мембранные и ядерные.
253
Мембранные рецепторы пептидных гормонов (инсулин, пролактин) встроены в
плазматическую мембрану клеток-мишеней. Ядерные рецепторы гормонов стероидной
природы (глюкокортикоиды, эстрогены) имеют внутриклеточную локализацию.
2. Укажите правильное соответствие:
(А) Олигопептид — инсулин
(Б) Гликопротеин — тироксин
(В) Стероид — норадреналин
(Г) Производные тирозина — простагландины
(Д) Производное ретиноевой кислоты — витамин А
2. Правильный ответ — Д (см. I Д).
3. Какое из утверждений, касающихся вариантов действия гормонов, верно?
(А) Основные варианты действия гормонов — эндокринный, паракринный,
мезокринный и аутокринный
(Б) Термин «эндокринная регуляция» означает, что секреция гормона происходит в
кровь, лимфу, СМЖ или просвет кишечника
(В) Классический пример эндокринной регуляции — стимуляция H+ в париетальных
клетках желудка гастрином и гистамином
(Г) Фактор роста нервов способствует поддержанию популяции В-клеток
(Д) При аутокринной регуляции молекулы гормона достигают мишени путём
диффузии в межклеточном веществе
3. Правильный ответ — Г (см. I Е).
4. К бранхиогенной группе эндокринных желёз не относят:
(А) Перешеек щитовидной железы
(Б) Доли щитовидной железы
(В) Паращитовидные железы
(Г) Параганглии
(Д) Тимус
4. Правильный ответ — Г. Параганглии относят к надпочечниково-адреналовой
системе (см. II Г).
5. Укажите пример положительной обратной связи:
(А) Повышение уровня ТТГ при первичном снижении уровня тиреоидных гормонов
(Б) Подавление уровня ТТГ при первичном повышении уровня тиреоидных гормонов
(В) Повышение уровня тиреоидных гормонов при первичном повышении уровня ТТГ
(Г) Повышение уровня тиреоидных гормонов вследствие образования
тиреостимулирующих АТ
(Д) Снижение уровня ТТГ приводит к снижению уровня тиреоидных гормонов
5. Правильный ответ — А. Первичное снижение уровня тиреоидных гормонов
(первичный гипотиреоз) приводит к компенсаторному повышению уровня ТТГ в
результате механизмов положительной обратной связи.
6. Укажите пример отрицательной обратной связи:
(А) Снижение уровня АКТГ приводит к снижению уровня кортизола
(Б) Снижение уровня кортизола приводит к повышению уровня АКТГ
(В) Повышение уровня АКТГ приводит к повышению уровня кортизола
(Г) Повышение уровня кортизола приводит к снижению уровня АКТГ
254
(Д) Ни одно из утверждений не верно
6. Правильный ответ — Г. Повышение уровня кортизола (например, при
кортикостероме) приводит к снижению уровня АКТГ в результате механизмов
отрицательной обратной связи.
7. Какие причины могут приводить к гипофункции железы?
(А) Травма
(Б) Инфекция
(В) Заместительная гормональная терапия
(Г) Верно только А и Б
(Д) Все указанные причины
7. Правильный ответ — Д. Все указанные причины могут приводить к развитию
гипофункции
железы.
Заместительная
гормональная
терапия
(например
глюкокортикоидами) при частично сохранной функции железы может приводить к
полному её подавлению в результате механизмов отрицательной обратной связи.
8. Какое из утверждений, касающихся клеточной резистентности к гормонам, верно?
(А) Клеточная резистентность не зависит от состояния лиганда
(Б) Клеточная резистентность не зависит от пострецепторного действия лиганда
(В) Как правило, аномалии рецепторов возникают на фоне соматического заболевания
(Г) Приобретённая резистентность связана с возникновением АТ к рецепторам
(Д) Все указанное неверно
8. Правильный ответ — Г. Приобретённая резистентность связана с возникновением
АТ к рецепторам. Клеточная резистентность зависит от состояния лиганда и/или от
пострецепторного его действия. Клеточная резистентность к гормонам может быть
обусловлена изменениями рецепторов клеточных мембран или нарушением
соединения с внутриклеточными белками. Эти нарушения обусловлены образованием
аномальных рецепторов и ферментов (как правило, врождённая патология).
ГЛАВА 11. ЗАБОЛЕВАНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ
СИСТЕМЫ
255
Глава 11
Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы
Содержание
Общие представления
Гипопитуитаризм
Этиология
Разновидности
Гипофизарная карликовость
Изолированная недостаточность гонадотропинов
Недостаточность АКТГ
Недостаточность пролактина
Недостаточность ТТГ (вторичный гипотиреоз)
Диагностика
Лечение
Гиперпитуитаризм
Этиология
Гистологические варианты
Клинические варианты
Пролактинома и синдром галактореи-аменореи
Соматотропинома (акромегалия и гипофизарный гигантизм)
Кортикотропинома (болезнь ИцЌнко–Кђшинга)
Гонадотропные аденомы
Тиротропные аденомы
Патология нейрогипофиза
Несахарный диабет
Синдром неадекватной секреции АДГ
Вопросы к главе 11
Ответы и пояснения
Основные лабораторные показатели
Адренокортикотропный гормон, плазма, 8 ч — 2–11 пмоль/л
Повышение
—
первичная
надпочечниковая
недостаточность,
кортикотропинома, синдром эктопической продукции кортикотропина,
стресс
Понижение — вторичная надпочечниковая недостаточность, опухоль
надпочечников
Гормон роста, плазма (после пероральной нагрузки глюкозой — <2 мкг/л,
после инсулин-опосредованной гипогликемии — >9 мкг/л)
256
Повышение — соматотропинома, синдром эктопической продукции
соматотропина, почечная недостаточность, стресс, голодание, физическая
нагрузка, приём инсулина, глюкагона, эстрогенов (в т.ч. пероральных
контрацептивов)
Понижение — гипофизарный нанизм, гиперкортицизм, приём резерпина
Вазопрессин, плазма (при случайном заборе жидкости — 0,0–2,8 пмоль/л,
после 24 ч дегидратации — 5,5–13 пмоль/л)
Повышение — синдром неадекватной продукции АДГ, опухоли мозга,
пневмония, туберкулёз лёгких, эктопическое образование вазопрессина,
хроническая сердечная недостаточность, токсикоз беременных
Понижение — несахарный диабет (центральная форма), нефротический
синдром
Окситоцин, плазма (при случайном заборе жидкости — 1–4 пмоль/л, в момент
овуляции — 4–8 пмоль/л)
Повышение —
Понижение —
Соматостатин — 10–25 пг/л
Повышение —
Понижение —
ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
Гипоталамо-гипофизарную систему формируют передняя доля гипофиза (в ней
происходит синтез тропных гормонов, а также экспрессия гена
проопиомеланокортина), нейросекреторные нейроны гипоталамуса (в них
осуществляется синтез рилизинг гормонов, антидиуретического гормона,
окситоцина, а также нейрофизинов), гипоталамо-гипофизарный тракт
(транспорт гормонов по аксонам нейросекреторных нейронов), аксовазальные синапсы (секреция аргинин вазопрессина и окситоцина в
капилляры задней доли гипофиза, секреция рилизинг гормонов в капилляры
срединного возвышения), портальная система кровотока между срединным
возвышением и передней долей гипофиза.
Рис. 11–1. Гипоталамо-гипофизарная система.
ГИПОФИЗ
Гипофиз располагается в пределах турецкого седла в основании черепа в
области клиновидной кости, вблизи зрительного перекрёста, а также III, IV, V,
VI черепных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут приводить к слепоте
или параличу этих нервов. С эндокринологической точки зрения важно
выделять адено- и нейрогипофиз.
Развитие
257
Гипофиз образуется из двух зачатков — эктодермального и нейрогенного. Из
первого развивается аденогипофиз (сюда входят передняя, промежуточная и
входящая в состав ножки гипофиза туберальная доли). При нарушении её
эмбриогенеза развивается врождённая доброкачественная опухоль —
краниофарингиома. Из нейрогенного зачатка формируется нейрогипофиз
(сюда входит задняя доля гипофиза, нейрогипофизарная часть ножки
гипофиза и отчасти срединное возвышение).
Аденогипофиз
Аденогипофиз состоит из передней, промежуточной и туберальной долей.
Аденогипофиз составляет 80% ткани гипофиза.
ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ
Передняя доля — эпителиальная эндокринная железа, её клетки синтезируют и
секретируют различные гормоны (тропные и продукты экспрессии гена
проопиомеланокортина). Синтез и секреция тропных гормонов находятся под
контролем гипоталамических рилизинг гормонов, поступающих в капилляры
передней доли гипофиза (вторичная капиллярная сеть).
Гормоны. Разные эндокринные клетки передней доли (аденоциты)
синтезируют различные пептидные гормоны.
• Тропные гормоны. В передней доле синтезируются СТГ (соматотрофный
гормон, соматотро[ф][п]ин, гормон роста), ТТГ (тиреотропный гормон,
тиротрофин), АКТГ (адренокортикотропный гормон), гонадотропины
(лютеинизирующий гормон — ЛГ [лютропин] и фолликулостимулирующий
гормон — ФСГ [фоллитропин]), а также пролактин.
• Экспрессия гена проопиомеланокортина может привести к синтезу и секреции
ряда пептидов (АКТГ, †- и €-липотропины, Ѓ-, †- и €-меланотропины, †эндорфин, АКТГ-подобный пептид). Гормональная функция установлена для
АКТГ и меланотропинов; функции остальных пептидов изучены
недостаточно.
Морфологическая классификация аденоцитов основана на связывании
стандартных красителей (хромофильные и хромофобные клетки). Аденомы
гипофиза (см. ниже) классифицируют по преобладающему в их составе типу
эндокринных клеток.
• Хромофильные клетки подразделяют по окрашиванию секреторных гранул на
базофильные и оксифильные (ацидофильные) аденоциты. Дальнейшую
идентификацию проводят на полутонких срезах и при электронной
микроскопии (преимущественно по величине гранул).
‰ Ацидофилы синтезируют, накапливают в гранулах и секретируют
соматотрофин и пролактин.
‰ Базофилы
Љ
Кортикотрофы
экспрессируют
ген
проопиомеланокортина
(преимущественно АКТГ).
Љ Тиротрофы синтезируют ТТГ, содержат мелкие гранулы.
258
Љ Гонадотрофы синтезируют ФСГ и лютропин, причём в разных подтипах
гонадотрофов.
• Хромофобные клетки — гетерогенная популяция клеток.
ТУБЕРАЛЬНАЯ И ПРОМЕЖУТОЧНАЯ ДОЛИ
Эндокринная функция эпителиальных клеток туберальной доли практически
отсутствует, редко встречаются базофильные аденоциты. Промежуточная
(средняя) доля гипофиза у человека выражена слабо, иногда обнаруживают
клетки с экспрессией гена проопиомеланокортина.
Нейрогипофиз
Нейрогипофиз включает заднюю долю гипофиза, нейрогипофизарную часть
ножки гипофиза и срединное возвышение (это образование, строго говоря,
рассматривают как часть гипоталамуса). Гормоны в нейрогипофизе не
синтезируются, но через стенку кровеносных капилляров в кровь
секретируются аргинин вазопрессин, окситоцин и нейрофизины, поступающие
по аксонам гипоталамо-гипофизарного тракта.
НЕЙРОСЕКРЕТОРНЫЕ НЕЙРОНЫ ГИПОТАЛАМУСА
Нейросекреторные нейроны гипоталамуса — типичные нервные клетки.
Синтезируемые в перикарионах этих нейронов рилизинг гормоны, аргинин
вазопрессин, нейрофизины и окситоцин по аксонам этих нейронов в составе
мембранных пузырьков транспортируются к аксо-вазальным синапсам. Такие
гормон-продуцирующие нервные клетки входят в состав многих ядер
гипоталамуса, в т.ч. надзрительного (n. supraopticus) и околожелудочкового
(n. paraventricularis). Частично аксоны таких нейронов заканчиваются в
эпЌндимной выстилке III желудочка.
Регуляция активности. Синтетическая и секреторная активность
нейросекреторных нейронов находится под контролем (синаптические связи
нейронов, нейромедиаторы, гормоны).
• Вышележащие отделы мозга, замыкающие многочисленные сигналы извне и
из внутренней среды организма.
• Дофамин через его рецепторы.
• Гормоны. Циклический синтез гонадолиберинов находится под контролем
гормонов яичника.
• Суточный ритм синтеза и секреции гормонов гипоталамуса.
Влияние на аденогипофиз (табл. 11–1).
Таблица 11–1. Влияние гипоталамических нейрогормонов на секрецию гормонов
аденогипофиза.
Гипоталамический
нейрогормон
ТРГ
Гипофизарный гормон
Эффект
ТТГ, пролактин
259
Гонадолиберин
гонадотрофы, пролактин?
Дофамин
гонадотрофы, ТТГ, пролактин
Кортиколиберин
АКТГ
Соматолиберин
СТГ
Соматостатин
СТГ, ТТГ, АКТГ
Повреждения. Повреждение гипоталамуса может происходить в результате
различных первичных и метастатических опухолей, вирусных инфекций, в
ходе гранулематозного воспаления, а также при различных дегенеративных и
наследственных заболеваниях. Очень часто повреждение гипоталамуса
происходит вне всякой видимой связи с анатомической аномалией.
Патологические состояния, возникающие при нарушении функций
гипоталамуса,
включают
гипогонадизм,
преждевременное
половое
созревание, аменорею, ожирение или нервную анорексию. Совокупность
подобных нарушений определяют термином «гипоталамический синдром».
ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ РИЛИЗИНГ ГОРМОНЫ
К настоящему времени выделены, изучены и получены методами генной
инженерии соматостатин и несколько либеринов (соматолиберин,
гонадолиберин, тиролиберин и кортиколиберин).
Соматостатин
Соматостатин синтезируется многими нейронами ЦНС, ¦-клетками островков
ЛЊнгерханса поджелудочной железы, эндокринными клетками ЖКТ и ряда
других внутренних органов. Наибольшее количество гормона содержится в
ядрах гипоталамуса и ¦-клетках островков ЛЊнгерханса.
Содержание соматостатина в плазме крови здоровых лиц составляет 10–
25 пг/л, период полувыведения парентерально вводимого соматостатина — 1–
2 мин. Избыток соматостатина (>25 пг/л) приводит к соматостатиноме (см.
раздел «Опухоли эндокринной части поджелудочной железы» в главе 16).
Функции. Соматостатин — мощный регулятор функций эндокринной и
нервной систем. Соматостатин реализует эффекты через связанные с Gбелком мембранные высокоаффинные рецепторы (см. Приложение 1:
Справочник терминов). В различных органах и тканях он ингибирует
секрецию следующих гормонов и секретов:
• Передняя доля гипофиза — СТГ, АКТГ и ТТГ (соматостатин также подавляет
их синтез).
• Островки ЛЊнгерханса — инсулин и глюкагон.
• Энтероэндокринная система — гастрин, холецистокинин, секретин.
• Почка — ренин.
260
• Желудок — желудочная секреция (это свойство используют при желудочных
кровотечениях). Соматостатин также используют при выраженных острых
кровотечениях при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, острых
кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода.
Соматолиберин
Соматолиберин — пептид, содержащий 44 аминокислотных остатка,
синтезируется нейросекреторными нейронами гипоталамуса, некоторыми
опухолями островковых клеток поджелудочной железы (соматолибериномы,
см. также главу 20). Гипоталамический соматолиберин стимулирует секрецию
гормона роста в передней доле гипофиза. Рецептор соматолиберина относят к
семейству связанных с G-белком рецепторов типа секретина.
Гонадолиберин
Гонадолиберин (люлиберин) оказывает свой эффект на гонадотрофные клетки
гипофиза.
Секреция гонадолиберина имеет пульсирующий характер: пики усиленной
секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1–3часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. Частоту
и амплитуду секреции гонадолиберина регулирует уровень эстрогенов (см.
также раздел «Овариальный цикл» в главе 18).
• При низком содержании эстрогенов пики усиленной секреции гонадолиберина
разделены одночасовым интервалом (фолликулярная стадия цикла). Резкое
падение содержания эстрогенов в конце каждого цикла стимулирует
нейросекреторные клетки гипоталамуса к секреции гонадолиберина с
периодичностью в 1 ч (начало нового цикла).
• При высоком содержании эстрогенов отмечают интервалы с низкой секрецией
длительностью в 2–3 ч (лютеиновая стадия цикла).
Функции. Гонадолиберин — ключевой нейрорегулятор репродуктивной
функции, стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в продуцирующих
гонадотрофы клетках.
Рецепторы гонадолиберина — трансмембранные гликопротеины, связанные с
G-белком. При связывании с рецепторами происходит активация
аденилатциклазы. В результате повышается внутриклеточное содержание
цАМФ, что и приводит к секреции гонадотропных гормонов. В первую
очередь происходит выброс гормонов из депо (секреторные гранулы). Затем
начинается синтез гормонов, сразу же выделяемых в сосудистое русло.
• Резкое увеличение содержания гонадолиберина вызывает быстрое (в течение
30 мин) повышение в сыворотке крови уровней ФСГ и ЛГ, а затем медленное
(в течение 90 мин) выделение ЛГ.
• При низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки,
синтезирующие ФСГ, а при высоком содержании эстрогенов — клетки,
синтезирующие ЛГ.
261
• При длительном действии высоких доз люлиберина наступает насыщение
рецепторов, приводящее к подавлению секреции ФСГ и ЛГ.
Тиролиберин
Тиролиберин — трипептид, синтезируется многими нейронами ЦНС (в т.ч.
нейросекреторными нейронами околожелудочкового ядра). Мишени
тиролиберина — тиротрофы и лактотрофы передней доли гипофиза.
Связывание
тиролиберина
с
рецепторами
активирует
синтез
инозитолтрифосфата в клетках-мишенях.
• Пролактин. Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов.
• ТТГ. Тиролиберин стимулирует секрецию тиротропина из тиротрофов.
• СТГ. В патологических ситуациях тиролиберин стимулирует секрецию
гормона роста из соматотрофов.
Кортиколиберин
Кортиколиберин
синтезируется
в
нейросекреторных
нейронах
околожелудочкового
ядра
гипоталамуса,
плаценте,
Т-лимфоцитах.
Связывающий кортиколиберин белок содержится в крови и инактивирует этот
гормон.
Функции кортиколиберина многочисленны.
• Передняя доля гипофиза. Стимуляция экспрессии АКТГ и других продуктов
экспрессии гена проопиомеланокортина.
• Стресс. Кортиколиберин — координатор эндокринных, нейровегетативных и
поведенческих ответов в стрессовых ситуациях. Последние всегда
затрагивают ось гипоталамус-гипофиз-надпочечник.
Влияние глюкокортикоидов
• Гипоталамус. Глюкокортикоиды подавляют синтез гипоталамического
кортиколиберина.
• Плацента.
Глюкокортикоиды
стимулируют
синтез
плацентарного
кортиколиберина.
ТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ
Гормоны роста
К этой группе относят гормон роста (СТГ) и хорионический
соматомаммотрофин. СТГ может быть нативным (т.е. вырабатываемый in
vivo) и искусственным (рекомбинантным), появившимся только в 1986 г. Для
коррекции дефицита СТГ применяют гормон, выделенный из гипофизов
трупов человека. В настоящее время в развитых странах используют только
рекомбинантный СТГ (например, генотропин). Поскольку источник
рекомбинантного СТГ практически не ограничен, открываются возможности
для применения СТГ при низкорослости разного генеза. Например, получены
обнадёживающие результаты при лечении девочек с синдромом
Шерешевского–Тёрнера и детей с идиопатической низкорослостью.
262
Секреция и её регуляторы (см. таблицу 11–2). Секреция СТГ носит
пульсирующий характер, поэтому концентрация СТГ в течение суток
постоянно меняется. Пик секреции СТГ приходится на третью и четвёртую
фазы сна (между 3 и 7 ч утра). При голодании и недостаточном питании (см.
главу 2) секреция СТГ увеличивается. В сочетании с другими гормонами
(кортизол, адреналин и глюкагон) СТГ адаптирует организм к этим ситуациям
(поддерживает уровень глюкозы крови и мобилизует жир как источник
энергии).
Таблица 11–2. Регуляция секреции СТГ.
Класс агентов
Гипоталамические факторы
Амины
Гормоны
Источники энергии
Другие
Стимуляция
Соматолиберин
Ѓ2-адреностимуляторы (норадреналин, клонидин)
†-адреноблокаторы (пропранолол)
Допаминергические ЛС (леводопа, бромокриптин,
апоморфин)
Серотонинергические ЛС (L-триптофан)
Ин
Со
†-а
Ѓ2Бл
Эстрогены
АДГ
Глюкагонb
Пр
Гипогликемияc
Снижение СЖК
Ги
По
Аминокислоты (аргинин)b
Физические упражненияc
М-
Бл
Гл
Стрессc
Сонb
М-холиномиметики (пиридостигмин)
aГлюкокортикоиды первично увеличивают секрецию СТГ
bвозможно, эффект опосредован холинергической стимуляцией
свозможно, эффект опосредован Ѓ-адренергической стимуляцией
Биологическое значение. СТГ — анаболический гормон, стимулирующий
рост всех тканей. Наиболее очевидны эффекты СТГ на рост длинных
трубчатых костей.
Метаболические эффекты СТГ двуфазны (на примере введения экзогенного
СТГ) и опосредуются соматомединами (см. Приложение 1: Справочник
терминов). По этой причине диагностика недостаточности СТГ требует
определения в крови не только содержания СТГ, но и соматомединов
(существуют формы карликовости при нормальном уровне СТГ, например
лароновская).
• Начальная фаза (инсулиноподобный эффект). СТГ увеличивает поглощение
глюкозы мышцами и жировой тканью, а также поглощение аминокислот и
синтез белка мышцами и печенью. Одновременно СТГ угнетает липолиз в
жировой ткани.
263
• Отсроченная фаза (контринсулярный эффект). Через несколько часов
происходят угнетение поглощения и утилизации глюкозы (содержание
глюкозы в крови увеличивается) и усиление липолиза (содержание свободных
жирных кислот в крови увеличивается).
Рецептор СТГ относят (вместе с рецептором пролактина, ИЛ 2, 3, 4, 6, 7 и
эритропоэтина) к семейству цитокиновых рецепторов. СТГ связывается также
с рецептором пролактина.
АКТГ и меланотропины (меланокортины)
АКТГ (адренокортикотропный гормон) — гормон передней доли гипофиза,
стимулирующий
функцию
коркового
вещества
надпочечников.
Полицистронный
ген
проопиомеланокортина
POMC
содержит
последовательности для АКТГ и †-липотропина. Так называемый «большой»
АКТГ содержит Ѓ-меланотропин (аминокислотные остатки 1-13) и АКТГподобный пептид (18-39), а †-липотропин — €-липотропин (в свою очередь
содержащий †-меланотропин) и †-эндорфин.
Структура
• АКТГ состоит из 39 аминокислот.
‰ Ѓ-АКТГ — первые 24 аминокислотных остатка, обеспечивающие полную
биологическую активность гормона. Эта последовательность устойчива к
действию протеаз.
‰ †-АКТГ — отщепляемый протеазами от АКТГ фрагмент (не входящий в
состав Ѓ-АКТГ), определяет видовую специфичность гормона.
• †-Меланотропин содержит 22 аминокислотных остатка.
Синтез АКТГ осуществляют базофильные аденоциты (кортикотрофы)
преимущественно передней и в меньшей степени промежуточной доли
гипофиза, а также некоторые нейроны ЦНС. Эктопическая секреция АКТГ
характерна для некоторых опухолей лёгкого, щитовидной и поджелудочной
желёз.
Регуляторы секреции
• Кортиколиберин стимулирует синтез и секрецию АКТГ (вероятно, и других
продуктов гена POMC).
• Глюкокортикоиды регулируют секрецию АКТГ по принципу отрицательной
обратной связи.
‰ Высокие дозы глюкокортикоидов ингибируют секрецию как АКТГ, так и
кортиколиберина.
‰ Низкие концентрации глюкокортикоидов в крови стимулируют секрецию
АКТГ.
• Меланостатин подавляет секрецию меланотропинов (вероятно, и АКТГ).
• Стресс (например, эмоциональный, лихорадка, острая гипогликемия,
хирургические операции) стимулирует секрецию АКТГ.
• Суточный ритм. Секреция АКТГ начинает расти после засыпания и достигает
пика при пробуждении.
264
Эффекты. Ключевой момент в действии АКТГ — активация протеинкиназы в
цитоплазме с участием цАМФ. Фосфорилированная протеинкиназа
активирует эстеразу, превращающей эфиры холестерина в свободный
холестерин в жировых каплях. Белок, синтезированный в цитоплазме в
результате фосфорилирования рибосом, стимулирует связывание свободного
холестерина с цитохромом Р-450 и перенос его из липидных капель в
митохондрии, где присутствуют все ферменты, обеспечивающие превращение
холестерина в кортикостероиды.
• Меланокортины контролируют пигментацию кожи и слизистых оболочек.
• Экспрессия АКТГ и меланокортинов в значительной степени сочетаются.
• АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников
(главным образом, глюкокортикоидов).
Рецепторы
относятся
к
мембранным,
связанным
с
G-белком.
Идентифицировано 2 подтипа рецепторов меланокортина. Подтип 2 связывает
АКТГ. Мутации рецепторов приводят к развитию резистентности коры
надпочечников к АКТГ (глюкокортикоидная недостаточность).
Гонадотропные гормоны
К этой группе относят гипофизарные фоллитропин (ФСГ) и лютропин (ЛГ), а
также хорионический гонадотропин (ХГТ) плаценты. Гонадотропные
гормоны, а также тиротропин (ТТГ) — гликопротеины, состоящие из двух
субъединиц (СЕ). Ѓ-СЕ всех 4 гормонов идентична, †-СЕ различна.
Увеличение секреции гипофизарных гонадотропинов приводит к
преждевременному пубертату, а их недостаточность — как правило, к
гипогонадотропному гипогонадизму (см. главу 18).
ФОЛЛИТРОПИН (ФОЛЛИКУЛОСТИМУЛИРУЮЩИЙ ГОРМОН, ФСГ)
Гены. СЕ гликопротеина кодируют разные гены.
• Ген FSHA (118850, 6q21.1-q23) кодирует Ѓ-цепь. Этот же ген для ЛГ, ХГТ,
ТТГ именуется LHA, CGA, TSHA соответственно.
• Ген FSHB (136530, 11p13) кодирует специфичную для ФСГ †-цепь.
‰ Протяжённая делеция, включающая ген FSHB, приводит к развитию
WAGR-синдрома (комплекс WAGR, #194072, протяжённая делеция 11p13–
11p16). От: Wilms tumor (опухоль ВЋльмса, или нефробластома), Aniridia
(аниридия), Genitourinary anomalies (аномалии мочевыделительного тракта,
например псевдогермафродитизм, гонадобластома или дисплазия
— атрезия уретры и мочеточников,
двусторонний крипторхизм), mental Retardation (умственная отсталость).
‰ Сдвиг рамки кодонов 61-86 вследствие замены первого нуклеотида и
к экспрессии дефектного ФСГ (невозможность связывания с рецептором
ФСГ). У женщины с этим генным дефектом ( ) — первичная аменорея и
отсутствие овуляции. Заместительное введение нормального ФСГ
компенсировало патологию и привело к беременности.
Структура
265
• Ѓ-СЕ 4 тропных гормонов (ФСГ, ЛГ, ХГТ, ТТГ) идентична, Mr 14000 Д.
• †-СЕ ФСГ, ЛГ, ХГТ, ТТГ. Mr около 17 000 Д.
Регуляторы экспрессии
• Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в базофилах
(гонадотрофы) передней доли гипофиза.
• Ѓ-Ингибин — пептидный гормон, вырабатываемый зернистыми клетками
фолликулов яичника и клетками СертЏли яичка, — подавляет секрецию
ФСГ, взаимодействуя с мембранными рецепторами типа II активина.
• Активины — пептидные гормоны, вырабатываемые зернистыми клетками
фолликулов яичника и в плаценте, — стимулируют секрецию ФСГ in vitro.
Значение активинов для регуляции овариального цикла пока находится под
вопросом.
Функции. ФСГ (как и ЛГ) существенно важен для регуляции овариального
цикла (см. раздел «Овариальный цикл» в главе 18) и сперматогенеза (см.
раздел «Гормональная регуляция сперматогенеза» в главе 18). Мишени ФСГ
— фолликулярные клетки фолликулов и клетки СертЏли. Эффекты ФСГ
многообразны, в частности îí стимулирует рост фолликулов, экспрессию
рецепторов ЛГ и активирует ароматазу.
Рецептор ФСГ — трансмембранный гликопротеин, связанный с G-белком.
ЛЮТРОПИН (ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩИЙ ГОРМОН, ЛГ)
Субъединицы гликопротеина ЛГ кодируют гены LHA и LHB. Известно
несколько мутаций гена LHB. Последствия для носителей мутантного гена —
самые различные (разные формы гипогонадизма, гермафродитизма,
евнухоидизм), что определяется не в последнюю очередь кариотипом
носителя. Как правило, молекула ЛГ иммунологически активна, биологически
не функциональна. Секреция гонадолиберина происходит под контролем
гонадолиберина (см. выше).
Функции
• Женщины. ЛГ — стимулятор эндокринной функции яичников.
• Мужчины. ЛГ (стимулирующий интерстициальные клетки гормон) в клетках
ЛЌйдига яичек стимулирует синтез тестостерона.
ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН
Хорионический гонадотропин — гликопротеин, синтезируемый клетками
трофобласта с 10–12 дней развития. При беременности ХГТ взаимодействует
с клетками жёлтого тела (синтез и секреция прогестерона). Известно, что ХГТ
лизирует клетки саркомы КЊпоши (скорее всего, механизмом апоптоза).
Биологическое значение ãîðìîíà ñîñòîèò â стимуляции секреции прогестерона
жёлтым телом (ХГТ поддерживает функцию жёлтого тела), стимуляции
эндокринной функции клеток ЛЌйдига плода мужского пола, индукции
овуляции (в практических целях ХГТ используют для индукции овуляции при
ановуляторном овариальном цикле). ХГТ также является маркёром
беременности (см. раздел «Гормональные изменения при беременности» в
главе 18).
266
Тиротропин (тиреотропный гормон, ТТГ)
Синтез ТТГ происходит в базофильных клетках (тиротрофы) передней доли
гипофиза.
Регуляторы секреции
• Соматостатин подавляет секрецию ТТГ.
• Тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ.
• Гормоны щитовидной железы (Т 3 и Т4), циркулирующие в крови, регулируют
секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи.
‰ Увеличение содержания свободных T4 и T3 подавляет секрецию ТТГ.
‰ Уменьшение содержания свободных T4 и T3 стимулирует секрецию
тиротропина.
Функции. Тиротропин стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток
щитовидной железы (кроме т.н. светлых клеток, синтезирующих
тирокальцитонин) и их функции (включая синтез тироглобулина и секрецию
Т3 и Т4) при связывании со своими рецепторами (см. Приложение 1:
Справочник терминов).
Внеклеточный домен рецептора ТТГ имеет участки связывания с т.н. стимулирующими
щитовидную железу Ig. Экспрессия гена рецептора происходит как в фолликулярных
клетках щитовидной железы, так и в ретробульбарных тканях, что объясняет
механизм офтальмопатии при болезни ГрЌйвса. Мутации гена многочисленны, их
последствия — синдромы резистентности щитовидной железы к эффектам ТТГ.
Эндокринная функция щитовидной железы при этих синдромах может быть
увеличена (гипертиреоз), уменьшена (гипотиреоз) или нормальна (эутиреоз).
Пролактин (см. также главу 18)
Синтез пролактина происходит в ацидофильных аденоцитах (лактотрофы)
передней доли гипофиза. Количество лактотрофов составляет не менее трети
всех эндокринных клеток аденогипофиза. При беременности объём передней
доли удваивается за счёт увеличения числа лактотрофов и их гипертрофии.
Регуляторы экспрессии (рис. 11–2)
• Пролактиностатин подавляет секрецию пролактина из лактотрофных клеток
передней доли гипофиза.
• Дофамин ингибирует синтез и секрецию пролактина.
• Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов.
• Стимуляция соска и околососкового поля увеличивает секрецию пролактина.
Рис. 11–2. Регуляция секреции пролактина.
Биологическое значение
• Лактация. Главная функция пролактина — регулирование функций молочной
железы.
267
• Стресс. Увеличение секреции пролактина происходит при различных
стрессах.
• Опухоли аденогипофиза (см. ниже). Гиперсекреция пролактина — один из
важных симптомов аденом гипофиза (около половины всех гипофизарных
аденом содержат пролактин).
ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ
Гормоны задней доли — аргинин вазопрессин (антидиуретический гормон,
АДГ), окситоцин, а также нейрофизины — синтезируются в
нейросекреторных нейронах гипоталамуса. Содержащие продукты трансляции
мембранные пузырьки транспортируются по аксонам этих нейронов в составе
гипоталамо-гипофизарного пути в заднюю долю гипофиза, и через аксовазальные синапсы гормоны секретируются в кровь.
Окситоцин
Окситоцин — гормон задней доли гипофиза, участвующий в регуляции
сокращения миометрия (в родах, при оргазме, в менструальную фазу) и
миоэпителиальных клеток альвеол лактирующей молочной железы (рефлекс
молокоотделения). Регулятор секреции окситоцина (и АДГ) — импульсная
активность аксонов нейросекреторных нейронов. При этом окситоцин, как и
АДГ, отщепляется от нейрофизинов и поступает в кровь.
Аргинин вазопрессин
Аргинин вазопрессин оказывает антидиуретический (регулятор реабсорбции в
канальцах почки) и сосудосуживающий (вазоконстриктор) эффекты.
Синтетическим аналогом АДГ является десмопрессин, используемый как
мощное антидиуретическое средство при несахарном диабете. Экспрессия
АДГ происходит в части нейросекреторных нейронов околожелудочкового и
надзрительного ядер гипоталамуса. Внегипоталамическая секреция АДГ
возможна в клетках злокачественных опухолей (например, овсяно-клеточная
карцинома лёгкого, рак поджелудочной железы).
Регуляторы секреции АДГ. Секрецию АДГ стимулируют гиповолемия через
барорецепторы
каротидной
области,
гиперосмоляльность
через
осморецепторы гипоталамуса, переход в вертикальное положение, стресс,
состояние тревоги. Секрецию АДГ ингибируют алкоголь, Ѓ-адренергические
агонисты, глюкокортикоиды.
Функции. Главная функция АДГ — регуляция обмена воды (поддержание
постоянного осмотического давления жидких сред организма). Обмен воды
происходит в тесной связи с обменом натрия (см. главу 7). АДГ не только
способствует задержке воды в организме, но и усиливает натриурез. Поэтому
при недостаточности гормона развивается полиурия и задержка натрия, что
приводит к гипертонической дегидратации.
ГИПОПИТУИТАРИЗМ
268
Гипопитуитаризм — недостаточность функций гипофиза или гипоталамуса с
уменьшением или прекращением продукции одного или нескольких тропных
гормонов передней доли гипофиза. Редко происходит снижение уровня всех
гипофизарных гормонов (т.н. пангипопитуитаризм, или болезнь СЋммондса).
Клиническая картина определяется выпадением функций отдельных
гормонов, а также возрастом пациента. При медленно прогрессирующей
деструкции ткани гипофиза прежде всего формируется недостаточность СТГ и
гонадотропинов и лишь позднее развивается недостаточность ТТГ, АКТГ и
пролактина. В целом, симптомы определяются снижением функций
щитовидной железы, надпочечников и гонад. У детей отмечают задержку
физического и полового развития.
ЭТИОЛОГИЯ
Опухоли гипофиза (как правило, аденомы) обусловливают более половины
случаев гипопитуитаризма у взрослых. Несмотря на то, что опухоль может
быть функциональной, симптомы гипопитуитаризма могут быть вызваны
компрессией опухолью окружающих тканей.
Синдром ШЌена обусловлен ишемическим некрозом гипофиза, как правило,
вследствие массивного кровотечения в родах или раннем послеродовом
периоде и характеризуется неодновременным и неравномерным выпадением
всех тропных функций гипофиза с гипофункцией железы-мишени. Фактор
риска — увеличение размера гипофиза вдвое при беременности, в основном за
счёт гиперплазии лактотропных клеток. Частые следствия — аменорея и
гипогонадизм, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность (главным
образом, АКТГ-зависимые зоны). В настоящее время синдром отмечают
исключительно редко вследствие оказания квалифицированной акушерской
помощи.
Апоплексия гипофиза (геморрагический инфаркт аденомы гипофиза) обычно
не сопровождается симптомами гипопитуитаризма ввиду достаточной
функциональной активности неповреждённой ткани гипофиза.
Ятрогенный гипопитуитаризм развивается, как правило, в результате
облучения гипофиза или оперативного удаления опухолей гипофиза или
других опухолей головного мозга.
Травмы. Переломы основания черепа и другие травмы с повреждением
турецкого седла могут приводить к гипопитуитризму.
Инфильтративные заболевания. Бактериальные (туберкулёз, сифилис),
вирусные или грибковые инфекции, обусловливающие развитие воспаления в
гипофизарной области, могут приводить к повреждению гипофиза. Болезнь
Хљнда–Шњллера–КрЋсчена обычно связывают с развитием несахарного
диабета, хотя она может также приводить к выпадению функций
аденогипофиза. Гемохроматоз связывают с отложением железа в гипофизе; он
может приводить к развитию пангипопитуитаризма.
Синдром пустого турецкого седла. Рентгенологический термин,
описывающий увеличение размеров турецкого седла, содержащего тонкий
269
уплощённый гипофиз в его основании (рис. 11–3). Обычно вторичное
изменение при врождённом дефекте или отсутствии диафрагмы седла,
обеспечивающей передачу давления СМЖ на седло. Может также быть
следствием лечения опухолей гипофиза бромокриптином с развитием атрофии
гипофизарной ткани. Отмечают, как правило, у женщин (80%), с ожирением
(75%), артериальной гипертензией (30%), интракраниальной гипертензией
(10%) и ринореей (10%). Клинически, как правило, не проявляется (у
некоторых женщин возможны явления гипопитуитаризма), необходимость в
коррекции обычно отсутствует.
Рис. 11–3. Синдром пустого турецкого седла. КТ черепа в аксиальной проекции
позволяет выявить пустое турецкое седло (стрелки). (E, глаз; TL,
височная доля; BS, ствол мозга).
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Синдром 18рхарактерно слияние резцов верхней челюсти, гипоплазия гипоталамуса и
гипофиза, недостаточность СТГ.
Дефицит гипофизарного фактора транскрипции (241540, 3q); отсутствие
стебля гипофиза и задней доли, гипоплазия передней доли, врождённый
гипопитуитаризм в сочетании с несахарным диабетом, гипогликемией,
гипоплазией гениталий.
РАЗНОВИДНОСТИ
Изолированная недостаточность гормона роста
Изолированная недостаточность гормона роста может приводить к
гипофизарной карликовости (гипофизарному нанизму) — гетерогенной
группе заболеваний, характеризующихся задержкой роста и физического
развития при сохранении пропорций тела, кукольным лицом, артериальной
гипотонией и гипогликемией вследствие нарушений в системе гормона роста.
Возможны
явления
вторичного
гипогонадизма,
гипотиреоза
и
гипокортицизма. Внедрение к клиническую медицину рекомбинантного
человеческого гормона роста обеспечило успешное лечение детей с
гипофизарной карликовостью. Карликовым считают рост взрослого мужчины
ниже 130 см, взрослой женщины — ниже 120 см, у детей — дефицит роста
более 15% от возрастной нормы. В целом, большинство случаев карликовости
и низкорослости обусловлены внегипофизарными причинами. Например,
лароновская форма карликовости (как правило, наблюдаемая у пигмеев)
обусловлена недостаточностью соматомедина С.
• Идиопатическая недостаточность СТГ составляет большинство случаев
дефицита СТГ. Обычно развивается вследствие патологии гипоталамуса,
приводящей к дефициту соматолиберина.
270
• Мутации гена СТГ (первичная недостаточность) приводят к развитию
различных форм недостаточности гипофизарного гормона роста
(собственно гипофизарная карликовость).
• Вторичная недостаточность может развиваться как следствие иной
патологии: опухоли ЦНС (краниофарингиома, глиома, пинеалома),
травма, затронувшая гипоталамус или гипофиз, хирургические
вмешательства, облучение, инфекционная инфильтрация.
• Эмоциональная депривация в детском возрасте (скорее всего, вследствие
уменьшения секреции соматолиберина).
• Другие причины карликовости — гипотиреоз, системные заболевания,
костно-хрящевая дисплазия
Изолированная недостаточность гонадотропинов
ПРИЧИНЫ
• Cиндром КЊльманна проявляется гипогонадизмом в сочетании с аносмией
из-за сопутствующей агенезии обонятельных долей мозга. Попытки
коррекции этой патологии гонадотропными гормонами оказались
безуспешными из-за возможной сопутствующей резистентности рецепторов
ФСГ и ЛГ в гонадах.
• Нервная анорексия (см. главу 2)
Рис. 11–4. Синдром Калльмана.
• Синдром ПрЊдер–ВЋлли/Энжелман (см. Приложение 1: Справочник
терминов)
Недостаточность АКТГ
Недостаточность АКТГ вызывает вторичную недостаточность надпочечников.
Вторичную недостаточность по некоторым клиническим проявлениям
отличают от первичной, вызванной поражением надпочечников (см. также
главу 17).
а. Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек
(1) Первичная надпочечниковая недостаточность. Гиперпигментация
возникает вследствие эффектов стимулирующего меланоциты гормона
(этот гормон аденогипофиза и АКТГ образуются из одной большой
молекулы-предшественника — проопиомеланокортина; их уровень
увеличивается в ответ на снижение содержания кортизола в плазме).
(2) Вторичная надпочечниковая недостаточность. Уровень АКТГ (а
значит, и стимулирующего меланоциты гормона) низок; следовательно,
гиперпигментация для данного состояния не характерна.
б. При вторичной надпочечниковой недостаточности электролитный
дисбаланс (чаще снижение уровня Na+ и повышение уровня K+ в
сыворотке) минимален, т.к. секреция альдостерона (задерживает Na +) в
271
коре надпочечников в бЏльшей мере зависит от ренина и ангиотензина,
чем от АКТГ. Поэтому для вторичной надпочечниковой недостаточности
нетипичны признаки дегидратации, а артериальная гипотензия выражена
в меньшей степени.
в. Вторичная надпочечниковая недостаточность обычно сочетается с
признаками недостаточности других тропных гормонов гипофиза (ФСГ,
ЛГ, СТГ, ТТГ).
г. Гипогликемию наблюдают более часто при вторичной надпочечниковой
недостаточности в результате снижения концентрации АКТГ и СТГ
(контринсулярные гормоны).
4. Недостаточность пролактина может стать причиной послеродовой
недостаточной лактации при синдроме ШЌена, но не вызывает других
клинических проявлений.
5. Недостаточность ТТГ вызывает вторичный гипотиреоз (изолированная
недостаточность ТТГ встречается крайне редко).
ДИАГНОСТИКА
Оценка функций органов-мишеней
Первый этап диагностики гипопитуитаризма — оценка функций органовмишеней; наличие гипопитуитаризма часто предполагают при сочетанных
нарушениях функций нескольких органов-мишеней (например, щитовидной
железы, надпочечников или гонад).
Оценка гормонов гипофиза
а. СТГ. Базальный уровень СТГ обычно низок для прямого определения
(кроме того, необходимо учитывать суточную периодичность секреции
СТГ), по этой причине для обнаружения неадекватной секреции гормона
проводят провокационные пробы
(1) Гипогликемия, вызванная инсулином, — наиболее эффективный
стимулятор СТГ и кортизола. Инсулин в дозе 0,1–0,15 ЕД/кг вводят в/в,
а уровень СТГ измеряют через 30, 60 и 90 мин. Вслед за уменьшением
глюкозы, обычно максимальным через 30 мин, следует подъём СТГ до
уровня, превышающего у здоровых лиц 8–10 нг/мл. Увеличение
кортизола в сыворотке (по меньшей мере от 10 мкг% до уровня
20 мкг% или выше) указывает на нормальную функцию всей
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При проведении
пробы необходимо тщательно наблюдать за больным; появление при
гипогликемии симптомов со стороны ЦНС требует немедленного
внутривенного введения глюкозы.
(2) Леводопа почти столь же эффективен, как и инсулин. Препарат
назначают внутрь в дозе 0,5 г, а уровень СТГ измеряют через 30, 60 и
90 мин.
(3) Аргинин, глюкагон с пропранололом (анаприлином) и физическая
нагрузка — другие методы стимуляции секреции СТГ.
272
б. Уровень других гормонов гипофиза определяют радиоиммунологически,
но низкое содержание гормонов с трудом позволяет разграничивать
патологию от нормы, поэтому оценку проводят только в особых
ситуациях.
(1) При гипофункции щитовидной железы (например, низкое содержание
Т4 и низкое поглощение Т3) высокий уровень ТТГ говорит о поражении
самой железы; низкая (или на нижней границе нормы) величина ТТГ с
большой вероятностью предполагает гипопитуитаризм.
(2) При недостаточности надпочечников (например, при низком уровне
кортизола сыворотки) уровень АКТГ повышен; низкий (или на нижней
границе нормы) уровень АКТГ с большой вероятностью предполагает
гипопитуитаризм.
(3) У женщин в постменопаузе или у мужчин с неадекватной функцией
яичек (низкий уровень тестостерона) уровни ЛГ и ФСГ высокие; низкие
(или на нижней границе нормы) значения предполагают
гипопитуитаризм.
Специальные исследования
а. Исследование полей зрения
б. Рентгенография грудной клетки, черепа, костей рук, запястья (для
определения костного возраста у детей). Крайне большое значение
придают определению костного возраста по рентгенографическим
изменениям лучезапястных суставов и костей кисти (см. таблицу 18–5).
в. МРТ или КТ головного мозга
ЛЕЧЕНИЕ
Этиотропное лечение. Причину гипофизарной недостаточности (например,
растущая опухоль гипофиза) следует установить до начала терапии (если
последняя возможна). При опухоли гипофиза показана транссфеноидальная
резекция в сочетании с лучевой терапией.
Гормональная заместительная терапия (дозы препаратов и схемы лечения
подбирают индивидуально).
а. Соматотропин обычно в дозе 0,1 ЕД/кг/сут на ночь — для стимуляции
роста у детей с изолированным дефицитом СТГ или с
пангипопитуитаризмом. Введение соматотропина неэффективно при
лароновской форме карликовости.
б. Тиреоидные гормоны и гидрокортизон — в качестве заместительной
терапии.
в. Комбинация эстроген-прогестерон — для нормализации менструальной
функции, тестостерон — мужчинам для восстановления лЋбидо и
потенции.
г. Гонадотропины или гонадолиберин — при бесплодии.
Контроль. Оценка состояния пациента после гормональной терапии
осуществляется через 3 и 12 мес. Для больных с опухолью гипофиза в план
273
исследования включают оценку полей зрения, функций щитовидной железы и
надпочечников, визуализацию турецкого седла.
ГИПЕРПИТУИТАРИЗМ (ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ АДЕНОМЫ
ГИПОФИЗА)
Гиперпитуитаризм
—
расстройство
функций
аденогипофиза,
характеризующееся повышением его гормональной активности (как правило,
гормонально-активные аденомы гипофиза).
• Парциальный (частичный) протекает с усилением одной или нескольких
функций гипофиза, часто в сочетании с подавлением активности других его
функций; проявляется в виде различных клинических синдромов (см. ниже).
• Физиологический — транзиторный гиперпитуитаризм, возникающий при
беременности, а также в пубертатном и климактерическом периодах.
Аденомы гипофиза (рис. 11–5) — опухоли, происходящие из аденоцитов
передней доли гипофиза и часто приводящие к её гиперфункции (табл. 11–3).
Гормонально-активные аденомы гипофиза более часто отмечают у мужчин в
возрасте 20–50 лет. Аденомы могут располагаться в полости турецкого седла,
в 25% случаев не вызывая изменения его размеров и, как правило,
гиперфункции гипофиза (обычно это микроаденомы, диаметр <10 мм). Более
крупные аденомы называют макроаденомы (диаметр >10 мм). Макроаденомы
вызывают вызывают как системные проявления (обусловленные
гиперпродукцией аденогипофизарных гормонов), так и очаговые симптомы,
обусловленные сдавлением окружающих тканей (например, головная боль).
При сдавлении зрительного перекрёста развивается битемпоральная
гемианопсия с потерей центрального зрения. При проникновении опухоли в
кавернозные синусы развиваются параличи глазодвигательных мышц, а при
проникновении в гипоталамус — нарушения температурной регуляции,
появляется полифагия, развиваются различные гормональные нарушения,
обусловленные нарушением контроля гипофиза. Подавляющее большинство
аденом — пролактиномы (в гипофизе 15% женщин присутствуют
бессимптомные микропролактиномы). Малодифференцированные аденомы
гипофиза склонны к инфильтративному росту: прорастают в носоглотку,
решётчатый лабиринт, глазницу, вещество и желудочки головного мозга.
Рис. 11–5. Микроаденома гипофиза.
Таблица 11–3. Частота аденом передней доли гипофиза.
Тип клеток
Лактотрофы
Кортикотрофы
Соматотрофы
Смешанный
274
Гормон
Пролактин
АКТГ
СТГ
Разные (чаще пролактин и СТГ)
Частота (в %)
26
15
14
13
Гонадотрофы
Тиротрофы
ФСГ, ЛГ
ТТГ
8
1
ЭТИОЛОГИЯ
Этиология аденом гипофиза неясна. Крайне редко они выступают компонентом
полиэндокринного семейного синдрома I типа (см. главу 20 А). При
некоторых соматотрофных аденомах отмечают точечные мутации гена,
кодирующего стимулирующую субъединицу протеина G (Gs), активирующей
аденилатциклазу. Возможно, эти мутации приобретённые, т.к. их
прослеживают только в опухолевых клетках, но не в лейкоцитах
периферической крови у одних и тех же пациентов.
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ
1. Собственно аденома гипофиза (доброкачественные варианты)
а. Аденома гипофиза ацидофильная вырабатывает СТГ (соматотрофные
опухоли, или соматотрофиномы) и пролактин (лактотропные опухоли,
или пролактиномы).
б. Аденома гипофиза базофильная секретирует АКТГ (кортикотропные
опухоли), ТТГ (тиротропные), ФСГ и ЛГ (гонадотропные).
в. Аденома гипофиза смешанная, развивающаяся из различных аденоцитов
(хромофобных, ацидофильных, базофильных).
г. Аденома гипофиза хромофобная (аденома гипофиза главноклеточная,
индифферентно-клеточная) может давать начало лактотропным,
тиротропным и гонадотропным опухолям.
2. Аденокарцинома гипофиза (аденома гипофиза анапластическая,
злокачественная) — аденокарцинома, развивающаяся из ткани
аденогипофиза; характеризуется быстрым инфильтративным ростом,
множественными метастазами.
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ
Лактотропные опухоли (пролактиномы)
Лактотропные опухоли (пролактиномы) проявляются гиперпролактинемией —
наиболее частой эндокринопатей, связанной с аденомами гипофиза (уpовень
пpолактина в сыворотке кpови >20 нг/мл). Почти половина аденом гипофиза
содержат пролактин, хотя число секретирующих его аденом гораздо меньше.
Пролактин-продуцирующие микроаденомы наиболее часто проявляются
клинически у женщин репродуктивного возраста, в то время как более
половины всех макроаденом, секретирующих пролактин, обнаруживают у
мужчин.
Это
различие
объясняют
более
высокой
частотой
эндокринологических проявлений у женщин, хотя истинная частота
лактотропных микроаденом и макроаденом по результатам аутопсий у
мужчин и женщин одинакова. Как правило, чем крупнее аденома, тем больше
пролактина она секретирует.
275
а. Патоморфология. Лактотропные аденомы, как правило, хромофобные
или незначительно ацидофильные. В ходе иммуногистохимического
исследования комплекс ГЏльджи хорошо прокрашивается на пролактин.
Отложение амилоида и наличие псаммомных (песчаных) телец — частая,
но не патогномоничная находка.
б. Клинические проявления
(1) У женщин пролактинома проявляется аменореей, галактореей и
бесплодием (синдром галактореи-аменореи) вследствие ингибирования
повышенным уровенем пролактина подъёма секреции ЛГ,
необходимого для овуляции. Различают 2 формы этого синдрома.
(а) Синдром КиЊри–ФрЏммеля (болезнь ФрЏммеля) — сочетание
галактореи и аменореи в послеродовом периоде
(б) Синдром Форбса–Олбрайта (синдром АргЏнса–дель КастЋльо) —
сочетание галактореи и аменореи вне связи с беременностью, родами
и послеродовым периодом
(2) У мужчин пролактинома проявляется галактореей, гинекомастией,
снижением лЋбидо и импотенцией вследствие низкого уровня
тестостерона.
(3) У детей пролактинома проявляется задержкой полового развития.
(4) У 50% больных отмечают ожирение.
в. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии
(1) Гиперпролактинемия у женщин может быть физиологической (во
время беременности и в течение 6 мес после родов).
(2) Другие причины патологической гиперпролактинемии
(а) Повреждение гипоталамуса или ножки гипофиза опухолями,
гранулёмами и другими процессами нарушает ингибирующий эффект
гипоталамического дофамина на активность лактотрофов, что
приводит к гиперсекреции пролактина.
(б) Лекарственная
(например,
опиоиды,
трициклические
антидепрессанты,
метоклопрамид,
верапамил,
производные
фенотиазина и бутирофенона, метилдофа, изониазид, эстрогены,
резерпин).
(в) Прекращение приёма пероральных контрацептивов
(г) Первичный гипотиреоз (компенсаторное повышение тиролиберина
приводит к повышению не только ТТГ, но и и пролактина)
(д) Послеоперационное состояние (любое большое хирургическое
вмешательство, особенно овариэктомия)
(е) Другие причины (например саркоидоз, почечная недостаточность,
цирроз печени, травма головы, СКВ и рассеянный склероз).
г. Лабораторные исследования
(1) Пролактин и гормоны щитовидной железы у всех пациентов с
галактореей. Уровень пролактина сыворотки, превышающий 200 нг/мл,
с большой вероятностью свидетельствует о наличии пролактиномы.
При функциональных причинах (например, воздействие ЛС)
гиперпролактинемия редко превышает 100–200 нг/мл.
276
(2) ФСГ/ЛГ у всех пациентов с аменореей.
(3) СТГ и глюкокортикоиды при подозрении на акромегалию или болезнь
ИцЌнко–Кђшинга.
д. Специальные исследования
(1) МРТ и КТ головного мозга (даже при незначительном повышении
уровня пролактина)
(2) Исследование полей зрения при подозрении на аденому гипофиза.
е. Лечение. Функционирующие лактотропные микроаденомы успешно
поддаются лечению антагонистами допамина, подавляющими секрецию
пролактина, в то время как макроаденомы могут потребовать
хирургического
лечения
(транссфеноидальная
резекция)
или
рентгенотерапии.
(1) Бромокриптин (парлодел) — препарат выбора. Его рекомендуют
больным с гиперпролактинемией при нормальном гипофизе или
микроаденоме в непрерывном режиме в течение нескольких недель в
дозе от 2,5 до 7,5 мг/сут. Через 30–60 дней восстанавливается
менструальный цикл, у 70–80% пациенток при желании через 2–3 мес
возникает беременность. После прекращения приёма бромокриптина
гиперпролактинемия
может
рецидивировать.
Альтернативные
препараты — давериум, мастодинон.
(а) Меры предосторожности
(i) Возможно развитие тошноты, ортостатической гипотЌнзии, запоров,
сонливости, спутанности сознания, острого психоза (редко), повышения
АД (редко), судорог (редко).
(ii) Следует с осторожностью назначать при психических расстройствах,
заболеваниях ССС и ЖКТ, при работе с транспортными средствами.
(iii) Рекомендуют измерение АД у амбулаторных больных в первые дни
лечения.
(iv) Во время лечения пациентам следует избегать приёма спиртных
напитков, т.к. возможно развитие тетурам-подобной реакции.
(б) Лекарственное взаимодействие
(i) Эритромицин повышает концентрацию бромокриптина в плазме крови.
(ii) При сочетании с алкалоидами спорыньи возможно усиление
гипертензивного действия.
(iii) Не рекомендуют сочетать с гипотензивными и психотропными
препаратами.
(2) Заместительная терапия эстрогенами показана при генетических
нарушениях с целью формирования вторичных половых признаков
(2,5 мг эстрогенов в течение 21 дня и медроксипрогестерона по
10 мг/сут ежедневно в последние 7 дней цикла). При назначении
эстрогенов с прогестероном возникают регулярные менструальные
кровотечения, но фертильность не достигается.
ж. Наблюдение
(1) Определение уровня пролактина каждые 6–12 мес
(2) Исследование полей зрения ежегодно
277
(3) МРТ каждые 1–3 года
МКБ. E22.1 Гиперпролактинемия
Соматотрофные аденомы
Аденомы гипофиза, секретирующие СТГ, производят в организме
драматические соматические изменения. По завершении окостенения
эпифизарных хрящей развивается акромегалия — прогрессирующее
увеличение размеров кистей, стоп, нижней челюсти, грудной клетки,
внутренних органов. У детей (до завершения остеогенеза) развивается
гигантизм.
а. Патоморфология. У 75% пациентов с акромегалией обнаруживают
соматотрофную макроаденому, у остальных — микроаденому. При
изучении аденом с помощью световой микроскопии обнаружено, что они
могут быть как ацидофильными, так и хромофобными.
(1) Ацидофильные соматотрофные аденомы обычно растут медленно и
ограничены
размерами
турецкого
седла.
Микроскопически
обнаруживают трабекулы из правильно расположенных эозинофильных
клеток. Содержат значительное количество секреторных гранул.
(2) Хромофобные аденомы обычно растут быстрее, дают инвазивный рост
и характеризуются клеточным и ядерным плеоморфизмом. Содержат
незначительное количество секреторных гранул.
б. Генетические аспекты. Наследуемые и семейные формы:
(1) Соматотрофинома (*102200, ген SMTN
акромегалии и гигантизма с acanthosis nigricans, галактореей.
(2) РозентЊля–КлЏпфера
и гигантизма с пахидермией складчатой (мощные складки кожи шеи и
затылка).
(3) Акромегалоидного лица
брови и складки слизистых оболочек, большой нос картошкой.
(4) Мутации гена SMTN (11q13): развиваются соматотрофинома и
последующая акромегалия.
(5) Синдром Сотоса (*117550, спорадические случаи): умеренная
неврологическая и психическая симптоматика, ускоренный рост с
чертами акромегалии, высокое содержание в крови валина, лейцина и
изолейцина.
(6) Гигантизм вследствие избыточной секреции соматолиберина (139190,
20q11.2, ген GHRF
в. Клиническая картина. Акромегалия — редкое заболевание,
заболеваемость составляет 3 случая на 1 млн населения в год. Избыточная
секреция СТГ вызывает изменения в костях, мягких тканях, сказывается
на метаболизме.
(1) У детей и подростков избыточная секреция СТГ стимулирует
линейный рост длинных трубчатых костей (гипофизарный гигантизм).
Скорость роста превышает физиологические границы, однако он
сравнительно пропорционален.
278
(2) Рост мягких тканей и непропорциональное увеличение костей у
взрослых вызывают отклонения, изменяющие внешность больного:
увеличение кистей и стоп (особенно кончиков пальцев), огрубение черт
лица, толстые кожные складки, лобные и носогубные морщины,
увеличение носа и нижней челюсти, прогнатизм, появление
промежутков между зубами.
(3) Органомегалии (увеличение сердца с развитием артериальной
гипертензии в одной трети случаев, лёгких, печени, селезёнки, почек),
утолщение кожи и интерстициальный отёк с опуханием и уплотнением
мягких тканей.
(4) Туннельные синдромы; особенно часто развивается синдром
начало в раннем возрасте, утолщение поперечной связки запястья,
невропатия срединного нерва вследствие сдавления в суженном канале
запястья, тендосиновит, гиповитаминоз B6.
(5) Остеоартроз (поражаются как периферические суставы, так и
позвоночник, проявляется крепитацией, на ранних стадиях —
гипермобильностью, на поздних — ограничением движений в
суставах).
(6) Поражение мышц (проксимальная мышечная слабость, судороги).
(7)
Синдром
РейнЏ
(25%)
—
состояние,
проявляющееся
интермиттирующими приступами чрезвычайной бледности, а затем
цианоза пальцев, провоцируемое холодом или отрицательными
эмоциями. При согревании возникают вазодилатация и интенсивное
покраснение кожи, сопровождающиеся ощущением пульсации и
парестезиями.
(8) В 20% случаев отмечают развитие сахарного диабета.
(9) В 20% случаев отмечают гиперкальциурию и нефролитиаз.
г. Диагноз определяют клинические проявления. Изменения содержания
СТГ и/или соматомедина С в крови подтверждают диагноз (рис. 11–6).
(1) Содержание СТГ определяют утром (в постели)
(а) Уровень выше 10 нг/мл свидетельствует в пользу акромегалии
(б) У здоровых людей через 1–2 ч после приёма 100 г глюкозы
содержание СТГ становится ниже 5 нг/мл. У больных с акромегалией
этого не происходит, но возможно парадоксальное повышение СТГ.
Если базальный уровень СТГ значительно повышен (например, более
30–50 нг/мл), как это часто наблюдают при акромегалии, тест
подавления секреции СТГ глюкозой не проводят.
(2) Соматомедин С. Содержание часто повышено у больных акромегалией
с нормальным или пограничным уровнем СТГ.
Рис. 11–6. Диагностика акромегалии.
(3) Другие лабораторные исследования
279
(а) Снижение толерантности к глюкозе, клинически выраженный диабет
наблюдают у 10% больных.
(б) Гиперкальциурия и гиперфосфатемия. Последняя вызвана
увеличением канальцевой реабсорбции фосфатов (эффект СТГ).
(в) Исследование синовиальной жидкости не выявляет признаков
воспаления (концентрация лейкоцитов <2 000 в 1 мкл, нейтрофилов
<25%)
(г) КФК сыворотки крови не изменена
(4) Рентгенологическое исследование
(а) Рентгенография черепа
(i) Повышенная пневматизация придаточных пазух носа
(ii) Утолщение кортикального слоя костей свода черепа
(iii) Турецкое седло: расширение и углубление гипофизарной ямки
(б) Рентгенография суставов
(i) Сужение суставной щели
(ii) Кистозные изменения эпифизов с формированием остеофитов
(iii) Клочкообразность дистальных фаланг
(iv) Штриховые тени — следы отложения пирофосфата кальция в тканях
сустава
(в) Рентгенография позвоночника — расширение тел позвонков
и оссификация связок позвоночника.
д.
Дифферециальный
диагноз
следует
проводить
с
пахидермопериостозом, болезнью Педжета и синдромом МариБамбергера.
(1) Пахидермопериостоз — наследственная болезнь
проявляющаяся сочетанием кератодермии, пахидермии лица и
гиперплазии сальных желёз с билатеральным симметричным
гиперостозом костей конечностей и образованием остеофитов. У
мужчин отмечают в 8 раз чаще, чем у женщин, у последних
заболевание протекает более доброкачественно. Этиопатогенетическое
лечение не разработано. В ряде случаев отмечен эффект от местного и
системного применения кортикостероидов. Успешно применяют
лазеротерапию и НПВС. Лучевая терапия на область гипофиза
противопоказана (приводит к выпадению тропных функций
аденогипофиза и усугублению состония больного). Прогноз в
отношении
выздоровления
и
сохранения
трудоспособности
неблагоприятный.
(2) Болезнь ПЌджета (см. главу 9 А 6 а (3) (г))
(3) Синдром МарЋ–БЊмбергера (БЊмбергера–МарЋ периостоз,
гиперостоз
генерализованный
оссифицирующий,
остеофитоз
генерализованный, пахипериостит, периостит генерализованный
гиперпластический, периостоз системный оссифицирующий) —
системное поражение трубчатых костей, характеризующееся
периостальными наслоениями вокруг их диафизов и метафизов; может
развиваться при хронических заболеваниях (чаще лёгких или сердца),
280
вызывающих гипоксию. У мужчин отмечают в 6 раз чаще, чем у
женщин.
(а) Этиология
(i) Доброкачественные и злокачественные опухоли лёгких, сердца,
средостения, верхних отделов ЖКТ
(ii) Патология лёгких и плевры — бронхоэктазы, абсцесс лёгких, эмпиема
плевры
(iii) Аневризма аорты
(iv) Воспалительные заболевания кишечника: неспецифический язвенный
колит, болезнь КрЏна
(v) Поражение печени — первичный билиарный цирроз, опухоли жёлчных
протоков, хронический активный гепатит
(vi) Гипертиреоз
(б) Патоморфология
(i) Надкостница приподнята
(ii) Прилегающие мягкие ткани инфильтрированы одноядерными клетками
(iii) Под надкостницей — резорбция кости и одновременно активные
процессы остеогенеза
(iv) Синовиальная оболочка отёчна и может содержать небольшие
инфильтраты лимфоцитов и плазматических клеток.
(в) Клиническая картина
(i) Поражение суставов • Локализация — как верхние, так и нижние
конечности • Начало ‰ На фоне злокачественных опухолей — острое
начало с выраженным болевым синдромом, утренней скованностью.
Гипертрофическая остеоартропатия опережает развитие опухоли ‰ На
фоне прочих заболеваний — постепенное развитие с развёрнутой
клинической картиной основного заболевания • Течение волнообразное.
(ii) Внесуставные проявления • Пальцы в форме барабанных палочек
• Ногти в форме часовых стёкол • Изменения лица по типу
акромегалоидного • Фолликулит, себорея — при семейной форме.
(г) Лабораторные исследования
(i) Синовиальная жидкость невоспалительного типа (лейкоцитов <500 в 1
мкл, преобладают лимфоциты)
(ii) Увеличение СОЭ (часто).
(д) Рентгенологическое исследование — остеопороз, периостальные
наслоения, гипертрофия дистальных отделов фаланг, остеолиз фаланг
(редко).
(е) Лечение — лечение основного заболевания, НПВС.
е. Лечение выбора — транссфеноидальная резекция гипофиза, после
которой уровни циркулирующего СТГ снижаются до нормальных
значений в течение нескольких часов. Альтернативная терапия —
облучение гипофиза при противопоказаниях к хирургическому лечению
(возможно отсутствие эффекта в течение 3–10 лет от начала лечения, в
некоторых случаях нормализации вообще не происходит). Лечение
полезно
дополнить
назначением
пролонгированного
аналога
281
соматостатина (антагониста гормона роста), большими дозами эстрогенов
(снижают секрецию СТГ) и НПВС (при поражении суставов).
Кортикотропные аденомы
Кортикотропные аденомы секретируют АКТГ, стимулирующий секрецию
гормонов пучковой зоной коры надпочечников с развитием гиперкортицизма
(болезнь ИцЌнко–Кђшинга).
а. Патоморфология. В 90% случаев это базофильные ШИК-положительные
микроаденомы (10% — макроаденомы). Иммуногистохимический анализ
позволяет выявить не только наличие АКТГ, но и соответствующие
пептиды в цитоплазме (например, эндорфины и липотропин).
Незначительное число кортикотропных аденом хромофобны и ведут себя
более агрессивно, чем их базофильные «сёстры». При электронной
микроскопии базофильные аденомы содержат значительное число
секреторных гранул и перинуклеарных пучков тонких, кератинположительных, промежуточных филаментов (I тип филаментов). Эти
филаменты обильны настолько, что могут визуализироваться при
световой микроскопии по типу гиалинизации Крука — морфологического
маркёра функциональной супрессии кортикотрофных клеток высокими
уровнями
циркулирующего
кортизола.
Вторично
развиваются
гиперплазия и/или гипертрофия обоих надпочечников и атрофические
изменения в мышцах и других эндокринных железах.
б. Факторы риска
(1) Беременность и роды
(2) Травмы головного мозга
(3) Инфекционные поражения ЦНС (энцефалиты, арахноидиты).
в. Патогенез и клиническая картина обусловлены изменением контроля
секреции АКТГ вследствие снижения ингибирующего эффекта
гипоталамического дофамина на секрецию кортикотропного рилизинггормона (КРГ) и АКТГ с последующим повышением уровня АКТГ и
глюкокортикоидов.
Рис. 11–7. Схема патогенеза болезни Иценко–Кушинга.
(1) Эффекты АКТГ
(а) Надпочечниковые — повышение содержания глюкокортикоидов и
андрогенов сетчатого слоя коры надпочечников. В меньшей степени
АКТГ влияет на повышение концентрации минералокортикоидов.
(б) Вненадпочечниковые — гиперпигментация кожи (обычно в
постоперационных рубцах и складках кожи) и слизистых оболочек и
психические расстройства (эмоциональная лабильность, депрессия
или эйфория).
(2) Эффекты избытка глюкокортикоидов
282
(а) Катаболическое действие на белковый и углеводный обмен приводит
к атрофии мышечной (в т.ч. сердечной) ткани и кожи (стероидная
миопатия, стероидная кардиопатия, стрии красно-фиолетового
цвета на коже живота, груди и бёдер, повышенная ломкость
капилляров), а также гипергликемии с развитием стероидного
диабета (в 20% случаев). В патогенезе стероидного диабета также
играют роль относительная недостаточность инсулина (с усилением
глюконеогенеза в печени) и инсулинорезистентность.
(б) Анаболическое действие на жировой обмен приводит к ожирению
(более 90% случаев) и определяет типичную кушингоидную
внешность (лунообразное лицо, бизоний горб, отложение жира на
верхней части туловища, но не на конечностях).
(в) Минералокортикоидная активность способствует активации системы
ренин-ангиотензин-альдостерон
с
развитием
артериальной
гипертЌнзии и гипокалиемии (см. главу 7 Е 1 б). Определённое
значение в патогенезе артериальной гипертЌнзии имеет
потенцирование глюкокортикоидами эффекта катехоламинов и
биогенных аминов (в частности, серотонина).
(г) Катаболическое действие на костную ткань приводит к снижению
способности костной ткани фиксировать кальций и развитию
остеопороза (более 80% случаев). Определённую роль в патогенезе
остеопороза играет уменьшение глюкокортикоидами реабсорбции
кальция в ЖКТ, что связано с торможением процессов
гидроксилирования кальциферола (см. также главу 9 Б).
(д) Подавление специфического иммунитета приводит к развитию
вторичного иммунодефицита (образование трофических язв и
гнойничковых поражений кожи).
(е) Стимулирующее влияние на гранулоцитарный и эритроидные ростки
гемопоэза приводят к эритроцитозу и нейтрофилёзу с относительной
лимфопенией и эозинопенией.
(3) Эффекты избытка андрогенов (тестостерона) надпочечниками
приводят к снижению гонадотропной функции гипофиза и развитию
половых расстройств (аменорея, бесплодие, гирсутизм, акне).
(4) Изменение секреции других тропных гормонов — снижение уровня
СТГ и ТТГ, увеличение содержания пролактина.
г. Лабораторная диагностика
(1) Повышение суточной экскреции с мочой 17-оксикортикостероидов
(17-ОКС) в 2–3 раза по сравнению с нормой.
(2) Повышение содержания кортизола в плазме в 2–3 раза по сравнению с
нормой (наиболее достоверно ночное повышение).
(3) Повышение уровня АКТГ в плазме до 200 пг/мл (наиболее достоверно
ночное повышение) — важный дифференциально-диагностический
признак
(а) При кортикостероме вследствие чрезмерной продукции кортизола
секреция АКТГ гипофизом подавляется, что приводит к снижению
его уровня в плазме.
283
(б) При синдроме эктопической продукции АКТГ его концентрация
превышает 200 пг/мл.
(4) Проба с дексаметазоном — снижение экскреции 17-ОКС более чем
на 50% — важный дифференциально-диагностический признак.
(а) Ночной тест подавления дексаметазоном — тест первичной
диагностики при подозрении на болезнь или синдром ИцЌнко–
Кђшинга. Больной принимает 1 мг дексаметазона внутрь в 11 ч
вечера, и на следующее утро в 8 ч определяют содержание кортизола
сыворотки.
(i) Уровень кортизола сыворотки крови ниже 5 мкг% указывает на
нормальное подавление АКТГ и кортизола дексаметазоном. Тест
считают чувствительным, поэтому дальнейшего уточнения диагноза не
проводят.
(ii) У больных с болезнью или синдромом ИцЌнко–Кђшинга концентрация
кортизола — выше 5 мкг% (обычно превышает 10 мкг%). Тест не очень
специфичен, любой стресс часто вызывает ложноположительный
результат, поэтому необходимо дальнейшее обследование.
(б) Стандартный тест подавления дексаметазоном — наиболее
надёжный тест диагностики болезни и синдрома ИцЌнко–Кђшинга,
хотя ложноположительные и ложноотрицательные результаты
наблюдают примерно в 10–20% случаев. Подавление гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы исследуют при введении
дексаметазона как в низких, так и в высоких дозах, каждая — в
течение 2 дней с измерением концентрации кортизола в сыворотке и
уровня 17-ОКС в моче на второй день. При болезни ИцЌнко–Кђшинга
реакция на дексаметазон не искажена, но возникает в ответ на
высокие, а не на низкие дозы дексаметазона. Больные с
кортикостеромой и эктопической секрецией АКТГ вырабатывают
глюкокортикоиды автономно. Даже высокие дозы дексаметазона не
вызывают их подавления.
(в) Ночной тест подавления большой дозой дексаметазона удобнее в
исполнении, чем стандартный тест. Концентрацию кортизола
сыворотки крови определяют в 8 ч утра в течение двух дней подряд, в
11 ч вечера первого дня принимают 8 мг дексаметазона. Падение
уровня кортизола сыворотки >50% на второй день указывает на
отсутствие подавления и идентично отсутствию подавления большой
дозой дексаметазона в стандартном тесте.
(5) Тест
стимуляции кортиколиберином.
Парентерально вводят
кортиколиберин и измеряют уровень АКТГ и кортизола. При болезни
ИцЌнко–Кђшинга показатели обычно повышены, отсутствие ответа
свидетельствует об эктопическом или надпочечниковом генезе
гиперкортицизма.
(6) Другие критерии
(а) Гипергликемия и глюкозурия
(б) Гиперлипидемия
(в) Гипокалиемия
284
(г) Эритроцитоз и нейтрофильный лейкоцитоз с относительной
лимфопенией и эозинопенией.
д. Специальные исследования.
(1) Рентгенография черепа позволяет выявить макроаденомы гипофиза
(10% случаев), рентгенография поясничного отдела позвоночника —
остеопороз.
(2) КТ головного мозга с введением контраста позволяет выявить около
50% аденом гипофиза. МРТ с гадолиновым контрастом — метод
выбора — выявляет около 75% таких опухолей.
(3) КТ надпочечников позволяет выявить гиперплазию надпочечников.
Равномерное увеличение обоих надпочечников предполагает болезнь
ИцЌнко–Кђшинга или синдром эктопической продукции АКТГ.
Увеличение одного надпочечника при наличии соответствующей
клиники предполагает кортикостерому.
(4) Радиоизотопное исследование с использованием 19-йодхолестерина,
меченного
радиоактивным
йодом,
выявляет
двустороннюю
гиперплазию в случае болезни ИцЌнко–Кђшинга или синдрома
эктопической
продукции
АКТГ,
при
кортикостероме
—
несимметричное поглощение препарата.
(5) Определение АКТГ в крови из нижнего каменистого синуса и
периферических вен. Забирают пробы крови из периферических вен и
(путём катетеризации) из нижнего каменистого синуса твёрдой
мозговой оболочки. Соотношение уровня АКТГ в крови синуса к
уровню АКТГ в периферических венах больше 2,0 наблюдают при
болезни ИцЌнко–Кђшинга, тогда как соотношение менее 1,5 характерно
для синдрома эктопической продукции АКТГ.
е. Дифференциальный диагноз
(1) Синдром ИцЌнко–Кђшинга (кортикостерома, синдром эктопической
продукции АКТГ, см. таблицу 11–4), а также функциональный
гиперкортицизм при алкоголизме, беременности или гипотиреозе (см.
соответствующие разделы).
(2) Ожирение, протекающее с артериальной гипертЌнзией и нарушениями
углеводного обмена (см. главу 3 Б).
(3) Адреногенитальный синдром (см. главу 17 IV).
Таблица
11–4.
Дифференциально-диагностические
гиперкортицизма.
Показатели
Клинические
проявления
гиперкортицизма
Возраст больных
Гиперпигментация
Калий в плазме
АКТГ в плазме
Болезнь ИцЌнко-Кђшинга
Выражены
20–40 лет
Встречается редко,
выражена
В норме или понижен
До 200 пг/мл
критерии
Кортикостерома
Выражены
слабо
20–50 лет
Отсутствует
В норме или понижен
Не определяется
285
Синдром
прод
Не выраже
не полнос
50–70 лет
Встречается
интенсивн
Значительн
>200 пг/мл
Кортизол в плазме (17-ОКС в
моче)
Реакция на дексаметазон
Увеличены в 2–3 раза
Увеличены в 2–3 раза
Увеличены в 3–5 р
Положительная
Отрицательная
Отрицательная
ж. Лечение выбора — хирургическое (транссфеноидальная резекция
гипофиза или двусторонняя адреналэктомия) в сочетании с лучевой и
лекарственной
терапией.
После
адреналэктомии
необходима
пожизненная заместительная терапия глюкокортикоидами. В 5–10%
случаев через несколько лет после двусторонней адреналэктомии
развивается синдром НЌльсона, характеризующийся быстро растущей и
часто кортикотрофной аденомой с инвазивным ростом (поражение III
пары
черепных
нервов),
хронической
надпочечниковой
недостаточностью и ãèïåðïèãìåíòàöèåé êîæíûõ ïîêðîâîâ. Быстрый рост
аденомы обусловлен тем, что он больше не ингибируется повышенным
уровнем кортизола. Важный критерий диагностики — повышение
уровня АКТГ в плазме. Лечение синдрома НЌльсона — повторная
транссфеноидальная резекция в сочетании с лучевой терапией и
гормональной заместительной терапией.
(1) Лучевая терапия как основной (при микроаденомах гипофиза) или
дополнительный (при макроаденомах) метод лечения. Назначают
гамма-терапию в дозе 40–50 Гр или протоновый пучок в дозе 80–100 Гр
на курс. Преимущество протонотерапии — более быстрое наступление
ремиссии и бЏльший процент выздоровления (90%).
(2) Лекарственная терапия включает назначение резерпина,
бромокриптина, кетоконазола и проведение симптоматической терапии.
(а) Резерпин в дозе 1 мг/сут в течение 3–6 мес после проведения
лучевой терапии — снижает как АД, так и секрецию АКТГ
гипофизом.
(б) Бромокриптин в дозе 5 мг/сут в течение 6–12 мес — снижает
секрецию АКТГ гипофизом.
(в) Кетоконазол по 400–600 мг 2 р/сут — угнетает синтез кортизола в
надпочечниках.
(г) Симптоматическая терапия направлена на коррекцию белкового
(анаболические стероиды), минерального (препараты калия и
кальция, спиронолактон) и углеводного (бигуаниды в сочетании с
препаратами инсулина) обмена, мочегонные средства, сердечные
гликозиды и т.д.
Гонадотропные аденомы
Гонадотропные аденомы секретируют ЛГ и ФСГ. Большинство из них —
макроаденомы, проявляющиеся головными болями, нарушениями зрения и
приобретённым гипогонадизмом. Наиболее часто их отмечают у мужчин
средних лет. Поскольку ЛГ в норме стимулирует продукцию тестостерона
яичками, гипогонадизм у мужчин с гонадотропными аденомами кажется
парадоксальным. Развитие гипогонадизма объясняют секрецией ЛГ с
неадекватной биологической активностью или нарушениями
характера
секреции ЛГ (в норме пульсирующего). Гонадотропные аденомы, как правило,
286
хромофобные (иногда незначительно ацидофильные). Опухолевые клетки
проявляют сильную иммунореактивность к ЛГ и/или ФСГ. При электронной
микроскопии — секреторные гранулы редкие. Не отмечают корреляции
между уровнями циркулирующих ФСГ или ЛГ и иммунореактивностью или
ультраструктурой. Лечение выбора — хирургическая резекция аденомы.
Тиротропные аденомы
Тиротропные аденомы (секретирующие ТТГ) — наиболее редкие аденомы
гипофиза. Проявяются симптомами гипертиреоза, зобом или очаговой
симптоматикой. Как правило, повышены уровни ТТГ и тиреоидных гормонов.
Тиреотропные
аденомы
представлены
хромофобными
клетками,
формирующими псевдорозетки вокруг сосудов. Они окрашиваются на Ѓ- и †субъединицы ТТГ, а при электронной микроскопии видно, что секреторные
гранулы выстроены в один ряд непосредственно под плазматической
мембраной. У пациентов с длительным гипотиреозом развивается гиперплазия
тиреотрофных клеток гипофиза вследствие нарушения их ингибирования
тиреоидными гормонами по принципу отрицательной обратной связи.
ПАТОЛОГИЯ НЕЙРОГИПОФИЗА
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Несахарный диабет — нарушение водно-солевого баланса, возникающее при
сниженной секреции АДГ (cобственно несахарный диабет [НД]) либо
невосприимчивости ткани почек к воздействию АДГ (нефрогенный
несахарный диабет [ННД]) и характеризующееся выделением большого
количества мочи (до 10–15 л/сут) с низким удельным весом (<1005),
гиперосмоляльностью плазмы и сильной жаждой.
Этиология
а. НД
(1) Идиопатический НД в 50% случаев
(2) Повреждение гипоталамо-гипофизарной области возникает при ЧМТ,
опухолях головного мозга и в результате нейрохирургических
операций.
(3) Редкие причины: саркоидоз, сифилис или энцефалит.
б. ННД
(1) Врождённая или приобретённая патология почек, например амилоидоз
(2) Гиперкальциемия приводит к повреждению эпителия почечных
канальцев и снижению чувствительности рецепторов к АДГ
(3) Гипокалиемия уменьшает чувствительность рецепторов к АДГ
(4) Препараты лития блокируют стимулированный АДГ осмотический ток
жидкости в собирательных трубочках.
(5) Демеклоциклин изменяет ток жидкости, индуцированный АДГ, за счёт
непосредственного влияния на клеточную мембрану.
287
(6) Обструкция мочевого тракта
в. Несарный диабет беременных имеет признаки НД и ННД. Его причина
— разрушение циркулирующего в крови АДГ
ферментом
вазопрессиназой. Полиурия обычно проявляется в третьем триместре
беременности и исчезает после родов. Уровни АДГ низкие. Полиурия не
реагирует на введение АДГ, но отвечает на терапию десмопрессином.
Генетические аспекты
а. Диабет несахарный нейрогипофизарный (#125700, 20p13, мутации генов
AVP, AVRP, VP
Клинически: гипертелоризм; укорочение и уширение
носа; длинный губной желобок. Лабораторно: недостаточность АДГ;
частичная недостаточность окситоцина и связывающего его белка.
б.
иколабораторно: гидронефроз; метаболический алкалоз; гипокалиемия;
полиурия и полидипсия.
в. Диабет несахарный, нефрогенный (#222000, мутация гена аквапорина-2
(AQP2; 107
: полидипсия; полиурия; никтурия;
дилатация мочевого пузыря, мочеточников и почечных лоханок;
гипертоническая энцефалопатия; кома. Лабораторно: гипостенурия;
гипернатриемия.
г. Диабет несахарный нефрогенный, тип I (304800, Xq28, гены AVPR2, DIR,
DI1, ADHR,
— отсутствие реакции почечных канальцев на
АДГ; гипокалиемия; полиурия и полидипсия.
д. Диабет несахарный нефрогенный, тип II (*125800,
—
повышение АДГ-индуцированной секреции цАМФ; возможный дефект
аквапорина-2 (AQP2; 107777) — водного канала в собирательных
трубочках.
е. Диабет несахарный, нефрогенный в сочетании с умственной отсталостью
(221995).
Клиническая картина
а. Полиурия (до 3–15 л в день) с никтурией, жаждой и увеличением
потребления жидкости.
б. Симптомы дегидратации (сухость кожных покровов, тахикардия и
гипотония, тошнота и рвота, судороги).
в. Психические нарушения (бессонница, эмоциональная лабильность,
снижение умственной активности).
г. Нарушение функций ЖКТ (запоры, хронический гипоацидный гастрит,
гастроптоз, колит)
Дифференциальный диагноз
а. Психогенная полидипсия — психическое отклонение, приводящее к
полиурии и разведению мочи. Это состояние чаще наблюдают у женщин
молодого и среднего возраста с психическими расстройствами в
анамнезе.
б. Сахарный диабет (см. главу 16 А)
288
в. ХПН на стадии полиурии
Лабораторная диагностика
а. Измерение осмолярности плазмы помогает установить причину полиурии
(1) При НД (ННД) потерю жидкости считают первичной; осмоляльность
плазмы имеет тенденцию к повышению (до 310 мосм/кг)
(2) При психогенной полидипсии первичным считают избыточное
потребление жидкости; осмоляльность плазмы понижается (255–
280 мосм/кг).
б. Оценка осмолярности и состава мочи
(1) При осмолярности мочи ниже 200 мосм/кг предполагают НД (ННД)
или психогенную полидипсию.
(2) При осмолярности мочи выше 200 мосм/кг предполагают
осмотический диурез (например, при гипергликемии или ХПН).
(3) После измерения осмолярности мочи следует проанализировать
содержание натрия, глюкозы и мочевины в моче.
в. Тест с дегидратацией рекомендуют до достижения часового повышения
осмолярности мочи <30 мосм/кг в течение 3 последующих часов. При
стабильной осмолярности мочи измеряют осмоляльность плазмы, затем
п/к вводят 5 ЕД АДГ или 2 мкг десмопрессина и через 1 ч ещё раз
измеряют осмоляльность мочи.
(1) В норме при дегидратации происходит повышение осмолярности мочи
более 280 мосм/кг, а при введении АДГ дальнейшего повышения не
происходит.
(2) При полном центральном НД повышение осмолярности мочи
возможно только при последующем введении АДГ.
(3) При частичном центральном НД повышение происходит в обоих
случаях.
(4) При ННД осмоляльность мочи не повышается ни в одном из случаев.
г. Инфузия гипертонического солевого р-ра (2,5% р-р NaCl, вводимый в/в в
течение 45 мин со скоростью 0,25 мл/кг/мин) после водной нагрузки (20
мл/кг в течение 30–60 мин) приводит к резкому снижению диуреза у
здоровых лиц и больных психогенной полидипсией вследствие
стимуляции секреции АДГ. Больные с НД (ННД) на этот стимул не
отвечают.
д. Исследование АДГ плазмы. При ННД АДГ может быть в пределах
нормы. При НД и психогенной полидипсии концентрация АДГ снижена.
Лечение
а. Диетотерапия (см. главу 1 А 3 б (8))
б. Десмопрессин (адиуретин СД) — 0,05–0,2 мл (1–4 капли) закапывают в
полость носа 2–3 р/сут. Следует применять с осторожностью в раннем
послеоперационном
периоде
при
повреждениях
гипоталамогипофизарной области ввиду возможного развития отёка мозга.
289
в. Хлорпропамид по 250–500 мг ежедневно. Эффективен у больных с
частичной выработкой АДГ.
г. Тиазидные диуретики уменьшают выделение мочи у больных с НД
(1) Препараты выбора в лечении ННД, т.к. их действие не зависит от
реакции дистальных канальцев на АДГ.
(2) Сокращение
объёма
жидкости,
обусловленное
диуретиком,
увеличивает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах,
уменьшая эффект нарушения реабсорбции в дистальных канальцах и
собирательных трубочках.
(3) Уменьшают объём мочи на 30–50%.
СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ СЕКРЕЦИИ АДГ
Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ, синдром Шварца–Барттера)
возникает вследствие высвобождения неосмотически стимулированного АДГ.
Может быть нейрогипофизарным или эктопическим. Избыток АДГ вызывает
задержку воды и увеличение объёма внеклеточной жидкости, что
компенсируется повышением экскреции натрия с мочой. В связи с
натриурезом клинически значимого возрастания объёма жидкости (т.е. отёков
или гипертензии) не наблюдают. Однако, вследствие задержки воды и потери
натрия развивается гипонатриемия — кардинальный признак СНАДГ. При
сокращении потребления воды подобной последовательности событий не
наблюдают, и падения уровня натрия сыворотки не происходит.
Этиология
а. Нейрогипофизарный
(1) Заболевания ЦНС. Чрезмерное высвобождение АДГ было доказано у
больных после припадков эпилепсии, а также у больных с травмой
мозга, опухолями головного мозга и психическими заболеваниями.
(2) Заболевания лёгких. СНАДГ был описан при туберкулёзе и
бронхиальной астме. Полагают, что механизм обусловлен стимуляцией
J-рецепторов в системе лёгочного кровообращения, что приводит к
высвобождению АДГ гипофизом.
(3) Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность.
Чрезмерное высвобождение АДГ возникает вследствие отсутствия
ингибирования глюкокортикоидами высвобождения АДГ.
(4) Первичный гипотиреоз
(5) Лекарственно-обусловленный СНАДГ
(а) Хлорпропамид и клофибрат могут увеличивать высвобождение АДГ
и повышать чувствительность почечных канальцев к эффектам АДГ.
(б) Тиазидные диуретики непосредственно приводят к высвобождению
АДГ.
(в) ЦНС-активные средства (например, фенитоин) увеличивают
секрецию АДГ гипофизом.
(6) Идиопатический СНАДГ (гидропексический синдром, или синдром
Пархона) — синдром неясной этиологии, характеризующийся
290
повышенной активностью АДГ и проявляющийся признаками задержки
жидкости в организме (транзиторным изменением веса, отёками,
периодической олигурией).
б. Эктопический СНАДГ наблюдают при некоторых опухолях, способных
вырабатывать АДГ-подобный пептид, например,
овсяно-клеточной
карциноме лёгкого или лимфогранулематозе (см. также главу 20 I).
Клиническая картина
Клиническая картина определяется гипонатриемией (см. главу 7)
Лабораторная диагностика
а. Гипонатриемия с низкой осмоляльностью сыворотки
б. Ежедневная экскреция натрия с мочой более 20 мЭкв/л, несмотря на
низкий уровень натрия в сыворотке; осмоляльность мочи выше, чем
осмоляльность сыворотки. Другие причины гипонатриемии (например,
сокращение потребления натрия) вызывают задержку натрия почками с
экскрецией в день менее 20 мЭкв/л.
Специальные исследования
а. Рентгенография органов грудной клетки для исключения лёгочной
патологии.
б. МРТ головного мозга для исключения органической патологии.
Дифференциальный диагноз
а. Физиологическая гиперпродукция АДГ при дегидратации.
б. Надпочечниковая недостаточность.
в. Отёчные
состояния
(например,
сердечная
недостаточность,
нефротический синдром, цирроз), протекающие с гипонатриемией.
Лечение
а. Лечение основного заболевания
б. Ограничение приёма жидкости до 500–1 000 мл в день.
в. Коррекция гипонатриемии (см. главу 7 А 2 б).
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 11
Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных
утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения
утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее
соответствующие каждому случаю.
1. Нейросекреторные нейроны гипоталамуса синтезируют следующие гормоны,
КРОМЕ:
(А) вазопрессина
(Б) соматостатина
(В) люлиберина
(Г) лютропина
291
(Д) окситоцина
1. Правильный ответ — Г. Нейросекреторные нейроны в ядрах гипоталамуса
синтезируют либерины (включая люлиберин), соматостатин, вазопрессин, окситоцин,
нейрофизины. Лютропин (ЛГ) — тропный гормон аденогипофиза.
2. Укажите неправильное соответствие.
(А) Тиролиберин — пролактин
(Б) Активины — ФСГ
(В) Тиротропин — тирокальцитонин
(Г) СТГ — соматомедины
(Д) Десмопрессин — фактор фон ВЋллебранда
2. Правильный ответ — В. Тиротропин стимулирует дифференцировку эпителиальных
клеток щитовидной железы (кроме т.н. светлых клеток, синтезирующих
тирокальцитонин). Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов, а
также тиролиберина (своего трофного гормона для пролактина не существует).
Активины — пептидные гормоны, вырабатываемые зернистыми клетками фолликулов
яичника и в плаценте, — стимулируют секрецию ФСГ in vitro. Эффекты СТГ
опосредуют соматомедины. Десмопрессин стимулирует освобождение фактора фон
ВЋллебранда.
3. Недостаточность какого гормона при развитии гипопитуитаризма формируется в
первую очередь?
(А) пролактина
(Б) ФСГ
(В) ТТГ
(Г) АКТГ
(Д) АДГ
3. Правильный ответ — Б. При медленно прогрессирующей деструкции ткани
гипофиза прежде всего формируется недостаточность СТГ и гонадотропинов и лишь
позднее развивается недостаточность ТТГ, АКТГ и пролактина.
4. Что характерно для лароновской формой карликовости?
(А) Низкий уровень СТГ
(Б) Высокий уровень СТГ
(В) Низкий уровень соматомедина С
(Г) Положительный эффект от терапии высокими дозами СТГ
(Д) Низкий уровень кортиколиберина
4. Правильный ответ — В. Лароновская форма карликовости развивается вследствие
недостаточности соматомедина С. Концентрации СТГ и кортиколиберина при этом
обычно нормальны, а введение СТГ неэффективно.
5. Что позволяет наилучшим образом провести дифференциальную диагностику между
первичной и вторичной надпочечниковой недостаточностью?
(А) Уровень кортизола
(Б) Уровень калия
(В) Уровень натрия
(Г) Уровень АКТГ
(Д) Уровень альдостерона
292
5. Правильный ответ — Г. Уровень АКТГ — лучший дифференциальнодиагностический показатель, поскольку он снижен при вторичной надпочечниковой
недостаточности и повышен при первичной (вследствие механизмов отрицательной
обратной связи). Уровень кортизола снижен и в том, и в другом случае. При вторичной
надпочечниковой недостаточности электролитный дисбаланс (чаще снижение уровня
Na+ и повышение уровня K+ в сыворотке) минимален, т.к. секреция альдостерона
(задерживает Na+) в коре надпочечников в большей мере зависит от ренина и
ангиотензина, чем от АКТГ.
6. Какие из препаратов не относят к стимуляторам СТГ?
(А) Инсулин
(Б) Глюкагон с пропранололом
(В) Леводопа
(Г) Аргинин
(Д) Глюкокортикоиды
6. Правильный ответ — Д. Глюкокортикоиды не относят к стимуляторам СТГ.
Инсулин, глюкагон с анаприлином, леводопа и аргинин способны повышать уровень
СТГ, на чём основаны соответствующие тесты.
7. Наиболее частая аденома гипофиза:
(А) Кортикотропинома
(Б) Соматотропинома
(В) Пролактинома
(Г) Гонадотропная аденома гипофиза
(Д) Смешанная аденома гипофиза
7. Правильный ответ — В. Пролактинома — наиболее частая опухоль гипофиза (26%
случаев всех аденом). Следующая по частоте аденома — кортикотропинома (15%),
затем — соматотропинома (14%), смешанная (13%) и гонадотропная аденома (8%).
Наиболее редкая аденома гипофиза — тиротропинома.
8. Для какой патологии характерна гиалинизация Крука?
(А) Болезнь ИцЌнко–Кђшинга
(Б) Акромегалия
(В) Пролактинома
(Г) Синдром ПархЏна
(Д) Синдром ШЌена
8. Правильный ответ — А. Гиалинизация Крука — морфологический маркёр
функциональной супрессии кортикотрофных клеток высокими уровнями
циркулирующего кортизола, что патогномонично для болезни ИцЌнко-Кђшинга.
9. Назовите дифференциально-диагностический признак, позволяющий отличить
акромегалию от гипофизарного гигантизма.
(А) Уровень СТГ
(Б) Уровень соматомедина С
(В) Пропорциональность роста костей
(Г) Признаки остеоартроза
(Д) Признаки органомегалии
9. Правильный ответ — В. Уровни СТГ и соматомедина С повышены как при
акромегалии, так и при гипофизарном гигантизме. Последний развивается у детей до
293
завершения остеогенеза и поэтому характеризуется сравнительно пропорциональным
ростом костей (в отличие от акромегалии). Признаки остеоартроза и органомегалии
можно наблюдать в обоих случаях.
Вопросы 10–14. Определите правильное соответствие синдромов и симптомов.
(А) Синдром Форбса–Олбрайта
(Б) СНАДГ
(В) Синдром НЌльсона
(Г) Синдром РозентЊля–КлЏпфера
(Д) Несахарный диабет
10. Гипонатриемия
11. Гиперпигментация
12. Жажда
13. Галакторея
14. Складчатая пахидермия
10–14. Правильные ответы: 10 — Б, 11 — В, 12 — Д, 13 — А, 14 — Г.
15. Какой показатель позволяет наилучшим образом отдифференцировать несахарный
диабет от психогенной полидипсии?
(А) Диурез
(Б) Уровень натрия в моче
(В) Уровень АДГ
(Г) Осмоляльность мочи
(Д) Осмоляльность плазмы
15. Правильный ответ — Д. При несахарном диабете потерю жидкости считают
первичной; осмоляльность плазмы имеет тенденцию к повышению (280–
310 мосм/кг). При психогенной полидипсии первичным считают избыточное
потребление жидкости; осмоляльность плазмы понижается (255–280 мосм/кг).
Осмоляльность мочи, уровень натрия в моче и уровень АДГ снижены при обоих
состояниях (диурез увеличивается и в том, и в другом случае).
16. Какое исследование позволяет наилучшим образом отдифференцировать
центральный несахарный диабет от нефрогенного несахарного диабета?
(А) Определение удельного веса мочи
(Б) Определение осмолярности плазмы
(В) Тест с дегидратацией
(Г) Инфузия гипертонического раствора
(Д) Учёт выпитой жидкости
16. Правильный ответ — В. Тест с дегидратацией позволяет наилучшим образом
отдифференцировать центральный и нефрогенный несахарный диабет. При частичном
центральном НД повышение происходит как после искусственной дегидратации, так и
после последующего введения АДГ. При полном центральном НД повышение
осмолярности мочи возможно только при последующем введении АДГ. При ННД
осмоляльность мочи не повышается ни в одном из случаев.
17. Какое исследование позволяет наилучшим образом
нефрогенный несахарный диабет от сахарного диабета?
(А) Осмоляльность плазмы
294
отдифференцировать
(Б) Осмоляльность мочи
(В) Уровень АДГ
(Г) Количественное определение диуреза
(Д) Уровень глюкозы крови
17. Правильный ответ — Б. При осмолярности мочи ниже 200 мосм/кг предполагают
НД (ННД) или психогенную полидипсию. При осмолярности мочи выше 200 мосм/кг
предполагают осмотический диурез (например, при сахарном диабете). Осмоляльность
плазмы (в т.ч. уровень глюкозы крови) и диурез повышены при обоих состояниях.
Уровень АДГ — ненадёжный критерий, поскольку может быть нормальным при
сахарном диабете и ННД.
18. Какое из утверждений, касающихся употребления тиазидных диуретиков при
несахарном диабете, неверно?
(А) Тиазидные диуретики уменьшают выделение мочи у больных с НД.
(Б) Тиазидные диуретики — препараты выбора в лечении ННД, т.к. их действие не
зависит от реакции дистальных канальцев на АДГ.
(В) Тиазидные диуретики увеличивают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных
канальцах.
(Г) Тиазидные диуретики увеличивают экскрецию натрия с мочой.
(Д) Тиазидные диуретики уменьшают нарушение реабсорбции в дистальных
канальцах и собирательных трубочках.
18. Правильный ответ — Г. Экскреция натрия с мочой снижена. Сокращение объёма
жидкости, обусловленное диуретиком, увеличивает реабсорбцию натрия и воды в
проксимальных канальцах, уменьшая эффект нарушения реабсорбции в дистальных
канальцах и собирательных трубочках.
19. Какое из утверждений, касающихся СНАДГ, неверно?
(А) Характерна гипергидратация
(Б) Характерна повышенная экскреция натрия с мочой
(В) Необходимо провести дифференциальную диагностику с гиперкортицизмом
(Г) СНАДГ может вызываться как избытком АДГ, так и повышением его активности
(Д) Отёки и артериальная гипертензия не характерны
19. Правильный ответ — В. Проводить дифференциальную диагностику следует с
надпочечниковой недостаточностью, а не гиперкортицизмом (для последнего
характерна гипернатриемия). Несмотря на гипонатриемию, экскреция натрия с мочой
при СНАДГ повышена, в связи с чем отёки и артериальная гипертензия нетипичны.
СНАДГ может вызываться как избытком АДГ, так и повышением его активности
(например, при синдроме ПархЏна).
20. В лечении СНАДГ используют все нижеперечисленные мероприятия, КРОМЕ:
(А) Ограничение приёма жидкости
(Б) Использование гипертонических растворов хлорида натрия
(В) Использование петлевых диуретиков
(Г) Использование тиазидных диуретиков
(Д) Обязательная коррекция уровня калия
20. Правильный ответ — Б. Гипонатриемия при СНАДГ носит относительный
характер за счёт гипергидратации (гипонатриемия разведения), поэтому использование
гипертонических растворов противопоказано, т.к. может ещё больше усилить
гиперволемию и привести к опасным осложнениям (прежде всего, к отёку лёгких).
295
296
Глава 12
Заболевания щитовидной железы
Содержание главы
Общая характеристика
Эутиреоидный зоб
Гипотиреоз
Гипертиреоз и тиреотоксикоз
Тиреоидиты
Опухоли щитовидной железы
Вопросы к главе 12
Ответы и пояснения
Основные лабораторные показатели
• Тироксин (сыворотка), общий — 64–154 нмоль/л
‰ Повышение — тиреотоксикоз
‰ Снижение — первичный и вторичный (третичный) гипотиреоз,
эутиреоидный патологический синдром
• Трийодтиронин (сыворотка), общий — 1,1–2,9 нмоль/л
‰ Повышение — тиреотоксикоз
‰ Снижение — первичный и вторичный (третичный) гипотиреоз,
эутиреоидный патологический синдром
• ТТГ (сыворотка) — 0,5–5 мкМЕ/л
‰ Повышение — первичный гипотиреоз, тиротропинома
‰ Снижение — вторичный (третичный) гипотиреоз, тиреотоксикоз
• Кальцитонин (плазма) — менее 19 нг/мл
‰ Повышение — гиперкальциемия, медуллярная карцинома щитовидной
железы
297
Глава 12
 Заболевания щитовидной железы
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Щитовидная железа — ýíäîêðèííая æåëåçà, âûðàáàòûâàющая гормоны тироксин,
трийодтиронин (участвующие в ðåãóëяции îñíîâíîго îáìåíа), а также êàëüöèòîíèí
(участвующий в регуляции метаболизма кальция и фосфора) и другие
продукты экспрессии кальцитонинового гена.
НОРМАЛЬНАЯ АНАТОМИЯ
Щитовидная железа располагается в передней области шеи на уровне гортани и
верхнего отдела трахеи и состоит из двух долей, имеющих форму
вертикального эллипса, и перешейка (по форме железа напоминает бабочку).
В одной трети случаев от перешейка или одной из долей вверх отходит
пирамидальная доля. Объём щитовидной железы в норме у женщин
составляет 9–18 мл, у мужчин — 9–25 мл.
Щитовидная железа покрыта фиброзной капсулой, от которой внутрь железы
отходят перегородки, образующие строму (по этой причине она не может
быть отделена от паренхимы железы). Кроме фиброзной капсулы, железу
покрывает висцеральная пластинка внутришейной фасции, рыхло связанная с
фиброзной капсулой. В щелевидном пространстве между ними залегают
сосуды и нервы, идущие к железе, а также паращитовидные железы (см.
главу 13). Наружная капсула щитовидной железы сращена с влагалищем
сосудисто-нервного пучка. Благодаря рыхлому соединению этих двух
образований вылущение железы при оперативном вмешательстве не
представляет особых затруднений.
Кровоснабжение осуществляют, главным образом, верхние и нижние
щитовидные артерии, отходящие, соответственно, от наружных сонных и
подключичных артерий. Кровоток железы интенсивен и сопоставим с
кровоснабжением мозга, перфузией крови через почки и печень.
Венозный отток от щитовидной железы осуществляется в непарное
щитовидное сплетение, расположенное на её поверхности. От непарного
щитовидного сплетения кровь оттекает по щитовидным венам во внутреннюю
яремную вену, а по нижней щитовидной вене — â ïëå÷åãîëîâíóþ âåíó.
Лимфоотток от железы направлен частью к латеральным поверхностным
шейным лимфатическим узлам, расположенным по ходу грудино-ключично-
298
сосöåâèäíой мышцы, но преимущественно в систему передних глубоких
шейных лимфатических узлов.
Иннервация. К щитовидной железе подходят симпатические (из шейных
ганглиев) и парасимпатические (ветви блуждающего нерва в составе
возвратного гортанного нерва) нервы. В железе найдены чувствительные
нервные окончания, образованные ветвлениями периферических отростков
чувствительных нейронов. Эффекты вегетативной иннервации на
эндокринную функцию незначительны.
ГИСТОЛОГИЯ
Как и всякий орган, щитовидная железа состоит из двух основных частей —
стромы и паренхимы.
Строма состоит из вспомогательных структур. Капсула щитовидной железы
сформирована из плотной волокнистой соединительной ткани. Пространство
органа заполняет поддерживающий элементы паренхимы каркас из рыхлой
волокнистой соединительной ткани с кровеносными и лимфатическими
сосудами, отдельными нервными волокнами и их окончаниями.
Паренхима — совокупность гистологических элементов, выполняющих
основную (эндокринную) функцию органа. Паренхима щитовидной железы —
совокупность секретирующих тиреоидные гормоны клеток и С-клеток,
синтезирующих кальцитонин. И те, и другие входят в состав фолликулов и
скоплений межфолликулярных клеток.
• Фолликулы — различной величины и формы (преимущественно округлые)
образования, содержащие коллоид. Термин «коллоид» точно определяет
физико-химическую природу содержимого фолликулов. Главный компонент
коллоида — тироглобулин различной степени зрелости. Зрелый (т.е.
полностью йодированный) тироглобулин — прогормон йодсодержащих
гормонов (тироксина и трийодтиронина), форма их хранения в коллоиде. По
мере необходимости зрелый тироглобулин фагоцитируется фолликулярными
клетками, поступает в лизосомы и расщепляется в фаголизосомах.
Аминокислоты (тирозин) используются для новых синтезов, а
йодсодержащие гормоны из базальной части клеток поступают в кровь.
Стенка фолликула образована эпителиальными фолликулярными клетками
(осуществляющими синтез тироксина и трийодтиронина), прикреплёнными к
базальной мембране. Между базальной мембраной и фолликулярными
клетками встречаются более крупные светлые клетки, осуществляющие
синтез кальцитонина.
‰ Фолликулярные клетки (тироциты) образуют стенку фолликула и
формируют его содержимое, синтезируя и секретируя в коллоид
тироглобулин. В фолликулярных клетках также синтезируются
тиропероксидаза и рецептор N-ацетилглюкозамина (опосредующего
связывание незрелого тироглобулина для его интернализации путём
эндоцитоза). Основная функция фолликулярных клеток — синтез и
секреция йодсодержащих гормонов — складывается из многих процессов:
по
299
трийодтиронина и тироксина (рис. 12.1). Форма клеток эпителиальной
стенки фолликула зависит от интенсивности их функционирования: высота
клеток пропорциональна напряжённости осуществляемых в них процессов.
В плазмолемму вмонтированы рецепторы тиреотропного гормона (ТТГ).
Возможна складчатость плазмолеммы (что отражает интенсивность обмена
между клетками и кровеносными капиллярами — захват йода, поступление
метаболитов, секреция гормонов). Апикальная плазмолемма содержит
рецепторы N-ацетилглюкозамина. В связи с мембранными структурами
апикальной части клеток находится тиропероксидаза. При недостаточности
этого фермента возникает один из дефектов гормоногенеза щитовидной
железы — врождённый зоб, сопровождающийся явлениями гипотиреоза.
Рис. 12.1. Участие фолликулярных клеток в секреции йодсодержащих
гормонов (из Junqueira LC, Carneiro J, 1991).
‰ С-клетки (от англ. calcitonin, кальцитонин) в составе фолликулов называют
также парафолликулярными клетками. В них происходит экспрессия
кальцитонинового гена CALC1, кодирующего кальцитонин, катакальцин и
относящийся к кальцитониновому гену пептид Ѓ. С-клетки крупнее
тироцитов, в составе фолликулов расположены, как правило, одиночно. На
гистологических препаратах цитоплазма С-клеток выглядит светлее
цитоплазмы тироцитов, отсюда их другое название — светлые клетки.
‰ Хњртля клетки. Иногда (например, при тиреоидите ХашимЏто) в составе
стенки фолликулов или между фолликулами находят крупные клетки с
зернистой оксифильной цитоплазмой, содержащие много митохондрий —
онкоциты, или клетки Хњртля (Гњртля, также АшканЊзи–Хњртля). В
большом количестве эти клетки обнаруживают при аутоиммунном
тиреоидите; кроме того, клетки Хюртля могут быть источником развития
редкой опухоли щитовидной железы — онкоцитомы.
• Межфолликулярные клетки. К паренхиме щитовидной железы, помимо
образующих фолликулы клеток, относят также островки клеток,
расположенные между фолликулами. Островки образованы способными
синтезировать йодсодержащие гормоны клетками (малодифференцированные
тироциты, формирующие новые фолликулы), а также С-клетками.
ЭМБРИОЛОГИЯ И АНАТОМИЧЕСКИЕ АНОМАЛИИ
Эндокринные клетки щитовидной железы имеют двоякое происхождение:
нервный гребень и стенка глотки. Из клеток нервного гребня развиваются
синтезирующие кальцитонин светлые (С-клетки) щитовидной железы (см.
выше раздел «Гистология»). Из энтодермы глоточных карманов развивается
эпителий бранхиогенной группы желёз (щитовидная, а также вилочковая и
околощитовидные). Зачаток щитовидной железы в виде выпячивания крыши
глотки между первой и второй парами глоточных карманов (у корня языка)
возникает на 3–4-ую неделю внутриутробного развития. Эпителиальный
300
зачаток железы растёт вентральнее хрящей гортани и к 7-ой неделе достигает
места окончательной локализации, формируя две доли и перешеек. По ходу
опускания железы формируется щитоязычный проток (ductus thyroglossus),
который исчезает в процессе дальнейшего развития. Пирамидальная доля
щитовидной железы является остатком этого протока. При нарушении
обратного развития щитоязычного протока образуются срединные кисты и
свищи шеи (см. ниже «Анатомические аномалии»).
Специфическая
дифференцировка
осуществляется
под
влиянием
транскрипционного фактора TTF1, активирующего гены тироглобулина,
тиропероксидазы, рецепторов ТТГ и N-ацетилглюкозамина. В конце третьего
месяца развития плода начинается синтез йодсодержащих гормонов,
появляющихся в амниотической жидкости. Содержание тиреоидных гормонов
в амниотической жидкости меньше, чем в крови матери. Однако реверсивный
трийодтиронин (rT3) амниотической жидкости много выше rT 3 крови матери.
Это обстоятельство означает, что преобладающий йодсодержащий гормон
плода — rT3. Измерение реверсивного T 3 в амниотической жидкости можно
использовать для диагностики возможной недостаточности функции
щитовидной железы (гипотиреоз плода), но достаточная информативность и
сравнительная дешевизна определения свободного тироксина и ТТГ дают
основание использовать в основном эти методы (с учётом нормативов для
плода).
Анатомические аномалии
Анатомические аномалии возникают при нарушении нормального развития
щитовидной железы.
Гетеротопия тиреоидной ткани. Скопления тиреоидной ткани можно
обнаружить на любом уровне при её опущении до нижней части шеи
(например, в лимфатических узлах и мягких тканях шеи, прилежащих к
нормально расположенной щитовидной железе), а также в перикарде и
средостении. Заболевания, приводящие к увеличению щитовидной железы
(например, аутоиммунные, йоддефицитные и метастазы рака), также
вовлекают и гетеротопическую ткань.
Аберрантный зоб (зоб добавочный, зоб эктопический) — патологически
увеличенная добавочная щитовидная железа. Об аберрантном зобе можно
говорить только при наличии обычно расположенной железы.
• Зоб корня языка (зоб язычный) расположен в корне языка. При нарушении
опущения щитовидной железы в ходе эмбриогенеза она остаётся в форме
узелка на уровне основания языка. При удалении узелка развивается
гипотиреоз.
• Другие разновидности (в зависимости от локализации) — подъязычный (в том
числе внутритрахеальный), позадиглоточный, позадипищеводный и
ретротрахеальный зобы.
• Загрудинный зоб — самостоятельное анатомическое образование с отличным
от типичного для щитовидной железы анатомическим расположением,
источниками иннервации и кровоснабжения.
301
Ныряющий (скользящий) зоб не является добавочной тканью и по
определению не является аберрантным. Нижний полюс зобно-изменённой
железы часто находится в загрудинном пространстве, однако этот зоб не
относится и к собственно загрудинным.
Киста ductus thyroglossus, как правило, возникает вследствие неполной его
инволюции. Обычно такие кисты наблюдают у детей; они имеют размер от 1
до 3 см в диаметре и выстланы ороговевающим эпителием или эпителием
«респираторного» типа. Кисты располагаются по срединной линии шеи,
имеют мягко-эластическую консистенцию, флюктуируют, смещаются при
глотании. Иногда можно пропальпировать остаток щитоязычного протока,
тянущегося от верхнего полюса кисты. При нагноении кисты присоединяются
местные симптомы воспаления, может произойти самопроизвольное вскрытие
кисты с образованием свища. Дифференциально-диагностический признак —
наличие тиреоидных фолликулов в стенке кисты или окружающих тканях.
Лечение оперативное.
ГОРМОНЫ
Щитовидная железа секретирует йодсодержащие гормоны (тироксин,
трийодтиронин) и продукты экспрессии кальцитонинового гена (из которых
наибольшее значение имеет кальцитонин).
Рис. 12.2. Гормоны щитовидной железы [по Merck Index, 12 издание, 1996].
Йодсодержащие гормоны
Йодсодержащие гормоны — тироксин и трийодтиронин (рис. 12.2) —
образуются в составе тироглобулина при йодировании тирозила (сначала
формируются монойодтирозил и дийодтирозил). Затем тироглобулин
расщепляется в фаголизосомах до реутилизируемых клеткой аминокислот, а
из монойодтирозина и дийодтирозина образуются трийодтиронин (Т 3) и
тетрайодтиронин, или тироксин (Т 4). Этот процесс, а также йодирование
тирозина катализирует фермент тиропероксидаза. Далее йодированные
соединения выделяются из клетки. Монойодтирозин образуется при введении
йода по одной позиции тирозила. Дийодтирозин образуется при введении йода
по двум позициям тирозила. Гормональной активностью, как и
монойодтирозин, не обладает; оба соединения выделяются из фолликулярных
клеток, но быстро захватываются обратно и дейодинируются.
Функции йодсодержащих гормонов многочисленны (см. таблицу 12–1). Т3 и Т4
увеличивают обменные процессы, ускоряют катаболизм белков, жиров и
углеводов, необходимы для нормального развития ЦНС, увеличивают ЧСС и
сердечный выброс (наиболее вероятно, за счёт повышения чувствительности
рецепторов миокарда к катехоламинам и прямого токсического эффекта
тироксина на миокард), влияют на водно-солевой обмен (подавляют
продукцию АДГ). Крайне разнообразные эффекты йодсодержащих гормонов
на клетки-мишени (практически все клетки организма) объясняют
увеличением синтеза белков и потребления кислорода.
302
• Синтез белков увеличивается в результате активации транскрипции в клеткахмишенях (рецепторы тиреоидных гормонов относят к факторам
транскрипции).
• Потребление кислорода возрастает в результате увеличенной активности
Na+,K+-АТФазы.
Таблица 12–1. Физиологическое действие гормонов щитовидной железы.
Рост, развитие
Энергетический обмен
Обмен белков и углеводов
Жировой обмен
Влияиние на ССС
Влияние на водно-солевой обмен
Влияние
на
метаболизм
стероидов
Влияние на психический статус
Стимуляция развития костной ткани и ЦНС
Повышение потребления кислорода, усиление основного обмен
Увеличение синтеза гликогена и белков
Разложение холестерина и жиров
Увеличение сердечного выброса и ЧСС
Подавление продукции АДГ
Уменьшают
количество
кортизола, увеличивают пре
андрогенов в эстрогены
Повышение возбудимости (гипертиреоз) или апатия (гипотирео
Регуляторы секреции йодсодержащих гормонов — ТТГ (см. с. ) и в меньшей
степени концентрация йодидов.
ТИРОКСИН
Тироксин {†-[(3,5-дийодо-4-гидроксифенокси)-3,5-дийодофенил]аланин, или
3,5,3',5'-тетрайодтиронин, C15H11I4NO4, Mr 776,87 Д} образуется из пары
дийодтирозинов. Тироксин — основной йодсодержащий гормон, на долю T 4
приходится не менее 90% всего содержащегося в крови йода. Нормальное
содержание общего Т4 в сыворотке у взрослого человека — 64–154 нмоль/л.
Транспорт в крови. Хотя не более 0,05% Т4 циркулирует в крови в свободной
форме (свободный Т4), только свободный гормон обладает биологической
активностью. БЏльшая часть тироксина находится в связанной с белками
плазмы форме. Главный транспортный белок — тироксин-связывающий
глобулин (связывает 80% Т4), на долю тироксин-связывающего преальбумина
(транстиретина), а также альбумина приходится 20% Т4. Время циркуляции в
крови (период полувыведения) T4 около 7 дней, при гипертиреозе — 3–4 дня,
при гипотиреозе — до 10 дней.
Метаболизм. Дейодирование наружного кольца тироксина, частично
происходящее в щитовидной железе, осуществляется преимущественно в
печени и приводит к образованию Т 3. Дейодирование внутреннего кольца
тироксина происходит преимущественно в печени, а также в щитовидной
железе и частично в почке; в результате образуется так называемый
реверсивный (обратный) Т3 (3,3',5'-трийодтиронин, rT3 [от англ. reverse]),
имеющий незначительную физиологическую активность. Нормальное
содержание rT3 в сыворотке у взрослого человека — 0,15–0,61 нмоль/л.
ТРИЙОДТИРОНИН
Трийодотиронин [3,5,3ґ-трийодтиронин, или 4-(3-йодо-4-гидроксифенокси)-3,5дийодофенилаланин,
C15H12I3NO4,
Mr 650,98 Д]
образуется
из
монойодтиронина и дийодтиронина. На долю T 3 приходится лишь 5%
303
содержащегося в крови йода, но Т3 более важен, чем тироксин, для
реализации эффектов йодсодержащих гормонов. Нормальное содержание
общего Т3 в сыворотке у взрослого человека — 1,1–2,9 нмоль/л.
В щитовидной железе образуется около 15% циркулирующего в крови T 3.
Остальной трийодтиронин образуется при монодейодировании наружного
кольца тироксина, происходящем преимущественно в печени (в меньшей
степени в почках). Фермент, катализирующий процесс, — тироксин
дейодиназа. Известна мутация гена TXDI1, кодирующего изофермент 1
(дейодиназа I типа), приводящая к эутиреоидной гипертироксинемии при
нормальном содержании трийодтиронина. При недостаточности фермента
развивается так называемый периферический гипотиреоз, характеризующийся
отсутствием реакции на введение экзогенного Т 4.
Транспорт в крови. Не более 0,5% Т3 циркулирует в крови в свободной
форме, практически весь трийодтиронин находится в связанной форме. Тем не
менее, биологически активна только свободная форма гормона.
Физиологическая активность T3 примерно в четыре раза выше, чем тироксина,
но период полувыведения вдвое меньше.
Кальцитонин
Кальцитонин — наиболее важный продукт экспрессии генов группы CALC (ген
CALC1). В клинической практике применяют синтетические аналоги гормона
человека, свиньи и лосося.
• Функции кальцитонина, как одного из регуляторов кальциевого обмена,
определяют как антагонистические функциям гормона паращитовидной
железы (см. также с. ):
‰ уменьшение содержания Са2+ в крови (ПТГ увеличивает содержание Са2+).
‰ стимуляция минерализации кости (ПТГ усиливает резорбцию кости).
‰ усиление почечной экскреции Са2+, фосфатов и Na+ (уменьшается их
реабсорбция в канальцах почки).
‰ уменьшение кислотности желудочного сока и содержания амилазы и
трипсина в соке поджелудочной железы.
‰ кальцитонин также обладает и выраженным обезболивающим эффектом,
опосредованным опиоидными рецепторами в ЦНС.
• Регулятор экспрессии — Са2+ плазмы крови, внутривенное введение
препаратов кальция существенно увеличивает секрецию кальцитонина.
• Рецептор кальцитонина относится к семейству рецепторов секретина, при
связывании кальцитонина с рецептором в клетках-мишенях (например,
остеокластах) происходит увеличение содержания цАМФ.
ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В оценке функций щитовидной железы применяют лабораторные (главным
образом, гормональные) и инструментальные исследования (УЗИ,
тиреосцинтиграфия). Отсутствие отклонений в функциях железы принято
304
обозначать термином «эутиреоз». Нарушение функции щитовидной железы
можно предположить при появлении симптомов её недостаточности
(гипотиреоз) либо гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоз с
развитием тиреотоксикоза).
Лабораторные исследования
Определение Т4 сыворотки позволяет измерить общий связанный (99,95%) и
свободный (0,05%) Т4. Более важным показателем является уровень
свободного Т4, повышенную концентрацию которого в сыворотке (Т 4
определяют именно в сыворотке, т.к. добавление гепарина к цельной крови
искажает результаты исследования) наблюдают при тиреотоксикозе
(>154 нмоль/л), а сниженную — при гипотиреозе (<64 нмоль/л).
• Содержание связывающих Т4 белков, главным образом тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), повышено при лечении эстрогенами,
беременности, врождённом избытке ТСГ и иногда при заболеваниях печени.
Нормальное
содержание
ТСГ
у
взрослого
человека
при
радиоиммунологическом исследовании — примерно 270 нмоль/л, у мужчин
несколько ниже, чем у женщин.
‰ При повышении содержания ТСГ общая концентрация Т 4 в крови будет
высокой, но концентрация свободного Т 4 (активной формы гормона)
останется нормальной, т.к. её регулирует нормально функционирующий
механизм отрицательной обратной связи Т 4-ТТГ.
‰ Уровень ТСГ снижается при лечении андрогенами, врождённом дефиците
ТСГ, нефротическом синдроме или циррозе. В этом случае наблюдают
низкую концентрацию общего Т4, но у больного нормальный уровень
свободного Т4 и эутиреоидное состояние.
• Уровень свободного Т4 может увеличиваться при приёме аспирина и
некоторых других (но не всех) НПВС.
• Поэтому исследование лишь концентрации Т 4 не считают адекватным тестом
для определения функций щитовидной железы. Рекомендуют либо измерение
концентрации Т4 в сочетании с оценкой связывания с белком (т.е. проведение
теста поглощения Т3 и вычисление индекса свободного Т4, в настоящее время
используемые редко), либо определение содержания свободного Т4.
Определение Т3 сыворотки позволяет выявить концентрацию связанного и
свободного Т3 в системе кровообращения. Определение лишь общего Т 3
(норма — 1,1–2,9 нмоль/л) приводит к таким же дезориентирующим
результатам при наличии отклонений в связывающих белках, как и измерение
общего Т4. Определение как свободного, так и связанного Т 3 должно
проводиться лишь по особым показаниям, т.к. необходимая диагностическая
информация может быть получена в подавляющем большинстве случаев при
определении ТТГ высокочувствительным методом и определении свободного
Т4. Определение Т3 часто не несёт дополнительной информации, но может
дезориентировать врача; например, при так называемом эутиреоидном
патологическом синдроме (см. ниже подраздел «Дифференциальный диагноз»
305
в разделе «Гипотиреоз») обнаружение низкого
интерпретироваться как признак гипотиреоза.
Т3
будет
ошибочно
Тест связывания Т3 (используют редко)
• В пробирке смешивают сыворотку больного, известное количество меченного
изотопом Т3 и нерастворимое вещество, связывающее Т 3 (например, смолы).
Связывающие белки сыворотки больного и смола конкурируют за меченый
Т3. При повышении содержания связывающих белков меньшее количество Т3
связывается со смолой, а если содержание белков снижено, со смолой
связывается бЏльшее количество Т3. Результат выражают в процентах
меченого Т3, связанного со смолой. Нормальный диапазон — 20–40%.
• Интерпретация
‰ Поглощение Т3 повышено при гипертиреозе. Содержание Т 3 в крови
повышается, поэтому возрастает содержание гормона, связанного с белком,
оставляя меньшее число свободных участков связывания. Следовательно,
возрастает связывание меченого Т3 со смолой. И наоборот, поглощение Т3
снижено при гипотиреозе.
‰ В обоих случаях поглощение Т3 коррелирует с изменениями концентраций
общего Т4 и общего Т3 и подтверждает диагноз, предполагаемый по
уровням общего Т4 и общего Т3.
‰ Однако, если уровни общего Т 4, общего Т3 (или их сочетания) повышены
или понижены в связи с отклонениями в связывающих белках, а не в связи с
гипотиреозом или гипертиреозом, поглощение Т 3 смолой изменяется в
обратном направлении (при повышении количества связывающего белка
наблюдают возрастание концентрации общего Т4, увеличивается число
свободных участков связывания и вследствие этого уменьшается
поглощение Т3 смолой).
Индекс свободного Т4 (используют редко). При известном уровне общего Т 4 и
поглощения Т3 смолой можно вычислить индекс свободного Т 4. Нормальный
диапазон — 0,85–1,1.
• Поглощение Т3 смолой делят на средний нормальный уровень поглощения
смолой Т3, и общий Т4 умножают на эту дробь.
• Результат, который получил название индекс свободного Т 4, имеет
приблизительно те же колебания нормальных значений, что и общая
концентрация Т4. С помощью индекса свободного Т 4 оценивают влияние
изменений в связывающих тиреоидный гормон белках на определение
общего Т4.
Измерение ТТГ сыворотки (основной метод оценки деятельности
щитовидной железы при условии использования высокочувствительных
наборов). Нормальное содержание в сыворотке взрослого человека — 0,5–
5 мкМЕ/л.
• Гипотиреоз. Уровни ТТГ и Т4 находятся в логарифмической зависимости.
Уменьшение уровня свободного Т4 в 2 раза ведёт к стократному (!)
увеличению уровня ТТГ. При первичном гипотиреозе исследование ТТГ
сыворотки является основным тестом, т.к. концентрация гормона повышается
306
ещё до снижения уровня Т4 (субклинический гипотиреоз). Важно помнить,
что при гипотиреозе первым снижается Т 4, а уровень Т3 из-за активации
дейодиназы может сравнительно долго оставаться нормальным. Подъём ТТГ
происходит благодаря отрицательной обратной связи в ответ на снижение
содержания тиреоидных гормонов.
• ТТГ-независимый гипертиреоз. Повышенные концентрации тиреоидных
гормонов приводят к снижению ТТГ сыворотки до субнормальных величин
(необходимо применение чувствительных методик). Данный признак считают
чувствительным тестом на наличие гипертиреоза, т.к. ТТГ подавляется даже
тогда, когда уровни тиреоидных гормонов ещё не превышают постоянно
нормальных значений (субклинический тиреотоксикоз).
Определение тироглобулина крови. Информативный метод для
динамического наблюдения за больными с удалённой по поводу рака
щитовидной железой (нарастание уровня тироглобулина свидетельствует о
появлении метастазов) и для дифференциальной диагностики ятрогенного
тиреотоксикоза и диффузного токсического зоба (при первом тироглобулина
мало, при втором его уровень повышен). Содержание тироглобулина
варьирует в зависимости от используемых реактивов, пола (у женщин
несколько выше), сопутствующих состояний (например, при беременности
уровень тироглобулина в несколько раз выше) и составляет в среднем 15–
30 пмоль/л.
Инструментальные исследования
Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой повышено при
тиреотоксикозе (>30%) и снижено (<5%) при гипотиреозе (при условии, что
исследование проводится в регионах с достаточным обеспечением йода).
Поскольку бЏльшая часть территории Россия находится в условиях йодного
дефицита, использование теста с поглощением йода даёт ошибку в каждом
третьем случае и не рекомендуется в настоящее время с целью стандартной
оценки функции щитовидной железы, за исключением выявления тех форм
тиреотоксикоза, при которых сама щитовидная железа не секретирует избыток
гормона, например, когда тиреотоксикоз связан с экзогенным введением
тиреоидных гормонов, подострым тиреоидитом или эктопическим
образованием гормона (например, при струме яичников). В этих ситуациях
уровни гормона в крови высокие, но поглощение радиоактивного йода низкое.
Именно при этих ситуациях существует тиреотоксикоз (клинический синдром,
обусловленный избытком тиреоидных гормонов) без гипертиреоза (активация
деятельности щитовидной железы).
На поглощении радиоактивных изотопов щитовидной железой (например,
технеция) основан метод тиреосцинтиграфии, используемой для уточнения
места расположения щитовидной железы, характера распределения изотопа
в зоне пальпируемого узла. Бессмысленно с помощью сканирования искать
узел. Это исследование проводят для того, чтобы узнать, как изотоп
распределяется в зоне уже найденного с помощью пальпации узла, для
диагностики функциональной автономии щитовидной железы, для поиска
функционально активных метастазов после экстирпации железы по поводу
307
рака, для выявлений аномалий развития железы (например, аберрантного
зоба).
УЗИ щитовидной железы — один из базовых методов диагностики, поскольку
позволяет получить не только точное определение объёма щитовидной
железы, но и информацию об изменениях паренхимы щитовидной железы.
Грамотное ультразвуковое исследование содержит информацию о трёх
размерах щитовидной железы, что позволяет вычислить её объём по формуле:
V = V правой доли + V левой доли
Объём
каждой
доли
вычисляют
по
формуле
(длина ѓ ширина ѓ толщина) ѓ коэффициент эллипсоидности. Последний равен
оэффициент
округляют до 0,5.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Заболевания щитовидной железы наряду с сахарным диабетом — наиболее
частая эндокринная патология. Эти заболевания возникают вследствие либо
дефицита йода, либо аутоиммунной агрессии, либо воспаления и опухолевых
заболеваний и проявляются как нарушением функций щитовидной железы
(гипотиреоз или гипертиреоз), так и нарушением её структуры и размеров
(обычно с появлением зоба). Под термином «зоб» следует понимать
патологическое (очаговое или диффузное) увеличение щитовидной железы без
уточнения её функционального состояния. Под нормальным размером
щитовидной железы всегда следует иметь в виду истинный размер
щитовидной железы (выраженный в мл или см3), определённый с помощью
УЗИ.
Почти для всех заболеваний щитовидной железы существуют эффективные
методы лечения. Наиболее часто встречаются йоддефицитные заболевания
щитовидной железы, в первую очередь — диффузный нетоксический
(эутиреоидный) зоб.
Структура заболеваний щитовидной железы (в порядке убывания по частоте):
• йод-дефицитные заболевания;
• аутоиммунные заболевания;
• доброкачественные и злокачественные опухоли;
• воспалительные, вирусные и грибковые поражения щитовидной железы;
• системные заболевания и поражения аденогипофиза (с нарушением
продукции ТТГ).
ЭУТИРЕОИДНЫЙ ЗОБ
Термин «эутиреоидный зоб», также называемый простой, или нетоксический
зоб означает увеличение щитовидной железы, не связанное с
функциональными, воспалительными или неопластическими изменениями. У
пациентов с эутиреоидным зобом не обнаруживают ни клинических, ни
лабораторных признаков тиреотоксикоза или гипотиреоза.
308
Эутиреоидный зоб — наиболее частое заболевание щитовидной железы в мире,
которое следует рассматривать в широком смысле как синдром, наблюдаемый
при ряде заболеваний, но в подавляющем большинстве случаев как следствие
дефицита йода (см. раздел «Дефицит йода» в главе 2).
В настоящее время более 200 млн человек во всём мире поражены
эутиреоидным зобом. В 90% случаев эутиреоидный зоб обнаруживают у
женщин. Отмечают наследственную предрасположенность к развитию
эутиреоидного зоба.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА
Эутиреоидный зоб классифицируют в зависимости от степени увеличения
щитовидной железы и патоморфологическим проявлениям (см. ниже раздел
«Патоморфология»). Предлагавшаяся ранее классификация степеней
увеличения щитовидной железы по О.Н. Николаеву существенно отличается
от международных классификаций и не даёт представления о нормальных
размерах щитовидной железы.
ВОЗ выделяет следующие степени увеличения щитовидной железы: 1) 0 — зоба
нет; 2) I — зоб небольшой (объём щитовидной железы по УЗИ до 45 см3); 3) II
— зоб большой (объём более 45 см3). Нормальным размером щитовидной
железы считается равенство размеров каждой доли дистальной фаланге
большого пальца обследуемого.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Все случаи эутиреоидного зоба имеют сходную этиологию и морфологию.
• Основа патогенеза — нарушение выработки гормонов щитовидной железой. В
результате механизмов отрицательной обратной связи должна повышаться
концентрация ТТГ, что приводит к увеличению железы, компенсаторному
нарастанию выработки гормонов щитовидной железы и поддержанию
эутиреоидного состояния. Однако на практике уровни ТТГ и свободного Т 4 у
пациентов с эутиреоидным зобом обычно нормальны, хотя назначение
тиреоидных гормонов может приводить к обратному развитию зоба.
• Недостаточность йода (см. с. ) резко повышает чувствительность рецепторов к
ТТГ. При установлении этой причины используют термин «эндемический
зоб». Таким образом, гипертрофию железы можно объяснить повышенной
чувствительностью тиреоидной ткани к нормальным концентрациям ТТГ на
фоне дефицита йода.
• Хотя ТТГ стимулирует как рост, так и функциональную активность
щитовидной железы, эти параметры не обязательно коррелируют. Возможное
объяснение — выработка антитиреоидных АТ, стимулирующих рост железы
без увеличения продукции её гормонов. Вероятно, некоторые формы
эутиреоидного зоба — дебют аутоиммунного заболевания.
• Стёртые, минимально выраженные ферментные дефекты, приём зобогенных
веществ (некоторые флавоноиды, тиоцианаты) и дефицит селена (см. с. )
способствуют развитию зоба.
309
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Масса эутиреоидного зоба может достигать нескольких сотен грамм (рис. 12.3).
Выделяют диффузную, многоузловую и смешанную форму эутиреоидного
зоба. Диффузная форма более распространена в подростковом возрасте или
при беременности, в то время как многоузловая форма — у лиц старше 50 лет.
Рис. 12.3. Эутиреоидный зоб. (А). Женщина средних лет с образованием на шее
(Б). На разрезе резецированной щитовидной железы выявляют
множественные узелки неправильной формы, некоторые из которых
подвержены кистозной дегенерации (В). Микроскопия одного из
узелков позволяет выявить фолликулы разных размеров.
Диффузный эутиреоидный зоб отмечают на ранних стадиях нетоксического
зоба. Железа диффузно увеличена, с признаками гипертрофии и гиперплазии
фолликулярных клеток. Иногда эпителий может быть папиллярным.
Количество коллоида в фолликулах снижено.
Многоузловой эутиреоидный зоб развивается при хронизации процесса.
• Макроскопически увеличенная щитовидная железа приобретает узелковую
конфигурацию. Если узелки содержат большие количества коллоида, то они
приобретают мягкую консистенцию, становятся блестящими и красноватыми.
При низком содержании коллоида узелки обычно серовато-белые, мясистые.
Часто обнаруживают геморрагические, некротические и кистозные участки, а
также фиброзные пучки на протяжении всей железы и участки
обызвествления с «песочной» поверхностью.
• Микроскопически узелки варьируют по размеру и форме. Некоторые из них
«растянуты» коллоидом, в то время как другие, наоборот, разрушены.
Крупные коллоид-содержащие фолликулы могут сливаться с образованием
«коллоидных кист». Эпителий, выстилающий фолликулы, обычно плоский
или кубический; иногда он расположен в виде сосочков, выступающих в
просвет фолликула. Признаки предшествующих геморрагий — отложение
гесмосидерина и холестериновые гранулёмы. Отдельные фолликулы (или их
скопления) разделены участками фиброза, при этом отмечают
дистрофическое обызвествление некротических участков.
Смешанная форма проявляется в виде узла на фоне диффузного увеличения
щитовидной железы.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА
Клиническая картина складывается из жалоб пациента и данных объективного
исследования.
Жалобы. Клиническая картина обычно бессимптомна, однако при
значительном увеличении размеров щитовидной железы могут появиться так
называемые компрессионные симптомы. Крупный зоб может приводить к
дисфагии или дыхательному стридору вследствие сдавления пищевода или
трахеи (эти симптомы следует отличать от невротического ощущения «кома в
горле»). Может отмечаться огрубение голоса вследствие сдавления
310
возвратного гортанного нерва. Иногда возникает местная болезненность
вследствие кровоизлияния в узелок или кисту. При сдавлении зобом вен шеи
возникает застой в венах черепа и лица, что проявляется набуханием вен шеи
и симптомами интракраниальной гипертензии (главным образом, головной
болью). В запущенных случаях развивается клиническая картина гипотиреоза
(см. ниже раздел «Гипотиреоз»).
Объективное исследование позволяет пальпаторно выявить увеличение
щитовидной железы различной степени выраженности (см. выше раздел
«Классификация»),
что
должно
быть
подтверждено
данными
инструментальных исследований (главным образом, УЗИ). Вообще, пальпация
щитовидной железы, являясь основным методом клинического исследования
щитовидной железы, не позволяет определить её объём и имеет лишь
вспомогательное значение. Именно поэтому в 1992 г. экспертами ВОЗ была
предложена довольно простая классификация зоба, основанная на
определении объёма щитовидной железы (см. выше раздел «Классификация»).
Следует подчеркнуть, что в норме щитовидная железа пальпируется в
большинстве случаев; у молодых девушек с тонкой шеей она может быть даже
видна. Трудности могут возникать при обследовании мужчин с развитой
шейной мускулатурой. Однако сплошь и рядом возникают ситуации, когда
пациенты (со слов врачей) заявляют: «Доктор! У меня щитовидка второй
степени!», что, разумеется, не выдерживает никакой критики. Ещё более дико
выглядят заключения УЗИ щитовидной железы, где нет ни одного указания на
размеры долей и перешейка (не говоря уже про сам объём щитовидной
железы), но гордо стоит заключение — «щитовидная железа увеличена до
третьей степени».
Лабораторная диагностика основана на определении уровня ТТГ
высокочувствительным методом. Если он находится в пределах нормы, то
гипо- и гипертиреоз можно исключить. При отклонении от нормальных
значений следует определять уровни свободных Т4 и Т3. При снижении уровня
ТТГ после исключения диффузного токсического зоба регистрируют
функциональную автономию щитовидной железы. Увеличение уровня ТТГ
свидетельствует о развитии гипотиреоза.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Дифференциальную диагностику следует проводить с аутоиммунным
тиреоидитом (см. ниже раздел «Тиреоидиты») и раком щитовидной железы
(см. ниже раздел «Опухоли щитовидной железы»). В проведении
дифференциальной диагностики между этими состояниями решающее
значение имеет пункция щитовидной железы. Уточнение генеза заболевания
основано на факте проживания в йоддефицитном регионе.
• В отличие от аутоиммунного тиреоидита, при эндемическом зобе плотность
щитовидной железы, концентрация антитиреоидных антител и структура
щитовидной железы будут нормальными (при аутоиммунном тиреоидите —
повышены).
311
• В отличие от рака щитовидной железы, контуры узла при узловом поражении
щитовидной железы будут ровными, а регионарные лимфатические узлы не
увеличены; также будут отсутствовать общие проявления опухолевого
процесса (анорексия, похудание и т.д.).
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение, как правило, заключается в назначении тиреоидных гормонов для
подавления уровня ТТГ (приводящего к росту щитовидной железы),
назначении йодидов или комбинации йодидов с тиреоидными гормонами. Тем
не менее, чёткой корреляции между подавлением уровня ТТГ и уменьшением
размера зоба не обнаружено, поэтому нет необходимости определять уровень
ТТГ для контроля эффективности лечения зоба (наблюдению подлежит только
объём щитовидной железы). Хирургическое вмешательство может
потребоваться при развитии компрессионных симптомов. У взрослых
возможно использование 3 основных схем лечения (длительность курса
лечения при каждой из них должна составлять от 6 мес до 2 лет). В
дальнейшем для профилактики рецидива зоба показан приём калия йодида в
дозе 100–200 мкг/сут.
Монотерапия L-тироксином показана в регионах с достаточным
содержанием йода и при подозрении на аутоиммунный процесс. Лечение
начинают с малых доз (обычно 50 мкг тироксина), оптимальная доза — 100–
200 мкг. У пожилых пациентов с зарегистрированной функциональной
автономией (у которых уровень ТТГ обычно снижен) назначение ни
тиреоидных гормонов ни йодидов не правомочно. В таких случаях показана
терапия радиоактивным йодом. Недостатки лечения L-тироксином:
• Снижение интратиреоидного содержания йода и как следствие — склонность
к повторному увеличению железы после отмены лечения. Этот недостаток
предотвращается назначением йодидов после отмены Т 4.
• Возможность возникновения медикаментозного гипертиреоза при назначении
высоких доз.
• Необходимость клинического и лабораторного контроля (Т 3 и Т4) во
избежание негативного влияния на ССС и костную систему.
• Необходимость подбора индивидуальной дозы при патологических
состояниях, изменяющих всасывание тиреоидных гормонов.
Монотерапия йодидами у взрослых повышает риск развития йодиндуцированного гипертиреоза или аутоиммунного тиреоидита (особенно при
наличии генетической предрасположенности). Максимальную эффективность
отмечают от использования калия йодида в дозе 400–600 мкг/сут. У пациентов
старше 40 лет до назначения высоких доз йодидов (более 50 мкг/сут) следует
исключить токсическую аденому щитовидной железы (функциональную
автономию).
Комбинация L-тироксина с калия йодидом (100 мкг тироксина и 100 мкг
калия йодида в сутки или 1 таблетка тиреокомба в сутки, содержащего 70 мкг
312
L-тироксина, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг йодида калия) имеет
преимущества по сравнению с монотерапией каждым из компонентов:
• Менее выраженное подавление уровня ТТГ в крови;
• Более выраженное уменьшение объёма зоба;
• Меньшая склонность к «эффекту отмены» в виде повторного увеличения
объёма щитовидной железы;
• Меньший риск развития йод-индуцированного гипертиреоза или
аутоиммунного тиреоидита.
У детей и подростков оптимальный метод лечения — регулярный приём
препаратов йода (калия йодида) в дозе 100–200 мкг/сут. Если после 6–12 мес
лечения не произошло уменьшения размеров зоба, то целесообразно
использовать либо L-тироксин в дозе 50–100 мкг/сут либо его комбинацию с
калия йодидом (например, 1 таблетка тиреокомба в сутки).
ПРОФИЛАКТИКА И ПРОГНОЗ
Использование йодированной соли — наиболее эффективная профилактическая
мера, позволившая элиминировать заболевание во многих странах (см. также
раздел «Дефицит йода» в главе 2). В связи с недостаточным вниманием к
йодной профилактике в нашей стране наметилась тенденция к увеличению
заболеваемости эндемическим зобом.
Прогноз благоприятный для жизни, хотя может развиться йод-индуцированный
тиреотоксикоз (особенно при хаотичном проведении лечения йодидами). При
отсутствии лечения будет прогрессировать зоб или развиваться гипотиреоз.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
На приём к участковому эндокринологу обратилась девушка 24 лет с жалобами
на одышку, затруднение глотания и бессонницу, а также изменение
конфигурации шеи. Девушка себя считает больной в течение последнего года.
Больная проживает в регионе, эндемичном по зобу, профилактических
мероприятий не соблюдала и никак не лечилась. При осмотре определяется
некоторая асимметрия шеи, при пальпации отмечено диффузное увеличение
щитовидной железы, железа обычной консистенции, безболезненная, без
признаков узлообразования. Áîëüíая была направлена на ÓÇÈ ùèòîâèäíîé
æåëåçû. Результаты — объём левой доли железы 32 см3, правой — 28 см3.
Длина перешейка щитовидной железы — 10 мм (в норме — до 5 мм).
Ваш предварительный диагноз.
Нуждается ли эта больная в дополнительных диагностических мероприятиях?
Ваша тактика ведения этой больной.
ВАРИАНТЫ ФОРМУЛИРОВКИ КЛИНИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА
• Диффузный эутиреоидный зоб I степени.
• Узловой зоб I степени. Эутиреоз.
• Смешанный зоб II степени. Эутиреоз.
313
• Эндемический зоб I-II степени. Субклинический гипотиреоз.
ГИПОТИРЕОЗ
Гипотиреоз (гипотиреоидизм, болезнь Галла) — патологическое состояние,
обусловленное недостаточной секрецией тиреоидных гормонов щитовидной
железой, их повышенным разрушением или снижением их эффекта на
тканевом уровне (последнее отмечают крайне редко). В среднем каждый 5тысячный ребёнок в Европе рождается с первичным гипотиреозом
(врождённый гипотиреоз). Число случаев гипотиреоза нарастает в возрасте
старше 40 лет, преимущественно у женщин (7,5:1).
КЛАССИФИКАЦИИ
Выделяют патогенетическую классификацию,
основанную на степени тяжести гипотиреоза.
а
также
классификацию,
Патогенетическая классификация
• Первичный (тиреогенный) гипотиреоз отмечают в подавляющем большинстве
случаев (90%). Он развивается при непосредственном поражении
щитовидной железы и сопровождается компенсаторным повышением уровня
ТТГ.
• Вторичный (гипофизарный) развивается при поражении гипоталамогипофизарной системы с недостаточным выделением ТТГ и последующим
снижением функций щитовидной железы.
• Третичный (гипоталамический) развивается при поражении гипоталамуса (с
нарушением секреции тиролиберина). Его отмечают крайне редко.
• При нарушении конверсии Т4 в Т3 в периферических тканях или
резистентности рецепторов к тиреоидным гормонам используют термин
«периферический гипотиреоз», при повышенной потере тироксина
(например, при нефротическом синдроме) говорят о «транспортном
гипотиреозе».
Классификация по степени тяжести
• Латентный (субклинический) гипотиреоз сопровождается повышенным
уровнем ТТГ при нормальном Т 4 и отсутствии характерной клинической
картины.
• Манифестный гипотиреоз сопровождается гиперсекрецией ТТГ, при
сниженном уровне Т4 на фоне характерных клинических проявлений
гипотиреоза. Манифестный гипотиреоз подразделяют на компенсированный
(в результате лечения тиреоидными гормонами) и декомпенсированный.
• Тяжёлый гипотиреоз (осложнённый). К осложнениям гипотиреоза относят
кретинизм, сердечную недостаточность, выпот в серозные полости (с
развитием полисерозита) и вторичную аденому гипофиза.
314
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Этиология и патогенез гипотиреоза зависят от его типа (см. выше раздел
«Классификация»).
Первичный гипотиреоз
Первичный развивается при поражении щитовидной железы и сопровождается
повышением уровня ТТГ. У 75% пациентов определяют циркулирующие
антитиреоидные АТ, что обычно предполагает терминальную стадию
аутоиммунного тиреоидита. Первичный гипотиреоз может быть компонентом
II типа аутоиммунного полигландулярного синдрома (в сочетании с
инсулинзависимым
сахарным
диабетом,
пернициозной
анемией,
гипопаратиреозом, атрофией надпочечников и гипогонадизмом). Несмотря на
высокий уровень ТТГ, первичный гипотиреоз не обязательно сопровождается
зобом.
• Гипотиреоз без зоба может быть результатом блокирования АТ рецепторов
ТТГ или самого ТТГ, в связи с чем активации щитовидной железы не
происходит.
‰ Хронический аутоиммунный тиреоидит — наиболее частая причина
гипотиреоза (см. ниже раздел «Тиреоидиты»);
‰ Идиопатическая атрофия щитовидной железы. Нередко выявляют
антитиреоидные АТ, что позволяет считать это заболевание атрофической
формой хронического тиреоидита.
‰ Тиреоидэктомия и лечение радиоактивным йодом;
‰ Атиреоидный гипотиреоз в сочетании с расщеплением нёба, атрезией хоан
и другими дефектами развития;
‰ Резистентность рецепторов к ТТГ.
• Гипотиреоз в сочетании с зобом. Различают несколько состояний, при
которых гипотиреоз сочетается с увеличением щитовидной железы (зобом).
Независимо от причины, образование зоба — компенсаторная реакция на
недостаточную выработку тиреоидных гормонов. Развитие патологических
изменений происходит также, как и при эутиреоидном зобе (см. выше).
‰ Гипотиреоз вследствие дефицита йода (см. с. ). Некоторые овощи из
семейства крестоцветных (репа, брюква, маниока) содержат зобогенные
вещества; их употребление в пищу на фоне недостаточности йода может
усиливать формирование зоба.
Љ Эндемический зоб — заболевание, поражающее население определённых
географических районов с недостаточностью йода в окружающей среде и
проявляющееся прогрессирующим увеличением щитовидной железы.
При отсутствии выраженной йодной недостаточности явлений
гипотиреоза не отмечают (в этом случае используют термин
«эутиреоидный зоб», см. выше). Развитие патоморфологических
изменений описано в разделе «Эутиреоидный зоб». Клиническая картина
определяется морфологической формой и величиной зоба, а также
функциональным состоянием щитовидной железы. Лечение аналогично
315
таковому при эутиреоидном зобе (тиреоидные гормоны назначают не
только с супрессивной, но и заместительной целью).
Љ Эндемический кретинизм — врождённый гипотиреоз в областях, где
часто отмечают эндемический зоб. Происходит при резко выраженной
йодной недостаточности. Обычно оба родителя поражены зобом.
Выделяют 2 характерных синдрома — неврологический и
гипотиреоидный.
Неврологический синдром подразумевает отставание в умственном
развитии, атаксию, спастичность и глухонемоту. При изолированном
неврологическом кретинизме отставания в физическом развитии
обычно не отмечают, функция щитовидной железы нормальна
(эутиреоз), соответственно, тиреоидные гормоны не назначают.
Увеличения щитовидной железы при изолированном неврологическом
синдроме не отмечают. Постулировано, что недостаточность йода в
первый триместр беременности может приводить к порокам развития
нервной системы независимо от эффектов этой недостаточности на
продукцию тиреоидных гормонов.
Гипотиреоидный синдром возникает в результате недостаточности йода
на поздних сроках беременности и в неонатальном периоде и
характеризуется снижением продукции тиреиодных гормонов, что
требует проведения заместительной терапии.
‰ Избыток йода также может приводить к гипотиреозу в сочетании с зобом
(см. с. ).
‰ Приём антитиреоидных агентов. Различные антитиреоидные агенты могут
приводить к образованию зоба вследствие подавления продукции
тиреоидных гормонов.
Љ Собственно антитиреоидные препараты (мерказолил, пропилтиоурацил,
перхлорат калия)
Љ Агенты с наиболее выраженным зобогенным действием — препараты
лития, используемые при лечении маниакально-депрессивных состояний.
Љ Менее выраженным зобогенным эффектом обладают фенилбутазон и раминосалициловая кислота.
‰ Наследственные дефекты синтеза тиреоидных гормонов отмечают редко.
Эти аномалии включают: 1) нарушение транспорта йода; 2) нарушение
йодинирования
тироглобулина;
3)
нарушение
дейодинирования
йодотирозинов 4) нарушение секреции йодопротеинов.
Љ Врождённый гипотиреоз (кретинизм) может быть не только
эндемическим (см. выше), но и спорадическим или наследственным. Это
одно из наиболее часто встречающихся заболеваний щитовидной железы
у детей. Его в 2 раза чаще отмечают у девочек, чем у мальчиков. В
неэндемичных регионах 90% случаев связывают с дефектами развития
щитовидной железы (дисгенезия щитовидной железы). Оставшиеся 10%
связаны с различными метаболическими дефектами, приводящими к
нарушению синтеза тиреоидных гормонов или резистентности ткани
щитовидной железы к ТТГ. Врождённый гипотиреоз может также
316
вызываться
дефектами
гипофиза
или
гипоталамуса.
Ранние
распознавание и лечение позволяют предотвратить необратимые
умственные и физические нарушения (см. ниже раздел «Клинические
особенности при врождённом гипотиреозе»).
Љ Другие формы наследуемого гипотиреоза рассмотрены в Приложении 3:
Картированные фенотипы.
‰ Другие причины — амилоидоз, цистиноз, саркоидоз, гемохроматоз,
склеродермия.
Вторичный (третичный) гипотиреоз
Вторичный (третичный) гипотиреоз развивается при поражении гипоталамогипофизарной системы с недостаточным выделением ТТГ (или тиролиберина)
и последующим снижением функций щитовидной железы. Может быть
вызван любым из состояний, приводящих к гипопитуитаризму (см. раздел
«Гипопитуитаризм» в главе 11). Как правило, вторичный гипотиреоз
сопровождается выпадением функций других тропных гормонов
аденогипофиза (изолированную недостаточность ТТГ отмечают крайне
редко).
Периферический гипотиреоз
Периферический гипотиреоз выявляют крайне редко (казуистика).
• Недостаточность тироксин дейодиназы приводит к нарушению конверсии Т4 в
Т3. Отличительный признак — отсутствие реакции на введение 200 мкг Lтироксина (эффект оценивают примерно через неделю лечения). Поэтому
компенсировать этот тип гипотиреоза следует дробным введением
препаратов Т3 (например, лиотиронином).
• Тотальная резистентность периферических рецепторов к тиреоидным
гормонам также приводит к клинически выраженному гипотиреозу при
повышении уровней Т3, Т4 и ТТГ.
• Нарушения конверсии Т4 в Т3 не относят к собственно гипотиреозу. Как
правило, они возникают при тяжёлых истощающих заболеваниях или в
раннем неонатальном периоде. Причины нарушения конверсии Т 4 в Т3
рассмотрены таблице 12–2.
Таблица 12–2. Причины нарушения конверсии Т4 в Т3.
Физиологические
Фетальный и ранний неонатальный период
Старение
Патологические
Голодание
Кахексия
Системные заболевания
Травмы
Постоперационный период
Приём ЛС (пропилтиоурацил, глюкокортикоиды, пропранолол, амиодарон)
Рентгеноконтрастные агенты (йоподат)
317
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина гипотиреоза многолика (отдельно взятые симптомы
неспецифичны) и определяется сниженным уровнем тиреоидных гормонов в
крови в сочетании с компенсаторными реакциями со стороны других органов
и систем. Поразительная амбивалентность симптомов (одинаково возможны
как брадикардия, так и тахикардия, как аменорея, так и полименорея, как
задержка полового созревания, так и преждевременное половое созревание и
т.д.) делают порой диагностику первичного гипотиреоза достаточно трудной.
У пожилых больных клиническая картина часто стёртая (в таком случае
диагностика может быть основана только на лабораторных критериях).
Снижение скорости основного обмена приводит к прибавке массы тела
(однако значительной прибавки не происходит, т.к. аппетит снижен также),
снижению температуры тела (обычно менее 36 °С), непереносимости холода
(больные постоянно мёрзнут), сонливости и общей слабости.
ССС
• Снижение сердечного выброса, брадикардия, перикардиальный выпот,
кардиомегалия, тенденция к снижению АД (развивается так называемое
«микседематозное сердце»). «Микседематозное сердце» объясняют
сниженной чувствительностью рецепторов к катехоламинам. Оно полностью
обратимо при назначении тиреоидных гормонов. Частой лабораторной
находкой при «микседематозном сердце» является увеличение уровня
креатинфосфокиназы. Появление недостаточности кровообращения приводит
к исчезновению брадикардии и появлению тахикардии.
• В 10–20% случаев отмечают артериальную гипертензию, вероятно, вследствие
повышения уровня вазопрессина (тиреоидные гормоны разрушают
вазопрессин).
• Часто отмечают атеросклероз коронарных артерий вследствие
гиперлипидемии, но поскольку потребность миокарда в кислороде снижена,
инфаркты миокарда бывают редко.
Кожа и слизистые оболочки (рис. 12.4)
Рис. 12.4. Внешний вид больного с гипотиреозом (сухая бледная морщинистая
кожа, опухлость лица, амимичное лицо).
• Выпадение волос, их сухость и ломкость (вследствие неадекватной секреции
жировых и потовых желёз), нередко желтушность кожных покровов из-за
избытка циркулирующего -каротина, медленно трансформирующегося в
витамин А в печени (см. с. ). Дефицит витамина А может приводить к
ксерофтальмии и гемералопии.
• Одутловатость лица и отёки конечностей, не оставляющие ямки при
надавливании (дифференциально-диагностический признак), вызваны
накоплением слизистого, богатого мукополисахаридами вещества в тканях.
318
Феномен описывают термином «микседема», иногда употребляемого в
качестве синонима тяжёлого гипотиреоза. Развитие «микседематозного
сердца» приводит к присоединению обычных «мягких» отёков.
• Огрубение голоса и нарушение слуха вследствие отёка слизистой оболочки
гортани и среднего уха в тяжёлых случаях;
• Увеличение языка вследствие отёчности, при этом на боковых его
поверхностях отмечают вмятины от зубов. Может вызывать эпизоды апноэ во
сне.
• Побледнение и охлаждение кожных покровов вызваны вазоконстрикцией
сосудов кожи;
• Экхимозы возможны вследствие повышенной ломкости капилляров.
ЦНС
• Летаргия, снижение памяти, замедление речи и мышления;
• Часто отмечают параноидные изменения личности, депрессию или
выраженное возбуждение (так называемое «микседематозное безумие»);
• Возможна мозжечковая атаксия (микроскопическое исследование мозга
позволяет выявить накопление муцина в нервных волокнах и мозжечке);
• Несмотря на повышенную сонливость из-за синдрома обструктивного ночного
апноэ, больные могут жаловаться на бессонницу, поскольку у них отсутствует
ощущение полноценного ночного сна.
Периферическая нервная система. Характерны замедленные ахилловы и
другие глубокие сухожильные рефлексы, нарушения чувствительности, в том
числе специфической (глухота и «куриная слепота»).
Лёгкие. Характерны гиповентиляция и плевральный выпот.
ЖКТ. Характерны тошнота, метеоризм, запоры (развивается так называемый
«микседематозный мегаколон»).
Почки. Характерно уменьшение клубочковой фильтрации из-за сниженной
периферической гемодинамики и повышенного уровня АДГ (что объясняет
задержку жидкости в организме).
Кровь. Как правило, отмечают нормохромную нормоцитарную анемию,
гиперлипидемию и псевдогипонатриемию. С равной степенью вероятности
возможна гипохромная железодефицитная анемия (вследствие кровопотери
из-за нарушений менструального цикла и нарушения всасывания железа),
пернициозная
(ассоциированная
иммунопатия),
фолиево-дефицитная
(нарушение всасывания фолиевой кислоты). Также отмечают тенденцию к
гиперкоагуляции из-за повышения толерантности плазмы к гепарину и
увеличения уровня свободного фибриногена.
Половая сфера. Характерны нарушения менструального цикла (метроррагия
или аменорея), поликистоз яичников, миома матки, гирсутизм, бесплодие.
Синдром галактореи-аменореи (см. с. ) объясняют как избытком тиролиберина
с его пролактостимулирующим эффектом, так и дефицитом дофамина, для
образования которого необходим Т 3.
• У мужчин часто отмечают олигоспермию и импотенцию;
319
•
У 20–30% детей с первичным гипотиреозом отмечают ложное
преждевременное половое созревание (на фоне задержки роста и развития
костной системы), у мальчиков отмечаются увеличение яичек, у девочек —
галакторея (что связывают с повышением уровня ТТГ и пролактина).
Повышение уровня ТТГ, в силу структурного сходства с ФСГ и ЛГ, вероятно,
приводит к перекрёстным реакциям с рецепторами к гонадотропинам в
незрелых детских гонадах, что стимулирует увеличение их размеров и
секрецию половых гормонов (см. также с. ).
Костно-мышечная система. Характерны гипотиреоидная миопатия,
проявляющаяся миалгиями, мышечной слабостью, судорогами и замедленной
релаксацией. Мышечная масса может увеличиваться, что приводит к
псевдогипертрофии мышц.
Глаза. Характерны периорбитальный отёк, птоз, аномалии рефракции. Могут
отмечаться гемералопия и ксерофтальмия (вследствие сопутствующего
гиповитаминоза А).
Клинические особенности при вторичном (третичном) гипотиреозе
При вторичном гипотиреозе, как правило, отмечают симптомы
недостаточности других тропных гормонов гипофиза. Ожирения обычно не
бывает (наоборот, выявляют истощение). Поражение кожи выражено не резко
(нет грубой отёчности, кожа тоньше, бледнее и морщинистее). Не бывает
недостаточности
кровообращения,
гипотиреоидного
полисерозита,
гепатомегалии, В12-дефицитной анемии.
Клинические особенности при врождённом гипотиреозе
Клинические проявления отмечают в первые недели жизни. Характерно плохое
сосание, длительная желтуха новорождённых (icterus neonatorum prolongatus),
отставание в умственном развитии, замедление физического развития и роста
(короткие конечности, большая голова с широким плоским носом, широко
расставленными глазами и большим языком, дисгенез эпифизов с аномалиями
центров оссификации отмечают в головке бедренной и плечевой костей и
других частях скелета). Живот увеличен в размерах, часто отмечают пупочные
грыжи. Температура тела обычно ниже 35 °С, кожа бледная и холодная. Часто
отмечают рефрактерную анемию и дилатационную кардиомиопатию.
Клиническая картина полностью развивается к 6 мес. В зависимости от
возраста ребёнка на определённом этапе его развития будут отмечаться
специфические клинические признаки.
• Типичными клиническими признаками, наблюдающимся только в 10–15%
случаев, в раннем постнатальном периоде являются:
‰ переношенная беременность (более 40 нед);
‰ большая масса тела при рождении;
‰ отёчное лицо, полуоткрытый рот с широким «распластанным» языком;
‰ локализованные отёки в виде плотных «подушечек» в надключичных
ямках, тыльных поверхностях кистей и стоп;
‰ признаки незрелости при доношенной по сроку беременности;
320
‰ низкий грубый голос при плаче, крике;
‰ позднее отхождение мекония;
‰ позднее отхождение пупочного канатика, плохая эпителизация пупочной
ранки;
‰ затянувшаяся желтуха;
• Клинические симптомы врождённого гипотиреоза на 3–4-ом месяце жизни:
‰ сниженный аппетит, плохая прибавка в массе тала;
‰ метеоризм, запоры;
‰ сухость, бледность, шелушение кожных покровов;
‰ гипотермия (холодные кисти, стопы);
‰ ломкие, сухие, тусклые волосы;
‰ мышечная гипотония;
• После 5–6-го месяца жизни нарастает задержка психомоторного и
физического развития ребёнка.
ДИАГНОСТИКА
Диагностика гипотиреоза основана на повышении концентрации ТТГ в
сыворотке при первичном гипотиреозе (ранний и наиболее чувствительный
признак), при вторичном — сниженный или нормальный уровень ТТГ при
сниженном Т4, скрининг врождённого гипотиреоза подразумевает
исследование плазменного уровня ТТГ не ранее 4–5-ого дня после рождения.
Исследование уровня Т3 в диагностике гипотиреоза не является обязательным.
В типичной ситуации этот показатель изменяется однонаправлено с Т 4.
При гормональном исследовании латентному первичному гипотиреозу
соответствует высокий уровень ТТГ при нормальном Т 4, манифестному
первичному гипотиреозу — гиперсекреция ТТГ и сниженный уровень Т 4. Не
следует забывать, что между уровнем ТТГ и Т 4 имеется логарифмическая
зависимость, в связи с чем даже небольшое снижение концентрации
свободного Т4 трансформируется в значительно большее увеличение уровня
ТТГ. Таким образом, субклинический гипотиреоз определяется уже тогда,
когда уровень свободного Т4 формально находится в пределах нормы.
Поскольку первичный гипотиреоз в большинстве случаев развивается в
исходе аутоиммунного тиреоидита, возможно определение типичных
серологических маркёров аутоиммунного тиреоидита (антитела к
тироглобулину и пероксидазе тироцитов).
Диагностическая тактика при подозрении на гипотиреоз приведена на рисунке
12.5.
Рис. 12.5. Лабораторная диагностика гипотиреоза.
Диагностика гипотиреоза у новорождённых
При гипотиреозе новорождённых результаты исследования уровня ТТГ
трактуют следующим образом. Уровень ТТГ менее 20 мкМЕ/мл расценивают
321
как вариант нормы, при уровне ТТГ выше этого показателя все образцы крови
должны быть проверены повторно. Уровень ТТГ выше 50 мкМЕ/мл позволяет
заподозрить гипотиреоз, а уровень более 100 мкМЕ/мл — с высокой степенью
вероятности указывает на наличие заболевания. Если при повторном
обследовании пациентов с уровнем ТТГ 20–50 мкМЕ/мл уровень ТТГ
превысил 20 мкМЕ/мл, а уровень общего Т 4 оказывается ниже 120 нмоль/л, то
показано назначение L-тироксина. При уровне ТТГ более 50 мкМЕ/мл лечение
начинают сразу, не дожидаясь перепроверки результатов, и отменяется, если
результаты не подтверждаются повторным обследованием. В поликлинике
необходимо контрольное исследование обоих показателей через 2 нед через
1–1,5 мес после начала терапии, что позволит дифференцировать истинный
врождённый гипотиреоз от транзиторного. Детям с установленным диагнозом
врождённого гипотиреоза в возрасте 1 года проводят уточнение диагноза
путём двухнедельной отмены L-тироксина и исследования уровней ТТГ и Т 4.
При получении нормальных показателей лечение не возобновляют. Всем
детям с врождённым гипотиреозом для установления этиологии заболевания
необходимо провести УЗИ и/или радиоизотопное сканирование щитовидной
железы. В настоящее время ведётся активная разработка методов
пренатальной диагностики врождённого гипотиреоза.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Основной проблемой в диагностике первичного гипотиреоза является
ошибочное отнесение синдромов, наблюдающихся при этом заболевании, к
самостоятельным заболеваниям (например, железодефицитная анемия,
дискинезия желчевыводящих путей или ожирение). Так, например, отёчность,
слабость и сухость кожи в равной степени типичны для гипотиреоза и
постменопаузального синдрома, поэтому критерием эффективности должны
служить не только клинические данные, но и лабораторные тесты. Таким
образом, дифференциальная диагностика должна сводиться к скрининговому
определению уровня ТТГ при малейшем подозрении на гипотиреоз.
При необходимости проведения дифференциальной диагностики между
первичным и вторичным гипотиреозом (снижение уровня ТТГ в сочетании с
гипотироксинемией) проводят пробу с тиролиберином (ТРГ). Уровень ТТГ
исследуются исходно и через 30 мин после внутривенного введения 200 мг
ТРГ. При первичном гипотиреозе после введения ТРГ уровень ТТГ
увеличивается более 25 мМЕ/л, при вторичном гипотиреозе — уровень ТТГ
не меняется.
Вторичный гипотиреоз в рамках гипофизарной недостаточности необходимо
дифференцировать с аутоиммунными полигландулярными синдромами, при
которых также имеется недостаточность сразу нескольких эндокринных желёз
(щитовидная железа, кора надпочечников, гонады). Наиболее часто встречают
аутоиммунный полигландулярный синдром II типа, представленный
сочетанием надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза с
аутоиммунным тиреоидитом и/или инсулинзависимым сахарным диабетом
(см. раздел «Синдром полигландулярный аутоиммунный» в главе 19).
322
От гипотиреоза следует отличать совокупность нарушений метаболизма и
транспорта тиреоидных гормонов на периферии, обусловленных
сопутствующими системными (острыми или хроническими) заболеваниями
без клинических признаков гипотиреоза, которую определяют термином
«эутиреоидный патологический синдром» (уровень Т3 снижен в большинстве
случаев, в этом случае говорят о синдроме низкого Т 3). Таким образом,
сниженная концентрация Т3 — не достоверный признак гипотиреоза.
Аномалии функций щитовидной железы носят вторичный характер и
обусловлены в значительной степени нарушением конверсии T 4 в T3,
повышенной конверсией T4 в реверсивный T3 и снижением связывания
тиреоидных гормонов с тироксин-связывающим глобулином. Характерные
лабораторные аномалии — снижение содержания общего T3 в сыворотке,
повышение содержания реверсивного T3, нормальный или повышенный
захват T3 смолами, нормальный или сниженный общий T 4 в сыворотке,
нормальный уровень ТТГ. Клинические состояния, при которых может
возникать этот синдром, — голодание, белково-дефицитная недостаточность,
травмы, инфаркт миокарда, ХПН, диабетический кетоацидоз, нервная
анорексия, цирроз печени, термические ожоги и сепсис. Интерпретация
лабораторных тестов затруднена в связи с приёмом различных лекарственных
препаратов, включая йодированные контрастные соединения, пропранолол,
амиодарон, нарушающих периферический метаболизм T 4 и T3. Крайне важно
провести дифференциальную диагностику с первичным гипотиреозом, при
котором (в отличие от эутиреоидного патологического синдрома) всегда
повышен уровень ТТГ (ранний и наиболее чувствительный показатель) и
снижен уровень реверсивного T3. Лечение эутиреоидного патологического
синдрома всегда этиотропное. При этом назначение препаратов тиреоидных
гормонов не показано (более того, по современным представлениям коррекция
дефицита Т3 у этих больных нежелательна и даже опасна).
Различают несколько вариантов эутиреоидного патологического синдрома.
Вариант с нормальным содержанием в крови T4. Снижение продукции T3
вследствие нарушения дейодинирования T4 — важная составляющая этого
варианта синдрома. У больных со средней степенью тяжести основного
заболевания уровень T4 обычно нормален. Также отмечают снижение
интенсивности связывания йодсодержащих гормонов с транспортными
белками (что выражено в большей степени для Т 4, чем для Т3). В результате
повышены захват Т3 смолами и содержание свободного тироксина.
Содержание реверсивного Т3 также повышено вследствие снижения его
-монодейодинирования T3. Клиренс T4
повышен, возможно, в результате снижения связывания T4, но на фоне
нормального его общего содержания в плазме. Концентрация ТТГ и
реакция на ТТГ обычно в норме.
Вариант с низким содержанием в крови Т4. У тяжёлых больных снижение
содержания Т3 выражено в большей степени (также как и нарушение
связывания гормонов с транспортными белками). В результате
концентрация Т4 снижается до такового уровня при гипотиреозе. Снижение
связывания с транспортными белками не в полной мере объясняет
323
снижение Т4, поскольку концентрация свободного тироксина также часто
ниже нормального значения. Таким образом, снижение Т 4 можно объяснить
снижением его синтеза и снижением уровня ТТГ. При использовании
чувствительных методик для определения ТТГ его концентрация часто
снижена (также снижена и реакция на его действие). Таким образом, можно
предположить диагноз вторичный гипотиреоз. Снижение ТТГ может быть
вызвано ингибирующими эффектами соматостатина или цитокинов (ИЛ-1 и
ФНО-Ѓ) на переднюю долю гипофиза. При лечении основного заболевания
уровень ТТГ повышается, равно как и уровень тиреоидных гормонов.
Вариант с высоким содержанием T4. Крайне редкий вариант эутиреоидного
патологического синдрома (около 1% случаев) связан с повышением
концентрации как общего, так и свободного тироксина. Его обычно
отмечают у пожилых женщин, многие из которых принимают йодсодержащие препараты. В отличие от тиреотоксикоза (при котором
повышены концентрация реверсивного Т 3, общего Т3 и поглощение его
смолой), при этом варианте все эти показатели снижены.
Варианты
вследствие
аномалий
связывания
гормонов.
Эти
патологические состояния связаны со снижением синтеза транстиретина. У
хронических больных содержание тироксин-связывающего глобулина
обычно снижено. Однако в большинстве случаев снижение связывания
тиреоидных гормонов невозможно объяснить снижением концентрации
этих белков, что предполагает наличие неидентифицированных
ингибиторов связывания (возможно, жирных кислот).
ЛЕЧЕНИЕ
Основа лечения гипотиреоза — заместительная терапия тиреоидными
гормонами на фоне соблюдения адекватной диетотерапии (см. главу 1).
Заместительная терапия имеет некоторые особенности в зависимости от типа
гипотиреоза.
Заместительная терапия тиреоидными гормонами при первичном
гипотиреозе носит, как правило, пожизненный характер. Препарат выбора —
L-тироксин (левотироксин натрия). При отсутствии тяжёлой кардиальной
патологии тироксин назначают в дозе 1,6 мкг/кг реальной массы тела в день,
при наличии кардиальной патологии и невозможности её устранения —
0,9 мкг/кг реальной массы тела в день. Достижение расчётной дозы может
производиться быстро у лиц без сопутствующей патологии и медленно — при
её наличии. Контроль (уровень ТТГ) осуществляют лишь 2 мес спустя после
достижения расчётной дозы, затем каждые 6 мес, у пожилых больных
необходимо производить оценку функций ССС.
• Тироксин принимают однократно утром натощак за 30 мин до приёма пищи.
При превышении дозы 100 мкг дозу лучше разбить на 2 приёма. Дозу
повышают через каждые 4–6 нед на 25 мкг/сут до индивидуальной
поддерживающей дозы. Поддерживающая доза для большинства больных —
75–150 мкг/сут (корригируют по содержанию ТТГ и тиреоидных гормонов).
324
Доза тироксина для новорождённых составляет 10–15 мкг/кг в сутки, для
детей — >2 мкг/кг (в зависимости от возраста)
• Заместительная терапия препаратами Т 3 (например, лиотиронином) показана
при периферическом гипотиреозе, когда препараты тироксина не эффективны
(подразумевается отсутствие снижения и/или нормализация уровня ТТГ).
Препараты, содержащие Т3, назначают несколько раз в день для поддержания
нормального уровня Т3 в крови, так как Т3 имеет короткий период
полувыведения. После приёма Т3 (лиотиронина) происходит быстрый и
значительный подъём уровня Т3, который нормализуется только через 2–4 ч.
Таким образом, пациент, получающий Т 3 несколько часов в день, находится в
состоянии медикаментозного тиреотоксикоза, следовательно риск развития
или провоцирования сердечной патологии у него повышен.
• Комбинированные препараты Т3 и Т4 (тиреокомб, тиреотом, новотирол,
йодтирокс) используют по особым показаниям. При их приёме отмечают
аналогичную динамику концентрации Т3, хотя и с меньшим пиковым
уровнем. При назначении принятой на сегодняшний день монотерапии Lтироксином, плазменная концентрация Т 3 увеличивается постепенно на
протяжении нескольких недель, достигая нормального уровня примерно
через 8 нед после начала лечения. Препараты высушенной щитовидной
железы скота (тиреоидин) имеют непостоянную активность и в настоящее
время для заместительной терапии гипотиреоза и лечения заболеваний
щитовидной железы использоваться не должны.
• Меры предосторожности
‰ У пожилых больных иногда наблюдают повышенную чувствительность к
тиреоидным гормонам, что увеличивает риск осложнений со стороны ССС
и других систем, особенно если коррекцию гипотиреоза проводят
интенсивно. Поэтому лечение начинают с малых доз L-тироксина (12,5–
25 мкг), которые затем повышают до полной поддерживающей дозы в
течение 6–12 нед. Полной компенсации гипотиреоза у этого контингента
больных добиваться не следует (субклинический гипотиреоз — гарантия от
передозировки тиреоидных гормонов). Независимо от возраста,
рекомендуют соблюдать особую осторожность при назначении тиреоидных
гормонов при сопутствующей ИБС, артериальной гипертЌнзии, нарушении
функций печени и почек.
‰ У беременных заместительная гормональная терапия может потребовать
коррекции. Потребность в L-тироксине возрастает в среднем на 45%.
Уровень ТТГ необходимо исследовать ежемесячно в течение I триместра. В
послеродовом периоде дозу тироксина следует уменьшить.
‰ Лекарственные взаимодействия. При сопутствующем сахарном диабете
после ликвидации гипотиреоза может понадобиться коррекция доз
сахароснижающих препаратов, поскольку тиреоидные гормоны ослабляют
их эффект. При сочетании L-тироксина и непрямых антикоагулянтов
следует корригировать дозу последних, поскольку тиреоидные гормоны
усиливают их действие. Пероральные контрацептивы ослабляют эффекты
тиреоидных гормонов, а холестирамин и сульфат железа уменьшают
всасывание тиреоидных гормонов в ЖКТ.
325
Заместительная терапия при вторичном гипотиреозе проводится по тем же
принципам, что и при первичном. Отличие заключается в том, что вторичный
гипотиреоз практически всегда сочетается с вторичным гипокортицизмом, и в
лечении требует коррекции вначале гипокортицизма, и лишь затем —
гипотиреоза. При нарушении этого правила возможен аддисонический криз,
т.к. тиреоидные гормоны и кортизол — антагонисты. Эффективность лечения
оценивают по определению уровня свободного Т4, а не ТТГ. Препараты ТТГ с
лечебной целью не применяют вследствие аллергизирующих свойств.
ОСЛОЖНЕНИЯ
Осложнения могут возникать как следствие недостаточного лечения
гипотиреоза или его полного отсутствия (микседематозная кома), так и
вследствие агрессивного лечения гипотиреоза тиреоидными гормонами
(осложнения лечения). К последним относят развитие инфаркта миокарда и
хронической сердечной недостаточности у больных с ИБС (особенно
пожилого возраста), а также деминерализации костей (остеопороза).
Микседематозная кома возникает, как правило, при отсутствии лечения
тяжёлого гипотиреоза. Это серьёзное и трудно диагностируемое осложнение
может развиться постепенно (в течение нескольких лет) или быстро в ответ на
провоцирующие факторы (например, инфекции и переохлаждение).
Летальность при микседематозной коме составляет 50–75%.
• Патогенез обусловлен угнетением дыхательного центра, нарушением
осмоляльности крови и гиперволемией из-за развития синдрома неадекватной
секреции АДГ, прогрессирующим снижением сердечного выброса,
нарастающей гипоксией мозга и гипотермией в результате падения скорости
основных метаболических процессов и утилизации кислорода и
гипокортицизмом из-за нарушения синтеза глюкокортикоидов.
• Клиническая картина
‰ Тяжёлое угнетение сознания, шоковое состояние, выраженная гипотермия.
Обычной ошибкой персонала является небрежность при измерении
температуры тела — необходим термометр с минимальным значением
32 °С, т.к. для гипотиреоидной комы характерна температура в прямой
кишке около 32–34 °С.
‰ Гиповентиляция лёгких в сочетании с накоплением жидкости в
плевральной, перикардиальной и брюшной полостях;
‰ Резкое снижение диуреза и непроходимость кишечника.
• Диагностика
‰ Гипоксия и гиперкапния;
‰ Гипогликемия, гипонатриемическая гипергидратация;
‰ Гиперлипидемия (в частности, гиперхолестеринемия);
‰ Увеличение Ht;
‰ Низкие уровни Т3, Т4 и высокий уровень ТТГ (современные экспресснаборы позволяют определить уровень ТТГ за 10 мин).
326
• Лечение (неотложная терапия). Следует подчеркнуть, что выведение из
гипотиреоидной комы остаётся крайне трудной задачей, и даже при
выполнении
всех
рекомендаций
прогноз
сомнителен.
Лечение
гипотиреоидной комы подразумевает сочетанное назначение тиреоидных
гормонов и глюкокортикоидов. В течении первых суток тироксин вводят
внутривенно в дозе 250 мкг каждые 6 ч, после чего переходят на приём
обычных заместительных доз препарата. В связи с отсроченностью эффектов
тироксина, на протяжении первых суток рекомендуют введение
трийодтиронина (лиотиронина) через желудочный зонд (100 мкг исходно,
затем по 25–50 мкг каждые 12 ч). Внутривенное введение препарата
противопоказано из-за значительного риска тяжёлых сердечно-сосудистых
осложнений. Одновременно с тиреоидными гормонами внутривенно
капельно или через желудочный зонд каждые 2–3 ч вводят по 10–15 мг
преднизолона или 25 мг гидрокортизона, а внутримышечно — 50 мг
гидрокортизона 3–4 раза в сутки. Через 2–4 дня (в зависимости от динамики
клинической симптоматики) дозу глюкокортикоидов постепенно уменьшают.
Переливание жидкости осуществляют в объеме не более 1 л в сутки.
Рекомендуют пассивное согревание больного (повышение комнатной
температуры на 1 °С в час, обёртывание одеялами). Поверхностное
обогревание грелками противопоказано, в связи с ухудшением гемодинамики
за счёт периферической вазодилатации.
ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
При раннем начале лечения гипотиреоза — прогноз благоприятный. При
отсутствии лечения возможно развитие микседематозной комы. При
врождённом гипотиреозе благоприятное умственное развитие у детей можно
ожидать только при начале заместительной терапии в первые 30 дней после
рождения.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
В приёмный покой поступает женщина 60 лет с жалобами на общую слабость,
сонливость, головокружения, выпадение волос, запоры и боли в области
сердца стенокардитического характера. Считает себя больной в течение
последних 5 лет. К врачу обратилась впервые, успешно принимала валидол и
корвалол для купирования болей в области сердца, никаких других препаратов
не принимала. В течение последнего года появились отёки на ногах,
усиливающиеся к вечеру. В анамнезе гистерэктомия и овариэктомия в
возрасте 24 лет, хронический колит и гастродуоденит.
При осмотре кожные покровы бледные, обычной влажности, подкожножировая клетчатка выражена избыточно (ИМТ — 30 кг/м2), мышечная и
костная системы без особенностей. Отмечается пастозность голеней. АД —
160/95 мм. рт.ст., ЧСС — 60/мин, ЧД — 12/мин. Дыхание везикулярное,
хрипов не выслушивается. Печень выступает из-под края рёберной дуги на
6 см, селезёнка не увеличена, симптом Пастернацкого отрицательный с обеих
сторон.
327
В общем анализе крови эритроцитов — 3ѓ1012/л, лейкоцитов — 12ѓ109/л,
концентрация гемоглобина — 90 г/л. Концентрация глюкозы в крови натощак
— 3,0 ммоль/л, холестерин в сыворотке — 6,0 ммоль/л, общий белок — 60 г/л.
О наличии каких патологических состояний можно подумать для включения
их в дифференциальный диагноз у данной больной? Консультации каких
специалистов Вы бы сочли необходимыми в данном случае?
Какие признаки свидетельствуют в пользу гипотиреоза? Что с этой целью
необходимо уточнить при дополнительном объективном исследовании?
Какими бы исследованиями Вы бы подтвердили (или исключили) своё
предположение?
Ваша диагностическая (и лечебная) тактика.
ВАРИАНТЫ ФОРМУЛИРОВКИ КЛИНИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА
• Первичный гипотиреоз, декомпенсированный. Микседематозная кома.
• Вторичный гипотиреоз, компенсированный.
• Эндемический зоб I-II степени. Субклинический гипотиреоз.
• Врождённый гипотиреоз, осложнённый кретинизмом, полисерозитом и
сердечной недостаточностью.
ГИПЕРТИРЕОЗ И ТИРЕОТОКСИКОЗ
Гипертиреоз (гипертиреоидизм) — физиологическое или патологическое
повышение активности щитовидной железы (дефиниция, используемая в
русской медицинской литературе). В англо- и немецкоязычной литературе
термины «гипертиреоз» и «тиреотоксикоз» синонимичны.
Тиреотоксикоз — более широкий термин, означающий патологическое
состояние, обусловленное чрезмерным количеством гормонов щитовидной
железы в организме (не обязательно вследствие гиперфункции щитовидной
железы) и характеризующееся повышением основного обмена, нарушениями
функций нервной и сердечно-сосудистой систем. Возможен тиреотоксикоз без
гипертиреоза (например, при передозировке препаратов тиреоидных
гормонов) и гипертиреоз без тиреотоксикоза (например, при беременности).
КЛАССИФИКАЦИИ ТИРЕОТОКСИКОЗА
Классификация тиретотоксикоза должна учитывать степень его тяжести. До
недавнего времени наиболее часто в клинической практике использовали
следующую классификацию степеней тяжести тиреотоксикоза:
Лёгкая. ЧСС — 80–120/мин, отсутствие мерцательной аритмии и резкого
похудания; работоспособность снижена незначительно, слабый тремор рук;
Средняя. ЧCC — 100–120/мин, увеличение пульсового давления, отсутствие
мерцательной аритмии, похудание до 10 кг, работоспособность снижена;
Тяжёлая. ЧСС более 120/мин, мерцательная аритмия, тиреотоксический
психоз, дистрофические изменения паренхиматозных органов, масса тела
резко снижена, трудоспособность утрачена.
328
Однако для грамотного клинициста очевидно, что, пользуясь такими
критериями, определить степень тяжести тиреотоксикоза у конкретного
пациента довольно сложно. Например, непонятно, какова должна быть
степень тяжести тиреотоксикоза, если пациент похудел на 15 кг, ЧСС у него
— 100/мин., а трудоспособность при этом утрачена.
Ещё один вариант классификации тиреотоксикоза, хотя и не лишённый
недостатков, выглядит предпочтительнее:
Субклинический (лёгкого течения) устанавливается преимущественно на
основании данных гормонального исследования при стёртой клинической
картине;
Манифестный (средней степени тяжести) — имеется развёрнутая
клиническая картина заболевания;
Осложнённый (тяжёлого течения) характеризуется присоединением
осложнений (мерцательная аритмия, сердечная недостаточность,
функциональный
гипокортицизм,
дистрофические
изменения
паренхиматозных органов, психоз, резкий дефицит массы тела).
ЭТИОЛОГИЯ ТИРЕОТОКСИКОЗА
Зоб диффузный токсический (болезнь ГрЌйвса) — наиболее частая причина
гипертиреоза.
Зоб многоузловой токсический (болезнь Марине–Леннарта) и токсическая
аденома щитовидной железы (болезнь ПлЊммера) — более редкие находки,
чем болезнь ГрЌйвса, обычно обнаруживаемые у пожилых лиц.
Подострый тиреоидит (тиреоидит де КервЌна) способен вызвать преходящий
гипертиреоз — типичный пример тиреотоксикоза без гипертиреоза, т.к. в
данном случае нет гиперфункции щитовидной железы.
Искусственный (артифициальный) тиреотоксикоз (thyrotoxicosis factitia)
может быть следствием приёма тиреоидных гормонов как по назначению
врача (необходимость супрессивной дозы после экстирпации железы по
поводу рака), так и без назначения (симуляция, синдром Мюнхаузена) или в
виде различных пищевых добавок или продуктов питания (гамбургеровский
тиреотоксикоз).
Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз представляет особую проблему,
поскольку его отмечают у лиц с серьёзной патологией ССС, требующей
введения именно этого препарата.
• Амиодарон депонируется в жировой ткани, его метаболический клиренс
замедлен, в результате чего после его отмены освобождение йода будет
продолжаться несколько месяцев.
• Для лечения доказана целесообразность комбинации максимальной дозы
тионамидов с 600–1200 мг перхлората калия — конкурентного ингибитора
захвата йода щитовидной железой и вызывающего выход из неё избыточного
количества йода, не успевшего органифицироваться.
‰ Эутиреоз после такой терапии наступает обычно через 6 нед.
329
‰ При крайне тяжёлом состоянии для выведения избытка гормонов
рекомендуют проведение плазмафереза.
‰ В лёгких случаях показаны глюкокортикоиды в стартовой дозе 40 мг/сут,
за 1–2 нед нормализующих гормональный профиль.
Аутоиммунный тиреодит с тиреотоксикозом
• Хашитоксикоз. Важно помнить, что стадия хашитоксикоза при аутоиммунном
тиреоидите не может длиться более 6 мес.
• Безболевой, бессимптомный тиреоидит.
Редкие причины тиреотоксикоза:
• Опухоли гипофиза с избыточной секрецией ТТГ (тиротропиномы), например
синдром Труэлля–ЖюнЌ (гипертиреоз акромегалоидный с гиперостозом) —
сочетание диффузного гиперостоза свода черепа, акромегалии и признаков
гиперфункции щитовидной железы, обусловленное увеличенной секрецией
аденогипофизом СТГ и ТТГ. В ряде случаев доказана роль повышенной
продукции тиролиберина гипоталамусом.
• Тератомы яичников, вырабатывающие тиреоидные гормоны (струма
яичника);
• Синдром йод-базедов — развитие тиреотоксикоза после приёма
рентгеноконтрастных йод-содержащих препаратов, проведения йодной
профилактики, использования препаратов йода с целью лечения и
самолечения. Синдром развивается в основном при зобах с автономно
функционирующими узлами (независимых от ТТГ). Синдром может
возникать при лечении препаратами йода других заболеваний (например, при
использовании йодида калия для улучшения дренажной функции бронхов).
Лечение состоит в отмене препаратов йода, назначении тионамидов в
максимальной дозе и †-адреноблокаторов.
• Рак щитовидной железы;
• Частичная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам (рассмотрена в
справочнике);
• Хорионэпителиома, пузырный занос, герминогенные опухоли у мужчин
(избыток хорионического гонадотропина).
ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗНОВИДНОСТИ
Основные клинические разновидности — диффузный токсический зоб (болезнь
ГрЌйвса), токсический многоузловой зоб и болезнь ПлЊммера.
Диффузный токсический зоб
Диффузный токсический зоб (ДТЗ, болезнь ГрЌйвса) — аутоиммунное
заболевание, при котором тиреоид-стимулирующие Ig связываются с
рецепторами ТТГ на фолликулярных клетках щитовидной железы, что
приводит к диффузному увеличению железы и стимуляции выработки
тиреоидных гормонов. Закономерно сочетается с другими аутоиммунными
заболеваниями, в первую очередь с эндокринной офтальмопатией и
330
претибиальной микседемой. Классическая
гипертиреоз, экзофтальм (рис. 12.6).
триада
признаков
—
зоб,
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота ДТЗ в общей популяции — 1–2%. Общая частота всех аутоиммунных
заболеваний щитовидной железы примерно равна частоте сахарного диабета.
Генетические факторы. Конкордантность у монозиготных близнецов выше,
чем у дизиготных. У пациентов с ДТЗ и их родственников значительно более
высокий риск развития других аутоиммунных заболеваний, включая
пернициозную анемию и аутоиммунный тиреоидит. У европеоидов с ДТЗ
повышена частота НLA-Аг В8 и DR3, у китайских пациентов — HLA-Bw46, у
японцев — HLA-Bw35. Генетические причины, приводящие к
предрасположенности к ДТЗ, заключаются в наследственных нарушениях в
иммунной системе, приводящих ещё в преморбиде к качественному и
количественному дефициту Т-супрессоров. Развитие ДТЗ связывают с геном
СТLA4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4), локализованный на
хромосоме 2q33.
Пол. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, риск развития ДТЗ выше у
женщин, чем у мужчин (примерно в 7–10 раз). Заболевание обычно возникает
в период гормонального дисбаланса (пубертатный период, беременность,
климакс).
Рис. 12.6. Болезнь Грейвса. Молодая женщина с гипертиреозом, зобом и
экзофтальмом.
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез
обусловлен
иммунными
механизмами,
наследственными,
эпидемиологическими и, возможно, эмоциональными факторами (стресс).
Иммунные механизмы. У пациентов с диффузным токсическим зобом
вырабатываются АТ (IgG) против компонентов плазматический мембраны
фолликулярного эпителия щитовидной железы (рецепторов ТТГ). Эти АТ
(тиреостимулирующие АТ) выступают в качестве агонистов ТТГ, что
приводит к активации аденилатциклазы и повышению продукции тиреоидных
гормонов. При продолжительной стимуляции рецепторов ТТГ щитовидная
железа разрастается, происходит её неоваскуляризация. Первоначально
антитиреоидные АТ при болезни Грейвса назвали длительно действующим
стимулятором щитовидной железы (так называемый LATS, от англ. long acting
thyroid stimulator), поскольку пик секреции тиреоидных гормонов происходит
через 16 ч после воздействия АТ на щитовидную железу (по сравнению с 2 ч
после воздействия ТТГ).
• Кроме тиреостимулирующих АТ, при ДТЗ вырабатываются и другие АТ,
которые проявляют цитотоксический эффект, что обусловливает гипотиреоз
на терминальных стадиях диффузного токсического зоба. Существует
предположение, что сенсибилизированные лимфоциты могут стимулировать
В-клетки, которые в свою очередь вырабатывают тиреостимулирующие АТ.
331
Наследственное
нарушение
функций Т-супрессоров
поддерживает
существование клонов сенсибилизированных В-клеток.
• Происхождение антитиреоидных АТ при болезни Грейвса неясно;
предполагают роль сенсибилизации к Аг Yersinia enterocolitica. Этот
грамотрицательный кишечный патоген имеет ТТГ-связывающие локусы,
способные связываться с антитиреоидными АТ. Поэтому АТ к Yersinia
enterocolitica могут перекрёстно реагировать с тканью щитовидной железы.
• Повышение у больных с ДТЗ титра антител к вирусу Коксаки и ЕСНО
позволяет допустить их роль в сенсибилизации иммунной системы.
• Доказана провоцирующая роль избыточной инсоляции и избыточного приёма
йодидов у генетически предрасположенных лиц.
Патогенез
офтальмопатии.
Эндокринная
офтальмопатия
(тироидассоциированная
офтальмопатия)
—
аутоиммунное
поражение
ретробульбарных тканей (как правило, двустороннее поражение мышц глаза),
обусловленное
образованием
специфических
иммуноглобулинов
и
характеризующееся отёком периорбитальных тканей, их лимфоидной
инфильтрацией и отложением в них гликозоаминогликанов. Увеличение
объёма ретробульбарных тканей ведёт к экзофтальму (проптозу). Экзофтальм
— не облигатный симптом, более того, наиболее тяжёлые стадии
офтальмопатии могут не сопровождаться формированием экзофтальма.
Эндокринную офтальмопатию отмечают у 90% всех больных с ДТЗ. Иногда
она может быть симптомом при аутоиммунном тиреоидите, и, крайне редко, в
отсутствие видимых поражений щитовидной железы. В этом последнем
случае либо дополнительное обследование, либо динамическое наблюдение
позволяют выявить в дальнейшем формирующееся аутоиммунное поражение
щитовидной железы.
• Выраженность офтальмопатии не всегда коррелирует с уровнем тиреоидных
гормонов, но коррелирует со степенью гипоксии и курением.
‰ В патогенезе также предполагают участие клеточных механизмов. Тлимфоциты сенсибилизируются после контакта с антигенами,
экспрессированными на фолликулярных клетках щитовидной железы и
фибробластах
орбитальных
тканей,
затем
накапливаются
в
периорбитальных тканях, где и секретируют цитокины, активирующие
фибробласты. На поверхности фибробластов при этом происходит
презентация рецепторов к ТТГ, с которыми, предположительно,
взаимодействуют АТ к рецепторам ТТГ, и, возможно, другие (ещё не
идентифицированные) АТ.
‰ Активированные фибробласты пролиферируют с образованием коллагена
и гликозоаминогликанов.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Макроскопически щитовидная железа увеличена симметрично, на разрезе она
плотная и тёмно-красная. Микроскопически щитовидная железа диффузно
гиперплазирована и интенсивно васкуляризована. Эпителиальные клетки
вытянуты и часто выступают в просвет фолликулов в виде сосочков.
Количество коллоида снижено, на границе с эпителиальными клетками он
332
имеет фестончатый или «обветшалый» вид. «Рассеянные» лимфоциты и
плазматические клетки инфильтрируют интерстициальную ткань и могут
скапливаться с образованием герминальных фолликулов.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Клиническая картина при ДТЗ крайне разнообразна, варьируя от предельно
ярко очерченных форм с очевидным с первого взгляда диагнозом (главным
образом, благодаря сочетанию экзофтальма с резким похуданием и тремором)
до стёртых, моносимптомных вариантов. Последние особенно часто отмечают
при манифестации заболевания в пожилом возрасте.
Изменения метаболизма. Наблюдают повышение основного обмена и
снижение веса, несмотря на хороший аппетит и достаточный приём пищи
(гиперметаболический синдром).
• Может быть повышение температуры тела (37,1–37,2 °С);
• Потливость и непереносимость тепла отражают наличие повышенного
теплообразования. Отмечают так называемый «симптом простыни» —
предпочтение больным сна в прохладном помещении, сняв всю одежду и
укрывшись лишь простынёй.
• Нередко отмечают гиполипидемию и обратимую гипергликемию
(тиреогенный диабет).
Увеличение щитовидной железы. При диффузном токсическом зобе
увеличение равномерное (за счёт обеих долей и перешейка), над железой
может выслушиваться сосудистый шум. Щитовидная железа, как правило,
увеличена, безболезненна, подвижна, эластической консистенции. У пожилых
людей и у мужчин ДТЗ нередко протекает при нормальном или только
незначительно увеличенном объёме щитовидной железы. Таким образом,
отсутствие увеличения щитовидной железы per se не позволяет исключить
диагноз ДТЗ.
Офтальмопатия. Европейская классификация офтальмопатии отсутствует.
Наиболее распространена классификация, предложенная Американской
тиреоидологической ассоциацией (см. таблицу 12–3) — классификация
NOSPECS (от англ. N — no signs and symptoms, отсутствие симптомов и
признаков, O — only signs, только признаки, S — soft tissue involvement with
signs and symptoms, вовлечение мягких тканей с симптомами и признаками, P
— proptosis, проптоз, E — extraocular muscle involvement, вовлечение
внеглазничных мышц, С — corneal involvement, вовлечение роговицы, S —
sight loss, потеря зрения). Акроним «NO SPECS» может быть переведён как
«без очков».
Отечественная классификация по В.Г. Баранову в адаптированном виде
выделяет 3 стадии офтальмопатии: I стадия соответствует 1–3-им классам
классификации NОSPECS, II — 4-му классу NOSPECS, III — 5-му и 6-му
классам NOSPECS.
Таблица 12–3. Классификация NOSPECS.
333
Класс
Стадия
0 (N)
1 (0)
a
b
c
2 (S)
a
b
c
3 (P)
a
b
c
4 (E)
a
b
c
5 (C)
a
b
c
6 (S)
a
b
c
Клинические проявления
Отсутствие патологических изменений со стороны глаз
Ретракция верхнего века
Незначительно выражена
Умеренно выражена
Резко выражена
Изменение мягких тканей орбиты (отёк, инъецированность конъюнктивы
Незначительно выражено
Умеренно выражено
Резко выражено
Экзофтальм
Незначительно выражен (3–4 мм больше нормы)
Умеренно выражен (5–7 мм больше нормы)
Резко выражен (
мм)
Поражение мышц орбиты
Диплопия без ограничения движения глазных яблок
Ограничение движения глазных яблок
Фиксированное глазное яблоко (одно или оба)
Поражение роговицы
Сухость
Изъязвления
Помутнение, некроз, перфорация
Поражение зрительного нерва
Незначительно выражено (острота зрения 1,0–3,0)
Умеренно выражено (острота зрения 0,3–1)
Резко выражено (острота зрения менее 0,1)
Примечания. Индекс активности аутоиммунной офтальмопатии: 1. Спонтанные боли в
глазнице 2. Боли при движении глаз 3. Покраснение век 4. Отёк век 5. Инъецированность
конъюнктивы 6. Хемоз 7. Отёк соска зрительного нерва
Офтальмопатия начинается постепенно, часто с одной стороны, проявляясь
ограничением подвижности глазных яблок вверх (симптом «потолка») и в
стороны, хемозом конъюнктивы, слезотечением, светобоязнью, отёком
ретробульбарных тканей, экзофтальмом. Симптоматика нарастает согласно
описанным степеням тяжести. Инструментальные методы исследования (УЗИ,
МРТ орбит) позволяют определить протрузию глазного яблока, толщину
глазодвигательных мышц, в том числе в рамках контроля и оценки,
эффективности лечения. Собственно «глазные симптомы» отражают
изменение активности симпатической нервной системы, иннервирующей глаз
в условиях тиреотоксикоза; к ним относят:
• широкое раскрытие глазных щелей (симптом ДальрЋмпля);
• редкое мигание (симптом ШтЌльвага);
• повышенный блеск глаз (симптом ГрЌфе);
• отставание верхнего века от радужной оболочки при взгляде вниз с
появлением белой полоски склеры (симптом КЏхера);
• слабость конвергенции (симптом Мёбиуса);
• потемнение кожи на веках (симптом ЕллЋнека);
• мелкое быстрое дрожание опущенных век (симптом РозенбЊха).
ССС
334
• ЧСС увеличивается; возникает стойкая синусовая тахикардия с частотой 120 в
минуту и более, не исчезающая во время сна;
• Постоянная или пароксизмальная форма мерцательной тахиаритмии на фоне
синусовой тахикардии или (редко у пожилых) на фоне нормального
синусового ритма;
• Тенденция к повышению систолического АД и снижению диастолического
давления (большое пульсовое давление);
• Усиление громкости сердечных тонов, иногда систолический шум на
верхушке сердца;
• Симптомы хронической сердечной недостаточности с высоким сердечным
выбросом;
• К поражениям ССС, вызванным собственно тиреотоксикозом, присоединяется
развитие аутоиммунной вальвулопатии — пролапс митрального клапана,
нередко
гемодинамически
значимый,
вследствие
инфильтрации
гликозоаминогликанами.
ЖКТ. Характерны повышенный аппетит, частый стул (не обязательный
симптом), приступы болей в животе; возможна рвота, а в тяжёлых случаях —
обратимое поражение печени (увеличение размеров, болезненность, возможна
желтуха).
Изменения кожи, придатков и волос. Кожа тёплая и влажная вследствие
вазодилатации периферических сосудов и повышенного потоотделения.
Нередки пигментации рубцов, кожи в целом, пятна витилиго,
гиперпигментация ладонных складок. Характерны тонкие, шелковистые
волосы, возможна ранняя седина. Зуд кожи и крапивница возможны до
назначения медикаментов и не должны ошибочно приниматься в такой
ситуации за аллергические реакции. Возможен онихолизис («грязный» ноготь
Пламмера).
Воздействие на ЦНС. Синдром повышенной возбудимости и быстрой
истощаемости
(эмоциональная
лабильность,
беспокойство
и
мелкоразмашистый тремор).
Расстройства половой сферы. У женщин — нарушение менструального цикла
(вплоть до аменореи), фиброзно-кистозная мастопатия (синдром
ВельямЋнова), а у мужчин — снижение потенции и (необязательно)
гинекомастия.
Мышечная слабость и утомляемость (вследствие сопутствующего
относительного [функционального] гипокортицизма). Иногда отмечают так
называемый «симптом клавишей» (симптом желобка, феномен желобка,
феномен клавишей) — появление мышечных валиков и впадин при перкуссии
передней поверхности грудной клетки сверху вниз от ключицы по
среднеключичной линии; признак повышенной возбудимости мышц.
Претибиальная микседема (в 3–4% случаев) — одно- или двустороннее чётко
очерченное уплотнение багрово-синюшного цвета на переднемедиальных
поверхностях голеней (рис. 12.7), реже — в других, подвергающихся
сдавлению и гипоксии местах. Претибиальную микседему рассматривают как
335
ассоциированное с ДТЗ аутоиммунное заболевание, развивающееся
вследствие тех же причин, что и офтальмопатия. Обычно её регистрируют у
больных, уже имеющих офтальмопатию.
Рис. 12.7. Претибиальная микседема.
Тиреоидная акропатия. У мужчин отмечают утолщение фаланг пальцев рук,
обусловленное отёком плотных тканей фаланг и периостальным
новообразованием костной ткани (рис. 12.8). В настоящее время тиреоидную
акропатию также рассматривают как ассоциированную с ДТЗ иммунопатию.
Рис. 12.8. Тиреоидная акропатия.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика. Несмотря на яркую клиническую картину,
диагноз тиреотоксикоза и установление конкретной его формы требует
обязательного лабораторного подтверждения. При наличии тиреотоксикоза в
сочетании с офтальмопатией речь может идти практически только о ДТЗ
(казуистически редкие формы хашитоксикоза и офтальмопатии практического
значения не имеют). Поэтому лабораторная диагностика складывается из
подтверждения диагноза ДТЗ (т.е. ТТГ-независимого тиреотоксикоза), для
чего в Европе используют:
• Определение уровня ТТГ крови высокочувствительным методом (уровень
ТТГ сыворотки низкий при гипертиреозе, высокий при ТТГ-продуцирующей
аденоме гипофиза) и определение повышенной концентрации в сыворотке
свободного Т4 (определение Т3 целесообразно в редких случаях у пожилых
при подозрении на трийодтирониновый тиреотоксикоз).
• В странах с высоким содержанием йода в воде и почве для подтверждения
диагноза используют определение поглощения радиоактивного йода. При
гипертиреозе характерно увеличение поглощения радиоактивного йода
щитовидной железой (снижение при подостром тиреоидите и синдроме йодбазЌдов).
• Определение повышенного титра тиреостимулирующих АТ (80–90%
больных) не является обязательным исследованием и рекомендуется лишь в
случаях диагностических затруднений, например, при проведении
дифференциальной диагностики между хашитоксикозом и ДТЗ, или между
гестационным тиреотоксикозом и ДТЗ, или же при поиске генеза
офтальмопатии в случае отсутствия признаков нарушений функций железы.
• Определение уровня тироглобулина (повышен при ДТЗ, снижен при
искусственном тиретоксикозе);
336
•
Другие лабораторные критерии — гипохолестеринемия, умеренная
гипергликемия, возможна гиперкальциемия;
• Диагностический алгоритм при подозрении на гипертиреоз приведён на
рисунке 12.9.
Рис. 12.9. Лабораторная диагностика гипертиреоза.
Инструментальная диагностика. В инструментальной диагностике ДТЗ
наибольшее значение играют УЗИ и тиреосцинтиграция. УЗИ позволяет
выявить диффузное увеличение щитовидной железы (что, однако, не является
облигатным критерием диагноза). При сцинтиграфии выявляют диффузное
повышение накопления радиофармпрепарата всей тканью щитовидной
железы.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Дифференциальный диагноз в первую очередь следует проводить с
состояниями, сопровождающимися тиреотоксикозом (см. раздел «Этиология
тиретоксикоза»), главным образом, с токсическим многоузловым зобом,
болезнью Пламмера и подострым тиреоидитом (см. ниже).
В лёгких случаях дифференциальный диагноз следует проводить с различными
миокардитами, пороками сердца, вегето-сосудистой дистонией и
туберкулёзной интоксикацией. Тяжёлые формы диффузного токсического
зоба следует дифференцировать с гипофизарной кахексией, органическими
поражениями печени, почек, ССС, а также миастенией. В пользу
тиретоксикоза всегда будут свидетельствовать повышение уровня тиреоидных
гормонов, тахикардия, не зависящая от положения тела, и повышенное
диффузное поглощение радиоизотопов щитовидной железой.
ЛЕЧЕНИЕ
ДТЗ относят к числу хорошо (хотя и не идеально) излечиваемых заболеваний.
Вне зависимости от выбранного одного из трёх основных методов, в исходе
лечения будет ликвидирован тиреотоксикоз, но могут оставаться аномалии в
иммунном статусе; дополнительного лечения потребуют ассоциированные
иммунопатии. Варианты лечения ДТЗ отражены в таблице 12–4. Диетотерапия
не имеет существенного значения в лечении ДТЗ, хотя в качестве
вспомогательного фактора рассмотрена в главе 1.
Таблица 12–4. Варианты лечения ДТЗ.
А. Широко используемые в настоящее время
Лечебный фактор
Эффект
Препараты, ингибирующие синтез, высвобождение тиреоидных гормонов и периферическую конверс
Тионамиды (мерказолил, пропилтиоурацил)
Торможение органификации йода
Торможение конденсации йодтирозинов
337
Торможение конверсии Т4 в Т3 (пропилтиоурацил)
Способы удаления щитовидной железы
Радиоактивный йод
Хирургическое лечение
Деструкция фолликулярных клеток †-частицами
Удаление гормонально-активной ткани
Б. Имеющие вспомогательное или историческое значение
Йодиды (раствор Люголя, насыщенный раствор калия
йодида)
Йодированные контрастные соединения (йоподат
натрия)
Торможение окисления и органификации йода
Торможение высвобождения тиреоидных гормонов
Уменьшение васкуляризации щитовидной железы
Торможение конверсии Т4 в Т3
Высвобождение
неорганического
йодида
последующее торможение синтеза и секрец
тиреоидных гормонов
Калия перхлорат
Торможение захвата йода с последующим выход
его из щитовидной железы
Глюкокортикоиды
Торможение секреции тиреоидных гормонов
торможение конверсии Т4 в Т3
Препараты, ингибирующие влияние тиреоидных гормонов на периферические ткани
†-Адреноблокаторы
Торможение адренергических эффектов тиреоидн
гормонов
Торможение конверсии Т4 в Т3
Антиаритмический эффект и устранение тахикарди
Антагонисты кальция
Лечение антитиреоидными препаратами. Препараты выбора — тионамиды
— мерказолил (метимазол) и пропилтиоурацил. Терапия этими препаратами
приводит к стойкой ремиссии у 60% больных при правильном определении
показаний к терапии и рациональном её проведении. Эти препараты
блокируют образование тиреоидных гормонов, а также в результате
длительного применения приводят к исчезновению тиреостимулирующих
иммуноглобулинов. Если в процессе лечения возникает гипотиреоз и
происходит растормаживание выделения ТТГ гипофизом, то может
возникнуть гиперплазия щитовидной железы (зобогенный эффект
мерказолила). С целью профилактики гипотиреоза по достижении эутиреоза к
лечению добавляют тироксин (схема «блокируй и замещай»). Эти препараты
могут вызвать дерматит, агранулоцитоз (менее вероятен при применении
мерказолила в дозе менее 40 мг/сут) или оказать гепатотоксическое действие.
Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов приведена в
таблице 12–5. Следует предупредить пациента о необходимости немедленного
прекращения приёма препарата и исследования уровня лейкоцитов крови при
возникновении лихорадки, болей в горле или язв в полости рта. Лечение
тиреостатиками не может быть возобновлено в том случае, если возник
агранулоцитоз даже после нормализации количества лейкоцитов крови.
Таблица 12–5. Фармакологические характеристики тионамидов.
Характеристика
Относительная
активность
338
терапевтическая
Мерказолил
10–50
Пропилтиоурацил
1
Пути введения
Всасывание
Связывание с сывороточными
белками
Период полувыведения
Длительность действия
Перенос через плаценту
Содержание в грудном молоке
Пероральный
Почти полностью
Незначительное
Пероральный
Почти полностью
75%
4–6 ч
24 ч и более
Низкий
Низкое
1–2 ч
12–24 ч
Очень низкий
Очень низкое
• Начальное лечение проводят до клинического улучшения (достижения
эутиреоидного состояния). Дозы постепенно уменьшают до минимальных
поддерживающих.
‰ Метимазол (мерказолил) — взрослым по 20–40 мг/сут (обычно 30 мг/сут)
в 1–2 приёма, детям 10–15 мг/сут в 3 приёма (детям от 6 до 10 лет 0,4 мг/кг
1 р/сут);
‰ Пропилтиоурацил (пропицил) — взрослым 200–400 мг/сут внутрь в 3
приёма (беременным не более 300 мг/сут); предпочтителен у пожилых, при
заболеваниях сердца, тиреотоксических кризах, у беременных и кормящих
женщин; детям: старше 10 лет 50–100 мг/сут в 3 приёма или 5–7 мг/кг/сут;
от 6 до 10 лет 50–150 мг/сут в 3 приёма или 5–7 мг/кг/сут;
‰ При использовании тионамидов при их сочетании с L-тироксином
рекомендуют контролировать уровень свободного Т 4 (или Т3 при
трийодтирониновом тиреотоксикозе) во избежание медикаментозного
гипотиреоза.
• Поддерживающее лечение проводят в течение не менее 1,5 и не более 2 лет.
‰ Мерказолил — взрослым по 5–10 мг/сут, детям по 0,2 мг/кг/сут;
‰ Пропилтиоурацил — взрослым 50–100 мг/сут в 2 приёма, детям 50 мг
2 р/сут (или 1/2–1/3 начальной дозы).
• Лекарственное взаимодействие
‰ Препараты йода (например, калия йодид) ослабляют действие
антитиреоидных препаратов;
‰ Мерказолил и пропилтиоурацил могут изменить эффективность
пероральных антикоагулянтов;
‰ По мере развития эффекта антитиреоидных препаратов возможно
повышение концентрации дигитоксина и дигоксина в плазме крови.
Лечение йодидами. Антитиреоидное действие прекращается через несколько
дней или недель лечения. Тиреотоксикоз при этом возобновляется.
Кратковременное лечение йодидами назначают для подготовки больных к
операции, обычно в сочетании с тионамидами. Йодиды также назначают для
лечения тяжёлого тиреотоксикоза (например, при тиреотоксическом кризе, см.
ниже). При применении препаратов йода возможно развитие конъюнктивита,
кожных сыпей, а также синдрома йод-базедов.
• Раствор Люголя обычно назначают по 3–5 капель 3 р/сут;
• Насыщенный раствор калия йодида назначают по 1 капле 3 р/сут.
Перхлорат калия обычно назначают в дозе 0,5–1,5 г/сут в зависимости от
степени тяжести, в сочетании с тионамидами (особенно успешно при лечении
339
амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза). Раздражение слизистой
оболочки желудка и токсические реакции (например, апластическая анемия)
привели к тому, что препарат не используют в лечении ДТЗ.
Глюкокортикоиды в больших дозах используют для подавления конверсии Т4
в Т3, в лечении аутоиммунной офтальмопатии. Преднизолон в дозе 10–
15 мг/сут используют для компенсации относительной надпочечниковой
недостаточности.
Лечение †-адреноблокаторами. Пропранолол (анаприлин) по 40–240 мг/сут
внутрь ежедневно до снижения концентрации тиреоидных гормонов (для
ослабления симптомов — снижения тахикардии и АД). Противопоказания —
выраженная сердечная недостаточность, бронхиальная астма, хронический
бронхит, беременность, гипогликемия.
Радиоактивный йод (131I) — метод выбора для большинства больных старше
40 лет (в Европе, США его используют у лиц старше 24 лет).
• Лечение радиоактивным йодом может приводить к инволюционным
изменениям в щитовидной железе — часто развивается гипотиреоз.
• Эффект радиоактивного йода относительно отсрочен; для компенсации
гипертиреоза может потребоваться несколько месяцев. Поэтому для
профилактики проблем, связанных с персистированием гипертиреоза, до
и/или после лечения радиоактивным йодом назначают антитиреоидные
препараты.
• Противопоказания — беременность, кормление грудью, детский возраст,
большая степень увеличения щитовидной железы, заболевания крови, почек и
язвенная болезнь.
Лечение аутоиммунной офтальмопатии остаётся одной из сложных задач.
Во избежание её прогрессирования требуется избегать как гипотиреоза, так и
тиреотоксикоза в процессе лечения ДТЗ. Реальным непременным условием
лечения офтальмопатии является отказ от курения. Дополнительное лечение
(глюкокортикоиды, октреотид, иммуноглобулин человека, оперативное
лечение) проводят, начиная с 2-ой стадии по классификации Баранова или
класса 3 по NOSPECS.
• Пульс-терапия преднизолоном. Внутривенные капельные вливания
преднизолона по 240–300 мг (или дексаметазона по 32–40 мг) ежедневно — 3
дня подряд с последующим назначением преднизолона per os по 15–20 мг/сут
с постепенной последующей отменой. Повторные циклы — через каждые 5–7
дней до получения стойкого клинического эффекта. В равной степени
возможны и другие схемы применения преднизолона. Например, стартовая
доза преднизолона 50 (100) мг per os (в зависимости от тяжести
офтальмопатии) в течение 2-х недель, затем — 25 (50) мг с последующим
плавным снижением дозы, так, чтобы курс продолжался 3–6 мес.
• Рентгенотерапия на область орбит. Преимущественное облучение с височных
полей, реже — с передних полей. Облучение — через день. Доза облучения
составляет на каждый глаз 3,5–4 Гр. Общая доза — 6–8 Гр.
340
• Пролонгированные препараты соматостатина или препараты человеческого
иммуноглобулина менее эффективны, но и реже вызывают побочные
явления.
• После стабилизации процесса возможны различные операции на орбите
(декомпрессия, косметические операции).
Хирургическое лечение. Метод выбора — двусторонняя субтотальная
резекция щитовидной железы после приведения больных в эутиреоидное
состояние (см. выше). В отличие от США, в России хирургическое лечение
гипертиреоза применяют достаточно широко. Более широкий спектр
показаний к оперативному лечению обусловлен ограниченным применением
радиоактивного йода. Показания к оперативному лечению перечислены ниже.
• Значительное увеличение щитовидной железы;
• Отсутствие стойкой ремиссии при адекватно проводимой консервативной
терапии или рецидив тиреотоксикоза после её завершения;
• Наличие тяжёлого (осложнённого) тиреотоксикоза;
• Аллергическая реакция на антитиреоидные препараты;
• Загрудинный зоб;
• Агранулоцитоз;
• Сочетание ДТЗ с узлом в щитовидной железе.
НАБЛЮДЕНИЕ
• В процессе лечения тиреостатиками: общий анализ крови (контроль
агранулоцитоза) и функциональные пробы печени в начале лечения 1 раз в
2 нед, при приёме поддерживающих доз — 1 раз в месяц;
• Вне зависимости от метода лечения ДТЗ всегда существует вероятность
развития гипотиреоза, причём чем больше срок после операции, тем более
вероятно развитие гипотиреоза. Поэтому желательно контролировать уровень
ТТГ хотя бы ежегодно даже при клинически эутиреоидном состоянии.
• В послеоперационном периоде возможен гипопаратиреоз вследствие удаления
паращитовидных желёз при резекции щитовидной железы.
ОСЛОЖНЕНИЯ НЕЛЕЧЕНОГО ДТЗ
Тиреотоксический криз — внезапное обострение признаков и симптомов
гипертиреоза, как правило, через несколько часов после нерадикально
выполненной резекции щитовидной железы на фоне недостаточной
медикаментозной компенсации, во время интеркуррентных заболеваний или
оперативных вмешательств по любому поводу, а также инсоляции при
наличии нелеченого ДТЗ. Летальность составляет 50–75%.
• Патогенез обусловлен резким не столько повышением в крови уровня
тиреоидных гормонов, сколько избыточной продукцией катехоламинов и/или
увеличением чувствительности к ним периферических тканей, а также
развитием острой надпочечниковой недостаточности.
• Клиническая картина
341
‰ Общие проявления — выраженная лихорадка, слабость, гиперемия лица.
Характерны поза «лягушки», «смазанность» речи (больные с трудом
произносят звуки, требующие прижатия языка к нёбу — «р», «л»).
‰ CCC — тахиаритмия, повышение или снижение АД в зависимости от
преобладания эффектов катехоламинов или гипокортицизма и развитие
сердечной недостаточности;
‰ ЖКТ — рвота, диарея, боли в животе и желтуха;
‰ Почки — снижение диуреза вплоть до анурии;
‰ Нервная система — тремор кистей, возбуждение с переходом в ступор и
кому.
• Лечение
‰ Глюкокортикоиды (гидрокортизон по 400–600 мг/сут или преднизолон по
200–300 мг/сут);
‰ Дезинтоксикационные средства — физиологический раствор и раствор
глюкозы — суточный объём инфузии не должен превышать трёх литров
ввиду угрозы развития отёка лёгких;
‰ Антитиреоидные препараты (оказывают отсроченное действие), например
пропилтиоурацил по 900–1200 мг/сут;
‰ †-Адреноблокаторы, например пропранолол (анаприлин) в/в 1–5 мл
0,1% р-ра (не более 10 мг/сут) с последующим переходом на пероральный
приём препаратов. Назначать Назначать †-адреноблокаторы следует
осторожно ввиду отрицательного инотропного действия.
‰ Седативные препараты, инфузионная терапия и увлажнённый кислород.
Снижение остроты зрения вплоть до слепоты и лагофтальм являются
осложнениями не собственно ДТЗ, а ассоциированной офтальмопатии.
Формирование тиреотоксической миокардиодистрофии и иммунной
вальвулопатии особенно опасны в пожилом возрасте, равно как и
вызванный тиреотоксикозом остеопороз.
БЕРЕМЕННОСТЬ
Сочетание ДТЗ и беременности отмечают в 0,2–0,4% всех беременностей, риск
для плода (мертворождение, выкидыши, краниостеноз) повышается в 2 раза
при хорошем лечении ДТЗ и в 9 раз при плохом. Тем не менее, при сочетании
беременности и ДТЗ принято ликвидировать ДТЗ, а не прерывать
беременность. Связано это с тем, что даже у излеченной от ДТЗ женщины
остаются дефекты иммунной системы и предрасположенность к
аутоиммунным заболеваниям, и во время беременности всегда есть риск
рецидива
ДТЗ
и,
соответственно,
трансплацентарного
переноса
тиреостимулирующих антител, представляющих основную угрозу для плода.
• При возникновении ДТЗ во время беременности лечение проводят
тиреостатиками, т.к. только эти препараты способны заблокировать
репродукцию тиреостимулирующих антител. Используют малые дозы
мерказолила или, предпочтительнее, пропилтиоурацила. Поддерживающая
доза мерказолила не должна превышать 10 мг/сут, пропилтиоурацила —
342
100 мг/сут. Схема «блокируй и замещай» противопоказана! При абсолютных
показаниях к операции она может быть проведена после I триместра
беременности.
• Беременность per se, как правило, смягчает течение тиреотоксикоза, т.к.
происходит увеличение перехода Т4 и Т3 в связанные формы (увеличение
продукции печенью тироксин-связывающего глобулина под воздействием
эстрогенов), потеря йода с мочой, иммунологическая ремиссия.
• Обязательно проведение дифференциального диагноза с гестационным
тиреотоксикозом, возникающим под влиянием большого количества ХГ у
предрасположенных к этому состоянию женщин. Гестационный
тиреотоксикоз — транзиторное состояние, не требующее применения
тиреостатиков и не оказывающее отрицательного состояния на плод.
• Терапия радиоактивным йодом и йодидами абсолютно противопоказана!
ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
Течение нелеченого ДТЗ приводит к гибели 85% больных, но примерно у 15%
может формироваться спонтанное излечение и даже гипотиреоз вследствие
тиреоблокирующего воздействия цитотоксических «классических» антител.
Несмотря на удачную коррекцию тиреотоксикоза, офтальмопатия часто
персистирует и может даже прогрессировать, что требует самостоятельного
лечения.
Токсический многоузловой зоб
Токсический многоузловой зоб встречают реже, чем ДТЗ, и обычно у пожилых
лиц (у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин). Как правило, возникает на фоне
многоузлового эутиреоидного зоба, в основном в йод-дефицитных областях,
где токсический многоузловой зоб составляет как минимум 10% случаев
гипертиреоза среди больных среднего и пожилого возраста.
Патогенез и патоморфология точно не выяснены, идентифицировано 2
компонента:
• У некоторых пациентов захват йода происходит диффузно, он не нарушается
при назначении тиреоидных гормонов. Микроскопическое исследование
железы позволяет выявить группы мелких гиперплазированных фолликулов в
сочетании с неактивными узелками различного размера, не реагирующих на
введение ТТГ, т.е. возникает функциональная автономия железы.
• У второй группы пациентов отмечают фокальную аккумуляцию 131I в одном
или нескольких узелках. Гиперфункционирующие участки подавляют
активность в оставшейся части щитовидной железы. Экзогенное поступление
тиреоидных гормонов не приводит к подавлению захвата йода (как и в первой
группе), но до этого неактивные участки будут реагировать на ТТГ. При
микроскопическом
исследовании
функционирующие
узелки
чётко
отграничены от неактивных и состоят из крупных гиперплазированных
фолликулов, напоминающих аденому. Хотя убедительных данных в пользу
неопластического характера функционирующих узелков не обнаружено,
клиническая картина может напоминать солитарную гормонально-активную
аденому.
343
Клиническая картина у пациентов с токсическим многоузловым зобом
выражена в меньшей степени, чем при ДТЗ, у них никогда не развиваются
офтальмопатия и претибиальная микседема. Поскольку такие пациенты, как
правило, старше, то у них (в отличие от больных с ДТЗ) чаще отмечают
сердечно-сосудистые осложнения (например, мерцательную аритмию и
застойную сердечную недостаточность). Уровни тиреоидных гормонов, а
также захват радиоактивного йода обычно повышены незначительно.
Стандартная терапия — назначение радиоактивного йода или
тиреоидэктомия после курса терапии антитиреоидными препаратами
(антитиреоидные препараты не вызывают длительной ремиссии).
• При лечении радиоактивным йодом применяют значительно бЏльшие дозы,
чем при ДТЗ, вследствие относительной радиорезистентности поражённых
клеток щитовидной железы.
‰ До назначения терапии радиоактивным йодом необходимо исключить
злокачественный процесс в сопутствующих холодных узлах путём
проведения биопсии тонкой иглой.
‰ Так как непоражённые клетки щитовидной железы функционально
угнетены, они не захватывают 131I и не подвергаются воздействию
радиации, поэтому при узловом токсическом зобе после лечения
радиоактивным йодом реже возникает гипотиреоз, чем при диффузном
токсическом зобе.
‰ Во избежание избыточного высвобождения гормонов под влиянием
радиоактивного йода рекомендуют предшествующее лечение тионамидами
даже при лёгком или умеренном гипертиреозе.
• Резекция щитовидной железы или удаление узлов с повышенной эндокринной
функцией быстро излечивает гипертиреоз и облегчает обусловленные
увеличенной щитовидной железой симптомы сдавления трахеи и
пищевода. Для
предупреждения
рецидивов
приемлемо
назначение
супрессивных доз L-тироксина, профилактический приём йодированной соли.
Болезнь Пламмера
Болезнь ПлЊммера (токсическая аденома) — одиночное фолликулярное
новообразование с повышенной продукцией тиреоидных гормонов на фоне
неизменённой оставшейся части щитовидной железы. Такие опухоли
автономны, не реагируют на ТТГ, их функция не подавляется при назначении
тиреоидных гормонов. Функция оставшейся ткани щитовидной железы
обычно подавлена, в результате чего развивается её атрофия. Сцинтиграфия с
131
I позволяет выявить солитарный локус («горячий узел») на фоне
нормальной или сниженной активности поглощения в других участках.
Характеристика. Наиболее часто токсическая аденома возникает в возрасте
40–60 лет. Симптомы гипертиреоза обычно не появляются при аденоме
размером до 3 см. Иногда спонтанный некроз или кровоизлияние в пределах
аденомы ослабляют клиническую картину гипертиреоза (после чего
сниженная функция подавленных участков восстанавливается). В таких
случаях аденома на сцинтиграмме выглядит как «холодный узел», что может
344
напоминать рак щитовидной железы. Офтальмопатия и претибиальная
микседема не характерны.
Лечение
• Поскольку функция неизменённых участков щитовидной железы подавляется,
при лечении токсической аденомы эффективно назначение радиоактивного
йода. При этом узлы частично уменьшаются в размере, а функциональная
активность других участков восстанавливается. При тяжёлом гипертиреозе
показано предшествующее лечение тионамидами, но радиоактивный йод
должен быть назначен до восстановления функций экстранодулярной
тиреоидной ткани в результате активации ТТГ. В таком случае гипотиреоз
после применения радиоактивного йода развивается крайне редко. Во всех
случаях гипотиреоза показана заместительная терапия L-тироксином.
• Альтернативная терапия — хирургическая резекция крупных узлов, что
особенно актуально у молодых пациентов с целью исключения рака
щитовидной железы. Наличие «горячего узла» не исключает рака
щитовидной железы!
• Относительно новое направление — инъекции 98% р-ра этанола в
гормонально-активную ткань щитовидной железы (из расчёта 1,5 мл на 1 г
узловой ткани). Сообщают о нормализации показателей тиреоидной функции
и об уменьшении объёма узла после 3–5 инъекций более чем у 70% больных.
В отличие от лечения радиоактивным йодом, экстранодулярная ткань не
повреждается, соответственно, риск развития гипотиреоза отсутствует.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
В приёмный покой поступает девушка 17 лет с жалобами на появление в
течение последнего месяца повышенной раздражительности, утомляемости,
чувства «жара» во всём теле, перебоев в области сердца, а также прекращение
месячных, которые до этого были регулярными и безболезненными. Данные
симптомы развились во время подготовки к вступительным экзаменам в ВУЗ.
Больная также отмечает повышенный аппетит и появление частого жидкого
стула.
При осмотре больная выглядит беспокойной, отмечается мелкоразмашистый
тремор в пальцах кисти, кожные покровы влажные, тёплые, температура тела
— 37,1 °С. Подкожно-жировая клетчатка выражена слабо (ИМТ — 18 кг/м2),
костно-суставная и мышечная системы без особенностей. Щитовидная железа
заметно не увеличена, при пальпации безболезненная, плотная,
обнаруживается перешеек; в левой доле пальпируется плотное узловое
образование размером примерно 1,5ѓ1,5 см3. Глазные яблоки несколько
выступают кпереди, однако (со слов больной) это у неё с раннего детства.
Больная проживает в регионе, эндемичном по зобу. У бабушки по
материнской линии была струмэктомия (по поводу рака щитовидной железы).
АД — 140/60 мм.рт.ст., сердечные сокращения нерегулярные, ЧСС —
104/мин, ЧД — 24/мин. При аускультации сердца выслушивается мягкий
систолический шум в области верхушки. Дыхание везикулярное, хрипов нет.
345
Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии, печень и селезёнка не
увеличены, симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.
В общих анализах крови и мочи патологических изменений не выявлено,
концентрация глюкозы в крови натощак — 5,7 ммоль/л, концентрация
холестерина в сыворотке крови — 2,8 ммоль/л, общий белок — 60 г/л, уровни
мочевины и креатинина в пределах нормы. На ЭКГ — фибрилляция
предсердий (тахисистолическая форма). Данные УЗИ щитовидной железы:
объём правой доли — 20 см3, объём левой доли — 22 см3, перешеек 6 мм (в
норме — до 5 мм). Тиреосцинтиграфия и гормональные исследования не
проводились.
О каких заболеваниях можно подумать у данной больной? Как бы Вы
оценили степень тяжести её состояния?
Какие результаты гормональных исследований с Вашей точки зрения можно
ожидать у данной больной?
Каковы наиболее вероятные результаты тиреосцинтиграфии?
Ваша диагностическая (и лечебная) тактика.
ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
• Диффузный токсический зоб I степени. Тиреотоксикоз средней степени
тяжести, компенсированный.
• Смешанно-токсический
зоб
II
степени,
тяжёлой
степени,
декомпенсированный. Аутоиммунная офтальмопатия, II стадия.
• Узловой токсический зоб. Субклинический тиретоксикоз.
ТИРЕОИДИТЫ
Тиреоидиты — исторически сложившееся общее название для ряда абсолютно
отличных друг от друга заболеваний щитовидной железы, объединяющее
некоторые вирусные, аутоиммунные, инфекционные (специфические или
неспецифические) поражения щитовидной железы, а также ряд поражений
неуточнённого генеза. Наиболее часто отмечают хронический аутоиммунный
и подострый тиреоидиты.
ТИРЕОИДИТ ХАШИМОТО
Тиреоидит Хашимото (хронический аутоиммунный тиреоидит, зоб
лимфоматозный, зоб лимфоцитарный) — аутоиммунное заболевание,
проявляющееся образованием циркулирующих АТ к антигенам щитовидной
железы и признаками клеточно-опосредованных иммунных реакций в её
ткани. Это заболевание наиболее известно под эпонимическим названием
тиреоидит Хашимото, которое, строго говоря, должно относиться лишь к
одной из разновидностей аутоиммунного тиреоидита — гипертрофическому
гипотиреоидному аутоиммунному тиреоидиту. Наиболее часто заболевание
отмечают в возрасте 40–60 лет, преимущественно у женщин. В регионах с
нормальным содержанием йода в окружающей среде аутоиммунный
тиреоидит — наиболее частая причина зоба.
346
Генетические факторы. Отмечают семейный характер заболевания. Как у
пациентов, так и их родственников отмечают более высокую частоту других
аутоиммунных
заболеваний
(инсулинзависимый
сахарный
диабет,
пернициозная анемия, болезнь АддисЏна, миастения). Тиреоидит ХашимЏто
более часто отмечают у пациентов с синдромом ДЊуна.
Патогенез. Тиреоидит ХашимЏто, ДТЗ и бессимптомный тиреоидит — 3
основных аутоиммунных заболевания щитовидной железы (напомним, что
общая частота всех аутоиммунных заболеваний щитовидной железы примерно
равна частоте сахарного диабета). Механизмы разрушения щитовидной
железы при аутоиммунном тиреоидите точно не установлены. Было показано,
что высокие титры антимикросомальных АТ, вырабатываемых при
аутоиммунном тиреоидите, проявляют цитотоксический эффект к эпителию
щитовидной железы in vitro. Интенсивная инфильтрация паренхимы
щитовидной железы лимфоцитами и плазматическими клетками предполагает
участие клеточно-опосредованных механизмов в её разрушении. Не
исключена роль антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).
Полагают, что наследуемый дефект Т-супрессоров (ассоциация с HLAоявлению и персистированию клонов
сенсибилизированных «антитиреоидных» В-лимфоцитов, секретирующих
цитостимулирующие или цитотоксические АТ к тироглобулину, коллоидному
компоненту и микросомальной фракции с развитием первичного гипотиреоза,
увеличением продукции ТТГ и в конечном итоге — зоба.
Патоморфология
• При макроскопическом исследовании железа обычно диффузно увеличена,
плотная, дольчатой консистенции, весом 60–200 г. На разрезе железа бледнокоричневого цвета, мясистая, с признаками образования узелков (рис. 12.10).
Рис. 12.10. Тиреоидит Хашимото. (А) На разрезе железа однородно бледнокоричневого цвета, с признаками образования узелков. (Б)
Микроскопический срез позволяет выявить заметный хронический
воспалительный инфильтрат и множество атрофичных тиреоидных
фолликулов. Клетки воспаления образуют крупные лимфоидные
фолликулы с герминальными центрами.
• При микроскопическом исследовании:
‰ Лимфоцитарные и плазмоцитарные инфильтраты, образующие
лимфоидные фолликулы, часто с герминальными центрами;
‰ Разрушение и атрофия фолликулов;
‰ Оксифильная метаплазия фолликулярного эпителия (клетки Хюртля или
Ашканази). Клетки Ашканази содержат большое количество митохондрий,
проявляют клеточный атипизм (что требует дифференциальной
диагностики с раком щитовидной железы).
347
‰ Иногда отмечают интерстициальный фиброз, в 10% случаев
аутоиммунного тиреоидита он выражен значительно (так называемый
фиброзный вариант хронического аутоиммунного тиреоидита).
• В зависимости от преобладания цитостимулирующего или цитотоксического
действия АТ выделяют гипертрофическую, атрофическую или очаговую
формы хронического аутоиммунного тиреоидита.
‰ Гипертрофическая. Ассоциация с HLA-В8 и -DR5, преимущественная
выработка цитостимулирующих АТ.
‰ Атрофическая. Ассоциация с HLА-DR3, преимущественная выработка
цитотоксических АТ, резистентность рецепторов к ТТГ.
‰ Очаговая. Поражение одной доли щитовидной железы. Соотношение АТ
может быть различным.
Клиническая картина. В большинстве случаев у пациентов отмечают
постепенное развитие зоба (более редко — быстрое). Как правило, начальная
функция щитовидной железы не изменена (эутиреоз), но в ряде случаев
отмечают гипотиреоз. В большинстве случаев исход заболевания —
гипотиреоз, крайне редко — деструктивный кратковременный (не более
6 мес) гипертиреоз (так называемый хашитоксикоз).
Диагностика и дифференциальный диагноз. При классической клинической
картине (зоб, гипотиреоз) для подтверждения диагноза достаточно
определения уровня антитиреоидных АТ (антитироглобулиновых или
антимикросомальных), проведение биопсии щитовидной железы считают
необязательным. В то же время диагностика крайне затруднена при
отсутствии нарушений функций щитовидной железы, т.к. наличие
антитиреоидных АТ отмечают у 10% населения в здоровой популяции,
выявляемая при УЗИ неоднородная структура железы может наблюдаться при
ДТЗ или субъективно трактоваться как патологическая при пограничном с
нормой варианте. В реальной клинической практике дифференциальная
диагностика ДТЗ и тиреоидита Хашимото на стадии хашитоксикоза
затруднена. Золотым стандартом при диагностике тиреоидита Хашимото в
сомнительных случаях считают биопсию железы при условии оценки
цитологической картины независимо двумя опытными цитологами.
Лечение. Многим пациентам лечение не требуется, т.к. аутоиммунный
тиреоидит представляет для пациента только 2 проблемы — аномалия
размера/структуры железы или аномалия её функции.
• При развитии гипотиреоза назначают тиреоидные гормоны (L-тироксин) как с
заместительной, так и супрессивной целью.
• Глюкокортикоиды в настоящее время не применяют, если их назначение не
продиктовано сопутствующей аутоиммунной патологией.
• При развитии компрессионных симптомов, доказанных инструментально
(поскольку очень часто их путают с так называемым «комком в горле», часто
отмечаемым у больных с неврозами), показано хирургическое лечение
(резекция щитовидной железы).
348
• При появлении признаков гипертиреоза и подтверждённом диагнозе
«тиреоидит Хашимото» назначают в основном †-адреноблокаторы
(анаприлин); тионамиды (мерказолил и пропилтиоурацил) при этом не
показаны.
ПОДОСТРЫЙ ТИРЕОИДИТ
Подострый тиреоидит (тиреоидит Де КервЌна, тиреоидит гранулематозный
гигантоклеточный) характеризуется гистологически десквамацией и
дегенерацией тироцитов, замещающихся клетками соединительной ткани,
наличием гигантских многоядерных клеток и гранулём, а клинически —
болевым синдромом, повышением температуры и повышением СОЭ. Как
правило, заболевание возникает после вирусной инфекции (вирус
эпидемического паротита, аденовирусы, Echo-вирусы, Коксаки-вирусы). В
большинстве случаев его отмечают у женщин (4:1), в возрасте 30–50 лет.
Наличие антигенов НLA B35 предрасполагает к подострому тиреоидиту.
Патоморфология. Размеры железы увеличены (вес железы достигает 40–60 г),
на разрезе она плотная и бледная. В начале заболевания при
микроскопическом исследовании выявляют острую воспалительную реакцию,
часто с микроабсцессами. Впоследствии по всей железе появляются пёстрые
лимфоцитарные,
плазмоцитарные
и макрофагальные инфильтраты.
Деструкция фолликулов приводит к высвобождению коллоида, что вызывает
выраженную гранулематозную реакцию (рис. 12–11). Отмечают большое
количество многоядерных гигантских клеток, часто содержащих коллоид.
После разрешения воспалительной реакции может образоваться фиброз
щитовидной железы, но обычно нормальная архитектоника щитовидной
железы восстанавливается.
Рис. 12.11.
Подострый
тиреоидит.
Высвобождение
коллоида
в
интерстициальную ткань приводит к выраженной гранулематозной
реакции, видны многочисленные гигантские клетки.
Клиническая картина
• Ранние признаки: продромальные явления в виде недомогания, симптомов
поражения верхних дыхательных путей и лихорадки, длящейся 1–2 нед. Затем
щитовидная железа увеличивается, становится плотной и болезненной, боль
иррадиирует в уши, шею или руки.
• Транзиторный тиреотоксикоз возникает из-за попадания тиреоидных
гормонов из повреждённых фолликулов в кровоток.
• Боли в щитовидной железе и тиреотоксикоз стихают через несколько недель
или месяцев. Обычно железа возвращается к нормальным размерам, при
отсутствии лечения чаще возникает рецидивирующее течение.
• Возможно сочетание с вирусным миокардитом.
Диагностика
349
• Очень низкое поглощение радиоактивного йода щитовидной железой при
высоких уровнях Т4 и Т3 в сыворотке вследствие повреждения и
неспособности фолликулярных клеток захватывать йод, а также подавления
секреции ТТГ высоким содержанием циркулирующих тиреоидных гормонов.
• Повышение уровня тироглобулина.
• Наличие гигантских многоядерных клеток при пункционной биопсии.
Проведение пункционной биопсии не обязательно и может приводить к
подъёму температуры и ухудшению общего состояния.
• Повышение СОЭ до 60–80 мм/ч при нормальном значении лейкоцитов и
лейкоформулы (в отличие от острого гнойного тиреоидита).
• Основной диагностический критерий — положительный тест Крайля —
назначение глюкокортикоидов в дозе, эквивалентной 30 мг перорального
преднизолона, значительно улучшает самочувствие, снижает СОЭ и
температуру через 24–72 ч.
Дифференциальный диагноз следует проводить с острым фарингитом (при
котором также отмечают связь с вирусной инфекцией, дисфагию и огрубение
голоса), острыми тиреоидитами, псевдовоспалительной формой рака
щитовидной железы, аутоиммунным тиреоидитом с болевым синдромом,
гистиоцитарными, туберкулёзными поражениями щитовидной железы,
амилоидозом железы.
Лечение симптоматическое, т.к. заболевание проходит самостоятельно.
• НПВС и глюкокортикоиды (в тяжёлых случаях) в течение трёх месяцев;
• †-Адреноблокаторы для облегчения симптомов тиреотоксикоза;
• Тионамиды для коррекции гипертиреоза не эффективны, поскольку
тиреотоксикоз обусловлен ускоренным поступлением синтезированных ранее
гормонов.
Течение и прогноз. Обычно подострый тиреоидит разрешается в течение
нескольких месяцев без каких-либо осложнений. При деструкции щитовидной
железы происходит высвобождение в кровь тиреоидных гормонов и
развивается тиреотоксикоз, носящий транзиторный характер. При этом
снижается уровень ТТГ, что приводит к снижению захвата радиоактивного
йода щитовидной железой. В последующем происходит уменьшение уровня
тиреоидных гормонов ниже нормы, а ещё через некоторое время функция
щитовидной железы восстанавливается.
БЕЗБОЛЕВОЙ ТИРЕОИДИТ
Безболевой тиреоидит (немой тиреоидит, лимфоцитарный тиреоидит со
спонтанным разрешением гипертиреоза) — синдром, сходный по некоторым
признакам с подострым и хроническим тиреоидитом. Как правило, безболевой
тиреоидит отмечают у женщин в послеродовом периоде, чаще на 3–6 мес
послеродового периода.
• Как и подострый, безболевой тиреоидит сочетается с транзиторным
тиреотоксикозом, часто с увеличением щитовидной железы, однако
характерно низкое поглощение радиоактивного йода. У женщины в
350
послеродовом периоде исследование с радиоактивным йодом может быть
проведено только в том случае, если она не кормит грудью и желательно c
помощью 123I. Тиреотоксикоз сохраняется в течение 2–4 мес.
• Как и хронический, безболевой тиреоидит характеризуется деструкцией
паренхимы щитовидной железы с лимфоцитарной инфильтрацией. Отмечают
ассоциацию с HLA-DR3, однако при безболевом тиреоидите антитиреоидные
АТ обычно не образуются.
• Лечение симптоматическое, у большинства пациентов восстанавливается
нормальная функция щитовидной железы.
ТИРЕОИДИТ РИДЕЛЯ
Тиреоидит Риделя — редкое заболевание, характеризуемое плотным фиброзом
щитовидной железы. Термин «тиреоидит» здесь не вполне уместен, поскольку
фиброзный процесс обычно вовлекает смежные ткани шеи, а также
ретроперитонеальное пространство, средостение и глазницу. Большинство
авторов исключают фиброзный тиреоидит из числа собственно тиреоидитов,
рассматривая поражение щитовидной железы при этом как частный случай
фиброзирующей болезни Ормунда. Как правило, заболевание отмечают в
среднем возрасте, у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин. Этиология
заболевания неизвестна (с другими формами тиреоидита оно не связано).
Патоморфология. При макроскопическом исследовании железа имеет очень
плотную консистенцию (описываемую в литературе как «деревянную» или
«каменистую»). Микроскопически выявляют гиалинизированную фиброзную
ткань и хронические воспалительные инфильтраты, замещающие паренхиму в
невовлечённых участках железы (рис. 12.12). Фолликулы в невовлечённых
участках железы не изменены. Фиброзная ткань прорастает в другие ткани
(мышечную, нервную, жировую и кровеносные сосуды). В ряде случаев в
фиброзный процесс вовлекаются и паращитовидные железы.
Рис. 12.12. Тиреоидит Риделя. Паренхима щитовидной железы широко
замещается плотной гиалинизированной фиброзной тканью и
хроническим лимфоцитарным инфильтратом.
Клиническая картина. У пациентов с тиреоидитом Риделя отмечают
постепенное и безболезненное развитие зоба. При больших размерах зоба
могут появиться компрессионные симптомы (стридор, дисфагия, огрубение
голоса). Редко (при вовлечении в процесс целой железы) развивается
гипотиреоз.
Лечение и прогноз. Лечение оперативное (резекция щитовидной железы). К
числу необъяснимых особенностей этого поражения относят возможность
регресса заболевания вследствие паллиативных операций (резекция
перешейка) и даже повторных биопсий.
351
ОСТРЫЕ ТИРЕОИДИТЫ
Острый гнойный тиреоидит — крайне редкое заболевание, обусловленное
гематогенным заносом возбудителей гнойной инфекции (как правило,
кокковой) или их проникновением из носоглотки. Развивается у больных с
ослаблением иммунитета при наличии очагов инфекции. Клинически
проявляется повышением температуры, выраженной болью в шее с
иррадиацией в ухо. Типичное осложнение — тромбоз расположенных рядом
вен. Функция щитовидной железы обычно не нарушена. В диагностике имеет
значение повышение СОЭ до 20–25 мм/ч, лейкоцитоз со сдвигом
лейкоформулы влево и данные аспирационной биопсии. Лечение —
антибактериальная терапия (под контролем чувствительности микрофлоры) и
хирургическое дренирование. Прогноз благоприятный.
Острый негнойный тиреоидит. Реальная распространённость неизвестна, т.к.
асептическое воспаление железы протекает с клинической картиной ОРВИ,
фарингита, и т.д.; ликвидируется на фоне терапии НПВС.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
На приём к участковому эндокринологу обратилась женщина 52 лет с жалобами
на повышенную потливость, раздражительность, перебои в области сердца,
жар во всём теле, дрожание в пальцах обеих кистей, слезотечение и ощущение
засорённости глаз. Своё состояние связывает с наступающим климаксом (в
последние полгода месячные стали нерегулярными). Никакого лечения не
получала. У матери — инсулинзависимый сахарный диабет.
При осмотре больная беспокойна, кожные покровы тёплые, влажные,
подкожно-жировая клетчатка выражена умеренно (ИМТ — 24 кг/м2). ЧСС —
100/мин, ЧД — 20/мин, температура тела — 37 °С. Дыхание везикулярное,
хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень и
селезёнка не увеличены, симптом Пастернацкого отрицательный с обеих
сторон. Щитовидная железа I степени, плотная, безболезненная при
пальпации, узлообразования в области шеи не выявлено. Отмечается
повышенный блеск глаз, потемнение кожи в области верхних век и нарушение
конвергенции глазных яблок.
В общих анализах крови и мочи патологических изменений не выявлено,
концентрация глюкозы в крови натощак — 6,0 ммоль/л. Больная прошла УЗИ
щитовидной железы. Эхогенная структура ткани щитовидной железы
неоднородная (гиперэхогенные участки сочетаются с участками пониженной
плотности), размеры правой и левой долей — 19 и 20 см3, соответственно.
Перешеек — 5 мм.
Ваш предварительный диагноз.
Какие исследования Вы бы назначили для его подтверждения (или
исключения).
С какими бы заболеваниями Вы стали проводить дифференциальную
диагностику?
Нуждается ли больная в назначении консервативного лечения?
352
ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ КЛИНИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА
•
Хронический аутоиммунный тиреоидит, гипертрофическая форма.
Субклинический гипотиреоз. Аутоиммунная офтальмопатия, I стадия.
• Хронический аутоиммунный тиреоидит, атрофическая форма. Хашитоксикоз
лёгкого течения.
• Хронический аутоиммунный тиреоидит, очаговая форма. Эутиреоз.
Аутоиммунная офтальмопатия, II стадия.
• Подострый тиреоидит. Тиреотоксикоз средней степени тяжести,
некомпенсированный.
• Острый гнойный тиреоидит. Эутиреоз.
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Нередко при объективном осмотре у больного выявляют бессимптомно
возникший и прогрессирующий узел в щитовидной железе. Узел в
щитовидной железе в клиническом понимании — пальпируемое образование,
отличающееся по плотности от окружающей ткани железы или выявленное
при УЗИ непальпируемое образование диаметром более 10 мм. В этом случае
следует в первую очередь подозревать злокачественную опухоль (несмотря на
то, что единичные узлы щитовидной железы в большинстве случаев
доброкачественны). Рак щитовидной железы обнаруживают при аутопсии у
5% больных с отсутствием указаний на заболевание щитовидной железы.
Однако смерть от рака щитовидной железы наступает редко. Эти наблюдения
объясняют особенностями рака щитовидной железы: обычно опухоль бывает
безболезненной и редко метастазирует.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Возраст пациента
• У детей малигнизированные узлы наблюдают в 50% случаев;
• Узлы, возникшие во время беременности, обычно доброкачественные;
• У лиц старше 40 лет частота регистрируемых раковых узлов возрастает на
10% в каждое последующее десятилетие.
Пол пациента
• Доброкачественные узлы и рак щитовидной железы чаще наблюдают у
женщин;
• Подозрения на малигнизацию узла чаще подтверждают у мужчин.
Лучевое воздействие
• Рентгеновское облучение головы и шеи терапевтическими дозами
увеличивает частоту рака щитовидной железы в 5–10 раз. Облучение
проводят по поводу различных заболеваний (например, увеличение
вилочковой железы у ребёнка, врождённые гемангиомы головы и шеи,
болезнь ХЏджкена).
353
• Латентный период между облучением и появлением опухоли зависит от
возраста, в котором больному проводили лучевую терапию.
• У облучённых в детском возрасте опухоль наблюдали через 10–12 лет.
• У облучённых в подростковом возрасте опухоль наблюдали через 20–25 лет.
• Если железа была облучена у взрослого, латентный период до образования
опухоли — около 30 лет.
ОЦЕНКА УЗЛА В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ
Консистенция
• Злокачественным опухолям свойственны плотные узлы, но иногда раковые
ткани дегенерируют в кисты и становятся мягкими.
• Мягкие узлы чаще доброкачественные; длительная аденоматозная
гиперплазия (доброкачественного характера) может сочетаться с
кальцификацией узла.
Инфильтративное врастание узла в окружающие ткани железы или
прилежащие структуры (трахею, мышцы) предполагает малигнизацию.
Иногда рак щитовидной железы не имеет признаков инфильтративного роста
и выглядит как доброкачественный узел.
Вероятность малигнизации
множественных узлах — 40%.
при
одиночных
узлах
—
20%,
при
Признаки роста. При внезапном возникновении либо неожиданно быстром
росте узлов следует заподозрить злокачественную опухоль. Кровоизлияние в
ранее существовавший узел (например, при аденоматозной гиперплазии)
также приведёт к его внезапному увеличению, но оно почти всегда
сопровождается болью.
Увеличение лимфатических узлов на стороне поражения предполагает
малигнизацию. У детей более 50% случаев впервые диагностируют в связи с
увеличением шейных лимфатических узлов.
Состояние голосовых связок
• Паралич голосовой связки на стороне узла — всегда признак рака,
инфильтрировавшего возвратный гортанный нерв.
• Поскольку паралич голосовой связки может протекать без нарушения
фонации, голосовую щель следует осмотреть путём прямой ларингоскопии.
• Обследование следует повторить после операции при появлении осиплости.
ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ
Аденомы щитовидной железы
Аденомы щитовидной железы — доброкачественные образования,
представленные обычно «холодными» узлами на сцинтиграфии, что означает,
что эти опухоли не захватывают радиоактивный йод. Опухоли могут также
быть гормонально-активными. В таком случае они представлены «горячими»
узлами на сцинтиграфии; тогда используют термин «токсическая аденома».
354
Фолликулярная аденома — образование, покрытое капсулой; клетки аденомы
образуют фолликулы, имитируя нормальную тиреоидную ткань или
напоминая стадии эмбрионального развития щитовидной железы. 90%
пальпируемых солитарных образований в щитовидной железе — крупные
узелки при многоузловом зобе. Фолликулярные аденомы наиболее часто
отмечают у женщин (7:1) 40–60 лет.
Патоморфология. При макроскопическом исследовании фолликулярные
аденомы представляют солитарные образования (1–3 см в диаметре) с
чёткими контурами, выступающие из ткани щитовидной железы. На разрезе
опухоль мягкой консистенции, более бледная, чем окружающая паренхима.
Часто отмечают кровоизлияния, фиброз и кистозные изменения.
Гистологически идентифицируют несколько типов (рис. 12.13).
Рис. 12.13. Фолликулярная аденома щитовидной железы. (А) Эмбриональная
аденома. Опухоль имеет трабекулярный вид с плохо оформленными
фолликулами, содержащими незначительное количество коллоида. (Б)
Фетальная аденома. Видны правильно расположенные мелкие
фолликулы. (В) Коллоидная аденома. На разрезе инкапсулированного
образования видны геморрагии, фиброз и кистозные изменения. (Г)
Аденома из хюртлевских клеток. Опухоль состоит из клеток с
мелкими, правильно расположенными ядрами и цитоплазмой, богатой
эозинофильными элементами.
•
•
•
•
•
•
Эмбриональная аденома имеет трабекулярное строение; плохо
сформированные фолликулы содержат незначительное количество коллоида
или не содержат его вовсе.
Фетальная аденома содержит клетки, напоминающие таковые при
эмбриональной аденоме, но организованные в микрофолликулы, содержащие
незначительное количество коллоида.
Простая аденома содержит «зрелые» фолликулы с нормальным содержанием
коллоида.
Коллоидная аденома напоминает простую, но фолликулы крупнее и содержат
большее количество коллоида.
Аденома из хюртлевских клеток — плотная опухоль, характеризуемая
оксифильными клетками, мелкими фолликулами и незначительным
количеством коллоида.
Атипичная аденома — фолликулярная аденома из делящихся клеток,
избыточным цитозом, ядерным атипизмом.
Рак щитовидной железы
Рак щитовидной железы — наиболее частая эндокринная злокачественная
опухоль (1% всех злокачественных новообразований). Однако смерть от рака
щитовидной железы наступает редко (0,4% всех летальных исходов при
злокачественных
новообразованиях).
Эти
наблюдения
объясняют
355
особенностями рака щитовидной железы: обычно опухоль бывает
безболезненной и редко метастазирует. ТТГ способен индуцировать рак
щитовидной железы у животных, а у человека ТТГ способен стимулировать
рост многих форм рака щитовидной железы. Прогноз зависит от степени
дифференцировки опухоли и её морфологических характеристик. В
большинстве случаев диагноз устанавливают с помощью аспирационной
биопсии тонкой иглой — безопасной и легко проводимой процедуры. Эта
процедура повысила частоту выявления рака щитовидной железы с 3 до 70%.
Частота злокачественных новообразований щитовидной железы со времени
чернобыльской катастрофы значительно возросла: опухоли обнаруживают у
8–10% больных, перенёсших операцию на щитовидной железе.
ВИДЫ
Рак щитовидной железы наиболее часто определяют в виде солитарного
безболезненного узла, реже — в виде множественных узелков либо
опухолевидного образования в области шеи. В некоторых случаях опухоль
вызывает компрессионные симптомы.
Папиллярная карцинома составляет 60% всех случаев рака щитовидной
железы у взрослых (80% у детей) и поражает наиболее молодую возрастную
группу — 50% больных моложе 40 лет (у женщин в 2–3 раза чаще, чем у
мужчин). Данные по частоте опухоли в значительной степени варьируют (от
35 до 90% всех опухолей щитовидной железы). Отмечают тесную ассоциацию
опухоли с HLA-DR7.
• Этиопатогенез
‰ Лучевое воздействие. Частота рака щитовидной железы выше у лиц,
переживших взрыв атомной бомбы, и среди получавших рентгенотерапию
на область шеи в детстве (например, по поводу увеличения вилочковой
железы или увеличенных миндалин).
‰ Избыток йода. (см. также с. ). На животных моделях было
продемонстрировано, что введение повышенного количества йода может
приводить к папиллярной карциноме. В областях, эндемичных по зобу,
дополнительное введение людям препаратов йода повышало частоту
папиллярной карциномы.
• Патоморфология. Новообразование состоит из цилиндрических клеток. Оно
имеет тенденцию к медленному росту, часто годами остаётся
локализованным в щитовидной железе и постепенно распространяется в
регионарные лимфатические узлы.
‰ При макроскопическом исследовании опухоль плотная, бледного цвета,
имеет «песочный» вид; истинную капсулу имеет менее 10% опухолей
(рис. 12.14).
356
Рис. 12.14. Папиллярная карцинома щитовидной железы. (А) На разрезе
резецированной щитовидной железы отмечают бледно-бурое
образование с чёткими контурами и кистозно изменёнными участками.
(Б) Ветвящиеся сосочки выстланы неоплазированным цилиндрическим
эпителием, содержащим чётко идентифицируемые ядра. Видны
псаммЏмные тельца.
‰ При микроскопическом исследовании выявляют ветвящиеся сосочки,
выстланные однослойным или многослойным, кубическим или
цилиндрическим эпителием. В большинстве случаев в пределах опухоли
выявляют фолликулы неправильной формы, соотношение папиллярных и
фолликулярных элементов в значительной степени варьирует. Важный
дифференциально-диагностический признак — ядерный атипизм,
подразумевающий «притёртые» или «сиротливые» ядра (так называемая
«сиротка Энн»), ложные эозинофильные включения (представляющих
собой инвагинацию цитоплазмы в ядро) и ядерные выемки. Во многих
случаях обнаруживают плотный фиброз, в 50% — псаммомные тельца.
Последние патогномоничны для папиллярной карциномы. Строма может
быть инфильтрирована лимфоцитами и клетками ЛЊнгерханса. В 75%
случаев при тщательном послойном микроскопическом исследовании
опухоль выявляют в виде множественных очагов. Однако неясно, имеют ли
они мультифокальное происхождение или возникают в результате
лимфогенного диссеминирования из первичного очага. Как правило,
папиллярная карцинома метастазирует в регионарные лимфатические узлы.
В 25% случаев происходит прямое диссеминирование опухоли в мягкие
ткани шеи. При гематогенном диссеминировании опухоли (что отмечают
реже, чем при других разновидностях рака щитовидной железы) метастазы
обычно обнаруживают в лёгких.
• Течение и прогноз
‰ Папиллярная карцинома ведёт себя более агрессивно у мужчин, чем у
женщин; при больших размерах опухоли, чем при меньших; у больных
старше 40 лет, чем у молодых.
‰ После лечения число рецидивов невелико, особенно у молодых больных с
небольшими первичными опухолями.
‰ Диссеминирование в мягкие ткани шеи — плохой прогностический
признак.
‰ Соотношение фолликулярных и папиллярных элементов, а также
диссеминирование в регионарные лимфатические узлы до проведения
хирургического лечения не влияют на прогноз.
‰ Смерть обычно наступает вследствие метастазирования опухоли в лёгкие,
мозг или в результате обструкции трахеи или пищевода.
‰ Прогноз наиболее благоприятен при скрытых и хорошо
инкапсулированных карциномах, локализованных в глубине паренхимы
железы. В этих случаях 20-летняя выживаемость больных — >90%.
‰ Прогноз неблагоприятный при плохо инкапсулированной и прорастающей
в окружающие ткани опухоли. 20-летняя выживаемость — <50%.
357
Фолликулярная карцинома составляет 25% всех случаев рака щитовидной
железы. Гистологически напоминает нормальную ткань щитовидной железы.
Большинство пациентов старше 40 лет, преимущественный пол — женский
(2,5:1). Соотношение частоты папиллярного и фолликулярного рака варьирует
в зависимости от наличия йод-дефицитности. Частота фолликулярной
карциномы выше в регионах, эндемичных по зобу, напротив, частота
папиллярной карциномы ваше в регионах с достаточным содержанием йода.
Опухоль часто функционирует как нормальная ткань щитовидной железы,
захватывая йод по ТТГ-зависимому типу. В отличие от папиллярной
карциномы, фолликулярная карцинома обычно солитарная и проявляет себя
быстрее. Более характерно гематогенное диссеминирование, чем лимфогенное
(метастазы обнаруживают главным образом в плечевых костях, грудине,
костях таза и черепа).
• Патоморфология. По степени инвазивности различают 2 разновидности
фолликулярной карциномы:
‰ Малоинвазивная фолликулярная карцинома макроскопически выглядит
как инкапсулированная опухоль с чёткими контурами, на разрезе мягкая,
бледно-бурого или розоватого цвета, часто выходит за пределы капсулы.
Микроскопически напоминает фолликулярную карциному, но с большим
количеством трабекулярных или микрофолликулярных элементов. Иногда в
центре опухоли отмечают геморрагический некроз. Часто выявляют
делящиеся клетки, что отличает фолликулярную карциному от
фолликулярной аденомы. Обычно этот вид карциномы диагностируют при
выхождении её из капсулы и проникновении в близлежащие мелкие вены
(рис. 12.15). Внутрисосудистые участки фолликулярной аденомы покрыты
эндотелием, напоминая обычный тромбоз.
‰ Высокоинвазивная фолликулярная карцинома не покрыта капсулой,
активно инфильтрирует кровеносные сосуды и часто диссеминирует в
окружающие ткани.
Рис. 12.15.
Микрофолликулярная
карцинома
инфильтрирующая вены в паренхиме.
щитовидной
железы,
• Течение и прогноз. Фолликулярная карцинома более злокачественна, чем
папиллярный рак; процесс часто распространяется в кости, лёгкие и печень.
10-летняя выживаемость — 50% (85% при малоинвазивной форме, 45% —
при высокоинвазивной).
Медуллярная карцинома составляет 5% случаев рака щитовидной железы и
происходит из парафолликулярных клеток (С-клеток) щитовидной железы.
Предраковое состояние — гиперплазия С-клеток. Примерно 20% этих
карцином относят к семейному полиэндокринному аденоматозу типа II
(синдром СЋппла) — cочетание медуллярной карциномы щитовидной
железы, аденомы паращитовидных желёз и хромаффиномы. Опухоль часто
вырабатывает кальцитонин, реже — другие гормоны. Лимфогенную и
358
гематогенную диссеминацию наблюдают более часто, чем при фолликулярной
карциноме. Как правило, отмечают метастазы в регионарных лимфатических
узлах, лёгких, печени и костях.
• Патоморфология. При макроскопическом исследовании опухоль обычно
выявляют в верхней части щитовидной железы (с максимальным
количеством С-клеток). Опухоль не имеет капсулы, хотя визуализируется
чётко. На разрезе опухоль плотная, серовато-белого цвета. Микроскопически
опухоль крайне вариабельна. Обычно она состоит из полигональных
гранулярных клеток, чётко разделённых сосудистой стромой. Строма
гиалинизирована и окрашивается подобно амилоиду. Обнаружение в строме
амилоида свидетельствует о наличии прокальцитонина. Часто отмечают
фокальное
обызвествление,
что
может
быть
зафиксировано
рентгенологически. При электронной микроскопии в опухолевых С-клетках
обнаруживают
плотные
секреторные
гранулы,
окрашивающиеся
иммуногистохимически на кальцитонин, синаптофизин, хромогранин и
нейрон-специфичную энолазу. Большинство опухолей дают положительную
реакцию на карциноэмбриональный Аг. Часто отмечают положительную
реакцию на АКТГ, серотонин, субстанцию Р, глюкагон, инсулин и
человеческий хориогонадотропин.
• Клиническая картина обычно проявляется карциноидным синдромом и, реже,
синдромом Вернера–Моррисона (см. с. ). Изредка формируется синдром
эктопической продукции АКТГ (один из вариантов синдрома Иценко–
Кушинга).
• Прогноз хуже, чем при папиллярной или фолликулярной карциномах, и
зависит от стадии опухоли при первоначальном выявлении В 1/3 случаев
происходит рецидив опухоли. 5-летняя выживаемость — 75%.
‰ Смерть обычно наступает от метастазов в жизненно важные органы.
‰ Семейный полиэндокринный аденоматоз может быть полностью излечен
путём тотальной тиреоидэктомии, если диагноз и лечение проведены до
появления клинических признаков опухоли.
Анапластическая карцинома составляет 10% рака щитовидной железы,
поражает больных старше 50 лет, преимущественно женщин (4:1) и
чрезвычайно злокачественна. Характерно быстрое распространение с
обширными метастазами, что обычно приводит к смерти в течение нескольких
месяцев. 5-летняя выживаемость — менее 10%. Более часто её наблюдают в
областях, эндемичных по зобу (у более 50% пациентов в анамнезе
эндемический зоб). Предполагают, что анапластическая карцинома —
следствие
трансформации
доброкачественной
или
высокодифференцированной опухоли щитовидной железы. Доказана роль
облучения как фактора риска анапластической карциномы.
• Патоморфология. Макроскопически опухоль представлена крупными
образованиями с нечёткими контурами, часто распространяющимися в
мягкие ткани шеи. На разрезе опухоль плотная, серовато-белого цвета.
Наиболее часто обнаруживают саркомоподобную пролиферацию необычных
веретеновидных и гигантских клеток с полиплоидными ядрами, участками
359
некроза, фиброза и высокой митотической активностью (рис. 12.16). Опухоль
проникает в кровеносные сосуды, что часто приводит к их обструкции и
инфарктным очагам в пределах опухоли.
Рис. 12.16. Анапластическая карцинома щитовидной железы. Опухоль состоит
из необычных веретеновидных и гигантских клеток с полиплоидными
ядрами и высокой митотической активностью.
• Прогноз. Фатальный исход наступает в течение нескольких месяцев
(независимо от методов лечения). Если лечение оказалось успешным, следует
заподозрить
диагностическую
ошибку
(например,
имелась
не
анапластическая карцинома из мелких клеток, а лимфома).
Лимфома щитовидной железы
Лимфома щитовидной железы встречается редко (менее 2% всех
злокачественных образований щитовидной железы). 95% этих опухолей имеет
В-клеточное происхождение. Практически 100% опухолей возникает на фоне
хронического аутоиммунного тиреоидита, но среди общего количества
аутоиммунных тиреоидитов ничтожно малое количество больных
приобретают лимфому. Поэтому, как и при хроническом тиреоидите,
лимфому щитовидной железы чаще обнаруживают у женщин, чем у мужчин
(4:1), но в более старшем возрасте (обычно более 70 лет). Макроскопически
выглядит как крупные, мягкие и бурые образования, распространяющиеся за
пределы железы. Микроскопически аналогична другим лимфомам (обычно
наблюдают диффузный крупноклеточный вариант). Некоторые лимфомы
щитовидной железы проявляют плазмоцитоидную дифференцировку, в то
время как другие напоминают иммунобластную лимфому. Прогноз лимфомы
зависит от её стадии. При ограничении лимфомы размерами щитовидной
железы прогноз хороший (10-летняя выживаемость — 75%). При
распространении за пределы щитовидной железы прогноз аналогичен
таковому при других лимфомах.
ДИАГНОСТИКА
• Исследование функций щитовидной железы при подозрении на рак не имеет
большой ценности. Большинство злокачественных опухолей железы не
обладает гормональной активностью, как и узлы при аденоматозной
гиперплазии. Гормонально активны менее 1% опухолей щитовидной железы.
• Титр АТ к ткани щитовидной железы увеличен при тиреоидите ХашимЏто.
Однако рак щитовидной железы может сочетаться с тиреоидитом, поэтому
выявление антитиреоидных АТ не исключает онкологического диагноза.
• Содержание кальцитонина повышено у больных медуллярным раком
щитовидной железы.
• Радиоизотопное исследование железы выполняют, используя либо
радиоактивный йод, либо 99mТс.
360
‰ Горячие и холодные узлы. Зоны накопления изотопа в нормальной ткани
железы на сканограмме называют горячими участками; узлы, не
накопившие изотоп, — холодными.
Љ Приблизительно 20% холодных узлов — опухоли. Около 40% опухолей
может накапливать изотоп.
Љ Радиоизотопное сканирование не позволяет дифференцировать
доброкачественные холодные узлы от злокачественных.
‰ Изотопы 123I и 125I дают меньшую лучевую нагрузку, чем 131I, поскольку
имеют меньший период полувыведения. У них нет преимуществ перед 131I в
дифференцировке опухолей и доброкачественных узлов.
‰ Щитовидная железа способна накапливать 99mTc, но (в отличие от
радиоактивного йода) не включает его в продуцируемые гормоны.
‰ Узлы, холодные по отношению к радиоактивному йоду, останутся
холодными и по отношению к 99mTc.
‰ Опухоли могут захватывать 99mTc из-за обильной васкуляризации. В этом
случае на сканограмме появятся горячие узлы.
‰ 99mTc даёт меньшую лучевую нагрузку по сравнению с 131I, но его
использование
не
облегчает
дифференциальной
диагностики
злокачественных и доброкачественных поражений.
• УЗИ
‰ Даёт представление о размерах, форме щитовидной железы и наличии
узлов в её паренхиме. Можно идентифицировать узлы либо как кисты, либо
как солидные, либо как сложные образования (сочетание солидных и
кистозных компонентов).
‰ Способно выявить простые кисты, редко оказывающиеся опухолевыми, но
при солидных и сложных узлах не позволяет дифференцировать
доброкачественные и злокачественные образования.
‰ Позволяет выявить тиреоидные узлы, не обнаруживаемые при пальпации,
и выполнить прицельную пункционную биопсию узла.
• Пункционная биопсия — наиболее точный (за исключением хирургической
операции) способ дифференциальной диагностики доброкачественных и
злокачественных узлов щитовидной железы. Наилучшим методом считают
комбинацию стержневой биопсии или биопсии толстой иглой с пункционной
биопсией тонкой иглой. Однако ни один биопсийный метод не позволяет
отличить фолликулярную аденому от рака, т.к. достоверным критерием
является лишь прорастание капсулы, поэтому во всех случаях фолликулярной
аденомы показано оперативное вмешательство.
‰ Стержневая биопсия. Специальной иглой (например, Vim-Silverman или
Tru-Cut), получают цилиндр (стержень) ткани щитовидной железы и
проводят его гистологическое исследование. Метод позволяет наиболее
точно определить характер опухоли, однако вследствие большого размера
иглы неудобно проводить биопсию мелких узлов; при этом относительно
высока частота осложнений.
361
‰ Биопсия толстой иглой. Аспирируют ткань узла через трубку,
присоединённую к игле. При этом осложнений меньше, чем при
стержневой биопсии.
‰ Аспирация тонкой иглой. Метод позволяет получить материал для
цитологических исследований; исследуют отдельные клетки и их
скопления. Метод достаточно точен и специфичен в диагностике
опухолевых поражений щитовидной железы. Осложнений не вызывает.
ЛЕЧЕНИЕ
При папиллярной, фолликулярной и медуллярной карциномах обычно
применяют сочетание операции, терапии тиреоидными гормонами и
радиоактивным йодом. При анапластической карциноме лечение в основном
паллиативное. Для уменьшения обструкции проводят оперативное лечение, а
химиотерапия может отдалить летальный исход. Следует избегать дефицита
йода (йодированная соль, морская капуста).
Хирургическое удаление — основной метод лечения рака и аденом
щитовидной железы.
• Объём операции определяют гистологический тип опухоли, её агрессивность
и распространённость. При единичном узле, ограниченном одной долей,
оптимальный метод — полное удаление доли и перешейка щитовидной
железы вместе с передней частью противоположной доли.
• Необходимо срочное гистологическое исследование удалённого узла (до
завершения операции).
‰ В некоторых случаях экстренное гистологическое исследование
подтверждает доброкачественность удалённого участка, а проведённые
позднее исследования фиксированных срезов выявляют папиллярную или
фолликулярную карциному. В таком случае объём повторной операции
зависит от биологической агрессивности опухоли.
‰ Если высокодифференцированная опухоль ограничена одной долей (без
инвазии в окружающие ткани), следует полностью удалить долю, перешеек
и субтотально удалить противоположную долю.
‰ Если опухоль распространяется на окружающие ткани или поражает обе
доли, показана тотальная тиреоидэктомия.
‰ Резекция лимфатических узлов, расположенных по ходу внутренних
яремных вен. Профилактическое удаление неизменённых узлов
неэффективно.
• Частота осложнений (особенно гипопаратиреоз) после тотальной
тиреоидэктомии значительно выше, чем после субтотальной тиреоидэктомии.
Супрессивная терапия. Многие виды рака щитовидной железы растут
быстрее при стимуляции ТТГ, поэтому выработку ТТГ подавляют
максимально высокой (но не вызывающей гипертиреоза) дозой L-тироксина.
Лечение радиоактивным йодом. Фолликулярные карциномы часто
накапливают радиоактивный йод, а во многих случаях папиллярного рака
находят некоторое количество фолликулярных элементов.
362
• Радиоизотопное сканирование с помощью 131I после оперативного удаления
нормальной ткани щитовидной железы позволяет выявить функционирующие
метастазы, которые можно подавить 131I.
• Радиоактивный йод применяют для подавления оставшейся после
субтотальной тиреоидэктомии нормальной ткани щитовидной железы, что
позволяет диагностировать метастатическую опухоль при последующих
сканированиях.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
На приёме у участкового терапевта больной 72 лет, жалующийся на перебои в
области сердца, загрудинные боли стенокардитического характера, одышку и
повышение АД до 180/110 мм.рт.ст. В последний год стал отмечать у себя
осиплость голоса, что связывал с обострением хронического бронхита
(больной курит в течение 50 лет). За последние 2 мес больной похудел на 4 кг,
что связывает с полным отсутствием аппетита. Больной принимал различные
муколитические и отхаркивающие препараты, но без особого успеха. Больной
проживает в йод-дефицитном регионе, и в течение последних 20 лет по
рекомендации лечащего врача проходил профилактику препаратами калия
йодида. При появлений загрудинных болей принимал нитроглицерин, боль
при этом проходила в течение 3–5 мин. Для контроля артериальной
гипертензии регулярно принимал капотен (в последний год до 75 мг/сут). В
течение последних трёх лет перенёс 3 перелома (плечевых костей и ключицы)
в связи с падениями во время работ на садовом участке.
При объективном осмотре больной астенического телосложения (ИМТ —
19 кг/м2), отмечается ограничение движений в правом и левом плечевом
суставах. Тоны сердца глухие, частые (ЧСС — 100/мин), выслушивается
акцент второго тона над аортой и лёгочной артерией, а также мягкий
систолический шум на верхушке сердца. АД при осмотре терапевтом —
160/95 мм. рт.ст. Дыхание жёсткое, выдох затруднён, ЧД — 22/мин. Живот
мягкий, умеренно болезненный в правой подрёберной области (печень
увеличена из-под края рёберной дуги на 4 см), селезёнка не пальпируется.
Симптом Пастернацкого слабоположительный слева. Щитовидная железа
заметно не увеличена, безболезненная при пальпации, в левой доле
пальпируются объёмное плотное образование диаметром примерно 15ѓ20 мм
(что впоследствии подтверждено результатами УЗИ). Движения глазных
яблок в полном объёме.
В общем анализе крови отмечается умеренная анемия (эритроцитов —
3,2ѓ1012/л, гемоглобин — 100 г/л) без лейкоцитоза и тромбоцитопении, в
общем анализе мочи — незначительная протеинурия и эритроцитурия. В
биохимическом анализе крови содержание общего белка — 58 г/л, глюкозы —
4,2 ммоль/л,
холестерина
—
6,4 ммоль/л.
При
проведённой
тиреосцинтиграфии выявлен повышенный захват радиоизотопа левой долей
щитовидной железы, от пункции щитовидной железы больной отказался.
Ваш предварительный диагноз.
363
Какие данные анамнеза и объективного исследования свидетельствуют в
пользу опухоли щитовидной железы? Какая это по Вашему опухоль —
доброкачественная или злокачественная?
С какими заболеваниями Вы бы стали проводить дифференциальную
диагностику? Какие исследования Вы бы предложили провести для
уточнения диагноза?
Ваша тактика ведения этого больного.
ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ КЛИНИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА
• Коллоидная аденома щитовидной железы. Эутиреоз.
• Фолликулярная карцинома щитовидной железы. Эутиреоз.
• Медуллярная карцинома щитовидной железы. Синдром Вернера–Моррисона.
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 12
Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных
утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения
утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее
соответствующие каждому случаю.
1. Укажите правильную последовательность событий при синтезе тиреоидных
гормонов.
о
Секреция T3 и T4
у
тироглобулина в полость фол
и T4
и
3
4
3
и T4
сщепление тироглобулина
(T3 образуется в периферических тканях из T4 под влиянием
дейодиназы)
еция T3 и T4
1. Правильный ответ — В (см. с. ).
2. Какое из утверждений, касающихся тиреоидных гормонов, неверно?
(А) Образуются в составе тироглобулина при йодировании тирозила
(Б) Тиропероксидаза катализирует йодирование тирозина
(В) Реверсивный Т3 образуется в результате дейодирования внутреннего кольца
тироксина
(Г) Тироксин — основной йодсодержащий гормон, т.к. его активность в 4 раза выше,
чем у трийодтиронина
(Д) Дейодирование наружного кольца тироксина приводит к образованию Т3
364
2. Правильный ответ — Г. Хотя тироксин — основной йодсодержащий гормон (на его
долю приходится не менее 90% всего содержащегося в крови йода), его активность в 4
раза ниже, чем у трийодтиронина.
3. Что обусловливает изменение ЧСС при гипертиреозе?
(А) Повышение продукции катехоламинов
(Б) Увеличение деградации катехоламинов
(В) Увеличение чувствительности рецепторов миокарда к катехоламинам
(Г) Активация транскрипции в миокарде
(Д) Увеличение активности Na+,K+-АТФазы в миокарде
3. Правильный ответ — В. При гипертиреозе повышаются активность Na+,K+-АТФазы
и транскрипции в клетках-мишенях, но эффект на ЧСС (для гипертиреоза характерна
тахикардия) объясняют повышенной чувствительностью рецепторов миокарда к
катехоламинам, а также избыточным влиянием тироксина на миокард. Концентрация
катехоламинов имеет тенденцию к снижению, поскольку увеличение деградации
катехоламинов преобладает над их синтезом.
4. Какие из эффектов не характерны для кальцитонина?
(А) Гипокальциемия
(Б) Стимуляция минерализации кости
(В) Гиперфосфатемия
(Г) Гипохлоргидрия
(Д) Гипонатриемия
4. Правильный ответ — В. Кальцитонин на уровень фосфатов в сыворотке
существенно не влияет. Эта концентрация скорее имеет тенденцию к снижению, чем к
повышению (за счёт потери фосфатов с мочой).
5. Назовите наиболее чувствительный тест для диагностики первичного гипотиреоза.
(А) Индекс свободного тироксина
(Б) Поглощение Т3 и радиоактивного йода щитовидной железой
(В) Уровень ТТГ сыворотки
(Г) Уровень трийодтиронина
(Д) УЗИ
5. Правильный ответ — В. Повышенная концентрация ТТГ в сыворотке при
первичном гипотиреозе — ранний и наиболее чувствительный признак. Повышение
ТТГ — ответная реакция на снижение тиреоидных гормонов в крови.
6. Что из нижеперечисленного не может приводить к развитию гипотиреоза?
(А) Дефицит йода
(Б) Избыток йода
(В) Резистентность рецепторов периферических тканей к тиреоидным гормонам
(Г) Резистентность рецепторов гипофиза к тиреоидным гормонам
(Д) Резистентность рецепторов к ТТГ в фолликулярном аппарате щитовидной железы
6. Правильный ответ — Г. Для частичной (гипофизарной) резистентности к
тиреоидным гормонам с преимущественным нарушением чувствительности
рецепторов в гипофизе характерны повышение уровня ТТГ и клинически выраженный
гипертиреоз по типу ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза.
7. Какой из следующих гормональных препаратов щитовидной железы назначают
ежедневно при лечении гипотиреоза?
365
(А) Экстракт щитовидной железы
(Б) Тироглобулин
(В) Т4
(Г) Т3
(Д) Т4 и Т3
7. Правильный ответ — В. Препарат выбора — Т4. Экстракт щитовидной железы и
тироглобулин содержат два тиреоидных гормона (Т4 и Т3) в различных пропорциях,
что затрудняет интерпретацию уровней Т4 и Т3 в крови и точный подбор дозы.
Препараты, содержащие Т3, назначают несколько раз в день для поддержания
нормального уровня Т3 в крови, так как Т3 имеет короткий период полувыведения.
Однако у Т4 период полувыведения длительный, он превращается в Т3 в печени и в
других органах; у больных гипотиреозом, получающих оптимальную дозу Т4 один раз
в день, в крови сохраняются нормальные стабильные уровни Т4 и Т3.
8. Какой патогенетический фактор определяет течение и прогноз микседематозной
комы?
(А) Уровень тиреоидных гормонов
(Б) Уровень ТТГ
(В) Уровень кортизола
(Г) Уровень липидов крови
(Д) Парциальное давление кислорода в артериальном русле
8. Правильный ответ — В. Гипокортицизм — важнейшее звено патогенеза
микседематозной комы, определяющее её течение и прогноз.
9. Какая клиническая находка позволяет наилучшим образом дифференцировать
первичный гипотиреоз от вторичного?
(А) Гиперпролактинемия
(Б) Аменорея
(В) Брадикардия
(Г) Мышечная слабость
(Д) Сухость кожных покровов
9. Правильный ответ — А. Гиперпролактинемия может быть только при первичном
гипотиреозе вследствие компенсаторного повышения тиролиберина — тропного
гормона не только для тиротропина, но и для пролактина. Аменорея более типична для
вторичного гипотиреоза вследствие обычного сопутствующего выпадения функции
ЛГ. Остальные признаки можно отметить при обоих типах гипотиреоза вследствие
снижения уровня тиреоидных гормонов.
10. Какое из перечисленных состояний бывает наиболее частым осложнением при
лечении болезни ГрЌйвса радиоактивным йодом?
(А) Тиреотоксический криз
(Б) Подострый тиреоидит
(В) Рак щитовидной железы
(Г) Гипотиреоз
(Д) Лейкоз
10. Правильный ответ — Г. Гипотиреоз отмечают через 10–15 лет после лечения
радиоактивным йодом примерно у 50% больных. Тиреотоксический криз и подострый
тиреоидит — крайне редкие осложнения. Чёткая связь между увеличением частоты
366
рака щитовидной железы, лейкоза или других злокачественных новообразований с
терапией радиоактивным йодом отсутствует.
11. Какой из признаков позволяет наилучшим образом дифференцировать безболевой
тиреоидит от болезни ГрЌйвса?
(А) Увеличение щитовидной железы
(Б) Низкое содержание ТТГ в крови
(В) Повышенный уровень Т4 в крови
(Г) Низкое поглощение радиоактивного йода
(Д) Болезненность при пальпации и боль в области щитовидной железы
11. Правильный ответ — Г. Низкое поглощение радиоактивного йода — наиболее
существенный признак для разграничения безболевого тиреоидита от болезни
ГрЌйвса. Воспаление и повреждение клеток щитовидной железы, а также недостаток
ТТГ ингибирует поглощение радиоактивного йода при безболевом тиреоидите, в то
время как интактные и стимулированные Ig тиреоидные клетки при болезни ГрЌйвса
концентрируют радиоактивный йод с повышенной скоростью. Увеличение
щитовидной железы и повышенный уровень тиреоидных гормонов в крови с
подавлением ТТГ могут встречаться как при болезни ГрЌйвса, так и при безболевом
тиреоидите. При обоих состояниях железа безболезненна, в том числе при пальпации.
12. Какой признак позволяет наилучшим образом дифференцировать болезнь
ПлЊммера от болезни ГрЌйвса?
(А) Увеличение щитовидной железы
(Б) Низкое содержание ТТГ в крови
(В) Повышенный уровень Т4 в крови
(Г) Реакция на терапию тионамидами
(Д) Экзофтальм
12. Правильный ответ — Д. Экзофтальм никогда не обнаруживают при болезни
ПлЊммера.
13. Какой препарат обладает наиболее выраженным зобогенным действием?
(А) Амиодарон
(Б) Калия йодид
(В) Мерказолил
(Г) Лития карбонат
(Д) Фенилбутазон
13. Правильный ответ — Г. Агенты с наиболее выраженным зобогенным действием —
препараты лития, используемые при лечении маниакально-депрессивных состояний.
Менее выраженным зобогенным эффектом обладают тионамиды, фенилбутазон и раминосалициловая кислота.
14. Все перечисленные утверждения относительно тиреотоксического криза верны,
КРОМЕ:
(А) Лечение йодом часто эффективно в течение 24 ч
(Б) Операция, инфекции и роды могут вызвать тиреотоксический криз у больного с
болезнью ГрЌйвса
(В) Антитиреоидные средства эффективны при лечении тиреотоксического криза
(Г) Пропранолол и другие -блокаторы показаны при тиреотоксическом кризе
(Д) Тиреотоксический криз сопровождается быстрым повышением уровня гормонов
щитовидной железы
367
14. Правильный ответ — Д. Хотя любой сильный стресс может ускорять развитие
тиреотоксического криза, значительного повышения уровня гормона, по сравнению с
уровнем до начала тиреотоксического криза, не наблюдают. Йод, антитиреоидные
препараты и -блокаторы показаны при лечении тиреотоксического криза. Йод
ингибирует высвобождение тиреоидных гормонов, а антитиреоидные средства
-блокаторы предупреждают многие тканевые эффекты
избыточных концентраций гормонов.
15. Всё нижеперечисленное характерно для хронического аутоиммунного тиреоидита,
КРОМЕ:
(А) Диффузная лимфоцитарная инфильтрация, часто с образованием герминальных
центров
(Б) Сочетание с болезнью ПлЊммера
(В) Образование антимикросомальных АТ
(Г) Повышение частоты HLA-DR5
(Д) Более высокая частота у пациентов с сахарным диабетом
15. Правильный ответ — Б. Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит ХашимЏто) не
связан с токсической аденомой щитовидной железы (болезнью ПлЊммера). Все
остальные признаки подтверждают аутоиммунный характер заболевания.
16. Какая из опухолей щитовидной железы происходит из С-клеток?
(А) Папиллярная карцинома
(Б) Медуллярная карцинома
(В) Фолликулярная карцинома
(Г) Анапластическая карцинома
(Д) Атипичная аденома
16. Правильный ответ — Б. Медуллярная карцинома составляет 5% случаев рака
щитовидной железы и происходит из парафолликулярных клеток (С-клеток)
щитовидной железы. Предраковое состояние — гиперплазия С-клеток. Примерно 20%
этих карцином относят к семейному полиэндокринному аденоматозу типа II (синдром
СЋппла) — cочетание медуллярной карциномы щитовидной железы, аденомы
паращитовидных желёз и феохромоцитомы. Опухоль часто вырабатывает
кальцитонин, реже — другие гормоны.
17. Какая из опухолей щитовидной железы имеет наихудший прогноз?
(А) Папиллярная карцинома
(Б) Медуллярная карцинома
(В) Фолликулярная карцинома
(Г) Анапластическая карцинома
(Д) Лимфома щитовидной железы
17. Правильный ответ — Г. Фатальный исход при анапластической карциноме
наступает в течение нескольких месяцев (независимо от методов лечения). Если
лечение оказалось успешным, следует заподозрить диагностическую ошибку
(например, имелась не анапластическая карцинома из мелких клеток, а лимфома).
18. Какой тест позволяет наилучшим образом провести дифференциальную диагностику
между злокачественными и доброкачественными опухолями щитовидной железы?
(А) Пункционная биопсия
(Б) УЗИ
(В) Радиоизотопное исследование
368
(Г) Гормональное исследование
(Д) КТ области шеи в динамике
18. Правильный ответ — А. Пункционная биопсия — наиболее точный (за
исключением хирургической операции) способ дифференциальной диагностики
доброкачественных и злокачественных узлов щитовидной железы. Наилучшим
методом считают комбинацию стержневой биопсии или биопсии толстой иглой с
пункционной биопсией тонкой иглой.
Вопросы 19–21. Для каждого результата функциональных тестов щитовидной железы
выберите клиническое состояние, с которым тест вероятнее всего связан.
(А) Болезнь ГрЌйвса
(Б) Гипотиреоз
(В) Беременность
(Г) Подострый тиреоидит
(Д) Эутиреоидный зоб
19. Повышенный уровень Т4 сыворотки, низкое поглощение радиоактивного йода
20. Повышенный уровень Т4 сыворотки, низкое поглощение Т3
21. Повышенный уровень Т4 сыворотки, повышенное поглощение радиоактивного йода
19–21. Правильные ответы: 19 — Г, 20 — В, 21 — A.
При подостром тиреоидите повреждённые фолликулярные клетки щитовидной железы
высвобождают тиреоидные гормоны, повышая в крови уровень Т4. Однако,
поглощение радиоактивного йода низкое, так как повреждённые фолликулярные
клетки не могут нормально захватывать йод. Повышенный уровень циркулирующих
тиреоидных гормонов подавляют секрецию ТТГ, что ещё больше уменьшает
поглощение радиоактивного йода.
Высокий уровень эстрогена при беременности вызывает повышенную выработку
тироксин-связывающего глобулина. Это повышает уровень в сыворотке общего Т4 и
понижает поглощение Т3. Однако, у пациентки сохраняется эутиреоидное состояние,
т.к. уровень свободного Т4 в сыворотке остаётся нормальным.
При болезни ГрЌйвса фолликулярные клетки захватывают повышенное количество йода
и вырабатывают повышенное количество тиреоидных гормонов. Поэтому увеличены
как поглощение радиоактивного йода, так и уровень Т4 сыворотки. Данное сочетание
признаков указывает на гипертиреоз, вызванный болезнью ГрЌйвса, токсическим
многоузловым зобом или токсической аденомой щитовидной железы.
Вопросы 22–24. Укажите правильное соответствие химического вещества и его
характеристики.
(А) Трийодтиронин
(Б) Тироксин
(В) Дийодтиронин
(Г) ТТГ
(Д) I–
22. Дейодинирование этого вещества приводит к образованию наиболее активной
формы тиреоидных гормонов.
23. При диффузном токсическом зобе концентрация этого вещества снижена
24. Пропилтиоурацил подавляет окисление этого вещества
22–24. Правильные ответы: 22 — Б, 23 — Г, 24 — Д.
369
При участии тироксин дейодиназы происходит дейодинирование тироксина в
периферических тканях с образованием наиболее активной формы тиреоидных
гормонов — трийодтиронина; альтернативный продукт метаболизма тироксина —
реверсивный (обратный) трийодтиронин (неактивная форма гормона).
Высокие уровни тиреоидных гормонов при диффузном токсическом зобе подавляют
продукцию ТТГ гипофизом (отрицательная обратная связь).
Пропилтиоурацил (как и мерказолил) подавляет активность тиропероксидазы, что
приводит к снижению синтеза тиреоидных гормонов. Дополнительное свойство
тироксина — блокирование конверсии тироксина в трийодтиронин.
370
Глава 13
 Заболевания паращитовидных
желёз
I. Анатомия и физиология
Четыре небольшие паращитовидные железы расположены на задней
поверхности и под капсулой щитовидной железы. Функция железы — синтез
и секреция Са2+-регулирующего пептидного гормона паратиреокрина (ПТГ).
ПТГ вместе с кальцитонином и катакальцином, а также витамином D
регулирует обмен кальция и фосфатов.
Строение. Каждая из четырёх желёз имеет собственную тонкую капсулу, от
которой отходят перегородки (септы), содержащие кровеносные сосуды.
Паренхима, образованная тяжами и островками эпителиальных клеток,
содержит два типа клеток — главные и оксифильные (в железе также
присутствуют жировые клетки, число которых с возрастом увеличивается).
Главные клетки имеют базофильную цитоплазму (развита гранулярная
эндоплазматическая сеть), комплекс ГЏльджи, мелкие митохондрии и
секреторные гранулы, содержащие ПТГ.
Оксифильные клетки равномерно распределены в паренхиме железы или
образуют небольшие скопления, содержат крупные митохондрии, слабо
выраженный комплекс ГЏльджи и умеренно развитую гранулярную
эндоплазматическую сеть. Функция оксифильных клеток неизвестна, их число
с возрастом увеличивается.
Паратиреокрин (паратирин, паратгормон, гормон паращитовидной железы,
паратиреоидный гормон, ПТГ).
Ген PTH (168450, 11p15.3-p15.1) кодирует прогормон, процессируемый
конвертазой (фурин) до мРНК ПТГ.
Фурин (ген FUR, 136950, 15q25-q26). Экспрессия гена происходит
одновременно с экспрессией гена PTH.
Мутации. Известно несколько мутаций гена PTH, приводящих к развитию
гипопаратиреоза (
).
Структура. ПТГ — полипептид из 84 аминокислотных остатков.
Подобный ПТГ гормон (пептид) (ген PTHLH, 168470, 12p12.1-p11.2) —
полипептид, имеющий идентичные аминокислотные последовательности с
ПТГ.
371
Гиперкальциемия при злокачественных опухолях, вероятно, связана с ПТГподобными эффектами этого гормона (см. главу 7 Е 2 в (1) (б) (ii)).
Антипролиферативная активность полипептида (гормон расценивают как
регулятор пролиферации эпидермиса) изучается как свойство, пригодное для
лечения псориаза.
Регулятор экспрессии ПТГ — ионы Са2+, взаимодействующие
трансмембранными рецепторами главных клеток паращитовидных желёз.
Са2+ сыворотки регулирует секрецию ПТГ по механизму обратной связи.
с
Гипокальциемия усиливает секрецию ПТГ.
Гиперкальциемия ослабляет секрецию ПТГ.
Рецептор Ca2+ паращитовидной железы (Ca2+-сенсор, ген PCAR1, 145980,
3q21-q24) относится к вмонтированным в плазмолемму главных клеток
гликопротеинам, связанным с G-белком.
Мутации Ca2+-сенсора — причина развития семейной формы
гипокальциурической гипокальциемии,
тяжёлого
гиперпаратиреоза
новорождённых (см. главу 7 Е 2 в (1) (г)).
4. Функции. ПТГ поддерживает гомеостаз кальция (см. главу 7 Е 2).
ПТГ увеличивает содержание кальция в сыворотке, усиливая его
вымывание из костей (повышая активность и количество остеокластов) и
канальцевую реабсорбцию в почках.
ПТГ стимулирует образование кальцитриола в почках, кальцитриол же
усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике (см. главу 3 В 8 а
(4) (а)).
ПТГ уменьшает реабсорбцию фосфатов в канальцах почки и усиливает их
вымывание из костей.
Рецептор ПТГ и подобного ПТГ гормона (ген PTHR, 168468, 3p22-p21.1) —
трансмембранный гликопротеин, имеющий выраженную гомологию с
рецептором кальцитонина. При связывании лигандов с рецептором в клеткахмишенях (костная ткань и почка) происходит увеличение внутриклеточного
содержания цАМФ.
Мутации гена PTHR приводят к развитию метафизарной хондродисплазии.
Олбрайта наследственная остеодистрофия (см. ниже). Разные формы
этого заболевания развиваются при дефектах генов, кодирующих G-белки
(в частности, гена GNAS1 [139320, 20q13.2], кодирующего Ѓ-СЕ
стимулирующего аденилатциклазу белка).
II. Гипопаратиреоз
Гипопаратиреоз (гипопаратиреоидизм) — синдром недостаточности
функции околощитовидных желёз, характеризующийся судорогами, нервными
и психическими расстройствами, снижением содержания кальция в крови.
Псевдогипопаратиреоз обусловлен резистентностью рецепторов к действию
ПТГ, а не недостаточностью ПТГ.
Этиология гипопаратиреоза
372
Послеоперационный гипопаратиреоз отмечают наиболее часто. Он
развивается после повреждения околощитовидных желёз при операциях на
щитовидной железе. Может быть постоянным или временным.
Идиопатический гипопаратиреоз наблюдают гораздо реже и обычно
диагностируют в детстве. Он может быть семейным и иногда сочетаться с
недостаточностью надпочечников и кандидозом кожи и слизистых оболочек
(синдром полигландулярный аутоиммунный типа I, см. главу 20) или
синдромом ДиДжЏрджи (см. главу 14). В ряде случаев определяют АТ к
ткани паращитовидной железы, что предполагает аутоиммунный характер
идиопатического гипопаратиреоза (частое сочетание с аутоиммунными
заболеваниями подтверждает это предположение). Патоморфологические
изменения — лимфоцитарная инфильтрация, атрофия паращитовидной
железы и замещение её паренхимы жировой тканью.
Гиперкальциемия, не связанная с патологией паращитовидных желёз
(например, заболевания почек) приводят к подавлению секреции ПТГ. Однако
при коррекции гиперкальциемии (даже если она продолжалась длительно)
секреция ПТГ восстанавливается в течение недели.
Тяжёлая хроническая гипомагниемия приводит к снижению секреции ПТГ и
к ухудшению ответа костной ткани на ПТГ (см. главу 7 Е 4 б).
Редкие причины сниженной продукции ПТГ — метастазы в паращитовидные
железы или гемосидероз с поражением паращитовидных желёз.
Генетические аспекты. Различают несколько наследуемых форм —
изолированный семейный гипопаратиреоз (*146200, 3q13, ген FIH
гипопаратиреоз в сочетании с нейросенсорной тугоухостью и с почечной
гипопаратиреоз в сочетании с физическим и умственным отставанием
товидных желёз (*307700,
гипопаратиреоидизм X-сцепленнûé, Xq26-q27, ген HPT, HPTX, HYPX
) и
некоторые другие.
Патогенез гипопаратиреоза обусловлен абсолютной или относительной
недостаточностью ПТГ с гиперфосфатемией и гипокальциемией, что связано с
нарушением всасывания кальция в кишечнике, понижением его мобилизации
из костей и относительным уменьшением его реабсорбции в почках.
Отрицательный кальциевый и положительный фосфорный баланс нарушают
электролитное равновесие, что приводит к нарушению проницаемости
клеточных мембран (в т.ч. в нервных клетках).
В результате повышается нервно-мышечная возбудимость с возможным
развитием тетанических кризов.
В генезе тетании значительная роль принадлежит гипомагниемии,
способствующей проникновению ионов натрия в клетку и выходу из клетки
ионов калия.
Клиническая картина определяется концентрацией ионов кальция в крови.
Латентная тетания (лёгкая гипокальциемия)
373
Мышечная утомляемость, слабость, подёргивание отдельных групп мышц,
онемение и покалывание вокруг рта, в кистях и стопах.
Специфические положительные симптомы:
ХвЏстека — сокращение мышц лица при постукивании выхода лицевого нерва
впереди наружного слухового прохода (однако его наблюдают и у 10%
здоровых лиц, а также иногда при неврозах и истерии).
ТруссЏ — судороги в области кисти («рука акушера»), возникающие через 2–3
мин после перетягивания плеча жгутом.
Лњста — непроизвольное тыльное сгибание стопы с одновременным
отведением и ротацией ноги кнаружи при поколачивании молоточком у
головки малоберцовой кости.
ВЌйса — сокращение круглой мышцы век и лобной мышцы при поколачивании
у наружного края глазницы.
ГЏфмана — появление парестезий при надавливании в участках разветвления
нервов.
Шлезингера — судороги в разгибательных мышцах бедра и стопы при быстром
пассивном сгибании ноги в тазобедренном суставе при выпрямленном
коленном суставе.
Эрба — повышенная электровозбудимость нервов
раздражении слабым гальваническим током (<0,5 мА).
конечностей
при
Явная тетания (тяжёлая гипокальциемия)
Гипертонус мышц до развития болезненных судорог. Приступы возникают с
разной частотой и продолжаются от нескольких минут до нескольких часов
и не сопровождаются потерей сознания.
Спазм гладкой мускулатуры (ларингоспазм).
Возможно развитие отёка мозга со стволовыми и экстрапирамидными
симптомами. Мозговые нарушения могут проявляться эпилептиформными
приступами (в отличие от классической эпилепсии, при нормализации
уровня кальция происходит быстрая положительная динамика со стороны
ЭЭГ).
Отдалённые эффекты гипокальциемии
Атрофия, ломкость ногтевых пластинок; сухость и шелушение кожи; дефекты
эмали и гипоплазия зубов; оссификация паравертебральных связок.
Кальцификация базальных ганглиев, в некоторых случаях в сочетании с
признаками паркинсонизма.
Кальцификация хрусталика нередко приводит к катаракте.
В детстве — замедление роста, нарушение формирования зубов,
брахидактилия и задержка психического развития.
Лабораторная диагностика
Стойкая гипокальциемия и гиперфосфатемия
374
Уровни ПТГ снижены, но лабораторные методы часто недостаточно
чувствительны для разграничения низких и нормальных уровней.
ЭКГ — удлинение интервалов Q–T и S–T (вследствие нарушения
реполяризации миокарда) без изменения зубца Т. Изменения обратимы при
нормализации уровня кальция в крови.
Проба с гипервентиляцией — усиление судорожной готовности или развитие
приступа тетании при глубоком форсированном дыхании.
Рентгенография костей — остеосклероз, периостоз длинных трубчатых
костей, преждевременное обызвествление рёберных хрящей.
Дифференциальный диагноз
Псевдогипопаратиреоз. При этом концентрация ПТГ повышена, а при
гипопаратиреозе снижена. Инъекция ПТГ у больных гипопаратиреозом
приводит к немедленному повышению концентраций фосфата и цАМФ в моче
и через 1 или 2 дня — возрастанию кальция сыворотки. У больных с
псевдогипопаратиреозом подобного ответа не наблюдают. Это связывают со
сниженной активностью белка, связывающего гуаниновый нуклеотид (белок
G) в эпителии почечных канальцев, что приводит к снижению активации
аденилатциклазы паратиреоидным гормоном и неадекватной реабсорбции
кальция
в
почечных
канальцах.
Соответственно,
пациенты
с
псевдогипопаратиреозом проявляют резистентность и к другим гормонам,
действующим через аденилатциклазную систему (ТТГ, глюкагон, ФСГ, ЛГ). У
таких пациентов отмечают характерный фенотип (болезнь Олбрайта, или
наследственная остеодистрофия Олбрайта). Болезнь Олбрайта —
наследственная патология, часто сочетающаяся с сахарным диабетом,
артериальной гипертензией, ожирением, артериитом, полиартрозом.
Типы — I (300800,
в т.ч. подтипы Iа (#103580) и Ib; II (203330,
)
—
возможно,
проявление
гиповитаминоза
D;
псевдопсевдогипопаратиреоз сходен с подтипом Ia по активности G-белка
и фенотипу, но сопровождается нормальным повышением экскреции
цАМФ на введение ПТГ (т.е. резистентность к ПТГ отсутствует) и не
сопровождается гипокальциемией и соответствующими эндокринными
аномалиями (причина неясна, возможное объяснение — избирательная
резистентность костной ткани к ПТГ с сохранением чувствительности
рецепторов почечной ткани).
Ïроявления болезни Олбрайта:
Эндокринные
Псевдогипопаратиреоз
Гипотиреоз с резистентностью к ТТГ
Резистентность к гонадотропинам с повышением уровней ЛГ и ФСГ
Гипопролактинемия
Частичная резистентность к АДГ
Низкорослость, ожирение и олигоменорея
Костно-суставные — брахидактилия (см. рис. 13–1)
375
Рис. 13–1. Псевдогипопаратиреоз. Рентгенография кистей
выявить характерное укорочение IV и V пястных костей.
Кожные — подкожные оссификаты
Неврологические
гипокальциемии)
—
умственное
отставание
и
судороги
позволяет
(вследствие
Другие — катаракта и задержка прорезывания зубов
Лабораторная диагностика
Гипокальциемия
Повышение уровня ПТГ с последующей гиперплазией паращитовидных желёз.
цАМФ в моче не повышается в ответ на введение ПТГ при
псевдогипопаратиреозе Iа, при псевдогипопаратиреозе Iв повышается
незначительно, при II — реакция цАМФ в норме, но фосфатурическая реакция
снижена
Гипоэстрогенемия, повышение уровней ЛГ и ФСГ
Снижение активности белка, связывающего гуаниновый нуклеотид (G-белок, Ѓстимулирующий полипептид-1) (*139320, 20q13.2, ген GNAS1 [GNAS, GPSA],
) при псевдогипопаратиреозе Iа и псевдопсевдогипопаратирерозе; при Iв и II
— активность в норме (см. также таблицу 13–1).
Таблица
13–1.
Дифференциальная
диагностика
разных
типов
псевдогипопаратиреоза
Тип
Реакция цАМФ Фосфатурическа Активность Gна введение ПТГ я реакция на белка
ПТГ
Ia
Iв
II
Псевдопсевдоги
попаратиреоз
N
N
N
N
N
— реакция снижена, N — норма.
Рахит, остеомаляция (см. главу 2 В 8) и другие метаболические
заболевания костей (см. главу 9)
Другие причины тетании
Другие причины гипокальциемии (см. главу 7 Е 2 б), в т.ч. спазмофилия
(80% всех тетаний).
Метаболический или респираторный алкалоз (см. главу 8 Г и Д).
Органические поражения ЦНС (энцефалопатии, менингиты).
Гипогликемия и гипомагниемия
Лечение
Диетотерапия (см. главу 1 А 3 б (4))
ПТГ для длительного лечения не применяют.
376
Гормональная
резистентность
к
друг
гормонам
+
-
Коррекция гипокальциемии (см. главу 7 Е 2 б) и гипомагниемии (см. главу
7 Е 4 б)
При наличии сопутствующих эндокринных заболеваний — соответствующая
заместительная терапия.
Тиазидные диуретики назначают в некоторых случаях для увеличения
экскреции фосфатов и уменьшения экскреции кальция.
III. Гиперпаратиреоз
Гиперпаратиреоз — заболевание эндокринной системы, обусловленное
избыточной секрецией ПТГ и характеризующееся выраженным нарушением
обмена кальция и фосфора. Женщины болеют в 2–3 раза чаще, чем мужчины.
Различают первичный, вторичный и третичный гиперпаратиреоз.
• Первичный. Гиперфункция паращитовидных желёз вследствие их
гиперплазии или новообразования. Частота — 1 случай на 1 000 населения.
Первые исследователи первичного гиперпаратиреоза в начале 20-х годов
XX в. выявляли у больных тяжёлые поражения костей, рецидивирующие
камни мочевыводящих путей и системные изменения, обусловленные
значительной гиперкальциемией. В настоящее время заболевание
диагностируют значительно раньше, поэтому большинство случаев не
протекает столь тяжело.
• Вторичный развивается компенсаторно и обычно обнаруживается при
ХПН в условиях недостаточности витамина D и длительной
гиперфосфатемии или синдроме мальабсорбции в условиях хронической
гипокальциемии.
• Третичный обусловлен развивающейся аденомой паращитовидных желёз
на фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза. Как и
при первичном гиперпаратиреозе, происходит нарушение обратной связи
между уровнем кальция в сыворотке и секрецией ПТГ.
• Псевдогиперпаратиреоз (эктопированный гиперпаратиреоз) встречается
при злокачественных опухолях различной локализации (бронхогенный рак,
рак молочной железы и др.) и связан со способностью некоторых
злокачественных опухолей секретировать ПТГ-подобный пептид.
Этиология и патогенез
Первичный гиперпаратиреоз
Одиночная аденома паращитовидной железы — 80–90% случаев
заболевания, а гиперплазия всех четырёх желёз вызывает 10–20% случаев
первичного гиперпаратиреоза. Рак паращитовидной железы определяют
очень редко. Считают, что аденома паращитовидной железы способна
функционировать автономно, вырабатывая, несмотря на высокий уровень
кальция сыворотки, избыточное количество ПТГ, т.е. нарушена обратная
связь между секрецией ПТГ и уровнем кальция в сыворотке.
Аденома паращитовидной железы — обычно солитарное образование
красно-коричнового цвета, с чёткими контурами, диаметром 1–3 см. Часто
отмечают геморрагические участки, иногда — кистозные изменения. При
микроскопическом исследовании аденома обычно состоит из пластов
377
неоплазированных главных клеток в пределах богатой капиллярной сети.
Капсула аденомы (характерный признак при дифференциальной диагностике с
гиперплазией паращитовидных желёз) обычно окружена ободком из
нормальной паратиреоидной ткани (см. рис. 13–2). В некоторых случаях
отмечают необычные многоядерные клетки, а также другие признаки
ядерного и клеточного атипизма. Иногда опухолевые клетки образуют
псевдорозетки вокруг кровеносных сосудов или фолликулы, содержащие
эозинофильный коллоид-подобный материал. Крайне редко аденома состоит
из оксифильных клеток. Независимо от морфологии, гормональную
активность опухоли подтверждает положительный результат на ПТГ при
иммуноцитохимическом окрашивании. При гормонально-активной аденоме
другие 3 паращитовидные железы, как правило, находятся в состоянии
атрофии.
Рис. 13–2. Аденома паращитовидных желёз. Опухоль состоит из пластов
неоплазированных главных клеток, отделённых от нормальной
паренхимы тонкой капсулой.
Первичная гиперплазия паращитовидных желёз в 1/3 случаев имеет
наследственный
характер
или
бывает
компонентом
семейного
полиэндокринного аденоматоза I и IIA типов. При макроскопическом
исследовании увеличены все 4 железы, общий вес их варьирует от 1 до 10 г. В
50% случаев одна из желёз увеличена в большей степени, чем другие, что
затрудняет дифференциальную диагностику с аденомой щитовидной железы.
Микроскопически отмечают замещение нормальной жировой ткани железы
гиперплазированными главными клетками, организованными в виде пластов,
трабекул или фолликулов (см. рис. 13–3). Часто выявляют рассеянные
оксифильные клетки, при этом могут оставаться небольшие островки жировой
ткани. Изолированную гиперплазию клеток паращитовидной железы
отмечают редко. Клеточный плеоморфизм — важный признак при
дифференциальной диагностике с аденомой паращитовидной железы.
Рис. 13–3.Первичная гиперплазия паращитовидных желёз. Произошло
замещение нормальной жировой ткани железы на гиперплазированные
главные клетки, организованные по типу пластов или трабекул.
Рак паращитовидных желёз — 1% всех случаев первичного
гиперпаратиреоза. Его отмечают с одинаковой частотой у мужчин и женщин,
как правило, в возрасте 30–60 лет. Обычно карцинома гормонально-активна и
сопровождается клинической картиной гиперпаратиреоза. Карцинома
паращитовидных желёз обычно крупнее аденомы, имеет дольчатое строение,
бурый цвет и плотную консистенцию. Капсулы карцинома не имеет,
опухолевая ткань непосредственно прилежит к окружающим мягким тканям.
Микроскопически опухоль имеет трабекулярное строение, определяют
высокую митотическую активность и наличие толстых фиброзных пучков.
Клеточного
атипизма
не
отмечают
(важный
дифференциальнодиагностический признак). Несмотря на хирургическое лечение, рецидивы
опухоли отмечают часто, у около 1/3 пациентов определяют метастазы в
регионарных лимфатических узлах, лёгких, печени и костях. В большинстве
378
случаев больные погибают от проявлений гиперпаратиреоза, а не
карциноматоза.
ПТГ повышает уровень кальция в крови вследствие стимуляции образования
витамина D и превращения его в кальцитриол (важен для всасывания
кальция в ЖКТ), увеличения реабсорбции кальция почечными канальцами,
снижения реабсорбции фосфата почечными канальцами и мобилизации
кальция из костей.
Вторичный гиперпаратиреоз
Наиболее часто его отмечают при ХПН с развитием адаптационной
гиперплазии и гиперфункции паращитовидных желёз вследствие
длительной гипокальциемии. Другие причины: рахит, синдром ФанкЏни,
синдром мальабсорбции и псевдогипопаратиреоз (см. выше).
Нарушение продукции кальцитриола в почках вследствие недостаточности
витамина D приводит к нарушению всасывания кальция в ЖКТ и
гипокальциемии.
Повреждение почечной паренхимы приводит к гиперфосфатемии.
Генетические аспекты
сочетающуюся со множественными остеофибромами челюстно-лицевой
области.
иперплазии
главных клеток паращитовидной железы.
Гиперпаратиреоз врождённый первичный, с гиперкальциурией (239199, ).
Клинически: нефрокальциноз, почечный канальцевый ацидоз, задержка
развития,
тошнота.
Лабораторно:
повышенный
уровень
ПТГ,
гиперкальциемия, гиперкальциурия.
) — заболевание
вызвано гомозиготностью по мутантному гену кальциевого рецептора
паращитовидных желёз, который в гетерозиготном состоянии вызывает
семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (145980). Клинически:
врождённый первичный гиперпаратиреоз, задержка развития, сниженный
аппетит, запоры, жажда, гепатомегалия, спленомегалия, полиурия, почечный
кальциноз, гипотония, множественные переломы, аномалии метафизов,
остеопороз, узкая грудь, одышка, анемия. Лабораторно: гиперкальциемия и
гиперкальциурия, гипофосфатемия, гиперфосфатурия, аминоацидурия,
повышенный уровень ПТГ в сыворотке, гиперплазия клеток паращитовидных
желёз.
Клиническая картина зависит от уровня кальция в сыворотке. Заболевание
обычно проявляется в виде лёгкой бессимптомной гиперкальциемии, хотя
иногда встречают больных с классическими признаками далеко зашедшего
поражения почек и костей. При уровне кальция, превышающем 11–12 мг%,
появляются неврологические и желудочно-кишечные симптомы. При уровне
кальция
14–20
мг%
развивается
гиперпаратиреоидный
гиперкальциемический криз, внезапно проявляющийся неукротимой
379
рвотой, жаждой, болями в мышцах и суставах, симптомами острого живота,
повышением температуры тела до 40 °C и нарушением сознания. Летальность
при этом составляет 50–60%.
Почечные проявления гиперпаратиреоза
Гиперкальциурия и камни мочевых путей.
Хроническая гиперкальциемия приводит к отложению солей кальция в
паренхиме почек (нефрокальциноз), возникает почечная недостаточность.
Камни в почках обычно бывают оксалатными и/или фосфатными, реже —
уратными.
Полиурия и жажда вследствие гиперкальциурии с повреждением эпителия
почечных канальцев и снижением чувствительности рецепторов почечных
канальцев к АДГ.
Скелетные проявления. Избыток ПТГ повышает резорбцию кости
остеокластами и приводит к нарушению метаболизма костей (паратиреоидная
остеодистрофия, или болезнь РеклингхЊузена), характеризующемуся
остеопорозом одних участков костей и интенсивным разрастанием эндоста
других в виде опухолевидных образований (см. также главу 9).
Симптомы: боли в костях, патологические переломы, припухание и
деформация в области поражённых костей.
Деминерализация скелета. В тяжёлых случаях наблюдают кисты костей и
бурые опухоли (локальные поражения, состоящие из пролиферирующих
остеокластов, остеобластов и фиброзной ткани).
Рентгенологически
выявляют
генерализованный
остеопороз
с
деминерализацией черепа и других областей. Возникает субпериостальная
резорбция кости в фалангах и в дистальных отделах ключиц.
Желудочно-кишечные проявления
Анорексия и похудание
Запоры, тошнота, рвота и боли в животе
Часто встречают язвенную болезнь и панкреатит. Высокую частоту язвеной
болезни при гиперпаратиреозе объясняют повышенной секрецией гастрина
с последующим повышением концентрации соляной кислоты в желудке в
ответ
на
гиперкальциемию.
Не
исключено
непосредственное
повреждающее действие ПТГ на слизистую оболочку ЖКТ.
Неврологические проявления — эмоциональная лабильность, нарушения
интеллекта, быстрая утомляемость и мышечная слабость.
Сердечно-сосудистые проявления — артериальная гипертензия неясного
генеза и укорочение интервала QT.
Суставные и околосуставные проявления — артралгия, подагра и
псевдоподагра.
Офтальмологические проявления — кератопатия
вследствие отложения кальция в конъюнктиве.
Кожа — кожный зуд.
380
и
конъюнктивит
Диагностика
Гиперкальциемия — кардинальный признак первичного гиперпаратиреоза.
Гипофосфатемия — непостоянный признак.
Соотношение хлоридов к фосфатам сыворотки обычно повышено (>33), что
объясняют увеличением содержания Cl– в сыворотке (вследствие ПТГиндуцированной бикарбонатурии).
Активность ЩФ сыворотки повышена только у больных со значительной
костной патологией.
Гиперкальциурия, но вследствие Са2+-реабсорбирующего действия ПТГ
примерно у одной трети больных содержание кальция в моче нормально.
Повышение уровня ПТГ в крови при наличии гиперкальциемии — сильный
аргумент в пользу первичного гиперпаратиреоза, т.к. при других причинах
повышения кальция наблюдают снижение ПТГ. Однако, в некоторых случаях
отрицательный результат теста окончательно не исключает возможность
первичного гиперпаратиреоза. В таких ситуациях рекомендуют проводить
провокационные пробы, позволяющие оценить степень автономии
паращитовидных желёз. Большинство из них у здоровых людей вызывает
повышение содержания ПТГ, при наличие аденомы или рака — изменения
исходно повышенной активности паращитовидных желёз не отмечают.
Проба с инсулином — инсулин в дозе 0,05 Ед/кг в/в вызывает повышение
уровня ПТГ до 130% по сравнению с базальным его содержанием.
Проба с адреналином — адреналин в дозе 2,5–10 мкг/кг также повышает
уровень ПТГ.
Пробы с секретином и кальцитонином повышают уровень ПТГ, однако
при первой из них содержание кальция в крови не изменяется (в связи с
кратковременностью действия), а при второй происходит его снижение
Определение остеокальцина — костного белка, содержащего €карбоксиглутаминовую кислоту в сыворотке и моче, что отражает
повышенную резорбцию костной ткани и считается маркёром первичного
гиперпаратиреоза.
Рентгенография костей позволяет выявить участки остеопороза.
УЗИ, КТ, МРТ и изотопное сканирование — неинвазивные методы,
выявляющие аденомы паращитовидных желёз в 60–80% случаев.
Селективная венозная катетеризация — производят забор образцов крови из
вен, дренирующих различные области шеи и средостения. Значительное
повышение концентрации ПТГ позволяет определить локализацию аденомы.
Процедуру проводят больным перед повторной операцией после безуспешной
ревизии области шеи.
Дифференциальная диагностика
Другие причины гиперкальциемии (см. главу 7 Е 2 в)
Болезнь ПЌджета и несовершенный остеогенез (см. главу 9 А 6)
381
ХПН, мочекаменная болезнь, язвенная болезнь, несахарный диабет и некоторые
другие заболевания могут также имитировать гиперпаратиреоз в зависимости
от преобладания тех или иных клинических проявлений гиперпаратиреоза.
Лечение. У больных старше 50 лет без клинических симптомов и с уровнем
кальция сыворотки не выше 11,4–12,0 мг% заболевание часто не
прогрессирует в течение 10 лет и более. Больные находятся под наблюдением,
оперативное лечение рекомендуют при повышении уровня кальция, развитии
у больного поражения почек, скелета или других проявлений, характерных для
тяжёлого течения заболевания.
Хирургическое лечение — единственно радикальный и эффективный способ
гиперпаратиреоза.
Предоперационная подготовка
Витамин D за 2–3 дня до операции.
При обезвоживании организма — интенсивная регидратация.
Санация мочевых путей.
Анестезия — общее обезболивание.
Интраоперационная тактика
В большинстве случаев обнаруживают одиночную аденому, подлежащую
удалению.
Удаляют три железы и часть четвёртой.
Удаляют всю ткань паращитовидных желёз с пересадкой части ткани в мышцы
предплечья.
Примерно в 10% случаев при первичных ревизиях области шеи не удаётся
выявить изменённую ткань паращитовидной железы.
Послеоперационный период
Обычно протекает сравнительно легко.
Больные выздоравливают в течение нескольких недель.
Послеоперационные осложнения
Повреждение возвратного нерва
Тетания
ОПН
Острый панкреатит
Транзиторная гипокальциемия
Синдром «голодных» костей
Консервативное лечение показано при наличии противопоказаний к
хирургическому лечению, отказе больного от операции или её безуспешности
(см. главу 7 Е 2 в (2)).
382
Неотложная терапия гиперпаратиреоидного гиперкальциемического криза.
Указанными способами возможно лечение гиперкальциемии, вызванной не
только гиперпаратиреозом (например, злокачественным новообразованием).
Форсированный диурез (до 4 л 0,9% р-ра NaCl в/в капельно в сочетании
введением 80–100 мг фуросемида в/в) под контролем диуреза и уровня
калия в сыворотке. Цель — диурез до 3 л/сут. Нельзя назначать тиазидные
диуретики, поскольку они уменьшают экскрецию кальция и усиливают
гиперкальциемию.
Гемодиализ — лечение выбора у больных с почечной недостаточностью.
Бифосфонаты (памидронат и этидронат), связываясь с гидроксиапатитом,
блокируют его растворение в костной ткани и снижают активность
остеокластов. Возникающее в результате ингибирование резорбции костей
вызывает падение уровня кальция сыворотки в течение 1–7 дней.
Памидронат по 60–90 мг в/в 1 р/сут; при необходимости введение повторяют
через 7 дней.
Этидронат по 7,5 мг/кг в/в в течение 4 ч 1 р/сут в течение 3–7 дней.
Пликамицин по 25 мкг/кг в/в в течение 4–6 ч однократно (снижает уровень
кальция сыворотки на несколько дней за счёт ингибирования резорбции
костей остеокластами). Его применение ограничивает высокая токсичность,
тромбоцитопения и непостоянное время действия. Обычно применяют при
лечении
гиперкальциемии,
обусловленной
злокачественным
новообразованием.
Нитрат галлия по 200 мг/м2/сут в виде длительной инфузии в течение 5 дней
— мощный ингибитор резорбции костей. Применение ограничивает
потенциальная нефротоксичность, используют только у больных без
почечной недостаточности.
Кальцитонин лосося по 4 ЕД/кг в/м или п/к каждые 12 ч (действует быстрее,
более кратковременно, слабее, чем пликамицин, нитрат галлия и
памидронат, но менее токсичен). Снижает уровень кальция в сыворотке за
счёт ингибирования резорбции костей остеокластами.
Глюкокортикоиды не влияют на уровень кальция сыворотки больных с
гиперпаратиреозом.
Течение и прогноз.
Прогноз исключительно благоприятный при первичном гиперпаратиреозе
после проведения хирургического лечения (большинство симптомов
исчезает).
Прогноз не очень благоприятный при вторичном и третичном гиперпаратиреозе
(определяется функциональным состоянием почек).
ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ 13
Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных
утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения
383
утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее
соответствующие каждому случаю.
1. Какой эффект оказывает ПТГ?
(А) Уменьшает активность остеокластов
(Б) Уменьшает количество остеокластов
(В) Тормозит образование кальцитриола в почках
(Г) Усиливает реабсорбцию фосфатов в канальцах почки
(Д) Усиливает вымывание фосфатов из костей
1. Правильный ответ — Д. ПТГ увеличивает содержание кальция в сыворотке,
усиливая его вымывание из костей (повышая активность и количество остеокластов) и
канальцевую реабсорбцию в почках; стимулирует образование кальцитриола в почках,
кальцитриол же усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике. ПТГ также
уменьшает реабсорбцию фосфатов в канальцах почки и усиливает их вымывание из
костей.
2. Что из перечисленного ниже не относят к отдалённым эффектам гипокальциемии?
(А) Катаракта
(Б) Гипоплазия зубов
(В) Брахидактилия
(Г) Ларингоспазм
(Д) Оссификация паравертебральных связок
2. Правильный ответ — Г. Ларингоспазм относят к проявлениям острой тяжёлой
гипокальциемии. Все остальные перечисленные признаки относят к проявлениям
отдалённой гипокальциемии.
3. Симптом ВЌйса:
(А) Непроизвольное тыльное сгибание стопы с одновременным отведением и
ротацией ноги кнаружи при поколачивании молоточком у головки малоберцовой
кости.
(Б) Сокращение круглой мышцы век и лобной мышцы при поколачивании у
наружного края глазницы.
(В) Появление парестезий при надавливании в участках разветвления нервов.
(Г) Судороги в разгибательных мышцах бедра и стопы при быстром пассивном
сгибании ноги в тазобедренном суставе при выпрямленном коленном суставе.
(Д) Повышенная электровозбудимость нервов конечностей при раздражении слабым
гальваническим током
3. Правильный ответ — Б. Симптом ВЌйса — сокращение круглой мышцы век и
лобной мышцы при поколачивании у наружного края глазницы (см. 13 II Г 1 б).
4. Какой признак позволяет исключить псевдопсевдогипопаратиреоз?
(А) Брахидактилия
(Б) Повышение цАМФ в моче на введение ПТГ
(В) Низкая активность G-белка
(Г) Нормокальциемия
(Д) Гипотиреоз вследствие резистентности к ТТГ
4. Правильный ответ — Д. Псевдопсевдогипопаратиреоз проявляется фенотипом
болезни Олбрайта, нормальной реакцией цАМФ на введение ПТГ и низкой
активностью G-белка. При этом отсутствуют характерные для псевдогипопаратиреоза
384
эндокринные аномалии (в частности, гипокальциемия и гипотиреоз вследствие
резистентности к ТТГ). Чувствительность к ТТГ (как и ПТГ) будет сохранена из-за
интактности аденилатциклазной системы.
5. Что не относят к эндокринным проявлениям болезни Олбрайта?
(А) Частичная резистентность к АДГ
(Б) Гипотиреоз с резистентностью к ТТГ
(В) Резистентность к гонадотропинам
(Г) Гиперпролактинемия
(Д) Низкорослость, ожирение и олигоменорея
5.
Правильный
ответ
—
Г.
Для
псевдогипопаратиреоза
характерна
гипопролактинемия, а не гиперпролактинемия, что возможно отражает сниженную
активность аденилатциклазной системы.
6. Назовите наиболее частую причину вторичного гиперпаратиреоза.
(А) ХПН
(Б) Рахит
(В) Синдром мальабсорбции
(Г) Псевдогипопаратиреоз
(Д) Аденома паращитовидных желёз
6. Правильный ответ — А. Наиболее часто вторичный гиперпаратиреоз отмечают при
ХПН с развитием адаптационной гиперплазии и гиперфункции паращитовидных желёз
вследствие длительной гипокальциемии.
7. Какова причина полиурии при гиперпаратиреозе?
(А) Подавление выработки АДГ
(Б) Снижение чувствительности рецепторов почечных канальцев к АДГ
(В) Увеличение осмолярности мочи
(Г) Психогенная полидипсия
(Д) Все указанные причины верны
7. Правильный ответ — Б. Полиурия и жажда при гиперпаратиреозе обусловлены
гиперкальциурией с повреждением эпителия почечных канальцев и снижением
чувствительности рецепторов почечных канальцев к АДГ.
8. Что не характерно для паратиреоидной остеодистрофии?
(А) Участки остеосклероза
(Б) Участки остеопороза
(В) Образование кист
(Г) Повышение активности ЩФ
(Д) Периостит
8. Правильный ответ — Д. Периостит не характерен для паратиреоидной
остеодистрофии (см. III В 2).
9. Что из нижеперечисленного не относят к осложнениям радикального лечения
гиперпаратиреоза?
(А) Повреждение возвратного нерва
(Б) Тетания
(В) ОПН
(Г) Гиперпаратиреоидный криз
385
(Д) Острый панкреатит
9. Правильный ответ — Г. Гиперпаратиреоидный криз развивается в запущенных
случаях при отсутствии своевременного лечения, обычно при уровнях кальция 14–20
мг%. Все остальные перечисленные осложнения можно наблюдать при удалении
паращитовидных желёз — наиболее радикальном лечении гиперпаратиреоза.
10. Что из нижеперечисленного не используют в лечении гиперпаратиреоидного криза?
(А) Памидронат
(Б) Пликамицин
(В) Тиазидные диуретики
(Г) Кальцитонин
(Д) Гемодиализ
10. Правильный ответ — В. При купировании гиперпаратиреоидного криза нельзя
назначать тиазидные диуретики, поскольку они уменьшают экскрецию кальция и
усиливают гиперкальциемию (см. III Е 3).
386
Глава 14
 Клинические синдромы при
патологии тимуса
Общие представления. Тимус (зобная железа, вилочковая железа) — орган,
расположенный в верхнем отделе переднего средостения; регулирует
формирование и функционирование механизмов клеточного иммунитета. В
тимусе происходит Аг-независимая дифференцировка T-лимфоцитов.
Лимфоциты тимуса называют тимоцитами.
Дифференцировка тимоцитов
Клетка-предшественница T-лимфоцитов поступает в тимус из костного
мозга в плодном периоде. Она может экспрессировать на своей
поверхности дифференцировочный Аг CD7. Далее она синтезирует
цитоплазматическую форму молекулы CD3, а позже выставляет на
поверхности CD1 и CD2.
Протимоциты имеют фенотип CD7+CD1+CD2+cCD3+CD4–CD8–. Молекула
CD1 исчезает, когда клетка становится зрелой, а цитоплазматическая форма
CD3 (cCD3) переходит в мембранную.
Тимоциты. По мере сборки Ѓ- и †-цепей рецептора T-лимфоцита
протимоциты начинают экспрессировать маркёры CD4 и CD8, давая начало
большинству тимоцитов с фенотипом CD1+CD2+CD4+CD8+. Эти клетки
способны дифференцироваться в двух направлениях: в клетки CD1–
CD2+CD4+CD8– и клетки CD1–CD2+CD4–CD8+ при наличии у обоих
подтипов мембранного маркёра CD3 и Ѓ†-рецептора T-лимфоцита. Этим
клеткам разрешено покидать тимус, они появляются в периферической
крови и лимфоидных органах. В нормальных условиях выселившиеся из
тимуса T-лимфоциты экспрессируют либо CD4, либо CD8, а клетки
фенотипа CD4+CD8+ отсутствуют.
Генез. Тимус относят к железам бранхиогенной группы. Парная закладка
тимуса у человека происходит из 3 и 4 глоточных карманов. Закладка растёт в
каудально-вентральном направлении, сохраняя контакт с глоткой. В
дальнейшем происходит отделение закладки от стенки глотки и её смещение
каудально и медиально с последующим слиянием по срединной линии.
Большинство эпителиальных клеток тимуса происходит из эпителиальных
(энтодермальных) стволовых клеток. Однако, многие данные свидетельствуют
о двояком происхождении эпителиальных клеток тимуса (из энтодермы и
эктодермы). Вскоре в зачатке тимуса появляются и начинают быстро
размножаться лимфоидные клетки, мигрирующие из костного мозга.
387
Структура. Капсула и отходящие от неё септы построены из плотной
волокнистой соединительной ткани. Объём органа заполнен эпителиальным
каркасом, в котором располагаются тимоциты. В дольке зрелого тимуса
различают корковый и мозговой слои.
Корковый слой. Субкапсулярный корковый слой содержит делящиеся
клетки — лимфобласты (клетки-предшественницы T-лимфоцитов, ранние
протимоциты). Они взаимодействуют с дендритными эпителиальными
клетками. Большинство T-лимфоцитов погибает в корковом слое.
Функционально важна внутренняя часть коркового слоя. В корковом слое
присутствует гематотимический барьер.
Внутренняя часть содержит потомки лимфобластов, в большинстве своём
неделящиеся малые тимоциты и дендритные эпителиальные клетки. Многие
малые лимфоциты во внутреннем корковом слое взаимодействуют с
дендритными эпителиальными клетками. По мере созревания протимоциты
утрачивают дифференцировочный Аг CD1, но приобретают CD3, CD4 и CD8.
Дальнейшая их дифференцировка протекает в мозговой части дольки тимуса.
Дендритные эпителиальные клетки имеют крупное округлое ядро.
Характерная особенность — наличие длинных отростков,
содержащих пучки тонофиламентов. Отростки соединяются между
собой при помощи десмосом. В цитоплазме присутствуют гранулы,
содержащие тимозины и тимопоэтин. Дендритные эпителиальные
клетки экспрессируют чрезвычайно большое количество молекул
MHC II класса.
Гематотимический барьер делает корковую часть недоступной для Аг из
внутренней среды организма и защищает от их действия созревающие здесь
T-лимфоциты. Барьер образуют эндотелиальные клетки и базальная мембрана
капилляров коркового слоя, периваскулярная соединительная ткань и её
клетки (перициты и макрофаги), а также дендритные эпителиальные клетки со
своей базальной мембраной.
Мозговой слой. Тимоциты из коркового слоя поступают в мозговой слой и
дифференцируются в CD4+ и CD8+ лимфоциты. Зрелые Т-клетки выходят
из мозгового слоя по венулам и выносящим лимфатическим сосудам.
Только 3–5% клеток, продуцируемых в тимуcе, покидает этот орган.
Оcтальные клетки погибают. В мозговом слое присутствуют макрофаги,
уничтожающие погибшие или обречённые на гибель тимоциты.
Дендритные эпителиальные клетки мозгового слоя образуют слоистые
эпителиальные тельца ХЊссела. Их функция неизвестна.
Функция. В вилочковой железе элиминируются лимфоциты, способные
узнавать Аг собственного организма. В тимусе вырабатываются также
гуморальные факторы иммунной системы.
Селекция лимфоцитов. Молекулы рецепторов в клеточной мембране
тимоцита взаимодействуют с комплексом MHC–аутоантиген в мембране
эпителиальной клетки. Клоны тех тимоцитов, рецепторы которых узнают
комплекс MHC–аутоантиген, уничтожаются. Таким образом, нормально
функционирующая иммунная система удаляет в вилочковой железе
388
лимфоциты, запрограммированные активироваться Аг собственного
организма.
Гуморальная функция. В тимуcе синтезируются пептидные гормоны
тимозины и тимопоэтин, а также ряд других (пока малоизученных)
факторов, оказывающих влияние на другие органы и системы (в частности,
гипогликемизирующий фактор, фактор проницаемости или фактор,
стимулирующий костный мозг).
Функции тимозинов
Способствуют дифференцировке T-лимфоцитов и появлению
специфических рецепторов в их клеточной мембране.
Стимулируют выработку многих лимфокинов, в т.ч. ИЛ-2.
Стимулируют продукцию Ig.
Тимопоэтин — стимулятор дифференцировки предшеcтвенников Tлимфоцитов, влияет на дифференцировку T-лимфоцитов, но не на их
иммунологический репертуар.
Клинические синдромы
Проявление гипофункции тимуса — синдром ДиджЏрджи (*188400,
22q11, дефекты генов DGCR, DGS, VCF
— заболевание в виде сочетания
гипокальциемии (гипоплазия паращитовидных желёз), Т-клеточного
иммунодефицита (врождённая гипоплазия тимуса), дефектов выходных
отверстий сердца (включая тетраду ФаллЏ), а также лицевых мальформаций.
Частота — 1:4 000 новорождённых. Факторы риска — алкоголь и
изотретиноин в период внутриутробного развития.
Этиология
делеция представлена несколькими фенотипами (синдромы ШпрЋнтцена,
ТакЊо, ДиДжЏрджи)
Синдром ШпрЋнтцена
мптоматика
практически та же, что при синдроме ДиДжорджи. Как и при
последнем, дополнительно возможны катаракта, микрогнатия,
микроцефалия, паховая и пупочная грыжи, гипоспадия є
велокардиофациальный синдром
Сочетание синдромов ДиДжорджи и ШпрЋнтцена (601362, 10p14–p13,
DGCR2, DGS2)
Синдром ТакЊо — описанный группой японских авторов (Takao, 1980)
синдром, фенотипически сходный с синдромом ДиДжЏрджи.
Реже обнаружены дефекты локусов 10p13, 18q21.33, 4q21.3–q25 и гена
TUPLE1.
Клиническая картина
Паращитовидная железа — гипокальциемия (см. главу 7 Е 2 б)
Щитовидная железа — гипотиреоз (см. главу 12 III).
389
Сердце и сосуды: тетрада ФаллЏ, дефект межжелудочковой перегородки,
правостороннее расположение дуги аорты, атопическое отхождение правой
подключичной артерии.
Дефекты ушной раковины, носа, расщелины верхней губы и нёба
Низкорослость
ЦНС: трудности обучения, судорожные припадки
Выраженная
подверженность
иммунодефицита.
Диагностика
различным
инфекциям
вследствие
Кариотипирование
Гипокальциемия
В англоязычных странах распространено мнемоническое правило диагностики,
предложенное Уилсоном (Wilson, 1993) — CATCH22 (Cardiac
аbnormality/abnormal facies, T-cell deficit due to thymic hypoplasia, Cleft palate,
Hypocalcemia due to hypoparathyroidism resulting from 22q11 deletion)., т.е.
пороки сердца, характерное лицо, Т-клеточный иммунодефицит, волчья
пасть, гипокальциемия вследствие гипопаратиреоза, делеция 22q11. Акроним
CATCH22 повторяет название известного триллера Хеллера «Уловка-22»
(Heller, 1962).
Лечение
Лечение гипокальциемии (см. главу 7 Е 2 б)
Трансплантация вилочковой железы
Коррекция лицевых мальформаций и кардиохирургическое вмешательство
Тимомы (опухоли, развивающиеся из клеточных элементов тимуса).
Частота. Среди опухолей передневерхнего отдела средостения, поражающих
взрослых, тимомы обнаруживают наиболее часто. Тимомы могут
возникнуть в любом возрасте, они особенно часты на пятом и шестом
десятилетии жизни, в равной мере поражая мужчин и женщин. Около 40–
50% больных с тимомами имеют сопутствующую тяжёлую
псевдопаралитическую миастению.
Патологическая анатомия
Опухоли тимуса по клеточной природе могут быть
эпителиальными, веретеноклеточными или смешанными.
лимфоидными,
Две трети тимом расценивают как доброкачественные, из них 10%
представлено простыми кистами.
При эпителиальных тимомах прогноз плохой (у таких пациентов отмечают
повышенную частоту синдрома ИцЌнко–Кђшинга в связи со способностью
опухоли секретировать АКТГ), при веретеноклеточных тимомах прогноз
значительно лучше.
Легче всего отличить доброкачественную опухоль от злокачественной по её
наклонности к поражению смежных тканей.
390
Доброкачественные опухоли инкапсулированы
Злокачественные опухоли инвазивны, они прорастают в близлежащие
органы или плевральные полости. Отдалённое метастазирование
относительно редко.
Клиническая картина обычно бессимптомна. Появление симптоматики
обусловлено инвазией злокачественной опухоли. Возникают боль в груди,
кашель, дисфагия, слабость, одышка или синдром верхней полой вены.
Другие проявления увеличения тимуса — гемолитическая аутоиммунная
анемия и злокачественная миастения.
Аутоиммунные гемолитические анемии — приобретённые анемии,
характеризующиеся развитием гемолиза в результате выработки аутоантител
против Аг эритроцитов или эритрокариоцитов.
МиастенЋя тяжёлая псевдопаралитическая — аутоиммунное хроническое
прогрессирующее заболевание, обычно начинающееся с поражения мышц
лица, атрофии мышц при этом не происходит. Может развиться в любом
возрасте. Патология нервно-мышечной передачи возникает как результат
выработки АТ против Ѓ-субъединицы никотиновых холинорецепторов,
следствия — курареподобное блокирование синаптической передачи и
мышечная слабость.
Диагноз
Обычно опухоль обнаруживают случайно при рентгенографии органов грудной
клетки. При сопутствующей тяжёлой псевдопаралитической миастении
наибольшую помощь оказывает боковая рентгенография органов грудной
клетки, поскольку в прямой проекции небольшие опухоли могут быть скрыты
в тени крупных сосудов.
КТ или МРТ органов грудной клетки помогают в определении степени инвазии
тимом.
Хирургическое лечение. Большинство опухолей тимуса удаляют через
срединный стернотомический разрез (возможна торакотомия)
Тимомы, не сопровождаемые тяжёлой миастенией. Необходимы обследование
средостения и удаление опухоли
Доброкачественные опухоли удаляют
Злокачественные опухоли
При возможности следует удалить все области распространения опухоли
Когда инвазирующую опухоль тимуса невозможно удалить полностью,
прибегают к послеоперационной лучевой терапии. Химиотерапия и
иммунотерапия не дают клинического эффекта
Тимомы, ассоциированные с тяжёлой миастенией, следует удалять целиком
вместе с остальной частью тимуса.
391
Глава 15
 Клинические синдромы при
патологии эпифиза
Общие представления. Эпифиз (шишковидная железа) — небольшой (5–8 мм)
конической формы вырост промежуточного мозга, соединённый ножкой со
стенкой III желудочка. Капсула образована соединительной тканью мягкой
мозговой оболочки. От капсулы отходят перегородки, содержащие
кровеносные сосуды и сплетения симпатических нервных волокон. Эти
перегородки не полностью разделяют тело железы на дольки. Паренхима
органа состоит из пинеалоцитов и интерстициальных (глиальных) клеток. В
интерстиции присутствуют отложения солей кальция, известные как мозговой
песок
(corpora
arenacea).
Орган
снабжён
многочисленными
постганглионарными нервными волокнами от верхнего шейного
симпатического узла. Функция органа у человека изучена слабо, хотя железа у
ряда позвоночных выполняет различные функции (например, у некоторых
амфибий и рептилий эпифиз содержит фоторецепторные элементы [так
называемый теменной глаз]), иногда бездоказательно переносимые на
человека. Эпифиз у человека, скорее всего, — звено реализации
биологических ритмов, в том числе околосуточных.
Пинеалоциты. Клетки содержат крупное ядро, хорошо развитую гладкую
эндоплазматическую сеть, элементы гранулярной эндоплазматической сети,
свободные рибосомы, комплекс ГЏльджи, множество секреторных гранул,
микротрубочки и микрофиламенты.
Контакты. Многочисленные длинные отростки пинеалоцитов заканчиваются
расширениями на капиллярах и среди клеток эпЌндимы. В концевых
отделах части отростков присутствуют непонятного назначения структуры
— плотные трубчатые элементы, окружённые т.н. синаптическими
сфероидами.
Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин, см. рис. 15–1) синтезируется и
секретируется в СМЖ и кровь преимущественно в ночные часы.
Применяется в ветеринарной практике как средство контроля эструса
(подавляет функцию половых желёз).
У амфибий вызывает сокращение меланофоров (кожа светлеет).
Участвует в терморегуляции у холоднокровных.
Серотонин (5-гидрокситриптамин, см. рис.
преимущественно в дневные часы.
392
15–1)
синтезируется
Рис. 15–1.. Мелатонин и серотонин [по Merck Index, 12 издание, 1996]
Интерстициальные клетки напоминают астроциты, имеют многочисленные
ветвящиеся отростки, округлое плотное ядро, элементы гранулярной
эндоплазматической сети и структуры цитоскелета: микротрубочки,
промежуточные филаменты и множество микрофиламентов.
Околосуточный ритм. ЦиркадиЊнный ритм — один из биологических
ритмов
(суточная,
помесячная,
сезонная
и
годовая
ритмика),
скоординированный с суточной цикличностью вращения Земли; несколько не
соответствует 24 часам. Многие процессы, в т.ч. гипоталамическая
нейросекреция,
подчиняются
околосуточному
ритму.
Механизмы
околосуточного ритма начинают приобретать описательные контуры.
Изменения освещённости через зрительный тракт оказывают влияние на
разряды нейронов надперекрёстного ядра (nucleus suprachiasmaticus)
ростро-вентральной части гипоталамуса.
Надзрительное ядро содержит т.н. эндогЌнные часы — неизвестной
природы генератор биологических ритмов (включая околосуточный),
контролирующий продолжительность сна и бодрствования, пищевое
поведение, секрецию гормонов и т.д.
Сигнал генератора — гуморальный фактор, секретируемый из надзрительного
ядра (в т.ч. в цереброспинальную жидкость).
Околожелудочковое ядро (n. paraventricularis). Сигналы от надзрительного
ядра
через
нейроны
околожелудочкового
ядра
активируют
преганглионарные симпатические нейроны боковых столбов спинного
мозга (columna lateralis).
Либерины и статины. Суточная ритмика синтеза и секреции рилизинггормонов гипоталамуса (в т.ч. околожелудочкового ядра) — хорошо
известный факт.
Симпатические преганглионары активируют нейроны верхнего шейного
узла.
Постганглионарные симпатические волокна от верхнего шейного узла
секретируют
норадреналин,
взаимодействующий
с
Ѓи
†адренорецепторами плазмолеммы пинеалоцитов.
Активация адренорецепторов приводит к увеличению внутриклеточного
содержания цАМФ и экспрессии гена CREM, а также к транскрипции
арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы, фермента синтеза мелатонина.
Суточная периодичность содержания цАМФ, изоформ CREM, активности
арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы — результат функционирования
эндогенных часов и их модуляции освещённостью.
Мелатонин синтезируется преимущественно в ночные часы.
Клинические синдромы.
Проявление гипофункции (гипоплазия или аплазия эпифиза) —
преждевременное половое созревание — исторически одно из первых
указаний на эндокринную функцию этого органа (см. также главу 19 Г).
393
Вероятная причина — продукция эпифизом фактора, ингибирующего
продукцию гонадотропинов. Преждевременное половое созревание отмечают
также при деструктивных опухолях эпифиза, сопровождающихся снижением
уровня этого фактора (см. ниже).
Опухоли эпифиза (пинеаломы) — чаще доброкачественные опухоли головного
мозга, исходящие из паренхимы эпифиза. Растут в виде отграниченного узла,
но могут прорастать в ствол мозга и задние отделы III желудочка. Характерно
наличие большого количества петрификатов в строме опухоли, видных на
компьютерных томограммах и краниограммах.
Гистологические варианты
Пинеоцитома — медленно растущая опухоль с различными типами
дифференциации (20% всех опухолей эпифиза). Возможно большое
количество петрификатов в строме опухоли.
Пинеобластома — злокачественная (IV стадия, ВОЗ) эмбриональная опухоль со
слабой дифференциацией; имеет много общих признаков с медуллобластомой;
относят к примитивным нейроэктодермальным опухолям (25% опухолей
эпифиза).
Герминомы (герминативноклеточные опухоли ЦНС, гоноцитомы, тератомы) —
злокачественные опухоли; клеточный состав — гоноциты. Среди всех
опухолей эпифиза их отмечают наиболее часто. По своей сути не могут быть
отнесены к пинеаломам, но в связи с общей локализацией рассматриваются в
данном разделе. Выявляют в области эпифиза, III желудочка, таламуса и
базальных ганглиев. Чаще болеют дети и подростки.
Клиническая картина определяется сдавлением опухолью тканей мозга и
развитием очаговой и общей неврологической симптоматики.
При герминомах характерная триада признаков — атрофия зрительных нервов,
несахарный диабет и гипогонадизм.
Редко отмечают проявления гипоталамического синдрома.
При избыточной секреции опухолью фактора, ингибирующего продукцию
гонадотропинов, отмечают задержку полового созревания.
Лечение хирургическое (удаление опухоли). Альтернативный метод —
вентрикуло-перитонеальное шунтирование. При неоперабельных опухолях
эффективно назначение лучевой терапии.
Прогноз чаще благоприятный. 1-, 3- и 5-летняя выживаемость при леченной
всеми методами пинеобластоме составляет 88, 78 и 58% соответственно.
ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 14–15
Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных
утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения
утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее
соответствующие каждому случаю.
1. Какие из нижеперечисленных заболеваний (или патологических состояний) не
характерны для поражения тимуса?
394
(А) Ревматоидный артрит
(Б) Гипогликемия
(В) Миастения
(Г) Гипокальциемия
(Д) Аутоиммунная гемолитическая анемия
1. Правильный ответ — Г. Гипокальциемия — проявление гипопаратиреоза
вследствие сопутствующей гипоплазии паращитовидных желёз при синдроме
ДиДжорджи. При патологии тимуса повышена частота аутоиммунных заболеваний
(ревматоидный артрит, тяжёлая псевдопаралитическая миастения, аутоиммунная
гемолитическая анемия) вследствие нарушений как Т-клеточного, так и B-клеточного
звеньев иммунитета. Гипогликемия возможна вследствие выработки в тимусе т.н.
гипогликемизирующего фактора (отмечают при лейкозах).
2. Что из нижеперечисленного не характерно для синдрома ШпрЋнтцена?
(А) Аутосомно-рецессивный тип наследования
(Б) Судороги
(В) Пупочная грыжа
(Г) Катаракта
(Д) Тетрада ФаллЏ
2. Правильный ответ — А. Для синдрома ШпрЋнтцена характерен аутосомнодоминантный тип наследования. Симптоматика при этом синдроме практически та же,
что при синдроме ДиДжорджи. Дополнительно возможны катаракта, микрогнатия,
микроцефалия, паховая и пупочная грыжи и гипоспадия.
3. Для обозначения клинической картины при делеции 22q11 предложен акроним
CATCH22 (Cardiac аbnormality/abnormal facies, T-cell deficit due to thymic hypoplasia,
Cleft palate, Hypocalcemia due to hypoparathyroidism resulting from 22q11 deletion). Что
из нижеперечисленного не входит в аббревиатуру CATCH22?
(А) Волчья пасть
(Б) Т-клеточный иммунодефицит
(В) Гипокальциемия
(Г) Тетрада ФаллЏ
(Д) 22 делеции генов DGCR DGS, VCF
3. Правильный ответ — Д. В аббревиатуру CATCH22 входят пороки сердца,
характерное лицо, Т-клеточный иммунодефицит, волчья пасть, гипокальциемия
вследствие гипопаратиреоза и делеция 22q11.
4. Какие из опухолей тимуса связаны с синдромом ИцЌнко–Кђшинга?
(А) Т-клеточные
(Б) Эпителиальные
(В) Веретеноклеточные
(Г) В-клеточные
(Д) Смешаннo-клеточные
4. Правильный ответ — Б. При эпителиальных тимомах отмечают повышенную
частоту синдрома ИцЌнко–Кђшинга в связи со способностью опухоли секретировать
АКТГ.
5. Назовите наилучший метод диагностики тимом при сопутствующей тяжёлой
псевдопаралитической миастении.
395
(А) Определение АТ к ткани тимуса
(Б) КТ
(В) Обзорная рентгенография органов грудной клетки
(Г) Боковая рентгенография органов грудной клетки
(Д) Биопсия
5. Правильный ответ — Г. При сопутствующей тяжёлой псевдопаралитической
миастении наибольшую помощь оказывает боковая рентгенография органов грудной
клетки, поскольку в прямой проекции небольшие опухоли могут быть скрыты в тени
крупных сосудов. КТ или МРТ органов грудной клетки помогают в определении
степени инвазии тимом.
6. Что из перечисленного ниже не характерно для опухолей эпифиза?
(А) Преждевременное половое созревания
(Б) Задержка полового созревания
(В) Галлюцинации
(Г) Несахарный диабет
(Д) Атрофия зрительного нерва
6. Правильный ответ — В. При опухолях эпифиза отмечают как задержку полового
созревания, так и преждевременный пубертат, что может быть связано с различным
характером
выработки
эпифизом
фактора,
ингибирующего
продукцию
гонадотропинов, что зависит от типа опухоли (так, при деструктивных опухолях
уровень фактора снижен, что сопровождается увеличением продукции гонадотропинов
и преждевременным наступлением пубертата). Несахарный диабет, атрофия
зрительного нерва и гипогонадизм — характерная триада для гермином.
Галлюцинации для опухолей эпифиза не характерны.
7. Что объясняет успешное применение рентгенологического исследования для
диагностики пинеалом?
(А) Большие размеры опухоли
(Б) Рост опухоли в виде характерных отграниченных узлов
(В) Вовлечение костной ткани
(Г) Наличие петрификатов в строме опухоли
(Д) Обильная васкуляризация опухоли
7. Правильный ответ — Г. Пинеаломы растут в виде отграниченного узла, но могут
прорастать в ствол мозга и задние отделы III желудочка (но без вовлечения костной
ткани). Характерно наличие большого количества петрификатов в строме опухоли, что
позволяет визуализировать их с помощью КТ головного мозга и краниографии.
8. Назовите основной способ лечения пинеалом
(А) Хирургическое удаление опухоли
(Б) Лучевая терапия
(В) Химиотерапия
(Г) Сочетание лучевой терапии и химиотерапии
(Д) Вентрикуло-перитонеальное шунтирование
8. Правильный ответ — А. Хирургическое лечение — основной способ лечения
пинеалом.
396
Глава 16
Заболевания эндокринной части поджелудочной
железы
Основные лабораторные показатели
• Глюкоза плазмы натощак — 3,3–5,5 ммоль/л ‰ Гипогликемия —
инсулинома, голодание, дефицит контринсулярных гормонов (глюкагона,
катехоловых аминов, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов,
соматостатина), наследуемые нарушения углеводного обмена ‰
Гипергликемия Љ Физиологическая (физическая работа, эмоциональное
возбуждение) Љ Патологическая — сахарный диабет, избыток
контринсулярных гормонов, приём ЛС (см. табл. 1–1)
• Инсулин (плазма) — 35–145 ммоль/л ‰ Гипоинсулинемия —
инсулинзависимый сахарный диабет ‰ Гиперинсулинемия — инсулинома,
ожирение, инсулиннезависимый сахарный диабет
• Глюкагон (плазма) — 50–100 нг/л ‰ Гипоглюкагонемия — гипергликемия,
хронический панкреатит, мутации гена глюкагона ‰ Гиперглюкагонемия —
глюкагонома, декомпенсированный сахарный диабет, гипогликемия, ХПН,
гиперлипопротеинемия III и IV типов
• С-пептид (плазма) — 0,5–2 мкг/л ‰ Снижение секреции —
инсулинзависимый сахарный диабет или тайное употребление препаратов
инсулина ‰ Повышение секреции — инсулинома, инсулиннезависимый
сахарный диабет
• Гликозилированный гемоглобин (Hb1c) — 4,4–6,3%. При сахарном диабете
его содержание обычно превышает 10%.
• Осмоляльность плазмы — 275–295 ммоль/кг ‰ Гипоосмоляльность —
гипокортицизм, пангипопитуитаризм, гипергидратация при неправильно
проводимой
инфузионной
терапии
‰
Гиперосмоляльность
—
гиперосмолярная кома, кетоацидотическая кома, выраженная дегидратация,
несахарный диабет
• Гастрин — 20–120 нг/мл ‰ Гипогастринемия — антрумэктомия с
ваготомией, гипотиреоз ‰ Гипергастринемия — синдром Золлингера–
Эллисона, пернициозная анемия, рак желудка, атрофический гастрит, ХПН
397
Глава 16
 Заболевания эндокринной части
поджелудочной железы
Биологически
активные
вещества,
продуцируемые
клетками
энтероэндокринной системы, оказывают влияние как на работу ЖКТ, так и на
другие системы. В частности, из окончаний нервных волокон, из крови и из
собственных (интрамуральных) нейронов пищеварительного тракта
поступают пептидные гормоны: нейропептид Y и относящийся к
кальцитониновому гену пептид. С функциональной точки зрения к
эндокринному аппарату ЖКТ можно также отнести гистамин, простагландины
и другие биологически активные вещества, выделяющиеся из разных
клеточных источников. Эндокринные клетки островков Лангерханса обычно
рассматривают в составе энтероэндокринной системы.
Островки Лангерханса (рис. 16.1)
Эндокринная часть поджелудочной железы — совокупность островков
ЛЊнгерханса (1–2% от всего объёма железы). Островок Лангерханса имеет
диаметр до 0,2 мм и содержит несколько сотен и даже тысяч эндокринных
клеток. В островках различают несколько типов эндокринных клеток,
синтезирующих и секретирующих в просвет капилляров инсулин (†-клетки),
глюкагон (Ѓ-клетки), соматостатин (¦-клетки), панкреатический полипептид
(PP-клетки) и у детей младшего возраста — гастрин (G-клетки). Наиболее
многочисленны (примерно 70%) синтезирующие инсулин †-клетки. Ѓ-Клетки
составляют около 20% от общего количества островковых клеток, оставшаяся
-, PP- и G-клеткам. В клинической практике наиболее
важны гормоны-антагонисты инсулин и глюкагон, участвующие в регуляции
уровня глюкозы плазмы (ГП). Идентификацию типов клеток осуществляют
при помощи специальных методов окраски, точная идентификация
синтезируемых клетками гормонов проводится иммуноцитохимически.
Рис. 16–1. Островок Лангерханса
Рис. 16–2. Инсулин и глюкагон [по Merck Index, 12 издание, 1996]
Ѓ-КЛЕТКИ И ГЛЮКАГОН
Ѓ-Клетки расположены преимущественно по периферии островка, в цитоплазме
находятся гранулы, содержащие глюкагон. Дефицит глюкагона (<50 нг/л)
398
может приводить к развитию гипогликемии, избыток глюкагона (>100 нг/л)
отмечают при глюкагономе.
Ген GCG содержит последовательности, кодирующие глюкагон, а также
глюкагоноподобный пептид 1 — самый мощный стимулятор вызванной
глюкозой секреции инсулина. Мутации гена могут приводить к выраженной
гипогликемии.
Структура (рис. 16.2). Глюкагон — пептид, содержащий 29 аминокислотных
остатков. Глюкагон человека, свиньи и крупного рогатого скота имеют
одинаковую последовательность аминокислотных остатков (поэтому с
лечебной целью возможно использование препаратов глюкагона любого
происхождения).
Фармакокинетика. В крови глюкагон может циркулировать как в свободном,
так и связанном с †-глобулинами состоянии. Свободная форма глюкагона
циркулирует в крови недолго (период полувыведения около 5 мин), в то время
как связанные формы — относительно длительное время (период
полувыведения около 15 мин). Разрушение гормона происходит в печени и
почках при помощи протеолитических ферментов (карбоксипептидаз,
трипсина и др.).
Регуляторы секреции. Секрецию глюкагона стимулируют гипогликемия,
аминокислоты (в частности, аргинин), пониженный уровень в сыворотке
свободных жирных кислот. Секрецию глюкагона подавляют гипергликемия,
соматостатин, повышенный уровень свободных жирных кислот в сыворотке
Мишени и эффекты. Основные мишени глюкагона — гепатоциты и жировые
клетки. Глюкагон расценивают как антагонист инсулина, этот гормон
стимулирует гликогенолиз и липолиз, что ведёт к быстрой мобилизации
источников энергии (глюкозы и жирных кислот). Таким образом, глюкагон —
гормон с катаболическим действием.
Рецептор глюкагона расположен в плазмолемме клеток-мишеней, связывает
только глюкагон и посредством G-белков активирует аденилатциклазу.
†-КЛЕТКИ И ИНСУЛИН
†-Клетки расположены преимущественно в центральных частях островков
ЛЊнгерханса, в цитоплазме находятся гранулы, содержащие инсулин. При
недостаточной секреции †-клетками инсулина или её полном отсутствии
развивается сахарный диабет типа I ; избыточная секреция инсулина
отмечается
при
инсулиноме
и
состояниях,
сопровождающихся
инсулинорезистентностью (например, при ожирении или инсулиннезависимом
сахарном диабете).
Структура инсулина (рис. 16.2). Инсулин — димер, состоящий из двух
пептидных цепей, связанных дисульфидными группами. Инсулин образуется в
†-клетках из проинсулина, состоящего из трёх пептидных цепей (А, В и С,
причём С-пептид связывает цепи А и В). А-цепь инсулина состоит из 21
аминокислотного остатка, В-цепь — из 30; С-пептид состоит из 27–33
аминокислотных остатков. Синтезированный проинсулин (Mr 9 кД) под
399
влиянием протеолитических ферментов †-клеток распадается на молекулу
инсулина (Mr 6 кД) и молекулу С-пептида (Mr 3 кД). Определение С-пептида в
крови важно в клинической практике для оценки эндогенной секреции
инсулина.
Секреция инсулина. В †-клетках островков ЛЊнгерханса секреция инсулина
происходит путём изменения режима работы потенциалозависимого
калиевого канала KCNA1. Известно множество факторов, влияющих на работу
этих каналов (следовательно, на секрецию инсулина). Из практических
соображений выделено два режима функционирования калиевого канала и
секреции инсулина (базальная секреция и секреция «быстрого инсулина»).
• Базальная секреция. Секреция т.н. «базального» инсулина не зависит от
уровня ГП и осуществляется постоянно (вне зависимости от приёма пищи), в
среднем со скоростью 1 Ед/ч (24 ЕД/сут). За 1 ЕД инсулина принято считать
активность 0,04082 мг кристаллического инсулина.
• «Быстрый» инсулин. Секреция т.н. «быстрого» инсулина происходит в ответ
на повышение уровня ГП (пропорционально количеству съеденной пищи). В
среднем на долю «быстрого инсулина» приходится 16 ЕД инсулина в сутки.
• Таким образом, общая суточная потребность в инсулине обычно не
превышает 40 ЕД инсулина (24 ЕД «базального» + 16 ЕД «быстрого»
инсулина).
Регуляторы секреции инсулина
Стимуляторы секреции инсулина.
Гипергликемия — главный стимулятор секреции инсулина!
•
Сульфонилмочевина и её производные (например, толбутамид),
используемые для лечения сахарного диабета типа II. Основной механизм
действия этих препаратов заключается в блокировании калиевого канала
KCNA1 в плазмолемме †-клеток островков поджелудочной железы.
• Повышение концентрации некоторых контринсулярных гормонов, т.е.
гормонов, эффекты которых противоположны таковым у инсулина
(глюкагона
и
глюкагоноподобного
пептида 1,
СТГ,
АКТГ,
глюкокортикоидов).
• Другие стимуляторы — гиперкалиемия, †-адреномиметики, аминокислоты
(аргинин, лейцин), ацетилхолин, гастрин-рилизинг гормон, гастрин,
секретин, холецистокинин, ВИП.
Ингибиторы секреции инсулина.
• Гипогликемия — один из основных ингибиторов секреции инсулина.
Ингибирующий эффект гипогликемии опосредован повышенной секрецией
контринсулярных гормонов, в частности адреналина и норадреналина.
Адреналин и норадреналин подавляют секрецию инсулина через Ѓадренорецепторы. Через †-адренорецепторы эти агонисты стимулируют секрецию
инсулина (соответственно, †-адреноблокаторы подавляют секрецию инсулина). В
островках ЛЊнгерханса преобладают Ѓ-адренорецепторы, поэтому суммарный
эффект — угнетение секреции инсулина.
• Другие ингибиторы — гипокалиемия и соматостатин.
400
Фармакокинетика. В крови инсулин циркулирует как в свободном
(иммунореактивный инсулин), так и в связанном с †-глобулинами плазмы
состоянии. Иммунореактивный инсулин стимулирует поглощение глюкозы
мышечной тканью и в некоторой степени жировой тканью.
Связанный инсулин стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью и не
влияет на этот процесс в мышечной ткани. Как и любой белок, инсулин при
попадании в ЖКТ подвергается воздействию ферментов желудка и
кишечника, теряя при этом свою специфическую биологическую активность.
Поэтому препараты инсулина применяют только парентерально (п/к, в/м или
в/в). При парентеральном введении инактивация циркулирующего инсулина
происходит в печени (80%), почках и жировой ткани под влиянием
глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы (в печени), а также инсулиназы в
почках и печени и протеолитических ферментов в жировой ткани. Период
полувыведения инсулина составляет 10 мин, что создаёт трудности при
восполнении недостаточной секреции инсулина и требует назначения
пролонгированных препаратов инсулина. Проинсулин и С-пептид
разрушаются в печени, но более медленно, чем инсулин.
Мишени и эффекты. Главные мишени инсулина — печень, скелетные мышцы,
жировые клетки. Эффекты инсулина на мишени разнообразны (регуляция
обмена углеводов, липидов и белков). Инсулин — гормон с анаболическим
действием, а также главный регулятор гомеостаза глюкозы. Это единственный
гормон, снижающий концентрацию ГП. Инсулин стимулирует следующие
процессы:
• Мембранный транспорт глюкозы, т.е. перенос глюкозы через клеточные
мембраны в мышцах и жировой ткани с помощью специальных
трансмембранных белков-переносчиков глюкозы. Стимуляция инсулином
приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20–
40 раз.
• Гликолиз, т.е. ферментативный процесс расщепления глюкозы, протекающий
без потребления кислорода, приводящий к образованию молочной кислоты и
сопровождающийся образованием АТФ (гликолиз — основной источник
энергии в анаэробных условиях, например в работающей скелетной мышце).
• Синтез липидов (липогенез) и белков
• Синтез АТФ, ДНК и РНК, что проявляется ускоренной пролиферацией клеток
Рецептор инсулина обеспечивает реализацию эффектов инсулина на мишени.
При взаимодействии инсулина со своим рецептором в цитоплазматической
мембране происходит активация аденилатциклазы с образованием цАМФ,
который при участии кальция и магния регулирует утилизацию глюкозы и
синтез белка.
• Чувствительность и экспрессия инсулиновых рецепторов обратно
пропорциональны уровню инсулина в крови, т.е. при снижении уровня
циркулирующего инсулина (например, при инсулинзависимом сахарном
диабете) увеличиваются экспрессия инсулиновых рецепторов и их
чувствительность к гормону, а при повышении уровня циркулирующего
401
инсулина (например, при инсулиннезависимом сахарном диабете) экспрессия
инсулиновых рецепторов и их чувствительность к гормону снижены
• Чувствительность инсулиновых рецепторов увеличивают физическая
нагрузка, соблюдение диеты и приём любых сахароснижающих препаратов
вследствие уменьшения уровня ГП
‰ Эффекты инсулина на рецепторы выше в вечерние часы, чем в утренние
(что связывают, в частности, с циркадианным ритмом глюкокортикоидов,
секреция которых достигает максимума от 3 до 7 ч утра). Поскольку
глюкокортикоиды обладают контринсулярным действием, потребность в
инсулине выше в утренние часы (что важно при расчёте суточной дозы
инсулина).
‰ Мутации гена рецептора инсулина (ген INSR). Известно не менее 30
мутаций гена INSR, приводящих к развитию полной или частичной
резистентности мишеней к эффектам инсулина, что проявляется развитием
инсулиннезависимого сахарного диабета, см. с. . В качестве примеров
клинических форм, возникающих при мутациях гена INSR, можно привести
лепречаунизм, инсулиннезависимый сахарный диабет с акантозом кожи
чернеющим и синдром Рабсона–Менденхолла.
¦-КЛЕТКИ И СОМАТОСТАТИН
-Клетки секретируют соматостатин. Избыток секреции соматостатина
(>25 пг/л) наблюдают при соматостатиноме. Недостаточность секреции
соматостатина не имеет клинического значения.
PP-КЛЕТКИ И ВИП
PP-клетки секретируют панкреатический полипептид (вазоинтестинальный
пептид, ВИП). Нормальное содержание в сыворотке здоровых лиц составляет
в среднем 80 пг/мл. ВИП расценивают как один из регуляторов пищевого
режима. Его функция заключается в ингибировании секреции экзокринной
части поджелудочной железы. Недостаточность секреции (<80 пг/мл)
панкреатического полипептида наблюдают у детей с синдромом ПрЊдер–
ВЋлли (см. с. ). Избыток секреции панкреатического полипептида наблюдают
при ВИПоме (см. с. ), а также при других опухолях островкового аппарата
поджелудочной железы (инсулинома, глюкагонома, гастринома). Его
секрецию стимулируют богатая белком пища, гипергликемия и физическая
нагрузка; введение атропина или ваготомия подавляют его секрецию.
G-КЛЕТКИ И ГАСТРИН
G-клетки секретируют гастрин в островках ЛЊнгерханса, слизистой оболочке
желудка
(преимущественно
в
антральном
отделе),
а
также
двенадцатиперстной кишке, селезёнке и лимфатических узлах. Функция
гастрина состоит в стимулировании секреции соляной кислоты в желудке.
Гастрин также стимулирует секрецию слизи, бикарбоната, ферментов,
перистальтику кишечника и секрецию инсулина, рост клеток в слизистой
оболочке ЖКТ, но подавляет эвакуацию из желудка. При гиперсекреции
гастрина G-клетками поджелудочной железы (>120 нг/мл) развивается
синдром ЗЏллингера–Эллисона (см. с. ), секреция гастрина G-клетками другой
402
локализации обусловливает т.н. псевдосиндром ЗЏллингера–Эллисона.
Стимулятор
секреции
—
гастрин-рилизинг
гормон.
Рецептор
гастрина/холецистокинина обнаружен в ЦНС и слизистой оболочке желудка
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Историческая справка
Первое клиническое описание сахарного диабета дал в 50 г. н.э. Аретей
Каппадокийский. Сравнивая болезнь с прохождением воды по сифону, он
назвал её «диабет» (от греческого «диабайно» — протекать). Т. Коули впервые
предположил возможную связь сахарного диабета с поджелудочной железой
(1788 г.). В 1854 г. Р. Вирхов в работе «О химии поджелудочной железы»
высказал предположение о её способности к внутренней секреции, а его
ученик П. ЛЊнгерханс в 1869 г. впервые описал панкреатические островки. В
1898 г. А.И. Яроцкий выдвинул положение о том, что островки ЛЊнгерханса
являются секреторными органами, а Л.В. Соболев в 1901 г., проводя опыты с
перевязкой вирзунгова протока у животных, доказал, что эндокринная
функция поджелудочной железы обеспечивается островковым аппаратом.
Де Мейер (1909 г.) дал название «инсулин» для гипотетического
сахароснижающего гормона поджелудочной железы, а в 1921 г. Ф. Бантинг и
Ч. Бест выделили инсулин крупного рогатого скота в чистом виде и показали,
что его введение собаке с удалённой поджелудочной железой приводит к
нормализации уровня глюкозы крови. В 1922 г. В. Джослин успешно
применил первые препараты инсулина в клинической практике. В конце 20-х
годов было начато изучение сахароснижающего эффекта бигуанидов. В 40-50е гг. созданы пролонгированные формы инсулина. В 1956 г. началось
применение сахароснижающих препаратов на основе сульфонилмочевины. В
1978 г. была расшифрована структура гена инсулина человека и экспрессия
его у бактерий для получения препаратов инсулина человека. Промышленное
производство рекомбинантного («человеческого») инсулина началось в 1980е гг. В 1990-ые гг. развитие диабетологии характеризуется исследованиями,
показавшими возможность предотвращения отдалённых осложнений
сахарного диабета на фоне полной метаболической компенсации заболевания.
Определения
Основоположник современной западной медицины сэр Уильям Ослер
определил сахарный диабет как «полиэтиологический синдром вследствие
нарушения углеводного метаболизма, характеризующийся появлением
глюкозы в моче, жаждой, полиурией, похуданием и нарушением окисления
липидов». Известный диабетолог Стефан Фаянс отметил наследственную
предрасположенность к сахарному диабету и определил его как
«наследственное нарушение углеводного метаболизма, сопровождающееся
специфическими микрососудистыми осложнениями и ускоренным развитием
атеросклероза». В 1981 г. Комитет экспертов ВОЗ определил сахарный диабет
403
как «синдром хронической гипергликемии, развивающийся вследствие
абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляющийся
глюкозурией, полиурией, полидипсией, нарушениями липидного, белкового и
минерального обменов и развитием характерных осложнений».
Сахарный диабет — наиболее частое эндокринное заболевание. У 5%
населения
отмечают
манифестный
сахарный
диабет
и
дополнительно у 5% населения — латентный сахарный диабет.
Классификация сахарного диабета
КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
Различают два основных типа сахарного
характеристика приводится в таблице 16–1).
диабета
(сравнительная
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, или диабет первого типа)
развивается в результате абсолютного дефицита инсулина при недостаточной
его секреции поджелудочной железой
• Вирус-индуцированный, или классический (тип IA)
• Аутоиммунный (тип IB)
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД, или диабет второго типа)
развивается вследствие относительного дефицита инсулина (недостаточный
эффект инсулина на рецепторы при нормальной или даже повышенной его
продукции поджелудочной железой вследствие уменьшения чувствительности
рецепторов к инсулину либо продукции аномальных типов инсулина).
• ИНСД у лиц с нормальной массой тела
• ИНСД у лиц с ожирением
• У лиц молодого возраста (тип MODY)
Ы Вёрстка. Таблица 16–1
Таблица 16–1. Основные типы сахарного диабета
Сахарный диабет I
типа
0,2–0,5%; М = Ж*
Преобладание
Возраст к моменту Обычно <25 лет
начала
Быстрое
Начало
Поражено
<10%
Генетика
родственников
первой
степени
родства;
конкордантность среди
идентичных
близнецов
50%
Связь с HLA-DR3, HLAHLA-ассоциации
DR4, HLA-B8, HLA-B15
404
Сахарный диабет II
типа
2–4,5%; Ж > М
Обычно >40 лет
Постепенное
Поражено
>20%
родственников
первой
степени родства;
конкордантность
среди
идентичных
близнецов
90-100%
Отсутствуют
Симптоматика
Аутоиммунные
нарушения
Поражения островков
Телосложение
Метаболизм
Базовое лечение
Выражена ярко
Выражена слабо
Аутоантитела
к Отсутствуют
островковым клеткам и
другим тканям
Ранние — инсулит
Фиброз,
отложение
Поздние — атрофия и амилоида
фиброз
Обычно худые
Обычно тучные — у 80%
лиц вес на 15% больше
идеального
Склонность к кетоацидозу; Кетозо-резистентны;
инсулина недостаточно
уровни инсулина часто
повышены
Инсулин
Снижение веса; препараты
сульфонилмочевины
* М — мужчины, Ж — женщины
Другие типы сахарного диабета, связанные с определёнными условиями и
синдромами (вторичный сахарный диабет)
• Заболевания поджелудочной железы
• Другие эндокринные заболевания (феохромоцитома, акромегалия, синдром
ИцЌнко–Кђшинга, первичный гиперальдостеронизм, глюкагонома)
• Состояния, вызванные ЛС или химическими веществами (глюкокортикоиды,
тиазидные диуретики, эстрогены, катехоламины, некоторые психотропные
средства)
• Генетические синдромы (гиперлипопротеинемии, гликогеноз I типа, острая
интермиттирующая порфирия, синдром ШерешЌвского–Тёрнера)
Сахарный диабет, обусловленный недостаточностью питания (см. также
с. )
• Панкреатический
‰ Фиброкалькулёзный
‰ Белково-дефицитный
• Панкреатогенный
Диабет беременных
СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА
• К лёгкой степени тяжести относят все случаи ИНСД с компенсацией
гипергликемии диетой
• К тяжёлой степени относят все случаи сахарного диабета, сопровождающиеся
наличием пролиферативной ретинопатии, нефротического синдрома,
язвенно-некротических поражений конечностей, нарушений походки, а также
случаи с лабильным течением сахарного диабета
• Все остальные состояния при сахарном диабете относят к средней степени
тяжести
КРИТЕРИИ КОМПЕНСАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА
405
• Полная компенсация сопровождается сбалансированностью всех видов
обмена (а не только углеводного), на фоне хорошего контроля
биохимических параметров, приведённых в таблице 16–2. При этом
характерны отсуствие жалоб и стабильный вес.
• Субкомпенсация — удовлетворительный контроль нижеприведённых
биохимических параметров. Появляются характерные для диабета жалобы
(см. ниже), вес имеет тенденцию к снижению (при ИЗСД или
инсулинопотребной стадии ИНСД) или повышению (при ИНСД).
• Декомпенсация сопровождается плохим контролем указанных биохимических
параметров, наличием выраженных жалоб и значительным увеличением или
снижением веса
Таблица 16–2. Биохимические параметры контроля сахарного диабета.
Показатель
ГП натощак (ммоль/л)
Гликозилированный
гемоглобин (HbA1c), %
Холестерин (ммоль/л)
Триглицериды натощак
(ммоль/л)
ИМТ (кг/м2)
Мужчины
Женщины
Контроль
Хороший
4,4–6
<6,5
Удовлетворительный
6,2–7,8
6,5–7,5
Плохой
>7,8
>7,5
<5,2
<1,7
5,2–6,5
1,7–2,2
>6,5
>2,2
<25
<24
25–27
24–26
>27
>26
НАРУШЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ (НТГ) — ЛАТЕНТНЫЙ, ИЛИ
СКРЫТЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
• у лиц без ожирения
• у лиц с ожирением
• НТГ, связанное с определёнными условиями и синдромами
ДОСТОВЕРНЫЕ ГРУППЫ РИСКА (ЛИЦА С НОРМАЛЬНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К
ГЛЮКОЗЕ, НО С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА)
• Предшествующее нарушение толерантности к глюкозе
• Потенциальное нарушение толерантности к глюкозе
Клиническая картина (общие признаки для ИЗСД и ИНСД)
Все клинические проявления сахарного диабета обусловлены гипергликемией
вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина (см. также
таблицу 16–1). Кроме того, у больных, получающих инсулин или пероральные
сахароснижающие препараты, особое внимание следует уделять признакам
гипогликемии (см. раздел «Гипогликемия и гипогликемическая кома»).
Основные признаки, на которые следует обращать внимание при первичном
осмотре:
• Сухость во рту, полидипсия и полиурия (обычно не более 3–4 л в сутки).
406
• Общая слабость, изменения аппетита (например, полифагия) и веса.
‰ Похудание при ИЗСД и в инсулинопотребную стадию ИНСД.
‰ Прибавка в весе при ИНСД или при передозировке инсулина.
• Поражение кожи — кожный зуд, сухость кожных покровов, участки
депигментации (витилиго), плохое заживление ран, повышенная частота
образования фурункулов и карбункулов.
‰ Диабетическая дермопатия — общее название дерматозов, развивающихся
при сахарном диабете; включает дерматиты, атрофии, липоидный
некробиоз, ксантоматоз.
‰ Инфекционные (как правило, кандидозные) и аутоиммунные (например,
витилиго) поражения кожи, влагалища и мочевого тракта особенно часто
отмечают у нелеченых больных диабетом в результате развивающегося
иммунодефицита.
• Снижение зрения и боли при ходьбе обусловлены развивающимися
осложнениями — диабетической ретинопатией и невропатией (см. ниже).
Осложнения сахарного диабета
Осложнения сахарного диабета обычно разделяют на острые и отдалённые
(поздние). К первым относят различные диабетические комы, а ко вторым —
диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую
макроангиопатию, диабетическую невропатию, синдром диабетической стопы
и различные инфекционные осложнения. Однако установлено, что развитие
отдалённых осложнений начинается с самого начала сахарного диабета (хотя
клинически их диагностируют обычно значительно позже), а патогенез и
степень
выраженности
осложнений
определяются
исключительно
показателями гликемии и стажем заболевания (несмотря на кажущиеся
биохимические и патофизиологические различия). Проводимая терапия может
лишь замедлить прогрессирование отдалённых осложнений, но не
предотвратить их полностью. Поэтому крайне важной следует считать
диагностику отдалённых осложнений на ранних стадиях сахарного диабета.
Ключевой фактор в профилактике поздних осложнений
оптимальная компенсация метаболических нарушений!
—
2 главных следствия гипергликемии, имеющие значение для развития
отдалённых осложнений:
Гликозилирование белков (гемоглобина, коллагена, миелина, фибриногена,
антитромбина III и др.). В 70-х годах нашего столетия было обнаружено, что у
больных декомпенсированным диабетом увеличивается количество
гликозилированного гемоглобина по сравнению со здоровыми людьми.
• Глюкоза путём неферментного процесса реагирует с N-концевой
аминогруппой †-цепи молекулы гемоглобина А (лизином или валином) с
образованием кетоамина. Этот комплекс обнаруживают в эритроцитах в
течение 120 дней (период жизни эритроцита) в виде малых фракций
гемоглобина А1с или А1авс. В последнее время доказана возможность
407
присоединения глюкозы с образованием кетоамина и к Ѓ-цепи молекулы
гемоглобина.
• При гликозилировании любых белков вначале образуются нестойкие ранние
продукты гликозилирования (основания Шиффа), содержание которых
зависит от уровня ГП. Со временем эти продукты подвергаются сложной
химической перестройке с формированием стойких поздних продуктов
гликозилирования. Поздние продукты гликозилирования (в отличие от
ранних) продолжают участвовать в перекрёстном связывании в норме не
связывающихся белков даже после нормализации уровня ГП. Они участвуют
в образовании сложных белковых комплексов (например, альбумины и IgG
приобретают способность связываться с гликозилированным коллагеном).
Образование таких комплексов объясняет утолщение базальных мембран в
эндотелии кровеносных сосудов при сахарном диабете. Изменение белков
базальной мембраны не только нарушает функции клеток, но и способствует
образованию антител к изменённым белкам сосудистой стенки, что играет
роль в патогенезе диабетической микроангиопатии. Кроме того,
гликозилированный IgG может активировать мембрано-атакующий комплекс
комплемента и приводить к повреждению клеток. Поздние продукты
гликозилирования повышены в большей степени у больных с диабетической
ретинопатией, чем у больных сахарным диабетом без этого осложнения, что
может иметь диагностическое значение.
Полиоловый путь метаболизма глюкозы играет роль в патогенезе
нарушения клеточной функции инсулиннезависимых тканей:
• Глюкоза пропорционально её концентрации в крови поступает в клетки
инсулиннезависимых тканей, где она (не подвергаясь фосфорилированию)
превращается под влиянием альдозредуктазы в циклический спирт — сорбит.
Последний при помощи сорбит дегидрогеназы преобразуется во фруктозу,
утилизируемой без участия инсулина. Образование внутриклеточного сорбита
происходит в клетках нервной системы, перицитах сетчатки, поджелудочной
железы, почек, хрусталика, стенках сосудов, содержащих альдозредуктазу.
• Накопление избыточного количества сорбита в клетках увеличивает
осмотическое давление, вызывая клеточный отёк, и создаёт условия для
нарушения функций клеток различных органов, способствуя нарушению
микроциркуляции.
• В экспериментальных моделях лекарственные препараты, ингибирующие
альдозредуктазу (например, сорбинил), предотвращают развитие картаракты,
ретинопатии, периферической невропатии и диабетической нефропатии
Лабораторная диагностика
Определение ГП — основной диагностический тест
• Уровень ГП натощак постоянно превышает 6,7 ммоль/л.
• Для назначения лечения и оценки степени компенсации СД обязательно
исследование гликемического профиля, т.е. получение результатов
многократного (каждые 3–4 ч) исследования ГП в течение суток.
408
Тест толерантности к глюкозе обычно назначают в спорных случаях. После
нормальной диеты (включающей не менее 150 г углеводов в сутки),
соблюдаемой в течение 3 дней, пациент принимает 75 г глюкозы натощак. ГП
определяют через 2 ч.
• В норме ГП не превышает 7,8 ммоль/л.
• При ГП от 7,8 до 11 ммоль/л говорят о нарушении толерантности к глюкозе
(скрытый, или латентный сахарный диабет).
• При уровне ГП более 11 ммоль/л говорят о клинически выраженном
(манифестном) сахарном диабете.
Глюкоза в моче появляется только после превышения почечного порога
(примерно 9,9 ммоль/л).
• Характерны значительные колебания порога и склонность к повышению с
возрастом; поэтому исследование глюкозы в моче считают нечувствительным
и ненадёжным. Кроме того, глюкозурия может быть почечного
происхождения, т.е. обусловлена повреждением гломерулярного фильтра
(например, при гломерулонефрите) и не связана с сахарным диабетом
вообще.
• Тест служит грубым ориентиром наличия или отсутствия значительной
гипергликемии и в ряде случаев используется для оценки компенсации
сахарного диабета
• В стационарных условиях обязательно исследование глюкозурического
профиля, т.е. исследование глюкозы как минимум в трёх порциях мочи. При
этом обязателен количественный учёт диуреза каждой из порций.
‰ Первая порция мочи — от завтрака до обеда
‰ Вторая — от обеда до ужина
‰ Третья — от ужина до завтрака
Другие лабораторные критерии
• Уровень гликозилированного гемоглобина А1с превышает 9–10%
• Уровень С-пептида позволяет оценить функциональное состояние -клеток. У
больных ИЗСД этот уровень обычно понижен (<0,5 мкг/л), у больных ИНСД
— в норме или повышен (>2 мкг/л), у больных инсулиномой — резко
повышен.
• Уровень иммунореактивного инсулина снижен при ИЗСД (<35 ммоль/л), в
норме или повышен (>145 ммоль/л) при ИНСД
• Электролиты крови (возможна гипокалиемия)
• рН венозной крови (возможен метаболический ацидоз)
Дифференциальный диагноз
• Другие эндокринные заболевания (феохромоцитома, акромегалия, синдром
полигландулярный аутоиммунный, стероидный диабет), протекающие с
гипергликемией
• Первичная почечная глюкозурия
• Заболевания поджелудочной железы (панкреатит, муковисцидоз)
409
• Состояния, протекающие с инсулинорезистентностью (например, акантоз
кожи чернеющий или некоторые формы ожирения)
• Нарушение толерантности к глюкозе, вызванное химическими веществами и
ЛС (например, острое отравление салицилатами)
Лечение
•
Цель. Нормализация уровня ГП приводит к заметному снижению
симптоматики, а также предупреждает развитие острых и отдалённых
осложнений.
• Диетотерапия (см. с. ) — базовое лечение при ИНСД (в сочетании с
назначением сахароснижающих препаратов) и существенное дополнение к
инсулинотерапии при ИЗСД.
‰ ИЗСД. Основные цели диетического питания — обеспечение адекватного
калоража для роста и физической активности, гарантия ежедневного
равномерного приёма пищи (для адекватного соотношения введения
инсулина и поступления углеводов).
‰ ИНСД. Основная цель в большинстве случаев — достижение идеальной
массы тела больного за счёт ограничения калоража и регулярных
физических упражнений. У значительной части больных, соблюдающих
диетические рекомендации и достигших значительного уменьшения массы
тела, восстанавливается нормогликемия.
• Лечение инсулЋном и пероральными сахароснижающими препаратами
рассмотрено в соответствующих подразделах
‰ Показания для назначения инсулина
Љ ИЗСД
Љ ИНСД в фазе истощения †-клеток (инсулинопотребная стадия ИНСД)
или при резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам
Љ Кетоацидоз и все острые осложнения сахарного диабета
Љ Декомпенсация сахарного диабета, обусловленная различными
факторами (острые сопутствующие заболевания, травмы, инфекции)
Љ Тяжёлые поражения печени, почек и кожи
Љ Плохое заживление ран
Љ Выраженное истощение
Љ Беременность
‰ Показание для назначения пероральных сахароснижающих препаратов —
ИНСД до развития инсулинопотребной стадии с потребностью инсулина
более 40 Ед в сутки (т.е. когда вся суточная потребность в инсулине
покрывается за счёт экзогенного инсулин); уровень С-пептида обычно
равен 0 (т.е. эндогенная секреция инсулина отсутствует).
Наблюдение
• Частота наблюдений зависит от наличия осложнений
метаболических нарушений (обычно — каждые 2–4 мес)
• Глюкоза крови натощак (с учётом исследования HbА1с)
410
и
степени
• Исследование функций CCC
• Осмотр нижних конечностей на предмет наличия язв, артериальной
недостаточности, невропатии
• После пяти лет заболевания: осмотр офтальмологом и исследование функций
почек ежегодно
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ I ТИПА
Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый сахарный диабет, или ИЗСД)
развивается вследствие абсолютной недостаточности инсулина в результате
прогрессирующего (с увеличением стажа заболевания) уменьшения
количества †-клеток при неизменяющемся или даже увеличивающемся
количестве Ѓ-клеток. Абсолютная инсулиновая недостаточность при поздней
диагностике сахарного диабета, неадекватной инсулинотерапии или наличии
сопутствующих острых заболеваний или травм приводит к развитию
кетоацидоза (крайнее проявление кетоацидоза — кетоацидотическая кома).
HLA-АССОЦИАЦИИ
Nerup и соавт. (1974 г.) впервые обнаружили ассоциацию ИЗСД с В-локусом
HLA (к ИЗСД сначала относили В8 и В15 аллели). Ими же было отмечено
отсутствие такой ассоциации с ИНСД. Продолжающиеся исследования
показали, что у больных ИЗСД чаще, чем в общей популяции здоровых лиц
обнаруживают антигены HLA А2, В18, Сw3 (символ w означает, что
ассоциация временная). Кроме того, среди этих молекул были обнаружены
протекторные антигены, чаще встречаемые в здоровой популяции и
снижающие риск заболевания (А3, В7).
Несмотря на чёткую ассоциацию ИЗСД с молекулами HLA I класса, больший
интерес для исследователей представляет локус D, äåòåðìèíèðóþùèé ýêñïðåññèþ
ìîëåêóë HLA II класса. D локус подразделяют на DR, DP и DQ подуровни.
Локусы для молекул HLA I класса и локус D находятся в определённом
взаимодействии (т.н. linkage disequilibrium). Так, например, В8 часто
сочетается с DR3, а В15 — с DR4. Ввиду того, что у 95% европеоидов на
поверхности иммунокомпетентных клеток происходит экспрессия DR3, DR4
или гетерозиготной DR3/DR4 конфигурации, сначала предположили, что
детерминирующий
заболевание
ген
располагается
в
пределах
соответствующих локусов. Thomson и соавт. (1988) проанализировали
результаты 11 исследований, включающих 1792 европеоидов. Исследования
HLA-DR3 и HLA-DR4 гомозиготных пациентов показали, что DR3
предрасполагает к рецессивному, а DR4 к доминантному типу наследования
при синергическом эффекте 2 HLA-типов. Впоследствии интерес
исследователей сместился к DQ локусу. Todd и соавт. (1987) представили
карту локусов II класса. Они предположили, что структура DQ молекулы, в
частности, отсутствие аспартата в положении 57 †-цепи определяет иммунный
ответ против инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, что
ведёт к развитию ИЗСД. Из около 14 генов молекул HLA II класса в пределах
HLA-D участка, только DQ3.2-† ген достоверно отвечает за ассоциацию HLADR4 с ИЗСД и считается наиболее специфичным для ИЗСД.
411
Наличие одного из HLA-Аг (DR3 или DR4) увеличивает риск развития ИЗСД в
4 раза, двух — в 12 раз. Наличие одного из HLA-Аг (B8 или В15) увеличивает
риск развития ИЗСД в 2–3 раза, двух — в 10 раз. Аг HLA-B15 и HLA-DR4
преобладают при Iа, а Аг HLA-B8 и DR3 — при Iв подтипе ИЗСД.
Таким образом, лабораторное определение HLA-Аг позволяет оценить риск
развития заболевания у лиц с наследственной предрасположенностью к
сахарному диабету I типа.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Различают 2 подтипа ИЗСД — Ia и Ib:
• При Ia подтипе (90% случаев ИЗСД) гибель †-клеток опосредована
экзогенными факторами — как правило, вирусами (эпидемического паротита,
кори и коревой краснухи, Коксаки В, гепатита и цитомегаловирусы),
имеющими тропность к островковой ткани поджелудочной железы, или
значительно реже токсинами (например, ударными дозами витамина С,
аллоксаном, стрептозотоцином). Для развития манифестного диабета
необходима одномоментная гибель 75% †-клеток. Ia подтип íàáëþäàþò
ïðåèìóùåñòâåííî ó äåòåé è ëèö äî 25 лет. Он развивается, как правило, через 2–
3 нед после перенесённой вирусной инфекции.
‰ Отмечают сезонность развития этого подтипа диабета (обычно он
возникает в осенне-зимний период).
‰ Предполагают, что искусственное вскармливание значительно повышает
риск развития ИЗСД (имеются данные, что альбумины коровьего молока
имеют в своём составе участок, гомологичный субъединицам белков HLA
II класса). Специфические пептиды этого участка «делятся» с
поверхностными белками островковых клеток антигенными эпитопами, что
приводит к образованию АТ, направленных против собственной ткани.
• При Ib подтипе (10% случаев ИЗСД) гибель †-клеток опосредована
аутоиммунными механизмами. Аутоиммунный характер поражения
подтверждается обнаружением инфильтратов из мононуклеарных клеток,
располагающихся как вокруг островков ЛЊнгерханса, так и в самих
островках пациентов, умерших вскоре после начала заболевания. Впервые
аутоиммунную природу заболевания предположили после обнаружения
циркулирующих АТ против компонентов островковых †-клеток, а также
против инсулина у подавляющего большинства детей с вновь выявленным
сахарным диабетом. У многих из этих пациентов АТ против островковых
клеток появлялись за несколько месяцев или лет до развития манифестного
диабета. В настоящее время эти АТ рассматривают не как причину
деструкции †-клеток, но скорее как её следствие, когда компоненты
островковых клеток попадают в кровоток.
‰ Имеются убедительные данные, доказывающие участие клеточноопосредованных иммунных механизмов в патогенезе ИЗСД. Так, например,
трансплантация островковой ткани от одного (здорового) монозогитного
близнеца другому (больному ИЗСД) приводит к образованию
воспалительного инфильтрата в пересаженной ткани и деструкции новых †клеток. Предположительно, этот механизм связывают с врождённым
412
дефектом Т-супрессоров (см. Приложение 3: Картированные фенотипы),
что приводит к нарушению иммунологического надзора и опосредованной
сенсибилизированными цитотоксическими Т-лимфоцитами гибели †-клеток
островков ЛЊнгерханса (наблюдается экспрессия †-клетками т.н.
суперантигена — ретровируса?). К лечению таких пациентов в последнее
время успешно подключают препараты, подавляющие клеточный
иммунитет (например, циклоспорин), что особенно эффективно при их
назначении в дебюте заболевания.
‰ Поражения островковой ткани при Ib подтипе развиваются медленно и
клинически проявляются не ранее чем через 3 года от начала заболевания,
для чего необходима гибель не менее 75–80% †-клеток.
‰ Ib может наблюдаться в любом возрасте. Клинически характеризуется
ремиттирующим течением (иногда отмечают т.н. «медовый месяц» или
даже «золотой год диабетика», когда потребность в инсулине может
снижаться до нуля, см. также рис. 16–3), частым сочетанием с другими
аутоиммунными заболеваниями (например, хроническим аутоиммунным
тиреоидитом, болезнью Грейвса, миастенией, болезнью Аддисона и
пернициозной анемией). Может быть компонентом полигландулярного
аутоиммунного синдрома или возникать на фоне имеющегося ИНСД, когда
компенсации пероральными гипогликемическими средствами бывает
недостаточно и необходимо дополнительное назначение инсулина.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
При Ia подтипе ИЗСД наиболее характерная находка в островковой ткани —
лимфоцитарные инфильтраты, иногда в сочетании с незначительным
количеством макрофагов и нейтрофилов. Для этих изменений применяют
термин «инсулит». При хронизации процесса происходит прогрессирующее
уменьшение числа †-клеток вплоть до полного исчезновения. Островки имеют
неодинаковый размер; некоторые из них приобретают вид лентовидных
тяжей, с трудом отличимых от окружающей ацинарной ткани. Фиброз
островков и отложение амилоида не характерны. Экзокринная часть
поджелудочной железы при длительно текущем ИЗСД часто подвергается
междолевому или межацинарному фиброзу с последующей атрофией
ацинарных клеток и развитием панкреатита.
ЛЕЧЕНИЕ
Режим. При выявлении ИЗСД — госпитализация в эндокринологическое
отделение с применением комплексного лечения. Показано пожизненное
амбулаторное наблюдение.
Тактика ведения
• Контроль гликемии. Не следует добиваться поддерживать у больного
постоянную нормогликемию, поскольку это часто приводит к возникновению
гипогликемии
Гипогликемия более опасна для больного, чем незначительная
гипергликемия!
413
• Нормализация общего состояния
‰ Контроль роста и полового созревания у подростков, контроль массы тела
у всех пациентов
‰ Наблюдение за уровнем липидов крови
Лекарственная терапия
• Препарат выбора — инсулин
Никакие другие сахароснижающие ЛС не могут заменить инсулин при
лечении сахарного диабета I типа!
‰ Препараты инсулина
Љ В зависимости от происхождения различают препараты инсулина
животного происхождения (главным образом, свиные) и препараты
инсулина человека (получаемые методами генной инженерии),
отличающиеся друг от друга последовательностью аминокислот.
Независимо от происхождения, все препараты инсулина обладают
антигенностью (иммуногенной активностью), поэтому при их введении в
организме больного образуются антитела, участвующие в патогенезе
сосудистых осложнений сахарного диабета. Наименьшей антигенностью
обладает инсулин человека. В зависимости от степени очистки препараты
инсулина, полученные из поджелудочной железы свиньи, разделяют на
монопиковые (очищенные) и монокомпонентные (высокоочищенные). В
Российской Федерации используют только человеческие инсулины и
монокомпонентные препараты инсулина свиньи (см. таблицу 16–3).
Љ Применяют препараты инсулина с быстрым (простой инсулин; начало
действия — через 0,5–1 ч; длительность действия — 6–7 ч),
промежуточным (начало действия — через 1,5–2 ч; длительность
действия — 24 ч) и длительным (начало действия — через 4 ч;
длительность действия — до 30 ч) действием, а также смеси из инсулинов
различной длительности действия. Препараты короткого действия
имитируют действие «быстрого» инсулина, выделяющегося в ответ на
повышение ГП, а препараты продолжительного действия имитируют
действие базального инсулина, секретируемого в организме постоянно.
Таблица 16–3. Препараты человеческого инсулина.
Название
Фирма, страна
Актрапид НМ
«НовоНордиск»,
Дания
Хумулин R
Н-инсулин
«Лилли», США
«Хёхст», ФРГ
Состав
Начало
действия,
мин
Инсулины короткого действия
100%
растворимый
инсулин
»»»
»»»
Длительност
ь
действия, ч
15–20
6–7
1
15–20
15–20
6–8
5–8
10
10
Инсулины промежуточного действия
414
Объём
флакона
мл
Монотард НМ
Протафан НМ
Актрафан НМ
«НовоНордиск»,
Дания
»»»
»»»
30% аморфный
+
70%
кристалличес
кий
цинкинсулин
100% NPH
30%
45–60
18–22
1
45–60
30–45
18–24
18–22
10
10
растворимый
+ 70% NPH
Инсулины продолжительного действия
Ультратард
»»»
100% NPH
Примечание. NPH = изофан-инсулин-суспензия
6–8 ч
28 ч
10
‰ Способы введения. Препараты инсулина вводят с помощью инсулиновых
шприцев или шприц-ручек. При использовании последних препараты
инсулина назначают в картриджах (пенфилах), применение которых
удорожает лечение, хотя и создаёт бЏльшее удобство для больных и
повышает качество их жизни. В большинстве стран мира для введения
инсулина по-прежнему преимущественно используют инсулиновые
шприцы.
‰ Расчёт суточной дозы инсулина. Начальная доза в первый год заболевания
ориентировочно составляет 0,5 Ед/кг/сут в пересчёте на идеальную массу
тела (количество единиц инсулина при расчёте должно быть чётным). В
следующие 5 лет эта доза составляет приблизительно 0,6 Ед/кг/сут. В
последующем доза увеличивается до 0,75 Ед/кг/сут.
Љ При наличии нефротического синдрома общую дозу необходимо
уменьшить вследствие ингибирования почечной инсулиназы и
возможного развития гипогликемии (фенЏмен ЗабрЏды).
Љ При наличии диабетического кетоацидоза общая доза увеличивается в
среднем до 1 Ед/кг/сут и даже более
Љ При изменении суточной дозы инсулина её нельзя увеличивать или
уменьшать >10% от имеющейся суточной дозы
‰ Методики назначения инсулина (выбор зависит от характера
гликемического и глюкозурического профиля, а также режима и характера
питания пациента). Постпрандиальную гипергликемию (возникающую
после приёма пищи) купируют назначением препаратов инсулина
короткого действия (пик гиперинсулинемии должен приходиться на пик
гипергликемии), а базальные потребности в инсулине можно поддерживать
однократной (или двукратной) дозой инсулина промежуточного или
длительного действия каждое утро и/или вечер (время введения этого вида
инсулина при отсутствии гипогликемических состояний не имеет
принципиального значения, поскольку базальный инсулин вырабатывается
в организме постоянно; при наличии гипогликемий время введения
препарата инсулина пролонгированного действия следует корригировать в
зависимости от времени появления симптомов гипогликемии). Подобная
терапия получила название «базис-болюсный метод». Таким образом,
основная цель инсулинотерапии — максимальная имитация процессов,
415
происходящих в здоровом организме. Частое определение концентрации
ГП позволяет регулировать каждую дозу и добавлять дополнительную при
необходимости.
Основная цель инсулинотерапии — максимальная имитация процессов,
происходящих в здоровом организме!
Љ Многоразовые инъекции препаратами инсулина короткого действия (т.н.
метод «подколок»). При нестабильном течении сахарного диабета
повышение уровня ГП после еды лучше всего контролировать введением
инсулина короткого действия перед каждым приёмом пищи (наиболее
физиологичный
режим
для
купирования
постпрандиальной
гипергликемии). Перед каждым приёмом пищи не следует назначать
более 8 Ед инсулина. В связи с более высокой потребностью инсулина в
утренние часы и более высокой чувствительностью рецепторов к
инсулину вечером утром на 1 хлебную единицу должно приходиться 2 Ед
инсулина, днём — 1,5 Ед, вечером — 1 Ед, но в зависимости от
соотношения количества и калорийности принимаемой пищи в завтрак,
обед или ужин суточное распределение инсулина короткого действия у
разных больных может составлять 3:2:1 или 2:2:1. Однако во-первых,
подобный метод не позволяет купировать гипергликемию натощак,
зависящей главным образом от ночного глюконеогенеза в печени
(поскольку длительности действия простого инсулина до утра не хватает),
а во-вторых, создаёт для больного определённый дискомфорт, связанный
с болезненностью инъекций.
Љ Многоразовые инъекции в комбинации с препаратами инсулина
продолжительного действия в вечерние часы (перед ужином или перед
сном, учитывая время пика их действия для предупреждения ночной
гипогликемии) создаёт более хорошие условия для оптимального
гликемического
контроля,
поскольку
позволяет
купировать
гипергликемию натощак.
Љ Двукратный режим введения инсулина наиболее удобен для пациентов.
Утром и вечером вводят инсулин короткого действия в сочетании с
инсулином продолжительного действия. 2/3 суточной дозы вводят перед
завтраком, 1/3 перед ужином (при этом традиционно 1/3 от каждой
рассчитанной дозы составляет инсулин короткого действия, 2/3 —
продолжительного). При наличии ночных гипогликемий вечерний
инсулин продолжительного действия следует перенести на более позднее
время (например, перед сном) для того, чтобы пик гиперинсулинемии
приходился на утренние часы, когда повышается секреция СТГ и
глюкокортикоидов, имеющих контринсулярный эффект.
Љ Портативный инфузионный насос — методика, распространённая в
западных странах. Обеспечивает постоянную инфузию простого
инсулина через иглу, расположенную подкожно в области брюшной
стенки или бедра, и позволяет наиболее точно проводить коррекцию
416
уровня ГП. Базальную скорость введения сочетают с пульсовыми дозами
за 15–30 мин до каждого приёма пищи.
‰ Факторы, влияющие на потребность в инсулине
Љ Интеркуррентные воспалительные заболевания и/или стресс
увеличивают потребность в инсулине
Љ Физическая активность повышает утилизацию глюкозы и может
способствовать гипогликемии, если доза инсулина не будет уменьшена
или не будет принято дополнительное количество углеводов
Љ ФенЏмен ШЏмоги. Индуцированная инсулином гипогликемия вызывает
высвобождение контринсулярных гормонов (адреналин и глюкагон), что
считают причиной ответной гипергликемии. Незнание этой причины
гипергликемии и увеличение дозы инсулина приводит к ещё более
тяжёлой гипогликемии. Гипогликемия во время сна может быть
нераспознанной причиной повышения концентрации ГП натощак;
возможно, в этом случае снижение дозы инсулина позволяет
скорригировать утреннюю гипогликемию.
Љ ФенЏмен утренней зари (наблюдают как при сахарном диабете, так и у
здоровых лиц) — резкое повышение уровня ГП в период между 3 и 7 ч
утра, вызванное гиперсекрецией СТГ и глюкокортикоидов без
предшествующей гипогликемии.
‰ Осложнения инсулинотерапии
Љ Гипогликемия
Љ Местные и системные аллергические реакции (крайне редко при
введении инсулина человека)
Љ Инсулинорезистентность, обусловленная АТ, вызывается инсулинсвязывающими АТ сыворотки (IgG)
Потребность в больших дозах (более 40 Ед/сут), чаще наблюдают у больных,
имевших перерывы в инсулинотерапии
Часто проходит самостоятельно в течение 6 мес
Лечение: перевод больного на инсулин человека и при необходимости
осторожное применение глюкокортикоидов (внезапное высвобождение
инсулина, связанного с АТ, в ответ на стероидную терапию, может вызвать
гипогликемию)
‰ Липодистрофии (см. с. )
• Препараты второго ряда — иммунодепрессанты (при ИЗСД Ib). Циклоспорин
снижает скорость аутоиммунной деструкции †-клеток. Лечение следует
начинать в первые недели после выявления сахарного диабета. Побочные
эффекты: нарушения функций почек, печени, ЖКТ, тромбоцитопения,
задержка жидкости в организме, судороги и др.
ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
• При аутоиммунном поражении †-клеток начальная ремиссия со снижением
потребности в инсулине и стабилизацией состояния обычно длится 3–6 мес,
реже — до года («золотой год диабетика»).
417
• Прогрессирование ИЗСД, как правило, постепенное, при наличии стрессов
или других заболеваний — более быстрое.
• Увеличение продолжительности и повышение качества жизни связаны с
тщательным наблюдением за содержанием уровня ГП и адекватной
инсулинотерапией.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ II ТИПА
Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет, ИНСД) —
80% всех случаев сахарного диабета. ИНСД развивается, как правило, у лиц
старше 40 лет и обусловлен относительным дефицитом инсулина, т.е.
снижением числа и/или чувствительности рецепторов инсулинзависимых
тканей к инсулину и/или продукцией аномального инсулина, а не деструкцией
†-клеток. Однако у 20–30% больных, страдающих ИНСД, под влиянием
различных факторов (длительный стаж заболевания, метаболические
нарушения, хронический панкреатит, атеросклероз, отложение в островковых
клетках амилина) возникает деструкция †-клеток, приводящая к развитию
инсулинопотребной стадии ИНСД, т.е. снижению продукции эндогенного
инсулина и присоединению абсолютной инсулиновой недостаточности, что
требует проведения заместительной инсулинотерапии.
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез ИНСД (как и ИЗСД) неоднороден. Важно понимать, что при этом
заболевании нарушена секреция «быстрого» инсулина (в норме
повышающегося в ответ на повышение уровня ГП), а секреция базального
инсулина не страдает до развития инсулинопотребной стадии. 2
основополагающие патофизиологические концепции при ИНСД —
инсулинорезистентность и секреция аномального инсулина. Возможно, для
развития заболевания необходимы оба компонента.
• Хотя инсулинорезистентность при ИНСД связывают со снижением числа
инсулиновых рецепторов, она считается преимущественно пострецепторной
(не следует забывать, что ожирение, в 80% случаев сочетающееся с ИНСД,
может вызывать инсулинорезистентность per se).
• Более редкие разновидности ИНСД (обычно умеренно выраженные
клинически) связаны с продукцией аномального инсулина, неадекватно
связывающегося со своими рецепторами. Обычно такие лица хорошо
реагируют на введение экзогенного инсулина. Примером этого типа диабета
может служить т.н. «диабет Wakaiama», описанный японскими
исследователями. В связи с выработкой значительного количества инсулина
со сниженной биологической активностью на уровне инсулинзависимых
тканей возникают изменения, сходные с таковыми при снижении синтеза
эндогенного инсулина.
• Генетические факторы следует считать крайне существенными в развитии
ИНСД ввиду 100% конкордантности у монозиготных близнецов.
Наследование при ИНСД следует рассматривать как мультифакториальное.
60% больных ИНСД имеют как минимум одного родственника первой
418
степени родства с ИНСД. Ассоциация ИНСД с HLA-системой и
аутоиммунными механизмами не обнаружена (в отличие от ИЗСД).
• ИНСД у лиц молодого возраста (тип MODY) — гетерогенная форма ИНСД,
проявляющаяся до 25 лет (13% случаев ИНСД у европеоидов), см.
Приложение 3: Картированные фенотипы.
• ИНСД и ожирение (см. с. )
• ИНСД и артериальная гипертензия. Как ИНСД, так и ожирение чаще
отмечают у больных гипертонической болезнью, чем у людей с нормальным
АД. Однако есть данные, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия
встречаются у больных артериальной гипертензией, не имеющих ожирения и
ИНСД, что наводит на мысль о том, что эта ассоциация — более, чем простое
совпадение. Гиперинсулинемия может повышать АД по одному из 4
нижеследующих механизмов (постулировано, что ткани, вовлекаемые в
метаболизм глюкозы, проявляют резистентность к инсулину, что объясняет
гиперинсулинемию, в то время как ткани, вовлекаемые в гипертензивный
процесс, не проявляют её):
‰ Гиперинсулинемия повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах
‰ Гиперинсулинемия увеличивает симпатическую активность нервной
системы
‰ Гиперинсулинемия вызывает гипертрофию ГМК сосудов (за счёт
митогенного действия)
‰ Гиперинсулинемия повышает транспорт ионов кальция в чувствительные к
инсулину ГМК сосудов и ткань почек
‰ С другой стороны, гиперинсулинемия при инсулиноме, как выяснилось, не
повышает АД (т.е. гиперинсулинемия per se недостаточна для повышения
АД), что предполагает особую роль инсулинорезистентности для развития
артериальной гипертензии. Tedde и соавт. (1989) сообщают об
антигипертензивном эффекте снижения дозы инсулина у 12 пациентов с
ИНСД, принимающих повышенные дозы инсулина. После ежедневного
снижения дозы было достигнуто значительное снижение массы тела этих
пациентов. Снижение АД было прямо пропорционально снижению массы
тела. С другой стороны, Hall и соавт. (1992) сообщают, что длительная
капельная инфузия инсулина не повышала АД у инсулинорезистентных
собак с ожирением и у собак, находящихся на диете с высоким
содержанием хлорида натрия.
• Тесная связь ИНСД с ожирением, нарушениями липидного обмена и
гипертонической болезнью позволила выделить т.н. метаболический синдром
(синдром X). Основные его компоненты — инсулинорезистентность,
гиперинсулинемия,
нарушенная
толерантность
к
глюкозе,
гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛВП (иногда в сочетании с
увеличением содержания ЛНП), абдоминальный тип ожирения и
артериальная гипертензия.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
419
В островках поджелудочной железы пациентов с ИНСД обнаруживают
множество различных изменений. Тем не менее, эти изменения не
патогномоничны, поскольку могут обнаруживаться и у здоровых лиц
(например, при старении). В отличие от ИЗСД, при ИНСД не обнаруживают
снижения числа †-клеток и их дегенеративных изменений с помощью
световой и электронной микроскопии.
• Давно известно, что у пациентов с ИНСД в поджелудочной железе
откладывается амилоид, представляющий собой 37-аминокислотный пептид
(амилин). Этот пептид упаковывается в секреторные гранулы вместе с
инсулином и одновременно с ним высвобождается под действием триггерных
факторов. В исследованиях на животных было показано, что он способствует
развитию инсулинорезистентности. С другой стороны, отложение амилина,
возможно, также определяет позднюю секреторную недостаточность
островковых клеток при длительном ИНСД. Более основательно его роль при
ИНСД не изучена.
• В некоторых островках происходит накопление фиброзной ткани, вплоть до
облитерации островков
• При ИНСД может увеличиваться число -клеток, что приводит к
относительному преобладанию эффекта глюкагона над инсулином, что
считается характерной чертой всех гипергликемических состояний
ЛЕЧЕНИЕ
• Базисное лечение — диетотерапия (см. с. ), назначаемая сначала изолированно
на 1–2 нед; при отсутствии компенсации в течение этого времени необходимо
подключение пероральных сахароснижающих препаратов. Основная цель —
нормализация массы тела (уменьшение массы тела способствует уменьшению
инсулинорезистентности).
Основная цель при лечении ИНСД — нормализация массы тела!
• Лекарственная терапия. Препараты выбора — пероральные сахароснижающие
ЛС. Их применяют, начиная со средней степени тяжести СД, когда уровень
ГП не удаётся контролировать только одной диетой. Препараты можно
принимать во время еды, кроме глипизида (минидиаба), который следует
назначать за 30 мин до еды. Лечение начинают с минимальной дозы
препарата с постепенным её увеличением с интервалами примерно в 1 нед до
снижения уровня ГП или достижения максимальной дозы; второй
стратегический подход — назначение сначала высокой дозы препарата с
последующим её снижением. Первичная цель — снятие глюкозотоксичности
(оказывающей ингибирующее влияние на †-клетки), что способствует
повышению продукции эндогенного инсулина и восстановлению
чувствительности рецепторов к инсулину. Вторичная цель — подбор
минимально эффективной дозы препарата, позволяющего контролировать
гликемию. При этом (как и при инсулинотерапии) 2/3 суточной дозы должно
приходиться на утреннее время, 1/3 — на вечернее.
420
Высокие дозы пероральных сахароснижающих препаратов могут
ускорить наступление инсулинопотребной стадии ИНСД вследствие
истощения †-клеточного аппарата поджелудочной железы!
‰ Препараты сульфонилмочевины, принимаемые перорально, широко
используют для снятия гипергликемии при ИНСД. Основной механизм
действия — стимуляция секреции инсулина †-клетками. Дополнительные
механизмы — увеличение чувствительности инсулинзависимых тканей к
эндогенному инсулину, подавление продукции глюкагона и уменьшение
поступления глюкозы из печени в кровоток. Комбинации из различных
сульфаниламидных препаратов лучше снижают гипергликемию за счёт
более эффективного влияния на разные механизмы действия.
Пероральные сахароснижающие препараты I поколения (не следует
применять у пациентов пожилого возраста и при почечной
недостаточности). В настоящее время их используют крайне редко.
Љ Толбутамид (бутамид) — по 500–3 000 мг/сут в 2–3 приёма
Љ Толазамид (толиназе) — по 100–1 000 мг/сут в 1–2 приёма
Љ Хлорпропамид (диабинез) — по 100–500 мг/сут в 1 приём
Пероральные сахароснижающие препараты II поколения
Љ Глибенкламид (глибурид, манинил) — наиболее сильный сульфаниламидный
препарат. Его назначают по 1,25–20 мг/сут в 1–3 приёма (до 10 мг/сут — в один
приём в первой половине дня). В начале лечения ИНСД его лучше не
использовать.
Љ Гликлазид (диабетон, предиан) дополнительно обладает ангиопротекторным
действием, способствуя улучшению микроциркуляции (снижает накопление
фибрина в аорте, уменьшает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов и действие
катехоламинов на стенку сосудов). Препарат выбора при сочетании с другими
препаратами. Максимальная суточная доза — 320 мг (4 таблетки в сутки).
Љ Гликвидон (глюренорм) отличается от других сульфаниламидов тем, что 95%
препарата выводится кишечником, в связи с чем его применение наиболее
оправдано при диабетической нефропатии. Максимальная суточная доза —
120 мг (4 таблетки в сутки).
Љ Глипизид (минидиаб) — по 2,5–20 мг/сут в 1–2 приёма (до 10 мг/сут — в один
приём в первой половине дня). Недавно разработана новая лекарственная
форма глипизида — гастроинтестинальная терапевтическая система (препарат
Глюкотрол XЛ). Это препарат продлённого действия (cахароснижающий
эффект сохраняется в течение 24 ч при однократном приёме). Отличие от
традиционной формы — наличие осмотически активного ядра препарата,
окружённого полупроницаемой для воды мембраной. Вода из кишечного
тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое,
которое «выдавливает» активную часть препарата из центральной зоны. Это
ведёт к выходу препарата в кишечник через мельчайшие отверстия в наружной
мембране таблетки и обеспечивает постоянное и равномерное поступление
глипизида в кровь. Рекомендуемая начальная доза глюкотрола XЛ 5 мг/сут во
время завтрака. Максимальная доза 20 мг/сут. Таблетку нельзя разжёвывать или
делить. Во избежание гипогликемических реакций у лиц старше 70 лет следует
назначать Глюкотрол XЛ в дозе 5 мг после достижения нормогликемии либо на
фоне приёма традиционной формы глипизида (в эквивалентной дозировке),
421
либо на фоне среднетерапевтических или максимальных доз других
производных сульфонилмочевины.
Љ Репаглинид — новый сахароснижающий препарат, относящийся к классу
пероральных сахароснижающих препаратов из группы сульфонилмочевины.
Благодаря быстрому всасыванию репаглинида в кишечнике и раннему
наступлению пика действия, препарат можно использовать для стимуляции
секреции инсулина в ответ на приём пищи, что способствует нормализации
постпрандиального уровня глюкозы крови. За счёт короткого периода
полувыведения препарат практически не приводит к возникновению
гипогликемических состояний. Хорошо комбинируется с метформином.
Начальная доза 0,5 мг перед основными приёмами пищи, однократная доза не
более 4 мг, максимальная суточная доза 16 мг. Препарат обычно назначают
3 раза в сутки.
Противопоказания
Љ ИЗСД
Љ Кетоацидоз
Љ Беременность
Љ Аллергия на препарат в анамнезе
Побочные эффекты
Љ Гипогликемия вследствие передозировки, взаимодействия с потенцирующими
действие сульфонилмочевины лекарствами, сопутствующих поражений почек и
печени, а также нарушений диеты. Длительная гипогликемия, особенно в
результате лечения хлорпропамидом, требует госпитализации и внутривенного
вливания глюкозы в течение нескольких дней.
Љ Гиперчувствительность к алкоголю (особенно при применении
хлорпропамида), напоминающую реакцию на дисульфирам
Љ Гипонатриемия (чаще при лечении хлорпропамидом; глипизид и глибурид её
не вызывают) может возникнуть в результате потенцирования действия АДГ на
почечные канальцы
Љ Редкие побочные эффекты — кожные реакции, желудочно-кишечные
симптомы и угнетение костного мозга
Лекарственное взаимодействие
Љ
Действие пероральных сахароснижающих препаратов потенцируют
салицилаты, клофибрат, непрямые антикоагулянты, левомицетин, этанол,
ингибиторы АПФ. Учёт этого взаимодействия может предотвратить риск
развития гипогликемии.
Љ †-Адреноблокаторы маскируют симптомы гипогликемии (например,
тахикардию за счёт блокады †1-адренорецепторов в миокарде), а также сами
вызывают гипогликемию и тормозят восстановление нормального содержания
глюкозы в крови за счёт ингибирования гликогенолиза и глюконеогенеза
(несмотря на ингибирование секреции инсулина †-клетками). Поэтому
использование †-адреноблокаторов при сахарном диабете крайне
нежелательно.
‰ Бигуаниды (производные гуанидина) понижают концентрацию ГП за счёт
активации гликолиза (поэтому основной побочный эффект препаратов —
лактоацидоз). Как и сульфаниламидные препараты, бигуаниды могут
повышать чувствительность рецепторов инсулинзависимых тканей к
инсулину, но, в отличие от последних, не стимулируют выработку
422
эндогенного инсулина †-клетками и практически не приводят к развитию
гипогликемии. Другие механизмы сахароснижающего действия —
торможение глюконеогенеза и уменьшение абсорбции глюкозы в
кишечнике. Дополнительные эффекты — анорексигенное действие (что
способствует снижению массы тела у больных с ожирением),
гиполипидемическое и фибринолитическое действие. Основное показание
для назначения бигуанидов — ИНСД в сочетании с ожирением.
Љ Метформин (глюкофаг, сиофор) — препарат выбора, поскольку в
меньшей степени, чем другие бигуаниды, способен вызывать
лактоацидоз. Его назначают по 500–850 мг 2–3 р/сут; можно назначать
одновременно с производными сульфонилмочевины для повышения
эффективности или преодоления резистентности к инсулину.
Љ Противопоказания
Кетоацидоз
Беременность и лактация
Острые интеркуррентные заболевания и травмы
Повышенный риск развития молочнокислого ацидоза (почечная и сердечная
недостаточность, хирургические операции, инфаркт миокарда, алкоголизм и
др.).
‰ Ингибиторы Ѓ-глюкозидаз (акарбоза) оказывают сахароснижающее
действие, тормозя всасывание глюкозы в кишечнике. Их назначают
изолированно или в сочетании с сульфаниламидными препаратами в начале
приёма пищи (не разжёвывая) или непосредственно перед едой для
предупреждения постпрандиальной гипергликемии. В отличие от
производных сульфонилмочевины, акарбоза не приводит к развитию
гипогликемии. Ингибиторы Ѓ-глюкозидаз противопоказаны при почечной
недостаточности, воспалительных заболеваниях кишечника, язвенном
колите или частичной непроходимости кишечника.
‰ Назначение инсулина. В большинстве случаев назначают препараты
инсулина длительного действия (при сохраняющейся высокой
гипергликемии их комбинируют с инсулинами короткого действия). При
выраженном похудании инсулин назначают из расчёта 0,2 Ед/кг/сут, при
отсутствии похудания — 0,1 Ед/кг/сут. Цель — постепенное снижение
гликемии до 7–8 ммоль/л (во избежание гипогликемии); при этом
колебания ГП в гликемическом профиле не должны превышать 2 ммоль/л.
Љ Показания
Т.н. инсулинопотребная стадия ИНСД (с выраженным истощением †-клеточного
аппарата поджелудочной железы), когда назначение пероральных
противодиабетических препаратов и соблюдение диеты не обеспечивают
компенсации. Обычно эта стадия возникает через 10–15 лет после назначения
сахароснижающих таблетированных препаратов. Ключ к диагностике
инсулинопотребной стадии — выраженное похудание на фоне имеющегося
ожирения. Инсулин назначают пожизненно с заместительной целью. Важно,
что пероральные противодиабетические препараты не отменяют, хотя дозу их
следует несколько уменьшить. Однако если концентрация C-пептида равна 0
(т.е. остаточная секреция инсулина отсутствует) или суточная доза инсулина
превышает 40 Ед/сут (т.е. практически вся потребность в инсулине покрывается
423
за счёт экзогенного инсулина), то назначение пероральных сахароснижающих
препаратов не имеет смысла.
Резистентность к сахароснижающим препаратам; при этом инсулин может быть
назначен временно (т.н. «зигзаг» в терапии ИНСД, после которого
чувствительность к сахароснижающей терапии таблетированными препаратами
увеличивается, что позволяет достичь компенсации). Во многих случаях
чувствительность к сахароснижающим препаратам восстанавливается
полностью в течение 1–2 мес.
Стресс, вызванный интеркуррентным заболеванием или операцией
Љ Относительное противопоказание — ожирение, т.к. инсулин
способствует
увеличению
массы
тела
и
прогрессированию
инсулинорезистентности.
Љ Методика. Обычно назначают не более 20 Ед инсулина
продолжительного действия в сутки (как правило, на ночь). При
необходимости большей дозы 2/3 суточной дозы назначают в утренние
часы, 1/3 — в вечерние.
ОСТРЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Диабетическая кетоацидотическая кома
Диабетическая кетоацидотическая кома (ДКК) — крайнее проявление
диабетического кетоацидоза (ДКА), развивающегося в результате
абсолютного дефицита инсулина. Поэтому в подавляющем большинстве
случаев ДКК наблюдают при ИЗСД (при ИНСД ДКК может возникать крайне
редко в т.н. инсулинопотребную стадию).
В основе ДКК лежит абсолютный дефицит инсулина!
• В наиболее общем плане ДКА и ДКК характеризуются гипергликемией,
метаболическим ацидозом и электролитными нарушениями
• ДКА и ДКК — основные причины смертности больных сахарным диабетом до
20 лет. ДКК — причина 14% госпитализаций больных сахарным диабетом.
Более 16% пациентов, страдающих ИЗСД, погибают именно от ДКК.
Особенно риск летального исхода возрастает тогда, когда провоцирующий
фактор — тяжёлое интеркуррентное заболевание.
• Выявление ИЗСД на ранних стадиях снизило частоту манифестации сахарного
диабета в состоянии ДКА до 0,5–2% случаев в год
ФАКТОРЫ РИСКА
• Поздняя диагностика сахарного диабета
• Неадекватная инсулинотерапия (просроченные препараты или неправильно
хранившийся инсулин, ошибки назначения)
• Сопутствующие острые заболевания и травмы (при этом резко возрастает
потребность в инсулине)
•
Предшествующие
патологические
состояния,
сопровождающиеся
дегидратацией (рвота, понос)
424
• Голодание (см. с. )
• Беременность, осложнённая ранним токсикозом
Рис. 16.3. Патогенез кетоацидотической комы
ПАТОГЕНЕЗ
Гипергликемия. Абсолютный дефицит инсулина снижает утилизацию
глюкозы на периферии, приводит к энергетическому голоду в
инсулинзависимых
тканях,
что
вызывает
повышение
уровней
контринсулярных
гормонов
(глюкагона,
АКТГ,
СТГ,
кортизола,
катехоламинов) и стимуляции процессов гликогенолиза, липолиза и
протеолиза, поставляющих субстраты для глюконеогенеза в печени и в
меньшей степени в почках. В результате повышения осмоляльности плазмы
развиваются осмотический диурез (с потерей натрия, калия, фосфата и других
веществ с мочой), дегидратация тканей, гиповолемия (с уменьшением
мозгового, почечного и периферического кровотока и последующей олиго- и
анурией). В результате развивается гипоксия тканей с переключением их
метаболизма на гликолитический путь и накоплением лактата.
Метаболический ацидоз (см. с. ) имеет смешанное происхождение
• Повышенное образование в печени кетоновых тел (кетогенез) превышает
способность организма к их метаболизированию или экскреции. Липолиз
(преобладающий над липогенезом), возникающий в результате дефицита
инсулина и избытка контринсулярных гормонов (главным образом,
катехоламинов), мобилизует свободные жирные кислоты из депо в жировой
ткани. Вместо реэтерификации поступающих свободных жирных кислот в
триглицериды, печень переключает их метаболизм на образование кетоновых
тел, опосредованное продукцией ацетил-КоА с формированием сначала
ацетоацетата (первое кетоновое тело), из которого образуются †гидроксибутират (второе кетоновое тело) при участии НАДФ и ацетон (без
участия НАДФ).
• Дополнительный компонент метаболического ацидоза — лактоацидоз,
возникающий за счёт переключения метаболизма голодающих тканей на
гликолитический путь с образованием лактата на фоне относительного
дефицита ЛДГ и невозможности полной утилизации лактата.
Электролитные нарушения возникают, во-первых, за счёт осмотического
диуреза (см. выше), а во-вторых — за счёт назначения инсулинотерапии.
Главное из нарушений — гипокалиемия (см. с. ). Эффекты инсулинотерапии
на выведение калия проявляются через 2–3 ч от её начала (поэтому именно
тогда и следует начинать заместительную терапию калием с помощью
раствора калия хлорида):
• Инсулин «загоняет» калий в клетку за счёт прямого действия на клеточную
мембрану
• Инсулин повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах, в результате
чего увеличивается секреция калия с мочой
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
425
Клиническая картина ДКК определяется её стадией (ДКК развивается, как
правило, в течение нескольких дней, при тяжёлом интеркуррентном
заболевании — в течение нескольких часов). Дифференциальнодиагностические критерии стадий ДКК:
I стадия (стадия кетоацидоза)
• Сознание не нарушено
• Полидипсия и полиурия
• Умеренная дегидратация (сухость кожных покровов и слизистых оболочек)
без нарушения гемодинамики
• Общая слабость и похудание
• Снижение аппетита (хотя возможна и булимия), сонливость
• Запах ацетона изо рта (может отсутствовать), но без дыхания КуссмЊуля
• Уровень гликемии — 16–22 ммоль/л
Љ Глюкозурия (3–5%) и ацетонурия (+++).
II стадия (начинающаяся кетоацидотическая кома)
• Сопор
• Дыхание КуссмЊуля с запахом ацетона в выдыхаемом воздухе
• Выраженная дегидратация с нарушением гемодинамики (гипотония и
тахикардия)
• Абдоминальный синдром (псевдоперитонит) обусловлен диапедезными
кровоизлияниеми и паретическим состоянием сосудов слизистой оболочки
желудка. Не следует исключать возможность развития истинного острого
живота (см. раздел «Дифференциальный диагноз»)!
‰ Напряжение мышц передней брюшной стенки
‰ Симптомы раздражения брюшины
‰ Многократная рвота в виде кофейной гущи
• Уровень гликемии — 22–27 ммоль/л
• Глюкозурия (4–6%) и ацетонурия (+++)
III стадия (полная кетоацидотическая кома)
• Сознание отсутствует
• Гипо- или арефлексия
• Резко выраженная дегидратация с коллапсом
• Уровень гликемии — 27–44 ммоль/л
• Глюкозурия (5–8%), ацетонурия (+++), рН крови 7,0 и ниже
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
• Увеличение содержания кетоновых тел в крови и моче (для определения
содержания кетоновых тел обычно используют нитропруссид, реагирующий с
ацетоацетатом). Начиная с кетоацидотической прекомы, ацетон в моче (+++).
При выраженном сопутствующем молочнокислом ацидозе образуется много †гидроксибутирата, поэтому содержание ацетоацетата бывает не таким высоким. В
этом случае реакция с нитропруссидом, определяющая только концентрацию
ацетоацетата, может быть слабоположительной даже при выраженном ацидозе.
426
• Глюкозурия (не менее 3–5%)
• Гипонатриемия, гипокалиемия и гипофосфатемия
• Гиперхолестеринемия (за счёт повышенного распада липидов)
• Увеличение содержания мочевины в крови (преимущественно
экстраренальной мочевины за счёт повышенного распада белка)
• рН крови снижен <7, бикарбонат — <10 мЭкв/л, рСО2 — <40 мм рт.ст.
• Повышение осмоляльности плазмы (310–320 мосм/кг)
• Увеличение анионной разницы
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
• Гиперосмолярная некетоацидотическая кома (см. с. )
• Молочнокислая диабетическая кома (см. с. )
• Гипогликемическая кома (см. с. ). Необходимость проведения
дифференциального диагноза между гипогликемической комой и ДКК может
возникнуть в случаях отсутствия анамнеза (обнаружение больного без
сознания на улице, отсутствие документов, свидетельствующих о наличии
СД), в случае затянувшейся гипогликемической комы. В этих случаях
необходимо
стремиться
получить
сведения
от
окружающих,
сопровождающих лиц о быстроте развития комы (гипогликемическая кома
развивается быстро, в считанные минуты, сопровождается психомоторным
возбуждением, клоникотоническими судорогами). При гипогликемической
коме отсутствуют симптомы дегидратации организма, нет дыхания
КуссмЊуля. В условиях скорой помощи при подозрении на
гипогликемическую кому с лечебно-диагностической целью рекомендуют
внутривенное вливание 40–60 мл 40% р-ра глюкозы. Однако в случаях
тяжёлой и затянувшейся гипогликемической комы такое количество глюкозы
бывает малоэффективным, и указанный тест теряет свою диагностическую
ценность. Лишь исследование сахара крови, сахара и ацетона в моче в таких
случаях позволяет поставить окончательный правильный диагноз.
Дифференциально-диагностические критерии ДКК и гипогликемической
комы приведены в таблице 16–4.
Таблица
16–4.
Дифференциально-диагностические
гипогликемической комы.
Признак
Динамика развития
Кожные покровы
Запах ацетона изо рта
Дыхание Куссмауля
Тонус мышц
Глазные яблоки
АД
Реакция на введение 40% р-ра
глюкозы
ДКК
Постепенная (часы, дни)
Сухие
Есть
Есть
Снижен
Мягкие
Снижение
Нет
критерии
ДКК
и
Гипогликемическа
Быстрая (минуты)
Влажные
Нет
Нет
Повышен
Плотные
Повышение
Есть
427
• Уремия. При уремии повышено содержание «почечной» мочевины (при ДКА
— преимущественно экстраренальной), в связи с чем подходы к инфузионной
терапии диаметрально противоположны
• Острое нарушение мозгового кровообращения, опухоли и травмы головного
мозга, сопровождающиеся клинической картиной мозговой комы. При этом
отмечают умеренную гипергликемию (12–13 ммоль/л), незначительную
глюкозурию (1–2%) и ацетонурию (++). Наличие неврологической
симптоматики в сочетании с отсутствием симптомов дегидратации организма
позволяет исключить ДКК.
• «Истинный» ложный живот во 2 стадию ДКК при наличии псевдоперитонита.
У таких больных интенсивная терапия, проводимая в течение 2–4 ч, не
приводит к улучшению состояния больного и уменьшению клинических
проявлений абдоминального синдрома. При этом показаны лапароскопия и
экстренное хирургическое вмешательство.
ЛЕЧЕНИЕ
Цели терапии — постепенное снижение уровня ГП, купирование кетонемии и
ацидоза, коррекция нарушений водно-электролитного баланса и лечение
сопутствующих заболеваний.
Лечение ДКК должно начинаться немедленно!
Режим — госпитализация в реанимационное отделение
Диета — парентеральное питание (см. с. .) После выведения из ДКА диета
должна быть богатой углеводами, калием, белками; жиры должны быть
исключены как минимум на неделю.
Тактика ведения
• Промывание желудка гидрокарбонатом натрия непосредственно перед
началом терапии
• Начиная со второй стадии, обязательная установка подключичного катетера
для проведения инфузионной терапии и введение мочевого катетера за
контролем диуреза (ввиду больших объёмов жидкости при инфузионной
жидкости и опасности развития отёка лёгких)
• Оксигенотерапия для устранения гипоксии тканей
Наблюдение
• Наблюдение за психическим состоянием, жизненно важными функциями,
диурезом каждые 30–60 мин до улучшения состояния, затем — каждые 2–4 ч
в течение суток
• Содержание глюкозы определяют каждый час до достижения концентрации
14,65 ммоль/л, затем — каждые 2–6 ч
• Уровень К+, НСО3–, Na+, дефицит оснований — каждые 2 ч
• Содержание фосфатов, Са2+, Mg2+ — каждые 4–6 ч
• Важное прогностическое значение — оценка реакции зрачков на свет
(отсутствие реакции свидетельствует о заинтересованности структур мозга,
428
ответственных за поддержание сознания, ввиду близости прохождения
оптического тракта)
Лекарственная терапия
• Инсулинотерапия препаратами инсулина короткого действия
‰ До нормализации КЩР и снижения гликемии ниже 14,65 ммоль/л инсулин
вводят в/в капельно или в/м. Впоследствии инсулин можно вводить п/к.
‰ Сразу в зависимости от стадии следует ввести ударную дозу инсулина с
целью проверки чувствительности рецепторов тканей к инсулину — если
через 1–2 ч гликемия снижается на 20–25% от исходного уровня, то
чувствительность сохранена (с развитием метаболического ацидоза
резистентность рецепторов к инсулину прогрессирует). При сохранённой
чувствительности независимо от стадии в последующем ежечасно вводят в
среднем 6 Ед инсулина короткого действия в/м или с ф/р в/в капельно (на
100 мл ф/р — 10 Ед инсулина, т.е. ежечасно — 60 мл смеси). При
отсутствии чувствительности — начальную дозу следует повторить с
последующим переходом на режим малых доз (6 Ед в час).
Љ I стадия. Начальная доза — 6–8 Ед в/м
Љ II стадия. Начальная доза — 10 Ед в/в струйно и 10 Ед в/м или 16–20 Ед
инсулина в/в струйно.
Љ III стадия. Начальная доза — 16–20 Ед в/в струйно и 16–20 Ед в/м
‰ По достижении гликемии 14,65 ммоль/л дозу инсулина снижают до 3–
4 Ед/ч (соответственно 30–40 мл смеси). Не следует снижать гликемию
ниже 10 ммоль/л, т.к. при этом возрастает риск не только собственно
гипогликемии, но и гипоосмоляльности в целом (при этом возрастает риск
развития отёка мозга). Если это всё-таки происходит при сохраняющемся
ацидозе, то инсулин продолжают вводить в дозе 2–3 Ед/ч (при
нормализации КЩР — по 6 Ед п/к каждые 2 ч, а затем — каждые 6 ч).
‰ При отсутствии кетоацидоза на 2–3-и сутки больной может быть переведён
на 5–6-разовое введение инсулина короткого действия, а в дальнейшем —
на обычную комбинированную инсулинотерапию.
•
Коррекция
дегидратации
должна
начинаться
одновременно
с
инсулинотерапией. Объём потерянной жидкости восполняется ф/р и 5–10% рром глюкозы. Прекращение инфузионной терапии возможно только при
полном восстановлении сознания, отсутствии тошноты и рвоты и
возможности приёма жидкости per os. Все растворы следует вводить в
подогретом до 37 °С виде под обязательным контролем диуреза!
Несоответствие вводимого количества жидкости диурезу приводит к
отёку лёгких!
‰ Инфузия ф/р в зависимости от стадии:
Љ I стадия. В первые 3 ч — 1 000 мл до стабилизации АД >110/70 мм рт.ст.,
затем — по 500 мл/ч.
Љ II–III стадии. В течение 1 ч — 1 л ф/р, затем — 500 мл/ч (пожилым —
300–400 мл/ч). В среднем вводят 5–6 л в сутки, из них 50% — в первые
429
6 ч, 25% — в следующие 6 ч, 25% — в оставшиеся 12 ч. Пожилым
(особенно при наличии ИБС) — не более 2,5 л/сут. В систему по
показаниям могут быть добавлены мезатон или норадреналин, сердечные
гликозиды, гидрокортизон по 100–150 мг (при коллапсе).
‰ При снижении концентрации глюкозы до 14 ммоль/л следует начинать
вводить 5–10% р-р глюкозы со скоростью 300 мл/ч в течение суток. Цели:
Љ Поддержание необходимой осмоляльности крови во избежание развития
отёка мозга
Љ Постепенное восстановление запасов гликогена в печени, снижение
активности глюконеогенеза и кетогенеза
• Восстановление электролитного баланса (прежде всего калиевого). Обычно
коррекцию гипокалиемии начинают через 2–3 ч от начала инфузионной
терапии и инсулинотерапии (гипокалиемия — физиологическая реакция на
инсулинотерапию). При наличии исходной гипокалиемии её коррекцию
следует начинать сразу.
‰ При концентрации калия в сыворотке крови <3 ммоль/л — инфузия калия
хлорида со скоростью 3 г/ч, 3–4 ммоль/л — 2 г/ч, 4–5 ммоль/л — 1,5 г/ч, 5–
6 ммоль/л — 0,5 г/ч. При достижении концентрации 6 ммоль/л, инфузию
калия хлорида прекращают.
‰ При отсутствии возможности проведения регулярного исследования калия
сыворотки безопасная скорость инфузии калия хлорида — 1,5–2 г/ч, т.е. по
150–200 мл/ч 1% р-ра калия хлорида. Для контроля эффективности
проводимой терапии можно рекомендовать оценку ЧСС (при адекватно
проводимой терапии происходит постепенное уменьшение ЧСС) или ЭКГконтроль (происходит повышение изначально отрицательных зубца T и
сегмента ST).
‰ Инфузию калием хлорида следует проводить под обязательным контролем
диуреза. При неадекватном диурезе резко возрастает риск развития
гиперкалиемии.
‰ При концентрации фосфата менее 1 мг% возникают показания для
введения фосфата калия. Обычно вводят 40–60 ммоль со скоростью 10–
20 ммоль/ч.
Гипокалиемия — одна из основных причин летальности у больных с
ДКК вследствие неправильно проводимого лечения! Гипокалиемия —
физиологическая реакция на инсулинотерапию! Коррекцию
гипокалиемии следует проводить только с помощью раствора калия
хлорида!
• Восстановление КЩР достигают за счёт назначения жидкости и введения
инсулина. Восстановление жидкости запускает физиологические буферные
системы, в частности, восстанавливается способность почек реабсорбировать
бикарбонаты. Назначение жидкости снижает концентрацию водородных
ионов в крови. Что касается назначения бикарбоната натрия, см. с. .
430
• С целью профилактики воспалительных заболеваний рекомендуют введение
антибиотиков широкого спектра, не обладающих нефротоксическим
действием.
• С целью профилактики ДВС-синдрома рекомендуют дважды в первые сутки
лечения вводить 5 000 Ед гепарина в/в под контролем коагулограммы
• В комплексную терапию также можно включить кокарбоксилазу, рибоксин,
гепатотропные препараты, аскорбиновую кислоту, витамины В 6, В12, по
показаниям — сердечные гликозиды.
Осложнения терапии
• Отёк мозга (в 90% случаев заканчивается летально, что сыграло решающую
роль в отказе от режима больших доз инсулина и ограничило применение
бикарбоната натрия) обычно развивается через 4–6 ч от начала терапии ДКА
вследствие гипоосмоляльности (нередко даже в случаях идеально
проводимой терапии). Симптомы отёка мозга (выраженная головная боль,
рвота, расстройства зрения, нестабильность гемодинамических показателей,
нарастающая лихорадка), как правило, появляются после «светлого периода»,
т.е. улучшения состояния больного. Наблюдают снижение или отсутствие
реакции зрачков на свет, отёк диска зрительного нерва. Лечение:
‰ Осмотические диуретики в/в капельно из расчёта 1–2 г/кг (указанная доза
может быть назначена повторно через 4–6 ч). Вслед за этим в/в вводят 80–
120 мг лазикса и 10 мл гипертонического р-ра хлорида натрия.
‰ Назначение глюкокортикоидов — вопрос спорный (предпочтение отдают
дексаметазону в дозе 16–32 мг, учитывая его минимальные
минералокортикоидные свойства).
• Отёк лёгких (обычно вследствие неконтролируемой инфузионной терапии).
• Гипокалиемия, гипофосфатемия, ДВС-синдром, инфекции, респираторный
дистресс-синдром.
Атипические диабетические комы
ГИПЕРОСМОЛЯРНАЯ НЕКЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА
Гиперосмолярная некетоацидотическая кома (ГНК) — кома с гипергликемией,
гипернатриемией, гиперхлоремией и азотемией, обусловленная резким
повышением осмоляльности плазмы крови без повышения уровня кетоновых
тел на фоне резкой во времени дегидратации организма. Наблюдают, как
правило, при инсулиннезависимом сахарном диабете у лиц старше 50 лет
(нередко не связана с сахарным диабетом вообще). Более чем у трети больных
в состоянии гиперосмолярной комы сахарный диабет диагностируют впервые.
Смертность при ГНК достигает 40–50%.
Факторы риска
• Недостаточная компенсация сахарного диабета
• Интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся резкой во времени
дегидратацией (например, кишечные инфекции)
• Длительный приём диуретиков и глюкокортикоидов
• Проведение гемодиализа
431
Патогенез
• Относительный дефицит инсулина обусловливает гипергликемию с
последующей глюкозурией, осмотическим диурезом и полиурией,
усиливающей предшествующую дегидратацию
• Развивается гиповолемия с повышением секреции альдостерона, что
способствует задержке натрия, гипокалиемии и повышению осмоляльности
крови
• Гиперосмоляльность крови приводит к нарушению гемодинамики
(гипотония), олигурии и анурии
• Повышается склонность к тромбообразованию (с возможным развитием ДВСсиндрома)
• Дегидратация головного мозга приводит к появлению неврологических
симптомов (судороги, нистагм, гемипарезы).
• Отсутствие кетоацидоза объясняют частично сохранённой продукцией
эндогенного инсулина, достаточного для блокирования липолиза и
кетогенеза, но недостаточного для снижения гипергликемии. Образование
кетоновых тел в печени может также подавляться чрезвычайно высокой
гипергликемией («в пламени углеводов сгорают кетоновые тела»).
Клиническая картина определяется гипернатриемической дегидратацией (см.
с. ); развитие происходит более медленно, чем при ДКК — от первых
симптомов декомпенсации СД до развития угнетения ЦНС в виде сопора
(редко до полной комы) может проходить до 7–10 дней и более.
• В начальной стадии развития ДГК отмечают типичные симптомы
декомпенсации СД: жажду, полиурию (впоследствии сменяемой олигурией и
анурией), общую слабость, плохой аппетит (тошнота и рвота не характерны).
Состояние больного постепенно ухудшается — нарастает дегидратация,
общая слабость (вплоть до адинамии).
• На фоне клинической картины декомпенсированного сахарного диабета у
больных периодически появляются «подёргивания» в мышцах, впоследствии
переходящие в местные или генерализованные судороги
• Нарушение сознания может проявляться в виде снижения ориентации; в
дальнейшем отмечают галлюцинации, бред, нарастание угнетения сознания
до комы.
• При осмотре больного обнаруживают выраженные симптомы дегидратации
(см. с. )
• Нередко наблюдают повышение температуры тела, не связанное с какой-либо
инфекцией, что объясняют центральными расстройствами терморегуляции
• Иногда отмечают различные неврологические нарушения: менингеальные
симптомы, эпилептиформные судороги, патологические пирамидные знаки,
нистагм, гемипарезы
Диагностика
• Гипергликемия (44–55 ммоль/л и более) и глюкозурия
• Гипернатриемия, гипокалиемия, гиперхлоремия
Љ Гиперазотемия
432
• Повышение осмоляльности плазмы выше 360 мосм/кг
Лечение во многом схоже с терапией ДКК и прежде всего направлено на
борьбу с шоком, нормализацию электролитного баланса и КЩР (в случае
присоединения лактоацидоза) и устранение гиперосмоляльности крови
• В течение первых 2 ч
‰ Простой инсулин в начальной дозе 40 Ед в/в, затем по 6–8 Ед каждый час
в/в или в/м
‰ 0,45% р-р натрия хлорида, 2 л в/в с добавлением (при снижении уровня
калия сыворотки) 8–15 мл 10% р-ра калия хлорида при нормальном АД;
при сниженном АД рекомендуют введение ф/р несмотря на высокую
осмоляльность крови.
• Последующая терапия
‰ Продолжение введения 0,45% р-ра натрия хлорида со скоростью 500 мл/ч
до нормализации венозного давления или осмоляльности крови
‰ Продолжение введения инсулина в дозе 6–8 Ед/ч в/м или в/в до
нормализации содержания глюкозы крови
‰ Продолжение инфузии калия хлорида при выраженной гипокалиемии под
контролем калия крови, ЧСС, ЭКГ и диуреза
‰ При снижении гликемии ниже 13–14 ммоль/л ф/р заменяют на 5% р-р
глюкозы
• Также, как и при ДКК, вводят гепарин, антибиотики широкого спектра, не
обладающие нефротоксическим действием
Осложнения и их терапия аналогичны таковым при ДКК.
МОЛОЧНОКИСЛАЯ ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМА
Молочнокислая диабетическая кома развивается вследствие накопления в
крови и тканях избытка молочной кислоты (см. с. ). Её отмечают, как правило,
у больных пожилого возраста с инсулиннезависимым сахарным диабетом на
фоне почечной недостаточности и гипоксии (нередко она не связана с
сахарным диабетом вообще).
Патогенез
• Относительный дефицит инсулина приводит к ингибированию активности
пируватдегидрогеназы с повышением количества пировиноградной и
молочной кислот
• Гипоксия приводит к анаэробному окислению глюкозы с образованием
молочной кислоты.
‰ Значительное накопление лактата приводит к метаболическому ацидозу,
что ведёт к блокаде адренергических рецепторов сердца и сосудов,
снижению сократительной функции миокарда, в результате чего
развиваются кардиогенный и дисметаболический шок
‰ Угнетение сознания обусловлено метаболическим ацидозом, гипоксией и
микроциркуляторными нарушениями головного мозга
433
Клиническая картина развивается, как правило, в течение нескольких часов
(иногда дней)
• Общая слабость
• Боли в мышцах
• Уменьшение диуреза вплоть до анурии
• Дыхание типа КуссмЊуля без запаха ацетона изо рта
• Нарушение гемодинамики (гипотония вплоть до коллапса и тахикардия)
• Тошнота, рвота, иногда боли в животе
• Температура тела понижена (если нет сопутствующих инфекций или
воспалительного процесса)
• Признаки дегидратации отсутствуют или слабо выражены (важный фактор для
дифференциальной диагностики с другими комами)
Диагностика основана на определении повышенного уровня молочной
кислоты, снижении рН со значительным увеличением анионной разницы,
отсутствии кетоновых тел в крови и моче и незначительной гипергликемии
Лечение
• Для устранения метаболического ацидоза — натрия гидрокарбонат 4% р-р до
1–2 л/сут в/в капельно (под контролем рН крови)
• При невысокой гликемии рекомендуют введение 500–800 мл 5% р-ра
глюкозы, с добавлением простого инсулина из расчёта 1 Ед на 4 г глюкозы
• Трисамин в дозе 1,5 мг/кг/сут, снижающий концентрацию водородных ионов
(М.И. Балаболкин, 1994)
• Симптоматическая терапия
‰ При гипотонии — 150–200 мг гидрокортизона в/в каждые 4 ч
‰ Большие дозы кокарбоксилазы
‰ Гипербарическая оксигенация
‰ Антибиотики широкого спектра действия
‰ Сердечные гликозиды
ОТДАЛЁННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Диабетическая микроангиопатия
Атеросклероз и утолщение базальной мембраны капилляров сосудов —
характерные сосудистые изменения у больных сахарным диабетом.
Значительный вклад в развитие этих изменений вносит артериальная
гипертензия. Кроме того, в базальной мембране капилляров откладывается
повышенное количество белков (последние к тому же могут быть
гликозилированными). В развитии диабетической микроангиопатии
предполагают роль повышенной агрегации тромбоцитов и нарушения
фибринолитических механизмов. Микрососудистые нарушения усугубляют
поражения, вызванные атеросклерозом (например, в миокарде). Нарушаются
заживление хронических посттравматических или постинфекционных язв.
434
Основные органы мишени для диабетической микроанигопатии — сетчатка и
почки.
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ
Диабетическая нефропатия — ведущая причина инвалидизации и смертности
среди больных сахарным диабетом. Впервые поражение почек при диабете
было описано КЋммельштилем и УЋлсоном в 1936 г. (поэтому второе
название диабетической нефропатии — синдром КЋммельштиля–УЋлсона).
Клинически синдром проявляется нарастающей протеинурией (при
неизменённом мочевом осадке), артериальной гипертензией, формированием
нефротического синдрома и прогрессирующим снижением фильтрационной
функции почек. Диабетическую нефропатию отмечают у 40–50% больных с
инсулинзависимым
сахарным
диабетом
и
15–30%
больных
с
инсулиннезависимым сахарным диабетом (что связано с большими
колебаниями гликемии при ИЗСД в связи с нарушением секреции как
«быстрого», так и «базального» инсулина; при ИНСД базальная секреция
инсулина не нарушена). Интересно, что у негроидов диабетическую
нефропатию отмечают в 3 раза чаще, чем у европеоидов. Главная опасность
этого осложнения в том, что долгое время поражение почек остаётся
незамеченным, а при клинических проявлениях (обычно на стадии
выраженной нефропатии или даже уремии) оказать эффективную помощь не
всегда возможно. Появление протеинурии (наиболее раннего клинического
признака нефропатии) свидетельствует уже о глубоком поражении почек,
необратимом даже при самой тщательной компенсации метаболических
нарушений. У пожилых больных поражение почек опасно также более
быстрым развитием сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт) и
сосудистых осложнений на нижних конечностях, часто приводящих к
ампутации стоп. Отсюда важное следствие — необходимость ранней
диагностики этого осложнения и проведение адекватной патогенетической
терапии в возможно более ранние сроки.
Диабетическая нефропатия — ведущая причина инвалидизации и
смертности среди больных сахарным диабетом!
Патогенез диабетической нефропатии до конца неясен. Обсуждают роль
метаболических, гемодинамических, иммунологических и генетических
факторов в развитии заболевания. Ведущую роль в патогенезе занимает
гипергликемия.
• Доказательства участия гипергликемии в патогенезе диабетической
нефропатии
‰ Диабетический гломерулосклероз никогда не развивается в отсутствие
гипергликемии
‰
Диабетический
гломерулосклероз
часто
осложняет
течение
симптоматических форм СД (в частности, стероидного), когда исключена
генетическая и иммунологическая предрасположенность к развитию
истинного СД
435
‰ Проявления диабетической нефропатии уменьшаются при поддержании
длительной нормогликемии
• Механизмы повреждающего действия гипергликемии
‰ Нарушается внутрипочечная гемодинамика (развитие гиперфильтрации в
начальных стадиях и внутриклубочковой гипертензии). Длительное
воздействие внутриклубочковой гипертензии на базальную мембрану
клубочков способствует изменению её структуры, повышению
проницаемости для белков (сначала появляется микроальбуминурия, затем
—
протеинурия).
Микроальбуминурия
—
маркёр
микрои
макрососудистых осложнений, в т.ч. патологии ССС (см. таблицу 16–5).
Нефротический синдром появляется через 5–7 лет с момента появления
микроальбуминурии.
Доказана
возможность
обратного
развития
диабетической нефропатии у больных с микроальбуминурией.
Таблица 16–5. Классификация альбуминурии.
Экскреция альбуминов с мочой
Нормоальбуминурия
Микроальбуминури
я
Макроальбуминури
я
Концентрация
альбуминов
кратковременный сбор мочи
<20 мкг/мин
20–200 мкг/мин
за сутки
<30 мг
30–300 мг
<20 мг/л
20–200 мг/л
>200 мкг/мин
>300 мг
>200 мг/л
‰ Гипергликемия оказывает повреждающее действие на сосуды клубочков
как прямо, так и опосредованно (через гликозилирование белков)
Љ Прямая глюкозотоксичность связана с тем, что эндотелиальные клетки
являются инсулинонезависимыми; поэтому глюкоза беспрепятственно
проникает в них по градиенту концентрации в условиях гипергликемии.
Высокое содержание глюкозы приводит к нарушению экспрессии генов,
ответственных за синтез протеогликанов в эндотелиальных клетках.
Љ Неферментативное гликозилирование структурных белков базальной
мембраны (в частности, коллагена) приводит к снижению заряда на
эндотелиальных
клетках,
нарушению
инфраструктуры
белков,
утолщению базальной мембраны; следствие — гипоксия почечной ткани.
• Гемодинамическая теория диабетической нефропатии. Установлено, что на
ранних стадиях поражения почек афферентные артериолоы расширяются
(усилена выработка окиси азота — мощного сосудорасширяющего фактора,
см. с. ) и утрачивают способность к ауторегуляции тонуса, в то время как
тонус эфферентных артериол не изменяется (дополнительно увеличена
продукция эндотелина-1 — мощного сосудосуживающего фактора). При этом
повышается чувствительность эфферентных артериол к действию
катехоламинов и ангиотензина II. Следствие — повышение градиента
гидростатического давления в капиллярах клубочков, что приводит к
гиперфильтрации. На поздних стадиях отмечают присоединение системной
артериальной гипертензии (низкорениновой, объём-зависимой) из-за
436
задержки натрия и воды на фоне повышенной секреции альдостерона
вследствие повышенной чувствительности к ангиотензину II.
• Роль липидного обмена
‰ Гиперлипидемия — составная часть нефротического синдрома. Кроме
того, гиперлипидемия — возможно, самостоятельный патогенетический
фактор, что связывают с нарушением функций базальных клубочков при
связывании повышенного количества липидов со структурными
гликозоаминогликанами.
‰ Коррекция гиперлипидемии (как диетой, так и с помощью ЛС) приводит к
замедлению прогрессирования диабетической нефропатии
‰ Гиперлипидемия, вызванная гиперхолестериновой диетой, способна
индуцировать развитие гломерулосклероза в экспериментальных моделях
• Большое значение в последнее время придают нарушениям системы
гемостаза, а именно гиперкоагуляции (повышены концентрации некоторых
факторов свёртывания и способность тромбоцитов к адгезии, снижена
фибринолитическая активность), что приводит к усугублению нарушения
микроциркуляции в почках. С этим связано экспериментальное исследование
антикоагулянтов (в частности, оксипарина) в лечении диабетической
нефропатии; результаты об эффективности такой терапии пока отсутствуют.
Стадии. В развитии диабетической нефропатии различают 5 стадий
(С.Е. Mogensen, 1983).
• Гиперфункция почек развивается в дебюте сахарного диабета. Характерны
увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), гипертрофия почек
(выявляемая по результатам УЗИ) и нормоальбуминурия (<30 мг/сут).
• Стадия начальных структурных изменений ткани почек развивается через 2–5
лет от начала сахарного диабета. Характерны утолщение базальных мембран
капилляров клубочков, расширение мезангиума, нормоальбуминурия. СКФ
остаётся высокой.
• Начинающаяся нефропатия развивается через 5–15 лет от начала сахарного
диабета. Появляются микроальбуминурия (30–300 мг/сут или 20–
200 мкг/мин), нестойкое повышение АД. СКФ высокая или нормальная.
• Выраженная нефропатия развивается через 10–25 лет от начала сахарного
диабета. Характерны протеинурия (>500 мг/сут), артериальная гипертензия.
СКФ нормальная или умеренно сниженная.
• Уремия развивается через 20 лет от начала сахарного диабета или 5–7 лет от
появления протеинурии.
Патоморфология. С сахарным диабетом связаны два основных повреждения
почек:
• Диффузный гломерулосклероз характеризуется эозинофильным утолщением
мезангиума и базальной мембраны. Его следует дифференцировать с
мембранозным гломерулонефритом.
• Узелковый гломерулосклероз представлен округлыми узелками, гомогенными
в центре и имеющими расслоение по периферии. Эти узелки часто бывают
множественными в пределах одного клубочка и могут сливаться. Узелковый
437
гломерулосклероз патогномоничен для диабета, но его обнаруживают только
у 25–35% больных с диабетической нефропатией.
Скрининг диабетической нефропатии на различных стадиях её развития
• При отсутствии протеинурии необходимо исследовать наличие
микроальбуминурии с помощью тест-полосок для мочи «Micral-test» фирмы
«Boehringer Manheim» (Австрия), абсорбирующих таблеток «Micro-Bumintest»
фирмы «Bayer» (Германия).
‰ ИЗСД: не реже 1 раза в год спустя 5 лет от начала заболевания при начале
сахарного диабета после окончания пубертатного периода или с момента
установления диагноза диабета в возрасте до 12 лет
‰ ИНСД: не реже 1 раза в год с момента установления диагноза диабета
• При наличии протеинурии необходимо 2–3 раза в год исследовать:
‰ Скорость нарастания протеинурии в суточной моче
‰ Скорость снижения клубочковой фильтрации (по клиренсу эндогенного
креатинина)
‰ Скорость нарастания артериальной гипертЌнзии
• Оценка функционального почечного резерва. Исследуют СКФ до и после
введения белковой нагрузки (5 г говядины без соли на 1 кг массы тела). В
норме после её введения СКФ увеличивается. Функциональный почечный
резерв (ФПР) определяют по формуле:
ФПР = СКФ2 - СКФ1/СКФ1 ѓ 100 (%)
‰ >10% — ФПР сохранён
‰ 5–10% — ФПР снижен. При снижении ФПР менее 10% показано
ограничение пищевого белка до 40 г/сут.
‰ <5% — ФПР отсутствует
Лечение
• Поддерживающая терапия до развития уремии
‰ Доказано значение тщательного контроля за уровнем глюкозы плазмы для
ограничения поражения почек, а также возможность обратного развития
нефропатии
у
больных
с
наиболее
ранними
нарушениями
(микроальбуминурия).
Љ Суточная потребность в инсулине постепенно снижается вследствие
угнетения активности почечной инсулиназы, разрушающей инсулин, что
приводит к возрастанию частоты гипогликемических состояний
(фенЏмен Заброды)
Љ Препарат выбора среди сахароснижающих препаратов — гликвидон
(глюренорм), поскольку в отличие от других, он выводится не почками, а
через желчевыводящие пути
‰ Подтверждено значение ингибиторов АПФ и ограничения пищевого белка
(до 40 г/сут) для сохранения оставшихся нефронов при медленно
прогрессирующей почечной недостаточности на фоне сахарного диабета.
Назначение ингибиторов АПФ показано уже на стадии микроальбуминурии
(до стойкого повышения АД). Их считают оптимальными препаратами для
438
патогенетической терапии, поскольку они устраняют как системную
артериальную гипертензию, так и внутриклубочковую гипертензию (что
объясняет их выраженный нефропротективный эффект), действуя
преимущественно на уровне эфферентной артериолы, уменьшая действие
на неё ангиотензина II. Результат снижения внутриклубочковой
гипертензии — уменьшение размера пор, через которые происходит
проникновение альбуминов в почечные канальцы (что объясняет
антипротеинурическое действие ингибиторов АПФ). Кроме того,
ингибиторы АПФ не оказывают отрицательного воздействия на углеводный
и липидный обмен (в отличие от тиазидных диуретиков и †адреноблокаторов). С другой стороны, эти препараты приводят к
увеличению уровней калия, мочевины и креатинина, в связи с чем их приём
на стадии уремии приводит к усугублению почечной недостаточности.
Љ При начинающейся нефропатии их рекомендуют назначать курсами по
1–2 мес с интервалами на 5–6 мес (уже через месяц после лечения
отмечают снижение экскреции альбуминов с мочой). Коррекцию АД
следует начинать при АД 140/90 мм рт.ст. у пациентов до 60 лет и при АД
160/90 у пациентов старше 60 лет.
Љ На стадии выраженной нефропатии ингибиторы АПФ следует принимать
постоянно
Љ На стадии уремии от назначения ингибиторов АПФ следует отказаться в
связи с повышением уровней калия, мочевины и креатинина
‰ Коррекция сопутствующей гиперлипидемии (гиполипидемическая диета,
никотиновая кислота, фибраты, статины, анионообменные смолы,
пробукол)
‰ Щадящие консервативные мероприятия — исключение нефротоксинов (в
частности, нефротоксических антибиотиков при присоединении инфекций
мочевыводящих путей) и коррекция обструктивных нарушений
мочевыделения (неврогенный мочевой пузырь).
• Терминальная стадия
‰ Пересадка почки и хронический гемодиализ. Уровень 5-летней
выживаемости у больных, подвергшихся пересадке почки от живого
родственника, выше, чем у пациентов, находящихся на хроническом
гемодиализе. Показания к экстракорпоральным и хирургическим методам
лечения диабетической нефропатии:
Љ Трансплантация почки показана при повышении креатинина сыворотки
до 8–9 мг% и снижении СКФ <25 мл/мин
Љ Гемодиализ или перитонеальный диализ показаны при повышении
креатинина сыворотки крови до 12–16 мг% и снижении СКФ <10 мл/мин
‰ Несколько центров диализа представили хорошие результаты
использования продолжительного амбулаторного перитонеального диализа
при диабете
‰ Инсулин можно назначать интраперитонеально, что делает возможным
осуществление лучшего контроля гликемии при диабете
‰ Сахароснижающие препараты следует заменить на инсулин
439
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ
Диабетическая ретинопатия — поражение сетчатки при сахарном диабете,
характеризующееся сужением капилляров, увеличением агрегации форменных
элементов крови, отёком сетчатки, прогрессирующей облитерацией
ретинальных капилляров. Происходит новообразование капилляров в
сетчатке, зрительном нерве, в стекловидном теле. Диабетическая ретинопатия
занимает первое место среди причин слепоты и слабовидения. Примерно 50–
75% больных сахарным диабетом страдают диабетической ретинопатией.
Инвалидность по зрению отмечают более чем у 10% больных сахарным
диабетом. Женщины страдают чаще мужчин при ИНСД.
Диабетическая
слабовидения!
ретинопатия
—
ведущая
причина
слепоты
и
Факторы риска
• Длительный сахарный диабет (стаж заболевания больше 10 лет)
• Лабильное течение сахарного диабета
• Беременность
• Почечная недостаточность
• Артериальная гипертЌнзия
Стадии
• Непролиферативная диабетическая ретинопатия. Микроаневризмы,
кровоизлияния, отёк сетчатки, экссудативные очаги. Кровоизлияния имеют
вид небольших точек или пятен округлой формы, тёмного цвета,
локализуются в центральной зоне глазного дна или по ходу крупных вен в
глубоких слоях сетчатки. Отёк сетчатки локализуется в центральной
(макулярной) области или по ходу крупных сосудов.
• Препролиферативная диабетическая ретинопатия. Венозные аномалии
(чёткообразность, извитость, удвоение и/или выраженные колебания калибра
сосудов), большое количество липидных отложений, ватные экссудаты
(инфаркты в слое нервных волокон), интраретинальные микрососудистые
аномалии, множество крупных ретинальных геморрагий. Протекает в 3 фазы:
‰ васкулярная (рис. 16.4)
Рис. 16.4. Васкулярная фаза препролиферативной диабетической ретинопатии.
‰ экссудативная (рис. 16.5)
Рис. 16.5. Экссудативная фаза препролиферативной диабетической ретинопатии.
‰ геморрагическая или экссудативно-геморрагическая
• Пролиферативная диабетическая ретинопатия. Неоваскуляризация диска
зрительного нерва и/или других отделов сетчатки, кровоизлияния в
440
стекловидное тело, образование фиброзной ткани в области преретинальных
кровоизлияний. Новообразованные сосуды тонкие и хрупкие, что
обусловливает повторные кровоизлияния. Образованные витреоретинальные
тракции приводят к отслойке сетчатки. Новообразованные сосуды радужной
оболочки (рубеоз) часто приводят к развитию вторичной (рубеозной)
глаукомы.
Диагностика
• Офтальмологическое исследование — измерение остроты зрения и оценка
состояния радужки, хрусталика, стекловидного тела и сетчатки
• Флюоресцентная ангиография — нарушения гемодинамики сетчатки,
повышенная проницаемость капилляров, появление новообразованных
сосудов и зон ишемии в сетчатке
Лечение
• Лазерная фотокоагуляция сетчатки (фокальная, панретинальная, барраж
макулы) — метод выбора. Фотокоагуляция значительно уменьшает
прогрессирование снижения остроты зрения и особенно эффективна при
клинически выраженном макулярном отёке.
• В некоторых случаях вместо лазерной терапии может быть использована
криотерапия, уменьшающая неоваскуляризацию сетчатки и используемая при
комплексном лечении пролиферативной диабетической ретинопатии.
• Витрэктомия рекомендована больным с тяжёлой пролиферативной
диабетической ретинопатией, тракционной отслойкой сетчатки и
кровоизлияниями в стекловидное тело. Витрэктомия может быть
рекомендована через месяц после обнаружения кровоизлияния в
стекловидное тело, уменьшающего зрение до уровня 0,05 и ниже.
• Лекарственная терапия. Препараты выбора — ангиопротекторы, например
доксиум (кальция добезилат).
Ведение больного
• Больного сахарным диабетом при нормальных показателях гликемии следует
наблюдать ежегодно
• Больного с препролиферативной диабетической ретинопатией следует
обследовать 1 раз в 3–4 мес
• Больного с пролиферативной диабетической ретинопатией необходимо
обследовать 1 раз в 2–3 мес
• Раннее хирургическое лечение катаракты у больных сахарным диабетом
противопоказано, т.к. после удаления катаракты часто происходит ускорение
прогрессирования диабетической ретинопатии
Осложнения — гемофтальм, тракционная отслойка сетчатки и слепота
Течение и прогноз хорошие при адекватном и своевременном лечении. Если
лечение начато несвоевременно, в исходе процесса возможна слепота.
Степень тяжести диабетической ретинопатии значительно увеличивается, если
уровень ГП равен или превышает 11 ммоль/л.
Диабетическая макроангиопатия
441
Диабетическая макроангиопатия — частое осложнение сахарного диабета с
преимущественным
атеросклеротическим
поражением
коронарных,
церебральных и периферических сосудов, во многом определяющее прогноз
заболевания. Частота атеросклероза значительно повышена у больных
диабетом. Это означает, что сахарный диабет (как и артериальная
гипертензия, курение, гиперлипидемия, ожирение и наследственная
отягощённость) — один из основных факторов риска развития атеросклероза.
Отличие пациентов с атеросклерозом, имеющих сахарный диабет (в отличие
от больных, не имеющего его), — необходимость тщательного
метаболического контроля (главным образом, гликемического).
Сахарный диабет — один из основных факторов риска развития
атеросклероза!
•
Главное следствие атеросклероза — развитие ИБС в результате
атеросклеротического поражения коронарных артерий. ИБС — ведущая
причина смертности среди взрослых больных с сахарным диабетом
(патология коронарных артерий встречается в два раза чаще среди больных
диабетом по сравнению с больными в общей популяции). Другие 2 органамишени атеросклероза — головной мозг (с развитием диабетической
энцефалопатии) и нижние конечности с развитием синдрома диабетической
стопы (см. ниже). Предложено несколько механизмов атеросклероза при
сахарном диабете:
‰ Артериальная гипертензия (признанный фактор риска для развития
атеросклероза) обнаружена у 50% взрослых больных с сахарным диабетом
‰ Гликозилирование ЛНП приводит к тому, что они не могут связываться со
своими рецепторами в печени, в результате чего их свободная
концентрация в крови повышается, а патологическое воздействие на
сосудистую стенку усиливается
‰ Снижение концентрации ЛВП у некоторых больных сахарным диабетом
объясняют ускоренным метаболизмом гликозилированных ЛВП
‰ Гликозилирование и перекрёстное связывание белков в артериальной
стенке могут приводить к повреждению сосуда и предрасполагать к
развитию атеросклероза
‰ Дефекты липопротеин липазы (см. Приложение 3: Картированные
фенотипы) могут приводить к нарушению липолиза хиломикронов и
задержке в организме атерогенных продуктов их неполного метаболизма,
что считается патогенетическим субстратом гипертриглицеридемии при
сахарном диабете
‰ Повышенная агрегация тромбоцитов может вносить существенный вклад в
развитие атеросклероза в местах повреждения эндотелия сосудов. Синтез
тромбоксана А2 повышен, а противодействующие эффекты простагландина
I2 снижены вследствие снижения его синтеза.
‰ Накопление сорбита может приводить к повреждению эндотелия сосудов и
вносить свой вклад в развитие атеросклероза
• Клинические особенности ИБС у больных сахарным диабетом
442
‰ Одинаковая частота развития у мужчин и женщин
‰ Высокая частота безболевых форм стенокардии и ИМ, влекущих за собой
риск внезапной смерти
‰ Высокая частота постинфарктных осложнений — кардиогенного
шока, хронической сердечной недостаточности, нарушений сердечного
ритма
‰ Смертность вследствие перенесённого ИМ в течение первого месяца в 2
раза выше таковой у больных, не страдающих сахарным диабетом
• Лечение (см. с. )
Диабетическая невропатия
Диабетическая невропатия — характерное осложнение сахарного диабета,
наблюдаемое у 50–70% больных. Особенно часто её отмечают у пожилых
больных с длительным течением диабета и выраженной гипергликемией.
Накопление сорбита в шванновских клетках с последующим их повреждением
приводит к замедлению скорости нервной проводимости с изменением
функции шванновских клеток и развитием сегментарной демиелинизации и
дегенерации аксонов.
Типы
• Периферическая полиневропатия — наиболее частая форма диабетической
невропатии, характеризующаяся парестезиями и болезненностью в
дистальных отделах конечностей (преимущественно в стопах). Характерно
выпадение чувствительности по типу «перчаток и носков». Периферическая
полиневропатия также проявляется ослаблением рефлексов и потерей
вибрационной чувствительности, трофическими нарушениями в виде
гиперидроза или ангидроза, истончением кожи, алопецией, иногда
нейротрофическими язвами (с сохранением артериального кровотока). Редкое
осложнение периферической полиневропатии — т.н. сустав ШаркЏ (см. ниже
в разделе «Синдром диабетической стопы»).
• Вегетативная невропатия отмечается реже, чем периферическая
полиневропатия; обычно её наблюдают у больных с периферической
полиневропатией.
‰ Основные проявления — постуральная (позиционная) гипотония с
постоянной тахикардией (резистентной к лечению), импотенция и задержка
мочи с дисфункцией мочевого пузыря.
‰ Вследствие нарушения желудочно-кишечной перистальтики возникают
замедление опорожнения желудка (диабетический парез желудка),
возможны запоры или диарея
‰ Адренергические симптомы гипогликемии часто выражены слабо или
отсутствуют, что затрудняет раннюю диагностику и лечение
‰ Кальциноз Мёнкеберга — предположительно одно из проявлений
вегетативной невропатии (см. с. )
443
• Радикулопатия, вызывающая стреляющие боли в отдельном дерматоме, и
мононевропатия с поражением черепных или проксимальных двигательных
нервов — редкие формы диабетической невропатии.
• Амиотрофия — нарушение трофики мышц, сопровождающееся истончением
мышечных волокон и уменьшением их сократительной способности,
обусловленное поражением нервной системы: мотонейронов (на различных
уровнях ЦНС — нейроны двигательной коры, ядер ствола мозга, передних
рогов спинного мозга) или периферических нервных волокон. Может быть
наследственной
или
приобретённой
(симптоматической).
Типы
симптоматических амиотрофий:
‰ Гипергликемическая (диабетическая) — амиотрофия, развивающаяся при
сахарном диабете вследствие непосредственного влияния гипергликемии на
мышечную ткань и нервные волокна.
‰ Гипогликемическая — амиотрофия, развивающаяся при нарушении
функций поджелудочной железы вследствие повреждающего действия
длительной гипогликемии на мотонейроны передних рогов спинного мозга.
‰ Эндокринная миопатия — синдром, клинически сходный с миопатией,
развивающийся при некоторых нарушениях эндокринной системы
(например, при гипер- и гипотиреозе, акромегалии, болезни АддисЏна), а
также при лечении глюкокортикоидами
• Энцефалопатия — нарушения психической деятельности (часто расстройства
памяти) и органическая неврологическая симптоматика. Наиболее
выраженное влияние на расстройства памяти оказывают частые
перенесённые гипогликемические состояния.
Лечение диабетической невропатии заключается в назначении анальгетиков,
седативных препаратов, витаминов (В12, аскорбиновой кислоты) с
одновременным назначением физиотерапевтических процедур. При
ортостатической гипотензии используют минералокортикоидные препараты
(например, ДОКСА), при гастропатии — средства, улучшающие тонус и
двигательную активность ГМК желудка (например, холиномиметики или
ингибиторы холинэстеразы), при атонии мочевого пузыря также используют
антихолинэстеразные препараты.
Синдром диабетической стопы
Синдром диабетической стопы — комбинированное осложнение сахарного
диабета, представляющее собой комплекс нарушений периферической
нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла нижних
конечностей с угрозой развития язвенно-некротических процессов и гангрены
стопы. Частота — 30–80% больных СД (преимущественно пожилого
возраста). Частота ампутаций нижних конечностей у больных СД в 15 раз
выше, чем у больных в общей популяции. В среднем 50% выполненных
ампутаций приходится на долю больных СД.
ПАТОГЕНЕЗ
• Периферическая невропатия (см. выше)
444
• Ангиопатия нижних конечностей может затрагивать как артериальное русло
(макроангиопатия), так и микроциркуляторное русло (микроангиопатия).
Суть процесса в обоих случаях — атеросклеротическое поражение
сосудистой стенки. Отличия атеросклеротического поражения сосудов
нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом и лиц без диабета
приведены в таблице 16–6.
Таблица 16–6. Отличия атеросклеротического поражения сосудов нижних
конечностей у пациентов с сахарным диабетом и лиц без диабета.
Клиническая картина
Развитие
Возраст
Пол (М/Ж)
Окклюзия
Симметричность поражения
Вовлекаемые сосуды
Гангрена
Постампутационная смертность
При сахарном диабете
Быстрое
<50 лет
2/1
Мультисегментарная
Двустороннее поражение
Берцовые,
тыльные
и
подошвенные
артерии,
артериолы
отдельных участков стопы
Высокая
Без сахарного диа
Медленное
>60 лет
30/1
Моносегментарная
Одностороннее
Аорта, подвздошная и
артерии
обширных участков
Низкая
• Инфекционные осложнения часто присоединяются у больных сахарным
диабетом с плохо контролируемой гипергликемией. Как правило, это
сопутствующий фактор по отношению к невропатии и ангиопатии. В
доинсулиновую эру угрожающими для жизни осложнениями считались
туберкулёз и гнойные инфекции. В настоящее время часто отмечают
инфицирование язвенных дефектов стоп стафилококками, стрептококками и
колибактериями (нередко анаэробной микрофлорой). Кроме того, серьёзной
проблемой при СД остаются инфекции мочевыводящих путей (например,
пиелонефрит или некротизирующий папиллит), в частности, из-за дистонии
мочевого пузыря.
‰ У больных СД описывают различные нарушения антибактериального и
противовирусного иммунитета (в частности, нарушаются функции
лейкоцитов)
‰ Патогенные микроорганизмы продуцируют гиалуронидазу, что
способствует
распространению
некротических
изменений
на
соединительную ткань (в тяжёлых случаях происходит тромбоз артериол с
вовлечением новых участков мягких тканей)
‰ Острый инфекционный процесс повышает потребность организма в
инсулине
‰ При тщательном контроле гликемии риск присоединения инфекционных
осложнений резко снижается
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ
Нейропатическая форма характеризуется поражением периферической и
вегетативной нервной системы при интактности сосудистого русла нижних
конечностей. Приводит к 3 видам поражений стоп:
445
• Нейропатическая язва
• Нейропатические отёки
• Остеоартропатии (с развитием сустава ШаркЏ)
Ишемическая форма (с преимущественным атеросклеротическим поражением
сосудистого русла). Этому состоянию обычно сопутствуют артериальная
гипертензия и дислипидемия.
Нейро-ишемическая форма (смешанная)
КЛАССИФИКАЦИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ
1 стадия — сосудистые изменения регистрируют лишь с помощью
инструментальных методов исследования.
2 стадия (функциональная) — появление жалоб и объективных признаков,
обратимых при проведении лечения
3 стадия (органическая) — развитие необратимых изменений в виде
облитерации артерий крупного и среднего калибра и появление ишемических
участков
4 стадия — глубокие трофические нарушения, развитие язв и гангрены
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Нейропатическая форма
• Язвенный дефект возникает преимущественно на плантарной поверхности и в
межпальцевых промежутках, т.е. в местах, испытывающих максимальную
нагрузку (часто по причине неправильного подбора обуви). Возникающая
деформация стопы приводит к перераспределению давления в различных
участках стопы; при этом в местах с наибольшим давлением возникают
гиперкератозы и воспалительный аутолиз глубжележащих тканей с
последующим формированием язвенного дефекта. Поскольку болевая
чувствительность снижена, больной может не отмечать происходящих
изменений, воздействия выской температуры. Пульсация на дистальных
отделах конечностей сохранена.
• Накопление жидкости в тканях нижних конечностей объясняют нарушениями
в вегетативной нервной системе, образованием множества артериовенозных
шунтов и нарушением гидродинамического давления в микроциркуляторном
русле. Отёки, как правило, двусторонние. При этом необходимо исключить
сердечную и почечную недостаточность.
• Сустав ШаркЏ (диабетическая остеоартропатия) — хроническое
деструктивное заболевание сустава, обусловленное нарушениями его
вазомоторной иннервации, проявляющееся остеопорозом, остеолизом,
гиперостозом и приводящее к выраженной деформации сустава. При этом
повышен риск спонтанных переломов костей стопы. Болезненность отмечают
в 1/3 случаев. При осмотре поражённая стопа отёчна и гиперемирована, при
пальпации тёплая, пульсация сохранена. Стадии:
‰ 1 стадия — отёчность стопы, гиперемия и гипертермия
446
‰ 2 стадия — формирование деформации стопы, рентгенологически
выявляют остеопороз и очаги костной деструкции
‰ 3 стадия — выраженная деформация стопы, наличие спонтанных
переломов и вывихов
‰ 4 стадия — образование язвенных дефектов, при инфицировании
возможно быстрое развитие гангрены
Ишемическая форма характеризуется болями стопы в покое (наиболее часто
возникает язвенное поражение по типу акральных некрозов). При осмотре
стопы обычно бледные, при пальпации холодные (в отличие от
нейропатической формы), пульсация на артериях стоп и голеней снижена или
отсутствует. Как и при нейропатической форме, частый фактор риска —
ношение тесной обуви.
Дифференциальная диагностика нейропатической и ишемической формы
приведена в таблице 16–7.
Таблица 16–7. Дифференциальная диагностика нейропатической и ишемической
формы.
Признак
Цвет кожных покровов стопы
Локализация язвенного дефекта
Пульсация на артериях стоп
Болезненность стоп
Перемежающаяся хромота
Нейропатическая форма
Обычный
Подошва
Сохранена
Отсутствует
Отсутствует
Ишемическая фо
Бледный
Акральные некрозы
Снижена
Присутствует
Присутствует
ДИАГНОСТИКА
• Осмотр и пальпация голеней
• Неврологическое исследование
‰ Исследование вибрационной чувствительности
‰ Исследование тактильной и температурной чувствительности
‰ Определение рефлекса ахиллова сухожилия
• Оценка состояния артериального кровотока
‰ Ангиография нижних конечностей — метод выбора; позволяет оценить
уровень стеноза или тромбоза, а также их протяжённость.
‰ Измерение лодыжечно-плечевого индекса (соотношение показателей
систолического давления в артериях нижних конечностей к систолическому
давлению в плечевой артерии). Нормальное значение — 1,0 и выше.
При наличии кальциноза Мёнкеберга возможно получение ложно-положительного
результата в 10–15% случаев (из-за повышения эластичности стенки артерий).
•
Рентгенологическое исследование для оценки костных структур.
Рентгенологические изменения появляются только при потери более 30%
костной массы, поэтому в начальной стадии диабетической артропатии и
через несколько дней после перелома рентгенологические признаки
поражения сустава могут не проявляться. В связи с этим для ранней
447
диагностики диабетической остеоартропатии рекомендуют ультразвуковое
сканирование кости.
ЛЕЧЕНИЕ
• Лечение нейропатической инфицированной формы. Своевременное и
адекватное лечение позволяет избежать хирургического вмешательства
(ампутации конечности) в 95% случаев.
‰ Нормализация углеводного профиля диетой, сахароснижающими
препаратами или инсулином — наиболее важный аспект терапии.
‰ Антибиотикотерапия под контролем чувствительности выделяемой из
инфицированной раны флоры
‰ Разгрузка поражённого участка (кресло-каталка, костыли, специальная
разгрузочная обувь)
‰ Местная обработка раны растворами антисептиков (фурациллин,
диоксидин)
‰ Удаление участков гиперкератоза и гиперостоза хирургическим способом
‰ Правильный подбор и ношение специальной обуви
‰ Лечение нейропатических отёков — назначение симпатомиметиков
(например, эфедрин по 30 мг каждые 8 ч)
• Лечение ишемической формы
‰ Использование всех вышеперечисленных консервативных методов
терапии
‰ При неэффективности ставят вопрос о реконструктивной операции
Љ Чрескожная транслюминальная ангиопластика
Љ Тромбартерэктомия
Љ Дистальное шунтирование веной in situ
ПРОГНОЗ
Постампутационная летальность в ближайшие 3 нед после операции составляет
22%, в ближайшие 3 года — 10–40%, 5 лет — 40–70%.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И БЕРЕМЕННОСТЬ
У 2–3% здоровых женщин во время беременности (обычно на сроке 24–28 нед)
может развиться сахарный диабет (т.н. диабет беременных, или гестагенный
диабет), исчезающий после родов. Женщины, страдающие сахарным диабетом
до беременности, в эту группу не входят. Важно понимать, что гестагенный
диабет (представляющий собой по сути нарушение толерантности к глюкозе)
— фактор риска для развития истинного сахарного диабета. В доинсулиновую
эру материнская и фетальная летальность при гестагенном диабете были очень
высоки. Роды через естественные родовые пути протекают очень тяжело, в
связи с чем очень часто возникают показания для проведения кесарева
сечения (хотя эта операция может приводить к развитию крайне опасного
респираторного дистресс-синдрома новорождённых).
448
Диабет беременных — фактор риска развития истинного сахарного
диабета!
ФАКТОРЫ РИСКА
• Диабет у близких родственников
• Роды крупным плодом в анамнезе
• Постоянная глюкозурия, гнойничковые заболевания, заболевания почек,
стойкая бактериурия, дисфункция яичников
• Самопроизвольные выкидыши в анамнезе, преждевременные роды, уродства
плода
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез до конца не ясен. Нарушение толерантности глюкозы при
беременности отражает влияние контринсулярных плацентарных гормонов, а
также инсулинорезистентности.
• Плацентарный лактоген, эстрогены и прогестерон имеют свойства
антагонистов инсулина
• Плацентарная инсулиназа ускоряет распад инсулина
• Пул -клеток не соответствует повышенной при беременности потребности в
инсулине
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Превышение любых 2 из 3 нижеприведённых критериев свидетельствует о
наличии диабета беременных:
• ГП натощак — 4,8 ммоль/л
• Пероральный тест на толерантность к глюкозе показан беременным
женщинам при наличии факторов риска (см. выше)
‰ ГП через 1 ч после пероральной нагрузки 75 г глюкозы — 9,6 ммоль/л
‰ ГП через 2 ч после нагрузки — 8 ммоль/л
ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА
• Строгое соблюдение диеты и дозированная физическая нагрузка
• При отсутствии компенсации — инсулинотерапия (предпочтительно
назначение множественных инъекций инсулина короткого действия перед
каждым приёмом пищи);
Пероральные сахароснижающие
противопоказаны!
препараты
при
беременности
БЕРЕМЕННОСТЬ В СОЧЕТАНИИ С СД I ИЛИ II ТИПА
Диагностика диабета во время беременности
• Глюкозурия может возникать в результате снижения порога выведения
глюкозы почками, что характерно для нормально протекающей
449
беременности. Однако глюкозурия может быть и следствием гипергликемии
при нарушении толерантности к глюкозе.
• Пробы
‰ Одночасовая проба толерантности к глюкозе (применяют при
обследовании беременных с наличием хотя бы одного фактора риска).
Уровень ГП определяют до и после нагрузки глюкозой (50 г). При
выявлении патологии необходима стандартная проба на толерантность к
глюкозе. Отклонением от нормы считают следующие уровни ГП:
Љ ГП натощак: 5,83 ммоль/л или выше,
Љ ГП через один час: 7,78 ммоль/л или выше.
‰ Стандартная проба на толерантность к глюкозе. Трёхчасовая проба с
периодическим исследованием крови после приёма внутрь 100 г глюкозы.
Диагноз «скрытый диабет» ставят, если два или более показателей уровня
ГП равны или превышают:
Љ 5,83 ммоль/л (натощак)
Љ 10,56 ммоль/л (через 1 ч)
Љ 9,17 ммоль/л (через 2 ч)
Љ 8,06 ммоль/л (через 3 ч)
Влияние беременности на течение диабета
• Во время беременности труднее контролировать течение диабета
‰ В результате тошноты и рвоты может развиться гипогликемическая кома
‰
При
инфекционных
заболеваниях
беременных
нередки
инсулинорезистентность и кетоацидоз
• У женщин со скрытым и явным диабетом во время I триместра отмечают
уменьшение потребности в инсулине (вследствие повышенной утилизацией
глюкозы плодом или анорексией на фоне раннего токсикоза), во время II–III
триместров эта потребность увеличивается вследствие контринсулярного
действия плацентарных гормонов (лактогена и плацентарной инсулиназы),
после родов потребность в инулине быстро уменьшается вследствие
исчезновения плацентарных гормонов, а также снижения уровня эстрогенов и
прогестерона. Внезапное уменьшение потребности в инсулине на поздних
сроках беременности свидетельствует о несостоятельности плаценты и
представляет угрозу для жизни плода.
Влияние диабета на беременность
• Влияние на беременную. Повышена частота возникновения поздних
токсикозов с быстрым развитием, тяжёлым течением и малой
эффективностью лечения.
‰ Инфекции, особенно мочеполовые (протеинурия, пиурия, гиалиновые и
зернистые цилиндры)
‰ Макросомия плода, приводящая к затруднённому выведению плечиков
‰ Макросомия плода, требующая родоразрешения путём кесарева сечения
‰ Многоводие
‰ Послеродов˜ е кровотечения
450
• Влияние на плод
‰ Повышена перинатальная смертность, особенно при неправильном
ведении беременной с диабетом
‰ Высока перинатальная заболеваемость вследствие родов˜х травм
(например, при макросомии затруднённое выведение плечиков часто
приводит к травме плечевого сплетения)
‰ У новорождённого часто наблюдаются гипогликемия (вследствие
гиперплазии
островков
поджелудочной
железы
и
развития
гиперинсулинемии) и гипокальциемия
‰ Диабет увеличивает риск врождённых аномалий. У детей, рождённых
женщинами с сахарным диабетом I типа, в 22% случаев отмечают пороки
развития CCC, почек, ЖКТ, ЦНС и костей; частота их развития находится в
прямой зависимости от тщательности за контролем диабета у матери.
Большинство пороков возникает между 3 и 6 нед гестации.
Љ Степень риска развития аномалий плода можно оценить по уровню
гликозилированного Hb (HbAIc) в I триместре беременности. Риск
существенно возрастает при уровне, превышающем норму на 8% и более.
Љ Характерные пороки развития
Недоразвитие нижней части тела с гипоплазией нижнего отдела позвоночника и
нижних конечностей
Врождённые пороки сердца, чаще в виде дефектов межжелудочковой
перегородки
Љ Диагностика. Поскольку дефекты нервной трубки у детей от женщин,
страдающих диабетом, возникают в 20 раз чаще, на 16 нед беременности
необходимо определить уровень Ѓ-фетопротеина в сыворотке крови
беременной. На 18–22 нед беременности проводят УЗИ плода для
выявления аномалий развития плода (пороки развития сердца или
позвоночника).
‰ Возможно развитие диабета у потомства новорождённого
Наблюдение до и во время беременности
• Определение HbA1с при первом посещении врача позволяет оценить степень
компенсации диабета
• Строгий контроль за уровнем глюкозы до и на ранних сроках беременности
позволяет снизить риск пороков развития. Содержание глюкозы в крови
женщины необходимо поддерживать на уровне, максимально приближенном
к норме.
‰ Обследование беременной женщины проводят в условиях стационара. Во
время первой госпитализации на раннем сроке беременности проводят
полное клиническое обследование для решения вопроса о возможности
сохранения беременности. Во время второй госпитализации (в 20–24 нед)
подбирают дозу инсулина, проводят лечение сопутствующей патологии.
Третья госпитализация показана в 34–36 нед для уточнения доз инсулина,
выбора срока и метода родоразрешения, проведения подготовки к родам.
При появлении малейших отклонений в ходе беременности женщину
немедленно госпитализируют.
451
‰ Решая вопрос о времени родоразрешения, руководствуются степенью
зрелости плода; однако, при ухудшении его состояния родоразрешение
проводят раньше
• Противопоказания к сохранению беременности
‰ Диабет у обоих родителей
‰ Инсулинорезистентные и лабильные формы диабета со склонностью к
кетоацидозу
‰ Тяжёлая форма сахарного диабета
‰ Сочетание диабета и Rh-конфликтной беременности
‰ Сочетание диабета с комбинированным пороком сердца с нарушением
кровообращения, активный ревматизм, туберкулёз, гломерулонефрит,
отягощённая наследственность
• Потребность в инсулине нельзя оценивать только на основании степени
глюкозурии
‰ Глюкозурия может быть следствием повышенной клубочковой
фильтрации глюкозы без увеличения её канальцевой реабсорбции
‰ Если при подборе дозы инсулина ориентируются на степень глюкозурии, а
не на уровень глюкозы крови, может развиться выраженная гипогликемия
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ХИРУРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Больные хирургического профиля, страдающие диабетом, представляют собой
особо сложную группу больных. У больных диабетом, нуждающихся в
экстренном хирургическом вмешательстве, содержание глюкозы крови может
резко повыситься вследствие стрессовой ситуации. В таких случаях
хирургическое вмешательство показано даже до полной компенсации диабета.
ЛЕТАЛЬНОСТЬ
• Операционная летальность у хирургических больных, страдающих сахарным
диабетом, составляет приблизительно 2%
‰ Сердечно-сосудистые осложнения — причина 30% летальных исходов
‰ Сепсис, чаще вследствие стафилококковой инфекции, — причина 16%
летальных исходов
• Летальность при экстренных операциях в несколько раз выше, чем при
плановых (например, летальность при экстренной холецистэктомии
составляет 22% по сравнению с 1% при плановой холецистэктомии)
ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
При сборе анамнеза следует уделить особое внимание течению диабета и его
лечению.
Анамнез
• Тактика лечения диабета (в т.ч. дозы инсулина), адекватность лечения
• Предрасположенность к развитию кетоацидоза, гипер- или гипогликемии, а
также к непредсказуемым значительным колебаниям содержания ГП
452
Клиническое обследование. Необходимо обратить внимание, осложнён ли
диабет
нефропатией,
нейроциркуляторной
дистонией,
поражением
периферических или венечных сосудов, ретинопатией.
Диагностические исследования. Определяют состояние водного и
электролитного баланса, особенно при сопровождающемся рвотой и диареей
обострении заболевания.
• Содержание ГП определяют часто, по возможности поддерживая его
постоянным (не более 11 ммоль/л). Цель — профилактика кетоацидоза,
гиперосмолярной некетоацидотической комы и гипогликемии.
• Ацидоз. При ацидозе определяют газовый состав крови. Как правило,
показатели содержания бикарбоната и рН бывают низкими (метаболический
ацидоз, см. с. ).
• Рентгеноконтрастные исследования у больных с сахарным диабетом
увеличивают риск развития ОПН. Это особенно важно учитывать при
ведении больных старше 40 лет с содержанием креатинина более 2 мг%.
ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
• Пероральный приём гипогликемических препаратов обычно прекращают за
день до операции для лучшего контроля гликемии (препараты
сульфонилмочевины имеют большой период полувыведения), однако если
больной компенсирован, то это не обязательно.
• Инсулинотерапия. Утром в день операции назначают половину или треть
суточной дозы инсулина (за счёт препаратов короткого действия); проводят
внутривенное введение 5% р-ра глюкозы для предотвращения развития
кетоацидоза (на 5 г глюкозы — 1 Ед инсулина).
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ВЕДЕНИЕ
Дозу инсулина постоянно корригируют в зависимости от содержания глюкозы
крови. После начала самостоятельного приёма пищи и снятия эмоционального
стресса вновь подбирают адекватную дозу инсулина.
ГИПОГЛИКЕМИЯ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА
Гипогликемия — снижение содержания глюкозы в крови менее 3,3 ммоль/л.
Однако у больных СД, принимающих инсулин или пероральные
сахароснижающие препараты, симптомы гипогликемии могут появиться и при
более высоких значениях ГП при резком снижении её концентрации в
результате коррекции выраженной гипергликемии. Клинически гипогликемия
обычно проявляется при снижении уровня глюкозы ниже 2,5 ммоль/л. Ключ к
диагностике — триада УЋппла (нервно-психические проявления при
голодании, ГП 2,75 ммоль/л и ниже, купирование приступа пероральным или
внутривенным введением глюкозы). Крайнее проявление гипогликемии —
гипогликемическая кома.
ФАКТОРЫ РИСКА
• Длительный стаж сахарного диабета (более 5 лет)
453
• Пожилой возраст
• Заболевания почек и печени
• Сердечно-сосудистая недостаточность
• Гипотиреоз
• Гастроэнтерит
• Голодание
• Алкоголизм
• Наследственная предрасположенность
ЭТИОЛОГИЯ
Гипогликемия натощак
Инсулинома (см. с. )
Искусственная гипогликемия вызвана приёмом инсулина или пероральных
гипогликемических ЛС (реже обусловлена приёмом салицилатов,
†-адреноблокаторов или хинина)
Экстрапанкреатические опухоли способны вызывать гипогликемию. Обычно
это большие, расположенные в брюшной полости опухоли, чаще всего
мезенхимного происхождения (например, фибросаркома или мезотелиома),
хотя наблюдают карциномы печени и другие опухоли. Механизм
гипогликемии плохо изучен; сообщают о повышенном использовании
глюкозы и образовании инсулиноподобных субстанций (в частности,
инсулиноподобного фактора роста II) некоторыми опухолями (см. с. ).
Приём алкоголя — важная и частая причина гипогликемии (см. раздел
«Другие алиментарные нарушения» в главе 2).
Заболевания печени приводят к ухудшению гликогенолиза и глюконеогенеза,
достаточного для появления гипогликемии натощак. Подобные состояния
наблюдают при молниеносном вирусном гепатите или остром токсическом
поражении печени, но не в менее тяжёлых случаях цирроза или гепатита.
У детей
• Незидиобластоз — характерна трансформация протокового эпителия
поджелудочной железы в †-клетки и упорная гиперинсулинемическая
гипогликемия (см. с. ).
• Наследственные нарушения углеводного метаболизма (см. главу 6)
Другие причины гипогликемии натощак:
• Дефицит кортизола, глюкагона, тиреоидных гормонов или СТГ
• Почечная и сердечная недостаточность иногда сопровождаются
гипогликемией, однако причины возникновения изучены плохо
Реактивная гипогликемия
454
Реактивная гипогликемия возникает через несколько часов после
приёма углеводов!
Алиментарная гипогликемия возникает у больных после гастрэктомии или
другого хирургического вмешательства, приводящей к патологически
быстрому прохождению пищи в тонкий кишечник. Быстрое всасывание
углеводов стимулирует избыточную секрецию инсулина, вызывая
гипогликемию через несколько часов после еды.
Реактивная гипогликемия при сахарном диабете. В некоторых случаях у
больных на ранних стадиях сахарного диабета происходит более пЏзднее, но
избыточное высвобождение инсулина. После приёма пищи уровень ГП
повышается через 2 ч, но затем снижается до гипогликемии (через 3–5 ч после
еды).
Другие типы
Функциональная гипогликемия диагностируется у больных с нервнопсихическими расстройствами (например, при синдроме хронической
усталости).
Беременность часто вызывает преходящую гипогликемию
ПАТОГЕНЕЗ
• Резкое снижение поступления глюкозы в нейроны головного мозга приводит к
нарушению сознания вплоть до развития глубокой комы. Патогенетический
субстрат — отёк головного мозга.
• В ответ на гипогликемию в организме происходят компенсаторноприспособительные реакции — повышение секреции контринсулярных
гормонов
• Основные клинические симптомы гипогликемии обусловлены возбуждением
симпатоадреналовой системы (гиперкатехоламинемия), а также углеводным и
кислородным голоданием головного мозга
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина гипогликемии определяется внезапным чувством
голода в сочетании с неврологическими и адренергическими
симптомами, однако очень часто она может протекать скрыто.
Неврологические симптомы преобладают при постепенном снижении уровня
глюкозы
(головокружение, головная
боль,
сонливость,
кошмарные
сновидения, спутанность сознания, диплопия, парестезии, судороги
и гипогликемическая кома)
Адренергические симптомы преобладают при остром снижении уровня
глюкозы (гипергидроз, беспокойство, тремор конечностей, тахикардия и
ощущение перебоев в сердце, повышение АД, приступы стенокардии)
455
ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА
Гипогликемическая кома развивается внезапно, в течение 15–30 мин, однако в
клинической картине можно выделить начальную стадию, стадию
психических нарушений (с возбуждением или без него) и стадию собственно
(полной) гипогликемической комы.
Начальная стадия гипогликемической комы характеризуется внезапной
общей слабостью, профузной потливостью, дрожью всего тела, чувством
голода; может быть головная боль, сердцебиение, онемение губ, языка,
парестезии, диплопия. У детей нередко наблюдают тошноту, рвоту,
подавленное настроение, иногда возбуждение, агрессивность.
Стадия психических нарушений. При отсутствии помощи через несколько
минут развивается состояние психоза: поведение больного может напоминать
алкогольное опьянение, нередко наблюдают агрессивность, негативизм,
немотивированные поступки; у больных могут быть слуховые, зрительные
галлюцинации. Больной в этой стадии комы невменяем. Ещё через некоторое
время
присоединяются
клонико-тонические
судороги,
наступает
оглушённость с последующей потерей сознания и развитием полной комы.
Полная кома. Характерно ровное дыхание, гипергидроз, гипертонус мышц,
умеренная тахикардия (иногда брадикардия), АД незначительно повышено.
Гипогликемическая кома может осложниться развитием отёка мозга, что
наблюдают при запоздалой диагностике или в результате проведения
неадекватной терапии.
ДИАГНОСТИКА
На стадии психических нарушений и при развитии глубокой комы диагноз
может быть установлен, если имеются сведения, подтверждающие
заболевание у больного (сахарный диабет, лечение инсулЋном и т.д.). По
существующим положениям у больных сахарным диабетом при себе
постоянно
должны
быть
медицинские
справки
или
карточки,
подтверждающие наличие заболевания. При подозрении на развитие у
больного гипогликемии с лечебно-диагностической целью на догоспитальном
этапе можно ввести внутривенно 40–60 мл 40% р-ра глюкозы. Если с момента
развития гипогликемической комы прошло не более 1 ч, то обычно после
введения 40–60 мл глюкозы наступает быстрое улучшение состояния больного
до восставновления сознания.
• Измерение уровня ГП и проба на толерантность к глюкозе. Придание
чрезмерного значения (сверхинтерпретация) тесту на толерантность к
глюкозе может привести к гипердиагностике гипогликемии. Нужно помнить,
что более чем у 1/3 здоровых людей в течение 4 ч после проведения этого
теста наблюдают симптоматическую или бессимптомную гипогликемию.
• Функциональные пробы печени, определение кортизола и сывороточного
инсулина для выявления возможной причины гипогликемии
• Определение С-пептида позволяет выявить источник поступления в кровь
инсулина:
456
‰ Низкий уровень глюкозы и высокий уровень инсулина, патогномоничные
для инсулиномы, сопровождаются повышенным уровнем С-пептида
(>2 мкг/л)
‰ Низкий уровень С-пептида (<0,5 мкг/л) указывает на экзогенный источник
высокой концентрации инсулина
• Тест подавления С-пептида: в течение 1 ч больному в/в вводят инсулин из
расчёта 0,1 Ед/кг. Инсулиному предполагают при снижении уровня С-пептида
менее чем на 50%.
• Исследование крови или мочи на препараты сульфонилмочевины для
исключения искусственной гипогликемии поводят (сульфонилмочевина
стимулирует выработку эндогенного инсулина)
• Проба с голоданием — простой и эффективный метод. ГП после 72-часового
голодания менее 2,5 ммоль/л у женщин и менее 3 ммоль/л у мужчин
свидетельствует в пользу инсулиномы. ГП следует определять каждые 2 ч.
Симптомы гипогликемии обычно проявляются в первые сутки (при
лабораторном подтверждении пробу можно считать положительной, не
дожидаясь гипогликемической комы).
• Проба с толбутамидом: при внутривенном введении уровень ГП через 20–
30 мин снижается более чем на 50% при инсулиноме, при гипогликемиях
другого генеза — менее чем на 50%
• Проба с L-лейцином: L-лейцин принимают внутрь из расчёта 0,2 г/кг. Через
30–45 мин эффект оценивают, как при пробе с толбутамидом.
• КТ или УЗИ органов брюшной полости для исключения опухоли
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
• Кетоацидотическая и атипичные диабетические комы
• Психогенная гипогликемия, или «псевдогипогликемия». Многим больным
(чаще всего это женщины в возрасте 20–45 лет) ставят диагноз «реактивная
гипогликемия», однако подобный комплекс симптомов обычно связан с
выраженным переутомлением или вегето-сосудистой дисфункцией (в генезе
этих симптомов также значительную роль играет стресс). Такие больные
трудно поддаются лечению. Желательна консультация врача-психотерапевта.
ЛЕЧЕНИЕ
Тактика ведения
• Частый и дробный приём пищи
• При возникновении первых признаков гипогликемии — пероральный приём
легкоусвояемых углеводов (2–3 ст.л. сахара в стакане воды или фруктового
сока, 1–2 чашки молока, печенье, крекеры)
• Если больной не может принимать пищу, вводят глюкагон в/м или п/к
• При гипогликемии, вызванной известным ЛС, исключить его приём или
тщательно контролировать дозу препарата
• По возможности избегать значительных физических нагрузок
457
Лекарственная терапия
• При развитии гипогликемической комы в домашних условиях, родственники
или друзья могут ввести больному в/м или п/к глюкагон в верхнюю треть
плеча или бедра (препарат выбора). Глюкагон обычно устраняет
неврологические проявления гипогликемии в течение 10–25 мин; при
отсутствии эффекта повторные инъекции не рекомендованы. Дозы
глюкагона: детям младше 5 лет — 0,25–0,5 мг, детям от 5 до 10 лет — 0,5–
1 мг, детям старше 10 лет и взрослым — 1 мг.
• Неотложная медицинская помощь или помощь в условиях стацио