Возрастной гипогонадизм у мужчин.

Возрастной гипогонадизм у мужчин
Ниткин Д.М.
Кафедра урологии и нефрологии БелМАПО
Андрогендефицитные состояния стареющих мужчин становятся темой
повышенного интереса и споров у специалистов во всём мире. При этом
становится важным не только выявление пациентов нуждающихся в
гормональной коррекции, но и оценка возможных преимуществ и рисков
такой терапии. Особенно актуальным становится изучение сочетания
андрогенодефицита и компонентов метаболического синдрома, как
первичного проявления старения организма мужчины. Признаки данных
состояний могут проявляться у мужчины уже после 30 лет. При этом сроки
возникновения могут сильно варьировать. Что определяет время
возникновения
андрогенодефицита
и
метаболического
синдрома,
генетическая детерминация, факторы окружающей среды или их сочетание, в
настоящее время остаётся загадкой. По данным Morley et al., 1997, Моffat et
al., 2002, Araujo et al., 2004 статистически достоверное снижение
тестостерона в сыворотке крови наблюдается у 30 % здоровых мужчин в
возрасте от 25 до 75 лет.
Большинство исследований показало ключевую роль андрогенов в
формировании сексуального поведения у человека. При этом гормональные и
метаболические нарушения существенно влияют не только на мужскую
сексуальную функцию, но и на состояние здоровья в целом.
Андрогенодефицит
у
мужчин,
особенно
с
сопутствующими
метаболическими нарушениями такими, как ожирение и метаболический
синдром приводит к целому комплексу патологических состояний,
влияющих на качество жизни мужчины. Многочисленными исследованиями
выявлена корреляция между абсолютными и относительными признаками
возрастного гипогонадизма и структурными компонентами метаболического
синдрома. Существуют определённые трудности с выявлением возрастных
андрогендефицитных состояний у мужчин, поскольку и у нормально
стареющего мужчины могут появляться схожие симптомы. В отличие от
мужчин у женщин возрастные гормональные изменения диагностируются
гораздо легче из-за быстрого развития и прогрессии, что приводит к
характерным менопаузальным симптомам. У мужчин возрастные
гипоталамо-гипофизарно-гонадные
изменения
имеют
медленную
прогрессию, и при этом клиническая картина гипогонадизма может быть не
выраженной или вообще отсутствовать у большинства мужчин. Под
гипогонадизмом понимают дефицит тестикулярной секреции андрогенов,
1
необходимых для вирилизации, анаболических эффектов и экспрессии
мужского сексуального поведения.
Термин возрастного гипогонадизма (Late Onset Hypogonadism)
предложен международным обществом по исследованию стареющих мужчин
(ISSAM), международным обществом андрологии (ISA), Европейской
ассоциации урологии (EAU) вместо существующих ранее терминов
«андропауза», «частичный андрогенный дефицит стареющего мужчины
(PADAM)».
Под возрастным гипогонадизмом понимают клинический и
биохимический синдром, связанный со старением и характеризующийся
дефицитом сывороточного тестостерона и типичными симптомами. Такими
типичными симптомами являются: тревога, раздражительность, нарушения
сна, депрессия, потливость, снижение либидо, снижение сексуальной
активности, снижение силы эрекции, снижение мышечной силы, повышение
доли висцерального жира, снижение плотности костной ткани, снижение
роста волос.
Это состояние может приводить значительному ухудшению качества
жизни и поражать функцию различенных органов и систем организма, но
являются ли данные жалобы следствием лишь гипотестостеронемии остаётся
дискутабельным и подлежит дальнейшему изучению. С возрастом
происходит также снижение и уровня гормона роста (СТГ). Комплекс
симптомов, присущих пожилому возрасту, может быть обусловлен
недостатком и этого гормона, например ухудшение сна, снижение
способности к концентрации, снижение тонуса и толщины кожи, увеличение
количества жировой ткани, снижение мышечной массы и силы, уменьшение
жизненной энергии, снижение когнитивных функций, памяти. Хотя
большинство исследователей придерживаются теории причинной роли
гипогонадизма в появлении данных жалоб. Сложность вопроса заключается
также и в том, что существуют трудности в трактовке понятия нормального
старения мужчины с объективными критериями, которые были бы положены
в основу для сравнения. Поэтому нельзя установить диагноз возрастного
гипогонадизма, основываясь исключительно на жалобы стареющего
мужчины!
Возрастное снижение экскреции тестостерона является естественным
процессом у мужчин. Уровень свободного тестостерона начинает снижаться
с 35 лет на 1,2% в год, а общего
на 0,4-1% в год. Уровень
лютеинезирующего гормона повышается ежегодно на 1,3%. При этом 20-30%
мужчин в возрасте 50-70 лет имеют уровень тестостерона ниже, чем нижний
порог нормы для молодых лиц (20-30 лет). Однако, несмотря на снижение
уровня тестостерона у большинства мужчин он не доходит до показателей
2
истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л), поэтому и принята
формулировка "возрастной андрогендефицит", указывающая на значительное
снижение уровня гормона по сравнению с таковым у данного пациента в
молодом возрасте.
Одной из наиболее достоверных теорий возрастного снижения
андрогенов у мужчин является теория нарушений в гипоталамогипофизарно-гонадной оси. При этом уровень поражения может быть
различным. Наиболее вероятными причинами таких изменений могут
являться: нейрорегуляторные нарушения на гипоталамо-гипофизарном
уровне, нарушение отрицательной обратной связи на уровне гипоталамуса
и/или гипофиза, возрастное уменьшение размеров гипофиза, возрастное
уменьшение количества клеток Лейдига, снижение плотности рецепторов к
лютеинизирующему гормону на их поверхности или их десенситизация,
снижение активности ферментов метаболического пути синтеза
тестостерона, повышенная ароматизация тестостерона в эстрадиол в жировой
ткани. На причинную роль нарушений на уровне гипоталамус-гипофиз
указывает уменьшение амплитуды при повышении частоты пиков выбросов
ЛГ у пожилых по сравнению с молодыми мужчинами (А.Iranmanesh,
J.D.Veldhuis, 2001). Это приводит к нарушению пульсовой секреции
тестостерона при сохранении базальной. В этом случае введение экзогенного
гонадотропина может нормализовать уровень андрогенов. Однако такая
ситуация наблюдается не у всех мужчин с возрастным андрогендефицитом.
У части больных введение экзогенного гонадотропина не приводит к
восстановлению продукции тестостерона, что объясняется наличием
повреждений на уровне клеток Лейдига. Данным пациентам будет показана
ГЗТ препаратами тестостерона. Таким образом, на сегодняшний день
наиболее
приемлемой
причиной
возникновения
возрастного
андрогендефицита является нарушение как на уровне клеток Лейдига, так и
дисрегуляция в системе гипоталамус - гипофиз.
Развитию возрастного гипогонадизма могут способствовать некоторые
сопутствующие заболевания (цирроз печени, почечная недостаточность,
сахарный диабет, ревматоидный артрит, заболевания сердечно-сосудистой
системы, СПИД) и состояния (низкая физическая активность, ожирение,
нарушения питания, голодание, депрессия, перенесённые операции и
наркозы). Кроме того, приём некоторых лекарств может снижать уровень
тестостерона в сыворотке крови. К таким лекарствам относится:
анаболические стероиды, кортикостероиды, спиронолактон, циметидин,
фенитоин, опиаты и препараты нейролептического действия.
Основным источником продукции тестостерона у мужчин являются
клетки Лейдига яичек. Ежедневная продукция тестостерона у взрослого
3
мужчины составляет около 5-7 мг. Предшественником тестостерона является
холестерол. Посредством 5 уровневого каскада ферментных превращений,
холестерол, содержащий 27 атомов углерода, гидролизуется в молекулу
тестостерона, состоящую из 19 атомов углерода. Тестостерон посредством
пассивной диффузии проникает в клетки органов мишеней, где, связываясь с
андрогенрецепторами, осуществляет свои биологические эффекты.
Существуют некоторые биологические эффекты тестостерона, которые не
требуют рецепторной активации. В этой ситуации тестостерон выступает как
прогормон. В разные периоды жизни мужчины тестостерон оказывает
различные биологические эффекты. В период эмбриогенеза вызывает
половую дифференциацию эмбриона по мужскому типу, в период полового
созревания оказывает эффекты вирилизации, а у взрослого мужчины
поддерживает мужской фенотип, сексуальную функцию и оказывает
анаболические эффекты.
В клетке тестостерон может превращаться или в 5α-дигидротестостерон
(5α-ДГТ) (под влиянием 5α-редуктазы) или эстрадиол (под влиянием
ароматазы). Существует 2 типа 5α-редуктазы, конвертирующих тестостерон
в 5α-ДГТ. 5α-редуктаза 1 типа локализуется в клетках кожи, печени и
головного мозга. В то время как 5α-редуктаза 2 типа преимущественно
локализуется в классических андрогензависимых органах (простата,
семенные пузырьки и яички). Тестостерон и 5α-ДГТ связываются с одними и
теми же рецепторами, но сродство 5α-ДГТ к андрогенрецепторам в 10 раз
выше по сравнению с тестостероном, а диссоциация его значительно ниже.
Эти свойства обуславливают значительно более высокую биологическую
активность 5α-ДГТ. Около 80% 5α-ДГТ продуцируется в периферических
тканях, а 20% непосредственно в яичках. Тестостерон и 5α-ДГТ
метаболизируются в печени, период полувыведения свободного тестостерона
из крови составляет примерно 10 минут.
Эстрадиол продуцируется из тестостерона под влиянием ароматазы
преимущественно в периферических тканях, таких как жировая и костная
ткани, простата, головной мозг. Среднесуточная продукция эстрадиола у
взрослого мужчины составляет около 30-40 нг. Эстрогены у мужчин
оказывают важную роль на процессы созревания скелета и костной
минерализации в подростковом периоде. Кроме того, доказано, что
нарушение эстрогенной функции у мужчин приводит к дислипидемии и
эндотелиальной дисфункции. С другой стороны у мужчин с висцеральным
ожирением в жировой ткани происходит повышенная ароматизация
тестостерона в эстрадиол. Продуцируемый эстрадиол по принципу обратной
связи тормозит синтез ЛГ гипофизом, что ещё больше усугубляет
андрогендефицит.
4
Секреция тестостерона подчинена ежедневным ритмам с максимальным
пиком в ранние утренние часы (6-8 часов) и падением к вечеру (20-22 часа).
Биологическое значение такой ритмической секреции тестостерона пока не
установлено. Вследствие этого обстоятельства забор крови для исследования
сывороточного тестостерона рекомендуется выполнять в утренние часы.
Основным гормоном, стимулирующим секрецию тестостерона, является
лютеинизирующий гормон (ЛГ) гипофиза. Фолликулостимулирующий
гормон (ФСГ), связываясь с клетками Сертоли, является основным
промотором сперматогенеза. В свою очередь секреция ЛГ и ФСГ
регулируется гонадотропин рилизинг-гормоном, который продуцируется в
аркуатных ядрах и преоптической зоне гипоталамуса, под стимулирующим и
тормозящим влиянием нейротрансмиттеров. Тестостерон и эстрадиол
оказывают влияние на продукцию гонадотропин рилизинг-гормона, ЛГ и
ФСГ по принципу отрицательной обратной связи.
В силу своих липофильных свойств растворимость тестостерона в
сыворотке крови ограничена. Только 2% тестостерона циркулирует в крови в
свободной фракции, не связанной с транспортными белками. Свободный
тестостерон способен диффундировать в клетки и оказывать немедленное
биологическое действие. Около 60% циркулирующего тестостерона связано с
глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). И около 38%
тестостерона свободно связано и транспортируется альбумином. Свободный
тестостерон и фракцию, связанную с альбумином, называют биологически
доступным тестостероном. Тестостерон обладает высоким сродством к
ГСПГ, поэтому изменения в концентрации циркулирующего ГСПГ влияет на
биодоступность тестостерона в целом. ГСПГ синтезируется в
преимущественно печени и целый ряд условий и биологически активных
веществ влияют на его продукцию (табл. 1). Андрогендефицитные состояния,
эстрогенизация, гипертиреоз и заболевания печени повышают синтез ГСПГ.
Сам тестостерон влияет на продукцию ГСПГ по принципу отрицательной
обратной связи.
Таблица 1
Факторы, влияющие на синтез ГСПГ
Повышают синтез ГСПГ
Наследственные факторы
Андрогендефицит
Гипертиреоз
Эстрогены
Нейролептические препараты
Снижают синтез ГСПГ
Наследственные факторы
Андрогены
Гипотиреоз
Инсулинорезистентность
Ожирение
Кортикостероиды
5
Клиническая картина возрастного андрогенодефицита значительно
зависит от времени возникновения и выраженности андрогенодефицита. Как
правило, возрастной андрогендефицит не затрагивает пропорции тела
мужчины, тембр голоса и размеры полового члена. Клиническая картина
возрастного андрогендефицита представлена в таблице 2.
Таблица 2.
Клиническая картина возрастного андрогендефицита у мужчин
Проявления со стороны:
1. Мышечной ткани
2. Жировой ткани



3. Костной ткани


4. Сердечно-сосудистой системы
и общего метаболизма





Симптомы:
Снижение мышечной массы
Снижение мышечной силы
Увеличение доли
висцерального и
абдоминального жира («пивной
живот»)
Снижение минеральной
плотности
Снижение уд. веса костной
ткани
Повышенный риск переломов
Повышенный риск развития
сердечно-сосудистых
заболеваний (атеросклероз)
Инсулинорезистентность
Рост общего холестерина и
ЛПНП
Снижение ЛПВП
5. Системы крови
 Снижение синтеза
эритропоэтина (анемия)
6. Сексуальной функции










7. Когнитивной функции
8. Кожи и волос
Снижение либидо
Эректильная дисфункция
Дисоргазмия
Нарушение сперматогенеза
Расстройства памяти
Депрессия
Раздражительность
Нарушения сна
Потливость
Атрофия кожи
6
 Снижение роста волос по
мужскому типу
Диагностика
Существуют определённые трудности в установлении диагноза
возрастного андрогендефицита у мужчин, связанные с отсутствием чётких
диагностических критериев. Обычно объектом исследования становятся
пациенты с симптомами и признаками возрастного гипогонадизма, а также
пациенты с эректильной дисфункцией и снижением либидо. Однако помимо
больных
с
типичными
клиническими
признаками
возрастного
андрогендефицита гормональному скринингу должны подлежать пациенты с
ЭД и снижением либидо, необъяснимым снижением физической активности,
остеопорозом, системными заболеваниями (СД 2 типа, ИБС), гинекомастией,
ожирением, признаками метаболического синдрома, а также при
злоупотреблении алкоголем.
Обследование больного при возрастном андрогендефиците должно
включать в себя следующие этапы:
1. Сбор анамнеза. Оценка жалоб больного с учётом причинной роли
андрогендефицитных состояний, наличие сопутствующих заболеваний,
которые могли стать причиной ВАД, перенесённые ранее операции и
травмы (в первую очередь ЧМТ).
2. Клинический осмотр. Проводится оценка основных объективных
клинических симптомов ВАД: снижение тургора кожи, атония кожи,
дряблость
мышц,
увеличение
количества
висцерального
и
абдоминального жира, дряблость и уменьшение размеров яичек,
увеличение грудных желез (гинекомастия), уменьшение оволосения на
туловище, конечностях и лобке, вес, рост, индекс массы тела, объем
талии, объем бедра, отношение объёма бедра к объёму талии, профиль
артериального давления, пальцевое ректальное исследование простаты.
3. Анкетирование больных. Позволяет оценить степень ВАД уже начальных
этапах общения с пациентом, основываясь на заполнении опросников,
характеризующие степень симптомов ВАД и состояний, ассоциируемых с
ним (эректильная дисфункция, депрессия). Такими общепризнанными
анкетами являются: шкала симптомов старения мужчины (Ageing Male
Score (AMS)), шкала оценки степени андрогенодефицита, международная
шкала оценки эректильной функции (ISEF), шкала депрессии Бэка.
4. Лабораторное обследование. Общий анализ крови (гемоглобин,
эритроциты, гематокрит). Биохимический анализ крови (сывороточная
7
глюкоза крови, холестерин, ЛПВП, ЛПНП, коэффициент атерогенности).
Анализ крови на простатспецифический антиген (PSA).
5. Инструментальное обследование. УЗИ предстательной железы: размеры,
объем, структура, контуры; УЗ-доплерография кавернозных тел полового
члена при эректильной дисфункции; УЗИ яичек (размеры и объём);
денситометрия костной ткани. При повышении PSA, патологических
изменениях при пальцевом ректальном исследовании и УЗИ простаты –
мультифокальная биопсия простаты.
6. Гормональное обследование. Изучение гормонального профиля мужчины
является принципиальным для диагностики ВАД. Уровни тестостерона в
сыворотке крови значительно варьируют. По данным исследований Boyce
et al. (2004) у мужчин после 40 лет уровень общего тестостерона может
колебаться в пределах 7,4-24,1нмоль/л. Поэтому возникает проблема
биохимической диагностики андрогенодефицита. Обычно исследованию
подлежит утренняя порция крови, так как уровень тестостерона имеет
циркадные колебания (изменения в течение дня могут доходить до 35%).
У мужчин старше 60 лет циркадные ритмы существенно нарушены,
поэтому строгой необходимости соблюдения этого правила нет.
Идеальным было бы измерение нескольких образцов, так как тестостерон
секретируется пульсами, но на практике это применяется крайне редко изза усложнения процедуры. При явном дефиците тестостерона
обязательным является изучение уровня ЛГ, так как возможна
органическая природа гипогонадизма вследствие патологии гипоталамогипофизарной системы. При идеальном гормональном обследовании
специалисту, занимающемуся лечением мужчин с ВАД, необходимо знать
уровни общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина,
связывающего половые стероиды (ГСПС), эстрадиола, ЛГ, ФСГ, ДЭА-С,
ТТГ, тироксина, ИР-инсулина, лептина, мелатонина сульфата, С-пептида.
Однако, учитывая сложность и дороговизну полного гормонального
обследования, из указанных гормонов принципиальными для корректного
установления диагноза возрастного андрогендефицита и его коррекции
являются знания уровней общего тестостерона, свободного (расчётного)
тестостерона, ГСПС, эстрадиола и ЛГ.
Лечение
При подтверждении возрастного андрогенодефицита возникает
необходимость проведения корригирующего лечения. Патогенетическим
лечением ВАД является терапия, направленная на повышение содержания
андрогенов в сыворотке крови. Можно выделить два подхода к
8
патогенетическому лечению - проведение заместительной терапии
экзогенными андрогенами или стимулирующей терапии хорионическим
гонадотропином, направленной на стимуляцию синтеза собственного
(эндогенного) тестостерона. Назначение ХГ особенно оправдано у тех
больных, у которых доказана причинная роль гипоталамо-гипофизарной
системы в патогенезе возрастного андрогенодефицита.
Гормонзаместительная терапия (ГЗТ) препаратами тестостерона в
настоящее время является наиболее изучаемой, поскольку представляет
собой наиболее простой путь восполнения дефицита андрогенов. В
большинстве исследований показано положительное влияние этих
препаратов на либидо, минеральную плотность костей, мышечную массу и
силу, жизненную энергию, а также влияние на память и когнитивную
функцию. В работах большинства исследователей показано улучшение
липидного профиля при заместительной терапии андрогенами у пожилых
мужчин, а также усиление коронарного кровотока и уменьшение
миокардиальной ишемии у пациентов с заболеваниями коронарных артерий.
Благоприятное воздействие тестостерона может быть объяснено улучшением
эндотелиальной функции, а также его способностью уменьшать объем
висцерального жира за счет ингибирования липопротеинлипазной
активности и увеличения липолиза с одновременным повышением
чувствительности тканей к инсулину. Физиологические дозы андрогенных
препаратов положительно влияют на липидный обмен в организме, не
ухудшая течение кардиоваскулярных заболеваний у мужчин.
Назначение ГЗТ при возрастном андрогенодефиците может привести к
позитивным
эффектам,
нивелирующим
характерные
симптомы
гипогонадизма. Со стороны костной ткани - увеличение её плотности,
жировой ткани - уменьшение доли висцерального жира, мышечной ткани увеличение мышечной массы и силы. Со стороны сексуальной функции усиление либидо, эрекции, увеличение объёма эякулята (особенно если их
снижение обусловлено андрогендефицитом). У больных наблюдается
улучшение общего состояния организма (снижение слабости, утомляемости,
депрессии) (F. Jockenhovel, 2004). Восполнение возрастного дефицита
андрогенов оказывает позитивное влияние на компоненты метаболического
синдрома и сердечно-сосудистую систему: повышение чувствительности к
инсулину
(снижение
инсулинорезистентности),
снижение
уровня
атерогенных липидов, усиление коронарного кровотока, активация
фибринолиза.
В настоящее время признанными абсолютными противопоказаниями для
назначения заместительной терапии андрогенами являются только рак
простаты и грудной железы. Однако ряд авторов выделяют и
9
дополнительные противопоказания - доброкачественная гиперплазия
простаты с выраженной инфравезикальной обструкцией, пролактинома,
полицитемия (А.Vermeulen, 2001). К относительным противопоказаниям
относят
нарушения
сна
в
виде
синдрома
ночного
апноэ,
декомпенсированную
ИБС,
сердечную
недостаточность,
отёки
дислипидемию, обструктивные бронхолегочные заболевания. Возраст не
является лимитирующим фактором для начала ГЗТ.
На современном фармацевтическом рынке существует большое
количество андрогенных препаратов для заместительной терапии. При
клинической характеристике препаратов данной группы большее значение
имеют такие свойства как: способ введения, длительность действия,
выраженность эффекта, стабильность физиологической концентрации в
сыворотке крови и отсутствие супрафизиологических концентраций, а также
удобство использования. Одной из групп андрогенных препаратов для ГЗТ,
которые максимально отвечают указанным выше требованиям, являются
трансдермальные адрогенные препараты. Одним из ярких представителей
данной группы является «Андрогель» - 1% тестостероновый гель компании
«Solvay Pharma». Степень трансдермальной абсорбции тестостерона
варьирует в пределах 9-14% и достигает постоянной физиологической
концентрации со 2-го дня лечения. При этом наблюдаются суточные
колебания концентрации тестостерона, как и в циркадных ритмах секреции
эндогенного тестостерона.
Пациенты, которым назначена гормональная коррекция возрастного
дефицита андрогенов, должны находиться под постоянным врачебным
10
контролем. Комплекс контрольных диагностических обследований
составляют мониторинг результатов ГЗТ. Мониторинг ГЗТ в себя включает:
контроль тестостерона в сыворотке крови, контроль гемоглобина,
гематокрита, контрольное биохимическое исследование сыворотки крови
(печеночные ферменты и уровень PSA), а также пальцевое ректальное
исследование простаты. При длительном приёме препаратов тестостерона
возможны побочные реакции, о которых необходимо помнить врачу. К
таковым побочным эффектам ГЗТ относят: аллергические реакции,
дерматиты, угнетение сперматогенеза, полицитемия, задержка жидкости,
гинекомастия, увеличение размеров простаты.
Список литературы:
1. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у
мужчин. – Практическая медицина., 2006. – 240 с.
2. Устинкина Т.И. Эндокринология мужской половой системы. – Спб.:
ЭЛБИ-СПб., 2007. – 160 с.
3. Каррузерс М. Революция тестостерона. М., 2005.
4. Метаболический синдром / Под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. –
М.: МЕД-54 пресс-информ, 2007. – 224 с.
5. Bhasin S, Cunningham G, Hayes F et al. / Testosterone therapy in adult men
with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice
guideline // J Clin Endocrin Metab 2006; 91(6):1995–2010.
6. Bhasin S, Singh AB, Mac RP, et al. / Managing the risks of prostate disease
during testosterone replacement therapy in older men: recommendations far a
standardized monitoring plan // J Androl 2003; 24:299–311.
7. Jockenhovel F. / Male hypogonadism – Practical aspect of androgen therapy
// Bremen, Germany Uni-Med Verga: 2004.
8. Shabsigh R. / Testosterone Replacement Therapy for the Management of
Male Hypogonadism With Associated Comorbidities // Med site CME, 2007.
9. Standard practice in sexual medicine / edited by H. Porst, J. Buvat, ISSM,
2006
11