Предрасположенность к ожирению и диабету

Генетическая карта
здоровья
Пациент: 5
1969 г.р.; Рост 164 см; Вес 75 кг; ИМТ=27.9; Не курит
1
Используемые термины
OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии
фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном
случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в
зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития
анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска.
АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены
соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены
двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком
смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.
ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной
информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении
и особенностях синтеза одной молекулы белка.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует
более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются
однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного
нуклеотида на другой в конкретной точке генома.
ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь,
в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какоголибо гена у данного индивидуума.
ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
разные аллели одного гена.
Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие) - усиление реактивности
организма.
ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
одинаковые аллели одного гена.
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
БОЛЕЗНИ
(БОЛЕЗНИ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия
определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.
НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание
которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C
(цитозин).
ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной
определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на
модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).
ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю
совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком смысле - отдельные
признаки (фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на
любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и
полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов,
поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов
внешней среды.
2
Формат представления результатов генетического тестирования
Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам
полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты
генетического тестирования пациента представлены в табличном виде.
В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок
гена), который обозначается следующим образом:
NR3C1: 1220 A>G (N363S), где
NR3C1 - международное обозначение гена
1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в
1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение
данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в
молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.
В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму,
выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен
в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в
данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по
аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A)
соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую
молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе
1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой
фенотип обозначают как гомозигота 363NN.
В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми
или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих
полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные
с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная
информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и
для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных
полиморфизмах».
3
Вниманию пациентов
Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных, включая
информацию, полученную в результате генетического тестирования. Обращаем Ваше
внимание, что предоставление юридической защиты в этой области является фактором
исключительной важности.
Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма,
обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного
заболевания.
Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам
только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка
значимости генетических особенностей Вашего организма находится в исключительной
компетенции лечащего врача и может быть произведена только на основании всей
совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.
Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли
дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа
жизни или лечение.
4
Итоговая таблица по результатам генетического тестирования
Оценка риска
Пакет исследований
Пониженный
Предрасположенность к ожирению и
диабету
Популяционный
Повышенный
Высокий

5
Медицинский отчет

Предрасположенность к ожирению и диабету
Требует
внимания
Комментарий
Полиморфизм
Генотип
NR3C1:
1220
A>G
(N363S)
(Глюкокортикоидный
рецептор,
рецептор глюкагона)
NPY: A>G (Leu7Pro) (Нейропептид
Y, препронейропептид)
A/A
Без особенностей
A/A
Хороший эффект
низкокалорийной диеты для
снижения уровня глюкозы, LDLхолестерина и триглицеридов
FTO: T>A (IVS1) (Ген, связанный с
ожирением)
PPARG: 34 C>G (Pro12Ala) (Гаммарецептор,
активируеый
пролифераторами пероксисом)
T/T
Без особенностей
KCNJ11: C>T (Glu23Lys) (Kir6.2
субъединица
АТФ-зависимого
калиевого канала)
TCF7L2: C>T (IVS3) (Ядерный
рецептор
бета-катенина,
аналог
транскрипционного фактора 7)
TCF7L2: G>T (IVS4) (Ядерный
рецептор
бета-катенина,
аналог
транскрипционного фактора 7)
C/G

Увеличение массы тела
Повышение уровня глюкозы в
крови
C/T

Диабет II типа OR>1.25
C/T

Диабет 2 типа OR=1.4
G/T

Диабет 2 типа OR=1.4
Заключение по результатам тестирования:
Повышен риск увеличения массы тела, имеется выраженная склонность к
развитию диабета второго типа.
Практические рекомендации:
 Т.к. повышенная масса тела на фоне данного генотипа может увеличивать риск
развития диабета 2-го типа, рекомендуется контроль индекса массы тела (ИМТ). В
норме ИМТ должен быть от 20,0 до 25,9
 При данном генотипе диетотерапия может дать хороший результат по снижению
веса, а также уровня глюкозы и триглицеридов в крови.
 Умеренные физические нагрузки при наличии выраженной генетической
предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа способны снизить риск
заболевания на 65%, а применение гипогликемического препарата лишь на 18%
 В случае развития гипергликемии ожидается высокая эффективность от приема
тиазолидиндионов II поколения.
Научный отчет
Данные об обнаруженных полиморфизмах.
NPY
Нейропептид Y - важнейший нейромедиатор, который играет важную роль в регуляции
энергетического баланса, опосредуя стимуляцию потребления пищи и запасов энергии.
Широко известные эффекты NPY - это также вазоконстрикция, регуляция артериального
давления, метаболизм холестерола и патогенез атеросклероза.
NPY является медиатором биологического действия лептина. Связывание лептина с
рецепторами на нейронах, синтезирующих различные нейротрансмиттеры, приводит к
уменьшению количества потребляемой пищи. При голодании снижение уровней лептина
и инсулина стимулирует экспрессию гена NPY, который совместно с кортиколиберином,
гонадолиберином, тиролиберином, а возможно, и соматолиберином, осуществляет
адаптацию организма к этим условиям. Адаптация осуществляется путем повышения
потребления пищи, снижением температуры тела, уменьшением энергетических затрат,
угнетением репродуктивной функции и усилением активности парасимпатической
нервной системы. Совокупность этих изменений приводит к восстановлению массы
тела и накоплению жировой ткани [1].
NPY увеличивает количество адипоцитов. Поскольку адипоциты не обладают
способностью к самостоятельному делению, то их количество может увеличиваться
благодаря размножению клеток-предшественников, что NPY и стимулирует.
Полиморфизм: A>G (Leu7Pro)
Фактор риска – A/G (Leu7/Pro7), нормальный - A/A (Leu7/Leu7)
Индивиды, несущие Pro7 имеют выраженное снижение NPY. Изменения уровня NPY в
крови приводят к нарушению симпатоандреналового, метаболического и гормонального
баланса в организме [2]. Считается, что полиморфизм является фактором риска только в
сочетании с ожирением [3].
Клинические проявления

Индивиды с генотипом AA легче снижают сывороточные уровни
глюкозы, триглицеридов, LDL холестерина при низкокалорийной диете
[4].
PPARG
Транскрипционный фактор ядерного гамма-рецептора, активируемый пролифераторами
пероксисом (PPAR-γ) . Регулирует экспрессию ряда генов, в том числе, участвующих в
дифференцировки адипоцитов,
жировом и углеводном обмене. Активация этого
рецептора вызывает противовоспалительный эффект за счет снижения экспрессии
провоспалительных цитокинов моноцитами [5-7] и подавляет ангиогенез .
Считается, что непосредственными генами–мишенями для PPARg являются гены,
кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспортирующий жирные кислоты,
адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата
инсулинового рецепторов 1 и 2 (SIR-1 и SIR–2). PPARG принимает участие в экспрессии
гена, отвечающего за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты (FATP–1), в
адипоцитах. Активация PPARG сопровождается ингибированием экспрессии гена,
кодирующего лептин. PPARG регулирует экспрессию митохондриальных белков 1, 2 и 3
типа, разобщающих окислительное фосфорилирование, и вызывает также экспрессию
сигнального белка cCbl, принимающего участие в действии инсулина.
Действие новых гипогликемических препаратов – тиазолидиндионов (глитазонов) –
обусловлено высокоселективным связыванием с ядерными гормональными рецепторами
PPARG, присутствующими в клетках-мишенях инсулина жировой ткани, скелетной
мускулатуры и печени [8]. Связывание препарата с PPARG избирательно активирует
транскрипцию генов в клетках-мишенях и вызывает следующие эффекты:

ускоряет дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и
усиливает экспрессию адипозоспецифических генов (например, РЕРСК и
аР2);

усиливает экспрессию GLUT-4 (инсулинзависимое вещество
транспортер глюкозы) в зрелых адипоцитах и скелетных мышцах;

увеличивает транслокацию GLUT-4 из внутриклеточных везикул в
клеточную мембрану, облегчая таким образом транспорт глюкозы в
адипоциты и клетки скелетной мускулатуры;

противодействует эффектам TNFb, увеличивая дифференцировку
адипоцитов, инсулинзависимый транспорт глюкозы, экспрессию GLUT-4
и снижая высвобождение свободных жирных кислот.
—
Благодаря высокоселективному и мощному агонизму к снижается резистентность к
инсулину, восстанавливается способность печени, жировой ткани и мышц реагировать на
инсулин, и таким образом обеспечивается контроль уровня глюкозы.
Полиморфизм 34 C>G (Pro12Ala)
Аллель G (Ala) в гомозиготном состоянии связан со снижением транскрибционной
активности PPAR-γ и, как следствие, вызывает активацию транскрибции регулируемых
белков [9].
Клинические проявления

Аллель G (Ala) ассоциирована с незначительным увеличением веса и
индекса массы тела [10], повышением уровня глюкозы в крови [11].

Показана более высокая эффективность тиазолидиндионов II поколения
у носителей аллеля G (Ala) [11]

Высокоая физическая работоспособность и выносливость у носителей
G (Ala) [12]
KCNJ11
Секреция инсулина в β-клетках поджелудочной железы регулируертся АТФчувствительными калиевыми каналами (КАТР). АТФ-чувствительные каналы закрываются
под действием внутриклеточного АТФ, образовавшегося при метаболизме глюкозы, а
низкое соотношение концентраций АТФ/АДФ открывает каналы. Закрытие канала
запускает глюкозо-стимулированную секрецию инсулина. Открытие же этого канала
ингибирует секрецию инсулина.
КАТР канал состоит из четырех субединиц рецептора сульфанилмочевины (SUR1) и
четырех субединиц калиевого канала (Kir6.2). Мутации генов, кодирующих как SUR1 (ген
ABCC8), так и Kir6.2 (ген KCNJ11) снижают способность каналов закрываться в ответ на
повышение АТФ и снижение АДФ. Изменение чувствительности канала к соотношению
АТФ/АДФ приводит к избыточной потере K+ клетками и гиперполяризации мембраны
снижая, таким образом, секрецию инсулина [13].
КАТР каналы обнаружены на многих типах клеток, где регулируют ряд функций, таких как
секреция и мышечные сокращения, посредством связывания состояния метаболизма с
мембранным потенциалом.
Полиморфизм C>T (Glu23Lys)
Полиморфизм влияет на ранние этапы секреции инсулина [14], изменяя соотношение
скоростей утилизации глюкозы и секреции инсулина в ходе перорального
глюкозотолерантного теста (индекс чувствительности к инсулину (ISI), предложенный
Matsuda и соавт.)
Клинические проявления

Показана ассоциация этого полиморфизма с диабетом II типа [15, 16].
Данная ассоциация более выражена для европейской, чем для азиатской
популяции [17]. В азиатской популяции OR=1.15-1.25 для носителей Tаллеля [18].

Носители T-аллеля хуже адаптируются к стрессовой физической
нагрузке [19].
TCF7L2
transcription factor 7–like 2 - транскрипционный фактор вовлеченный в гомеостаз глюкозы.
Продукт этого гена является транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию
гена проглюкагона и других генов, вовлеченных в углеводный гомеостаз. Это один из
ключевых генов, вовлеченных в развитие у человека сахарного диабета II типа.
Полиморфизм: C>T (IVS3)
T-аллель ассоциирован с пониженной продукцией инсулина и глюкагона на фоне
повышения продукции глюкозы печенью [20, 21]. PAR1 по диабету II типа составляет 17%28% в европейских популяциях.[22].
Клинические проявления

OR диабета II типа около 1,4 для гетерозигот [23]
Практические рекомендации
 Умеренные физические нагрузки при наличии выраженной генетической
предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа способны
снизить риск заболевания на 65%, а применение гипогликемического
препарата лишь на 18% [24].
Полиморфизм G>T (IVS4)
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
GG
GT
TT
Европейская
63
30
7
Азиатская
96
4
Африканская
48
50
2
Клинические проявления

OR диабета II типа около 1,4 для гетерозигот [23]
Практические рекомендации
 Умеренные физические нагрузки при наличии выраженной генетической
предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа способны
снизить риск заболевания на 65%, а применение гипогликемического
препарата лишь на 18% [24].
Population attributable risk (популяционный добавочный риск) - рассчитывается как
произведение добавочного риска на распространенность фактора риска в популяции. Этот
показатель отражает дополнительную заболеваемость в популяции, связанную с фактором риска.
1
Список цитируемой литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Garruti, G., et al., Neuroendocrine deregulation of food intake, adipose tissue and
the gastrointestinal system in obesity and metabolic syndrome. J Gastrointestin
Liver Dis, 2008. 17(2): p. 193-8.
Kallio, J., et al., Changes in diurnal sympathoadrenal balance and pituitary
hormone secretion in subjects with Leu7Pro polymorphism in the preproneuropeptide Y. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(7): p. 3278-83.
Jaakkola, U., et al., Neuropeptide Y polymorphism significantly magnifies
diabetes and cardiovascular disease risk in obesity: the Hoorn Study. Eur J Clin
Nutr, 2009. 63(1): p. 150-2.
Aberle, J., et al., Genetic variation may influence obesity only under conditions of
diet: analysis of three candidate genes. Mol Genet Metab, 2008. 95(3): p. 188-91.
Oates, J.C., et al., Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists:
potential use for treating chronic inflammatory diseases. Arthritis Rheum, 2002.
46(3): p. 598-605.
Fahmi, H., J.P. Pelletier, and J. Martel-Pelletier, PPARgamma ligands as
modulators of inflammatory and catabolic responses in arthritis. An overview. J
Rheumatol, 2002. 29(1): p. 3-14.
Jiang, C., A.T. Ting, and B. Seed, PPAR-gamma agonists inhibit production of
monocyte inflammatory cytokines. Nature, 1998. 391(6662): p. 82-6.
Waki, H., T. Yamauchi, and T. Kadowaki, [PPARgamma antagonist as a potential
drug for the treatment of obesity and diabetes]. Nippon Rinsho, 2010. 68(2): p.
350-5.
Stefan, N., et al., Effect of experimental elevation of free fatty acids on insulin
secretion and insulin sensitivity in healthy carriers of the Pro12Ala polymorphism
of the peroxisome proliferator--activated receptor-gamma2 gene. Diabetes, 2001.
50(5): p. 1143-8.
Pihlajamaki, J., et al., The Pro12Ala polymorphism of the PPAR gamma 2 gene
regulates weight from birth to adulthood. Obes Res, 2004. 12(2): p. 187-90.
Ramirez-Salazar, M., et al., Effect of the Pro12Ala polymorphism of the
PPARgamma2 gene on response to pioglitazone treatment in menopausal
women. Menopause, 2008.
Ahmetov, II, et al., PPARalpha gene variation and physical performance in
Russian athletes. Eur J Appl Physiol, 2006. 97(1): p. 103-8.
Flanagan, S.E., et al., Mutations in ATP-sensitive K+ channel genes cause
transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood.
Diabetes, 2007. 56(7): p. 1930-7.
Stancakova, A., et al., Association of 18 confirmed susceptibility loci for type 2
diabetes with indices of insulin release, proinsulin conversion, and insulin
sensitivity in 5,327 nondiabetic Finnish men. Diabetes, 2009. 58(9): p. 2129-36.
Tabara, Y., et al., Replication study of candidate genes associated with type 2
diabetes based on genome-wide screening. Diabetes, 2009. 58(2): p. 493-8.
van Dam, R.M., et al., Common variants in the ATP-sensitive K+ channel genes
KCNJ11 (Kir6.2) and ABCC8 (SUR1) in relation to glucose intolerance:
population-based studies and meta-analyses. Diabet Med, 2005. 22(5): p. 590-8.
Yokoi, N., et al., Association studies of variants in the genes involved in
pancreatic beta-cell function in type 2 diabetes in Japanese subjects. Diabetes,
2006. 55(8): p. 2379-86.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Zhou, D., et al., The E23K variation in the KCNJ11 gene is associated with type 2
diabetes in Chinese and East Asian population. J Hum Genet, 2009. 54(7): p.
433-5.
Reyes, S., et al., K(ATP) channel Kir6.2 E23K variant overrepresented in human
heart failure is associated with impaired exercise stress response. Hum Genet,
2009.
Lyssenko, V., et al., Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene
increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest, 2007. 117(8): p. 2155-63.
Pilgaard, K., et al., The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired
insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin
and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men.
Diabetologia, 2009.
Helgason, A., et al., Refining the impact of TCF7L2 gene variants on type 2
diabetes and adaptive evolution. Nat Genet, 2007. 39(2): p. 218-25.
Tong, Y., et al., Association between TCF7L2 gene polymorphisms and
susceptibility to type 2 diabetes mellitus: a large Human Genome Epidemiology
(HuGE) review and meta-analysis. BMC Med Genet, 2009. 10: p. 15.
Florez, J.C., et al., TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the
Diabetes Prevention Program. N Engl J Med, 2006. 355(3): p. 241-50.