Опухоли яичников - Российский государственный медицинский
реклама
1 Прокопенко П.Г., Терентьев А.А. ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ: НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭВОЛЮЦИИ, РАСПРОСТРАНЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ. Обзор. ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва. «Высокие показатели смертности от рака яичников связаны, прежде всего, с тем, что проблема диагностики опухолей яичников остаётся одной из самых трудных в современной онкологии». Так оценивают состояние проблемы в головном институте России по изучению рака яичников – НИИ Онкологии им. проф. Н.Н. Петрова [4]. Первые попытки понять опухолевое заболевание яичников можно отнести к первой половине Х1Х века. В дискуссиях по проблеме опухолей яичников участвует и Wirchow R., который ещё в 1848 году предложил опухоли яичников называть кистомами [58]. Российские гинекологи включились в эту дисскуссию в конце Х1Х века [18, 21], а в дальнейшем это заболевание пытались и пытаются осмыслить такие светлые умы, как Аничков Н.Н., Улеско-Строганова К.П., Meyer R., Novak E.R., Михайлов В.П., Глазунов М.Ф., Fathalla M.F., Нечаева И.Д., Винокуров В.Л., Жордания К.И., Tanimoto H. и многие другие. Однако, мнения известных онкологов по результатам лечения рака яичников (РЯ), попрежнему, неоптимистичные: “…касаясь вопроса лечения рака яичников, следует признать, что предел возможного улучшения результатов в настоящее время уже достигнут” [19] и рак яичников остается “киллером номер 1 среди злокачественных заболеваний гениталий” [56]. По данным Винокурова В.Л., при раке яичников после рецидивов в течение 3 лет умирают все больные, а средняя продолжительность жизни при диплоидных опухолях составляет 20,8 мес, при анеуплоидных - 11,8 мес [12]. При этом следует отметить возраст больных РЯ: из 192 больных РЯ 62,5% были в возрасте до 60 лет, 20,2% - до 45 лет и 9,8% -до 40 лет [7]. После обнаружения АФП, РЭА и ТБГ поиск опухолевых маркеров при раке яичников проводился весьма интенсивно во всем мире: обнаружены, изучены, выделены и испытаны для диагностики десятки опухолеассоциированных белков [5, 38, 46], но ничего специфического для РЯ среди этих белков не оказалось. Наконец в 1981 году с помощью моноклональных антител (МАТ) обнаружен и внедрен в клиническую практику 2 “специфический маркер рака яичников” – антиген СА125 [36, 37]. В процессе клинического применения выяснилось, что СА125 реагирует заметным повышением сывороточного уровня на опухолевый процесс в яичниках лишь на конечных стадиях РЯ – в 111-1У стадии заболевания по FIGO, но при этом остается неинформативным не только на этапах развития доброкачественных опухолей (ДО) и пограничных опухолей (ПО), но и на ранних стадиях РЯ, а также при отсутствии у больной асцита [3, 19, 39, 47, 56]. Стало очевидным, что повышение сывороточного уровня СА125 означает, прежде всего, prognosis pessimus, но он непригоден для иммунодиагностики на более ранних этапах. Крупные популяционные испытания (27000 обследованных женщин) проведены в Швеции и Великобритании, в которых определяли сывороточный уровень СА125 в комбинации с влагалищным УЗИ: на каждый выявленный случай рака яичников пришлось 4 ложноположительных результата [13]. Авторы испытаний были вынуждены признать, что высокая частота ложноположительных результатов не позволяет использовать эти методы для массовых обследований и «на современном уровне знаний и техники они бесполезны и бессмысленны» [13]. Подобные результаты получены и при испытаниях генетического маркера BRSA-1, поскольку дефект гена обнаруживается чаще, чем предполагалось [13]. С другой стороны, продемонстрировало 20-летнее применение неэффективность подобных маркера маркеров, РЯ для диагностики поскольку результаты лечения РЯ практически не улучшились. Позднее было установлено, что СА125 является нормальным тканевым муцином – MUC16, содержание которого в сыворотке крови здоровых людей при определении с помощью МАТ к СА125 составляет 35-65Е/мл или 5-10 мг/л [59]. При изучении СА125 с помощью поликлональных антител его сывороточный уровень у здоровых людей оказался на порядок выше и он трудно отличим от других нормальных сывороточных белков. Он представлен высокомолекулярной структурой, имеющей несколько изоформ, основными из которых являются гамма-протеин с молекулярным весом 470 КД (МВ 470КД), альфапротеин (МВ 230КД) и бета-протеин (МВ 110КД), и все они связывают МАТ к СА125. Все изоформы СА 125 спонтанно диссоциировали до исходного полипептида с МВ 55КД (ПП55), который не связывал МАТ к СА125, а в жестких денатурирующих условиях представлял белковую структуру с МВ 75 КД [50-53]. Изолированный ПП55 склонен к агрегации с образованием крупномолекулярных белковых структур в зоне миграции альфа-2-макро- и гамма–глобулинов, которые вновь связывают МАТ к СА125. Но реагирует ПП55 не только с поликлональными антисыворотками к СА125, но и со всеми 3 коммерческими антисыворотками к белкам сыворотки крови человека. Изучение и идентификация изолированного ПП55 показала, что он неидентичен альбумину и тяжелым цепям иммуноглобулинa G (IgG), но они всегда обнаруживаются единым комплексом, что составило значительные трудности при его идентификации [53]. Однако IgG не связывает МАТ к СА125 и иммунохимически неидентичен СА125. Это позволило нам предположить, что этот комплекс полипептидов является неизвестной IgG – подобной структурой человека, которая обнаружена и идентифицируется только с помощью поликлональных антител [52, 53]. Кроме того, за последние 30 лет для диагностики РЯ были испытаны все известные раковоэмриональные антигены, опухолевые маркеры, гормоны, ферменты, белки острой фазы, а также всевозможные их комбинации, но проблема диагностики РЯ остается [12, 22, 26, 30]. В нашей лаборатории также проводился поиск опухолевых маркеров при раке яичников с 1970 года. Обнаружено, изучено, идентифицировано и испытано для иммунодиагностики РЯ 26 опухолессоциированных белков, включая РЭА, ЭПА, ТБГ, ферритин и СА125 (таблица), в том числе с использованием радиоиммунологического и иммуноферментного методов [6, 7, 25-30, 33]. Однако ни один белок, за исключением СОВА-1 [30], не показал достаточной специфичности в качестве маркера РЯ [7, 30, 40]. 24 из 26 белков, исключая ферритин и СА125, кроме раковой ткани, были идентифицированы в эмбриональных органах и биологических жидкостях утробного развития плодов. 7 белков оказались органоспецифическими для почки, мозга и селезенки. 17 из 19 белков выявлены только в амниотической жидкости и органах плода и являются эмбриональными. 14 белков обнаружены в тканях плаценты и органах плодов различных сроков, включая белки мозга и органоспецифические белки селезенки и почки (рудименты эмбриональной почки – эпоофорон и параофорон всегда сохраняются в яичниках взрослых женщин), 10 белков – в амниотической жидкости и плаценте, 8 – только в амниотической жидкости. 7 эмбриональных белков идентифицированы в сыворотке крови больных с опухолями яичников реакцией преципитации (РП), чувствительность которой составляет 1-5 мг/л и это следует рассматривать, прежде всего, как свидетельство очень высокого сывороточного уровня эмбриональных белков в крови больных с опухолями яичников [30]. 4 Надежды обнаружить строго специфический маркер, который один решит проблему иммунодиагностики опухолей яичников, выглядят нереальными, поскольку необходимо считаться со множеством конкурентных источников их происхождения. По Глазунову, Иммунохимическое тестирование овариальных антигенов (ОВА) с помощью поликлональных антител в тканях органов и биологических жидкостях (чувствительность метода 1 мг/л). № М.В Ткани органов Биологические жидкости Сыворотка крови (% ОВА КД Взрослые плоды АЖ ЛЖ АСЖ выявления) ЗД ДОЯ РЯ 1 600 почка почка 2 110 почка почка 3 60 почка почка 4 115 селезенка селезенка + + + (40) + (50) 5 22 селезенка селезенка + + + (24) + (38) 6 130 мозг мозг,ЖКТ + + 7 24 мозг мозг, почка + + + 8 35 плацента + 9 57 ЖКТ + + + + (55) + (58) 10 55 ЖКТ 11 14 + 12 36 + + + (25) + (75) 13 68 ЖКТ + + + + (17) + (41) 14 55 + + (22) + (33) 15 32 ЖКТ + 16 50 + + 17 21 + 18 32 + 19 12 + + 20 100 + 21 105 - (ТБГ) плацента + 22 200 - (РЭА) ЖКТ х 23 40 - (ПДО-40) + х + (25) + (98) 24 477 + (ФЕРРИТИН) + + + (25) + (38) 25 55 + (СА 125) + + х + + (100) + (100) +(100) 26 23 (ЭПА) + + х - Примечание. АЖ – амниотическая жидкость (10-27 недель беременности); АСЖ– асцитическая жидкость больных раком яичников; ЛФ – лимфатическая жидкость больных раком яичников; ЗД – здоровые (доноры); ДОЯ – доброкачественные опухоли яичников; РЯ – рак яичников; + - выявлен; - - не выявлен; х – данные отсутствуют 5 “число таких источников достигает почти десяти: покровный эпителий яичника, продукты дифференцировки яйцевой клетки, эпоофорон, параофорон, мозговые тяжи, смещенный на поверхность яичника трубный эпителий и, наконец, имплантаты на яичнике трубного и маточного эпителия”, но они почти “все являются производными целома и субцеломической мезодермы, предназначенными для формирования половых органов” (15), что исключает покровного эпителия строгую специфичность белков, как для яичников, так и для яичников (ПЭЯ) и, соответственно, специфическую иммунодиагностику. Основным препятствием на пути улучшения результатов лечения РЯ, по-прежнему, является зашоренность онкологов-теоретиков на диагностику конечного этапа в эволюции опухолей яичников – РЯ, в отрыве и при полном игнорировании ранних форм единого опухолевого процесса – доброкачественных и пролиферирующих опухолей и, что без учета особенностей эволюции опухолевого заболевания яичников – это тупиковое и бесперспективное направление. Особенность эволюции опухолей яичников - стержневая мысль уникального исследования - монографии “Опухоли яичников” академика Михаила Федоровича Глазунова (1896-1967) [15]. До настоящего времени по глубине проникновения в проблему – это самый фундаментальный труд в мировой научной литературе по опухолям яичников. Эта монография должна быть настольной книгой гинекологов, поскольку в ней есть ответы на самые трудные вопросы онкологии последних десятилетий. К сожалению, этот труд остается неосмысленным и почти неизвестным современному поколению онкологов: последнее издание (1961 г.) и только на русском языке вышло тиражем 10 000 и стало библиографической редкостью, а зарубежные онкологи вообще незнакомы с этим трудом. В этом мы видим основную причину неудач в диагностике и лечении РЯ, поскольку такой масштабности исследования, ясности мысли и глубины анализа проблемы в научной литературе до сих пор нет. Глазунов М.Ф. делит опухоли яичников на доброкачественные (цистаденома и пролиферирующая цистаденома) и злокачественные (пограничная опухоль и рак яичников). В процессе эволюции серозных опухолей яичников, он выделяет 4 этапа/стадии в едином и непрерывном процессе: 1-доброкачественная цистаденома, 2 – доброкачественная пролиферирующая цистаденома, 3 – пограничные опухоли или “начальные стадии развития рака” и 4 - рак яичников, т.е., при сохранных яичниках эти этапы неизбежно следуют друг за другом, как времена года. 6 Последовательная непрерывность опухолевого процесса в яичниках убедительно продемонстрирована Глазуновым в смене поколений клеточных форм и, в крайне сжатом виде, представляется следующим образом. На гребне 1-ой волны пролиферации формируется 1-е доброкачественной поколение опухолевых опухоли, выстилающий клеток - однослойный внутреннюю эпителий поверхность кисты (цистаденома). В части случаев на этом этапе процесс может закончиться и киста становится стационарной, а эпителий исчезает совершенно. В других случаях очаги следующей волны пролиферации приводят к формированию опухолевых клеток 2-го поколения и они формируют сосочковые разрастания, эпителий которых “оживлённо пролиферирует” (пролиферирующая цистаденома). Такие сосочковые разрастания “появляются и на наружной поверхности кисты, а также могут обсеменять большую или меньшую часть брюшной полости”. 3-е поколение опухолевых клеток М.Ф.Глазунов характеризует как “пограничные” или “начальные стадии развития рака”, которые формируются на гребне следующей, более высокой, волны пролиферации: “Одновременно с изменениями цитофизиологического порядка покровный эпителий сосочков проявляет отчётливые признаки пролиферации… Такие изменения покрова сосочков могут происходить или на больших площадях, на группе сосочков, или быть микроочаговыми на отдельных сосочках, или даже на одной из поверхностей сосочка”. Очевидно, что только третье поколение опухолевых клеток подвергается малигнизации и формируется оно на поверхности клеток второго поколения, но на ранних стадиях малигнизации, как и первые 2 поколения клеток, обладает только экзофитным – неинвазивным ростом. Следующий этап развития пограничной опухоли – формирование клона клеток способных к эндофитному/ инвазивному росту: “…одновременно с экзофитным ростом, эпителий, внедряясь в стенки и основания сосочков, образует новые кисты, увеличивающиеся в объеме и покрывающиеся в свою очередь новыми сосочками. …Таким путем возникает картина рака”, т.е., 4-й этап – рак яичников, завершает эволюцию опухолевого процесса (15). При анализе собственных неудач в поиске специфических маркеров и причин неэффективности лечения РЯ нами была выявлена уникальная особенность метастазирования: распространение опухолевых клеток яичников происходит задолго до формирования злокачественной клетки [7]. Известно, что распространение процесса при опухолях яичников происходит преимущественно имплантационным путем [10, 15, 24]. По данным разных авторов оказалось, что эпителиальные имплантаты опухолевых 7 клеток яичников по брюшине наблюдали уже на этапах развития ДО: при цистаденомах в 8,4%, а при папиллярных пролиферирующих цистаденомах, по разным данным, – в 13 и 29% случаев [9, 15, 31]. При пограничных опухолях диссеминация отмечена в 52% случаев при кистозно-солидных и в 81% - при папиллярных формах опухоли [11, 24]. При раке яичников распространенный процесс у первичных больных составил 96,9%, а по данным аутопсии – 97% [10]. Легкость и надежность имплантирования, возможно, обеспечивают прибретенные опухолевыми клетками “пальцеобразные структуры” [23]. Из этого следует, что ранних стадий РЯ, когда процесс ограничен яичниками, практически нет – всего 3% больных; в остальных случаях процесс имеет широкое распространение. Жордания К.И. также приходит к выводу, что “существует … лишь 2 стадии заболевания (РЯ) – истинно первая, при которой процесс ограничен яичником, и вторая, при которой процесс приобрел уже системный характер” [19]. Зарубежные авторы констатируют значительную гипердиагностику ранних стадий РЯ, ложнонегативный диагноз которых подтверждался поздними рецидивами метастазов [13]. Данные Антонеевой И.И. свидетельствуют о полном отсутствии 1 стадии РЯ по FIGO: средний срок жизни больных в 1 стадии РЯ после установления диагноза составил 21,84 мес, т.е., процесс у всех больных 1 стадией был распространенным [2]. Соответственно возрастает жизнеспособность клеточных имплантатов в автономном режиме. После удаления очага доброкачественной цистаденомы (овариэктомия) имеющиеся имплантаты по брюшине рецидивов заболевания практически не дают и больные не умирают [31, 32]. При папиллярных пролифелирующих цистаденомах местоположение и число имплантатов по брюшине колеблются в широких пределах, “в течение многих лет они могут оставаться стационарными и рецидивов не дают, хотя в некоторых случаях сотни их обсеменяют поверхность брюшины” [15]. При пограничных опухолях ( по Глазунову – “начальные стадии развития рака”), когда морфологически раковых клеток ещё нет, список и топография имплантатов/метастазов значительно расширяются [13, 24, 44]. По частоте летальных исходов от рецидивов заболевания неинвазивная и инвазивная формы пограничной опухоли различаются весьма существенно. По разным данным, от рецидивов неивазивных метастазов ПО умерли: 0%, 4,7%, 6% и 15 % больных; от инвазивных – 23%, 34%, 66,6% и 100 % [ [13, 14, 24, 44]. Отсюда следует, что клинически лишь неинвазивную форму ПО можно отнести к ранним/начальным этапам развития рака, а инвазивная форма ПО уже неотличима от распространенного РЯ. 8 В НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова (СПБ) при РЯ после рецидивов в течение 3 лет умирают все больные, а средняя продолжительность их жизни при диплоидных опухолях составляет 20,8 мес, а при анеуплоидных – 11,8 мес [12]; в Европейской части России (Ульяновская область) для 734 первичных больных РЯ средний срок жизни составил 9,44 мес; по стадиям FIGO средний срок жизни больных РЯ представлен следующим образом: 1 стадия – 21,84 мес, 11 ст. – 14,71 мес, 111 ст. – 13,78 мес и 1У – 5,77 мес [2]. Данные о сроках жизни больных РЯ шокируют обнаженной реальностью и настойчиво указывают на то, что опухолевое заболевание яичников надо научиться выявлять на этапах доброкачественного развития опухолевого процесса, и свидетельствуют о тотальном распространении резистентных к лечению раковых клеток, созревающих в присутствии пораженного опухолью яичника. Старые авторы называли рак яичников “болезнью брюшной полости”, подчёркивая его широкое распространение [24]. Следовательно, чем длительнее опухолевая клетка развивается под нейрогормональным контролем пораженного опухолью яичника, тем устойчивее созревающие опухолевые клетки к лечению, а при широком распространении и мультицентричной малигнизации имплантатов [15] они достигают абсолютной резистентности к лечению не только в первичном очаге, но, как явствует из выше приведенных данных, одновременно и в самых отдалённых метастазах. Нарастание среднего возраста больных также демонстрирует последовательность в развитии опухолевого заболевания яичников. Возраст больных ДОЯ - 30-50 лет, т.е., весь неактивный детородный период. По данным И.Д. Нечаевой, средний возраст больных цистаденомой 43,6 года, пролиферирующей цистаденомой – 47,7 года, ПО – 48,9 года и РЯ – 56 лет [24]. Одним из вероятных источников происхождения серозных опухолей яичников считают эмбриональные (стволовые) клетки покровного эпителия яичников (ПЭЯ), вкрапленные среди зрелых клеток мезотелия [15, 45]. Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) – это орган экстренной репарации ткани в случаях её повреждения, контроля клеточного гомеостаза, замены «старых»/отработанных клеток и элиминации мутантных клеток. Содержание их не более 0,01- 0,1% от всех зрелых клеток органа, но они обладают необычайно высокой стартовой готовностью к активной пролиферации и эффективностью восстановления поврежденной поверхности. Следовательно, повышение уровня эмбриональных белков в сыворотке крови больных не всегда прямо связаны с развитием опухоли и потому это повышение не может быть специфичным только для рака, поскольку 9 они количественно отражают степень активности пролиферативных процессов при любых повреждениях органа, которые требуют восстановления клеточного гомеостаза. Антигены трофобласта и амниотической жидкости, обнаруживаемые в раковой ткани, могут быть продуктами ранних дифференцировок тотипотентной ЭСК – зиготы, которая до стадии формирования морулы способна дифференцироваться в любую линию специализированных клеток органов, включая трофобласт и плаценту [15]. Биологическая готовность неоплодотворенной яйцеклетки к дифференцировкам настолько высока, что возможно её партеногенетическое развитие, при котором сформированным оказывается только трофобласт при отсутствии других элементов закладок тела зародыша. Но терминальным продуктом дифференцировок неоплодотворённой яйцеклетки, тем не менее, являются разные формы тератоидных и, по-видимому, некоторых других опухолей, поскольку в ткани «серозной цистаденокарциномы с участками гранулезоклеточной опухоли» были обнаружены морфологические структуры типа трофобласта («трофобластическое гнездо») с внутриклеточным синтезом ТБГ [26]. Арсенал эмбриональных белков, представленных в таблице, может служить основой для создания различных диагностических комбинаций, в которые необходимо включать, наряду с органоспецифическими и эмбриональными белками, неспецифические белки быстрого реагирования, например, ферритин, который почти в 60% случаев реагирует на доброкачественный опухолевый процесс в яичниках повышением сывороточного уровня [16, 17]. Следует особо отметить протеин доброкачественных опухолей – ПДО-40 (таблица). Это белок интересен тем, что реакцией преципитации обнаруживается в сыворотке крови условно здоровых женщин в 25% случаев, больных ДО и ПО почти в 100% случаев, но при этом не выявлен в сыворотке крови при РЯ, т.е., сывороточный уровень его при раке резко падает. Высокий уровень ПДО-40 в крови условно здоровых женщин может быть обусловлен либо длительным отсутствием беременности (синдром постоянной овуляции), при котором высокая пролиферативная активность эмбриональных клеток ПЭЯ становится непрерывной [45], либо наличием ДО. Высокий сывороточный уровень подобных белков при ДО может отражать степень пролиферативной активности опухолевого эпителия. Снижение этого уровня при РЯ, которое, видимо, прямо соотносится с количеством сохранившихся клеток ДО, позволяет отнести его к маркерам ДО и хорошо согласуется с тем, что «раковые клетки распространяются…, уничтожая предсуществовавший эпителий (доброкачественной опухоли)», либо этот эпителий «подвергается дистрофическим изменениям и слущивается» [15]. 10 Наиболее специфичным эмбриональным белком следует считать сывороточный онкоовариальный альфа-1-глобулин – СОВА-1 (ОВА12) [30]. Иммуноферментный метод определения его в крови находится в стадии разработки. Сывороточный уровень СОВА-1 у здоровых людей (женщин и мужчин) не превышает 0,05 мг/л. В количестве 1-10 мг/л он обнаруживается в сыворотке крови больных РЯ в 75 % случаев; при ДО яичников, а также при раке других органов (матка, желудок, кишечник) он обнаруживается в 25% случаев [7,30]. Высокий уровень СОВА-1 у части больных ДО, a priori, позволяет ожидать плавного повышения его сывороточного уровня в динамике развития доброкачественного опухолевого процесса в яичниках. Истоки опухолевого заболевания яичников и биологический смысл раннего распространения опухолевого процесса, видимо, заложены в анатомо-физиологических особенностях женской половой сферы. При ненаступлении беременности происходит ежемесячное восстановление раневой поверхности ПЭЯ в циклах активной пролиферации и должно приводить к преждевременному истощению эмбриональной системы репарации ПЭЯ, вследствие чего повышается риск выживания мутантов, дающих начало клону опухолевых клеток (теория непрерывной овуляции) [45] и это весьма вероятный механизм возникновения опухолевой клетки, но он требует некоторого дополнения. Брюшная полость женщины открыта для сообщения с окружающей средой через посредство маточных труб, диаметр которых 1 мм у выхода из матки и до 3 мм в фимбриальном отделе брюшной полости, а в целом маточная труба представляет собой воронку, широкая часть которой в брюшной полости ориентирована на яичник, как бы охватывая его фимбриями. Основными (эндогенными) источниками происхождения ДО считают эмбриональные клетки ПЭЯ, а также имплантаты на поверхности яичника отторгающихся трубного (между менструациями) и маточного (во время менструаций) эпителиев [13, 14, 15, 44]. При ненаступлении беременности существует цикличная – 2 раза в мес, возможность ретроградного заброса эпителиев в брюшную полость и первым на линии эпителиальной атаки оказывается яичник. Отсюда следует, что это «нормальная» физиология женщины в отсутствии беременности и поэтому распространение имплантатов протекает бессимптомно. Разрыв ПЭЯ после выброса яйцеклетки происходит 1 раз в мес, в результате которого остается полость диаметром до 1 см, вдавленная в корковый слой яичника и заполняющаяся кровью, с ниспадающими в неё лоскутами разорванного ПЭЯ [45]. Восстановление целостности ПЭЯ, видимо, должно заканчиваться ко времени очередной овуляции и только за счет активной пролиферации и дифференцировок юных 11 форм – эмбриональных клеток целомического эпителия, вкраплённых среди дефинитивных клеток ПЭЯ [15]. Этот механизм достаточно эффективен и в элиминации мутантных клеток, возникающих на этапах активных дифференцировок [45]. Взаимоотношения эмбриональной и опухолевой клетки обсуждаются более 100 лет, но наиболее полное представление об этой взаимосвязи дал М.Ф. Глазунов, которая заключается «…не в порочном характере источника опухоли, а в способности этого источника – половой/эмбриональной клетки - в патологических условиях расти, дифференцироваться в свойственных ей направлениях, подвергаясь или не подвергаясь малигнизации» [15]. Это можно наблюдать на примере эволюции рудиментов эмбриональной почки при опухолях яичников. Рудименты первичной почки - эпоофорон и параофорон сохраняются в яичниках женщины всю жизнь, но почечноспецифические белки в яичниках взрослых и плодов не находили, поскольку эмбриональных клеток почки в яичниках слишком мало. Однако в раковой ткани яичников обнаружено очень высокое (до 10 мг/л) содержание почечноспецифических белков [7], что свидетельствует о степени пролиферативной активности ЭСК почек и, соответственно, увеличении числа почечных клеток, т.е., дифференцировка эмбриональной клетки почки идет «в свойственном ей направлении» – по пути формирования зрелой клетки почки. Но в пораженном опухолью яичнике никогда не находили зрелых клеток почки, а следовательно, дифференцировки не завершаются формированием дефинитивной клетки почки. Однако хорошо известны эпителиальные мезонефроидные светлоклеточные опухоли яичников (происходят из рудиментов первичной почки), которые проявляют несомненное цитоморфологическое сходство со светлоклеточным гипернефроидным раком почки, что и отразилось в одном из синонимов этой опухоли – гипернефроид яичников [15]. Очевидно, что вектор дифференцировок, ориентированный на воспроизведение зрелой клетки почки, в патологических условиях чуждого микроокружения отклоняется и на каком-то этапе дифференцировок подвергается малигнизации, но продолжает при этом синтезировать органоспецифические белки почки, демонстрируя сохранившуюся генетическую память раковой клетки о клетке-предшественнице [30]. Огромное, если не решающее, значение для предупреждения опухолевых заболеваний яичников имеет физиологическая беременность и вскармливание ребенка собственным молоком. По нашим данным, из 192 больных РЯ от 17 до 22 лет было 2,6% больных, в возрасте 23-29 лет - активный детородный период, больных не было. Однако число больных нарастает в неактивный детородный период: от 30 до 40 лет было 7,2 % 12 больных, а от 40 до 45 лет – 10,4 % [7]. Наступающая беременность прерывает циклическое поступление имплантатов в полость брюшины, а имеющиеся имплантаты, видимо, расплавляет и ассимилирует с помощью белков трофобласта, обладающих мощными механизмами перестройки и коррекции иммунной системы беременной женщины [35]. Вскармливание собственным грудным молоком продлевает безовуляционный период и время для «отдыха» и восстановления эмбриональной системы репарации. Одним из основных белков беременности является трофобластспецифический бетагликопротеин – ТБГ [35]. Свою высокую биологическую активность продукты трофобласта демонстрируют уже на стадии морулы, когда подготавливают место для прикрепления зародыша к стенке матки. Осуществляется это путем расплавления эпителия эндометрия над местом имплантации зародыша, что происходит после выхода из трубы оплодотворенной яйцеклетки – на 5-7 день после оплодотворения. В крови здоровых женщин содержание ТБГ не более 0,00015 г, а в крови беременной женщины циркулирует до 1,5 г, что превышает норму в 100 000 раз [26, 35]. Семейство белков ТБГ относят к суперсемейству иммуноглобулинов и выделить его в биологически активном состоянии без IgG в коммерческих масштабах никому не удалось и считается нетехнологичным. В лабораторных условиях обычно получают белковый препарат, который содержит 5 - 10 % биологически активного ТБГ; остальной белок (90-95%) представлен IgG, его тяжелыми цепями и альбумином [7, 26, 35]. При этом выход ТБГ не превышает 10% от исходного. Отсюда следует, что только в крови беременной женщины биологически активное семейство ТБГ существует в первозданной гармонии оптимальных соотношений. Роль физиологической беременности для здоровья женщины трудно переоценить. Только одна беременность и роды снижают риск развития опухолей яичников в 2 раза, 2-3 родов – в 7,7 раза, а 4 и более – в 10,8 раз [9, 24, 32]. Среди больных раком маточных труб (на поздних стадиях неотличим от РЯ) 45% не рожавших и 71% - бесплодных женщин [14]. Bажную роль для здоровья матери и ребенка имеет вскармливание грудным молоком: риск возникновения РЯ снижен почти в 2 раза у женщин вскармливающих грудью по сравнению с рожавшими, но не кормившими грудью [55]. На решающее значение молока в программировании здоровья потомства обратили внимание вирусологи: вскармливание новорожденных мышат высокораковой линии мышами низкораковой линии практически переводило потомство высокораковой линии в низкораковую. И наоборот. Этот феномен настолько очевидно был связан с молоком вскармливающей самки, что получил название 13 «фактор молока» [20]. Это свидетельство того, что биологический контроль здоровья матери и плода не заканчивается в родах, но продолжается на всем протяжении вскармливания и необходим не только для здоровья матери (снижение риска возникновения опухолей яичников), но и для здоровья потомства – с молоком матери «обучается» и совершенствуется иммунная система ребенка, программируется биологический цикл и качество жизни индивидуума. Немаловажную роль в возникновении опухолей яичников могут играть и факторы окружающей среды, вследствие открытости брюшной полости женщины для сообщения с внешней средой (через маточные трубы). Ретроградный заброс менструальной крови в брюшную полость свидетельствует о разрежении в брюшной полости, создаваемом мышечной деятельностью маточных труб [15]. Любые материальные частицы из окружающей среды (жидкой или газообразной) при проникновении в половые органы могут быть втянуты в брюшную полость (микроорганизмы, вирусы, сперматозоиды, тальк, асбест, пыль и т.п.) и имплантированы в покровный эпителий яичников и мезотелий брюшины, что делает женщину особо уязвимой в детородном периоде. Перенос талька от шейки матки в брюшную полость происходит всего за 25 мин. Гранулы талька найдены в 10 из 13 (77%) серозных папиллярных опухолях женщин, имевших контакт с тальком [55, 57]. Весьма показательна частота смертности от РЯ среди переплетчиц, профессиональной вредностью которых является бумажная пыль: смертность от РЯ в мире составляет 6 – 12 случаев на 100 тысяч женского населения (в Японии – 2,9 случаев) [2, 24, 44]; от РЯ умерли 12 из 525 женщин-переплетчиц типографий [22]. О роли ядерных белков сперматозоидов в индукции опухолей яичников сведений очень мало, однако тератогенной агрессии продуктов распада «чужих» сперматозоидов, в частности, протаминов, онкологи уделяют всё большее внимание [8]. Cоздание и применение диагностических комбинаций, включающих белки эмбриональные, органоспецифические, белки пролиферативной активности эпителия маркеры ДО и неспецифические белки быстрого реагирования позволят определять не только наличие, качество и источник опухолевого процесса, но и его эволюционный этап, при котором для лечения больной достаточно будет рекомендовать только одно средство – беременность. На основании анализа 150-летнего опыта онкологов, литературных данных и собственных результатов мы попытались осмыслить истоки и логику этого заболевания и 14 сделали несколько выводов (некоторые, безусловно, дискуссионные), которые, возможно, помогут найти правильные шаги при решении этой давней и очень сложной проблемы. Клинические наблюдения последних 50 лет наглядно продемонстрировали, что М.Ф. Глазунов был прав и опухолевое заболевание яичников следует воспринимать как единый и непрерывный процесс, включающий последовательные этапы: ДО, пролиферирующие ДО, пограничные опухоли и рак яичников. Метастазирование опухолевых имплантатов начинается задолго до созревания раковой клетки: от 8,4 % до 29% у больных при ДО и до 81% - при ПО; при РЯ метастазы обнаруживают практически у всех больных, но они уже абсолютно устойчивы к лечению. На этапах доброкачественного опухолевого процесса имеющиеся имплантаты рецидивов не дают и больные не умирают: надо научиться выявлять опухолевый процесс на этих этапах. Отказ женщины от воспроизводства потомства таит высокий риск быть элиминированной из популяции: среди больных раком маточных труб 45% не рожавших и 71% - бесплодных. Беременность – это предупреждение опухолевого заболевания яичников, поскольку очевидно, что на ранних этапах развития ДО она приводит к инволюции опухоли. Некоторые эпителии гениталий созревают лишь к 20 годам, отсюда ранние половые контакты – это высокий риск инфицирования и развития опухолей: самая низкая смертность от РЯ в Японии – стране целомудрия и традиций, а возраст совершеннолетия у них для девочек – 20 лет. Близкая родственность и широкие потенции эпителиев гениталий к однородным цитоструктурным перестройкам в условиях патологии исключают возможность существования белков, строго специфичных для опухолей яичников. Раковая клетка – деградирующая структура, «где всё теряется, ничто не создаётся»: все известные белки раковой клетки имеют эмбриональный источник происхождения. Целомудрие, традиционная семья и воспроизводство здорового потомства в назначенный природой срок – это основа здоровья не только матери и ребенка, но и общества в целом. Здоровое потомство – это поколение людей, способных к созидательному труду и готовых к защите Отечества. 15 ЛИТЕРАТ УРА 1.Аничков Н.Н. К вопросу о гистогенезе папиллярных кист яичника // Изв. Военномедициской академии.- 1909 – № 18 – С.131-139. 2.Антонеева И.И. Анализ срока жизни больных раком яичников в Ульяновской области, 1999-2005 гг.// Вопр. онкол.- 2007 – № 4 – С.393-395. 3.Африкян М.Н., Жордания К.И. Клиническая оценка антигена СА125 в процессе диагностики и лечения больных раком яичников // Вестник ВОНЦ АМН – 1990 - № 2 – С.22-24. 4.Бахидзе Е.В., Малек А.В. Значение методов исследования генома для диагностики и терапии рака яичника // Вопр. Онкол. – 2005 - № 1 – С. 50-55. 5.Борисенко С.А. Иммунохимическое изучение антигенной структуры аденокарциномы яичника человека: Дис. …канд. мед. наук – Астрахань, 1975. 6.Борисенко С.А., Прокопенко П.Г., Макаров О.В. Изучение ферритина при опухолях женских половых органов // Вопр.онкол. –1983, № 6 – С.45-48. 7.Борисенко С.А., Прокопенко П.Г., Терентьев А.А. Серозные опухоли яичников: особенности распространения, диагностики и профилактики //Вестник РГМУ – 2004 – С.79-85. 8.Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Л.: Медицина – 1989. 9.Бычков В.И., Селезнева Н.Д., Серов В.Н., Смирнова В.С.: Кисты и кистомы яичников. –М.: Медицина, 1969, 192 с. 10.Винокуров В.Л., Колосов А.Е. Метастазирование рака яичников в большой сальник \\ Вопр.онкол.-1980 -№3 –С.33-36. 11.Винокуров В.Л., Колосов А.Е., Юркова Л.Е. Клинико-морфологические особенности пограничных эпителиальных опухолей яичников //Вопр.онкол. – 1983 - № 9 – С.73-78. 12.Винокуров В.Л. Рак шейки матки, тела матки и яичиков: итоги и перспективы в ЦНИИРРИ Минздрава РФ //Вопр.онкол. – 2003 - № 9 – С.656-663. 13.Гинекология по Э. Новаку. 12 изд./ Под ред. Дж.Берек, И.Адаши , П.Хилард. Пер. с англ. – М.: Практика, 2002.-892 с. 14.Гинекология от 10 учителей. 17 изд./ Под ред. С.Кемпбелл, А.Монга. Пер. с англ. – М.: Мединформ.агенство, 2003.- 309 с. 15. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников. –Л., Медгиз, 1961.- 336 с. 16.Грязнова И.М., Борисенко С.А., Макаров О.В., Прокопенко П.Г. Сывороточный ферритин при опухолях яичников. // Акуш. и гинек. – 1986 - № 10-С.44-47. 17.Грязнова И.М., Борисенко С.А., Макаров О.В. и др. Сывороточный ферритин и ТБГ при опухолях половых органов у женщин //Вопр. Онкол. –1990 -№2 – С.181-187. 18.Гуммельфарт Г. К казуистике дермоидных опухолей яичников // Мед.обозр. – 1886 - №26 –С.157. 19.Жордания К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников: Дис. …докт.мед. наук.- М.1992. 20.Зильбер Л.А. Вирусная теория происхождения злокачественных опухолей.М.:Медгиз – 1946 – 72 с. 21.Иванов Н.С. – 1898. Цит. по Глазунову М.Ф. – 1961 [15]. 22.Ильичева С.А., Бульбулян М.А., Заридзе Д. Г. Эпидемиология профессионального рака в полиграфической промышленности //Вопр.онкол. –2001 - № 4 – С. 421-424. 23.Колосов А.Е., Мкртчян Л.Н. Опухоли яичников .- Ереван, Айястан, 1986, 124 с. 16 24.Нечаева И.Д., Винокуров В.Л. Опухоли яичников.: Л.,Медицина – 1987 –216 с. 25.Прокопенко П.Г., Борисенко С.А., Татаринов Ю.С. Идентификация нового бета-2глобулина в метастазах овариального рака // Бюлл.экпер.биол. – 1988 -№ 7 – С.81-83. 26.Прокопенко П.Г., Татаринов Ю.С., Борисенко С.А. Определение ТБГ в опухолевой ткани и сыворотке крови больных при раке яичников иммуноферментным методом //Бюлл.экспер. биол. – 1990 - № 6 – С. 573-574. 27.Прокопенко П.Г., Борисенко С.А., Макаров О.В., Фомина М.В. Иммуноферментный анализ овариально-метастатического антигена–8 //Бюлл.экспер.биол.,-1991 -№ 5 – С.528-530. 28.Прокопенко П.Г., Борисенко С.А., Макаров О.В., Татаринов Ю.С. Идентификация нового кислоторастворимого онкоовариального альфа-2-глоблина в опухолях яичников. // Бюлл.экпер.биол. – 1991 -№ 8 – С.185-188. 29.Прокопенко П.Г., Борисенко С.А., Терентьев А.А. Антигенная структура метастазов рака яичников.//Бюлл.экпер.биол. – 2001 -№ 6 – С.665-669. 30.Прокопенко П.Г., Борисенко С.А., Соколов А.В., Терентьев А.А. Идентификация и характеристика белка сыворотки крови больных раком яичников. //Бюлл.экспер.биол. – 2002 -№ 2 –С. 186-190. 31.Селезнева Н.Д., Железнов Б.И. Доброкачественные опухоли яичников. – М., 1982 – 288 с. 32.Серов В.Н., Кудрявцева Л.И. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников. М.: Триада Х, 2001.- 149 с. 33.Татаринов Ю.С., Калашников В. В., Борисенко С.А. и др. Иммунохимическая идентификация раковоэмбрионального антигена в экстрактах аденокарциномы и псевдомуцинозной кистомы яичника. // Бюлл.экпер.биол. – 1975 - № 1 – С.50-53. 34.Трофимова И.Н., Никитин А.Ю. Рак яичников: морфогенез, патогенез, экспериментальное воспроизведение // Вопр.онкол.. – 2004 -№ 4 – С.387- 398. 35.Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. М.: Мед. книга, 2003.- 226 с. 36.Bast R.C., Feeney M., Lasarus H. et al.,Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. || J.Clin.Invest. – 1981 – N 5 –P. 1331 – 1337. 37.Bast R.C.,Klug T., Niloff J.M., Knapp R.C. Clinical usfulness of CA125\\ Cancer Bull. – 1985 – N 2 – P.80-81. 38.Battacharya M., Shan N.G.,Trivedi S.N.,Karolis N.H. Significance of tumor markers in ovarian cancer. \\ Indian. J. Cancer – 1987 – N 1 – P.1-8. 39.Bergmann J., Biclart J.M., George M. Et al. Evalution of CA125 in patients with benign and malignant ascites \\ Cancer. – 1987 – N 2 – P. 213-217. 40.Borisenko S.A., Prokopenko P.G., Makarov O.V. et al. Identification of oncoovarian alpha-1-globulin in blood serum patients with genital tumors.\\ XV111th Meeting ISOBM, Moscow, 1990 – P.152. 41.Borisenko S.A., Prokopenko P.G.,Makarov O.V., Fomina M.V. Oncoovarian alpha-1globulin as potential marker of ovarian cancer. \\XX Meeting ISOBM.-Sapporo –Japan – 1992 – P.90. 42.Borisenko S.A., Prokopenko P.G., Terentiev A.A. Characterization SOVA-1 – new potential marker of ovarian cancer.\\ Tumor Biol.,-2003 – v.24 – S1, P.85. 43.Borisenko S.A., Prokopenko P.G., Shelepova V. M., Terentiev A.A. Ovari cancer ascites protewins -1: characterization of CA125 monoclonal antibody (OC125) binding proteins.\\ Tumor Biol.,-2007 – V.28 – S1 – P.90. 44.Diagnosis and Management of ovarian disorders. 2 edition. Ed.by Albert Altchek. FcademicPress, San Diego, California, USA, 2003 – 568 p. 17 45.Fathalla M.F. Incessant ovulation – a factor in ovarian neoplasia? \\ Lancet –1971 – V.2 – P 163. 46.Knauf S., Urbach C.I. Ovarian tumorspecific antigens. \\Amer. J. Obstet. And Gynecol. –1974 –V. 119, N 7 – P.966-970. 47.Molina R.,Filella X. Cancer antigen 125in serumand ascitic fluid of patients with liver diseases \\ Clin.Chem. –1991 – N8 –P.1375-1383. 48.Prokopenko P.G., Borisenko S.A., Sokolov A.V. et al. Toyoperl dark blue – affinity chromatography of sera oncoovarian alpha-1-globulin (SOVA-1). \\Tumor Biol. – 1999 –V.20 – S2 – P.69. 49.Prokopenko P.G., Borisenko S.A., Sokolov A.V. et al. Serum oncoovarian antigen in the biological fluids. \\ Tumor Biol. - 2000 – V 21- S1 –P. 145. 50.Prokopenkо P.G., Borisenko S.A., Sokolov A.V. Terentiev A.A. Comparison of levels of the oncoovarian antigens CA125 and SOVA-1 insome biological fluids of human \\ Tumor Biol. - 2002 – V 23 –S1 – P.47. 51.Prokopenko P.G., Borisenko S.A., Shelepova V.M., Terentiev A.A. Aspekt of CA125 by using the policlonal andibodies \\Tumor Biol. –2003 – V 24 – S1 –P. 62. 52.Prokopenko P.G., Borisenko S.A., Poltoranina V.S. et al. Study of CA125 using policlonal and monoclonal antibodies. \\Tumor Biol. – 2006 - V.27 – S2 – P.48. 53.Prokopenko P.G., Borisenko S.A., Shelepova V.M., Terentiev A.A. Ovary cancer ascites protein – 2: identification of polypeptide not binding monoclonal antibody to CA125 \\ Tumor Biol. –2007 – V28 – S1-P.104. 54.Rosenblatt K.A., Thomas D.B. Reduced risk of ovariancancer in vomen with a tubal ligation orhysterectomy \\ Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 1996 – V.5 – P. 933-935. 55.Scheider F.P. Risk factor for ovarian cancer \\ N.Engl. J. Med.– 1987 – N 8 –P.508-509. 56.Tanimoto H.,Underwood L.J., Wang Y. Et al. Ovarian Tumor Cells Express a TransmembraneSerine Protease: A Potential Candidate for Early Diagnosis and Therapevtic Intervention \\Tumor Biol. – 2001 – V.22 – P. 76-82. 57.Woodruff J.D. The Patogenesis of Ovarian Neoplasia \\Johns Hopk. Med. J. –1979 –N4 –P117-120. 58.Wirchov R. , 1848. Цит. по Аничкову Н.Н., 1909. [1]. 59.Yin B.W. T., Lloyd K.O. Molecular cloning of the CA125 ovarian cancer antigen: identification as new mucin, MUC 16 \\ J.Biol.Chem. - 2001 – V.276 – P. 27371-27375. АВТОРЫ: Прокопенко Петр Георгиевич Терентьев Александр Александрович Адрес для корреспонденции: 117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1. РГМУ, Прокопенко П.Г. 18 ГЛУБОКОУВАЖАЕМЫЙ РЕДАКТОР! Анализ проблемы диагностики и лечения рака яичников побудил нас высказать свои скромные мысли по данному вопросу. Мы сочтём за большую честь опубликовать эту работу в Вашем журнале и в Вашем городе, в котором жил и творил самый светлый ум от начала этой проблемы – Михаил Федорович Глазунов. В этом городе много последователей и почитателей гения М.Ф. Глазунова и это оставляет надежду, что работа не будет «разорвана в клочья» и останется незамеченной. Работа написана «по Глазунову» и посвящается его памяти. В 2009 году исполнится 55 лет со времени выхода в свет монографии М.Ф. Глазунова «Опухоли яичников» (1954 г.). Если уважаемая редакция сочтет возможным, а работу достойной, мы хотели бы предварить её словами: «Памяти выдающегося ученого, мыслителя, классика медицины М.Ф. Глазунова посвящается». С искренним уважением П.Г. Прокопенко