РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ДЛЯ
реклама
РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ НАУЧ НО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ Д ЛЯ ВРАЧЕЙ И ПРОВИЗОРОВ ARS MEDIC A Искуcство медицины Учредитель: ОДО «Альвенто» Директор: С. Витвицкий Главный редактор: С. Витвицкий Дизайн: В. Явид N2 (22) ФЕВРАЛЬ/2010 © «Ars medica» При перепечатке ссылк а на журнал обязательна Периодичность выхода: о ПРЕДСЕДАТЕЛЬ РЕДАКЦИОННОГО СОВЕТА д.м.н. ПРОФЕССОР БЕЛЯЕВА Л. М. РЕДАКЦИОННЫЙ СО д.м.н., профессор д.м.н., профессор к.м.н. доцент ВЕТ: д.м.н., профессор Барабанов Л. Г. д.м.н. профессор Бова А. А. д.м.н., профессор Булгак А. Г. д.м.н., профессор Василевский И. В. к.м.н., доцент Вощула В. И. д.м.н., профессор Гаин Ю. М. д.м.н., профессор Данилова Л. И. д.м.н. профессор Демидчик Ю.Е., к.м.н., доцент Доста Н. И. д.м.н., профессор Евстигнеев В. В. Жерносек В. С. д.м.н., профессор Илюкевич Г. В. д.м.н., профессор Имшенецкая Т. А. д.м.н. профессор Камышников В.С., д.м.н., профессор Кевра М. К. д.м.н., профессор Крутилина Н. И. к.м.н., доцент Кузьмин Ю.В. д.м.н., профессор Лаптева И. М. д.м.н., профессор Лихачев С. А. д.м.н., профессор Мараховский Ю. Х. д.м.н., профессор Матвеев В. А. Михалевич С. И. Михасько Т. А. д.м.н., доцент Панкратов О. В. д.м.н. профессор Пересада О. А. д.м.н., профессор Петрова Л. Г. д.м.н., профессор Руденко Э. В. д.м.н. академик Семененко Т.А. (Мос ква) д.м.н., профессор Сиваков А. П. д.м.н. профессор Силивончик Н. Н д.м.н. профессор Смирнова Л. А. д.м.н., профессор Сорока Н. Ф. Сушинский В.Э., д.м.н. профессор Туйчиев Л.Н. (Ташкент ) д.м.н. профессор Тютюнников С.В. (Барнаул) д.м.н., профессор Тябут Т. Д. д.м.н., профессор Филиппович Н. Ф. д.м.н., профессор Хапалюк А. В. д.м.н., профессор Шанько Г. Г. д.м.н., профессор Шанько Ю. Г. к.ф.н. Шеряков А. А. д.м.н., профессор Шишко Г. А. к.м.н., Щавелева М. В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ Содержание: Особенности железодефицитной ане мии у пациентов старших возрастных груп п Сушинский В.Э., Стребко А.В., стр.5 Клиническая нейроиммуноэндокрино- логия язвенной болезни желудка с двенадцатиперстной кишки в пожилом возрасте Ильницкий А.Н., Прощаев К.И., Кветной И. М., Кветная Т.В., Жернакова Н.И.,Севостьянов а Н.Н., Медведев Д.С., Пожарскис А., стр.15 Кальций и витамин D в профилактике и лечении остеопороза А. Древаль, Л. Марченкова, О. Лесняк, стр .23 Современные парентеральные ант икоагулянты при острых коронарных синдромах у больных старших возрастных групп С.А.Голубев, стр.29 Ингибиторы протонной помпы в практике гериатра Воронина Л.П., Кузнецова Н.Б., стр.53 Бактериемия у лиц пожилого возраста Самсон А.А., стр.62 Возрастной гипогонадизм у мужчин: актуальные аспекты и современное состояние проблемы Ниткин Д.М., Вощула В.И., стр.67 Клиническая фармакология и тактика применения антагонистов ка льция у пожилых В.М. Подобед, В.Э. Сушинский, стр.72 Сахарный диабет 2 типа: особенно сти фармакотерапии у лиц пожилого возраста Забаровская З.В., стр.77 Антибиотикотерапия за болеваний Гериатрическая фармакология Романова И. С., стр.37 нижних дыхательных путей у больных пожилого возраста Кожанова И.Н., стр.91 Эффективность применения тиотриазолина Особенности оказания помощи пож в комплексной терапии пациентов пожилого с сочетанной травмой на дог возраста со стенозирующим поражением коронар оспитальном этапе ных артерий С.Ю. Грачев, А.Л. Суковатых, Е.Х. Куриленко, Н.П. Новикова, стр.97 Мацкевич С.А., Соловей С.П., Барбук О.А., Карпова И.С., стр.46 илым пострадавшим ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ Особенности клинических проявлений и терапии инсомнии у пожилых Михалюк Р.А., стр.101 Головокружение у пожилых Фурсова Л.А., стр.110 Пиелонефрит у пожилых М.С. Пристром, М.В. Штонда, Ж.Л. Сухих, С.А. Петров, стр.117 Гиполипидемическая терапия с позиций геропротекции Пристром М.С., Сушинский В.Э., Семененков И.И., Воробьева Е.П., стр.125 Резистентность к аспирину. Диа гностика и возможности преодолен ия Козловский В.И., Сероухова О.П., стр.133 ООО «Фармтехнология». Доверяй проверенному. стр.143 , Рациональная бронхолитическая тер апия в пожилом возрасте Е.И. Давидовская, стр.145 ИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМО УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! Республиканский геронтологический центр, кафедра геронтологии и гериатрии БелМАПО сообщ ает, что в соответствии с планом мероприятий Министерства здравоохранения Республики Беларусь 1 ок тября 2010 года состоится ежегодная Республиканская научно-практическая конференция, посвященная дню пожилых людей, на тему «Ассоциированные с возрастом заболевания в клинической практике врача» с опубликованием материалов. ПРИГЛАШАЕМ ПРИНЯТЬ УЧАСТИЕ! Срок предоставления материалов – до 1 июля 2010 г. Требования к оформлению материалов: • Текст в редакторе Microsoft Word; • Объем статьи – 2-3 полные страницы; • Поля: верхнее – 3 см, нижнее – 3 см, левое –3 см, правое – 3 см; • Шрифт – Times New Roman, 14 пт; через 1,5 интервала; красная строка – 1,25 см; • Название материалов – прописными буквами шрифт 16 (полужирный) – по середине строк и; • Фамилия, инициалы авторов (соавторов) – прописными буквами шрифтом 12 (курсив) – по середине строки; • Название организации (учреждения), город – строчными буквами (кроме необходимых про писных) шрифтом 12 (курсив) – по середине строки. Материалы предоставляются одновременно в распечатанном виде (бумажный вариант формата А4 – 2 экз.) и в электронном варианте (на дискете – 3,5"�) Сведения об авторе контактный телефон) оформляются на отдельном листе (ФИО, место работы, должность, Материалы просим предоставлять по адресу: 0. Республика Беларусь, г. Минск, ул. П. Бровки, 3/3, Белорусская медицинская акаде- мия посл едипломного образования. Канцелярия, кафедра геронтологии и гериатрии или 0. Республика Беларусь, Минская обл. и р–н, п. Лесной, ГУ «Республиканский клини- ческий гос питаль ИВОВ им. П.М. Машерова». Канцелярия. Кафедра геронтологии и гериат- рии Контактные телефоны: (017) 265 16 67 Богдан Татьяна Александровна,265 16 49 Примечания: Редакционная группа оставляет за собой право отбора статей для публикации. 4 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ЛЕКЦИЯ Су Стребко А.В. Особенности шин Белорусска железодефицитной анемии у пациентов старших ски я мед последипломног й В. ицин о Э., ская образовани возрастных групп акад я еми Анемия – один из самых часто встречаэлементов крови сохраняется. Именно поя уровня гемоглобина ющихся синдромов и может наблюдаться при этому специальных норм ряде гематологических заболева- ний. В то же врем и эритроцитов для пациентов старших воз- ра я, анемический синдром часто встречается, как про явление за- болеваний терапевтического профиля. Недооценка анемии в пожилом возрасте может при вести к поздней диагностике потенциально излечив аемого заболева- ния. Нелеченная анемия в пожил ом воз- расте ассоциируется с повышением рас- пр остраненности различных сопутствую- щих заболев аний и снижением функцио- нальной активности и п риводит к повы- шению смертности. Целесообразно сть активного лечения анемии у лиц пожило- го возр аста подтверждается улучшением исходов хрониче ских заболеваний. Анемия – клинико-гематологический синдром, характеризующийся уменьшением со- д ержания в единице объема крови гемогло- бина, ча ще при одновременном уменьше- нии количества э ритроцитов, что приводит к развитию кислородного голодания тканей. К ритерием анемии принято считать снижение уровня гемоглобина менее 130 г/л и количест- ва эритроцит ов ниже 4 х 1012/л у мужчин и, соответственно, ниж е 120 г/л и 3.5 х 1012/л у женщин. Важным диагност ическим критери- ем является и уровень гематокрит а, который у мужчин должен составлять не менее 39% и 36. у женщин. Следует обратить внимание, что стных групп нет. Анемии наблюдаются у 10-20% населения Зем ли, однако следует подчеркнуть разную частоту это го синдрома у пациентов в раз- личные периоды жи зни. К наиболее уязви- мым периодам жизни относя т детский воз- раст, период беременности, в целом ане- мии значительно чаще встречаются у жен- щин детородного возраста. В эти периоды жизни распро страненность анемий может достигать до 40-50%. О днако, не все врачи учитывают и значительное увел ичение ча- стоты анемического синдрома у пациент ов старших возрастных групп. У лиц старше 65 лет р аспространенность анемий составляет 90,3 на 1000 жителей у мужчин и 69,1 на 1000 у женщин. В возрасте старше 85 лет анемия в ыявляется у 27-40% мужчин и 16-21% жен- щин. Изв естны половые различия в часто- те встречаемости анемии. Среди молодых пациентов анемии у женщи н встречаются значительно чаще, чем у мужчин. В г ериатри- ческой практике этот синдром встречается примерно с одинаковой частотой у пожилых мужчин и женщин. В большинстве случаев анемии – не само- сто ятельное заболевание, а симптом, про- явление дру гого заболевания. В терапевти- ческой практике ане мия может быть симпто- мом при заболеваниях жел удочно-кишечно- го тракта (ЖКТ), болезнях соедини тельной , несмотря на выявляемое с возрастом уменьшение массы кроветворных органов ткани, при развитии хронической почечной у пожилых людей, необходимая продукция ARS MEDICA №2 (22) 2010 недостаточности, а также у пациентов со зло5 ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП качественными опухолями, с хроническими ин ротке крови при сохраняющихся нормальных фекционными заболеваниями. У пациентов старших возрастных групп зна- ч ительно повышается частота заболеваний, которые могут приводить к развитию анемий. Впрочем, у пож илых пациентов, как и у моло- дых, развитие анемий наиболее часто связа- но с кровопотерей. При этом источник крово- потери наиболее часто локализова н в ЖКТ. Увеличение распространенности анемий в о многом связано с уменьшением плацдарма всасы вания веществ, участвующих в гемопоэ- зе, наприм ер, железа. Принципиально важ- ным является пони мание резкого увеличения у больных пожилого и старческого возрас- та к оличества онкологических заболеваний, приводящи х к развитию анемий. У пациентов старших возрастн ых групп чаще всего име- ется одновременно неско лько причин для развития анемий, например, наруш ение вса- сывания железа, кровопотеря, хронически й воспалительный процесс, снижение выра- ботки э ритропоэтина у больных хроническим пиелонефрит ом и развившейся почечной не- достаточностью и д р. Наиболее часто наблю- дается сочетание железо дефицитной и В 12 – дефицитной анемий. Среди видов анемий в общей популяции наибо лее распространена железодефицит- ная анемия ( ЖДА) – 80% (в России 90% от всех анемий). В гериа трической практике могут встречаться все виды ане мий, однако, наследственные формы встречаются ч рез- вычайно редко. У пациентов старших воз- раст ных групп наиболее часто выявляется ЖДА, нескол ько реже В12 -дефицитная ане- мия и анемия хрони ческих заболеваний. Так, по данным Л.Б. Лазебника и соавт., среди пациентов старших возрастных груп п ЖДА наблюдалась у 90% обследуемых, В12-де- ф ицитная анемия – у 6%, другие анемии со- ставили 4%. ЖДА – клинико-гематологический синдром, в основе которого лежит нарушение синтеза г емоглобина вследствие дефицита железа. Наряду с развернутым симптомокомплексом ЖДА выделяют, так называемый, скрытый де- фицит железа, характеризующийся снижение м содержания железа в депо (запасах) и сыво- 6 показателях гемоглобина. Скрытый дефицит желез а является предстадией ЖДА, которая развивается при дальнейшем прогрессирова- нии заболевания и отсутствии его компенса- ции. По данным ВОЗ, числ о людей с дефици- том железа достигает во всем м ире 200 млн. Для понимания механизмов развития же- лезодефицитной анемии необходимо ознако- м ится с основными этапами обмена железа в организме. Всего в организме содержится 3-5г. железа. У мужчин железа содержится нескольк о больше – 50 мг/кг, у женщин эта величина составл яет 40 мг/кг. Наибольшее количество железа предст авлено в виде ге- моглобина – 60%. Железо содерж ится также в виде миоглобина, цитохрома, а также в виде транспортного фермента – трансферрина. Около 30% железа содержится в виде ферри- тина и гемос идерина, которые депонируются в печени, селезенке и костном мозге. В норме наблюдается баланс между по- ступл ением и выведением железа. Жители развитых стра н с пищей получают 10-30 мг железа в сутки. Однак о абсорбируется только 5-10% железа, т.е. 1-1,5 мг в сутки. Потребление железа у пожилых пациентов, как правило, находится на адекватном уров- не. Сни жение его поступления, по данным Западноевропей ских ученых, выявлено в до- мах престарелых, у инв алидов, одиноких. Важно отметить, что более 3 мг ж елеза, по- ступающего с пищей в сутки, всасываться не может. У мужчин и неменструирующих женщин т еряется около 1 мг железа в сутки. Потеря железа п роисходит преимуществен- но с выделением эпител иальных клеток же- лудочно-кишечного тракта, кожи . Из поступающего в организм железа око- ло 70-90% всасывается в двенадцатиперст- ной кишке. 10-15% железа всасывается в тощей кишке и ещё 10-15% – в подвздошной кишке. Небольшая часть ж елеза поступа- ет в организм в составе гема. Источн иком такого железа являются белки гемоглобин, ми оглобин и реже другие. Под воздействи- ем желудо чного сока происходит отделение гема от апопроте ина, железо окисляется в трехвалентное и образует ся гемин, который и поступает в слизистую оболочку кишечни- к а. Абсорбция гемового железа не зависит от х арактера диеты, но обеспечивает поступле- н ие не более 10-15% элемента. У пациентов ст арших возрастных групп количество такого же леза в пище не редко снижается, что мо- жет с лужить одной из причин формирования желез одефицита. Железо также может поступать в виде ионов. В организм такое железо может по- ступать то лько в двухвалентном состоянии. Этому спосо бствует аскорбиновая кислота, которая восста навливает трехвалентное же- лезо в двухвале нтное. Абсорбцию негемово- го железа за сче т образования растворимых комплексов увели чивает мясная пища, рыба. В то же время, белки растительного проис- хо ждения всасывание железа не увеличива- ют. Уменьшают всасывание железа чай, кофе, бо бовые, белок яиц и молока, щелочные рас- тв оры. Поступление железа зависит от об- щих з апасов его в организме и состояния эритропоэ за. Увеличение всасывания желе- за наблюда ется при увеличении количества пролифериру ющих клеток, при истощении запасов железа, и, наоборот, при избытке же- леза и снижении активности эритропоэза аб- сорбция железа к летками слизистой оболоч- ки тонкого кишечн ика снижается. Транспорт осуществляется с у частием специальных ре- Лабораторные Норма показатели Гемоглобин 130-172 г/л (муж) 120-151 г/л (жен) Цветной п оказатель0,8-1,05 Эритроциты 3,9-5,1 *1012 (муж) 3,7-4,9 *1012 (жен) Ферри тин 40-300 нг/мл (муж) 15-150 нг/мл (жен) Железо сывороточ- 13,0-31,4 мкмоль/л (муж) ное 11,5-30,4 мкмоль/л (жен) Насыщение трас20-45% феррина МСН 80-95 фл МСV 27-33 пг ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП Таблица 2. Источники кровопотери у больных старших возрастных групп с хронической постгеморрагической ЖДА Причина хронической кровопотери Число больных, абс. и % мужчины женщины Рак желудка (17%) Рак толстой кишки (21,6%) Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (7,7%) Эрозивный гастрит и эрозии желудка (8,4%) Дивертикулы толстого кишечника (7,7%) Расширенные вены пищевода и желудка при циррозе печени 25 (8,5%) 23 (7,6%) 8 (2,7%) 5 (1,7%) 4 (1,3%) 10 (3,3%) 25 (8,5%) 42 (14%) 15 (5%) 20 (6,7%) 19 (6,4%) 15 (5%) (8,3%) Хронический геморрой (8,3%) Сочетанные источники кровопотери (9,7%) Неустановленный источник кровопотери (11%) 10 (3,3%) 18 (6%) 14 (4,6%) 15 (5%) 11 (3,7%) 20 (6,6%) Гемоглобин и ферритин, по мнению экспертов ВОЗ, считаются наиболее информа- т мя не диагностируются врачами. Если считать, что в 1 мл крови содержится 0,5 мг же- л ивными показателями для диагностики же- лезоде фицита. Основными причинами развития ЖДА яв- ляют ся хронические кровопотери, нарушение всасывани я железа в кишечнике, повышен- ная потребность в железе, нарушение его транспорта, алиментарная н едостаточность. Каждая из указанных причин харак терна для определенного контингента больных ЖД А и встречается в соответствующих клинических си туациях. Кровопотери из ЖКТ являются наиболее часто й причиной ЖДА и могут возникать при различных з аболеваниях на всем его про- тяжении. Такими забо леваниями могут яв- ляться: кровоточивость десен; эрозивный эзофагит; варикозные вены пищевода и кар- диального отдела желудка; острые и хрони- чес кие эрозии и язвы желудка и двенадцати- перстной кишки (в том числе медикаментоз- ной природы); оп ухоли желудка и кишечника (чаще злокачественные ); дивертикулы раз- личных отделов ЖКТ; терминал ьный илеит и неспецифический язвенный колит; кро вото- чащий геморрой и др. Очень часто кровопотери характеризуются не большим объемом теряемой крови, малой еза, то ежедневная потеря 2-3 чайных ложек крови (10 мл, т.е. 5 мг железа), как зачастую наблюдается у пациентов с кровоточащим ге- морроем, превыша ет суточное поступление железа, что истощает его з апасы и является фактором риска анемии. Распозн авание ис- точника хронической кровопотери требу ет от врача тщательного обследования ЖКТ (в ряде случаев неоднократного) с использо- ванием совре менных методов (рентгеноло- гических, ультразвуко вых, эндоскопических, радиоизотопных и др.). Лазебником Л.Б. и др., изучены основные исто чники кровопотери у 299 больных стар- ших возраст ных групп с хронической постге- моррагической ЖД А. Результаты исследова- ния представлены в табл ице 2. Обращает внимание, что у 38% обследу- емых пациентов причиной развития ЖДА явилась онколог ическая патология ЖКТ. По данным Федорука А.В., Воробьева П.А. и соавт., сочетанные источники кровопоте- ри выявлены почти у 50% пожилых больных. Подчерки вается, что нередко одна из пато- логий, приводящи х к кровопотери, клини- чески практически не прояв ляется и может быть выявлена только при проведен ии пол- ного обследования. Такими заболевания- м и чаще являются дивертикулы или полипы продолжительностью, часто происходят незаметно для больных, а как следствие вовре8 толстого кишечника. В ряде исследований под ARS MEDICA №2 (22) 2010 черкивается, что у пожилых пациентов чаще в ыявляются кровотечения из десен, в том числе из-за плохо подогнанных зуб- ных протезов. Такая причина, как правило, не явля ется единственной причиной развития ЖДА, о днако тоже может вносить свой вклад в развитие заболевания. Носовые кровотечения являются причиной развития ЖДА глав- н ым образом, у больных с геморрагическими д иатезами. У пожилых пациентов носовые кров отечения в комплексе с другими при- чинами могут служить причиной анемии. Так по данны м Федорука А.В. и соавт., носовые кровотечен ия наблюдались более чем у 15% обследуемы х пожилых пациентов с ЖДА. В гериатрическо й практике необходимо уточ- нить наличие ма точных кровотечений, кото- рые у пожилых зн ачительно реже являются причиной развития анемии. При их выявле- нии дальнейшее обсл едование и лечение проводится совместно с г инекологом. Большая распространенность у п ожилых пациентов онкологической патологии, соче- тание различных заболеваний, в том чи сле, протекающих бессимптомно, вызывающи х анемии у пожилых, обуславливает необходи - мость полного обследования этой категории больных. Алиментарная недостаточность способ- ствуе т возникновению ЖДА вследствие не- достато чного поступления железа с пище- выми прод уктами. Этот фактор может иметь значение и у пациентов старших возрастных групп, неред ко уменьшающих потребление мясных продук тов. В клинической практике рассмотрение ра звившейся ЖДА у пожилого пациента как след ствие нарушения питания возможно только по сле обследования и ис- ключения других прич ин. Среди причин, приводящих к снижению посту пления железа в организм, может быть и нарушение всасывания железа. Все пато- л огические процессы в двенадцатиперстной ки шке и проксимальном отделе тонкой кишки до лжны быть исключены в качестве причины ЖД А. Развитию ЖДА могут способствовать и так называемые ятрогенные кровопотери, в том ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП стенокардии или с подозрением на инфаркт м тенок. Часто у больных ЖДА отмечается от- ч иокарда. При наличии выраженной анемии могут по являться признаки сердечной недо- статочности. У больных с дисциркуляторными энцефалопатиями н аступает декомпенсация имеющегося сосудистого п оражения голов- ного мозга. По данным Федорука А .В. и со- авт., у 90% обследуемых пациентов старши х возрастных групп с ЖДА имелась сопутству- ющая патология, что влияет на клинические проявления п ри анемиях. етливая “синева” склер (симптом голубых склер), пр и осмотре также выявляются изме- нения ногтей, во лос. Характерны тахикардия, ослабление 1 тона на верхушке, систоличе- ский шум на верхушке и над л егочной арте- рией, шум «волчка» над яремной вено й. Следует помнить, что яркие клинические проявле ния железодефицитных анемий вы- являются при в ыраженной анемии, т.е. сред- ней или даже тяжелой степени. При легкой и, часто, при анемии средней с тепени клиниче- ские проявления отсутствуют или о Синдром гипосидероза. Клинические проявления гипосидероза связаны с тка- невы граничи- ваются умеренными явлениями сидеропен м дефицитом железа, необходимого для функциони и- ческого синдрома. Лабораторные признаки ЖДА. Основным рования органов и тканей. Отмечаются сухость кож и, нарушение це- лостности эпидермиса. В углах рт лабораторным признаком, позволяющим запод а появляют- ся изъязвления, трещины с воспалител озрить железодефицитный характер анемии, являе ьным валом (ангулярный стоматит). Типичными кли тся низкий цветовой показа- тель, отражающий соде ническими проявлениями гипосидероза являются л ржание гемоглоби- на в эритроците и представляю омкость и слоистость ногтей, их поперечная исчерч щий собой расчетную величину. Поскольку при ЖД енность. Ногти становят- ся плоскими, иногда прини А на- рушен синтез гемоглобина из-за недостат- ка “ мают вогнутую ложкообразную форму (койлонихии). строительного” материала, а продукция эритроцито У по- жилых пациентов изменения ногтей при ане- м в в костном мозге снижается не- значительно, то ра ии требует дифференциации с поражением ногтевы ссчитываемый цветовой показатель всегда ниже х пластин при грибковом поражении. Некоторые бол 0,85, часто составля- ет 0,7 и менее (все ЖДА явля ьные отмечают чувство жже- ния языка. У больных ются гипохром- ными!). При использовании в лабор ЖДА возможно появле- ние извращения вкуса в вид аторной практике современных анализаторов имеет е неукротимого желания есть мел, зубную пасту, пе - ся возможность непосредственного опреде- ления пел и тому подобное, а также пристрастие к некотор среднего содержания гемоглобина в одном эритроц ым запахам (ацетон, бензин), однако, у пожи- лых п ите (МСН; в норме 27-35 пг) и среднего содержания ациентов эти симптомы наблюдаются реже. гемоглобина в эритро- цитах (МСНС; норма 31-36 г Одним из признаков гипосидероза явля- ется з на 100 мл крови). Морфологически при гипохромны атруднение глотания сухой и твер- дой пищи (сидер х анемиях выявляют гипохромные эритроциты, кото опеническая дисфагия или синдром Паттерсона-Ке рые преобладают в мазке периферической крови лли или Пламера- Винсона), что вынуждает врача п и характеризуются наличием широкого про- с одозревать опухолевое поражение пищевода. Возм ветления в центре эритроцита. Эритроцит при этом ожно появление у больных ЖДА изменений нерв- но напоминает бублик или кольцо (ану- лоцит). Кроме т й системы, которые проявляются пара- стезиями, на ого, в мазке крови больных ЖДА часто встречаются рушениями терморегуляции, головными болями, пл микроциты, в кото- рых содержание гемоглобина ме аксивостью и раздра- жительностью. ньше, чем При осмотре больных обращает на себя в эритроцитах обычного размера. В мазке пер иферической крови наряду с микроцито- зом отмеча внимание бледность кожи, которая часто ются анизоцитоз и пойкилоцитоз, (т. е. встречаются имеет алебастровый или зеленоватый от- 10 эритроциты неодинаковой величины и различных ф орм). Содержание ретикулоцитов в крови, как правило, в предеARS MEDICA №2 (22) 2010 лах нормы, за исключением случаев выра- же нной кровопотери при соответствующей патол огии (обильные носовые и маточные кровотеч ения) или на фоне лечения препа- ратами жел еза. Количество лейкоцитов и тромбоцитов об ычно не изменено. Морфологическое исследо вание костного мозга для диагностики типичн ой ЖДА, под- твержденной нарушением обме на железа, не является обязательным. Показа но иссле- дование миелограммы при резистен тности к проводимой терапии препаратами железа, при наличии лейкопении или тромбоцитопе- н ии. В миелограмме определяется нормаль- но е количество миелокариоцитов, умеренная ги перплазия эритроидного ростка, нормо- бласт ический тип кроветворения с призна- ками нар ушения гемоглобинизации клеток эритроидног о ряда. Содержание железа в сыворотке крови, взято й до начала терапии препаратами же- леза, сн ижено, часто значительно. В норме содержан ие железа в сыворотке у мужчин и женщин сос тавляет соответственно 13-30 и 12-25 мкмоль/ л. У больных ЖДА отмечаются повышение об щей железосвязывающей спо- собности сыво ротки, значительное повыше- ние латентной ж елезосвязывающей способ- ности и уменьшен ие процента насыщения трансферрина. Поско льку запасы железа при ЖДА истощены, отме чается снижение со- держания в сыворотке ф ерритина. Снижение уровня ферритина в сыв оротке является наи- более чувствительным и специфичным ла- бораторным признаком деф ицита железа и подтверждает железодефицит ный характер анемического синдрома. После подтверждения железодефицитного ха рактера анемии, т. е. верификации синдро- ма ЖДА, не менее важной задачей является уста новление причины данного анемического син дрома. Распознавание причины развития ЖД А в каждом конкретном случае является конеч ным этапом диагностического поиска. Лечение железодефицитной анемии. При установлении причины ЖДА основные терапевтические мероприятия должны быть направлены на ее устранение (лечение энте- ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП лота; 1 таблетка 50 мг железа. внутрь одним из наиболее распространенных побочных эффектов является развитие запоФерроградумент – пластинчатая матрица • – градумент; 1 таблетка 105 мг железа. Ферр ров, что во многом объясняется связыванием желез етаб – фуморат железа +фолиевая кислота; 1 таб • летка 50 мг железа. Хеферол – фуморат железа; 1 таблетка 100 мг железа. • Гемофер-пролонгатум – сульфат железа; 1 драже 105 мг железа. • Гемофер – сульфат железа; 1 драже 105 мг железа. • Ферол – сульфат железа +фолиевая кислота; 1 драже 47 мг железа. • Хеферол – фуморат железа; 1 драже 100 мг железа. • Ировит – сульфат железа + фолиевая кис- л ота + аскорбиновая кислота + цианокоба- ламин + L–лизин; 1 капсула 100 мг железа. Иррадиан – сул • ьфат железа + фолиевая кислота + аскорбиновая кислота + циано- кобаламин+L–цистеин+дрожжи; 1 капсула 100 мг железа. • Предпочтительнее назначение препара- ом сероводорода кишечника, имею- щего функцию стимулятора перистальтики кишечника. У пожилых пациентов, имеющих ослабление перистальтики, эт о может иметь большое клиническое значение. Сре ди дру- гих побочных эффектов можно отметить металлический вкус во рту, изжогу, тошноту, рвоту, бо ли в животе. Существуют рекомен- дации по приему препаратов во время еды. Существует множество п убликаций о пере- носимости различных препарато в железа. Большой интерес вызывает недавно опуб ли- кованный систематический обзор о пере- носим ости пероральных препаратов желе- за, проведенн ый C. Gastello-Branko (2008, Madrid). Данный обзор включил поиск и анализ публикаций в базе Embase, Medline, Cochrane Library Plus, Ibecs, IME-Biomedicina за период с 1996 по 2007 год. Цель иссле- дования: сравнительная оценка частоты по- тов с содержанием двухвалентного железа, ко бочных действий и гастроинтестинальных поб торое лучше всасывается. Для усиления всасывани я железа рекомендовано запивать препараты желез а фруктовым соком, содер- жащим аскорбиновую ки слоту. Включение в состав многих лекарственных ф орм железа ряда компонентов (аскорбиновая и янта рная кислоты, фруктоза, цистеин и др.) также на- пр авлены на усиление всасывания железа. При назна чении препаратов до еды всасы- вание железа увел ичивается. Необходимо учитывать, что под влияние м некоторых со- держащихся в пище веществ (фос форная кислота, соли кальция, магния, кальция, танин), а также при одновременном примене- нии ряд а медикаментов (тетрациклиновые препараты, альм агель и др.) всасывание же- леза может уменьшатьс я. Способствуют уси- лению всасывания белки слиз истой желудка и кишечника, которые образуют с железом ко мплексы. Существенной проблемой применения препар атов железа является переносимость терапии и выс окая частота побочных эффек- тов, которые при приеме внутрь могут наблюдаться у 15-20% пациентов. При приеме 12 очных эффектов у различных перораль- ных препар атов железа. Для оценки обще- го количества побоч ных эффектов в анализ было включено 5400 пациен тов. Для сульфа- та железа с мукопротеозой частот а побочных действий составила 4 % (n=1164), для п роте- ина сукцинилата железа (III) – 9,6% (n=855), дл я фумарата железа – 26,4% (n=522), для других пре паратов сульфата железа – 30,3% (n=2008). Ретардированные формы более удобны для п риема (1-2 раза в сутки), но чаще их применяют для поддерживающей терапии и профилактики дефицит а железа. Препараты железа следует принимать це ликом не раз- жевывая. При назначении препаратов до еды всасывание железа увеличивается. Соврем енные лекарственные препараты нередко содержат специальные компоненты, позволяющие сделать вс асывание железа более постепенным, и, тем самым улучшить переносимость терапии. Так, тардиферон со- держит в своем составе мукопротеозу – уни- кал ьное биологически активное вещество, представля ющее собой смесь свободных аминокислот, полипептидов и высокомоле- ку лярных мукопротеинов, что обеспечива- ет за медленное выделение ионов железа из табле тки. Мукопротеоза придает лекар- ственному с редству уникальные фармако- логические сво йства: медленное (в течение 5–6 часов) высво бождение железа, хорошее всасывание в тонк ом кишечнике (благодаря аминокислотам и по липептидам). Хорошая переносимость тарди ферона обеспечивает- ся благодаря эффекти вной защите мукопро- теинами слизистой пищ еварительного тракта от раздражающего дейс твия железа, которое является основным побо чным эффектом пе- роральных железосодерж ащих препаратов. Препарат содержит достато чную дозу Fe++, что позволяет использовать п репарат, как в профилактических, так и лечеб ных целях. Критериями эффективности лечен ия пре- паратами железа являются: • субъективное улучшение состояния боль- н ых наблюдается уже через несколько дней п осле назначения препаратов железа; • при адекватном назначении препаратов жел еза в достаточной дозе наблюдается увелич ение количества ретикулоцитов (30- 50 пром иле) по сравнению с исходным на 7-10-й ден ь после начала лечения; • прирост показателей гемоглобина наблю- д ается через 3-4 недели от начала лечения, однако, в ряде случаев, сроки нормализа- ц ии содержания гемоглобина затягиваются и могут достигать 6-8 нед; • улучшение качественного состава эритроцитов (исчезает микроцитоз и гипохро- мия ); • регресс эпителиальных изменений. Проводим ая пероральными препаратами терапия неэф фективна: • если причина анемии сохраняется или устра нена не полностью (хронические кро- вопот ери и др.); • при неправильном приеме или приеме не- а декватной дозы препарата; • при комбинированном дефиците (железо- д ефицит и, чаще одновременно, дефицит вит амина В 12); • в случае неправильной постановки диагноза (другие виды анемии – талассемия, ARS MEDICA №2 (22) 2010 ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП побочные эффекты более серьезны. Могут воз широко распространенном, потенциально изле никать флебиты, потемнение кожи в ме- сте инъекц ии, абсцессы, загрудинные боли (обострение ИБС), гипотония, аллергические реакции (крапивница, арт ралгии, лихорадка, анафилактический шок), передо зировка же- леза с развитием гемосидероза. Транс фузии эритроцитарной массы назна- чаются только по жизненным показания: при анемии с уровнем гем оглобина менее 70 г/л, сопровождающейся выраже нными при- знаками гипоксии - выраженная тахикар дия, одышка; перед операцией. У пациентов с тя- ж елой анемией и со стабильным состоянием перелив ание крови не обязательно, и терапия анемии може т проводиться железосодержа- щими препаратами. У лиц старших возраст- ных групп признаки гипокси и могут наблю- даться и при более высоком уровне гемогло- бина. Частота гемотрансфузий определяет ся клинико-лабораторными показателями. Обязател ьным компонентом лечения ЖДА является соблюде ние диеты, которая должна включать продукты, бог атые железом, одна- ко, важно учитывать не стольк о содержание железа в том или ином пищевом прод укте, сколько степень всасывания железа. Так, наиб ольшее количество железа содержится в мясных продуктах, но главное, что содержащееся в них железо в виде гема всасывается на 25-30%. Всасывание железа, содержа- щегося в дру гих животных продуктах (яйца, рыба), ниже 10-15%, а из растительных про- дуктов (зелень, боб овые и др.) всасывается всего 3-5% содержащегося в них железа. Следует иметь в виду, что компенсац ия де- фицита железа и коррекция ЖДА с помощью пищевого железа не могут быть достигнуты, о чем д олжны быть осведомлены врачи и обя- зательно ин формированы пациенты, которые нередко предпочи тают медикаментозным чиваемым заболеванием, в этиологии которого сущ ественно возрастает значение онкологической и соч етанной патологии. Основой лечения ЖДА является назначение препаратов железа имеющих высокую э ф- фективность и наилучший профиль перено- симо сти. ЛИТЕРАТУРА: 1. Анемии: диагностика, клиника, лечение С мирнова Л.А., 2002г. – С.98. 2. Анемии (от А до Я). Руководство для врачей / Под ред. акад. Ю.Л. Шевченко. – СПб.: «Н ева», 2004. – 320с. 3. Болезни крови у пожилых: Пер с англ./ Под ред М.Дж.Денхима, И Чанарина. - М.: Медицина , 1989, 352с. 4. Воробьев П.А. Анемический синдром в геронтологической практике. – Клиническая герон тология 2001 № 12 С. 37-45. 5. Воробьев П.А. Анемический синдром в кли нической практике. – М.: Ньюдиамед, 2001. – 168с. 6. Дворецкий Л.И., Воробьев П.А. Диф- фере нциальный диагноз и лечение при анемическом синдроме. М., 1994. 7. Идельсон Л.И. Железодефицитные анеми и. В кн.: Руководство по гематологии под ре д. А.И. Воробьева М., 1985. – С. 5-22. препаратам железа “пищевую” коррекцию. 8. Основы клинической гемотологии / Справо чное пособие под редакцией Радченко В.Г. – С Пб.: «Диалект», 2003. – 304с. Таким образом, ЖДА у пожилых является 14 9. Руководство по геронтологии. Колл. ав- то ров / Под ред. академика РАМН, про- фессора В.Н. Шабалина. – М.: Цитадель- трейд, 2005. – 800с. 10. Справочник по гематологии / Под ред. А.Ф. Романовой. Ростов н/Д.: «Феникс», 2000. – 384 с. 11. Gastello-Branko C. et. al Poster at 12th ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая Ильницкий А.Н.1, Прощаев К.И.4, Кветной И Жернакова Н.И.4,Севостьянова нейроиммуноэндокрино- Н.Н.3, Медведев Д.С.3, Пожарскис А.5 логия язвенной Полоцкий государственны 1 й болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в пожилом университет, г. Новополоцк, Белару им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург, Россия; Инст сь 3 возрасте итут биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, С Институт акушерства и гинекологи 2 анкт-Петербург, Россия; и 4 Белгородский государственны й университет, Белгород, Россия; 5 Университет им П. Страдин я, Рига, Латвия. РЕЗЮМЕ Представлены данные собственны х ис- следований, свидетельствующие о том , что язвенная болезнь в пожилом возрас- те является апудопатией. Показано, что стадии обострения язвенной бол езни наблюдаются выраженные различия в в нейроэндокринном статусе у больных и здоровых: при обострении количе ство иммунопозитивных клеток, продуцирую у - щих серотонин, соматостатин, гастрин и мел атонин в слизистой оболочке желуд- ка, досто верно выше. Восстановление уровня больши нства сигнальных моле- кул нейроиммуноэдо кринной системы происходит только к период у истинной ремиссии, но не в стадии клиникоэндо- скопической ремиссии. Это свидетельствует о напряженности нейроиммуноэн- докр инных взаимодействий как в стадии обострен ия, так и в стадии клинико-эндо- скопической ремиссии и о необходимо- сти пролонгирован ия медикаментозной терапии вплоть до насту пления истинной ремиссии. Ключевые слова: язвенная болезнь, пожилой возраст, сигнальные молеку лы, ней- роиммуноэндокринная система. ARS MEDICA №2 (22) 2010 ВВЕДЕНИЕ Соматическая патология в пожилом воз- расте имеет свои особенности, связанные с наслоением патогенеза заболеваний на естес твенные процессы старения. Одной из актуальных проблем современной геронто- логии и гериатрии является язвенна я болезнь (ЯБ) [2, 3, 9]. Большое внимание в настоящее вре мя уделяется изучению нейроиммуноэн- докринных взаимо действий при различной соматической патологии. По совре менным представлениям, ведущее значение среди гумора льных регуляторных факторов органов желудочно-кишечно го тракта принадлежит пептидным гормонам и биогенным а минам, которые синтезируются и выделяются клет- ками APUD-системы [1, 4, 6]. Процессы старения, связанные с измене- ниям и нейроиммуноэндокринных взаимо- действий в желудочно -кишечном тракте, спо- собствуют развитию его патологии. Данные литературы свидетельствуют об актуальности и необходимости изучения местных механиз- мов гормонального гомеостаза при экзоген- ных и эндогенн ых воздействиях. Моделируя определенное функциональн ое состояние эндокринных клеток, можно, по-видимому, тем самым создавать определенные условия, ускоряющие или, наоборот, замедляющие 15 КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА процессы старения желудочно-кишечного трак ЯБ составил 38,3+3,4 года. В этой группе всем та и ульцерогенеза в нем [7, 8, 10-12]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить особенности патогенеза и тече- ния яз венной болензи в пожилом возрасте с позиции клинической нейроиммуноэндо- кри нологии. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Всего в настоящее исследование включено 226 пациентов, страдающих язвенной бо- лезнью. П ервую группу составили больные пожилого возраст а. В нее было включено 178 человек (мужчин – 132, женщин – 46) в возрасте от 60 до 74 лет; средний во зраст обследуемых больных ЯБ составил 64,3+3,2 г ода. Критерии включения в группу: нали- чие неосло жненной ЯБ желудка или двенад- цатиперстной киш ки, возраст 60 – 74 года. Критерии исключения: осло жненное течение ЯБ (обоснование – в задачи иссле дования включено изучение консервативных методик терапии ЯБ); возраст 59 лет и младше и 75 лет и старше (обоснование – уменьше- н ие продукции мелатонина (М) с возрастом; наличие у пациентов избыточного веса, ни- котиновой и/или алкогольной зависимости (обоснование – для исклю чения влияния на продукцию М таких факторов, как избыточ- ный вес, курение и алкоголь; наличие нару - шений функционального состояния печени и почек (обоснование – наличие таких функ- ц иональных нарушений может повлиять на достовер ность результатов в связи с тем, что метаболизм М осуществляется печенью, а выведение – почками). Всем этим пациентам были проведены об- щек пациентам были проведены общекли- нические, энд оскопические и биохимические исследования, а так же иммуногистохимичес- кие исследования в биопт атах из слизистой оболочки желудка. Также было сформировано две контроль- ных группы. 32 добровольцам пожилого воз- раста, вклю ченным в первую контрольную группу (средний возр аст – 62,2+1,8 лет) без соматической патологии, бы ли проведены биохимические исследования, а 17 из них – также и иммуногистохимические исследо- ва ния в биоптатах из слизистой оболочки же- лудка. 15 здоровым добровольцам среднего возраста без к аких-либо указаний на заболе- вания органов желуд очно-кишечного тракта (вторая контрольная группа, средний возраст – 33,8+4,9 лет) были проведены иммуногис- т охимические исследования в биоптатах из слизисто й оболочки (СО) желудка. Для выполнения поставленных целей и за- дач обследование проводили: в стадии обос- трения (до начала терапии); в стадии клини- ко-эндоскопическо й ремиссии (через 2 не- дели от начала терапии); в стадии истинной ремиссии (через 1–1,5 мес после о кончания терапии). Всем пациентам перед включен ием их в ту или иную группу проводилось обще- кли ническое обследование: сбор анамнеза жизни и заб олевания, клинический и биохи- мический анализы к рови, общий анализ мочи, копрограмма и анализ ка ла на скрытую кровь, рентгеноскопия органов грудн ой клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и поч ек. Верификацию диагноза и стадии забо- левания п роводили с помощью ЭФГДС. Осуществляли морфо логическую оценку состояния СО желудка, двенадц атиперст- ной кишки и оценку степени обсемененно сти Helicobacter pylori (HР), иммуногистохимиче- ски е, биохимические, иммуноферментные исследован ия, математико-статистическую обработку результа тов. линические, эндоскопические и биохими- ческие исс ледования, а 54 из них – иммуно- гистохимические и сследования в биоптатах из слизистой оболочки же лудка. Для изучения возрастных особенностей сформ ирована вторая группа из пациентов среднего возра ста. В нее вошли 48 паци- ентов (мужчин – 37, женщ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ин – 11). Все они страдали ЯБ (в т.ч. ЯБ двенадцати Возрастные морфофункциональные особеннос перстной ти нейроэндокринных клеток желудка при язвенной кишки – 35 человек и ЯБ желудка – 13 челоболезни век). Средний возраст обследуемых больных 16 Среднее количество иммунопозитивных ЕС-2 клеток, продуцирующих мелатонин (М), в желудке у здоровых лиц пожилого возрас- т а составляло 8,2+2,2 на 0,1 мм2 слизистой об олочки (табл. 1). На стадии обострения ЯБ им елись выраженные различия в нейроэн- докри нном статусе у больных и у здоровых людей. Так, при обострении количество М- иммунопоз итивных клеток было достоверно выше контро льных показателей и составляло 16,8+2,9 клет ок на 0,1 мм2 (p<0,05). К перио- ду достижения клинико-эндоскопической ремиссии произошл о снижение количества ЕС-2-клеток до 13,9+2,0 на 0,1 мм2, однако оно не было досто верным. При истинной ре- миссии количество М-продуцирующих имму- нопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от кон- трольной группы (здоровы е люди), составляя 8,5+2,6 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05). В среднем возрасте количество иммунопо- зи тивных ЕС-2 клеток, продуцирующих М, в жел удке у здоровых испытуемых составляло 9,2+1,9 на 0,1 мм2 слизистой оболочки. На ста дии обострения ЯБ имелись выражен- ные ра зличия в нейроэндокринном статусе у больны х и у здоровых людей. Так, при обост- рении к оличество М-иммунопозитивных клеток было достоверно выше контрольных показателей и составляло 17,7+2,1 клеток на 0,1 мм2 (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндос копической ремиссии про- изошло достоверно е снижение количества ЕС-2-клеток – до 11,7+1,9 на 0,1 мм2 (p<0,05). При истинной ре миссии количество М-про- дуцирующих иммун опозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от контрольной группы (здоровые люди), составляя 11,5+2,8 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05). Таким образом, как у пожилых пациентов, так и у лиц среднего возраста в стадии обост- рен ия количество М-иммунопозитивных кле- ток д остоверно выше нормы. Их количество к пери оду истинной ремиссии нормализуется, однак о восстановление количества М-имму- нопози тивных клеток у пожилых пациентов происход ит более медленными темпами в стадии клин ико-эндоскопической ремиссии, и в отличие от пациентов среднего возраста к оличество М-иммунопозитивных клеток не дос тигаетнормальных значений. В пожилом возрасте среднее количество СР(с еротонин)-иммунопозитивных клеток в желудке у здоровых людей составляло 14,0+2,5 клеток на 0,1 мм2 слизистой обо- лоч ки (табл. 2). В стадии обострения язвенной болезни у пац иентов среднего возраста имелись вы- ражен ные различия в нейроэндокринном статусе у б ольных и у здоровых людей. При обострении к оличество СР-иммунопозитив- ных клеток был о достоверно выше – 24,6+2- ,8 (p<0,05). К пер иоду достижения клинико- эндоскопической р емиссии не происходило достоверного сниже ния EC-1-клеток (p>0,05 по сравнению с перио дом обострения): ко- личество EC-1-клеток со ставило 20,7+3,8 на 0,1 мм2. При истинной же ремиссии количе- ство иммунопозитивных кле ток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контро льной группы Таблица 1. Морфометрические показатели экспрессии М в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количество иммунопозитивных ЕС-2 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки) Группа пациентовКонтроль Пожилые 8,2+2,2 Среднего возраста9,2+1,9 * – p<0,05 по сравнению с контрольной группой. ** – p<0,05 по сравнению с периодом обострения. ARS MEDICA №2 (22) 2010 Обострение Клинико-эндо- Истинная 16,8+2,9* 17,7+2,1* скопическая ремиссия 13,9+2,0* 8,5+2,6** 11,7+1,9** 11,5+2,8** 17 КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА Таблица 2. Морфометрические показатели экспрессии СР в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количество и ммунопозитивных EC-1-клеток на 0,1 мм2) Группа Контроль Обострение Клинико-эндоскопи- Истинная пациентов ческая ремиссия ремиссия Пожилые 14,0+2,5 26,6+1,9* 24,8+3,3* 22,6+2,2* Среднего возраста15,7+2,6 24,6+2,8* 20,7+3,8* 17,8+2,9** * – p<0,05 по сравнению с контрольной группой. ** – p<0,05 по сравнению с периодом обострения. Таблица 3. Морфометрические показатели экспрессии Г в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количест во иммунопозитивных G-клеток на 0,1 мм2) Группа Контроль Обострение Клинико-эндоско- Истинная пациентов пическая ремиссия ремиссия Пожилые 25,1+5,8 42,8+3,5* 34,8+5,9* 34,0+2,9* Среднего возраста26,9+4,0 40,8+4,3* 35,6+4,0* 31,3+3,2** * – p<0,05 по сравнению с контрольной группой. ** – p<0,05 по сравнению с периодом обострения. (здоровых людей): количество EC-1-клеток бы В стадии обострения язвенной болезни имели ло 17,8+2,9 (p>0,05). Следовательно, у пациентов п сь выраженные различия в нейроэн- докринном ста ожилого возраста количество СР-иммунопозитивны тусе у больных и у здоровых людей. При обострени х клеток повышено не только в период обострения, и количество СР-им- мунопозитивных клеток было д но даже, в от- личие от пациентов среднего возраст остоверно выше – 26,6+1,9 (p<0,05). К периоду дост а, и к моменту наступления истинной ремиссии. и- жения клинико-эндоскопической ремиссии не про В пожилом возрасте среднее количество гастр исходило достоверного снижения EC- 1-клеток ин(Г)-иммунопозитивных G-клеток (p>0,05 по сравнению с периодом обострения): коли в желудке у здоровых людей составляло чество EC-1-клеток со- ставило 24,8+3,3 на 0,1 мм2. 25,1+2,8 на 0,1 мм2 (табл. 3). При обострении ЯБ от При истинной ремиссии количество иммунопозитив мечается гиперплазия G-клеток, их количество сост ных клеток в слизистой оболочке желудка так- же не авляет 42,8+3,5 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболоч нормализовывалось и по-прежнему достоверно отл ичалось от такового у паци- ентов контрольной груп ки (p<0,05, рис. 10). К периоду достижения клинико-эндоскопичес- пы (здоровых лю- дей): количество EC-1-клеток был кой ремиссии не произошло достоверного снижения о 22,6+2,2 (p>0,05). Количество СР-иммунопозитивн G-клеток, их количество составляет 34,8+5,9 клеток ых клеток у здоровых людей среднего возраста сост на 0,1 мм2 (p>0,05 по сравне- нию с периодом обост авляло 15,7+2,6 клеток на 0,1 мм2 сли- зистой обол рения). При истинной ремиссии количество G-клето очки. к в слизистой оболочке желудка по-прежнему не дос В среднем возрасте среднее количество гастр тигает нормальных значений (p<0,05 по сравнению ин-иммунопозитивных G-клеток в же- лудке у здоро с контрольной группой) и составило 34,0+2,2 к вых людей составляло 26,9+4,0 леток на 0,1 мм2. 18 на 0,1 мм2 При обострении ЯБ отмечается гип лочке желудка достоверно не отличалось от т ерплазия G-клеток, их количество состав- ляет 40,8+4,3 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки (p<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопич еской ремиссии не про- изошло достоверного сниже ния G-клеток, их количество составило 35,6+4,0 кле ток на 0,1 мм2 (p>0,05 по сравнению с периодом об острения). При истинной же ремиссии ко- личество G-клеток в слизистой оболочке же- лудка достоверн о не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых ли ц) и составило 31,3+3,2 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05). Следовательно, у пациентов по- жилого возраста ко личество Г-иммунопози- тивных клеток повышено н е только в период обострения, но даже, в отличие о т пациентов среднего возраста, и к моменту наступл ения истинной ремиссии. У пациентов пожилого возраста среднее колич ество СС(соматостатин)-иммунопози- тивных DL-кл еток в желудке у здоровых ис- пытуемых составлял о 3,1+0,6 на 0,1 мм2 сли- зистой оболочки (табл. 4). На стадии обост- рения язвенной болезни имелись выражен- ные различия в нейроэндокринном статус е у больных и у здоровых. При обострении ко- л ичество СС-иммунопозитивных клеток было достов ерно выше: 5,0+0,8 клеток на 0,1 мм2 (p<0,05). К пер иоду достижения клинико-эн- доскопической ремисс ии происходило до- стоверное снижение количества DL-клеток до 3,3+0,4 на 0,1 мм2 (p<0,05). При истинной ремиссии количество СС- иммун опозитивных клеток в слизистой обо- акового у пациентов контрольной группы (здоровых лиц), составляя 3,0+0,3 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05). Аналогичные закономерности в отношении СС -иммунопозитивных клеток наблюдаются и в среднем возрасте. В среднем возрасте кол ичество СС-иммунопозитивных DL-клеток в желудке у здоровых испытуемых состав- лял о 3,3+0,5 на 0,1 мм2 слизистой оболоч- ки. На стади и обострения язвенной болезни имелись выраженн ые различия в нейроэн- докринном статусе у больн ых и у здоровых. При обострении количество СС-им муно- позитивных клеток было достоверно выше: 5,4+0,8 клеток на 0,1 мм2 (p<0,05). К периоду дости жения клинико-эндоскопической ре- миссии происхо дило достоверное снижение количества DL-клеток д о 3,5+0,3 на 0,1 мм2 (p<0,05). При истинной ремисси и количество СС-иммунопозитивных клеток в слизи стой оболочке желудка достоверно не отличалось о т такового у пациентов контрольной группы (здоров ых лиц), составляя 2,8+0,4 клеток на 0,1 мм2 (p>0,05). Следовательно, ЯБ как в пожилом, так и в сре днем возрасте сопровождается гипер- плазией разл ичных нейроэндокринных кле- ток в слизистой обол очке желудка, что от- ражает участие нейроиммуноэ ндокринных сигнальных молекул, локально синтези ру- ющихся в желудке, в патогенезе заболева- ния. В стадии обострения ЯБ наблюдаются выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых: при обостре- Таблица 4. Морфометрические показатели экспрессии СС в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количеств о иммунопозитивных DL-клеток на 0,1 мм2) Группа пациентов Пожилые Среднего Контроль 3,1+0,6 3,3+0,5 Обострение Клинико-эндоско- Истинная 5,0+0,8* 5,4+0,8* пическая ремиссия ремиссия 3,3+0,4** 3,0+0,3** 3,5+0,3** 2,8+0,4** возраста * – p<0,05 по сравнению с контрольной группой. ** – p<0,05 по сравнению с периодом обострения. ARS MEDICA №2 (22) 2010 19 КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА нии количество иммунопозитивных клеток, про токе, а в динамике ее течения наблюдается дуцирующих серотонин, соматостатин, гастрин и ме снижение IFN- α до практически нормальных латонин в слизистой оболочке желудка, достоверно значений. Однако восстановление уровня выше. Cущественным отличием клинико-эндоскопи IFN- α происходит разными темпами. Следует ческой и истин- ной ремиссии ЯБ является то, что п подчеркнуть, что и при НР-ассоциированной я ри истин- ной ремиссии в большей степени происхо дит восстановление нейроэндокринного статуса сли зистой оболочки желудка, чем при кли- нико-эндоск опической ремиссии. При этом у пациентов среднего возраста в стадии ис- ти нной ремиссии нейроэндокринный статус восстанав ливается полностью, а у пожилых к моменту наступ ления истинной ремиссии все же остается повышен ным количество серто- нин- и гастриниммунопозити вных клеток. СИГНАЛЬНОЕ МОЛЕКУЛЯРНОЕ ВЗАИ МОДЕЙСТВИЕ ПРИ ЯВЕННОЙ БОЛЕЗНИ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ Уровень провоспалительного цитокина интерферона-альфа (IFN- α) в контрольной группе составил 130,2±56,8 пг/мл. При обострении язвенной болезни уровень IFN- α был достоверно выше (395,2±39,7 пг/мл у боль- ны х с НР-ассоциированной язвенной болез- нью и 299,2±20,1 пг/мл в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-нфекцией, р<0,05). В стадии клинико-эндоскопической ремисси и наблюдалось снижение уровня IFN-α: недосто верное (p>0,05) у больных с НР-ассоциирован - ной язвенной болезнью – до 274,7±58,0 пг/мл и достоверное (p<0,05) в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассо- ции звенной болезни, и при язвенной болезни, без НР-и нфекции наблюдается достоверное повышение уровня IFN- α, по сравнению с пациентами из группы контроля, в период обо- с трения. Но при НР-ассоциированной язвен- ной болезни повышение уровня IFN- α настол ько велико, что достоверно превышает даже увеличенный уровень IFN- α в кровотоке у пациентов без НР-инфекции (395,2±39,7 пг/мл пр отив 299,2±20,1 пг/мл, p<0,05). В стадии клинико-эн доскопической ремиссии такая же диспропорция в уровнях IFN- α сохраняется (274,7±58,0 пг/мл у пациентов с НР-ассоци- ир ованной язвенной болезнью и 162,8±8,4 пг/мл у бол ьных без НР-инфекции, р<0,05). И только в стадии и стинной ремиссии наблюда- ется достижение нормальных значений IFN- α в кровотоке (171,0±26,3 пг/мл у пациентов с Н Р-ассоциированной язвенной болезнью и 156,7±10,4 пг/мл у больных без НР-инфек- ции, р >0,05 для обеих групп по сравнению со значениями IFN- α в контрольной группе – 130,2±56,8 пг/мл. Уровень хемокина «макрофагальный хемо- так сический белок – 1» (MCP-1) в контроль- ной группе составил 1,08±0,23 нг/мл, хемо- кина «фактор актив ации нейтрофилов» (NAF) – 1,09±0,18 пг/мл. При обострении язвен- ной б олезни уровень MCP-1 был достоверно выше (3,92±0,37 нг/мл у больных с НР-ассо- циированной рована с НР-инфекцией – до 162,8±8,4. язвенной болезнью и 2,92±0,21 нг/мл в группе пацие нтов, у которых язвенная болезнь не была ассоциир В стадии истинной ремиссии наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение уровня IFN- α ована с НР-ин- фекцией, р<0,05). В стадии клиникокак у больных с НР-ассоциированной язвен- н эндо- скопической ремиссии наблюдалось сниже- н ой болезнью, так и в группе пациентов, у ко- торых я ие уровня MCP-1: недостоверное (p>0,05) звенная болезнь не была ассоцииро- вана с НР-инф у больных с НР-ассоциированной язвенной бо лезнью – до 3,57±0,56 нг/мл и достовер- ное (p<0,05) екцией, – до 171,0±26,3 пг/мл и 156,7±10,4 пг/мл соответственно, и эти зна- в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией – до 1,14±0,34 чения достоверно не отличались от таковых у пациентов контрольной группы. Таким об- ра нг/мл. Уровень NAF снизился достоверно (p<0,05) в зом, обострение язвенной болезни харак- теризуетс обеих группах пациентов: у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью – до 4,45±1,26 я выраженным повышением уровня провоспалительного цитокина IFN- α в крово20 пг/мл и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, – до 4,27±1,11 пг/мл. В стадии истинной ремиссии наблюдалось до стоверное (p<0,05) снижение уровней MCP-1 и NAF как у больных с НР-ассоции- рованной язвенной болезнью, так и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциир ована с НР-инфекцией, – со- ответственно до 1,22±0,34 нг/мл и 1,11±0,43 нг/мл для MCP-1, д о 3,16±0,32 пг/мл и 3,1- 2±0,16 пг/мл для NAF. Эти значения досто- верно не отличались у та ковых от пациентов контрольной группы. Таким образом, обострение язвенной бо- лезн и характеризуется выраженным повы- шением уровней хемокинов MCP-1 и NAF в кровотоке, а в динамике ее течения наблю- дается сниже ние уровней этих сигнальных молекул до прак тически нормальных значе- ний. Однако восст ановление уровней интер- лейкинов происход ит различными темпа- ми как в зависимости от типа интерлейкина, так и от наличия/отсутств ия НР-инфекции. Восстановление уровня NAF наблюдает- ся уже в стадии клинико-эндоскоп ической ремиссии, в то время как уровень MCP-1, достоверно не отличающийся от таков ого в контрольной группе, достигается только к периоду истинной ремиссии. лочки желудка, чем при клинико-эндоско- п ической ремиссии. При этом у пациентов ср еднего возраста в стадии истинной ре- мис сии нейроэндокринный статус вос- станавл ивается полностью, а у пожилых к моменту наступления истинной ремиссии все же ост ается повышенным количество серотонини гастриниммунопозитивных клеток. 2. Восстановление уровня большинства сиг- н альных молекул нейроиммуноэдокрин- ной си стемы происходит только к перио- ду истинно й ремиссии, но не в стадии клинико-эндоскопи ческой ремиссии. Это свидетельствует о напр яженности ней- роиммуноэндокринных взаимо действий как в стадии обострения, так и в ста дии клинико-эндоскопической ремиссии и о не обходимости пролонгирования медика- менто зной терапии вплоть до наступления истинной ремиссии. 3. Определение уровня основных нейроэндокринных клеток (мелатонин-, серотонин-, гаст рин- и соматостатинопродуцирующих) в слизистой оболчке желудка может слу- ж ить критерием тяжести поражения, а так- ж е использоваться для оценки динамики теч ения заболевания и эффективности его тер апии. 4. Увеличение концентрации основных сиг- на льных молекул – провоспалительных цитокинов (IFN- α), хемокинов (MCP-1 и NAF) – может служить показателем тяжес- т и язвенной болезни в пожилом возрасте, а определение их уровня использоваться д ля оценки состояния пациентов в дина- мик е наряду с клинической и эндоскопи- ческой динамикой. ВЫВОДЫ 1. Язвенная болезнь в пожилом возрасте яв- л яется апудопатией, т.к. нейроиммуноэн- докри нная система является заинтересо- ванной в развитии данного заболевания. В стадии обострения язвенной болезни на блюдаются выраженные различия в нейроэ ндокринном статусе у больных и у здоровых: при обострении количество им ЛИТЕРАТУРА: мунопозитивных клеток, продуцирую- щих с 1. еротонин, соматостатин, гастрин и мелатон Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон ин в слизистой оболочке желудка, достовер В.Х. Антиоксидантная роль эпиталамина и но выше. Cущественным отли- чием клиник мелатонина // Геронтологические аспекты о-эндоскопической и истин- ной ремиссии я пептидной регуляции функций организ- ма звенной болезни является то, что при истин .-СПб.:Наука,1996.-С.15. ной ремиссии в большей 2. степени происходит восстановление нейАруин Л.И. Качество заживления гастрод у- оденальных язв:функциональная морф роэндокринного статуса слизистой обо- ARS оMEDICA №2 (22) 2010 логия, роль методов патогенетической те- КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА гастроэнтерология.№5.-2006.-с.1-5. 7. Райхлин Н. Т. Кветной И. М. Дейнеко Г.М. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. // Диа 3. гнос- тика и лечение болезней органов п ищева- 4. рения.- Медицина. – М. - 1996. - 515с. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В ., 8. Ингель И.Э.Экстрапинеальный мела то- нин:место и роль в нейроэндокринной 5. ре- гуляции гомеостаза //Бюл.экспер. био л. Мед.-1999.-Т.127,№4.-С.364-370 9 . Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Сосновский А.С., Перцов С.С. // Протективный эффект мелатонина 10. на модели язв желудка у крыс. – Сбо рник статей: Перспективные направлени я в изучении патогенеза, новые технолог ии диагностики и лечения в гастроэнтерологии. – Смоленск-Москва. - 2000. – С.95- 11. 22 106. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Шаров А.А., Виттерберг Л. // Продукция мелатонина при различных 12. формах течения язвенной болезни 12- перстной кишки. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. – 1999. - №3. - С.30-36. 6. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ Кальций и витамин D в профилактике и лечении ос профессор, Л. Марченкова, кандидат А. Древал медицин медици теопороза ИКИ им. М государст В организме человека кальция содерна только при приеме данных солей кальция натощак [22]. Абсорбция карбоната кальция сн жится больше, чем других минералов, – приблизительно 1200 г, из которых 98,9% при ижается при разовой дозе более 600 мг ионизирова нного кальция, поэтому его надо принимать за неск олько раз [22]. В целом эф- фективность всех солей кальция одинакова и зависит только от суточной доз ы потребления элементарного кальция. Основания ми для выбора препарата кальция должны служить прежде всего качество препарата, удобство его при менения, стоимость и особенности переносимости. Прием глюконата кальция в качестве донатора каль ция не рекомендует- ся, так как в 1 г соли содержитс я всего 89 мг элементарного кальция [3]. Соли кальция, принимаемые в режиме мо- нот Кальций поступает в организм из пищевых про ерапии, характеризуются более слабой абсорбцией дуктов. Абсорбция кальция значительно снижена из и клинической эффективнос- тью в профилактике и продуктов, богатых щавелевой кислотой, за исключ комплексной терапии остеопороза, чем принимаем ением сои [33]. Наиболее приемлемый и один из са ые в комби- нации с витамином D [10, 31], поэтому д мых недорогих ис- точников кальция – молоко и мол ля потенцирования клинического эффекта и улучше очные про- дукты [33]. При недостаточном содержа ния всасывания их целесообразно сочетать с после нии кальция в пище следует принимать фармпре- п дним. араты, содержащие соли кальция. Кальций в таблет Витамин D – жирорастворимый витамин, суще ках дает тот же эффект, что и пищевые источники к ствующий в 2 формах: витамин D2 (эр- гокальцифер альция [33]. ол) поступает в организм чело- века путем абсорбц Из солей кальция карбонат, трифосфат и цитр ии в двенадцатиперст- ной и тонкой кишке из пищев ат характеризуются наибольшим про- центным соде ых продуктов; витамин D3 (колекальциферол) образ ржанием элементарного каль- ция, поэтому их прие уется м наиболее предпочти- телен. Исследования показ в коже из 7-дегидроксихолестерола под воз- д ывают, что цитрат кальция всасывается лучше, чем ействием ультрафиолетового излучения. Выработк карбонат, а витамина D3 зависит от выра- женности кожной пи однако у лиц с нормальной кислотностью гментации, широты расходится на скелет; костная ткань на 60–65% состоит из солей каль- ция. Адекватное его потребление с п ищей способствует поддержанию достаточной плот ности костной ткани, усиливает анти- резорбтивное действие эстрогенов на кос- ти и поэтому является важной составной частью лечения и профилактики остео- пороза [3, 5, 13, 22, 23, 33]. Наоборот, низкая абсорбция кальция в кишечнике и снижение его потребления с возрас- том асс оциируются с повышением риска переломов [22]. желудочного сока эта зависимость выявлеARS MEDICA №2 (22) 2010 положения региона, продолжительности дня, времени года, погодных условий и от площа23 КАЛЬЦИЙ И ВИТАМИН D В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА ди кожного покрова, не прикрытого одеждой мес уменьшает риск перелома шейки бедра н [3]. Например, в странах, расположенных на северн ых широтах, зимой большая часть ультрафиолетов ого излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина D3 практически отсутству- ет [26]. Другой важный источник витамин а D.пищевые продукты. Особенно богата ви- там ином D2 жирная рыба – сельдь, скумбрия, лосось [26]. ОПТИМАЛЬНЫЕ ДОЗЫ КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА D Рекомендуемые нормы потребления в среднем возрасте составляют: кальция 500– 1000 мг, для вит амина D– 200–400 МЕ/сут. Нет доказательств того, ч то мужчины и жен- щины до 65 лет, ведущие активн ый образ жизни и получающие адекватное питание, нуждаются в дополнительном приеме каль- ция и ви тамина D [24]. Однако при хроничес- ком дефиците последних, возникающем по каким-либо причинам, кальций и витамин D в указанных дозах могут назначаться в виде л екарственных препаратов. Дефицит кальция и витамина D значитель- но усиливается в пожилом возрасте. Со ста- рением ум еньшаются время пребывания на солнце и способн ость кожи синтезировать витамин D3, в связи с осла блением функции почек снижается уровень выраба тывающе- гося в почках активного метаболита витамина D – 1,25(ОН)2D; все это способствует повыше нной частоте дефицита витамина D у пожилых людей [22]. Так, по данным рос- сий ских исследований, дефицит витамина D часто встр ечается у женщин в постменопаузе в Москве [4] и пожилых жителей Уральского р егиона [6]. Поскольку витамин D необхо- дим для до статочной абсорбции кальция и нормального костно го метаболизма, его хро- нический недостаток вызы вает вторичный гиперпаратироидизм и как следстви е – ак- тивацию костного метаболизма и быструю по терю костной массы. М.С. Chapuyи соавт. (1994) показали, что у пож илых женщин, проживающих в домах для престарелых, ежедневный прием кальция (1200 мг) и витамина D (800 МЕ) в течение 18 24 а 43%, всех периферических переломов – на 32% и повышает минеральную плотность кости (МПК) в проксимальном отделе бедра на 2,7% (против снижения на 4,6% в группе плацебо; p < 0,001). Этот эффект может быть утрачен при прекра щении приема кальция и витамина D [14]. Трехлетн ий прием кальция в комбинации с витамином D в суточной дозе 700–800 МЕ у женщин в постменопаузе при- водит к снижению относительного риска (ОР) перелома шей ки бедра в среднем на 27% (ОР – 0,73; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,23–0,99) [14]. Эффективность средних доз витами на D (400 МЕ/сут) в предупреж- дении переломов уб едительно не доказана [8]. Кроме того, есть данные что витамин D в дозе 800 МЕ/сут оказывает более в ыражен- ное действие на МПК бедра, чем в средних дозах – 400 МЕ/сут [1]. В мета-анализе В.М.Р. Tangи соавт. (2007) показано, что у пожилых людей терапи я кальцием и витамином D ока- зывает дозозависим ое действие на риск пе- реломов, при этом наиболе е эффективны дозы кальция ≥ 1200 мг/сут и витамина D ≥ 800 МЕ [35]. Таким образом, пациенты старше 65 лет долж ны получать в сутки минимум 1000–1200 мг кальция в сочетании с витамином D в дозе не менее 400 МЕ, а в тех случаях, когда высок риск развития дефицит а витамина D и пере- ломов, – 700–800 МЕ [33]. МОНОТЕРАПИЯ ИЛИ КОМБИНАЦИЯ? Имеются отдельные работы о позитив- ном вли янии препаратов кальция на МПК и риск переломов, однако в целом кальций в режиме монотерапии име ет более слабые клинические возможности в профи лактике и комплексной терапии остеопороза, чем в ко мбинации с витамином D [10, 29]. По не- которым да нным, адекватное потребление кальция в постмено паузе замедляет поте- рю костной массы, вызванну ю дефицитом эстрогенов [28, 29], и даже может сни жать риск переломов костей [25, 28]. В частнос- ти, R. Reckerи соавт. (1996) делают вывод, что у незави симо живущих пожилых женщин ежедневный прием 600 мг кальция в течение 4 лет уменьшает риск развития переломов поз вонков, особенно при наличии подобных переломов в анамнезе (в группе плацебо по сравнению с групп ой лечения риск перело- ма составил 2,45; 95% ДИ: 1,42–4,20) [28]. Однако в метаанализе 59 публикаци й, про- веденном В. Sheaи соавт. (2000), показано, ч то позитивное действие на костную массу соли каль ция оказывают только при их при- менении в высоки х, сверхфизиологических дозах – 2000–3000 мг/сут, а убедительных данных о положительном влиянии моноте- рапии кальцием (без добавок витамина D) н а частоту переломов в целом нет [34]. По результатам работы [23], терапия пре- пара тами витамина D в дозе > 700 МЕ/сут до- стоверно с нижает риск падений. В то же вре- мя недавний мет а-анализ S. Boonenи соавт. (2007) 9 рандомизирова нных клинических исследований, в которые в сумме вошли 53- 260 человек, показал, что монотерапия в ита- мином D (без добавок кальция) существенно не влияет на риск переломов, в частности на вероятно сть перелома шейки бедра [11]. Эта же работа убед ительно продемонстрировала, что комбинированно е применение кальция и витамина D снижает риск п ерелома шейки бедра на 25% (95% ДИ: 4–42) и риск всех пе- риферических переломов на 23% (95% ДИ: 1–40) в сравнении с монотерапией витами- ном D [11]. В мета-анализе исследований с высокими показателями комплаентности сум мированные данные показали, что для предотвращ ения 1 перелома шейки бедра необходимо назначит ь кальций и витамин D 45 больным (95% ДИ: 28– 114), а для пре- дотвращения какого-либо перифер ического перелома в целом – всего 27 пациентам (95% ДИ: 19–49) [8]. Учитывая низкие затраты на терапию каль- ци ем и витамином D в сопоставлении с эко- номически ми потерями, связанными с пере- ломами на фоне о стеопороза, следует при- знать применение комбин ированной терапии кальцием и витамином D эконом ически целе- сообразным. Кроме того, назначение к омби- нированных препаратов кальция и витамина D способствует повышению комплаентности терапии [31]. Анализ минимизации затрат ARS MEDICA №2 (22) 2010 при приеме препаратов кальция и витамина D.проведенный в России, показал, что одним и з наименее затратных из комбинированных препара тов, содержащих кальций и витамин D.является Кальций Д3 Никомед форте [2]. В комбинированные препараты кальция и вита мина D иногда включают дополнитель- ный комплек с минералов и микроэлемен- тов. В российских и за рубежных клинических рекомендациях [3, 5, 13, 22, 33] нет данных о самостоятельной роли каких-либо мине- рал ов (за исключением кальция) и микро- элементов в п рофилактике и лечении остео- пороза, а также о цел есообразности комби- нации препаратов кальция и витамина D с дополнительным комплексом минерал ов и микроэлементов. В ряде работ была показа- на эффективность композитных препаратов, содержа щих кальций, витамин D и дополни- тельные минера льные компоненты, в пре- дотвращении постменопа узальных костных потерь [7, 12, 30]. Однако исследо ваний, в которых бы сравнивалась эффективность п репаратов, в состав которых входят витамин D.кальций и дополнительные минералы или м икроэлементы, и препаратов, содержащих только ка льций и витамин D, не проводилось, следовательно их преимущества перед пос- ледними не доказаны. ДОЛЖНА ЛИ ТЕРАПИЯ ОСТЕОПОРОЗА СОЧ ЕТАТЬСЯ С НАЗНАЧЕНИЕМ КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА D? Практически все данные об эффективности со временных препаратов для лечения остео- пороза – бифосфонатов, стронция ранелата, кальцитонина, п аратиреоидного гормона, селективных модуляторов эстрогенных ре- цепторов и др. – были получены пр и их при- менении на фоне комбинированной терап ии кальцием и витамином D. При этом очень мало и сследований, где эти препараты на- значались в соч етании только с витамином D или кальцием. Имеют ся данные, что ба- зовый дефицит витамина D сниж ает эффек- тивность антиостеопоротической терап ии. В частности, в экспериментах на животных про- демонстрировано, что клинический эффект бифосфонатов значительно ослабевает при 25 КАЛЬЦИЙ И ВИТАМИН D В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА назначении диеты с ограничением витамина D чета 1000 мг/сут элементарного кальция ас- со [27]. Таким образом, комбинированный прием кальц ия и витамина D должен быть обязательной составл яющей не только про- филактики остеопороза, но и его лечения в сочетании с антирезорбтивными преп арата- ми – бифосфонатами, ралоксифеном, каль- ц итонином, стронция ранелатом, эстроген- гестагенн ыми средствами и др. БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ПР ЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА D Соли кальция характеризуются хорошим проф илем безопасности и минимальным спектром побоч ных реакций. Самые распро- страненные побочные эффекты – метеоризм и запор – чаще встречаются при приеме карбоната, реже – цитрата. Прием препаратов кальция в дозе до 2500 мг/с ут в целом не ассоциируется с риском камнеобразо вания [16, 20, 33]. Лишь в ис- следованиях G.C. С urhanи соавт. [15, 17] от- мечено, что добавки кальц ия у женщин по- вышали риск камнеобразования на 20%; ав- торы объяснили это тем, что участники исследования принимали кальций отдельно от приема пищи. Использование препаратов кальция на пусто й желудок может увеличить риск образования камне й в почках, поэто- му для минимизации побочных эф фектов и улучшения всасывания соли кальция следует принимать во время или сразу после еды [19, 22]. В частности, у женщин в груп- пе с максимальн ым потреблением кальция (1119 мг в день) риск обр азования камней в почках был достоверно ниже, чем в груп- пе с наименьшим его потреблением (43 мг в день): ОР=0,65 (95% ДИ: 0,5–0,83) [15]. В исс ледовании случай – контроль показано, что низкое п отребление кальция (683 мг в день) у женщин в пост менопаузе является фактором риска развития камн ей в почках [29]. У мужчин, получавших в среднем 1326 мг кальция в день, отмечался более низкий ри ск развития камней (ОР = 0,56; 95% ДИ: 0,43–0,73; р < 0,001), чем в группе меньшего потребления (516 м г в день) [17]. Согласно данным одной из недавних работ, регулярный прием цитрата кальция из рас- 26 циируется с повышением риска серьезных сердечн о-сосудистых событий у женщин в постменопаузе [9]. Однако по результатам 1 исследования не след ует делать окончатель- ных выводов на этот счет, д анные о влиянии других солей кальция на вероятно сть раз- вития сердечно-сосудистых осложнений отсутствуют. Кроме того, доказано, что терапия кальц ием и витамином D никак не влияет на риск кардиал ьных или цереброваскулярных осложнений у здоров ых женщин в постме- нопаузе [21]. Терапия препаратами витамина D в сред- них терапевтических дозах (400 МЕ в воз- расте до 65 л ет и 800 МЕ в возрасте старше 65 лет) не ассоцииру ется с побочными реак- циями. Безопасная суточна я доза витамина D может достигать 2000 МЕ, хотя, п о совре- менным представлениям, целесообразности в постоянном ежедневном приеме столь высокой дозы при остеопорозе нет. Даже при приеме витами на D в дозе 10000 МЕ в день не обнаруживалось как их-либо осложнений, а минимальная частота побочных реакций отм ечена при разовом приеме только 40 000 МЕ [36]. П ри назначении витамина D в физио- логических доз ах имеется незначительный риск развития гиперкал ьциемии и гиперкаль- циурии, однако вероятность к амнеобразо- вания не доказана (хотя следует учест ь, что в исследования, как правило, не включали пац иентов с мочекаменной болезнью) [18]. Абсолютны ми противопоказаниями для при- менения препарат ов кальция и витамина D являются гиперкальциеми я и гиперкальци- урия (выделение более 300 мг/сут кальция с мочой) которые не контролируются тиази да- ми. Большинству больных добавки кальция и ви тамина D могут безопасно назначаться на неопреде ленный срок без какого-либо мо- ниторинга [22]. Таким образом, адекватное потребление каль ция и витамина D с пищей или в лекарст- венных пр епаратах должно быть обязатель- ной составной ча стью профилактики и лю- бой схемы лечения остеоп ороза. С позиций фармакоэкономики и оптимальной компла- ентности лечения использование комбини- рованных препаратов кальция и витамина D б Nikitinskaia O.A. et al. Vitrum osteomag in олее целесообразно, чем монотерапия. Наибольша prevention of osteoporosis in postmeno- pausal я эффективность с точки зре- ния снижения риска п women: results of the comparative open ереломов достигает- ся при назначении комбинации multicenter trial // Ter Arkh. – 2004; 76 (11): 88–93. кальция в дозе 1000–1200 мг/сут и витамина D в доз 8. Bischop-Ferrary H.A., Willett W.C., Wong J.B. е 700–800 МЕ/сут. У пожилых людей старше 65 лет et al. Fracture prevention with vitamin с высоким риском падений и пред- расположенност D supplementation // JAMA. – 2005; 293: 2257–2264. ью к дефициту витамина D назначение кальция в со четании с витамином D является эффективным, нед 9. Bolland M.J., Barber P.A., Doughty R.N. et al. орогим и без- опасным методом предотвращения ра Vascular events in healthy older women receiving звития остеопороза и переломов. calcium supplementation: rando- mized control trial // BMJ published online 15 Jan 2008; doi: ЛИТЕРАТУРА: 10.1136/bmj.39440.52- 5752.BE. 1. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Крюкова И.В 10. Bonnick S., Broy S., Kaiser F. et al. Treatment . и соавт. Эффективность применения комбинирова with alendronate plus calcium, alendronate alone, or нной терапии кальцием с высокими и средними доз calcium alone for postmenopausal low bone mineral ами витамина Д3 для профилактики постменопауза density // Curr. Med. Res. Opin. – 2007; 23 (6): 1341– ль- ного остеопороза // Остеопороз и остео- патии. – 1349. 2007; 1: 20–24. 11. Boonen S., Lips P., Bouillon R. et al. Need for 2. Лесняк Ю.Ф., Лесняк О.М. Анализ мини- миз additional calcium to reduce the risk of ации и эффективности затрат на про- филактику ост hip fracture with vitamin D supplementation: еопороза препаратами кальция и витамина D // Росс evidence from a comparative metaanalysis of . сем. врач. randomized controlled trials // J. Clinical – 2004; 1: 22–27. Endocrinology&Metabol. – 2007; 92 (4): 1415 – 3. Остеопороз: Диагностика, профилактика 1423. и лечение (клинические рекомендации) / 12. Braam L.A. Knapen M.H., Geusens P. et al. Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 176 с. 4. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Уровен Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age // Calcif Tissue Int. ь витамина Dв сыворотке крови у женщин в постмен – 2003; 73 (1): 21–26. опаузе. Сборник тези- сов 2-го Российского конгресс 13. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice а по остео- порозу, 29 сентября – 1 октября 2005 г. guidelines for the diagnosis and manage- ment of – Ярославль, 2005. – С. 97–98. osteoporosis in Canada // CMAJ. 5. American association of endocrinologists – 2002; 167 (10): 1–34. (AACE) medical guidelines for the preventi- 14. Chapuy M.C., Arlot M.E., Delmas P.D. on and treatment of postmenopausal osteo- Meunier P.J. Effect of calcium and chole- calciferol porosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocrine Practice. – 2003; 9 (6): 544–564. 6. Bakhtiyarova S., Lesnyak O., Kyznesova N. et al. Vitamin D status among patients with treatment for three years on hip fractures in elderly women // BMJ. – 1994; 308. 1081–1082. 15. Curhan G.C., Willett W.C., Speizer F.E. et al. hip fracture and elderly control subjects in Comparison of dietary calcium with su- pplemental Yekaterinburg, Russia // Osteoporos Int. calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women // Ann. Intern. Med. – 1997; – 2006; 17: 441–446. 126 (7): 497–504. 7. Benevolenskaia L.I., Toroptsova N.V., ARS 16. Curhan G.C., Willett W.C., Knight E.L. et al. Dietary factors and the risk of incident kiMEDICA №2 (22) 2010 27 КАЛЬЦИЙ И ВИТАМИН D В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА dney stones in younger women: Nurses ’ Health Study II // Arch. Intern. Med. – 2004; 164 (8): 885–891. 17. Curhan G.C., Willett W.C., Rimm E.B. et al. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones // N. Engl. J. Med. – 1993; 328 (12): 833–838. 18. Gillespie et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures, associated with involutional and postmenopausal os- teoporosis. – The Cochrane Library, Issue 19. 2004. 19. Heller H.J. The role of calcium in the prevention of kidney stones // J. Am. Coll. Nutr. 26. 436–442. 27. Mastaglia S.R., Pellegrini G.G., Mandalunis P.M. et al. Vitamin D insufficiency reduces the protective effect of bisphosphonate on ovarioectomy-induced bone loss in rats // Bone. – 2006; 39: 837–844. 28. Recker R., Hinders S., Davies K. et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spinal fractures in elderly wom- en // J. Bone Min. Res. – 1996; 11 (12): 1961–1966. 29. Reid I.R. et al. Long-term effects of calcium supplementation on bone loss and fractur- es in postmenopausal women: a randomiz- ed controlled trial // JAMA. – 1995; 98 (4): 331– 335. 30. Ringe J.D., Keller A. Risk of osteoporosis in long-term heparin therapy of thrombo- embolic Risk factors for kidney stones in older wo- men in the southern United States // Am. J. Med. Sci. – 2001; 322 diseases in pregnancy: attempted prevention with ossein-hydroxyapatite // Geburtshilfe Frauenheilkd. – (1): 12–18. 21. Hsia J., Heiss G., Ren H. et al. Women’s hea- 1992; 52 (7): 426–429. 31. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L. et al. The lth initiative investigators Calcium/vitamin D role of calcium and vitamin D in the manag- ement of supplementation and cardiovascular events // osteoporosis // Bone. – 2008; 42: 246–249. Circulation. – 2007; 115: 846–854. 32. Ruegsegger P., Keller A., Dambacher M.A. 22. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment Comparison of the treatment effects of ossein-hydroxyapatite compound and calc- ium carbonate of Osteoporosis, 3rd edition, July 2004. www.icsi.org (датапоследнегопосе- щ in osteoporotic females // Osteoporos Int. – 1995; 5 (1): 30–34. ения – 11.10.2004). 33. Scottish Intercollegiate Guidelines Network 23. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management (SIGN) # 71: Management of osteoporosis: a national clinical guideline, June 2003. of osteoporosis in postmen- opausal women // www.sign.ac.uk (датапоследнегопосеще- ния Osteoporos Int. – 2008; 11.10.2004) 19. 399–428. 34. Shea B., Rosen C.J., Guyatt G. et al. A meta20. Lappe J., Cullen D., Haynatzki G. et al. analysis of calcium supplementation for the prevention Calcium and vitamin D supplementation decreases incidence of stress fractures in female navy recruits // J. of postmenopausal osteoporosis // Osteoporosis Int. – 2000; 11 (2): 114. Bone Miner. Res. 35. Tang B.M.P., Eslick G.D., Nowson C. et al. – 2008; 23 (5): 741–749. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D 25. Lee W., Leung S., Wang S. et al. Double-blisupplementation to prevent fractures and bone loss in nd controlled calcium supplementation and bone people aged 50 years and older: a meta-analisis // mineral accretion in children accust- omed to a Lancet. low-calcium diet // Am. J. Clin. Nutr. – 1994; 60: 744– – 1999; 18 (5): 373–378. 20. Hall W.D., Pettinger M., Oberman A. et al. – 2007; 370: 657–666. 750. 36. Vieth E. Vitamin D supplementation, 25-hy26. Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporodroxyvitamin D concentrations and safety // Am. J. Clin. sis: the role of vitamin D deficiency and tre- atment with Nutr. – 1999; 69: 842–856. vitamin D and analogues in the prevention of osteoporosis – related fractures // Eur. J. of Clin. Investigation. – 1996; 28 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ:ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Современные парентеральные С. Витебска антикоагулянты при острых коронарных синдромах у больных ста Г областна клиническа больниц оя я а рших возрастных групп А. я лу б Антикоагулянтные средства – группа тяжесть ишемических эпизодов может быть лекарственных средств (ЛС) различного проис повышение частоты кровотечений ев различной хождения, строения, механизма действия и способа применения, кото- рых объединяет важное фундам енталь- ное свойство – способность клинически эф фективно и относительно безопасно тормозить про цессы вторичного (коагу- ляционного) гемостаза чер ез влияние на синтез или активацию белков - факторов свертывания крови. Это фармако- логическое в оздействие может оказать существенную пользу (сп асти жизнь, уменьшить частоту и тяжесть жизнеугро - жающих и инвалидизирующих тромбо- эмболическ их катастроф) в различных клинических ситуациях, характеризую- щихся повышенным риском тромбоо б- разования. Антитромботическая фармакотерапия с ис- по льзованием вводимых парентерально ан- тикоагуля нтов занимает одно из централь- ных мест в програ ммах ведения больных с различными вариантами о стрых коронарных синдромов (ОКС): инфарктом ми окарда с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме (ИМ-ST); инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (ИМ-неST) и неста- бильной стенокард ией (НС) [4, 5, 6, 11, 12]. Способность антикоагулянт ов улучшать кли- ническое течение ОКС – состояни й с высо- ким риском смертельных исходов и других осложнений – была показана в многочис- ленных кл инических исследованиях. Следует помнить, что обратной стороной положительного влияния этих средств на частоту и ARS MEDICA №2 (22) 2010 степени тяжести и локализаций, что также может ск азываться на выживаемости боль- ных. Таким образ ом, применение антикоа- гулянтов – это всегда бала нс между желае- мым антитромботическим и нежел ательными прогеморрагическим и другими побочны ми эффектами. Поэтому активный поиск и кли- ниче ские испытания новых антикоагулянтов с лучшим соотношением польза/риск про- дол жаются [3, 7, 10, 14]. Существенные дополнительные слож- ности и разнообразие в решение проблем эффективного и безопасного применения антикоагулянтов при ОКС вносит возраст- ной фактор. В развитых странах бо лее 80% больных, погибающих вследствие развити я ОКС, составляют пациенты старше 65 лет; при это м, как известно, общее количество больных пожилог о и старческого возраста, обращающихся за медици нской помощью, неуклонно растет. Фоновая патолог ия сер- дечно-сосудистой и других жизненно важ- н ых систем (коморбидность), разнонаправ- ленные и зменения фармакокинетики лекар- ственных средст в, связанные с возрастом, осложняют прогнозирова ние и достижение результатов фармакотерапии. К с ожалению, контролируемые клинические исследова - ния менеджмента ОКС, специально спла- нирован ные для оценки эффективности и безопасности у бо льных старших возраст- ных групп, практически отс утствуют. Как ни удивительно, но разнятся даже под ходы в определении возрастных градаций, при этом эксперты полагают, что клинически важные 29 СОВРЕМЕННЫЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРИ ОСТР ЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМАХ У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП различия могут наблюдаться между группами (Арикстра®). Принципиальными фармаколо- ги больных моложе 65 лет, 65-74 лет, 75-84 лет и старше 85 лет [4]. Проблема низкого пред- с тавительства больных старших возрастов в крупных клинических исследованиях ОКС, не отражающего их реального удельного веса в популяции, по-прежн ему остра. При этом на практике, как правило, антит ромботические ЛС у пожилых больных применяютс я недо- статочно активно, что объясняют прежде вс е- го проблемами недостаточной ориентации враче й в выборе наиболее эффективной и безопасной ст ратегии лечения, когда дока- зательные данные ску дны или недоступны, а общие проблемы повышенного риска кро- во течений и других осложнений антикоагу- лянтов и тр омболитиков широко известны. В этих условиях при нятие решений по ведению больных ОКС старших в озрастных групп, в частности, выбор стратегии и так тики при- менении парентеральных антикоагулянто в, должно быть основано на скрупулезном ис- польз овании всей накопленной клинической информации, достоверной с позиций дока- зательной медицины, объединенной с из- вестными принципами клиничес кой фарма- кологии и рациональной фармакотерап ии в геронтологии. Помочь этому процессу при- зва но данное обзорное сообщение. С практической точки зрения, в зависимос- ти от пути введения в организм, антикоагу- лянты подр азделяются на пероральные и па- рентеральные ЛС . В силу ургентности ситуа- ции, при ведении больн ых ОКС применяются последние. Среди них с 30-х г одов прошлого столетия широко доступен для меди цинско- го применения продукт животного проис- хо ждения гепарин. В последние десятилетия на фарм ацевтическом рынке появились так называемые низ комолекулярные гепарины (НМГ), которые являютс я продуктами расщеп- ления обычного гепарина. Дл я лечения ОКС в Республике Беларусь разрешены нефракцио- нированный гепарин и некоторые препа раты НМГ: дальтепарин (Фрагмин®), надропарин (Ф раксипарин®), эноксапарин (Клексан®). Около 3 лет на фармацевтическом рынке страны представлен парентеральный антикоа гулянт нового поколения – фондапаринукс 30 ческими особенностями фондапаринукса, представ ляющего собой сульфатированный пентасахарид, я вляются его синтетическое происхождение и селект ивность ингибирую- щего действия в отношении акт ивированного десятого фактора свертывания крови (Ха). В связи с этим он не относится к гепаринам и р ассматривается во всех современных ру- ководства х в качестве уникального средства прямого антикоа гулянтного действия [1, 13]. Еще один перспективны й парентеральный антикоагулянт – бивалирудин – в Беларуси пока не зарегистрирован. Следует отмети ть, что среди гепаринов и новых антикоагулян- тов л ишь Арикстра® и Клексан® в настоящее время разре шены для использования при всех вариантах ОКС ( не только при ИМ-неST и НС, но и при ИМ-ST), что делает эти ЛС наи - более применимыми в динамичных условиях оказа ния помощи больным ОКС. Гепарин остается базовым антикоагу- лянтным препаратом при ОКС в силу тра- диций, накопленно го опыта применения и дешевизны. Однако, как и во многих других областях медицины, мы являемся св иде- телями и участниками процесса прогрес- сивно го вытеснения этого первенца группы парентеральн ых антикоагулянтов из схем лечения ОКС, по мере н акопления клиничес- ких данных о возможности исп ользования новых продуктов – НМГ и фондапаринук са. Фармакологические характеристики гепари- на в полной мере не соответствуют задачам и условиям антикоагуляции при ОКС (необхо- димость не тольк о быстрого, но и мощного, стабильного и безопасно го эффекта). В силу низкой биодоступности и коротк ого периода полувыведения при подкожном введен ии, при ОКС требуется длительное внутривенное вв едение гепарина с учетом веса пациента и монитор ирование ответа организма через динамический кон троль активированного частичного тромбопластино вого времени (АЧТВ) в коагулограмме [8]. Данные в еду- щих зарубежных госпиталей недвусмысленно у казывают на необходимость многократного изменен ия дозового режима внутривенного введения гепар ина, даже при использова- нии скорректированной по весу пациента ном ARS MEDICA №2 (22) 2010 ограммы дозирования. При этом по дос- тиже нию терапевтической величины АЧТВ (котора я должна быть индивидуально опре- делена в каждом учреждении здравоохране- ния) лишь около 30% пациентов остаются в терапевтиче ском диапазоне при повторных определениях АЧТВ [8]. Объяснение этому находится прежд е всего в непредсказуемой степени связывани я гепарина с белками плазмы крови (активен т олько свободный гепарин), а также с вариабел ьностью функ- ции печени и почек. Таким обра зом, данное дешевое лекарственное средство предъяв- ляет повышенные требования к квал ифи- кации и трудозатратам медицинского пе р- сонала, а также лабораторному контролю. Существенной и все более осознаваемой про блемой является развитие синдрома от- мены после прекращения введения гепарина с реактивацией системы коагуляции и риском рецидива клинических проявлений. Наконец, в неблагоприятные результаты лечения мо- ж ет вносить вклад гепарин-индуцированная тро мбоцитопения, частота и тяжесть которой про порциональна длительности применения гепа рина (к счастью, без явной связи с воз- растом больного) . Данный побочный эффект, в основе которого лежит иммунопатологический процесс, чреват гиперкоагуляционными ос ложнениями, борьба с которыми затруд- нена необходимостью отмены гепаринов, что може т нести угрозу жизни и развитию осложнений п ри ОКС. Появление доступных для системы здра- воох ранения НМГ явилось важным этапом прогрес са антикоагулянтной терапии и про- филактик и. Доказанными клинико-фарма- кологическим и преимуществами НМГ по сравнению с гепар ином являются большая и более предсказуемая биодоступность при п одкожном введении, большая продолжи- тель ность антикоагулянтного эффекта (что позвол яет применять их с лечебной целью при ОКС п одкожно 2 раза в сутки), высокая корреляция фармакологической активности с массой тела пациента (возможность применения стандартных, скорректированных лишь по весу, доз при применении в лечеб- СОВРЕМЕННЫЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРИ ОСТР ЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМАХ У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП цитопении при применении фондапаринукса б от факта применения тромболитика (в 73% сл лизок к нулю; этот факт имеет особенное значение в условиях системы здравоохране- ния Республики Беларусь, где иные антикоа- гулянты, применимые в условиях развития этой грозной нежелательной р еакции (дана- пароид, лепирудин, бивалирудин, арг атро- бан) не зарегистрированы. Для фондапари- ну кса разработан стандартный режим при- менения (2,5 мг однократно в сутки) для всех вариантов ОКС, в том числе на фоне тромбо- лизиса и применения н ефракционированного гепарина. Данный стандартн ый режим обо- снован значительными фармакокине тичес- кими преимуществами фондапаринукса по ср авнению с гепарином и НМГ. Для действия данного средства, также как и для гепарина и НМГ, необход имо связывание с эндогенным антикоагулянтным ф актором – антитромби- ном III, однако с другими бел ками плазмы оно не связывается, что объясняет низ кую вари- абельность эффекта и незначительный п о- тенциал для лекарственных взаимодействий. Зав ершенные к настоящему времени контро- лируемые клинические исследования фонда- паринукса OASIS-5 и OASIS-6 определенно указывают, что это т инновационный продукт обеспечивает высокий и б езопасный кли- нический эффект при различных ва риантах ОКС [15, 16]. Основной вывод исследовани я OASIS-5: фондапаринукс и эноксапарин об- ладаю т равной эффективностью по влиянию на риск ишем ических осложнений в первые 9 дней от момента пр оявления ОКС (ИМ-неST/ НС), при этом фондапари нукс существен- но уменьшает риск серьезных кров отече- ний, что приводит к улучшению показателей долгосрочной заболеваемости и смертнос- ти [1, 15]. Иными словами, фондапаринукс является наиб олее эффективным и безо- пасным прямым антикоа гулянтом при ИМ- неST/НС, поскольку превосходит по данным параметрам альтернативу – эноксапарин , который является наиболее изученным и эф- фект ивным НМГ при данном варианте ОКС. Основной ре зультат исследования OASIS-6: учаев тромболизиса в данном исследова- нии испол ьзовалась стретокиназа) достовер- но снижает смер тность и частоту реинфарк- тов без повышения част оты кровотечений или инсульта [1, 16]. Важно подче ркнуть, что вышеприведенные выводы об эффектив нос- ти и безопасности фондапаринукса при ОКС со храняли свою справедливость во всех воз- растных диапазонах лиц, включенных в дан- ные исследован ия. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ OASIS-5 указали на непосредственную связь р иска кровотечений и выживаемости больных ОКС, с определенным временным интервалом между данн ыми событиями. В данном исследовании серьезные кровоте- чения были независимыми предикторами р иска смерти, инфаркта миокарда и инсуль- та в тече ние 6 месяцев наблюдения. Иными словами, следуе т понимать, что кровотече- ния повышали риск смер ти не сами по себе, а через провокацию ишемических ослож- нени й. Тому есть несколько материальных объяснений. Во-первых, факт кровотечения требует преждеврем енной отмены антикоа- гулянта. Кроме того, активац ия свертываю- щей системы и факторов воспаления в ответ на кровотечение, его гемодинамические последствия, развитие (тем более усугубление ранее существовавшей) анемии, равно как и побочные эф фекты переливаний препара- тов крови могут вноси ть вклад в провокацию ишемии и неблагоприятные к линические ис- ходы. Исследование OASIS-5 ясно п роде- монстрировало важность и необходимость оц енки не только риска ишемии, но и кро- вотечений п ри принятии решений о тактике лечения ОКС и выбо ре ЛС. Недавний дополнительный анализ резуль- тат ов исследования OASIS-5 в подгруппах больных в з ависимости от функции почек [9] позволил установи ть, что наиболее выражен- ная разница в частоте кр овотечений между группами фондапаринукса и энок у больных с ИМ-ST, которые не подвергаются сапарина наблюдалась в подгруппе больных с мини первичной чрескожной ангиопластике, при- мальной скоростью клубочковой фильтрации (мен менение фондапаринукса вне зависимости 32 ее 58 мл/мин/1,73 м2). Это позволяет по- лагать, что фондапаринукс в использованном ARS MEDICA №2 (22) 2010 дозовом режиме более безопасен у больных с нарушением функции почек, чем эноксапарин. Интересно, что дизайном исследования б ыло предусмотрено снижение дозы энок- сапа рина до 1 мг/кг 1 раз в сутки у больных с клире нсом креатинина менее 30 мл/мин/1,- 73 м2; п ричем доза фондапаринукса у таких больных не изменялась. Подобные подходы по схеме к оррекции доз эноксапарина были использован ы и в исследовании ExTRACT- TIMI 25, которо е послужило основанием для лицензирования применения эноксапарина при ИМ-ST. В резул ьтате на фоне тромболи- тической терапии к 30-му дню наблюдения в группе эноксапарина было достигнуто сни- жение частоты смерти и ли повторного ин- фаркта миокарда по сравне нию с внутривен- ным введением обычного ге парина. Больший эффект был достигнут цено й увеличения ча- стоты серьезных кровотечен ий без влияния на частоту внутримозговых кр овоизлияний. Поскольку исследования не был и специаль- но спланированы для оценки эфф ективности и безопасности фондапаринукса или энок- са парина в зависимости от возраста и/или функ ции почек, данные результаты следует тракто вать с осторожностью. Тем не менее, на сегод няшний день, у больных ОКС с лег- ким и умер енным нарушением функции по- чек фондапа ринукс представляется более эффективным и безопасным, чем НМГ. При этом не следует з абывать, что как НМГ, так и фондапаринукс, п ока недостаточно изучены у больных с тяжело й почечной недостаточнос- тью (клиренс креа тинина менее 30 мл/мин); при необходимости проведения лечебной антикоагуляции при ОК С таким больным пока более предпочтительн ым выглядит назначе- ние гепарина. Исследования ОАSIS-5 и OASIS-6, проде- мон стрировавшие поразительный клиничес- кий у спех применения малых стандартных доз фон дапаринукса по сравнению с тера- певтически ми режимами нефракциониро- ванного гепари на и НМГ, разработанными к настоящему вре мени, указывают на то, что для предотвращен ия рецидивов тромбоза и ишемических осложнений при ОКС может СОВРЕМЕННЫЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРИ ОСТР ЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМАХ У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП занность эффекта гепарина, однако отдают пр ратить внимание на современные европей- ск иоритет эноксапарину и фондапаринуксу (причем п оследний является более предпоч- тительным при п овышенном риске крово- течений). При инвазивной стратегии отме- чается возможность применения ге парина, эноксапарина, фондапаринукса или бивали - рудина. При ИМ-ST, согласно фокусному пересмот- ру американских рекомендаций по ведению больных И М-ST 2007 года [5], пациенты с достигнутой реперф узией в результате при- менения тромболитика дол жны получать ан- тикоагулянтную терапию в течени е как ми- нимум 48 часов, оптимально – до 8 суток; о днако в последнем случае следует приме- нять не Н ФГ, а эноксапарин или фондапари- нукс. Установле ны верхние границы уровня креатинина крови для в озможности приме- нения эноксапарина (у мужчин – 2,5 мг/дл (~220 мкмоль/л), у женщин – 2,0 мг/дл (~175 мкмоль/л) и для фондапаринукса – 3,0 мг/ дл (~265 мкмоль/л). Предложены алгорит- мы дальней шей тактики в случаях принятия решения о проведе нии чрескожных вмеша- тельств на коронарных сосу дах на фоне при- менения гепарина, эноксапарина и фондапа- ринукса. Европейские рекомендации 2008 г. по ведению больных ИМ-ST [12] также диф- фере нцируют подходы в зависимости от воз- можностей центра, куда госпитализируют- ся пациенты, прежде всего по возможности проведения инвазивных вме шательств на коронарных артериях. Отметим, что с оот- ношение эффективность/безопасность для сро чных инвазивных процедур при ИМ-ST (при условии высокого качества оказания данного вида медицинс кой помощи) c увели- чением возраста пациентов ра стет в благо- приятном для них направлении по сра внению с консервативной стратегией (тромболити- че ской терапией). Впрочем, интегральные результаты применения последней у больных старших возрастн ых групп выглядят более предпочтительными по ср авнению со страте- гией непроведения тромболизи са. С учетом современных реалий системы здравоо хра- нения Республики Беларусь, где доминирует консервативное ведение ИМ-ST, следует об34 ие рекомендации применения антикоагу- лянтов при данной стратегии. При проведе- нии системного тро мболизиса с применени- ем стрептокиназы антикоаг улянтами выбора являются фондапаринукс или эно ксапарин. Оставлена также возможность применени я вместо фондапаринукса или эноксапарина гепари на внутривенно по схеме с контролем АЧТВ. Подчер кнута важность применения вышеуказанных антико агулянтов в тех же дозовых режимах при непроведе нии по тем или иным причинам реперфузионной (тр ом- болитической) терапии; препаратом №1 в этой с итуации является фондапаринукс. При использован ии эноксапарина обязательна коррекция дозового р ежима у больных стар- ше 75 лет (первая доза болю сно внутривен- но не вводится, проводится коррекц ия под- кожно вводимой дозы согласно инструкции п о применению) и при снижении клиренса креатинин а менее 30 мл/мин вне зависимос- ти от возраста (о днократное введение вмес- то двукратного в сутки). Верхние пределы уровня креатинина крови для воз можности использования фондапаринукса и эноксапарина в европейских и американских реко- мендац иях совпадают (см. выше). Отметим, что, несмотря на 40-летний срок применения нефракционированн ого гепарина при ИМ-ST, рекомендации по его испо льзованию, в осо- бенности на фоне применения ст рептокина- зы, основаны не столько на строгих науч ных данных, сколько на сложившемся консенсусе эк спертов. Памятуя об специфических проблемах больны х ОКС старших возрастных групп (по- лиморбидност ь, полипрагмазия, в целом большая склонность к ра звитию кровотече- ний и прогрессирующее с возрас том сниже- ние функции почек даже без специфиче ской почечной патологии) и приняв во внимание вы шеизложенные данные, нетрудно заклю- чить, что н а сегодняшний день приоритет при выборе паренте рального антикоагулянта для консервативного (неи нвазивного) ле- чения больных ОКС пожилого и ста рческо- го возраста принадлежит фондапаринуксу ( Арикстре®). Альтернативным средством яв- ляется эноксапарин (Клексан®), при условии с трогого соблюдения режима дозирования в соответствии с возрастом пациента, его 1. Голубев, С.А. Фондапаринукс в карди оло- функцией почек и действующей инструкцией 2. по применению. При невозможности назна- ч ения вышеуказанных ЛС следует использо- в ать гепарин в качестве программы-миниму- м а помощи пациенту. В заключение заметим, что автор в принци- п е не возражает против распространенного сра внения медицинской практики с искус- ством (ars medica). Однако хотелось бы под- черкнут ь, что это искусство не должно быть абстрактным, а отражать реалии данных до- гии: инновационный антикоагулянт с уни- ARS MEDICA №2 (22) 2010 казательной медицины, регистрационного 3. статуса ЛС, конкретные индивидуальные особенности пациента. С увеличением его возраста параллельно возрастает значимость учета указанных факторов при принятии кон- 4. кретных лечебно-диагностических решений, в особенности при жизнеугрожающих состо- я ниях, к которым по праву относятся ОКС. К сч астью, в области применения основных ЛС пр и ОКС накапливается все больше клинико- фа рмакологических данных высокого уровня док азательности, часть из которых обсуж- дена в настоящем сообщении, посвящен- ном в осно вном антикоагулянтам. В осталь- ном, в особе нности при решении вопросов применения инвазивных вмешательств при ОКС у больных старших возрастных групп, 5. следует помнить о необходимости учета не то лько технических возможностей, но и та- ких в ажных пациент-специфичных факторов, как и ндивидуальные и семейные предпочте- ния, д ругие многообразные социокультур- ные факт оры, уровень качества жизни до и после вмешательств, этические проблемы курации финальных стадий далекозашедше- 6. го системного атеросклеротического про- цесс а. Такой комплексный подход поможет сделат ь ведение больных ОКС пожилого и старческо го возраста не только более высо- котехнолог ичным, но и более эффективным, безопасным и гуманным. ЛИТЕРАТУРА: 7. СОВРЕМЕННЫЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРИ ОСТР ЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМАХ У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП Dinwoodey, D.L. 8. low-molecu- lar-weight Heparins, heparins, and pentasacharides: use in the older patients / D.L. Dinwoodey, J.E.Ansell // Cardiol. Clin. – 2008. - Vol.26. 9. – P.145-155. Fox, K.A.A. Influence of renal function on the efficacy and safety of fondaparinux 10. relative to enoxaparin in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes / K.A.A. Fox [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2007. – Viol. 147, 11. 14. N.5. – P. 304-10. Hirsh, J. Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances 36 / J. Hirsh, M. O’Donnell, J.W. Eikelboom // Circulation. - 2007. – Vol.116. – P. 552-560. Hirsh, J. Antithrombotic and thrombo- 15. lytic therapy: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Executive summary / J. Hirsh [et al.] // Chest. - 2008. – Vol. 133. – P. 71S- 16. 105S. Van de Werf, F. Management of acute myo- cardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment 12. 1 3 . ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ Гериатрическая фармакология Каф Романова И. С. едра фармакологи клин и образования Учреждение «Белорусский государственн ичес ый медицинский университет кой » Разумное использование лекарственК сожалению, иногда врач сталкиваетных средств (ЛС) может значительно продлить ся с проблемой «привычных» препаратов. Нер жизнь пожилых пациентов и улучшить ее качество. Лица пожилого и старческого возраста болеют чаще и у них выявляют, как правило, не одно хро- ническо е заболевание. В большинстве случаев каждое из н их требует посто- янной лекарственной терапии. Ка ждый практикующий врач, принимающий ре- шение о назначении ЛС пожилому па- циенту, сталкиваетс я с рядом вопросов, которые значительно влияют н а выбор препаратов (проблемы с питанием, огра- ни чением финансовых возможностей, несоблюдение режима приема препа- ратов, физическая неспособ ность при- нимать препараты, атипичное течение бо лезни). едко пожилые люди уверены в непогре- шимости те х ЛС, которые уже назначались им много лет назад (Адельфан, Валокордин, Раунатин и др.) и продолж ают их принимать вопреки мнению специалиста. В лечении хронических заболеваний огромную роль имеет приверженность по- жилых пациентов к терапии. Наиболее акту- альной эта проблема стан овится при назна- чении длительной терапии по пов оду забо- леваний, не сопровождающихся существе н- ной симптоматикой, прежде всего болевым синдр омом. Под приверженностью к лечению (компла- ент ностью) понимают степень соответствия поведения больного (в отношении приема препаратов, соблюд Стоимость препаратов может быть важным пр ения диеты и других мер изменения образа жизни) р епятствием при лечении пациентов с низ- ким доход екомендациям, полученным от врача. Следует разл ом. Врач должен быть осведом- лен о стоимости вы ичать глобальную приверженность, которая под- ра писываемого препара- та и наличии более дешевой зумевает в целом намерение пациента осуществлят альтернативы. Учитывать финансовые возможност ь предписанные рекомендации. Если говорить о пло и пожи- лого человека необходимо, поскольку это в хой приверженности в этом аспекте, то проблемы, к ажная составляющая не только реального приобрет ак правило, заключаются в отсутствии должной мот ения, но и дальнейшие перспекти- вы применения н ива- ции к лечению, что проявляется в отказе от тер азначенного препарата и, в конечном итоге, результ апии, перерывах в терапии, намеренном изменении ативность фармако- терапии. Относительно высока дозы. В более узком смысле под комплаентностью л я стоимость ЛС не всегда позволяет обеспечить их ечения подразумевается соответствие реального ко регу- лярный прием. Не следует отказываться от эк личества прини- маемых препаратов предписанном ономически более доступных отечествен- ных преп у. Прием некорректной дозы рекомендованных преаратов-генериков. паратов или их прием в некорректное время, ARS MEDICA №2 (22) 2010 пропуски в приеме представляют собой раз37 ГЕРИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ личные формы нарушения приверженности. К логией. Неяркая выраженность клинических п ак правило, наиболее частым вариантом недостато чной комплаентности являются прием недостаточн ых доз лекарств, но воз- можна и обратная ситуация – пациент при- нимает большее количество препара тов, чем рекомендовано. Потенциальные факторы риска плохой привер женности к лечению: 1. Связанные с препаратом и схемой ле- чения (количество препаратов, кратность приема, размер и вкус таблетки, упаков- ка, длительность терапии, с тоимость лече- ния, сложность схемы, побочные эф фекты). Способ упаковки препарата может влиять н а комплаенс, поскольку около трети пациентов пожи лого возраста испытывают затруднения при открыт ии упаковок препаратов со специ- альными приспос облениями, призванными сделать их недоступными для маленьких де- тей. Жидкие формы лекарств осо бенно не- подходящие для пациентов с любым видо м тремора или двигательных нарушений. Было уста новлено, что при увеличении ко- личества принимае мых таблеток от 1 до 4 вероятность соблюдения пр иверженности снижается вдвое. Меньшее число см ен пре- паратов оказывает позитивный психологи- ч еский эффект на больного и способствуют его комп лаентности. Если в течение первых 6 мес. лечения наблюдалось только одно изме нение в терапии, то количество неком- плаентных п ациентов в последующие 6 мес. составило 7%. Если терапия изменялась дважды, то соответствующее у меньшение приверженности было уже в пределах 25%. Было показано, что если речь идет о сер- дечн о-сосудистых и противодиабетических препаратах, правильность выполнения на- значений составляет 80-90%, в то время как при лечении антибиотиками, седативными средствами снижается до 50%. 2. Связанные с заболеванием (отсутствие или наличие симптомов, стабильность кли- нических си мптомов). У пациентов пожилого возраста могут пол ностью отсутствовать ха- рактерные симптомы, а на первое место вы- ходят признаки, нехарактерные для данного заболевания или связанные с другой пато- 38 роявлений, латентное течение болезни с минималь ными клиническими проявления- ми иногда приводя т к отказу от интенсивных терапевтических меропри ятий. 3. Связанные с пациентом (понимание бо- лезн и и ее последствий, понимание выгоды лечения, мо тивация больного и семьи, уча- стие больного в реш ении). 4. Связанные с взаимодействием врач-па- цие нт (обстоятельства при визите, доступ- ность помощ и, качество и эффективность диалога, время визито в, отношение врача к больному и его болезни, адекв атность пре- доставляемой больному информации, крат- ность визитов). Методы оценки приверженности Если пациент достаточно открыт при раз- гово ре или активно возражает против прово- димого леч ения, то соблюдение комплаент- ности может быть легко оценено при непо- средственном опросе. Одн ако объективная информация не будет получена в с лучае, если у больного имеется какая-то причина ск рывать несоблюдение рекомендаций по приему пре паратов. В качестве таких при- чин чаще всего выст упает наличие обсто- ятельств, приводящих к желан ию больно- го продемонстрировать неэффективнос ть терапии. В такой ситуации прямой вопрос не име ет смысла и необходимы более объ- ективные мето ды оценки приверженности. Кроме того, пациент мо жет скрывать пере- рывы в лечении и несоблюдени и других ре- комендаций в силу боязни навлечь на с ебя гнев со стороны лечащего врача или рас- строи ть последнего, что также нередко слу- жит причиной не вполне откровенного ответа на вопросы, касающ иеся приверженности к лечению. Если применять метод подсчета препа- ратов, то удовлетворительной привержен- ностью к лечен ию можно считать 80-90% использованных таблеток . Данный метод позволяет оценивать приверженнос ть коли- чественно, но не доказывает факта приема препаратов и правильного соблюдения ре- жима пр иема. Сложные методы оценки комплаентности (электронные мониторы, измерение кон- цент м увеличивается. рации препаратов или их метаболитов Этим объясняется разнонаправленность ARS в крови или в моче) используются обычно с научной целью и в клинических исследо- ва MEDICA №2 (22) 2010 ниях. Гериатрическая фармакология является разделом клинической фармакологии, из- уча ющим использование ЛС с учетом осо- беннос тей возрастной фармакодинамики и фармакокинетики с целью эффективного и безопасного расширения границ адапта- ци и организма пожилого пациента к вну- тренни м и внешним патогенным факторам. Выделен ие гериатрической фармакотерапии обусловл ено: - наблюдаемым во всем мире прогрессиру- ю щим постарением населения; - увеличением множественности заболева- н ий (полиморбидность) и, как следствие, росто м числа применяемых лекарственных средств (ЛС); - органическими и функциональными осо- бе нностями организма пожилого и старого чело века, изменяющими фармакодинами- ку и фар макокинетику ЛС; - частым привыканием лиц старческого возраста к длительно применяемым ЛС (фар- ма комания); - большой частотой побочных эффектов лекарственных препаратов в старческом воз- ра сте; - распространенностью самолечения и по- ли прагмазии; - недостаточностью знаний врачебным пер- с оналом вопросов фармакотерапии паци- енто в старших возрастных групп. Фармакодинамика изучает совокупность эффектов лекарственного вещества и меха- н измов его действия. Возрастные изменения фармакодинами- ки: • ухудшение условий доставки лекарствен- н ых веществ к тканям; • число специфических тканевых рецепто- ро в уменьшается; • чувствительность специфических тканевых рецепторов к лекарственным воздействи- я ГЕРИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ могут быть причиной нарушений всасыва- ния снижение общей массы тела, уменьшение общ ей и внутриклеточной жидкости, а также мышечной ткани и замещение ее жировой. Перечисленные воз растные изменения орга- низма сопровождаются ув еличением объема распределения для липофильн ых веществ и, наоборот, его уменьшением для водо раство- римых, полярных. Нарушение распределения лекарств мо- жет б ыть следствием циркуляторных изме- нений. Серде чный выброс уменьшается на 1. в год в течение всей жизни. С возрастом наб людается снижение регионарного крово- тока и пер фузии тканей. Изменение образа жизни лиц пожило го и старческого возраста (постельный режим, сниж ение физической активности) также способствует н арушени- ям циркуляции и связанными с ними изменениями в распределении лекарств. Кроме того, ест ь и другие факторы, приводящие к нарушению распределения лекарств (по- ло вые различия, наличие конкурентных за- болевани й). На распределение лекарств существенное вли яние оказывает степень связывания с белками плаз мы. Отмечено, что у лиц стар- ше 70 лет концентрац ия альбумина в крови снижается на 15%. Кроме тог о, у пожилых появляется патологический белок – а1в печени. Уменьшение всасывания лекарств наблю- дае кис- лый гликопротеин. Так как с альбуминами преи тся и при внутримышечном применении. Причинами мущественно связываются лекарства- электролиты, этого могут быть уменьшение скорости кровотока в отмечается уменьшение степе- ни их связываемост скелетных мышцах и снижение физической активно и. Увеличение содержа- ния свободной фракции пр сти лиц по- жилого и старческого возраста. В резуль епаратов создает предпосылки для усиления фарм - тате происходит замедление скорости вса- сывани акодина- мического действия и для возникновения п я лекарств после внутримышечного введения, что я обочных действий. С а1-кислым гликопро- теином п вляется причиной снижения скорости наступления т реимущественно связываются ле- карства-основан ия, в результате у пожилых может иметь место увел ерапевтического эф- фекта. Нарушение процесса распределения ле- карст ичение концентра- ции связанной фракции. ва в организме – следствие инволю- тивных процесс Метаболизм или биотрансформация – комплек ов в тканях, связанных с возрастом и старением. Эт с физико-химических и биохимиче- ских превращен о проявляется гистологическими изменениями в тка ий ЛС, в процессе которых образуются полярные во дорастворимые ве- щества, легко выводящиеся из о нях в виде уменьшения клеточного состава, гирганизма. пертрофии и нарушения структурной архиС возрастом происходит уменьшение мас- сы тектоники тканей. У пожилых наблюдается 40 печени вследствие атрофии (почти на лекарств. К ним относятся следующие: уменьшение всасывающей поверхности ки- шечника, снижение с корости кровотока в ме- зентериальных сосудах. Вс ледствие атрофии слизистой желудка и снижения с екреторной функции, сопровождающейся повышен ием кислотности, может изменяться раствори- мост ь и степень ионизации лекарственных средств (напр имер, сердечных гликозидов, антибиотиков), способ ствуя нарушению вса- сывания. Понижение желудо чной кислотно- сти, в свою очередь, может приводи ть к уско- рению процесса эвакуации из желудка, те м самым, уменьшая время нахождения в нем лекар ственного вещества. С другой сторо- ны, с возрасто м происходит прогрессивное уменьшение моторики желудочно-кишечно- го тракта, что может компенси ровать уско- ренную эвакуацию из желудка. Вследст вие уменьшения всасывающей поверхности ки- шеч ника у пожилых нарушается активный транспорт лек арств, но это может не иметь клинического значени я, т.к. большинство из них всасывается с помощью п ассивной диффузии. Теоретически у пожилых може т увеличиваться биодоступность некоторых препар атов при приеме внутрь вследствие уменьшения пр есистемного метаболизма 30. у лиц старше 60 лет), снижение числа активных гепатоцитов и увеличение разме- ро это относится к таким препаратам, как сер- де в оставшихся, изменение ультраструкту- ры ге чные гликозиды, антибиотики, сульфани- лам патоцитов. В результате наблюдается наруше иды, пероральные противодиабетиче- ские ср ние метаболизирующей способно- сти печени едства, нестероидные противовос- палительн и печеночного кровотока, приво- дящее к изме ые средства, парацетамол, урикоз- урические нению печеночного клиренса лекарств, преим и большинство антиаритмических препаратов. ущественно липофильных, требующих метабо Пожалуй, самое сложное, но самое важное лизма для приобретения водорастворимости. в фармакотерапии – это подбор индивиду- ал С возрастом снижается микросомальная акти ьной, оптимальной дозы лекарства для пацие вность печени, выпол- няющая главным образ нта. ом окислительные реакции метаболизма, при Для пациентов старше 60 лет начальная доза чем замедление окисления более выражено у препаратов, угнетающих централь- ную нервн мужчин, чем у женщин. Следствие этого – сни ую систему, а также сердечных гликозидов и м жение кли- ренса лекарственных средств, что очегонных средств должна быть уменьшена д будет про- являться устойчиво высокими сыво о 1/2 общепринятой дозы взрослого человека. роточны- ми показателями и возможными токс Дозы других сильно- действующих препарато ически- ми эффектами. Возрастает биодоступ в должны составлять 2/3 от доз, назначаемых ность лекарственных средств, подвергающихс больным среднего я существенному метаболизму при первом пр возраста. Затем постепенно начальную дозу охождении через печень (морфин, нифе- дипи препарата увеличивают до достижения необн, пропранолол). ходимого терапевтического эффекта, после ч Возрастные изменения почек (атрофия почеч его уменьшают до поддерживающей дозы, кот ной паренхимы, уменьшение числа ак- тивных орая, как правило, ниже, чем для пациен- тов нефронов, сосудистые нарушения вследствие среднего возраста. атеросклероза почечных арте- рий) приводят При подборе оптимальной дозы вводимого пр к изменениям функциональ- ной способности епарата следует учитывать также выра- женн почек (снижается скорость клубочковой фильт ость функциональных изменений стар- ческог рации, замедляется по- чечный кровоток, увел о организма, прежде всего печени и почек, ин ичивается фильтра- ционная фракция, умень дивидуальную переносимость и чувствительн шается канальцевая секреция и повышается р ость к тому или иному препаеабсорбция). Все это приводит к замедлению рату. Расчет поддерживающей дозы с учетом выделения, по- вышению концентрации лекар возраста может быть произведен по нижеу- к ственных пре- паратов в крови, увеличению п азанным формулам. родолжитель- ности их действия, возрастает в ероятность передозировки, токсических и поб При проведении фармакотерапии у лиц пожил очных ре- акций вводимых лекарств. В первую ого и старческого возраста следует учитывать следующие положения: очередь Расчет поддерживающей дозы препарата для мужчин: (140 – возраст, лет) Ѕ (масса тела, кг)0,7 Ѕ «стандартная» доза 1370 Расчет поддерживающей дозы препарата для женщин: (140 – возраст, лет) Ѕ (масса тела, кг)0,7 Ѕ «стандартная» доза 1660 ARS MEDICA №2 (22) 2010 41 ГЕРИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 1. Опасность неблагоприятного воздействия н а органы ЛС, обусловленная возрастны- ми особенностями, которые часто усугуб- лены изменениями, связанными с пато- логиче скими процессами, у пожилых и старых людей з начительно выше, чем у людей более молодого возраста. 2. В старости приспособление к нагрузкам люб ого рода, в том числе и естествен- ным токсическим метаболитам и ЛС, значительно снижено. В связи с этим сопротивление интоксикации в старом организ ме меньше и опасна даже не- большая интоксикаци я. 3. Недопустима полипрагмазия (множест- венн ая медикаментозная терапия). Следует ограничива ться как можно меньшим числом ЛС, используя их н а- правленное действие на основное за- болевание. Способ приема ЛС должен быть, возможно, более п ростым. При на- значении их следует учитывать пси хичес- кое здоровье старого человека и соци- альны е условия, возможность ухода. Большое внимание д олжно уделяться соблюдению интервалов между пр имами препаратов. 4. Важнейшим правилом является индиви- дуа лизация доз; рекомендуют умень- шенные дозы ЛС, особенно в начале ле- чения. Путем их медленного повышения возможно установить толерантность к препарату. 5. Строго учитывать наличие показаний к прим енению ЛС. Существует ряд ЛС, до- статочно часто назначаемых пациентам геронтологического профи ля с целью нормализации кровообращения, улуч- ш ения обменных процессов, памяти (но- отропные ме таболические и антиокси- дантные препараты). Эти препараты не оказывают существенного влияния на течение и исход заболеваний. 6. Обеспечить необходимый клинический и лабораторно-инструментальный кон- тр оль за эффективностью и переноси- мостью пр оводимой терапии. 7. Избегать назначения в амбулаторных услов иях препаратов с узким спектром 42 терапевтического действия. 8. Учитывать данные фармакотерапевтичес- к ого анамнеза с целью использования наиболее эф фективных и хорошо пере- носимых пациентом сре дств. 9. Стремиться к минимальному количеству при емов лекарственных средств в день (одно- двукратн ому приему). 10. Тщательно анализировать комбинации пла нируемых к применению лекарственных средств на предмет целесообразно- с ти и безопасности, привлекая для оцен- ки воз можного лекарственного взаимо- действия кли нического фармаколога. 11. Назначать лекарственные препараты в опт имальной для больного лекарственной форме. Простота – наиболее важное п равило при назначении лекарств пожи- лому че ловеку. По возможности следует избегать назн ачения жидких лекарствен- ных форм, так как и з-за ослабленного зрения и дрожания рук пожи лые больные испытывают затруднения при их д ози- ровке. Кроме того, отсутствие четкого конт роля за герметичностью флакона может привес ти к изменению концен- трации препарата, его з агрязнению или порче. 12. Важно учитывать не только полноцен- ност ь пищевого рациона, но и водный и солевой рацион больных, количество вы деляемой мочи. Это приобретает осо- бое знач ение в связи с весьма частым недостаточным п отреблением жидкости старыми людьми, что сп особствует раз- витию лекарственной интоксик ации. 13. Длительный прием многих ЛС, в частнос- т и успокаивающих, обезболивающих, снотворных, об условливает привыка- ние к ним и ведет к увеличен ию боль- ным их доз, что является причиной раз- ви тия лекарственной интоксикации. Рекомендованы н азначение их на корот- кий срок, частая замена одн их препара- тов другими с аналогичным действием и по возможности перерывы в приеме пре паратов. Симптомы побочных реакций на медика- мент ы людей старшего возраста нередко атипичны. Поставить диагноз побочного действия препарата сложно, и особенно сложно у пожилых. Диагностика строится на скру- пул езном расспросе пациента о принимае- мых л екарствах, выявлении временной свя- зи меж ду появлением симптома и приемом медикам ента и улучшения состояния при прекращении приема или уменьшении дозы препарата. Критическое снижение артериального дав- ле ния у пожилых больных может наступить при т ерапии ганглиоблокаторами, вазоди- лататор ами, ингибиторами ангиотензин- превращающ его фермента, диуретиками, наркотическими препаратами, фенотиазино- выми нейролепти ками, холиноблокаторами и др. Следует помнить, что аминогликози- ды являются основной группой препаратов, вызы вающих острую почечную недостаточ- ность ( наиболее нефротоксичен гентамицин, менее т оксичны нетилмицин, амикацин). При примене нии в высоких дозах способны вы- зывать ост рую почечную недостаточность и цефалоспор ины первого поколения. Кроме того, поражени е почек могут вызвать несте- роидные против овоспалительные средства, ингибиторы ангио тензин-превращающего фермента (каптоприл , эналаприл). В по- следнем случае факторам и риска являют- ся двусторонний стеноз почеч ных артерий или общий атеросклероз, что тип ично для больных пожилого возраста. Хронич еская же почечная недостаточность может ра з- виться при продолжительном применении ц итостатиков, анальгетиков, длительном и чрезмерном применении диуретиков. Отото ксическим действием обладают ами- ногликоз иды (стрептомицин, гентамицин), салицилаты, а также фуросемид, урегит и др. Некоторые п репараты могут вызывать шум в ушах – осложнение, не представляющее оп асности для жизни, но чрезвычайно тя- гостно е для пациентов. К таковым относятся: индом етацин, кофеин, теофиллин, препара- ты лити я, амитриптилин, дигоксин, а также вышеуказа нные препараты, оказывающие ототоксическо е действие. Поскольку пожилым пациентам приходится назначать одновременно несколько преARS MEDICA №2 (22) 2010 паратов, то лечащему врачу необходимо по- с тоянно думать о взаимодействии лекарств и их возможной несовместимости. Так, на- пр имер, антациды, препараты железа, ак- тивир ованный уголь нарушают всасывание многих препаратов (доксициклин, метаци- клин, мети лдофа, леводопа, ципрофлокса- цин, тирокси н, каптоприл, фолиевая кислота и др.), что снижает их терапевтический эф- ф ект. А лекарства, активно связывающиеся с белками, изменяют распределение ряда лек арственных средств, вытесняя их из свя- зи с белками. Так, фенилбутазон (бутадион) может вытеснять из связи с белком кумари- новые ан тикоагулянты и сахароснижающие препараты, следствием чего являются со- ответственно г еморрагические осложнения и гипогликемия. Например, снижение эффекта антипар- кинсо нических средств при одновременном примен ении ЛС с антихолинергической ак- тивностью (леводопа с галоперидолом) Однако нужно пр инять во внимание и тот факт, что существуют и благоприятные эф- фекты ЛС, имеющие бол ьшое значение для пациентов с сопутствующе й патологией. Например, верапамил, использу емый для лечения артериальной гипертензии, мо- жет оказать благоприятное действие при я зве желудка, понижая желудочную секрецию. Блокаторы α 1-адренорецепторов по- тенциально полезны при артериальной ги- пе ртензии у пациентов с доброкачествен- ной ги перплазией предстательной железы. Диурети ческий и натрийуретический эффек- ты блокат оров кальциевых каналов в ряде случаев позв оляют избежать или значитель- но снизить до зу мочегонных средств. При назначении ЛС пожилым пациентам необ ходимо ответить на так называемый список ко нтрольных вопросов: • Какие еще лекарства (включая отпуска- емы е без рецепта) он/она принимает? Какие еще лекарства или виды терапии пробовались при этом состоянии? • Могут ли его/ее симптомы (симптом) быть п обочным эффектом принимаемого ле- карств а, или последствием прекращения приема лек арства? 43 ГЕРИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ • Действительно ли необходимо ЛС? • Есть ли вероятность какого-либо взаимо- де Белоусова. – К.: МОРИОН, 2007. – 240с. йствия с другими принимаемыми лекар- ствами или продуктами питания? 2. • Если к терапевтическому режиму добавля- е тся еще одно лекарство, можно ли также одно отме нить, чтобы не увеличивать коли- чество принимае мых лекарств? 3. • Является ли доза подходящей? • Какова наилучшая лекарственная форма дл я облегчения использования лекар- ства? • Есть ли уверенность, что пациент(-ка) будет принимать лекарство в правильное время в правильных количествах? Требуется ли е му/ей дополнительная информация? • Когда следует отменить лекарство? Имеется ли хороший план дальнейшего наблюдения, чтобы проследить, является ли оно эффективным и не выз ывает ли не- благоприятных эффектов? Таким образом, общие принципы назначе- ния ЛС пожилым не отличаются от таковых для других в озрастных групп, однако обыч- но требуется назнач ение более низких доз препаратов. Особенность со стоит в том, что люди преклонного возраста страда ют одно- временно несколькими заболеваниями, чт о требует одновременного применения не- скольких ЛС. В результате изменяется ответ на применение лекарственных веществ, вы- сока вероятность возн икновения побочных реакций. Все это требует боле е тщательного мониторирования лекарственной тер апии у лиц старших возрастных групп. При про- вед ении рациональной фармакотерапии у больных гер иатрического профиля предпо- чтение следует отда вать тем ЛС, которые подтвердили свою эффективн ость и без- опасность в различных рандомизирован ных исследованиях. Такие ЛС не только обеспе- чив ают выживаемость, но и снижают риск развития поб очных эффектов. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. ЛИТЕРАТУРА: 1. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору / под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. 44 11. 12. 13. Рациональная фармакотерапия в нефро14. логии: рук. для практикующих врачей / 15. Федеральное руководство по использо16. ванию лекарственных средств (форму- под ред. Н.А. Мухина, Л.В. Козловской, лярная система). Выпуск IV. – М.: «Эхо». Е.М. Шиловой − М.: Литтера, 2006. – Т. – 2005. – 968с. 13. – 896с. Хапалюк А.В. Общие вопросы клиниче- Страчунский Л.С. Современная антими- ской фармакологии и доказательной кробная химиотерапия. Руководство для медицины: Учеб.пособие. – Мн.: БГМУ. врачей. / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов – 2003. – 74с. // М.: Боргес. – 2002. – 44с. ARS MEDICA №2 (22) 2010 45 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ Эффективность применения т иотриазолина в комплексной терапии пациенто в Мацкевич С.А., Соловей С арбук О.А., Республиканский пожилого возраста со стенозирующим научно-практически поражением коронарных артерий центр «Кардиология й Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия, пожилые пациенты, тиотриазолин, коронарные арте- ри » более чем в 50% чины смерти. В то же время случаев смерть лиц старше 65 лет наступает от осложнений ИБС и почти 80% смертей от ин и, стенозирующий атеросклероз, метабо- лическая терапи фаркта миокарда происходит в этой воз- растной категории я [1,2,3,]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) оста- ется одной из наиболее актуальных медико- социальных пробле м. Учитывая то, что в раз- витии ИБС существенная роль пр инадлежит метаболическим нарушениям, новой кон- цепци ей лечения является применение пре- паратов с метаболич еским типом действия. Основой их терапевтической эффек тивности является модуляция обменных реакций, что проя вляется усилением естественных адап- тационных процесс ов организма. Лечение сердечно-сосудистых заболева- ний у лиц пожилого и старческого возрас- та является сложной и важной проблемой. Важность определяется тем, что в стру ктуре заболеваемости сердечно-сосудистые бо- лезни зани мают 1-е место, а пожилые люди составляют большинство больных ИБС, при этом их количество быстро увеличивает ся во всем мире. Кроме того, у людей пожилого возраста за болевания протекают тяжелее, чаще ведут к осложнениям, смертельному исходу. По существующим прогнозам, в ближайшие два десятилетия уровень смертно- сти от неинфек ционных заболеваний (в пер- вую очередь сердечно-сосуди стых) составит 49,7 миллиона случаев в год по сравнению с 28 миллионами в настоящее время. ИБС не только сохранит лидирующие позиции, но и увеличит свой вклад в качестве ведущей при46 Согласно эпидемиологическим исследо- вания м, распространенность ИБС резко уве- личивается с возрас том. У пожилых больных чаще встречаются диффузное и т яжелое по- ражение коронарных артерий (стеноз ствола ле вой коронарной артерии, поражение трех сосудов), сочета ющееся со снижением со- кратительной функции левого же лудочка. Отсюда более высокий риск неблагоприят- ных се рдечно-сосудистых событий [2,4,5]. Неуклонное старение н аселения развитых стран увеличивает удельный вес серде чно– сосудистых болезней в общей структуре за- болеваем ости, а следовательно, приводит к увеличению количества пожилых пациентов в практике врачей многих специальностей. До недавнего времени бытовало мнение о необходимости лиш ь симптоматического ле- чения сердечно–сосудистых забо леваний у пожилых и престарелых и о незначительном вли янии медикаментозного вмешательства на прогноз жизни в этом возрасте. Между тем клинические исследования убед ительно свидетельствуют, что возраст пациента не являетс я помехой к активному медикамен- тозному и хирургическо му лечению многих сердечно–сосудистых заболеваний – И БС, в том числе при стенозирующем атеросклеро- зе магис тральных артерий, артериальной ги- пертензии, нарушений ритма сердца. Более того, поскольку абсолютный риск серд еч- но–сосудистых осложнений у пожилых выше, ARS MEDICA №2 (22) 2010 лечение сердечно–сосудистых заболеваний м ожет быть даже эффективнее, чем у лиц моло дого и среднего возраста. Необходимо отмети ть, что так же, как и в других возраст- ных груп пах, главные цели лечения у пожилых – улучшение качества и увеличение продолжительности жизни [1,6,7]. Стенокардия как синдром имеет место лишь у 20-25 % пожилых больных ИБС, в то время как стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, по данным аутопсии, выявляется у н их в 50-70 % случаев. Это означает, что по- да вляющее большинство пациентов страдают б езболевой ишемией миокарда [8]. В результате обеднения васкуляризации и сн ижения проницаемости капилляров в по- жило м возрасте нарушается кислородное снабжен ие тканей, развивается их гипок- сия, появляе тся тенденции к переходу на анаэробный глик олиз. В миокарде сниже- ние кровотока и разв ившаяся вследствие этого гипоксия приводят в первую очередь к нарушениям энергетического метаболизма миокарда со снижением образования энер- ги и, накоплением недоокисленных жирных кисл от и повреждением клеточных мембран в результате комплекса метаболических на- р ушений. С возрастом формируется также инсу линорезистентность, то есть снижение действ ия инсулина, направленного на сти- муляцию утилизации глюкозы тканями, при нормальной его концентрации [1,2,8]. У пожилых пациентов один из ключевых патог енетических механизмов прогрессиро- вания ИБС и развития ее осложнений связан с активацией свободнорадикального окисления [9,10]. В связи с этим терапию метабо- лич ескими препаратами у данной категории боль ных целесообразно сочетать с назначе- нием лекарственных средств, обладающих антиокс идантным эффектом. Учитывая развивающуюся с возрастом ин- сул инорезистентность, в предпочтительным явля ется и стимуляция процессов утилиза- ции гл юкозы. Препаратом, активирующим гликолити ческий путь образования АТФ, ко- торый в усл овиях ишемии наименее кислоро- дозатратны й, является тиотриазолин. ЭФФЕКТИВНОСТЬПРИМЕНЕНИЯ ТИОТРИАЗОЛИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ В течение 6 недель назначался курс леке «Минимакс-Допплер-К» (Санкт-Петербург, чения тиотриазолином: 10 дней препарат ввод Россия), имеющей датчик с частотой излу- че ился внутримышечно по 4 мл 2,5% раст- вора 2 раза в день, далее – перорально 300 мг в день. У всех пациентов проводилось изучение антиа нгинального эффекта (число ангиноз- ных приступо в в неделю и потребляемых та- блеток нитроглицер ина в день). Верификация стенокардии напряжения, определение толе- рантности к физической нагрузк е осущест- влялись с помощью велоэргометрическо го тестирования (ВЭТ) по протоколу непрерыв- но – возрастающих ступеней нагрузки (50 – 100 – 150 Вт) на аппарате Hellige с исполь- з ованием аппаратно – программного ком- плекса «Си гма». Длительность каждой ступе- ни нагрузки соста вляла 3 минуты. Для оценки антиишемической эфф ективности терапии также осуществлялось ЭКГ – ка ртирование в 60 отведениях с использованием компью- те рного пакета программы «Интекард» с количественн ой оценкой величин инверсии сегмента ST и зубца T, числа отведений, в которых наблюдались эти изм енения. Всем пациентам было выполнено суточное мо ниторирование ЭКГ по Холтеру на аппара- те «Philips Zymed Holter» (США). Оценивалась суммарн ое время инверсий интервалов ST и число ишемических эпизодов, количество ж елудочковых и наджелудочковых аритмий. Проводи лось также исследование вазомо- торной функции э ндотелия с помощью уль- тразвука высокого разре шения с датчиком 7,5 МГц. Изучали диаметр и скор ость потока крови в плечевой артерии в покое, при р еак- тивной гиперемии (эндотелийзависимая ре- лак сация) по методу D.S.Celermajer [15,16], а также коэ ффициента чувствительности (К) к вазодилатации ( Иванова О.В., 1997) [17,18]. Нарушение эндотелийз ависимой релаксации проявлялось отсутствием при роста диаметра плечевой артерии в ответ на реакти вную ги- перемию (в норме этот показатель составл я- ет 10% и более), либо появлением парадок- саль ной вазоконстрикции. У всех пациентов определяли показатели микроциркуляции методом высокочастотной ультразвуковой допплерографии на установ48 ния 25 МГц и позволяющей измерять объ- емную м аксимальную систолическую ско- рость кровотока п о кривой средней скоро- сти (Q AS, в мл/сек) в исследуемой области на глубине до 5 мм, линейную максимальную сис толическую скорость кровотока по кри- вой средней скорости (V AS, в см/сек) [19,20,- 21]. Количественный анализ допплерограмм в ключал расчет индекса периферического сопротивл ения – RI (индекс Пурсело), отра- жающего состоян ие сопротивления крово- току дистальнее места изм ерения, индекса пульсации – PI (индекс Гослинга). Отметим, что снижение линейной и объемной скоро с- тей кровотока и потеря эластичности со- судистой стенки имеет место при несостоя- тельности сосуди стого русла. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Число ангинозных приступов в неделю и потре бляемых таблеток нитроглицерина ис- ходно состав ило 4,61±0,34 и 2,81±0,38. После курса лечения с пр именением тиотриазолина эти показатели значител ьно уменьшились – до 1,10±0,20 и 0,26±0,10 (р<0,001) соответственно, что свидетельствует о наличии анти- анги нального эффекта у тиотриазолина. У пожилых пациентов выполненная на вело- э ргометре работа исходно составила 1834,8± ±153,2 кгм, после курса лечения наблюдалось значительно е увеличение - 2405,5±163,6 (р< 0,05). Суммарное в ремя выполнения теста также значительно возросл о с 257,0±18,4 сек до 338,8±21,1 сек (р<0,05). Энерго затраты при этом не изменились, т.е. работа миокар - да становится более экономной. Суммарное колич ество ишемических эпи- зодов по данным ЭКГ – кар тирования в про- цессе медикаментозного лечения значитель- но уменьшилось с 7,60±1,09 до 4,30±0,92 (р<0,05), также как и суммарная депрессия сегмента ST – с 6,65± 0,88 мм до 3,44±0,84 мм (р<0,05) что св идетельствует об антиише- мическом эффекте тиот риазолина. По данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру после курса лечения с при- менением тиот риазолина отмечается зна- Таблица 1. Антиишемическая и антиаритмическая активность тиотриазолина по данным суточно го мониторирования ЭКГ по Холтеру (М±m) показатели количество эпизодов ишемии средняя длительность эпизодов ишемии, исходно после лечения 2,89±0,55 0,33±0,12, р<0,001 8,95±2,43 1,33±0,30, р<0,001 мин количество желудочковых экстрасистол331,8±63,05 количество наджелудочковых экстраси- стол Примечание: р – достоверные различия в динамике исследования 108,7±35,7, р<0,001 329,8±37,50 28 Таблица 2. Динамика эндотелиальной функции (М±m) показатели исходно после лечения Исходный диаметр, мм 3,92±0,05 4,29±0,04, р<0,01 Диаметр в динамике, мм 4,06±0,05 4,61±0,05, р<0,001 Изменение диаметра, мм 0,16±0,03 0,43±0,06, р<0,001 % изменения диаметра 4,05±0,30 9,94±0,54, р<0,001 К 0,25±0,08* Примечание: *достоверность в сравнении с нормой, р - достоверность в динамике исследования 0,34±0,06* чительное уменьшение количества эпизодов депрессии сегмента ST и средней продол- жит ельности эпизодов ишемии (р<0,001), а также количества желудочковых и наджелу- дочковы х экстрасистол (р<0,001), что поз- воляет гово рить об улучшении электрофи- зиологических характеристик миокарда на фоне лечения тио триазолином (таблица 1). У 6 пациентов (20%) исходно отмечались пароксизмы желудочковой тахикардии, после ку рса лечения тиотриазолином ни у одного паци ента пароксизмальной активности не наблюда лось. Полученные нами данные согласуются с данн ыми других исследователей о наличии антиар итмической эффективности примене- ния тиот риазолина у больных ИБС [22]. У 96,6% пожилых пациентов исходно от- меч алось нарушение вазомоторной функ- ции эн дотелия, что проявлялось отсутствием достаточной вазодилатации в ответ на числе отсутствием вазодилатации в ответ на реактивную гиперемию (у 20% обследован- н ых), наличием вазоконстрикторной реакции (у 16,7% обследованных), турбулентностью пото ка (у 20% обследованных). После курса лечен ия с применением тиотриазолина отме- чалос ь значимое, по сравнению с исходными данны ми, улучшение показателей вазомо- торной ф ункции эндотелия. Однако при про- ведении п робы с реактивной гиперемией изменение диа метра в ответ на реактивную гиперемию и коэ ффициент чувствительности плечевой артери и к напряжению сдвига все же оставались ниж е нормы (К у здоровых лю- дей – 0,56±0,098 %) (таблица 2). При исследовании состояния микроцир- куляц ии, а также функции эндотелия мы со- поставл яли полученные данные. У пожилых больных с исходно нарушенной функцией эн- дотелия в 93,3% случаев определялось и нарушение микроциркуляции. Индекс степени реактивную гиперемию (10% и более), в том стеноза артерии (индекс Арбелли), отража- ARS MEDICA №2 (22) 2010 49 ЭФФЕКТИВНОСТЬПРИМЕНЕНИЯ ТИОТРИАЗОЛИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ Таблица 3. Показатели микроциркуляции (М±m) Показатели исходно после лечения линейная скорость, VAS, см/сек 1,06±0,09 1,31±0,05, р<0,05 объемная скорость QAS, мл/сек 0,52±0,04 0,66±0,03, р<0,05 индекс Гослинга PI 1,91±0,08 2,01±0,08 индекс Пурсело RI 0,99±0,01 Примечание: р - достоверные различия в динамике лечения ющий степень сужения артерии при стенозах более 50%, составил 86,3±2,08. В динамике лечени я тиотриазолином объемная и линей- ная скорости к ровотока на правой и левой руках значительно увел ичились, индекс пе- риферического сопротивления достоверно снизился, а упругоэластические свойств а сосудистой стенки (РI) имели тенденцию к некотор ому увеличению (таблица 3). Увеличение эластично сти сосудистой стен- ки, уменьшение периферическ ого сопротив- ления на фоне приема тиотриазолина ведет к улучшению перфузии тканей кровью и уровн я микроциркуляции. Заключение. Полученные нами результаты, свидетельствующие об улучшении вазо- м оторной функции эндотелия под влиянием терапии тиотриазолином, возможно объяс- няются антиокси дантным эффектом этого препарата, что согласуетс я с данными ли- тературы [23,24]. В пользу такого п редполо- жения свидетельствуют и результаты друг их исследователей о положительном влиянии антио ксидантов на функцию эндотелия [25,- 26]. Результа ты нашего и других исследова- ний вполне отвечаю т современным взглядам на механизмы формирова ния эндотелиаль- ной дисфункции, среди которых о сновными считаются снижение синтеза оксида азот а или усиленная его деградация в условиях оксидат ивного стресса. Именно с блокиро- ванием последн его механизма может быть связано положительное влияние антиокси- дантов, в частности тиотриазоли на, на эндо- телиальную функцию. Важно также и п оло- жительное влияние тиотриазолина на показатели микроциркуляции, поскольку снижение 50 0,90±0,02, р<0,001 линейной и объемной скоростей кровотока в тканях, потеря эластичности сосудистой сте нки, увеличение периферического сопро- тивления ведет к снижению перфузии тканей кровью и уровня микроциркуляции, т.е. к не- состоятельности сосуди стого русла тканей. Применение тиотриазолина у по жилых больных привело также к достоверному увеличению выполненной на велоэргометре ра- боты и работа миокарда становилась более экономной. Тиотриазолин обладал достоверным ан- тииш емическим эффектом, в основе кото- рого лежит сп особность препарата усили- вать компенсаторную а ктивацию анаэроб- ного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стаби лизировать метаболизм кардиомио- цитов с одновр еменной активацией анти- оксидантной системы фе рментов. Согласно результатам суточного монитор ирования ЭКГ отмечалось достоверное уменьшени е дли- тельности суточной и отдельных эпизодов и шемии миокарда. Следует отметить также значимое умень- шен ие частоты желудочковых и суправентри- кулярных экстрасистол на фоне применения препарата, позво ляющее говорить об улуч- шении электрофизиологи ческих характерис- тик миокарда. Выявленные положительные эффекты пре- па рата приводили к улучшению клиническо- го течени я стенокардии, что выражалось в уменьшении часто ты ангинозных приступов и количества принимаемы х таблеток нитрогли- церина. При этом все больные хорошо пере- несли терапию тиотриазолином, субъективно отмечая улучшение самочувствия. Побочные реакции не наблюдались. ция антиоксидантами // Лечащий врач. – 2003. – № 4. – С. 70-74. Лишневская В.Ю., Папуга М.С., Ельникова 10. В.А. Выбор оптимальной метаболиче- ско Таким образом, исходя из полученных дан- ны й терапии у больных пожилого воз- раста х, можно сделать выводы о том, что тио- триаз с ишемической болезнью сердца //Медици олин является эффективным средством мета нские новости. – 2007. - №5. болической терапии, обладающим ан– С.63-65. тиангинальной, антиишемической и антиБоярская Л.Н., Мазур В.И., Солодова И.В. и соавт. Тиотриазолин в комплекс- ном ле аритмической активностью, а также улучша- 11. чении функциональных заболе- ваний сер ющем вазомоторную функцию эндотелия и ми дечно-сосудистой системы у детей и подр кроциркуляцию. Учитывая хорошую пере- нос остков // Провизор. – 2003. имость, эффективность и безопасность, тиотр – № 6. – С. 22-23. иазолин может использоваться в ком- плексно Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О. м лечении пациентов с ИБС. 12. В. Влияние тиотриазолина на состоя- ние кардиогемодинамики у больных ише- мич ЛИТЕРАТУРА: еской болезнью сердца с явления- ми нед 1. остаточности кровообращения // Украинск Пристром М.С., Пристром С.Л., Сушин- ск ий кардиологический журнал. ий В.Э. Терапия и реабилитация сер- деч – 1996. – № 4. – С. 15-17. но-сосудистых заболеваний у пожи- лых л Геруш О.В., Косуба Р.Б., Піняжко О.Р. Реа юдей /Минск, 2007. – С.22-84. льні ефекти тіотриазоліну: Методичні реко 2. мендації. – К., 2003. – С.21. Лопатин Ю.М. Особенности диагностики и лечения пожилых больных со стабиль- 13. ной стенокардией //Лекарственный вестник. – 2005. - №4.–С.11-16. 3. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная 14. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман 4. ишемическая болезнь сердца: стратегия 15. И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Тио- 5. и тактика лечения / Москва, 2003. – С.5- 16. триазолин: фармакологические аспекты 6. 46, 187-188. 17. и клиническое применение. – Запорожье, 7. Kannel W.B. Cardiovascular risk factors in 2005. – С.160. 8. elderly // Coron. Artery Dis. - 1997. - №8. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch 9. – Р.565-575. V.W. Kannel W.B., Vokonas P.S. Demographics et al. Non-envasive detection of endothelial of the prevalence incidence and manag- dysfunction in children and adults at risk of ement of coronary disease in the elderly atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol.340. and women//Ann. Epidemiol.- 1992.- № 2. – P.1111-1115. – Р.5-14. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegel- Aronow W.S. «Pharmacologic therapy of li- halter D.J. et al. Aging is associated with pid disorders in the elderly» //Am J Geriatr endothelial dysfunction in healthy men years Cardiol. – 2002. - 11(4). - Р.247–256. before the age-related decline in women.– Jackson G. «Стабильная стенокардия у J.Am.Coll.Cardiol. – 1994. - Vol.24. – P.471- пожилых». Сердце и метаболизм / 2003. 476. - №10. – Р.7–11. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Ю.А. течения и леARSКарпов MEDICA №2Особенности (22) 2010чения ИБС у больных пожилого возраста Т.В., Соболева Г.Н. и соавт. Определение 51 // Международный медицинский жур- пряжению сдвига на эндотелии как метод нал.- 1999. - № 3-4. - С. 139-43. оценки состояния эндотелийзависимой Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П. вазодилатации с помощью ультразвука Свободнорадикальное окисление и сер- высокого разрешения у больных с арте- дечно-сосудистая патология: коррек- риальной гипертонией // Кардиология. чувствительности плечевой артерии к на- – 1998. - №3. – С.37-40. ЭФФЕКТИВНОСТЬПРИМЕНЕНИЯ ТИОТРИАЗОЛИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ 18. Иванова О.В. Состояние эндотелийза- терапии больных ишемической болезнью 19. висимой вазорегуляции и некоторые по- сердца // Медицинские новости. – 2008. 20. казатели гемостаза больных с фактора- - №6. – С.79-81. 21. ми риска и клиническими проявлениями 23. 22. атеросклероза: Автореф. дис. … канд. Белай И.М. Влитяние нового препарата тиотриазолина на липидный обмен мед. наук: - М., 1997. – С.20-25. и перекисное окисления липидов при Мчедлишвили Г.И. Нарушения нормаль- экспериментальном атеросклерозе. // ного структурирования кровотока в ми- Актуальні питання фармацевтичної та ме- крососудах как причина гемореологи- дичної науки та практики. - Збірник на- ческих расстройств // Физиол. журнал укових статей. - Запорожье, 1997, Випуск им. И.М. Сеченова. – 1996. – Т.82, №12. I. - С. 183-187. – С.41-47. 24.Белиничев И.Ф., Коваленко С.И., Мазур Жумамбаева Р.М., Алмазов И.И., Лобова И.А. и др. Классификация, механизмы Н.М. и соавт. Комплексное изучение со- действия и перспективы создания анти- стояния микроциркуляторного русла оксидантных средств // Актуальні питан- у больных с разными стадиями недо- ня фармацевтичної та медичної науки статочности кровообращения // Бюлл. та практики. Збірник наукових статей. - всесоюзн. кард. и научного центра АМН Запорожье, 1999. - Випуск IV. - С. 61-75. ССС,1982. – Т.5, №5. – С.68-72. 25. Levine G.N., Frei B., Koulouris S.N., et al. Гирина А.М. Перспективы изучения тка- Ascorbic acid reverses endothelial vasom- невого кровотока методом высокочастот- otor dysfunction in patients with coronary ной ультразвуковой допплерографии: artery disease // Circulation. – 1996. – Vol. методы исследования микроциркуляции 93. – P. 1107-1113. в клинике / А.М.Гирина // Материалы на- 26. Ting H.H., Timimi F.K., Boles K.S., et al. учно-практической конференции. – СПб., Vita- 2000. – С.28-40. min C improves endothelium-dependent Губарь Е.Н., Мрочек А.Г. Эффективность vasodilation in patients with non-insulin-de- тиотриазолина в комплексной фармако- pendent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97. – P. 22–28. 52 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Ингибиторы В Кузнецова Н.Б. о БелМАП протонной помпы р О в практике гериатра о н и н Среди болезней органов пищеварения у людей пожилого и особенно старческого наиболее распространенными являются кисло возраста часто наблюдаются асухость во рту, т тозависимые заболевания. С ними наиболее часто приходится сталкивать- ся участковому терапевту и врачу общей практики. Связано это с тем, что данн ые заболевания развиваются в широких воз- растны х пределах: от подросткового воз- раста до глубокой старости, однако имея в каждом из периодов жизни человека свои осо бенности течения. Старение человека приводит к многочис- ленн рещины губ и языка. У людей пожилого и старческог о возраста снижается фермента- тивная активность Л слюны, нарушаются про- цессы пищеварения в пол . ости рта. При старении изменяются структура и функция П пищевода. Вследствие появления кифоза грудного . аорты пищевод отдела позвоночника и расширения искривляется, удлиняется, смещается от средней л , инии. Атрофические изменения затрагивают как сли зистую, так и мышечную оболочки пище- вода. Отме чено уменьшение тонуса мышеч- ной ткани пищево да и внутрипищеводно- го давления. Уменьшаются сила и скорость тонических сокращений, формирует ся дис- кинезия пищевода, проявляющаяся как ги- п окинетическими так и спастическими сос- тояниями. Изменения мышечной оболочки пищевода способст вуют образованию ди- вертикулов и грыж. Нередко эти выпячива- ния органа выявляются случайно, а в случае присоединения воспалительного процесса т ребуют дифференциальной диагностики со злокаче ственными новообразованиями пищевода. В желудке у лиц пожилого и старческого возра ста наблюдается расширение вен и за- пустевание и извитость мелких артериальных сосудов. Сосудис тые сдвиги приводят к на- рушению кровоснабжени я стенки желудка, развитию в ней гипоксии, к которо й чувстви- тельны секреторные клетки слизистой об о- ым изменениям пищеварительной сис- темы. Причи нами этих сдвигов являются: уменьшение энергетич еских ресурсов кле- ток, числа митохондрий и их оки слительной способности в результате ослабления т ка- невого дыхания; падение генетической ак- тивно сти клеток со снижением биосинтеза белка; изменен ие нейрососудистой трофики стенок органов, огран ичение эффективности регуляторных воздействий н а систему и др. В свою очередь снижение процессов пере- ра ботки и ассимиляции пищевых продуктов в пищеварительной системе при старении усу губляет нарушения обмена веществ, фор- мируя за кономерности общебиологического характера. В процессе старения происходят атрофи- ческ ие изменения секреторного аппарата полости рта. С люнные железы уменьшаются, паренхима желез за мещается жировой и со- единительной тканью. Уме ньшение количестлочки желудка. Возрастные изменения со- ва секреторных клеток приводит к сниже- нию выделяемого секрета. По этой причине ARS MEDICA №2 (22) 2010 судистой системы желудка способствуют 53 ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ПРАКТИКЕ ГЕРИАТРА развитию в нем так называемых старческих яз В процессе старения человека раньше уменьш в; представляющих собою трофические на- рушени я участка слизистой оболочки. Сведения о возрастн ых изменениях слизи- стой оболочки желудка при ф изиологическом старении базируются на достоверн ых ре- зультатах биопсии. С возрастом уменьшаетс я толщина слизистой оболочки желудка за счет уме ньшения главным образом его желези- стой зоны, а также других морфометрических показателей. Мор фологические изменения выявляются в различных к омпонентах желу- дочной стенки и в разных (по фун кции) типах секреторных клеток. Происходит умень ше- ние количества трубчатых желез и секретор- ны х клеток в них во всех отделах желудка. Атрофия им еет диффузный, распространен- ный характер. Отм ечается следующая перво- очередность изменений: раньше они возни- кают в поверхностном, позже – в более глу- боком слое клеток. Атрофические измене ния определяются и в мышечной ткани стенки желу дка. Мышечные волокна подвергаются жировому пе рерождению. Секреторная функция желудка определя- ется продукцией желудочного сока, в сос- тав которого в ходят хлористоводородная кислота, пепсин, хлорид ы, гастромукопро- теид, слизистые вещества и друг ие компо- ненты. Желудочный сок состоит из 2 част ей – кислой и основной, соотношение которых у молодых людей равняется 2 : 1 или 3 : 1. С возрастом это соотношение изменяется в сторону увеличения массы основной час- ти, что обусловлено более значительным снижением п родукции кислых компонентов. Установлено, что у л юдей пожилого возраста количество желудочного с ока снижается в 1,6 раза, хлористоводородной кисл оты – в 2,1 раза, у лиц старческого возраста – соотв ет- ственно в 2,1 и 2,5 раза. Аналогичные изме- нен ия обнаружены при исследовании инду- цированной секреции (при использовании пищевых раздражите лей, алкоголя, субмак- симальном гистаминовом те сте). Показатели кислотообразующей функции (деб ит-час об- щей кислотности, свободной хлористовод о- родной кислоты и др.) проявляют тенденцию к снижению по мере старения человека. 54 ается количество базального и ин- дуцируемого жел удочного секрета, кислого компонента, позже – щел очного компонента. В последнюю очередь ослабляется продук- ци я пепсина и гастромукопротеида. Одной из причин т акой асинхронности изменений яв- ляется более по верхностное расположение париетальных гландуло цитов, продуцирую- щих хлористоводородную кисло ту, и более глубокое местонахождение главных клет ок, вырабатывающих пепсин. Отмечено, что с возрастом уменьшается процентное со- дер жание пепсина, гастромукопротеида и продуктов ра сщепления белков, увеличи- вается фракция мукоп ротеаз, образующих- ся в результате ферментного расщепления слизистых веществ. У людей пожилог о и старческого возраста снижается выделение уро пепсиногена. Эвакуаторная функция желудка у людей по- ж илого и старческого возраста существенно не измен яется, о чем свидетельствуют данные рентгенологи ческих исследований. Чаще из- меняется общий тон ус и тонус стенки желуд- ка. Исследование баллонографическим ме- тодом двигательной функции желу дка у лиц по- жилого и старческого возраста показал о, что наблюдается его закономерное снижение по мере старения человека. Более выраженное сниже ние тонуса, особенно у людей старчес- кого возраст а, наблюдается в области тела и антрального отдел а желудка. Такая особен- ность является одной из п ричин опущения нижнего полюса желудка у старико в. В развитии гастроптоза у лиц пожилого и старч еского возраста также имеют значение возрастные изменения позвоночника, про- цессы в мышечной тк ани брюшной стенки, тазового дна, ослабление связ очного аппа- рата и уменьшение жирового слоя. Мо торика желудка (периодическая двига- тельная деят ельность) в состоянии натощак также изменяется. Д вигательная активность снижается при работе (уме ньшается сила сокращений, укорачивается период рабо- ты), повышается при относительном покое (уч ащается ритм тонических сокращений, формируютс я слабые сокращения). Одной из причин таких изменений у людей пожило- г о и старческого возраста является форми- ро вание новых взаимоотношений в системе регу ляции двигательной функции желудка параси мпатической нервной системой. Таким образо м, пожилой возраст являет- ся достоверным ф актором риска тяжелых рефлюкс-эзофагитов, пептических язв, дуо- денитов. К кислотозависимым заболеваниям от- носят гастро-эзофагеальную рефлюксную болезнь ( ГЭРБ), желудочную диспепсию, гастриты, дуо дениты, желудочная, дуоде- нальная и гастро еюнальная язвы, синдром Золлингера-Эллисо на, а также ряд обозна- ченных в МКБ-10 синд ромов. Так, по данным многоцентровых исследо- ван ий, симптомы ГЭРБ отмечаются у 40-50% взр ослого населения; клинические прояв- ления в виде желудочной диспепсии среди взрослог о населения составляют 30-35%; распростран енность хронического гастри- та в популяции достигает 80%; пептические язвы выявляются примерно у 5-10% взрос- лого населения. С уч етом гиперсекреторных состояний при эндокр инных нарушениях, а также кислотоассоцииро ванных синдромов и неуточненных состояний (изжога, абдо- мин альная боль и др.), которые практиче- ски не о тражены в официальной статистике, становит ся неопровержимым факт широ- кой распрост раненности кислотозависимых заболеваний. В целом, в мире эта патология имеет тенденц ию к росту, что ставит вопросы актуальности а нтисекреторной фармакоте- рапии [1,2]. В основе купирования кислотозависи- мых за болеваний лежит курсовая или под- держиваю щая терапия антисекреторными препаратами. Степень и продолжительность повышения зна чений рН являются прогнос- тическими факто рами при заболеваниях, связанных с избыточ ной продукцией кис- лоты. Так, оптимальными условиями для за- живления язвы двенадцати перстной кишки является поддержание рН вы ше 3 в тече- ние 18-20 часов в сутки, для лече ния ГЭРБ – более 4 , для эрадикации Helicobacter pylori – более 5 [3]. ARS MEDICA №2 (22) 2010 Секреция хлористоводородной кислоты клетк ами слизистой оболочки желудка осу- ществл яется при помощи специфического транспорт ного белка-фермента париеталь- ных клеток ж елудка– Н /К+-АТФазой (так на- зываемого «пр отонного насоса» или «про- тонной помпы»), функция которого заклю- чается в переносе пр отонов (ионов Н+) из париетальной клетки, а и онов К+ внутрь ее. Ион К+ в дальнейшем спос обствует электро- нейтральному переносу ани онов Сl� необхо- димых для образования хло ристоводород- ной кислоты. Активируется дан ный процесс преимущественно биогенными в еществами – гистамином, гастрином и ацетилхолином по чти в равной степени. Вот почему приме- нени е блокаторов рецепторов паретальной клетки (Н 2-гистаминовых, гастриновых и аце- тилхолиновых) оказывается недостаточно эф фективной мерой для подавления кисло- топр одукции. Поэтому некогда популярные препар аты – блокаторы М-холино-, Н 2-ги- стаминовых рецепторов в последнее деся- ти ление практически полностью уступили место более эффективным антисекреторным средст вам – ингибиторам протонной помпы (ИПП). Это самые мощные на сегодняшний день блок аторы желудочной секреции. Они угне- тают в ыработку НС1 на 100 %, причем вви- ду необр атимости взаимодействия с фер- ментами эф фект сохраняется в течение нес- кольких дней . Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К +-АТФазы определяется количеством ингибит ора, накопившегося в канальцах париетально й клетки, и периодом полужизни протонного н асоса. Для того что- бы клетка снова начала п родуцировать НС1, необходимо вновь синтез ировать протонные помпы, свободные от связ и с ингибитором. Продолжительность эффект а блокирования обусловлена скоростью обнов ления про- тонных помп. Обычно половина по мп обнов- ляется у человека за 30-48 часов. ИПП избирательно накапливаются в кис- лой среде секреторных канальцев парие- тальной клетки (с рН в пределах от 0,8 до 1), где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных ка- 55 ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ПРАКТИКЕ ГЕРИАТРА нальцах эти лекарственные средства претер- после отмены лекарственных средств этой гру певают ряд изменений, в результате которых перех одят в активную форму (сульфенамид). К протонному насосу, состоящему из двух бел ковых субъединиц – а и Ь, как раз и при- крепляются все ИПП (а именно, к SH-группе его b-субъединицы ), создавая прочные кова- лентные связи, исключаю щие возможность конформационных переходов фе рмента, и необратимо блокируют его работу, несмо тря на стимуляцию гистаминовых, гастриновых и ацетилхолиновых рецепторов париеталь- но й клетки. Выделение протона в просвет желудка пре кращается до тех пор, пока не будет синтезирована новая молекула Н+/К+- АТФазы. Поэтому ИПП обла дают самым мощ- ным эффектом среди всех антисе креторных средств. ИПП эффективно контролируют инт- рагастральный рН, что доказано многочис- лен ными работами с 24-часовой внутриже- лудочной р Н-метрией. Влияние этих лекар- ственных средств н а кислотную продукцию и рН дозозависимо. Стандартная доза оме- пр азола (20 мг) при ежедневном назначении позволяе т снизить интрагастральную кис- лотность на 80 %. Для сравнения – процент снижения интрагастральн ой кислотности при применении стандартных доз ра нитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69 % и 70 % соответственно. Длительность действия различных ИПП при ис пользовании равных доз у пациентов с уровнем интрагастральной рН менее 2,0 пра ктически одинакова. Повышение дозы ИПП приводи т к увеличению его концентра- ции и усилению анти секреторного эффек- та. Однако есть некоторые не соответствия во временных характеристиках фарма ко- кинетики и фармакодинамики препаратов. Макси мальная антисекреторная активность лекарственно го вещества отмечается тог- да, когда его уже нет в плазме. ИПП присущ феномен функциональной кум уляции (в силу необратимости ингибирования прото нной помпы идет накопление эффекта, а не пре- па рата). После отмены ИПП восстановление продукци и НС1 происходит на 4-5-й день в результате ресинтеза фермента. Важно отметить отсутствие феномена «рикошета» 56 ппы[4,6]. Поскольку для образования действующей фор мы ИПП необходима кислая среда, опти- мальная э ффективность достигается при приеме препаратов за 30 минут до еды, что- бы ко времени максимальн ой активизации всех помп в париетальных клетках ( после приема пищи) ингибитор уже присутствовал в крови. Метаболизм ИПП происходит в пе- че ни при участии двух изоформ цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4, которые обеспе- чивают окисл ение СН 3-группы пиримидино- вого цикла, атома серы молекулы омепра- зол а и его аналогов до гидроксисульфонов. Метаболит ы выводятся из организма глав- ным образом почка ми и в меньшей степени кишечником. ИПП, особенно препараты последних по- коле ний, селективно связываются с двумя молекулами ц истеина протонного канала и оказывают более силь ное воздействие на Н+/К+-АТФазу, почти не влияя н а цитохром Р450 и не взаимодействуя с другими лек ар- ственными средствами, что позволяет ис- польз овать их в различных терапевтических комбинациях . Применение современных ИПП редко сопрово ждается побочными эффектами. Вместе с тем в отв ет на прием большинства данных средств при длите льном их приме- нении развивается умеренная гипе ргастри- немия с некоторым увеличением количеств а энтерохромаффиноподобных (ECL)-клеток, что об условлено реакцией G-клеток слизис- той оболочки желудка и ДПК в ответ на повы- шение рН в антраль ном отделе желудка. Все вышесказанное объясняет лидирую- щее п оложение данного класса лекарствен- ных препарат ов в лечении кислотозависимых заболеваний. По своей химической структуре ИПП отно- сят ся к классу бензимидазолов, отличающих- ся друг о т друга радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. К известным пр епаратам этой группы относятся омепра- зол, лансо празол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол. Акт ивная форма этих соедине- ний – сульфенамид, явл яется катионом и не проходит через клеточные мембраны, оста- в ARS MEDICA №2 (22) 2010 аясь внутри канальцев и не оказывая, та- ким образом, побочных эффектов. Скорость актив ации и эффективность применения ин- гибито ров Н+/К+-АТФазы зависят от рН сре- ды и зна чения константы диссоциации (рК) для каждог о препарата. Оптимальным для всех видов И ПП является уровень рН от 1,0 до 2,0. Первые ИПП (тимопразол и омепразол) были синтезированы в 1976 году. Тимопразол не на шел широкого применения, а омепра- зол стал «золотым стандартом» в лечении кислотозави симых заболеваний. Эффектив- ность этого п репарата подтверждена резуль- татами много численных рандомизированных исследований с участием более 50 тыс. паци- ентов с различ ными заболеваниями. Омепра- зол сменил ра нитидин, который длительное время был преп аратом первого выбора в лечении кислотозав исимых заболеваний. При сравнении эффекти вности терапии Н 2- блокаторами и омепразолом выявлялось яв- н ое преимущество ИПП в скорости купирова- н ия клинических симптомов и явлений вос- пал ения, заживления дефектов слизистой оболоч ки (даже у больных с гастриномой). Одноврем енно омепразол значительно уси- ливал антих еликобактерный эффект анти- бактериальных средств, входящих в эради- кационные схемы лечения. Биодоступность омепразола составл яет 40-60 %, связывание с белками плазмы – 95 %, максимальная концентрация омепразола в плазме достига- ется через 1-3 часа после приема, период полужиз ни 0,7 часа. В стандартных схемах лечения ом епразол назначают по 40 мг/сут в два приема (утро и вечер). При использо- ва нии данной дозы препарата в течение че- тыр ех недель частота рубцевания язвенного деф екта луковицы ДПК составляет 85 – 90 %, а язвы желудка - 80–83 %. Повышению ценовой доступности омепра- зол а широкому кругу гастроэнтерологических бол ьных, способствует появление многочис- ленн ых дешевых генерических препаратов, Лансо празол является слабым основанием и адекватно всасываться только из тонкой кишки, поэтому выпускается в кислотоустой- ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ПРАКТИКЕ ГЕРИАТРА выраженный антисекреторный эффект, чем ег зола структурой радикалов на пиридиновом о однократный прием. Чтобы не снижать биодоступ и имидазольном кольцах. Особенность его хи ность препарата, его следует при- нимать строго за 30 минут до еды и не соче- тать с антацидами. Посл е приема 30 мг лан- сопразола его максимальная ко нцентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,2 часа и увеличивается пропорционально принятой дозе. Рекомендуемые дозы лансопразола составля ют 15, 30 и 60 мг в сутки. По данным MEDLINE, лече бная суточная доза препара- та составляет 30 мг. Р убцевание язвы при лечении лансопразолом в тече ние месяца достигается в 90-95 % случаев [15]. Био доступность пантопразола равна 77 %, связывание с белками плазмы - 98 %, а мак- симальная концент рация препарата в плазме достигается через 2-4 ча са после приема. По данным ряда исследований, дл я пантопразо- ла характерна выраженная индивиду альная вариабельность антисекреторного эффекта. Так, после приема препарата в течение 5 дней уров ень рН колебался в пределах от 2,3 до 4,3. В сравне нии с блокаторами Н 2-ре- цепторов гистамина пантопразол достовер- но эффективнее подавлял желудочную се- крецию. Пр ием пищи, а также пути введения препарата (перор альный или внутривенный) не оказывают влияния н а его фармакокинети- ку. При лечении кислотозавис имой патологии пантопразол рекомендуется исполь зовать в дозе 40 мг/сут, причем более эффективное подавление желудочной секреции проис- ходит при приеме препарата утром. При ис- пользовании дозы 20 мг/сут отмечается вы- раженная вариабельность антисекреторного эффекта. По данным многоцентр овых двой- ных слепых исследований, частота рубц е- вания язв желудка и 12-перстной кишки при прие ме 40 мг пантопразола в течение четы- рех недель с оставляет 92-97 %. Применение пантопразола возм ожно с целью длительной поддерживающей терапи и ЯБ. По данным Heinze H., Preinfalk J. и соавт., исп ользова- ние пантопразола для лечения больных Я Б в течение 10 и более лет не сопровождалось рецидивами заболевания и существенными побочн ыми эффектами [13] Рабепразол также отличается от омепра- 58 мического строения обеспечивает более быстрое и нгибирование протонной помпы благодаря способн ости активироваться в до- статочно широком диапаз оне рН. Кроме того, часть рабепразола метаболизи руется нефер- ментным путем. Биодоступность раб епразо- ла составляет 51,8 % (не изменяется после повторного приема препарата), связывание с белками плазмы до 96 %, максимальная кон центрация препарата в плазме достига- ется через 3-4 часа после приема, а период полужизни составл яет 1 час. Подавление желудочной секреции при при- ме нении этого препарата является дозозави- симым. Т ак, при использовании рабепразола в дозе 20 мг/сут уровень рН на седьмой день приема составил 4,2 (до лечения – 1,86, в первый д ень приема – 3,7), а в дозе 40 мг/сут – 4,7 (до лечения – 2,0, в первый день приема – 4,4). По результатам ряда исследований при ем пищи достоверно влияет на фармако- кинетику п репарата. Частота рубцевания язв желудка и 12-пер стной кишки при приеме рабепразола в дозе 40 мг/с ут через четыре недели лечения составляет 90-92 % [19]. Эзомепразол в отличие от омепразола являе тся инновационным препаратом, со- держащим мон оизомерную структуру, тогда как большинство биол огически активных ве- ществ существует в форме ст ереоизомеров. Пары оптических изомеров обознач аются как R (rectus или «по часовой стрелке») и S (sinis- ter или «против часовой стрелки»). Изомеры о тличаются, причем довольно существенно, по биол огической активности. Более высо- кую эффективно сть одного из пары оптиче- ских изомеров можно ис пользовать, если создать моноизомер, отвечающий заданным фармакологическим требованиям. Однак о до недавнего времени это было неосуще- ствимо. В обычных условиях возможен был синтез только р ацематов – смеси оптических изомеров в пропорции 50 и 50%. В 2001 году лауреатам Нобелевской прем ии в области химии стали Вильям Ноулз, Бэрри Шар плесс и Риоджи Нойори, разработавшие ассимет- р ичный синтез со специальными катализа- торами, благодаря которому стало возможно с ARS MEDICA №2 (22) 2010 оздание молекул с принципиально новыми св ойствами. Примером внедрения этих раз- раб оток и является эзомепразол – моноизо- мер о мепразола, первый ингибитор протон- ной пом пы париетальных клеток желудка, созданный как чистый оптический изомер. Эзомепразол – это S-изомер омепразола, в то время как все д ругие ингибиторы протон- ной помпы являютс я смесью изомеров, или рацематом. После пе рорального приема вса- сывание эзомепразол а происходит в тонкой кишке и препарат попад ает в кровоток. Он транспортируется к месту д ействия – парие- тальной клетке слизистой об олочки желудка, и путем диффузии накапливается в просве- т е секреторных канальцев. Там происходит пер еход эзомепразола в активную форму – сульфенамид, благодаря чему становится в озможным связывание с тиоловыми груп- пам и цистеина в составе протонной помпы и ингибирование этого фермента. Особенность эзомепра- зола состоит в том, что он как моноизомер, по-друг ому метаболизируется. После вса- сывания в тонкой кишке ингибиторы протон- ной помпы п опадают в печень, где соверша- ется так назы ваемый метаболизм «первого прохождения». Метаболизм любого из этих препаратов осущ ествляется печеночным ферментом цитохром ом Р450. И эзомепра- зол и R-изомер омепраз ола метаболизиру- ются двумя изоформами ц итохрома P450 – CYP2C19 и CYP3A4, с образованием не- акт ивных метаболитов. Важно отметить, что взаи модействие фермента и субстрата сте- реосе лективно: S-изомер и R-изомер оме- празола поразному взаимодействуют с ци- тохромом Р 450. Соотношение метаболизиру- емого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73%), чем R-изомера (98%) [7]. Клиренс эзом епразола ниже, чем омепра- зола и R-изомера . Следствие этого – более высокая биодоступ ность эзомепразола по сравнению с омепразо лом. Другими словами, большая доля (пропор- ция) каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма «первого прохождения», таким образом, большая часть из ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ПРАКТИКЕ ГЕРИАТРА исследованиях, составляет 1 – 3% и пред- став синдрома функциональной диспепсии // Р лена в основном головной болью и диа- реей, однак о по этому показателю ИПП не отличаются от блока торов Н 2-рецепторов оссийский журнал гастроэнтерологии, гепатоло гии и колопроктологии. 2003. № 1. С. 19-25. 6. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов прот гистамина или плацебо. Что касается паци- ен онного насоса при длительном применении // Клини тов пожилого и старческого возрастов, то хотя клир ческая фармакология енс ИПП у них уменьшен, но, учи- тывая очень коро и терапия. 2004. № 13(1). С. 26-32. ткий период полувыведения препаратов этой групп 7. Abelo A., Andersson T.B., Bredberg E. et al. ы, коррекция дозы у пожилых пациентов не требует Stereoselective metabolism by human liver CYP ся. enzymes of a substituted benzimidazole // Drug. Metab. При обсуждении вопроса о повышенном риске Dispos. – 2000. – V. 28. – P. 5864. у пожилых пациентов возникновения рака желудка и 8. Andersson T., Bredberg E., Sunzel M. et ли толстой кишки при дли- тельном лечении ИПП, с делан вывод на осно- ве анализа многолетнего при al.Pharmacokinetics and effect on pentagastrin stimulated peak acid output of omepraменения оме- празола, что лица, длительно непрер zole and its 2 optical isomers,Someprazole/ ывно принимающие ИПН, не испытывают никакого д esomeprasole and R о meprazole. // ополнительного риска возникновения рака по сравн Gastroenterology. – 2000. – V. 118. – A1210. ению с теми, кто данные препараты не принимал. Что же касается перспектив развития анти- сек 9. Andersson T., Rohss K., HassanAlin M., реторной терапии, то в будущем следует ожидать п Bredberg E. Pharmacokinetics and dosere- sponse оявления на фармацевтическом рынке новые ИПП, relationship of esomeprasole // Gastroenterology. – 2000. – V. 118. – A1210. превосходящих по эф- фективности и безопасности 10. Castell D., Castell D.O., Kahrilas P.J. et al. имеющиеся лекарственные средства. Возможно, та Esomeprazoleprovides more effective healким препаратом явится тенатопразол, активно участ ing than lansoprazole in GERD patients with вующий в настоящее время в клиничес- ких испытан erosive oesophagitis. // Gut. – 2001. – V. 49 иях. (suppl.III). – A 3363. ЛИТЕРАТУРА: 11. Edwards S.J., Lind T., Lundell L. Systematic 1. Ивашкин В. Т., Шептулин А.А. Избранные ле review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux eosophagitis// Aliment. Pharmacol. Ther. – кции по гастроэнтерологии. М., 2001. 2. Лапина Т.П. Современные подходы к ле- че 2001. – V. 15. нию кислотозависимых и Н. pylo- ri-ассоциированны х заболеваний // Клинические перспективы гастроэн теро- логии, гепатологии. 2001. № 1. С. 21-26. 3. Пиманов СИ, Эзофагит, гастрит и язвен- ная болезнь. Руководство для врачей. М., 2000. 4. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кисл отозависимых заболева- ний // Российский журнал г астроэнтеро- логии, гепатологии и колопроктологии. 2004. № 3. С. 32-40. 5. Шептулин А.А. Современные представле- н ия о патогенезе, диагностике и лечении 60 – P.17291736. 12. Johnson D.A., Benjamin S.B., Vakil N.B. et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive eosophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, doubleblind, placebocon- trolled study of efficacy and safety // Amer. J.Gastroenterol.– 2001. – V.96. – P. 2734. 13. Heinze H, Preinfalk 1, Athmann C, et al. Clinical efficacy and safety of pantopra- sole in severe acid-peptic disease during up to 10 years main-tenanse treatment. Gut 2003;52(Suppl. VI):A63 14. Kahrilas P.J., Falk J.V., Johnson D.A. et al. Esomeprazole improves healing and symp- 18. Vakil N.B., Shaker R., Johnson D.A. et al. The tom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – V. 14. –P.12491258. 15. Mearin F, Ponce J. Potent acid inhibition: sum- mary of the evidence and clinical application. Drugs 2005;65(Suppl. 1):113-26. 16. Richter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. Efficacy and safety of esomeprazole com- pared with omeprazole in GERD patients with erosive oesophagitis: a randomized con- trolled trial //Amer. J. Gastroenterol. – 2001. – V. 96. – P.656-665. 17. Rohss K., WilderSmith C.H., ClaarNilsson C. et al. Esomeprazole 40 mg provides more effec- tive acid control than standard doses of all oth- er proton pump inhibitors // Gastroenterology. – 2001. – V. 120. – A2140. new protonpump inhibitor esomeprazole is effective as a maintanence therapy in GERD patients with healed erosive eosophagitis: a 6month, randomized, doubleblind, place- ARS MEDICA №2 (22) 2010 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Бактериемия Самсон А.А. Белорусск я медицинская академи у лиц пожилого я возраста последипломног о образовани я В статье проведен сравнительный смертности населения. Снижение компенсаанализ 100 случаев бактериемии у лиц различно торных возможностей организма, прогресси- р го возраста, находящихся на лечении в многопрофильном с ующее в процессе старения, что является главной предпос тационаре. Основное внимание уделено пациентам старше ылкой развития инфекци- онно-воспалительных заболеван 60 лет. Рассмотрена роль грам- положительных и грамотри ий у лиц по- жилого и старческого возраста. Для старого че цательных микроорганизмов в развитии сепсиса у пожилых ловека характерна склонность к медленно нарастающим, в людей, а также их вклад в раз- витие нозокомиальных инфе яло текущим процессам. кций. Ключевые слова: риемия, сепсис пожилой возраст, бакте- Внимание к болезням пожилого возраста закон омерно усилилось в последнее время в связи со сложившейся демографической ситу ацией. К числу болезней пожилого воз- раста традиционно относят ишемическую бо- лезнь сердца, проявляющуюся п риступами стенокардии, нарушениями ритма сердца, серде чной недостаточностью; гипертоничес- кую болезнь; атерос клероз и заболевания им обусловленные (перемежающаяс я хромота, недостаточность мозгового кровообраще- ния, и нфаркт миокарда и головного мозга); нарушения обменного характера (подагра, заболевания позвоночника и суставов, уве- личение веса тела) и ряд других. Больной по- жилого в озраста, как правило, имеет сложные сочетанные заболева ния, часто протекающие необычно, требующие от лечащег о врача пре- дельного внимания, собранности, сдержан- но сти и солидных знаний. Тысячелетиями инфекции были и, к сожалению, остаются одной из основных причин 62 ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценка клинической значимости и этиоло- гиче ской структуры бактериемий у пациентов пожилого возраст а. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Для достижения цели исследования про- анали зировано клиническое течение и исход заболевания у 100 п ациентов с бактерие- мией, находящихся на лечении в мног опро- фильном стационаре г.Минска. Для исключе- ния оши бок, связанных с повторным учетом одной и той же культур ы, фиксировали только первый эпизод бактериемии. Образцы крови для посева брали с помо- щью в енепункции в асептических условиях. Пробы крови, взятые из ранее установленных катетеров в центральных венах, в настоящем исследовании не оценивались. Посев крови осу ществлялся во флаконы со стандартны- ми средами. Для к ультивирования исполь- зовали коммерческие питательны е среды для аэробов – АTA FA aerobic, для анаэробов –ATA FN anaerobic к автоматическому ана- лизатору биологическ их жидкостей и крови BacT Alert 3D – 120 (Bio Merieux, Фран ция). Идентификацию и определение чувствитель- ности микроорганизмов к антибактериаль- ны м препаратам проводили на полуавтома- тиче с к о м а н а л и з а т о р е ATB Expression (Bio Merieux, Франция) и автоматическом микро- б иологическом анализаторе Vitek-2. С учетом возраста пациенты разделены на гр уппы: I – 49 человек старше 60 лет и II – 51 чел овек младше 60 лет. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В целом пациенты находились на лечении в с тационаре 20 суток (от 9 до 35), в том числе в отделении интенсивной терапии и реани- м ации больные провели в среднем 5 суток (от 2 до 12). Среди наблюдаемых пациентов у 40 чело- век заболевание имело летальный исход, из кото рых в I группе – у 22 человек (44,9% от числа п ациентов группы), во II – у 18 человек (35,3% о т числа пациентов группы). Причинами смерти в I группе пациентов были: полиорганная недо статочность (16 человек) острая сердечносос удистая недо- статочность (3 человека), почеч ная недоста- точность (2 человека) и продолж ающийся перитонит (1 человек). Причинами смерти во II группе пациентов был и: полиорганная недостаточность (8 че- ловек ), хроническая почечная недостаточ- ность (9 человек), отек и дислокация голов- ного мозга (1 человек). Из числа наблюдаемых бактериемий от- четл иво преобладали грамположитель- ные микро организмы (61 проба крови). Грамотрицательн ая флора выделена в 18 пробах крови, полим икробная – в 21. Среди пациентов с летальны м исходом грамполо- жительная флора выдел ена из крови у 19 че- ловек, грамотрицательна я флора – у 11 чело- век, полимикробная – у 10. Всего из крови пациентов выделено 123 штам ма микроорганизмов: 81 – грамположи- тельн ый и 42 – грамотрицательных. Среди на- блюд аемых бактериемий видно преоблада- ние гра мположительных патогенов (65,9%). Однако п ри рассмотрении структуры по воз- растной ка тегории следует сказать, что процентное соотношение грамположительных и грамотрицательных возбудителей несколько ARS MEDICA №2 (22) 2010 отличается и составляет для грамположи- тел ьной флоры для I группы 45,7% и для II – 54,3%. В то время как доля выделенных гра мотрицательных патогенов у пациентов I груп пы составила 52,4% и 47,6% соответ- ственно для II. Этиологическая структура бак- териеми й представлена в таблице 1. Несмотря на возрастание этиологичес- кой ро ли грамположительных микроор- ганизмов как возбудителей нозокоми- альных инфекций [2, 9], штаммы грамо- трицательных микрооргани змов с мно- жественной устойчивостью к анти бак- териальным препаратом представляют с ерьезную терапевтическую проблему в стацио нарах [4, 8]. Acinetobacter spp. широко распространены в природе. Их выделяют из воды, почвы, п астеризованного молока, замороженных прод уктов, а также их воздуха стационаров и смывов с различного медицинского обо- ру дования, растворов и препаратов (в том числе крови). Они обнаружены на кожных покровах 25% клинически здоровых людей (особенно м едицинского персонала), а так- же на слизисто й оболочке носоглотки (более 7. обследованных индивидуумов). Часто их в ыделяют при поражении кожных покровов, ды хательных путей (например, положитель- ные результаты получены у 45% пациентов с трахеостомами), мочевыводящего тракта и гениталий, при конъюнктивитах, а также при эндокардитах, менингитах, перитони- тах, сеп сисе. В последнее время регистри- руют увел ичение частоты нозокомиальных инфекций, в ызванных ацинетобактерами. Патогенез пора жений прямо связан с нару- шениями иммунит ета, т.к. микроорганизм лишен каких-либо фак торов патогенности, исключая липополисахар ид клеточной стенки [3]. Поэтому возбудитель имеет особое мес- то в развитии инфекций у п ожилых людей. В нашем наблюдении в I группе было 6 больн ых тяжелым сепсисом, вызванным Acinetobacter baumanii. Диагноз устанавливали согласно критериям ACCP/SCCM (1992г.): бактериемия – наличие бактерий в циркулирующей крови и выявление их при микробиологическом исследовании; синдром ге- 63 БАКТЕРИЕМИЯ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА Таблица 1. Микроорганизм Этиологическая структура бактериемий Группа пациентов I группа II группа все наблю- д аемые абс. % Грамположительные микроорганизмы абс. % абс. % CoNS S.aureus Enterococcus 22,0 10,6 10,6 14 5 3 11,4 4,1 2,4 13 8 10 10,6 6,5 8,1 Другие 28 22,8 Грамотрицательные микроорганизмы 15 12,2 13 10,6 K.pneumoniae Ac.baumanii E.coli 15 15 3 12,2 12,2 2,4 11 6 0 8,9 4,9 0 4 9 3 3,3 7,3 2,4 Pseudomonas spp.2 Другие 7 1,6 5,7 1 4 0,8 3,3 1 3 0,8 2,4 27 13 13 эмпием и плевральных спаек. Часто возбудинерализованной воспалительной реакции – патофизиологический процесс, проявляю- щ тель вызывает внутрибольничные поражения дыхат ийся двумя или более нижеперечисленны- ми призн аками (лихорадка >38оC или гипо- термия < 36оC; л ейкоцитоз > 12*109/мл или лейкопения < 4*109/мл и ли незрелых форм > 10%; тахипноэ > 20/мин или гипервентиляция (Ра СО ельных путей – бронхиты и пневмонии. Часто K.pneumoniae вызывает инфекции мочевыводящих путей, поражения мозговых обо лочек, суставов, позвоночника, глаз, сеп- сис [3]. В нашем наблюдении из крови пациентов выделено 15 штаммов K.pneumoniae . Сепсис 2 > 32 мм рт. ст.): тахикардия > 90 развился у 11 пациентов из I группы, где у 6 уд/мин); сепсис – патологический процесс, – заболевание закончилось летально, причем в основе которого лежит реакция организ- ма у троих из них развилась нозокомиальная пне в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной приро- ды [5]. Штаммы, выд еленные у пациентов I группы, характеризовались м ножественной устойчивостью. У всех пожилых паци ентов, несмотря на массивную антибактериальную терапию, заболевание закончилось летально. Прич иной смерти была полиорганная недо- статочность. вмония. Все наблюдаемые пожилые па- циенты вхо дили в группу риска по развитию инфекционно-восп алительного заболевания, вызванного K.pneumoniae (в анамнезе заболевания мочевыводящей системы). Таким образом, несмотря на более низ- кую ви рулентность так называемых “оп- портунистических” Наиболее известные поражения, вызымикроорганизмов ваемые K.pneumoniae , - пневмонии у лиц с ( Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter фоновым поражением дыхательных путей (ча по ще обструктивного характера) либо на фоне общего spp., Aeromonas spp., Enterobacter spp.) ослабления организма (боль- ные, страдающие алк сравнению с “классическими” возбудителями оголизмом, сахарным диабетом и т.д.). Патогенез п нозокомиальных инфекций в ОИТР ( S.aureus, P.aeruginosa, E.coli, Klebsiella spp.), необхоневмоний харакдимо отметить актуальную этиологическую ро теризуется активной деструкцией легочной паренхимы с формированием абсцессов, 64 ль первых в целом и, особенно, у лиц по- жилого воз раста. При рассмотрении этиологической струкрекомендуют определить клиническую знатуры бактериемий выявлено преобладание гр ARS MEDICA №2 (22) 2010 амположительной флоры (65,9%). В ли- терат уре идет широкий обмен информа- цией и раз даются все более обоснованные предложени я отказа от игнорирования кли- нической знач имости результатов выделе- ния коагулазонег ативных стафилококков [1, 2]. Коагулазонегат ивные стафилококки ( S.epidermidis и другие) являются нормальной бактериальной флорой кожи и слизи- стых оболочек человека. С недавних пор они счита ются важными возбудителей нозоко- миально й бактериемии, их выделяют из хи- рургически х ран, с поверхности катетеров и инвазивных устройств, из крови пациентов с иммуносупре ссией и нейтропенией. Немного известно о па тогенности этих бактерий, хотя S.epidermidis имеют протеолитические ферменты, подобные протеазам S.aureus . Имеется высокая гомология аминокислотной последовательности цистеиновой протеазы S.epidermidis и S.aureus , что указывает на способность разрушать эластин, ингибитор пл азмина альфа-1, фибриноген и фибронек- тин [11]. Такая активность коагулазонегатив- ных стафилококков может существенно нару- шат ь обмен липопротеинов низкой плотности и способствовать их агрегации, поражению vasa vasorum, ишемии стенок артерий, ги- бел и интрамуральных клеток, нарушению структу ры капилляров и попаданию бакте- рий внутрь интимы с развитием последую- щего воспален ия и обширных повреждений. Наличие некрот ических масс и лейкоцитов при морфологичес ком исследовании позво- ляет диагностироват ь этот процесс как ми- кроабсцедирование [10, 12]. Указанная по- следовательность событий может создавать существенные диагностичес кие трудности для выявления очагов инфекци и у пациентов с сопутствующим атеросклеротическим по- ра жением артерий и, активируя атероматоз, при водить к тяжелым сосудистым нарушени- ям. Поэтому при выявлении в крови пожилых паци ентов терапевтического профиля с ате- роскл еротическими поражениями сосудов бактерие мии вызванной неферментирующей флорой ( прежде всего S.epidermidis ) БАКТЕРИЕМИЯ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА 5. American College of Chest Physicians. Society of Clinical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and or- gan failure and guidelines for use of innova- tive therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20(6): 864-74. 6. Bieber L, Kahlmeter G. Staphylococcus lugdunensis in several niches of the normal skin flora. Clin Microbiol Infect. 2009; 6: 124-129. patients in the Hospital of Medical University in Gdansk in 2000-2002. Przegl Epidemiol. 2007. 61(3):465-75. 11. Oleksy A ; Golonka E; Banbuna A et al. Growth phase-dependent production of a cell wall-associated elastinolytic cysteine proteinase by Staphylococcus epidermidis. Biol Chem. 2004; 385(6):525-35. 7. B цcher S, Tшnning B, Skov RL, 12. Ravnskov U ; McCully KS. Review and Prag Hypothesis: Vulnerable plaque formation from J.Staphylococcus lugdunensis, a com- mon obstruction of Vasa vasorum by ho- mocysteinylated cause of skin and soft tissue infections in the and oxidized lipoprotein aggregates complexed with community. J Clin Microbiol. 2009 microbial rem- nants and LDL autoantibodies. Ann Clin Apr;47(4):946-50. Lab Sci. 2009; 39(1):3-16. 8. Christinsen G.D., Bisno A.L., McLaughlin B. Et 13. Shah P.M., Asanger R., Kahar F.M. Incidence al. Nosocomial septicemia due to multiple antibiotic of multiresistance in Cram-negative aerobes from resistant . Ann Intern Med 1987; Intensive-Care Units of 10 German Hospitals. Scand J 9. 1-10. Infect Dis 1991; 5 Suppl 9. Cookson B.D. Epidemiology and con- trol of 78. 22-34. nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus 14. Utley A. H. C., George R.C. Nosocomial enaureus. Cur Opin Infect Dis terococcal infection. Cur Opin Infect Dis 1991. 4: 530-535. 10. Kiciska AM; Lichodziejewska-Niemierko M; Sledziska A et al. Estimation of the frequen- cy of occurrence of microorganisms iso- lated from blood cultures of hospitalized 66 1991. 4: 525-529. 15. Werner H.; Kuntsche J. Infection in the elderly – what is different? Z.Gerontol Geriatr 16. 33(5):350-6. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ЛЕКЦИЯ Возрастной гипогонадизм Ниткин Д.М., Вощула В. у мужчин: актуальные аспекты и современное состояние проблемы Кафедра урологи и и нефрологи и «Уровень синтеза гормона снижает- шения сна, депрессия, потливость, снижение БелМАП ся, голова лысеет, сексуальность умень- шаетс либидо, снижение сексуальной активности, сн О я, постоянное напряжение все не прекращается, де ти уходят, карьерные горизонты все сужаются, друз ья пере- живают первые сердечные приступы, не за мечаются проходящие мимо в тума- не спасительн ые лодки, возможности не используются, женщины не ложатся в постель, потенциал не раскрывается полност ью, а будущее находится в по- стоянной конфронта ции с нравственными принципами» ижение силы эрекции, снижение мышеч- ной силы, повышение доли висцерального жира, снижение пл отности костной ткани, снижение роста волос. ARS MEDICA №2 (22) 2010 Сегодня абсолютному большинству хоро- Это состояние непосредственно связано с гормональным фоном у мужчин, может на- ч инаться после 35-40 лет, растягиваться на 10-20 лет , приводить к значительному ухуд- шению качества жизни и поражать функции различенных органов и с истем организма. В первую очередь мужчин волную т сексуальные проблемы: снижение сексуального вл Так J. Coleman (2004) описывает состоя- ние, к ечения, ослабление эрекции, нарушение семяизвер оторое в настоящее время является предметом нау - жения. На втором месте идут общие физио- логиче чно-практического интереса врачей различных спец ские изменения, так как тестостерон участвует во м иальностей – кардио- логов, эндокринологов, уролог ногих процессах организма. ов. Для опре- деления данного состояния были пре В итоге мужчина может ощущать упадок сил, дложе- ны различные термины: андропауза, мужско нарушение сна, повышенную раздражитель- ность, й климакс, частичный андрогенный дефицит у старе нервозность. Отмечается уменьше- ние объема мы ющих мужчин. В настоящее время кли- нико-биохим шечной массы и склонность ический синдром, связанный со снижением мужских к ожирению. половых гормонов с возрастом, называют возрастн Сегодня на планете численность пожилых люд ым гипогона- дизмом. Термин возрастного гипогона ей составляет более 1 млрд человек, среди них бол дизма (Late Onset Hypogonadism) предложен меж- д ее 600 млн мужчин старше 60. Увеличивается средн ународным обществом по исследованию стареющи яя продолжительность жизни. В развитых странах ч х мужчин (ISSAM), международным обществом анд еловек прово- дит в пожилом возрасте около 1/3 жиз рологии (ISA), Европейской ассоциации урологии ни. (EAU). Под возрастным гипогонадизмом понимают к В связи с этим, повышение качества жизни линический и биохимический синдром, связанный с и продление сексуальной и творческой ак- тив о ста- рением и характеризующийся дефицитом сыв ности являются актуальными вопросами медицины ороточного тестостерона и типичными XXI века. симптомами. Такими типичными симптомами О подобных заболеваниях у мужчин извест- н являются: тревога, раздражительность, нару- о очень немного. Однако мужчины ничуть не меньш е женщин нуждаются в помощи. шо известно о существовании проблемы 67 ВОЗРАСТНОЙ ГИПОГОНАДИЗМ У МУЖЧИН: АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТ Ы И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ женского климакса. Его причиной являетма и сексуальная неудовлетворенность, ся уменьшение продукции женских половых го • отсутствие спонтанной утренней эрекции и с рмонов - эстрогенов и прогестерона. К 50 годам нед остаточность этих гормонов приво- дит к прекращению месячных и наступлению менопаузы. Считается, что с этого времени начинае тся постепенное угасание жизненных функций жен щины, что объединяют единым понятием – старени е. Современная меди- цинская наука и практика на высоком уровне занимается проблемами диагности ки и ле- чения возрастных гормональных изменений у женщин. Так в настоящее время от 12 до 33. женщин в развитых странах с целью кор- р екции гормонального дефицита постоянно получаю т заместительную терапию. А как обстоят дела у му жского населения? Процесс старения у мужчин такж е являет- ся гормонально зависимым. Угасание жиз - ненных функций мужчины обусловлено сни- жение м уровня мужского полового гормона – тестостерона. Его синтез клетками Лейдига в яичках начинается еще в эмбриональный пе риод, достигая к 30 годам – 5-6 мг в сутки. При этом 90-95% тестостерона в организ- ме производят яичк и, 5% – надпочечники. Мужчина начинает стареть го раздо раньше женщины. Начиная с 30-35 летнего в озрас- та, уровень тестостерона в крови мужчины е жегодно снижается на 1-3%. И как итог уже к 40-45 годам около 8-10% мужчин имеют нед остаточность тестостерона. А к 60 годам более 20% мужчин страдают возрастным ги- погонадизмом. Основные проявлениями возрастного ан- дрог енодефицита у мужчин можно разделить на 3 групп ы: 1. Сексуальные дисфункции. 2. Когнитивные дисфункции. 3. Общесоматические расстройства. К основным сексуальным дисфункциям можно отнести: • снижение полового влечения (либидо), • уменьшение частоты половых актов до 1 раз а в 2 недели и реже, • уменьшение чувствительности полового чле на, трудности в достижении оргазма и уменьшени е объема эякулята, • нижение эрекции при половом акте. Наиболее ра спространёнными когнитивны- снижение интенсивности (стертость) оргаз- 68 тез белка, что сопровождается уменьшением мышечной массы и жировым перерождением тканей. Усиливается выведение из организма минеральных солей калия, натрия, фосфора и кальция, что уменьшает плотность костной ткани (остеопороз) и способствует возникно- в ению переломов. Андрогенодефицит ведет к увеличению содержания холестерина и липопротеидов низкой плотности в крови, что сп особствует атеросклеротическому пора- жени ю коронарных и мозговых артерий и уве- личи вает риск развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Недостаточность те- ст остерона приводит к эндотелиальной дис- фу нкции, что может привести к нарушению возни кновения и поддержания эрекции, сни- жению выработки эндотелием кавернозных сосудов биогенных аминов, недостаточному поступле нию кислорода в ткани кавернозных тел полов ого члена. Следует помнить, что при раннем выяв- лении возрастного гипогонадизма любые проявлени я его полностью обратимы. На сегодняшний д ень накоплен большой опыт гормональной за местительной терапии пре- паратами тестост ерона у мужчин. Однако и по сей день остаютс я дискутабельными сле- дующие вопросы: тип препарата, длитель- ность терапии, диагности ка и мониторинг, осложнения и риски данной т ерапии, а также её отдалённые результаты. Существуют определённые трудности в устан овлении диагноза возрастного андро- гендеф ицита у мужчин, связанные с отсут- ствием чё тких диагностических критериев. Обычно объ ектом исследования становятся пациенты с си мптомами и признаками воз- растного гипогон адизма, а также пациенты с эректильной дисфункцией и снижением либ идо. Однако помимо больных с типичны- ми кл иническими признаками возрастного андроген дефицита гормональному скринин- гу должны подлежать пациенты с ЭД и сни- жением либи до, необъяснимым снижением физической акт ивности, остеопорозом, си- стемными заболев аниями (СД 2 типа, ИБС), гинекомастией, ожи рением, признаками ме- таболического синдр ома. андрогендефиците должно включать в себя с ледующие этапы: 1. Сбор анамнеза. Оценка жалоб больного с у чётом причинной роли андрогендефицит- ных состояний, наличие сопутствующих за- болев аний, которые могли стать причиной гипогона дизма, перенесённые ранее опе- рации и трав мы (в первую очередь ЧМТ). 2. Клинический осмотр. Проводится оценка ос новных объективных клинических сим- птомов возрастного гипогонадизма: сниже- ние тургор а кожи, атония кожи, дряблость мышц, увелич ение количества висцераль- ного и абдоминал ьного жира, дряблость и уменьшение размеро в яичек, увеличение грудных желез (гинекома стия), уменьше- ние оволосения на туловище, конечностях и лобке, вес, рост, индекс массы тела, объем талии, объем бедра, отношение объёма бедра к объёму талии, профиль артери- аль ного давления, пальцевое ректальное иссле дование простаты. 3. Анкетирование больных. Позволяет оце- ни ть степень возрастного гипогонадизма уже на начальных этапах общения с пациен- том, осн овываясь на заполнении опросни- ков, характ еризующие степень симптомов и состояни (эректильная дисфункция, де- п рессия и т.д.). Такими общепризнанными ан кетами являются: шкала симптомов ста- рен ия мужчины (Ageing Male Score (AMS)), шка ла оценки степени андрогенодефицита, меж дународная шкала оценки эректильной функ ции (ISEF), шкала депрессии Бэка. 4. Лабораторное обследование. Общий ана- л из крови (гемоглобин, эритроциты, ге- матокри т). Биохимический анализ крови (сывороточна я глюкоза крови, холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ко эффициент атерогенно- сти). Анализ крови на простатспецифиче- ский антиген (PSA). 5. Инструментальное обследование. УЗИ пре дстательной железы: размеры, объ- ем, струк тура, контуры; УЗ-доплерография кавернозны х тел полового члена при эрек- тильной дисфу нкции; УЗИ яичек (размеры и объём); денситометрия костной ткани. 6. Гормональное обследование.Изучение гор- Обследование больного при возрастном ARS монального профиля мужчины является 69 MEDICA №2 (22) 2010 ВОЗРАСТНОЙ ГИПОГОНАДИЗМ У МУЖЧИН: АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТ Ы И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ принципиальным для диагностики возраст- группы большее значение имеют такие свой- с ного гипогонадизма. Обычно исследова- нию под лежит утренняя порция крови, так как уровень тес тостерона имеет циркад- ные колебания (изменен ия в течение дня могут доходить до 35%). При ид еальном гормональном обследовании специалис ту, занимающемуся лечением мужчин с ВАД, нео бходимо знать уровни общего тестосте- рона, сво бодного тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), эстрадиола, ЛГ, ФСГ, ДЭА-С, ТТГ, тирок- сина, ИР-инсулина, лептина, м елатонина сульфата, С-пептида. Однако, учитыва я сложность и дороговизну полного гормо- нально го обследования, из указанных гор- монов принци пиальными для корректного установления диагно за возрастного ан- дрогендефицита и его коррекц ии являются знания уровней общего тестостерон а, сво- бодного (расчётного) тестостерона, ГСПС, эстрадиола и ЛГ. При подтверждении возрастного андро- генодефицита возникает необходимость прове дения корригирующего лечения. Патогенетическим лечением ВАД является терапия, направленная на повышение со- держания андрогенов в сыворотке к рови. Можно выделить два подхода к патогене- тиче скому лечению - проведение замести- тельной тера пии экзогенными андрогенами или стимулирующей терапии хорионическим гонадотропином, направле нной на стиму- ляцию синтеза собственного (эндоге нно- го) тестостерона. Назначение ХГ особенно опр авдано у тех больных, у которых доказана причинна я роль гипоталамо-гипофизарной системы в патоге незе возрастного андроге- нодефицита. Целью заместительной терапии препа- ратами тестостерона является достижение концентрации т естостерона в плазме, мак- симально приближенно й к физиологическим значениям у мужчин с нормал ьной функцией яичек. В настоящее время врач в соответствии с пре дпочтениями пациента определяет ле- карственную форму препарата . При клинической характеристике препаратов данной 70 тва как: способ введения, длительность дей- ствия, выраженность эффекта, стабильность физиологиче ской концентрации в сыворотке крови и отсутствие с упрафизиологических концентраций, а также удобст во использо- вания. Для коррекции возрастного гипо го- надизма возможно использовать: • таблетированные формы тестостерона, • инъекционные препараты с коротким и прол онгированным действием, • пластыри с тестостероном, • подкожные тестостероновые имплантаты, • трансдермальные препараты тестостерона в виде гелей. Гормонзаместительная терапия (ГЗТ) пре- пар атами тестостерона в настоящее вре- мя является н аиболее изучаемой, поскольку представляет собой наиболее простой путь восполнения дефицита андр огенов. В боль- шинстве исследований показано по ложи- тельное влияние этих препаратов на либидо, минеральную плотность костей, мышечную массу и силу, жизненную энергию, а также вли яние на память и когнитивную функцию. В работах большинства исследователей по- к азано улучшение липидного профиля при заместит ельной терапии андрогенами у по- жилых мужчин, а также усиление коронар- ного кровотока и уменьше ние миокардиаль- ной ишемии у пациентов с заболе ваниями коронарных артерий. Благоприятное воз- д ействие тестостерона может быть объяс- нено улуч шением эндотелиальной функции, а также его способностью уменьшать объем в исцерального жира за счет ингибирования липопрот еинлипазной активности и увели- чения липолиза с одновременным повыше- нием чувствительности тк аней к инсулину. Физиологические дозы андрогенны х пре- паратов положительно влияют на липидный о бмен в организме, не ухудшая течение кар- диоваск улярных заболеваний у мужчин. Назначение ГЗТ пр и возрастном андро- генодефиците может привести к позитив- ным эффектам, нивелирующим характерные симптомы гипогонадизма. Со стороны костной т кани - увеличение её плотности, жировой ткани - ум еньшение доли висце- рального жира, мышечной ткани – увеличе- ни е мышечной массы и силы. Со стороны сексуа льной функции – усиление либидо, эрекции, у величение объёма эякулята (осо- бенно если их снижение обусловлено ан- дрогендефицит ом). У больных наблюдает- ся улучшение общ его состояния организма (снижение слабости, ARS MEDICA №2 (22) 2010 утомляемости, депрес- сии). Восполнение воз растного дефицита андрогенов оказывает поз итивное влияние на компоненты метаболичес кого синдрома и сердечно-сосудистую систему: повыше- ние чувствительности к инсулину (снижение инсул инорезистентности), снижение уровня атероге нных липидов, усиление коронарного кровоток а, активация фибринолиза. В настоящее время в мире накоплен зна- чит ельный опыт по использованию гормо- нально заместительной терапии в лечении возрастно го гипогонадизма. Можно считать доказанным , что уже к началу 6 недели ле- чения более 80% больных с недостатком те- стостерона от мечают значительное повы- шение физическо й активности, уменьшение депрессии, увелич ение полового влечения (либидо). К 6 неделе лечения около 16%, а к 24 неделе 54% пациентов отмечают вы- ра женное улучшение эрекции. К 12 неделе лече ния большинство пациентов становят- ся удов летворены качеством своей половой жизни и психоэмоциональным состоянием. Абсолютн ыми противопоказаниями для назначения зам естительной терапии андро- генами являются только рак простаты и груд- ной железы. Одна ко ряд авторов выделяют и дополнительные п ротивопоказания - добро- качественная гипер плазия простаты с вы- раженной инфравезика льной обструкцией, пролактинома, полицитем ия. К относитель- ным противопоказаниям отн осят нарушения сна в виде синдрома ночного апноэ, деком- пенсированную ИБС, сердечную недостаточ- ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Клиническая фармакология В В.М. Подобед, . БелМАП и тактика применения Э О антагонистов . С Антагонисты кальция — гетерогенная и рецептор-зависимые кальциевые каналы у группа лекарственных средств, имеющих один (рисунок 1). аковый механизм действия, но раз- личающихся по Через потенциал-зависимыеш каналы ионы Са кальция у пожилых ряду свойств, в том числе по фармакокинетике, ткан евой селектив- ности, влиянии на частоту сердечны х сок- ращений и др. Название группы препара- тов «антагонисты кальция» общепринято, хотя правиль но называть лекарственные средства данной групп ы «блокаторы мед- ленных кальциевых каналов». 2+ проходят сквозь мембрану, как и только ее потенц иал снижается ниже определенного критического ур н кальция через овня. Во втором случае поток ионов мембраны регулируется специфическими агониста с ми (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистам к ин и др.) при их взаимодействии с рецепторами на п и оверхности клетки. Кальциевые каналы — это трансмембранВ настоящее время выделяют й несколько типов ные белки сложного строения, состоящие из н кальциевых каналов (более шести), из которых наиб ескольких субъединиц. Через эти каналы поступают олее изучены каналы L-типа, медленные (от long) и также ионы натрия, бария и во- дорода. Различают T-типа, быстрые (от transient). Антагонисты кальция потенциал-зависимые – это та группа лекарственных средств, которая бло кирует Рисунок 1. Потенциалзависимые кальциевые каналы (слева) и рецепторзависимые кальциевые каналы (справа). 72 90-100% каналов L-типа. Есть лекарствен- ны е средства, блокирующие 50-70% каналов L-т ипа и каналы T-типа, которые не относят к группе антагонистов кальция, но которые ис пользуются широк в медицине. Среди послед ней группы можно назвать препарат циннариз ин. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ Антагонисты кальция уменьшают ионный ток посредством модулирования функции так наз ываемых «ворот активации и инактивации» (α1 субъединица), а не блокадой тока кальция. Они в большей степени снижают спо собность каналов открываться, нежели умень шают ток Са2+ через открытые «воро- та». Вз аимодействие антагонистов кальция с рецепт орами зависит от состояния каналов. Сродств о дигидропиридинов к рецепторам увеличива ется, если канал находится в инак- тивирован ном состоянии, а фенилалкиаминов – при открытых, активных каналах. В даль- не йшем мы будем видеть, что первая группа, гру ппа нифедипина, больше влияет на пе- рифер ический сосудистый тонус, а группа верапами ла – на сократительную функцию сердца (поскольку данная группа лекарственных средств в большей степени влияет на потенциалзависимые каналы, преимущественно функционирующие в сердечной мышце). Хоче тся отметить, что снижается кальци- евый ток и в синоатриальных, атриовентри- кулярных п утях, волокнах Пуркинье, миофиб- риллах мио карда, гладкомышечных клетках сосудов, а та кже в скелетных мышцах, что, в ряде случаев, может объяснять развивающуюся у пациентов слабость. Таким образом, следует понимать, что антагонисты кальция з амедляют проведение импульса в сердце нез ависимо от того, замедляют или уско- ряют он и частоту сердечных сокращений. Последнее зависит от выраженности симпа- тоадреналов ой стимуляции, происходящей на фоне приём а антагонистов кальция. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ (T. Toyo-Oka, W. Nayler, 1996, c дополнениями) (рисунок 2). В основу классификации положено два принц ипа. По горизонтали выделены группы препар атов по их влиянию на артерии и мио- кард. П о вертикали – поколения препаратов, основан ные на такой особенности фармако- Рисунок 2. Классификация антагонистов кальция. ARS MEDICA №2 (22) 2010 73 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТАКТИКА ПРИМЕНЕ НИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ У ПОЖИЛЫХ кинетики препарата, как период полувыведе- н Наиболее известным представителем третьего ия. Клинически это важно тем, что препара- ты перв поколения является лекартсвенное средстве групп ого поколения принимаются 3 раза в сутки, второго ы дигидропиридинов – ам- лодипин. Его особенност и: биодоступность 60-80%, замедленное начало и б – 2 раза в сутки, третьего – 1 раз в сутки. Особенности фармакокинетики . Препараты ольшая про- должительность действия (по отдельн нифедипин, верапамил и дилтиазем имеют не ым ис- точникам до 35 часов), стабильный уровень высокую биодоступность (около 30-40%), что указыв в крови к концу первой недели приёма. Особенностью фармакодинамики препаает на их уменьшение всасывания в связи с приёмом пищи. Выводятся антагони ратов являются: влияние на частоту сердеч- н - сты кальция преимущественно через почки. Препа ых сокращений и периферический сосу- дистый тон раты второго поколения делятся на две группы. Гру ус. Так, всем известна способ- ность нифедипина в ппу «а» составляют особые формы лекарственных с ызывать рефлекторную тахикардию, сохраняющуюс редств, позволяю- щие продлевать длительность вс я на всём про- тяжении приёма данного лекарствен ного средства. Нифедипин GITS, амлодипин и фело асывания и, в свою очередь, период полувыведения пре- п дипин после непродолжительного по- вышения част арата. Это позволяет назначать препараты данной г оты сердечных сокращений уже ко второй неделе п руппы 2 раза в сутки. В данной группе хочется выде рактически не ока- зывают симпатостимулирующего действия. По влиянию на периферическую вазодил лить GITS систему (gastrointes- tinal therapeutic system), позволяющую пре- парату сохранять плавн ата- цию лидируют нифедипин, нифедипин GITS ость концентарции в крови в течение суток и миним и фелодипин. изировать сим- патоадреналовую стимуляцию (рису Верапамил и дилтиазем урежают число сердеч нок 3). Во вторую «b» группу входят собственные ле ных сокращений, что позволило отнес- ти их в четвё карственные средства, период которых сос- тавляет ртую группу антиаритмических лекарственных сред около 12 часов, а кратность приёма, соответственно ств. , 2 раза в сутки. Рисунок 3. Особенности фармакокинетики различных форм нифедипина. 74 КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ А НТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ 1. Антиангинальный эффект: непосредствен- ное влияние на миокард, увеличение ко- ро нарного кровотока (антиспастический эффект), у меньшение преднагрузки (ар- териальная вазоди лятация), кардиопро- тективное действие (умень шение нагрузки кардиомиоцитов ионами кальция ); 2. Гипотензивный эффект: периферическая вазодилатация, умеренный натрийурети- ч еский и диуретический эффект; 3. Органопротективный эффект: снижение постнагрузки, снижение нагрузки кальци- е м, регресс гипертрофии миокарда, уве- личение скорости клубочковой фильтра- ции, предотвра щение нефрокальциноза; 4. Антиатерогенный эффект (плеотропное действие препаратов): уменьшение адге- зи и и агрегации тромбоцитов, уменьше- ние депон ирования эфиров холестерина, уменьшение пер екисного окисления липи- дов и синтеза коллаген а. ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ А НТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ Для дигидропиридинов: изолированная систолическая артариальная гипертензия, арт ериальная гипертензия пожилых, ИБС, атеросклеро з периферических и сонных ар- терий, беременност ь; Для недигидропиридинов: ИБС, атеросклероз сонных артерий, суправентрикуляр- н ая тахикардия. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ В ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА в пожилых людей антагонисты кальция сле- д ует назначать с учётом их влияние на мото- рику ки шечника. У данной группы пациентов часто могут и меть место запоры, которые усиливаются при прим енении препаратов. Антагониста кальция хуже всас ываются, что указывает на необходимость отдавать предпочтение препаратам с большей био- доступно сттью. Антагонисты кальция следует применять в низких дозах, т.к. у этой категории пациентов ARS MEDICA №2 (22) 2010 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТАКТИКА ПРИМЕНЕ НИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ У ПОЖИЛЫХ Рисунок 4. Противопоказания к назначению антагонистов кальция. блокады; жулудочно-кишечные расстрой- ства ет при медленном титровании препаратов, ре- : запоры. гулярном приёме, индивидуальном подборе препар ата того или иного поколения, а также от строгого ко Необходимо помнить о клинических кринтроля за клиническими крите- риями эффективнос териях контроля за назначением данной группы препаратов: контроль артериального д ти подобранной дозы. авления, частоты сердечных сокращений, АВ прово димости, длительности интервала QТ, наличия и ст епень выраженности сердеч- ной недостаточности. В заключение хочется отметить, что группа пр епаратов антагонисты кальция занимают должное м есто в лечении больных пожилого и старческого возраста. Препараты зареко- м ендовали себя в исследованиях как цереб- роангио протекторы для профилактики воз- никновения нару шений мозгового кровообра- щения, как доказанные антигипертензивные средства. Клиническая эффективность данной группы лекарственных средств возраста76 ЛИТЕРАТУРА: 1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К . Клиническая фармакология и фар- макотерап ия: Руководство для врачей.- М., 2000 2. Кардиология. Национальное руковод- ств о. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. 3. Метелица В.И. Справочник по клиниче- ской ф армакологии сердечно-сосуди- стых лекарственных средств. – М., 1996 4. Рациональная фармакотерапия сер- дечно -сосудистых заболеваний. М.: «Литера», 2005. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ЛЕКЦИЯ Сахарный диабет 2 типа: особенн ости фармакотерапии Забаровская З.В. УО «Белор й государств медицинский итет» у лиц пожилого возраста Сахарный диабет (СД) является одним собственный инсулин вырабатывается, но за из наиболее распространенных хрониче- ских з счет нечувствительности клеток к его дей- стви аболеваний и серьезной пробле- мой здравоохранения, учи ю формируется повышенный уровень гликемии. Другими д тывая сниже- ние качества жизни пациентов, раннюю инвал оказанными факторами риска развития СД 2 типа является идизацию, высокую летальность за счет поздних (хроничес генети- ческая предрасположенность, а также воз- действи ких) осложнений диабета. е факторов внешней среды таких как нарушение качествен Во всех странах практически повсеместно отме чается рост заболеваемости сахарным диабетом. Численн ость людей, болеющих сахарным диабетом, в настоящее в ремя при- ближается к 221 миллиону человек, причем осно вная часть (90%) пациентов составляют пациенты с сахарн ым диабетом 2 типа (СД 2 типа). Согласно прогнозам, при сохране- нии ных и количественных характеристик в питании, снижение физи- ческой активности, избыточная масса тела, наличие хронических стрессов, курение и чрезмерное употребление алкоголя. С уче- том особенностей развития СД 2 типа данное заболевание часто не диагностируется в течение длительного времени, предпола- гае тся, что его фактическая распространен- ность в 2-3 раза п ревышает регистрируемую. проводимых исследованиях показано, что на таких темпов роста, к 2025 г. сахарный диабет предположит В ельно будут иметь уже более 334 миллионов человек, а к каждый случай СД 2 типа приходится один недиагностиров 2030 году количество пациентов составит более 380 милли анный случай. Третье нацио- нальное исследования здоров онов человек. В Республике Беларусь также отмечается ро ья и питания, проведенное в США, также выявило высокий ст первичной и общей заболеваемости сахарным диабетом уровень распространенности недиагности- рованного СД 2 пре- имущественно за счет СД 2 типа, что свиде- тельствуе т об активности раннего выявле- ния заболевания, а так же об объективной тенденции увеличения числа пациентов с с ахарным диабетом (2,0 %) в республике, что соответствует мировым данным. В последнее время изменился возрастной сост ав населения земного шара, количество людей старше 65 л ет увеличилось более чем на 20%. Старение населения не избежно со- провождается увеличением численности па- типа среди населения – в среднем он составляет 2,7%, а ср еди мужчин и женщин в возрасте 50-59 лет – 3,3% и 5,8% с оответственно. Сахарный диабет 2 типа ха- рактеризуется развитием тяжелых инвалиди- зирующих осложнений, прив одящих к полной потере трудоспособности и преждевреме н- ной смертности. По данным исследования Cost of Diabetes in Europe – Type 2 (CODE-2), изучавшего распрост раненность различных диабетических осложнений у пациен тов с циентов с СД 2 типа. При этом типе диабета диабетом (средний возраст обследованных ARS MEDICA №2 (22) 2010 67 лет), осложнения имели 59% лиц, при- 77 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА чем у 23% обследованных было 2, а у 3% – 3 о зе. Нарушенная толерантность к глюкозе диасложнения СД 2 типа. Сердечно-сосудистая патолог ия была обнаружена у 43%, церебро- васкулярная – 12% пациентов. Установлено, что при имеющемся СД 2 типа риск развития сердечно-сосудистой пато логии в 3-4 раза выше, чем в его отсутствие. Соглас но между- народным данным 35% людей с сахарны м диабетом умирают от ИБС в трудоспособном возр асте (30-55 лет), в то время как в общей популяции ИБС является причиной смерти у 8. мужчин и 4% женщин этой же возрастной ка тегории (Международные исследования – DCCT, UKPDS) [11, 12]. Пациенты с СД 2 тип а имеют такую же степень риска прежде- временной смерти, как и лица, перенесшие инфаркт миокарда без наличия диабета. В большинстве развитых стра н мира сахарный диабет занимает 3-4 место в обще й структу- ре смертности, является ведущей причин ой слепоты и нарушения зрения у взрослого на- сел ения. Средняя продолжительность жизни людей, бо леющих сахарным диабетом на 6-12 лет меньше, че м в других группах на- селения. В развитии сахарного диабета 2 типа ве- дущу ю роль играет инсулинорезистентность на фоне нед остаточной секреции инсулина. Предполагается, чт о вначале у генетически предрасположенных лиц ра звивается и про- грессирует Инсулинорезистентнос ть. В усло- виях инсулинорезистентности происходи т снижение поступления глюкозы в инсулинза- виси мые ткани (мышечная, жировая), повы- шение прод укции глюкозы печенью, которые способствуют разв итию гипергликемии. При адекватной способности β-клеток компенсировать повышение уровня глюкозы избы- то чной продукцией инсулина сохраняется состояние н ормогликемии. Однако в послед- ствии при нараста нии выраженности инсу- линорезистентности проис ходит истощение инсулиносекреторной способности β-клеток и они перестают справляться с увеличивающейся нагрузкой глюкозой. Вначале это про- являет ся развитием гипергликемии в пост- прандиальный ( после приема пищи) период. Примером постпрандиальной гипергликемии является нарушенная толерантность к глюко78 гностируется с помощью перорального теста толер антности к глюкозе. Критериями диа- гностики нару шенная толерантность к глю- козе является гликеми я натощак меньше 6,1 ммоль/л (капиллярная кровь), гликемия че- рез 2 часа после стандартной нагрузки (75 г глюкозы) – более 7,8 ммоль/л, но менее 11,1 м моль/л (капиллярная кровь). При дальней- шем прог рессировании нарушений секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и сохраняющейся инсулинорезистентности. У становлено, что ежегодно нарушенная толе- рантно сть к глюкозе переходит в СД 2 типа у 5-10% пациен тов. Несмотря на успехи диабетологии, осо- бенно в последние годы, сахарный диабет остается одним из приоритетных заболева- ний, социальная и меди цинская значимость которых очевидна. Основной п ричиной ин- валидизации и летальности при сахарн ом диабете являются сосудистые осложнения, глав ная роль в патогенезе которых принад- лежит гипер гликемии и ее метаболическим эффектам: усилени ю аутоокисления глюко- зы, образованию конечных продуктов гли- козилирования, активации процессов пе- рекисного окисления липидов, повышению уров ня свободных радикалов. При развитии диабетичес ких микроангиопатий отмеча- ется заинтересованно сть практически всех звеньев микроциркуляции, акт ивация про- цессов свертывания крови. Таким обра зом, СД 2 типа является тяжелым прогрессирую- щи м заболеванием, связанным с развитием микрососу дистых и сердечно-сосудистых осложнений. Сахарный диабет 2 типа у лиц пожилого возра ста имеет свои особенности течения, которые харак теризуются бессимптомным клиническим течением заболевания, то есть отсутствием жалоб на жажду, учащенное мо- чеиспускание, зуд кожи, потерю мас сы тела. В тоже время у лиц пожилого возраста пре- об ладают неспецифические жалобы, харак- теризующ иеся слабостью, утомляемостью, головокружением и наличием когнитивных дисфункций. Чаше у людей старше 65 лет диагноз СД 2 типа выставляется при обсле- довании по поводу другого сопутствующего за ARS MEDICA №2 (22) 2010 болевания. Течение СД 2 типа у лиц пожилого возраста о сложняется наличием сочетанной полиор- ган ной патологии, у 50-80% пациентов с СД 2 типа имеется артериальная гипертензия и д ислипидемия, которые требуют назначе- ния л екарственных средств, усугубляющих метабо лические расстройства. У данной ка- тегории лиц при СД 2 типа нарушено рас- познавание гипогликемических состояний за счет снижени я активации контринсулярных гормонов (серд цебиение, дрожь, чувство го- лода) и повышен ием нейрогликопенических симптомов (слабо сть, вялость, спутанность сознания) гипоглике мии. Диагностические критерии СД 2 типа в по- жил ом возрасте не отличаются от принятых в 1999 году ВОЗ для всей популяции в целом. Д иагноз СД 2 типа устанавливается при уров- н е глюкозы в крови утром натощак более 6,1 м моль/л в капиллярной крови или более 7,0 мм оль/л в плазме венозной крови и через 2 часа после приема пищи (или нагрузки 75 грамм гл юкозы) – более 11,1 ммоль/л (ка- пиллярная кр овь или плазма венозной кро- ви). Диагностик а СД 2 типа у лиц пожилого возраста затрудне на за счет стертой клини- ческой симптоматик и, а также вследствие нетипичных особенност ей лабораторной ди- агностики: у 60% больны х отсутствует гипер- гликемия натощак, у 50-70% лиц выявляет- ся изолированная пост прандиальная (после приема пищи) гиперглик емия, отмечается повышение почечного порог а для глюкозы до 12-13 ммоль/л, поэтому не в сегда выяв- ляется глюкозурия. Таким образом, СД 2 тип представляет со- бо й группу гетерогенных нарушений угле- водно го обмена. При данном типе диабета отмечаю тся две основные патогенетические поломки: нарушение тканевой чувствитель- ности к инс улину (инсулинорезистентность) и нарушение инсулиносекретирующей функции бета-клеток островков Лангерганса подже- лудочной желе зы человека. Лечебная такти- ка при СД 2 тип а заключается в устранении инсулинорезистентности и восполнении дефицита инсулина. Принципами лечения СД САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА – каши, овощи, фрукты, хлеб грубого помо- ла гликлазид, гликвидон, глимепирид); в) регу- ля ); при ожирении и гиперхолестеринемии торы постпрандиальной гликемии: произ- водные ка – ограничение употребления жиров живот- ног рбамилметил-бензойной кислоты о происхождения менее 300 мг в сутки; при уровне к – репаглинид, производные аминокислоты Dфенилаланина - натеглинид; г) препараты, снижаю реатинина более 0,1 ммоль/л – уменьшение содержания белка животного п щие всасывание глюкозы: блокаторы роисхождения до 0,6 – 1,0 г/кг массы тела кишечной α-глюкозидазы (акарбоза), балв день; двигательная активность за счет еже- ластные вещества; д) комбинированные предневной ходьбы до 30 – 60 минут ежедневно или че параты: метформин/глибенкламид. рез день, с последующим расширени- ем двигатель В 2006 году Американская Диабето- логическая ной активности под контролем уровня артериальног Ассоциация и Европейская Ассоциация по изучению о давления и частоты сердечных сокращений; меди диабета разрабо- тали консенсус по коррекции гипе каментозная терапия (таблетированные сахаросни ргликемии при СД 2 типа для интернистов (врачей о жаю- щие препараты, комбинированная терапия, ин б- щей практики), который включает этапности назн сулинотерапия). В домашних условиях па- циенты с ачения сахароснижающих лекарствен- ных средств СД 2 типа должны контролировать ежедневно урове на основании уровня HbА1c. Согласно данным конс нь гликемии и артериально- го давления, результат енсуса на первом этапе лечения назначаются лекар ы данных показателей фиксировать в дневнике сам ственные средства группы бигуанидов – препараты оконтроля. Патогенетические подходы к медикамен метформина. - тозной терапии учитывают стадийность раз- вития МЕТФОРМИН ( Метформин 500 мг; СД 2 типа: от метаболического синдро- ма с выраже Глюкофаж 500 мг, 850 мг, 1000 мг; Сиофор 500 нной инсулинорезистентностью мг, 850 мг, 1000 мг; Дианормет 500 мг; и гиперинсулинемией, до манифестации СД Глюкомет 500 мг, 850 мг, 1000 мг и другие). 2 типа с последующей прогрессирующей Фармакодинамика. Бигуаниды (произдисфункцией бета-клеток вплоть до абсолютного дефицита инсулина. В патогенезе СД 2 т водные гуанидина) влияют на метаболизм глю ипа ведущую роль играет относительный дефицит и нсулина, связанный с неадекват- ностью секреции и периферической актив- ности эндогенного инсулина , поэтому назна- чение сахароснижающей терапии б азируется на использовании препаратов, улучшаю щих секрецию эндогенного инсулина, а также на нив елировании инсулинорезистентности, как одного из факторов развития СД 2 типа. Сахароснижающая м едикаментозная те- рапия у лиц старше 65 лет при СД 2 типа включает назначение таблетированных с а- хароснижающих препаратов, инсулинотера- пию, комбинированную терапию. Основные классы табле тированных лекарственных са- хароснижающих сре дств включают: а) пре- параты группы бигуанидов: м етформин; б) препараты группы сульфонилмочевин ы: 1 поколение (в настоящее время в клиничес- кой практике в Республике Беларусь не используются); 2 поколение (глибенкламид, 80 козы в крови, оказывают антигипергли- кемическое ( уровень глюкозы в крови сни- жается, только если о н был ранее повышен) действие. Метформин действует только в присутствии э ндогенного инсулина, его действие осущест- вляетс я в присутствии определенного количе- ства функци онирующих островков Лангерганса поджелудочной железы. При монотерапии метформином исключён риск развития гипо- гликемии, так как препарат не ст имулирует секрецию инсулина. Препарат повышает чув- ствительность к инсулину периферических тканей (снижает периферическую инсулинорези- стент ность) и усиливает утилизацию глюкозы в печени, мышцах, жировой ткани, предотвращает развитие гипергликемии. Антигипергликемиче ское действие мет- формина направлено на клеточн ые мембра- ны с последующим изменением их прон и- цаемости и формы белков. Таким образом, АЛГОРИТМ АМЕРИКАНСКОЙ ДИАБЕТОЛОГИЧЕСКОЙ АССОЦИАЦИИ И ЕВРОПЕЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ ДИАБЕТА Приложение: НbA1c – гликированный гемоглобин; СМ – препараты сульфонилмочевины; ТЗД – тиазолидиндионы; ИТ – инсулинотерапия задействованы инсулиновая сигнализа- ция, тр важным этапом обеспечения компенсации угл анспортные функции и метаболизм. Потребление гл юкозы возрастает благодаря воздействию на разли чные клеточные мише- ни, включая: увеличение акт ивности тирозин- киназы инсулиновых рецепторов; увеличение активности синтеза гликогена; перемещ ение транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4) че рез клеточную мембрану. Метформин подавляет глюконеогенез в печен и, повышает чувствительность гепато- цитов к инсу лину, угнетает гликолиз, усили- вает синтез гликоге на и тем самым подавля- ет продукцию глюкозы печ енью в ночное и раннее утреннее время у больных СД 2 типа, что способствует нормализации утренне й (базальной) гликемии. Избыточный глюконео- ген ез является важным фактором развития СД 2 типа. Прием метформина в дозиров- ке 1000-2550 мг/сут в течение нескольких месяцев снижает базальный у ровень про- дукции глюкозы в печени в среднем на 30%. Кроме того, понижение базального уровня про дукции глюкозы печенью на фоне прие- ма метфор мина коррелирует со снижени- ем уровня глюкозы в плазме крови натощак (приблизительно на 20-30%), что является ARS MEDICA №2 (22) 2010 еводного обмена при СД 2 типа. Действие препарат а в тонком кишечнике заключается в торможении всасывания глюкозы и активации ее утилизации. Помимо антигипергликемического дей- ствия, метформин способствует: снижению уровня тригли церидов в плазме и липопро- теидов низкой плотнос ти на 10–15%; умень- шению постпрандиальной гип ерлипидемии; снижению уровней свободных жирны х кислот (СЖК) в плазме крови и окислению данных кислот; умеренному увеличению уровней ли- попрот еидов высокой плотности. Метформин оказывает ф ибринолитическое действие (увеличении фибринол иза, сниже- ние вязкости и агрегации тромбоцитов) и обладает анорексигенным эффектом, пре- пятств ует увеличению массы тела при ком- бинированной терапии с инсулином и спо- собствует её снижению при монотерапии, с преимущественным уменьшением веса висц еральной жировой ткани. Как известно, висцеральн ое ожирение тесно связано с ре- зистентностью к ин сулину и ассоциируется с повышенным риском разв ития сердечно-со- судистых осложнений. 81 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА Фармакокинетика. После приема препаЛекарственные взаимодействия. При рата внутрь метформин абсорбируется из же- одновременном применении метформина лудочно-кишечного тракта. Биодоступность составл с даназолом и хлорпромазином возможно раз яет 50-60%, при одновременном приеме пищи абсо рбция метформина снижа- ется и задерживается. П репарат практически не связывается с белками пла змы, накапли- вается в слюнных железах, печени, п очках. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2-3 часа после приема внутрь, всасыва ние препарата заканчивается через 4-6 часов после приема препарата и концен- трация постепенно сни жается. Метформин в незначительной степени биотрансфор- миру ется в организме, метаболизму прак- тически не под вергается. Период полувы- ведения из организма с оставляет – 1,5-2,8 часа. Выводится полностью за 9-19 часов почками (канальцевая секреция) в неизм е- ненном виде – 90% за сутки, ЖКТ – 10%. У пациен тов с почечной недостаточностью пе- риод полувыв едения возрастает. Появляется риск кумуляции мет формина в организме. Препарат кумулируется в сл юнных железах, тонкой кишке, печени, почках, в кле тках кро- ви. Метформин легко преодолевает гистогематические барьеры и распределяется по тканям, объем распределения для дозы 850 мг – 0,7 л/кг. Ме тформин начинает действо- вать через 0,5-3 часа п осле приема, мак- симальный эффект наступает че рез 4 часа, длительность действия – 9-12 часов. Режим дозирования. Монотерапия препаратами метформина включает начальную д озу препарата равную 500 мг, которая на- значается 1 раз в сутки после ужина с после- дующей титраци ей данного лекарственного средства. Противопоказания к применению. Однако, учитывая возраст пациентов и нали- ч ие сопутствующей патологии (нестабильная стенок ардия, сердечная недостаточность, по- чечная и пе ченочная недостаточность, дыха- тельная недостат очность, тяжелая анемия, острое неинфекционное з аболевание, злоупо- требление алкоголем) препара ты группы мет- формина нецелесообразно назначат ь за счет повышенного накопления молочной кислот ы и высокого риска развития лактоацидоза. 82 витие гипергликемического эффекта. При одноврем енном приеме метформина с эта- нолом, этанолсод ержащими препаратами, петлевыми диуретиками, й одсодержащими рентгеноконтрастными средствами повы- шается риск развития лактацидоза. При со- в местном применении метформина с произ- водным и сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой и сал ицилатами возможно потен- цирование гипогликеми ческого действия. Побочные действия. Тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, отсут- стви е аппетита, метеоризм, боли в животе (чаще возник ают в начале терапии, прохо- дят самостоятельно); молочнокислый аци- доз (отмена препарата), мегал областическая анемия. Таким образом, оптимальный сахаро- снижающ ий препарат у пожилых лиц с СД 2 типа должен соот ветствовать необходимым требованиям: вызывать минимальный риск гипогликемических реакций, отс утствие неф- ротоксичности, гепатотоксичности и ка рдио- токсичности, удобство в применении (прием п репарата от 1 до 3 раз в сутки). Препаратами выбор а у лиц пожилого воз- раста при лечении пациентов с СД 2 типа являются лекарственные средства груп пы сульфонилмочевины. Основной механизм дейст вия этой группы заключается в стиму- ляции секрец ии эндогенного инсулина бета- клетками поджелудо чной железы. Наиболее тяжелым побочным эффект ом лекарственных препаратов для пожилых больны х является развитие гипогликемий. Группами риска по развитию гипогликемических реакций среди паци ентов, принимающих препараты группы сульфонил мочевины являются лица пожилого возраста: со сни женной памятью, с почечной или печеночной патол огией, с нарушением функции гипофиза и надпочеч ников, с диабе- тической автономной нейропатией ( синдро- мом нераспознавания гипогликемического с остояния); больные, злоупотребляющие ал- коголе м; пациенты, занимающиеся тяжелым физическим т рудом или интенсивными физи- ческими упражнениями; лица, принимающие л екарства, которые усиливают гипогликеми- че ское действие сульфонилмочевинных пре- па ратов (бета-адреноблокаторы, анаболи- чески е стероиды, циметидин, аллопуринол, ингибит оры МАО, препараты никотиновой кислоты, те трациклины, сульфаниламиды, этанолсодерж ащие препараты). Опасность развития гипогл икемии зависит от длитель- ности действия пр епарата и от особенностей его метаболизма. Чем больше период по- лувыведения лекарст венного средства, тем больше риск развития г ипогликемических реакций. Поэтому препарат ами выбора при лечении пациентов с СД 2 тип а являются таблетированные лекарственные средства группы сульфонилмочевины, которы е мета- болизируются преимущественно пече нью (гликвидон), либо экскретируются почками в виде неактивных метаболитов (гликла- зи д). Такой вариант метаболизма не создает угр озы кумуляции сахароснижающего дей- ствия выше перечисленных лекарственных средств а, а также развития гипогликемии при умеренн ом снижении фильтрационной функции почек. ГЛИКВИДОН (Глюренорм 30 мг ). Фармакологическое действие. Гликвидон оказывает гипогликемическое действие. Стимулирует бета-клетки поджелудочной железы и усиливает секрецию инсулина, п овышает чувствительность периферических т каней к инсулину, то есть оказывает панкреатическое и непанкреатическое действие; не о бладает нефротоксичностью. Фармакокинетика. Препарат оказывает короткое действие, начинает действовать око ло 1 часа после приема, максимальное действ ие наступает через 1-2 часа, длитель- ность д ействия составляет – 6-8 часов, пери- од полу выведения – 1,3-1,5 часа. Препарат инактивир уется в печени, выделяется 95% с желчью через кишечник и 5 % через почки с мочой. Гликвидон не кумулируется в орга- н изме. Показания к применению. Сахарный диабет 2 тип в сочетании с диабетической не- препарата выделяется из организма с жёл- чь ю и калом, минуя почки). Режим дозирования. Начальная терапевтическая доза составляет 30 мг/сут. (1 таб летка), поддерживающая 60-120 мг/ сут., макс имально допустимая – 180 мг/сут. Эффективн ость действия препарата повы- шается, если его применяют за 30 мин. до еды, 2-3раза в су тки. Противопоказания к применению. Сахарный диабет 1 тип, кетоацидоз. Меры предосторожности. При тяжелых нарушениях печени и почек препарат назна- ч ается с осторожностью. Применение в период беременности и лактации. Не применяется. Лекарственные взаимодействия. Гипогликемическое действие может усили- ва ться при одновременном назначении с сульф аниламидами, противотуберкулезны- ми преп аратами, нестероидными противо- спалитель ными препаратами, салицилатами, ингибитор ами МАО, неселективными бета- адреноблока торами. Гиполгикемическое действие может б ыть ослаблено при одно- временном назначен ии тиазидных диурети- ков, глюкокортикоидов, симпатомиметиков, препаратов тиреоидных г ормонов. Побочные действия. Редко: гипогликемические реакции, кожные аллергические реа кции, нарушения кроветворения, рас- стройст ва со стороны ЖКТ. Передозировка, клиника, лечение. Редко развиваются гипогликемические реак- ц ии, расстройства со стороны ЖКТ. Лечение: п рием углеводов (глюкоза). ГЛИКЛАЗИД (Диабетон MR 30 мг, Диабетон 80 мг, Предиан 80 мг, Диабрезид 80 мг, Диабетостоп 30 мг) [1, 12, 32, 38, 39]. Фармакодинамика. Препарат относится к новому поколению производных сульфонил- м очевины. Наряду с выраженным гипогли- кеми зирующим эффектом, обусловленным высоко й аффинностью к рецепторам суль- фонилмоч евины бета-клеток поджелудочной железы, гл фропатией (так как около 95% метаболитов иклазид оказывает значительное положительное действие на гемореологичесARS MEDICA №2 (22) 2010 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА частоты развития сосудистых осложнений. Гл Для формы с модифицированным высво- божд иклазид уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцит ов, задерживает развитие при- стеночного тромбоза , повышает сосудистую фибринолитическую активн ость, уменьшает оксидативный стресс, нормализует функцию эндотелия. Препарат нормализует проницаемость сосудистой стенки и препятствует развити ю микротромбоза и атеросклероза. Гликлазид стиму лирует секрецию инсулина поджелудочной железой , а также потенциру- ет инсулиносекреторное дейст вие глюкозы, повышает чувствительность перифер ических тканей к инсулину (стимуляция мышечной г ликогенсинтетазы). За счет высокой обрати- мости в заимодействия с рецепторами бета- клеток препара т восстанавливает ранний пик секреции инсулина и предотвращает разви- тие избыточной, запоздалой и пролонгиро- ванной второй фазы секреторного от вета (в отличие от остальных препаратов производных сульфонилмочевины), за счет чего пони- жает постпрандиальный пик гипергликемии. Отсутствие и збыточной гиперстимуляции бета-клеток поджелудо чной железы позво- ляет избежать преждевременно го истощения бета-клеток, ведущего к утрате эффек тив- ности препаратов СМ, а значит – отсрочить нас тупление вторичной сульфаниламидоре- зистентно сти и необходимость назначения инсулина. Примен ения препарата не приво- дит к увеличению массы т ела, так как он пре- имущественно воздействует на ранний пик инсулиносекреции и не вызывает гипери н- сулинемии. После двух лет лечения сохраня- етс я повышение уровня постпрандиального инсулина и секреция С-пептида. Гликлазид отличается высокой селективностью по от- ношению к рецепторам К-АТ Ф-зависимых каналов бета-клеток (в 16 000 раз бол ьшее сродство), но не кардиомиоцитов и гладко- мы шечных клеток сосудов, что в отличие от традицион ных таблетированных сахаросни- жающий лекарств енных средств, позволяет избежать негативных эф фектов стимуляции рецепторов сульфонилмочевин ы сердца и со- судов и обеспечить поддержание ест ествен- ного защитного механизма ишемического п рекондиционирования у больных ИБС. 84 ением активного ингредиента наряду с ростом сахароснижающей активности ха- ра ктерно дополнительное снижение частоты гипоглик емических реакций за счет рацио- нального распред еления действующего ве- щества в соответствии с с уточными колеба- ниями уровня глюкозы в крови па циента, и роста приверженности пациента к лечени ю при удобном однократном приеме. Фармакологич еские особенности гликла- зида с модифицированн ым высвобождением позволяют активно и безопасн о применять препарат как у впервые выявленных со ци- ально активных больных, так и у больных с забо леванием сердца, патологией почек и у лиц пожилог о возраста. Фармакокинетика. Гликлазид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта . Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Связ ывание с белками плазмы составляет 94,2%. Биодо ступность - более 80%. Начинает действовать преп арат обыч- ного высвобождения через 2-3 часа посл е приема, максимальное действие наступает через 5 часов, длительность действия тра- диционной фо рмы препарата – 12-20 часов, период полувыведени я 8-11 часов. Препарат обладает незначительными кумулятивны- ми свойствами, через 8 часов после о дно- кратного приема, в организме остается 2% мет аболитов. Взаимосвязь между принятой дозой и кон центрацией препарата в плазме представляет собо й линейную зависимость от времени. Форма с модифицированным высвобож- дение м действующего вещества (Диабетон MR-Modified Release) обеспечивает высво- бождение препарата в соответствии с вари- абельностью циркадного рит ма гликемии у больных СД 2 типа. За счет использо вания запатентованного гидрофильного матрик- са таблетки, состоящего из волокон поли- мера гипром еллозы различной вязкости и плотности, в течение первых 6 часов после назначения препарата происх одит прогрес- сивное повышение концентрации акти вного вещества в плазме, обусловленное взаимо- д ействием матрикса с желудочно-кишечным содержимым. В дневные прандиальные часы устанавливается фаза относительного плато к онцентрации, в оставшиеся часы в тече- ние с уток (ночью) происходит прогрессив- ное пост епенное уменьшение концентрации. Период п олувыведения составляет около 17 часов, дли тельность действия – 24 часа. Гликлазид мета болизируется преимущест- венно в печени, об разующиеся метаболи- ты [7] не обладают фа рмакологической ак- тивностью. Экскреция 70% его метаболитов осуществляется через п очки с мочой; 12 % - через кишечник. Особенности фармакокинетики и фарма- коди намики гликлазида обычного высвобож- дения и гликлазида модифицированного вы- свобож дения представлены в таблице. Таким образо м, важными клиническими преимуществами гликлазида по сравнению с другими представителями таблетированных с ахароснижающих лекарственных средств явл яются: стабильная долгосрочная сахаро- сниж ающая эффективность и низкая частота разви тия вторичной сульфониламидорезис- тентно сти, требующей назначения инсули- Параметр на; возможность избежать длительной гиперинсулинемии, являющейся ключевым мо- мен том в патогенезе СД 2 типа, что помогает разо мкнуть порочный круг прогрессирования забо левания; низкий риск развития гипогли- кемич еских реакций после приема препара- та, даж е у пожилых пациентов и больных с ХПН (клир енс креатинина более 15 мл/мин); безопаснос ть гликлазида у пациентов с со- путствующей кардиоваскулярной патоло- гией; применение препарата обеспечивает значительное сниже ние частоты развития и прогрессирования мак рососудистых и мик- рососудистых осложнени й СД (диабетичес- кая ретинопатия, нефропат ия, ангиопатия конечностей) благодаря не тол ько устойчи- вой долговременной компенсаци и сахарного диабета, но и уникальным гемова скулярным свойствам. Особая запатентованная форма выпуска глик лазида – Диабетон MR (modified release – модифицированное высвобождение) по сра внению с гликлазидом обычного высво- божде ния характеризуется следующими осо- беннос тями: Уникальный физиологический Таблица. Фармакокинетика и фармакодинамика препаратов гликлазида Гликлазида обычного вы Гликлазида модифицирован- ног свобождения о высвобождения 80 30 40-320 30-120 атность приема, раз/сутки Период полу 2 1 выведения, часы Связывание с белкам 6-12 ? 17 95 87-94 Печень, 7 неактивных метабол Печень, 7 неактивных ме- и- тов таболитов Через почки (60-70%) и ЖКТ (10Через почки (60-70%) и 20%) Количество действующего вещества в одной таблетке, мг Терапевтическая доза, мг/сутки Кр и плазмы, % Метаболизм Выведение Риск кумуляции К ЖКТ (10-20%) омпенсация СД Крайне низкий Гемобиологический эффект +++ Гипогликемические реакции «Ана ++++ болический эффект» Комплаенс, Редки % ARS MEDICA №2 (22) 2010 83,1 Крайне низкий ++++ ++++ Крайне ре дки - 99,6 85 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА профиль высвобождения активного веще- ства в соответствии с циркадным профилем гликемии бо льных СД 2 типа достигается благодаря особенност ям матрикса таблетки Диабетон MR, состоящего из специально по- добранного соотношения субъедин иц гипро- меллозы с различной молекулярной масс ой, вязкостью и плотностью, обеспечивающих разли чную интенсивность высвобождения обратимо связ анного с ними активного ве- щества в зависимости о т физиологического стимула – наличия гастроинтес тинального содержимого. В дневное время суток, когда уровень гли- кем ии более высок, высвобождение актив- ного вещест ва происходит более активно, а в ночные часы, когда пациент не прини- мает пищу, высвобождение уменьшается. Адекватное ра спределение активности пре- парата во времени об еспечивает рост са- хароснижающего эффекта при переводе на Диабетон MR даже у пациентов, получ авших ранее оригинальный препарат гликлазида - Д иабетон 80 мг в сопоставимых дозах, а так- же знач ительное дополнительное снижение риска гипоглик емических состояний по срав- нению с другими табл етированными сахаро- снижающими лекарственны ми средствами: практически полная биодоступность действу- ющего ингредиента за счет рационального распределения дозы активного вещества, что позво ляет уменьшить дозу гликлазида с 80 мг в препарат е обычного высвобождения до 30 мг в препарате Ди абетон MR, что при сохранении или даже увеличени и эффектив- ности лечения улучшает общую перен оси- мость и снижает риск гипогликемических ре- ак ций, особенно в ночное время, а также до- полнител ьно снижает вероятность развития вторичной суль фониламидорезистентности; лучшая приверженнос ть пациента к лечению и связанная с ней большая эффективностью Диабетона MR связаны с истинным одно- кратным п риемом непосредственно до, во время или после за втрака (вместо двукрат- ного приема препаратов об ычного гликлази- да) и лучшей переносимостью леч ения. Показания к применению. бет 2 типа. 86 Сахарный диа- Режим дозирования. Устанавливают индивидуально, с учетом исходного состояния уг леводного обмена. Препарат выпускается в традиционной форме (80 мг) и в форме моди фицированного высвобождения (30 мг). Начальная доза традиционной формы 40-80 мг/сут., применяет ся 2 раза в сутки за 30 - 40 минут до завтрака и ужин а. Максимальная суточная доза - 320 мг. Гликлазид MR (с модифицированным вы- своб ождением) обеспечивает оптимальную предсказуем ость и воспроизводимость вы- свобождения активно го действующего ве- щества – гликлазида, соответс твующего су- точному гликемическому профилю при СД 2 типа. Медленное высвобождение препарата п озволяет осуществлять 24-х часовой кон- троль уро вня глюкозы в крови с минималь- ным риском разви тия гипогликемии, поэтому препарат применяется о днократно – 1 раз в день утром (до, во время или по сле завтра- ка). Нарушение структуры матрикса таб лет- ки может повлиять на абсорбцию препара- та, п оэтому делить и разжевывать таблетку Диабетона MR нельзя. Начальная доза пре- парата 60 мг/сут., минимальная - 30 мг (для пациентов старше 75 лет и страдающих ХПН – клиренс креатинина 15-30 мл/мин), макси- м альная – до 120 мг/сут в один прием. Гликлазид мож но комбинировать с пре- паратами бигуанидов и про лонгированным инсулином. Противопоказания к применению. Сахарный диабет 1 типа, диабетические комы, беременность, лактация. Меры предосторожности. Необходимо проинформировать о риске гипогликемии. Лекарственные взаимодействия. Гипогликемическое действие может усили- ват ься при одновременном назначении с инги- биторам и АПФ, сульфаниламидами, противо- туберкулезны ми препаратами, нестероидными противоспалитель ными препаратами, салици- латами, ингибиторами МАО, неселективными бета-адреноблокаторами. Ги погликемическое действие может быть ослаблено п ри одновре- менном назначении тиазидных диурети ков, глюкокортикоидов, симпатомиметиков, пре- пар атов тиреоидных гормонов. Побочные действия. Со стороны ЖКТ: видуально, обычно назначают 1 мг, постеочень редко – тошнота, рвота, боли в живо- те, пенно увеличивая дозу (на 1 мг за 1-2 не- дели запоры или диарея (обычно обратимы). Аллергичес ) до среднетерапевтической - 4-6 мг. Максимальная кие реакции: редко – зуд, эритема, крапивница (в ле доза 8 мг/сут. Диапазон су- точных доз для больных с хорошо контроли- руемым СД составляет от 1 мг д гкой и обратимой форме). о 4 мг. Как правило, суточную дозу назначают в 1 пр Передозировка, клиника, лечение. Симптомы гипогликемии (потливость, го- ловн и- ем перед обильным приемом пищи (обычно пере ая боль, головокружение, тахикардия, чувство голо д завтраком). Таблетки применяются целиком, не ра да, перевозбуждение) при пра- вильном назначении зжевываются, запиваются до- статочным количеств встречаются редко. Умеренные симптомы гипоглик ом воды. емии купиру- ются приемом углеводов, при выраже нной гипогликемии - 40% раствор глюкозы. Противопоказания к применению . Сахарный диабет 1 тип, кетоацидоз, пече- ноч ная и почечная недостаточность. ГЛИМЕПИРИД (Амарил 1 мг, 2 мг, 3 мг, Меры предосторожности. С осторожнос4 мг, 6 мг). тью назначается препарат у пациентов с со- пу тствующими заболеваниями эндокринной системы ( Фармакодинамика. Глимепирид оказывает гипогликемическое действие. Препарат о нарушение функции щитовидной железы, при недос казывает панкреатическое и непанкреати- ческое де йствие, то есть активизирует сек- рецию инсулина, а так же периферическую чувствительность к инсулин у, подавляет глю- конеогенез, защищает бета-клетк и от потери чувствительности и преждевременного ис- тощения из-за высокой скорости обмена на реце пторе. Фармакокинетика. Препарат начинает действовать около 1 часа после приема, макси мальное действие наступает через 2,5 часа, длител ьность действия составляет около 24 часов, период полувыведения – 5- 8 часов. При многократном приеме внутрь в суточной дозе 4 мг максимальная концен- тр ация препарата в сыворотке крови до- стигается че рез 2,5 часа. Глимепирид обла- дает абсолютной би одоступностью. Прием пищи не оказывает значител ьного влияния на всасывание. Связывание с белкам и плаз- мы более 99%. Препарат полностью метаболизируется в печени, один из метаболитов – гипогликемически активен. Метаболиты выд еляются с мочой (58%) и калом (35%). Значимой ку муляции препарата не проис- ходит. таточности гипофиза и надпочечников). Применение в период беременности и лактации. Не применяется. Лекарственные взаимодействия. Гипогликемическое действие может усили- ват ься при одновременном назначении с ин- сулином и ли другими гипогликемическими препаратами, инги биторами АПФ, аллопу- ринолом, анаболическими с тероидами, не- стероидными противоспалительным и препа- ратами, салицилатами, ингибиторами МАО , неселективными бета-адреноблокаторами. Гиполг икемическое действие может быть ослаблено при о дновременном назначении тиазидных диуретиков, г люкокортикоидов, симпатомиметиков, препаратов т иреоидных гормонов. Побочные действия. Гипогликемия, снижение уровня натрия в крови; тошнота, рвота, холестаз, боль в животе; тромброцитопения, лейкоп ения, агранулоцитоз; зуд, крапивница, кожная сыпь, фотосенсибилизация. Передозировка, клиника, лечение. Симптомы гипогликемии (потливость, чувст- в о тревоги, головокружение, головная боль, тахикард Показания к применению. Сахарный диа- ия, тошнота, повышение артери- ального давления, бет 2 типа. Глимепирид можно комбинировать повышение аппетита). Лечение: коррекция диеты, г люкоза внутрь или внутривенно. с препаратами метформина и инсулина. Режим дозирования. Начальную и поддерживающую дозы устанавливают индиARS MEDICA №2 (22) 2010 87 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА ГЛИБЕНКЛАМИД (Глибенкламид 5 мг, Манинил 3,5 мг и 5 мг, Глюкокар 5 мг и дру- ги рованного глибенкламида отмечается через 1,7 часа (1,75 мг) и 2,5 часа (3,5 мг), то есть на е). пике постпрандиальной гипергликемии. Риск гипогл икемических эпизодов в периоды между приемами п Фармакодинамика. Глибенкламид обладает высоким сродством к рецепто- рам суль ищи снижается. В связи с полной биодоступностью фонилмочевины на бета-клетках. Традиционная фо рма препарата (5 мг) ин- гибирует важный в условии ишемии кардио- протективный механизм. Препарат оказывает сосудосуживающее действие, снижает ко ро- нарное кровообращение, угнетает электри- ческ ую активность мышцы сердца, усиливает процесс п оглощения кислорода в миокарде, замедляет время реполяризации, изменяет ритм сердечных сокраще ний. Наряду с тра- диционными формами (5 мг) при меняются микронизированные формы глибенклами да (1,75 и 3,5 мг), характеризующиеся значи- тельно большей биодоступностью и отличаю- щиеся от об ычного глибенкламида, большей эффективностью п ри употреблении в мень- шей разовой и суточной до зе. препарата суточная потребность в глибенкламиде о казывается ниже на 30-40%. Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа. Режим дозирования. Устанавливают индивидуально, с учетом исходного состоя- ния у глеводного обмена. Начальная тера- певтическая д оза препарата – 1 таблетка утром, при необходимос ти доза препарата увеличивается на 1 таблетку каждые 7 дней. Поддерживающая суточная доза традици- онн ой формы глибенкламида составляет 15 мг, максим ально допустимая – 20 мг/сут; мик- ронизированной формы до 14 мг. Препарат принимают за 30-40 мин до еды (микрони- зированные формы за 10-15 мин) 1-2 раза Фармакокинетика. После всасывания в кишечнике 98 % глибенкламида связывается в сутки. с белками крови. Метаболизируется пре- пара Противопоказания к применению. т в печени. В результате образуется 5 метаболитов, Сахарный диабет 1 типа, диабетические комы, 2 из которых обладают гипо- гликемической активно стью. Из организма выводится через почки с мочой 50 % пре- парата и его метаболитов, остальные 50 % – с желчью через кишечник с калом, 4-6% глиб енкламида выделяется в неизмененном виде. Глиб енкламид обладает наиболее вы- раженными кумул ятивными свойствами. В течение первых суток выво дится только 59 беременность, лактация. Меры предосторожности. Из всех препаратов производных сульфонилмочевины вт орой генерации глибенкламид обладает наиболее в ыраженным кумулятивными свой- ствами. В течени е первых суток выводится только 59% препарата и е го метаболитов, за 5 суток – 95% (высока вероятность развития г ипогликемических реакций). С осторожнос- тью пре % препарата и его метаболитов, за 5 суток парат назначается больным, страда- ющим коронар – 95%. ной недостаточностью, нару- шениями сердечного р Традиционная форма препарата (5 мг) начинае итма, диабетической кардиальной нейропатией и др т действовать через 3 часа после приема, максимал угой выражен- ной сердечно-сосудистой патологией ьный эффект наступа- ет через 4-6 часом, длительн . Лекарственное средство сульфонилмо- чевины – г ость действия составляет 12-20 часов. Отмечается либенкламид может применяться 2 пе- риода полувыведения: быстрый в течение 1-2 у пациентов с СД 2 типа старше 65 лет при отс часов и медленный – через 10 часов. Микронизиров утствии гипогликемических реакций на фоне адеква анная форма глибенкламида обеспечивает полное тного режима питания и физи- ческой нагрузки. Под высвобождение дей- ствующего вещества в течени бор дозы препаратов группы глибенкламида устана е 5 минут после вливают ин- дивидуально, с учетом исходного состо растворения и быстрое всасывание препара- я- ния углеводного обмена. Начальная тера- певтич та. Максимальная концентрация микронизи- еская доза препарата – 1 таблетка 88 утром, при необходимости доза препарата ARS MEDICA №2 (22) 2010 увеличивается на 1 таблетку каждые 7 дней. Поддерживающая суточная доза традици- онн ой формы глибенкламида (5 мг) состав- ляет 15 мг, максимально допустимая – 20 мг/сут; м икронизированной формы (3,5 мг) до 14 мг. Пр епарат принимают за 30-40 мин до еды (микро низированные формы за 10-15 мин) 1-2 раза в сутки под контролем уровня гликемии. Из всех препаратов производных сульфонилмочевин ы второй генерации гли- бенкламид обладает наиболее выраженным кумулятивными свойст вами. В течение пер- вых суток выводится тол ько 59% препарата и его метаболитов, за 5 суток – 95% (высока в ероятность развития гипогликемических реакц ий). С осторожностью препарат назна- чается лицам, страдающим коронарной не- достаточ ностью, нарушениями сердечного ритма, диаб етической кардиальной невро- патией и друго й выраженной сердечно-со- судистой патолог ией. В Республике Беларусь зарегистрирова- но и применяется в лечении больных СД 2 типа ко мбинированное таблетированное сахаросниж ающее лекарственное средство – Глюкованс, в состав которого входит микронизированная форма глибенкламида (2,5 мг и 5 мг) и метформина (500 мг). Данное лекарственное средство за счет микранизирован- н ой формы глибенкламида и хорошо раство- ри мого матрикса метформина быстро посту- пае т в кровь после приема пищи и уменьшает рис ку развития гипогликемических реакций, а также способствует восстановлению се- кре ции инсулина без существенного повы- шения уровня инсулина натощак. Общая био- доступ ность глибенкламида в Глюковансе такая же, как при приеме только глибенкла- мида. При н еэффективности монотерапии препаратами м етформина, больного можно перевести на ком бинированный препарат (Глюкованс) в дозе 1 таблетка (500мг метфор- мина/2,5 мг глибенкл амида), в дальнейшем при необходимости доз у препарата повыша- ют. Если больной СД 2 т ипа изначально полу- чал метформин и глибе нкламид, при перево- де на комбинированный препарат начинают с дозы 1-2 таблетки в сутки. При переходе САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА 5. Effect of intensive blood-glucose control Diabetes Complications. 2000. In press. with metformin on complications in overw- 9. Management of hyperglycemia in type 2 eight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. – 1998. – Vol. 353. – P. 854–865. 6. diabetes: a consensus algorithm for the in- itiation and adjustment of therapy. A cons- ensus statement from American Diabetes Association and the European Association Blonde, L. Glyburide/metformin product in safe and efficacious is patients with type 2 diabetes failing sulfonylurea / L. Blonde[et al.] // Diab. Ob. Metab. – 2002. – Vol. 4. – P. 7. 10. 368–375. Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) Research Group: Effect of intens- ive diabetes tretment on nerve cjnduction in the diabetes control and complications 11. trial // Ann. Neurol. – 1995. – Vol. 38. – P. 869–880. Drouin P and the Diamicron MR study group. Diamicron MR is effective and well tolerat- ed once daily in type 2 diabetes: a double- blind, randomized, multinational study. J 90 8. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Антибиотикотерапия заболеваний нижних д ыхательных путей у больных пожилого в озраста Антибиотикотерапия, наряду с вак- цинацией, – явление, которое изменило судьбу человечества в двадцатом веке, позволив добиться невозможной р анее продолжительности жизни. Целью назначения антибактериальных препар атов является уничтожение микро- организмов – воз будителей инфекционного заболевания – при отсут ствии действия на макроорганизм. Первичное назна чение анти- биотика и его первая замена происходя т эм- пирически. Это оправданно, так как реальная в озможность идентификации возбудителя в первые дни заболевания отсутствует, а мик- робиологическ ая этиологическая диагнос- тика, например, внебол ьничной пневмонии в амбулаторной практике редко влияет на эф фективность противомикробной терапии [4]. У госпи тализированных пациентов бак- териологическое ис следование мокроты по- казано при поступлении в о тделение интен- сивной терапии, неэффективности противо- микробной терапии в амбулаторных услов и- ях, наличии полости распада, алкоголизме, тяжел ой ХОБЛ, плевральном выпоте [19]. Соответственно важно четко представлять особенности микробиоло гического спектра возбудителей инфекций различн ых локали- заций у разных категорий пациентов (час то болеющих и ранее здоровых взрослых и де- тей, относительно здоровых пожилых людей, пожилых, с традающих хроническими заболе- ваниями, пациен тов принимавших антими- кробные препараты в предшествующие три месяца и др.). Невзирая на изначальное поARS MEDICA №2 (22) 2010 Кафедра клиническо Кожанова й фармакологии БГМ У ложение о том, что антимикробные препараты не должны влиять на организм больного, п ри их использовании необходимо учитывать особен ности морфологии и физиологии ор- ганов и систем пациента – объекта антибио- тикотерапии. При применении антибактериальных пре- пара тов для лечения инфекций нижних ды- хательных пу тей (обострение хронической обструктивной болезн и легких и хроничес- кого бронхита, острый бронхит, пневмония, абсцесс легкого) у пациентов пожилого воз- раста необходимо учитывать некоторые осо- б енности. Для пожилых людей присущ ряд структур- ных и функциональных изменений, предрас- полагающи х к развитию инфекций нижних дыхательных путей: инволютивные измене- ния респираторного тракта – нарушение му- коцилиарного клиренса, изменение э ластич- ности бронхиального дерева и др. (формирование т.н. сенильного легкого); сопутству- ющая ( фоновая) патология; сопутствующая медикаментоз ная терапия; иммунодефицит- ные состояния; сниж ение физической актив- ности; высокий риск аспира ции; нарушения питания; частые госпитализации [9]. Течение инфекций НДП у пожилых характе- ризу ется рядом клинических особенностей: более высок ая, по сравнению с молодыми людьми, частота, сте ртое и малосимптомное течение, симптоматика мож ет быть пред- ставлена утомляемостью, слабостью, тош- нотой, анорексией, болями в животе, интел- ле ктуально-мнестическими расстройствами [10, 11, 14, 16, 18]. 91 АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ ДЫХ АТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА Недостаточной очистке и увеличению микгастроэзофагеальной рефлюксной болезни, робной колонизации слизистой оболочки дыха недостаточности кардии, стриктур, опухолей и тельных путей способствуют наруше- ние мукоцили арного клиренса, уменьшение фагоцитарной активн ости альвеолярных мак- рофагов и нейтрофилов, сн ижение количе- ства эластических волокон в легочн ой ткани, способствующее, в сочетании со снижением активности сурфактанта, развитию повы- шенно й наклонности к микроателектазам, в которых проис ходит размножение микроор- ганизмов. Нарушения в системе гуморально- го и клеточного иммунитета у лиц пожилого и старческого возраста предрасполагают к ра звитию инфекций респираторного тракта. В большей степени страдает Т-клеточный имм унитет: снижается секреция тимических гормонов, п роисходит угнетение реакций лимфоцитов и фагоци тарной активности ней- трофилов. Нарушения со ст ороны гумораль- ного иммунитета проявляются сни жением синтеза антител, белков комплемента, деф и- цитом лизоцима, интерферона, повышением част оты развития аутоиммунных процессов. Дополнител ьными причинами развития им- мунодефицитных со стояний в пожилом воз- расте являются сопутствую щие заболевания (сахарный диабет, лимфопролиф еративные и другие опухоли, поражения печени и п очек, алиментарная недостаточность, алкоголизм, о перативные вмешательства, большой объем медик аментозной терапии). Наличие сердеч- ной недоста точности с застойными измене- ниями в легких (инт ерстициальный отек, на- рушения микроциркуляции ) предрасполагает к развитию легочного воспалительного про- ц есса. Угнетение мукоцилиарного клиренса и высокая степень колонизации дыхатель- ны х путей ХОБЛ, особенно у курильщиков, способству ет снижению резистентности по отношению к ряду м икроорганизмов, в част- ности H. influenzae. Острое нарушение мозго- вого кровообращения и хроничес кие сосуди- стые или дегенеративные заболевания ЦНС предрасполагают к аспирации микробной фло ры ротоглотки и развитию аспирацион- ных пневмон ий. Кроме того, риск аспирации повышается у больных хроническим алкоголизмом, при наличии дисфагии вследствие 92 ли дивертикулов пищевода, после наркоза или анес тезии глотки, в послеоперационном периоде, при не врологических заболеваниях (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и др.), механических нарушениях защитных б арьеров (назогастральный зонд, эндотра- хеальная интубация, трахеостомия, гастро- дуоденоскопия). Ряд лекарственных средств, используемых для дли тельной фармакоте- рапии хронических заболевани й, способ- ствуют развитию пневмоний у пожилых л ю- дей и стариков. Например, бета-блокаторы и антидепрессанты приводят к нарушению мук оцилиарного клиренса, глюкокортикосте- роиды и ц итостатики угнетают фагоцитар- ную активность аль веолярных макрофагов и нейтрофилов, Н2-блокато ры способствуют колонизации респираторного трак та грам- отрицательными микроорганизмами, а сед а- тивные препараты- аспирации микрофлоры ротог лотки. Частые госпитализации или пре- бывание со циальных учреждениях повышают риск микробной к олонизации дыхательных путей, а повторные курсы антибактериальной химиотерапии способствуют ра звитию резис- тентности микроорганизмов [9]. Возр астные морфофункциональные изме- нения органо в и систем влекут за собой от- клонения от стандарт ной фармакокинетики и фармакодинамики лекарств енных средств. Для пожилых людей, как правило, ха рак- терно снижение скорости всасывания ЛС при п ероральном применении. Снижение количества бел ков плазмы, связывающих ЛС, и ухудшение кровоснабжения внутренних органов, обусловленное атеросклеротическими проце ссами, функциональные нарушения работы печени и почек приводят к увеличе- нию концентрации ЛС в плазме крови при назначении стандартных дозиров ок и уве- личению риска развития побочных эффектов. Что приобретает особое значение при назначе нии потенциально токсичных анти- микробных преп аратов: аминогликозидов, ванкомицина, карбеницил лина, тетрацикли- нов. При наличии сопутствующей патологии печени и желчевыводящих путей следует с осторожностью применять цефтриаксон в свя MEDICA №2 (22) 2010 зи с повышенным риском развития псев- дохо лелитиаза [5]. При обсуждении фармакодинамики анти- мик робных препаратов всегда подразуме- вается действие на микроорганизм. Тем не менее, во зрастное уменьшение проникно- вения антими кробных препаратов в ткани в результате уме ньшения тканевого кровотока может являться одной из причин недоста- точной клинической и бактериологической эффективности антими кробных препаратов [7]. Полиморбидность и хронический характер заб олеваний, свойственные пожилым людям, тре буют применения одновременно несколь- ких препаратов (вынужденная полипрогма- зия). Д обавление к этим стандартным схе- мам фарм акотерапии еще и антимикробного препарата может приводить к возникновению нежелател ьных реакций вследствие взаимо- действия Л С. Например, повышение риска ототоксичност и при совместном применении аминогликозид ов и диуретиков, повышение риска кровотечен ий при сочетании антико- агулянтов и цефопе разона, повышение ри- ска токсичности дигокс ина, теофиллинов, противосудорожных средс тв при назначении макролидов и др. В целом п ожилые люди с хроническими заболеваниями составля- ют группу риска по развитию лекарственных осло жнений фармакотерапии, в том числе и антиб иотикотерапии [5]. Эмпирическая антибиотикотерапия осно- вана на предположении об этиологии и ре- зистент ности возбудителей у конкретного больного. В настоящее время в Беларуси отсутствуют об щедоступные локальные и республиканские р егистры антибиотикоре- зистентности. При из учении этого вопроса можно ориентироваться только на немного- численные публикации нау чных журналах и имеющиеся справочные изд ания [6, 3, 2]. Этиология заболеваний нижних дыхатель- ных путей у пожилых больных имее т опреде- ленные отличия от больных молодо го возрас- та. Это связано с колонизацией рот оглотки грамотрицательными микроорганизмами, нарастающей с возрастом, более частым ARS АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ ДЫХ АТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА Таблица 1. Выбор антимикробных препаратов при инфекциях нижних дыхат ельных путей у пожилых пациентов [12, 1] Особенности Наиболее вероят- Препараты Альтернативные нозологической формы Обострение ХОБЛ: ные возбудители H.influenzae выбора препараты Амоксициллин/клавуланат ОФВ1 35 -50%, S.pneumoniae Левофлоксацин возраст больше 65 лет, M.catarrhalis Моксифлоксацин тяжелая одышка, Enterobacteriaceae наличие серьезных сопутствующих заболеваний (СД, ХСН, заболевания печени и почек, сопровождающиеся функциональной недостаточностью), более 4 обострений за последние 12 мес., использование АМП в предшествуюОсложненное обострение ХОБЛ с факщие 3 мес., торами риска P.aeruginosa: S.pneumoniae тивностью (ципрофлоксацин, левоф- использование системных в предОФВ1 ГКС менее 35%, M.catarrhalis локсацин), цефепим, цефтазидим, шествующие 3 мес. бронхоэктатическая болезнь, H.influenzae Фторхинолоны с антисинегнойной ак- Enterobacteriaceae цефоперазон, цефоперазон/сульбак- хроническое отделение гнойной мо- P.aeruginosa там, имипенем, меропенем. кроты, Внебольничная пневмония нетяжелая: предшествующее выделение S.pneumoniae возраст более 60 лет, P.aeruginosa амоксициллин/ H.influenzae клавуланат или серьезные сопутствующие забо- Enterobacteriaceae левания C.pneumoniae Левофлоксацин Моксифлоксацин особенно ее госпитальных штаммов, и ори- ен ныхS.aureus путей и, соответственно, рутинное на- зна тироваться следует, прежде всего, на ло- кальные д анные о чувствительности [6, 3, 2]. Проблемой явля ется так же метициллиноре- зистентный S.aureus. П репаратами выбора в случае этой инфекции являются потенци- ал ьно опасный, особенно для больных с на- рушениям и функции почек, представитель группы гликопепти дов ванкомицин и пре- парат группы оксазолидинон ов – линезолид (таблица 1) [12, 1]. Стандартные доз ировки антимикробных препаратов представлены в таблице 2. Они требуют коррекции при на- л ичии у пациентов признаков почечной и пе- ченочн ой недостаточности. В настоящее время дискутируется роль анаэробов при инфекциях нижних дыхатель94 чение метронидазола [12]. Ошибочным является на значение при инфекциях нижних дыхательных путе й ампициллина внутрь (низ- кая биодоступность), ко -тримоксазола (вы- сокий уровень резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, применяется только при пневмоцистной пневмонии), нереспираторных фторхино лонов и гентамицина при внеболь- ничной пневмони и (отсутствие активности против S.pneumoniae, низк ое проникновение в бронхиальный секрет), нистатина (не вса- с ывается в ЖКТ). Показания для замены противомикробного пр епарата: клиническая неэффективность, о которой можно судить через 48 – 72 часа, ра звитие серьезных нежелательных реакций, Таблица 2. Стандартные дозы антимикробных препаратов при лечении и нфекций нижних дыхательных путей у взрослых [12, 1] Антибиотик Доза Амоксициллин/клавуланат 0,625 г внутрь каждые 8 ч или 0,875 г внутрь каждые 12 ч, 1,2 Ампициллин/сульбактам Цефтриаксон Цефтазидим Цефепим Имипенем Меропенем Амикацин Ципрофлоксацин г в/в каждые 6-8 ч 1,5 г в/в, в/м каждые 6-8 ч 1,0-2,0 г в/в, в/м каждый 24 ч 2,0 г в/в, в/м каждые 8 ч 2,0 г в/в каждые 8-12 ч 0,5 г в/в каждые 6 ч или 1 г в/в каждые 8 ч 1 г в/в каждые 8 ч 15-20 мг/кг/сут в/в, в/м каждые 24 ч 0,5-0,75 г внутрь каждые 12 ч, Левофлоксацин 0,6 г в/в каждые 12 ч или 0,4 г в/в каждые 8 ч 0,5-0,75 г внутрь каждые 24 ч, Моксифлоксацин Ванкомицин Линезолид Цефоперазон 0,5 г в/в каждые 24 ч 0,4 г внутрь каждые 24 ч 15 мг/кг в/в каждые 12 ч 0,6 г внутрь или в/в каждые 12 ч 3,0 г в/в, в/м каждые 6 ч или 4,0 г в/в, в/м каждые 8 ч Цефоперазон/сульбактам требующие отмены препарата, высокая по- те нциальная токсичность антибиотика, огра- нич ивающая длительность применения пре- пара та, выделение возбудителя, резистент- ного к используемому препарату [12, 1]. Таким образ ом, перечисленные особен- ности применения лекарственных средств у людей старшей возр астной группы требуют особых подходов при назначении антимик- робных препаратов: инд ивидуальный режим дозирования связанный с возрастными из- менениями функции почек, у чет возможности лекарственных взаимодейст вий, назначение препарата не чаще одного – двух раз в сут- ки, что позволит повысить прив ерженность больных, у которых вследствие на рушения памяти, зрения и отсутствия посторо ннего контроля возникают проблемы в соблюд ении режима применения препаратов, контро ль за своевременным применением назначен ных лекарственных средств [5, 7]. Терапия до лжна основываться на информации о наиболее вероятных возбудителях заболеваний нижних ARS MEDICA №2 (22) 2010 2-4 г в/в, в/м каждые 8-12 ч дыхательных путей у пожилых людей, быть бе зопасной, экономичной и в минимальной степ ени провоцировать развитие резистент- ности микрофлоры. ЛИТЕРАТУРА: 1. Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгорит- м ы и организация антибиотикотерапии. Руково дство для врачей. – М.: Издательский дом Вид ар-М. – 2004. – 219 с. 2. Горбунов В.А. Антибиотикорезистентнос ть основных возбудителей гнойно-септи- ческих инфекций и оптимизация выбора антимикробн ых препаратов для терапии и профилактики // Мед. новости: -2004. №. стр.68-71. 3. Горбунов В.А., Николенко Е.Н. Спектр и ант ибиотикорезистентность бактерий, выделяем ых в легочно-хирургическом стационаре // Рез истентность микроор- ганизмов к антимикробн ым препаратам: Материалы междунар. науч.практ. конф: -Минск. -2003. стр.65. 95 АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ ДЫХ АТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА 4. Гучев И.А., Синопальников А.И. Совре- менн ctore/2003/08/. ые руководства по ведению вне- больничной пневм 10. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецю онии у взрослых: путь к О.У. Пневмонии в домах преста- релых: взгляд на к единому стандарту. //Клиническая ми- к проблему.// Клиническая микробиология и антимикр робиология и антимикробная химиоте- рапия. – обная химио- терапия. – 2007. – Т.9, №1. – С.4-19. 2008. – Т.10, №4. - С.305-321. 11. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Стра- чу 5. Дворецкий Л.И., Жаркова Л.П. Приме- нение нский Л.С. Инфекции нижних дыхатель- ных путей. антиинфекционных химиопрепара- В книге: «Практическое руковод- ство по антиинфек тов у людей пожилого возраста. В книге: « ционной химиотерапии» (под редакцией Л.С. Страч Практическое руководство по антиин- фекцион унского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова, Смоленск: М ной химиотерапии» (под редак- цией Л.С. Стра АКМАХ, 2007. - С. 258-266. чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова, Смоле 12. File T.M. Community-acquired respiratory нск:МАКМАХ, 2007. infections.// Antimicrobial management. NY, USA. 2003 - С. 258-266. 13. Harper C., Newton P. Clinical aspects of 6. Илюкевич Г.В., Смирнов В.М. Мониторинг ан pneumonia in the elderly veteran.//J. Am. Geriatr.Soc. – тибиотикорезистентности грамотри- цательных воз 1989. – N.37. - P.867-872. будителей госпитальных инфекций в ОИТР и выбор 14. Johnson J.C., Jaydevappa R., Baccash P.D. а антибактери- альных препаратов // ARSmedica. – et.al Nonspecific presentation of pneumo2009. nia in hospitalized older people: age effect or – № 7 (17). – С. 47 – 56 dementia?// J. Am. Geriatr.Soc. – 2000. 7. Кукес В.Г. Клиническая фармаколо- гия: учеб – N.48. - P.1316-1320. . для студентов мед. вузов / В.Г.Кукес. – 3-е изд., пе 15. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., et рераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 944 с. al. Infectious diseases society of america/ American 8. Пневмонии в гериатрической практике: Учеб thoracic society consensus guid- elines on the . пособие./ Е.И. Давидовская, А.В. Хапалюк - Мн.: Бе management of community- acquired pneumonia in лМАПО, 2005. - 31 с. adults.// Clin. Infect. Dis. – 2007. – N.44 (Suppl.2) – 9. Синопальников А.И. Внебольничная пневмония у лиц старших возрастных групп.// Леч.врач. – 2003.- №8. www.lvrach.ru/do- 96 S27-72. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ Особенности оказания помощи пожилым пос традавшим с сочетанной трав мой на догоспитальном этапе Сочетанная травма в РБ является основной причиной инвалидизации А.Л. Суковатых, С.Ю. Грач Е.Х. Куриленко, Н.П. Новикова Кафедра СМП и М К БелМАПО, г. Минс к населения и причиной смерти №1 у детей и лиц до 35 лет. от полиорганной недостаточности и/или сепсиса. Основные факторы, определяющие успех терапи В США травма является причиной каждой третьей госпи- та и: лизации, в ГК БСМП г. Минска больные - с ий; взрослого травматическими повреждениями со- ставляю т до 25% от всех госпитализи- руемых. Лица пожилого и ста рческого возраста, число которых колеблется от 15. - Тяжесть травмы и локализация поврежде- н Адекватная догоспитальная помощь (осо- бе нно время до начала лечебных мероприя- тий); до 20%, представляют собой группу повышен - Быстрая и грамотная транспортировка - Преемственность до- и госпитального эта- п ного риска, т.к. дают наиболее высокий процент осложнени й и неблаго- приятных исходов. Основной причиной получе ния травмы являются дорожно- транспортные происшестви я, а также па- дение с высоты. При сочетанной травме одно временно имеется повреждение не- скольких анатомически х областей или систем органов, вызванных одним по- вреж дающим агентом. Летальный исход наступает в трех ва- риантах: 1. Немедленная, непредотвратимая смерть из- а; - Возраст больного; - Своевременность оперативного вмеша- тель ства; - Исчерпывающая реабилитация. В зависимости от общего состояния, уров- ня к ровопотери, показателей гемодинамики можно выделить н есколько классов тяжести сочетанной травмы: за массивных повреждений маги- стральных сосудов, серд Патофизиологические изменения при сочетанно ца, головного или спинного мозга – до 50% больных. й травме. 2. В течение первых часов после травмы (конце • пция «золотого часа») погибает до Патофизиологические изменения развива- ют 3. больных по предотвратимым причи- нам: г ся в результате совместного действия: • �Травматического повреждения органов и т иповентиляция, кровотечение, гемо- пневмоторакс, там понада сердца, повы- шение внутричерепного давления . каней; • 3. Через несколько дней или даже недель пос- изма (массивное высвобождение медиа- торов воспале ле травмы – погибает около 20% больных ARS MEDICA №2 (22) 2010 �Выраженной гуморальной реакции орга- н ния и катехоламинов); • �Геморрагического шока. Таким образом, т.н. травматический шок - это один из вариантов гиповолемического шока. Кровотечение из поврежденных сосудов и переход плазмы в травмированные ткани могут привести к быстрому снижению внутрисосудистого объема и вызвать 97 ОСОБЕННОСТИ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ПОЖИЛЫМ ПОСТРАДАВШИМ С СОЧЕТАННОЙ ТРАВМОЙ НА ДОГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ Классы тяжести сочетанной травмы Класс 1. • Кровопотеря 15% ОЦК и менее. • Нормальное АД. • Увеличение ЧСС на 10-20%. Симптом блед • ного пятна - до 2-х секунд. Класс 2. • Кровопотеря 20-30% ОЦК. Тахикардия бо • лее 120 уд/мин. Тахипноэ 25-30 в 1 мин. Сим • птом бледного пятна –увеличение более 2-х • секунд. • Снижение систолического АД. • Снижение пульсового давления. • Ортостатическое снижение АД > 10-15 мм р т.ст. Класс 3. • Кровопотеря 30-35% ОЦК. Другие выше п • риведенные признаки. Мочеотделение < 1 мл • /(кг*час). Летаргия; рвота; холодный, липкий п • от. • Мочеотделение ≈ 1 мл/(кг*час). Класс 4. • Кровопотеря 40-50% ОЦК. Пульс не пальпи руется. АД не определя- ется. • Кома. • артериальную гипотензию. В дополнение к это бую сложность, связанную с отсутствием или му происходит перераспределение ОЦК в пользу «приоритарных» органов, активизи- р уются каскадные системы организма, от- ветственн ые за системный воспалительный ответ (реакцию). Адаптация организма к повреждениям тка- ней происходит с вовлечением нервной, эн- докринной и иммунной систем организма. В первую очередь эт о касается систем, при- нимающих участие в форми ровании стрес- сового ответа. Генерализованный с импато- адреналовый стрессовый ответ запускаетс я болью. В процессе нейроэндокринной сти- муляци и увеличивается синтез катехолами- нов, повышает ся высвобождение глюкагона ограниченностью диагностических и тера- певтичес ких возможностей. Процесс диагнос- тики начинаетс я сразу же после прибытия на место травмы. Следует предположить наличие соче- танной т равмы: • Падение с высоты более 5 метров; • Выбрасывание из автомобиля при ударе или гибель рядом сидящих людей; • Значительная деформация пассажирского с алона; и секреция кортизола. • Клиническими эффектами выше перечис- ленн Сдавливание пострадавшего; • Засыпание почвой. Осмотр и первичная диагн ых компенсаторных реакций является централизаци остика провоя кровообращения, тахикар- дия, поддержание сред него (перфузионного) давления в приоритарных орг дится по правилам анах (т.н. «от- срочка от смерти»). ного осмотра. Оказание помощи пожилому пациенту с сочетанной травмой на догоспитальном этап е. Оказание помощи больному с сочетанной травмой представляет для врача осо- 98 первичного и вторич- I.Первичный осмотр. 1. Дыхательные пути (А). 2. Дыхание (В). 3. Кровообращение (С). 4. Степень сохранения сознания(D). II. Вторичный осмотр. 1. Полное врачебное исследование (голо- ва, лицо, шея, грудная клетка, живот, прямая к ишка, кости скелета). 2. Рентгенологическое исследование. 3. Оценка неврологического статуса: со- знан ие, рефлексы, наличие очаговой сим- птомат ики. шоком (остановка кровотечения с помощью жгута или давящей повязки, канюляция 2-3 периферических вен, инфузия кристалло- и дных и коллоидных растворов, при необ- хо димости – дефибриляция). Стабилизация ш ейного отдела позвоноч- ника до момента и • сключения его повреж- дений, иммобилизац ия переломов и при- дание удобного положе 4. Подготовка к транспортировке. ния сломанным ко- нечностям, наложение с 5. Специальные исследования: УЗИ, ЭКГ, КТтерильных повязок на открытые раны и пере сканирование (при малейшем подозре- нии на ломы. внутричерепное кровоизлияние или травму ш При сохранении сознания – аналгезия и/ ил ейного отдела). и седация. Диагностика и терапевтические мероприя- • При наличии в ране инородных тел и/или ра тия проводят по принципу приоритетности. нящих предметов – удаление их только Высшая степень приоритетности – дыхав условиях операционной. • Профилактика теплопотерь (укутывание бол ние, сердечно-сосудистая система, тяжелые к ьного). ровотечения, тампонада перикарда. Документирование с указанием состояния к Средняя степень приоритетности – шок, ровообращения, дыхания, оценкой уров- ня • сознания (по шкале Глазго) и активных движ внутренние кровотечения, ЧМТ, повреждеений. ния спинного мозга, перелом позвоночника, • Таким образом, перед врачом первого коножоги. Низкая приоритетность : переломы костей, повреждения мышц и периферических не рвных стволов, травмы нижних отделов уроге нитального тракта. Комбинация повреждений затрудняет диаг- такта стоят следующие задачи при лечении ностику и ведет к усложнению выбора прио- р ия трахеи, крикотомия, дренирование плевр итетов при оказании медицинской помо- щи. У альной полости, при необходимости ИВЛ). ргентная терапия в основном включает • поддержание жизненно важных функций – дыхания и кровообращения. Несмотря Поддержание кровообращения и борьба с на большие успехи в оказании первой и неот- ARS MEDICA №2 (22) 2010 ложной помощи больным с сочетанной травмой, до 50% пожилых пациентов во всем мире погибает на догоспитальном этапе. Отс юда становится понятной роль меро- приятий, проводимых на догоспитальном этапе и недоп устимость немедленной транспортировки без выполнения каких- либо предварительных леч ебных мани- пуляций. Основные мероприятия на догоспиталь- ном этапе. • Обеспечение проходимости дыхательных п утей и нормализация газообмена (инту- бац ОСОБЕННОСТИ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ПОЖИЛЫМ ПОСТРАДАВШИМ С СОЧЕТАННОЙ ТРАВМОЙ НА ДОГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ коллоидных препаратов наиболее примени- м ным, ибо основным приоритетом является бор ым на догоспитальном этапе является ги- дроксиэти лкрахмал (HAES) в виде 6% раство- ра с молекуляр ной массой 200 000 дальтон. Препарат отличает до статочная величина объемозамещающего действия и низкая ве- личина побочных эффектов. Побочное дей- ствие крахмалов на свертываемость крови выр ажено слабее, чем у декстранов; изме- нения гемос таза развиваются только после введения 2литров (п о сравнению с 800мл. у декстранов). Гораздо реже анафилакти- ческ ие реакции, встречающиеся при вве- дении декстра нов. Опасность «перегрузки объемом» у пожилых бо льных несколько пре- увеличена, однако необходим о принимать во ьба с гиповолемическим шоком – т.е. вос- полнение объема. Находящимся в сознании пациентам со ста бильной гемодинамикой необходимо проводить обе зболивание и/или седацию. С этой целью рекоменд уется вве- дение наркотического аналгетика и бензо - диазепина. Наилучшим сочетанием является прим енение фентанила в дозе 1,5-2,0 мкг/кг и дормикума (мидазолама) в дозе 0,07-0,10 мг \кг. Проведение обезболивания и седации предпола гает наличие аппаратуры по под- держанию проход имости дыхательных путей и умение врача скорой помощи им пользо- ва ться. внимание почти обязательное наличие у данных пациентов сопутствующей кардиальной п Выводы: Оказание помощи пожилым больным с соч атологии. Поэтому общий объем инфузии в течение первого часа не должен превышать 30-35 мл/кг мас 1. сы. 3. Введен ие симпатомиметиков. При от- сутствии эффекта от инфузионной терапии, необхо 2. димо сочетать ее с внутривенным вве- дением симп атомиметиков (дофамина, нора- дреналина, мезато на или адреналина). Во- прос о дозировке должен р ешаться каждый раз индивидуально, методом титро 3. вания. Лучшим способом введения симпатомиметиков является постоянная инфузия с помощью шпри цов – дозаторов. Скорость инфузии наи- более расп ространенного симпатомиметика 4. - дофамина у пожилых не должна превышать 10-15 мкг/кг/мин. 4. Обезболивание. Воп рос о целесообразности обезболивания пожилых больных, находящихся без сознания остается спор- 100 5. етанной травмой – одна из важней- ших пробле м медицины неотложных со- стояний. Сочетанная травма – основная причина ги бели лиц пожилого и старческого воз- раста, ин валидизации взрослого населе- ния и гибели д етей. Адекватная диагностика и проведение инт енсивной терапии у пострадавших с сочетанно й травмой на догоспитальном этапе – основа ус пеха. Соблюдение протокола первичного и втор ичного осмотра существенно облег- чают деяте льность врача при контакте с сочетанной травм ой. Обязательными условиями подготовки по жилого больного к транспортировке является п роведение комплекса интен- сивной терапии на месте обнаружения. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ЛЕКЦИЯ Особенности кандидат мед. нау Михалюк Р к, клинических проявлений ассистент кафедр ы и терапии инсомнии геронтологии и гериатри и у пожилых Белорусской медицинско й Проблемы со сном в течение жизни раст предрасполагает к увеличению частоты академии последипломног имеют большинство людей. В настоящее врем нарушений сна. Так, несмотря на прогресси- р о я в развитых странах более трети взрослого населе ующее ухудшение зрения и слуха, в старо- сти резк ния страдает от раз- личных расстройств сна, при эт ом при- мерно у 13% из них проблема является дост аточно серьезной, а 46% населения отмечают днев ную сонливость [1, 2, 3, 10. 12, 17]. Нарушения качества и количества ночного сна вызывают некачественное дневное бодр- ствование : снижение работоспособности, быструю утомляемо сть, невнимательность, снижение когнитивных спос обностей, за- торможенность. Кроме того, нарушени я сна усугубляют астеноневротические проявле- ни я, психогенные головокружения, вследст- вие чего у величивается риск падений [6, 9, 17. 19, 23]. Нарушения сна являются одной из самых част ых проблем у пациентов пожилого и старческого воз раста, причем их распро- страненность возрастает с каждым десяти- летием. Практически все пожилые люди в той или иной степени жалуются на плохой со н. По данным ряда эпидемиологических ис- следова ний населения старших возрастных групп, до 35% л юдей пожилого и старческо- го возраста обнаружив ают проблемы, свя- занные со сном. Неудовлетворе нность сном отмечается у 25% мужчин и 50% женщ ин по- жилого возраста. Нарушение сна выступает о дним из факторов в оценке качества жизни пожилых [3, 5, 8, 12, 19, 23, 24]. о снижается порог восприимчивости образовани ко многим вне шним стимулам (шум, свет и т.п.). Смена жизненных я стереотипов, неред- ко потеря близких и друзей, ос обенно в соче- тании с повышенной реактивной лаб ильнос- тью, несомненно, способствуют расстрой- с твам сна у пожилых. Полифармакотерапия и злоупотребление лекарственными препа- ра там, влияющими на сон, также характерны для пожи лых. Наряду с ростом распространенности на- руше ний сна, в старости отмечается уве- личение частот ы использования различных снотворных препарато в, несмотря на зна- чительно худшую их переносим ость и по- вышенный риск побочных реакций. Более 25. пациентов позднего возраста регулярно ил и часто употребляют снотворные сред- ства. Так, на пример, в США люди старше 65 лет, составляющие около 12% населения, получают свыше 40% всех пр описываемых гипнотических препаратов в стране [9, 13, 15. 20, 24]. Однако в условиях полиморбидности у по- жил ых, когда одна патология накладывается на другую, усугубляя и утяжеляя проявления, лечить нарушени я сна у этой категории па- циентов достаточно труд но. Зачастую врачи не лечат инсомнию, чтобы избе жать поли- прагмазии и ятрогенной патологии. Можно заметить, что именно поздний воз- Сон человека не является однообразным состоянием. По данным полисомнографии, ARS MEDICA №2 (22) 2010 выделяют 2 фазы сна (фаза медленного сна, 101 ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ТЕРАПИИ ИНСОМНИИ У ПОЖИЛЫХ или ортодоксальная и фаза быстрого сна или п после пробуждения, раннее пробуждение). Пр арадоксальная, или фаза с быстрыми движениями г лаз, или REM – фаза, как ее называют в англоязычн ой литературе) и 5 стадий сна. Первые циклы сна в начале ночи обычно соде ржат длительные периоды глубокого медленноволн ового сна и короткие периоды парадоксального сна. В течение ночи про- должительность периодов пара доксального сна увеличивается, а количество глубо ко- го сна уменьшается. К утру люди проводят практ ически все время своего сна в первой, второй стади ях сна (поверхностный сон) и REM-сне: первая поло вина ночи идет на вос- становление физической акт ивности, а вто- рая - на восстановление психоэмоци ональ- ного статуса и закладку программы пове- де ния на следующий день [1, 3, 5, 7, 17, 19]. Для физи ческого и умственного здоровья важна не только об щая продолжительность сна, но и соответствующий баланс всех его стадий. Если «архитектура» сна нар ушена, возникают инсомнии. Возрастные изменения приводят к изменениям в структуре сна. Инсомния ( недостаток качества и количест- ва сна) является о дним из наиболее часто встречающихся видов нару шения сна у по- жилых. Это – расстройство, связанн ое с трудностями инициации и/или поддержания сна , несмотря на наличие всех необходимых условий. Основными проявлениями инсомнии у по- жил ых являются упорные жалобы на наруше- ние сна, п остоянные трудности засыпания, поверхностный и п рерывистый сон, наличие ярких, множественных сн овидений, нередко тягостного содержания, ранние п робужде- ния, ощущение тревожного беспокойства при пробуждениях, затруднение или невоз- можност ь уснуть вновь, отсутствие ощуще- ния отдыха посл е сна [5, 12, 15, 24]. Клиническая феноменология ин сомний включает пресомнические (трудности за- сы пания и начала сна), интрасомнические (чуткий, «по верхностный» сон, частые ноч- ные пробуждения) и постсомнические нару- шения (разбитость, сниженная работоспособность, неудовлетворенность сном вскоре 102 еобладание пре-, интра- или постсом- нических нар ушений в структуре инсом- нии имеет возрастные за кономерности. Пресомнические нарушения характе рны, как правило, для людей молодого возраста, ин трасомнические – среднего трудоспособ- ного возра ста, кроме того, интрасомнии ха- рактерны чаще дл я женщин с тревожно-мни- тельными чертами харак тера. Для пожилых пациентов наиболее характерны постсомни- ческие нарушения, им свойственно ранн ее пробуждение и неудовлетворенность сном [4, 10, 19, 23, 24]. По течению выделяют острые (длительнос- ть ю менее 3 недель) и хронические (длитель- ностью более 3 недель) инсомнии. Инсомния длительность ю менее одной недели опреде- ляется как транзито рная или ситуационная. Для пожилых пациентов на иболее харак- терна мультифакторная природа нар ушений сна: сочетание медицинских, психологических, социальных факторов на фоне органиче- ской мозговой дисфункции [6, 17, 22]. Все причины нарушений сна у пожилых делятся на первичные и вторичные. К пер- вич ным нарушениям сна относят синдром апноэ во сне (САС), синдром беспокойных ног и ночной миоклону с. Вторичные нарушения сна обусловлены сомат ическими и неврологическими забо- леваниями, а т акже психическими расстрой- ствами. Одним из наиболее распространенных первич ных нарушений сна, особенно у по- жилых, обуслов ленных изменением дыха- ния, является синдром а пноэ во сне. Это периодически возникающее во вре мя сна кратковременное полное или частичное прекращение дыхания продолжительностью 10с и более, повторяющееся на протяжении часа многократно (5-6 раз и более) и сопровожда- ющеес я некоторыми другими симптомами. САС бывает це нтрального и периферическо- го генеза [4, 8, 19, 20]. Периферические апноэ (обструктивные сонны е апноэ) развиваются вследствие из- менения тонус а мышц или механической окклюзии верхних дыхат ельных путей и ха- рактеризуется чередованием повторных эпизо чена, однако известно, что их частота резко по дов обструкций верхних дыхательных путей на уров не рото - или носоглотки и остановок дыхания, сопр овождающихся пре- ходящей гипоксемией, а затем происходит фаза восстановления дыхания и гиперв ен- тиляция. Это сопровождается ощущениями уду шья и нехватки воздуха при внезапном пробуждени и, храпом, повышенной двига- тельной активностью и частыми пробужде- ниями. Кроме того, при САС ч асто имеют место никтурия и ночное недержание м очи (энурез), в утренние часы – головные боли и дневная сонливость. Этот симптомоком- пле кс наиболее распространен среди лиц с избыточным весом, у мужчин и пожилых люд ей. Предшествует САС обычный храп, который чере з некоторое время (от несколь- ких месяцев до неск ольких лет) перерастает в остановки дыхания во сне. Центральные апноэ возникают в результа- те в озникновения патологического процесса в надсегментарных отделах мозга (опухоль, к иста, черепно-мозговая травма, дегенера- тивное з аболевание и др.). Для пожилых пациентов наиболее харак- терн ы периферические апноэ, хотя и цен- тральные апн оэ, вследствие дегенеративных изменений головног о мозга и повреждения структур дыхательного цент ра, также могут иметь место. У лиц старше 60 лет ч астота САС колеблется в пределах от 26 до 73%, пр и этом у мужчин значительно чаще, чем у женщин. Ночной миоклонус включает в себя нес- колько вышается с возрастом и они встречаются почти у 11% всех «здоровых» пожилых лю- дей, жалующихс я на нарушения сна [14]. Среди вторичных причин н арушений сна лидируют такие болезни, как артериа льная гипертония, сердечно-сосудистая недоста- то чность, гастроэзофагеальный рефлюкс, язва желуд ка, бронхиальная астма, хрони- ческая обструктивн ая болезнь легких и бо- лезнь Паркинсона. Наиболе е частыми при- чинами инсомнии являются заболев ания, протекающие с усиливающимся в ночное вре мя болевым синдромом (ревматические боли, артри ты, приступы стенокардии и т.п.). Приступы сердечн ой аритмии, бронхиальной астмы также имеют скло нность к учащению в ночное время. Кроме того, иногда сама те- р апия соматических заболеваний вызывает нарушен ия сна (неадекватный по времени прием диуретиков , слабительных препара- тов и т.д.) [7, 17]. Однако 2/3 всех вторичных инсомний у пожилы х пациентов вызывают психические нарушения и на иболее часто – депрессия. Именно для депрессивн ых больных харак- терен навязчивый страх перед н аступлением ночи, формирование «страха постели ». Для инсомнии на фоне депрессии наиболее ха- р актерны постсомнические нарушения [7]. Особого в нимания заслуживает ятроген- ная инсомния у пожи лых. Ряд лекарственных препаратов способен вызв ать нарушения сна: психотропные средства (антиде прес- санты, психостимуляторы, ноотропы), корти- к остероиды, бронходилататоры (теофиллин), бета-б локаторы, фенитоин, некоторые анти- биотики (хино лоны), гиполипидемические средства, антипаркинсо нические препараты (леводопа, селегилин), против окашлевые средства и др. Не следует забывать и о существовании «рико шетной инсомнии» (инсомнии отмены). Данный вид ятрогенного нарушения сна наи- более часто возник ает при резкой отмене бензодиазепинов. состояний, из которых наиболее ча- стыми являютс я синдромы «беспокойных ног» и «периодических дв ижений ног во сне». Синдром «беспокойных ног» воз никает пе- ред засыпанием и проявляется длительн ым движением одной ноги с неприятным ощу- щени ем «ползанья мурашек» под кожей или в мышцах. С индром «периодических движений ног во сне» харак Бесконтрольный прием пациентами психотеризуется стереотипными движениями одной или о беих ног (разгиба- ние большого пальца ноги, сгиба тропных средств (очень часто бензодиазепиние стопы, колена, бедра) длительностью от 0,5 до нов с длительным периодом полувыведения, 10 с, повторяющихся с интервалом в 30-40 с. Этиология этих расстройств до конца не изуARS MEDICA №2 (22) 2010 103 ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ТЕРАПИИ ИНСОМНИИ У ПОЖИЛЫХ например феназепама, хлордиазепоксида, ди дения основ гигиены сна. Обычно рекомен- ду азепама и др.) также приводит в наруше- ниям сна. Можно даже говорить о существо- вании «абузусной » инсомнии у пожилых, или инсомнии злоупотребле ния [16, 17]. Для пожилых пациентов наиболее ха- рактерно хроническое течение инсомнии. Часто у пожилых па циентов имеет место не- совпадение объективных х арактеристик сна и субъективной его оценки. Больные могут пр едъявлять жалобы на полное отсутствие сна, тогда как при объективном полисомно- графическом иссл едовании выясняется, что структура сна деформир ована незначитель- но, а его продолжительность пр евышает 5 ч. Такая ситуация определяется как «агн озия сна», или искаженное восприятие сна [7, 12, ют следующие меры: • В комнате для сна должно быть прохладно и темно. • но и то же время, даже если нет необхо- димости идти на работу. • Первоочередная задача лечения – выявить и устранить (или ослабить) причину, вызвавшую инсомнию, без применения сильнодей- ствую щих лекарств, оставляя фармакотера- пию «на кра йний случай». Начинать лечить нарушения сна нужно не- ме дикаментозными средствами. Особенно Должны быть регулярные физические упраж нения или нагрузки в течение дня, способствующ ие, в отличие от редких и случайных, здоровому с ну. • 16. 17]. Для пожилых пациентов характерно сни- жени е общей длительности сна в течение суток, увеличе ние длительности поверхност- ных (первой и второй ) стадий сна, увеличе- ние времени засыпания, фра гментация сна, укорочение стадий медленного глуб окого сна (особенно у мужчин), относительная со- х ранность фазы быстрого сна, повышенная двигател ьная активность во время сна. Во время бодрствования для пожилых па- цие нтов характерны дневной сон, микроза- сыпания дн ем, увеличение представленно- сти медленных рит мов и замедление часто- ты основного ритма на ЭЭ Г, сдвиг фаз сна на более ранний период в результа те десинхро- низации между внутренней ритмичнос тью и факторами внешней среды. Возникает так наз ываемый синдром раннего наступления фаз сна. По жилые пациенты жалуются на выраженную сонливо сть в 19-20 ч, в 3-4 ч утра они просыпаются и не мог ут больше заснуть [19]. Ложиться спать и вставать утром нужно в од Необходимо обеспечить легкую физи- ческу ю нагрузку в вечернее время, но не позднее, чем за 3 ч до сна (например, про- гулка). • Перед сном желательны контрастные во- дн ые процедуры: прохладный душ следует чередов ать с теплым (до ощущения легко- го мышечного расслабления). Излишне горячие и холодные ван ны не рекоменду- ются. • Не следует употреблять на ночь чай и кофе, желательно стакан теплого молока, можно с медом. • Следует исключить дневной сон, особенно в о второй половине дня, снизить психо- эмоционал ьные и умственные нагрузки в вечернее время. Такие простые и на первый взгляд баналь- ны е советы действительно приносят облег- чение пац иентам [1, 5, 7, 10, 14, 17]. Если причиной нарушений сна являются психо эмоциональные расстройства, напри- мер депресси я или тревожно-фобический синдром, целесообразн о использовать пси- хотерапевтические методики (и ндивидуаль- ная и групповая психотерапия, аутотре нинг это важно при лечении пожилых пациентов, и др.). При любых видах нарушений сна в ком- плекс поэтому начинать терапию следует с обсуж- Кроме того, при постсомнических наруше- ния 104 ной терапии эффективна рефлексо- терапия. х, которые особенно часто встречаются у пожилых пациентов, можно использовать фо тотерапию. Метод лечения ярким белым светом осн ован на том, что яркий свет влия- ет на нейротранс миттерные системы мозга и через систему глаз, гипоталамус, эпифиз уп равляет циркадными ритмами. В последнее время используется новый метод лечения инсомнии - энцефалофония – «музыка мозга», который заключается в пре образовании биоэлектрической активнос- ти г оловного мозга (ЭЭГ) в музыку с помо- щью сп ециальных компьютерных программ. Прослуш ивание пациентом такой музыки, являющейся результатом обработки соб- ственной ЭЭГ и з аписанной в состоянии расслабленного бодрс твования, приводит к оптимизации психофизи ологических пара- метров в цикле сон–бодрст вование. В терапии инсомний используются разнообразные физиотерапевтические методы – гидротерапия, аэроионотерапия, электро- т ерапия, климатотерапия, приборы, регули- ру ющие ритм дыхания, создающие приятный шу м («морского прибоя»), тепловое воздей- стви е на область носа, а также гомеопатия. Ведущ ее место в лечении инсомний в на- стоящее в ремя принадлежит фармакотера- пии [15]. Сег одня в мире около 3% людей по- стоянно и 25-29% периодически принимают различные с нотворные средства, причем частота их употр ебления повышается с воз- растом [2, 10, 14, 18, 21]. Специфика фармакотерапии при инсом- нии з аключается в том, что если для лечения боль шинства хронических заболеваний тре- буетс я длительное поддержание терапевти- ческой концентрации активной формы пре- парата в к рови, то при инсомнии действие препарата до лжно начинаться сразу же по- сле приема, про должаться только в течение сна и прекращать ся после пробуждения. Поэтому в качестве кр итериев «идеального снотворного» можно вы делить следующие: 1.Способность быстро вы зывать сон, близ- кий к физиологическому, без нарушений его структуры и ночных пробужден ий. 2.Отсутствие постсомнического синдрома. 3.Быстрое достижение терапевтических кон- ц ентраций в крови и быстрое выведение, соотв етствующее длительности сна. 4.Селективное связывание с рецепторными структурами, обе спечивающее избира- тельность снотворного действия при от- сутствии других эффектов. 5.Отсутствие перекрестной токсичности и ARS MEDICA №2 (22) 2010 клинически значимых взаимодействий с другими препаратами. 6.Быстро насыщаемый профиль доза – эф- ф ект с минимальной возможностью раз- вития привыкания, зависимости и пере- дозировки. 7. Отсутствие влияния на двигательную ак- ти вность, память, и соматические функ- ции [2]. Лекарственная коррекция расстройств сна ча ще всего проводится снотворными бензодиаз епинового ряда и бензодиазепи- ноподобным и препаратами, или гипнотика- ми второго пок оления. При их назначении следует исходить из преобладающих осо- бенностей нарушений сна и информации о фармакокинетических св ойствах препара- тов, в первую очередь, о вре мени их полувы- ведения из организма. Препараты короткого действия (до 6 ча- сов) п реимущественно назначаются при вы- раженн ых трудностях засыпания (мидазо- лам, триаз олам). Не оставляя сонливости, они все же мо гут быть причиной дневной мышечной рассла бленности. Бензодиазепиновые гипнотики сре дней длительности действия (до 12 часов) пок а- заны для улучшения засыпания, достижени я большей глубины сна, ликвидации частых но чных пробуждений (оксазепам, лоразепам, фл унитразепам, нитразепам). Следовые ре- акци и после их приема нередки в виде утрен- ней с онливости, миорелаксации. Бензодиазепинов ые препараты с длитель- ным периодом полув ыведения (более 12 ча- сов) применяются у б ольных с нарушениями засыпания, поверхнос тным сном и ранними пробуждениями (хлорди азепоксид, диазе- пам, феназепам). Эти препа раты сущест- венно улучшают характеристики сна, но в наибольшей степени оставляют посл е себя следовую сонливость в течение дня, по вы- шая тем самым риск нежелательных эфф ек- тов при длительном применении. В гериатрической практике при назначении бе нзодиазепиновых препаратов пациентам с на рушениями сна приходится маневрировать между эффективностью препаратов более длительного действия с риском их накопле105 ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ТЕРАПИИ ИНСОМНИИ У ПОЖИЛЫХ ния в старческом организме и более без- опас При определении у пациента проявлений депр ными в этом отношении препаратами с коротким периодом полувыведения, но со зн ачительно большей частотой возникнове- ния расст ройств сна при их отмене. С учетом вынужденной полипрагмазии у пожил ых больных с множественной сома- тической патол огией, неизбежно возникает проблема лекарственн ого взаимодействия, в частности, взаимодействия бензодиазепиновых препаратов с другими лекарственны- ми сре дствами при сочетанном их назначе- нии пожилым. При назначении гипнотических средств следуе т, прежде всего, помнить, что из-за изменения фарм акокинетики и фармакоди- намики всех препаратов в старости значи- тельно повышается риск развития побочных реакций. Помимо обычных дневных резид у- альных эффектов гипнотических средств, связан ных с их седативным действием, у пожилых чаще от мечаются снижение когни- тивных функций, падени я, парадоксальные реакции в виде ажитации или сп утанности и т.п. В связи с этим, основным правилом ис- пользования любых снотворных препаратов в позднем возрасте является снижение их доз ировок в 2 раза по отношению к рекомен- дуемым д ля среднего возраста. Наиболее безопасным для пожилых па- циенто в является использование коротко- действующих сн отворных из-за отсутствия у них кумулятивного эфф екта и минимального количества резидуальных дне вных послед- ствий. Однако прекращение их прием а часто приводит к возникновению тяжелой «бессон - ницы отмены», практически отсутствующей при ис пользовании препаратов длительного действия. Однако частые ухудшения сна второй по- лови ны ночи и ранние пробуждения у стари- ков нередко вызывают необходимость при- менения снотворных препаратов именно длительного действия. Наиболе е безопас- ным режимом их приема в старости явля ется общая продолжительность непрерывного прим енения не более 4 недель из-за повы- шенного риск а возникновения лекарствен- ной зависимости. 106 ессии, как явной, так и маскированной, а также при инсомнии, вызванной депрес- сие й, в качестве препарата, улучшающего сон, целесоо бразно использовать антиде- прессанты с седативн ым действием: напри- мер, амитриптилин (но пожил ым пациентам вследствие многообразия побочных эффек- тов лучше не назначать), миансерин, флу- в оксамин. Подбирая дозу каждого препара- та, пожил ым пациентам следует уменьшать среднетерапевти ческую дозу в среднем в 2 раза. Последнее время в клиническую практи- ку леч ения инсомний широко вошли снот- ворные препара ты небензодиазепинового ряда, вызывающие быстр ое засыпание, глу- бокий сон и не имеющие постсом нического действия. Это – циклопирролоны (зопикл он, имован, сомнол) и имидазопиридины (зол- пиде м, ивадал, санвал). У данных препаратов отсутствует миоре- лакс ирующий и холинолитический эффек- ты. Они относ ятся к препаратам с коротким периодом полувывед ения. Препараты эф- фективны при нарушениях зас ыпания и под- держания сна (пре - и интрасомничес кие нарушения). При постсомнических наруше- ниях , которые наиболее характерны для па- циентов пож илого возраста, целесообразно применять препарат ы более длительного действия. [2]. Одним из эффективных препаратов для лечен ия инсомнии у пожилых может быть блокатор гиста миновых рецепторов докси- ламин (донормил). Действует доксиламин не только как снот- вор ное средство, но и обладает успокаива- ющим дейс твием. Доксиламин не изменяет структуру сна. При его применении не вы- явлено признаков апноэ во с не и признаков синдрома отмены. Препарат эффект ивен как при острой, так и при хронической инсом- н ии, что важно для гериатрической практи- ки. Отмеч ено выраженное терапевтическое действие доксила мина на больных с грубой дезорганизацией сна [9, 11]. Снотворным эффектом обладают проти- восуд орожные препараты (карбамазепин, клоназепам), некоторые растительные (но- во ARS MEDICA №2 (22) 2010 пассит, сборы трав, валериана, пустырник и др.) и гормональные препараты на основе э пифизарного гормона мелатонина. В последние годы в качестве корректо- ров сн а стали рассматриваться препара- ты, воздей ствующие на метаболизм ней- ропептидов, те м самым оказывая влияние на определенные психические функции, в том числе и на сон. О собое внимание в этой связи заслуживают пре параты из группы ци- томединов и, в частност и, кортексин. В ходе исследований были выяв лены его возможно- сти в восстановлении и н ормализации цикла «сон – бодрствование» [17, 19]. Нейролептики также нецелесообразно примен ять в качестве снотворных средств, учитывая высокую вероятность развития побочных эфф ектов, например, таких как нейролептический паркинсонизм, поздние нейролептические гип еркинезы. Однако их использование оправдан о у пациентов старческого возраста при разви тии психо- тических состояний ночью. Специальных терапевтических подходов треб уют нарушения сна у больных деменци- ей поз днего возраста (альцгеймеровского типа, сосу дистой, сочетанной сосудистоа- трофической ), а также нарушения сна в кли- нике делириоз ных расстройств, чаще всего сосудистого гене за. У дементных больных расстройства сна обус ловлены нарушением суточного рит- ма в вид е инверсии сна с бодрствованием в ночное время и сонливостью днем. Как прав ило, эти состояния сопровождаются дезориен тированностью, беспокойным по- ведением, с уетливостью, «сборами в доро- гу», вязанием узлов из постельного белья, извлечением вещ ей из шкафов и т.п. то есть проявлениями пов еденческих расстройств, характерных для де менций позднего воз- раста. При делириозных состояниях сосу- дистого генеза психические нарушения на- растают в вечернее время, ноч ью возникает или усиливается возбуждение, с путанность, больные не спят, нередко испыты вают обманы восприятия (иллюзии, галлюцинации). Эти состояния с выраженными нарушениями ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ТЕРАПИИ ИНСОМНИИ У ПОЖИЛЫХ 7. Отмену гипнотиков производить постепенно. Таким образом, инсомния – это распро- 10. Ковров Г.В., Левин Я.М. Инсомния и ее 11. лечение. Качество жизни. - Медицина, 12. 2004. - № 4 (7). – С. 54-7. страненный в общемедицинской практике 13. Левин Я.И. Доксиламин (Донормил) в ле- синдром, наиболее часто встречающийся у 14. чении инсомнии // Рос. мед. журн. - 2006. пожилых пациентов. Знание всего многооб- 15. – Т. 14. - №9. – С. 704-9. разия его клинических проявлений у данной 16. Левин Я.И. Инсомния // Избранные лек- категории больных, особенностей течения 17. ции по неврологии; под ред. проф. В.Л. позволяет проводить эффективную терапию 18. Голубева. - . М.: Эйдос Медиа, 2006. – нарушений сна с учетом возрастных и орган- 19. С.338 – 356. ных Байкова изменений, фармакокине-и 1. И.Аособенностей Психофармакологическое 20. Левин Я.И. Современная терапия на- тикипсихотерапевтическое и фармакодинамики у лечение пожилых.наруше- 21. рушений сна: мировой и российский ЛИТЕРАТУРА: ний сна: учебно–методическое пособие. опыт. // Сборник клинических лекций 2. Залеплон но–Бурчинский Минск: БелС.Г. МАПО, 2009. –(анданте): 28с. «Медицина сна: новые возможности те- вые возможности фармакотерапии ин- рапии»/ Журн. неврол. и психиатр. им. сомний // Украинский ревматологиче- С.С Корсакова. – 2002. Прил. – с. 17-27. Вейнжурнал. A.M. Медицина ский – №4. – сна. 2007.// –Избранные С.19 – 24. Левин Я.И., Ковров Г.В., Корабельникова лекции по неврологии; под ред. проф. Е.А., Ферапонтов Д.Г., Сандюк Е.В. Дви- В.Л. Голубева. – М.: Эйдос Медиа, 2006. гательные расстройства во сне // Журн. 3. 4. –Вейн С.12A.M. – 20.Медицина сна: проблемы и перспективы // Сборник клинических лекций «Медицина сна: новые возможности 5. 6. терапии»/ Журн. неврол. и психиатр. им. Вейн A.M. Сон. Тайны и парадоксы. – М.: С.С. Корсакова. – 2002. Прил. – С. 3-16. Эйдос Медиа, 2003. – 196с. Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга. 7. 8. 9. (Дисциркуляторная энцефалопатия). – Ковров Г.В., Вейн А.М. Стресс и сон. – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006. – 224с. Нейромедиа, 2004. – 98с. Ковров Г.В., Воробьева О.В. Нарушение – С.64 – 68. Мироненко Т.В. Инсомнии, методы коррекции// Новости медицины и фармации.- 2004. – №6. – С.24 –26. Рачин А.П. Терапия расстройств сна: классификационный и аналитический подходы // Справочник поликлинического врача. – 2007. – №6. – С. 64 – 69. Соколова Л.П., Кислый Н.Д. Нарушения сна у пожилых: особенности терапии // сна: от жалобы к диагностике и лечению Consilium medicum. – 2007. – Т.9. – №2.- // Рос. мед. журн. – Т.14. -№6. – 2006. С. 133 – 137. –Ковров С 3 -6.Г.В., Мачулина А.И., Любшина О.В. Перспективы применения Донормила в лечении инсомнии// Русс. мед. журн. 2007. – №24. – С. 1788 – 1789. 108 неврол. и психиатрии. – 2002. – №10. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Лечение расстройств сна у пациентов инволюционного возраста// Новости медицины и фармации. – 2002. – №3. – С.3 4. Физиология и патология сна /В.Н.Цыган, М.М.Богословский, В.Я.Ачел, И.В. Князькин. – СПб.: СпецЛит, 2006. – 160с. 23. Prinz P.N., Vitiello M.V., Raskind M.A., et al. Geriatrics: sleep disorders and aging. N Engl J Med. - 1990. - №6. – Р. 520-6. Vgontzas A.N. The diagnosis and treat- ment stress, arousal, and coping skills in prima- 24. of chronic insomnia in adults// Sleep. ry insomnia // Psychosom. Med. — 2003. – 2005. – Vol.28. – №9. – P. 1047 – 1050. – Vol. 65. – P. 259-267. dence.// J Clin. Sleep. Med. - 2005. – №1. – Р173–87. 22. Morin C. M., Rodrigue S., Hers H. Role of ARS MEDICA №2 (22) 201 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ Головокружение у пожилых кандидат медицинских науФурсова Л к, доцент кафедры неврологии нейрохи и О Головокружение (ГК) – одна из наиборасстройствами равновесия в результате лее частых жалоб, с которыми пациенты обра заболевания шеи. В качестве причины голо- в щаются к врачам общей практики и на прием к невр окружения при патологических изменениях ологу. в области шеи были выдвинуты 3 основных Это симптом различных по этиологии и ло- кал механизма [8]: 1. раздражение симпатических волокон, приво изации патологических процессов. В нас- тоящее вр дящие к ВБН (Barre,1936), емя широко распространено мне- ние о ведущей ро 2. сдавление ПА при шейном спондилезе ли шейного остеохондроза (Sheehan et al.,1960); в развитии приступов ГК или неустойчивости 3. рассогласованность информации от шейных у лиц зрелого и пожилого возраста. Однако ги проприорецепторов (De Long,1967; Wyke,1979). потетичность данного положения остается нерешен У пожилых больных любой из этих меха- низмо ной проблемой, поскольку, согласно литературным в в той или иной степени участвует в данным, существует около 80 возможных причин ГК генезе «шейного головокружения». . К распространен- ным причинам ГК относят: 1) ото Причинами шейного (цервикогенного) логические (болезнь Меньера, вторичный гидропс п ГК обычно являются: цервикальная дорсопари хронической пневмонии, артериальной ги- перте тия, шейный миофасциальный и лигамент- ны нзии, вестибулярный нейронит, хрони- ческие забол й синдром, атланто-аксиальный подвывих. Вертебр евания среднего уха, доброка- чественное позицион огенное ГК обусловлено дисфункци- ей проприорец ное головокружение); епторов в спазмированных шейных мышцах, иррита 2. сердечно-сосудистые (аритмии, ортоста- ти цией симпатическо- го позвоночного сплетения и са ческая гипотензия при кардиальной па- тологии); 3) мой позво- ночной артерии (ПА). Ирритация постган неврологические заболевания (эпилепсия, опухоли т- гионарных симпатических волокон нередко возни лабиринта, височной доли,ствола мозга и задней че кает при спондилезе, унковертебраль- ном артрозе репной ямки; нарушение кровообращения в бассейн и спондилолистезе. Ухудшение кровотока в ПА возн е ВБА икает при наличии ун- ковертебрального артроза на и др.). уровне С Большинство пожилых людей имеют деге- нер V-VI, ативные изменения позвоночника – шей- ный спонд однако артроз встречается у 87% больных с ш илез и остеохондроз, выраженные ейным остеохондрозом, тогда как синдром в большей или меньшей степени и усилен- ны ПА – лишь у 1/3 из них. Следует отметить, что е другими процессами: остеопорозом, спондилоарт даже двустороннее сдавление ПА вызовет ли розом, ревматоидным артришь незначительную ишемию ствола моз- га, если В том. Ещё Wyke в 1979 г. обратил внимание СА и артериальный круг большого мозга функциони руют нормально. на то, что пожилые страдают хроническими 110 Экстракраниальное поражение ПА в 25% слуха. Вертеброгенное ГК проявляется внеслучаев обусловлено аномальным отхожде- н запными ощущениями неустойчивости или ша ием ПА от подключичной артерии. Перегиб артерии, её компрессия передней лестнич- ной мышцей в так ом случае являются причи- ной возникновения синд рома Пауэрса. Все аномалии могут прямо или косве нно могут сказываться на состоянии ПА. В 12-20 % с лу- чаев это высокое вхождение ПА в костный канал , на уровне С III-IV. Синдром ПА может проявляться в 2 формах: рефлекторно- ангиодистонической (в 67. случаев) и компрессионно-ирритативной. Н ачальная стадия определяется как синдром симпат ического сплетения ПА с типичными вегеталгически ми болевыми проявлениями. Она сопровождается в озникновением шей- но-затылочных болей с распро странением в лобно-орбитально-височную область, шею, иногда в плечо и руку на стороне головной бол и, а также зрительных, вестибулярных и вегетативн ых симптомов. Вертеброгенное ГК – результат дисбаланса между вестибуляр- но й, зрительной и цервикальной афферента- цией. Пр и этом преобладает болевой компо- нент: жжение, п арестезии, чувство сдавления и распирания в глазах, ушах, глотке. Эти ощущения усиливаются при резком изменении положен ия головы, в неудобных позах, осо- бенно после сна . Зрительные и вестибуляр- ные симптомы также св оеобразны и обычно возникают не как изолированн ые симптомы, а во время приступов головной боли. При синд- роме ПА описывались нарушения зрения в виде мерцающих скатом, тумана перед гла- зами, светобоязни, покраснения конъюнкти- вы. Зрительн ые нарушения были включены J. Barre как облигатн ый признак заднего шей- ного симпатического синдр ома. Повороты и наклоны головы способствуют тра вматизации симпатического сплетения, возникают и зме- нения в зоне кровоснабжения лабиринтной арт ерии, что проявляется развитием вести- булярных н арушений. Субъективные вести- булярные нарушен ия в 50% сочетаются со слуховыми, а в 10% – со зри тельными рас- стройствами. В среднем у 1/3 больн ых прис- тупы головокружения протекают с триадой Меньера: системное ГК, шум в ухе и снижение ARS MEDICA №2 (22) 2010 ткости ходьбы. Реже отмечаются разверну- тые при ступы с вращением, качанием и про- валиванием. С опутствующими симптомами, характерными для ГК цервикогенного проис- хождения являются: огранич ение движений в области шеи, наличие ригидности мышц шеи, выявление напряжения плечевой муску лату- ры, положительные результаты теста с осевой нагрузкой, а нистагм возникает редко. Больного, стр адающего ГК, не следует рассматривать как пациен та с неврастенией. Астеническое состояние при спо ндилогенной цервикальной дорсопатии возникает у боль- ных под влиянием головных болей и других си мптомов. Формируется «порочный круг» ГК, вызван ного цервикальной патологией, в котором тревожно-ипохондрические про- яв ления способствуют напряжению мышц и болевому синдрому, а они, в свою очередь, модулируют регул яцию мышечного тонуса и возбуждают проприоцере пторы. Ангиодистоническая стадия синдрома ПА в с лучаях частых и повторных кризов или продолжител ьного течения может привести к очаговым ишемическим расстройствам в ВБ Б. Длительные вестибулярные кризы и дисциркуляц ия в бассейне ВБА сопровож- дается головокружени ем, тошнотой, рвотой, атаксией и кохлеарными расс тройствами. Во вторую стадию синдрома ПА, вслед ствие ишемизации стволово-мозжечковых струк- ту р, могут возникать и другие симптомы: ди- плопия, д изартрия, мозжечковые нарушения. К факторам, ограничивающим кровоток в ба- з илярном бассейне, относятся: атеросклеро- тически е стенозы, посттравматическое рас- слоение (диссе кция) ПА , экстравазальные сдавления ПА при пато логии позвоночника или мышцами шеи, деформаци и артерий с постоянным или периодическим наруше нием их проходимости. Клинически эти изменения м огут проявляться синдромом Пауэрса: со- четание меньероподобного приступа и бо- лезненности в на дключичной области с ир- радиацией в ухо. Гипоплазия ПА длительное время не име- ет никаких клинических признаков, за исклю111 ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ чением астено-невротических симптомов, тор позвоночной артерии могут быть предраспидности к приему анальгетиков; только полагающими факторами в развитии ВБН. в зрелом или пожилом возрасте гипоплазия П В настоящее время диагностические криА может способствовать развитию синдро- ма ПА и терии клинического симптомокомплекса ВБН ли вертебрально-базилярной недо- статочности. складываются из выявления двух из следуюОбнаружение на спондилограммах шей- ного о щих симптомов [1,6,10]: тдела позвоночника дегенеративных изменений ещ ё не указывает на зависимость синдрома ПА от этих изменений, которые мо- гут быть сопутствующей, кл инически незна- чимой, рентгенологической находк ой. При выраженных рентгенологических признаках шейного остеохондроза и спондилеза кли- нические проявления синдрома ПА наблю- даются, по литера турным данным, лишь в пределах 10%. К сожалени ю, не существует диагностических тестов для ГК, вы званного цервикальной патологией. Подтверждение м такой этиологии является исчезновение ГК после адекватной терапии заболеваний шеи. • вестибулярных нарушений, • расстройства статики и координации, • зрительных и глазодвигательных наруше- н ий. Симптомы носят обратимый характер и не ост авляют после себя каких-либо постоянных патологи ческих изменений или неврологичес- ких осложнени й. Приступы головокружения могут появиться спонт анно или периодичес- ки, провоцируются позиционн ыми изменени- ями (вращение, сильное разгибание шеи). Не теряя сознания, больные могут неожиданн Вертебрально-базилярная недостаточо упасть, у них появляется слабость в ногах (дроп-а ность (ВБН). Головокружение – наиболее така). Примерно у 1/3 больных вне- запному падени часто встречающийся симптом в комплек- се п ю предшествуют движения шеи. Головокружению о атологических проявлений при ВБН. Последняя воз бычно сопутствуют другие симптомы, характерные никает во время преходящего уменьшения кровоток для пораже- ния ствола головного мозга: головная б а к стволу головного мозга, которое может быть выз оль, слабость и неуклюжесть движений, снижение о вано следую- щими факторами [1,3,5,7,11,13]: строты зрения, двоение в глазах, онемение вокруг р 1. атеросклеротическим тромбозом позво- ноч та, расстройство артикуляции речи, нарушение рав ной и сонной артерий, новесия. Частыми симптома- ми при ВБН являются 2. анатомическими вариациями размера позво зрительные расстрой- ства: двоение в глазах, сниже ночной артерии, ние остроты зрения. Реже встречается преходящая 3. обратным кровотоком в позвоночной артери ге- мианопсия и очень редко – галлюцинации, котор и (синдром «обкрадывания»), ые указывают на вовлечение в процесс затылочных 4. другими причинами (артериальной ги- потен долей. Снижение чувствитель- ности вокруг рта и на зией, сердечной аритмией, микроэм- болией, наруш кончике языка могут указывать на ВБ – ишемию. Че ением вязкости крови). Тромбоз магистральных арт редующиеся сенсорные и моторные симптомы явля ерий головы (МАГ) имеет место приблизительно у ются непосредственными продромальными симп- т 70% больных с ВБН [6,15]. У больных с ТИА сон- ны омами непроходимости основной артерии. Нередко е артерии являются важным источником, поддержи у больных наблюдается изменение мышечного тону вающим кровоток в ВББ через зад- ние коммуникац са пирамидного характера, одностороннее нарушен ионные артерии; поражение сонных артерий может ие сенсорной чувст- вительности и симптомы наруш привести к ВБН. В подавляющем большинстве случ ений 5,7,10, 11,12 ЧН. аев головоСиндром позвоночно-подключичного кружение при ВБН имеет центральное проис- обкрадывания («steal»-синдром) при церехождение. Анатомические вариации размера бральном атеросклерозе возникает в 9-10% сл 112 учаев, суммарный кровоток снижается на 20-40 %. В результате проксимального отде- ла подключичной артерии в сосудистом раз- в етвлении руки резко понижается давление. Во зникающая разница давлений в сосудах руки и ПА вызывает в последней обратный кровото к, который поступает в подключич- ную артери ю (дистальнее закупорки) и через неё – в арте рии руки. Он проявляется соче- танием следу ющих признаков: ремитирую- щие симптомы в ертебрально-базилярной недостаточности, ас имметрия артериаль- ного давления справа и слева на 30 мм рт ст, снижение пульсации луч евой артерии на стороне поражения; при обсл едовании вы- являют стеноз подключичной ар терии. Для подтверждения диагноза проводят УЗДГ и ангиографию [3,10,11,13]. Многим пациентам, перенесшим приступ сист емного ГК необоснованно, без нейро- визуали зации и УЗДГ, ставится диагноз це- ребрально го гипертонического криза или инсульта. В целом, вероятность инсульта при изолированном вестибулярном ГК невысока – менее 10 % [6,10,11]. Первоначально считалось, что синдром ВалленбергаЗахарченко (латеральный инфаркт продолговатого мозга) является результатом окклюзии ЗНМА, однако Fisher (1967) сообщил, что он может быть результатом поражения ПА. По стоянными симптомами этого синдрома являются : ощущения падения и вращения или расстройство равновесия, гипестезия на и псилатеральной половине лица, рас- стройств о поверхностной чувствительности на противо положной очагу поражения сто- роне тела, бу льбарный паралич и синдром Горнера. Тромбоз лабиринтной артерии (инфаркт лабиринта) проявляется внезапным сильнейшим ГК, тошнотой, рвотой, расстройством равновесия и координации движений. О дновременно появляется шум в ухе, проис- хо дит резкое снижение слуха, иногда до пол- но й глухоты. Апоплексию лабиринта следу- ет д ифференцировать с приступом болезни Мень ера и инсультом. Мозжечковые симптомы могут сопровождаться расстройством равновесия, нистагмом и ГК. Метастазы в мозжечок и на- наиболее частой причиной чисто мозжеч- ков ых синдромов. Изолированное систем- ное ГК может быть проявлением сосудистой катастро фы: инфаркта во флоккулонодуляр- ной зоне мозжечка (в 5% случаев), в темен- но-височно й коре (с последующим присоединением гемипареза), а также боу-хантер инсульта (инсульта лучника) вследствие компрессии ПА при сочетании шейного осте- о хондроза и тромбоза, который может быть спр овоцирован поворотом головы. Однако дегене рация мозжечка может быть связана со злока чественной опухолью, микседемой и алкоголизмом. Нарушения равновесия и походки (дисбазия), связанные с паретическими, атактическими, акинетическими, апрактически- ми или постуральными расстройствами, иногда в оспринимаются больными как со- стояния, нап оминающие ГК. Эти нарушения устойчивости и равновесия они описыва- ют, употребляя те рмин «головокружение». Такие расстройства х арактерны для забо- леваний, связанных с по ражением базаль- ных ганглиев (болезнь Парк инсона, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевс кого, хорея Гентингтона). Каждое из них имеет свои осо- бенности, которые позволяют отлич ить их от других патологических процессов. Поражения лобных отделов коры мозга иногда сопровождаются нарушением походки и расстройством равновесия. При дис функции этих областей мозга возникает апрак сия ходьбы. У больных нарушена коор- динац ия движений ног, которую нельзя объ- яснить только сенсорными или моторными расстройс твами. Ряд симптомов пораже- ния лобных об ластей коры, таких как хвата- тельные рефлек сы, нарушения двигательных навыков, расстр ойства речи и другие, дают возможность точн о локализовать патологи- ческий процесс. Нормоцензивная гидроцефалия сопровождается ранними нарушениями ходьбы, нес пособностью контролировать сфинкте- ры и ко гнитивными нарушениями, ведущи- ми к деме нции (синдром Хакима-Адамса). Нормотензивная гидроцефалия диагности- рушения кровообращения в ВБС являются руется с помощью КТ/МРТ головного мозга. ARS MEDICA №2 (22) 2010 113 ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ Нередко ГК возникают рефлекторно при чая вестибулярный нерв, ствол мозга и задняя черепная ямка. Поражение внутрен- него заболеваниях внутренних органов: с диафрагмальной плевры – при болезнях легких, с уха возникает при непосредственном распростране глиссоновой капсулы – при болезнях печени, желчн ого пузыря и т.д. При сердечно-сосуди- стых заболе ваниях существуют три основных патофизиологиче ских механизма, которые могут вызвать уменьшени е мозгового крово- тока и соответственно ГК: аритм ия, гипотен- зия, аортальный стеноз сердца [7,8]. Аритмия приводит к преходящей дисфункции мозга с Г К и обмороками. У пациентов с заболевани- ями щи товидной железы, кардиомиопатией, принимающих некоторые препараты (напер- стянка, бета-блокатор ы, антидепрессанты, калиевые добавления) может быть скрытая аритмия. Регуляция кровяного давлен ия с возрастом становится менее эффективной, и ортостатическая гипотензия выявляется у 17 – 24% пожилых людей [5,8]. При ортоста- тическо й гипотензии встречаются симптомы, наблюдаемые при ВБН: ГК, пошатывание и слабость. Часто присту пы несистемного ГК возникают при изменении поло жения тела. Таким пациентам достаточно измерить арте- риальное давление в положении лежа, стоя и сидя, выявить его резкое снижение (как прав ило, на 30 мм рт ст и более), фиксиро- ванный пульс или тахикардию в покое, чтобы поставить правильн ый диагноз. нии опухолевого процесса из носоглотки, наружного уха, каротидного или височно-челюстного сочленен ия, а также метастазирования при гипернефроме, р аке легких, предстательной железы, молочной желе зы или матки. Холестеотома сопро- вождается выра женными вестибулярными симптомами. Опухоли мо сто-мозжечкового угла в дебюте редко сопровожда ются эпи- зодическим ГК (у 20% больных), нарушение равновесия встречается чаще (у 50%). Паранео пластические осложнения злокаче- ственных опухо лей – карциноматоз мозговых оболочек, моторная и сенсорная невропатия – могут поражать вестибулярный нерв и также вызывать ГК [2,5,8]. У лиц пожилого возраста при хроничес- ки х заболеваниях среднего уха, болезни Меньера, отосклерозе нередко наблюдается изолированное системное головокружение [7,8,11]. Оно сопровождается выраженной вегетативной реакцией в виде тошноты, р воты и вынужденным положением на спине или бок у; при попытке встать или открыть глаза повторяютс я ощущения вращения или проваливания. При таки х приступах ГК длится от нескольких минут до 3-5 ча сов, а атаксия и горизонтальный нистагм могут отме чаться в течение 3-5 суток. Приступы вестибулярног о ГК обусловлены патологией лабиринта и из- Анемия разного происхождения служит причиной пульсирующих головных болей, головокружения и обмороков. Особенно вевестны в литературе как синдром Меньера. роятны анемии, связанные с заболеваниями к Это заболевание, в основе которого, как по- ла рови, желудочно-кишечного тракта и злока- гают, лежит развитие эндолимфотического гидропс чественными новообразованиями. а лабиринта, характеризуется триа- дой симптомов: Гипервискозность может приводить к вес- неожиданными рецидиви- рующими приступами сис тибулярным симптомам (напр., полицитемия п темного вестибу- лярного ГК, шумом в ушах, прогре очти у 50% больных сопровождается голо- вокруже нием). Повышенная вязкость крови является характ ерным признаком вторич- ной полицитемии при заб олеваниях сердца, ОРВИ, ожирении, хронической и шемии го- ловного мозга, миеломной болезни [5,8]. Среди огромного разнообразия онкологических заболеваний лишь некоторые опухоли приводят к ГК. К ним относятся опухоли любой части вестибулярной системы от лабиринта до височных долей мозга, вклю114 ссирую- щим снижением слуха. Повышение давлен ия эндолимфы проявляется характерным для болез ни Меньера ощущением заложенности уха. При так их соматических заболеваниях как хроническая пне вмония, ожирение, арте- риальная гипертензия нер едко возникает так называемый вторичный гидропс. Синдром Меньера может наблюдаться также при ал- ле ргии, гормональных (микседема) и мета- болических нарушениях. Вторичный гидропс ч аще развивается у женщин 40-60 лет, тогда возникают эпизоды несистемного(dizziness) равновесия при ходьбе или в положении сто я, а поза Ромберга и тандемная ходьба обы чно в норме; длительные периоды неустойчивости (даже ГК, которые могут сопровождаться тошнотой • с возможным падением) сменяются нор- м без рвоты [8]. Следует иметь в виду, что тольальной походкой; ко у 5% больных с подобными приступами фобическое ГК обычно развивается в об- щ находят очаги поражения головного мозга • ественном месте (магазине; транспорте и т.д.); – инфаркты мозжечка. ГК сочетается с тревожным расстройством Вестибулярный нейронит и лабиринтои вегетативными реакциями; патия – острое одностороннее поражение • ГК предшествует стресс. Таким образом, пр ичинами головокружепериферического отдела вестибулярной системы, проявляющееся вестибулярным ГК, • неустойчивостью (вестибулярной атаксией) и горизонтально-ротаторным нистагмом. Как правило, приступ ГК сопровождается тошно- т ой и рвотой. Если при нейроните домини- рует очень сильное ГК, то при лабиринтите – атаксия. Высказывается предположение о вирусной этиологии заболевания. При лабиринтите чаще можно установить источник инфекции [2,5,8]. Необоснованно часто патологией шейного от дела позвоночника («шейным ГК») объясняют доброкачественное пароксизмальное позиционное ГК (ДПГ) . ДПГ проявляется короткими (несколько секунд или минут) приступами ГК, возникающими при перемене положения тела и сопровождаемыми нистагмом. В типичных случаях ГК развивается в стр ого определенном положении головы, смена п оложения которой (например, боль- ной повор ачивается на другой бок) приводит к прекращению ГК. ДПГ обычно проходит сам остоятельно в течение нескольких ме- сяцев и не требует лечения. Причиной воз- никновени я ДПГ являются появляющиеся с возрастом о тложения кристаллов карбоната кальция в пол укружных каналах лабиринта (купулолитиазис ); при изменении положе- ния головы они разд ражают рецепторный аппарат лабиринта всле дствие чего и воз- никает приступ ГК. Диагнос тируется состоя- ние достаточно простыми пр обами Дикса – Халлпайка [2,5]. У лиц с психопатией, депрессией и арте- риал ьной гипертензией часто развивается ния у пожилых могут быть не только инсульт в вертебрально-базилярной системе или остеохондроз позвоночника, но и многие другие заб олевания, в диагностике которых должны при нимать участие разные специалисты. ф о б и ч е ск о е (п с и х ог е н н о е) Г К т е р н ЛИТЕРАТУРА ыми признаками являются [2,7]: • несистемное ГК в сочетании с нарушение м ARS MEDICA №2 (22) 2010 . Его харак- ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ чение; практическое пособие для вра- чей .2005.-143с. М. Р. Дикса, Дж. Д. Худа. - М.: Медицина, 1989.- 480с. 10. Новосельцев С.В. Вертебробазилярная 13. Ситель А.Б., Тетерина Е.Б. Недоста- 11. недостаточность. Возможности мануаль- 14. точность кровообращения в вертебраль- 12. ной диагностики и терапии/под ред. 15. но-базилярной системе//Журн. невроло- 116 акад.РАМН А.Скоромца.-СПб: ООО гии и психиатрии им. Корсакова.-2003.- «Издательство ФОЛИАНТ»,2007.-208с. №:8.-С.11-17. Парфенов В.А., Абдулина О.В., Замерград Федин А.И. Цервикальное головокруже- М.В. Периферическая вестибулопатия ние.//Атмосфера. Нервные болезни.- под маской инсульта.// Неврол. журн.- 2003.- №: 1.-С.-11- 14. 2005.- №:6.- С.28-31. Широков Е.А. Дисциркуляция в системе Пфальц Ц.Р.Головокружение при пато- позвоночных артерий//Русский меди- логических изменениях в области шеи цинский журнал.- М.:Волга-Медиа,2005.- // Головокружение: пер. с англ./Под ред. №:7.-С.506-508. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ЛЕКЦИЯ Пиелонефрит М.С. Ж.Л. Сухих, С.А. Петров у пожилых ром, академия я последипломног о образования М.В. Прист Белорусская медицинска Штон да, Инфекции мочевыводящих путей в целом. ИМП также объединяет общность (ИМП) относятся к числу наиболее часто встре многих клинических проявлений, и, главное, п чаемых инфекционных заболева- ний. Однако истин ную распространен- ность ИМП сложно оценить, так как во многих странах это «неподотчетные» за- бол евания. Адекватные данные о распро- страненности ИМП в Европе отсутствуют [13]. В США на ИМП при ходится более 7 млн. визитов к врачу в год, из них б олее 2 млн. связаны с циститом. Ежегодно бо- лее 100 тыс. человек госпитализируют- ся, преимуществ енно по поводу пиело- нефрита. На долю ИМП прих одится как минимум 40% от всех нозокомиальных и нфекций. По сути, термин ИМП отражает наличие микро организмов в мочевых путях (которые в норме являются стерильными). ИМП могут б ыть классифицированы по локализации: инфекции верхних мочевыводящих путей (пиелонефрит остры й и хронический), ин- фекции нижних мочевыводящ их путей (ци- стит острый и рецидивирующий, уретр ит), инфекции мужских половых органов (проста- ти т, орхит, эпидидимит). Однако различные отделы м очевыводящей системы в той или иной степени свя заны друг с другом. В свя- зи с этим, бактерии, коло низирующие один отдел, могут присутствовать в лю бой другой части системы. В то же время клиническ и, особенно в амбулаторных условиях, точно опред елить уровень, на котором протекает воспалительн ый процесс в мочевыводящей системе, достаточно сложно. В силу этого во многих странах избегают топической диагностики, предпочитая говорить об ИМП ARS MEDICA №2 (22) 2010 ринципов консервативного (в первую оче- редь анти бактериального) лечения [2]. По условиям возникновения ИМП принято раз делять на внебольничные (возникают в амбулаторн ых условиях) и нозокомиальные (развиваются через 48 часов пребывания пациента в стационаре). В соответствии с клиническими рекомен- даци ями Европейской урологической ассо- циации (EAU) 2006-2007 гг. ИМП и инфекции мужской половой сис темы классифицируют по ведущим клиническим про явлениям: - неосложненные инфекции нижних отде- лов мочевыводящих путей (цистит); - неосложненный пиелонефрит; - осложненные ИМП с/без пиелонефрита; - уросепсис; - уретрит; - особые формы: простатит, эпидидимит, орхи т. Неосложненные ИМП – это ИМП (острый цисти т, острый пиелонефрит), возникающие у практически здоровых лиц. Такие ИМП чаще всего наблюдаются в амбулаторной практи- ке у же нщин, не имеющих факторов риска (структурных и функциональных нарушений мочевыводящих путей и почек) и сопутству- ющих заболеваний, которые м огут повышать риск развития инфекции или неэффе ктив- ности терапии. Осложненные ИМП возникают в урогени- таль ном тракте, имеющем анатомическую или функцион альную неполноценность, вследствие инструментал ьных методов об- следования и лечения, а также на фоне тяже- лых сопутствующих заболеваний. 117 ПИЕЛОНЕФРИТ У ПОЖИЛЫХ Факторами, наиболее часто ассоциированСпектр возбудителей нозокомиальных ИМП ными с осложненной ИМП являются: мужской достаточно сложно предсказать, так как он мо пол; пожилой возраст; инфекция, развившая- ся в ст ационаре; беременность; анатомичес- кие нарушен ия, обструкции (камни, стрикту- ры, опухоли, кисты и т.д.); функциональные нарушения (нейрогенный мо чевой пузырь, везикуло-уретральный рефлюкс); ино родные тела (катетеры, стенты, дренажи); сахарный диабет; иммунодефицитные состояния (ней- тропен ия, онкология, пересадка органов); недавно перенес енная операция на органах мочеполовой системы; н едавнее примене- ние антибиотиков; сохранение си мптомов более 7 дней. Таким образом, пожилой возраст – один из кри териев, позволяющий отнести ИМП к осложненным. Этиология неосложненных ИМП достаточ- но х орошо изучена за последние десятилетия [8,17]. Гл авной особенностью этой инфекции является доста точно прогнозируемый спектр возбудителей, на 80-90% представленный бактериями рода Enterobacteriacea, в основ- ном E. coli. Гораздо реже возбудителями яв- ляются Klebsiella spp. (4-6%), S. saprophyticus (3-5%), P. mirabilis и др. жет значительно варьировать и различать- ся в раз ных лечебных учреждениях и даже между разными отделениями одного и того же стационара. Escherichia coli уменьшается до 40-60%, чаще встре чаются другие возбудители – энтеро- кокки, S. aureus, Proteus spp., Рseudomonas spp., Klebsiella spp., грибы [1,8,14,15,18]. Карбункул почки в 90% вы зывается S. aureus. Основными возбудителями апо стематозного пиелонефрита, абсцесса почки с лока лиза- цией в медуллярном веществе являются E. с oli, Klebsiella spp., Proteus spp. Особенность осложн енных ИМП – более высокая частота выделения рез истентных штаммов бактерий – связана с высокой частотой госпитализа- ци й и урологических манипуляций и соот- ветственно повышенным риском инфициро- вания нозокомиаль ными штаммами бактерий [8,10]. Структура нозокомиальных ИМП сущест- венн о сложнее – доля E. coli значительно меньше, возра стает роль P. aeroginosa, не- и второй пики приходятся на ранее детство и активный репродуктивный возраст, они ха- р При осложненных ИМП частота выделения ферментирующих грамотрицательных палочек, энтерококков, стафилококков [8,19]. 118 Пиелонефрит – это дву- или одностороннее воспалительное заболевание почек ин- ф екционной (бактериальной) природы с пре- имущест венным поражением межуточной (интерстициально й) ткани и обязательным вовлечением в патологиче ский процесс по- чечных лоханок и чашечек. Пиелон ефрит чаще всего развивается в результате восходящего (уриногенного или внутристеночного) инфиц ирования. Реже имеет место гемато- генный и лимф огенный пути распростране- ния инфекции. Пиелонефрит принято разделять на пер- вичн ый (необструктивный) и вторичный (об- структивный ). Именно обструктивный пиело- нефрит является н аиболее часто встречаю- щимся вариантом осложн енной ИМП, требу- ющим активных диагностических и лечебных мероприятий. В настоящее время хорошо известно, что забо леваемость пиелонефритом имеет 3 воз- растных п ика, сопряженных с полом. Первый актеризуются значительным преобладани- ем женщ ин, что связано с особенностями строения женской мочеполовой сферы [7]. Третий пик заболеваемости пиелонефритом приходится на пожилой и старчески й возраст и характеризуется прогрессирующим увели- ч ением заболеваемости у мужчин. При этом, начина я с 60-летнего возраста, соотношение болеющих му жчин и женщин постепенно вы- равнивается, а к 80летнему возрасту на- чинают преобладать мужчины . Это связано с прогрессирующим снижением функцио- наль ной активности предстательной железы у мужчин, уменьшением защищенности их мо чевых путей, в том числе и за счет падения секреци и спермина, лизоцима, термоста- бильного низкомо лекулярного антиинфек- ционного фактора, и нарас танием частоты гипертрофических и опухолевых пр оцессов в предстательной железе, ведущих к нару- ш ению уродинамики [4,16]. Нормальный пассаж мочи является наи- боле е важным механизмом защиты моче- выводя щих путей от развития инфекции. Нарушение нормального пассажа мочи, с одной стороны, нарушает местные защитные факторы слизис той, с другой стороны, при- водит к перерастя жению мочевыводящих пу- тей и созданию ре зервуара остаточной мочи, который является средой для размножения бактерий. У людей пожилого возраста частота ИМП зна чительно повышается, что связано с боль- ше й распространенностью осложняющих фактор ов. У пожилых мужчин обычно име- ет место в торичный пиелонефрит, развива- ющийся всл едствие обструкции на уровне предстательно й железы, которая может быть обусловлена а деномой или раком предста- тельной железы, а также кистами и камнями семявыносящих пр отоков. У женщин отмеча- ется аналогичная т енденция в распростра- ненности пиелонефри та, хотя не столь резко выраженная. В постме нопаузе повторные ИМП могут быть обусловл ены наличием оста- точной мочи (например, в следствие опуще- ния матки) или дефицитом эстрогенов, кото- рый приводит к изменению микрофлоры вла- галища (исчезновению лакт обацилл и росту кишечной палочки). Симптомы острой инфекции верхних мо- чевы водящих путей (острого пиелонефтита) подра зделяются на общие и местные. Общая симпт оматика характеризуется развитием интоксик ационного синдрома: лихорадка до 38-40 °C, о знобы, общая слабость, снижение аппетита, т ошнота, иногда рвота. К местным симптомам относится боль в поясничной об- ласти, напря жение мышц поясницы и перед- ней брюшной стенки [5]. При пиелонефри- те обычно боли т упые, ноющего характера, могут быть низкой или достигать высокой интенсивности, носить приступообразный характер. У пожилых наблюдаются определенные особ енности клинического течения ИМП, обусловленные сниженной реактивностью, в том числе нарушениями иммунитета ARS MEDICA №2 (22) 2010 и свертывающей системы, сопутствующи- ми заболеваниями, прежде всего сахарным диаб етом, аденомой предстательной желе- зы, мо чекаменной болезнью и др., психи- ческими на рушениями со снижением кри- тики, недостато чным соблюдением гигиены [16]. Клиническая картина пиелонефрита в пожилом и старческо м возрасте во многом зависит от общего состо яния пациента и со- путствующих заболевани й. Особое влияние оказывает выраженность о бщедистрофичес- ких процессов, старческая, или обусловлен- ная патологией, кахексия [12, 16]. На фоне кахексии клиническая картина да же гнойного пиелонефрита может быть скудно й, характе- ризоваться только незначительны ми измене- ниями в анализах мочи. У пожилых нередко отмечается проявление характерного инток- сикационного синдрома, протекающего пре- имущественно с мозговой симптоматикой : внезапная потеря ориентировки в пространстве и во времени, нарушения равновесия, па дения, недержание кала, мочи. Указанная сим птоматика нередко является поводом для обр ащения к врачу. При появлении у пожилых па циентов мозговой симптоматики наряду с нарушением мозгового кровообращения сл едует иметь также в виду и возможность разв ития инфекции, прежде всего ИМП. Иногда у п ожилых на фоне обострения хро- нического пи елонефрита развивается нор- мохромная ане мия без признаков мегало- бластоза и ретикул оцитоза. Это, как правило, направляет диагно стический поиск в сторо- ну онкологического з аболевания. Больные ощущают слабость, уто мляемость, возможно появление одышки. Эти признаки у пожилых больных могут быть ошиб очно расценены как симптомы сердечной нед остаточности. Иногда хронический пиелонефр ит клиничес- ки проявляется уже симптомами хронической почечной недостаточности, вклю чающей и артериальную гипертензию, и анем ию. Заболевание может протекать с повышен и- ем артериального давления (впервые выявленным или утяжелением ранее имеющейся г ипертонии) – так называемая гипертоническая форма заболевания. Особой склонностью к развитию синдрома артериальной 119 ПИЕЛОНЕФРИТ У ПОЖИЛЫХ гипертонии с тенденцией к ее злокачествен- н ому течению отличается пиелонефрит, раз- вивающ ийся в гипоплазированных почках [4 ]. Прогрессиров ание инволютивных из- менений приводит к уменьш ению числа клу- бочков, суммарной площади капил лярных петель и фильтрационной поверхности клубочков. Клубочковая поверхность нефронов в старческой почке по сравнению с таковой у молодых людей уменьшается почти на 40%. В пожилом возрасте отмечается ухудше- ние п очечной гемодинамики, ремоделиро- вание сосудис того русла [9]. Повышается почечное сосудистое со противление и на- рушается гормональная регуляц ия процес- са мочеобразования. В обычных условия х жизни функциональных резервов почки для сохра нения гомеостаза оказывается доста- точно. Однак о экстремальные воздействия, в том числе и инфекционно-воспалительные п роцессы любой локализации, могут вызвать развити е почечной недостаточности. Обострение пиелоне фрита, обусловлен- ного грамотрицательной флоро й, может быть причиной развития бактериемическог о шока и возникновения острой почечной не- достат очности, иногда приводит к развитию септицемии у пожилых и старых больных. Бактериемический шок может носить растя- нутый характер, проявляется г лавным обра- зом артериальной гипотензией. Септ ицемия может иногда служить причиной для оши- б очного направления в инфекционный ста- ционар. Диагностика пиелонефрита у пожилых осу- щ ествляется по общепринятой методике. Клиническими и лабораторными диагно- стиче скими критериями острого пиелонеф- рита являются: - симптомы генерализованной инфекции (гект ическая лихорадка, ознобы), - симптомы интоксикации (головная боль, тош нота, рвота), - боли и напряжение мышц в поясничной области (часто односторонние), - положительный симптом поколачивания по XII ребру на стороне поражения, - общий анализ крови: лейкоцитоз, повышение СОЭ, сдвиг лейкоцитарной формулы 120 влево, умеренная анемия в общем анализе крови, - биохимический анализ крови: мочевина и креатинин сыворотки крови могут быть пов ышены, - общий анализ мочи: лейкоцитурия или пи- ур ия, бактериурия, возможно микро- и макрогематури я, умеренная протеинурия, щелочная реакция мочи, - лейкоцитурия более 2,5 тыс. в 1 мл в анализе мочи по Нечипоренко, - культуральное исследование мочи: обнаружение ≥104 КОЕ уропатогена в 1 мл средне й порции мочи у женщин при неосложненном пиелонефрите; ≥105 КОЕ уропатогена в 1 м л средней порции мочи у женщин или ≥104 КОЕ уропатогена в 1 мл средней порции моч и у мужчин или в моче, полученной с по- мощью к атетера, при осложненной ИМП. Инструментальные методы диагностики: - ультразвуковое исследование почек: де- фор мация и уплотнение чашечно-лоханоч- ной системы , отек паренхимы, изменение рено-кортикального ин декса, - экскреторная урография: отсутствие или зап аздывание контрастирования мочевых путей на пор аженной стороне, рефлюксы, обструкция, деформа ции чашечек, лохан- ки, смазанность контуров почки на уро- граммах. Рентгенологические методы исследования ши роко используются в диагностике пиело- нефрита. Однако следует иметь в виду, что в отдельных случ аях при повышенной индиви- дуальной чувствитель ности, особенно при наличии даже начальных призн аков почечной недостаточности, внутривенное введ ение контрастного вещества у лиц пожилого воз- ра ста может привести к появлению или быст- рому про грессированию уже имеющейся по- чечной недоста точности [7]. Ретроградную (восходящую) пиелографию пр именяют в исключительных случаях и по особым по казаниям. Почечная ангиография, наиболее характ ерным признаком которой у молодых людей являет ся симптом «обгоре- лого дерева», у пожилых люде й теряет свое диагностическое значение в связи с о бедне- нием у них сосудистого рисунка почек. Информативной является компьютерная шечных инфекций, в частности сальмонеллетомография, позволяющая составить четкое п за, особенно в тех случаях, когда последний о редставление о массе и плотности парен- химы поч ки, состоянии лоханки, сосудистой ножки, паранефр альной клетчатки. Критерии диагностики хроническ ого пиело- нефрита в период обострения – аналогич ны острому пиелонефриту. В период ремиссии боль ные могут предъявлять жалобы на тупые, тянущие боли и тяжесть в поясничной обла- сти, отмечается повышение артериального давления (симптоматиче ская артериальная гипертензия). Выявляются сниж ение концен- трационной функции почек в анализе мочи по Зимницкому, никтурия на фоне полиурии. П ри ультразвуковом исследовании почек определяют ся: деформация и уплотнение ча- шечно-лоханочно й системы, неоднородность паренхимы с участками рубцевания, дефор- мация контура почки, уменьше ние линейных размеров почки и толщины паренхим ы. В последние годы прослеживается тен- денция к малосимптомному и латентному течению пиелоне фрита, что затрудняет рас- познавание не только ег о хронической, но, подчас, и острой формы. В итоге пиелонеф- рит нередко диагностируется случайно п ри обследовании по поводу другого заболева- ния и ли же на поздних этапах болезни. В связи с трудностью диагностики пиело- неф рита у пожилых заболевание не диагнос- тируется в 13% случаев, а гипердиагностика наблюдается в 10% [3]. Не диагностируется пиелонефрит чаще у м ужчин старше 70 лет, особенно при cопутствующей онкологичес- кой патологии. Гипердиагностика пиел онеф- рита чаще отмечается у женщин старше 80 л ет. Дифференциальный диагноз проводят с други ми инфекционными заболеваниями мо- чевыводящ их путей. Дизурические явления, наблюдающиеся п ри инфекциях нижних от- делов мочевыводящих пут ей (цистит, уретрит, простатит), не характерны для пиелонефрита и возникают в случае вовлечения в процесс н ижележащих отделов. В дифференциально- диагно стическом отношении нередко воз- никают проблемы разграничения болезни от сепсиса, гриппа, пневмонии, некоторых киARS MEDICA №2 (22) 2010 сложняется шоком, а в клинической картине пиелон ефрита преобладают черты уросепси- са. Иногда ос трый пиелонефрит может симу- лировать клинику о строго аппендицита, хо- лецистита, аднексита. У по жилых с впервые возникшими симптомами ИМП и г ематурией исключают злокачественную опухоль мо че- вых путей, в том числе и почек. Лечение пиелонефрита должно быть ком- плек сным, включающим следующие обяза- тельные асп екты: устранение причин, вызы- вающих нарушение пассажа мочи; антибак- териальная терапия (эмпир ическая и этио- тропная); симптоматическая терапи я. Диета при пиелонефрите должна быть раз- нообр азной с достаточным содержанием белков, жиров и углеводов. Лишь в случае присоединения почечной недостаточности необходимо ограничить содержан ие белка (особенно животного происхождения) в сут оч- ном пищевом рационе. В связи с опасностью раз вития дегидратации организма и в целях дезинтокс икации рекомендуется употреблять до 1,5-2 л в сутк и жидкости, целесообразно в виде витаминизирован ных напитков, морсов (особенно показан клюквенны й морс), кисе- лей, компотов [7]. Из пищевого рацио на необ- ходимо исключить острые блюда, мясные н а- вары, кофе, алкогольные напитки, различные вку совые приправы (перец, горчица и др.), раздражаю щие мочевые пути и почки. Лечение пиелонефрита у пожилых со- пряжено с большими трудностями, пр ежде всего в связи с тем, что во многих случаях не п редставляется возможным достаточно эффективно воздействовать на те факторы, которые, с одной ст ороны, провоцируют и предрасполагают к возникно вению этого за- болевания, а с другой - поддержива ют его ак- тивное течение. Важным условием успеш ной антибактериальной терапии является вос- стан овление по возможности нормального пассажа моч и. В противном случае лечение может быть неэффе ктивным. Нередко вос- становление пассажа мочи п озволяет по- лучить стойкую ремиссию заболевания без длительной антимикробной терапии. 121 ПИЕЛОНЕФРИТ У ПОЖИЛЫХ Как и у лиц молодого возраста, основным циллинам – 3,2%, к карбапенемам – 0%, к средством лечения пиелонефрита в пожилом аминогликозидам – 0,5-10%, к нефториро- ван и старческом возрасте является назначение а ным хинолонам – 20%, к фторхинолонам нтибактериальных средств. Рациональный выбор а – 15-17% [13]. нтимикробного препарата для тера- пии ИМП – сло При выборе оптимального антибактери- альног жный процесс, при котором учитываются особеннос ти пациента, клини- ческая фармакология антибакт ериального препарата и особенности этиологии это й группы инфекций [11, 17]. В идеале антибактериальная терапия пие- лон ефрита должна быть этиотропной, т.е. учитывающе й выделенного возбудителя и его чувствительность к антибиотикам. До по- лучения результатов бактер иологического исследования больному назначается эмпи- рическая антибактериальная терапия, кото- р ая в дальнейшем должна быть откорректи- рована в соответствии с результатами ис- следования. Оценк а клинического эффекта антибактериальной терапи и проводится в течение 48-72 часов лечения. Решающее значение при выборе препа- рата д ля эмпирической терапии имеет чув- ствительность возбудителей ИМП к антибио- тикам. Исследования последних лет ECO- SENSE Project (2003), АРИМБ, АРМИД, UTIAP показали возрастающую распростра ненность уропатогенных штаммов E. сoli, устойчивы х к широко используемым в настоящее время антиб актериальным препаратам [10,11]. В настоящее вре мя не могут быть рекомен- дованы для лечения пие лонефрита амино- пенициллины (ампициллин, амок сициллин), цефалоспорины I поколения (цефалекси н, цефрадин, цефазолин), нитроксолин, так как рези стентность E. сoli к этим препаратам превышает 20%. Наиболее in vitro активными в России пре- пар атами в отношении штаммов E. сoli, вы- деленных п ри различных формах неослож- ненных ИМП у взро слых являются цефало- спорины II-III поколения (ре зистентность 0%), ингибиторзащищенные пеницилл ины (ре- зистентность 0,8%) и фторхинолоны (резистентность 4,8%). В то же время при внеболь- ничн ых осложненных ИМП резистентность к цефалоспоринам II-IV поколения составляет около 4%, к ингибиторзащищенным пени- 122 о средства у пожилых для лечения ИМП в первую о чередь следует учитывать следующие факторы: ант имикробная актив- ность антибактериального препа рата с уче- том локализации процесса и характера в оз- будителя; преимущество имеют препараты с бак терицидным действием; переносимость лекарствен ного средства и отсутствие ток- сических эффектов; возрастные изменения фармакокинетики лекарств; удобство режи- ма дозирования, особенно для преп аратов, назначаемых внутрь (желательно, чтобы ча - стота приема лекарств не превышала 2 раз в сутки , в противном случае возрастает риск невыполнени я режима дозирования); стои- мость лекарственного средства (при лечении в амбулаторных условиях). Важным условием эффективности антибак- те риальной терапии пиелонефрита является создани е в моче и тканях почек бактерицид- ных концентрац ий антибиотиков. Кроме того, учитывая высокий про цент бактериемии, на- блюдающийся при пиелонеф рите в отличие от ИМП других локализаций, антиби отик дол- жен создавать высокие сывороточные кон - центрации. В этой связи при пиелонефрите нецеле сообразно назначать такие антибак- териальные пр епараты, как тетрациклины, хлорамфеникол, нитро фураны, нефториро- ванные хинолоны и др., концен трации кото- рых в крови или тканях почки обычно н иже значений минимальной подавляющей кон- цент рации (МПК) основных возбудителей заболевания. Следует учитывать изменение фармако- кинет ики лекарственных средств в пожилом возрасте, что может привести к изменению фармакодинамическог о эффекта [8,12]. У пожилых больных возрастное сн ижение ме- зентериального кровотока может приво дить к умеренному уменьшению скорости всасы- в ания лекарств. С возрастом в результате снижения мас- сы т ела и атрофии мышц уменьшается со- держание воды в организме (на 10 – 15%) и ув еличивается относительная масса жировой тк ани (у мужчин с 18 до 36%, у женщин с 33 до 48%). Следовательно, у пожилых умень- шает ся объем распределения водораство- римых л екарств, что сопровождается неко- торым пов ышением их концентрации в крови. В отношении антибактериальных средств изм енение объема распределения лекарств не и меет реального клинического значения, так ка к нивелируется более существенными послед ствиями возрастного снижения ме- таболизма и экскреции препаратов. Однако возрастное у меньшение проникновения ле- карств в ткани в результате снижения объема распределени я и уровня тканевого кровотока может являтьс я одной из причин недоста- точной клиническо й и бактериологической эффективности антиб иотиков у больных по- жилого возраста. Уровень метаболизма лекарств в печени сниж ается с возрастом в результате умень- шения массы печени (после 40 лет на 1% в год), пече ночного кровотока (с 25 до 65 лет на 40-45%) и активности микросомальных ферментов. Эт о приводит к снижению уровня пресистемного метаболизма и I фазы ме- таболизма лекарст в в печени. В результате снижается клиренс и повышается сыворо- точная концентрация тех антибактериаль- ных средств, которые в осно вном (> 50%) метаболизируются в печени (це фоперазон, доксициклин, линкомицин, клинда мицин, хлорамфеникол, пефлоксацин, макрол иды, рифампицин). Большая часть антибактериальных пре- парат ов выводится почками. В связи с тем, что с во зрастом в результате атрофии кор- кового сло я почек снижается уровень клу- бочковой фил ьтрации (с 20 до 50 лет на 0,4 мл/мин в год, по сле 50 лет на 1 мл/мин в год; к 65 годам величина клубочковой фильтраци и уменьшается примерно в 2 раза) и каналь- ц евой секреции (уменьшение на 7% каждые 10 лет), экскреция многих лекарственных средст в у больных пожилого возраста за- медляется, что приводит к увеличению их концентраций в крови. У пожилых желательно корректировать дозы антибактериальARS MEDICA №2 (22) 2010 ных препаратов, имеющих преимущественно почечный путь элиминации, в зависимости от величины клубочковой фильтрации. Это особ енно важно для потенциально токсичных лека рств, таких как аминогликозиды, ванко- мицин, карбенициллин, тикарциллин, тетра- циклины, полимиксины. Оптимальная продолжительность антибак- те риальной терапии при остром пиелонеф- рите составляет 14 дней. У больных пожилого возр аста возможны более короткие курсы - 7-10 дней с целью снижения риска разви- ти я осложнений. В некоторых случаях возмо- же н более короткий курс лечения обострения хр онического пиелонефрита (2-3 дня после нор мализации температуры, исчезновение интокс икации, лейкоцитоза). Необходимое условие п рекращения терапии - прекраще- ние истинно й бактериурии. У пожилых больных профилактическое при- м енение антибактериальных препаратов не- це лесообразно, так как потенциальный риск осл ожнений (в том числе бактериальной или гриб ковой суперинфекции) достаточно высок и превышает потенциальную пользу. У по- жи лых больных в отличие от более молодых пац иентов не следует стремиться к полному бакт ериологическому излечению (эрадика- ции ми кробов), так как это маловероятно и требует д лительных курсов терапии [7,12,16]. В качестве адекватного эффекта следует считать клиническое выздоровление (уменьше- н ие симптоматики инфекции) и уменьшение вы раженности бактериурии при отсутствии бакте риемии. ЛИТЕРАТУРА: 1. Давидов М.И., Токарев М.В. Острый гнойный пиелонефрит у больных пожилого и с тарческого возраста // Клиническая ге- ро нтология. – 2004. - №11. – С. 18-28. 2. Диагностика и лечение болезней почек / Н.А. Мухин, И.Е. Тареева, Е.М. Шилов, Л .В. Козловская. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 384 с. 3. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В. Пожилой больн ой и инфекция: руководство для вра- чей. – М ПИЕЛОНЕФРИТ У ПОЖИЛЫХ пиелонефрит у пожилых // Consilium medicum. – 2005. – Т.7. - № 12. 5. 6. 13. Рекомендации EAU (2006-2007 гг.) по ведению больных с инфекциями почек, мо- Локшин К. Диагностика и лечение ин - фекций мочевыводящих путей // Врач. – 2006. - №6. – С. 18-23. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Неосложненные и осложненные инфекции 14. мочеполовых путей. Принципы анти бак- териальной терапии // Русский меди цин- ский журнал. – 1997. – Т.5. - №24. – С . 1579-1588. 7. Нефрология в терапевтической практике 124 / А.С. Чиж, С.А. Петров, Г.А. Ящиковкая и 15. 8. 9. др.; Под общей ред. проф. А.С. Чижа. – 3е изд., доп. – Мн.: Выш. шк., 1998. – с. 302 - 341 с. Практическое руководство по антиин фек- ционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Ко з- лова. – Смоленск: МАКМАХ, 2007. – 464 с. Пустовойт А.Л. Особенности течения хронического пиелонефрита у лиц пожилого 16. 10. и старческого возраста: автореф. ди с. ... канд. мед. наук: 14.01.37; Ин-т нефр оло- гии АМН Украины; Киев: 2006. - 20 с. 11. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., 17. Коган М.И. и др. Антибактриальная т е- рапия осложненных инфекций мочевы во- дящих путей у амбулаторных пациент ов // Урология. – 2004. - №5. – С. 25-31. Рафальский В.В., Ходневич Л.В. Влияние 18. резистентности возбудителей инфек ций мочевыводящих путей на исходы ант и- бактериальной терапии // Урология. – 2008. - №4. С. 3-9. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Рук. для практикующих врачей 19. 12. / В.П. Яковлев, С.В. Яковлев и др.; П од общ. Ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковле ва. – М.: Литера, 2003. – 1008 с. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ЛЕКЦИЯ Гиполипидемическая Сушинский В.Э., Пристром Семененков И.И., терапия с позиций Воробьева Е.П. геропротекции Белорусска я медицинская академ ия Увеличение продолжительности жизвозраст человека опережает его календарпоследипломного образованки ни при сохранении высокого уровня здо- ровья и ный (паспортный) возраст. К диагностичессоциального статуса – активное долголетие является одной м критериям преждевременного ускорен- ного старения от ия из главных задач современной геронтологии. Для достижен носят: ия поставленной цели наряду с коррекцией образа жизни, у 1. странением вредных экологических факторов, повы- шение ния. м качества медицинской помощи населению, перспективно Такие проявления неспецифичны и мо- гут набл использование специальных средств – геропротекторов. Ге юдаться при многих заболеваниях. Признаками ускоренног ропротекторы – препараты оказываю- щие стимулирующее о старения они явля- ются, если с помощью клинических и действие на старе- ющий организм, нормализующие нару- лабора- торных методов обследования не были диаг- ности шенные функции органов и систем, улуч- шающие обмен ве рованы заболевания. Проявлениями ускоренного старения ществ, повышающие компенсаторные возможности организ могут являться быст- рая утомляемость, общая слабость, с ма ни- жение трудоспособности, потея бодрости и применяемые для лечения и профилак- тики преждевременного старения. Принято различать физиологическое и преждев ременное старение. Термин «фи- зиологическое старение» обозначает есте- ственное начало и постепенное развитие старческих изменений, характерных для дан- ного вида и ог раничивающих способность организма к адаптации к окруж ающей среде. Под преждевременным старением понимают любое частичное или общее ускорение тем- па старения, п риводящее к тому, что чело- век «опережает» средний уров ень старения своей возрастной группы. При преждевре- ме нном старении возрастные изменения на- ступают раньше, чем у здоровых людей соот- ветствующего возраста. Иначе говоря, при преждевременном старении биологический ARS MEDICA №2 (22) 2010 и Субъективные проявления ускоренного старе жизненного тонуса, плохое настроение, ухуд шение памяти, нарушение сна, эмоцио- нальная лабильнос ть. 2. Объективные признаки ускоренного ста- рен ия. Эти признаки могут быть выявлены объ- ективн ыми методами обследования. К ним относят снижение элас тичности кожи, по- явление морщин в молодом возрасте и р ан- нее поседение и потеря зубов, появление бородавок и г иперпигментации кожи, сни- жение слуха и остроты зрения, изменения позвоночника, проявляющееся изменением оса нки. 3. Биологический возраст организма. Это специа льный расчетный показатель, позволяющий проводить оце нку изменений органов и систем стареющего организма, со - стояния его здоровья и темпов ускоренного старения. На основе определения биологического 125 ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ПОЗИЦИЙГЕРОПРОТЕКЦИИ возраста можно объективно оценивать эф- фе Изучение механизмов и клинических про- явле ктивность способов увеличения продол- жительност и жизни, определять особенно- сти процессов старе ния и его механизмы. В качестве перспективного на правления мож- но рассматривать возможность при менения методик определения биологического возраста для индивидуализации вопросов со- циальног о обслуживания, занятий трудовой деятельностью. Существует целый ряд методик определе- ния биологического возраста, в основу кото- рых наибол ее часто положено определение таких показателей, как АД, скорость пульсо- вой волны, ЧСС, ЭКГ, част ота дыхания, макси- мальная продолжительность за держки дыха- ния, минеральная плотность костей, р езульта- ты тестирования памяти и внимания и др. Преждевременное старение проявляется ранним и часто прогрессирующим развитием атеросклероза и его осложнений. Факторы риска преждевременного ста- рения: 1.) Внешнесредовые факторы: • Социальные: Низкий уровень доходов; Низкий уровень медицинской помощи; Н изкий уровень социальной защиты; Хроничес кий стресс. • Экологические: Загрязнение воды, почвы, воздуха, про- дукто в питания. • Неправильный образ жизни: Вредные прив ычки (курение, алкоголизм); Неполноценное пита ние; Низкая двигательная активность; На рушение режима труда и отдыха. • Инфекции: 2.) Эндогенные: • Интоксикации; • Нарушение обмена веществ; • Нарушение регуляции; • Нарушение иммунитета; • Наследственность. Таким образом, развитию ускоренного ста- рен ия содействуют многие факторы внешней и внутренней среды. Выявление этих факторов и своевременное их устранение способ- ствуют замедлению темпа старения. 126 ний преждевременного старения при различных заб олеваниях и патологических процессах имеет огром ное теоретическое и практическое значение. В современном общ естве физиологическая старость встре- чается край не редко, у большинства пожилых и старых людей наблюдаются те или иные фо рмы преждевременной старости, обуслов- ленной р азличными заболеваниями, стрес- совыми состояни ями и многими другими факторами. При этом имеет ся явное несо- ответствие между календарным (пас порт- ным) возрастом человека и функциональным возрастом. Вероятно, нет другой проблемы, которая бы та к волновала всех без исключения, как проблема ста рения, или проблема сохране- ния молодости, прод ления активного долго- летия. Разгадка тайн процес са старения, по- иск «источников вечной молодости » всегда занимали умы передовых ученых. Однако нет какого-либо одного изолированного фак- тора, к оторый сам по себе обеспечивал бы увеличение пр одолжительности жизни, ре- шал проблему долголе тия. Долгожительство возникает вследствие сложно го взаимодей- ствия наследственных и внешнесред овых факторов. В связи с отсутствием патогномоничных призн аков старения выделить специфичес- кие гериатрич еские лекарственные сред- ства не возможно. К сов ременным гери- атрическим средствам относятся ф арма- кологические препараты различных групп, с помощью которых можно коррегировать нар ушенные при старении обменные про- цессы, усили вать регуляторные и адап- тационные механизмы, с пособствующие течению процессов старения по фи зио- логическому типу. В настоящее время из- вестн о около 20 веществ, обладающих спо- собностью за медлять процесс старения и тем самым увеличить п родолжительность жизни. К группе геропротекторов относят витамины, биогенные стимуляторы, адап- т огены, липотропные средства, пептидные биорегул яторы класса цитомединов, анти- оксиданты, стволо вые клетки. Таблица 1. Лекарственные средства в профилактике преждевременного старения Витамины Декамевит, квадевит, ундевит, аэровит, пангексавит, геровитал, гериатрик фарматон, Vitus-J+Ca+P, мультивитакапс, дуокапс Биогенные стимуляторы Взвесь плаценты, экстракт плаценты, пелоидостиллат, торфот, апилак Адаптогены Женьшень, экстракт элеутерококка и радиолы жидкий, настойки лиГиполипидемические монника, заманихи, аралии Статины, фибраты, никотиновая кислота, препараты, содержащие не- средства Пептидные биорегуляторы класса цитомединов С насыщенные жирные кислоты тволовые клетки костного мозга Гериатрические препараты должны отвеваниях выяснилось, что атеросклероз в 2/3 чать следующим требованиям [3]: • случаев начинается с первичных нарушений Обладать низкой токсичностью и большой ш в обмене липопротеинов низкой плотности иротой терапевтического действия; и липопротеинов очень низкой плотности и • в 1/3 случаев начинается с первичного сни- же Оказывать влияние на наиболее значимые н ния липопротеинов высокой плотности. Именно поэ тому коррекция дислипидемий, снижение повышенн ого уровня холестерина, а как следствие профилактика или замедле- н ие уже имеющегося атеросклеротического процесса может рассматриваться как меро- приятия направл • Пролонгировать продолжительность жиз- н енные на устранение преж- девременного старения. Снижение уровня липидов крови имеет важное и и не вызывать лекарственной зависи- мости. Гериатрические препараты рекомендуется наз значение в комплексе мероприятий по профилактик начать для профилактики и комплексно- го лечения е и лечению ИБС как заболе- вания и как одной из п болезней сердечно-сосудистой, нервной, пищевари ричин преждевремен- ного старения. Среди всех ги тельной и других систем, повышения безопасность полипидемичес- ких препаратов ингибиторы ГМГ-Ко и медикаментозно- го, и хирургического лечения ли А-редук- тазы (статины) наиболее эффективно сниж а- ют уровень холестерина и уменьшают риск серде ц пожилого и старческого возраста. С позиций геропротекции весьма акту- ально и чно-сосудистых осложнений. Статины снижают хол спользование липотропных средств. Основным пока естерина липопротеидов низ- кой плотности на занием для использования липотропных препарато 20-60%, триглицеридов на 10-40% и повышают уров в является атеро- склероз. Атеросклероз на протяж ень холестерина ли- попротеидов высокой плотност ении мно- гих десятилетий рассматривается как заб и на 5-15%. Длительное применение статинов, не м о- левание способствующее преждевремен- ному ст енее арению. При этом преимуществен- ная локализация 5 лет, снижает частоту смертельных исходов процесса имеет не столь важное значение. Доказан при ИБС и других сердечно-сосудистых забо- леван о, что у пациен- тов пожилого возраста в сравнении иях на 25-40%. В дальнейшем, при при- менении ст с более молодыми лицами наблюдается повышени атинов выявлены, так называемые плеотропные эф я холестерина липопротеинов низкой плот- ности пр фекты, которые в конечном итоге, также способству и одновременном снижении холе- стерина липопрот ют замедлению ате- росклеротического процесса. П о данным еинов высокой плотности. еспецифические процессы геронтогенеза (активи ровать защитную и трофическую функции соедин ительной ткани, обладать адаптогенным, антиокс идантным и анти- гипоксическим действием); В обширных эпидемиологических исследоARS MEDICA №2 (22) 2010 собственных исследований при проведении краткосрочного курса терапии аторвастати127 ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ПОЗИЦИЙГЕРОПРОТЕКЦИИ ном у больных ИБС наряду с благоприятными кие концентрации общего холестерина не всег сдвигами в липидном спектре одновремен- но регис трировалось уменьшение биологи- ческого возраст а на 1,8%, которое однако, было статистически недо стоверным. Еще более убедительными данными св идетель- ствующими о способности статинов увеличивать продолжительность жизни являются результ аты ряда рандомизированных кли- нических исслед ований 4S, HPS, PROSPER и др. [5, 6]. В этих иссле дованиях проведенных в том числе и с участием пациентов старших в озрастных групп, при применении стати- нов выявле но снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистой пато- л огии. Их способность предотвращать смер- тельные исходы обуславливает увеличение продолжительно сти жизни и позволяет их рассматривать как препар аты обладающие геропротективным действием. При назначении статинов больным ИБС старш их возрастных групп необходимо учи- тывать, что ги перхолестеринемия прежде всего фактор риска раз вития ИБС у мужчин среднего возраста. Менее убед ительные до- казательства связи развития ИБС от у ровня холестерина у женщин среднего возраста. С возрастом связь между риском развития ИБС и уровнем холестерина ослабевает. После 70 лет связь уровня холестерина и смертности от ИБС становится отрицательной как у муж- чин, так и у же нщин. У пожилых людей высо- да вредны, а низкие не всегда полезны. Это необхо димо учитывать при оценке соот- ношения пользы и риска перед назначением гипохолестеринемически х средств, напри- мер статинов. В настоящее время к средствам, нормали- зу ющим липидный обмен, относят: • Ингибиторы фермента ГМК-КоА редуктазы ( статины); • Секвестранты желчных кислот (смолы); • Производные фиброевой кислоты (фибра- т ы); • Никотиновая кислота (ниацин, энурацин); • Ингибитор абсорбции холестерина в ки- ше чнике (эзетимиб). Каждая из групп гиполидемических пре- парат ов преимущественно влияют на изме- нение уровня отдельных компонентов липид- ного обмена. В таблице 2 представлены гиполипидеми- чес кие препараты. Коррекцию липидного обмена у пожилых начин ать следует с немедикаментозных ме- тодов. Тольк о в случае их неэффективности показано назначени е статинов. Лечение на- чинают с небольших доз пр епаратов с посте- пенным их увеличением и обязат ельным конт- ролем содержания печеночных транс аминаз. Сочетанное применение классических анти - ангинальных препаратов со статинами увели- чива ет толерантность к физической нагрузке Таблица 2. Влияние групп гиполидемических препаратов на липидный обмен Группа ОХ ХС ЛПНП ЛПВП ТГ Переносимость препаратов Секвестранты �20% �15-30% �3-5% -/� пациентом Плохая желчных кислот Никотиновая �25% �25% �15-30% �20-50% Плохая/приемлимая кислота Фибраты �15% �5-15% �20% �20-50% Хорошая Статины* �19-37% �25-50% �4-12% �14-29% Хорошая Эзитемиб �18% �1% �8% Хорошая ОХ–общий холестерин, ХС ЛПНП–холестерин липопротеинов низкой плотности, ЛПВП–липопротеи- ны высокой плотности, ТГ–триглицериды. *Аторвастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин в суточной дозе 40 мг. 128 Таблица 3. Динамика показателей липидного спектра у больных ИБС в процессе лечения аторвастатином (трованом) в группе сравнения (М±m) Показатель1 группа (п=35) А В С группа сравнения (п=35) А В Общий ХС, 6,89±0,76 5,54±0,57* 4,92±0,43** 6,01±1,12 6,02±1,02 ммоль/л ТГ, 2,47±0,64 2,10±0,64** 1,89±0,38* 2,19±0,65 2,28±0,53 ммоль/л ХС-ЛПВП, 0,94±0,37 1,3±0,27* 1,51±0,34** 0,82±0,07 0,94±0,14 ммоль/л ХС-ЛПНП, 4,61 ±0,78 3,23±0,76* 2,27±0,52** 3,9±1,21 3,78±1,21 ммоль/л КА 4,98±1,1 3,65±1,08* 3,09±1,04** 4,9±1,22 4,69±0,92 Примечание: * - различия достоверны по отношению к исходным значениям при уровне значимости Р< 0,01; ** – различия достоверны по отношению к исходным значениям при уровне з начимости Р< 0,05; А – показатель до лечения; В – показатель через 1.5 месяцев лечения: С – показатель через 6 месяцев лечения. больных стенокардией, уменьшает потреб- но Таблица 4. Динамика биологического возрас та у больных ИБС в процессе лечения ато рвастатином (трованом) (М±m) сть в сублингвальном приеме нитроглице- рина, по вышает качество жизни. Для оценки геропротективного действия гиполипидемических препаратов может ис- Возраст, А В кол-во лет пользоваться оценка снижения общей смертности и смертности от сердечно-сосудистой патологии, изменение биологического возХронологический 52,7±2,1452,8±2,14 раста. Учитывая высокую степень корреля- ци и уровня холестерина и продолжительно- сти жизни - уменьшение атерогенных сдвигов в плазме крови у больных с атеросклерозом т акже может использоваться для оценки ге- ропротек тивного действия препаратов. Нами изучено влияни е аторвастатина (Трована) на показатели липидного спектра крови и биологический возраст больных ИБ С. Данные представлены в таблицах 3 и 4. Предста вленные в таблицах 3 и 4 данные указывают на то, ч то применение аторваста- тина (трована) не только нормализует липид- ный спектр крови, но и уменьш ает биологичес- кий возраст больных ИБС. Следова тельно, аторвастатин (трован) может использоватьс я в качестве препарата для предупреждения пр еждевременного старения, особенно у па- циентов с гиперлипидемией. ARS MEDICA №2 (22) 2010 Примечание: А – показатель до лечения; В – показатель через 6 месяцев лечения Наряду с гиполипидемическим действи- ем, ст атины обладают плейотропными эф- фектами, т. е. улучшают функцию эндотелия, снижают содержани е С-реактивного белка, подавляют агрегацию тромб оцитов, проли- феративную активность гладкомыше чных клеток [1, 2]. Основные плейотропные эф- фек ты статинов представлены в табл. 5. Одним из наиб олее перспективных направ- лений является исполь зование препаратов содержащих полиненасыщенн ые жирные кислоты. Полиненасыщенные жиры сод ер- жатся в ряде природных продуктов и являются компонентами блюд используемых в 129 Биологиче ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ПОЗИЦИЙГЕРОПРОТЕКЦИИ Таблица 5. Плейотропные эффекты статинов (Аронов Д. М., 2004) Эффекты Механизмы Липидные Нелипидные - + 1 мес и больше + + 1 - 3 мес и больше + + + + + + 4 и 3 1 ? ? + + - + Подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, + Противовоспалительный эффект ? + Укрепление покрышки атероматоз- н + + Повышение устойчивости к перекисному окислению липидов + + Стабилизация нестабильных + атеро-склеротических бляшек Предотвращение постирандиальной г + + 2 года и больше ? 4 - 6 мес и больше 3 мес 1. Влияние на эндотелий: Сохранение (восстановление) барьерной функции Сосудорасширяющий (усиление экспрессии NO-синтетазы; увеличение выработки N0; вазодидатация) Стабилизация нестабильных атеро-склеротических бляшек Антиишемический Антитромботический: �агрегации тромбоцитов; �тромбогенности крови; �фибринолиза И, Влияние на атерогенез: Сохранение (восстановление) ? барьерной функции Срок + ипер- и дислипидемии III. Другие кардиальные эффекты: Антиаритмический Регресс ГЛЖ Гипотензивный Предупреждение атеросклероза и к альциноза аортального кольца и клапан ов Предотвращение недостаточности к ровообращения 1 мес 6 д н е й фибробластов ой бляшки (снижение активности металл опротеаз) - 6 мес больше мес - 3 мес - + - + - + - + - + 200 дней < 4 мес 2 -3 мес и больш е 6 мес 2 мес годы 5 лет 130 (Продолжение) Таблица 5. Плейотропные эффекты статинов (Аронов Д. М., 2004) Эффекты Механизмы Липидные Предотвращение мозговых инсультов? Усиление ангиогенеза IV. Влияние на другие органы и системы: Улучшение прогноза у больных сахар- + ным диабетом обоих типов, пред- упре ждение новых случаев сахарного диаб ета Снижение риска болезни ? Альцгеймера и сосудистых деменций Иммунодепрессивное Снижение риска остеопороза, пере- л омов костей Снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых к + амней повседневном рационе питания. При недо- ст аточном поступлении полиненасыщенных жир ов с пищей возможно их применение в виде пи щевых добавок или медикаментоз- ных препа ратов. В нашей стране наибольшее распростр анение нашли омакор, атероблок, эйконол. Им еется значительный собствен- ный опыт прим енения эйконола у пациен- тов старших возра стных групп. В проведен- ном исследовании э йконол назначался по 3 капсулы 3 раза в день внутрь в течение 3х месяцев. Биологический возраст мужчин до лечения эйконолом был 57,4±2,2 года, средни й паспортный возраст – 52,8 года, женщин соо тветственно 56,3±2,3 года и 53,9 года, т.е. как у обследованных мужчин, так и у женщин биологический возраст превышал к алендарный. После лечения эйконолом био- л огический возраст мужчин уменьшился на 2,8 года, женщин – на 1,9 года и составил со- отве тственно 54,6±1,9 года и 54,4±2,4 года, однако уменьшение было статистически не- достовер ным (р>0,05). В результате проведенного исследования выявлено, что эконол Срок Нелипидные + + 3-5 лет 1 год + 3 -4 года + 6 мес - 3 года + 6 мес >3 лет + 6 мес крови и биологический возраст больных. Так, статистически достоверно снизилось содер- ж ание общего холестерина с 263±10,1 мг/дл до 227±9,8 мг/дл, ХС ЛПНП – со 178±11,9 мг/ дл д о 137±9,6 мг/дл и уменьшился ХС КА с 5,4±0,6 до 3,6±0,4. что касается влияния эйко- н ола на содержание ХС ЛПВП и ТГ, то уровень ХС ЛПВП к концу лечения увеличился статистически недостоверно, а также статистичес- к и недостоверно снизилось содержание ТГ [4]. Снижение смертности при повышении потреб ления полиненасыщенных кислот вы- явлено п о р е з у л ь т а т а м и с с л е д о в а н и й GISSI, INTERLIPID, Nurses Health Study и др. Таким образом, применение липотропных сре дств, прежде всего у пациентов с раз- личным и формами атеросклеротического процесса н е только улучшает показатели ли- пидного об мена, но и снижает показатели общей смертн ости и смертности от сердеч- но-сосудистой п атологии, уменьшает биоло- гический возраст и тем самым способствует увеличению продо лжительности жизни. В то же время необходимо отметить, что гериат- оказывает положительное влияние на липиды рические средства оказывают укрепляющее ARS MEDICA №2 (22) 2010 131 ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ПОЗИЦИЙГЕРОПРОТЕКЦИИ действие, как на систему кровообращения, так и на организм в целом. Данные лекар- стве 4. нные препараты не вызывают чрезмер- ного в физи ологическом отношении стиму- лирования, а против одействуют слабости, усталости, низкой работоспос обности и по- ниженной физической активности. ЛИТЕРАТУРА: 1. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эф- 5. фектов статинов// Кардиология. – 2004. Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца. – Минск: ООО «Белпринт», 2007. – 236 с. 3. Замотаев И.П. Особенности гериатриче- ской фармакотерапии // Советская ме- 132 дистых заболеваний у пожилых людей. Минск: Белорусская наука, 2007. – 415 с. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy MB. et al. Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individ- uals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet. 2002; 360. 1623-1630. The Scandinavian Simvastatin Survival Study - № 10. – С. 85-94. 2. дицина. - 1990. -№2.-С. 19-23. Пристром М.С., Пристром С.Л., Сушински й В.Э. Терапия и реабилитация сердечно-со- су 6. group. Randomised trial of choles- terol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994; 344:1383-1389. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Козловский В.И., Резистентность к аспирину. Сероухова О.П. Диагностика и возможности преодоления АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (АСК), АКТУАЛЬНОСТЬ К улучшение функции эндотелия [Husain S., 1998]. В эксперименте показано, что аспи- рин ЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ может изменять экспрессию рецепторов SR-BI и АВ СА-1, взаимодействующих с натив- ными и модифи цированными липопротеина- ми. Доказаны и нейроп ротективные свойства аспирина (за счет увеличени я толерантности к гипоксической и химической гипо ксии) (Riepe M.W. с соавт., 1997). При отсутствии противопоказаний назначе- ни е низких (75-150 мг) доз ацелсалициловой кислоты ( АСК) рассматривается в настоящее время как обяза тельная составляющая стра- тегии вторичной проф илактики атеротром- ботических осложнений у паци ентов с лю- быми клиническими формами ИБС, вкл ючая стабильную, нестабильную стенокардию и ин фаркт миокарда. Доказана необходимость примене ния аспирина в острой стадии ише- мического нару шения мозгового кровообра- щения (НМК) (MAST-I ,1995, CAST, 1997), для вторичной профилактики ин сультов и тран- зиторных ишемических атак (SALT, 1991, DTT, 1991), при этом вероятность возникнове ния геморрагических НМК при использовании АСК в малых дозах (75 мг) у леченных и неле- ченных АСК больных одинакова (SAPAT, 1992) [Суслина, 2003]. Согласно последним реко- мендациям американски х экспертов [AHA/ ACC/SCAI] [(Smith Jr., John W., Hirshfeld Jr., 2008. во время и после проведения проведе- н ия процедуры операций реваскуляризации миокард а прием АСК обязателен. В клинической практике из антитром- боцитарн ых препаратов наиболее часто применяют аспирин (ацетилсалицило- вую кислоту), синтезированный в 1897 году Феликсом Хоффманом [Swood P.C.,2001]., и традиционно причисляемый к группе средств, влияющих на каскад ара- хи доновой кислоты путем ингибирования циклооксиге назы, хотя и обладает поли- валентными механизма ми действия. Доказано, что аспирин уменьшает уров- ни про воспалительных цитокинов: хемокина МСР-1, ФНОа, молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, Р-селектина, интегрального марке- ра воспаления — С-реактивн ого белка (СРБ) [Altmann R.,. 2004, Li M., 2007, Л.В.К ремнева, 2009]. При терапии аспирином снижается продук- ци я ростовых факторов PDGF, TGF-p [Altmann R., Л.В. Кремнева, 2009], что сопровождается ингибировани ем пролиферации гладкомы- шечных клеток в стенк е сосуда. Последний эффект аспирина представляе тся особенно важным в связи с тем, что снижение с одер- жания гладкомышечных клеток в зоне атеромы ассоциируется с уменьшением ее объ- ема и рег рессией атеросклероза [Altmann R., 2004]. К важным плейотропным свойствам аспи- рин а относят и подавление окислительной модификаци и ЛНП [Altman R., 2003], а так- же снижение содержания моноцитов в атеросклеротической бляшке [Altman R., 2003], ARS MEDICA №2 (22) 2010 В качестве первичной профилактики АСК должна назначаться пациентам с артериальной гипертензией (АГ) в возрасте старше 50 133 РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АСПИРИНУ. ДИАГНОСТИКА И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ лет, при наличии умеренного повышения сы- в зистентности к дезагрегантам до настоящего в ороточного креатинина или высокого сердеч- но-сос удистого риска [Hansson L., Zanchetti A, 1998. Guidelines for the management of arterial hypertension, 2007] и сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типа при наличии повышенного сердечно-сосудистого риска (возраст старше 40 лет или до полнительные факторы риска, такие как отягощенн ый наследственный анамнез, артериальная гиперто ния, курение, дисли- пидемия, альбуминурия ) (American Diabetes Association, 2007), а также лицам без явной патологии с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [Н.Б. Перепеч, И.Е. Михайлов а, 2007]. A.Bartolucci и G.Howard [2006] провели мета-ан ализ 6 рандомизированных плаце- бо-контролируем ых клинических исследо- ваний (British Doctors’ Trial, Physicians’ Health Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study), в которых из- учалась эффективность аспирина в первичной п рофилактике у 92873 пациентов. Лечение аспирино м привело к снижению риска раз- вития коронарных осложнений, нефатального инфаркта миокарда и ос новных сердечно-со- судистых исходов (р<0,001) и т енденции к снижению риска инсульта и смерти от се рдеч- но-сосудистых и любых причин. Тем не менее, несмотря на доказанную пользу аспирина в первичной профилактике назначать его всем пациентам после дости- жения определенного возраста нецелесоо- бразно [Patrono C., Rocca B., 2005, 2008]. Тем более, что в ряде случаев антитро мбоцитар- ные препараты могут быть не только эф фек- тивными и безопасными, но даже вредными [Quinn M.J., 2001]. ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ДЕЗАГРЕГАНТАМ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕД- СТВИ Я РЕЗИСТЕНТНОСТИ Резистентность к дезагрегантам является акту альнейшей проблемой здравоохранения [Topol E. J., Gum P. 2003], которой, к сожале- нию, уделяется недостаточное внимание. Подтверждением этому является то обстоятельство, что общепринятое определение ре134 ремени не сформулировано, отсутствуют единые кр итерии определения резистент- ности, так же как не существует единой ме- тодики ее выявления, что за трудняет поиск путей преодоления данного состоян ия [Д.Х. Айнетдинова, 2007]. Кроме того, резистентность зависит от используемых методов диа- гности ки, клинической ситуации, дозы пре- паратов. Сам термин — резистентность к дез- агреганта м — считают не совсем удачным. Некоторые автор ы предлагают использовать вместо данного термин а понятия неэффек- тивного лечения, нечувствител ьности к ле- чению, вариабельности (слабого — hypores- ponsiveness или выраженного — hyperrespo- nsiveness) ответа на терапию [Serebruany V. L., 2005]. Проблема осложняется и те м, что чувствительность к дезагрегантам не являетс я постоянной, в разных клинических ситуациях она может меняться даже у одного и того же пациента. Так, транзиторное снижение чув- ствительности к ас пирину зарегистрировано в первые дни после аортокоронарного шун- ти рования (АКШ) [Golanski J.,2005] и опе- рациях на со нных артериях [Syrbe G., 2001]. Низкая чувствитель ность к аспирину отмечена и у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST [Erlinge D., 2005]. В широком смысле резистентность к анти- тро мбоцитарному препарату рассматривает- ся как нес пособность препарата предотвра- щать ишемическ ие осложнения и достигать определенных биохимич еских (фармакоки- нетических и/или фармакодинам ических) эф- фектов [Д.Х. Айнетдинова, 2007]. Поэтому сегодня этот термин используют для описания нескольких явлений: клиничес- кого фено мена — неспособности дезагре- ганта предотвраща ть атеротромботические осложнения, и лабораторн ого — его неспо- собности подавлять функциональн ую актив- ность тромбоцитов до желаемой степени. Клинически резистентность к дезагрегантам можно диагностировать по развитию сердеч- но-сосудисты х осложнений на фоне приема терапевтических доз указанных препаратов. Однако неблагоприятные ис ходы при лече- нии антитромбоцитарными препаратами мо- г ут быть обусловлены не только резистент- нос тью к этим средствам. Их причиной могут быт ь активация как факторов свертывания крови, так и тромбоцитов через альтерна- тивные ме ханизмы, на которые указанные дезагреганты не воздействуют. В этой связи не стоит ожида ть, что аспирин, как, впрочем, и др. антиагреганты смогут предотвратить не благоприятные исходы у всех пациентов с высоким риском развития сердечно-со- суди стых осложнений и поэтому не вполне логичн о связывать развитие атеротромбо- тических осложнений только с проблемой резистентнос ти к дезагрегантам. Тем не ме- нее, исследова ния по оценке ассоциации лабораторных пока зателей функциональной активности тромбоц итов с клиническими ис- ходами у пациентов, получающих лечение антитромботическими с редствами, продол- жаются . Появляется все больше доказательств того, ч то биохимическая резистентность к анти- тром боцитарным препаратам имеет реаль- ную кл иническую значимость. Показано,что что у бо льных с резистентностью к АСК более чем в 3 раза возрастает вероятность раз- вития ишем ических осложнений в будущем (таких как сме рть, инсульт или ИМ) [Bhatt D.L,. 2003]. В проспективном исследовании [Gum P. A., 2003. при двухлетнем наблюдении 326 боль- н ых, получавших дезагреганты, выявлено, что у 5% пациентов с низкой чувствительностью к аспирину (согласно результатам оптической а грегатометрии тромбоцитов), риск смерти, ИМ и инсульта был в 3 раза выше. Показано, что у 5-60% лиц с различными клин ическими проявлениями атеротромбоза отмеч ается так называемая резистентность к АСК [Gum P. A., 2001, 2003; Sane D. C, McKee S.A., 2002], когда прием препарата не вы- зыв ает значимого уменьшения агрегацион- ного о твета тромбоцитов, при этом следует отметит ь тот факт, что распространенность резистент ности к АСК в значительной степе- ни зависит от используемых методов оценки и изучаемой популяции [Bhatt D.L, Topol E.J., 2003. Silver L., 2003]. ARS MEDICA №2 (22) 2010 ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ Р ЕЗИСТЕНТНОСТИ К АСПИРИНУ Вариабельность антитромбоцитарного эф- фе кта дезагрегантов обусловлена различны- ми факторами, которые условно подразделя- ют на клинические, клеточные и генетические [Wang T. H., 2006]. Клинические факторы, ассоциированные со с нижением антитромбоцитарного эффек- та А СК: • Низкая приверженность лечению [Cleland J.G.F., 2000; Геворкян Т.Т., 2003]. • Низкая (плохая) абсорбция (АСК в энтерал ь- ной оболочке) [Patrono C., 2003]. • Взаимодействие: одновременное приме- не ние НПВП (ибупрофен, индометацин) [Catella-Lawson F., 2001; MacDonald T. M., 2003]. • Острый коронарный синдром и застойная с ердечная недостаточность [Erlinge D., 2005. Hobikoglu G.F., 2005; Heper G., 2003; Merlini P. A., 1994]. • Гипергликемия [Csiszar A., Stef G., 2002] • Гиперхолестеринемия [Szczeklik A., 1996; Р ябуха В.В., 2006; Friend M., 2003]. • Повышение уровня катехоламинов (стресс, физическая нагрузка) [Christiaens L., Macchi L., 2003]. Весьма противоречивы данные литературы о б антитромбоцитарном эффекте различных д оз аспирина. В некоторых эпидемиологи- ческ их исследованиях показано, что анти- тромбот ический эффект очень низких и очень высоких доз аспирина примерно одинаков [Peters R. J. G., 2003]. Тем не менее, некото- рые авторы [Gum P. A., 2001] считают, что для повышения эффективности лечения аспи- рином необход им подбор индивидуальных доз препарата дл я достижения необходимого уровня подавлен ия агрегации тромбоцитов. По данным исслед ования Chen, резистент- ность к АСК была вы явлена у 27% из 468 об- следованных пациент ов с ИБС, получавших этот препарат, причем самый высокий уро- вень резистентности (90,6%) наблюдался у пациентов, получавших низкие (менее 100 мг/сут) дозы АСК. Напротив , у получавших АСК в дозах выше 300 мг/сут р езистентность не обнаружена [Д.Х. Айнетдино ва, 2007]. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АСПИРИНУ. ДИАГНОСТИКА И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ Однако к настоящему времени не получено Таким образом, использующаяся в клиничеубедительных доказательств того, что более в ской практике доза 75 мг/сут. обеспечивает пр ысокие дозы аспирина могут преодолеть ре- зистен тность к нему и повысить антитромбо- тический эф фект препарата. Вместе с тем в исследованиях CURE и BRAVO зарегистриро- вано повышение рис ка развития тяжелых кро- вотечений при увеличени и дозы аспирина. В 1988 году Lee Т.К. с соавт. рассмотрели эфф екты аспирина в дозировках 40, 75, 300 и 600 мг в сутки па агрегационные свойства тр омбоцитов и содержание эндогенных про- станоидо в у больных с ишемическим инсуль- том обнаружил и, что оптимальной дозой, ока- зывающей ингибито рный эффект на тромбо- циты и снижение концентр ации тромбоксана А2, является 75 мг АСК в сутки, в то время как большие дозы приводят к одновремен ному значительному снижению синтеза простаци- к лина, а меньшие не обладают значительным антиаг регантным эффектом. При изучении дозозависимой (81 и 325 мг) акт ивности АСК как антитромбоцитарного антиагрегант а было обнаружено эффектив- ное действие дозы 81 мг/сут на агрегацию тромбоцитов под влиянием а дреналина и АДФ, однако коллаген-индуцируемая а гре- гация тромбоцитов в большей степени сни- жал ась только при применении 325 мг АСК в сутки, что указывает на необходимость учета суточной дозы А СК при атеротромботических процессах, сопровожд ающих изъязвление атеросклеротической бляшки и интенсивное высвобождение коллагена с последую щей активацией тромбоцитов [Feng D., 1997]. Согла сно последнему заключению экспер- тов по результ атам метаанализа 287 исследо- ваний показан прот ективный эффект длитель- ного применения АСК в малых и средних дозах с суммарной редукцией сосудистых эпизодов на 23%±2% (р<0,0001). При этом наиболее оптимал ьной признается доза 75-150 мг в сутки, однако в сл учаях с острыми эпизода- ми возможна начальная н агрузочная проба в 150 мг (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002. . Отмечено, что уже в дозе 30 мг/сут АС К ингибирует продукцию тромбоксана А 2. что и является основным механизмом снижения частоты развития тромботических осложнений. 136 актически максимальное фармакодинами- ческое д ействие [Patrono C., 2005]. Клеточные факторы, ассоциированные со снижением антитромбоцитарного эффекта АС К: • Недостаточное подавление функции ЦОГ1 и/или повышенная экспрессия ЦОГ-2 в тро мбоцитах [Weber A.A., 1999; Eikelboom J.W., 2002; Кудряшова О.Ю., 2005]. • Наличие нетромбоцитарных источников син теза тромбоксана А2, (эндотелий, моно- цитарная/м акрофагальная циклооксигена- за-2 — СОХ-20 [Cipollone F., 2000]. • Усиленное образование (кругооборот turnover) тромбоцитов с поступлением в крово- ток внов ь образованных, неподвергнутых действию АСК тро мбоцитов с экспрессией СОХ-2 во вновь образующи хся тромбоцитах [Weber A.A., 1999]. • Образование 8-iso-PGF2a [Davi G., 1999], яв ляющегося продуктом превращения в организме ар ахидоновой кислоты, может снизить эффективность АСК, связываясь с рецепторами к тромбоксану. • Дефицит метаболитов омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (резолвинов) [Serhan C.N., 2002]. Резолвины, метаболиты омега- 3-полиненас ыщенных жирных кислот, об- разующиеся в результ ате ацетилирования ЦОГ-2 под действием АСК, ока зывают про- тивовоспалительное действие [Serhan C.N., 2002]. При дефиците этих веществ терапев- ти ческий эффект АСК может снижаться. Резистентнос ть к дезагрегантам может быть связана с генетическ ими факторами. По данным М. Quinn и Е. Topol [Quinn M.J., Topol E.L,2001] генетические факторы н а 30% определяют вариабельность реактивности тр омбоцитов. В ряде исследований были показаны ассо- ци ации полиморфных маркеров генов, кодиру- ющих б елки тромбоцитов, с резистентностью к аспирину, п овышенным риском сердечно-сосу- дистых заболев аний и неблагоприятным про- гнозом [Undas A., 2001; Michelson A.D., 2000; G. Andrioli, 2000; G. Cooke, 1998; L. Массhi, 2003; Kritzik M.,1998; Pontiggia L., 2002] . РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АЦЕТИЛСАЛИЦИ- ЛО Средняя длительность наблюдения состави- л ВОЙ КИСЛОТЕ И ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СО а 497,9±299,7 (1,4±0,8 года). Регистрировали количество ги СУДИСТЫХ СОБЫТИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ Г пертонических кризов, острых расстройств церебрального к ИПЕРТЕН- ЗИЕЙ ровотока (тран- зиторные ишемические атаки, инсульты), о В течение последних лет установлена клю- чев стрых расстройств коронарного кровотока (нестабильные с ая роль тромбоцитов в развитии сердечно- сосудистых осл тенокардии, инфаркты мио- карда), нарушений ритма сердц ожнений у больных АГ. Однако вопрос о профилактическом а, летальных исходов от заболеваний сердечно-сосуди- сто назначении аспи- рина у больных АГ остается дискутабель й системы и от других причин, количество вызовов скорой п ным. омощи, количество госпи- тализаций по поводу заболевани К настоящему времени целесообразность длит й сердечно- сосудистой системы. Анализировалась меди- ц ельного профилактического применения аспирина в дозе инская документация (амбулаторные карты, статистически 75-100 мг/сут не вызывает сомнения у пациентов группы вы е талоны, журналы регистрации умерших) за указанный пер сокого риска, иод, проводилась телефонная беседа с пациентом. Число с у которых ежегодная частота неблагоприят- н ых исходов достигает 4-8%. Тем не менее, назначение аспирина у боль- ны о- бытий оценено у 118 больных. Следует отметить то, что стандартизиро- ванны й критерий определения аспирино- резистентности к насто х АГ сталкивается с целым рядом проблем применения дез ящему времени не разработан. Нами выбран показатель от агрегантов, в т.ч. и с рези- стентностью. Подходы к определ сут- ствия снижения показателей агрегации лей- коцитарно- ению рези- стентности к АСК у данной категории больных н тромбоцитарной суспензии в при- сутствии адреналина по е разработаны, нет работ, позволяющих вы- делить те факт данным оптической агрегатометрии на 50% и более. Основ оры, при которых отмечается неэффективность этого преп анием для выбора данного критерия явились данные сравн арата. ительного анализа ча- стоты развития различных событий ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценка частоты выявляемой на основе ла- бор аторной диагностики резистентности к АСК и частоту разви тия основных сердечно- сосудистых событий в течение 1,4±0,8 года у больных артериальной гипертензией. Обсле дован 151 больной АГ II степени с вы- соким и очень высок им суммарным сердечно- сосудистым риском, поступивший в карди- ологическое отделение Центральной город- ской к линической больницы города Витебска в связи с гипертоническим кризом. Адреналин-ак тивированную агрегацию лей- коцитарно - тромбоцитарной суспензии (ЛТС) определяли по методу Born (1962) в 1-е су тки поступления больного в стационар (на фоне повышенн ого артериального давления) и че- рез 7-8 дней на фоне ст абильного снижения артериального давления. Аспиринорезистентность регистрировали в то м случае, когда прием препарата не вызы- вал уменьшения показателей агрегации лей- коцитарно-тромбоцитарной сус пензии более, чем на 50% от исходного уровня. ARS MEDICA №2 (22) 2010 у больных АГ (транзиторных ишемических атак, инсуль- тов , нестабильных стенокардий, инфарктов, летальных исходо в) при лечении их с при- менением аспирина в течение срок а наблю- дения 1,4±0,8 года. Оказалось, что только при сни жении показателей агрегации ЛТС на 50% и более от исход ного уровня удается достигнуть достоверного снижения час тоты указанных событий. Определение частоты сердечно-сосудис- тых с обытий (транзиторных ишемических атак, инсультов, неста бильных стенокардий, инфарктов, летальных исходов) у бо льных АГ при различных изменениях агрегации ЛТС предст авлено на рис. 1. Частота резистентности к АСК у больных артер иальной гипертензией, выявленной к концу раннего посткри зового периода, со- ставила 67%. Т.о. больных АГ разделили на 2 группы: с доказанной (на основании данных 137 РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АСПИРИНУ. ДИАГНОСТИКА И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ снижение показателей агрегации ЛТС относительно исходного уровня Рис. 1. Изменения числа сердечно-сосудистых событий на 1 пациента за 1,5 года наблюдения при различн ых изменениях агрегации ЛТС оптической агрегатометрии) аспириноре- зисте В течение 1,4±0,8 года у больных артери- альн нтностью (1 группа) и без нее (2 груп- па). Результат ы длительного наблюдения за больными АГ первой и второй групп пред- ставлены в таблице 1. По возрасту, полу, длительности основного за болевания, наличию факторов риска, пока- зателям общего и биохимического анализов крови, проводи мой терапии группы были со- поставимы. ой гипертензией с аспиринорезистент- ностью чаще регистрировали летальные ис- ходы от заболевани й сердечно – сосудистой системы. Суммарное числ о событий (транзи- торных ишемических атак, инсул ьтов, неста- бильных стенокардий, инфарктов, лета льных исходов) достоверно больше (р<0,05) у больных АГ с аспиринорезистентностью (n=79), чем у бо льных без аспиринорезистентности Таблица 1. Результаты длительного наблюдения за больными АГ первой и второй групп Показатели 1 группа 2 группа Гипертонические кризы (n=79) (n=39) р ТИА Инсульты Нестабильная Пароксизмы стенокардия аритмий 160 4 2 19 21* 1 0 3 <0,0001 >0,05 >0,05 <0,05 Инфаркт миокарда Умер Вызова скорой помощи Госпитализации 29 3 7 107 40 3* 0 3 28* 9* <0,02 >0,05 >0,05 <0,03 <0,05 Примечание: p*- отличия между группами больных АГ. Достоверность оценена методом кросс-табуляции (2x2). 138 (n=39). Кроме того, эти больные достоверно чаще вызывали скорую помощь и госпитализировались в стационар по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы. Эти результаты показывают, что резистент- н ость к антитромбоцитарным препаратам (по д анным оптической агрегатометрии) имеет реа льную клиническую значимость. Анализ, пров еденный в нашей клинике, выявил чет- кую вз аимосвязь между резистентностью к АСК, опр еделенной как отсутствие снижения показател ей агрегации лейкоцитарно-тром- боцитарной суспензии в присутствии адрена- лина по данн ым оптической агрегатометрии на 50% и боле е, и клиническими исходами, а также показал, что у больных с резистентнос- крови, • ограничение в применении некоторых несте роидных противовоспалительных средств (и бупрофен, индометацин) либо замена их на препарат с более выраженным действием н а циклооксигеназу-2 (дикло- фенак), назначение адекватной дозы аспирина (75• 125 мг), своевременная коррекция воспалительных реакций (учитывая доказанную ассоциа- ци ю дезагрегантного эффекта аспирина и уро • вня СРБ), рациональная терапия застойной сердечной недостаточности. В настоящее время нет убедительных дан• тью к АСК возрастает вероятность развития и шемических осложнений в будущем (таких как смерть, инсульт или инфаркт миокарда). Поэт ому данный критерий у больных АГ с вы- соки м и очень высоким риском сердечно-со- судис тых осложнений, по-видимому, может служить независимым предиктором развития сердечно -сосудистых событий. ных в пользу увеличения дозы АСК для преодоления резистентности (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002 ). Некоторые авторы считают, что оптимальным подходом к п реодолению резистентности к дезагреган- там использование двухкомпонентной анти- тромб оцитарной терапии. Добавление кло- пидогре ла к аспирину обосновано, так как эти препара ты воздействуют на разные пути активации тр омбоцитов. Высокая клиничес- кая эффективн ость сочетанного примене- ния аспирина и кл опидогрела подтверждена в крупных многоцентровых исследованиях CURE (2001), CREDO (2002), CLARITY-TIMI-28 (2005), COMMIT (2005) . Исследования, проведенные на кафедре факу льтетской терапии УО «ВГМУ» показа- ли, что применение тиотриазолина в раннем посткриз овом периоде у больных АГ позво- ляет улучш ить показатели агрегации ЛТС, а также обесп ечить достоверное снижение по- казателей аг регации ЛТС у 37% больных с аспиринорезист ентностью, определенной на основании оптич еской агрегатометрии, что в ряде случаев мож ет быть важным дополни- тельным подходом в коррекции низкой эф- фективности аспирина у таких пациентов. Другое направление в прео долении феноме- на резистентности к дезагре гантам заключа- ется в разработке и внедрени и в клиническую практику антитромбоцитарны х препаратов с иным механизмом действия. С интезированы ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ СОСТОЯНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АСПИРИНУ Методы преодоления резистентности к дезагр егантам мало разработаны. Учитывая описан ные клинические, клеточные и гене- тические факторы, ассоциированные с недо- статочной эффективностью дезагрегантного эффекта ас пирина, представляется актуаль- ным разрабо тка подходов к коррекции данных факторов. При этом следует обратить внимание в пер- в ую очередь на клинические факторы, кото- ры е могут быть причиной резистентности к антит ромбоцитарным средствам. Мероприятия по п овышению эффективнос- ти терапии дезагрег антами должны вклю- чать: • улучшение соблюдения пациентами схемы назначенного лечения, контроль за приемо м препаратов, • коррекцию факторов риска развития ИБС: п рекращение курения, нормализацию уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и глюкозы ARS MEDICA №2 (22) 2010 и проходят испытания такие препараты, как РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АСПИРИНУ. ДИАГНОСТИКА И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ tiplatelet agents. The Task Force on the use прасугрель (группа тиенопиридинов), нетие- н of antiplatelet agents in patients with atheroscleопиридиновые блокаторы рецепторов P2Y12 тромб оцитов для внутривенного введения (кангрелор) и п риема внутрь (AZD 6140) [Л. В. Кремнева, С. В. Шал аев, 2008]. rotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. - № 25. - Р. 166-181. 12. The Multicentre Acute Stroke Trial-Italy (MAST-I) Group. Randomised controlled trial of Streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischemic stroke // Lancet. – 1995. - Vol.346. – Р.1509-1514. ЛИТЕРАТУРА: 1. Swood, P.C. Aspirin: past, present and future / P.C. Swood // Clin. Med. – 2001. - Vol. 1, № 2. – Р. 132-173. Суслина, З.А. Антиагрегантная терапия при The Task Force on the Management of ишемических цереброваскулярных заболе- Stable ваниях: пособие для врачей / З.А. Суслина, Angina Pectoris of the European Society of М.М. Танашян / Москва. – 2003. – 40 с. Cardiology. Guidelines on the management Altman, R. Acute coronary disease. Athero-in- of flammation: therapeutic approach / R. Altman stable angina pectoris: executive summary // // Thromb. J. – 2003. - Vol. 2. – Р. 136-143. Eur. Heart J. – 2006. - Vol. 27. – Р . The antithrombotic profile of aspirin. Aspirin 1341-1381. resistance, or simple failure? / R. Altman [et Т he Clopidogrel in Unstable angina to 2. al] // Thrombosis J. – 2004. - Vol. 2, №1. – Р. 3. 86-98. 4. Effect of clopidogrel on the inflammatory pro5. gression of early atherosclerosis in rabbits 6. model / M. Li [et al] // Atheroscler. – 2007. 7. Vol. 194. - Р. 348-356. 8. Кремнева Л.В. Противовоспалительная 9. и антиатерогенная эффективность 10. антитромбоцитарных средств аспирина и 11. клопидогрела / Л.В. Кремнева, С.В. Шалаев prevent 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Recurrent Events(CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Study / R. J. G. Peters // Circulation. - 2003. - Vol.108. – Р. 1682-1687. // Клиническая фармакология и терапия. Guideline Update for Percutaneous Coronary – 2009. – т. 18, №1. – С.31-35. Intervention. Aspirin improves endothelial dysfuntion in ath- Writing erosclerosis / S. Husain [et al] // Circulation. Group to Review New Evidence and Update – 1998. - Vol. 97. – Р. 716-720. theAmerican College of Cardiology/American Riepe, M.W. Acetylsalicylic Acid Increases Heart Association Task Force on 2007 Tolerance Against Hypoxic and Chemical Focused Hypoxia / M.W. Riepe, K. Kasischke, A. Update of the ACC/AHA/SCAI2005 Guideline Raupach // Stroke. – 1997. - Vol. 28. – Р. 2006140 2011. Update for Practice Guidelines, Percutaneous 2007 Coronary Intervention Berger, J. Low-dose aspirin in patients with / J. R. Smith [et al] // Am. Coll. Cardiol. 2008. stable cardiovascular disease: a meta-analysis - Vol.51. Р. 172-209. / J. Berger, D. Brown, R. Becker // Am. J. Med. Effects of intensive blood-pressure lowering thrombosis / С. Patrono [et al.] // N. Engl. J. 30. Frequency of aspirin resistance in patients Med. – 2005. - Vol.353. – Р. 2373-2383. with congestive heart failure treated with anteced20. Quinn, M. Common variations in platelet glyco- ent aspirin / D. C. Sane [et al.] // Am. J. 21. proteins: pharmacogeпomic implications / M. Cardiol. 22. Quinn, E.J. Topol // Pharmacogenomics 2001 31. - 2002. - Vol.90. - Р. 893-895. 23. ; Vol.2. – Р. 341 -352. Patrono C. Aspirin resistance: definition, 24. Topol, E. J. Determination of the natural history mech- 25. of aspirin resistance among stable patients with anisms and clinical results / C. Patrono // J 32. Thromb Haemost. - 2003. - Vol.1. - Р. 1710- 26. cardiovascular disease: reply / E. J. Topol, P. 27. Gum, K. Kottle-Marchant // J. Am. Coll. Cardiol. 1713. 28. – 2003. - Vol.42. – Р. 1336-1337. Bhatt, 29. Кремнева, Л. В. Резистентность к дезагре- advances гантам: причины, клиническое значение, D.L. Scientific and therapeutic 33. in antiplatelet therapy / D.L. Bhatt, E.J. Topol методы диагностики и коррекции / Л. В. // Nature Reviews. - 2003. - Vol. 2. № 1, P. Кремнева, С. В. Шалаев // Терапевтический 15-28. архив. – 2008. - № 12. - С. 89-95. Wang, Айнетдинова, Д.Х. Резистентность к T.H. Aspirin and clopidogrel 34.resistance: антитромбоцитарным препаратам у an emerging clinical entity/ T.H. Wang, D.L. больных ишемической болезнью сердца Bhatt, E.J. Topol // Eur. Heart. J. - 2006. - / Д.Х. Айнетдинова, А.Е. Удовиченко, В.А. 35. Vol.27. - Р. 647-654 Сулимов // Рациональная Фармакотерапия Cleland, J.G.F. Bradikinin and ventricular в Кардиологии. – 2007. - №3. - С. 52-59 . fanc- Serebruany, V. L. Variability in platelet respon- tion / J.G.F. Cleland, K. Witte, S. Thackray // siveness to clopidogrel among 544 individuals / Eur. Heart J. - 2000. - №2. - P. 20-29. V. L. Serebruany // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. 36.Геворкян, Т.Т. Гемореологическая и - Vol.45. –Р. 51-56. антикоагулянтная терапия у больных Resistance to aspirin after coronary arteryby- хронической сердечной недостаточностью pass grafting is transient: impact the monitoring / Т.Т. Геворкян // Медицина. – №2. – 2003. of aspirin antiplatelet therapy / J. Golanski [et 37. – С. 24-28. al.] // Ther. Drug Monit. – 2005. - Vol.27. – Р. High frequency of aspirin resistance in pa- 484-490. tients with acute coronary syndrome / G.F. Individual dosing of ASA prophylaxis by control- Hobikoglu [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. - ling platelet aggregation / G. Syrbe [et al.] // 2005. - Vol.207(1 ). - Р. 59-64. function assay-ASA in patients with coronary Clin. Appl. Thromb. Hemost. – 2001. - Vol. 7. Heper, G. The importance of von Willebrand artery disease / W.-H. Chen [et al.] // J. Am. - Р. 209-213. 38.factor level and heart rate changes in acute Coll. Cardiolto . -aspirin 2005. -inVol.45:. - Р.by 382A. Resistance increased iT-eleva- coronary syndromes: a comparison with tion myocardial infarction and correlates wuth chronic ischemic conditions / G. Heper, M. adenosine diphosphate levels / D. Erlinge [et Bayraktaroglu // Angiology. - 2003. - Vol.54. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АСПИРИНУ. ДИАГНОСТИКА И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ 42. aspirin is Circulation 224-229. blunted in hypercholesterolemia / А. Szczeklik [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol . 1996; Vol.16. - Р. 948-954. Inhibition of thrombin generation by .1999. - Vol.99. - Р. 53. Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits ini- tiated by aspirin treatment that counter proin- 43. Friend, M. Platelet responsiveness to aspirin flammation signals / C.N. Serhan [et al.] // J. 44. is reduced in patients with hyperlipidaemia / Exp. Med . - 2002. - Vol. 196. - Р. 1025-1037. 45. M. Friend, I. Vucenik, M. Miller // BMJ. - 2003. 54.Pl(A2) Polymorphism of beta(3) integrmsis 46. - Vol.326. - Р. 82-83. as- 47. Рябуха, В.В. Взаимосвязь аспирино- sociated with enhanced thrombin generation 48. резистентности и показателей липидного and impaired antithrombotic action of aspirin 49. обмена у больных ИБС / В.В. Рябуха, at the site of microvascular injury / A. Undas 50. А.И. Ладный, В.И. Волков // Украiнський [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - Р. 51. терапевтичний журнал. – 2006. - № 4. – С. 55. 2666-2672. 52. 23-28. Platelet GP 11 la PIA polymorphisms display Resistance to aspirin in vitro at rest and dur- dif- ing exercise in patients with angiographically ferent sensitivities to agonists / A.D. proven coronary artery disease / L. Christiaens 56. Michelson [et al.] // Thromb. Res. - 2003. - Vol.108. - Р. [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol.101. - Р. 115-119. 1013-1018. Inhibitory effect of acctylsalicylic acid on plate- Defective platelet response to arachidonic let function in patients with completed stroke or acid and thromboxane A2 in subjects with reversible ischemic neurologic deficit / T.K. Lee 57. PIA2 [et al.] // Stroke. - Vol.1988. - Р. 19: 566-570. polymorphism of (33 subunit (glycoprotein Effect of aspirin dosage and enteric coating Ilia) 58. / G. Andrioli [et al.] // Br. J. Haematol. - 2000. on platelet reactivity / D. Feng [et al.] // Am J Cardiol. - 1997. - Vol.80. - Р. 189-193. - Vol.1 10. - Р. 911-918. Cyclooxygenase-2 in human platelets as a pos- PIA2 polymorphism and efficacy of aspirin / sible factor in aspirin resistance / A. A. Weber G.E. Cooke [et al.] // Lancet. - 1998. - Vol. [et al.] // Lancet. - 1999. - Vol.353. - Р. 900. 351. - Р. 1253. Aspirin-resistant thromboxanebiosynthesis and Resistance in vitro to low-dose aspirinis the risk of myocardial infarction, stroke, or car-59. associdiovasculardeath in patients at high risk for car- ated diovascular events / J.W. Eikelboom [et al.] // polymorphism Circulation. - 2002. - Vol.105. - Р. 1650-1655. but not with C807T (GPla/lla) and C-5T kozak Кудряшова, О.Ю. Генетические основы (GP Ib [alpha]) polymorphisms / L. Macchi [et индивидуальной чувствительности к 142антитромбоцитарным препаратам / О.Ю. Кудряшова, А.А. Затейшиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2005. -№9 с.85-89. with platelet PIA1 (GP Ilia) 60. al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42. Р. 1115-1119. 61. Nucleotide polymorphisms in the a2 gene define multi pie alleles that are associated with КОМПАНИИ «ФАРМТЕХНОЛОГИЯ» – 17 ЛЕТ! ООО «ФАРМТЕХНОЛОГИЯ». Доверяй проверенному. Фармацевтическое производственное предприятие ООО «Фармтехнология» осно- вано в октябр е 1991 года. А началось все с того, что двое молодых, энергичных, одаренных выпускников харьковского ф армацевтического института решили свои знания, предприимчивость, энергию вложить в благое дело раз вития фармацевтичес- кой промышленности Республики Беларусь и создать производство лекарственных средств, которое соответствовало международным стандартам качества. Сегодня ООО «Фармтехнология» является одним из признанных лидеров по производству готовых лекарственных средств на белорусском рынке. Зарегистрировано уже более 170 произ водимых предприятием лекарственных средств различных фармако-терапевтических групп. Предоставля я белорусскому потребителю возможность по приемлемой цене приобре- тать аналоги дорогостоящих импортных лекарств, ООО «Фармтехнология» успешно сочетает доступность препаратов с высоким качеством и разнообразием лекарственных форм. Основная деятельность предприятия включает в себя производство жидких и мягких лекарст- венных форм: гелей, с успензий, микстур, сиропов, назальных растворов в виде спреев и капель, а также производство порошков в термосвариваемых пакетах и флаконах для при- готовления растворов и суспензий. Одним из перспективных направлений развития, по пути которого за последние два года продвигается ООО «Фармтехнология», является освоение таблеточного и капсульного про- из водства генерических лекарственных средств. Для этого было закуплено технологическое оборудование, были приобретены субстанции, разработаны составы и технологии изготов- ления ряда лекарственных ср едств, проведена наработка их опытных образцов. На предприя- тии создан научно-исследовательский от дел, который включает в себя две лаборатории: фармацевтической технологии и фармакоаналитическая лаборатория. Где также проводится разработка и валидация аналитических методик для проведения иссл едований по тесту срав- нительной кинетики растворения (ТСКР) и биоэквивалентных исследований (БЭИ ). На предприятии создана эффективная система обеспечения качества, включающая в себя надежную систему регистрации и лицензирования, независимую систему испытания готов ой продукции. Эти функции выполняют две лаборатории: центральная заводская ла- боратория и новая м икробиологическая лаборатория, оборудование которых не уступает по техническим характеристикам обо рудованию мировых фармацевтических заводов. Стратегия развития предприятия базируется на принципах доказательной медицины. Мы предоставляем врачам и пациентам высококачественные лекарственные средства, эффек- ти вность и безопасность которых подтверждена. ARS MEDICA №2 (22) 2010 143 КОМПАНИИ «ФАРМТЕХНОЛОГИЯ» – 17 ЛЕТ! Одним из таких препаратов стал Цефаклор (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь), который был зарегистрирован в МЗ РБ (№06/05/1360 от 01.06.2006г) и с недав него времени предоставлен в продажу. Цефаклор – единственный зарегистрированный в Беларуси пероральный цефалоспориновый антибиотик II поколения. Оказывает бактерицидное действие, которое связано с нару- шен ием образования клеточной стенки бактерий. Этот антибиотик может применяться для лечения нетяжелых инфекций в амбулаторной практике. Однако в нашей стране, в отличие от Европейский стран, он использу ются крайне мало, в то время как его потенциал в опреде- ленных клинических ситуациях значителен. Основное его отличие от цефалоспоринов тивности против грамотрицательной флоры. I поколения заключается в более высокой ак- Показания к применению: • инфекции ВДП и НДП (ОСО, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); • инфекции МВП (пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беремен- н ых и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей); • внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Цефаклор характеризуется хорошей биодоступностью, которая составляет 95% и не зависит от приема пищи. Хорошо проникает в различные органы и ткани. Выводится пре- иму щественно с мочой. Данное лекарственное средство является оптимальным в амбулаторной практике при стартовой терапии пиелонефрита и в качестве антибактериального средства при лечении остр ого цистита у взрослых и детей. Готовая суспензия обладает приятным вкусом, что по- зволяет применять ее в педиатрии. 144 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОЖИЛЫХ: ЛЕКЦИЯ Рациональная К Е.И. Давидовская бронхолитическая терапия в пожилом в ф и и терапии БелМАП еО озрасте а фармакологи д р а Бронхолитичекая терапия является неотъемле мой частью лечения заболева- ний, сопровождающ ихся бронхообструк- тивным синдромом. Среди заболеваний, требующих постоян- ного использования бронхолитиков ведущее место зани мают хроническая обструктивная болезнь легких (Х ОБЛ) и бронхиальная аст- ма (БА). Так, например р аспространенность ХОБЛ в Европе среди лиц в воз расте 65 лет и старше составляет от 7 до 34% среди муж- ч ин и от 6 до 15% среди женщин, при этом в данной в озрастной группе достаточно велика доля ХОБЛ у л иц без наличия такого значи- мого фактора риска ра звития заболевания, как курение. Вероятно, это обу словлено не только возрастными изменениями в ды ха- тельной системе, но и полиморбидностью, в условиях которой происходит формирова- н ие основного симптомокомплекса ХОБЛ. При ХОБЛ именно бронхолитики составляют основу фармакот ерапии и используются как базисные препараты на всех стадиях раз- вития заболевания. При БА ситуа ционная бронхолитическая терапия требует назначения быстродействующих бронхолитиков, в то время как препараты длительного дей- ст вия могут добавляться к базисной тера- пии ингаляц ионными глюкокортикостерои- дами. Возрастные из менения функции легких отягощают течение ХОБЛ и БА в пожилом и старческом возрасте. Помимо типичных сим птомов, хронические заболевания легких приводят к резкому ограничению физической активности пожилых людей, потребности в ARS MEDICA №2 (22) 2010 кл и постоянной медицинской и социальной пон мощи. Рациональное ведениеичпожилого больного с бронхообструктивной патологией имеет ряд ес клинических, психологических и меди- ко-социальн ко путствующей внелего ых особенностей (наличие сочной патологии, требу- ющей й соответствующей тер апии; атипичное течение обострений ХОБЛ или БА; частая декомпенсация внелегочной патологии на ф оне обострений и необходимость меди- каментозно й коррекции; трудности обсле- дования; особенност и фармакодинамики и фармакокинетики препаратов ; психологи- ческая дезадаптпция и недостаточный ком- плайнс), что требует индивидуального под- ход а в каждом конкретном случае. С выбором лекарств енного средства (ЛС), режимом его дозирования (пу ть введения, доза, длитель- ность, комбинация с др угими препаратами), оценкой эффективности и риск а развития нежелательных явлений (НЯ), а также св о- евременным выявлением и устранением по- след них могут быть связаны многие трудно- сти и ошибк и. При назначении медикаментозной тера- пии, н аправленной на улучшение бронхи- альной проходи мости, необходимо иметь в виду, что в основе брон хиальной обструкции лежат разнообразные патоген етические ме- ханизмы – воспалительный отек слиз истой бронхов, гиперпродукция вязкого бронхиального секрета, бронхоспазм, утрата эластиче- ской тя ги легочной ткани и ремоделирова- ние стенок брон хов, удельный вес которых в нарушении бронхиальной проходимости 145 РАЦИОНАЛЬНАЯ БРОНХОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ неодинаков. При этом первые три механиз- ма Основные бронходилатирующие препарасоставляют обратимый компонент брон- хиальной о ты хорошо известны – β бструкции. В ряде случаев у по- жилых больных име ют место трудности в определении реального вклад а обратимого и необратимого компонентов в развит ие брон- хообструкции. Не только при ХОБЛ, но при БА удельный вес бронхоспазма у пожилых больных может быть невелик. В то же время, даже небольшо й прирост показателей брон- хиальной проходимост и на фоне назначения бронхолилататоров может су щественно улуч- шить состояние больных. Этот эф фект обус- ловлен облегчением усилий, затрачивае мых больным при преодолении бронхиального сопр отивления на выдохе, а следовательно, уменьшени ем работы и степени утомления дыхательной муску латуры. Каких-либо специальных препаратов для лече ния пожилых больных ХОБЛ и БА не су- ществует, о но проводится по общей схеме, но с учетом особенн остей, свойственных по- жилому возрасту. При назн ачении бронхо- расширяющих препаратов необходи мо учи- тывать их доступность, а также указания на их переносимость, предшествующую терапию, пути и способы введения и выведения, чтобы избежать НЯ и передозировки назначаемых средств. 2 -агонисты, холино- литики, теофиллины, которые существуют как в виде короткодействующих, так и пролонги- р ованных препаратов. Предпочтительным является использование ингаляционных ЛС Ингаляционная фармакотерапия является оптимальным методом л ечения бронхооб- структивных заболеваний и обесп ечивает доставку препарата непосредственно в дыхательные пути, более быстрое достижение эффект ивной концентрации ЛС в бронхах, применение зна чительно меньших доз, чем при системном введени и, меньший риск раз- вития НЯ. Начало действия бр онхолитиков гораздо более быстрое, когда они назн ача- ются ингаляционно, а холинолитики могут прим еняться только путем ингаляций, т.к. по- сле приема внутрь они не всасываются. В то же время, опыт показывает, что бо- лее тр ети пожилых людей с сохраненными когнитивными функциями испытывают труд- ности при освоении м етодики пользования ингалятором. Обучение прави лам пользо- вания ингалятором необходимо провод ить всем пациентам без исключения, а после прове дения обучения неоднократно прове- рять правильн ость проведения ингаляции, особенно при наличии указаний на неэф- Таблица 1. Свойства и дозы основных ингаляционных бронхолитиков Препарат ДАИ мкг Начало Пик действия, Длительность Фенотерол Сальбутамол Тербуталин Сальметерол Формотерол Ипратропиум бро- в 1 дозе 100 100 200 25; 50 4,5; 9 20; 40 действия, мин. <4 <4 <4 > 30 <4 30 минуты/часы 45 30 45 2-4 часа 2 часа 1-2 часа действия, часы 5-6 4-6 5-6 12 12 4-8 мид Тиотропиум бро- 18 30-60 2-6 часов >24 мид Фенотерол/ 50/20 5-15 0,5-1час 6-8 ипратропиум бромид 146 фективность проводимой ингаляционной тера дует стремиться к максимально быстрому пии. выполнению вдоха после активации ДАИ и β 2 -агонисты. В настоящее время мы рас- полагаем рядом ных β селективных ингаляцион- 2-агонистов короткого действия - саль- бутамол, фенотерол, тербуталин, которые исп ользуются «по потребности» для купи- ровани я эпизодического бронхоспазма при всех степ енях тяжести БА, на I стадии (легкое течение) ХОБЛ, профилактически при БА фи- зического усилия и др. В основной перечень ЛС в нашей стране включены сальбутамол (может исполь зоваться ингаляционно в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) и per os) и фе нотерол (ингаляционно в виде ДАИ или раствора для небулайзерной терапии). Лечение ингаляционными β 2-агони- стами быстрого действия вызывает меньше с истемных НЯ (тахикардия, аритмии, тремор, г ипокалиемия), чем пероральная терапия. Во всех случаях использование β 2-агонистов короткого действия не должно превышать 8 ст андартных доз по 100 мкг в сутки. Частое или регулярное применение препаратов этой груп пы в качестве основной терапии не по- зволяе т адекватно контролировать симптомы заболе ваний. В ряде работ показана невысокая эффек- тив ность ДАИ у пожилых, что объясняется трудно стями в выполнении ими методики ин- галяци и из-за физической слабости, невоз- можности четко скоординировать дыхатель- ные маневр ы, задержать дыхание на уровне максимально го вдоха. Нередко пожилые люди совершают одновременно несколько подоб- ных ошибок, что приводит к значительному ослаблению ле чебного эффекта или полно- му исключению п оступления лекарственного препарата в дыха тельные пути. Для облегче- ния процесса инга ляции для пожилых пациен- тов могут использ оваться спейсеры. Техника использования сп ейсеров намного проще по сравнению с обыч ным ДАИ – 2-3 спокойных глубоких вдоха посл е каждого высвобожде- ния одной дозы ЛС в к амеру спейсера, или даже обычное спокойное дыхание. При ис- пользовании спейсеров мал ого объема сле- ARS MEDICA №2 (22) 2010 РАЦИОНАЛЬНАЯ БРОНХОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ ется исследование функции внешнего ды- хан ние 30–60 мин), чтобы отсутствие быстрого от ия (ФВД) или динамическое наблюдение за пиковой вета на ингаляцию не расценивалось ими как неэф скоростью выдоха (пикфлоуме- трия). Контроль за б фективность ЛС. езопасностью лечения с Сравнительно недавно на отечественном фар мацевтическом рынке появился холино- литик длит постоянным использованием β 2-агонистов, ельного действия – тиотропиум бромид (ТБ) – сходн особенно у пациентов пожилого возраста, дол ый по своей химической структуре с ипратропиумом жен включать ЭКГ (продолжительность интервала , но отличающий- ся от него своим уникальным изби QT не должна увеличиваться более чем на 15%) и о рательным влиянием на М1- и М3-подвиды холинор пределение калия сыворотки крови, особенно при н е- цепторов, пролонгированным и значительно прев аличии сопутствующих сердечно-сосудистых забол ышающим по эффективности действи- ем. В клинич еваний. Препаратами первого ряда в лечении бронеских исследованиях доказано, что однократное исп хообструктивного синдрома у пожилых явользование в сутки ТБ обеспечивает лучшие резуль ляются антихолинергические средства таты лечения, чем ипратропиум, назначаемый 4 раз - ипратропиум бромид, тиотропиум бромид а в сут- ки. ТБ выпускается в виде дозированного - в виде ингаляций. Преимущества данной гру (18 мкг ТБ в одной дозе) порошкового ингаля- тора ппы лекарств перед остальными в гери- атрической Handihaler. Возможность однократного использован практике заключаются в отсут- ствии кардиотоксиче ия препарата в течение суток является дополнитель ского и аритмогеннного эффекта (что особенно важ ным привлекательным фактором ТБ для пожилых п но для пациентов ациентов, что значительно повышает приверженнос с сопутствующей ишемической болезнью серд ть те- рапии. ца и нарушениями сердечного ритма), их устойчиво Снизить выраженность токсического влисти к тахифилаксии (сохранении эффективности пр яния β и длительном их примене- нии). Известно, что колич 2-агонистов позволяет использование ество и чувствителькомбинированных бронхолитических пре- ность β-рецепторов уменьшается у пожилых, в то время как плотность холинергических рецепторов с возрастом существенно не мепаратов (холинолитик + симпатомиметик), няется. Кроме того, ингаляционные холино- ли в которых доза 2-агониста ниже, чем при тики обладают более продолжительным действием по сравнению с 2-агонистами. β Эти свойства позволяют отдавать предпо- чте ние антихолинергическим препаратам для лечения пожилых больных. Холинолитики с осторожностью назначает- ся пациентам при нарушении мочеиспускания вследст вие доброкачественной гиперплазии предстательно й железы и закрытоугольной глаукоме (при ингаляц ии следует соблюдать осторожность во избежание попадания пре- парата в глаза). Однократная доза и пратро- пиума при использовании ДАИ составляет о т 0,04 мг до 0,2 мг ингаляций на прием, сред- ней те рапевтической дозой является 1–2 ин- галяции 3–4 раза в день. При использовании небулайзера доза в озрастает до 0,25–0,5 мг 3–4 раза в день. Больных н еобходимо пред- упредить, что бронхорасширяющий эффект ипратропиума развивается медленно (в тече- β монотерапии. Использование комбинированного препарата (беродуал), содержащего 148 реализуют свое действие на всем протяже- ни ARS MEDICA №2 (22) 2010 и дыхательных путей и оказывают более выра женный бронхолитический эффект. Доза беро дуала в ДАИ составляет 1-2 ингаляции 3-4 раз а в день, при использовании небулай- зера – 1-2 мл 3–4 раза в день. Метилксантины или теофиллины являлись препаратами выбора для устранения бро нхоспазма на протяжении последнего полувек а, несмотря на их относительно не- большой б ронхолитический эффект, широкий спектр вза имодействия с другими ЛС, узкий терапевтиче ский диапазон и большое ко- личество НЯ. По явление пролонгированных форм метилксант инов расширило их попу- лярность. Немалова жной причиной широ- кой распространенности препаратов данной группы является и их невы сокая стоимость. Известно, что препараты тео филлина об- ладают дополнительными «небр онхолити- ческими» свойствами, такими как ул учшение мукоцилиарного клиренса, противов оспали- тельный и иммуномодулирующий эф фекты, ингибиция дегрануляции тучных клето к, сни- жение сосудистого легочного сопротив ле- ния, увеличение выброса правого и левого желудочка, увеличение силы дыхательной му скулатуры, повышение чувствительности дых ательного центра. Свойство теофиллина увел ичивать силу дыхательной мускулатуры имеет важное клиническое значение, что осо- бенно существенно при наличии дыхательной недос таточности и утомлении диафрагмы на фоне обострения обструктивных заболе- ваний. Воз можно, именно этим свойством теофиллина м ожно объяснить субъективное уменьшение од ышки даже при сравнитель- но небольшом пр иросте показателей брон- хиальной проходим ости и недостаточной концентрации препарат а в крови пациен- тов. Однако, в то же время и менно у больных старших возрастных групп с ледует учиты- вать небольшую широту терапе втического действия теофиллина и высокий р иск разви- тия НЯ, в том числе и потенциальн о опасных (аритмии, судороги, нарушение моз гового кровообращения). При обострениях ХО БЛ или БА начальная (нагрузочная) доза препаратов теофиллина (эуфиллина) составляет 5 РАЦИОНАЛЬНАЯ БРОНХОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ низм которого окончательно не установлен. Предполагается, что сульфат магния влияет на поток ионов кальция и может потенциро- 2. вать действие других бронхолитиков. При внутривенном введении сульфата магния следует 3. иметь в виду возможность резкого снижения А Д и угнетения дыхательного центра. 4. Таким образом, тактика бронхолитической 5. терапии у пожилых больных определяется клинической ситуацией, включающей многочисленные факторы, учет которых необходим 6. для рационального проведения, контроля эфф ективности и безопасности лечения. 7. ЛИТЕРАТУРА: 1. Гуревич Г.Л. Небулайзерная терапия за- болеваний органов дыхания. Учебное