менингит вирусной этиологии - Российская Ассоциация ВОП/СВ
реклама
Общероссийская общественная организация Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации ПРОЕКТ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ДИАГНОСТИКА И ПЕРВИЧНАЯ ВРАЧЕБНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ВИРУСНЫХ МЕНИНГИТАХ (МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТАХ) В ОБЩЕЙ ВРАЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ Клинические рекомендации утверждены на 2015 1 Рабочая группа по подготовке рекомендаций: Председатель: Денисов Игорь Николаевич – д.м.н., академик РАМН, профессор Члены рабочей группы: Заика Галина Ефимовна – к.м.н., доцент, заведующая кафедрой общей врачебной практики (семейного врача) ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России, [email protected] Постникова Екатерина Ивановна – к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики (семейного врача) ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России, [email protected] Дробинина Наталья Юрьевна – ассистент кафедры общей врачебной практики (семейного врача) ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России Тараско Андрей Дмитриевич – д.м.н., профессор, профессор кафедры общей врачебной практики (семейного врача) ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России, Экспертный совет: Д.м.н., проф. Абдуллаев А.А. (Махачкала); к.м.н., проф. Агафонов Б.В. (Москва); Анискова И.В. (Мурманск); д.м.н., проф., Артемьева Е.Г. (Чебоксары); д.м.н., проф. Байда А.П. (Ставрополь); д.м.н., проф. Болотнова Т.В. (Тюмень); д.м.н. проф. Будневский А.В. (Воронеж); д.м.н., проф. Бурлачук В.Т. (Воронеж); д.м.н., проф. Григорович М.С. (Киров); д.м.н., проф. Дробинина Н.Ю. (Новокузнецк); к.м.н., доц. Заика Г.Е. (Новокузнецк); к.ь.н. Заугольникова Т.В. (Москва); д.м.н., проф. Золотарёв Ю.В. (Москва); д.м.н., проф. Калев О.Ф. (Челябинск); д.м.н., проф. Карапетян Т.А. (Петрозаводск); д.м.н., проф. Колбасников С.В. (Тверь); д.м.н., проф. Кузнецова О.Ю. (Санкт-Петербург); д.м.н., проф. Купаев В.И. (Самара); д.м.н., проф. Лесняк О.М. (Екатеринбург); к.м.н. Маленкова В.Ю. (Чебоксары); д.м.н., проф. Нечаева Г.И. (Омск); д.м.н., проф. Попов В.В. (Архангельск); Реуцкий А.А. (Калининград); д.м.н., проф. Сигитов О.Н. (Казань); д.м.н., проф. Синеглазова А.В. (Челябинск); д.м.н., проф. Ховаева Я.Б. (Пермь); д.м.н., проф. Шавкута Г.В. (Ростов-наДону); к.м.н. Шевцова Н.Н. (Москва). 2 Cодержание 1. Методология 2. Определение 3. Коды о МКБ-10 4. Эпидемиология 5. Этиология 6. Классификация 7. Принципы диагностики заболевания у взрослых и детей 8. Критерии ранней диагностики в амбулаторных условиях 9. Показания к госпитализации 10. Принципы лечения вирусных менингитов 11. Помощь на этапе первичного звена здравоохранения 12. Ведение пациентов после лечения в стационаре 13. Профилактика 14. Прогноз 15. Список литературы 16. Приложения Список сокращений ВПГ – вирус простого герпеса ВПГ-1 – вирус простого герпеса 1 типа ВПГ-2 – вирус простого герпеса 2 типа ВЭБ – вирус Эпштейна-Барра КЭ – клещевой энцефалит МЭ-менингоэнцефалит ЦМВ – цитомегаловирус 1. Методологические предпосылки Методы, использованные для формулирования доказательств: консенсус экспертов. Рейтинговые системы для оценки классификации (качества) доказательств и уровня (силы) рекомендаций: Таблица 2 (а) Схема классификации доказательств для диагностических измерений. (b) Схема классификации доказательств для рейтинга рекомендаций для диагностических измерений (а) Класс I Проспективное исследование в широком спектре лиц с подозреваемым состоянием с использованием хорошо стандартизованных для определения случая, где тест применялся со слепой оценкой, и запущен в работу оцениванием соответствующими диагностическими точными тестами Класс II Проспективное исследование узкого спектра лиц с подозреваемыми состояниями с использованием ретроспективных исследований хорошего дизайна широкого спектра лиц с установленными состояниями (хорошим стандартом) в сравнении с контролем широкого спектра, где тесты применены со слепой оценкой, и запущен в работу оцениванием соответствующими диагностическими точными тестами Класс III Доказательства, обеспеченные ретроспективным исследованием, где или лица с установленными состояниями, или контрольные лица имели узкий спектр и где тесты применяются со слепой оценкой 3 Класс IV Любой дизайн, где тесты не применялись в слепой оценке OR доказательства обеспечены только экспертным мнением или описательной серией случаев (без контроля) (b) Уровень А рейтинг (установленный как полезный / предсказательный или неполезный предсказательный) требует, по крайней мере, одного убедительного исследования класса I или, по крайней мере, двух согласованных убедительных исследований Класса II Уровень В рейтинг (установленный как вероятно полезный / предсказательный или не полезный /предсказательный) требует по крайней мере, одного убедительного исследования Класса II или преобладания доказательств из исследований класса III Уровень С рейтинг (установленный как возможно полезный / предсказательный или не полезный / предсказательный) требуют, по крайней мере, двух доказательных исследований Класса III Таблица 1 (а) Схема классификации доказательств для терапевтического вмешательства. (b) Схема классификации доказательств для рейтинга рекомендаций для терапевтического вмешательства (а) Класс I Адекватно сильное проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование с замаскированной оценкой исходов в репрезентативных популяциях. Требуется следующее: (а) Скрытая рандомизация (b) Первичный исход (исходы) ясно определён (определены) (c) Исключения/включения ясно определены (d) Адекватный расчёт выбывших и пересекающихся с числом достаточно низким, чтобы иметь минимальный потенциал для ошибки (e) представлены соответствующие исходные характеристики и, в основном, эквивалентные среди группы лечения, или имеется соответствующая статистическая адаптация для дифференциации Класс II Проспективные когортные исследования подобранных групп со скрытой оценкой исходов, которые отвечают обозначенным «а»–«е» выше рандомизированным контролируемым исследованиям в репрезентативной популяции, в которых отсутствует один критерий из а–е Класс III Все другие контролируемые исследования (включая вполне определённый с обычным анамнезом контроль) в репрезентативной популяции, где оценка исходов не зависит от лечения пациентов Класс IV Доказательства из неконтролируемых исследований, серии случаев, сообщениях о случаях или мнения экспертов (b) Уровень А рейтинг (установлен как эффективный, неэффективный или вредный) требует, по крайней мере, одно доказательство из исследования Класса I или, по крайней мере, два согласованных доказательства из исследования Класса II Уровень В рейтинг (вероятно, эффективное, неэффективное, вредное) требует, по крайней мере, одного доказательства из исследования класса II или преобладающие доказательства из исследований Kласса III Уровень С (возможно, эффективное, неэффективное или вредное) рейтинг требует, по крайней мере, два доказательства из исследования класса III Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs) 4 2. Определение Вирусный менингит – острый воспалительный процесс мягких мозговых оболочек. Большинство вирусных менингитов может протекать в форме менингоэнцефалита (с одновременным воспалительным процессом в паренхиме мозга) или менингоэнцефаломиелита. Структура нервной системы обусловливает ассоциированное воспаление менингеальных оболочек, вовлекаемых в энцефалит, и поэтому симптомы, которые отражают менингит, неизменно сопутствуют энцефалиту. Более того, в соответствующей мировой медицинской литературе (обзорах, руководствах, учебниках) термин вирусный менингоэнцефалит (МЭ) часто используется для обозначения вирусного инфекционного процесса и для головного и спинного мозга, и для мозговых оболочек. В связи с вирусной природой любая из перечисленных форм носит диффузный характер. 3. Коды по МКБ-10 А87 Вирусный менингит А87.0 Энтеровирусный менингит (G02.0) А87.1 Аденовирусный менингит (G02.0) А87.2 Лимфоцитарный хориоменингит А87.8 Другой вирусный менингит А87.9 Вирусный менингит неуточнённый Помимо энтеровирусного и аденовирусного менингита класс G02.0 включает целый ряд вирусных менингитов – «Менингиты при вирусных болезнях, классифицируемых в других рубриках». Эта группа менингитов очень велика; некоторые из них, наиболее значимые в широкой практике, приведены далее: G00.0 Гриппозный менингит А80 Острый полиомиелит А.84 Клещевой энцефалит В00.3 Менингит, вызванный вирусом герпеса [herpes simplex] (В00.4 Энцефалит, вызванный вирусом герпеса [herpes simplex]) В02.1 Менингит, вызванный вирусом опоясывающего лишая (В02.0 Энцефалит, вызванный вирусом опоясывающего лишая) В05.1 Менингит, вызванный вирусом кори (В05.0 Энцефалит, вызванный вирусом кори) В26.1 Менингит, вызванный вирусом эпидемического паротита (В26.2 Энцефалит, вызванный вирусом эпидемического паротита) Однако за редким исключением (первичным вирусным менингитом является лимфоцитарный хориоменингит) при большинстве перечисленных заболеваний поражение центральной нервной системы может протекать и в форме менингита, и в форме менингоэнцефалита (и энцефалита, который не обсуждается в настоящих клинических рекомендациях). То есть приведённое кодирование вирусных менингитов пригодно лишь для уточнённого синдрома поражения центральной нервной системы. При наличии сочетанного поражения в качестве окончательного диагноза следует обозначить оба кода: и для менингита, и для энцефалита (последний приведён в скобках в приведённом выше перечне). Кроме того, при первичном осмотре пациента, за которым при подозрении на менингит следует направление в стационар, не всегда можно отличить менингит от менингоэнцефалита. 4. Этиология Вирусный менингит (менингоэнцефалит) – заболевание с ярко выраженной полиэтиологичностью. В то же время в группе возбудителей есть вирусы, для которых наиболее типичен менингит, например: Энтеровирусы 5 Аденовирусы Вирус семейства аренавирусов (Arenaviridae), вызывающий лимфоцитарный хориоменингит Кроме того, большое количество вирусов вызывает не только менингит, но и энцефалит, а также менингоэнцефалит. Однако и эти нейроинфекции чаще протекают как менингит, а не энцефалит. Основными возбудителями с перечисленными выше свойствами, распространёнными на территории Российской Федерации являются: Вирусы полиомиелита Вирус дальневосточного (таёжного) энцефалита Вирусы простого герпеса Вирус опоясывающего лишая (герпес-зостер-вирус) Вирус герпеса человека типа 6 Вирус Эпштейна-Барра Цитомегаловирус Вирус эпидемического паротита Вирус кори Вирус краснухи Вирус гриппа Вирусы геморрагической лихорадки Вирус лихорадки Западного Нила JC вирус*, вызывающий PML (ПМЛ – прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию). *JC вирус относится к семейству полиомавирусов, прежде рассматривался как оппортунистический вирус, поражающий ВИЧ-инфицированных в стадии СПИДа, однако в настоящее время доказаны заболевания у лиц с другими формами иммуносупрессии, а также, по-видимому, изредка – у иммунокомпетентных лиц. Недавно сообщили о подострой развивающейся PML вслед за лечением моноклональными антителами (ритуксимабом, натализумабом и эфализумабом). Вирус имеет большое количество типов, один из них – JC-М вызывает менингит, трудно отличимый от других вирусных менингитов. 5. Эпидемиология Восприимчивость Вирус простого герпеса I типа (ВПГ-1), варицелла-зостер вирус (ВЗВ), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), цитомегаловирус, вирусы эпидемического паротита, кори, краснухи, аденовирусы, энтеровирусы, вирус Лихорадки Западного Нила вызывают большинство случаев вирусного МЭ как у иммунокомпетентных, так и у иммунокомпрометированных) пациентов. В последнее время доказана восприимчивость иммунокомпетентных лиц к вирусу JC, который прежде считался исключительно возбудителем одной из оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов в стадии тяжёлого иммунодефицита. Пути передачи. В качестве источников или переносчиков инфекции при вирусном менингите (менингоэнцефалите) выступают лица, страдающие острыми инфекционными заболеваниями (при гриппе, других острых респираторных заболеваниях, кори, краснухе, ветряной оспе), носители персистирующих вирусов, различные насекомые, дикие и домашние животные, в том числе домовые мыши и др. Большое число возбудителей, вызывающих вирусный менингит (МЭ) и разнообразие источников и переносчиков инфекции, определяет разнообразие путей передачи патогена. Преобладает воздушно-капельная передача (прежде всего, для менингитов, осложняющих детские воздушно-капельные инфекции и респираторные вирусные инфекии включая грипп), но нередки водный, алиментарный и трансмиссивный пути передачи. 6 6. Классификация Классификации вирусного менингита (или менингоэнцефалита), как таковой, не существует. С учётом многочисленных классификаций менингита следует лишь упомянуть, что вирусные менингиты относятся к разряду серозных. Однако словосочетания «вирусный менингит» и «серозный менингит» не являются синонимами, поскольку, например, туберкулёзный менингит (первичный бактериальный менингит) по характеру изменений СМЖ является серозным, и существует группа серозных менингитов (МЭ), сопровождающих (или осложняющих) целый ряд заболеваний бактериальной природы (например, сыпной тиф, безжелтушный лептоспироз, заболевания из группы иерсиниозов и др.). Более корректным синонимом «вирусного менингита» может быть «асептический менингит» – термин, указывающий на инфекционную, но не бактериальную природу болезни. Из всех классификаций, предложенных для менингитов, для вирусного менингита наиболее целесообразно использовать классификацию по степени тяжести болезни: 1. Легкая форма 2. Средней тяжести 3. Тяжелая Однако на первичном, амбулаторном этапе диагностики вирусного менингита (менингоэнцефалита) окончательно дифференцировать заболевание по тяжести нецелесообразно. В то же время, тяжесть перенесённого заболевания, установленная во время стационарного лечения, должна приниматься во внимание на этапе реабилитационного лечения после выписки пациента из стационара. 7. Принципы диагностики заболевания у взрослых и детей Диагноз вирусного менингоэнцефалита должен быть установлен на основании жалоб пациента, медицинского анамнеза, клинического исследования, последующей люмбальной пункции, анализа СМЖ на белок и глюкозу, цитоз и идентификацию патогена с помощью прироста полимеразной цепной реакции (уровень рекомендаций А) и серологической реакции (уровень рекомендаций В). Трудности, изредка возникающие при установлении диагноза менингоэнцефалита и энцефалита, могут быть облегчены с помощью нейровизуализации, предпочтительно МРТ, (уровень рекомендаций В). Диагностическая люмбальная пункция может следовать за нейровизуализацией, когда последняя доступна немедленно, но если она не может быть произведена немедленно, люмбальная пункция может быть отсрочена только при необычных обстоятельствах, когда есть противопоказания к проведению люмбальной пункции, а МРТ может подтвердить противопоказания к её проведению и распознать их характер. Биопсия мозга должна быть зарезервирована только для необычных, исключительно тяжелых, диагностически трудных случаев. 7.1. Клинические проявления, значимые условия и персональная информация Диагноз вирусного менингита (менингоэнцефалита или энцефалита) (далее, в качестве нозологической спецификации – менингоэнцефалит – МЭ) подозревается в контексте фебрильного заболевания, сопровождающегося интенсивной головной болью. Если заболевание протекает с одновременным или изолированным поражением вещества головного мозга (вирусный менингоэнцефалит или вирусный энцефалит), оно сопровождается так называемыми общемозговыми симптомами: той или иной степенью нарушения сознания и признаками церебральной дисфункции (например, когнитивными и поведенческими нарушениями, очаговыми неврологическими симптомами и судорогами). После подозрения на МЭ клинический подход должен состоять в тщательном выяснении анамнеза и тщательном общем и неврологическом исследовании. Анамнез Анамнез обязателен для оценки пациентов с подозрением на вирусный МЭ. Если у взрослого пациента нарушено сознание (возбуждён или дезориентирован) или МЭ 7 подозревается у новорождённого, младенца и ребенка, очень важно получить существенную информацию от сопровождающих лиц (родителей, опекунов, родственников и пр.). Врач, оценивающий окружение пациента, должен принимать во внимание значение географическое проживание (может быть значимо для идентификации возможных патогенов, которые эндемичны или преобладают в определённых географических регионах), недавние путешествия. Сезонное распространение может быть важным для других патогенов, таких как энтеровирусы, вирус клещевого энцефалита, а также для проведения дифференциального диагноза (например, с лептопирозным менингитом, менингоэнцефалитом, вызванным бактериями рода иерсиний), вакцинальный анамнез – для исключения ветряночного, паротитного, коревого и краснушного МЭ. Контакт с животными, сельскохозяйственными и дикими для лиц определенных профессий, иногда указывает на определённую причину, так как животные служат резервуаром для вирусов арбовирусных инфекций, укусы насекомых или укусы животных в анамнезе могут быть возможной причиной клещевого энцефалита, лихорадки Западного Нила или бешенства. Важны сведения о контакте с пациентами, страдающими любыми антропонозными вирусными заболеваниями, которые могут сопровождаться МЭ. Характерные особенности заболевания до появления неврологических признаков могут помочь в оценке этиологии, например, двуфазное течение типично для энтеровирусной инфекции, клещевого энцефалита, для лимфоцитарного хориоменингита; тенденция к кровоточивости – для геморрагических лихорадок), наличие характерных высыпаний – для коревого, краснушного, ветряночного МЭ. Возраст пациента имеет большое значение для этиологии в аспекте эпидемиологических предпосылок: в то время как, например, к клещевому (таёжному) энцефалиту более склонны взрослые люди, к МЭ при детских инфекциях – не привитые или утратившие поствакцинальный иммунитет дети и подростки; для детей раннего возраста, младенцев и, особенно, новорождённых типичны МЭ, вызванные вирусами семейства герпеса: вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барра. Общее исследование Вирусная инфекция нервной системы – почти всегда часть генерализованного системного инфекционного заболевания. Таким образом, другие органы могут быть вовлечены прежде или одновременно с проявлениями со стороны ЦНС, и соответствующие сведения должны быть получены как из анамнеза, так и при физикальном исследовании. Обязательно наличие общеинфекционного синдрома: высокой лихорадки (нередко – гипертермии), недомогания, головной боли; возможны озноб, боли в мышцах и суставах и пр. Кожные высыпания нередко сопровождают вирусные инфекции, паротит может быть связан с вирусом эпидемического паротита, гастроинтестинальные признаки – с энтеровирусной болезнью. Признаки со стороны верхних дыхательных путей могут сопровождать инфекцию гриппозным вирусом, вирусом кори и краснухи, герпесвирусный-1 энцефалит, реже – другие вирусные менингиты (лимфоцитарный хориоменингит, менингит, вызванный вирусом лихорадки Западного Нила и др.). Неврологическое исследование К неврологическим признакам при менингите относятся: признаки раздражения мозговых оболочек (в амбулаторных условиях достаточно выявления ригидности затылочных мышц, симптома Кернига, верхнего, среднего и нижнего симптомов Брудзинского); общемозговые симптомы: нарушения сна и настроения, раздражителность или вялость и адинамия, начальные или выраженные признаки нарушения сознания, вплоть до коматозного состояния. признаки повышения внутричерепного давления: резкая головная боль, повторная рвота и боли в глазных яблоках (особенно часты при лимфоцитарном хориоменингите 8 из-за поражения сосудистых сплетений головного мозга и выраженной гиперпродукции СМЖ). очаговые симптомы поражения ЦНС: признаки вовлечения черепных нервов, особенно демонстративно поражение глазодвигательных и мимических; нарушения координационных проб, асимметрия тонуса мышц, сухожильных и надкостничных рефлексов, парезы и пр. поведенческие, когнитивные расстройства (у старших детей, подростков и взрослых), отражают нарушения мозговых функций. Очаговые и поведенческие нарушения могут быть как признаками менингоэнцефалита, так и тяжелого менингита, в этом случае они, как правило, имеют преходящий характер. Однако при первичном исследовании подобная дифференциация затруднительна. При менингите судороги чаще наблюдаются у младенцев и/или могут иметь характер фебрильных судорог. Дополнительные признаки могут включать вегетативные и гипоталамические расстройства, несахарное мочеизнурение и синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона. Приведённые симптомы и признаки (в том числе при их динамической оценке), имеют значение только для диагностики и дифференциации менингита и менингоэнцефалита, но являются ненадёжным диагностическим инструментом для идентификации причинного вируса. Подобно этому, выраженность и динамика клинических признаков менингита (МЭ) зависят от организма хозяина и других факторов, таких, например, как иммунный статус. Очень юные и очень старые имеют наиболее развёрнутые и серьёзные признаки болезни, как правило, протекающего в форме менингоэнцефалита или энцефалита. Заболевания имеют также худший прогноз и более серьёзные последствия по сравнению с подростками и взрослыми молодого и зрелого возраста. Но возраст пациента может служить лишь ограниченным руководством к идентификации патогена. 8. Патофизиологические расстройства при вирусном менингите (менингоэнцефалите) Клинические симптомы, характерные для вирусных менингитов (менингоэнцефалитов), приведены в предыдущем разделе 7. Они помогают в установлении диагноза, проведении дифференциальной диагностики, назначении этиотропной терапии, если она разработана для соответствующего патогена – возбудителя заболевания. Однако проведение патогенетического лечения, значимость которого особенно велика при тяжелых формах заболевания, сопровождающихся отёком – набуханием головного мозга (ОНГМ) не только при наличии энцефалита, но и тяжелом течении менингита, требует от врача представления о характере патофизиологических нарушений, сопровождающих менингит (МЭ), в частности, вирусный. Далее в самом кратком виде представлена цепь событий, приводящих к гипергидратации (отёку – набуханию) мозга. В генезе гипергидратации мозга участвуют несколько факторов: 1. Гиперпродукция СМЖ воспалёнными мозговыми оболочками и хориоидальными сплетениями. 2. Некоторое значение имеет снижение резорбции СМЖ. 2. Возникающая из-за гипертермии гипоксия, в том числе тканей головного мозга, приводит к нарушению клеточного натриевого насоса, «выкачивающего» поступающие по градиенту в клетку ионы натрия (они приносят в клетку «свежую» воду и выносят «отработанную»). Происходит задержка натрия и воды в клеточном пространстве (то есть возникает клеточный отёк – цитотоксический отёк, по Klatzko, – с последующим набуханием), увеличивается объём мозга, и из-за нахождения органа в неподатливом черепном пространстве развивается внутричерепная гипертензия той или иной степени выраженности. Предельный уровень внутричерепной гипертензии, когда ауторегуляция 9 мозгового кровотока оказывается несостоятельной, сопровождается прогрессивным снижением перфузии мозга с развитием так назваемой вторичной гипоксии, усиливающей первичную гипоксию (гипоксию от гипертермии), гипергидратацию и, следовательно, внутричерепную гипертензию. Замыкается порочный круг, разорвать который (следует это делать в звене гипергидратации) можно только соответствующими лечебными мероприятиями. Выраженность неизбежных неблагоприятных последствий зависит от выраженности дегенеративных изменений, происходящих от гипоксии → ацидоза → некроза и, не менее, от необратимого набухания клеточного белка. Однако у большинства пациентов ситуация развивается более благоприятно за счёт компенсаторно-приспособительных реакций организма (КПРО), направленных на предупреждение гипергидратации клетки (ведущего водного пространства организма): в ответ на гипоксию происходит активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), в результате которой за счет гиперальдостеронизма происходит мобилизация и задержка натрия во внеклеточном пространстве, а за счет гиперкатехоламинемии – гликогенолиз с повышение глюкозы в крови. Оба изменения обусловливают гиперосмолярность внеклеточного пространства, противостоящую перемещению свободной воды в направлении клеточного пространства. Однако задержка натрия, естественно, сопровождается задержкой жидкости во внеклеточном пространстве, в том числе во внеклеточном пространстве головного мозга, то есть внеклеточным отёком мозга и также внутричерепной гипертензией. Описанная ситуация не угрожает жизни, но сопровождается нарушением состояния пациента, нарушением настроения и сна, головной болью, выраженность которой соответствует уровню внутричерепной гипертензии, рвотой и прочими симптомами. Если патологический процесс прогрессирует (или, по крайней мере, не снижает свою интенсивность), надлежащая помощь отсутствует и ослабевает функция органов системы, обеспечивающей описанную КПРО, развивается клеточный отёк с последующим набуханием головного мозга. Таким образом, при менингите без поражения вирусом вещества мозга имеют место: внеклеточная гипергидратация мозга (отёк), в качестве первой, компенсированной стадии гипергидратации мозга; клеточная гипергидратация (в развитой форме – набухание) – декомпенсированное состояние, угрожающее неблагоприятным исходом или тяжёлыми последствиями при несвоевременном лечении. При устранении гипергидратации мозга следует иметь в виду, что отёк мозга может быть изолированным, а набухание (клеточная гипергидратация) всегда сочетается с отёком. В механизме сопутствующего отёка (вазогенного отёка, по Klatzko) участвуют несколько факторов, основными из которых являются: (1) затруднение венозного оттока, опережающее поступление крови в артерии мозга, с повышением гидростатического давления и нарушением реабсорбции воды из околососудистого – межклеточного – пространства; (2) повышение проницаемости сосудистой стенки в связи с гипоксией → ацидозом; (3) повышение проницаемости сосудистой стенки под действием токсинов некоторых (немногих вирусов, например, вируса гриппа) вирусов; (4) повышение проницаемости сосудистой стенки из-за гиперальдостеронизма, активации калликреинкининовой и тромбоксановой систем и др. При менингоэнцефалите цитотоксический отек (внутриклеточная гипергидратация) может быть более ранним и значительно более частым, чем при менингите, так как он обусловлен, помимо гипоксии при гипертермии, непосредственным повреждением клеток головного мозга вирусом. В то время как дегидратационную терапию за рубежом проводят после документирования отека мозга с помощью МРТ или КТ, такую тактику едва ли можно признать единственно верной. Многолетнее (на протяжении нескольких десятков лет) 10 успешное лечение пациентов с вирусными (и не вирусными) менингитами, менингоэнцефалитами и энцефалитами в эру до появления в российской практике КТ и МРТ, во-первых, и отсутствие возможности их срочного использовании в большинстве отделений, где лечатся эти пациенты, и тем более – в условиях общей практики, когда требуется оказание неотложной помощи перед транспортировкой пациентов в стационар, обусловливают необходимость и достаточность клинической диагностики отека – набухания головного мозга при нейроинфекциях (Класс СI). В диагностике следует исходить из того, что: менингит (менингоэнцефалит) всегда сопровождается гипергидратацией головного мозга; как правило, тяжесть состояния коррелирует с выраженностью гипергидратации; наряду с назначением полного комплекса средств для устранения отёка – набухания головного мозга выбор средств дегидратации требует дифференцированной оценки характера гипергидратации (Сила рекомендаций А); отек мозга сопровождается меньшей тяжестью состояния, отсутствием даже ранних признаков нарушения сознания, тошноты и дурноты, повторной рвоты и, главное, положительным отношением питью (Класс IIIA) ; первым признаком клеточной гипергидратации (еще до появления набухания) является отрицательное отношение к питью (Класс IIIA). Позднее присоединяются тошнота, дурнота, рвота, не приносящая облегчения, происходит и прогрессирует нарушение сознания – развивается и нарастает глубина комы, появляются различные, как правило, легко выраженные очаговые признаки поражения центральной нервной системы. Диагностические параклинические исследования Общие Гемограмма с морфологической оценкой клеток используются в отделениях для нейроинфекций. Для вирусных менингоэнцефалитов обычен лимфоцитоз периферической крови. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – другой неспецифический тест, который обычно находится в пределах нормального ряда при не диссеминированных вирусных инфекциях, хотя ускоренная СОЭ может указывать на альтернативную возможность туберкулёза или опухоли, или что вирусная инфекция широко диссеминирована. Другое общее исследование, такое как рентгенограмма грудной клетки, посев крови, принадлежат к общим (обычным) исследованиям пациентов с лихорадочными заболеваниями. Дополнительные исследования, которые используются при вирусных инфекциях нервной системы, включают исследования, которые характеризуют распространённость и природу вовлечения ЦНС (электроэнцефалограмма и нейровизуализация), микробиологические попытки теми или иными способами идентифицировать патоген. Исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) Люмбальная пункция – обязательное исследование при любом, в том числе вирусном менингите (МЭ) (Сила рекомендаций А). Оно не проводится как первое диагностическое мероприятие при поступлении в стационар только при наличии противопоказаний: коматозное состояние и декомпенсированные нарушения гемодинамики (нетипичны для вирусных нейроинфекций). Поскольку вирусный менингит является асептическим, плеоцитоз в десятки – сотни (реже – тысячи, например, при менингите, вызванном вирусом эпидемического паротита) клеток в 1 мкл имеет исключительно лимфоцитарный характер. В первые дни болезни количество нейтрофилов может достигать 30% или несколько более, но затем клеточный субстрат становится строго лимфоцитарным. Обязательны биохимические исследования СМЖ: на белок (может иметь место лишь небольшое его повышение против нормы в 17 – 34 г/л), хлориды и сахар (их уровень, как правило, остаётся нормальным при вирусных менингитах). И белок, и сахар СМЖ 11 имеют наибольшее из лабораторных показателей значение для дифференциации вирусного менингита от самого главного из круга заболеваний для проведения дифференциального диагноза – туберкулёзного менингита, для которого свойственна белково-клеточная диссоциация (то есть значительно повышение белка при небольшом цитозе) и обязательное снижение сахара. Однако оба признака, в принципе обязательные, могут отсутствовать при первой диагностической люмбальной пункции, особенно проведённой в ранние сроки болезни, что в сомнительных случаях требует проведения повторной диагностической люмбальной пункции с полным исследованием СМЖ. Точно также определенное значение при проведении дифференциального диагноза имеет выявление нежной «пленки» («сетки»), напоминающей нежное облачко, нежную медузу, взвешенную в жидкости, которая как правило, появляется в СМЖ при туберкулезном менингите через несколько часов после извлечения. При других серозных менингитах, например, при энтеровирусных, также изредка обнаруживается грубая «пленка». В некоторых лабораториях со СМЖ ставят такие реакции (так называемые осадочные пробы), как Панди, Ноне-Аппельта и др., которые выпадают положительными как при повышении уровня белка, так и увеличении доли крупнодисперсных фракций (гаммаглобулинов). Пробы могут выпадать положительными и при вирусных менингитах, но легко выражены. Обязательно с помощью простого устройства, присоединяемого к канюле иглы, введённой в спинномозговой канал, измеряется давление СМЖ, как правило, оно значительно повышено в связи, главным образом, с повышенной продукцией и, в меньшей степени, со сниженной резорбцией). Оценка давления СМЖ дополняет клиническую оценку и имеет значение для динамического контроля течения болезни. Как правило, бактериологическое исследование СМЖ при вирусных менингитах (МЭ) проводить нецелесообразно. Вирусная культура СМЖ также редко используется. ЭЭГ Электроэнцефалография (ЭЭГ) обычно рассматривается как неспецифическое исследование, хотя она по-прежнему иногда полезное средство в определённых ситуациях. Так, лейкоэнцефалиты, поражающие преимущественно белое вещество головного мозга, показывают более диффузную медленную активность на ЭЭГ, а полиоэнцефалиты, при которых страдает серое вещество головного мозга, – более ритмическую медленную активность. Однако на практике это с трудом помогает в проведении, прежде всего, этиологического дифференциального диагноза. Основная польза ЭЭГ – демонстрировать вовлечение мозговых структур в течение раннего болезненного состояния. Было показано, что в течение острой фазы тяжесть ЭЭГнарушений коррелирует с прогнозом: быстрое улучшение ЭЭГ указывает на хороший прогноз и отсутствие улучшений – на противоположное (Класс IV). Нейровизуализация Магнитно-резонансное исследование (МРТ) Магнитно-резонансное исследование – более чувствительно и специфично, чем компьютерная томография (КТ) и должно быть исследованием выбора для оценки поражения паренхимы мозга при вирусной нейроинфекции (Класс IIIC). Преимущества МРТ включают использование неионизирующей радиации, возможность многоплоскостного изображения, улучшенный контраст мягких тканей и высокое анатомическое разрешение. МРТ-сканирование дополняет неврологическое исследование. КТ рекомендуется только как скрининговое исследование, или когда МРТ недоступно (Класс IV). Одиночная фотонная эмиссионная томография (ОФЭТ) и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) могут снабдить информацией о химических процессах мозга, церебральных нейротрансмиттерах и мозговых функциях. Визуализация специфических нарушений КТ при герпетическом энцефалите, полученная рано, часто нормальна или слегка нарушена. МРТ гораздо более чувствительна в обнаружении ранних изменений (Класс 12 IIIC). Вовлечение поясной извилины и контралатеральной височной доли с высокой вероятностью подтверждает герпетический энцефалит. Типичные ранние находки включают отёк извилин и высокую интенсивность сигнала в височной доле или в поясных извилинах на соответствующих изображениях. Гипоинтенсивность на ТI и гиперинтенсивность на T2WI, FLAIR, высокий сигнал на DWI – дополнительные находки. Восстановление нормального спектра на МРТ может быт потенциально использовано как маркёр эффективности лечения. Неонатальная ВПГ-2 инфекция часто вызывает более широко распространённые сигнальные нарушения, чем ВПГ-1 энцефалит, с вовлечением перивентрикулярного белого вещества и щажением медиальной височной и нижней лобной долей. ЦМВ энцефалит отличается диффузной гиперинтенсивностью белого вещества. При герпесзостер-вирусной нейроинфекции на МРТ типичные изменения выявляют только аритериитах крупных сосудов в виде ишемически-геморрагических инфарктов. При полиомиелите и Коксаки-вирусной инфекции Т2-взвешенная МРТ может показать гиперинтенсивность в среднем мозге и передних рогах спинного мозга, при ВЭБинфекции – в базальных ганглиях и таламусе. МРТ может быть успешно использована в некоторых случаях проведения дифференциального диагноза. Так, при ОДЭМ инициальное КТ-сканирование может показать низкую плотность, асимметричные поражения с мягкими массами и повышение контраста мультифокальных точечных или кольцевидных повреждений, но в 40% случаев КТ может быть нормальной. МРТ более чувствительна и имеет особую диагностическую ценность. T2W1 и FLAIR сканы представляют мультифокальные, обычно билатеральные, но асимметричные и крупные гиперинтенсивные повреждения, вовлекающие периферическое белое и серое вещество. Повреждения обычно не вовлекают каллозосептальную перегородку. Усиленная контрастированием TIWI может показать кольцеобразные повреждения. Черепные нервы могут быть усилены. Ни КТ, ни МРТ не играют значимой роли в диагностике и оценке эффективности лечения при вирусных менингитах без поражения веществ мозга. Вирусологические тесты на менингит (менингоэнцефалит) Общие Золотой стандарт диагноза при вирусном менингите (МЭ) – мало доступная в широкой практике изоляция вируса в клеточной культуре, но в настоящее он успешно замещён обнаружением специфических нуклеиновых кислот из СМЖ или мозга (Класс Iа). Продукция антитекальных антител (антител в СМЖ) к специфическим вирусам аналогична строгим доказательствам этиологии (Класс Ib). Обнаружение нуклеиновых кислот вируса в глотке, стуле, моче или в крови, так же как системный серологический ответ, такой как сероконверсия или обнаружение специфических IgM обеспечивают менее строгие доказательства (Класс III). Адекватный образец, как для обнаружения вируса, так и для его нуклеиновой кислоты или специфических противовирусных антител, – СМЖ. Биопсия мозга – инвазивная и в настоящее время редко используемая в рутинной клинической практике процедура. Однако у пациентов с быстро ухудшающимся состоянием (исключительно при тяжёлом менингоэнцефалите и некоторой неясности в диагнозе) она дает высокий диагностический результат, особенно у ВИЧинфицированных пациентов, но также у 65% не ВИЧ-инфицированных пациентов, включая вирусные (менинго)энцефалиты в 14% случаев. Образцы пи аутопсии могут быть получены для изоляции вируса, обнаружения нуклеиновых кислот и антигена, так же как для иммуногистохимических и in situ гибридизации. Культура вируса Вирусная культура из СМЖ и мозговой ткани, так же как из образцов из глотки и кала, производится на четырёх различных линиях клеток: клетках африканской зеленой обезьяны, клетках, произках и человеческих эмбриональных кожных фибробластах. Клетки оценивают ежедневно на цитопатогенный эффект, и находки подтверждают 13 тестом нейтрализующих или иммунофлуоресцирующих антител. Вирусные культуры из СМЖ положительны у детей раннего возраста с энтеровирусным менингоэнцефалитом, но это наблюдается очень редко, и <5% – в других случаях (Класс III). Обнаружение нуклеиновых кислот Для обнаружения нуклеиновых кислот большинство подходящих тестов обеспечивается технологией полимеразной цепной реакции. Исследования на ВПГ-1, ВПГ-2, ВЗВ (варицелла-зостер-вирус), человечеcкий герпес вирус 6 и 7, ЦМВ, ВЭБ, Денге вирус, энтеровирусы и респираторные вирусы, так же как ВИЧ могут быть произведены из образцов СМЖ и мозговой ткани. Праймеры изолируются из сохранённого региона вирусного генома, и продукт ПЦР идентифицируется гибридизацией со специфическими пробами или электрофорезом в геле. Нуклеиновые кислоты респираторных вирусов могут быть также обнаружены из образцов глотки, а нуклеиновые кислоты энтеровирусов – из образцов стула. Однако они не могут сколько-нибудь убедительно подтвердить этиологию менингита (МЭ). Обнаружение специфических нуклеиновых кислот из СМЖ зависит от своевременности получения образов СМЖ. Самые высокие результаты получают в течение транзиторного пребывания вируса в пространстве СМЖ в течение первой недели после появления симптомов, значительно меньше на второй неделе и только случайно – после этого (Класс I). Чувствительность пробы составляет 96%, а специфичность 99%, когда СМЖ исследуется между 48 часами и 10 днями с момента появления симптомов. Исследование или повторяется, или обычно не повторяется с ПЦР-СМЖ после 14 дня противовирусного лечения, если вопрос об этиологии до тех пор не решен. Альтернативно к единичному ПЦР-тесту становятся доступны использования микрочипов, которые позволяют увидеть одновременно нуклеиновые кислоты некоторых микробов, которая может быть потенциально полезной при трудностях диагностики, но они относятся к современной дорогостоящей диагностической технике, не доступной широкой практике. Серологические тесты Антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2, ВЗВ, ЦМВ, человеческому герпес-вирусу (HHV) 6 и 7, ВЭБ, респираторно-синцитиальному вирусу (РСВ), вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), аденовирусу, вирусу гриппа А и В, ротавирусу и Коксаки В5, не типируемым энтеро- и парагриппозному-1 вирусам измеряется в сыворотке и СМЖ тестами энзимного иммуноисследования (EIA – enzyme immunoassay) (Класс II). Эти тесты чувствительны для обнаружения антител, содержащихся в СМЖ, даже в малом количестве. Уровни антител в СМЖ и сыворотке крови сравнимы в подобных разведениях 1:200. Если соотношение уровней антител £ 20, это указывает на интратекальную продукцию антител, обеспечивающей гарантию, что никаких других антител в СМЖ не присутствует, что свидетельствует о неповреждённом гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ). Присутствие нескольких видов антител в спинномозговой жидкости подтверждает повреждение ГЭБ, в то время как наличие специфических IgM в СМЖ указывает на заболевание ЦНС. Тесты на корь, эпидемический паротит и краснуху редко могут быть необходимы в странах с эффективными вакцинальными программами, к которым относится Российская Федерация. Тесты на арбовирусы и зоонозы должны быть использованы в эндемичных областях. Олигоклональные антитела в СМЖ могут обычно подтверждать воспалительную и специфическую этиологию болезни. Обнаружение антигена Антигены ВПГ, ГЗВ, РСВ, гриппа А и В, парагриппа 1 и 3 и аденовируса из мазков со слизистой оболочки глотки с подходящими иммунофлуоресцентными тестами (ИФ) или с EIA-тестом могут обеспечить распознавание лишь возможной этиологии менингита (МЭ). Несмотря на многообещающие начальные результаты эти тесты оказались не полезны в диагностике с использованием образцов СМЖ. В заключение: 14 У пациентов с подозрением на менингит (МЭ) полученные сыворотка и СМЖ для вирусологических тестов – ключевая диагностическая процедура выбора. Тесты должны включать следующее: ПЦР-тест для обнаружения нуклеиновой кислоты (в СМЖ) и серологические тесты на антитела (из спинномозговой жидкости и сыворотки крови). В недиагностируемых тяжелых случаях ПЦР должна быть повторена через 3–7 дней, и серологические тесты повторены после 2 – 4-х недель, чтобы выявить возможную сероконверсию или повысить диагностику по уровню антител. У детей вирусные культуры из образцов глотки и стула, так же как обнаружение антигена вируса герпеса и респираторных вирусов, рекомендуется в течение первой недели. Вирусная культура СМЖ полезна у детей с подозрением на энтеровирусное или герпес-зостер-вирусное заболевание, если ПЦР-тест не доступен. Патогистология Лучше всего изучена при менингоэнцефалите (или энцефалите), она варьирует по гистопатологическим изменениям мозга, главным образом, в зависимости от типа инфекционного агента, иммунного ответа хозяина и стадии инфекции. Не только менингоэнцефалит сопровождается воспалением мозговых оболочек, но первичный вирусный энцефалический процесс может вторично вовлекать менингеальные оболочки с воспалительной инфильтрацией, приводящей к плеоцитозу СМЖ (лимфоциты с различной степенью активации, в конечном итоге – плазмоциты). При энцефалите со значительным некротизирующим компонентом смешанный клеточный состав СМЖ может включать гранулоциты; это часто оказывается ВПГ-энцефалитом и ЦМВ (пери)вентрикулитом / миелорадикулитом у ВИЧ-инфицированных пациентов. Гистопатологическая основа энцефалита – триада из повреждения паренхимы, реактивного глиоза и воспалительно-клеточной инфильтрации. Этот классический субстрат являет собой пример (мульти)нодулярного энцефалита, так как большинство вирусных энцефалитов, состоящих из повреждения нервных клеток, последующей смерти нервных клеток и нейронофагии, фокально/нодулярной пролиферации астро- и микроглии и фокально/нодулярной инфильтрации лимфоцитами, в конечном итоге – макрофагами. Таким образом, классические энцефалитические узелки состоят из смеси микроглии, астроцитов и лимфоцитов, обычно вокруг поражённых нейронов (нейрона). Распределение и распространение этих воспалительных изменений важно при этиологическом рассмотрении: могут быть различены четыре типа менингоэнцефалита, с поражением или только менингеальных оболочек, или серого вещества, белого вещества, или того и другого, фокальным или диффузным способом. Асептический менингит в чистом виде наиболее обычен при энтеровирусном, ВПГ-2, эпидемическом паротите, ВИЧ, ЛХМ (лимфоцитарном хориоменингите), арбовирусной, парагриппозно-вирусной и аденовирусной инфекциях. Энцефалитические образцы при вирусных инфекциях включают пятнисто-узелковый полиоэнцефалит (например, при полиомиелите, бешенстве, остром энцефалите, вызванном флави-, тога- и энтеровирусами, ВПГстволовом энцефалите) и панэнцефалит (например, при герпесвирусных инфекциях, вызванных ВПГ, ЦМВ и ГЗВ). Заключительные рекомендации относительно диагностических тестов Вирусные менингоэнцефалиты – всё ещё развивающаяся дисциплина в медицине. Появление новых и вновь появившихся старых патогенов, постоянный поиск специфических терапевтических средств, сравнительно небольшая частота этих заболеваний, с одной стороны, и большая тяжесть, с другой, затрудняющая проведение массовых рандомизированных исследований, предполагают, что последующие годы должны принести новые данные о диагностике и терапии. На данный момент строгий протокол диагностических исследований содержит следующее и рекомендует строгую к нему приверженность: 15 Исследование Находки Уровень Класс рекомендаций доказательств Люмбальная Клетки – 5–500 лейкоцитов, главным А II пункция образом, лимфоцитов. Может быть ксантохромия с эритроцитами. Глюкоза – нормальна (редко снижена). Белок >50 мг% Серологические Спинномозговая жидкость и В II тесты сыворотка крови ПЦР Основная помощь в диагностике А I (полимеразная (СМЖ). Может быть ложно цепная отрицательной в первые 2 дня болезни. реакция) ЭЭГ Ранняя – чувствительна. С III Неспецифична. Может идентифицировать фокальные нарушения. Визуализация МРТ обычно более чувствительна, чем В II КТ, демонстрирует поражения с сигналами высокой интенсивности на Т2-взвешенных и FLAIR визуальных срезах Вирусная Используется очень редко культура Биопсия мозга Высокая чувствительность. Рутинно не С III и GPP используется 9. Критерии ранней диагностики в амбулаторных условиях 10. Дифференциальная диагностика вирусных менингоэнцефалитов Основными заболеваниями, нуждающимися в дифференциации с вирусными МЭ, являются как болезни инфекционной этиологии – бактериальные менингоэнцефалиты и тяжёлые инфекции без поражения головного мозга, так и заболевания (рассеянный склероз) и состояния неинфекионной природы (энцефалопатии, энцефалические реакции). Другие невирусные инфекционные причины энцефалита могут включать такие заболевания как туберкулёз, риккетсиозы, безжелтушный лептоспироз и др. Особое значение из перечисленных заболеваний имеет туберкулезный менингит, при котором запоздалое начало эффективной специфической терапии обусловливает неблагоприятные исходы, вплоть до инвалидизации, а позднее – летальный исход. Подозрение на туберкулезный менингит на амбулаторном этапе диагностики может возникнуть в связи с наличием продромальных явлений, базальных симптомов – вовлечения черепных нервов (например, наиболее демонстративных глазодвигательных расстройств), а также наличия пациента других форм туберкулёзной инфекции, или контакта с туберкулёзными больными, в первую очередь, в семье, или пребывание в местах, или посещение мест, где не исключается возможность инфицирования туберкулёзной бациллой. Однако отсутствие того или иного признака и даже всех вместе (оно может быть кажущимся, в первую очередь, для эпидемиологических сведений) не исключает туберкулезный менингит. Дифференциальный диагноз вирусного менингоэнцефалита и туберкулёзного менингита (последний, на самом деле, является типичным менингоэнцефалитом) продолжается в стационаре до тех пор, пока не установлена точная этиология вирусного менингита (менингоэнцефалита) или туберкулёзный менингит не исключён убедительно: отсутствие низкого уровня сахара в СМЖ (при туберкулёзном менингите снижен всегда, 16 но не всегда при первой люмбальной пункции), отсутствие белково-клеточной диссоциации, отсутствие «сетки» в СМЖ (обычно оценивается на тёмном фоне в проходящем свете через сутки хранения пробирки на неподвижной поверхности), отсутствие лабораторных маркёров палочки Коха и, наконец, отсутствие какой-либо положительной динамики, если не проводится специфическая терапия. Как правило, при подозрении на туберкулёзный менингит следует назначить специфическое лечение и проводить его до полного исключения туберкулёзной этиологии заболевания. При первичном клинико-диагностическом исследовании пациента с клиникоанамнестическими признаками менингита (менингоэнцефалита) в амбулаторнополиклинических условиях серозно-бактериальные менингиты или МЭ отличаются специфической бактериальной интоксикацией, обусловленной катаболической направленностью бактериальных процессов в отличие от энергонезависимых – вирусных. Клиническим признаком приведённой особенности бактериального процесса является обезвоживание с легкой сухостью кожи и слизистых, легким западением глазных яблок, периорбитальным цианозом (Класс IIIA). Для облегчения оценки этого клинического различия мысленно сравните внешний вид пациентов с пневмонией, брюшным тифом, ангиной, скарлатиной, пиелонефритом, гнойным менингитом, дизентерией (без скольконибудь обильного стула), с одной стороны, и корью, краснухой, ветряной оспой, паротитом, гепатитом А, вирусным ОРЗ, с другой. В стационарных условиях возможности дифференциации бактериальных и вирусных процессов расширяются, как за счёт легко доступной гемограммы, так и поиска антител и ДНК соответствующих бактериальных патогенов СМЖ в крови и моче. Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) Острый диссеминированный энцефаломиелит (ADEM – acute disseminated encephalomielytis), аутоиммунное заболевание с доказательствами клеточноопосредованной иммунной реакции на миелин-базисный белок как его патогенетической основы, характеризующейся монофазными фокальными неврологическими признаками и быстро прогрессирующим течением, обычно с лихорадочной болезнью или иммунизацией, предшествующей неврологическому синдрому на дни или недели, в анамнезе. Он может быть отличим от инфекционного энцефалита более юным возрастом пациента (исключительно факультативный признак), отсутствием лихорадки при появлении симптомов и наличии мультифокальных неврологических признаков поражения головного мозга, в том числе зрительных нервов, спинного мозга и периферических нервных путей. Может иметь место нарушение сознания от сомнолентности и спутанности до комы. На фоне забол6евания пациенты могут иметь лёгкую лихорадку, часто с лейкоцитозом крови. В СМЖ выявляется лимфоцитарный плеоцитоз со слегка повышенным белком, и СМЖ может напоминать по характеру вирусный менингоэнцефалит. Клиническое течение болезни у пациентов с энцефалопатией Хашимото может соответствовать наименее агрессивной форме рекуррентного ОДЭM. Наряду с приведённым выше, от менингита (или менингоэнцефалита), который обсуждается в настоящих клинических рекомендациях, ОДЭМ отличатся отсутствием менингеальных симптомов и интенсивной головной боли, являющихся сигнальными клиническими признакам менингита. Васкулит ЦНС Васкулит центральной нервной системы может быть частью системного заболевания или может быть ограничен нервной системой. Системные симптомы, асептический менингит и очаговый неврологический дефицит могут подчас симулировать вирусный энцефалит. Дифферениальными признаками могут быт отсутствие отчётливого общеинфекционного синдрома, нередко – лихорадочной реакции и менингеальных симптомов. Но, тем не менее, и системный васкулит, и первичный ангиит ЦНС должны быть включены в круг дифференциального диагноза вирусного 17 менингоэнцефалита, с проведением диференциации исключительно в условиях стационара, где возможно проведение параклинических исследований и куда должны быть немедленно направлены все пациенты с подозрением на вирусный МЭ. При системном васкулите, поражающем ЦНС, обычно можно поставить диагноз, основываясь на комбинации системных серологических и иммунологических тестов, проведённых со СМЖ, и ангиографических явлений васкулита ЦНС. При изолированном (первичном) ангиите диагноз и в стационаре может оказаться более сложным; за рубежом в такой ситуации для установления надёжного диагноза при необходимости проводят биопсию мозга и/или менингеальных оболочек. Псевдомигрень с плеоцитозом При семейной гемиплегической мигрени в связи с мигренозной головной болью могут появиться спутанное сознание, психические нарушения и очаговый неврологический дефицит (гемиплегия, гемианестезия и афазия). У мигренозных пациентов сообщали также о стерильном плеоцитозе СМЖ. Есть предположения, что плеоцитоз в некоторых из этих случаев возникает из-за предрасположенности пациентов с этой особой формой мигрени к вирусному менингиту. Точно так же, есть мнение, что псевдомигрень с плеоцитозом и мигренозная кома, по-видимому, представляют обратимые формы ОДЭM (острого диссеминированного энцефаломиелита), имеющего аутоиммунную природу. Прежде всего, возможность развития вирусного менингита у пациентов с мигренью требует тщательного клинического исследования пациента с мигренью при обращении его за медицинской помощью в связи с более выраженной, чем обычно, головной болью, оценки менингеальных симптомов и направления в стационар при подозрении на менингит. Окончательно вопрос о наличии менингита решается в условиях диагностичесого отделения стационара. Субарахноидальные кровоизлияния В круг дифференциального диагноза субарахноидальные кровоизлияния должны быть включены в связи с развитием при нём в ряде случаев реактивного асептического менингита, при котором наблюдаются и общемозговые, и менингеальные симптомы (в основном, легко выраженные), и плеоцитоз СМЖ, иногда трудно отличимые на амбулаторном (клиническом) и раннем стационарном этапе от вирусного менингита. Различия состоят в отсутствии отчётливого общеинфекционного синдрома, значимой лихорадочной реакции, а также наличием в СМЖ некоторого количества эритроцитов, как свежих, так и измененных (факультативный отличительный признак), которые при проведении люмбальной пункции не должны быть приняты за путевую кровь. Пациент должен быть направлен в стационар, неврологический либо инфекционный, в зависимости от того, какого этапа достигла диагностика на амбулаторном этапе. Нейротоксические реакции Наблюдаются при любом инфекционном заболевании, сопровождающемся гипертермией, когда выраженность лихорадки так велика, что организм, несмотря на включение компенсаторных реакций с крайним напряжением функции сердечнососудистой и дыхательной систем, не может удовлетворить потребность тканей в кислороде. Возникает кислородная задолженность – гипоксия – с последующей цепью уже описанных ранее в разделе 8 событий. Таким образом, клинические проявления нейротоксикоза могут быть неотличимы от вирусного менингита и даже менингоэнцефалита, тем более, что при нейротоксикозе из-за внутричерепной гипертензии могут появиться слабо выраженные менингеальные симптомы, и наиболее тяжелые нейротоксические реакции могут сопровождаться КПРО, в силу своей чрезмерной выраженности, переходящими в патологические (например, гиперосмолярная кома), что ещё более симулирует нейроинфекцию. Тяжесть пациента с нейротоксической реакцией с признаками острого инфекционного процесса обусловливает необходимость госпитализации в инфекционный стационар, где, прежде всего, люмбальная пункция 18 полностью разрешит диагностические сомнения. Противопоказанием к её немедленному проведению является коматозное состояние, сопровождающее стадию клеточной гипергидратации – набухание мозга. В этой ситуации должно проводиться активное комплексное лечение ОНГМ, с последующим проведением люмбальной пункции, если к этому времени менингит ещё не исключен. Энцефалопатии Вирусный энцефалит обычно рекомендуют также дифференцировать от энцефалопатии, определённой как нарушение функций мозга, вызванное не прямым структурным или воспалительным процессом, а опосредованное метаболическими процессами, интоксикациями, лекарственными средствами, системной органной дисфункцией (например, печени, почек, поджелудочной железы) или системными инфекциями, которые не поражают мозг непосредственно. Дифференциальный диагноз энцефалопатий различного генеза от вирусного менингита (менингоэнцефалита) менее сложен, поскольку при них отсутствуют менингеальные симптомы и в большинстве случаев отсутствует общеинфекционный синдром. Энцефалическая реакция Особое значение, прежде всего, ввиду её значительной частоты, для дифференциального диагноза имеет энцефалическая (энцефалитическая) реакция – реакция прежде повреждённого мозга на какое-либо воздействие, чаще всего – острое инфекционное заболевание. Сходство определяется наличием при обоих состояниях и общеинфекционного синдрома, и общемозговых расстройств. Энцефалическая реакция обязательно проявляется гиперпродукцией мозга: в раннем возрасте – судорожным синдромом, а у взрослых (и подростков) – делирием. Дифференциация проводится как с помощью анамнестических данных (наличие в анамнезе посттравматической, постгипоксической, постинфекционной энцефалопатии, в том числе у детей – в перинатальном периоде), так и клинико-лабораторных. В то же время как общеинфекционный синдром, включая повышение температуры, может иметь место, так как именно интеркуррентные инфекционные заболевания, чаще всего острые респираторные, в том числе грипп, чаще всего вызывают реакцию со стороны повреждённого мозга, обязательное наличие судорог или делирия, отсутствие менингеального синдрома и изменений СМЖ (количество клеток при наиболее тяжёлых ЭР не превышает 20 в 1 мкл) позволяют отличить вирусный менингит (МЭ) от энцефалической реакции. Однако, как диагноз вирусного менингита (МЭ), так и ЭР, на этапе амбулаторного обследования пациента являются предварительным, то есть в условиях стационара должен быть подтверждён, прежде всего, результатами исследования СМЖ. 11. Показания к госпитализации При подозрении на вирусный менингит (менингоэнцефалит), возникающем на этапе амбулаторной помощи, пациенты подлежат обязательной госпитализации и дальнейшему обследованию и лечению в стационаре. Пациенты с подозрением на вирусный менингоэнцефалит (энцефалит) должны быть госпитализированы в стационар с лёгким доступом в отделение интенсивной терапии. 12. Принципы лечения менингитов (менингоэнцефалитов) вирусной этиологии Лечение вирусного менингита (менингоэнцефалита) складывается из этиотропной терапии (там, где он разработана) и патогенетического лечения, абсолютно необходимого ввиду большой тяжести состояния, вплоть до жизнеугрожающего. Это касается, прежде всего, менингоэнцефалита, поскольку лечение вирусного менингита не представляет серьёзных трудностей. Этиотропная терапия проводится противовирусными средствами, выбор которых в настоящее время всё ещё невелик. Положительно, однако, что против наиболее тяжелых форм менингоэнцефалита, вызванного в подавляющем большинстве случаев вирусами 19 семейства герпеса (ВПГ, ГЗВ, ЦМВ), определённой эффективностью обладают ацикловир, ганцикловир, фоскарнет, и в некоторых исследованиях эта эффективность подтверждена рандомизированными контролируемыми исследованиями. Предлагаются дифференцированные схемы лечения этими препаратами. Патогенетическое лечение сводится, главным образом, к лечению отёка – набухания головного мозга (ОНГМ). Оно должно быть дифференцировано в зависимости от характера гипергидратации мозга (внеклеточная, клеточная, общая) и от наличия тех или иных синдромов, сопровождающих и/или осложняющих ОНГМ (например, гипертермический и судорожный синдромы, гиперосмолярная кома, дислокации мозга с вклинением, реже – гиперкинетический синдром, гипервентиляционный, синдром нейрогенного или сосудистого отёка лёгких и пр.). Значимость патогенетической терапии, которая равнозначна этиотропной, определяется тем, что тяжесть заболевания при вирусном менингите обусловлена, главным образом, а при менингоэнцефалите – в значительной степени – ОНГМ, и, кроме того, в отсутствие этиотропного, патогенетическое лечение представляет собой единственную помощь пациенту, значительно облегающую его состояние, а при наиболее тяжёлых формах – предупреждающих неблагоприятный исход. Антивирусная терапия Ацикловир – терапия выбора для ВПГ-энцефалита (Класс IA). Кроме того, он может быть эффективным при нейроинфекциях, вызванных герпес-зостер-вирусом и цитомегаловирусом. Энзимы хозяина последовательно фосфорилируют ацикловирмонофосфат в ди- и трифосфат. Ацикловир трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК конкурированием с 2-деоксигуанозинтрифосфатом, как субстратом для вирусной ДНК полимеразы. Вирусный ДНК-синтез задерживает только ацикловир, вставляющийся в реплицирующуюся ДНК. Ацикловир наиболее эффективен, когда даётся рано в течении герпетического энцефалита и снижает и смертность, и болезненность. Стандартная доза при герпетическом энцефалите 10 мг/кг, данных путём внутривенной инфузии в течение одного часа три раза в день (30 мг/кг м.т./сутки) в течение 14 дней. Доза новорождённых при герпетическом энцефалите составляет 60 мг/кг/сутки. Длительность лечения у иммуносупрессированных пациентов следует удлинить до 21 дня. Лечение ацикловиром при герпетическом менингоэнцефалите (так же как при энцефалите) должно быть начато при клиническом подозрении. Частота смертности при не леченном герпетическом энцефалите составляет около 70%, и менее 3% из выживших восстанавливают нарушенные функции. Ранняя терапия ацикловиром снижает смертность до 20–30%. Среди пациентов, леченных ацикловиром, в исследованиях NINAID-CASG, 26 из 32 (81%) леченных пациентов выжили, а серьёзная неврологическая инвалидность была отмечена приблизительно у половины выживших. Пациенты более старшего возраста с низким уровнем сознания (по Шкале комы Глазго 6 и менее) имели плохие исходы. Молодые пациенты (30 и менее лет) с хорошими неврологическими функциями к моменту начала терапии имели существенно лучшие исходы (100% выжили, 60% имели малые или совсем не имели последствий болезни). Так как более 80% ацикловира в циркуляции экскретируется в неизменённом виде с мочой, ренальные нарушения могут усилить токсичность ацикловира, и, в свою очередь, высокая доза ацикловира у пациентов с избыточной массой тела или ожирением может вызвать почечную недостаточность. Изредка ацикловир может индуцировать токсическую энцефалопатию, и поэтому важно установить диагноз герпетического энцефалита рано, чтобы избежать диагностической неясности и не предринимать ненужного лечения. У иммунокомпрометированного пациента с острой энцефалопатией и МРТданными о вовлечении височной или лобно-базальной доли, которые даже в отсутствие другого подтверждения поддерживают диагноз герпетического энцефалита, лечение ацикловиром должно проводиться в течение как минимум 14 дней (Класс IV). Если лечение ацикловиром начинается при поступлении, когда МРТ мозга нормальна, лечение 20 должно продолжаться до тех пор, пока не станут доступными результаты ПЦР на ВПГ, и лечение прекращается в случаях, где эти тесты негативны и альтернативный диагноз установлен. В случаях, когда альтернативный диагноз не достигнут, и ПЦР на ВПГ негативна, современный консенсус предусматривает, что терапия ацикловиром продолжается в течение, по крайней мере, 10 дней (Класс IV). В зарубежной литературе есть одно сообщение о случае герпесвирусного энцефалита с нормальным церебральным МРТсканом, где диагноз герпесвирусного энцефалита был установлен с помощью ПЦР из образца СМЖ, полученной в день поступления, и повторная ПЦР после 8 дней терапии ацикловиром стала негативной. О рецидиве герпесвирусного энцефалита сообщали в сроки от недели до 3-х месяцев после того, как терапию ацикловиром проводили в течение 10 дней или менее, и частота рецидивов после терапии была так высока, как 5%. Однако рецидивы не были документированы, когда более высокие дозы были применены в течение 21 дня. Возможность развития резистентности к ацикловиру при герпесвирусном энцефалите (ГВЭ) подтверждается сообщениями о резистентности к ацикловиру при кожно-слизистой форме простого герпеса среди пациентов со СПИДом и изоляции ацикловир-резистентного ВПГ, как причины энцефалита у реципиентов трансплантации органов и ВИЧ-инфицированных. При ацикловир-резитентных герпес-вирусных энцефалитах рекомендуется фоскарнет (60 мг/кг внутривенно в течение 1 часа каждые 8 часов в течение 3 недель), ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу связыванием пирофосфатной стороны связи. Однако у иммунокомпетентных пациентов не сообщалось об ацикловир-резистентных энцефалитах, и фоскарнет должен быть использован только у пациентов с подозреваемым ГВЭ, у которых, несмотря на терапию ацикловиром, продолжается ухудшение состояния, для которого исключены альтернативные причины. Фоскарнет может также вызвать дозозависимое обратимое нарушение функции почек. Ацикловир эффективен против энцефалита, вызванного герпес-зостер-вирусом (ГЗВ). Дозы ацикловира при ГЗВ-энцефалите подобны тем, которые назначаются при герпесвирусном энцефалите, и лечение должно также продолжаться в течение 3 недель (Класс IV). Ответ герпес-вирусного энцефалита на противовирусные лекарства (ганцикловир, фоскарнет и сидофовир) не считается достаточным. Потому предлагается также комбинация ганцикловира (5 мг/кг внутривенно дважды в день) с фоскарнетом (60 мг/кг каждые 8 часов или 90 мг/кг внутривенно каждые 12 часов) в качестве индукционной терапии при ЦМВ-энцефалите (Класс IV) с последующей поддерживающей терапией ганцикловиром (5 мг/кг/день) или фоскарнетом (60–120 мг/кг/день). Рекомендованная длительность терапии – 3 недели для иммунокомпетентных лиц и 6 недель для иммуносупрессированных пациентов (Класс IV). Логическое обоснование для использования комбинированного лечения состоит в индукции фазы, в которой монотерапия с одним ацикловиром или фоскарнетом не способна улучшить выживание. Настоящие рекомендации по лечению энцефалита, вызванного человеческим герпетическим вирусом 6 типа (HHV-6), предлагают фоскарнет 60 мг/кг каждые 8 часов (и для варианта А, и для варианта В). Ганцикловир (5 мг/кг каждые 12 часов) – альтернативный способ специфической терапии только для варианта В HHV-6 энцефалита. О неврологических осложнениях, включая менингоэнцефалит, широко сообщали в связи с инфекциями дыхательных путей, вызванных сезонными гриппозными вирусами А или В и недавно – новым вирусом гриппа А (H1N1). Противовирусная терапия осельтамивиром (четыре пациента) и римантадином (три пациента) была клинически эффективной у пациентов с подозреваемым энцефалитом, вызванным инфекцией H1N1. 21 Для лечения ПМЛ, вызываемой JC вирусом, были использованы многие противовирусные лекарства, включая цитозин арабинозид, амантадин, рибавирин, интерферон альфа и видарабин, но в исследованиях с небольшим количеством случаев не было показано стойкого эффекта. Никакая противовирусная терапия не была отчётливо эффективна при эпизоотических и энзоотических вирусных энцефалитах; однако, из-за высокой частоты смертности у человека, связанной с вирусным энцефалитом, в настоящее время предложено, чтобы таких пациентов лечили внутривенно ацикловиром или ганцикловиром. Кортикостероиды Большая доза дексаметазона в качестве дополнительного лечения при остром вирусном энцефалите не рассматривается, как эффективная и мнение о его использовании противоречиво. Поскольку герпетический энцефалит (менингоэнцефалит) обычно осложняется тяжёлым вазогенным церебральным отёком, при котором высокие дозы стероидов могут играть роль. Стероидная пульсовая терапия с метилпреднизолоном, по наблюдениям, полезна у небольшого числа пациентов с острым вирусным энцефалитом, которые имеют прогрессирующее нарушение сознания, важный прогностический фактор исхода. Полезность дополнительной кортикостероидной терапии при герпетическом энцефалите была оценена в мультицентровом, мультинациональном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. Основанное на доступных данных комбинированное ацикловир/ стероидное лечение может быть рекомендовано иммунокомпетентным больным с тяжёлым ГЗВэнцефалитом и, вероятно, в других случаях острого вирусного энцефалита, где прогрессирующий церебральный отёк, документированный КТ/МРТ, осложнял течение болезни в ранней фазе (GPP). Высокие дозы дексаметазона или пульсовой метилпреднизолон оба являются подходящими агентами. Длительность лечения стероидами должна быть короткой (между 3 и 5 днями), чтобы минимизировать неблагоприятные эффекты. Эффект стероидов на IRIS был продемонстрирован в исследованиях, построенных на отдельных наблюдениях и требующих подтверждения в контролируемых исследованиях. Хотя не было произведено рандомизированных контролируемых исследований, лечение высокими дозами стероидов (внутривенное пульсовое метилпреднизолоном) и/или замена плазмы обычно рекомендованное лечение при ADEM (Класс IV и GPP). Хирургическое вмешательство Хирургическая декомпрессия при остром вирусном энцефалите показана при угрожающем вклинении или повышении внутрикраниального давления, рефрактерного к медикаментозному лечению (GPP). Такое вмешательство показано в отдельных случаях для улучшения исхода. Следующее относится к специфическим и симптоматическим мероприятиям, полезным при вирусных энцефалитах: Таблица. Современные рекомендации для терапевтических вмешательств Вмешательства Класс Уровень доказательств рекомендаций Ацикловир при герпетическом энцефалите II А Ацикловир при подозрении на вирусный IV (‒) энцефалит Ацикловир при герпес-зостер-вирусном IV (‒) энцефалите Ганцикловир и/или фоскарнет при IV (‒) цитомегаловирусном энцефалите 22 Ацикловир или ганцикловир при В вирусном энцефалите Плеконарил при энтеровирусном энцефалите Кортикостероиды при вирусном энцефалите Хирургическая декомпрессия IV (‒) Не доступен IV IV (‒) 13. Помощь пациентам на этапе первичного звена здравоохранения 14. Исходы вирусных менингитов и менингоэнцефалитов. Ведение пациентов после лечения в стационаре Выжившие от вирусного менингоэнцефалита являются гетерогенной группой. Природа инфекционного патогена, вариабельность анатомического повреждения, время и качество лечения, – всё вносит вклад в исходы. Тематические исследования продольного дизайна, сообщавшие о когнитивных и психологических исходах, главным образом, после герпетического энцефалита, были проведены до современной эры раннего диагноза и эффективной терапии. В настоящее время нет систематических сообщений об исходах реабилитации, следующих за менингоэнцефалитами, чтобы это позволило сделать какиелибо заключения. В то же время, сообщения об отдельных группах пациентов с более частыми вирусными менингитами или об отдельных случаях перенесённого менингоэнцефалита позволяют полагать, что исходы вирусного менингита вне зависимости от причинного патогена благоприятны и не требуют специального лечения в последовательном периоде, кроме щадящего режима и какого-либо симптоматического лечения. Реабилитационное лечение в последовательном периоде при вирусном менингоэнцефалите проводится на общих основаниях с учетом характера последствий заболевания. В условиях общей практики реабилитацию проводит врач общей практики с использованием традиционных для неврологических нарушений медикаментозных и физических методов воздействия, при необходимости обращаясь за консультацией к неврологу. 15. Профилактические мероприятия В настоящее время доступны вакцины против ограниченного числа вирусов, которые являются потенциальными причинами вирусного менингита и менингоэнцефалита. Рекомендуется и, в основном, осуществляется всемирная иммунизация против эпидемического паротита, кори, краснухи и полиовирусов. Однако доля менингитов и менингоэнцефалитов, вызванных этими патогенами невелика, и вакцинация не отразилась существенно на распространенности вирусных нейроинфекций. Некоторая, пока ещё недостаточная, часть населения различного возраста вакцинируется ежегодно против сезонного гриппа и во время эпидемий, вызванных новыми видами гриппозного вируса. Ещё меньшая часть из числа лиц, которые могут подвергаться инфицированию вирусом клещевого энцефалита, вакцинированы. Не разработана вакцинация против вирусов семейства герпеса, а вакцинация пожилых пациентов от вируса опоясывающего лишая лишь снижает число обострений болезни, не оказывая никакого влияния на предупреждение неврологических осложнений, таких, как межрёберная невралгия. Никаких сведений о влиянии этой вакцинации на частоту энцефалитов, вызванных герпес-зостер-вирусом у пациентов пожилого и старческого возраста, нет. Таким образом, врач общей практики должен повышать охват ежегодной вакцинацией от гриппа; контролировать вакцинацию взрослых лиц, утративших поствакцинальный иммунитет от детских инфекций, при поездке их в страны, где вспышки этих инфекций имеют место (например, вспышки кори в Западной Европе и Юго-Восточной Азии), или при осложнении эпидемиологической ситуации в месте проживания пациента (Класс IIIB). 23 Превентивные меры против экзотических форм новых парамиксовирусных энцефалитов (Nipah и Hendra вирусы*) являются полностью экологическими (санитарные условия, переносчики и предотвращение). *Вирус Нипа (Nipah virus) (вирус, вызывающий тяжёлое заболевание, для которого характерны воспаление мозга (энцефалит), возможно, менингоэнцефалит или респираторные заболевания. Природным носителем вируса являются плотоядные животные. Hendra и Nipah viruses являются двумя высоко патогенными парамиксовирусами. Точно так же контроль за санитарными условиями и своевременная дератизация являются эффективными профилактическими мерами при лимфоцитарном хориоменингите, поскольку источником этой вирусной инфекции для человека являются мыши. 16. Прогноз Прогноз вирусных менингитов, как правило, благоприятен, но при сочетанном поражении вещества головного мозга (менингоэнцефалите) зависит, главным образом, от характера возбудителя и иммунологического статуса хозяина, включая возраст пациента (например, тяжелейшее течение герпесвирусного менингоэнцефалита у новорождённых и младенцев первых месяцев жизни). Кроме того, большое влияние на выживание пациентов и предупреждение стойкого повреждения мозга оказывают немедленный правильный диагноз и эффективная специфическая и патогенетическая терапия. 17. Список литературы 1. Steiner I., Budka H., Chauhuri A., Koskiniemi M., Sainio K., Salonen O., Knnedy P.G.E. Viral meningoencephalitis: a review of diagnostic methods and guidelines for management // European Journal of Neurology. – 2010. – V. 17. – P. 999 – 1009. 24