Ответы на вопросы по предмету «Нейрофармакология
реклама
Вопросы к зачету 1. Роль нуклеиновых кислот в организме. Особенности ДНК и РНК нервных клеток. ДНК Особенности макромолекулярной структуры ДНК были открыты американскими учеными Д. Уотсоном и Ф. Криком в 1953 г. Согласно разработанной ими трехмерной модели структуры ДНК, шаг спирали ДНК составляет примерно 34 ангстрема, а каждый ее виток содержит 10 нуклеотидов, расположенных на расстоянии 18 ангстремов друг от друга. ДНК обладает свойством ковариантной редупликации, т.е. ее молекулы способны копировать сами себя с сохранением возникших в них изменений. Это удвоение происходит в ходе процессов, которые называются митозом и мейозом. В процессе удвоения (репликации) ДНК, который осуществляется с участием ферментов, двойная спираль ДНК временно раскручивается, и происходит построение новой цепи ДНК (комплементарной старой). Структура ДНК динамична: двойная спираль находится в постоянном движении. Самые быстрые из известных нам процессов, разворачивающихся в ДНК, связаны с деформацией связей в каждой из ее цепей; эти процессы занимают пикосекунды (10 -12 с). Разрушение и создание связей между комплементарными основаниями — процессы более медленные; они занимают от тысячной доли секунды до часа. Одной из поразительных особенностей ядерной (хромосомной) ДНК является то, что она — не простой набор множества генов. В ДНК высших организмов много последовательностей, которые ничего не кодируют. В организме человека эти последовательности составляют примерно 80-90% всей ядерной ДНК, так что кодирующие последовательности — скорее исключение, чем правило. Некодирующие последовательности ДНК служат удобным источником так называемых полиморфных маркёров. Малые ДНК. В клетках ядро является не единственным «местом» в орга- низме, где можно найти ДНК. Митохондрии — органеллы, находящиеся не в ядре клетки, как хромосомы, а в цитоплазме, тоже имеют собственную ДНК, но в целом митохондриальной ДНК в клетке значительно меньше, чем ядерной. В разных организмах количество митохондриальной ДНК не одинаково, оно изменяется от организма к организму. Например, митохондриальная ДНК человека содержит 16 569 пар нуклеотидов. Несмотря на то что в каждой клетке имеется несколько тысяч митохондрий, а организм высших животных построен из миллиардов клеток, митохондриальный геном каждой конкрет- ной особи, по-видимому, одинаков во всех ее митохондриях. Это позволяет использовать митохондриальную ДНК в популяционных и эволюционных генетических исследованиях. РНК Рибонуклеиновая кислота (РНК) содержится как в одно-, так и в двуцепочечных молекулах. РНК отличается от ДНК тем, что она содержит рибозу вместо дезоксирибозы и урацил (U) вместо тимина. В соответствии с функцией и структурными особенностями различают несколько видов молекул РНК, два из которых — матричная, или информационная, РНК (мРНК, или иРНК) и транспортная РНК (тРНК). Матричная РНК принимает участие в транскрипции гена, транспортная — в его трансляции. Правильная «сборка» последовательности аминокислот в белковую цепь происходит с помощью рибосом — специальных частиц в цитоплазме клеток; они содержат третью форму РНК — рибосомную РНК. 2. Нейроспецифические белки, их классификация и значение. Пресинаптическая мембрана содержит специальные канальные белки, подобные белкам, формирующим натриевый канал в мембране аксона. Они тоже реагируют на мембранный потенциал, изменяя свою конформацию и формируют канал. В результате ионы Са2+ проходят через пресинаптическую мембрану по градиенту концентраций в нервное окончание. Градиент концентраций Са2+ создается работой Са2+-зависимой. АТФазы – кальциевым насосом. Повышение концентрации Са2+ внутри нервного окончания вызывает слияние 200-300 имеющихся там везикул, заполненных ацетилхолином, с плазматической мембраной. Далее ацетилхолин секретируется в синаптическую щель путем экзоцитоза, и присоединяется к рецепторным белкам, расположенным на поверхности постсинаптической мембраны. Ацетилхолиновый рецептор представляет собой трансмембранный олигомерный гликопротеиновый комплекс, состоящий из 6 субъединиц: 2бета, 1-гамма и 1-дельта. Плотность расположения белков-рецепторов в постсинаптической мембране очень велика - около 20000 молекул на 1 мкм2. Пространственная структура рецептора строго сооответствует конформации медиатора. При взаимодействии с ацетилхолином белок-рецептор так изменяет свою конформацию, что внутри него формируется натриевый канал. Катионная селективность канала обеспечивается тем, что ворота канала сформированы отрицательно заряженными аминокислотами. Таким образом, повышается проницаемость постсинаптической мембраны для натрия и возникает новый импульс (или сокращение мышечного волокна). Деполяризация постсинаптической мембраны вызывает диссоциацию комплекса «ацетилхолин-белок-рецептор» и ацетилхолин освобождается в синаптическую щель. Как только ацетилхолин оказывается в синаптической щели, он за 40 мкс подвергается быстрому гидролизу под действием фермента ацетилхолинэстеразы. Во время гидролиза ацетилхолина образуется промежуточный ферментсубстратный комплекс, в котором ацетилхолин связан с активным центром фермента через серин. 3. Общая характеристика нейромедиаторов. Взаимосвязь и взаимодействие основных нейромедиаторных систем. Передача нервных импульсов через синапсы происходит химическим путем – с помощью нейромедиаторов (нейротрансмиттеров). В настоящее время известны следующие вещества, выполняющие медиаторные функции: ацетилхолин, катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), аминокислоты (гамма-аминомасляная кислота, глутаминовая кислота, глицин), гистамин, нейроактивные пептиды. К числу самых важных нейромедиаторов мозга относятся ацетилхолин, норадреналин, серотонин, дофамин, глутамат, ГАМК, эндорфины и энкефалины. Нейротрансмиттеры являются первичными мессенджерами, но их высвобождение и определение в химических синапсах сильно отличается от эндокринных сигналов. В пресинаптической клетке, везикулы, содержащие нейротрансмиттер, высвобождают собственное содержимое локально в очень маленький объем синаптической щели. Высвобожденный трансмиттер затем диффундирует через щель и связывается с рецепторами на постсинаптической мембране. Диффузия является медленным процессом, но пересечение такой короткой дистанции, которая разделяет пре- и постсинаптические нейроны (0,1 мкм или меньше), происходит достаточно быстро и позволяет осуществлять быстрые коммуникации между нервами или между нервом и мышцей. Нейротрансмиттеры включают несколько семейств, (ацетилхолин, ГАМК, допамин) и (вазопрессин, брадикинин). В центральной нервной системе глутамат является главным возбуждающим трансмиттером, тогда как ГАМК и глицин ингибирующими. Самая выдающаяся роль ацетилхолина реализуется в нейромышечной передаче, где он является возбуждающим трансмиттером. Медиатор образуется либо в теле нейрона (и попадает в синаптическую бляшку, пройдя через весь аксон), либо непосредственно в синаптической бляшке. В синаптической бляшке молекулы медиатора упаковываются в синаптические пузырьки, в которых они хранятся до момента высвобождения. Известно несколько медиаторных веществ, для большинства из них описаны системы синтеза, хранения, высвобождения, взаимодействия с постсинаптическими рецепторами (из которых наиболее хорошо изучен ацетилхолиновый рецептор), инактивации, возврата продуктов их расщепления в пресинаптические окончания. Имеются данные о том, что во всех пресинаптических окончаниях зрелого нейрона высвобождается один и тот же медиатор (принцип Дейла). Однако в процессе своего развития некоторые нейроны временно синтезируют и высвобождают более одного медиаторного вещества. Предполагают, что каждый нейрон можно отнести к категории либо возбуждающих, либо тормозных (концепция функциональной специфичности). Однако возбуждающий или тормозной характер действия медиатора определяется свойствами постсинаптической мембраны, а не самого медиатора. Таким образом, в нервной системе могло бы быть достаточно только одного медиатора, который при связывании с соответствующими постсинаптическими рецепторами вызывал бы тормозные или возбуждающие эффекты. Поэтому разнообразие медиаторных веществ заставляет предполагать, что они выполняют и другие функции, возможно, служат хемотаксическими факторами или трофическими факторами. Нейроны, высвобождающие ацетилхолин, называются холинэргическими нейронами, а катехоламины – адренергическими нейронами. Некоторые аминокислоты обнаружены в ЦНС в довольно высоких концентрациях, что и вызвало предположение об их медиаторной функции. Считается, что они используются в системах крупных афферентных путей и эфферентных путей (возбуждающих и тормозных), в отличие от ацетилхолина и катехоламинов, служащих медиаторами в периферической и вегетативной нервной системе. Гамма-аминомасляная кислота синтезируется только в нервной системе из глутаминовой кислоты при посредстве глутаматдекарбоксилазы. Она встречается в ЦНС повсеместно, в самых разных концентрациях. При электофоретическом нанесении гамма-аминомасляная кислота оказывает, как правило, тормозное действие. Существуют данные о том, что эта кислота участвует в пресинаптическом торможении в качестве медиатора в аксоаксонных синапсах. Некоторые судорожные яды (алкалоид бикукулин, пикротоксин) оказались специфическими антагонистами этой кислоты. Широко распространенная аминокислота глицин также, видимо, служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге. Специфическим антагонистом глицина является стрихнин. Глутаминовая кислота при электрофоретическом нанесении обладает возбуждающим действием. Так как глутаминовая кислота обнаружена в ЦНС повсюду, весьма вероятно, что она не только является предшественником гамма-аминомасляной кислоты, но, кроме того, сама действует как медиатор. Гистамин образуется путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Довольно высокие концентрации гистамина обнаружены в гипофизе и в соседнем срединном возвышении гипоталамуса. В остальных отделах ЦНС уровень гистамина очень низок. Молекулы нейроактивных пептидов представляют собой более или мене длинные цепи аминокислот. Предполагается, что вещество, которое служит медиатором в первичных афферентных волокнах в спинном мозге, является нейроактивным пептидом. Некоторые из нейроактивных пептидов представляют собой нейрогормоны, т.е. вещества, которые высвобождаются из нервных клеток, а затем переносятся кровотоком к их мишеням (не являющимся нейронами). К таким пептидам относятся либерины (рилизинг гормоны), которые действуют на аденогипофиз, антидиуретический гормон (вазопрессин) и окситоцин, которые синтезируются в гипоталамусе и хранятся в нейрогипофизе. Нейромедиаторы - это вещества, которые характеризуются следующими признаками. 1. Накапливаются в пресинаптической структуре в достаточной концентрации. 2. Освобождаются при передаче импульса. 3. Вызывают после связывания с постсинаптической мембраной изменение скорости метаболических процессов и возникновение электрического импульса. 4. Имеют систему для инактивации или транпортную систему для удаления из синапса, обладающие к ним высоким сродством. Таким образом, нейромедиаторы играют важную роль в функционировании нервной ткани, обеспечивая синаптическую передачу нервного импульса. Их синтез происходит в теле нейронов, а накопление - в особых везикулах, которые постепенно перемещаются с участием систем нейрофиламентов и нейротрубочек к кончикам аксонов. 4. Холинергическая медиаторная система мозга. Нейроны, высвобождающие ацетилхолин, называются холинэргическими нейронами, а катехоламины – адренергическими нейронами. Самая выдающаяся роль ацетилхолина реализуется в нейромышечной передаче, где он является возбуждающим трансмиттером. Для синтеза холина требуются аминокислоты серин, метионин. Этаноламин может быть использован и в готовом виде. Но, как правило, из крови в нервную ткань поступает уже готовый холин. Второй же предшественник этого нейромедиатора - Ацетил-КоА, синтезируется в нервных окончаниях. Продукт этой реакции ацетилхолин участвует в синаптической передаче нервного импульса. Он накапливается в синаптических пузырьках, образуя комплексы с отрицательно заряженным белком везикулином. Передача возбуждения с одной клетки на другую осуществляется с помощью специального синаптического механизма. 5. Адренергическая медиаторная система мозга. Адренэргические синапсы встречаются в постганглионарных волокнах, в волокнах симпатической нервной системы, в различных отделах головного мозга. Катехоламины в нервной ткани синтезируются по общему механизму из тирозина. Ключевой фермент синтеза – тирозингидроксилаза, ингибируемая конечными продуктами. Передача сигнала в адренэргических синапсах протекает по механизму, известному Вам из лекций по теме «Биохимия гормонов» с участием аденилатциклазной системы. Связывание медиатора с постсинаптическим рецептором почти мгновенно вызывает повышение концентрации ц-АМФ, что приводит к быстрому фосфорилированию белков постсинаптической мембраны. В результате изменяется генерация нервных импульсов постсинаптической мембраной (тормозится). В некторых случаях непосредственной причиной этого является повышение проницаемости постсинаптической мембраны для калия, либо снижением проводимости для натрия (эти события приводят к гиперполяризации). 6. Дофамин как один из основных нейромедиаторов. Нейроны, содержащие дофамин, играют определенную физиологическую роль. Дофамин – медиатор проводящих путей, тела нейронов которого расположены в отделе мозга, который отвечает за контроль произвольных движений. Поэтому при нарушении дофаминэргической передачи возникает заболевание паркинсонизм. У больных паркинсонизмом имеется недостаток дофамина в центральной нервной системе. Устранение этого недостатка может быть достигнуто прекурзором дофамина - диоксифенилаланином (ДОФА), применение которого уменьшает скованность и гиперкинез у таких больных. Дофамин является непосредственным прекурзором норадреналина. Относительно высоко содержание дофамина в области полосатого тела и особенно в хвостатом его ядре. 7. Серотонин как нейромедиатор. Среди биогенных аминов, принимающих участие в деятельности центральной нервной системы, находится серотонин (5-гидрокситриптамин). Итальянский фармаколог V. Егsраmег выделил из слизистой желудочнокишечного тракта вещество, обладающие сильным возбуждающим действием на гладкие мышцы. Он назвал это вещество энтерамином, позднее названное серотонином (5-гидрокситриптамин). Серотонин имеет многостороннее действие. Значительно выражено его раздражающее действие на чувствительные нервные окончания, а часть эффектов на дыхание и кровообращение при внутривенном введении серотонина является результатом рефлексов, возникающих с сосудистых рефлексогенных зон. Серотонин обладает прямым положительным ино- и хронотропным действием на сердце, но при резорбтивном действии оно маскируется рефлекторной вагусной брадикардией. При внутривенном введении вызывает прессорный эффект, гладкие мышцы, особенно гладкие мышцы кишечника возбуждаються под влиянием серотонина. Через гематоэнцефалический барьер серотонин проникает плохо. В организме млекопитающих серотонин преимущественно находится в слизистой желудка и кишечника, в тканях мозга и тромбоцитах крови. Тела этих нейронов находятся в системе ядер шва варолиева моста в стволе мозга, а аксоны распространяются по головному и спинному мозгу. Серотонин принимает участие в деятельности головного мозга и нарушение этого участия может вызывать психоз, аналогичный картине отравления диэтиламидом лизёргиновой кислоты (LSD). Психотогенные свойства этого производного лизергиновой кислоты, содержащейся в алкалоидах спорыньи, были случайно обнаружены швейцарским химиком Гофманом. Прием ничтожных доз LSD вызывает галлюцинации и нарушения психики, напоминающие психоз. Галлюциногенными свойствами обладают также близкие к серотонину некоторые производные триптамина, в частности диэтилтриптамин. LSD является антагонистом серотонина, снимая действие последнего на гладкие мышцы, антагонизм между ними носит конкурентный характер. Разрушение норадреналина и серотонина посредством окислительного дезаминирования происходит под влиянием одного и того же фермента. Сходство между этими двумя биогенными аминами проявляется в одинаковом отношении к некоторым нейротропным веществам. Резерпин вызывает уменьшение содержания в мозге как норадреналина и дофамина, так и серотонина, а трициклические антидепрессанты (группы имипрамина) приводят к повышению их содержания. Согласно этим представлениям седативное действие резерпина объясняется понижением содержания в мозге биогенных моноаминов, а возбуждающее действие ингибиторов аминоксидазы и трициклических антидепрессантов его повышением. Норадреналин и серотонин в большинстве случаев оказывают угнетающий эффeкт Внимание психофармакологов и психиатров привлек вопрос о влиянии серотонина на стадии сна. Введение серотонина в желудочки мозга увеличивает длительность ортодоксальной стадии сна, а падение содержания его в мозге вызывает бессонницу. Таким образом серотонин является одним из важных факторов регулирующих нормальный сон. 8. Тормозные медиаторы ЦНС (ГАМК, глицин, таурин). Таурин образуется из аминокислоты цистеина. Сначала происходит окисление серы в SH-группе до остатка серной кислоты (процесс идет в несколько стадий), а затем происходит декарбоксилирование. Таурин - это необычная кислота, в которой нет карбоксильной группы, а имеется остаток серной кислоты. Таурин принимает участие в проведении нервного импульса в процессе зрительного восприятия. ГАМК – тормозной медиатор. Повышает проницаемость постсинаптических мембран для ионов калия. Это ведет к изменению мембранного потенциала. Гамма-аминомасляная кислота синтезируется только в нервной системе из глутаминовой кислоты при посредстве глутаматдекарбоксилазы. Она встречается в ЦНС повсеместно, в самых разных концентрациях. При электофоретическом нанесении гамма-аминомасляная кислота оказывает, как правило, тормозное действие. Существуют данные о том, что эта кислота участвует в пресинаптическом торможении в качестве медиатора в аксоаксонных синапсах. Некоторые судорожные яды (алкалоид бикукулин, пикротоксин) оказались специфическими антагонистами этой кислоты. Широко распространенная аминокислота глицин также, видимо, служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге. Глицин – тормозной медиатор, по вызываемым эффектам подобен гамк. 9. Глутаматная нейромедиаторная система. Глутаматные рецепторы подразделяют на две основные подгруппы — ионотропные и метаботропные. Основное отличие между этими подгруппами состоит в том, каким образом связывание глутамата с рецептором отражается на изменении внутриклеточного гомеостаза — путем изменения мембранной проницае мости для катионов (ионотропные рецепторы) или через системы вторичных посредников, сопряженные с G-белками (метаботропные). В настоящей работе будут рассмотрены только ионотропные глутаматные рецепторы. Выделяют три основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов, получивших свои названия по именам селективных агонистов этих рецепторов : N-метил-о-аспарагиновой кислоты (NMDA), а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМРА), каиновой кислоты. Следует также заметить, что до сих пор появляются работы, авторы которых разделяют глутаматные рецепторы на NMDA- и He-NMDA-подтипы. Возможно, такое разделение отражает тот факт, что наиболее изученным подтипом глутаматных рецепторов по-прежнему остается NMDA-подтип. Именно NMDA-рецепторы, а точнее, селективные антагонисты этих рецепторов, наиболее интересны для разработки и внедрения в клиническую практику. Во-первых, молекулярная структура, нейроанатомическое распределение и физиологические функции NMDA-рецепторов достаточно хорошо изучены, что позволяет уверенно предсказывать фармакологический профиль того или иного лиганда. Во-вторых, синтезировано огромное количество веществ, избирательно связывающихся с этими рецепторами. Методами биохимического, электрофизиологического и поведенческого анализа было выделено несколько десятков веществ, которые не только избирательно связываются c NMDA-рецепторами, но и обладают выраженным терапевтическим потенциалом. 10. Гистаминовая нейромедиаторная система. В неактивном состоянии гистамин содержится в так называемых тучных клетках, из которых освобождается при их повреждении различными факторами. При этом из тучных клеток поступают в кровь, кроме гистамина, некоторые другие биогенные амины, в частности серотонин. Гистамин освобождается из тучных клеток также под влиянием некоторых природных токсинов: животных (змеиный и пчелиный яды), растительных (например, содержащихся в крапиве) и бактериальных. Среди гистаминосвобождающих средств имеется и ряд лекарственных веществ (курареподобные препараты, морфин и его производные и мн. др.). Гистаминосвобождающие вещества иногда образуются в организме из некоторых пищевых продуктов (устрицы, земляника и др.). Значительное количество гистамина находится в ткани мозга. Самое высокое содержание гистамина в мозге имеется в гипоталамической области, особенно в мамиллярных телах. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер, но при инъекции в желудочки мозга даже самые малые дозы гистамина влияют возбуждающе на некоторые центры, в частности на рвотный, а на другие оказывают успокаивающее действие. Наиболее характерные особенности его действия - спазмы гладких мышц и расширение капилляров. Расширение капилляров является результатом одновременного расширения прекапиллярных артериол и сужения посткапиллярных венул. Вместе с тем увеличивается проницаемость стенок мелких сосудов и капилляров. При резорбтивном действии гистамина наступает резкое падение кровяного артериального давления, так как в peзyльтатe расширения- капилляров в них сосредотачивается масса крови и её объем становится недостаточным для заполнения кровяного русла. Вызывает гистамин также спазм бронхов, что ведет к затруднению дыхания. Внутрикожное введение гистамина вызывает реакцию, напоминающую ожог крапивой. Действие гистамина на различные органы осуществляется через Н1 и Н2-гистаминорецепторы. Димедрол оказывает выраженное Н1-противогистаминное действие. Противогистаминовым действие обладают многие производные фенотиазина, в частности дипразин. 11.Понятие о нейромодуляции. Нейромодуляторные пептиды. Пептиды. Имеют в своем составе от трех до нескольких десятков аминокислотных остатков. Функционируют только в высших отделах нервной системы. Эти пептиды, как и катехоламины, выполняют функцию не только нейромедиаторов, но и гормонов. Передают информацию от клетки к клетке по системе циркуляции. Сюда относятся: 1. нейрогипофизарные гормоны (вазопрессин, либерины, статины). Эти вещества одновременно и гормоны и медиаторы; 2. гастроинтестинальные пептиды (гастрин, холецистокинин). Гастрин вызывает чувство голода, холецистокинин вызывает чувство насыщения, а также стимулирует сокращение желчного пузыря и функцию поджелудочной железы; 3. опиатоподобные пептиды (или пептиды обезболивания). Образуются путем реакций ограниченного протеолиза белка-предшественника проопиокортина. Взаимодействуют с теми же рецепторами, что и опиаты (например, морфин), тем самым имитируют их действие. Общее название эндорфины - вызывают обезболивание. Они легко разрушаются протеиназами, поэтому их фармакологический эффект незначителен; 4. пептиды сна. Их молекулярная природа не установлена. Известно лишь, что их введение животным вызывает сон; 5. пептиды памяти (скотофобин). Накапливается в мозге крыс при тренировке на избегание темноты; 6. пептиды - компоненты ренин-ангиотензиновой системы. Показано, что введение ангиотензина-II в центр жажды головного мозга вызывает появление этого ощущения и стимулирует секрецию антидиуретического гормона. Образование пептидов происходит в результате реакций ограниченного протеолиза, разрушаются также под действием протеиназ. 12.Нейрохимические основы шизофрении. Говорится, что 25 % шизофреников страдают клинически значимой депрессией, а 10 % кончают жизнь суицидом. 40 лет самой последовательной биологической теорией патогенеза шизофрении является нейромедиаторная дофаминовая гипотеза. Она верифицируется возникновением параноидного состояния в ответ на дофаминмиметическое влияние и устранением психоза посредством блокады дофаминовых (D2) рецепторов, на чем, собственно говоря, основан эффект действия нейролептиков. Полиморфизм гена, кодирующего синтез катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), служит фактором риска развития шизофрении. Активность антипсихотиков зависит от метаболизма лекарств и полиморфизма дофаминовых рецепторов. Значительно большее влияние на эффект нейролептиков оказывает полиморфизм серотониновых рецепторов (5-HT2-рецепторы и прочие подвиды). А прижизненная визуализация с помощью спектрометрии подтвердила существование дофаминергических аномалий мозга при шизофрении. В качестве медиаторной гипотезы заболевания предполагается баланс собственного этиопатологического базиса первичных негативных симптомов и своего этиопатологического фундамента психопродуктивной симптоматики. Второй из них увязывается с чрезмерной активацией дофаминергических структур, а первый – с патологией межклеточных контактов коры головного мозга и с обеднением дофаминергическкой активности. Первичный негативный симптомокомплекс рассматривается как специфическое расстройство при шизофрении. Он, в отличие от вторичного психопродуктивного, практически не поддается лечению. Удалось выстроить и модель управления когнитивными функциями: разные участки предлобной коры совместно руководят одними и теми же действиями – коррекцией поведения в зависимости от изменения обстановки, подавлением рефлекторного поведения, планированием и обработкой сложной информации в разных аспектах. Дорсолатеральная часть предлобной коры ответственна за использование грамматических правил и пространственного мышления. Глазнично-лобная кора участвует в осуществлении функций мотивации, т.е. обрабатывает информацию, связанную с постановкой цели, эмоциональным опытом и ценностями. Когда мозг получает положительные стимулы, активируется мезолимбическая и мезокортикальная дофаминергические системы. Обе они формируют ощущение удовольствия, подтвержденное методиками визуализации. Одна из функций дофаминергической системы состоит в том, чтобы перевести нейтральный и безразличный сигнал в полярный эмоциональный стимул – приятный или отталкивающий. Хотя дофамин и регулирует процесс эмоциональной окраски раздражителей, осуществляют его другие структуры. Предполагается, что у больных расстройство передачи дофамина влечет необоснованное выделение данного медиатора. В 1968 году появился клозапин – родоначальник атипичных нейролептиков – препарат, практически не вызывающий побочных экстрапирамидных реакций. Позже было установлено, что все атипичные антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы, но также и значительное количество серотониновых. Практически полный блок 5-НТ2- рецепторов возникает уже на малых дозах атипичных нейролептиков – клозапина, зипрексы, рисперидона (амисульприд таким свойством не обладает, его применение целесообразно в качестве стабилизатора дофаминергической системы). Атипичные антипсихотики в меньшей степени вызывают экстрапирамидные и эндокринные побочные эффекты. Однако все большее беспокойство вызывают участившиеся случаи метаболического синдрома у пациентов, получавших серотонин-дофаминовые блокаторы – быстрое и существенное увеличение массы тела, атерогенная дислипидемия, толерантность к инсулину и сосудистая гипертензия. 13.Нейрохимические основы маниакально-депрессивного психоза. Собственно мозговая ткань – это скопления связанных друг с другом нервных клеток, а все наши психические процессы, то есть то, что мы ощущаем, думаем, чувствуем, – это биологическое электричество, бегающее от одной нервной клетки к другой по определенным траекториям. Это биологическое электричество имеет химическую природу, здесь велика роль разнообразных ионов, и самое главное – химических веществ, называемых нейротрансмиттерами (буквально – «передающие нервный импульс»), или нейромедиаторами. Имена этих нейромедиаторов – серотонин (его еще называют «гормоном радости»), норадреналин и дофамин. В целом, норадреналину приписываются функции поддержания нас в бодрствующем состоянии, то есть, чтобы мы не клевали носом целый день напролет. Без него не обходится и наша сообразительность, которая может пропасть при его недостатке. Серотонин обеспечивает наше настроение, половую активность, аппетит, сон, чувствительность к боли и многое другое. Дофамину исследователи вменяют роль регулятора мышечных движений, считается, что он принимает участие в формировании наших поведенческих реакций, отвечает за депрессивную ангедонию (то есть утрату способности испытывать удовольствие). Иными словами, какой бы симптом депрессии мы ни взяли, можно с большой точностью сказать, с каким именно нейромедиатором у нас возникли проблемы. То ли это нарушения сна и дневная сонливость, то ли наша вялость и несообразительность, то ли само сниженное настроение и чувство тревоги – всё это имеет свой материальный субстрат, а именно: проблему недостатка какого-то из перечисленных нейромедиаторов. Они не передают нужные импульсы в нужном месте и в нужном объеме, а потому наш мозг просто не справляется с возложенными на него обязанностями – и вот уже депрессия... В результате острого или хронического стресса все системы нашего мозга перенапрягаются, и достаточно быстро развивается недостаток нейромедиаторов, ресурсы истощаются и нервные импульсы, которые прежде бегали от одной нервной клетки к другой, как часы, теперь встают, тормозятся, а то и вовсе отказываются возникать. По сути дела, во время стресса мы осуществляем своеобразный перерасход веществ, переносящих в мозгу биологическое электричество. Кроме прочего, на этом фоне изменяется и состояние самих нервных клеток – они становятся менее чувствительны к нейромедиаторам. И теперь мы имеем не только психологическую, не только физиологическую проблему (преобладание нервных процессов торможения над процессами возбуждения), но и биологическую. Вот почему в ряде случаев эффективность лечения депрессии может быть обеспечена только комплексным подходом, когда мы используем и психотерапевтические техники, и лекарственные препараты, то есть антидепрессанты. 14. Нейрохимические основы болезни Паркинсона. ПАРКИНСОНИЗМ. Этим термином обозначают прогрессирующий акинетикорегидный синдром, сопровождающийся обычно характерным дрожанием, который возникает в результате различных заболеваний и поражений определенных отделов мозга. Причиной паркинсонизма могут быть следующие заболевания: эпидемический (летаргический) энцефалит Экономо и другие энцефалиты, церебральный артериосклероз, сифилис центральной нервной системы, опухоли мозга. Паркинсонизм может развиваться в результате черепномозговой травмы, интоксикации марганцем, окисью углерода, ртутью, барбитуратами, а также вследствие длительного лечения нейролептическими препаратами. Наряду с этим паркинсонизм - основное проявление самостоятельного заболевания - дрожательного паралича (болезнь Паркинсона.). Основную роль в патогенезе паркинсонизма играет нарушение обмена катехоламинов, в частности допамина, в подкорковых образованиях головного мозга. Доказано, что развитие акинетико-ригидного синдрома связано с недостатком допамина в подкорковых узлах. У больных паркинсонизмом Обнаружено резкое уменьшение содержания допамина в хвостатом ядре. При этом отмечены четкие корреляции между степенью недостаточности допамина и выраженностью симптомов паркинсонизма, а также между степенью патологических изменений в черной субстанции и концентрацией допамина в хвостатом ядре. Высказано предположение, что первично возникающая при паркинсонизме дегенерация меланинсодержащих клеток черной субстанции приводит к уменьшению количества допамина в хвостатом ядре. Наиболее выраженные изменения при паркинсонизме отмечаются в черной субстанции и голубом пятне (locus coeruleus). Они заключаются в дегенерации и гибели нервных клеток и изменения клеток черной субстанции специфичны для паркинсонизма. Характерны для паркинсонизма также гиалиновые включения - тельца Леви в клетках, содержащих меланин, они обнаруживаются главным образом при дрожательном-параличе (болезнь Паркинсона), тогда как при паркинсонизме, связанном с другими заболеваниями, встречаются редко. Основу клинической картины паркинсонизма составляет триада признаков акинез, ригидность, тремор. Этому сопутствуют вегетативные нарушения, а иногда и изменения психики. Проявления акинетико-ригидного синдрома - повышение тонуса в туловище и конечностях (по пластическому типу с симптомом "зубчатого колеса") и акинезии, выражающаяся в бедности движений, их замедленности (брадикинезия), отсутствии выразительных и нормальных содружественных движений. Меняется поза и походка больных- туловище наклонено вперед, руки полусогнуты в локтевых суставах и прижаты к туловищу. Ходят больные мелкими неравномерными шагами, с трудом отрывая ноги от пола. Ноги при ходьбе слегка согнуты в коленных суставах, отсутствуют синкинетические движения рук (ахейрокинез от греч. cheir - рука). Часто отмечаются про-, ретро- и латеропульсии. Резко затруднены повороты и другие изменения позы. Лицо больных маскообразно, речь монотонная, тихая. Изменяется почерк (микрография). Обращает на себя внимание отсутствие побуждений к выполнению движений, иногда даже жизненно необходимых. Характерны парадоксальные кинезии. Больные с тяжелой акинезией в определенных условиях обретают способность к быстрому передвижению, так, больной, почти утративший способность ходить, может бегать, кататься на лыжах, легко взбегает по лестнице, уверенно ходит, переступая через препятствия и через начерченные на полу полосы, двигается вслед за впереди идущим человеком В поздних стадиях заболевания наступает полная обездвиженность. Дрожание при паркинсонизме очень характерно и стереотипно, распространяется преимущественно на дистальные отделы конечностей, часто напоминает определенные произвольные действия - скатывание пилюль, счет монет и т. д. В лучезапястных суставах дрожание носит характер сгибания - разгибания, пронации - супинации. По мере прогрессирования заболевания дрожание распространяется на другие отделы конечностей, голову, нижнюю челюсть, иногда губы, язык, мягкое небо, голосовые связки. Дрожание ритмичное, с частотой 4-6 в секунду; амплитуда его колеблется от мелкого до крупноразмашистого дрожания. В большинстве случаев дрожание больше выражено в руках, чем в ногах. Дрожание наблюдается преимущественно в покое. При активных движениях оно уменьшается или исчезает совсем. Пассивные движения также уменьшают дрожание. Встречаются, однако, случаи, когда тремор увеличивается или появляется во время активных движений. В поздних стадиях болезни дрожание становится постоянным. Гиперкинез усиливается при эмоцональных напряжениях, утомлении, уменьшается в состоянии полного покоя, исчезает во сне. Вегетативные нарушения: повышены слюно- и потоотделение, сальность лица, вазомоторная лабильность, тахикардия, субфебрильная температура, акроцианоз, могут наблюдаться вазомоторные отеки. Часты трофические изменения кожи. Изменения психики характеризуются брадифренией, нарушениями со стороны эмоциональной сферы - снижение инициативы, интереса к окружающему, эмоциональная тупость, иногда раздражительность, ипохондрический синдром. На этом фоне могут развиваться состояния возбуждения с импульсивными действиями. У больных часто отмечаются эгоцентризм, назойливость. Течение заболевания прогрессирующее. 15.Нейрохимические основы болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенный вариант старческой деменции, характеризующийся прогрессирующими нарушениями памяти и когнитивных функций мозга. Казалось бы, применять антагонисты NMDAрецепторов при этом патологическом состоянии неоправданно. Однако болезнь Альцгеймера — это нейродегенеративное заболевание, в патогенезе которого немалую роль играет гиперактивность глутаматергической системы. Поэтому возможность применения антагонистов NMDAрецепторов привлекает пристальное внимание исследователей. Глутаматергическая гипотеза развития деменции при болезни Альцгеймера впервые была выдвинута в 1988 г. Ассоциативные глутаматергические связи в коре головного мозга нарушены при болезни Альцгеймера, причем выраженность этих нарушений коррелирует с клиническими проявлениями болезни. Исследования post mortem мозга больных, страдавших болезнью Альцгеймера, свидетельствуют о дегенеративных изменениях в областях (так называемые "сенильные бляшки"), напрямую связанных с процессами фиксации новой информации и с высшими интегративными функциями мозга (гиппокамп, кора, некоторые базальные ядра), а также богатых глутаматными рецепторами. Одним из важнейших звеньев патогенеза болезни Альцгеймера является нарушение метаболизма (3-амилоидного пептида нервной ткани. Накопление дефектных субъединиц белка-мономера приводит к его быстрой полимеризации и дегенерации нейрона. Своеобразным катализатором процесса является накопление в цитоплазме свободного кальция, запускающего каскадный механизм катаболических ферментативных реакций. Как уже отмечалось, (3-амилоид вызывает гибель нейронов по механизму апоптоза, запускаемому транспортом Cai+через активированные каналы NMDA-рецептора. Предполагают, что |3-амилоид избирательно усиливает эффекты глутамата, опосредованные NMDA- (но не не-NMDA-) рецепторами. 16.Общая характеристика и основные классы психотропных препаратов. 1. Нейромедиаторные системы (НМС) мозга Возбуждающие и тормозные НМС. Глутамат, аспартат, ГАМК, глицин как нейропередатчики. Нейроанатомические закономерности. Локализация аминацидергических нейронов и основных проводящих путей (ВАК-, ГАМК, глицинергических) в мозге. Ферменты синтеза и метаболической деградации аминокислотных нейропередатчиков, шунт Робертса (глутаматдекарбоксилаза, ГАМК-трансаминаза, дегидрогеназа янтарного полуальдегида). Рецепторы аминокислотных нейропередатчиков как сложные надмолекулярные комплексы, их классификация. Селективные лиганды рецепторов: агонисты и антагонисты. Функциональная роль аминацидергических систем мозга в процессах пластичности, регуляции судорожной активности, памяти и других высших интегративных функциях мозга. Возможное участие аминацидергических систем мозга в патогенезе болезней ЦНС (ишемия, инсульт, травмы мозга, хронические дегенеративные заболевания мозга: болезни Альцгеймера, Паркинсона, хорея Гентингтона и др.). Стратегия поиска лекарственных средств, избирательно модулирующих аминацидергическую нейропередачу. 2. Снотворные средства (СС) Связь СС с седативными и наркотическими веществами. Классификация: барбитураты, алифатические соединения (хлоралгидрат, карбромал, бромизовал), бензодиазепины, циклопирролоны, оксибутират натрия. Механизм действия СС, их влияние на структуру сна. СС длительного и кратковременного действия. Основные представители. Основные пути метаболического превращения, участие микросомальных ферментов печени. Зависимость длительности снотворного эффекта от скорости метаболизма СС и их выведения из организма. Ферментная индукция. Феномен привыкания, лекарственная зависимость. Явление кумуляции (накопления). Последействие. Отравления снотворными, основные способы их лечения. Недостатки современных снотворных средств. Этанол - медицинское применение. Действие на ЦНС (три основных стадии - возбуждение, наркоз и агония). Привыкание и зависимость. Острое и хроническое отравления этиловым спиртом. 3. Транквилизаторы (анксиолитики) Фармакологический "профиль", сходство и отличия от седативных средств. Избирательное анксиолитическое действие, центральный миорелаксантный эффект мепробамата. Бензодиазепины (БДЗ) - химическое строение, соотношение структура-активность. Фармакологические свойства бензодиазепиновых транквилизаторов: анксиолитическое, противосудорожное, седативно-гипнотическое, миорелаксантное действие. Эффективность в конфликтной ситуации - уникальное свойство транквилизаторов. Терапевтическая широта анксиолитичекого эффекта. Избирательное действие на лимбические структуры мозга (перегородку, миндалину, гиппокамп, гипоталамус). Бензодиазепиновый рецептор в составе макромолекулярного комплекса ГАМК-рецептор - хлоридный ионофор. Молекулярный механизм действия БДЗ - потенцирование тормозного эффекта ГАМК. Влияние на структуру сна (укорочение продолжительности глубоких стадий сна). Биотрансформация БДЗ, период полужизни исходных веществ и их метаболитов (диазепам, нордазепам, оксазепам). Не-бензодиазепиновые транквилизаторы (буспирон). Побочное действие. Клиническое применение. 4. Противоэпилептические средства (антиконвульсанты) Основные группы (производные барбитуровой кислоты, гидантоина, пиримидина, иминостильбена, сукцинимида, бензодиазепина, вальпроевой кислоты). Общие черты химического строения антиконвульсантов, закономерности связи между структурой и биохимической активностью. Модели судорожных состояний, используемые для изучения эффективности противоэпилептических средств (максимальный электрошок; судороги, вызываемые коразолом, стрихнином, бикукулином и др. ядами; аудиогенная эпилепсия). Молекулярные подходы к изучению механизмов действия антиконвульсантов (ионные каналы, рецепторы глутамата, ГАМК). Фармакологические свойства главных представителей класса (дифенин, фенобарбитал, гексамидин, карбамазепин, этосукцимид, клоназепам, вальпроат). Новые направления поиска антиконвульсантов: вещества, усиливающие синаптическое действие ГАМК (вигабатрин), ингибиторы пресинаптического высвобождения глутамата (ламотриджин). Корреляция между экспериментальными и клиническими данными. Побочное действие. Принципы клинического использования антиконвульсантов, избирательность действия по отношению к разным формам эпилепсии. 5. Антипаркинсонические средства Основные черты патогенеза болезни Паркинсона. Синдром паркинсонизма: брадикинезия, мышечная ригидность, тремор, нарушение походки. Химические факторы этиологии Паркинсонизма (МРТР-метил-4-фенил1,2,3,6-тетрагидропиридин, марганец, окись углерода). Дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции, дефицит дофамина в стриатуме. Применение леводофа как новое направление в лечении паркинсонизма. Ингибиторы периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (карбидофа, бензеразид). Механизм действия леводофы, повышение эффективности терапии при ингибировании декарбоксилаз. Дофаминовые рецепторы стриатума, ингибрование холинергических нейронов, Лекарственный паркинсонизм (нейролептики, резерпин). Другие вещества, усиливающие дофаминергические влияния (мидантан, агонисты дофаминергических рецепторов, МАОB ингибитор декренил). Мускариновые рецепторы как мишень антипаркинсонического действия. М-холиноблокирующие вещества в терапии паркинсонизма. Клиническое применение антипаркинсонических средств, "ON-OFF" феномен. Вещества для лечения спастичности. Агонист ГАМКB рецепторов баклофен. 6. Антипсихотические средства (нейролептики) Применение хлорпромазина (аминазина) для лечения психозов - начало психофармакологической эры современной психиатрии. Общая характеристика класса нейролептиков. Основные химические группы фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, дибензодиазепины, бензамиды. Нейролептики и дофаминовые рецепторы мозга (гетерогенность рецепторов, селективность сродства отдельных нейролептиков к рецепторам разного типа, функциональная роль разных дофаминовых рецепторов, пост- и пресинаптические рецепторы; вторичные мессенджеры - медиаторы рецепторного сигнала). Дофаминергические системы мозга - нигростриатная, мезолимбическая, мезокортикальная. Роль префронтальной коры. Дофаминовая гипотеза шизофрении. Механизм действия нейролептиков. Типичные и атипичные нейролептики. Экстрапирамидный синдром, поздняя дискинезия - побочные эффекты нейролептической терапии. Стратегии поиска новых антипсихотических средств. 7. Антидепрессанты (А), соли лития Открытие антидепрессантов. Две основные группы - блокаторы захвата моноаминов (трициклические соединения) и ингибиторы моноаминоксидазы. Фармакологические свойства основных представителей группы. Методы изучения антидепрессантов (модели депрессивных состояний). Механизм действия. Имипраминовые рецепторы, их связь с механизмами транспорта серотонина. Атипичные антидепрессанты, ингибиторы МАО второго поколения. Современные подходы к поиску и созданию новых антидепрессантов. Соли лития как антиманиакальные средства. Возможный механизм действия. Клиническое применение антидепрессантов и солей лития. Побочные эффекты, осложнения. 8. Психостимуляторы. Галлюциногены Стимулирующие свойства природных продуктов растительного происхождения. Кофеин и его аналоги. Листья Соса. Получение кокаина, открытие его местноанестезирующего и возбуждающего действия. Эфедрин, - связь со структурой адренергических нейропередатчиков. Механизм действия. Первые синтетические психостимуляторы - их преимущества и недостатки. Амфетаминовые психозы, дофаминергическая гипотеза шизофрении. Сиднокарб - отличие от амфетамина. Возможности и ограничения клинического применения психостимуляторов. Открытие галлюциногенного эффекта ЛСД-25 (А.Хофманн). Другие галлюциногены. 9. Лекарственные вещества, улучшающие память (ноотропы) Открытие ноотропного эффекта пирацетама. Нейрофизиологические механизмы ноотропного эффекта (облегчение межполушарного взаимодействия). Нейрохимические основы действия пирацетама и других ноотропных веществ (связь с системой ГАМК, глутамат/аспартатными рецепторами, другими нейромедиаторными системами). Методические подходы к поиску и изучению ноотропных веществ. Основные представители современных ноотропных средств. Возможные механизмы действия. Методы изучения ноотропного эффекта. Оценка антиамнестического действия. Другие виды фармакологической активности ноотропов. Клиническое применение. 17. Класс нейролептиков и особенности их фармакологического действия. Оказывают антипсихотическое и в той или иной степени выраженное седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное действиe характеризуется общим успокоением - устранением аффективных реакций, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности. Для большинства препаратов данной группы антипсихотический эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов лимбической системы. Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. Предполагается, что изменение функционального состояния неостриатума может иметь значение и в развитии антипсихотического действия нейролептиков. С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов антипсихотических средств. Седативное действие частично связано с влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Блокируя адренорецепторы, антипсихотические средства угнетают передачу нервных импульсов с коллатералей специфических афферентных путей на нейроны ретикулярной формации. Важную роль играет также их влияние на лимбическую систему и гипоталамус. Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, антипсихотические средства в какой-то степени нарушают высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват. Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующеевлияние на серотониновые рецепторы и м - холинорецепторы головного мозга. Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые «типичные» и «атипичные». Для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных» антипсихотических средств этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени. Основой этих различий является иной спектр рецепторного действия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты. А. «Типичные» антипсихотические средства Проuзводные фенотuазuна Аминазин Трифтазин Фторфеназин Проuзводные тиоксантена Хлорпротиксен Проuзводные бутuрофенона Галоперидол Б. «Атипичные» антипсихотические средства Бензамuды Сульпирид Проuзводные бензодuазепiта Клозапин Фенотиазиновые производные подразделяют на ряд подгрупп: 1. Алuфатuческuе проuзводные (аминазин). 2. Пuперазuновые проuзводные (трифтазин, фторфеназин). 3. Пuперuдuновые проuзводные (тиоридазин). «Типичным» представителем проuзводных фенотuазuна является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил). Аминазин оказывает выраженное влияние на ЦНС, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ. Для аминазина характерны антипсихотическое и седативное действие и способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон. Типичным является миорелаксирующее действие - снижение двигательной активности. Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Аминазин также уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг препарат не действует. Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи). Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zoпe), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами из группы хлорэтиламинов. Аминазин способен потенцировать действие ряда нейротропных препаратов средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Влияет и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него α-адреноблокирующее действие. Аминазину присущи некоторые м холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства(проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез). При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые Н1-рецепторы). Он является также спазмолитиком миотропного действия. Для аминазина характерно снижение артериального давления. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия. Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического эффекта при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Экскреция происходит медленно (в течение многих дней). При длительном применении аминазина развивается привыкание к нему, oднако, это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется. Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства. Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) аналогичен трифтазину. Используется пролонгированный препарат фторфеназина деканоат (модитендепо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7-14 дней и более. Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать побочные эффекты: общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха. Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышцконечностей и тела. Иногда прибегают к назначению диазепама. В редких случаях развивается так называемый злокачественный нейролептический синдром. Возникает мышечная ригидность, резко повышается температура тела, страдает функция сердечно-сосудистой системы, нарушается сознание и т.д. 10-20% таких больных погибают. К проuзводным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению он схож с аминазином. По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливaeт действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы. проuзводные бутuрофенона. В основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2-6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вещества. Механизм психотропного действия галоперидола связывaют с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α -адреноблокирующим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина. Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D2-рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтичecкиx дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические α адренорецепторы. Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидолглавным образом для нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством фентанилом). К проuзводным замещенных бензамuдов относится сульпирид. Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых D2-рецепторов. Обладает выраженной антипсихотической активностью. Для него типично и противорвотное действие. Вызывает лишь не значительный седативный эффект. Экстрапирамидные расстройства выражены в небольшой степени. К проuзводным дuбензодuазепuна относится клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым D4-рецепторам (обнаружены во фронтальной коре, миндалевидном теле и среднем мозге) и серотониновым рецепторам. Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Значительно реже, чем другие, вызывает экстрапирамидные расстройства. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и α 1адренорецепторы головного мозга. Препарат хорошо переносится, может быть эффективен у больных, резистентных к «типичным» антипсихотическим средствам. Из-за возможного отрицательного влияния на лейкопоэз применяется относительно редко. К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен р и с п е р и д о н (рисполепт). Блокирует как дофаминовые D2-рецепторы, так и серотониновые 5-НТ2А-рецепторы. Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Возможны гипотензия, бессонница, диспепсические нарушения, аллергические реакции. Алкалоид-растения Rauwolfia serpeпtiпa Beпth резерпин. Используется крайне редко - только при непереносимости всех прочих препаратов. Оказывает выраженное симпатолитическое действие, применяют при лечении гипертонической болезни. Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как противорвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность потенцировать действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. При длительном использовании большинства антипсихотических средств к ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает. 18.Транквилизаторы и седативные средства. Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. Анксиолитики представлены следующими группами препаратов: 1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.). 2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон). 3. Вещества разного типа действия (амизил и др.). Наиболее широко применяется первая группа веществ. Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности дейcтвия. 1. Длительного действия (t1/2 = 24-48 ч) Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) 2. Средней продолжительности действия(t1/2 = 6-24 ч) Нозепам (оксазепам, тазепам) Лоразепам Алпразолам 3. Короткого действия (tl/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум) Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты: анксиолитический, седативный, снотворный, мышечно-расслабляющий, противосудорожный, амнестический. Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение способствуют наступлению сна. Психотропное действие связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейроновгиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Они подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипоталамусе. Некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм действия бензодиазепинов связан с ГАМКА -рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМКА-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта (увеличивается входящий ток Cl). Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности. Наиболее эффективным анксиолитиком является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам. Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы). К ним отнесится мезапам (рудотель). Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, угнетая спинальные полисинаптические рефлексы. Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС веществ с наркотическим типом действия. Бензодиазепины легко проникают через гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего абсорбируется диазепам, более медленно - нозепам, лоразепам; промежуточное положение занимают алпразолам, мидазолам. Некоторые метаболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффектом. Например, метаболит хлордиазепоксида и диазепама N-дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания которого в плазме на 50% (t1/2) происходит в диапазоне 40-200 ч. При их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушние менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической).. Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или придиагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении. К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ1А. Приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМКмиметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксиолитической активностью (близкой к таковой сибазона). Эффект развивается медленно (в течение 1-2 нед). У препарата отсутствует седативное, противосудорожное и мышечно-расслабляющее действие, мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость. Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея. К группе анксиолитиков разного типа действия производное дифенилметана амизил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Амизила устранял реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками, оказывал синхронизирующее влияние. Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс. Для амизила характерно периферическое м-холиноблокирующее действие, вследствие этого уменьшается спазмы гладких мышц, расширяются зрачки, угнетается секреция желез. У амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства. К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов. Анксиолитические свойства обнаружены и у ?-адреноблокаторов. Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензодиазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно при неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстры; реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбулаторно не следует. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты валерианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим эффектом. Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бромид. Основное их действие связывают с усилением процессов торможения в коре головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и ее функционального состояния (со слабым типом нервной системы необходимы меньшие дозы, чем при сильном ее типе). Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активности другим препаратам, применяемым при эпилепсии. Снижение содержания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через 1 мес и более. Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессоннице. В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируются и могут быть причиной хронического отравления - бромизма. Проявляется это общей заторможенностью, апатией, нарушением памяти; типичны кожные поражения (аспе bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых оболочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей. Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валерианы (настой, настойка, экстракт, которые содержат эфирное масло (эфир борнеола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества). Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leoпurus quiпquelobatus) и пустырника сердечного (Leoпurus cardiaca). Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По показаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы. 19.Антидепрессанты, механизмы их действия. Антидепрессантами (антидепрессанты с седативным действием иногда называют тимолептиками (от греч. thyтos душа, дух, leptos - нежный, тонкий), а со стимулирующим - тимеретиками (от греч. ereto - раздражать) называют вещества, применяемые для лечения депрессий. Они могут быть представлены следующими группами I. Средства, угнетающие нейрональный захват моноаминов 1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина Имизин Амитриптилин 2. Избирательного действия А. Блокирующие нейрональный захват серотонина Флуоксетин Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина Мапротилин II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) 1. Неuзбирателыюго действия (ингибиторы МАО-А и МАО-В) Ниаламид Трансамин 2. Избирательного действия (ингибиторы МАО-А) Моклобемид Большое распространение в медицинской практике получили лекарственные средства первой группы (I.1) относятся к антидепрессантам не избирательного действия, блокирующим обратный нейрональный захват и серотонина, и норадреналина. Один из их представителей - имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил). Обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым седативным эффектом. При определенных состояниях выявляется и психостимулирующий компонент (иногда отмечаются некоторая возбужденность, эйфоричность, может быть бессонница). Механизма действия имизина связывают со способностью угнетать нейрональный захват норадреналина и серотонина, в результате в области рецепторов накапливаются большие концентрации медиаторов и их эффекты усиливаются. В частности, усиление тормозного влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидное тело) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина. Препарат блокирует также пресинаптические α2-адренорецепторы (что повышает высвобождение норадреналина), серотониновые (5НТ1А-1D) и гистаминовые рецепторы. При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2-3 нед. Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами имизина (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения, может снижаться артериальное давление). Иногда развивается ортостатическая гипотензия. В больших дозах может вызывать тахикардию, аритмии. Возможны нежелательные отклонения и со стороны психической деятельности (чрезмерный седативный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации, бессонница). Нельзя комбинировать его с неизбирательными ингибиторами МАО, так как при этом возникают токсические эффекты. Сходным с имизином препаратом является кломипрамин (анафранил). Более выражено влияет на обратный захват серотонина. Амитриптилин (триптизол) по строению схож с имизином. Фармакодинамика и фармакокинетика амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с антидепрессивной активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседативные свойства. Лечебный эффект его выявляется через 10-14 дней. Азафен (пипофезинум). Обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях. Отмеченные препараты действуют неизбирательно на нейрональный захват серотонина и норадреналина. Созданы препараты и с избирательным действием. Так, синтезированы соединения, преимущественно угнетающи енейрональный захват серотонина. Флуоксетин (прозак, фрамекс). Обладает высокой антидепрессивной активностью Эффект развивается постепенно (в течение 1-4 нед). От трициклических антидепрессантов отличается тем, что у него практически нет седативного действия и обычно выявляется некоторый психостимулирующий эффект. Нельзя применять флуоксетин с неизбирательными ингибиторами МАО, поскольку может развиться так называемый «серотониновый синдром», связанный с накоплением избыточных концентраций серотонина. Это может проявляться мышечной ригидностью, гипертермией и сердечно-сосудистым коллапсом, что представляет опасность для жизни. Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных состояний. Другие препараты: сетралин, пароксетин идр. Наибольшей избирательностью действия обладает пароксетин, в 320 раз сильнее угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин - в 190 раз, флуоксетин - в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксиолитической (противотревожной) активностью. Эффект развивается через 1-4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа депрессии. Препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват норадреналина, - мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к применению сходен с имизином. Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также дезипрамин. Он является метаболитом имизина. По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызываетседативный и м - холиноблокирующий эффекты. Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного и избирательного действия. В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-А и МАО- В) применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное ее угнетение происходит через несколько часов, однако антидепрессивный эффект развивается через 7-14 дней. Не исключено, что определенную роль может играть влияние этих препаратов на обмен ГАМК. Ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу). Ингибиторы МАО являются активными антагонистами резерпина в отношении его седативного, гипотензивного и ряда других видов действия. На фоне ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект симпатомиметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых продуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина). Эти вещества способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом возникает гипертензивный криз. Эти препараты подавляют активность не только МАО, но и ряда других ферментных систем. Так, вследствие угнетения микросомальных ферментов печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза, антипсихотических препаратов фенотиазинового ряда, опиоидных анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств. Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичностью. Это проявляется главным образом в отношении печени (могут вызывать тяжелый гепатит). Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возникающих в ряде случаев тремора и судорог. В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных гидразина, например ниаламид (ниамид, нуредал). Это один из наименее эффективных антидепрессантов. Однако токсическое влияние его на печень и другие побочные эффекты выражены в небольшой степени, что является несомненным достоинцйством ниаламида. К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится трансамин (транилципромин, парнат). Трансамин - сильный обратимый ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрессантам этой группы. Терапевтическое действие его наступает несколько быстрее, чем у большинства гидразинов (у ниаламида - через 12-14 дней, у трансамина - через 2-7 дней). Антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО противопоказаны при заболеваниях печени, почек, при нарушении мозгового кровообращения, выраженном психическом возбуждении. В последние годы привлекли внимание препараты, обратимо ингибирующие преимущественно МАО-А. Моклобемид (аурорикс), пиразидол и др. Действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО. При их применении снижается вероятность развития гипертензивного криза при взаимодействии с симпатомиметиками пищевого происхождения (например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО. Антидепрессивное действие пиразидола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектом. Механизм его антидепрессивного действия объясняется обратимым ингибирующим влиянием на МАО-А и способностью угнетать нейрональный захват норадреналина. 20.Ноотропные препараты. Вещества, которые активируют высшие интегративные функции головного мозга. Основным проявлением действия ноотропов служит их способность оказывать благоприятное влияние на обучение и память при их нарушении. Применяют ноотропные средства с целью восстановления указанных функций, при их недостаточности, возникшей в результате дегенеративных поражений головного мозга, гипоксии, травмы головного мозга, инсульта, интоксикaции, при неврологическом дефиците у умственно отсталых детей, при болезни Альцгеймера и т.д. Многие ноотропные средства обладают выраженной противогипоксической активностью. На высшую нервную деятельность здоровых животных и психику здорового человека эти препараты не влияют, в норме они не изменяют многие поведенческие реакции. В основе лежит благоприятное влияние на обменные (энергетические) процессы мозга (усиление синтеза макроэргических фосфатов, белков, активация ряда ферментов, стабилизация поврежденных мембран нейронов). Некоторые имитируют метаболические эффекты ГАМК. Ноотропные средства оказывают лечебный эффект при умственной недостаточности только при длительном применении, имеют значительный латентный период действия. Эти препараты в ряде случаев применяют в сочетании с другими психотропными средствами (при лечении психически больных). Большинство известных ноотропных средств обладают также антигипоксической и некоторой противосудорожной активностью. К группе ноотропных средств относятся пирацетам, аминалон, пантогам, пиридитол и др. Наиболее широкое распространение получил пирацетам. Пирацетам (ноотропил) является циклическим производным ГАМК. Он оказывает благоприятное стимулирующее влияние на умственную деятельность(мышление, обучение, память) при ее недостаточности. Важным свойством пирацетама является его антигипоксический эффект. Оказывает умеренное противосудорожное действие, препятствуя распространению судорожной активности. Пирацетам легко проникает через тканевые барьеры. Быстро всасывается из кишечника, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Применяют пирацетам при умственной недостаточности, связанной с хроническими сосудистыми и дегенеративными поражениями головного мозга (при слабоумии, связанном со старческим возрастом, атеросклерозом, алкоголизмом, травмой черепа и т.п.), у умственно отсталых детей. Вводится пирацетам внутрь и парентерально от одного до нескольких месяцев. Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические расстройства, нарушения сна. Аминалон (гаммалон, ганеврин) является препаратом ГАМК, образующейся в ЦНС. ГАМК тормозной медиатор играет важную роль в обменных процессах нервной ткани (стимуляция тканевого дыхания). Метаболическая активность ГАМК лежит в основе ее психотропного действия. Через гематоэнцефалический барьер препарат проходит плохо. Однако при органических поражениях мозга проницаемость аминалона через гематоэнцефалический барьер возрастает. Важные свойства аминалона: повышает мозговой кровоток и напряжение кислорода в тканях мозга, обладает умеренной антигипоксической активнocтью. Обладает небольшой противосудорожной активностью особенно в эпилептогенных очагах. При высоком содержании сахара в крови наблюдается гипогликемический эффект. Применяется аналогично пирацетаму в основном при умственной недостаточности, обусловленной нарушением мозгового кровообращения (при атеросклерозе, после инсульта, травмы черепа и т.д.), при алкогольном слабоумии и у умственно отсталых детей. Иногда аминалон используют в комплексной терапии эпилепсии. Гипотензивное действие препарата может использоваться при лечении больных артериальной гипертензией. Действие препарата развивается постепенно. Курс лечения несколько месяцев. Препарат фенибут - обладает компонентами ноотропной и анксиолитической активности. К группе ноотропов относят также производные ряда витаминных препаратов: пантогам (кальция гомопантотенат) и пиридитол (энцефабол, пиритинол). Оба препарата оказывают благоприятное влияние на метаболические процессы головного мозга и имеют антигипоксические свойства. К этой же группе можно отнести пикамилон. Обладает ноотропной активностью, улучшает мозговое кровообращение. 21.Особенности действия различных групп психостимуляторов. Психостимуляторы повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную активность. Они уменьшают чувство усталости, повышают физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижают потребность в сне. По химической структуре относятся к следующим группам. Фенилалкиламины Фенамин Производные пиперидина Пиридрол Меридил Производные сиднонимина Сиднокарб Метилксантины Кофеин Типичным является фенамин (амфетамина сульфат). Аналогичен по структуре адреналину и норадреналину. Механизм возбуждающего действия фенамина объясняют его способностью высвобождать из пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин. Кроме того, фенамин, по-видимому, несколько уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина. Возбуждающий эффект фенамина связывают в основном с его стимулирующим влиянием на восходящую активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга. На ЭЭГ это проявляется десинхронизацией биоэлектрической активности. Однако не исключено, что фенамин возбуждает нейроны коры головного мозга и непосредственно. Кроме того, он стимулирует отдельные образования лимбической системы и угнетает неостриатум. На выработку и осуществление условных рефлексов фенамин в малых дозах оказывает благоприятное влияние, в больших - угнетает их. При этом важное значение имеет тип нервной системы. Для фенамина характерно его влияние на пищевой центр, расположенный в гипоталамусе, что приводит к подавлению чувства голода. Фенамин оказывает прямое стимулирующее влияние на центр дыхания. В данном случае фенамин выступает в роли аналептика (угнетая дыхание). Фенамин действует не только на ЦНС, но и на периферическую иннервацию. Он оказывает опосредованное стимулирующее влияние на ?- и αадренорецепторы. Симпато- и адреномиметические свойства фенамина проявляются в основном В повышении артериального давления: уступает по активности адреналину в 100-150 раз, но прессорный эффект значительно более продолжителен. Препарат всасывается хорошо, проникает через гематоэнцефалический барьер. Для снижения его концентрации в плазме крови на 50% требуется около 12 ч. При длительном применении фенамин кумулирует, развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Применяют фенамин при невротических субдепрессиях, а также при нарколепсии и аналогичных состояниях, сопровождающихся сонливостью. Кроме того, иногда его используют для повышения работоспособности при утомлении. Стимулирующий эффект фенамина сопровождается большой затратой энергетических ресурсов организма, поэтому последующий полноценный отдых для восстановления сил абсолютно необходим. Фенамин иногда назначают в качестве аналептика при отравлении веществами наркотического типа действия. При передозировке отмечаются возбуждение, беспокойство, бессонница, тахикардия, иногда нарушение ритма сердечных сокращений. Фенамин противопоказан при атеросклерозе, гипертонической болезни, бессоннице, в старческом возрасте. В настоящее время фенамин применяют редко (в связи с его способностью вызывать лекарственную зависимость). Аналогичны фенамину производные пиперидина пиридрол (пипрадол) и меридил (метилфенидата гидрохлорид, центедрин). Несомненным преимуществом пиридрола и меридила является отсутствие у них нежелательных периферических адреномиметических эффектов. Сиднокарб относится к группе сиднониминов. Психостимулирующий эффект сиднокарба развивается постепенно и сохраняется длительное время. Эйфории и двигательного возбуждения при этом не наблюдается. Механизм связан с активацией норадренергической системы. У сиднокарба отсутствует выраженный периферический симпатомиметический эффект. При передозировке возможны возбуждение, беспокойство, бессонница, небольшое повышение артериального давления. В вечерние часы сиднокарб принимать не следует так как это может нарушить сон. К группе психостимуляторов относится также кофеин (соединение из группы метилксантинов). Это алкалоид, содержащийся в листьях чая, в семенах кофе, какао, колы и в других растениях. У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептческие свойства. Особенно выражено прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачивает время реакций. После его приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление, сонливость. Влияние на высшую нервную деятельность зависит от дозы кофеина и типа нервной системы. В малых дозах у кофеина преобладает стимyлиpyющee действие, в больших - угнетающее. Для слабого типа нервной системы эффект возбуждения достигается введением небольших доз кофеина, тогда как для сильного типа требуются существенно большие дозы. Аналептическая активность связана с влиянием кофеина на центры продолгoвaтoгo мозга. Он оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры (учащение и углубление дыхания). Кофеин возбуждает центры блуждающих нервов. На спинной мозг препарат действует только в больших дозах, усиливает спинномозговые рефлексы. Значительное место занимает его влияние на сердечно-сосудистую систему: прямое стимулирующее влияние на миокард, одновременно возбуждаются центры блуждающих нервов, конечный эффект зависит от преобладания того или иного влияния. В больших дозах кофеин вызывает тахикардию (т.е. преобладает его периферическое действие), иногда аритмии. Стимулируя сосудодвигательный центр, кофеин повышает тонус сосудов, а при непосредственном влиянии на гладкие мышцы сосудов снижает их тонус. Кофеин оказывает неоднозначное влияние на разные сосудистые области: коронарные сосуды расширяются, мозговые сосуды несколько тонизируются. На другие гдадкомышечные органы (бронхи, желчные пути) кофеин оказывает умеренное миотропное спазмолитическое действие, на скелетные мышцы - стимулирующее (центральное и прямое). Сложно изменяется артериальное давление, так как оно зависит от кардиотропных и сосудистых эффектов кофеина. Обычно если исходное артериальное давление нормальное, кофеин не изменяет или очень незначительно повышает его. Если препарат введен на фоне гипотензии, артериальное давление повышается (нормализуется). Кофеин повышает основной обмен. Изменение обмена веществ связывают с накоплением цАМФ. Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка, и это может бытьиспользовано с диагностической целью. Применение кофеина при патологиижелудка (гастрит, язвенная болезнь, опухоли) помогает отдифференцировать функциональные нарушения от органических. В небольшой степени кофеин повышает диурез. При длительном применении кофеина развивается маловыраженное привыкание. Возможно возникновение психической зависимости (теизм). Применяют кофеин для стимуляции психической деятельности, при утомлении, мигрени, гипотензии. Он входит в состав многих комбинированных препаратов в сочетании с ненаркотическими анальгетиками (таблетки «Цитрамон», «Пирамеин» И др.) и алкалоидами спорыньи (таблетки «Кофетамин»). Побочные эффекты проявляются в виде тошноты, рвоты, беспокойства, возбуждения, бессонницы, тахикардии, сердечных аритмий. Кофеин противопоказан при выраженной артериальной гипертензии, атеросклерозе, нарушении сна, глаукоме. 22.Общая характеристика наркоманий. Понятие о психической и физической зависимости. Абстинентный синдром. Злоупотребление психоактивными веществами нередко приводит к тяжелому дисбалансу медиаторных систем мозга, что сказывается на его психических функциях, особенно высших. Развивается апатикоабулический синдром, начинают снижаться функции мышления и интеллект в целом (когнитивные нарушения), память (мнестические нарушения), а также вегетативные функции головного и спинного мозга. Особенно наглядно проявляются эмоционально-волевое и интеллектуальномнестическое снижение при хроническом алкоголизме, достигающее иногда степени маразма и полного распада личности. Психологическая зависимость характеризуется и нефизическими симптомами, которые появляются после прекращения употребления наркотического вещества. К их числу относятся: неудержимая тяга к наркотикам, ажитация, тревога и депрессия. Прием наркотика ослабляет как физические, так и психологические симптомы отмены и способствуют поднятию настроения, если у употребляющего наркотические вещества не очень сильная толерантность. Психологическая зависимость распространяется на все классы наркотических веществ, даже на те, которые не имеют выраженных «физических» симптомов отмены, как например кокаин. В основе и физической и психологической зависимости лежат физические механизмы. 23.Нейрохимические механизмы действия опиатов. Опиаты относятся к классу наркотических аналгетиков: 1. Естественные алкалоиды опия и их полусинтетические дериваты (морфин, кодеин, героин-диацетилморфин, омнопон-пантопон). 2. Синтетические аналгетики – производные фенилпиперидина (промедол, фентанил), производные дифенил метана (дипидолор), производные бензоморфана (лексир). Для наркологической практики имеют значение опиаты и промедол, обладающие эйфоризирующим эффектом. Опиаты индуцируют в клетках мишенях регуляцию циклического – АМФ. Эти «пораженные» клетки, находятся в разных участках мозга. Такая регуляция резко снижает вызванное опиатами угнетение Na+-зависимого тока внутрь клетки и активирует К+-канал. Становясь рабом своей страсти, наркоман перестает получать наслаждение от наркотика, но теперь он вынужден принимать его, чтобы жить. Иными словами, развивается болезненно пристрастие к наркотику, и лишение последнего приводит к наркотическо абстиненции («ломке»). Абстиненция при различных видах наркомании имеет отличительные черты, но в целом характеризуется сходными симптомами. При лишении наркотика у больного наркоманией появляются слабость, боль в различных частях тела, судороги мышц, раздражительность, доходящая порой до ярости, подавленное настроение, нарушение сна и другие признаки. 24. Кокаин и особенности его действия. Кокаин- естественный алкалоид, содержащийся в листьях растения Erytroxylon coca. Это кустарник, обильно произростающий в Колумбии, Перу, Боливии, Мексике. Западной Индии и Индонезии. ФАРМАКОЛОГИЯ. Фармакологические эффекты Кокаина включают: - Увеличение синтеза, высвобождения и обратного захвата норадреналина ,,Кокаиновая лихорадка,, может быть вызвана следующими причинами: 1) Увеличением психомоторний активности и кокаин-индуцированной теплопродукцией (увеличением продукции тепла). 2) Уменьшением теплоотдачи в результате кокаин-индуцированного спазма сосудов. 3) Прямого пирогенного эффекта на центры терморегуляции в гипоталамической области. Начало действия кокаина зависит от дозы и пути поступления в организм: - при ингаляции через 1-3 минуты. - в/в и при курении: через несколько секунд и пик действия в течении 3-5 мин. - при топической аппликации на слизистую носа: через несколько минут и пик действия- через 20-30 мин. - при поступлении через ЖКТ: через 60-90 мин. Кокаин быстро метаболизируется в печени и в основном выделяется с мочой (приблизительно 80%) в течении 24 часов. Летальная доза Кокаина при поступлении через ЖКТ составляет 500 мг. ,,Классическая,, летальная доза равна 1 грамму, но смертельные исходы описаны и при употреблении 20 мг интраназально. При хроническом употреблении Кокаина развивается толерантность и кокаин-наркоманы употребляют до 10 грамм в сутки без каких-либо серьёзных острых токсических реакций. КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КОКАИНА ССС: -Тахикардия или брадикардия, гипертензия, нарушения сердечного ритма, спазм коронарных сосудов, ИБС, инфаркт миокарда, разрыв аорты. ЦНС: - Возбуждение, судороги, галлюцинации, тремор, психоз, паранойя, беспокойство, затемнение сознания, головная боль,, внутричерепное кровоизлияние, инфаркты головного мозга, двигательные нарушения, гипертермия. Костно-мышечная система: - Инфаркты в мышцы, рабдомиолиз, миоглобинурия Венозная система: - Васкулиты, тромбофлебиты Дыхательная система: -Быстрые и нерегулярные дыхательные движения, хронические заболевания лёгких, отёк лёгких. Метаболические: -Лактоацидоз, потеря веса. Другие: - Мидриаз, вертикальный и горизонтальный нистагм, кератопатия, слепота. - Анорексия, тошнота. диарея, боли в животе, тромбозы мезентериальных сосудов, перфорация кишечной стенки. - Васкулиты сосудов почек, инфаркты почек, тубулярный некроз. - Изъязвление кожи и слизистых на месте топического применения Кокаина. 25. Лекомании как разновидность наркоманий, их отличительные особенности. Наиболее ярким и клинически значимым проявлением лекарственной зависимости является синдром отмены. Экспериментальные методы изучения синдрома отмены основаны либо на прекращении введения опиата (спонтанный абстинентный синдром), либо на введении антагонистов опиатных рецепторов, таких как налоксон и налтрексон (преципитированный абстинентный синдром). Эффекты антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию морфинового абстинентного синдрома представлены в табл. 4.1. В этих исследованиях в роли зависимых переменных выступали различные соматические и вегетативные признаки (прыжковая активность, потягивания, отряхивания, стучание зубами, птоз, пилоэрекция, тремор передних конечностей, диарея, снижение массы тела), а также повышение высвобождения ацетилхолина и норадреналина в гиппокампе (Makimura etal., 1996; Bristow et al., 1997) и голубом пятне (Hong et al., 1993; Rasmussen, 1995), снижение выброса дофамина в прилежащем ядре (вентральные отделы полосатого тела; Rossetti et al., 1992), стимуляция экспрессии c-fos в миндалине, мезолимбической системе, фронтальной коре (Rasmussen et al., 1995), сокращения подвздошной кишки (Yukhananov, Larson, 1994a), сердечно-сосудистые прессорные реакции, электрофизиологические корреляты опиатного абстинентного синдрома (повышение активности нейронов голубого пятна, продолговатого мозга, нейронов спинного мозга) 26.Особенности пристрастия к психостимуляторам. Психоактивные вещества, особенно кустарного производства («уличные наркотики») и алкогольные напитки «местного розлива» очень часто содержат в своем составе высокотоксичные примеси (метанол, «сивушные масла» или изоамиловый спирт, другие низшие спирты, фосфор, марганец, свинец, органические растворители, тальк, крахмал и т.д.), которые оказывают выраженное, подчас необратимое, патологическое воздействие на нервную систему. Злоупотребление психоактивными веществами нередко приводит к тяжелому дисбалансу медиаторных систем мозга, что сказывается на его психических функциях, особенно высших. Развивается апатикоабулический синдром, начинают снижаться функции мышления и интеллект в целом (когнитивные нарушения), память (мнестические нарушения), а также вегетативные функции головного и спинного мозга. Особенно наглядно проявляются эмоционально-волевое и интеллектуальномнестическое снижение при хроническом алкоголизме, достигающее иногда степени маразма и полного распада личности. Психологическая зависимость характеризуется и нефизическими симптомами, которые появляются после прекращения употребления наркотического вещества. К их числу относятся: неудержимая тяга к наркотикам, ажитация, тревога и депрессия. Прием наркотика ослабляет как физические, так и психологические симптомы отмены и способствуют поднятию настроения, если у употребляющего наркотические вещества не очень сильная толерантность. Психологическая зависимость распространяется на все классы наркотических веществ, даже на те, которые не имеют выраженных «физических» симптомов отмены, как например кокаин. В основе и физической и психологической зависимости лежат физические механизмы. Психическая и физическая зависимость Чаще других препаратов зависимость дают мепробамат, хлордиазепоксид, клоразепат и диазепам. реблению алкоголем, при самопроизвольном повышении дозировок и особенно при непрерывном применении препаратов более двух месяцев. Резкая отмена терапии ведет к развитию абстинентной симптоматики (тревога, тремор, бессонница, возбуждение, головная боль, по- теря аппетита, тошнота, гипергидроз, кошмарные сновидения, колебания сосудистого тонуса, сердцебиение, мышечные подергивания, делириозная симптоматика, судорожный синдром и др.). "отмены" может появиться через 7–10 дней после прекращения терапии. Вегетативную симптоматику абстинентного синдрома можно значительно облегчить присоединением бета-блокаторов (анаприлин и др.) или карбамазепина (финлепсин, тегретол). 27. Нейрохимические механизмы действия алкоголя и продуктов его метаболизма. Алкоголь (то есть этиловый спирт, этанол) это наркотик, наркотический яд нервно-паралитического и нервнотоксического действия. «Алкоголь относится к наркотическим ядам… Алкоголь, как всякий наркотик, вызывает привыкание и необходимость применения все более возрастающих доз. В отличие от других наркотиков (морфий, кокаин), которые можно получить лишь по рецепту врача, скрепленного печатью, алкогольные наркотики легко доступны». Пиво, шампанское, вино содержат от 4 до 18% алкоголя, т.е. наркотического яда. Токсикология этанола В зависимости от дозы, концентрации, пути попадания в организм и длительности воздействия этанол может обладать наркотическим и токсическим действием. Однако этанол является естественным метаболитом человеческого организма, и в определённых дозах используется в медицине как самостоятельное лекарственное средство, а также как растворитель фармацевтических препаратов, экстрактов и настоек. Хроническое употребление алкогольных напитков может привести к алкоголизму. Поступивший в организм этиловый спирт действует на кору головного мозга. При этом наступает опьянение с характерным алкогольным «возбуждением». Это возбуждение не является результатом усиления возбудительного процесса, а возникает из-за ослабления процесса торможения. Таким образом, под влиянием алкоголя проявляется преобладание процессов возбуждения над процессами торможения. В больших дозах этиловый спирт вызывает угнетение функций как спинного, так и продолговатого мозга. При этом может наступить состояние длительного глубокого наркоза с потерей рефлексов и угнетением жизненно важных центров. Под влиянием этилового спирта может наступить смерть в результате паралича дыхательного центра. О токсичности этилового спирта свидетельствует наличие случаев острых отравлений этим спиртом. В последнее десятилетие острые отравления этиловым спиртом занимают первое место (около 60%) среди отравлений другими токсическими веществами. Алкоголь не только вызывает острые отравления, но и способствует скоропостижной смерти от других заболеваний (прежде всего, от заболеваний сердечно-сосудистой системы). Степень токсичности этилового спирта зависит от дозы, концентрации его в напитках, от наличия в них сивушных масел и других примесей, прибавляемых для придания напиткам определенного запаха и вкуса. Ориентировочно смертельной дозой для человека считается 6—8 мл чистого этилового спирта на 1 кг массы тела. В пересчете на всю массу тела это составляет 200—300 мл этилового спирта. Однако эта доза может изменяться в зависимости от чувствительности к этиловому спирту, условий его приема (крепость напитков, наполненность желудка пищей) и т. д. У одних лиц смерть может наступить после приема 100— 150 г чистого этилового спирта, в то время как у других лиц. смерть не наступает и после приема 600—800 г этого спирта. Длительное злоупотребление этиловым спиртом приводит к хроническому отравлению (алкоголизму). Повторные приемы алкоголя приводят к развитию привыкания, в результате которого малые дозы этого спирта перестают вызывать прежнее эйфорическое состояние. Чтобы вызвать эйфорическое состояние, таким лицам со временем требуется повышенная доза этилового спирта. Одновременно с привыканием вырабатывается пристрастие, а затем развивается алкогольная зависимость (алкоголизм), которая характеризуется тягостными переживаниями без употребления алкоголя и сильным желанием повторных его приемов. В результате длительных приемов этилового спирта происходит ряд тяжелых нарушений функций организма: может наступить цирроз печени, перерождение сердечной мышцы и почек, стойкое расширение сосудов лица (особенно сосудов носа), дрожание мышц, галлюцинации, буйный бред (белая горячка), перерождение мужских и женских половых желез, в результате чего от алкоголиков рождаются дети с умственной и физической недостаточностью. Кроме этого, алкогольное опьянение часто является причиной несчастных случаев в быту, на производстве, транспорте и т. д. Значительное число нарушений социалистической законности и преступлений совершается в состоянии алкогольного опьянения. Таким образом, алкоголизм является большим социальным злом, с которым необходимо вести решительную борьбу. Распределение в организме. Этиловый спирт неравномерно распределяется в тканях и биологических жидкостях организма. Это зависит от количества воды в органе или биологической жидкости. Количественное содержание этилового спирта прямо пропорционально количеству воды и обратно пропорционально количеству жировой ткани в органе. В организме содержится около 65 % воды от общей массы тела. Из этого количества 75— 85 % воды содержится в цельной крови. Учитывая большой объем крови в организме, в ней накапливается значительно большее количество этилового спирта, чем в других органах и тканях. Поэтому определение этилового спирта в крови имеет большое значение для оценки количества этого спирта, поступившего в организм. Имеется определенная зависимость между количеством этилового спирта в крови и моче. В первые 1—2 ч после приема этилового спирта (спиртных напитков) концентрация его в моче несколько ниже, чем в крови. В период элиминации содержание этилового спирта в моче, взятой катетером из мочеточника, превышает содержание его в крови. Эти данные имеют большое значение для установления времени, прошедшего с момента приема этилового спирта до момента исследования. Большое значение в диагностике опьянений и отравлений этиловым спиртом имеют результаты количественного определения этого спирта, которые выражают в промилле (% 0 ), что означает тысячную долюВыводы о степени опьянения и о смертельных отравлениях этиловым спиртом делают на основании результатов определения этого спирта в крови. При обнаружении в крови менее 0,3 % 0 этилового спирта делают вывод об отсутствии влияния этого спирта на организм. Легкое опьянение характеризуется наличием в крови 0,5—1,5 % 0 этилового спирта. При опьянении средней степени в крови обнаруживается 1,5—2,5 % 0, а при сильном опьянении— 2,5—3,0 % 0 этилового спирта. При тяжелом отравлении в крови содержится 3—5 % 0, а при смертельном отравлении — 5—6 % 0 этилового спирта.