с узловой патологией щитовидной железы.

Журн. „Ліки України”, 2004, № 10
С. И. Матящук, Е. В. Эпштейн
Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко
АМН Украины, 04114, г. Киев
Стратегия и тактика лечения больных
с узловой патологией щитовидной железы.
Часть I : основные типы новообразований.
Существенный
прогресс
в
области
ультразвукового
и
цитологического
исследований, отмеченный в последнее десятилетие, привел к значительному
совершенствованию алгоритма диагностики заболеваний щитовидной железы [1].
Можно с уверенностью сказать, что сегодня мы достигли такого уровня качества
дооперационной диагностики и дифференциальной диагностики тиреоидных
опухолей, который не уступает ведущим клиникам мира.
В этой связи чрезвычайно актуальной стала проблема лечения больных с
выявленной узловой патологией. Протоколы лечения и наблюдения за этими
больными систематизированы и представлены в многочисленных работах. Тем не
менее, можно отметить различные подходы разных групп исследователей к
решению этой проблемы. По некоторым вопросам отмечается единодушное мнение
специалистов, другие, наоборот, остаются спорными.
Этот цикл работ будет посвящен одной большой теме, а именно вопросам
стратегии и тактики лечения больных с доброкачественной и злокачественной
узловой патологией щитовидной железы. Мы приведем последние результаты
исследований в этой области и рекомендации ведущих эндокринологических клиник
мира, постараемся представить глубокий анализ литературных данных, а также
результаты собственных исследований, проведенных в Институте эндокринологии и
обмена веществ АМН Украины.
Цикл откроют статьи, в которых будут рассмотрены основные моменты этиологии,
патогенеза, эпидемиологии, морфологического строения и биологического
поведения различных типов новообразований щитовидной железы.
Поскольку стратегия лечения больных с узловой патологией щитовидной железы
главным образом основывается на результатах дооперационной пункционной
биопсии (ТАПБ), считаем необходимым подробно рассмотреть клиническое
значение и тактику специалистов при всех категориях цитологических диагнозов – 1)
доброкачественных, 2) злокачественных (подозрение на злокачественность), 3)
неопределенных (фолликулярная неоплазия) и 4) неинформативных.
1
Чрезвычайно серьезной проблемой является тактика лечения доброкачественных
новообразований щитовидной железы. Если при злокачественной опухоли,
безусловно, необходимо оперативное лечение, то при доброкачественных узлах
вопросы дальнейшей тактики лечения требуют серьезного обсуждения. Здесь очень
важно четко знать все аргументы «за» и «против» оперативного или консервативного
лечения. Этой проблеме посвящено большое число исследований, она многократно
обсуждалась на различных форумах, эти материалы также будут изложены на
страницах журнала. Будут представлены также данные других исследователей и
собственные результаты авторов о методах терапевтического (альтернативного)
лечения доброкачественных узлов щитовидной железы, в частности, по
использованию метода склерозирующей терапии.
Не вызывает сомнений, что при любой форме тиреоидного рака, а также при
подозрении на него необходимо хирургическое вмешательство. Можно с
уверенностью сказать, что альтернативных терапевтических подходов при этой
патологии не существует. Вместе с тем, дискуссионным остается вопрос об объеме
операции при дифференцированном раке щитовидной железы – радикальный или
органосохраняющий. Каждый подход имеет своих сторонников, и в пользу каждого
можно найти достаточно веские аргументы. В настоящем цикле работ будут
рассмотрены различные точки зрения по этой проблеме.
Современный протокол лечения дифференцированного рака щитовидной железы
предусматривает проведение в послеоперационном периоде радиойоддиагностики,
радиойодтерапии и супрессивной терапии. Эти вопросы будут рассмотрены
максимально подробно, в том числе мы приведем собственные результаты по
многолетнему наблюдению и лечению в послеоперационном периоде больных
молодого возраста, прооперированных по поводу тиреоидных карцином.
Кроме указанных основных тем, будут рассмотрены также и другие проблемы,
связанные с лечением больных с узловой патологией щитовидной железы.
Вероятные причины возникновения опухолей щитовидной железы
В результате эпидемиологических исследований отечественных и зарубежных
специалистов выявлены следующие основные факторы риска возникновения
опухолей щитовидной железы : радиационное облучение железы в детском возрасте
[2, 3, 4, 5], чрезмерная гормональная стимуляция со стороны гипофиза, вызванная
недостаточным поступлением йода с водой и пищей [6, 7, 8], а также
наследственная предрасположенность [6, 9]. Следует подчеркнуть, что
предшествующее внешнее облучение области шеи в детстве является
единственным внешним фактором, в отношении которого четко установлена
зависимость возникновения рака щитовидной железы [9].
Исследования в области молекулярной биологии позволили лучше понять
механизмы опухолевого роста в тканях щитовидной железы. Пролиферация
2
нормальных фолликулярных клеток щитовидной железы контролируется извне
факторами роста, которые, действуя на мембранные рецепторы, запускают
различные каскады внутриклеточной передачи сигнала. Опухолевый рост является
следствием необратимого нарушения работы этих каскадов регуляции, которое
может возникнуть либо при возрастании активности механизмов стимуляции, либо
при потере активности ингибиторов. Моноклональный характер большинства
доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы предполагает,
что за их возникновение ответственны молекулярные нарушения. Речь идет об
активизации онкогена или об инактивации антионкогена. Некоторые генетические
аномалии, такие как точечные мутации и перестройки, были обнаружены в генах
RAS, GSP, TSHR, RET, TRK и описаны различными исследователями [10, 11, 12].
Была показана взаимосвязь этих мутаций с определенными гистологическими
типами тиреоидных опухолей. В результате исследований также выявлено, что
первопричиной развития опухолей щитовидной железы всех гистологических типов
является мутация гена RAS. Другие генетические аномалии, возникающие
вследствие нестабильности генома, обусловленной мутацией RAS, определяют
гистологический тип опухоли и необходимы для ее прогрессирующего роста [9]. Из
генов-супрессоров (антионкогенов) наиболее существенное место отводится гену
р53, потеря супрессивных свойств и мутации в определенных кодонов которого
тесно связаны с поздними этапами тиреоидного канцерогенеза, а именно со
снижением дифференцировки опухоли [6].
Щитовидная железа является одним из наиболее чувствительных органов к
канцерогенному воздействию ионизирующей радиации. Эпидемиологические
исследования показали, что чувствительность к канцерогенному влиянию
ионизирующей радиации максимальна в первые годы жизни, а затем быстро
снижается с возрастом [2, 5]. Коэффициент поглощения радиойода у
новорожденных детей в 2 раза выше, чем у остальных возрастных групп, что
значительно увеличивает риск поражения органа. При одинаковых дозовых
нагрузках щитовидная железа новорожденных облучается в 25 раз больше, чем
взрослых, а среднетканевая доза облучения тела новорожденных оказывается в 22
раза выше по сравнению со взрослыми. Дозы внутреннего облучения у детей более
старшего возраста находятся между этими крайними значениями : поглощенные
дозы щитовидной железой ребенка в возрасте 1 года в 8 раз выше, чем у взрослого,
у детей в возрасте 5, 10 и 15 лет – соответственно в 3.3, 2.5 и 1.3 раза выше [2].
Относительный риск заболевания раком щитовидной железы после облучения
области шеи в раннем детском возрасте в дозе 1 Гр составляет 7.7 [9]. Согласно
данных комиссии ЕС, в результате Чернобыльской аварии доза облучения
щитовидной железы в Украине у 79% детей была равной или менее 0.3 Гр, у 10.5%
детей равнялась от 0.3 до 1 Гр и у 10.5% детей была выше 1 Гр [13]. Здесь уместно
привести результаты группового анализа семи исследований у детей, подвергнутых
3
внешнему облучению - увеличение степени риска развития рака щитовидной железы
отмечалось уже при дозе 0.1 Гр [14].
Процесс канцерогенеза является многоэтапным феноменом. После повреждения
гена требуется несколько делений клетки для накопления повреждений и начала
клонального размножения. Поэтому канцерогенное действие ионизирующей
радиации проявляется в меньшей степени, если рост ткани закончен на момент
облучения : тиреоциты взрослого человека делятся очень редко (время удвоения – 8
лет). Напротив, рост щитовидной железы у детей, связанный с развитием организма,
после радиационного воздействия может привести к накоплению многих
повреждений генома и развитию клона аномальных клеток [9, 5].
Минимальный латентный период между облучением и появлением первых
признаков развития рака щитовидной железы составляет 5 – 10 лет, однако риск
развития тиреоидных карцином после облучения сохраняется на протяжении 50 лет
[2, 4]. В настоящее время общепризнано, что рак щитовидной железы, связанный с
предшествующим радиационным воздействием, является папиллярной карциномой.
Однако, в отдаленные сроки после облучения, особенно дозами свыше 2 Гр, могут
обнаруживаться также до 5% фолликулярных и анапластических карцином [2].
Таким образом, радиационный фактор играет определяющую роль в развитии
злокачественных опухолей щитовидной железы, особенно у детей. Увеличение
заболеваемости раком щитовидной железы у детей Украины впервые было
отмечено через 4 года после Чернобыльской катастрофы. Начиная с 1990 г.
наблюдается достоверное увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у
детей до 15 лет по сравнению с доаварийным периодом : в 1986 – 1990 гг. – в 2.2
раза, в 1991 – 1995 гг. – 7.7 раза, а в 1996 г – в 10.8 раза. Проведенный в рамках
международных научных проектов сравнительный анализ карцином щитовидной
железы детей Украины, Беларуси и Великобритании («контрольная» необлученная
группа) подтвердил на уровне международной экспертизы достоверное увеличение
частоты постчернобыльских папиллярных карцином, выявил их существенные
возрастные, половые и патоморфологические особенности [2].
Выраженный рост заболеваемости раком щитовидной железы у детей Украины и
Беларуси, сохраняющийся до настоящего времени, к сожалению, подтвердил всю
серьезность последствий для пострадавшего населения. Следует также обратить
внимание на сведения о постепенном возрастании у детей после Чернобыльской
катастрофы и доброкачественной узловой тиреоидной патологии [6].
Учитывая, что авария на Чернобыльской АЭС, как по спектру выделенных
радионуклидов, так и по характеру медицинских последствий резко отличается от
предшествующих радиационных катастроф в мире, исследования частоты,
географического распределения и клинико-морфологических характеристик
постчернобыльских тиреоидных карцином будут сохранять свою актуальность еще
многие и многие годы. В 1992 г. в лаборатории морфологии эндокринной системы
4
Института эндокринологии и
поддерживается в настоящее
обмена веществ АМН Украины создан и
время специальный клинико-морфологический
Регистр случаев рака щитовидной железы у детей и подростков Украины, а в 1996 г.
с помощью международного сообщества в Институте открыто специальное
отделение клинической радиологии, где проводиться постоянный комплексный
лечебно-диагностический контроль (в т. ч. радиойоддиагностика, радиойодтерапия)
за детьми, которые прооперированы по поводу рака щитовидной железы. До 2001
года – это были наблюдения за детьми, в последующие годы – уже за подростками и
взрослыми, облученными в детском возрасте и на всю жизнь сохранившими
печальное звание «дети Чернобыля».
Частота возникновения тиреоидных узлов более высокая в регионах с
недостатком йода в продуктах питания по сравнению с теми областями, где
поступление йода с пищей достаточное [8, 15]. Предполагается, что частота
возникновения рака щитовидной железы также более высокая в районах с
недостаточным поступлением йода в организм [16], но это предположение
нуждается в подтверждении. Тем не менее, в регионах с недостаточным
поступлением йода в организм и где наблюдается высокий уровень эндемичного
зоба, чаще отмечается гистологически верифицированный фолликулярный и
недифференцированный рак по сравнению с районами с нормальным поступлением
йода в организм, где преобладает папиллярный рак. К тому же, как установлено в
результате исследований, употребление йода с профилактической целью приводит к
увеличению процентного отношения папиллярного рака и снижению частоты
фолликулярного и недифференцированного. Это согласуется с тем фактом, что
частота папиллярного рака значительно доминирует в областях с повышенным
поступлением йода в организм [9].
Роль других факторов питания, не связанных с поступлением йода в организм, не
установлена. Также не установлено никакой связи между развитием рака
щитовидной железы и курением. Никакие лекарства, даже те, которые оказывают
влияние на функционирование щитовидной железы, не повышают фактор риска
развития рака щитовидной железы [9].
Генетическая
предрасположенность.
Примерно
3%
больных
с
дифференцированными
раками
щитовидной
железы
имеют
родственника
с
подобными типами рака. Изучение таких семейных случаев может позволить
выявить факторы предрасположенности. В настоящее время ведутся исследования
по выявлению возможных генов предрасположенности. Данные нескольких
эпидемиологических
исследований
предполагают
наличие
семейной
предрасположенности к развитию рака щитовидной железы после облучения
ионизирующей радиацией в детстве.
Семейная или наследственная форма наблюдается в 20 – 30% случаев
медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) [17]. Она передается посредством
5
аутосомного доминантного гена и почти у 100% носителей этого гена имеется
предрасположенность к развитию медуллярной карциномы. Медуллярный рак
щитовидной железы передается либо изолированным образом (наследственный
МРЩЖ), либо как компонента синдрома множественной эндокринной неоплазии
(МЭН) 2а или 2б типа [9]. При синдроме МЭН 2а, который является семейным, у
больных помимо медуллярной карциномы могут обнаруживаться феохромоцитома и
гиперплазия паращитовидных желез с сопутствующей С-клеточной гиперплазией и
гиперплазией мозгового вещества надпочечников. Синдром МЭН 2б, в отличие от
синдрома МЭН 2а, может не являться семейным заболеванием. Приблизительно у
50% больных с этим синдромом медуллярная карцинома развивается в результате
спонтанных мутаций. При синдроме МЭН 2б медуллярная карцинома также
сочетается с С-клеточной гиперплазией, феохромоцитомой и гиперплазией
мозгового вещества надпочечников. Кроме этого, у больных могут быть
множественные невромы слизистых оболочек, ганглионевомы пищеварительного
тракта и нарушения в скелетных мышцах, причем невромы и нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта, такие как диарея, могут проявляться за много лет до
развития медуллярной карциномы. Считается, что медуллярная карцинома,
ассоциированная с этим синдромом, отличается более агрессивным поведением и
менее благоприятным прогнозом [6].
При форме МЭН 2а, которая составляет более 90% всех случаев МЭН, пик
частоты возникновения опухоли приходится на 20 – 30 лет. При форме МЭН 2б
медуллярная карцинома возникает в более раннем возрасте, она является более
агрессивной формой рака, при ней лишь очень небольшое число больных живут
более 20 лет. В противоположность этому, клинически диагностируемые некоторые
формы наследственного МРЩЖ имеют более медленный характер развития и пик
частоты их возникновения приходится на 40 – 60 лет [9].
Из клеток фолликулярного эпителия могут происходить два основных типа
карцином : папиллярная и фолликулярная. Эти два типа новообразований
отличаются строением, молекулярно-биологическими характеристиками, а также
клиническим поведением. Кроме того, в щитовидной железе обнаруживают
медуллярные и анапластические карциномы. Последние могут развиваться из
предшествующих им папиллярных, фолликулярных или медуллярных опухолей [18].
Известны неэпителиальные новообразования, развивающиеся из лимфоидных
клеток (лимфома щитовидной железы) или, что более редко, из волокнистой
соединительной ткани (саркомы щитовидной железы). Указанные типы опухолей
легли в основу Гистологической классификации опухолей щитовидной железы.
Международная
железы
гистологическая
классификация
6
опухолей
щитовидной
Морфологическая
верификация
новообразований
щитовидной
железы
проводится в соответствии с Международной гистологической классификацией ВОЗ
2-го пересмотра [19], согласно которой выделяют 7 основных классов опухолей и
опухолеподобных заболеваний щитовидной железы :
1.
Эпителиальные опухоли
1.1. Доброкачественные
1.1.1. Фолликулярная аденома :
- макрофолликулярная
- нормофолликулярная
- микрофолликулярная
- трабекулярная и солидная
1.1.2. Другие
1.2. Злокачественные
1.2.1. Фолликулярная карцинома :
- минимально инвазивная
- широко инвазивная
- оксифильноклеточный вариант
- светлоклеточный вариант
1.2.2. Папиллярная карцинома :
- папиллярная микрокарцинома
- инкапсулированный вариант
- диффузно-склерозирующий вариант
- оксифильноклеточный вариант
1.2.3. Медуллярная карцинома :
- смешанная медуллярно-фолликулярная карцинома
2.
1.2.4. Недифференцированная (анапластическая) карцинома
1.2.5. Другие карциномы
Неэпителиальные опухоли :
- саркома щитовидной железы
- злокачественная гемангиоэндотелиома
3.
Злокачественная лимфома
4.
5.
6.
7.
Смешанные опухоли
Вторичные опухоли
Неклассифицированные опухоли
Опухолеподобные изменения
Основные типы новообразований щитовидной железы
У больных, проопериванных по поводу узловой патологии щитовидной железы,
при окончательном патоморфологическом исследовании в подавляющем
7
большинстве
случаев
выявляют
7
типов
новообразований,
из
них
доброкачественные - 1) узловой зоб, 2) аденоматозный узловой зоб и 3)
фолликулярную аденому, а также злокачественные - 4) фолликулярную, 5)
папиллярную, 6) медуллярную и 7) анапластическую карциномы [20].
Узловой зоб (узловая гиперплазия, гиперпластические узлы). Узловой зоб
относят к категории очаговых гиперпластических процессов (класс 7 согласно
гистологической классификации опухолей). Узловой зоб является наиболее
распространенной формой очаговой патологии щитовидной железы. Гистологически
узловой
зоб
обычно
имеет
гетерогенное
строение
смешанное
макрофолликулярное, нормофолликулярное, с участками микрофолликулярного и
сóлидного. В этих образованиях часто обнаруживаются очаги некроза, геморрагии,
кистозная трансформация. Наличие капсулы не характерно. Узлы мономорфного
строения, нередко с оксифильноклеточными изменениями, очагами некроза,
окруженные непрерывной капсулой, свидетельствуют о наличии аденоматозного
узлового зоба [6].
Фолликулярная аденома. Фолликулярная аденома является доброкачественной
инкапсулированной опухолью щитовидной железы, состоящей из клеток
фолликулярного эпителия. В структуре доброкачественной узловой патологии она
занимает второе место после узлового зоба. Фолликулярная аденома отличается от
узлового зоба наличием четкой непрерывной капсулы и более мономорфным
гистологическим строением, иным, чем строение окружающей тиреоидной ткани.
Фолликулярные аденомы подразделяются на макрофолликулярные (коллоидные),
нормофолликулярные
(простые),
микрофолликулярные
(фетальные)
и
сóлидные/трабекулярные (эмбриональные) [6, 21].
Часть фолликулярных аденом сопровождается теми же дегенеративными
изменениями, что и узловой зоб. Количество жидкости в аденомах может широко
варьировать – от незначительных кистозных изменений до практически полной
кистозной трансформации узла [22]. Для макрофолликулярных аденом характерно
наличие кистозных полостей с содержанием коллоида. При гистологическом
исследовании эти аденомы зачастую невозможно отличить от узлового зоба.
Нормофолликулярные аденомы также нередко содержат участки кистозной
трансформации. В центре микрофолликулярных аденом могут определяться очаги
кровоизлияний и некротические изменения. Аденомы сóлидного или трабекулярного
строения характеризуются высокой клеточностью и сплошным ростом без
образования фолликулов (гиперцеллюлярные аденомы). В этих аденомах чаще, чем
в других подтипах, обнаруживаются участки, представленные оксифильными
клетками. Если 70 - 80% опухоли состоит из оксифильных клеток, ее выделяют в
особую подгруппу оксифильноклеточных или онкоцитарных аденом. В строении
фолликулярных аденом нередко наблюдается определенная гетерогенность –
наличие
участков
различного
гистологического
строения
(нормо
-
8
микрофолликулярное, микрофолликулярно - сóлидное и др.) [6]. В отличие от
узловой гиперплазии (узлового зоба), для большинства аденом и практически всех
токсических аденом характерна повышенная перфузия. Повышенный кровоток
наиболее выражен на периферии образования.
Фолликулярная карцинома. Морфологически фолликулярная карцинома является
высокодифференцированной инкапсулированной злокачественной опухолью,
составляющей в среднем около 25% (5 – 40%, по данным различных авторов) от
общего числа злокачественных новообразований щитовидной железы.
Гистологически фолликулярные карциномы подразделяются по степени
выраженности инвазивных свойств на минимально инвазивные и широко
инвазивные. Минимально инвазивная фолликулярная карцинома характеризуется
наличием грибовидных врастаний в капсулу опухоли и/или инвазией в кровеносные
сосуды капсулы. Широко инвазивная фолликулярная карцинома отличается
признаками массивной инвазии в кровеносные сосуды капсулы опухоли и
распространением в окружающую паренхиму железы. По гистологическому
строению фолликулярные карциномы практически ничем не отличаются от
фолликулярных аденом. Тем не менее, фолликулярная карцинома чаще выявляется
в опухолях микрофолликулярно - сóлидного строения, а также в новообразованиях с
резко утолщенной или неравномерной по ширине капсулой [6]. В работах Yamashina
M. [23] и Gardner H. A. с соавт. [24] также отмечено, что для фолликулярных
карцином не характерно макрофолликулярное строение ткани, чаще это
микрофолликулярное образование. По мнению исследователей, это служит
дифференциально - диагностическим критерием для многих специалистов в
определении тактики лечения. Отмечается также наличие у этих опухолей широкой
неравномерной фиброзной капсулы (до 4 мм). Фолликулярные карциномы, также как
фолликулярные аденомы, могут быть и оксифильноклеточного строения (из клеток
Гюртле) [25].
Метастатическое
поражение
регионарных
лимфатических
узлов
для
фолликулярной карциномы не характерно, в некоторых случаях опухоль может
сопровождаться отдаленными метастазами (кости, легкие). Основанием для
установления диагноза «фолликулярная карцинома» является только наличие
инвазии в капсулу опухоли, определяемой при окончательном патогистологическом
исследовании [6].
Папиллярная
карцинома.
Папиллярная
карцинома
является
высокодифференцированной, наиболее частой злокачественной опухолью
щитовидной железы, составляя в среднем около 60% (40 – 90%, по данным
различных авторов) от общего числа злокачественных тиреоидных опухолей.
Больные в возрасте старше 40 лет составляют 50% [26].
Морфологически типичная папиллярная карцинома характеризуется двумя
основными признаками : наличием папилл и характерными изменениями в ядрах
9
опухолевых клеток. Отличительной особенностью папиллярной карциномы является
также наличие псаммомных телец и выраженных фиброзно - склеротических
изменений со стороны стромы. Нередко отмечаются признаки лимфоидной
инфильтрации опухоли.
По гистологическому строению ткани папиллярная карцинома подразделяется на
подтипы (варианты), которые отличаются по своим морфологическим особенностям
и биологическому поведению. Выделяют следующие варианты папиллярной
карциномы : типичный папиллярный, фолликулярный, сóлидный и смешанный. К
редким вариантам относят диффузно - склерозирующий, оксифильноклеточный,
высококлеточный и светлоклеточный [6, 27].
По наличию капсулы опухоли папиллярные карциномы подразделяются на
инкапсулированные и неинкапсулированные [6]. Согласно гистологической
классификации ВОЗ, опухоли размером менее 1 см расцениваются как
микрокарциномы.
В работах Matsuzuka T. с соавт. [28] и Pacini F. с соавт. [29] отмечается, что в 45
– 70% случаев при папиллярной карциноме патогистологически выявляются
микрометастазы в контрлатеральной доле щитовидной железы.
Папиллярная карцинома сопровождается метастатическим поражением
регионарных лимфатических узлов, которые морфологически обнаруживаются, в
среднем, у 50% пациентов. Отдаленное метастазирование, главным образом, в
легкие, наблюдается относительно редко, у 5 – 7% больных. По данным Shaha A. R.
и соавт. [30], частота случаев отдаленного метастазирования при папиллярной
карциноме напрямую зависит от ее гистологического строения, будучи наименьшей
(10%) при типичном папиллярном строении опухоли и наибольшей (33%) при
папиллярной карциноме из клеток Гюртле. Согласно оценкам авторов, в момент
первичного обследования примерно у 4% больных с папиллярной карциномой
имеются отдаленные метастазы опухоли.
Медуллярная карцинома. Как было отмечено выше, медуллярная карцинома
является злокачественной опухолью, которая развивается из парафолликулярных С
- клеток и составляет 3 - 12% от числа карцином щитовидной железы. Различают
спонтанную (спорадическую) и наследственную (семейную) медуллярную карциному
[31].
При морфологическом исследовании в опухоли могут определяться участки
папиллярного, гигантоклеточного, мелкоклеточного, оксифильноклеточного и
светлоклеточного строения, по преобладанию которых медуллярная карцинома
подразделяется на соответствующие подтипы. “Классическая” медуллярная
карцинома состоит из полигональных или веретеновидных клеток, сгруппированных
в сóлидные структуры. Опухоли различаются по степени развития стромы.
Инкапсулированный вариант опухоли встречается редко, медуллярная карцинома
характеризуется выраженными инвазивными свойствами, распространяясь в
10
капсулу железы, окружающую тиреоидную ткань и сосуды, чаще лимфатические.
Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов происходит более
чем в 70% случаев [6]. Медуллярная карцинома сопровождается высоким уровнем
отдаленного метастазирования (до 35% случаев) [30].
Анапластическая
карцинома.
Анапластическая
карцинома
является
высокоагрессивной недифференцированной злокачественной опухолью щитовидной
железы, составляющей 10 - 13% от числа тиреоидных карцином [32].
Гистологически анапластическая карцинома подразделяется на два основных
подтипа : крупноклеточную и мелкоклеточную. Опухоль обычно диффузно
инфильтрирует одну или обе доли щитовидной железы и прилежащие структуры
шеи. Часто отмечаются участки геморрагий, массивные некрозы, кальцификаты,
лимфоидная инфильтрация, а также дополнительные узловые образования,
включая частично инкапсулированные более дифференцированные участки, такие,
как папиллярного или фолликулярного строения. Как правило, отмечается одно- или
двустороннее поражение шейных лимфатических узлов [6]. В работе McIver B. и
соавт. [33] подчеркивается, что в момент обследования примерно у половины
больных с анапластической карциномой имеются отдаленные метастазы, у 98% поражение регионарных лимфатических узлов.
Папиллярная, фолликулярная, медуллярная и анапластическая карциномы
составляют 98% всех злокачественных новообразований щитовидной железы [34].
Биологическое поведение различных типов тиреоидных карцином будет
рассмотрено в следующей работе.
Литература
1.
2.
Эпштейн Е. В., Божок Ю. М., Матящук С. И. и др. Дифференциальная
диагностика опухолей щитовидной железы : прошлое, настоящее и будущее
// Ліки України. – 2004, т. 84-85, № 7-8. – С. 46-49.
Тронько Н. Д., Богданова Т. И. Рак щитовидной железы у детей Украины
(последствия Чернобыльской катастрофы). - К.: Чернобыльинтеринформ,
1997. - 200с.
11
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Acharya S., Sarafoglou K., LaQuaglia M. et al. Thyroid neoplasms after therapeutic
radiation for malignancies during childhood or adolescence // Cancer. – 2003. – 97,
№ 10. – Р. 2397-2403.
Kikuchi S., Perrier N. D., Ituarte P. et al. Latency period of thyroid neoplasia after
radiation exposure // Ann. Surg. – 2004. – 239, № 4. – P. 536-543.
Faggiano A., Coulot J., Bellon N. et al. Age-dependent variation of follicular size and
expression of iodine transporters in human thyroid tissue // J. Nucl. Med. – 2004. –
45, № 2. – Р. 232-237.
Богданова Т. И., Козырицкий В. Г., Тронько Н. Д. Патология щитовидной
железы у детей (атлас). К. : Чернобыльинтеринформ. - 2000.- 158 с.
Krohn K., Stricker I., Emmrich P. et al. Cold thyroid nodules show a marked increase
in proliferation markers // Thyroid. – 2003. – 13, № 6. – Р. 569-575.
Niedziela M., Korman E., Breborowicz D. et al. A prospective study of thyroid nodular
disease in children and adolescents in western Poland from 1996 to 2000 and the
incidence of thyroid carcinoma relative to iodine deficiency and the Chernobyl
disaster // Pediatr. Blood Cancer. – 2004. – 42, № 1. – P. 84-92.
Шлюмберже М., Пачини Ф. Опухоли щитовидной железы. Paris, «Nucleon». –
1999. – 345 c.
10. Wynford-Thomas D. Molecular genetics of thyroid cancer // Trends Endocrinol.
Metab. – 1993. - № 4. – P. 224-231.
11. Van Sandre J., Parma J., Tonac-Chera M. et al. Genetic basis of endocrine disease.
Somatic and germline mutations of the TSH receptor gene in thyroid diseases // J.
9.
Clin. Endocrinol. Metab. – 1995. - № 80. – P. 2577-2585.
12. Fugazzola L., Pierotti M. A. Vigano E. et al. Molecular and biochemical analysis of
RET/PTC4, a novel oncogenic rearrangement between RET and ELE1 genes in a
post-Chernobyl-papillary thyroid cancer // Oncogene. – 1996. - № 13. – P. 10931097.
13. Karaoglou A., Desmet G., Kelly G. N. et al. The radiological consequences of the
Chernobyl accident // Publication EUR 16544 EN of the Comission of the European
Communities, Brussels-Luxemburg, 1996.
14. Sali D., Cardis E., Sztanyk L. et al. Cancer consequences of the Chernobyl accident
in Europe outside the former USSR : a review // Int. J. Cancer. – 1996. - № 67. – P.
343-352.
15. Galanti M. R., Sparen P., Karlson A. et al. Is residence in areas of endemic goiter a
risk factor for thyroid cancer ? // Int. J. Cancer. – 1995.- № 61. – P. 615-621.
16. Belfiore A., Giuffrida D., La Rosa G. L. et al. Cancer risk in patients with cold thyroid
nodules : relevance of iodine intake, sex, age and multinodularity // Am. J. Med. –
1992. - № 93. – P. 363-369.
17. Moley JF. Medullary thyroid carcinoma // Curr. Treat. Options Oncol. – 2003. – 4, №
4. – P. 339-347.
12
18. Shimizu K. Oncogenic emergency and treatment in thyroid disease // Nippon Geka
Gakkai Zasshi. – 2004. – 105, № 4. – P. 266-270.
19. Hedinger Chr., Williams E. K., Sobin L. H. Histological typing of thyroid tumors.-WHk,
2nd Edn. Berlin: Springer.-1988.- 66 p.
20. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Ультразвуковое исследование щитовидной
железы. Атлас-руководство. Изд 2-е. – К.: “КВІЦ”, 2004. - 382 с.
21. Rubin E., Farber J. Pathology. – Philadelphia: J. B. Lippincott Comp., 1994. - 1578
p.
22. Widala E., Zych F., Marusa T. Ultrasonic diagnosis of cold thyroid nodules //
Endokrynol. Pol. – 1993. – 44, № 4. – Р. 435-444.
23. Yamashina M. Follicular neoplasms of the thyroid. Total circumferential evaluation of
the fibrous capsule // Am. J. Surg. Pathol. – 1992. – 16, № 4. – Р. 392-400.
24. Gardner H. A., Ducatman B. S., Wang H. H. Predictive value of fine-needle aspiration
of the thyroid in the classification of follicular lesions // Cancer. – 1993. - 71, № 8. –
Р. 2598-2603.
25. Franssila K. O., Ackerman L. V., Brown C. L. et al. Follicular carcinoma // Semin.
Diagn. Pathol. – 1985. – 2, № 2. – Р. 101-122.
26. Cao X. X., Gao L. X., Wu X. et al. Clinicopathologic analysis of 487 thyroid tumors //
Chung Hua Chung Liu Tsa Chih. – 1987. – 9, № 5. – Р. 362-364.
27. Sywak M., Pasieka J. L., Ogilvie T. A review of thyroid cancer with intermediate
differentiation // J. Surg. Oncol. – 2004. – 86, № 1. – P. 44-54.
28. Matsuzuka T., Matsuura H., Hasegaga Y. et al. Distribution of intraglandular
29.
30.
31.
32.
metastatic foci in the contralateral lobe of papillary thyroid carcinoma // Nippon
Jibiinkoka Gakkai Kaiho. – 2000. – 103, № 10. – Р. 1150-1154.
Pacini F., Elisei R., Capezzone M. et al. Contralateral papillary thyroid cancer is
frequent at completion thyroidectomy with no difference in low- and high-risk patients
// Thyroid. – 2001. – 11, № 9. – Р. 877-881.
Shaha A. R., Ferlito A. Rinaldo A. Distant metastases from thyroid and parathyroid
cancer // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. – 2001. – 63, № 4. – Р. 243-249.
Gorman B., Charboneau J. W., James E. M. et al. Medullary thyroid carcinoma: role
of high-resolution US // Radiology. – 1987. – 162, № 1 Pt 1. – Р. 147-150.
Sakamoto A., Kasai N., Sugano H. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid. A
clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas //
Cancer. - 1983. – 52, № 10. Р. - 1849-1855.
33. McIver B., Hay I. D., Giuffrida D. F. et al. Anaplastic thyroid carcinoma: a 50-year
experience at a single institution // Surgery.– 2001. – 130, № 6. – Р. 1028-1034.
34. Gimm O. Thyroid cancer // Cancer Lett. – 2001. – 163, № 2. – Р. 143-156.
Журн. „Ліки України”, 2004, №№ 11, 12; 2005, №№ 1 – 3
13
С. И. Матящук, Е. В. Эпштейн
Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко
АМН Украины, 04114, г. Киев
Стратегия и тактика лечения больных
с узловой патологией щитовидной железы.
Часть II : клиническое поведение различных
типов карцином и долгосрочный прогноз.
В предыдущей части работы нами продемонстрировано, что щитовидная железа
является одним из органов, наиболее чувствительных к канцерогенному
воздействию внешнего облучения. Молодой возраст – один из основных факторов
радиочувствительности, степень риска возникновения тиреоидного рака высокая,
если возраст на момент облучения менее 15 лет [1]. Вследствие длительного
латентного периода развития опухолей, лица, подвергнутые воздействию
ионизирующего излучения в детском возрасте, должны наблюдаться в течение всей
жизни. В случае обнаружения рака щитовидной железы используются стандартные
протоколы лечения и наблюдения, которые подробно будут рассмотрены в
последующих работах. Но, безусловно, основным вопросом, который волнует
заболевшего и близким ему людей, вопрос, точный ответ на который позволяет
врачу правильно выбрать тактику лечения и наблюдения, является прогноз. Каков
же прогноз при раке щитовидной железы, от чего он зависит, какими факторами
определяется, какие из них знáчимые, а какие второстепенные, какие сочетания
факторов являются благоприятными, а какие - наоборот ? В этой работе мы
попытаемся это проанализировать.
Процент излеченности больных раком щитовидной железы очень высокий и
долгосрочный прогноз для них, в целом, довольно благоприятный. Тем не менее,
для некоторых больных существует вероятность рецидива заболевания и даже
смертельного исхода. Результаты исследований позволили определить риск
возникновения рецидива и летального исхода на основе прогностических
факторов. Этих факторов много и они тесно взаимосвязаны. Для лучшего
понимания этой взаимосвязи проведены исследования различных аспектов рака
щитовидной железы – эпидемиологических, клинических, биологических,
патоморфологических, в последние годы интенсивно развивается новое
направление – молекулярная биология (изучение ДНК). Исследования показали, что
только многофакторный анализ позволяет наиболее точно определить прогноз при
этом заболевании. Ведущими эндокринологическими клиниками предложены
различные комплексные системы оценки прогностических факторов, такие как
AGES, AMES, MACIS и др. (рассмотрены ниже), которые, на основе результатов
14
исследований выживаемости больных раком щитовидной железы за определенный
промежуток времени, распределяют их на группы с разным прогнозом.
Причины смерти
Ежегодная смертность от рака щитовидной железы на 100.000 человек, согласно
различным регистрам, составляет от 0.2 до 1.2 у мужчин и от 0.4 до 2.8 у женщин. В
целом, уровень смертности от тиреоидного рака сравнительно низкий, он составляет
менее 1% всех смертных случаев от злокачественных новообразований [2, 3].
В результате диссеминации клеток карциномы по лимфатическим и кровеносным
сосудам образуются отдаленные метастазы (кожа, кости, в. т. ч. основание черепа,
печень, легкие, головной мозг), которые являются главной причиной смерти от рака
щитовидной железы. Смерть больных от локального распространения опухолевого
процесса наблюдается значительно реже. У большинства из них инвазивно
растущая карцинома повреждает и сдавливает трахею, сужение просвета которой
приводит к острой дыхательной недостаточности, которая и является
непосредственной причиной смерти [4, 5]. Кроме этого, смерть больного может
наступить и в результате массивного кровотечения при инвазии опухоли в крупные
кровеносные сосуды шеи [6, 7].
Отдельные прогностические факторы
Морфологическое строение опухоли. Как было рассмотрено в предыдущей
работе [1], карциномы щитовидной железы существенно отличаются по своему
морфологическому строению. Тип морфологического строения опухоли является
наиболее знáчимым фактором, который определяет ее биологическое (клиническое)
поведение,
соответственно
и
прогноз.
Прогноз
у
больных
при
высокодифференцированных,
низкодифференцированных
и
недифференцированных формах рака щитовидной железы значительно отличается
[8]. Если прогноз при дифференцированных карциномах (папиллярных и
фолликулярных), в целом, благоприятный и пятилетняя выживаемость больных
превышает 85% [9], то при низкодифференцированном раке, напр., инсулярной
карциноме, она составляет менее 40% [10], а продолжительность жизни больных с
недифференцированной (анапластической) карциномой, которая является одной из
самых агрессивных злокачественных опухолей человека, только в исключительных
случаях превышает 1 год и составляет, по разным оценкам, от 2 до 10 мес [11, 12,
13].
Высокодифференцированные карциномы. Сравнивая прогноз у больных с
папиллярными и фолликулярными карциномами, необходимо отметить одно
немаловажное обстоятельство :
«сохраняется различный подход при
дифференциальной
диагностике
папиллярной
карциномы…
Так,
одни
патоморфологи (при наличии соответствующих ядерных характеристик) относят
15
опухоли фолликулярного или фолликулярно - папиллярного строения к папиллярной
карциноме, в то время как другие – диагностируют опухоли подобного строения как
фолликулярную карциному” [14, стр. 70]. Разночтения патоморфологов в трактовке
этих типов опухолей, на наш взгляд, могут быть в основе различия результатов
исследований по их сравнительному прогнозу. Так, одни специалисты считают, что в
целом, прогноз при папиллярном раке лучше, чем при бóльшей части
разновидностей фолликулярного [15]. Согласно данных Gyory F. и соавт. [16], общая
5 и 10-летняя выживаемость больных с папиллярными карциномами составила 93%
и 89%, для фолликулярных карцином - 92% и 80%, соответственно. Другие
исследователи получили обратные показатели : результаты аналогичной работы
Tachikawa T. и соавт. [17] показали, что 5-летняя выживаемость при папиллярных
карциномах составила 93%, 10-летняя - 88.8%, при фолликулярных – 93.5% (5 и 10летняя). Подобные данные приводятся и рядом других клиник [18, 19].
На наш взгляд, небольшая разница в процентах в ту или иную сторону при
папиллярном и фолликулярном раке с клинической точки зрения не имеет
принципиального значения; значительно важнее тот факт, что в целом,
дифференцированный рак, который составляет бóльшую часть в структуре
злокачественных опухолей щитовидной железы, у подавляющего большинства
больных, действительно, не является фатальным заболеванием и может быть
излечен с очень благоприятным долгосрочным прогнозом.
Вместе с тем, имеются данные, что одни гистологические разновидности
дифференцированного рака имеют более, а другие - менее благоприятный прогноз.
Так, среди папиллярных карцином высококлеточный, оксифильноклеточный и
диффузно-склерозирующий варианты (т. н. «агрессивные» виды) считаются менее
благоприятными, в то время как микрокарциномы и инкапсулированные формы
протекают более благоприятно [9]. Marchesi M. и соавт. [19] сравнивали
долгосрочный прогноз у больных с обычными и «агрессивными» видами
папиллярного рака : в целом, при папиллярных карциномах 12-летняя выживаемость
составила 96%, при этом у больных с типичными формами – 98%, с «агрессивными»
- 83%.
Инкапсулированный вариант папиллярной карциномы. Инкапсулированные
папиллярные карциномы составляют около 15% от числа папиллярных карцином
[20, 21]. Этот вариант папиллярного рака представлен опухолями, окруженными
собственной капсулой, что приближает их морфологическое строение к строению
аденом. Они могут иметь различное гистологическое строение, чаще
фолликулярное или сóлидное. Эти опухоли нередко сопровождаются признаками
инвазивного роста как в собственную капсулу, так и за ее пределы. В отличие от
фолликулярной карциномы, когда диагноз устанавливается только при
окончательном патогистологическом исследовании на основании признаков
инвазивного роста в капсулу опухоли или кровеносные сосуды капсулы, для
16
диагноза «инкапсулированная папиллярная карцинома»
характерных изменений в ядрах опухолевых клеток [14].
достаточно
наличие
Этот вариант папиллярной карциномы значительно реже сопровождается
поражением регионарных лимфатических узлов. В нашем исследовании оно
наблюдалось у 22% больных, в то время как при неинкапсулированных папиллярных
карциномах - у 53% [21]. Эти данные согласуется с результатами других
исследователей : регионарное метастазирование отмечено в 10 - 25% случаев при
инкапсулированных и у 50% больных при неинкапсулированных папиллярных
карциномах [14, 22].
Инкапсулированные папиллярные карциномы относят к тиреоидному раку с
минимальным злокачественным потенциалом и прогноз при них считается одним из
наиболее благоприятных [14, 20, 23]. Moreno A. и соавт. [22] исследовали
выживаемость 163 больных с этой формой карцином : в течение 7 – 17 лет
клинического наблюдения после операции не умер ни один больной.
Папиллярная микрокарцинома. Согласно гистологической классификации ВОЗ
[24], это опухоль размером 1 см и менее. Она встречается чаще, чем клинически
проявляемый рак [25]. Гистологически большинство микрокарцином представляют
собой папиллярные опухоли. Они примерно с одинаковой частотой возникают как у
мужчин, так и у женщин. Как свидетельствуют результаты аутопсийных
исследований (исследование трупов), у взрослых всех возрастов частота
возникновения микрокарцином распределена примерно одинаково [9].
До использования ультразвукового исследования опухоли размером менее 1 см
редко обнаруживались при клиническом обследовании, в то же время они
достаточно часто выявлялись при патоморфологическом исследовании щитовидной
железы по поводу какой-либо другой патологии [25, 26]. По этой причине они
получили еще одно название - «скрытый» рак. Некоторые специалисты используют
также термины «малый» рак или «минимальный» рак, значение которых идентично
термину «микрокарцинома».
Подавляющее
большинство
микрокарцином
выявляется
благодаря
ультразвуковому исследованию и классифицируется как рак после проведения
тонкоигольной пункционной биопсии с последующим цитологическим исследованием
пунктата (ТАПБ). В нашем исследовании минимальный размер опухоли, которая
была выявлена на дооперационном этапе (эхографически и цитологически) и затем
верифицирована патоморфологически, составил 5 мм (неинкапсулированная
папиллярная карцинома фолликулярно-сόлидного строения с метастазом в яремный
лимфоузел у больного 13 лет).
В клинической оценке папиллярной микрокарциномы мнения исследователей
разделились. Одни считают, что “… значительная часть бессимптомных опухолей
щитовидной железы представляет собой отдельную форму новообразований, не
способную к трансформации в потенциально опасные опухоли… Скрытая
17
папиллярная карцинома является самостоятельной формой опухолей щитовидной
железы, а не ранней стадией клинически знáчимых раков” [27, стр. 213, 215]. «Можно
предположить, что папиллярная микрокарцинома возникает у молодых людей, но
бόльшая часть этих опухолей регрессирует или не развивается в клинически
диагностируемый рак» [9, стр. 54]. В работе Lang W. и соавт. [28] представлены
результаты анализа более 1000 аутопсий : папиллярные микрокарциномы выявлены
в 6.2% случаев. При этом многофокусный рост определялся в 46%, поражение
регионарных лимфатических узлов – в 14% случаев. Тем не менее, авторы также
считают, что эти новообразования не имеют тенденции к трансформации в
клинически значимые опухоли (!). Достаточно своеобразное исследование провели
японские специалисты [29]. С их точки зрения, исходя из того, что частота
микрокарцином такая же, как при аутопсиях, они вместо оперативного лечения
предложили только клиническое наблюдение 732 больным с микрокарциномами (по
результатам эхографии и ТАПБ). После 5-летнего наблюдения оказалось, что 70%
узлов не изменились, 10.2% увеличились и стали более 10 мм, а у 1.2% больных
появились регионарные метастазы в лимфатические узлы. Впоследствии 626
больных все же были прооперированы. Патоморфологически регионарные
метастаты выявлены у 50.5%, а многофокусный рост карциномы отмечен у 42.8%
больных. Авторы приходят к выводу, что большинство микрокарцином не
трансформируются в клинически знáчимые опухоли и при отсутствии
прогрессирования могут только наблюдаться, хотя и сопровождаются высоким
уровнем многофокусного роста и регионарного метастазирования (!?).
Большинство других исследователей придерживаются иного мнения папиллярная микрокарцинома заслуживает такого же клинического внимания, как и
опухоль с выраженными клиническими проявлениями [30], поскольку, согласно их
результатов, не существует каких-либо морфологических [31] и клинических [32]
отличий между опухолями менее и более 10 мм. «Микрокарциномы могут быть
инкапсулированными и неинкапсулированными, с выраженными фиброзно склеротическими изменениями и с отсутствием таковых, иметь как типичное
папиллярное строение, так и фолликулярное с отдельными сóлидными или
папиллярными участками… Папиллярная карцинома размером менее 1 см у детей
нередко сочетается с выраженными инвазивными свойствами : экстратиреоидным
распространением, признаками сосудистой инвазии, наличием регионарных и
отдаленных метастазов, в связи с чем в настоящее время широко обсуждается
вопрос о правомочности термина «папиллярная микрокарцинома» в отношении
детей» [14, стр. 96].
Прогноз при папиллярной микрокарциноме исключительно благоприятный, как
для общей выживаемости, так и для выживаемости без возникновения рецидивов [9,
14], но только в том случае, как особо подчеркивается в работе Falvo L. и соавт. [33],
если проведено соответствующее начальное лечение - тотальная тиреоидэктомия.
18
Согласно данных различных исследований, выживаемость больных с
микрокарциномами составила : 100% (5-летняя) [34], 98% (10-летняя) [35], 97.3% (13летняя) [36] и 97% (15-летняя) [37]. Во всех случаях причиной смерти больных с
микрокарциномами были отдаленные метастазы.
Фолликулярный вариант папиллярной карциномы (ФВПК). Этот вариант
составляет более 30% от числа папиллярных карцином у взрослых [21], у детей он
наблюдается несколько чаще – в 30 - 40% случаев. Морфологически при этой форме
рака типичные папиллярные структуры могут быть единичными или полностью
отсутствовать, главным отличительным признаком ФВПК являются характерные
изменения в ядрах опухолевых клеток [14]. Бόльшая часть этих карцином
представляют собой инкапсулированные или частично инкапсулированные опухоли
[21].
В отличие от изучения диагностики фолликулярного варианта папиллярной
карциномы, которой посвящено достаточно много работ в области исследования ее
цитологических (ТАПБ) и патоморфологических особенностей, клиническое
поведение и прогноз этой формы тиреоидного рака исследованы мало. Согласно
результатов наших исследований, уровень регионарного метастазирования при
ФВПК, по сравнению с другими типами папиллярных карцином, был одним из
наиболее низких. Так, среди гистологических разновидностей папиллярных
карцином
относительная
частота
поражения
регионарных
лимфоузлов
распределилась следующим образом : папиллярно-сóлидные – 68%; папиллярнофолликулярные – 53%; фолликулярно-сóлидные – 39%; типичный папиллярный
вариант – 32%; фолликулярный вариант – 29% и сóлидный вариант – также 29%
[21]. Относительно меньшая частота регионарного метастазирования при ФВПК по
сравнению с типичным папиллярным вариантом (ТПВ) отмечается также и в ряде
работ американских исследователей. Согласно результатов Tielens E. T. и соавт.
[38], частота локального метастазирования у больных с ФВПК была меньше, а
отдаленного – не превышала таковую при ТПВ. Как показали исследования Jain M.
и соавт. [39], фолликулярный вариант, по сравнению с типичным папиллярным,
сопровождался также меньшей частой инвазии капсулы железы (5.6% против
11.4%), локального распространения в окружающие мягкие ткани (7.0% ~ 25.7%) и
многофокусного роста (25.4% ~ 47.1%). Отсутствие отдаленных метастазов у
больных с ФВПК (4% при ТПВ) подчеркивается в работах Evans H. L. [40] и Passler C.
с соавт. [41]. Эти авторы провели также клиническое наблюдение больных с ФВПК в
течение 10 лет : выживаемость составила 100%.
Таким образом, фолликулярный вариант папиллярной карциномы по своему
клиническому поведению и прогнозу можно расценивать как один из наиболее
благоприятных, однако, для большей уверенности в таком утверждении необходимы
дальнейшие клинические исследования и долгосрочные наблюдения [39].
19
Сόлидный вариант папиллярной карциномы (СВПК). До недавних пор этот
вариант папиллярной карциномы считался достаточно редким [42]. Однако, как
показали последние исследования, он составил 37% от числа папиллярных
карцином, связанных с облучением щитовидной железы в результате аварии на
Чернобыльской АЭС и в настоящее время СВПК расценивается как радиационно
индуцированный тиреоидный рак [43].
Морфологически при этом типе папиллярной карциномы, также, как и в случаях
описанного выше фолликулярного варианта, типичные папиллярные структуры
могут быть единичными или отсутствовать, но характерные изменения в ядрах
опухолевых клеток свидетельстуют о их принадлежности к папиллярным. При
сравнении с опухолями «классического» типа папиллярные карциномы сόлидного
строения отличаются более выраженными инвазивными свойствами : им
свойственна
высокая
частота
внутрижелезис-того
распространения,
экстратиреоидного роста, лимфатической и кровеносной инвазии [14, 44].
Клиническое поведение папиллярных карцином сόлидного строения и прогноз
также исследованы мало. По данным специалистов клиники Мауо (США), этот
вариант папиллярной карциномы сопровождается несколько более высоким уровнем
отдаленного метастазирования и менее благоприятным прогнозом, чем типичный
папиллярный вариант. Согласно их наблюдениям, 10-летняя выживаемость больных
с СВПК составила 90% [42]. По мнению Sywak M. и соавт. [43], более агрессивное
биологическое поведение папиллярной карциномы сóлидного типа позволяет
оценить ее «рейтинг злокачественности» как промежуточный – между типичными
формами и низкодифференцированными карциномами.
Оксифильноклеточный вариант папиллярной карциномы (Б-клеточный, из
клеток Ашкинази-Гюртле, онкоцитарный). Б-клеточные карциномы щитовидной
железы также, как и злокачественные опухоли из обычного А-эпителия,
подразделяются на два основных вида – фолликулярные (рассмотрены ниже) и
папиллярные [1]. Они, как и обычные папиллярные и фолликулярные карциномы,
также отличаются между собой по своим молекулярно-биологическим
(генетическим) особенностям и клиническому поведению [45].
Оксифильноклеточный вариант папиллярной карциномы (ОВПК) относят к редким
опухолям щитовидной железы, он составляет около 5% от числа папиллярных
карцином [46]. В нашем исследовании ОВПК наблюдался только у 2.8% больных с
папиллярными карциномами. Морфологически эти опухоли в равной мере имели
типичное папиллярное, фолликулярно-сóлидное и фолликулярно-папиллярное
строение, 70% из них были неинкапсулированными, поражение регионарных
лимфоузлов отмечено у 40% больных.
Согласно результатов ряда исследований, ОВПК отличается более агрессивным
поведением и менее благоприятным прогнозом [47]. По данным Shaha A. R. и соавт.
[48], уровень отдаленного метастазирования при оксифильноклеточных карциномах
20
является одним из наиболее высоких из всех типов папиллярных карцином, достигая
33%. Hamann A. и соавт. [46] через 6.5 лет после оперативного лечения выявили
отдаленные метастазы опухоли у 24% больных. Эти же авторы исследовали 5 и 10 летнюю выживаемость : она составила 95% и 75%, соответственно. Несколько
меньший процент 10-летней выживаемости при оксифильноклеточных карциномах
приведен в работах Foote R. с соавт. [49] - 71.8% и Marchesi M. с соавт [19] - 60%.
Диффузно-склерозирующий вариант папиллярной карциномы (ДСВ). Этот
вариант папиллярной карциномы встречается достаточно редко и наблюдается
преимущественно у детей и лиц молодого возраста [9, 14]. Согласно нашим
результатам, он составил 0.85% от числа папиллярных карцином (3 из 359).
Подобные данные приведены в работе Chow S. M. с соавт. [50] – 0.74% (8 из 1086),
несколько бóльшая частота ДСВ отмечена в исследовании Macak J. и соавт. [51] –
5.7% (4 из 70).
Характерной морфологической особенностью этого варианта папиллярного рака
является его многофокусность. Множественные опухолевые очаги диффузно
локализованы практически по всей ткани железы, нередко распространяясь за ее
пределы. Характерно также наличие выраженных фиброзно-склеротических
изменений и обилие псаммомных телец. Опухолевые очаги чаще имеют смешанное
папиллярно-сóлидное или фолликулярно-сóлидное строение. В большинстве
случаев наблюдается выраженная лимфоидная инфильтрация ткани железы, что
клинически может иммитировать аутоиммунный тиреоидит. Практически у всех
больных развиваются регионарные метастазы в лимфатические узлы, часто
наблюдаются отдаленные метастазы, главным образом, в легкие [9, 14, 52].
Существует точка зрения, что прогноз при ДСВ менее благоприятный по
сравнению с типичными формами папиллярных карцином [9, 52]. В то же время,
результаты ряда исследований это не подтверждают : в течение 9 и 12-летнего
клинического наблюдения выживаемость больных составила 100% [50, 51]. В работе
Chow S. M. с соавт. [50] подчеркивается, что хотя клинически ДСВ и выглядит
достаточно угрожающе - большой размер опухоли, выраженное регионарное
метастазирование, но при правильном лечении, включающем тотальную
тиреоидэктомию с последующей радиойодтерапией, прогноз у больных такой же
благоприятный, как и в случаях типичных форм.
Светлоклеточный вариант папиллярной карциномы (СВПК). Этот вариант
папиллярной карциномы встречается крайне редко [53]. В нашем исследовании он
был выявлен только у одного больного (0.28% от числа папиллярных карцином).
Светлоклеточная опухоль щитовидной железы может быть как первичной
(тиреоидной) – папиллярной, фолликулярной или медуллярной карциномой, так и
иметь нетиреоидное происхождение, представляя собой интратиреоидную опухоль
паращитовидной железы или, что наблюдается чаще, метастатическую
светлоклеточную карциному почки [9, 14]. В связи с этим, при выявлении
21
светлоклеточной опухоли щитовидной железы необходимо также обязательно
обследовать почки [53]. При патогистологическом исследовании отличить
светлоклеточные карциномы тиреоидной и нетиреоидной природы позволяет
иммуногистохимический анализ с антителами к тиреоглобулину и кальцитонину [54,
55].
По причине редкости СВПК, биологическое поведение и прогноз при этой форме
рака щитовидной железы не изучены. Некоторые специалисты полагают, что они
могут быть сопоставимы с клиническим поведением обычных типов папиллярных
карцином [56].
Высококлеточный вариант папиллярной карциномы (ВВПК). Этот вариант
папиллярной карциномы также встречается редко и наблюдается преимущественно
у больных пожилого возраста [9, 14]. В нашем исследовании он также был выявлен
только в одном случае. Отличительной морфологической особенностью
высококлеточного варианта папиллярной карциномы является наличие клеток
папиллярных структур, высота которых примерно в два раза больше обычных [9].
Считается, что ВВПК характеризуется более агрессивным биологическим
поведением, чем типичные формы [57]. При этом варианте папиллярного рака часто
наблюдается васкулярная инвазия и рост опухоли за пределы щитовидной железы
[58, 59], он также сопровождается высоким уровнем регионарного [60] и отдаленного
(более 20% случаев) метастазирования [43, 61].
Прогноз при высококлеточном варианте папиллярной карциномы изучен
недостаточно. В имеющихся работах он расценивается как менее благоприятный по
сравнению с классическими формами [62]. Согласно результатов исследования
Sywak M. и соавт. [43], уровень смертности при ВВПК составил 16%. По мнению этих
исследователей, агрессивное биологическое поведение высококлеточного варианта
папиллярной карциномы, также, как и папиллярной карциномы сóлидного типа,
позволяет оценить злокачественный потенциал этой разновидности рака
щитовидной железы как промежуточный – находящийся между типичными и
низкодифференцированными формами.
Смешанный вариант папиллярной карциномы. Морфологически эти опухоли
представлены равноценными участками сóлидного, фолликулярного и папиллярного
строения, по преобладанию которых они определяются как папиллярно-сóлидные,
фолликулярно-сóлидные или папиллярно-фолликулярные. Папиллярные карциномы
смешанного строения встречаются наиболее часто, в нашем исследовании [21] у
прооперированных больных они составили примерно 50% от общего числа
папиллярных карцином. В работе Богдановой Т. И. и соавт. [14] отмечается, что
сóлидно-фолликулярный вариант папиллярной карциномы у детей при сравнении с
типичным папиллярным отличается более агрессивным характером - бóльшей
частотой внутрижелезистого распространения, экстратиреоидного роста в
окружающие мягкие ткани, инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды. Как
22
было отмечено выше, из всех разновидностей папиллярных карцином, опухоли
смешанного строения, особенно, папиллярно-сόлидные, сопровождаются наиболее
высоким уровнем метастазирования в регионарные шейные лимфатические узлы
(до 70% случаев). Клиническое поведение и прогноз у больных с папиллярными
карциномами смешанного строения не исследованы.
Напомним, что в отличие от большинства разновидностей папиллярного рака,
фолликулярные карциномы представляет собой инкапсулированные опухоли.
Согласно Гистологической классификации ВОЗ [24], по степени выраженности
инвазивных свойств они подразделяются на минимально инвазивные и широко
инвазивные. По гистологическому строению фолликулярные карциномы практически
ничем не отличаются от фолликулярных аденом. Вместе с тем, фолликулярная
карцинома чаще выявляется в опухолях микрофолликулярно - сóлидного строения,
а также в новообразованиях с резко утолщенной или неравномерной по ширине
капсулой. Основанием для установления диагноза «фолликулярная карцинома»
является наличие инвазии в капсулу и/или сосуды капсулы опухоли, определяемой
только при окончательном патогистологическом исследовании [14].
Необходимо подчеркнуть, что патоморфологическая диагностика минимально
инвазивных фолликулярных карцином довольно сложная, поскольку необходимо
установить истинную капсулярную и/или сосудистую инвазию капсулы. Для
подтверждения или исключения инвазивного роста опухоли необходимо
гистологическое исследование множественных срезов [63]. Но даже когда
исследованы многие участки узла, только гистологический анализ может оказаться
недостаточным и в некоторых случаях диагноз злокачественности остается
неустановленным [9]. В дифференциальной диагностике фолликулярной карциномы
для выявления истинной сосудистой инвазии часто используют специальные
гистохимические и иммуногистохимические методы, позволяющие четко выделять
сосудистую стенку. Это не может быть установлено на дооперационном этапе с
помощью пункционной биопсии (ТАПБ), а также во время операции при
исследовании замороженных срезов. Цитологическое и экспресс-гистологическое
исследование в большинстве этих случаев ограничивается заключением
«фолликулярная неоплазия» [14].
Согласно результатов ряда исследований, прогноз при фолликулярных
карциномах определяется главным образом двумя морфологическими факторами :
степенью инвазии и дифференцировки ткани опухоли. Степень дифференцировки
фолликулярных
карцином
вариабельна
:
они
могут
быть
хорошо
дифференцированными, состоящими из фолликулов различной величины с
наличием
коллоида,
менее
дифференцированными,
состоящими
из
микрофолликулов или быть слабо дифференцированными, такими как солидного
и/или трабекулярного строения. Некоторые специалисты полагают, что слабая
дифференцировка этих опухолей означает менее благоприятный прогноз [64, 65].
23
Другие авторы придерживаются иной точки зрения, считая, что степень
дифференцировки фолликулярных карцином (не имея ввиду инсулярный тип
опухоли) не оказывает какого-либо влияния на их клиническое поведение и прогноз
[63].
Более важным прогностическим фактором у больных с фолликулярными
карциномами считается наличие инвазии опухоли в кровеносные сосуды :
предполагается, что прогноз ухудшается с увеличением глубины инвазии. Однако
уровень инвазии, после которого прогноз становится менее благоприятным, пока
еще точно не определен, необходимы дальнейшие исследования [64, 66].
Всеми исследователями единодушно отмечается, что отдаленные метастазы
значительно реже наблюдаются при минимально инвазивных фолликулярных
карциномах по сравнению с широко инвазивной формой этих опухолей. Прогноз у
больных с минимально инвазивными фолликулярными карциномами считается
одним из наиболее благоприятных из всех типов злокачественных новообразований
щитовидной железы [9, 63]. Согласно результатов Thompson L. D. с соавт. [67], 18 летняя выживаемость больных с этой формой рака превысила 99% (по причине
болезни умер один больной из 130 через 16 лет после операции). По мнению
Yamashina M. [68], клиническое поведение минимально инвазивных фолликулярных
карцином может быть сравнимо с фолликулярными аденомами.
Прогноз у больных с широко инвазивной формой фолликулярных карцином менее
благоприятен [63]. В последних исследованиях американских специалистов [69]
приведены морфологические критерии степени инвазии фолликулярных карцином и
прогноз при каждой из них. Авторы предложили добавить в классификацию этих
опухолей «средне инвазивную» форму. Согласно их данных, минимально
инвазивными (37.8% фолликулярных карцином) являются опухоли с наличием
капсулярной инвазии только (единичное врастание сквозь всю толщу капсулы
образования) : 5 - летняя выживаемость больных – 98%; средне инвазивные опухоли
(42%) - наличие сосудистой инвазии, с или без капсулярной : 5 - летняя
выживаемость больных – 80%; широко инвазивные опухоли (20%) – наличие
обширных областей транскапсулярной инвазии, распространение в окружающую
ткань щитовидной железы и за ее пределы : 5 – летняя выживаемость больных
составила только 38%.
Оксифильноклеточная (Б-клеточная) фолликулярная карцинома. Биологическое
поведение этих опухолей изучено мало. Результаты ряда исследований
американских ученых показывают, что клиническое поведение и прогноз при Бклеточных фолликулярных карциномах практически ничем не отличаются от
обычных [70]. Согласно данных Stojadinovic A. с соавт. [71], 8-летняя выживаемость
больных с минимально инвазивной формой составила 100%, в то время как с
широко инвазивной – 45%.
24
В нашем исследовании [21] фолликулярные карциномы составили 4% от числа
злокачественных новообразований щитовидной железы, все опухоли были
минимально инвазивными.
Основные формы медуллярной карциномы – спорадическая и наследственная
были подробно рассмотрены нами в предыдущей работе [1]. К сказанному
необходимо добавить, что медуллярный рак щитовидной железы характеризуется
ранним регионарным и отдаленным метастазированием, при этом наблюдается
закономерность : чем больше размер опухоли – тем выше частота
метастазирования. При патогистологическом исследовании регионарные метастазы
выявляются примерно у 10% больных с микроопухолями и у 90% больных с
клинически выявляемой медуллярной карциномой [72, 73]. Отдаленные метастазы,
как правило, имеют множественный характер и могут одновременно поражать
несколько органов. Они локализуются преимущественно в печени, легких и костях,
реже в головном мозге и коже. В большинстве случаев метастазы в печень являются
наиболее ранними [74]. При наличии отдаленных метастазов, выживаемость
больных в течение одного года составляет примерно 50%, 5 – летняя – 25% и 10 –
летняя – 10% [75].
Считается, что долгосрочный прогноз при спорадических формах медуллярного
рака менее благоприятен, чем при семейных, за исключением медуллярных
карцином, связанных с синдромом МЭН 2б [1]. При этом синдроме опухоль
возникает довольно рано, чаще в возрасте до 10 лет. В момент обследования у
подавляющего большинства этих больных уже имеются отдаленные метастазы. При
синдроме МЭН 2б больные обычно не живут более 20 лет [76].
Согласно данных одной из ведущих эндокринологических клиник мира (Институт
Густава Росси, Франция), у больных (более 200) с различными формами
медуллярного рака, прошедших лечение в этом центре, 2 – летняя выживаемость
составила 87%, 5 – летняя – 75%, 10 – летняя – 60% и 20 – летняя – 36% [77]. При
этом в группе больных в возрасте до 30 лет, размером опухоли менее 40 мм,
отсутствием регионарных и отдаленных метастазов 5 – летняя выживаемость
составила 100%, 10 - летняя - 85%, у остальных больных – 26% и 10%,
соответственно. Если у больных в послеоперационном периоде уровень
кальцитонина в крови был равен 0 (отсутствовал), 3-х и 5–летняя выживаемость
составили 94% и 90%, при наличии кальцитонина – 78% и 61%, соответственно [78].
Близкие показатели выживаемости больных с различными формами
медуллярного рака приводятся и другими исследователями [79, 80, 81].
Инсулярная карцинома встречается редко, она составляет около 5% от числа
злокачественных новообразований щитовидной железы. Средний возраст больных
превышает 55 лет, случаи заболевания у детей в литературе не описаны [14], но
зарегистрировано 3 случая инсулярной карциномы у подростков в возрасте 15-16
лет [82,83].
25
Инсулярная карцинома считается фолликулярным раком, но в меньшей степени
дифференцированным [9]. Большинством исследователей она рассматривается как
промежуточное звено между высокодифференцированной (фолликулярной и
папиллярной) и недифференцированной (анапластической) карциномой [82, 84, 85]
и классифицируется как низкодифференцированная карцинома [86].
Морфологически опухоль состоит из крупных кластеров или гнезд клеток (инсул),
чем напоминает инсулярный тип карциноидных опухолей, характерно наличие зон
трабекулярного и/или сóлидного строения, фолликулярных участков с
микрофолликулами, содержащими небольшое количество коллоида, областей
некрозов [14, 84]. Инсулярные карциномы могут быть как инкапсулированными, так и
неинкапсулированными [87].
По биологическому поведению инсулярные карциномы занимают промежуточное
положение
между
папиллярными/фолликулярными
и
анапластическими
карциномами, они характеризуются выраженной агрессивностью и сниженным
накоплением йода [88, 89]. В момент обследования отдаленные метастазы опухоли
обнаруживаются у 65 - 85% больных [10, 43].
В целом, прогноз у больных с инсулярной карциномой неблагоприятен [65, 85,
87]. В течение 2 - 3 лет после операции, несмотря на лечение радиойодом, умирает
более 60% больных [10, 90]. Прогноз значительно ухудшается по мере снижения
степени дифференцировки опухоли и, как следствие, способности ее метастазов
накапливать радиойод. Метастатические очаги наименее дифференцированных
инсулярных карцином (90%) не отвечают на радиойодтерапию [10]. Эти больные
умирают в течение 1 – 2 лет от поражения легких, средостения, головного мозга [82].
При чувствительности метастазов опухоли к радиойодтерапии, 10-летняя
выживаемость больных составляет более 65% [19].
Анапластическая (недифференцированная) карцинома щитовидной железы
является достоточно редкой (0.5% от числа тиреоидных карцином, согласно нашим
результатам), но в тоже время одной из наиболее агрессивных и в прогностическом
плане одной из наиболее неблагоприятных злокачественных опухолей человека. У
детей и молодых людей в литературе не описана, средний возраст больных
составляет примерно 70 лет [11]. Вместе с тем, в нашем исследовании двое
больных с анапластическими карциномами были мужчина в возрасте 38 лет и
женщина 49 лет. Продолжительность жизни заболевших обычно не превышает
одного года, составляя, в среднем, около 6 мес. Имеются данные, что эта опухоль
развивается из предшествующих дифференцированных карцином [91, 92].
Поскольку в настоящее время не существует эффективных методов лечения этого
заболевания, важное значение имеет его профилактика, которая заключается в
раннем выявлении и своевременном радикальном лечении дифференцированных
форм тиреоидного рака [93]. Анапластическая карцинома была также рассмотрена
выше в этой работе и в предыдущей части цикла [1].
26
Размер опухоли. При оценке массы опухоли щитовидной железы принимается
во внимание ее размер, локально - регионарное распространение и наличие
отдаленных метастазов. Поскольку масса тиреоидной карциномы может
значительно отличаться – от микрообразования до обширного процесса,
распространяющегося за пределы железы, с наличием многочисленных
регионарных и отдаленных метастазов, изучение этого фактора на прогноз с
клинической точки зрения является важным.
Анализ результатов различных исследований, связанных с оценкой
прогностической знáчимости размера опухоли, показывает существенное отличие во
мнениях специалистов.
Рядом исследователей показано, что для многих видов тиреоидных карцином
риск смерти от локально - регионарных рецидивов и отдаленных метастазов
возрастает с увеличением их размера [70, 94, 95]. Описана также линейная
зависимость между величиной опухоли и риском смерти от рака щитовидной железы
[15].
Многие специалисты полагают, что размер опухоли, как прогностический фактор,
более знáчим при папиллярных карциномах, чем фолликулярных, где степень
сосудистой и капсулярной инвазии опухоли имеет несравненно бóльшее значение,
чем ее размер. По данным Pelizzo M. R. и соавт. [18], долгосрочный прогноз у
больных с папиллярной карциномой более благоприятен, если ее размер не
превышает 15 мм; Sophocleous S. и соавт. [96] таким размером считают 20 мм. Witt
R. и соавт. [97] исследовали уровень смертности больных с папиллярными
карциномами размером менее и более 40 мм : в первом случае он составил 3%, в то
время как при размере более 40 мм – 16.8%.
Считается также, что размер опухоли имеет прогностическое значение только при
многофакторном анализе [20], т. е. при оценке этого фактора необходимо учитывать
и другие критерии, такие как морфологический тип карциномы, возраст больного,
пол и др. Размер папиллярных, фолликулярных и медуллярных карцином, наряду с
другими факторами, принимается во внимание в Классификации рака щитовидной
железы по системе TNM (менее 1 см, от 1 до 4 см и более 4 см), а также в широко
известных комплексных прогностических системах AMES клиники Lahey (менее и
более 5 см), AGES (0.2 х размер) и MACIS (0.3 х размер) клиники Mayo и системе
оценки прогностических факторов Университета штата Огайо (менее 1.5 см, от 1.5
до 4.4 см и более 4.4 см) (подробно рассмотрены ниже).
В тоже время, многие исследователи не выявили каких-либо отличий в
клиническом поведении и прогнозе у больных с папиллярными карциномами разных
размеров. В исследовании Pellegriti G. с соавт. [98] не выявлено отличий в
биологическом поведении и прогнозе у больных с папиллярными карциномами
размером менее и более 15 мм. Как было отмечено выше, папиллярные карциномы
размером менее 10 мм клинически могут быть такими же агрессивными, как и
27
опухоли бόльших размеров. Sugino K. и соавт. [32] у 63.8% больных с
микрокарциномами выявили наличие регионарных, а Chow S. M. и соавт. [37] у 2.5%
и отдаленных метастазов, при этом уровень смертности больных составил 1%.
Наличие или отсутствие регионарных и/или отдаленных метастазов мы также
наблюдали при широкой вариабельности размеров этих опухолей. Так, у больных с
отсутствием регионарных метастазов размер папиллярных карцином варьировал от
6 до 70 мм (19.8 мм средний), при их наличии – от 5 до 72 (24.6 мм средний),
отдаленные метастазы (легкие) наблюдались при опухолях размером от 5 до 70 мм
(25.3 мм средний). В случаях микрокарцином регионарные метастазы выявлены у
17.9% больных (38.6% при опухолях бόльших размеров). Необходимо особо
подчеркнуть, что у 2.5% больных (4 из 158) с отдаленными метастазами размер
папиллярных карцином был равен или менее 10 мм, а у одного из них - всего 5 мм.
Как показывают приведенные данные, папиллярные микрокарциномы, также, как
и опухоли более крупных размеров, могут сопровождаться регионарными и
отдаленными метастазами, но могут быть и без таковых. На наш взгляд, клинически
не следует недооценивать микрокарциномы или, наоборот, переоценивать тяжесть
прогноза при макрокарциномах. Как и большинство других исследователей мы
убеждены, что папиллярный рак, вне зависимости от размера опухоли, требует
одинакового клинического подхода в отношении радикальности лечения и
послеоперационного наблюдения, который обязательно должен включать тотальную
тиреоидэктомию, послеоперационную радиойоддиагностику, радиойодтерапию и
супрессивную терапию.
Наша точка зрения основана и на том факте, что из 1269 (на момент написания
этой работы) больных молодого возраста (5 – 36 лет), прооперированных по поводу
дифференцированных карцином щитовидной железы (различных типов, размеров, с
наличием регионарных и отдаленных метастазов и без них и пр.), которые состоят
на учете в отделении клинической радиологии Института эндокринологии и обмена
вещест АМН Украины, за 8 лет работы этого отделения не умер ни один больной.
Более того, эффективность используемого нами Протокола послеоперационного
клинического наблюдения больных раком щитовидной железы молодого возраста
подтверждается тем фактом, что у них в последствии отсутствуют локальнорегионарные рецидивы (кроме отдельных случаев при нарушении супрессивной
терапии), ни у одного больного нет отдаленных метастазов, многие из них
обзавелись семьями, уже родилось более 100 детей без признаков какой-либо
патологии. Сказанное свидетельствует о биологическом излечении заболевания, но
обо всем этом подробно - в последующих работах.
Наши результаты согласуются с данными многих других исследователей. В
работе Chow S. M. и соавт. [50] показано, что размер опухоли не влиял на прогноз у
больных с диффузно-склерозирующим вариантом папиллярной карциномы.
Согласно данных авторов, хотя средний размер этих опухолей и был значительно
28
больше, чем типичных форм папиллярных карцином (6.9 см против 2.4 см), 8–летняя
выживаемость больных после лечения радиойодом была одинаковой (100%).
Размер опухоли не имеет также какого-либо прогностического значения при
низкодифференцированных и недифференцированных формах рака щитовидной
железы. У этих больных неблагоприятный прогноз определяется исключительно
одним фактором - менее дифференцированным типом карциномы. Pellegriti G. с
соавт. [10] исследовали выживаемость больных одного возраста, с одинаковым
размером опухоли при инсулярных, фолликулярных и папиллярных карциномах :
уровень смертности составил 61.5%, 16.7% и 15.4%, соответственно, при этом риск
смертельного
исхода
при
инсулярном
раке
превысил
показатель
дифференцированных форм в 4.27 раза. В аналогичном исследовании Falvo L. и
соавт. [90] получены подобные результаты. Сравнивая долгосрочный прогноз при
обычных формах и высококлеточном варианте папиллярных карцином, Sywak M. с
соавт. [43] также пришли к выводу, что выживаемость больных определялась не
размером образования и возрастом больного, а более агрессивным
морфологическим типом опухоли.
Таким образом, размер карциномы щитовидной железы любого типа не является
определяющим прогностическим фактором, поэтому этот критерий не может быть
основанием для какого-либо изменения объема оперативного вмешательства
(гемитиреоидэкомия
вместо
тиреоидэктомии)
и
стандартного
протокола
послеоперационного клинического наблюдения больных (целесообразность
назначения радиойодтерапии).
Многофокусный рост опухоли (мультицентричность). В отличие от
фолликулярных карцином, многофокусный рост папиллярного рака встречается
достаточно часто. Целенаправленное изучение гистологических срезов щитовидной
железы при папиллярных карциномах различных размеров показало, что
мультицентричность
опухоли
выявляется
от
20%
при
обычном
патоморфологическом исследовании до 80% при систематизированном анализе
миллиметровых срезов [99, 100].
В нашем исследовании многофокусные папиллярные карциномы составили 12%,
при этом размер опухолей также не имел какого-либо значения – микрокарциномы
были мультицентричными в 18% случаев. Полученные результаты показали, что
многофокусный
рост
папиллярных
карцином
определяется
двумя
морфологическими факторами - типом гистологического строения и характером
инкапсуляции этих образований. Наиболее часто мультицентричность выявлялась
при неинкапсулированных опухолях смешанного (фолликулярно-папиллярного,
папиллярно-сóлидного и фолликулярно-сóлидного) строения, которые составили
82% от числа многофокусных папиллярных карцином.
Согласно результатов ряда исследований, в случаях многофокусного роста
папиллярных карцином чаще наблюдается регионарное метастазирование [99, 101].
29
Наши результаты согласуются с этими данными : при многофокусном папиллярном
раке регионарные метастазы наблюдались у 74% больных.
Вне зависимости от размера опухоли, мультицентричность в одной доле
значительно чаще сопровождается поражением контрлатеральной доли железы [9,
102]. Согласно исследованиям Matsuzuka T. с соавт. [103], микрометастазы в
противоположной очагу («непораженной») доле щитовидной железы были выявлены
у 64% больных с папиллярными карциномами размером менее 1/3 доли и у 68%
больных при бóльшем размере опухолей. Некоторые исследователи считают, что у
большинства этих больных после оперативного лечения опухолевый процесс
остается в виде микроочагов в остаточной ткани железы, что в дальнейшем может
приводить к бóльшей частоте локально-регионарных рецидивов [30, 37], отдаленных
метастазов и более высокому уровню смертности [15].
Вместе с тем, другими авторами при многофакторном анализе установлено, что
мультицентричность опухоли как самостоятельный фактор на прогноз у больных с
дифференцированными карциномами не влияет [16, 37]. По мнению Шлюмберже М.
и Пачини Ф. [9], прогностическая знáчимость многофокусности папиллярных
карцином не является определяющей, поскольку она тесно связана с другими
факторами прогноза, зависит от радикальности оперативного лечения
максимально тщательного удаления всей ткани щитовидной железы, а также
строгого соблюдения клинического протокола послеоперационного наблюдения обязательного проведения радиойодтерапии с целью ликвидации остатков
тиреоидной ткани, в которой могут быть микрометастазы рака.
Васкулярная (сосудистая) инвазия. Примерно в 10% случаев при
дифференцированных карциномах щитовидной железы наблюдаются признаки
инвазии опухоли в кровеносные сосуды [104]. С этим морфологическим признаком
часто связывают менее благоприятный прогноз [71]. Согласно результатов
Decaussin M. и соавт [85], 69% дифференцированных карцином, которые привели к
летальному исходу, сопровождались сосудистой инвазией. Как было отмечено
выше, в случаях фолликулярных карцином даже наличие единичных фокусов интраили экстракапсулярной васкулярной инвазии уже считается неблагоприятным
прогностическим фактором [69]. Результаты ряда исследований показали, что у
больных с фолликулярными карциномами при отсутствии признаков ангиоинвазии 5летняя выживаемость составила 98 - 100%, наличии единичного фокуса – 80 - 100%,
более одного – только около 50% [69, 71].
В то же время, другие авторы не выявили каких-либо отличий в клиническом
поведении
(частоте
локально-регионарных
рецидивов,
отдаленного
метастазирования) и прогнозе при ангиоинвазивных и неангиоинвазивных формах
дифференцированных карцином. Согласно результатов Furlan J. C. и соавт. [104], 6летняя выживаемость больных с фолликулярными и папиллярными карциномами
как при наличии признаков сосудистой инвазии, так и без них составила 100%, а по
30
данным Gemsenjager E. с соавт. [105], при лечении радиойодом 20-летняя
выживаемость больных с широко инвазивными фолликулярными карциномами
достигла 78%.
Клиническое значение сосудистой инвазии папиллярных карцином исследовано
значительно меньше. Согласно нашим результатам, 16% папиллярных карцином
сопровождались признаками инвазии в кровеносные сосуды. Наличие васкулярной
инвазии не влияло на частоту регионарного метастазирования. Так, метастазы в
регионарные лимфатические узлы наблюдались у 28.1% больных с
ангиоинвазивными и у 29.4% неангиоинвазиными папиллярными карциномами. В то
же время, у больных с отдаленными метастазами инвазия в этих опухолей в
кровеносные сосуды отмечена в большинстве случаев (67.5%).
Таким образом, прогностическое значение васкулярной
инвазии
изучено
недостаточно, выводы специалистов в значительной мере отличаются. Результаты
последних исследований также не позволяют внести ясность в этот вопрос. С нашей
точки зрения, влияние ангиоинвазии на долгосрочный прогноз у больных
дифференцированным раком щитовидной железы требует дальнейшего изучения.
Экстракапсулярная инвазия. При инвазивном росте карциномы могут быть
ограничены только пределами окружающей ткани щитовидной железы, прорастать
в капсулу железы, но не за ее пределы, а также очагово или обширно
распространяться за пределы капсулы щитовидной железы в окружающие мягкие
ткани (экстратиреоидная инвазия). По данным различных авторов, экстратиреоидная
инвазия отмечается в 5 – 47% случаев папиллярного и 3 – 5% фолликулярного рака
[9, 85].
Вне зависимости от типа дифференцированного рака, инвазия опухоли за
пределы капсулы щитовидной железы всеми исследователями расценивается как
независимый неблагоприятный прогностический фактор [16, 48, 71, 106, 107]. Она
связана с повышенной частотой регионарных рецидивов, отдаленных метастазов и
смертельных исходов [108, 109, 110]. При многофакторном анализе Ortiz S. и соавт.
[109] установили, что экстратиреоидный рост папиллярных карцином наиболее часто
наблюдался
в
случаях
неинкапсулированных
опухолей
определенных
гистологических подтипов, размером более 4 см, у больных в возрасте старше 50
лет.
Экстратиреодная
инвазия
наблюдалась
нами
также
только
при
неинкапсулированных опухолях. Вместе с тем, мы не выявили четкой взаимосвязи
между типом морфологического строения папиллярных карцином и их ростом за
пределы капсулы железы. Он в равной мере наблюдался при всех вариантах этих
опухолей, несколько больше при смешанных папиллярно-фолликулярных и
папиллярно-сόлидных. Размер образований также не имел определяющего
значения, поскольку распространение опухолевого процесса в окружающие ткани
наблюдалось и при микрокарциномах. Наши результаты подтверждают тот факт, что
31
степень инвазивного роста папиллярных карцином существенно влияет на частоту
регионарного и отдаленного метастазирования. Так, при росте опухолей в пределах
ткани железы метастазы в регионарные лимфоузлы наблюдались у 20.4% больных,
в случаях инвазии капсулы железы, но не за ее пределы – у 33.3%, а при
экстратиреоидном росте (26% от числа папиллярных карцином) – у 70.1%. У
больных с отдаленными метастазами экстратиререоидная инвазия опухолей
определялась в 80.8% случаев.
В работе Beasley N. J. с соавт. [5] отмечается, что во всех случаях летальных
исходов у больных с дифференцированными карциномами наблюдался
экстратиреоидный рост опухолей. Согласно данных Sugitani I. и соавт. [111], наличие
экстратиреоидной инвазии папиллярной карциномы повышает фактор риска
летального исхода у больных старше 50 лет в 2.4 раза. Очаговая инвазия в капсулу
железы, но не за ее пределы считается более благоприятным прогностическим
фактором [112].
Приведенные данные показывают, что у больных с дифференцированным раком
щитовидной железы экстратиреоидная инвазия опухоли является неблагоприятным
прогностическим фактором. Она ассоциирована с более агрессивным поведением
карцином, что выражается в бόльшей частоте регионарных и отдаленных
метастазов, рецидивов и смертности больных. Вместе с тем, раннее выявление
рака, соответствующее хирургическое и послеоперационное лечение больных, с
нашей точки зрения, может значительно снизить отрицательное влияние этого
фактора на долгосрочный прогноз.
Метастазы в регионарные лимфатические узлы. В большинстве случаев
злокачественные опухоли щитовидной железы метастазируют в цепи яремнокаротидных, претрахеальных и паратрахеальных лимфатических узлов. Поражение
подчелюстных, подподбородочных, околоушных, затылочных и других групп
лимфоузлов головы и шеи наблюдается редко. Метастазирование обычно
начинается с близко расположенных к опухоли лимфатических узлов, чаще это
лимфоузлы яремного лимфатического сплетения со стороны образования. С
течением времени в процесс могут вовлекаться и более отдаленные лимфатические
цепи (надключичные, медиастинальные) [9]. У большинства больных метастазы в
лимфатические узлы являются множественными, при этом они, как правило, имеют
различные размеры – от микрометастазов, которые выявляются только при
патогистологическом исследовании до крупных образований, размеры которых
значительно превышают величину самой опухоли.
Из дифференцированных форм рака щитовидной железы метастазирование в
регионарные лимфатические узлы наиболее характерно для папиллярной
карциномы. В зависимости от типа морфологического строения этих опухолей,
регионарные метастазы выявляются у 35 – 100% больных [50, 113]. У большинства
32
из них они локализованы на стороне опухоли, поражение с противоположной
стороны наблюдается значительно реже – примерно в 10% случаев [114].
Регионарное метастазирование папиллярных карцином может происходить вне
зависимости от их размера, характера роста и инкапсуляции [9, 32]. De Jong S. A. и
соавт. [114] наблюдали наличие метастатических лимфоузлов при папиллярных
карциномах размером всего 2 мм. Ряд факторов способствует увеличению частоты
регионарного метастазирования этих опухолей. Так, Sugino K. с соавт. [32] и
Machens A. с соавт. [115] выявили прямую зависимость частоты регионарного
метастазирования от размера карцином, другие авторы наблюдали такую же
взаимосвязь при инвазии опухоли в лимфатические сосуды [116], а также при
многофокусном росте папиллярных карцином [101], особенно, в случаях диффузносклерозирующего варианта [50].
Наши результаты согласуются с приведенными данными. Метастатическое
поражение регионарных лимфоузлов при папиллярных карциномах отмечено у 38%
больных, при этом в 80% случаев они были локализованы на стороне опухоли.
Средний поперечный размер метастатических лимфоузлов составил 11 (3 – 28) мм.
Здесь необходимо подчеркнуть, что общепринятым критерием оценки
лимфатического узла служит его поперечный размер, поскольку продольный
(максимальный) может индивидуально варьировать в широком диапазоне [117, 118,
119]. Абсолютные размеры лимфоузлов (мм), определенные соотношения их
продольного и поперечного размеров, а также другие критерии дифференциальной
диагностики воспалительной и туморогенной лимфаденопатии подробно
рассмотрены в нашей монографии [21].
Частота регионарного метастазирования папиллярных карцином определялась
рядом их морфологических характеристик, из которых основное значение имели тип
строения, характер роста и инкапсуляции, степень инвазивного роста и размер. Как
было отмечено выше, частота регионарного метастазирования была примерно в два
раза выше при : смешанном папиллярно-сóлидном и папиллярно-фолликулярном
строении (53 - 68%) по сравнению с типичными формами (29 - 32%); в случаях
инвазии опухоли в лимфатические сосуды (65.8%), чем при ее отсутствии (34.2%);
неинкапсулированных карциномах (53%) по сравнению с инкапсулированными
(22%); размере опухолей более 10 мм (38.6%), чем при микрокарциномах (17.9%);
экстракапсулярной инвазии (70.1%) по сравнению с локализацией только внутри
ткани железы (20.4%), а также в случаях многофокусного роста папиллярных
карцином (74%), особенно, при диффузно-склерозирующем варианте (100%).
Значение метастазов в лимфатические узлы как прогностического фактора у
больных с дифференцированными формами рака обсуждается в течение многих
лет, тем не менее, этот вопрос остается спорным и по сей день [9]. Ряд
исследователей считает, что они являются фактором риска локально-регионарных
рецидивов [101, 113], отдаленных метастазов и смертности больных [19, 120, 121].
33
По данным Wu Y. с соавт. [122], 10-летняя выживаемость больных с папиллярными
карциномами без регионарных метастазов составила 100%, в то время как при
поражении регионарных лимфоузлов - 87%. Согласно результатов различных
исследований, при наличии регионарных метастазов в момент обследования
относительный риск отдаленного метастазирования возрастает в 11 раз, локальнорегионарных рецидивов - в 6 раз и смертельного исхода – в 6.2 раза [37, 101]. Мы
также
наблюдали
несомненную
связь
регионарного
и
отдаленного
метастазирования. Так, у больных папиллярным раком с отдаленными метастазами
одновременное поражение регионарных лимфоузлов наблюдалось в 94.3% случаев.
Считается также, что кроме самого факта наличия или отсутствия регионарного
метастазирования важное прогностическое значение имеют такие факторы, как
количество, локализация и размеры метастатических лимфоузлов [9], однако лишь в
немногих исследованиях они приняты во внимание. Kitajiri S. и соавт. [123]
сравнивали выживаемость больных папиллярным раком при различных размерах
пораженных лимфоузлов. Авторы пришли к заключению, что максимальный размер
метастатических лимфоузлов более 3 см является независимым прогностическим
фактором, ухудшающим прогноз. В аналогичной работе других японских
специалистов показано, что такой размер пораженных лимфоузлов не влияет на
прогноз у больных молодого возраста, но у пациентов старше 50 лет увеличивает
риск смертельного исхода в 5.3 раза [111].
Другие исследователи, наоборот, приходят к выводу, что регионарное
метастазирование при папиллярном раке не оказывает значительного влияния на
выживаемость больных [113, 124]. В работе Machens A. и соавт. [115] не выявлено
взаимосвязи между частотой регионарного и отдаленного метастазирования.
Согласно результатов De Jong S. A. с соавт. [114] и Chow S. M. с соавт. [50], 9 – 12
летняя выживаемость больных с папиллярными карциномами как при наличии
регионарных метастазов, так и без них составила 100%. В исследованиях,
проведенных в Университете штата Огайо (США) и Институте Густава Росси
(Франция) было показано, что метастатическая аденопатия у больных папиллярным
раком не является фактором риска рецидива и смертельного исхода [9, 15].
Для фолликулярных карцином, за исключением оксифильноклеточного варианта,
метастазирование в лимфатические узлы не характерно [14], хотя отдельными
авторами и приводятся данные о 15 – 20% уровне регионарного метастазирования
при этих опухолях [113]. У больных с фолликулярными карциномами метастазы в
регионарные лимфоузлы нами не наблюдались. Прогностическое значение
поражения регионарных лимфоузлов при фолликулярном раке изучено мало. По
мнению специалистов клиники Мауо (США), регионарное метастазирование этих
карцином оказывает отрицательное влияние на прогноз, однако, по причине
редкости таких случаев, прийти к более определенному заключению в настоящее
время не представляется возможным [113]. Согласно результатов исследований
34
других
американских
ученых,
у
больных
с
широко
инвазивными
оксифильноклеточными (Б-клеточными) фолликулярными карциномами наличие
регионарных метастазов ухудшает прогноз в такой же степени, как и
экстратиреоидная инвазия [71].
Наличие регионарных метастазов наблюдалось нами более чем у половины
больных медуллярным раком, при этом примерно в 75% случаев отмечено
двустороннее поражение лимфатических узлов. Согласно данных Machens A. с
соавт. [115], частота регионарного метастазирования медуллярных карцином
значительно выше при экстратиреоидной инвазии и размере опухолей более 10 мм.
Результаты большинства исследований показывают, что регионарные метастазы у
больных медуллярным раком являются неблагоприятным фактором, который
ассоциирован с бόльшей частотой отдаленного метастазирования, рецидивирования
заболевания и значительным ухудшением долгосрочного прогноза [113, 115]. В
исследованиях, проведенных в Институте Густава Росси показано, что
метастатическая аденопатия при медуллярных карциномах, наряду с возрастом
больных, размером опухоли и отдаленным метастазированием, является
независимым прогностическим фактором, который снижает 5 и 10-летнюю
выживаемость больных в 4 – 8 раз [9].
Таким образом, при различных формах рака щитовидной железы
прогностическое значение регионарного метастазирования значительно отличается.
Как показывают приведенные данные, в случаях дифференцированных карцином
регионарные метастазы не являются знáчимым фактором прогноза, поскольку
подавляющее большинство пораженных лимфатических узлов удаляется
квалифицированными хирургами во время операции, а остальные (невыявленные
или микрометастазы), благодаря способности накапливать радиойод, могут быть
ликвидированы в процессе курсов послеоперационной радиойодтерапии. При
регионарном метастазировании у больных с другими типами рака щитовидной
железы прогноз менее благоприятен.
Отдаленные метастазы. Как было отмечено выше, отдаленные метастазы
образуются в результате диссеминации клеток опухоли по лимфатическим и
кровеносным сосудам, они являются главной причиной смерти от рака щитовидной
железы.
По данным различных авторов, в зависимости от типа дифференцированных
карцином отдаленные метастазы возникают у 5 – 40% больных [14, 85, 125]. В
работе Shaha A. R. и соавт. [48] показано, что частота случаев отдаленного
метастазирования при папиллярной карциноме напрямую зависит от ее
гистологического строения, составляя 10% при типичном папиллярном варианте и
33% при папиллярной карциноме из клеток Гюртле. Согласно оценкам авторов, в
момент первичного обследования примерно у 4% больных папиллярным раком
имеются отдаленные метастазы.
35
В собственном исследовании из 1269 больных молодого возраста (5 – 36 лет),
прооперированных по поводу различных типов дифференцированных карцином,
отдаленные метастазы (легкие) вывлены у 158 (12.4%). Подавляющее большинство
опухолей составил папиллярный рак (98.7%), у 2 больных (1.3%) верифицированы
фолликулярные карциномы с признаками инвазии в капсулу опухоли и кровеносные
сосуды капсулы. Определенный интерес представляет частота гистологических
вариантов папиллярных карцином у этих больных (n=158), которая распределилась
следующим образом : типичный папиллярный вариант – 38.3%, фолликулярный
вариант – 20.1%, фолликулярно-сόлидный – 14.4%, папиллярно-фолликулярный –
12.4%, сόлидный – 6.7%, папиллярно-сόлидный – 5.4%, диффузно-склерозирующий
– 2.7%, из них 7.4% опухолей были инкапсулированными, а 2.5% составили
микрокарциномы. Однако необходимо подчеркнуть, что клиническое значение имеет
относительная частота отдаленного метастазирования каждого варианта
папиллярной карциномы, но эти данные еще находятся в процессе анализа и будут
представлены в последующих работах.
Кроме типа гистологического строения опухоли, с бóльшей частотой отдаленного
метастазирования ассоциирован и ряд других морфологических факторов. Выше
было показано, что отдаленные метастазы значительно чаще наблюдаются при
росте папиллярных карцином за пределы капсулы железы (экстракапсулярной
инвазии), инвазии опухоли в кровеносные сосуды, а также обширном поражении
регионарных лимфатических узлов. Некоторые исследователи проспективно
выделяют больных с указанными морфологическими признаками опухолей в группу
высокого риска относительно наличия отдаленных метастазов [48, 115].
Отдаленные метастазы дифференцированных форм рака локализуются
преимущественно в легких и/или костях скелета. Согласно обобщенным результатам
исследований, проведенных в Институте Густава Росси (Франция) и Пизанском
Институте эндокринологии (Италия), у 526 больных с дифференцированными
формами рака щитовидной железы и наличием отдаленных метастазов в 57%
случаев они были локализованы только в легких, в 24% - только в костях, в 16% - в
костях и легких, в 3% - в других местах [126, 127]. Частота метастазирования в
разные части скелета снижалась в следующем порядке : позвоночник, таз,
основание черепа, ребра и грудина, при этом множественный характер поражения
отмечен в 2/3 случаев. Метастазы в головной мозг были обнаружены у 2% больных,
в печени и коже – у 1%. Близкие результаты получены американскими
исследователями у 336 больных [125] : локализация метастазов только в легких
составила 43%, только в костях – 33%, других местах – 6%, поражение более одного
органа выявлено у 19% больных.
В работе Pacini F. с соавт. [126] отмечено, что метастазирование в легкие
наблюдается преимущественно у больных папиллярным раком в возрасте до 40 лет,
36
в то время как метастазы в кости чаще определяются у пожилых пациентов с
фолликулярными карциномами.
По общему мнению исследователей, наличие отдаленных метастазов у больных
с дифференцированными формами рака щитовидной железы является
неблагоприятным фактором прогноза [16, 22, 85, 106, 121]. В ряде работ показано,
что 5-летняя выживаемость этих больных составляет около 60%, 10-летняя - 30 40% [125, 128] и менее 30% в течение 15 лет [127]. Согласно исследованиям Shaha
A. R. с соавт. [48] и Decaussin M. с соавт. [85], наличие отдаленных метастазов в
момент первичной диагностики снижает общую перспективу долгосрочной
выживаемости больных с дифференцированными карциномами на 50 - 75%. По
данным Sugitani I. и соавт. [111], отдаленное метастазирование увеличивает степень
риска летального исхода у больных папиллярным раком в 65.1 раза. С точки зрения
Tachikawa T. и соавт. [17], отдаленные метастазы являются единственным
независимым фактором, который значительно снижает выживаемость больных с
фолликулярными карциномами.
Вместе с тем, многие исследователи полагают, что прогноз у больных раком
щитовидной железы и наличием отдаленных метастазов, в целом, не такой плохой
как при многих видах рака других органов и они могут быть излечены с
благоприятным долгосрочным прогнозом. Многофакторный анализ показал, что
более ранее выявление метастазов, молодой возраст больных (особенно менее 40
лет), высокодифференцированная форма рака, локализация метастазов в легких (а
не в костях), их малый размер и накопление йода 131 являются факторами, которые
значительно улучшают долгосрочный прогноз [48, 125]. Наличие костных метастазов
считается относительно неблагоприятным фактором, поскольку в момент выявления
их величина в большинстве случаев уже довольно значительная. Если метастазы в
кости видны при рентгенологическом исследовании, то они не могут быть излечены
только с помощью радиойода, в этих случаях уже необходимо оперативное
вмешательство и дистанционная лучевая терапия [129].
Наиболее высокая выживаемость наблюдается у молодых больных с
метастазами, которые не видимы при стандартном рентгенологическом
исследовании и выявляемых только посредством сцинтиграфии всего тела с
использованием йода 131 [127, 128, 130]. По данным Шлюмберже М. и соавт. [9],
полная регрессия отдаленных метастазов была достигнута у 83% больных с
нормальной рентгенограммой, у 53% с микроузловыми метастазами и только у 14%
с макроузловыми метастазами. Десятилетняя выживаемость составила 93% у
больных с полной ремиссией и только 14% при ее отсутствии. По мнению авторов,
эти результаты ясно показывают необходимость лечения метастазов на начальной
стадии их развития, пока они еще не видимы при рентгенологическом исследовании,
что может быть достигнуто только при строгом соблюдении протокола
послеоперационного наблюдения больных. В работе отмечается, что полная
37
ремиссия достигается только после длительного лечения радиойодом в течение
нескольких лет. Авторы также подчеркивают, что все прогностические факторы
тесно
взаимосвязаны.
Так,
у
молодых
больных
преобладают
высокодифференцированные формы карцином, а легочные метастазы в
большинстве случаев не видимы при стандартном рентгенологическом
исследовании или встречаются в форме микроузлов, что свидетельствует об их
небольших размерах. Накопление йода 131 наблюдается у 95% этих больных и в
90% случаев метастатические очаги очень хорошо реагируют на лечение
(деструкция метастазов), что является существенным положительным фактором. В
противоположность этому, только у 56% больных в возрасте старше 40 лет
метастазы накапливают радиойод, а реагируют на лечение лишь в 19% случаев
[127].
Согласно исследованиям Shoup M. и соавт. [125], возраст 45 лет и менее,
локализация метастазов только в легких или только в костях, отсутствие
клинический симптоматики отдаленного метастазирования, а также проведение
радиойодтерапии являются независимыми положительными факторами, которые
значительно улучшают прогноз у больных с дифференцированными карциномами
щитовидной железы. По данным авторов, каждый из перечисленных факторов
улучшает прогноз по сравнению с больными более старшего возраста,
локализацией метастазов не только в легких или костях, наличием клинической
симптоматики
отдаленного
метастазирования,
а
также
отсутствием
радиойодтерапии примерно в 4 раза.
Необходимо особо подчеркнуть, что в половине случаев дифференцированных
карцином отдаленные метастазы выявляются при первичной диагностике, однако
примерно у 15% больных они обнаруживаются более чем через 10 лет после
оперативного лечения [127]. Этого факта достаточно для понимания необходимости
пожизненного наблюдения больных.
Медуллярная карцинома сопровождается отдаленным метастазированием
примерно в 35% случаев. Отдаленные метастазы при этой форме тиреоидного рака,
как правило, имеют множественный характер и могут одновременно поражать
несколько органов. Они локализуются преимущественно в легких и печени, реже в
костях, головном мозге и коже [74, 48]. Отдаленное метастазирование при
медуллярных карциномах является неблагоприятным прогностическим фактором : в
течение одного года выживает примерно 50% больных, 5 лет – 25%, 10 лет –
только около 10% [75].
Очень высокая частота отдаленного метастазирования наблюдается при низко- и
недифференцированных формах рака щитовидной железы. В момент обследования
отдаленные метастазы имеются более чем у 80% больных с инсулярной или
анапластической карциномой. Во всех случаях прогноз у этих больных
неблагоприятен [10, 43].
38
Возраст. Риск возникновения рецидива и смерти от рака щитовидной железы
постепенно увеличивается с возрастом. По данным большинства авторов, он
возрастает после 45 лет [18, 88, 96, 125], другие специалисты таким порогом
считают 40 лет [16, 121], 50 лет [111, 131], некоторые - 60 лет [132].
Причина, по которой прогноз ухудшается с возрастом, еще изучена недостаточно.
Предполагается, что это может быть связано с возрастным накоплением
генетических аномалий. Результаты исследований показывают, что у пожилых
больных наблюдаются более агрессивные и менее дифференцированные
гистологические формы карцином, при которых значительно чаще отмечается
обширное локальное распространение опухолевого процесса, высокая частота
отдаленного метастазирования, менее интенсивное накопление радиойода и
меньший эффект от радиойодтерапии [18, 70, 86, 106]. Как было отмечено выше,
средний возраст больных с низкодифференцированными карциномами превышает
55 лет, недифференцированными – 70 лет. Прогноз у больных молодого возраста, в
целом, более благоприятный, а общий уровень смертности относительно невысокий.
Вместе с тем, в редких случаях у детей и подростков также могут наблюдаться
агрессивные формы рака щитовидной железы с наличием обширного регионарного
и отдаленного метастазирования, при этом риск смертельного исхода достаточно
высок [133].
Возраст, как прогностический фактор, имеет наиболее важное значение при
дифференцированных карциномах. По мнению Cady B. [134], долгосрочный прогноз
у детей и подростков с папиллярными карциномами, даже в случаях
распространенного процесса, наличием обширного регионарного метастазирования,
исключительно благоприятный. В исследовании Grigsby P. W. и соавт. [135]
представлены результаты 30-летнего клинического наблюдения 56 больных
молодого возраста (4 – 20 лет на момент установления диагноза) с
дифференцированными карциномами щитовидной железы. При первичном
обследовании у 60% определялись метастазы в регионарные лимфатические узлы
или средостение, а у 13% - отдаленные метастазы в легкие. В послеоперационном
периоде всем пациентам проводилась радиойодтерапия. По причине болезни не
умер ни один больной. Согласно результатам Pelizzo M. R. с соавт. [18], из 463
больных, прооперированных по поводу папиллярных карцином, в течение 20 лет
клинического наблюдения по причине болезни умерло 23, из них не было ни одного
в возрасте моложе 45 лет. Аналогичные результаты приведены в работе
Gemsenjager E. и соавт. [105] : 20-летняя выживаемость больных папиллярным
раком в возрасте менее 45 лет составила 100%, в то время как в более старших
возрастных группах – 80%.
В отличие от больных молодого возраста, прогноз при дифференцированном
раке щитовидной железы у пожилых не столь благоприятный. Английские ученые
исследовали клиническое поведение дифференцированных карцином и факторы
39
прогноза у 111 пациентов в возрасте 70 лет и более [136]. Регионарные метастазы
наблюдались у 44% больных, отдаленные – у 23%. При патоморфологическом
исследовании в структуре ткани опухолей часто определялись менее
дифференцированные участки. В 70% случаев установлена рТ3 или рТ4 стадия
карцином. В послеоперационном периоде у большинства больных была проведена
радиойодтерапия. Тем не менее, выживаемость (связанная с заболеванием)
составила : 5-летняя – 75%, 10-летняя – 50%. Авторы пришли к выводу, что у
пожилых дифференцированные карциномы более агрессивны и прогноз у них
значительно хуже, чем в молодом возрасте.
Таким образом, у больных раком щитовидной железы возраст является одним из
наиболее знáчимых факторов прогноза. Этот критерий учитывается в
Классификации рака щитовидной железы по системе TNM (менее и более 45 лет), а
также в прогностических системах AMES (менее и более 40 лет у мужчин и 45 лет у
женщин), AGES и MACIS (менее и более 40 лет).
Пол. Узловая патология щитовидной железы чаще наблюдается у женщин.
Предполагается, что определенную роль в возникновении тиреоидных опухолей, в
том числе злокачественных, играют половые гормоны [137]. В собственном
исследовании соотношение женщин/мужчин, прооперированных по поводу
различных типов тиреоидных новообразований, составило 3 : 1, что согласуется с
результатами многих других авторов. Примерно такое же соотношение наблюдается
и при карциномах щитовидной железы [18, 136].
Прогностическое значение пола при раке щитовидной железы изучено
недостаточно, мнения специалистов в оценке этого фактора значительно
отличаются. Ряд исследователей полагает, что мужской пол больных с
дифференцированными карциномами является неблагоприятным прогностическим
фактором [70, 97, 107]. Pelizzo M. R. и соавт. [18] связывают это с тем, что у больных
мужского пола карциномы чаще обнаруживаются уже на более поздних стадиях
своего развития (Т3, Т4).
Большинство авторов пол больных раком щитовидной железы, как
прогностический фактор, не принимает во внимание. Результаты многих
исследований показали, что прогноз у больных женского и мужского пола не
отличается [16, 46, 96]. Этот критерий не учитывается также и в комплексных
прогностических системах.
Факторы прогноза, связанные с лечением
Радиойодтерапия. Лечение йодом 131 используется в послеоперационном
периоде у больных с дифференцированными карциномами щитовидной железы.
Радиойодтерапия применяется, хотя и малоэффективна, при инсулярных
40
карциномах и не используется, поскольку неэффективна, в случаях медуллярного
рака. Необходимым условием для проведения радиойодтерапии является полное
удаление щитовидной железы. Тотатальная тиреоидэктомия облегчает проведение
более ранней диагностики локально-регионарных и отдаленных метастазов и, таким
образом, способствует их более эффективному лечению, что значительно улучшает
долгосрочный прогноз [9, 86, 138].
Йод-131 обладает уникальной особенностью – он избирательно накапливается в
дифференцированной тиреоидной ткани, которая включает остаточную ткань
железы (хирургически щитовидная железа не может быть удалена полностью, а ее
остатки часто содержат злокачественные клетки), регионарные метастазы в
лимфатические узлы, а также отдаленные метастазы в легкие и другие органы.
Накопление радиойода в этих структурах в большинстве случаев приводит к их
деструкции, что в значительной мере снижает риск возникновения рецидива
заболевания и повышает долгосрочную выживаемость больных [48, 50, 113, 139,
140].
Вместе с тем, отношение специалистов к радиойодтерапии нельзя назвать
однозначным. Так, некоторые исследователи утверждают, что если операция
проведена радикально, то лечение йодом 131 не оказывает существенного влияния
на развитие рецидивов и общую выживаемость, особенно, если размер опухоли
менее 1.5 см, распространение опухолевого процесса ограничено одной долей и
опухоль одиночная [9]. По мнению Hay I. и соавт. [26], у больных молодого возраста
с папиллярными карциномами размером менее 1 см, не прорастающих за пределы
доли, применение йода 131 не показано, поскольку, с их точки зрения, прогноз после
одного лишь оперативного лечения настолько благоприятный, что его трудно
улучшить проведением каких-либо дополнительных воздействий. Авторы считают,
что лечение радиойодом показано в случаях нерадикального хирургического
вмешательства, при опухолях размером более 1 см, а также у больных при
неблагоприятных факторах прогноза. В работе Lind P. и соавт. [141] отмечается
очень высокая специфичность сцинтиграфии в диагностике локально-регионарного и
отдаленного метастазирования дифференцированных карцином, однако авторы
указывают и на проблему метода – согласно их результатам, радиойод накапливают
только 67% метастазов. Согласно результатов Hay I. с соавт. [142], после тотальной
тиреоидэктомии частота развития рецидивов и 10-летняя выживаемость больных
дифференцированным раком щитовидной железы не отличались у больных,
которым проводилась радиойодтерапия (10% и 2%, соответственно) и не
получавших лечение радиойодом (13% и 3%). Подобные результаты получены Kim
S. с соавт. [132] (Lahey Clinic) при исследовании 20-летней выживаемости 3 групп
больных. Согласно их результатам, выживаемость составила (получавших и не
получавших радиойодтерапию) : в группе больных молодого возраста (менее 60 лет)
и благоприятными прогностическими факторами (учитывались возраст, наличие
41
метастазов, размер и распространенность опухоли) – 100% против 97.6%,
соответственно;
в группе больных молодого возраста и неблагоприятными
факторами прогноза – 64.2% против 74.2%; в группе больных пожилого возраста (60
лет и более) и неблагоприятными прогностическими факторами – 44.7% против
44.4%. Авторы пришли к выводу, что лечение радиойодом не влияет на 20-летнюю
выживаемость больных дифференцированным раком щитовидной железы. Rubino C.
с соавт. [143] на большой группе больных (около 7000), прооперированных по поводу
дифференцированных карцином щитовидной железы, провели исследование
отдаленных последствий радиойодтерапии. Авторы утверждают, что лечение
йодом 131 увеличивает вероятность возникновения вторичных злокачественных
процессов, таких как лейкемии, опухолей костей, толстого кишечника и слюнных
желез. При этом риск развития вторичных злокачественных новообразований
увеличивается с возрастанием суммарной дозы (активностей) радиойода, которую
больной получает в результате неоднократных курсов радиойодтерапии. По мнению
авторов, полученные результаты указывают на неоходимость четкого обозначения
показаний для радиойодтерапии с целью ограничения ее использования в группе
больных с благоприятными прогностическими факторами. Такой же точки зрения
придерживается и Lamonica D [144]. По мнению автора, группу больных «низкого
риска» составляют пациенты женского пола в возрасте менее 40 лет, размером
опухоли менее 1 см, которая не распространяется за пределы железы.
Как показывают приведенные данные, отношение ряда исследователей к
радиойодтерапии достаточно осторожное. Учитывая собственные результаты, мы
полностью разделяем точку зрения тех специалистов, которые считают, что
аргументы,
выдвигаемые
против
лечения
радиойодом
больных
дифференцированным раком щитовидной железы, не убедительны [9]. Напомним,
что в нашем исследовании у 2.5% больных молодого возраста к отдаленным
метастазам в легкие привели именно микрокарциномы. Без проведения
радиойоддиагностики и радиойодтерапии выявление и лечение этих очагов было бы
невозможным. Согласно результатов ряда исследований, после тотальной
тиреоидэктомии и радиойодтерапии полная деструкция остаточной ткани
щитовидной железы достигается у 80 – 100% больных [145, 146]. Во многих работах
также отмечается, что послеоперационное лечение йодом 131 значительно
снижает частоту возникновения локально-регионарных и отдаленных
метастазов [9, 147]. По данным De Groot L. с соавт. [100], лечение йодом 131
снижает степень риска возникновения рецидива и смертельного исхода у больных
с опухолями размером более 1 см. В исследовании, проведенном в Университете
штата Огайо, было показано, что летальность в 3 группах больных,
прооперированных по поводу дифференцированных карцином, составила : 3% при
комбинированном лечении радиойодом и L-тироксином, 6% при лечении только Lтироксином и 12% при отсутствии какого-либо лечения [15]. Кроме этого, по данным
42
многочисленным исследований, проведенных на большом количестве больных с
длительным сроком выживаемости, в том числе молодого возраста, возможные
генетические и канцерогенные эффекты терапевтических доз йода 131, которых
опасались на протяжении многих лет, обнаружены не были [128, 148, 149]. Chow S.
M. с соавт. [150] в течение 14 лет наблюдали группу больных молодого возраста
(менее 21 года на момент диагноза). Результаты показали, что благодаря
радиойодтерапии достигается высокий уровень ремиссии опухолевого процесса, а
также значительно снижается частота локально-регионарного и отдаленного
метастазирования. Кроме этого, авторы указывают на остутствие развития у
обследованных больных вторичных злокачественных новообразований. Подобные
результаты получены и Coronado P. с соавт. [151], которые также на протяжении
многих лет наблюдали группу молодых больных (не более 20 лет на момент
диагноза), прооперированных по поводу дифференцированного рака щитовидной
железы и в послеоперационном периоде многократно проходивших курсы
радиойодтерапии. На основании полученных результатов авторы утверждают, что
радиойодтерапия является высокоэффективным и безопасным методом
послеоперационного лечения рака щитовидной железы, который не только может,
но и должен использоваться в протоколе послеоперационного клинического
наблюдения молодых больных. Можно с уверенностью сказать, что наши
результаты предполагают такие же выводы.
Таким образом, нельзя не согласиться с мнением специалистов большинства
ведущих эндокринологических клиник мира, что в послеоперационном периоде
радиойоддиагностика, а при необходимости и радиойодтерапия (в случаях
положительного результата накопления) должны назначаться всем больным
дифференцированным раком щитовидной железы, в том числе при Б-клеточных
опухолях и микрокарциномах [34, 37, 136, 138, 152]. Вместе с тем, широко
обсуждаемой, но нерешенной проблемой остается целесообразность назначения
радиойодтерапии в случаях отрицательного результата сцинтиграфии при
повышенном уровне тиреоглобулина [153, 154].
Радикальность оперативного лечения. Возникновение локально-регионарных
и отдаленных метастазов дифференцированного рака щитовидной железы может
быть следствием поздней диагностики (более 1 года) или агрессивности некоторых
разновидностей карцином. В равной мере рецидивирование и/или метастазирование
может быть связано и с плохо проведенным первичным хирургическим лечением [9,
15].
Большинство клиницистов считает, что радикальное оперативное лечение при
своевременно поставленном диагнозе является важнейшим прогностическим
фактором в отношении возникновения рецидивов и долгосрочной выживаемости
больных. Основными аргументами в пользу тотальной тиреоидэктомии, по
сравнению с менее радикальной операцией, приводятся следующие.
43
1. Частота хирургических осложнений после тиреодэктомии незначительна, она
сопоставима и не превышает таковую при лобэктомии, если оперативное
вмешательство проводится опытным хирургом [97].
2. Пожизненное послеоперационное лечение L-тироксином больных раком
щитовидной железы необходимо в любом случае, поэтому тиреоидэктомия не
создает дополнительных затруднений для больного [9].
3. Мультицентричность и билатеральность дифференцированных карцином
выявляется от 20% при обычном патоморфологическом исследовании до 80%
при систематизированном анализе миллиметровых срезов [103]. По этой
причине
после
нерадикальной
операции
(лобэктомии)
клинически
выявляемые рецидивы в контрлатеральной доле развиваются у 5 – 25%
больных, они также часто возникают и в регионарных лимфатических узлах
[26, 97].
4. После тиреоидэктомии по сравнению с менее радикальной операцией
снижается : степень риска отдаленного метастазирования и частота
возникновения локально-регионарных рецидивов в 4 раза; смертность всех
больных независимо от размера опухоли примерно на 50%, а больных с
неблагоприятными прогностическими факторами в 2 раза [26, 155].
5. Тотальная
тиреоидэктомия
качественно
улучшает
возможности
послеоперационного клинического наблюдения больных - она повышает
чувствительность радиойоддиагностики и специфичность определения
тиреоглобулина. Это способствует раннему выявлению и эффективному
лечению локально-регионарных и отдаленных метастазов, тем самым
существенно улучшается долгосрочный прогноз. После тиреоидэтомии с
последующей радиойодтерапией значительно чаще наблюдается и полная
элиминация остаточной ткани щитовидной железы, которая может содержать
микроскопические остатки опухоли [9, 138, 156].
Длительное время дискуссионным оставался вопрос о необходимости
тиреоидэктомии при микрокарциномах. С точки зрения сторонников нерадикального
метода, лобэктомия (с удалением перешейка) считается достаточной у больных с
папиллярными карциномами размером 1 см и менее, унифокальными (одиночными)
и ограниченными тканью щитовидной железой (без признаков экстратиреоидного
роста) [157, 158]. Такой подход, по мнению этих специалистов, обеспечивает не
менее благоприятный долгосрочный прогноз, как и при полном удалении железы, но
с меньшим числом операционных осложнений [97]. Однако, как подчеркивают
Guercioni G. с соавт. [159], основной проблемой органосохраняющей операции в
случаях микрокарцином является невозможность на дооперационном этапе четко
(уверенно) идентифицировать указанные морфологические характеристики опухоли.
С нашей точки зрения, более важным является другое. Как было показано ранее,
микрокарциномы могут быть такими же агрессивными, как и опухоли более крупных
44
размеров. Согласно собственным результатам и данным других исследований, при
патоморфологическом исследовании этих опухолей нередко выявляется
многофокусный рост, экстратиреоидная инвазия, микрометастазирование в
противоположную долю железы, регионарные лимфатические узлы, наблюдаются
также и отдаленные метастазы. Результаты многих исследований показали, что
проведение операции в неполном объеме у этих больных может привести к
повышенной
частоте
локально-регионарных
рецидивов
и
снижению
продолжительности жизни. Поэтому мы убеждены, и это согласуется с клиническими
протоколами ведущих эндокринологических центров, что при всех типах
дифференцированных карцином, вне зависимости от их размеров, необходимо
полное удаление щитовидной железы [36, 106, 135, 140, 156, 160, 161].
Локально-регионарные
рецидивы.
При
дифференцированном
раке
щитовидной железы локально-регионарные рецидивы возникают у 5–35% больных
[135, 162, 163, 164]. При этом рецидивы в области ложа железы составляют около
20% случаев, в лимфатических узлах (чаще на уровне возвратных или яремнокаротидных цепей) – 60–75% и локализованные в мягких тканях шеи – до 10% [142,
165]. Большинство рецидивов возникает в течение первых 10 лет после операции
(через 5 лет в среднем), но у части больных они могут развиваться и в более
поздние сроки [9, 166].
Установлено, что основными факторами, которые способствуют развитию
локально-регионарного рецидивирования являются : «агрессивный» тип карцином,
экстратиреоидная инвазия, многофокусный рост, большой размер опухолей (более 4
см), обширное поражение регионарных лимфатических узлов, нерадикальное
оперативное лечение, а также возраст более 45 лет [101, 109, 167]. Напротив,
тотальная тиреоидэктомия с последующей радиойодтерапией и супрессивной
терапией значительно снижают частоту рецидивирования [97, 135, 168]. Наличие
микрокарциномы или молодой возраст не исключают возможность возникновения
локально-регионарных рецидивов, особенно, при неадекватном лечении больных
[150, 169, 170].
Согласно результатам большинства исследований, локально-регионарные
рецидивы являются неблагоприятным прогностическим фактором, они снижают
продолжительность жизни больных раком щитовидной железы. Исследование,
проведенное в Институте Густава Росси показало, что после возникновения
рецидивов
10-летняя
выживаемость
больных
с
дифференцированными
карциномами составила 62% [171]. В работе Sugitani I. с соавт. [111] отмечается, что
рецидив опухоли, возникающий в течение первых 3-х лет после оперативного
лечения, является одним из наиболее знáчимых факторов риска смертельного
исхода. Авторы установили, что при отсутствии раннего рецидивирования 10-летняя
выживаемость больных группы «высокого риска» была такой же, как у больных
«низкого риска» и составила 96%. Palme C. E. и соавт. [107] сравнили 20-летнюю
45
выживаемость 574 больных дифференцированным раком щитовидной железы
(средний возраст 42 года) после тиреоидэктомии с последующей радиойодтерапией.
В 3 группах больных она составила : при отсутствии рецидивов - 100%, наличии
одного случая – 94%, повторных рецидивах – 60%.
С точки зрения прогноза крайне важно различать локальное развитие
злокачественного процесса из остатков неудаленной опухоли как результат низкого
качества первичного хирургического лечения и/или послеоперационного наблюдения
от истинных рецидивов, появившихся после адекватного лечения. На наш взгляд,
истинным рецидивом карциномы щитовидной железы является верифицированный
рак, выявленный у больного, который считался излеченным после радикального
оперативного лечения и последующей радиойодтерапии, а также накопление
радиойода, которого ранее не было. Такие рецидивы свидетельствуют об
агрессивности заболевания и являются более опасными. Послеоперационное
развитие злокачественного процесса в лимфатических узлах (из микрометастазов),
остаточной ткани железы (очагов многофокусной карциномы) или мягких тканях шеи
(участов экстратиреоидной инвазии) при отсутствии соответствующего лечения
мы связываем с элементами неудаленной опухоли и расцениваем как метастазы
или «псевдорецидивы». В связи с этим, при оценке прогностического значения
локально-регионарного рецидивирования необходимо обязательно учитывать эти
факторы. Так, «рецидив» типичной папиллярной карциномы, возникший после
нерадикальной операции в остаточной ткани железы или лимфатическом узле не
оказывает значительного влияния на выживаемость, особенно, у больных молодого
возраста. Наоборот, рецидивы более агрессивных разновидностей папиллярного
рака, возникшие после тотальной тиреоидэктомии и радиойодтерапии в области
ложа щитовидной железы или мягких тканях шеи вне лимфатических узлов
повышают риск смертельного исхода, особенно, у больных старших возрастных
групп [9]. Смертность также значительно меньше, если рецидивы обнаруживаются
только при радиойоддиагностике по сравнению с теми больными, у которых они уже
имеют отчетливые клинические признаки [124]. Этот факт подчеркивает важную
роль ранней диагностики рецидивирования как знáчимого благоприятного фактора
прогноза. Послеоперационное клиническое наблюдение, в основе которого лежит
ультразвуковое исследование области шеи, определение уровня тиреоглобулина и
сцинтиграфическое исследование всего тела с помощью радиойода, позволяет
осуществлять раннюю диагностику локально-регионарных рецидивов и, тем самым,
существенно улучшать долгосрочный прогноз у больных дифференцированным
раком щитовидной железы [163]. Согласно результатам исследований Frasoldati A. с
соавт. [166], чувствительность перечисленных методов в выявлении локальных
рецидивов составила : УЗИ – 94.1%, определение уровня тиреоглобулина – 56.8% и
сцинтиграфии – 45.1%.
46
В случае выявления рецидива показана повторная операция, которая проводится
согласно того же протокола, по которому выполняются первичные оперативные
вмешательства у больных раком щитовидной железы. Поскольку повторная
операция связана с бόльшим риском хирургических осложнений (повреждение
возвратных нервов, гипопаратиреоз), при выявлении опухолевых зон небольших
размеров она может быть отложена и проводиться в случаях отсутствия лечебного
эффекта после нескольких курсов радиойодтерапии [9].
Системы оценки прогноза
Системы оценки прогноза, в основе
которых лежит регрессивный анализ
сочетания ряда факторов, позволяют разделить больных на группы с низким и
высоким риском возникновения рецидивов и смертности от рака щитовидной
железы. В любой из этих систем каждый фактор рассматривается с учетом его
знáчимости. На основе заключительного диагноза они позволяют индивидуально
рассчитать долгосрочный прогноз больного, что очень важно для правильного
выбора тактики лечения [174].
Систем оценки прогноза разработано достаточно много (EORTC, AGES, AMES,
MACIS, OSU, MSKCC, NTCTCS), но в мировой практике наиболее широко
используются две
– Классификация TNM, созданная Международным
противораковым союзом (IUCC) совместно с Американской комиссией по контролю
рака (AJCC) [175] и система MACIS клиники Мауо (США) [142]. Определенный
интерес представляют также системы AMES клиники Lahey (США), Чикагского
Университета и Университета штата Огайо (OSU).
Классификация рака щитовидной железы по системе TNM. Классификация
TNM была введена в 1987 г., она признана во всем мире как справочная система.
Согласно этой системе, все виды рака щитовидной железы подразделяются на
дифференцированный (папиллярный или фолликулярный), медуллярный и
недифференцированный. В основе TNM лежат три фактора : характеристика
первичной опухоли (Т), наличие метастазов в лимфатические узлы (N) и отдаленных
метастазов (M). Принимается также в расчет возраст больного при установлении
диагноза (меньше или больше 45 лет). Характеристика опухоли включает ее размер
(Т1 - Т3) и инвазивный рост за пределы щитовидной железы (Т4). Эти факторы
позволяют определить 4 степени тяжести (стадии) заболевания.
Классификация рака щитовидной железы по системе TNM (5-е издание, 1997)
Т – первичная опухоль
Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли
Т0 – первичная опухоль не определяется
Т1 – опухоль до 1 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы
Т2 – опухоль до 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы
47
Т3 – опухоль более 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной
железы
Т4 – опухоль любого размера, распространяющаяся за пределы капсулы щитовидной
железы.
N – регионарные лимфатические узлы (включают шейные и верхние медиастинальные)
Nх – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов
N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов
N1 – имеется метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов
N1а – поражены лимфатические узлы шеи на стороне опухоли (только)
N1b
–
поражены
лимфатические
узлы
шеи
с
обеих
сторон,
срединные,
на
противоположной стороне или медиастинальные.
М – отдаленные метастазы
Мх – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
М0 – нет отдаленных метастазов
М1 – есть отдаленные метастазы.
Система TNM включает клиническую (TNM) и патоморфологическую (pTNM)
классификации. Категории pT, pN и pM соответствуют категориям T, N и М, они
устанавливаются после патоморфологического исследования. Категории М0 или М1
(наличие отдаленных метастазов) определяются по результатам сцинтиграфии
всего тела с использованием радиойода.
TNM предусматривает раздельную группировку стадий для папиллярного и
фолликулярного рака (с учетом возраста больного), медуллярного и
недифференцированного рака.
Группировка по стадиям
стадия
папиллярный или фолликулярный рак
возраст < 45 лет
возраст > 45 лет
медуллярный
недифференцированный
любое Т
I
любое N
T1 N0 M0
T1 N0 M0
-
T2-T3 N0 M0
T2-T4 N0 M0
-
любое Т N1 M0
-
любое Т
все больные
M0
любое Т
II
любое N
M1
T4 N0 M0
III
-
или
любое Т N1 M0
IV
-
любое Т
48
любое N
любое N
M1
M1
Выживаемость (20-летняя)
I - II стадии = 100%
III - IV стадии = 62%
Согласно данным Gemsenjager E. с соавт. [105], у больных дифференцированным
раком щитовидной железы TNM стадии опухолей распределились следующим
образом : I – 58%, II – 26%, III – 15% и - IV – 1%, при этом 20-летняя выживаемость
при стадях I-II составила 99%, более поздних стадиях развития опухолевого
процесса (TNM III–IV) – 62%. Подобные результаты опубликованы и другими
исследователями [4, 5, 17, 107]. По этой причине больных с папиллярными или
фолликулярными карциномами TNM I–II обычно относят к группе низкого риска, при
стадиях TNM III–IV - группе высокого риска.
MACIS была предложена в 1990 г. клиникой Mayo (США) для оценки
долгосрочного прогноза у больных папиллярным раком щитовидной железы [142]. В
системе используется 5 характеристик : наличие отдаленных метастазов, возраст,
радикальность оперативного лечения, инвазивный рост опухоли за пределы
щитовидной железы и размер опухоли (MACIS). Предшественницей MACIS была
система AGES (1987 г.), в которой учитывалась степень клеточной
дифференцировки опухоли по классификации Бродера (вместо характеристик
радикальности операции и экстратиреодной инвазии). Наличие этого критерия
значительно усложняло и ограничивало практическое использование AGES, поэтому
она не нашла широкого примения в клинической практике.
Система MACIS (клиника Mayo)
3.1 (если возраст < 39 лет) или 0.08 х возраст (если возраст > 40 лет)
+ 0.3 х размер опухоли (см)
+ 1 если резекция неполная
+ 1 если имеется инвазивный рост за пределы щитовидной железы
+ 3 если имеются отдаленные метастазы
Выживаемость (20-летняя)
< 6 = 99%
6 - 6.99 = 89%
7 - 7.99 = 56%
≥ 8 = 24%
Согласно результатам авторов, 20-летняя выживаемость больных папиллярным
раком щитовидной железы составила : при оценке ниже 6 – 99%, от 6 до 6.99 – 89%,
49
от 7 до 7.99 – 56% и выше 8 – 24%. Последние исследования других американских
специалистов подтверждают высокую прогностическую точность системы MACIS,
отмечается также ее взаимосвязь с системой TNM. Так, выживаемость больных с
оценкой по MACIS < 6 соответствует I стадии TNM (группа низкого риска), а при
MACIS > 8 такая же, как при TNM III – IV стадии (группа высокого риска) [4, 140].
Другие системы оценки прогноза не имеют столь широкого применения, как
описанные выше, тем не менее, они представляют определенный клинический
интерес, поскольку упоминаются в некоторых исследованиях, в том числе,
проведенных в последнее время.
AMES (клиника Lahey, США, 1988) [158]. Эта система учитывает сочетание 4
характеристик : возраст в момент постановки диагноза, наличие отдаленных
метастазов, инвазию в капсулу опухоли или экстратиреоидный рост и размер
опухоли. AMES позволяет подразделить больных папиллярным и фолликулярным
раком на 2 группы : низкого риска, которая включает 90% больных при смертности не
более 2% и высокого риска, в которой смертность достигает 40% [19, 132].
Система AMES (клиника Lahey)
Группа низкого риска :
Больные молодого возраста (мужчины ≤ 40, женщины ≤ 50) без метастазов
Больные пожилого возраста (папиллярный рак, ограниченный тканью щитовидной железы,
минимально инвазивны фолликулярный рак)
Первичные опухоли размером < 5 см
Отсутствие отдаленных метастазов
Группа высокого риска :
Все больные с отдаленными метастазами
Папиллярный рак с экстратиреоидным ростом или широкоинвазивный фолликулярный рак
Первичные опухоли размером ≥ 5 см у пожилых больных (мужчины > 40, женщины > 50)
Выживаемость (20-летняя)
группа низкого риска = 99%
группа высокого риска = 61%
Система Чикагского Университета (США, 1990) [100]. Система базируется
исключительно на степени распространенности папиллярной карциномы. На
50
основании этой характеристики она подразделяет больных папиллярным раком на 4
клинические группы : I – больные с опухолью, ограниченной тканью щитовидной
железы; II – с наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы; III – с
опухолью, распространяющуюся за пределы железы в окружающие мягкие ткани и
больных с неоперабельными метастазами; IV – больные с отдаленными
метастазами. Согласно результатам авторов, в течение 12-лет клинического
наблюдения смертность больных, связанная с опухолевым процессом или
рецидивами составила : 0.8 - 9.3%, 3.4 - 23.6%, 13.8 - 89.5% и 70 - 90%,
соответственно. Группы I и II включили 92% всех больных.
Система Университета штата Огайо (OSU) (США, 1994) [15]. Эта система
также предназначена для оценки долгосрочного прогноза у больных папиллярным
раком щитовидной железы. Учитывая 5 характеристик - размер карциномы,
метастазы в лимфатические узлы, многофокусный рост, экстратиреоидную инвазию
и наличие отдаленных матастазов, она выделяет 4 стадии опухолевого процесса.
Система OSU (Университет штата Огайо)
Стадия
1
2
3
1.5
1.5 – 4.4
≥ 4.5
метастазы в лимфатические узлы
0
+
многофокусный рост
0
+
экстратиреоидная инвазия
0
0
+
отдаленные метастазы
0
0
0
размер (см)
4
+
Выживаемость (30-летняя)
стадия 1 = 100%
стадия 2 = 94%
стадия 3 = 86%
стадия 4 = 35%
- признак не принимается во внимание
Согласно результатам 30-летнего клинического наблюдения авторов, частота
возникновения рецидивов и смертность составили : 8% и 0% для стадии 1 (13%
51
больных), 31% и 6% для стадии 2 (70% больных), 36% и 14% для стадии 3 (15%
больных), 62% и 65% для стадии 4 (2% больных).
Как показывают приведенные данные, долгосрочный прогноз у больных раком
щитовидной железы определяется многими факторами. Ретроспективные
исследования позволили оценить прогностическую знáчимость большинства из них.
В основном выделяют три обстоятельства – возраст больного, гистологический тип и
массу опухоли, считая их главными и независимыми. Другие расцениваются как
связанные с главными и не имеющими самостоятельного прогностического
значения. Однако мнение исследователей в этом вопросе нельзя назвать
единодушным. Оценка одних и тех же факторов может значительно отличаться, а по
некоторым из них и быть противоположной. Это свидетельствует о нерешенности
проблемы и, на наш взгляд, связано с тем, что прогностическое значение целого
ряда факторов еще не исследовано или изучено недостаточно. Безусловно, все они
тесно взаимосвязаны и только многофакторный анализ позволяет наиболее точно
определить прогноз при этом заболевании. Действительно, каждая из приведенных
выше систем оценки прогноза позволяет выделить группу низкого риска, которая
включает 80% больных и более, где риск смертельного исхода не превышает 2%.
Эти результаты получены несмотря на различный состав исследуемых параметров.
Вместе с тем, обращает на себя внимание тот факт, что ни одна из существующих
прогностических систем не учитывает такого важного критерия, как лечение
радиойодом. Последним можно объяснить различия полученных результатов в
пределах одной и той же системы оценки прогноза, когда она используется в разных
центрах.
С нашей точки зрения, такие факторы, как гистологический тип опухоли,
экстратиреоидная инвазия, отдаленное метастазирование, возраст больного,
радикальность оперативного лечения, локально-регионарное рецидивирование и
лечебно-диагностическое использование радиойода являются наиболее знáчимыми,
другие имеют меньшее прогностическое значение. Дальнейшие исследования и
долгосрочные клинические наблюдения позволят провести их глубокий анализ и
более точно определить влияние на прогноз у больных раком щитовидной железы.
Несомненно также и то, что одним из важнейших факторов прогноза в отношении
долгосрочной выживаемости больных раком щитовидной железы является
своевременно поставленный диагноз. Раннее выявление новообразований и точная
дифференциальная диагностика карцином с доброкачественными узлами позволяют
устранить злокачественный процесс на начальных стадиях его развития, еще при
возможном отсутствии распространения опухоли за пределы железы, регионарного
и отдаленного метастазирования, присоединения других неблагоприятных
признаков, что в дальнейшем, безусловно, положительно сказывается на
продолжительности жизни больного. С другой стороны, необоснованные
52
оперативные вмешательства при доброкачественной узловой патологии несут
неоправданный риск осложнений, которые могут привести к пожизненной
инвалидности больных, в том числе и молодых людей.
Ведущая роль в дооперационной диагностике и дифференциальной диагностике
новообразований щитовидной железы в современной мировой практике отводится
ультразвуковому и цитологическому (ТАПБ) исследованиям, именно их результаты
определяют
дальнейшую
стратегию
лечения
больных.
Современные
диагностические возможности этих методов уже были рассмотрены нами в
предыдущих работах, они велики и в подавляющем большинстве случаев позволяют
правильно установить диагноз [172, 173]. Однако приходиться констатировать, что
оценка результатов УЗИ и ТАПБ клиницистами нередко бывает достаточно
произвольной и не во всех случаях отражает реальное положение дел. На наш
взгляд, это создает условия для ошибочного выбора метода лечения больных и
обуславливает необходимость более детального обсуждения вопроса о показаниях
к оперативному лечению в целом, а также тех конкретных ультразвуковых и
цитологических критериев, на которых они основаны. В следующей (III) части этого
цикла будут подробно рассмотрены показания к оперативному лечению больных с
узловой патологией щитовидной железы.
Литература
1. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Стратегия и тактика лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. Часть I : основные типы
новообразований // Ліки України. – 2004, № 10.
2. Parkin D. M., Muir C. S., Whelan S. L. et al. Cancer incidence in five continents //
IARC Scientific Publication. – 1992. - Vol. 6.
3. Franceschi S., Boyle P., Maison-Neuve P. et al. The epidemiology of thyroid
carcinoma // Critical Reviews in Oncogenesis. – 1993. - № 4. – Р. 25-52.
4. Wu H. S., Young M. T., Ituarte P. H. et al. Death from thyroid cancer of follicular cell
origin // J. Am. Coll. Surg. – 2000. – 191, № 6. – P. 600-606.
5. Beasley N. J., Walfish P. G., Witterick I. et al. Cause of death in patients with welldifferentiated thyroid carcinoma // Laryngoscope. – 2001. – 111, № 6. – P. 989-991.
53
6. Moley J. F. Medullary thyroid carcinoma // Curr. Treat. Options Oncol. – 2003. – 4,
№ 4. – P. 339-347.
7. Shimizu K. Oncogenic emergency and treatment in thyroid disease // Nippon Geka
Gakkai Zasshi. – 2004. – 105, № 4. – P. 266-270.
8. Sakamoto A., Kasai N., Sugano H. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid. A
clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas //
Cancer. – 1983. – 15, № 10. – P. 1849-1855.
9. Шлюмберже М., Пачини Ф. Опухоли щитовидной железы. Paris, «Nucleon». –
1999. – 345 c.
10. Pellegriti G., Giuffrida D., Scollo C. et al. Long-term outcome of patients with insular
carcinoma of the thyroid: the insular histotype is an independent predictor of poor
prognosis // Cancer. – 2002. – 95, № 10. – P. 2076-2085.
11. McIver B., Hay I. D., Giuffrida D. F. et al. Anaplastic thyroid carcinoma: a 50-year
experience at a single institution // Surgery. – 2001. – 130, № 6. – P. 1028-1034.
12. Amodeo C., Caglia P., Gandolfo L. et al. Undifferentiated carcinoma of the thyroid //
Tumori. – 2003. – 89, № 4. – P. 205-206.
13. Buzzoni R., Catena L., Cortinovis D. et al. Integrated therapeutic strategies for
anaplastic thyroid carcinoma // Tumori. – 2003. – 89, № 5. – P. 544-546.
14. Богданова Т. И., Козырицкий В. Г., Тронько Н. Д. Патология щитовидной
железы у детей (атлас). К. : Чернобыльинтеринформ. - 2000. - 158 с.
15. Mazzaferri E. L., Jhiang S. M. Long term impact of initial surgical and medical
therapy on papillary and follicular thyroid cancer // Am. J. Med. – 1994, 97. – P.
418-428.
16. Gyory F., Lukacs G., Nagy E. V. et al. Differentiated thyroid carcinoma: prognostic
factors // Magy Seb. – 2001. – 54, № 2. – P. 69-74.
17. Tachikawa T., Kumazawa H., Kyomoto R. et al. Clinical study on prognostic factors
in thyroid carcinoma // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. – 2001. – 104, № 2. – P.
157-164.
18. Pelizzo M. R., Toniato A., Grigoletto R. et al. Papillary carcinoma of the thyroid. A
uni- and multivariate analysis of the factors affecting the prognosis inclusive of
surgical treatment // Minerva Chir. – 1998. – 53, № 6. – P. 471-482.
19. Marchesi M., Biffoni M., Biancari F. et al. Predictors of outcome for patients with
differentiated and aggressive thyroid carcinoma // Eur. J. Surg. Suppl. – 2003. –
588. – P. 46-50.
20. Schroder S., Bocker W., Dralle H. et al. The encapsulated papillary carcinoma of
the thyroid: a morphologic subtype of the papillary thyroid carcinoma // Cancer. –
1984. – 54. – P. 90-93.
21. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Ультразвуковое исследование щитовидной
железы. Атлас-руководство. Изд. 2-е. – К.: “КВІЦ”, 2004. - 382 с.
54
22. Moreno A., Rodriguez J. M., Sola J. et al. Encapsulated papillary neoplasm of the
thyroid: retrospective clinicopathological study with long term follow up // Eur. J.
Surg. – 1996. – 162, № 3. – P. 177-180.
23. Vickery A. L. Thyroid papillary carcinoma. Pathological and philosophical
controversies // Am. J. Surg. Pathol. – 1983. – 7, № 8. – P. 797-807.
24. Hedinger Chr., Williams E. K., Sobin L. H. Histological typing of thyroid tumors.WHk, 2nd Edn. Berlin: Springer. – 1988. – 66 p.
25. Lang W., Borrusch H., Bauer L. Occult carcinomas of the thyroid. Evaluation of
1020 sequential autopsies // Am. J. Clin. Pathol. – 1988. – 90. – P. 72-76.
26. Hay I. D., Grant C. S., Van Heerden J. A. et al. Papillary thyroid microcarcinoma : a
study of 535 cases observed in a 50 year period // Surgery. – 1992. – 112. – P.
1139-1147.
27. Цыб А. Ф., Паршин В. С., Нестайко Г. В. и др. Ультразвуковая диагностика
заболеваний щитовидной железы. – М.: Медицина, 1997. - 332 с.
28. Lang W., Borrusch H., Bauer L. Occult carcinomas of the thyroid. Evaluation of
1,020 sequential autopsies // Am. J. Clin. Pathol. – 1988. – 90, № 1. – Р. 72-76.
29. Ito Y., Uruno T., Nakano K. et al. An observation trial without surgical treatment in
patients with papillary microcarcinoma of the thyroid // Thyroid. – 2003. – 13, № 4. –
P. 381-387.
30. Bucci A., Shore-Freedman E., Gierlowski T. et al. Behavior of small thyroid cancers
found by screening radiation-exposed individuals // J. Clin. Endocrinol. Metab. –
2001. – 86, № 8. – Р. 3711-3716.
31. Perez L. A., Gupta P. K., Mandel S. J. et al. Thyroid papillary microcarcinoma. Is it
really a pitfall of fine needle aspiration cytology ? // Acta Cytol. – 2001. – 45, № 3 . –
Р. 341-346.
32. Sugino K., Ito K Jr., Ozaki O. et al. Papillary microcarcinoma of the thyroid // J.
Endocrinol. Invest. – 1998. – 21, № 7. – Р. 445-448.
33. Falvo L., D'Ercole C., Sorrenti S. et al. Papillary microcarcinoma of the thyroid
gland: analysis of prognostic factors including histological subtype // Eur. J. Surg.
Suppl. – 2003. – 588. – P. 28-32.
34. Furlan J. C., Bedard Y., Rosen I. B. Biologic basis for the treatment of microscopic,
occult well-differentiated thyroid cancer // Surgery. – 2001. – 130, № 6. – P. 10501054.
35. Melliere D. Small thyroid nodules and microcancers // Presse Med. – 1995. – 24, №
33. – P. 1552-1554.
36. Noguchi S., Yamashita H., Murakami N. et al. Small carcinomas of the thyroid. A
long-term follow-up of 867 patients // Arch. Surg. – 1996. – 131, № 2. – P. 187-191.
37. Chow S. M., Law S. C., Chan J. K. et al. Papillary microcarcinoma of the thyroid.
Prognostic significance of lymph node metastasis and multifocality // Cancer. –
2003. – 98, № 1. – P. 31-40.
55
38. Tielens E. T., Sherman S. I., Hruban R. H. et al. Follicular variant of papillary thyroid
carcinoma. A clinicopathologic study // Cancer. – 1994. – 73, № 2. P. 424-431.
39. Jain M., Khan A., Patwardhan N. et al. Follicular variant of papillary thyroid
carcinoma : a comparative study of histopathologic features and cytology results in
141 patients // Endocr. Pract. – 2001. – 7, № 2. – P. 79-84.
40. Evans H. L. Follicular neoplasms of the thyroid. A study of 44 cases followed for a
minimum of 10 years, with emphasis on differential diagnosis // Cancer. – 1984. –
54, № 3. – P. 535-540.
41. Passler C., Prager G., Scheuba C. et al. Follicular variant of papillary thyroid
carcinoma: a long-term follow-up // Arch. Surg. – 2003. – 138, № 12. – P. 13621366.
42. Nikiforov Y. E., Erickson L. A., Nikiforova M. N. et al. Solid variant of papillary
thyroid carcinoma: incidence, clinical-pathologic characteristics, molecular analysis,
and biologic behavior // Am. J. Surg. Pathol. – 2001. – 25, № 12. – P. 1478-1484.
43. Sywak M., Pasieka J. L., Ogilvie T. A review of thyroid cancer with intermediate
differentiation // J. Surg. Oncol. – 2004. – 86, № 1. – P. 44-54.
44. Williams E. D., Abrosimov A., Bogdanova T. et al. Thyroid carcinoma after
Chernobyl latent period, morphology and aggressiveness // Br. J. Cancer. – 2004. –
90, № 11. – P. 2219-2224.
45. Belchetz G., Cheung C. C., Freeman J. et al. Hurthle cell tumors : using molecular
techniques to define a novel classification system // Arch. Otolaryngol. Head Neck
Surg. – 2002. – 128, № 3. – P. 237-240.
46. Hamann A., Gratz K. F., Soudah B. et al. The clinical course of oxyphilic carcinoma
of the thyroid // Nuklearmedizin. – 1992. – 31, № 6. – P. 230-238.
47. Baloch Z. W., Mandel S., LiVolsi V. A. Combined tall cell carcinoma and Hurthle cell
carcinoma (collision tumor) of the thyroid // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2001. – 125,
№ 4. – P. 541-543.
48. Shaha A. R., Ferlito A., Rinaldo A. Distant metastases from thyroid and parathyroid
cancer // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. – 2001. – 63, № 4. – Р. 243-249.
49. Foote R. L., Brown P. D., Garces Y. I. et al. Is there a role for radiation therapy in
the management of Hurthle cell carcinoma ? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. –
2003. - 56, № 4. – P. 1067-1072.
50. Chow S. M., Chan J. K., Law S. C. et al. Diffuse sclerosing variant of papillary
thyroid carcinoma - clinical features and outcome // Eur. J. Surg. Oncol. – 2003. –
29, № 5. – P. 446-449.
51. Macak J., Michal M. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma //
Cesk. Patol. – 1993. – 29, № 1. – Р. 6-8.
52. Carcangiu M. L., Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma.
Clinicopathologic study of 15 cases // Am. J. Surg. Pathol. – 1989. – 13, № 12. – Р.
1041-1049.
56
53. Heffess C. S., Wenig B. M., Thompson L. D. Metastatic renal cell carcinoma to the
thyroid gland : a clinicopathologic study of 36 cases // Cancer. – 2002. – 95, № 9. –
Р. 1869-1878.
54. Civantos F., Albores-Saavedra J., Nadji M. et al. Clear cell variant of thyroid
carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. – 1984. – 8, № 3. Р. 187-192.
55. Koo H. L., Jang J., Hong S. J. et al. Renal cell carcinoma metastatic to follicular
adenoma of the thyroid gland. A case report // Acta Cytol. – 2004. – 48, № 1. – Р.
64-68.
56. Asanuma K., Sugenoya A., Ohashi T. et al. Pure clear cell papillary thyroid
carcinoma with chronic thyroiditis : report of a case // Surg. Today. – 1998. – 28, №
4. – Р. 464-466.
57. Hefer T., Joachims H. Z., Eitan A. et al. Are the morphology of papillary thyroid
carcinoma and the tumour's behaviour correlated ? // J. Laryngol. Otol. – 1996. –
110, № 7. – Р. 704-705.
58. Johnson T. L., Lloyd R. V., Thompson N. W. et al. Prognostic implications of the tall
cell variant of papillary thyroid carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. – 1988. – № 12. –
Р. 22-27.
59. Terry J. H., John S. A., Karrowsky J. F. et al. Tall cell papillary thyroid cancer :
incidence and prognosis // Am. J. Surg. – 1994. – 168. – P. 459-461.
60. Mai K. T., Perkins D. G., Yazdi H. M. et al. Infiltrating papillary thyroid carcinoma:
review of 134 cases of papillary carcinoma // Arch. Pathol. Lab. Med. – 1998. – 122,
№ 2. – Р. 166-171.
61. Solomon A., Gupta P. K., LiVolsi V. A. et al. Distinguishing tall cell variant of
papillary thyroid carcinoma from usual variant of papillary thyroid carcinoma in
cytologic specimens // Diagn. Cytopathol. – 2002. – 27, № 3. – Р. 143-148.
62. Ferrer Garcia J. C., Merino Torres J. F., Ponce Marco J. L. et al. Unusual
metastasis of differentiated thyroid carcinoma // An. Med. Interna. – 2002. – 19, №
11. – Р. 579-582.
63. Franssila K. O., Ackerman L. V., Brown C. L. et al. Follicular carcinoma // Semin.
Diagn. Pathol. – 1985. – 2, № 2. – Р. 101-122.
64. Lang W., Choritz H., Hundeshagen H. Risk factors in follicular thyroid carcinomas. A
retrospective follow-up study covering a 14-year period with emphasis on
morphological findings // Am. J. Surg. Pathol. – 1986. – 10. – P. 246-255.
65. Brennan M. D., Bergstrahl E. J., Van Heerden J. A. et al. Follicular thyroid cancer
treated at the Mayo Clinic, 1946 through 1970 : initial manifestations, pathologic
findings, therapy and outcome // Mayo Clin. Proc. – 1991. – 66. – P. 11-22.
66. Wong N. A., Willott J., Kendall M. J. et al. Measurement of vascularity as a
diagnostic and prognostic tool for well differentiated thyroid tumours: comparison of
different methods of assessing vascularity // J. Clin. Pathol. – 1999. – 52, № 8. – Р.
593-597.
57
67. Thompson L. D., Wieneke J. A., Paal E. et al. A clinicopathologic study of minimally
invasive follicular carcinoma of the thyroid gland with a review of the English
literature // Cancer. – 2001. – 91, № 3. – Р. 505-524.
68. Yamashina M. Follicular neoplasms of the thyroid. Total circumferential evaluation
of the fibrous capsule // Am. J. Surg. Pathol. – 1992. – 16, № 4. – Р. 392-400.
69. D'Avanzo A., Treseler P., Ituarte P. H. et al. Follicular thyroid carcinoma: histology
and prognosis // Cancer. – 2004. – 100, № 6. – Р. 1123-1129.
70. Bhattacharyya N. Survival and prognosis in Hurthle cell carcinoma of the thyroid
gland // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2003. – 129, № 2. – Р. 207-210.
71. Stojadinovic A., Ghossein R. A., Hoos A. et al. Hurthle cell carcinoma: a critical
histopathologic appraisal // J. Clin. Oncol. – 2001. – 19, № 10. – Р. 2616-2625.
72. Lairmore T. C., Wells S. A. Medullary carcinoma of the thyroid : current diagnosis
and management // Seminars in Surgical Oncology. – 1991. – 7. – P. 92-99.
73. Ellenhorn J. D., Shah J. P., Brennan M. F. Impact of therapeutic regional lymph
node dissection for medullary carcinoma of the thyroid gland // Surgery. – 1993. –
114. – P. 1078-1082.
74. Crosfeld F., Lips C., Ten Kroode H. et al. Psychosocial consequences of DNA
analysis for MEN Type 2 // Oncology. – 1996. – 10. – P. 141-157.
75. Schlumberger M., Gardet P., De Vathaire F. et al. External radiotherapy and
chemotherapy in MTC patients // In : Medullary Thyroid Carcinoma, Calmettes C.,
Guliana J., Eds. Colloque INSERM/John Libbey. Eurotext Ltd 1991, 211: 213-220.
76. Samaan N. A., Draznin M. B., Halpin R. E. et al. Multiple endocrine syndrome type
IIb in early childhood // Cancer. – 1991. – 68. – P. 1832-1834.
77. Parmentier C., Gardet P., De Vathaire F. et al. Prognostic factors in medullary
thyroid carcinoma (MTC) : a study based on 207 patients treated at the Institute
Gustave-Roussy // In : Medullary Thyroid Carcinoma, Calmettes C., Guliana J., Eds.
Colloque INSERM/John Libbey. Eurotext Ltd 1991, 211: 193-198.
78. Pellegriti G., Leboulleux S., Baudin E. et al. Long-term outcome of medullary thyroid
carcinoma in patients with normal postoperative medical imaging // Br. J. Cancer. –
2003. – 88, № 10. – Р. 1537-1542.
79. Raue F., Winter J., Frank-Raue K. et al. Diagnostic procedure before reoperation in
patients with medullary thyroid carcinoma // Horm. Metab. Res. Suppl. – 1989. – 21.
– Р. 31-34.
80. Raikhlin N. T., Smirnova E. A., Satylganov I. Histological variants of thyroid
medullary carcinoma // Arkh. Patol. – 2001. – 63, № 3. – Р. 10-14.
81. Hamy A., Raffaitin P., Floch I. et al. The importance of lymph node dissection in
medullary thyroid macrocarcinomas // Ann. Chir. – 2003. – 128, № 7. – Р. 447-451.
82. Hassoun A. A., Hay I. D., Goellner J. R. et al. Insular thyroid carcinoma in
adolescents: a potentially lethal endocrine malignancy // Cancer. – 1997. – 79, № 5.
– Р. 1044-1048.
58
83. Yusuf K., Reyes-Mugica M., Carpenter T. O. Insular carcinoma of the thyroid in an
adolescent : a case report and review of the literature // Curr. Opin. Pediatr. – 2003.
– 15, № 5. – Р. 512-515.
84. Pietribiasi F., Sapino A., Papotti M. et al. Cytologic features of poorly differentiated
'insular' carcinoma of the thyroid, as revealed by fine-needle aspiration biopsy //
Am. J. Clin. Pathol. – 1990. – 94, № 6. – Р. 687-692.
85. Decaussin M., Bernard M.H., Adeleine P. et al. Thyroid carcinomas with distant
metastases: a review of 111 cases with emphasis on the prognostic significance of
an insular component // Am. J. Surg. Pathol. – 2002. – 26, № 8. – Р. 1007-1015.
86. Cornetta A. J., Burchard A. E., Pribitkin E. A. et al. Insular carcinoma of the thyroid
// Ear Nose Throat J. – 2003. – 82, № 5. – Р. 384-386, 388-389.
87. Mizukami Y., Nonomura A., Michigishi T. et al. Poorly differentiated ('insular')
carcinoma of the thyroid // Pathol. Int. – 1995. – 45, № 9. – Р. 663-668.
88. Volante M., Landolfi S., Chiusa L. et al. Poorly differentiated carcinomas of the
thyroid with trabecular, insular, and solid patterns: a clinicopathologic study of 183
patients // Cancer. – 2004. – 100, № 5. – Р. 950-957.
89. Bombardieri E., Seregni E., Villano C. et al. Recombinant human thyrotropin
(rhTSH) in the follow-up and treatment of patients with thyroid cancer // Tumori. –
2003. – 89, № 5. – Р. 533-536.
90. Falvo L., Catania A., D'Andrea V. et al. Prognostic factors of insular versus
papillary/follicular thyroid carcinoma // Am. Surg. – 2004. – 70, № 5. – Р. 461-466.
91. Wiseman S. M., Loree T. R., Rigual N. R. Anaplastic transformation of thyroid
cancer : review of clinical, pathologic, and molecular evidence provides new insights
into disease biology and future therapy // Head Neck.- 2003. – 25, № 8. – Р. 662670.
92. Hunt J. L., Tometsko M., LiVolsi V. A. et al. Molecular evidence of anaplastic
transformation in coexisting well-differentiated and anaplastic carcinomas of the
thyroid // Am. J. Surg. Pathol. – 2003. – 27, № 12. – Р. 1559-1564.
93. Urciuoli P., Ghinassi S., Iavarone C. et al. Thyroid anaplastic tumor: our experience
// Chir. Ital. – 2003. – 55, № 6. – Р. 835-840.
94. Schindler A. M., Van Melle G., Evequoz B. et al. Prognostic factors in papillary
carcinoma of the thyroid // Cancer. – 1991. – 68. – P. 324-330.
95. Shah J. P., Loree T. R., Dharker D. et al. Prognostic factors in differentiated
carcinoma of the thyroid gland // Am. J. Med. – 1992. – 164. – P. 658-661.
96. Sophocleous S., Ehrenheim C., Fischer J. et al. Low-risk thyroid carcinoma therapy, follow-up and prognosis // Nuklearmedizin. – 1997. – 36, № 3. – Р. 93-102.
97. Witt R. L., McNamara A. M. Prognostic factors in mortality and morbidity in patients
with differentiated thyroid cancer // Ear Nose Throat J. – 2002. – 81, № 12. – Р.
856-863.
59
98. Pellegriti G., Scollo C., Lumera G. et al. Clinical behavior and outcome of papillary
thyroid cancers smaller than 1.5 cm in diameter: study of 299 cases // J. Clin.
Endocrinol. Metab. – 2004. – 89, № 8. – Р. 3713-3720.
99. Katoh R., Sasaki J., Kurihara H. et al. Multiple thyroid involvement (intraglandular
metastasis) in papillary thyroid carcinoma : a clinico-pathologic study of 105
consecutive patients // Cancer. – 1992. – 70. – P. 1585-1590.
100.
De Groot L. J., Kaplan E. L., Mc Cormick M. et al. Natural history, treatment
and course of papillary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1990. – 71.
– P. 414-424.
101.
Beasley N. J., Lee J., Eski S. et al. Impact of nodal metastases on prognosis
in patients with well-differentiated thyroid cancer // Arch. Otolaryngol. Head Neck
Surg. – 2002. – 128, № 7. – Р. 825-828.
102.
Pacini F., Elisei R., Capezzone M. et al. Contralateral papillary thyroid cancer
is frequent at completion thyroidectomy with no difference in low- and high-risk
patients // Thyroid. – 2001. – 11, № 9. – Р. 877-881.
103.
Matsuzuka T., Matsuura H., Hasegaga Y. et al. Distribution of intraglandular
metastatic foci in the contralateral lobe of papillary thyroid carcinoma // Nippon
Jibiinkoka Gakkai Kaiho. – 2000. – 103, № 10. – Р. 1150-1154.
104.
Furlan J. C., Bedard Y. C., Rosen I. B. Clinicopathologic significance of
histologic vascular invasion in papillary and follicular thyroid carcinomas // J. Am.
Coll. Surg. – 2004. – 198, №3. – Р. 341-348.
105.
Gemsenjager E., Heitz P. U., Seifert B. et al. Differentiated thyroid
carcinoma. Follow-up of 264 patients from one institution for up to 25 years // Swiss
Med. Wkly. – 2001. – 131, № 11-12. – Р. 157-163.
106.
van Tol K. M., de Vries E. G., Dullaart R. P. et al. Differentiated thyroid
carcinoma in the elderly // Crit. Rev. Oncol. Hematol. – 2001. – 38, № 1. – Р. 79-91.
107.
Palme C. E., Waseem Z., Raza S. N. et al. Management and outcome of
recurrent well-differentiated thyroid carcinoma // Arch. Otolaryngol. Head Neck
Surg. – 2004. – 130, № 7. – Р. 819-824.
108.
Salvesen H., Njolstad P. R., Akslen L. A. et al. Papillary thyroid carcinoma : a
multivariate analysis of prognostic factors including an evaluation of the p-TNM
staging system // Eur. J. Surg. – 1992. – 158. – P. 583.
109.
Ortiz S., Rodriguez J. M., Soria T. et al. Extrathyroid spread in papillary
carcinoma of the thyroid : Clinicopathological and prognostic study // Otolaryngol.
Head Neck Surg. – 2001. – 124, № 3. – Р. 261-265.
110.
Asanuma K., Kusama R., Maruyama M. et al. Macroscopic extranodal
invasion is a risk factor for tumor recurrence in papillary thyroid cancer // Cancer
Lett. – 2001. – 164, № 1. – Р. 85-89.
111.
Sugitani I., Kasai N., Fujimoto Y. et al. A novel classification system for
patients with PTC : addition of the new variables of large (3 cm or greater) nodal
60
metastases and reclassification during the follow-up period // Surgery. – 2004. –
135, № 2. – Р. 139-148.
112.
Akslen L. A., Myking A. O. Differentiated thyroid carcinomas : the relevance
of various pathological features for tumor classification and prediction of tumor
progress // Virchows Arch. (A). – 1992. – 421. – Р. 17-23.
113.
Grebe S., Hay I. D. Thyroid cancer nodal metastases : biologic significance
and therapeutic considerations // Surg. Oncol. Clin. N. Amer. – 1996. – 5. – Р. 4363.
114.
De Jong S. A., Demeter J. G., Jarosz H. et al. Primary papillary thyroid
carcinoma presenting as cervical lymphadenopathy : the operative approach to the
"lateral aberrant thyroid" // Am. Surg. – 1993. – 59, № 3. – Р. 172-176.
115.
Machens A., Holzhausen H. J., Lautenschlager C. et al. Enhancement of
lymph node metastasis and distant metastasis of thyroid carcinoma // Cancer. –
2003. – 98, № 4. – Р. 712-719.
116.
Hall F. T., Freeman J. L., Asa S. L. et al. Intratumoral lymphatics and lymph
node metastases in papillary thyroid carcinoma // Arch. Otolaryngol. Head Neck
Surg. – 2003. – 129, № 7. – Р. 716-719.
117.
Касаткина Э. П., Шилин Д. Е., Пыков М. И. Ультразвуковое
исследование щитовидной железы у детей и подростков. - М.: Видар, 1999. 56 с.
118.
Bruneton J. N. Ultrasonography of the neck. – Heidelberg: Sprinter-Verlag,
1987. - 118 p.
119.
Giuffrida D., Santonocito M. G., Iurato M. P. et al. Echography at "high
resolution" in the diagnosis of cervical lymphadenopathies in follow-up of thyroid
carcinoma // Minerva Endocrinol. – 1997. – 22, № 3. – Р. 61-66.
120.
Coburn M., Wanebo H. J. Prognostic factors and management
considerations in patients with cervical metastases of thyroid cancer // Am. J. Surg.
– 1992. – 164. – Р. 671-676.
121.
Gyory F., Balazs G., Nagy E. V. et al. Differentiated thyroid cancer and
outcome in iodine deficiency // Eur. J. Surg. Oncol. – 2004. – 30, № 3. – Р. 325331.
122.
Wu Y., Wang J. D., Yuan J. D. et al. Papillary microcancer of the thyroid //
Ann. Chir. – 1995. – 49, № 10. – Р. 959-962.
123.
Kitajiri S., Hiraumi H., Hirose T. et al. The presence of large lymph node
metastasis as a prognostic factor of papillary thyroid carcinoma // Auris Nasus
Larynx. – 2003. – 30, № 2. – Р. 169-174.
124.
Coburn M., Teates D., Wanebo H. J. Recurrent thyroid cancer : role of
surgery versus radioactive iodine (I131) // Ann. Surg. – 1994. – 219. – P. 587-595.
61
125.
Shoup M., Stojadinovic A., Nissan A. et al. Prognostic indicators of outcomes
in patients with distant metastases from differentiated thyroid carcinoma // J. Am.
Col.l Surg. – 2003. – 197, № 2. – Р. 191-197.
126.
Pacini F., Cetani F., Miccoli P. et al. Outcome of 309 patients with metastatic
differentiated thyroid carcinoma treated with radioiodine // World J. Surg. – 1994. –
18. – P. 600-604.
127.
Schlumberger M., Challeton C., De Vathaire F. et al. Radioactive iodine
treatment and external radiotherapy for lung and bone metastases from thyroid
carcinoma // J. Nucl. Med. – 1996. – 37. – P. 598-605.
128.
Casara D., Rubello D., Saladini G. et al. Different features of pulmonary
metastases in differentiated thyroid cancer : natural history and multivariate analysis
of prognostic variables // J. Nucl. Med. – 1993. – 34. – P. 1626-1631.
129.
Proye C., Dromer D., Carnaille B. et al. Is it still worthwhile to treat bone
metastases from differentiated thyroid carcinoma with radioactive iodine ? // World
J. Surg. – 1992. – 16. – P. 640-646.
130.
Dinneen S., Valimaki M., Bergstralh E. et al. Distant metastases in papillary
thyroid carcinoma : 100 cases observed at one institution during 5 decades // J.
Clin. Endocrinol. Metab. – 1995. – 80. – P. 2041-2045.
131.
Akslen L., Haldorsen T., Thoresen S. et al. Survival and causes of death in
thyroid cancer : a population-based study of 2479 cases from Norway // Cancer
Res. – 1991. – 51. – P. 1234-1241.
132.
Kim S., Wei J. P., Braveman J. M. et al. Predicting outcome and directing
therapy for papillary thyroid carcinoma // Arch. Surg. – 2004. – 139, № 4. – Р. 390394.
133.
Furmanchuk A., Averkin J., Egloff B. et al. Pathomorphological findings in
thyroid cancer of children from the Republic of Belarus. A study of 86 cases
occurring between 1986 (post-Chernobyl) and 1991 // Histopathology. – 1992. – 21.
– P. 401-408.
134.
Cady B. Papillary carcinoma of the thyroid // Semin. Surg. Oncol. – 1991. – 7,
№ 2. – Р. 81-86.
135.
Grigsby P. W., Gal-or A., Michalski J. M. et al. Childhood and adolescent
thyroid carcinoma // Cancer. – 2002. – 95, № 4. – Р. 724-729.
136.
Vini L., Hyer S., Marshall J. et al. Long-term results in elderly patients with
differentiated thyroid carcinoma // Cancer. – 2003. – 97, № 11. – Р. 2736-2742.
137.
Lundgren C., Hall P., Ekbom A. et al. Incidence and survival of Swedish
patients with differentiated thyroid cancer // Int. J. Cancer. – 2003. – 106, № 4. – Р.
569-573.
138.
Vosberg H. Diagnosis, radioiodine and radiotherapy of thyroid carcinomas //
Schweiz. Rundsch. Med. Prax. – 1998. – 87, № 11. – Р. 376-382.
62
139.
Vassilopoulou-Sellin R. Management of papillary thyroid cancer // Oncology
(Huntingt). – 1995. - № 2. – Р. 145-151.
140.
Cohen J., Kalinyak J., McDougall I. Modern management of differentiated
thyroid cancer // Cancer Biother. Radiopharm. – 2003. – 18, № 5. – Р. 689-705.
141.
Lind P., Gallowitsch H., Mikosch P. et al. Comparison of different tracers in
the follow up of differentiated thyroid arcinoma // Acta Med. Austriaca. – 1999. – 26,
№ 4. – Р. 115-117.
142.
Hay I., Bergstralh E., Goellner J. et al. Predicting outcome in papillary thyroid
carcinoma : development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of 1779
patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989 // Surgery. –
1993. – 114. – P. 1050-1058.
143.
Rubino C., de Vathaire F., Dottorini M. et al. Second primary malignancies in
thyroid cancer patients // Br. J. Cancer. – 2003. – 89, № 9. – Р. 1638-1644.
144.
Lamonica D. Iodine 131 (131)I as adjuvant therapy of differentiated thyroid
cancer // Surg. Oncol. Clin. N. Am. – 2004. – 13, № 1. – Р. 129-149.
145.
Dulgeroff A., Hershman J. Medical therapy for differentiated thyroid
carcinoma // Endocr. Rev. – 1994. – 15. – P. 500-515.
146.
Zidan J., Hefer E., Iosilevski G. et al. Efficacy of I131 ablation therapy using
different doses as determined by postoperative thyroid scan uptake in patients with
differentiated thyroid cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – 59, № 5. –
Р. 1330-1336.
147.
Sawka A., Thephamongkhol K., Brouwers M. et al. Clinical review 170: A
systematic review and metaanalysis of the effectiveness of radioactive iodine
remnant ablation for well-differentiated thyroid cancer // J. Clin. Endocrinol. Metab. –
2004. – 89, № 8. – Р. 3668-3676.
148.
De Vathaire F., Schlumberger M., Delisle et al. Leukemias and cancers
following I-131 administration for thyroid cancer // Br. Cancer. – 1997. – 75. – P.
734-739.
149.
Dottorini M., Lomuscio G., Mazzucchelli L. et al. Assessment of female
fertility and carcinogenesis after iodine-131 therapy for differentiated thyroid
carcinoma // J. Nucl. Med. – 1995. – 36. – P. 21-27.
150.
Chow S., Law S., Mendenhall W. et al. Differentiated thyroid carcinoma in
childhood and adolescence-clinical course and role of radioiodine // Pediatr. Blood
Cancer. – 2004. – 42, №2. – Р. 176-183.
151.
Coronado Poggio M., Martin Curto L., Marin F. et al. Follow-up of children
and young adults with differentiated thyroid cancer treated with radioiodine // Rev.
Esp. Med .Nucl. – 2003. – 22, № 5. – Р. 316-326.
152.
Besic N., Vidergar-Kralj B., Frkovic-Grazio S. et al. The role of radioactive
iodine in the treatment of Hurthle cell carcinoma of the thyroid // Thyroid. – 2003. –
13, № 6. – Р. 577-584.
63
153.
van Tol K., Jager P., de Vries E. et al. Outcome in patients with differentiated
thyroid cancer with negative diagnostic whole-body scanning and detectable
stimulated thyroglobulin // Eur. J. Endocrinol. – 2003. – 148, № 6. – Р. 589-596.
154.
Koh J., Kim E., Ryu J. et al. Effects of therapeutic doses of 131I in thyroid
papillary carcinoma patients with elevated thyroglobulin level and negative 131I
whole-body scan : comparative study // Clin. Endocrinol. (Oxf). – 2003. – 58, № 4. –
Р. 421-427.
155.
McConahey W. M., Hay I. D., Woolner L. B. al. Papillary thyroid cancer
treated at the Mayo Clinic, 1946 through 1970 : initial manifestations, pathologic
findings, therapy and outcome // Mayo Clin. Proc – 1986. – 61. – Р. 978-996.
156.
Romano G., Luna E., Cocchiara G. et al. The surgical treatment of nodular
thyroid lesions: our experience. Analysis of 462 cases // G. Chir. – 2004. – 25, № 12. – Р. 23-26.
157.
Busnardo B., Girelli M. E., Rubello D. et al. Favorable long term results in
patients with small differentiated thyroid cancer not treated with radioiodine //
Tumori. – 1989. – 75. – P. 57-59.
158.
Cady B., Rossi R. An expanded view of risk-group definition in differentiated
thyroid carcinoma // Surgery. – 1988. – 104. – P. 947-953.
159.
Guercioni G., Siquini W., Taccaliti A. et al. Surgical treatment of differentiated
thyroid carcinoma // Ann. Ital. Chir. – 2003. – 74, № 5. – Р. 501-509.
160.
Baldet L., Manderscheid J. C., Glinoer D. et al. The management of
differentiated thyroid cancer in Europe in 1988. Results of an international survey //
Acta Endocrinol. (Copenh). – 1989. – 120, № 5. – Р. 547-558.
161.
Visa Zueras M. T., Alonso Blanco M., Yturriaga Matarranz R. et al.
Differentiated thyroid carcinoma in childhood // An. Esp. Pediatr. – 1992. – 37, № 1.
– Р. 11-14.
162.
Simon D., Goretzki P. E., Witte J. et al. Incidence of regional recurrence
guiding radicality in differentiated thyroid carcinoma // World J. Surg. – 1996. – 20,
№ 7. – Р. 860-866.
163.
Kouvaraki M. A., Shapiro S. E., Fornage B. D. et al. Role of preoperative
ultrasonography in the surgical management of patients with thyroid cancer //
Surgery. – 2003. – 134, № 6. – Р. 946-954.
164.
McGregor L. M., Rosoff P. M. Follicle-derived thyroid cancer in young people:
the Duke experience // Pediatr. Hematol. Oncol. – 2001. – 18, № 2. – Р. 89-100.
165.
Hay I. D. Papillary thyroid carcinoma // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. –
1990. – 19. – P. 545-576.
166.
Frasoldati A., Pesenti M., Gallo M. et al. Diagnosis of neck recurrences in
patients with differentiated thyroid carcinoma // Cancer. – 2003. – 97, № 1. – Р. 9096.
64
167.
Wang T. S., Dubner S., Sznyter L. A. et al. Incidence of metastatic welldifferentiated thyroid cancer in cervical lymph nodes // Arch. Otolaryngol. Head
Neck Surg. – 2004. – 130, № 1. – Р. 110-113.
168.
Samaan N. A., Schultz P. N., Hickey R. C. et al. The results of various
modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinoma : a retrospective
review of 1599 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1992. – 75. – P. 714-720.
169.
Asanuma K., Kobayashi S., Sugenoya A. et al. Clinical recurrence of
papillary thyroid cancer in the remnant lobe // Eur. J. Surg. – 2000. – 166, № 3. – Р.
202-206.
170.
Powers P. A., Dinauer C. A., Tuttle R. M. et al. Treatment of recurrent
papillary thyroid carcinoma in children and adolescents // J. Pediatr. Endocrinol.
Metab. – 2003. – 16, № 7. – Р. 1033-1040.
171.
Tubiana M., Schlumberger M., Rougier P. et al. Long-term results and
prognostic factors in patients with differentiated thyroid carcinoma // Cancer. –
1985. – 55. – P. 794-804.
172.
Матящук С. И. Диагностические возможности ультразвукового
исследования щитовидной железы // Ліки України. – 2004. – Т. 83, № 6. – С.
34-39.
173.
Эпштейн Е. В., Божок Ю. М., Матящук С. И. и др. Дифференциальная
диагностика опухолей щитовидной железы : прошлое, настоящее и
будущее // Ліки України. – 2004. – Т. 84-85, № 7-8. – С. 46-49.
174.
Dean S. D, Hay I. D. Prognostic indicators in differentiated thyroid carcinoma
// Cancer. – 2000. – 7, № 3. – Р. 229-239.
175.
Fleming I. D., Cooper J. S., Henson D. E. et al. AJCC Cancer Staging
Manual. 5th ed. // American Joint Committee on Cancer. Philadelphia, Pa:
Lippincott-Raven; 1997.
65
Журн. „Ліки України”, 2005, №№ 4, 7 -10
Е. В. Эпштейн, С. И. Матящук
Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко
АМН Украины, 04114, г. Киев
Стратегия и тактика лечения больных
с узловой патологией щитовидной железы.
Часть III : показания к оперативному лечению. Дискуссия.
В современной эндокринологии выбор стратегии лечения больных с узловой
патологией щитовидной железы является чрезвычайно острой, актуальной и еще
далеко не решенной проблемой. Хотя клинические протоколы лечения и
наблюдения этих больных систематизированы и представлены в многочисленных
работах, тем не менее, можно отметить различные, иногда и противоположные
точки зрения специалистов о показаниях к оперативному лечению. По некоторым
вопросам наблюдается единодушное мнение, другие, наоборот, остаются крайне
спорными. На наш взгляд, в основе нерешенности проблемы лежат два основных
фактора : 1) различный состав и качество методов диагностики, которые
используются в предложенных протоколах и 2) различное отношение клиницистов к
необходимости оперативного лечения доброкачественных узлов.
Большинство клинических протоколов наблюдения и лечения больных с узловой
патологией щитовидной железы разработано более 10 лет назад. Практически все
они, наряду с ультразвуковым исследованием и пункционной биопсией,
предусматривают также использование сцинтиграфии с I-131 или Tc 99m [1, 2]. Как
было показано ранее, по причине низкой диагностической точности в настоящее
время этот метод исследования в большинстве эндокринологических клиник уже не
используется или применяется очень ограничено [3]. Более того, он связан с
дополнительной лучевой нагрузкой на щитовидную железу, что, на наш взгляд,
противопоказано жителям Украины, в особенности, детям. Поэтому мы отказались
от сцинтиграфии как метода дооперационной диагностики узловой патологии более
10 лет назад и в настоящее время используем его только в послеоперационном
периоде у больных раком щитовидной железы.
Обращает также на себя внимание и тот факт, что в опубликованных клинических
протоколах роль ультразвукового исследования, на наш взгляд, уже не
соответствует современным достижениям этого метода. В подавляющем
большинстве протоколов она сводится к примитивной оценке объемных
образований щитовидной железы как «простые кисты», «сложные кисты»,
«сóлидные узлы» и т. п., т. е. используется еще первая ультразвуковая
66
классификация узлов 30-летней давности [4], несостоятельность которой уже давно
доказана на практике [5].
В предыдущей части работы было показано, что долгосрочный прогноз у больных
раком щитовидной железы, в целом, довольно благоприятный. Однако, поскольку
для некоторых из них существует вероятность рецидива заболевания и
смертельного исхода, то ни у кого уже не вызывает сомнений, что при любой форме
тиреоидного рака, а также при подозрении на него необходимо адекватное
оперативное лечение. Можно с уверенностью сказать, что альтернативных
терапевтических подходов при этом заболевании в настоящее время не существует.
Вместе с тем, тактика лечения доброкачественной узловой патологии и по сей
день является острой проблемой, затрагивающей не только и не столько научные
дискуссии, сколько практическое здравоохранение, в основном, постсоветского
пространства, в том числе и отечественное. На наш взгляд, читателю стоит оценить
глубину научной мысли российских военных врачей, со всей армейской прямотой
изложенной на страницах «Военно-медицинского журнала» : «Таким образом,
узловые образования щитовидной железы на фоне аутоиммунного тиреоидита
являются абсолютными показаниями для оперативного лечения» [6]. Здесь уместно
привести мнения по этому поводу одних из ведущих эндокринологов мира,
авторитетных специалистов в области заболеваний щитовидной железы – проф. Л.
Бравермана (Массачусетский Университет, США) и проф. М. Шлюмберже (Институт
Густава Росси, Франция). «Вероятность злокачественности одиночных узлов
щитовидной железы не превышает 10% и, скорее всего, ближе к 5%. Тем не менее,
поскольку возможность рака все же существует, некоторые клиницисты, особенно
хирурги, рекомендуют удалять все узлы без исключения. Другие же, особенно
эндокринологи, придерживаются более консервативного подхода, стремясь
избежать ненужных операций» [2]. «Следует отметить, что оперативное удаление
всех клинически выявленных узлов щитовидной железы будет сопровождаться
развитием осложнений у определенного количества пациентов, тем более, что часть
операций проводится неопытными хирургами, и, к тому же, стоимость такого
количества хирургических вмешательств будет чрезвычайно высока. В то же время
мы знаем, что лишь незначительная часть тиреоидных узлов является раком,
поэтому необходим строгий отбор пациентов для хирургического лечения» [1]. Мы
полностью разделяем эту точку зрения, поскольку необоснованные оперативные
вмешательства при доброкачественных узлах несут неоправданный риск
осложнений, которые могут привести к пожизненной инвалидности больных, в том
числе и молодых людей.
Таким образом, чрезвычайно важной клинической задачей является
дифференциальная
диагностика
доброкачественных
и
злокачественных
новообразований, поскольку это определяет стратегию дальнейшего лечения
67
больных. Значительный прогресс в области ультразвукового и цитологического
исследований, отмеченный в последнее десятилетие, дает возможность
качественно улучшить действующий клинический алгоритм лечения и наблюдения
больных с узловой патологией щитовидной железы. Современные диагностические
возможности этих методов уже были частично рассмотрены нами в предыдущих
работах, они достаточно велики, чтобы в подавляющем большинстве случаев
правильно установить диагноз. Напомним, что суммарный диагностический
потенциал эхографии и пункционной биопсии превышает 99% [7], поэтому в
современной мировой практике ключевая роль в дооперационной диагностике и
дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы отводится
исключительно этим двум методам и именно на их результатах основаны показания
к оперативному лечению больных.
Поскольку стратегия лечения больных с узловой патологией щитовидной железы
главным образом основывается на результатах ТАПБ, считаем целесообразным
обсудить клиническое значение и тактику специалистов при всех категориях
цитологических диагнозов – 1) доброкачественных, 2) злокачественных (подозрение
на злокачественность), 3) неопределенных (фолликулярная неоплазия) и 4)
неинформативных. Каждую категорию цитологических заключений мы рассмотрим в
комплексе с результами ультразвуковой оценки этих новообразований.
Показания к оперативному лечению больных с узловой патологией щитовидной
железы в целом, а также конкретные ультразвуковые и цитологические критерии, на
которых они основаны, будут темой обсуждения этой работы.
Показания к оперативному лечению
В современной мировой практике общепринятыми показаниями к оперативному
лечению больных с узловой патологией щитовидной железы являются (по
результатам ТАПБ) :
1) рак,
2) подозрение на рак,
3) «фолликулярная неоплазия», а также
4) наличие крупного доброкачественного образования (образований) с симптомами
механического сдавления окружающих структур [8, 9, 10, 11, 12].
В остальных случаях хирургическое лечение больных не показано. Необходимо
подчеркнуть, что злокачественная категория ТАПБ (рак или подозрение на рак)
является абсолютным показанием к оперативному лечению [13]. Неопределенная
категория цитологического исследования, включающая образования группы
«фолликулярных неоплазий», большинством клиницистов также расценивается как
несомненное показание к операции [14, 15], поскольку точная диагностика этих
новообразований возможна только при окончательном патогистологическом
исследовании, а частота злокачественности в этой группе составляет примерно
68
30%. Неинформативные результаты (преимущественно кровь, коллоид) в основном
связаны с наличием массивных кистозных полостей узлов. Некоторые клиницисты в
этих случаях рекомендуют проведение повторной биопсии [16], хотя, согласно
нашим наблюдениям, а также данных ряда других исследователей, эффективность
этой процедуры невелика. Из таких образований достаточно сложно получить
необходимое количество клеточного материала для цитологического исследования,
поскольку количество ткани, как таковой, в этих узлах очень мало. При
патоморфологическом исследовании она выявляется пристеночно, в виде
небольших участков. Согласно собственным результатам, подавляющее
большинство этих узлов (более 96%) являются доброкачественными (узловой зоб и
«простые» аденомы) [7]. С нашей точки зрения, это позволяет оценивать
неинформативные
цитологические
заключения
как
преимущественно
доброкачественные, но более точные клинические данные, как будет показано
ниже, можно получить при их совместной оценке с результатами ультразвукового
исследования. Доброкачественная категория пункционной биопсии предполагает
консервативные методы лечения (L-тироксин, склеротерапия этанолом крупных
кистозно-измененных узлов) или, что более оправдано при отсутствии изменений
гормонального статуса, просто долгосрочное клиническое наблюдение, включающее
периодические (каждые 6 – 12 мес) осмотры эндокринолога, исследование гормонов
щитовидной железы и эхографию [17]. Повторные осмотры, особенно показатели
ультразвукового исследования (размеры узла, объем и структура ткани железы и
др.), имеют большое значение в оценке динамики заболевания, поэтому для
уменьшения роли субъективного фактора, которая может выражаться в
определенной противоречивости трактовки данных, с нашей точки зрения, их
наиболее оптимально проводить у одних и тех же специалистов.
У небольшой части больных с доброкачественными узлами, особенно, при
наличии очень крупного образования или многоузловым (конгломератным,
загрудинным) зобом могут наблюдаться симптомы механического сдавления
окружающих структур – трахеи, пищевода или паралич голосовых связок. В таких
случаях большинство клиницистов отдает предпочтение оперативному лечению.
Хирургическое удаление крупных доброкачественных узлов, имеющих внешние
признаки на передней поверхности шеи, иногда проводится и по настоятельному
требованию больных, в основном, женского пола, где главное значение имеют
исключительно косметические соображения [18].
К сожалению приходиться констатировать, что в нашей системе здравоохранения
подавляющее большинство оперативных вмешательств при доброкачественных
узлах проводится вовсе не по указанным выше причинам. «Настоятельное
требование» некоторых врачей, состоящее, как правило, из серии традиционных
«магических заклинаний» - «быстро растет, их становится больше, перерождение,
рак, метастазы и …», могут убедить в необходимости операции любого пациента (не
69
хочется называть его больным). Попробуем более внимательно рассмотреть эти
«аргументы», поскольку каждому из нас приходится практически ежедневно
сталкиваться с ними в своей работе с больными.
«А вдруг это все равно рак ?». Аргументация этой точки зрения, на наш взгляд,
в полной мере изложена упомянутыми выше российскими военными врачами :
«Нерешенность
проблемы
ранней
дифференциальной
диагностики
доброкачественных и злокачественных образований ЩЖ, отсутствие точной
методики дооперационной морфологической верификации диагноза привели к тому,
что значительная часть исследователей рассматривает необходимость проведения
операции при узловом зобе с онкологических позиций, считая показанием к
хирургическому лечению невозможность с абсолютной уверенностью исключить рак
ЩЖ на этапе обследования» [6]. Нельзя не согласиться с утверждением авторов,
что при отсутствии точной (или качественной ?) дооперационной диагностики
невозможно исключить рак, особенно, с абсолютной уверенностью. Какой же из
этого следует «вывод» – только один : поскольку до операции в любом случае
невозможно установить истинный характер образования, то все больные с узловой
патологией должны быть прооперированы (на всякий случай).
Действительно, методов, которые обеспечивают 100% диагностической точности
в определении характера узлов в настоящее время не существует. На наш взгляд,
их и не может быть даже теоретически, поскольку математически всегда имеется
вероятность ошибки. Исследования проводят люди, а людям, как говорится,
свойственно ошибаться, особенно, при недостаточном опыте. В силу объективных и
субъективных
причин
определенная
часть
ложноположительных
и
ложноотрицательных результатов неизменно наблюдается при всех методах
диагностики, и не только дооперационных (УЗИ, ТАПБ), но и интраоперационной
экспресс-биопсии, и даже при окончательном патогистологическом исследовании.
Бывают случаи, когда консультативный пересмотр стекол ТАПБ, а иногда и
патогистологических препаратов меняет диагноз доброкачественности или
злокачественности на противоположный.
Развитие науки и техники не стоит на месте. Перспективные научные
исследования, основанные на современных технологиях, открывают принципиально
новые возможности в оценке характера узлов щитовидной железы. Не сравнить
диагностическую точность эхографии и цитологии сегодня, которая уже достигла
99%, с той, которая была еще десятилетие назад. Новые диагностические
возможности цифровых ультразвуковых сканеров последнего поколения,
оснащенных высокочастотными датчиками и системами исследования кровотока,
позволяют изучать и оценивать ультразвуковые признаки тиреоидных
новообразований на качественно ином уровне. Кардинальное улучшение качества
цитологической диагностики может быть достигнуто при прямом определении
способности живых клеток опухолей к инвазивному росту in vitro [19]. В результате
70
проведенных нами исследований уже разработана современная технология
получения таких клеток из материала пункционных биопсий всех типов
доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы,
которая готова к практическому применению. На сегодняшний день имеются
реальные
основания
довести
совместную
диагностическую
точность
ультразвукового и цитологического исследований в дооперационной оценке
характера узлов щитовидной железы практически до 100%. Таким образом,
утверждения об «отсутствии современных точных методик дооперационной
верификации диагноза», с нашей точки зрения, не имеют под собой достаточно
веской аргументации, особенно, по отношению к специализированным
эндокринологическим центрам, имеющих необходимую материально-техническую
базу и высококвалифицирован-ных опытных специалистов. Зададим себе
риторический вопрос : нужно ли на всякий случай ампутировать руку, если на ней
появилась «бородавка», но мы не умеем определить ее характер ? Может быть, все
же стоит посоветоваться со специалистом ?
Посмотрим на другой аспект этой проблемы. Как мы уже знаем, узлы щитовидной
железы широко распространены. По статистическим данным, они встречаются у 5 10% населения мира [20]. Массовые обследования населения Германии показали,
что у лиц в возрасте старше 45 лет тиреоидные узлы имеются примерно у 40%
женщин и 30% мужчин [21]. Близкие цифры приводятся и американскими
специалистами [22]. При ультразвуковом исследовании узловая патология
щитовидной железы выявляется более чем у 50% людей в возрасте старше 50 лет
[23]. Вместе с тем, только 5% узлов являются злокачественными [11].
Теперь представим себе социально-экономические последствия (для любого
государства), если абсолютным показанием к оперативному лечению больных
будет просто факт наличия узла (не имеет значения какого). При таком подходе
щитовидная железа будет прооперирована примерно у трети населения. Посчитаем
стоимость хирургического лечения миллионов людей, медикаментов, добавим
также, как минимум, 5% частоты неизбежных операционных осложнений
(повреждение возвратных нервов, гипопаратиреоз) [24], 10% частоты развития
послеоперационного гипотиреоза при гемитиреоидэктомии и более 90% после
субтотальной резекции железы [25], которые приводят к стойкой инвалидности
больных и необходимости пожизненного приема лекарств, в том числе и
дорогостоящих. Реально ли все это с практической точки зрения, уже не говоря о
какой-либо медицинской целесообразности ?
По данным клиники Mayo (США), узловая патология щитовидной железы имеется
примерно у 100 миллионов жителей этой страны. Как подчеркивают американские
специалисты, точная дооперационная диагностика, основанная на эхографии и
цитологическом
исследовании,
позволяет
избегать
ненужных
операций
значительной части больных с доброкачественными узлами, что ежегодно экономит
71
стране около 500 миллионов долларов [26]. В большинстве стран Евросоюза
отношение к этой проблеме такое же. Так, в Голландии нехирургическая стратегия
лечения доброкачественных узлов экономит государству в среднем 3300 евро на
одного больного [27]. Во Франции благодаря эхографии и пункционной биопсии до
70% больных с одиночными узлами не направляются на оперативное лечение [28].
Как показывают приведенные данные, в большинстве развитых стран мира
результаты ультразвукового и цитологического исследований являются четкой
основой для определения стратегии лечения больных с узловой патологии
щитовидной железы. Поскольку подавляющее большинство узлов являются
доброкачественными и не требуют оперативного лечения, строгий отбор больных,
направляемых на хирургическое лечение на основании результатов этих методов,
не только препятствует искусственной инвалидизации значительной части
населения, но и позволяет экономить при этом существенные материальные
средства.
«Узел может переродиться и стать злокачественным». В работе WynfordThomas D. с соавт. [29] развитие фолликулярного рака из аденомы исследовалось в
экспериментах на крысах. Как утверждают авторы, изначально доброкачественные
опухоли становились смешанными с дорокачественными и злокачественными
элементами и затем «перерождались» в чисто злокачественные опухоли. В учебнике
«Патологическая анатомия» для студентов медицинских вузов (Москва, 1995;
Харьков, 1999, перевод издания на украинский язык), который используется при
обучении наших будущих врачей, в категоричной форме утверждается : «Рак
щитовидной железы развивается чаще всего из предшествующей аденомы» [30].
Вывод напрашивается сам собой, такой же, как и в предыдущем случае : поскольку
все аденомы – это будущие карциномы, а до операции цитологически отличить
аденому от узлового зоба практически невозможно, то всех больных с узлами
щитовидной железы, без исключения, необходимо оперировать (на всякий случай).
Чтобы получить ответ на вопрос, который, безусловно, имеет принципиально
важное значение – развивается ли рак щитовидной желелы de novo или из
предшествующих доброкачественных образований, в различных странах проведены
глубокие клинические и морфологические исследования по всестороннему изучению
этой проблемы, в том числе по многолетнему наблюдению больных с
доброкачественными узлами, лиц, облученных в детском возрасте, а также,
особенно в последние годы, и в области молекулярной биологии (изучение
генетических изменений при различных типах опухолей).
Американские специалисты провели исследование, целью которого было
изучение
временного
интервала
(латентного
периода)
возникновения
доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы у больных,
облученных в детском возрасте [31]. Авторами установлено, что злокачественные
опухоли возникали значительно раньше доброкачественных. Так, средний
72
латентный период развития карцином составил 30 лет, доброкачественных опухолей
– 38 лет. Наиболее рано возникали фолликулярные карциномы (в среднем через 20
лет), затем папиллярные карциномы (через 28 лет), папиллярные микрокарциномы
(через 34 года) и, в последнюю очередь, фолликулярные аденомы (через 36.5 лет).
На наш взгляд, эти результаты ставят под сомнение предположение о развитии рака
щитовидной железы из доброкачественных опухолей.
Различными группами ученых проведен также ряд фундаментальных клинических
исследований по многолетнему (10 - 20 лет) наблюдению больных с
доброкачественной узловой патологией. Во всех работах отмечается, что изменение
доброкачественной категории цитологического исследования на злокачественную
при повторных биопсиях узлов наблюдается крайне редко и составляет менее 1%
[32, 33].
Kuma K. и соавт. [34] более 10 лет наблюдали большую группу неоперированных
больных с доброкачественными результатами пункционной биопсии. По мнению
авторов, наиболее впечатляющим результатом оказался факт уменьшения в
размере или полного «исчезновения» более 40% узлов. У 21% больных с
одиночными образованиями и у 23% с многоузловым зобом отмечен рост узлов,
однако, за исключением только одного случая (0.9%), результат их повторной ТАПБ
также, как и всех нерастущих узлов, был доброкачественным. На основании
полученных данных исследователи пришли к выводу, что доброкачественные
образования остаются таковыми в течение длительного времени и не требуют
какого-либо лечения за исключеним тех случаев, когда они продолжают расти. По
мнению авторов, эти узлы имеют определенный риск злокачественности.
В аналогичном исследовании Merceron R. с соавт. [17] у 3 больных из 311 (0.9%)
при повторной биопсии (через 1, 2 и 5 лет) выявили карциномы, у остальных
результат цитологического исследования не изменился. Авторы обращают внимание
на то, что в этих случаях наблюдалось «изменение ультразвуковых признаков
узлов». Учитывая этот факт, они предложили такую схему наблюдения больных с
первичной доброкачественной ТАПБ : каждые 6 – 12 мес - клинический осмотр, раз в
1 - 2 года - ультразвуковое исследование, повторная ТАПБ узлов, ультразвуковые
признаки которых изменились.
Таким
образом,
результаты
долгосрочного
наблюдения
больных
с
доброкачественными узлами также свидетельствуют не в пользу гипотезы об их
трансформации в карциномы, поскольку доброкачественные образования и
остаются таковыми в течение неопределенно длительного времени. Вместе с тем,
остается «тень сомнения» в отношении узлов, «которые растут» и у которых
«изменились ультразвуковые признаки». С нашей точки зрения, изменение
результата повторной пункционной биопсии растущего узла с доброкачественного
на злокачественный вовсе не означает его «перерождения», поскольку первичная
ТАПБ этого образования, еще при его небольших размерах, могла быть и
73
ложноотрицательной
неинформативные и
(ошибочной).
Как
ложноотрицательные
было
показано
нами
ранее,
(невыявленная злокачественность)
результаты цитологического исследования составляют 40 - 70% при узлах
небольших размеров (0.5 - 1 см), что является одним из ограничений этого метода
диагностики [3, 7].
«Изменение» ультразвуковых признаков узлов (растущих карцином) также вполне
объяснимо, поскольку чем больше размер опухоли, тем более отчетливо
визуализируются все элементы ее ультразвукового строения (эхогенность, форма,
граница и др. признаки). Особенно это относится к очень мелким, но диагностически
чрезвычайно важным составным частям карцином, таким как псаммомные тельца
(эхографически точечные гиперэхогенные включения), сόлидной ткани в зонах
инвазивного роста (гипоэхогенные участки), интра- и перинодулярным сосудам
(линейные или древовидные анэхогенные структуры с кровотоком при ЦДисследовании), которые при небольшом размере опухоли (до 1 см) могут четко не
визуализироваться на фоне окружающей ткани железы. Возможное отсутствие у
растущей карциномы (еще микрокарциномы) полного набора ультразвуковых
признаков, который обычно имеется при более крупном размере опухоли,
эхографически может иммитировать наличие доброкачественного узла, а
пункционная биопсия этого небольшого образования, как отмечено выше, могла
быть и ложноотрицательной.
Необходимо также подчеркнуть, что при многолетнем наблюдении многих тысяч
больных какого-либо изменения ультразвуковых признаков доброкачественных
узлов без видимых причин мы не наблюдали. В некоторых случаях после
проведения пункционной биопсии ультразвуковые признаки доброкачественных
образований, особенно с наличием массивного кистозного компонента,
действительно, могут значительно искажаться, иммитируя характеристики
злокачественных опухолей. Это связано с элиминацией жидкости из кистозных
полостей, что приводит к деформации формы узлов, а также развитию в них
массивного склероза, который эхографически выражается в возникновении крупных
гиперэхогенных структур с интенсивными акустическими тенями. При проведении
ультразвукового исследования после ТАПБ необходимо учитывать это
обстоятельство.
Результаты последних исследований в
доказывают
значительные
генетические
области молекулярной биологии
отличия
доброкачественных
и
злокачественных новообразований щитовидной железы [35, 36]. Согласно
результатов Segev D. и соавт. [37], «эволюционная» теория развития опухолей
щитовидной
железы
(неизмененная
тиреоидная
ткань
–
аденома
–
высокодифференцированная карцинома – анапластическая карцинома) в части
трансформации аденом в карциномы не подтверждена. В работе Barden C. и соавт.
[38] показано, что генетический профиль фолликулярных аденом и фолликулярных
74
карцином имеет существенные отличия по экспрессии 105 генов. Значительную
разницу в экспрессии генов доброкачественных и злокачественных опухолей
установили также Finley D. с соавт. [39] при исследовании молекулярного профиля
типичной формы папиллярной карциномы, фолликулярного варианта папиллярной
карциномы,
фолликулярной
карциномы,
фолликулярной
аденомы
и
гиперпластических узлов (узлового зоба). Более того, результаты ряда
исследований показали, что существенно отличается не только генетический
профиль доброкачественных и злокачественных опухолей в целом, но и их
отдельных разновидностей. Так, в работе Brauer V. с соавт. [40] описаны
индивидуальные генетические особенности многоузлового зоба, а Aldred M. и соавт.
[41] выявили значительные отличия в экспрессии генов папиллярных и
фолликулярных карцином.
Как показывают результаты этих исследований, доброкачественность и
злокачественность опухолей щитовидной железы обусловлены генетическими
факторами, а трансформация доброкачественных узлов в рак не подтверждена.
Зададим себе еще один риторический вопрос : «станет ли негром тот, кто родился
белым, или наоборот ?». На наш взгляд, поскольку доброкачественные узлы не
«перерождаются» в злокачественные, с ними люди могут прожить всю жизнь, не
опасаясь каких-либо последствий для своего здоровья. Напомним лишь о
первоочередной роли точной диагностики и важности наблюдения в динамике,
поскольку наличие доброкачественной узловой патологии вовсе не исключает
возникновение карциномы de novo, также, как и у любых других людей.
«Нужно оперировать, потому что узел растет». Рост узла, особенно
«быстрый», многие клиницисты связывают с его «перерождением» и расценивают
как показание к оперативному лечению [42]. Некоторые исследователи утверждают,
что вероятность «озлокачествления» больше в растущих образованиях размером 3
см и более [43]. «Строгим показанием» к хирургическому лечению считается также
увеличение размера узла на фоне лечения L-тироксином. Объясняют это тем, что,
«левотироксин уменьшает размеры доброкачественных узлов, особенно если они не
достигают 3 см» [44, 45], в то время как «злокачественные, по всей вероятности,
будут продолжать расти и это имеет некоторое диагностическое значение» [42].
Следует отметить, что в приведенных работах нам так и не удалось найти какойлибо аргументации или хотя бы объяснения, почему именно рост узла – это признак
его «перерождения». Анализ доступной литературы также не дал ответ на этот
вопрос. Вместе с тем, если последовательно проследить ссылки авторов подобных
работ на публикации, то оказывается (не учитывая ссылки друг на друга), что
большинство из них основаны на исследованиях 30- 40-летней давности, т. е.
выполненных в тот период времени, когда точная инструментальная диагностика
заболеваний щитовидной железы, как таковая, еще отсутствовала. Отсутствие
точной диагностики, на наш взгляд, вполне могло привести к значительному
75
искажению результатов исследований, соответственно и необъективным выводам.
Сказанное подтверждает тот факт, что внедрение в клиническую практику новых
точных методов диагностики незамедлительно отразилось на результатах
последующих исследований. Приведем один характерный пример. Так, Kuma K. и
соавт. [46] в течение 15 лет наблюдали группу больных с одиночными узлами (по
данным пальпации). Согласно результатам этого исследования, при пункционной
биопсии (пальпаторной) рак был выявлен в 26.3% случаев растущих узлов и в 6.4%
узлов, размер которых не менялся. Авторы пришли к выводу, что вероятность
злокачественности растущих узлов значительно выше. Через 2 года эти же
исследователи опубликовали другую работу той же направленности [34], но уже с
использованием ультразвуковой диагностики. В этом исследовании, как было
отмечено выше, злокачественность растущих узлов составила только 0.9%. Такая
разница в показателях (26.3% против 0.9%) в аналогичных исследованиях тех же
авторов, с нашей точки зрения, может быть обусловлена только одним фактором –
изменением их подхода к самому понятию «узел щитовидной железы», т. е. его
оценке не как симптома клинического (пальпаторного), а как явления
инструментального (ультразвукового). В предыдущих работах нами было показано,
что чувствительность пальпации составляет только около 50% при выявлении узлов
размером более 2 см, а при их размерах до 10 мм она близка к нулю. В то же время,
ультразвуковая оценка количества, размеров и локализации объемных образований
щитовидной железы достигает практически 100%. [7]. Этим вполне можно объяснить
30-кратную разницу в злокачественности «пальпаторных» и «ультразвуковых» узлов,
поскольку эхография позволяет выявить и оценить рост подавляющего большинства
образований (широкая выбока), в то время как пальпаторно они выявляются в
значительно меньшем числе случаев (узкая выборка), в основном крупные или
более плотные, а мелкие, которых большинство, остаются «за кадром». Несложно
подсчитать, что если к числу пальпируемых узлов добавить все «пропущенные», то
процентное отношение злокачественных опухолей в растущих узлах значительно
уменьшится (до 1%), что и подтверждается результатами указанных исследований, а
также аналогичными показателями рассмотренных ниже работ.
Кроме этого, в группе пальпируемых узлов соотношение доброкачественных и
злокачественных опухолей может быть изменено в пользу злокачественных и по
еще одной простой причине : пальпаторно (физически) большинство карцином
являются
очень
плотными
(«каменистой»
плотности)
хрящеподобными
образованиями (за счет наличия обширных фиброзно-склеротических участков,
кальцификатов), поэтому они относительно легко выявляются на фоне мягкой
окружающей ткани щитовидной железы. В то же время физические свойства
доброкачественных узлов мало чем отличаются от неизмененной тиреоидной ткани
(близкое фолликулярное строение), что существенно затрудняет их пальпаторную
диагностику, особенно при небольших размерах. По этим причинам карцинома и
76
доброкачественный узел тех же размеров имеют разные шансы быть выявленными
при пальпаторном исследовании, которых значительно больше у злокачественной
опухоли.
Таким образом, с научной точки зрения судить о злокачественной трансформации
растущих узлов, на наш взгляд, можно лишь на основе анализа их максимально
широкой выборки (различных типов, размеров), а не только узкой группы
пальпируемых узлов. Это возможно только с помощью ультразвукового
исследования и пункционной биопсии. Несомненно, что результаты таких
исследований имеют очень важное клиническое значение, а поскольку проблема не
решена, изучение растущих узлов щитовидной железы продолжается и в настоящее
время. Посмотрим на результаты последних работ.
С целью изучения клинического поведения доброкачественных узлов Alexander
E. и соавт. [47] провели ретроспективный анализ 5-летнего наблюдения большой
группы больных с доброкачественными результатами ТАПБ, состоящих на учете в
Центре узловой патологии щитовидной железы (Бостон, США). Ростом узла авторы
считали увеличение его размера по данным эхографии более чем на 15% по
сравнению с исходным.
Исследователи
установили,
что
большинство
доброкачественных узлов (до 90%) продолжали расти, при этом в течение 5 лет их
размер увеличился, в среднем, на 70%. При повторной биопсии растущих узлов
злокачественность составила только 1% (оценена ими как «пропущенная» ранее).
На основании полученных результатов авторы пришли к заключению, что
большинство доброкачественных узлов щитовидной железы растут и это не
является признаком их злокачественной трансформации. К таким же выводам
пришли и другие американские исследователи. В работе Blum M. и соавт. [48] особо
акцентируется внимание на том, что злокачественность, которая в редких случаях
определяется при повторных ТАПБ, является не следствием трансформации
растущих доброкачественных узлов, а «пропущенной» при первичной биопсии.
На наш взгляд, интересное исследование провели Costante G. и соавт. [49].
Итальянские ученые исследовали характер роста доброкачественных узлов у
женщин после наступления менопаузы, т. е. той части населения, у которой узловая
патология щитовидной железы встречается наиболее часто. Согласно результатам
авторов, в течение 5-летнего клинического наблюдения двух групп больных
(получавших и не получавших лечение L-тироксином) размеры более 80% узлов не
изменились. В то же время, как уменьшение, так и увеличение размеров
образований наблюдалась в обеих группах : на фоне лечения уменьшилось 13.9%
узлов, увеличилось 2.3%; при его отсутствии уменьшилось 2.6% узлов, увеличилось
5.3%. Авторы пришли к выводу, что у женщин после наступления менопаузы
большинство доброкачественных узлов не растет. Поскольку разница в росте
узлов
как
при
лечении
L-тироксином,
77
так
и
его
отсутствии
оказалась
несущественной, они считают, что большинство этих больных не нуждаются в
каком-либо лечении.
К применению левотироксина при доброкачественных узлах щитовидной железы
относятся по-разному, и не только из-за сомнительного эффекта такой терапии, но и
из-за возможных неблагоприятных последствий [2]. Споры по поводу способности
тиреоидных
гормонов
уменьшать
размеры
узлов
щитовидной
железы
свидетельствуют о недостаточном изучении этого вопроса. Для получения
объективных данных необходимы тщательно контролируемые исследования с
использованием двойного слепого метода. Результаты немногих таких
исследований не позволяют прийти к определенному мнению, поскольку одним
авторам не удалось доказать эффективность супрессивной терапии левотироксином
[50, 51], другие утверждают, что он уменьшает размеры узлов, особенно, если они
не достигают 3 см [52, 53]. Решая вопрос о целесообразности назначения Lтироксина больным с доброкачественными узлами, необходимо индивидуально
учитывать целый ряд факторов, что будет темой обсуждения отдельной работы.
Японские специалисты провели ретроспективное исследование [54], в котором
они сравнили скорость роста доброкачественных узлов и папиллярных карцином
размером менее 20 мм. Результаты показали, что в течение длительного времени
наблюдения (2 года и более) она не отличалась. Авторы пришли к выводу, что
скорость роста узлов щитовидной железы не может служить критерием
дифференциальной диагностики доброкачествен-ных и злокачественных
новообразований.
Здесь необходимо отметить, что «критериев роста» узлов щитовидной железы
существует примерно столько же, сколько и авторов публикаций, где они
приводятся. В основном у разных исследователей отличаются процент увеличения
или уменьшения узла по отношению к исходному и промежуток времени, через
который предлагается проводить контрольное (повторное) обследование, при этом
одни специалисты рекомендуют оценивать изменение объема узла, в то время как
другие – его максимального размера (размеров). Однако в повседневной работе
обычно приходится сталкиваться с оценкой изменения размера узла в абсолютных
цифрах (уменьшился на 2 мм, увеличился на 5 мм и т. п.), что для многих
клиницистов, а также больных служит наиболее веским «критерием» эффективности
лечения и/или биологического поведения («перерождения») образования.
В работе Gallo M. и соавт. [55] подчеркивается, что в повторные ультразвуковые
измерения размеров узлов, которые выполняюся в обычной повседневной практике,
должны оцениваться клиницистами очень осторожно, особенно при принятии
решения о направлении больного на оперативное лечение «по причине роста
образования». Мы полностью разделяем точку зрения авторов, что эндокринологи,
которые не без оснований считают эхографию наиболее точным методом измерения
объема щитовидной железы и узлов, принимая ее результат в качестве «золотого
78
стандарта», должны быть и в полной мере осведомлены об ограничениях и
возможных ошибках этого метода исследования. Особенно это относиться к тем
случаем, когда повторные исследования выполняются разными врачами и/или с
помощью разных типов ультразвуковых приборов.
Для определения объема щитовидной железы в мировой практике наиболее
широко применяется предложенный в 1981 г. J. Brunn метод [56], основанный на
стандартной геометрической формуле для вычисления объема вращающегося
эллипсоида (π/6 х А х В х С, где А, В и С – три взаимноперпендикурных размера) [7].
Объем доли щитовидной железы и узла определяется одинаково, поэтому с
уверенностью можно утверждать, что все погрешности и ошибки измерений будут
аналогичными.
По данным J. Brunn, максимальная погрешность метода при определении объема
щитовидной железы составляет примерно 16% (базовая погрешность). Согласно
результатам исследования группы экспертов ВОЗ [57], погрешность при
исследовании на разных типах ультразвуковых аппаратов составляет 15.2%,
разными специалистами (только опытными) – 25.6%. Нами также проводится
исследование по оценке ультразвуковой морфометрии щитовидной железы и
тиреоидных новообразований (Е. А. Шелковой). Предварительный анализ
результатов показывает близкие величины погрешностей - 15% и 30%,
соответственно. Смело прибавляем эти цифры к базовой погрешности метода.
Отметим еще одно немаловажное обстоятельство. В отличие от контура
щитовидной железы, который обычно четко очерчен от окружающих структур шеи,
внешнюю границу некоторых узлов установить достаточно сложно. Особенно это
касается
наиболее
частого
вида
доброкачественных
образований
–
гиперпластических узлов (узлового зоба), морфологическое строение которых
близко к строению ткани неизмененной щитовидной железы, но они не имеют
собственной капсулы. Такие морфологические особенности узлового зоба
обуславливают его эхографические признаки – чаще это изоэхогенное образование
на фоне изоэхогенной ткани железы, при этом четкая граница между тканью узла и
железы отсутствует. В этих случаях внешние контуры узлов можно определить
только благодаря наличию в их ткани кистозных (анэхогенных) полостей [7].
Указанное обстоятельство существенно затрудняет точную локализацию границы
гиперпластических узлов, что может еще больше увеличивать погрешность
измерений (нередко измеряют не весь узел, а только кистозные полости).
Таким образом, при повторных обследованиях больного (в течение одного дня)
разными специалистами, на разных типах ультразвуковых приборов, с учетом других
факторов, которые увеличивают погрешность измерений узлов, разница в
показателях может достигать 50% и более. С клинической точки зрения, такие
расхождения в определении объема узла у того же больного лишают смысла
повторные исследования, поскольку не позволяют эндокринологу объективно
79
оценить динамику заболевания. Ультразвуковой объем узла, который вычисляется
посредством трех измерений, имеет самую большую погрешность, поэтому этот
показатель, на наш взгляд, не может служить критерием в оценке роста или
уменьшения образования.
Исследования показывают, что общая погрешность значительно меньше при
использовании одного (максимального) размера узла. В работе James K. и соавт.
[58] проведен анализ стандартного критерия ВОЗ, который используется в онкологии
при оценке эффективности цитотоксических препаратов. Согласно этому критерию,
препарат считается эффективным, если сумма двух размеров сферической
(эллипсоидной) опухоли – максимального и наибольшего, перпендикулярного к
максимальному, уменьшается на 50% и более. По результам исследования 569
больных с различными типами опухолей авторами доказано, что достаточной
является оценка опухоли только по одному измерению – ее максимальному размеру,
который должен отличаться от исходного на 30%. Изменение максимально размера
опухоли на 30% и более было предложено авторами в качестве нового критерия
оценки ее роста или уменьшения при повторном исследовании.
Согласно нашим данным, суммарное морфометрическое отклонение одного
(максимального) размера узла при повторном исследовании того же больного (в
течение одного дня) разными врачами (только опытными) с помощью разных типов
ультразвуковых приборов (линейные и секторные датчики) не превышает 10%, что
вполне приемлемо при оценке роста образования по критерию К. James. Повторные
(контрольные) ультразвуковые исследования больных с доброкачественной узловой
патологией, с нашей точки зрения, целесообразно проводить не чаще одного раза в
6 мес, оптимально – один раз в год, при этом достоверным изменением размера
узла считать его увеличение или уменьшение не менее чем на 1/3 от исходного.
Оценка роста образования в абсолютных цифрах, например, увеличился на 5 мм,
на наш взгляд, может вводить в заблуждение, поскольку такое изменение узла с
исходным размером 10 мм или 50 мм будет означать разную скорость роста. В
первом случае рост узла составит 50%, что клинически может оцениваться как
«быстрый», и вероятнее всего, оставит больному мало шансов избежать операции, в
то время как во втором – только 10% и будет расцениваться как «медленный».
Однако значительно чаще вариабельность размеров узлов в пределах нескольких
миллиметров связана не с истинным ростом или уменьшением образований, а
является обычной ошибкой метода, которая больше выражена, как было отмечено
выше, при исследовании больного разными врачами или с помощью разных типов
ультразвуковых аппаратов. При этом наблюдается закономерность : чем больше
размер узла – тем больше отличаются результаты. В случаях крупных образований,
занимающих бόльшую часть доли железы, их диапазон может варьировать в
пределах 1 см и более. Кроме этого, нередко, особенно при исследовании линейным
датчиком, крупный узел полностью не помещается в полосу сканирования и его
80
полюса остаются за пределами визуализируемой зоны. Это значительно затрудняет
точную локализацию верхушек образования, что также может приводить к
достаточно большой погрешности измерений.
На наш взгляд, заслуживает внимания и еще один фактор, который существенно
влияет на размер узлов, но обычно не учитывается при повторных обследованиях
больных. Как было отмечено выше, пункционная биопсия доброкачественных узлов,
особенно крупных, с наличием массивного кистозного компонента, может
значительно изменить их ультразвуковые признаки. В такой же мере аспирация
кистозной жидкости узла может изменить и его размер. Guney E. и соавт. [59]
исследовали размеры доброкачественных узлов до ТАПБ, непосредственно после
нее, а также через 1 мес и 6 мес. Авторы установили, что после биопсии размеры
узлов уменьшились примерно у 80% больных, из них у 75% в пределах 10%, у 25% более чем на 50% от исходного. По их мнению, необходимо отмечать размер
образования непосредственно после проведения ТАПБ, и именно его учитывать при
дальнейшем наблюдении больных. С нашей точки зрения, отмечать размер узла
после биопсии действительно необходимо, однако его использование в качестве
исходного при повторных исследованиях может привести к ошибочной оценке
динамики заболевания. Причина заключается в том, что большинство кистозноизмененных узлов достаточно быстро (в течение нескольких месяцев) вновь
накапливают кистозную жидкость (если не ввести этанол), при этом они также
быстро увеличиваются и в размерах, примерно до исходных (до ТАПБ). При
повторных исследованиях в этот период времени может сложиться ложное
впечатление о быстром росте «кисты, которая снова накапливает жидкость». Это
явление может быть в основе популярного мифа о том, что «пункция приводит к
перерождению доброкачественных узлов», по причине которого некоторые больные
(и даже врачи) необоснованно отказываются от проведения ТАПБ.
Существует мнение, что «киста, которая снова накапливает жидкость после
полной аспирации» - это признак злокачественной опухоли. Так, Abbas G. и соавт.
[60] провели ретроспективный анализ данных 1189 прооперированных больных. Из
них у 34 (2.8%) до операции определялась «киста, которая снова накапливала
жидкость», при этом результат ТАПБ у всех был доброкачественным. После
операции у 4 (12%) больных установлен диагноз папиллярная карцинома. Авторы
приходят к заключению, что «все доброкачественные кисты, которые снова
накапливают жидкость, особенно размером более 3 см, необходимо оперировать,
потому что в них выявляется высокая частота злокачественности». Несложно
заметить подмену понятий, когда обычные ложноотрицательные результаты
пункционной биопсии (невыявленнная злокачественность), которые достаточно
часто (до 30%) наблюдаются в случаях кистозных папиллярных карцином, особенно
при неадекватной методике цитологического исследования этих опухолей, выдаются
81
авторами за характерный признак злокачественной опухоли - «киста, которая снова
накапливает жидкость».
Необходимо отметить, что получению адекватного пункционного материала из
новообразований щитовидной железы препятствует, в основном, два фактора интенсивное кровообращение в их ткани и кистовидная дегенерация узлов. Из-за
чрезмерного разбавления кровью или кистозной жидкостью пункционный материал
становится непригодным для цитологического исследования. Поэтому, для
обеспечения эффективности ТАПБ необходимо иметь возможность контроля
наличия достаточного для исследования количества клеток в пунктатах, что может
быть обеспечено непосредственно в процессе выполнения биопсии у больного. Для
этого нами был разработан простой способ быстого определения информативности
пунктатов, основанный на методе оптического контрастирования клеток на
высушенных мазках. Внедрение такого способа в практику нашей клиники позволило
значительно снизить количество неадекватных биопсий, в том числе и кистозных
папиллярных карцином [3]. «Кистозный вариант» папиллярной карциномы имеет
также и характерные ультразвуковые признаки. В работе Hatabu H. и соавт. [61]
ультразвуковой симптомокомплекс этой опухоли описывается как преимущественно
кистозное образование неправильной формы, диаметром 1.5 - 6 см, с пальцевидным
тканевым выростом в кистозную полость. Тканевой вырост обычно содержит
множественные точечные гиперэхогенные эхосигналы, свидетельствующие о
наличии кальцификатов. Авторы подчеркивают, что наличие "кальцифицированного
узла в кисте" - специфичный признак кистозной папиллярной карциномы.
Патогистологическое исследование этих опухолей выявило, что пальцевидный
тканевой компонент, выступающий в просвет кисты, и является карциномой как
таковой [62]. Согласно данным Meko J. B. и соавт. [63], кистозный вариант
папиллярной карциномы составляет около 15% узлов щитовидной железы,
содержащих массивный кистозный компонент. Примерно в трети случаев этого
варианта карциномы результат аспирационного цитологического исследования
может быть ложноотрицательным. В нашем исследовании «кистозный вариант»
папиллярной карциномы составил 3.5% (11 случаев) от числа
папиллярных
карцином и на дооперационном этапе был точно выявлен у всех больных [7].
Таким образом, с клинической точки зрения важно знать, что после ТАПБ
кистозно-измененный доброкачественный узел может значительно уменьшиться в
размере, затем также быстро увеличиться до исходного, а редкий «кистозный
вариант» папиллярной карциномы имеет достаточно характерные ультразвуковые и
цитологические признаки, которые позволяют точно выявлять этот тип опухоли на
дооперационном этапе.
По мнению Blum M. и соавт. [48], рост доброкачественных узлов обусловлен их
биологическими (генетическими) особенностями. Имеется ввиду, что генетические
факторы лежат не только в основе типа новообразования (доброкачественный или
82
злокачественный), но также определяют скорость его роста и размер.
Действительно, сложно себе представить, что узел возникает сразу же величиной в
несколько сантиметров. Безусловно, он развивается из группы (клона) клеток и
постепенно растет, пока не достигнет генетически обозначенного «конечного»
размера. Достигнув определенной величины, узел может «дать о себе знать»
клинически, что заставляет больного обратиться к врачу. В этот момент образование
еще может находится в процессе роста.
Наши многолетние наблюдения тысяч больных с доброкачественными узлами
показывают, что в момент первичной диагностики большинство узлов уже
прекратило свой рост. При последующих обследованиях их размеры остаются
прежними на протяжении неопределенно длительного времени. Мы наблюдаем
многих таких больных (разного возраста, с разными размерами узлов) уже на
протяжении 10 лет и более.
Мéньшая часть узлов постепенно растет и далее, обычно увеличиваясь на 2-5
мм, реже на 5-10 мм в год. Этот процесс может продолжаться в течение несколько
лет, затем их рост, как правило, прекращается. Каким именно будет конечный
размер растущего доброкачественного узла – предугадать невозможно. Наблюдения
показывают, что самую низкую скорость роста и меньшие конечные размеры (чаще
1/3 доли железы и менее) можно отметить в случаях «простых» кистозноизмененных узлов (узлового зоба). Аденоматозные узлы растут несколько быстрее,
но, как и узловой зоб, обычно не достигают большой величины (не более 1/2 доли).
«Простые» аденомы растут медленно, но могут быть достаточно большими (1/2
доли и более), особенно коллоидные (макрофолликулярные), которые нередко
ошибочно трактуют как «кисты» и пытаются опорожнить с помощью тонкоигольной
аспирации содержимого, чаще безуспешно, поскольку эти образования вновь быстро
накапливают коллоид. Наиболее быстрый рост и самые большие размеры (у
некоторых больных более 10 см) мы наблюдали при гиперцеллюлярных
(микрофолликулярных, микрофолликулярно-сóлидных) аденомах.
Как показывают приведенные данные, гипотеза о возможной злокачественной
трансформации растущих доброкачественных узлов, в том числе и «быстро»,
результатами целенаправленных исследований этого явления учеными разных
стран мира не подтверждена. Мы полностью разделяем точку зрения проф. М.
Шлюмберже, что «… рост узла не является доказательством его злокачественного
перерождения» [1].
Возникает еще один риторический вопрос : «должна ли вырасти сыроежка до
своего размера, и превращается ли она, если растет, в мухомор ?». Мифы из
прошлого очень живучи. Существуя в форме ортодоксальных позиций некоторых
ученых, они, как инфекционное заболевание, «заражают» страницы научных
журналов и монографий, диссертационных работ, трибуны научных конференций,
передаются практическим врачам и больным. С нашей точки зрения, от них есть
83
только одно лекарство – это знания, основанные на достижениях настоящей науки,
современные результаты которой уже убедительно показали всю несостоятельность
перечисленных выше «аргументов». Однако первое место в их «хит-параде», на наш
взгляд, по-праву может принадлежать высказыванию одного из сотрудников нашего
Института, которое приведено ниже.
«Доброкачественный узел все равно лучше удалить, чтобы больной не
нервничал». К этому высказыванию можно было бы отнестись как к удачной шутке,
если бы оно вполне серьезно не прозвучало с трибуны одной из последних научных
конференций. Подобное иногда приходилось слышать и ранее. «Аргумент» основан
на том, что больной постоянно думает о «проблеме», о том, что «узел может
переродиться» и это создает для него хроническую стрессовую ситуацию («все
время нервничает»), которая неблагоприятно отражается на его здоровье.
Действительно, попробуем использовать весь арсенал перечисленных выше
«аргументов» и посмотрим, сколько больных с доброкачественными узлами будут
«нервничать», ну а «особо нервных» прооперируем. Вероятнее всего, что в
результате «убеждения» количество оперативных вмешательств будет равно
количеству больных с узловой патологией. Безусловно, одной надуманной
проблемой для больного станет меньше, но что можно вполне реально получить в
замен – об этом ниже.
Рассмотренные выше «аргументы» за оперативное лечение одиночных
доброкачественных узлов вполне успешно применяються и у больных с
нетоксическим многоузловым зобом. Кроме этого, при многоузловом зобе, который в
диагностическом плане является более сложной патологией, нередко используется
и ряд дополнительных «научных фактов», обосновывающих необходимость
хирургического лечения этого заболевания.
«При многоузловом зобе необходима тиреоидэктомия, потому что часто
выявляются карциномы». В работе Bron L. P. и соавт. [64] приведены результаты
15-летнего опыта тиреоидэктомии при доброкачественной патологии щитовидной
железы Сиднейского Института рака головы и шеи (Австралия). Наряду с
диффузным токсическим зобом и токсическим многоузловым зобом, одним из
показаний к тотальному удалению щитовидной железы авторы считали наличие
многоузлового эутиреоидного (нетоксического) зоба, по причине которого за
указанное время ими было прооперировано 639 больных. Злокачественные
инсиденталомы («случайно» выявленные карциномы) при патогистологическом
исследовании были обнаружены у 4.6% больных. Исследователи пришли к
заключению, что тотальная тиреоидэктомия при доброкачественной патологии
щитовидной железы «имеет важное значение, особенно в тех случаях, когда в
процесс вовлечены обе доли» (!?). Аналогичный вывод приводится и в работе
бразильских специалистов, выявивших карциномы у 16.6% из 456 больных,
прооперированных по поводу нетоксического многоузлового зоба в их клинике за 10
84
лет [65]. В работе Gandolfi P. P. и соавт. [66] представлен ретроспективный анализ
результатов оперативного лечения около 100 больных многоузловым зобом,
проведенного за 7 лет в больнице г. Санремо (Италия). Согласно данным авторов,
злокачественные инсиденталомы были обнаружены у 13.7% больных. Поэтому, по
мнению исследователей, «многоузловой зоб более не может рассматриваться как
вероятно доброкачественное заболевание». Кроме этого, авторы пришли к выводу,
что «факторами риска развития карциномы щитовидной железы являются
ионизирующая радиация, наличие аденомы и многоузловой зоб» (?). К более
глобальным выводам приходят другие итальянские специалисты. На основании
результатов оперативного лечения 137 больных, выполненных за 11 лет (!), Perri S. и
соавт. [67] утверждают, что «показанием к тиреоидэктомии при многоузловом зобе
является вероятность наличия карциномы в остальной ткани железы», поэтому
«сегодня тиреоидэктомия может быть рекомендована как рутинный метод лечения
всех заболеваний щитовидной железы».
Таким образом, следуя логике авторов приведенных работ, можно сделать
«вывод» : поскольку вероятность наличия карциномы в ткани железы существует в
любом случае, а заболевание щитовидной железы (при желании) можно найти у
любого человека, то показанием к операции на щитовидной железе (лучше сразу же
тиреоидэктомии - «чтобы не было рецидивов») является само наличие щитовидной
железы.
К сожалению, мы не советуем читателю расценивать это как шутку, поскольку и в
нашей системе здравоохранения (по вполне понятным причинам) значительно
выгоднее сделать операцию, чем приложить максимум усилий, чтобы ее избежать
(если думать о больном). На наш взгляд, отсутствие авторитетных отечественных
публикаций, в том числе и официальных методических рекомендаций для
эндокринологов с четко обозначенными показаниями к оперативному лечению
больных с заболеваниями щитовидной железы, независимого профессионального
контроля за действиями специалистов и эффективной правовой системы
возмещения ущерба за намеренно причиненный вред для здоровья, а также
безальтернативность выбора врача и неосведомленность большинства людей уже
давно привели к созданию порочных «теневых схем» направления больных
(«клиентов») в ряд специализированных центров, деятельность которых в полной
мере соответствует «фирменному» девизу : «Показание к операции на щитовидной
железе – это наличие щитовидной железы !».
Учитывая широкую распространенность заболеваний щитовидной железы, в том
числе и у молодых людей, подавляющее большинство которой является
доброкачественной и не требует оперативного лечения, проблема необоснованных
хирургических вмешательств (имея ввиду медицинские показания) уже давно остро
стоит на повестке дня. Этот вопрос в который раз обсуждался и на одной из
последних конференций эндокринологов Украины, которая проводилась в нашем
85
Институте, однако, на наш взгляд, он нуждается в решении на государственном
уровне. Мы надеемся, что новое руководство страны найдет возможность обратить
на него внимание.
Теперь рассмотрим результаты действительно серьезных исследований (не 100
операций за 10 лет), проведенных ведущими мировыми клиниками и попытаемся
получить ответ на вопрос : является ли на самом деле многоузловой зоб фактором,
который способствует возникновению карциномы ? Ответ на этот вопрос является
принципиально важным, поскольку если это так, то всем больным с многоузловым
зобом показана тиреоидэктомия, если нет – то это заболевание можно расценитать
как доброкачественную патологию, которая не требует оперативного лечения (при
отсутствии симптомов сдавления окружающих органов).
Специалистами клиники Майо (США) был проведен системный анализ
результатов собственных исследований, данных, приведенных в центральных
англоязычных
научных медицинских
журналах,
а
также
монографиях,
опубликованных за 15-летний период и посвященных изучению инсиденталом
щитовидной железы [68]. Цель работы заключалась в оценке распространенности и
частоты злокачественности этих образований. Согласно обобщенным результатам
авторов, инсиденталомы щитовидной железы, в целом, как доброкачественные, так
и злокачественные, при аутопсийных исследованиях выявляются в 30 – 60%
случаев, ультразвуковых – в 13 – 50%, случайной выборке обследованных людей – в
19 – 67 %. Частота злокачественности инсиденталом составляет 0.45 – 13% (3.9% в
среднем).
Для оценки частоты «скрытых» карцином, «сопутствующих» доброкачественной
узловой патологии, Mori I. и соавт. [69] провели анализ результатов хирургического
лечения 1044 больных, прооперированных (за один год !) в клинике Kuma (г. Кобе,
Япония). Согласно данным авторов, у 7.2% больных, которым была проведена
операция по поводу доброкачественных узлов, выявлены также злокачественные
инсиденталомы.
Rios A. и соавт. [70] исследовали факторы риска, которые могут быть
ассоциированы с возникновением «скрытых» карцином при нетоксическом
многоузловом зобе. Анализ результатов оперативного лечения 672 больных
показал, что главным фактором риска развития злокачественных инсиденталом,
которые были выявлены авторами в 8.8% случаев, является облучение области шеи
в детском возрасте. Авторы пришли к заключению, что риск возникновения карцином
щитовидной железы не связан с наличием в ней доброкачественных узлов.
Необходимо подчеркнуть, что такой вывод авторов согласуется с результатами
многих других исследователей, которые были рассмотрены нами ранее [71], а
именно – радиационное воздействие на тиреоидную ткань в детском возрасте
является единственным фактором, в отношении которого четко установлена
зависимость возникновения рака щитовидной железы.
86
В работе Carpi A. и соавт. [72], специалистов одной из ведущих европейских
эндокринологических клиник (г. Пиза, Италия), особо подчеркивается, что частота
«скрытых» карцином, выявляемых при оперативном лечении больных (1.8 – 10%) не
превышает таковую при аутопсийных исследованиях (2.7 – 24%). По мнению
авторов, которое мы полностью разделяем, «эти данные доказывают, что наличие
заболевания щитовидной железы не является фактором риска возникновения
«скрытой» карциномы (за исключением С-клеточной гиперплазии в редких случаях
синдрома МЭН 2б)».
Как показывают результаты этих исследований, частота «скрытых» карцином,
выявляемых как при наличии могоузлового зоба, так и отсутствии
доброкачественных узлов, одинакова. Этот факт убедительно доказывает, что
многоузловой зоб не является фактором риска развития злокачественных
новообразований щитовидной железы, поэтому утверждение о том, что «при
многоузловом зобе необходима тиреоидэктомия, потому что часто выявляются
карциномы», на наш взгляд, является спекулятивным и с клинической точки зрения
необоснованным.
Другой серьезный аспект проблемы заключается в том, что «… многоузловой зоб
особенно часто встречается у лиц пожилого возраста, в связи с чем необходимо
учитывать опасность оперативного вмешательства у таких больных, отягощенных
многими сопутствующими заболеваниями; это особенно справедливо в отношении
загрудинного зоба, требующего более сложного хирургического вмешательства» [2].
Кроме этого, при многоузловом зобе наиболее частым видом оперативного
вмешательства является тиреоидэктомия или удаляется бóльшая часть железы, что
в любом случае приводит к развитию гипотиреоза и обуславливает необходимость
пожизненной заместительной терапии L-тироксином. Поскольку введение
тиреоидных гормонов может сопровождаться рядом неблагоприятных эффектов,
включая влияние на состояние скелета и сердца, а основная масса больных с
многоузловым зобом – это пожилые люди, потенциальная опасность такого лечения
существенно возрастает.
Таким образом, доброкачественный характер нетоксического многоузлового
зоба, что является самым главным, а также ряд других немаловажных факторов
определяют стратегию лечения больных с этим зоболеванием, которая ничем не
отличается от рассмотренных ранее принципов лечения больных с одиночными
доброкачественными узлами : «Вообще говоря, лиц с бессимптомным эутиреоидным
многоузловым зобом, у которых рак исключен, можно оставлять под наблюдением с
ежегодной тщательной пальпацией и определением уровня ТТГ в сыворотке. При
неуверенности в результатах пальпации можно использовать УЗИ» [2].
В этой части нашей дискуссии «научные» аргументы за оперативное лечение
больных с доброкачественными узлами уже исчерпаны, однако «ставить точку» еще
преждевременно.
87
«При многоузловом зобе необходима тиреоидэктомия» (без аргументации).
Имеется множество работ, особенно из Турции, Австралии и некоторых клиник
Италии, в которых целесообразность оперативного лечения больных с
доброкачественными узлами, в том числе и многоузловым зобом даже не
обсуждается, т. е. хирургическое лечение этих заболеваний считается само собой
разумеющимся («общепринятым») [73]. Необходимо однако отметить, что и при
таком подходе не наблюдается единого мнения. Основная дискуссия в этих работах
разворачивается вокруг вопроса о том, что же лучше сделать – лобэктомию,
субтотальную резекцию долей или все-таки полное удаление щитовидной железы
[74, 75], поскольку, как утверждают Koyuncu A. и соавт. [76] : «Объем тиреодэктомии
при лечении доброкачественных заболеваний щитовидной железы все еще остается
противоречивым». Несложно догадаться, чему именно отдается предпочтение : «В
нашей клинике почти тотальная тиреоидэктомия является принципиальным методом
лечения доброкачественных заболеваний щитовидной железы» (не только узлов) не без гордости заявляют другие турецкие специалисты [77].
Часть сторонников радикального лечения многоузлового зоба исходит из
«гуманных» соображений, хотя приводимая ими аргументация, на наш взгляд,
весьма своеобразна. Попробуем проследить логику авторов некоторых таких
публикаций.
«… – чтобы не было рецидивов». В работе Romano G. и соавт. [78]
констатируется, что «узловые образования щитовидной железы являются наиболее
частым видом эндокринной патологии у населения» (согласны, общеизвестный
факт). Следующий тезис : «Хирургическое лечение больных показано при узловой
дегенерации ткани железы или малоэффективности медикаментозного лечения, а
также сочетании обоих факторов» (?). «При узлах щитовидной железы, как
одиночных, так и множественных, предпочтительным хирургическим методом
лечением является тиреоидэктомия, в соответствии с другими авторами» (ссылка на
подобные работы). Далее : «Целью тотальной тиреоидэтомии является
предотвращение рецидива узлов» (логично, поскольку узлу рецидивировать не в
чем). И, в завершение логической цепи : «Поскольку вопрос о виде оперативного
лечения - тиреоидэктомия или лобэктомия в случаях одиночных узлов все еще
остается открытым, на основании своего опыта мы предпочитаем первое. При
многоузловом зобе, безусловно, необходима тиреоидэктомия» (убедительно, чтобы
рецидива не было наверняка). Морфологическое «обоснование» необходимости
тиреоидэктомии при многоузловом зобе приведено в работе Ciuni S. и соавт. [79]. На
основании результатов оперативного лечения 534 больных «авторами показано, что
при многоузловом зобе наблюдается большой процент случаев, когда в процесс
вовлечена вся ткань железы. Во многих областях казалось бы непораженной
тиреоидной ткани при микроскопическом исследовании обнаруживаются участки,
имеющие тенденцию к узлообразованию. Такие признаки заболевания
88
свидетельствуют о том, что при отсутствии лечения оно будет рецидивировать». В
подтверждение этому в работе Basili G. и соавт. [80] приводятся клинические
«доказательства». В течение 15 лет авторы наблюдали 58 больных (!) с
многоузловым зобом, которым была проведена нерадикальная операция (частичная
резекция железы). Согласно результатам этого исследования, у 36.2% больных в
дальнейшем не наблюдалось признаков рецидива узлов, у 60.3% вновь отмечена
узловая трансформация остаточной ткани железы. На основании полученных
данных авторы пришли к выводу, что «за редкими исключениями, при многоузловом
зобе, без сомнения, поражается практически вся ткань железы, поэтому тотальная
тиреоидэктомия является наиболее оптимальным методом лечения этого
заболевания, даже в тех случаях, когда процесс ограничен только одной долей, а
эутиреоидный
статус
легко
достигается
с
помощью
соответствующей
заместительной терапии».
Теперь предположим, что после нерадикальной операции по поводу
многоузлового зоба в остаточной ткани железы вновь возникли те же
доброкачественные узлы («рецидив»). Понятно, что необходимость повторной
операции уже не обсуждается, поскольку «это само собой разумеется». Но что же
«беспокоит» авторов публикаций ?
«… – чтобы не было повторной операции, при которой большая частота
осложнений». Как «гуманно» рассуждают Csaky G. и соавт. [81], «после
традиционного вида операций при доброкачественных узлах (энуклеация или
субтотальная резекция), может возникнуть рецидив заболевания. Повторная
операция по поводу рецидива узлового зоба имеет высокий риск осложнений, таких
как стойкий гипопаратиреоз и повреждение возвратного нерва. Вот почему при
доброкачественной
патологии
щитовидной
железы
многие
специалисты
рекомендуют сразу же выполнять тиреоидэктомию». Аналогичной точки зрения
придерживаются Sandonato L. и соавт. [82]. Они сравнили частоту операционных
осложнений в двух группах больных, которым была проведена тотальная
тиреоидэктомия по поводу многоузлового зоба. Согласно данным авторов, у
больных первой группы, которым тиреоидэктомия выполнена как первичный метод
лечения, частота осложнений была значительно меньше, чем во второй группе, где
тиреоидэктомия проведена по причине рецидива узлов после нерадикальной
первичной операции (субтотальной резекции железы).
Ну а тех, кто все еще сомневается в необходимости радикального лечения
доброкачественных заболеваний щитовидной железы, можно пристыдить
отсутствием прогрессивного мышления и несовременными научными взглядами :
«Тотальная тиреоидэктомия является логическим методом лечения многих
пациентов с заболеваниями щитовидной железы, включая тех больных, у которых в
патологический процесс вовлечены обе доли железы и у которых имеется высокий
риск рецидива, как при доброкачественном многоузловом зобе. В прежние времена
89
риск осложнений при обширном оперативном вмешательстве и последующие
проблемы адекватной гормональной заместительной терапии удерживали хирургов
от проведения тотальной тиреоидэктомии. Однако, поскольку мы уже вошли в XXI
столетие, то без всяких сомнений уверены, что технические аспекты безопасной
тотальной тиреоидэктомии уже решены, а заместительная гормональная терапия и
послеоперационное наблюдение легко доступны и точны. В будущем тотальная
тиреоидэктомия, вероятнее всего, будет все чаще выполняться при
доброкачественных заболеваниях щитовидной железы» - с оптимизмом смотрят в
будущее австралийские специалисты [83].
А теперь, уважаемый читатель, вернемся к началу нашей дискусии (к разделу «А
вдруг это все равно рак ?») и еще раз внимательно посмотрим, какая часть
населения останется без щитовидной железы и что из этого будет следовать при
таком «логичном, убедительном, гуманном и современном» подходе к делу.
С нашей точки зрения, чтение приведенных выше и им подобных публикаций, с
одной стороны, невольно создает ощущение присутствия в театре абсурда, где
средневековый суд инквизиции подробно и красочно обсуждает то, каким именно
образом лучше казнить подсудимого, даже не рассматривая вопрос о его виновности
или невиновности. В то же время, если посмотреть на проблему с другой стороны и
сложить в одно целое все «аргументы», которые были приведены в настоящей
работе, то, на наш взгляд, четко вырисовывается вполне логичная, хорошо
приспособленная к реальной жизни «бизнес-Система» с упомянутым выше
«фирменным» девизом своей деятельности : «Показание к операции на щитовидной
железе – это наличие щитовидной железы !».
Конечно же, мы отдаем себе отчет в том, что в настоящее время, к сожалению,
реально противодействовать этой Системе крайне сложно, поскольку ее «питающая
среда» находится не только в медицинской, но и социальной плоскости, являясь
порочным наследием нашего прошлого общества – смесью тотальной бедности,
безотвественности, безконтрольности, элементарного невежества и отсутствия
уважительного отношения к человеческой Личности. Поскольку Система использует
больного исключительно как «расходный материал» (материальный источник), ей не
нужна качественная диагностика, напротив, она является ее главным врагом. При
наличии узла, «не важно какого, потому что он в любом случае переродиться,
поэтому в пункции нет необходимости» (буквальное выражение врача одной из
областных больниц) значительно проще и выгоднее убедить «клиента» в
необходимости операции, чем отказаться от соблазна ненужного хирургического
вмешательства, но, тем самым, сохранить человеку здоровье и, как это нередко
бывает, не оставить его один на один с серьезными послеоперационными
проблемами.
Безусловно, второй путь значительно сложнее и труднее, поскольку он
предполагает наличие целого ряда очень непростых условий и прежде всего -
90
коллектива высококвалифицированных опытных специалистов. Помимо этого,
необходимо также высококачественное оборудование, современные методики
исследований и еще многое, многое другое, что в большинстве своем создается
«кровью и потом» годами и даже десятилетиями. Ну а самое главное – это, конечно
же, должен быть иной стереотип мышления в отношении к больному человеку.
Можно не сомневаться в том, что окажись на месте обычного больного сам
сторонник радикализма или его близкий родственник, а это вполне может случиться
с каждым, обязательно вспомнится уже достаточно подзабытая в наше время
главная заповедь Врача – «Не навреди !».
Итак, наша дискуссия о необходимости оперативного лечения больных с
доброкачественной патологией щитовидной железы подходит к завершению,
поскольку уже рассмотрены почти все имеющиеся аргументы и контраргументы «за»
и «против» такой тактики лечения. С нашей точки зрения, современные научные и
клинические данные убедительно доказывают нецелесообразность хирургического
вмешательства у подавляющего большинства этих больных. Казалось бы, здравый
смысл должен возобладать, однако, к сожалению, как это нередко бывает, можно
начать «за здравие», а закончить «за упокой». Прислушаемся к проникновенному
совету проф. Т. Майкла [84] («за здравие»): «Узлы, которые при ТАПБ определяются
как злокачественные, должны быть удалены хирургически. Узлы с оценками
«подозрение на малигнизацию» или «фолликулярная неоплазия» также подлежат
резекции, поскольку до 20% из них оказываются злокачественными. Если узлы
доброкачественные, осуществляется наблюдение за их размерами или за
появлением обструктивных симптомов; сомнительна целесообразность применения
ингибирующих доз экзогенного тиреоидного гормона из-за риска развития
остеопороза». Тем не менее, далее («за упокой») : «Врачу приходиться встречаться
с больными, которые предпочитают хирургическую резекцию узла даже при
заключении о доброкачественности процесса, полученном при ТАПБ. Наш совет в
таких случаях : никогда не становитесь преградой между готовым к работе хирургом
и больным, который решился операцию, зная обо всех ее возможных осложнениях.
Ложно-отрицательные результаты ТАПБ отмечаются в 1–6%; при вскрытии
обнаруживаются до 35% случаев клинически нераспознанных папиллярных
карцином щитовидной железы; обе ситуации, будучи выявленными, могут стать у
некоторых больных причиной недоверия к медицине в целом». Таким образом,
автор предлагает больному самостоятельно сделать выбор, при этом на одну чашу
весов положен риск возможных осложнений оперативного лечения, на другую –
«аргументы» «А вдруг это все равно рак ?» и «…необходима тиреоидэктомия,
потому что часто выявляются карциномы». Поскольку последние были подробно
рассмотрены нами выше, остановимся на первом, а именно на осложнениях
хирургического вмешательства. На наш взгляд, было бы наивно полагать, что при
«убеждении» за оперативное лечение содержимое этой чаши весов каким-либо
91
образом обсуждается с нашими больными - чтобы не «спугнуть клиента» об этом
обычно стараются не говорить. Однако мы считаем, что наши больные, как и их
американские «коллеги», при принятии важного для себя решения о дальнейшем
«общении» с «готовым к работе хирургом» также имеют полное право «знать обо
всех возможных осложнениях» такого выбора.
Осложнения оперативного лечения
В работе Tartaglia F. и соавт. [85] осложнения оперативного лечения заболеваний
щитовидной железы, на наш взгляд, удачно подразделены на : знáчимыеминимальные; ранние-поздние; преходящие-стойкие. Ими являются : 1)
преходящий или стойкий гипопаратиреоз (приводящий к нарушению обмена
кальция), 2) преходящее (парез) или стойкое (паралич) повреждение возвратного
нерва (нарушение голосовой функции), 3) гематома, требующая повторного
хирургического вмешательства, 4) раневая инфекция и 5) дисфагия (нарушение
глотания). К отдаленному последствию хирургического вмешательства относится 6)
послеоперационный гипотиреоз, который развивается из-за недостаточности
гормонов щитовидной железы в организме в результате удаления функциональной
тиреоидной ткани [86]. При отсутствии или неадекватной заместительной терапии он
обычно возникает через несколько недель после операции и нередко, чаще через
несколько месяцев, может усугубляться развитием послеоперационного
(вторичного) аутоиммунного (хронического) тиреоидита, который еще больше
снижает функцию остаточной ткани щитовидной железы.
Авторы многих публикаций акцентируют внимание на том, что частота
операционных осложнений зависит от опыта хирургов. В этих работах сравниваются
показатели частоты осложнений в различные периоды деятельности хирургических
отделений. Так, турецкие специалисты Kotan C. и соавт. [87] провели анализ частоты
операционных осложнений у 68 больных, сравнив показатели начального периода
работы своего отделения (1998 - 1999 гг) и, как считают авторы, периода, когда они
уже приобрели опыт хирургических вмешательств при заболеваниях щитовидной
железы (1999 – 2000 гг). Сопоставление результатов первого и второго периода
работы отделения показало, что : преходящий гипопаратиреоз наблюдался у 31%
больных по сравнению с 26%; стойкий – у 19% по сравнению с 4%, соответственно.
Преходящее повреждение возвратного нерва в первый период наблюдалось – у 15%
больных, стойкое – у 4%, во второй период таких осложнений не отмечено. Авторы
пришли к выводу, что риск операционных осложнений минимизируется при
повышении опыта хирургов и улучшении хирургической техники. Zarnegar R. и соавт.
[88] (Калифорнийский Университет, США) также считают, что при операциях на
щитовидной железе более благоприятный исход в отношении частоты осложнений
опыт и техника хирургов являются определяющими. Вместе с тем, авторы особо
подчеркивают, что ни одно оперативное вмешательство не может быть
92
выполнено
без
риска
осложнений.
Сказанное
подтверждают
результаты
исследований Rosato L. и соавт. [24], которые, на наш взгляд, заслуживают
внимания. Проведен анализ частоты и структуры операционных осложнений у
14.934 больных (!), прооперированных по поводу тиреоидной патологии в различных
клиниках Италии за 5 лет (эта страна является одной из ведущих в мире в области
диагностики
и
лечения
заболеваний
щитовидной
железы).
Тотальная
тиреоидэктомия была выполнена у 64.3% больных, субтотальная – у 14.8% и
лобэктомия – у 20.9%. Согласно результатам исследования, осложнения
оперативного лечения составили : преходящий гипопаратиреоз - 8.3%, стойкий 1.7%; парез возвратного нерва - 2%, паралич (с частичной потерей голосовой
функции) - 1% и диплегия (двусторонний паралич возвратных нервов с полной
потерей голосовой функции) - 0.4%; повреждение верхнего гортанного нерва - 3.7%,
дисфагия (нарушение глотания) - 1.4%; гематома – 1.2%, раневая инфекция – 0.3%;
летальных исходов по причине оперативного вмешательства не отмечено. В работе
обращено внимание на достаточно большую частоту повреждения возвратных
нервов (нарушение голосовой функции), что в дальнейшем может значительно
изменить социальную жизнь больного (профессии, основанные на общении с
людьми – преподаватели, врачи, артисты и др.). Отмечно также, что хотя стойкий
гипопаратиреоз и является серьезным послеоперационным осложнением, в то же
время он хорошо компенсируется соответствующей терапией препаратами кальция,
однако в некоторых клинических ситуациях это осложнение достаточно сложно
контролировать, особенно у лиц молодого возраста и беременных. В заключение
авторы подчеркивают, что риск осложнений оперативного лечения заболеваний
щитовидной железы всегда необходимо принимать во внимание, хирург должен
очень тщательно оценивать все «за» и «против» операции, руководствоваться
точными показаниями к оперативному лечению, а также в полной мере обязан
информировать
больного
о
возможных
последствиях
хирургического
вмешательства.
Zambudio A. и соавт. [89] провели анализ факторов риска операционных
осложений у 301 больного с многоузловым зобом. Группу обследованных больных
составили пациенты с двусторонним многоузловым зобом, без предшествующих
оперативных вмешательств на щитовидной железе, прооперированных (тотальная
тиреоидэктомия) только опытными хирургами. Согласно представленным данным,
операционные осложнения наблюдались в 21% случаев, из них гипопаратиреоз
составил 9.6%, повреждение возвратного нерва – 8.6%, повреждение верхнего
гортанного нерва – 1.3%, гематома – 1% и раневая инфекция – 0.3%. При
дальнейшем клиническом наблюдении необратимость осложнений установлена у 3
больных (1%), из них два случая составил стойкий гипопаратиреоз и один – паралич
возвратного нерва. Результаты исследования показали, что тотальная
тиреоидэктомия по поводу многоузлового зоба, даже выполненная опытными
93
хирургами в условиях специализированного эндокринологического отделения,
примерно в 1% случаев неизменно сопровождается стойкими операционными
осложнениями, при этом гипертиреоз и загрудинное распространение зоба являются
независимыми факторами риска (относительный риск (ОР) - 2.5 и 1.5,
соответственно).
Thomusch O. и соавт. [90] провели анализ факторов риска операционных
осложнений у 7266 больных, прооперированных в различных клиниках Германии по
поводу доброкачественной патологии щитовидной железы. Авторы подразделили
хирургические клиники страны на три категории : с большим количеством операций
(> 150 в год), где выполнено 69% хирургических вмешательств у обследованных
больных, средним (50 – 150) – 27% и малым (< 50) – 4%. Результаты исследования
показали, что независимыми факторами риска таких осложнений как паралич
возвратного нерва и стойкого гипопаратиреоза являются : бóльший объем
удаленной ткани железы, повторная операция по поводу рецидива узлов и мéньшая
категория хирургического центра (ОР - 2.1, 3.4 и 1.5, соответственно). В другой
работе этих же исследователей проанализированы факторы риска возникновения
послеоперационного гипопаратиреоза при билатеральном (обе доли) хирургическом
вмешательстве на щитовидной железе [91]. Это исследование включило данные
оперативного лечения 5846 больных с доброкачественной и злокачественной
тиреоидной патологией, представленных 45 клиниками Германии. Показано, что
преходящий гипопаратиреоз наблюдался у 7.3% больных, стойкий – у 1.5%.
Проведенный анализ подтвердил, что независимыми факторами риска
возникновения преходящего гипопаратиреоза являются : тотальная тиреоидэктомия
(ОР - 4.7), диффузный токсический зоб (ОР – 1.9) и рецидивный зоб (ОР – 1.7);
стойкого – тотальная тиреоидэктомия (ОР – 11.4), интраоперационное невыявление
паращитовидных желез или идентификация и сохранение только одной
паращитовидной железы (ОР – 4.1), а также наличие диффузного токсического зоба
(ОР – 2.4). Сделаны выводы, что на частоту возникновения стойкого
послеоперационного гипопаратиреоза значительно больше оказывают влияние
объем резекции (удаленной ткани) щитовидной железы и техника (опыт, умение)
хирургов, чем тип тиреоидной патологии. Исследователи также подчеркивают, что во
время операции должны быть идентифицированы и сохранены как минимум две
паращитовидные железы, а такие виды оперативного вмешательства как тотальная
тиреоидэктомия и хирургическое лечение диффузного токсического зоба требуют
специальной подготовки и большого опыта врачей.
Послеоперационный гипопаратиреоз подразделяется на преходящий
(обратимый) и стойкий (стабильный), которые, по данным различных исследований,
наблюдаются примерно у 12–15% и 1–4% больных, соответственно [64, 65, 85, 92,
93].
94
Гипопаратиреоз характеризуется развитием гипокальциемии, обусловленной
дефицитом (значительным снижением уровня) паратгормона (ПТГ), при этом
содержание сывороточного кальция падает ниже нормальных пределов (2.1 – 2.5
ммоль/л; для ионизированного Са++ - ниже 1.05 – 1.35 ммоль/л). Дифференциальный
диагноз преходящего и стойкого гипопаратиреоза основан на повторных (через 6
мес) исследованиях уровня паратгормона. Если в течение 12 мес уровень ПТГ не
восстанавливается
(иногда
могут
активироваться
дистопированные
паращитовидные железы, напр. в перикарде, печени др. локализации), делается
вывод о стабильном гипопаратиреозе [18, 94]. Стабильный гипопаратиреоз
возникает вследствие удаления всех паращитовидных желез или нарушения их
кровоснабжения во время операции, он является знáчимым послеоперационным
осложнением, требующим пожизненного приема препаратов кальция [95], а также
периодических (как минимум, каждый месяц) исследований уровня ионизированного
кальция в крови и его коррекцию.
Клиническая картина гипопаратиреоза может варьировать от асимптоматических
лабораторных изменений до угрожающих жизни клинических состояний, она
обусловлена гипокальциемией, самыми частыми проявлениями которой являются
следующие :
- нарушения нервной системы : тетания (симптом Труссо – судорога мышц кисти
через 2-3 мин после пережатия плеча жгутом или манжетой тонометра; симптом
Хвостека – судорога лицевых мышц при постукивании в месте выхода лицевого
нерва перед наружным слуховым проходом), парестезия, ларингоспазм,
бронхоспазм, спазмы кишечника, гиперрефлексия, судороги, эпилептические
припадки, обмороки, нарушения памяти, психоз, паркинсонизм;
- офтальмологические нарушения : развитие катаракты, отек зрительных нервов;
- нарушения сердечно-сосудистой системы : сердечная недостаточность,
резистентная к сердечным гликозидам, аритмии, артериальная гипотония, не
устраняемая вазопрессорными средствами;
- поражения соединительной ткани : экзостозы и очаги обызвествления в мягких
тканях,
околосуставные
отложения
солей
кальция,
сопровождаемые
хондрокальцинозом и псевдоподагрой [96].
Необходимо отметить, что больные могут и не подозревать о симптомах
вследствие их постепенного развития и осознают аномалии только тогда, когда
самочувствие улучшается в процессе лечения препаратами кальция [84]. Отсутствие
адекватного клинического наблюдения и соответствующего лечения стабильного
гипопаратиреоза приводит к дальнейшему падению уровня кальция, которое не
совместимо с жизнью.
Повреждение возвратного нерва (нервов) является наиболее частым видом
осложнения оперативного лечения заболеваний щитовидной железы, оно, как и
гипопаратиреоз, может быть обратимым (парез) и необратимым (паралич, плегия),
95
а также односторонним и двусторонним. Это операционное осложнение приводит к
нарушению работы голосовых связок, и, соответственно, нарушению голосовой
функции,
степень
которой
зависит
от
степени
повреждения
нервов
-
от
незначительных изменений (охриплости голоса) до его полной потери. Как
подчеркивают Hartl D. M. и соавт. [97], повреждение возвратных нервов при
операциях на щитовидной железе наблюдаются даже у очень опытных хирургов,
особенно в случаях повторных хирургических вмешательств. По мнению
исследователей, это осложнение не является угрожающим для жизни и
подавляющее большинство больных достаточно толерантно его переносит, вместе с
тем, по причине нарушения голоса оно может значительно ухудшить качество их
жизни, а кроме этого, в редких случаях быть причиной такого серьезного
осложнения, как аспирационная пневмония. Аторы считают, что спонтанное
восстановление голосовой функции с или без полного восстановления движения
голосовых связок может происходить благодаря спонтанной реиннервации этих
структур при росте аксонов нервных клеток, а также некоторым другим
неврологическим феноменам. Если голосовая функция не восстанавливается в
течение 12 мес, изменения считаются необратимыми [18]. Интраоперационные
повреждения возвратных нервов, по данным различных авторов, составляют : парез
– 1.88 – 4.24%, паралич – 0.35 – 2.54% случаев [64, 65, 85, 92, 98, 99, 100].
В работе Chiang F. Y. и соавт. [101] представлены результаты исследования
повреждения возвратных нервов у 521 больного, которым была выполнена
тиреоидэктомия по поводу доброкачественной и злокачественной патологии
щитовидной железы. Согласно данным авторов, это осложнение наблюдалось у 37
больных (7.1%), из них у 35 (94.6%) отмечено полное восстановление голосовой
функции, которое продолжалось от 3 дней до 4 мес. (31 день в среднем). Частота
преходящего/стойкого повреждения возвратных нервов нервов при различных видах
тиреоидной патологии составила : 4.0% / 0.2% у больных с доброкачественными
заболеваниями; 2.0% / 0.7% при карциномах; 12.0% / 1.1% при диффузном
токсическом зобе (болезни Грейвса) и 10.8% / 8.1% при повторной операции,
соответственно. В подобном исследовании Jamski J. и соавт. [102] проведен анализ
повреждения возвратных нервов у 2137 больных, прооперированных по поводу
доброкачественной патологии щитовидной железы. Показано, что на третий день
после операции у 8.9% больных наблюдался паралич возвратных нервов различной
степени, из них при последующем клиническом наблюдении в течение от 6 мес. до 3
лет у 78% отмечено полное восстановление голосовой функции. Процесс
восстановления продолжался от нескольких недель до 2 лет (6 мес. в среднем).
Вместе с тем, у 1.9% прооперированных больных повреждение возвратных нервов
оказалось необратимым.
Гипотиреоз – это клинический синдром, обусловленный длительным стойким
дефицитом гормонов щитовидной железы в организме или снижением их эффекта
96
на тканевом уровне. Послеоперационный гипотиреоз развивается в результате
хирургического удаления «критического» объема функциональной тиреоидной ткани,
что при отсутствии адекватной заместительной терапии приводит к недостатку
тиреоидных гормонов (Т4 и Т3). В работе Mann B. и соавт. [86] приведены
результаты исследования минимального объема остаточной ткани щитовидной
железы, который еще может сохранять эутиреоидный статус организма. Данные
обследования большой группы больных, прооперированных по поводу
доброкачественной узловой патологии показали, что такой объем у взрослых
составляет около 10 мл (7.3 – 9.8); при остаточном объеме железы ниже этих
значений требуется пожизненная заместительная терапия, поскольку при отсутствии
лечения развивается гипотиреоз. Следует отметить, что если полученный авторами
показатель сопоставить с возрастными нормами объема щитовидной железы [7], то
он будет соответствовать примерно ее половине. Из этого следует, что остаточный
объем щитовидной железы (при неизмененной ткани), составляющий менее
половины индивидуальной возрастной нормы для данного больного (не исходного
дооперационного объема), вероятнее всего, уже не способен обеспечить
эутиреоидный статус организма, что требует пожизненной заместительной терапии
L-тироксином. Такой вывод подтверждается и исследованиями Kononenko S. N. [25].
Были проанализированы результаты хирургического лечения 2307 больных,
прооперированных по поводу различных видов узловой патологии щитовидной
железы. Показано, что после частичной резекции железы частота возникновения
гипотиреоза составила 7.9%, в то время как после гемитиреоидэктомии или
субтотальной резекции уже – 92.4%, при этом вторичный (послеоперационный)
хронический тиреоидит развился у 24.3% больных.
Поскольку гормоны щитовидной железы влияют на рост и развитие организма и
регулируют многие внутриклеточные процессы, гипотиреоз приводит к
многочисленным системным нарушениям. Этот синдром является поздним
осложнением оперативного лечения, в соответствии с классификацией [96] его
относят к первичному (тирогенному) гипотиреозу (вторичный гипотиреоз возникает
при заболеваниях аденогипофиза (дефицит ТТГ) или гипоталамуса (дефицит
тиреолиберина); периферический гипотиреоз обусловлен резистентностью тканеймишеней к Т4 и Т3, вызванной генетическими дефектами рецепторов).
По степени тяжести послеоперационный гипотиреоз подразделяют на :
латентный или субклинический - повышение ТТГ до 4 – 20 мЕ/л при нормальном
Т4, манифестный -гиперсекреция ТТГ (более 20 мЕ/л и снижение Т4) и тяжелый
или осложненный (сердечная недостаточность, выпот в серозные полости).
Выделяют также три клинические формы этого синдрома : легкую (некоторое
замедление движений, мышления, речи, одутловатость лица,
трудоспособность
сохранена);
среднюю
(все
клинические
97
брадикардия,
проявления,
трудоспособность ограничена) и тяжелую (крайние проявления симптомов, больные
нетрудоспособны).
Клиническая картина гипотиреоза развивается постепенно, при этом нарушается
функция практически всех органов и систем организма. Это может выражаться в
многочисленной клинической симптоматике, из которой наиболее заметными
являются следующие патологические проявления :
- нервная система : нарушение памяти, сонливость, заторможенность, депрессия,
появление фобий, полинейропатия, парестезия, снижение слуха;
- сердечно-сосудистая система : брадикардия (у молодых больных с анемией –
тахикардия), перикардиальный выпот, кардиомегалия, сердечная недостаточность;
- желудочно-кишечный тракт : снижение аппетита, склонность к запорам,
метеоризм, гипо- или ахлоргидрия, нередко в сочетании с аутоиммунным гастритом,
дискинезия желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь, гепатомегалия, боль в
правом подреберье, особенно после физических нагрузок, асцит (жидкость содержит
большое количество белка);
- почки : снижение экскреции воды (обусловлено гипонатриемией);
- система дыхания : снижение частоты дыхания, склонность к бронхитам и
пневмониям, ослабление вентиляторных реакций на гипоксию и гиперкапнию (при
тяжелом гипотиреозе из-за гиповентиляции альвеол и задержки углекислого газа
может возникнуть тяжелая гиперкапния), плевральный выпот (содержит много
белка);
- опорно-двигательный аппарат : боли в суставах, выпот в полостях суставов,
гипотиреоидная миопатия (мышечные спазмы, ригидность мышц, болезненность при
пальпации, тяжело открывать рот, разжимать кулаки);
- система крови : анемия (обычно нормоцитарная; наличие мегалобластов
указывает на сопутствующий аутоиммунный гастрит);
- кожа и волосы : кожа сухая, холодная, желтоватая, не собирается в складки, на
локтях шелушится; накапливающаяся в коже и подкожной клетчатке гиалуроновая
кислота вызывает задержку натрия и воды, что приводит к развитию характерных
слизистых отеков – микседемы (периорбитальные отеки, отпечатки зубов на языке,
затруднение носового дыхания); лицо одутловатое, с грубыми чертами, бледножелтое; волосы сухие, ломкие, теряют блеск, выпадают и плохо растут (волосы в
подмышечных впадинах и на лобке могут отсутствовать), скудное оволосение тела,
возможно облысение; брови редкие, часто наблюдается выпадение наружной трети
бровей (симптом Хертога);
- обмен веществ и энергии : увеличение массы тела (несмотря на отсутствие
аппетита, но ожирение не характерно), увеличение размера обуви, гипотермия,
гиперхолестеринемия и ранний атеросклероз;
98
- рост и развитие : у детей наблюдается задержка роста (обусловлена не только
дефицитом Т4 и Т3, но и соматотропного гормона, секреция которого регулируется
тиреоидными гормонами), эпифизарные зоны роста остаются открытыми;
- половая система : у девочек может наблюдаться задержка полового развития или
изолированная задержка менархе; у женщин характерны меноррагии, часто на фоне
ановуляторных циклов, менструации могут быть скудными или прекращаются
(ослабление
секреции
гонадотропных
гормонов),
возникновение
гиперпролактинемии (ослабление ингибирующего действия гормонов щитовидной
железы на секрецию пролактина), которая приводит к галакторее и аменорее указанные нарушения могут быть причиной бесплодия; у мужчин часто возникает
импотенция [96, 103, 104, 105, 106].
Лечение гипотиреоза во всем мире одинаковое, оно проводится по
общепринятым стандартным схемам и заключается в назначении заместительной
терапии L-тироксином (синтетический аналог Т4). Основная цель лечения –
добиться эутиреоидного статуса организма, т. е., улучшения состояния больного,
исчезновения клинических признаков гипотиреоза и нормализации гормональных
показателей. Наиболее показательным в оценке эффективности лечения является
исследование уровня ТТГ (тиреотропного гормона) в крови, нормальные значения
котрого должны находиться в пределах 0.17 – 4 мЕ/л.
Замещающая доза L-тироксина у больных молодого возраста составляет 2 – 2.5
мкг/кг/сут, она назначается с самого начала лечения. При адекватной терапии
постепенно, в течение нескольких недель улучшается состояние больного, а
полный терапевтический эффект (эутиреоз) чаще достигается через 2 – 3 мес.
Эффективность лечения оценивают по клинической картине и гормональным
показателям, при этом Т4 в крови обычно нормализуется через несколько суток, Т3 через 2 – 4 нед., а ТТГ снижается до нормальных значений через 6 – 8 нед. При
отсутствии лечебного эффекта увеличивают дозу левотироксина на 12 – 25 мкг/сут.
через каждые 4 нед. Больным среднего возраста при отсутствии сопутствующих
заболеваний назначают дозу 1.5 – 2 мкг/кг/сут. Наличие ИБС или хронических
заболеваний легких требует особой осторожности, лечение таких больных начинают
с низких доз левотироксина (25 – 50 мкг/сут.), постепенно увеличивая дозировку на
25 мкг/сут. в месяц, ориентируясь на клиническую картину. Также поступают и в
отношении больных пожилого возраста, корректируя дозу каждые 2 мес [96].
При отсутствии заместительной терапии или неправильном лечении гипотиреоз
достигает своей конечной стадии – гипотиреоидной комы, при которой без
проведения интенсивных лечебных мероприятий умирают практически все больные.
Послеоперационный гипотиреоз также, как и первичный гипотиреоз другой
этиологии, хорошо поддается лечению, однако для успешной терапии необходим
ряд условий, из которых наиболее важное значение имеют клиническое наблюдение
больного квалифицированными специалистами, а также организованности и
99
серьезного отношения к процессу лечения самого больного. В работе Roberts C. G. и
соавт. [105] подчеркивается, что неадекватная заместительная терапия является
достаточно частым явлением в клинической практике, особенно назначение
субоптимальных (недостаточных) доз, приводящих к развитию гипотиреоза, а также
ятрогенный
гипертиреоз
(передозировка
L-тироксина),
который,
даже
субклинический, может быть причиной возникновения аритмий и остеопороза.
Согласно результатам исследования Mann B. и соавт. [86], после резекции
щитовидной железы только 62% больных соблюдали схему послеоперационной
заместительной терапии; у 34% больных, кто ее не придерживался, развился
гипотиреоз, а у 22% на фоне лечения L-тироксином возник ятрогенный
субклинический гипертиреоз. В работе специалистов Гарвардского Университета
(Бостон, США), исследовавших адекватность заместительной терапии у
амбулаторных больных, приведен еще более низкий показатель – только 56% из них
следовали назначенной схемы лечения [107]. По данным авторов, клинические
проявления неадекватного лечения (гипо- и гипертиреоз) в основном были связаны с
низким качеством врачебного наблюдения и отмечены главным образом у больных
из менее обеспеченных слоев общества.
Таким
образом,
послеоперационный
гипотиреоз
является
серьезным
осложнением оперативного лечения патологии щитовидной железы. Также, как и
первичный гипотиреоз любой другой этиологии, он может быть достаточно
многоликим, в том числе и моносимптомным, особенно у больных пожилого
возраста. Подкрадываясь незаметно, гипотиреоз может постепенно создать массу
проблем со здоровьем, практически «развалить» весь организм, и далеко не все
больные подозревают и вовремя осознают, что это непосредственно связано с
перенесенной ранее операцией на щитовидной железе, особенно в тех нередких
случаях, когда, к сожалению, человек оставлен с ним один на один. Здесь уместно
буквально процитировать совет одного из наших уважаемых хирургов, который при
выписке был дан больной, прооперированной им по поводу доброкачественного
узла : «Вы сами регулируйте дозу тироксина – по самочувствию». Что ж,
остается только посочувствовать таким больным, послеоперационная жизнь которых
будет основана на «клиническом самонаблюдении». Можно не сомневаться, что это
будет напоминать времена года - наступивший гипотиреоз через эутиреоз сменит
гипертиреоз, затем наоборот, и так далее (с соответствующими последствиями).
Сколь долго это может продолжаться ? На наш взгляд, при таком экстремальном
«лечении» (самолечении) вряд ли есть смысл спрашивать : «Кукушка, кукушка, а
сколько мне жить ?».
К сожалению, это наша повседневная реальность и все то, о чем шла речь в
настоящей работе, остается крайне злободневным. Мы думаем, что актуальность
рассмотренных проблем сохранится еще неопределенно длительное время. Такой
«оптимизм» основан на повседневном общении со многими больными с банальными
100
доброкачественными узлами, приезжающими в нашу Лабораторию из разных
уголков Украины, которые по счастливой случайности избежали участи общения с
«готовыми к работе хирургами» и ссылаясь на них, упоминают все те же, уже
хорошо знакомые нам с Вами «аргументы и факты». Как видно, Система работает
четко и конкретно, как конвейер : нашли узел (не важно какой, а бывает и не узел) –
на стол ! («потому что если максимум в течение месяца и именно у нас не сделать
операцию – можно писать завещание» - буквальное выражение врача одного из
коммерческих медицинских центров г. Львова). Однако такая постановка вопроса
большинство больных вовсе не устраивает и они пытаются найти другое решение
проблемы. И тут открывается широкое поле деятельности для тех, кто предлагает
«альтернативу» - многочисленных «колдунов» и «шаманов», которые, к сожалению,
еще и активно рекламируются на некоторых известных телеканалах, а также другой
парамедицинской публики, наперебой предлагающей самую разнообразную
«панацею от всех болезней», в том числе и для «рассасывания узлов в щитовидке».
Особенно грустно становиться от того, что в роли таких колдунов нередко выступают
дипломированные врачи - эндокринологи, хирурги, фармакологи, из которых кто-то
рекламирует очередное «волшебное» зелье (последнюю разработку «китайского
профессора» Ла Пша На Ушú, к тому же далеко не дешевую), другой – свой «Центр
супервысокоточной компьютерной диагностики и лечения всех болезней» (где за
определенную плату можно найти любое заболевание и его же излечить) и т. п.
Умелая манипуляция сознанием людей нередко достигает своей цели - многие
больные этому верят, но несложно догадаться, к чему может привести подобная
«игра в наперстки», где ставка - свое здоровье, а может быть и жизнь. Так что же
делать нашему «бедному» больному, который, как в фильме ужасов, загнан в угол,
где с одной стороны подступает маньяк с топором, шепчущий «Ох и люблю я это
дело !» (любимое выражение одного из наших хирургов, потирающего руки в
предвкушении операции), а с другой – колдун с колбой ядовитого зелья ? Вопрос
риторический.
Но не хотелось бы заканчивать на столь пессимистичной ноте, поскольку все-таки
есть
у
нас
и
настоящая
точная
диагностика
и
очень
опытные,
высококвалифицированные эндокринологи и хирурги, думающие прежде всего о
больном, поэтому считаем целесообразным еще раз повторить показания к
оперативному лечению. Мы знаем, что основную читателькую аудиторию журнала
составляют врачи, поэтому обращаемся непосредственно к ним. Уважаемый доктор,
представим себе вполне реальную ситуацию, что у Вас (не дай Бог) «нашли какой-то
узел в щитовидке» и с этого момента Вы стали нашим обычным пациентом –
растерянным, очень напуганным и не знающим что и как ему делать. Прежде всего,
не паникуйте и успокойтесь, напомним, что злокачественных узлов всего 5%, из них
действительно опасных для жизни также примерно 5%, т. е. вероятность серьезной
ситуации составляет не более 0.25%. Далее, очень важно точно установить характер
101
узла, поскольку это будет определять необходимость оперативного лечения.
Повторим еще раз, что в современной цивилизованной мировой практике показания
к операции основаны исключительно на результатах пункционной биопсии (ТАПБ)
узлов (утверждение о том, что пункция приводит к перерождению узлов не
соответствует действительности, это один из намеренно созданных популярных
мифов), ими являются :
1) рак (карцинома),
2) подозрение на рак,
3) «фолликулярная неоплазия»,
4) наличие крупного доброкачественного образования (образований)
симптомами механического сдавления окружающих структур.
с
Как показывают результаты наших последних исследований, что будет темой
обсуждения последующих публикаций, очень ценную, иногда и решающую
диагностическую информацию можно получить благодаря современным
достижениям эхографии [7], особенно при сомнительных и неинформативных
результатах пункционной биопсии. В остальных случаях хирургическое лечение не
показано, и если кто-то пытается Вас «убедить» с помощью традиционных
«аргументов» знайте, что Вас обманывают. Весь набор этих «магических
заклинаний» был подробно рассмотрен в настоящей работе выше, однако на наш
взгляд, все же стоит их перечислить еще раз, и так :
- «А вдруг это все равно рак ?» («До операции исключить рак с абсолютной
уверенностью все равно невозможно»);
- «Узел может переродиться и стать злокачественным» («Вы молодая
женщина, Вам еще предстоит рожать, а после родов узел может
переродиться»; «В пункции нет необходимости, потому что узел в любом
случае переродится»; «Ну и что, что он доброкачественный, ведь у Вашего
отца был рак»; «Ну и что, что он доброкачественный, ведь Вы из
Чернобыльской зоны»);
- «Нужно оперировать, потому что узел растет» («… он увеличился на 5 мм»;
«…он стал больше 3 см»);
- «Узел все равно лучше удалить, чтобы больной не нервничал»;
- «При многоузловом зобе необходима тиреоидэктомия, потому что часто
выявляются карциномы».
Основная цель настоящей работы заключалась в том, чтобы попытаться
объяснить и по возможности убедить, что за редкими исключениями
доброкачественные узлы щитовидной железы не требуют оперативного лечения и
102
именно для этого нужна точная диагностика новообразований. Сегодня во всем
мире она основана исключительно на двух методах исследований – эхографии и
пункционной биопсии, диагностические возможности которых были подробно
описаны нами в предыдущих работах [3, 7]. Главной же темой обсуждения
последующих публикаций будут показания к оперативному лечению больных с
узловой патологией щитовидной железы, основанные на конкретных результатах
этих методов.
103
Литература
1. Шлюмберже М., Пачини Ф. Опухоли щитовидной железы. Paris, «Nucleon». –
1999. – 345 c.
2. Браверман Л. И. Болезни щитовидной железы. Пер. с англ. – М.: Медицина,
2000. – 432 c.
3. Эпштейн Е. В., Божок Ю. М., Матящук С. И. и др. Дифференциальная
диагностика опухолей щитовидной железы : прошлое, настоящее и
будущее // Ліки України. – 2004, т. 84-85, № 7-8. – С. 46-49.
4. Friggieri A., Biondi C., Bonadimani F. Echotomography of cold thyroid nodules //
Radiol. Med. – 1980. – 66, № 6. – Р. 379-386.
5. de los Santos E. T., Keyhani-Rofagha S., Cunningham J. J. et al. Cystic thyroid
nodules. The dilemma of malignant lesions // Arch. Intern. Med. – 1990. – 150, № 7.
– Р. 1422-1427.
6. Беляев Л. Б., Скоробогатов В. М., Середа А. В. Хирургическая тактика при
узловых образованиях щитовидной железы в сочетании с хроническим
аутоиммунным тиреоидитом // Военно-медицинский журнал. – 2004. – № 4.
– С. 24-27.
7. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Ультразвуковое исследование щитовидной
железы. Атлас-руководство. Изд. 2-е. – К.: “КВІЦ”, 2004. - 382 с.
8. Belfiore A., La Rosa G. L. Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid // Endocrinol.
Metab. Clin. North Am. – 2001. – 30, № 2. – Р. 361-400.
9. Lawrence W. Jr., Kaplan B. J. Diagnosis and management of patients with thyroid
nodules // J. Surg. Oncol. – 2002. – 80, № 3. – Р. 157-170.
10. Makowska U., Grzesiuk W. Diagnosis and treatment of thyroid nodules // Przegl.
Lek. – 2002. – 59, № 10. – Р. 859-861.
11. Welker M. J., Orlov D. Thyroid nodules // Am. Fam. Physician. – 2003. – 67, № 3. –
Р. 559-566.
12. Weiss R. E., Lado-Abeal J. Thyroid nodules: diagnosis and therapy // Curr. Opin.
Oncol. – 2002. – 14, № 1. – Р. 46-52.
13. Morgan J. L., Serpell J. W., Cheng M. S. Fine-needle aspiration cytology of thyroid
nodules : how useful is it ? // ANZ J. Surg. – 2003. – 73, № 7. – Р. 480-483.
14. Kim E. S., Nam-Goong I. S., Gong G. et al. Postoperative findings and risk for
malignancy in thyroid nodules with cytological diagnosis of the so-called "follicular
neoplasm" // Korean J. Intern. Med. – 2003. – 18, № 2. – Р. 94-97.
15. Miller B., Burkey S., Lindberg G. et al. Prevalence of malignancy within cytologically
indeterminate thyroid nodules // Am. J. Surg. – 2004. – 188, № 5. – Р. 459-462.
16. Chow L. S., Gharib H., Goellner J. R. et al. Nondiagnostic thyroid fine-needle
aspiration cytology : management dilemmas // Thyrod. – 2001. – 11, № 12. – Р.
1147-1151.
104
17. Merceron R. E., Cordray J. P., Nys P. M. et al. Results of ultrasonographic and
cytologic follow-up of 311 initially non-suspicious thyroid nodules // Ann. Endocrinol.
(Paris). – 1997. – 58, № 6. – Р. 463-468.
18. Prades J. M., Dumollard J. M., Timoshenko A. et al. Multinodular goiter : surgical
management and histopathological findings // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. – 2002. –
259, №4. – Р. 217-221.
19. Bozhok Y. M., Khoruzhenko A. I., Nikonenko A. G. Primari cell cultures of fine
needle aspirates from human thyroid tumors // Эксп. Онкол. – 1997. – Т. 19, № 2.
– С. 157-161.
20. Castro M. R., Gharib H. Thyroid nodules and cancer. When to wait and watch, when
to refer // Postgrad. Med. – 2000. – 107, № 1. – Р. 113-116, 119-120, 123-124.
21. Reiners C., Schumm-Draeger P. M., Geling M. et al. Thyroid gland ultrasound
screening (Papillon Initiative). Report of 15 incidentally detected thyroid cancers //
Internist (Berl). – 2003. – 44, № 4. – Р. 412-419.
22. Castro M. R., Gharib H. Thyroid fine-needle aspiration biopsy : progress, practice,
and pitfalls // Endocr. Pract. – 2003. – 9, № 2. – Р. 128-136.
23. McCaffrey T. V. Evaluation of the thyroid nodule // Cancer Control. – 2000. – 7, №
3. – Р. 223-228.
24. Rosato L., Avenia N., Bernante P. et al. Complications of thyroid surgery : analysis
of a multicentric study on 14,934 patients operated on in Italy over 5 years // World
J. Surg. – 2004. – 28, № 3. Р. 271-276.
25. Kononenko S. N. Surgical tactics in benign nodal lesions of the thyroid // Khirurgiia
(Mosk). – 2001. - № 11. – Р. 24-27.
26. Gharib H. Changing trends in thyroid practice : understanding nodular thyroid
disease // Endocr. Pract. – 2004. – 10, № 1. – Р. 31-39.
27. Hooft L., Hoekstra O. S., Boers M. et al. Practice, efficacy and costs of thyroid
nodule evaluation : a retrospective study in a Dutch university hospital // Thyroid. –
2004. – 14, № 4. – Р. 287-293.
28. Leenhardt L., Menegaux F., Franc B. et al. Selection of patients with solitary thyroid
nodules for operation // Eur. J. Surg. – 2002. – 168, № 4. – Р. 236-241.
29. Wynford-Thomas D., Stringer B., Williams E. Dissociation of growth and function in
the rat during prolonged goitrogen administration // Acta Endocrinol (Copenh). –
1982. – 101. – Р. 210-216.
30. Струков А. І., Сєров В. В. Патологічна анатомія. Підручник для студ. мед.
вузів /Пер. з російської мови 4-го вид., стереотипне вид. – Х.: Факт, 1999. – 864
c.
31. Kikuchi S., Perrier N. D., Ituarte P. et al. Latency period of thyroid neoplasia after
radiation exposure // Ann. Surg. – 2004. – 239, № 4. – Р. 536-543.
32. Liel Y., Ariad S., Barchana M. Long-term follow-up of patients with initially benign
thyroid fine-needle aspirations // Thyroid. – 2001. – 11, № 8. – Р. 775-778.
105
33. Chehade J. M., Silverberg A. B., Kim J. et al. Role of repeated fine-needle
aspiration of thyroid nodules with benign cytologic features // Endocr. Pract. – 2001.
– 7, № 4. – Р. 237-243.
34. Kuma K., Matsuzuka F., Yokozawa T. et al. Fate of untreated benign thyroid
nodules : results of long-term follow-up // World J. Surg. – 1994. – 18, № 4. – Р.
495-498.
35. Takenaka Y., Inohara H., Yoshii T. et al. Malignant transformation of thyroid
follicular cells by galectin-3 // Cancer Lett. - 2003. – 195, № 1. – Р. 111-119.
36. Finley D. J., Arora N., Zhu B. et al. Molecular profiling distinguishes papillary
carcinoma from benign thyroid nodules // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – 89,
№ 7. – Р. 3214-3223.
37. Segev D. L., Umbricht C., Zeiger M. A. Molecular pathogenesis of thyroid cancer //
Surg. Oncol. – 2003. – 12, № 2. – Р. 69-90.
38. Barden C. B., Shister K. W., Zhu B. et al. Classification of follicular thyroid tumors
by molecular signature : results of gene profiling // Clin. Cancer Res. – 2003. – 9, №
5. – Р. 1792-1800.
39. Finley D. J., Zhu B., Barden C. B. et al. Discrimination of benign and malignant
thyroid nodules by molecular profiling // Ann. Surg. – 2004. – 240, № 3. – Р. 425436.
40. Brauer V. F., Paschke R. Molecular aetiology of nodular goitre - consequences for
therapy ? // Zentralbl. Chir. – 2004. – 129, № 5. – Р. 356-362.
41. Aldred M. A., Huang Y., Liyanarachchi S. et al. Papillary and follicular thyroid
carcinomas show distinctly different microarray expression profiles and can be
distinguished by a minimum of five genes // J. Clin. Oncol. – 2004. – 22, № 17. – Р.
3531-3539.
42. Ashcraft M. W., Van Herle A. J. Management of thyroid nodules. I. History and
physical examination, blood tests, x-ray tests and ultrasonography // Head. Neck
Surg. – 1981. – Vol. 3. – Р. 216-230.
43. Alexopoulou O., Beguin C., Buysschaert M. et al. Predictive factors of thyroid
carcinoma in non-toxic multinodular goiter // Acta Clin. Belg. – 2004. – 59, № 2. – Р.
84-89.
44. Celani M. F., Mariani M., Mariani G. On the usefulness of levothyroxone
suppressive therapy in the medical treatment of benign solitary, solid or
predominately solid thyroid nodules // Acta Endocrinol. – 1990. – Vol. 123. – Р. 603608.
45. Cheung P., Lee J., Boey J. H. Thyroxine suppressive therapy of benign solitary
thyroid nodules: a prospective randomized study // World J. Surg. – 1989. – Vol. 13.
– Р. 818-822.
46. Kuma K., Matsuzuka F., Kobayashi A. et al. Outcome of long standing solitary
thyroid nodules // World J. Surg. – 1992. – 16, № 4. – Р. 583-587.
106
47. Alexander E. K., Hurwitz S., Heering J. P. et al. Natural history of benign solid and
cystic thyroid nodules // Ann. Intern. Med. – 2003. – 138, № 4. – Р. 315-318.
48. Blum M., Hussain M. A. Evidence and thoughts about thyroid nodules that grow
after they have been identified as benign by aspiration cytology // Thyroid. – 2003. –
13, № 7. – Р. 637-641.
49. Costante G., Crocetti U., Schifino E. et al. Slow growth of benign thyroid nodules
after menopause: no need for long-term thyroxine suppressive therapy in postmenopausal women // J. Endocrinol. Invest. – 2004. – 27, № 1. – Р. 31-36.
50. Charib H., James E. M., Charboneau J. W. et al. Suppressive therapy with
levothyroxine for solitary thyroid nodules: a double-blind controlled clinical study //
N. Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – Р. 764-770.
51. Reverter J. L., Lucas A., Salinas I. et al. Suppressive therapy with levothyroxine for
solitary thyroid nodules // Clin. Endocr. – 1992. – Vol. 36. – Р. 25-28.
52. LaRosa G. L., Lupo L., Guiffurida D. et al. Levothyroxine and potassium iodide are
both effective in treating benign solitary solid cold nodules of the thyroid // Ann.
Intern. Med. – 1995. – Vol. 122. – Р. 1-8.
53. Morita T., Tamai H., Oshima A. et al. Changes in serum thyroid hormone,
thyrotropine and thyroglobulin concentrations during thyroxine therapy in patients
with solitary thyroid nodules // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1989. – Vol. 69. – Р.
227-230.
54. Asanuma K., Kobayashi S., Shingu K. et al. The rate of tumour growth does not
distinguish between malignant and benign thyroid nodules // Eur. J. Surg. – 2001. –
167, № 2. – Р. 102-105.
55. Gallo M., Pesenti M., Valcavi R. Ultrasound thyroid nodule measurements: the "gold
standard" and its limitations in clinical decision making // Endocr. Pract. – 2003. – 9,
№ 3. – Р. 194-199.
56. Brunn J., Block U., Ruf G. et al. Volumetric analysis of thyroid lobes by real-time
ultrasound // Dtsch. Med. Wochenschr. – 1981. – 106, № 41. – Р. 1338-1340.
57. Zimmermann M. B., Molinari L., Spehl M. et al. Toward a consensus on reference
values for thyroid volume in iodine-replete schoolchildren: results of a workshop on
inter-observer and inter-equipment variation in sonographic measurement of thyroid
volume // Eur. J. Endocrinol. – 2001. – 144, № 3. – Р. 213-220.
58. James K., Eisenhauer E., Christian M. et al. Measuring response in solid tumors:
unidimensional versus bidimensional measurement // J. Natl. Cancer Inst. – 1999. –
91, № 6. – Р. 523-528.
59. Guney E., Ozgen A. G., Kabalak T. Is the effect of fine-needle aspiration biopsy on
the thyroid nodule volume important to evaluate the effectiveness of suppression
therapy ? // J. Endocrinol. Invest. – 2003. – 26, № 7. – Р. 651-654.
60. Abbas G., Heller K. S., Khoynezhad A. et al. The incidence of carcinoma in
cytologically benign thyroid cysts // Surgery. – 2001. – 130, № 6. – Р. 1035-1038.
107
61. Hatabu H., Kasagi K., Yamamoto K. et al. Cystic papillary carcinoma of the thyroid
gland: a new sonographic sign // Clin. Radiol. – 1991. – 43, № 2. – Р. 121-124.
62. Hiromura T. Ultrasonography of cystic thyroid nodules: sonographic-pathologic
correlation // Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. – 1994. – 54, № 6. – Р. 500509.
63. Meko J. B., Norton J. A. Large cystic/solid thyroid nodules: a potential falsenegative fine-needle aspiration // Surgery. – 1995. – 118, № 6. – Р. 996-1003.
64. Bron L. P., O'Brien C. J. Total thyroidectomy for clinically benign disease of the
thyroid gland // Br. J. Surg. – 2004. – 91, № 5. – Р. 569-574.
65. Friguglietti C. U., Lin C. S., Kulcsar M. A. Total thyroidectomy for benign thyroid
disease // Laryngoscope. – 2003. – 113, № 10. – Р. 1820-1826.
66. Gandolfi P. P., Frisina A., Raffa M. et al. The incidence of thyroid carcinoma in
multinodular goiter: retrospective analysis // Acta Biomed Ateneo Parmense. –
2004. – 75, № 2. – Р. 114-117.
67. Perri S., Mariani G., Trunfio A. et al. Total thyroidectomy in the surgical treatment of
thyroid disease a retrospective clinical study // Minerva Endocrinol. – 2001. – 26, №
2. – Р. 41-51.
68. Tan G. H., Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to
nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging // Ann. Intern. Med.
– 1997. – 126, № 3. – Р. 226-231.
69. Mori I., Miyauchi A., Kuma S. et al. Thyroid nodular lesion: analysis of cancer risk
based on Kuma Hospital experience // Pathol. Int. – 2003. – 53, № 9. – Р. 579-583.
70. Rios A., Rodriguez J. M., Canteras M. et al. Risk factors for malignancy in
multinodular goiters // Eur. J. Surg. Oncol. – 2004. – 30, № 1. – Р. 58-62.
71. Матящук С. И., Эпштейн Е. В. Стратегия и тактика лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. Часть 1. Основные типы
новообразований // Журн. Ліки Укр. – 2004. – Т. 87, № 10. – С. 34-39.
72. Carpi A., Nicolini A., Casara D. et al. Nonpalpable thyroid carcinoma: clinical
controversies on preoperative selection // Am. J. Clin. Oncol. – 2003. – 26, № 3. –
Р. 232-235.
73. Delbridge L. Total thyroidectomy: the evolution of surgical technique // ANZ J. Surg.
– 2003. – 73, № 9. – Р. 761-768.
74. Dener C. Complication rates after operations for benign thyroid disease // Acta
Otolaryngol. – 2002. – 122, № 6. – Р. 679-683.
75. Zaraca F., Di Paola M., Gossetti F. et al. Benign thyroid disease: 20-year
experience in surgical therapy // Chir. Ital. – 2000. – 52, № 1. – Р. 41-47.
76. Koyuncu A., Dokmetas H. S., Turan M. et al. Comparison of different thyroidectomy
techniques for benign thyroid disease // Endocr. J. – 2003. – 50, № 6. – Р. 723-727.
108
77. Acun Z., Comert M., Cihan A. et al. Near-total thyroidectomy could be the best
treatment for thyroid disease in endemic regions // Arch. Surg. – 2004. – 139, № 4.
– Р. 444-447.
78. Romano G., Luna E., Cocchiara G. et al. The surgical treatment of nodular thyroid
lesions: our experience. Analysis of 462 cases // G. Chir. – 2004. – 25, № 1-2. – Р.
23-26.
79. Ciuni S., Catalano F., Fimognari D. et al. Total versus subtotal thyroidectomy for
multiple node goiter: experience with 350 surgically treated cases // G. Chir. – 2000.
– 21, № 8-9. – Р. 335-338.
80. Basili G., Biagini C., Manetti A. et al. Risk of recurrence following partial
thyroidectomy for benign lesions. Report of 58 patients 15-25 years after surgery //
Minerva Chir. – 2003. – 58, № 3. – Р. 321-329.
81. Csaky G., Takacs I., Veres L. et al. Early results after minimal lobectomy for benign
nodular goiter // Magy Seb. – 2002. – 55, № 4. – Р. 268-271.
82. Sandonato L., Graceffa G., Cipolla C. et al. Benign diseases of the thyroid :
indications for surgical treatment and the current role of total thyroidectomy // Chir.
Ital. – 2003. – 55, № 2. – Р. 179-187.
83. Gough I. R., Wilkinson D. Total thyroidectomy for management of thyroid disease //
World J. Surg. – 2000. – 24, № 8. – Р. 962-965.
84. Майкл Т., МакДермотт. Секреты эндокринологии. Пер. с англ. – М.: ЗАО
«Издательство БИНОМ», 1998. – 416 c.
85. Tartaglia F., Sgueglia M., Muhaya A. et al. Complications in total thyroidectomy: our
experience and a number of considerations // Chir. Ital. – 2003. – 55, № 4. – Р.
499-510.
86. Mann B., Schmale P., Stremmel W. Thyroid morphology and function after surgical
treatment of thyroid diseases // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 1996. – 104, № 3.
– Р. 271-277.
87. Kotan C., Kosem M., Algun E. et al. Influence of the refinement of surgical
technique and surgeon's experience on the rate of complications after total
thyroidectomy for benign thyroid disease // Acta Chir. Belg. – 2003. – 103, № 3. –
Р. 278-281.
88. Zarnegar R., Brunaud L., Clark O. H. Prevention, evaluation, and management of
complications following thyroidectomy for thyroid carcinoma // Endocrinol. Metab.
Clin. North Am. – 2003. – 32, № 2. – Р. 483-502.
89. Zambudio A. R., Rodriguez J., Riquelme J. et al. Prospective study of postoperative
complications after total thyroidectomy for multinodular goiters by surgeons with
experience in endocrine surgery // Ann. Surg. – 2004. – 240, № 1. – Р. 18-25.
90. Thomusch O., Machens A., Sekulla C. et al. Multivariate analysis of risk factors for
postoperative complications in benign goiter surgery: prospective multicenter study
in Germany // World J. Surg. – 2000. – 24, № 11. – Р. 1335-1341.
109
91. Thomusch O., Machens A., Sekulla C. et al. The impact of surgical technique on
postoperative hypoparathyroidism in bilateral thyroid surgery: a multivariate analysis
of 5846 consecutive patients // Surgery. – 2003. – 133, № 2. – Р. 180-185.
92. Berecz J., Bende S., Papp L. et al. Changing trends in the treatment of nodular
thyroid disease - own experience // Magy Seb. – 2003. – 56, № 6. – Р. 219-224.
93. Bellantone R., Lombardi C. P., Bossola M. et al. Total thyroidectomy for
management of benign thyroid disease: review of 526 cases // World J. Surg. –
2002. – 26, № 12. – Р. 1468-1471.
94. Pisanu A., Piu S., Cois A. et al. Hypocalcemia following total thyroidectomy: early
factors predicting long-term outcome // G. Chir. – 2005. – 26, № 4. – Р. 131-134.
95. Pallotti F., Seregni E., Ferrari L. et al. Diagnostic and therapeutic aspects of
iatrogenic hypoparathyroidism // Tumori. – 2003. – 89, № 5. – Р. 547-549.
96. Лавин Н. Эндокринология. Пер. с англ. – М.: Практика, 1999. – 1128 c.
97. Hartl D. M., Travagli J. P., Leboulleux S. et al. Clinical review: Current concepts in
the management of unilateral recurrent laryngeal nerve paralysis after thyroid
surgery // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – 90, № 5. – Р. 3084-3088.
98. Ardito G., Revelli L., D'Alatri L. et al. Revisited anatomy of the recurrent laryngeal
nerves // Am. J. Surg. – 2004. – 187, № 2. – Р. 249-253.
99. Robertson M. L., Steward D. L., Gluckman J. L. et al. Continuous laryngeal nerve
integrity monitoring during thyroidectomy: does it reduce risk of injury ? //
Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2004. – 131, № 5. – Р. 596-600.
100.
Hebenstreit H., Papadi H., Konrad G. et al. Change of surgical treatment in
benign thyroid gland diseases - influence of surgical management on perioperative
complications // Acta Med. Austriaca. – 2000. – 27, № 2. – Р. 45-48.
101.
Chiang F. Y., Lee K. W., Huang Y. F. et al. Risk of vocal palsy after
thyroidecitomy with identification of the recurrent laryngeal nerve // Kaohsiung J.
Med. Sci. – 2004. – 20, № 9. – Р. 431-436.
102.
Jamski J., Jamska A., Graca M. et al. Recurrent laryngeal nerve injury
following thyroid surgery // Przegl. Lek. – 2004. – 61, № 1. – Р. 13-16.
103.
Krassas G. E., Perros P. Thyroid disease and male reproductive function // J.
Endocrinol. Invest. – 2003. – 26, № 4. – Р. 372-380.
104.
Lakatos P. Thyroid hormones: beneficial or deleterious for bone ? // Calcif.
Tissue Int. – 2003. – 73, № 3. – Р. 205-209.
105.
Roberts C. G., Ladenson P. W. Hypothyroidism // Lancet. – 2004. – Vol.
363(9411). – Р. 793-803.
106.
LeGrys V. A., Hartmann K., Walsh J. F. The clinical consequences and
diagnosis of hypothyroidism // Clin. Lab. Sci. – 2004. – 17, № 4. – Р. 203-208.
107.
Stelfox H. T., Ahmed S. B., Fiskio J. et al. An evaluation of the adequacy of
outpatient monitoring of thyroid replacement therapy // J. Eval. Clin. Pract. – 2004. –
10, № 4. – Р. 525-530.
110
Журн. „ Новости медицины и фармации”, 2007, №№ 2 - 6
Е. В. Эпштейн, С. И. Матящук
Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко
АМН Украины, 04114, г. Киев
Стратегия и тактика лечения больных
с узловой патологией щитовидной железы.
Часть IV : клиническая оценка результатов
эхографии и пункционной биопсии.
Нами и другими исследователями показано и доказано, что одним из важнейших
факторов долгосрочного прогноза у больных раком щитовидной железы является
своевременно поставленный диагноз. Точная дифференциальная диагностика
карцином с доброкачественными узлами и раннее выявление злокачественных
новообразований позволяют проводить лечение на начальных стадиях развития,
еще при возможном отсутствии распространения опухоли за пределы железы,
регионарного
и
отдаленного
метастазирования,
присоединения
других
неблагоприятных факторов, что в дальнейшем, безусловно, положительно
сказывается на продолжительности жизни больного [1]. Вместе с тем,
необоснованные оперативные вмешательства при доброкачественной узловой
патологии могут сопровождаться операционными осложнениями, которые иногда
приводят к пожизненной инвалидности больных [2]. С этой точки зрения
чрезвычайно важное значение имеет точная дооперационная диагностика
новообразований. Сегодня во всем мире она основана исключительно на двух
методах исследований – эхографии и пункционной биопсии с последующим
цитологическим исследованием пунктата (ТАПБ), именно их результаты определяют
дальнейшую оперативную или консервативную стратегию лечения больных.
К сожалению приходиться констатировать, что «показания» к оперативному
лечению, с которыми приходиться сталкиваться в повседневной практике, зачастую
не только не имеют каких-либо вразумительных клинических обоснований, но и
откровенно надуманы. Приходиться сталкиваться с большим количеством
неоправданных оперативных вмешательств у больных с доброкачественной узловой
патологией. В этой связи в предыдущих публикациях нами была проведена
детальная дискуссия по этой проблеме и приведены четкие показания к
оперативному лечению больных, принятыми ведущими эндокринологическими
клиниками мира [2].
111
Настоящая работа является логическим продолжением предыдущей части, в ней
будут подробно рассмотрены конкретные результаты эхографии и пункционной
биопсии, на основании которых определяются показания к оперативному
вмешательству. Ниже будет изложен достаточно «сухой» и «скучный» материал, но,
на наш взгляд, он может быть интересен тем специалистам, кто в свой работе с
больными хотел бы руководствоваться здравым смыслом, принятыми
международными
нормами
и
точно
клинически
оценивать результаты
ультразвукового и цитологического исследований.
Следуя по «стопам обследования больного», мы рассмотрим две возможные
клинические ситуации. В первой (традиционной) при ультразвуковом исследовании
у условного больного будет выявлен узел (без эхографической оценки характера),
затем выполнена пункционная биопсия. В этой части мы проанализируем все
категории результатов ТАПБ – 1) доброкачественную, 2) злокачественную, 3)
неопределенную и 4) неинформативную, приведем наиболее частые формулировки
цитологических заключений при каждой категории, рассмотрим их проспективное
значение (заключения ТАПБ и чему
патоморфологически), обсудим также
они соответствуют после операции
ошибочные (ложноотрицательные и
ложноположительные) результаты метода.
В основе второй клинической ситуации лежат результаты наших исследований в
области ультразвуковой диагностики тиреоидных опухолей, она также имеет место в
повседневной практике. В этом случае эхографически узел не только будет вывлен,
но и оценен в соответствии с ультразвуковыми моделями новообразований
щитовидной железы [3]. В данной части работы мы рассмотрим проспективное
значение каждой из 10 ультразвуковых моделей (УЗ-модель и чему она
соответствует патоморфологически), приведем также результаты пункционной
биопсии этих новообразований.
Особое внимание в работе будет уделено анализу сильных и слабых сторон
ультразвукового и цитологического исследований, а также совместной клинической
оценке их результатов.
Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследований
В 2000 – 2005 гг. нами проведены исследования, при которых комплексные
ультразвуковые
признаки
1022
опухолей
щитовидной
железы
(541
доброкачественной и 481 злокачественной) были сопоставлены с результатами
окончательного (послеоперационного) патогистологического исследования (ПТГИ).
Обследовано 717 больных (172 мужчин и 545 женщин) в возрасте от 7 до 79 лет,
прооперированных в нашем Институте по поводу узловой патологии щитовидной
железы. Мы оценивали комплексные ультразвуковые характеристики 7 типов
тиреоидных новообразований, которые патоморфологически были выявлены у
обследованных больных : узлового зоба (УЗ – 186), аденоматозных узлов (АУЗ –
112
175), фолликулярных аденом (ФА – 180), фолликулярных (ФК – 19), папиллярных
(ПК – 436), медуллярных (МК – 24) и анапластических (АК – 2) карцином.
Проанализированы также результаты 635 предоперационных ТАПБ этих
новообразований.
Ультразвуковые исследования проводились на ультразвуковом сканере Toshiba
SSA-350A (Япония) с использованием датчика частотой 10 МГц и системы цветового
доплеровского картировния кровотока. Цитологическое исследование пункционного
материала выполнено в лаборатории функциональной диагностики (руководитель
группы цитологов – вед. научн. сотр. – Ю. М. Божок). Патогистологическое
исследование удаленных новообразований проведено в лаборатории морфологии
эндокринной системы (руководитель – проф. Т. И. Богданова).
Диагностическую
точность
дооперационной
оценки
характера
новообразований ультразвукового и цитологического исследований проверяли путем
их сопоставления с результатами послеоперационного ПТГИ.
Категории диагнозов и статистический анализ. Категории диагнозов,
показатели чувствительности, специфичности и диагностической точности методов
УЗИ и ТАПБ определяли и рассчитывали по общепринятым правилам и формулам
[4].
Диагнозы УЗИ и ТАПБ, совпадающие с данными ПТГИ, относили к категории
истинно положительных (ИП – правильно установленная злокачественность) и
истинно отрицательных (ИО – правильно установленная доброкачественность), а
противоположные данным ПТГИ – к ложно положительным (ЛП), когда диагноз
злокачественности не подтверждался (при ПТГИ установлена доброкачественность)
и ложно отрицательным (ЛО), когда диагноз доброкачественности не
подтверждался (при ПТГИ установлена злокачественность). Кроме того, выделяли
две категории результатов : неопределенные – характер новообразований данным
методом определить не представлялось возможным (напр., «фолликулярная
неоплазия») и неинформативные – заключения ТАПБ при недостаточном
количестве клеточного материала для цитологического исследования.
Диагностические показатели эхографии и пункционной биопсии рассчитывали по
следующим формулам (неопределенные и неинформативные результаты не
учитываются) :
Чувствительность = 100 * ИП / (ИП + ЛО),
Специфичность = 100 * ИО / (ИО + ЛП),
Диагнстическая точность = 100 * (ИП + ИО) / ИП + ИО + ЛП + ЛО).
Результаты и их обсуждение
Пункционная биопсия (ретроспективный анализ). Основные показатели
метода представлены в табл. 1. Правильный цитологический диагноз (ИП + ИО)
113
был установлен в 502 случаях из 635 (79.05%), общая диагностическая точность
ТАПБ составила 94.54%. В остальных 133 случаях (20.95%) : 1) цитологически
определить характер узлов не представлялось возможным в 16.38% - получены
неопределенные (7.40%) и неинформативные (8.98%) результаты; 2) ошибочная
оценка узлов составила 4.56%, в том числе ложно положительная - 2.83% и ложно
отрицательная - 1.73%.
Злокачественные опухоли. Цитологическое исследование точно определило
характер 91.84% злокачественных новообразований (ИП), при этом уровень ложно
отрицательных результатов («пропущенная» злокачественность) составил только
1.73% (ЛО). Наиболее высокая диагностическая точность (ДТ) отмечена при
папиллярных карциномах (97.66%), которая несколько превысила соответствующий
показатель (96.43%) интраоперационного экспресс-гистологического исследования
(табл. 2).
Таблица 1.
Основные показатели проспективной оценки новообразований щитовидной
железы
цитологического, ультразвукового и экспресс-гистологического исследований
Верифицировано новообразований всего - 1022,
ТАПБ
УЗИ1
ЭКС-Б
из них выполнено исследований -
635
495
438
злокачественные (481) / доброкачественные (541) -
(342 / 292)
(261 / 234)
(230 / 208)
Общие диагностические показатели методов (n, %)
Истинно положительные (подтвержденная
315
злокачестенность)
(91.84%2)
Истинно отрицательные (подтвержденная
187
доброкачественность)
(64.04%3)
213 (81.61%)
196 (85.22%)
192 (82.05%)
129 (62.02%)
18 (2.83%)
1 (0.20%)
3 (0.68%)
11 (1.73%)
2 (0.40%)
9 (2.05%)
Неопределенные («фолликулярная неоплазия»)
47 (7.40%)
87 (17.58%)
101 (23.06%)
Неинформативные
57 (8.98%)
Ложноположительные (неподтвержденная
злокачестенность)
Ложноотрицательные (неподтвержденная
доброкачественность)
-
-
Общая чувствительность = ИП / (ИП + ЛО)
96.63%
99.07%
95.61%
Общая специфичность = ИО / (ИО + ЛП)
91.22%
99.48%
97.73%
94.54%
99.26%
96.44%
Общая диагностическая точность = (ИП+ИО) /
(ИП+ИО+ЛП+ЛО)
Примечания:
1
- проспективный этап исследования;
2
– правильно установлено данным методом от
общего числа подтвержденных злокачественных новообразований;
3
– правильно установлено
данным методом от общего числа подтвержденных доброкачественных новообразований.
114
Таблица 2.
Диагностическая точность методов при различных типах новообразований
Патоморфологический диагноз
Всего
ТАПБ (n/ДТ)
186
Узловой зоб
(34.38%1)
УЗИ (n/ДТ)
ЭКС-Б (n/ДТ)
1003
98.44%4
98
98.95%
77
100.00%
Аденоматозный узловой зоб
175 (32.35%)
175
94.00%
49
100.00%
53
94.87%
Фолликулярная аденома
180 (33.27%)
117
84.62%
87
100.00%
78
96.15%
308
97.66%
240
99.51%
214
96.43%
Папиллярная карцинома
436
(90.64%2)
Фолликулярная карцинома
19 (3.95%)
13
50.00%
10
50.00%
11
75.00%
Медуллярная карцинома
24 (4.99%)
20
94.74%
11
100.00%
5
80.00%
Анапластическая карцинома
2 (0.42%)
2
100.00%
0
-
0
-
Примечания:
1
– от числа доброкачественных новообразований;
2
– от числа злокачественных
новообразований; 3 – количество исследований (n); 4 – диагностическая точность (%).
Диагностические показатели ТАПБ, а также наиболее частые варианты
заключений цитологического исследования при папиллярных карциномах
представлены в табл. 3. Заключения, встречающиеся менее 5 раз, не приведены.
Формулировки ТАПБ систематизированы по принципу убывания частоты случаев и
представлены в том виде, в каком они изложены в истории болезни. Поскольку всего
вариантов цитологических заключений более 60, некоторые из них объединены в
близкие по значению группы.
Таблица 3.
Результаты ТАПБ при папиллярной карциноме
Верифицировано ПТГИ - 436, из них выполнено (имеются данные) ТАПБ – 308
(70.6%)
Диагностические показатели ТАПБ
n, %
Истинно положительных (подтвержденная злокачественность)
292 (94.81%)
Ложно отрицательных (неподтвержденная доброкачественность)
7 (2.27%)
Неинформативных
2 (0.65%)
Неопределенных
7 (2.27%)
Диагностическая точность
97.66%
Заключения ТАПБ при папиллярной карциноме (n=304)
№
Формулировка
n, %
1
папиллярная карцинома щитовидной железы
107 (34.7%)
2
подозрение на карциному щитовидной железы
90 (29.2%)
115
3
карцинома щитовидной железы (элементы карциномы щитовидной железы)
80 (26.0%)
4
нельзя исключить злокачественность
15 (4.9%)
5
трудно дифференцировать аденому / карциному (опухоль из клеток АшкиназиГюртле)
7 (2.3%)
может соответствовать узловому зобу (аденоматозному узлу) + фолликулярный
6
эпителий с признаками пролиферации и (или) атипии (+ наличие
5 (1.6%)
микрофолликулярных структур)
Как показывают приведенные данные, у больных папиллярным раком
щитовидной щитовидной железы пункционная биопсия точно выявила без малого
95% этих опухолей (табл. 3., ИП – п.п. 1 – 4) с очень высокой диагностической
точностью - почти 98%. Это несколько превысило диагностические показатели
других методов : УЗИ - 85.4% и 99.5%, ЭКС-Б - 88.3% и 96.4%, соответственно.
Необходимо отметить, что относительно мéньшая выявляемость папиллярных
карцином последними обусловлена тем, что некоторые разновидности папиллярного
рака,
особенно
инкапсулированные
формы
с
фолликулярным
типом
гистологического строения (до 15% папиллярных карцином) близки по
морфологическому строению к фолликулярным аденомам, что значительно
затрудняет их дифференциальную диагностику. Вследствие этого частота
неопределенных
эхографических
и
экспресс-гистологических
результатов
(фолликулярная неоплазия) при папиллярных карциномах существенно превышает
таковую при цитологическом исследовании (табл. 3., п. 5) : ТАПБ – 2.3%, ЭКС-Б –
8.4% и УЗИ – 14.2%.
Учитывая также низкий уровень ошибочных (ЛО – 2.3%) и неинформативных
(0.6%) результатов ТАПБ, можно с уверенностью утверждать, что пункционная
биопсия является лучшим предварительным (до этапа окончательной диагностики
при ПТГИ) методом оценки характера папиллярных карцином.
Фолликулярная карцинома была выявлена у 19 прооперированных больных, что
составило 3.95% от числа злокачественных опухолей. Напомним, что
морфологически фолликулярная карцинома является высокодифференцированной
инкапсулированной гиперцеллюлярной фолликулярной злокачественной опухолью
щитовидной железы, она практически ничем не отличается от фолликулярной
аденомы подобного гистологического строения. Как показывают результаты, именно
при таких разновидностях опухолей наблюдается наибольшее число расхождений
данных дооперационного цитологического и окончательного патогистологического
исследований в определении их доброкачественности или злокачественности. Это
не связано с квалификацией цитологов, а является одним из ограничений ТАПБ как
метода диагностики. В мировой практике эти опухоли определяются как «серая
зона» пункционной биопсии или «фолликулярные неоплазии» - новообразования,
характер которых установить на дооперационном этапе, в том числе эхографически,
116
а также при интраоперационном экспресс-гистологическом исследовании
практически невозможно. Точный диагноз опухолей группы фолликулярных
неоплазий устанавливается только при окончательном патогистологическом
исследовании на основании признаков инвазии опухоли в собственную капсулу [3].
Таблица 4.
Результаты ТАПБ при фолликулярной карциноме
Верифицировано ПТГИ - 19, из них выполнено (имеются данные) ТАПБ – 13
Диагностические показатели ТАПБ
n
Истинно положительных (подтвержденная злокачественность)
3
Ложно отрицательных (неподтвержденная доброкачественность)
3
Неинформативных
1
Неопределенных
6
Диагностическая точность
50.00%
Заключения ТАПБ при фолликулярной карциноме (n=13)
№
Формулировка
n
1
аденоматозный узел
3
2
трудно дифференцировать аденому / карциному
3
3
подозрение на карциному щитовидной железы
2
4
карцинома щитовидной железы
1
5
неинформативный результат
1
6
может соответствовать аденоматозному узлу, фолликулярный эпителий с признаками
атипии, наличием микрофолликулярных структур
1
7
опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле
1
8
наличие микрофолликулярных структур
1
Наши результаты подтверждают невозможность точной дооперационной
диагностики фолликулярных карцином (см. табл. 2., табл. 4.). Как показано в табл. 2.,
примерно у половины больных с этими опухолями при ТАПБ получены
неопределенные результаты (пп. 2, 6-8), в остальных случаях – поровну правильные
(пп. 3, 4) и ошибочные (п. 1). Диагностическая точность пункционной биопсии
фолликулярных карцином составила только 50%, аналогичный результат получен и
с помощью эхографии (см. табл. 2). Диагностическая точность интраоперационной
экспресс-биопсии этих опухолей несколько превысила показатели ТАПБ и УЗИ,
составив 75%, в то же время она оказалась самой низкой при этом методе
исследования по сравнению его оценкой других типов доброкачественных и
злокачественных новообразований.
Медуллярная карцинома была выявлена в 24 случаях, что составило 4.99% от
числа злокачественных опухолей у прооперированных больных. Диагностические
117
показатели ТАПБ а также варианты заключений цитологического исследования при
этих опухолях представлены в табл. 5.
Таблица 5.
Результаты ТАПБ при медуллярной карциноме
Верифицировано ПТГИ - 24, из них выполнено (имеются данные) ТАПБ – 20
Диагностические показатели ТАПБ
n
Истинно положительных (подтвержденная злокачественность)
18
Ложно отрицательных (неподтвержденная доброкачественность)
1
Неинформативных
1
Неопределенных
0
Диагностическая точность
94.74%
Заключения ТАПБ при медуллярной карциноме (n=20)
№
Формулировка
n
1
медуллярная карцинома
15
2
подозрение на карциному щитовидной железы
2
3
элементы карциномы щитовидной железы
1
4
узловой зоб
1
5
неинформативный результат
1
Как показывают приведенные данные, в 18 случаях (90%) ТАПБ правильно
установила злокачественность этих опухолей (табл. 5., ИП : пп. 1 – 3), при этом в
подавляющем большинстве из них диагноз медуллярной карциномы был установлен
точно (п. 1). Два случая, из которых в одном наблюдался ложноотрицательный (п. 4),
в другом - неинформативный результаты были связаны с малым (менее 1 см)
размером опухолей. Необходимо отметить, что хотя диагностическая точность ТАПБ
при медуллярной карциноме составила 94.74%, что оказалось ниже
соответствующего показателя эхографии (см. табл. 2), пункционная биопсия
является лучшим методом диагностики этих опухолей. Такой вывод основан на том,
что при ультразвуковом исследовании в половине случаев медуллярные карциномы
были оценены как «фолликулярные неоплазии» (неопределенная категория, которая
не входит в формулу расчета диагностической точности метода), при ТАПБ таких
результатов не наблюдалось; у остальных больных эхографически предполагалось
наличие злокачественного образования, а при цитологическом исследовании в 75%
случаев точно установлено какого именно.
Анапластическая карцинома была выявлена у 2 больных (0.2% от числа
злокачественных опухолей). В обоих случаях цитологическое исследование
правильно установило злокачественность этих опухолей («карцинома щитовидной
железы» и «медуллярная карцинома»).
118
Доброкачественные узлы. Выявляемость доброкачественной узловой
патологии при ТАПБ составила 64.04%, что оказалось ниже соответствующего
показателя эхографии (82.05%), но несколько превысило результат экспрессбиопсии (истинно отрицательные результаты – см. табл. 1). Высокая
диагностическая точность цитологического исследования отмечена в оценке
характера всех типов доброкачественных новообразований (см. табл. 2). Так, при
узловом зобе она составила 98.44%, аденоматозном узловом зобе – 94.0%,
фолликулярных аденомах 84.62%. В то же время, цитологическое исследование не
позволяло точно дифференцировать указанные типы доброкачественных
новообразований между собой, что обусловлено некоторыми особенностями их
морфологического строения. На наш взгляд, целесообразно их вкратце напомнить,
поскольку это может облегчить понимание результатов цитологического
исследования.
Узловой зоб (узловая гиперплазия, гиперпластические узлы) относят к категории
очаговых гиперпластических процессов (класс 7 согласно Гистологической
классификации опухолей). Узловой зоб является наиболее распространенной
формой очаговой патологии щитовидной железы. Гистологически узловой зоб
обычно имеет гетерогенное строение - смешанное макрофолликулярное,
нормофолликулярное, с участками микрофолликулярного и сóлидного. В этих
образованиях часто обнаруживаются очаги некроза, геморрагии, кистозная
трансформация. Наличие капсулы не характерно. Узлы мономорфного строения,
нередко с оксифильноклеточными изменениями, очагами некроза, окруженные
непрерывной капсулой, свидетельствуют о наличии аденоматозного узлового зоба.
Фолликулярная аденома является доброкачественной инкапсулированной опухолью
щитовидной железы, состоящей из клеток фолликулярного эпителия. В структуре
доброкачественной узловой патологии она занимает второе место после узлового
зоба. Фолликулярная аденома отличается от узлового зоба наличием четкой
непрерывной капсулы и более мономорфным гистологическим строением, иным,
чем строение окружающей тиреоидной ткани. Фолликулярные аденомы
подразделяются на макрофолликулярные (коллоидные), нормофолликулярные
(простые),
микрофолликулярные
(фетальные)
и
сóлидные/трабекулярные
(эмбриональные). Часть фолликулярных аденом сопровождается теми же
дегенеративными изменениями, что и узловой зоб. Количество жидкости в аденомах
может широко варьировать – от незначительных кистозных изменений до
практически полной кистозной трансформации узла. Для макрофолликулярных
аденом характерно наличие кистозных полостей с содержанием коллоида. При
гистологическом исследовании эти аденомы зачастую невозможно отличить от
узлового зоба. Нормофолликулярные аденомы также нередко содержат участки
кистозной трансформации. В центре микрофолликулярных аденом могут
определяться очаги кровоизлияний и некротические изменения. Аденомы сóлидного
119
или трабекулярного строения характеризуются высокой клеточностью и сплошным
ростом без образования фолликулов (гиперцеллюлярные аденомы). В этих
аденомах чаще, чем в других подтипах, обнаруживаются участки, представленные
оксифильными клетками. Если 70 - 80% опухоли состоит из оксифильных клеток, ее
выделяют в особую подгруппу оксифильноклеточных или онкоцитарных аденом. В
строении
фолликулярных
аденом
нередко
наблюдается
определенная
гетерогенность – наличие участков различного гистологического строения (нормо микрофолликулярное, микрофолликулярно - сóлидное и др.) [3]. Таким образом,
морфологически узловой зоб, аденоматозные узлы и фолликулярные аденомы
являются достаточно «близкими родственниками». По этой причине цитологическое
исследование не позволяет точно дифференцировать указанные образования
между собой, в большинстве случаяв ограничиваясь заключением «узловой зоб»
(см. табл. 6 – 8).
Таблица 6.
Результаты ТАПБ при узловом зобе
Верифицировано ПТГИ - 186, из них выполнено (имеются данные) ТАПБ – 100
(53.8%)
Диагностические показатели ТАПБ
n, %
Истинно отрицательных (подтвержденная доброкачественность)
63 (63.0%)
Ложно положительных (неподтвержденная злокачественность)
1 (1.0%)
Неинформативных
27 (27.0%)
Неопределенных
9 (9.0%)
Диагностическая точность
98.44%
Заключения ТАПБ при узловом зобе (n=100)
№
1
2
3
Формулировка
узловой зоб (кистозно-измененный узел, может соответствовать узловому зобу)
неиформативный результат (кровь, коллоид, недостаточно материала для
исследования)
узловой зоб (может соответствовать узловому зобу) + фолликулярный эпителий с
признаками пролиферации
n, %
57 (57.0%)
27 (27.0%)
5 (5.0%)
4
опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле
3 (3.0%)
5
наличие микрофолликулярных структур
3 (3.0%)
6
узловой зоб (может соответствовать узловому зобу) + фолликулярный эпителий с
признаками атипии
3 (3.0%)
7
аденоматозный узел
1 (1.0%)
8
подозрение на карциному щитовидной железы
1 (1.0%)
Узловой зоб выявлен в 186 случаях (34.38% от числа доброкачественных
образований у прооперированных больных). Диагностические показатели ТАПБ и
120
варианты заключений цитологического исследования при УЗ представлены в табл.
6. Точная оценка характера гиперпластических узлов с помощью пункционной
биопсии была возможной в 63% случаев (ИО, пп. 1, 3, 7). Обращает на себя
внимание низкий уровень ошибочной диагностики (ЛП - 1%), а также достаточно
высокий процент неинформативных результатов (27%), которые в основном были
связаны с наличием массивных кистозных полостей узлов. Необходимо подчеркнуть,
что из таких образований достаточно сложно получить необходимое количество
клеточного материала для цитологического исследования, поскольку количество
ткани, как таковой, в этих узлах очень мало. При патоморфологическом
исследовании она выявляется пристеночно, в виде небольших участков.
Результаты показывают, что ультразвуковое исследование узлового зоба (n=98)
имеет преимущество перед цитологическим : при такой же диагностической точности
(98.95%) и уровене ошибочных результатов (ЛП - 1%), частота неопределенных
заключений эхографии (фолликулярная неоплазия) составила только 3% по
сравнению с 36% (в сумме) неопределенных и неинформативных результатов ТАПБ
(подробно результаты УЗИ будут рассмотрены ниже). Наиболее высокая
диагностическая точность оценки гиперпластических узлов наблюдалась с помощью
интраоперационной экспресс-биопсии (n=77, 100%), однако при этом следует
отметить 10% частоту неопределенных заключений.
Аденоматозный узловой зоб верифицирован
доброкачественных
новообразований
Диагностические показатели ТАПБ и
в
175
случаях
у
прооперированных
варианты цитологических
(32.35%
больных).
заключений
представлены в табл. 7. Правильная оценка доброкачественности аденоматозных
узлов с помощью пункционной биопсии была возможной в таком же числе случаев
(62.67%), как и при узловом зобе (ИО, пп. 1, 3, 5); точный диагноз (п. 5) составил
только 5.33%. По сравнению с узловым зобом, несколько чаще наблюдались
неопределенные (13.33% - пп. 4, 7-9) и меньше - неинформативные (20%)
результаты, отмечается также более высокий уровень ошибочной диагностики (ЛП 4%, п. 6). Необходимо отметить, что особенностью морфологического строения
аденоматозных узлов является то, что они чаще имеют микрофолликулярное,
сóлидное или смешанное строение, нередко с оксифильноклеточными изменениями,
иногда с очаговой папиллярной гиперплазией (имеется ввиду незлокачественная
папиллярная гиперплазия). Нельзя исключить, что указанные морфологические
характеристики аденоматозных узлов цитологически могут быть расценены как
признаки, настораживающие в плане злокачественности этих образований.
Ультразвуковая оценка аденоматозных узлов (n=49), как и при узловом зобе,
имела преимущество : ошибочных результатов не отмечено (ДТ=100% - см. табл. 2),
частота неопределенных заключений составила 6% по сравнению с 33% (в сумме)
неопределенных и неинформативных результатов ТАПБ.
121
Таблица 7.
Результаты ТАПБ при аденоматозном узловом зобе
Верифицировано ПТГИ - 175, из них выполнено (имеются данные) ТАПБ – 75
(42.9%)
Диагностические показатели ТАПБ
Истинно отрицательных (подтвержденная доброкачественность)
Ложно положительных (неподтвержденная злокачественность)
n, %
47
(62.67%)
3 (4.00%)
15
Неинформативных
(20.00%)
10
Неопределенных
(13.33%)
Диагностическая точность
94.00%
Заключения ТАПБ при аденоматозном узловом зобе (n=75)
№
1
2
3
Формулировка
узловой зоб (кистозно-измененный узел, может соответствовать узловому зобу)
n, %
37
(49.33%)
неиформативный результат (кровь, коллоид, недостаточно материала для
15
исследования)
(20.00%)
узловой зоб (может соответствовать узловому зобу, аденоматозному узлу) +
фолликулярный эпителий с признаками пролиферации
6 (8.00%)
4
трудно дифференцировать аденому / карциному
5 (6.67%)
5
аденоматозный узел
4 (5.33%)
6
7
подозрение на карциному щитовидной железы (нельзя исключить
злокачественность)
узловой зоб (может соответствовать узловому зобу) + фолликулярный эпителий с
признаками атипии
3 (4.0%)
2 (2.67%)
8
опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле
2 (2.67%)
9
наличие микрофолликулярных структур
1 (1.33%)
Снижение диагностической точности экспресс-гистологического исследования
аденоматозных узлов (n=53) до 94.87% было обусловлено наличием 3.77%
ложноположительных
результатов
(«папиллярная
карцинома»).
Частота
неопределенных результатов ЭКС-Б при этих образованиях (фолликулярная
неоплазия) составила 26.42% (третье место после фолликулярной аденомы –
66.67% и фолликулярной карциномы – 63.64%), а точный диагноз («аденоматозный
узел») был установлен только в 9.43% случаев.
122
Фолликулярная аденома выявлена в 180 случаях (33.27% доброкачественных
новообразований у прооперированных больных). Диагностические показатели и
варианты заключений ТАПБ при фолликулярных аденомах представлены в табл. 8.
Правильная цитологическая оценка доброкачественности этих опухолей составила
65.81% (ИО, пп. 1, 2, 6, 8), что примерно соответствует таковой при узловом зобе и
аденоматозных узлах. Точный цитологический диагноз «фолликулярная аденома»
(п. 6), как при аденоматозных узлах, отмечен только в 5.98%, а основным диагнозом
ТАПБ при фолликулярных аденомах (более половины истинно отрицательных
результатов) был также «узловой зоб».
Таблица 8.
Результаты ТАПБ при фолликулярной аденоме
Верифицировано ПТГИ - 180, из них выполнено (имеются данные) ТАПБ – 117
(65.0%)
Диагностические показатели ТАПБ
Истинно отрицательных (подтвержденная доброкачественность)
Ложно положительных (неподтвержденная злокачественность)
Неинформативных
n, %
77
(65.81%)
14
(11.97%)
11 (9.40%)
15
Неопределенных
(12.82%)
Диагностическая точность
84.62%
Заключения ТАПБ при фолликулярной аденоме (n=117)
№
1
Формулировка
узловой зоб (кистозно-измененный узел, может соответствовать узловому зобу)
узловой зоб (может соответствовать узловому зобу, аденоматозному узлу,
2
фолликулярной аденоме) + фолликулярный эпителий с признаками
пролиферации
3
4
n, %
48
(41.03%)
18
(15.38%)
подозрение на карциному щитовидной железы (нельзя исключить
14
злокачественность)
(11.97%)
неиформативный результат (кровь, коллоид, недостаточно материала для
исследования)
11 (9.40%)
узловой зоб (может соответствовать узловому зобу, аденоматозному узлу,
5
фолликулярной аденоме) + фолликулярный эпителий с признаками атипии (и
7 (5.98%)
пролиферации)
6
аденома щитовидной железы (может соответствовать аденоме щитовидной
123
7 (5.98%)
железы)
7
наличие микрофолликулярных структур
4 (3.42%)
8
аденоматозный узел (может соответствовать аденоматозному узлу)
4 (3.42%)
9
трудно дифференцировать аденому / карциному
2 (1.71%)
10
опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле
2 (1.71%)
По сравнению с узловым зобом и аденоматозными узлами при ФА в 2 раза
меньше наблюдались неинформативные результаты (9.4%). Это обусловлено
относительно мéньшей «склонностью» (частотой и степенью) фолликулярных
аденом к кистозной трансформации, благодаря чему значительно повышаются
шансы при пункционной биопсии получить из этих опухолей необходимое
количество
клеточного
материала
для
цитологического
исследования.
Неопределенные результаты (12.82% - пп. 5, 7, 9, 10) наблюдались примерно в
таком же числе случаев, как при узловом зобе и аденоматозных узлах. По
сравнению с последними обращает на себя внимание бóльшая частота ошибочных
заключений ТАПБ (ЛП - 11.97%, п. 3), которые в основном были связаны с
гиперцеллюлярными аденомами, входящими в группу фолликулярных неоплазий.
Как было отмечено выше, точная дооперационная диагностика этих образований
крайне затруднительна.
Ультразвуковая оценка фолликулярных аденом (n=87), как и в случаях других
типов доброкачественных узлов, оказалась несколько точнее : ошибочных
результатов не отмечено (ДТ=100% - см. табл. 2), при этом точный диагноз
«фолликулярная аденома» превысил 40%, однако частота неопределенных
заключений (фолликулярная неоплазия) составила также 40%, т. е. почти у
боловины эхографически оценить характер этих опухолей не представлялось
возможным. Как было отмечено выше, при экспресс-гистологическом исследовании
фолликулярных аденом наблюдалась самая высокая частота неопределенных
результатов (66.67%).
Выше нами были рассмотрены ретроспективные результаты ТАПБ – приведены
общие диагностические показатели метода при узловой патологии щитовидной
железы, диагностические возможности пункционной биопсии при различных типах
доброкачественных и злокачественных новообразований, а также варианты
заключений цитологического исследования, которые были использованы в реальной
медицинской документации.
Однако, на наш взгляд, с клинической точки зрения значительно важнее знать не
то, что было при том или ином типе уже удаленного образования (хотя и
немаловажно для представления об объекте исследования в целом), а то, что
может быть, т. е. конкретное проспективное значение различных заключений
ТАПБ, поскольку именно на этом основываются стратегия и тактика дальнейшего
124
лечения больных. Проспективное значение результатов пункционной биопсии будет
темой обсуждения следующей части настоящей работы.
Пункционная биопсия (проспективный анализ). Как было отмечено ранее, для
клинициста важно знать проспективное (дооперационное) значение результата
пункционной биопсии, поскольку это определяет стратегию лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. В табл. 9 представлены варианты
цитологических заключений по результатам 635 биопсий различных типов
тиреоидных новообразований. Поскольку нами установлено более 60 вариантов
заключений ТАПБ, некоторые из них объединены в близкие по значению группы.
Текст цитологических заключений представлен практически в том виде, в каком он
изложен в истории болезни. Таблица составлена по принципу увеличения частоты
злокачественности, с учетом количества случаев : от наиболее доброкачественного
(п. 1) - до наиболее злокачественного (п. 18). В соответствии с частотой
злокачественных новообразований, которые после операции верифицированы при
ПТГИ, цитологические заключения условно подразделены нами на 3 группы :
преимущественно доброкачественные (частота злокачественных 0 – 33%, п.п. 1 9); неопределенные (34 – 66%, п.п. 10 - 12) и преимущественно злокачественные
(67 – 100%, п.п. 13 - 18).
Преимущественно доброкачественные. В повседневной клинической
практике эндокринологам и хирургам наиболее часто приходиться сталкиваться
именно
с
этой
группой
заключений
цитологического
исследования.
Доброкачественным результатом ТАПБ можно считать формулировку «узловой зоб»
со всеми ее вариациями («кистозно-измененный узел», «может соответствовать
узловому зобу / кистозно-измененному узлу» - пп. 3, 4). Результаты показывают, что
такой подход оправдан и в случаях заключений «узловой зоб, фолликулярный
эпителий с признаками пролиферации (и атипии)» (п. 1). Здесь особо необходимо
подчеркнуть разницу между указанной доброкачественной формулировкой и
заключением «узел с признаками пролиферации и атипии фолликулярного
эпителия» (п. 11), которая относится к неопределенной категории ТАПБ
(фолликулярная неоплазия). В первом случае имеется утвердительный
доброкачественный цитологический диагноз («узловой зоб») и, как показано в
таблице, все эти новообразования после операции при ПТГИ верифицированы как
доброкачественные (поровну узловой зоб/аденоматозные узлы и фолликулярные
аденомы), во втором – характеристика узла цитологически не определена («узел») и
в половине таких случаев патоморфологически установлен диагноз папиллярной
карциномы.
В доброкачественную группу результатов ТАПБ можно отнести и встречающиеся
реже заключения других клиник, такие как «аденома щитовидной железы» или
«может соответствовать аденоме ЩЖ» (п. 2). «Некоторые медицинские центры
гордятся
цитопатологами,
которые
могут
правильно
дифференцировать
125
фолликулярную карциному от фолликулярной аденомы; эти уникальные убеленные
сединами полубоги патологической анатомии покинули общество простых смертных
ради одиночества с микроскопом. Большинство цитопатологов в вышеупомянутых
случаях могут написать лишь «фолликулярная неоплазия» или «подозрение на
малигнизацию»» [Т. Майкл, «Секреты эндокринологии», 1998]. В нашем Институте
цитологический термин «аденома» также не употребляется, поскольку, он, как было
отмечено выше, является прерогативой окончательного патогистологического
исследования.
Как показано в таблице, при цитологическом заключении «узловой зоб» (п. 4) в 3
случаях патоморфологически были выявлены злокачественные опухоли – 2
папиллярные и медуллярная карциномы (2.4% ложноотрицательных результатов).
Анализ показал, что в этих случаях пункционная биопсия столкнулась с достаточно
редкими разновидностями злокачественных новообразований, входящих в группу
фолликулярных
неоплазий
(инкапсулированные
папиллярные
карциномы,
фолликулярный вариант и мелкоклеточная медуллярная карцинома сóлидного
строения) – опухолей, точная цитологическая диагностика которых затруднительна.
Ультразвуковая оценка этих опухолей во всех случаях была неопределенной
(фолликулярная неоплазия).
Поскольку общая диагностическая точность ТАПБ в нашем исследовании
составила 94.54% (см. табл. 1), неинформативные результаты с частотой
доброкачественности 94.3%, с нашей точки зрения, также можно расценивать как
доброкачественные. Как показано в табл. 9 (п. 5), при неинформативной
пункционной биопсии («кровь, коллоид», «единичные группы клеток фолликулярного
эпителия», «мало данных для уверенного заключения») примерно в 50% случаев
верифицирован узловой зоб, 25% - аденоматозные узлы, 15% - фолликулярные
аденомы, 5.7% составили злокачественные опухоли. Как было рассмотрено выше,
неинформативные результаты ТАПБ при доброкачественных узлах в подавляющем
большинстве случаев связаны с наличием в них массивного кистозного компонента.
Необходимо подчеркнуть, что согласно полученных нами результатов во всех
случаях неинформативной пункционной биопсии доброкачественных узлов их
эхографическая оценка была точной.
Таблица 9.
Проспективное значение результатов ТАПБ (n=635)
Цитологические заключения
n (д/з, %)1
Результаты ПТГИ2
УЗ
АУЗ
ФА
ФК
ПК
МК
АК
-
-
преимущественно доброкачественные (частота злокачественных 0 – 33 %)
1) УЗ+ф.э.3 с призн. пролиф. (и
атипии)
25 (100/0)
126
7
5
13
-
-
2) аденома ЩЖ
16 (100/0)
4
4
8
-
-
-
-
8 (100/0)
2
3
3
-
-
-
-
125 (97.6/2.4)
51
30
41
-
2
1
-
5) неинформативный результат
53 (94.3/5.7)
28
14
8
1
1
1
-
6) наличие микрофолликул. структур
14 (85.7/14.3)
3
1
8
1
1
-
-
7) ф. э. с признаками пролиферации
7 (85.7/14.3)
-
2
4
-
1
-
-
8) аденоматозный узел
16 (81.2/18.8)
1
6
6
2
1
-
-
9) опухоль из клеток Ашкин.-Гюртле
13 (76.9/23.1)
3
2
5
1
2
-
-
3) может соотв. кистозно-измен.
узлу
4) узловой зоб (кистозно-измен.
узел)
неопределенные (частота злокачественных 34 – 66%)
10) трудно дифференир.
14 (57.7/42.3)
-
5
3
3
3
-
-
11) ф.э. с призн. пролифер. и атипии
7 (57.7/42.3)
-
1
3
-
3
-
-
12) микрофолликул. стр-ры + атипия
4 (50.0/50.0)
-
-
2
1
1
-
-
аден./карцин.
преимущественно злокачественные (частота злокачественных 67 – 100%)
13)
нельзя
исключ.
23 (30.0/70.0)
-
1
6
-
15
1
-
104 (10.6/89.4)
1
2
8
2
90
1
-
15) медуллярная карцинома
16 (0/100)
-
-
-
-
-
15
1
16) карцинома ЩЖ
40 (0/100)
-
-
-
1
38
-
1
17) элементы карциномы ЩЖ
43 (0/100)
-
-
-
-
42
1
-
18) папиллярная карцинома ЩЖ
107 (0/100)
-
-
-
-
107
-
-
злокачественность
14) подозрение на карциному ЩЖ
Примечания :
– всего, доброкачественные / злокачественные, (%);
– узловой зоб (УЗ),
аденоматозный узловой зоб (АУЗ), фолликулярная аденома (ФА) – доброкачественная группа;
фолликулярная (ФК), папиллярная (ПК), медуллярная (МК) и анапластическая (АК) карциномы –
злокачественная группа новообразований; 3 – фолликулярный эпителий.
1
2
Анализ неинформативных результатов при карциномах (3 случая) показал, что их
можно расценивать таким образом лишь условно, учитывая высокие требования к
диагностике в нашем Институте. Во всех этих случаях неинформативный результат
получен при биопсии отдельных очагов многофокусной карциномы, в то время как в
других участках опухоли, а также пораженных регионарных лимфатических узлах
злокачественная опухоль при цитологическом исследовании была выявлена точно.
Как показано в табл. 9, в следующей группе заключений ТАПБ (пп. 6 – 9)
прогрессивно увеличивается частота злокачественных опухолей – от 14.3% до
23.1%. Такая частота злокачественности уже не позволяет оценивать данные
формулировки как доброкачественные, но и в группу «жестких» фолликулярных
неоплазий (пп. 10 – 12), в которой частота карцином составляет 40 – 50%, что
является несомненным показанием к оперативному лечению, на наш взгляд, их
также включать нецелесообразно. С клинической точки зрения такие случаи можно
считать
«мягкими»
фолликулярными
неоплазиями
и
расценивать
как
127
относительное показание к оперативному лечению, в том числе и заключение
«аденоматозный узел» (п. 8). В качестве альтернативы хирургическому лечению
этим больным необходимо предложить более тщательное клиническое наблюдение.
Результаты показывают, что в большинстве указанных случаев (примерно 2/3)
определяющую диагностическую информацию можно получить с помощью
ультразвукового исследования.
Неопределенные результаты. В пп. 10 – 12 табл. 9 представлены заключения
цитологического исследования, которые трактуются как «фолликулярная
неоплазия». Поскольку частота злокачественности в группе фолликулярных
неоплазий достигает 50%, такие результаты пункционной биопсии, как «трудно
дифференцировать аденому и карциному», «узел с признаками пролиферации и
атипии фолликулярного эпителия», «узел с наличием микрофолликулярных
структур
и
признаками
атипии
фолликулярного
эпителия»
являются
несомненным показанием к оперативному лечению. Согласно
результатам
патогистологического исследования указанных новообразований, в 32% были
верифицированы фолликулярные аденомы, в 28% - папиллярные карциномы, в 24%
- аденоматозные узлы и в 16% - фолликулярные карциномы. Сложность
дифференциальной диагностики этих опухолей подтверждается и результатами
других методов исследований : диагноз интраоперационной экспресс-биопсии в 70%
был также неопределенным («фолликулярная неоплазия»), в 20% правильно
установлена доброкачественность, в 10% - злокачественность. Подобные
результаты получены и при ультразвуковом исследовании : в 67% случаев они были
оценены как «фолликулярная неоплазия», в 23% правильно определена
доброкачественность, в 10% - злокачественность. Как показывают приведенные
данные, в отличие от группы преимущественно доброкачественных результатов
ТАПБ, при неопределенных результатах цитологического исследования эхография
способна предоставить дополнительную диагностическую информацию только в 1/3
случаев.
Преимущественно
злокачественные.
Заключения
цитологического
исследования, приведенные в пп. 13 – 18 табл. 9, являются абсолютным
показанием к оперативному лечению. Формулировки ТАПБ «нельзя исключить
злокачественность» и «подозрение на карциному щитовидной железы» (пп. 13, 14)
еще оставляют шансы на доброкачественность опухоли (30% и 10.6%,
соответственно), поэтому условно их можно отнести к последнему эшелону группы
фолликулярных неоплазий; при утвердительных заключениях пункционной биопсии
о злокачественности процесса (пп. 15 – 18), как показывают результаты, таких
шансов нет. Поскольку первые (подозрение на злокачественность, n=127) являются
показанием
к
оперативному
лечению,
в
случаях
верифицированной
доброкачественности данных опухолей (n=18, 14.2%) результаты цитологического
исследования расцениваются как ложноположительные. При таких результатах
128
ТАПБ диагноз экспресс-гистологического исследования был неопределенным
(«фолликулярная неоплазия») в 70% случаев, правильно установлена
доброкачественность – в 30%; эхографическая оценка этих новообразований была
неопределенной в 80%, правильно установлена доброкачественность – в 20%. Это
подтверждает принадлежность цитологических заключений пп. 13 и 14 к группе
фолликулярных неоплазий, хотя и с очень высокой вероятностью злокачественности
(70 – 90%).
При утвердительных заключениях ТАПБ о наличии злокачественности (пп. 15 –
18), что во всех случаях подтверждено патогистологически, результаты эхографии и
экспресс-биопсии были следующими : ошибочных не отмечено, неопределенные
(фолликулярная неоплазия) при эхографии составили 12.3%, экспрессгистологическом исследовании – 1.5%. В 2.1% случаев цитологическое
исследование правильно установило злокачественность, в то время как результаты
УЗИ и ЭКС-Б были неопределенными. Обращает на себя внимание
информативность цитологического заключения о наличии «папиллярной карциномы
щитовидной железы» (п. 18) : во всех случаях этот диагноз в точности был
подтвержден патогистологически.
Таким образом, с клинической точки зрения все результаты ТАПБ проспективно
можно подразделить по «рейтингу» или вероятности доброкачественности /
злокачественности (ВД/ВЗ) на следующие категории :
1) максимальная вероятность доброкачественности – более 98% (пп. 1 – 4);
2) вероятно доброкачественные – ВД до 95% (п. 5);
3) предположительно доброкачественные – ВД более 80% (пп. 6 – 9);
4) неопределенные – ВД / ВЗ составляет примерно 50% (пп. 10 – 12);
5) вероятно злокачественные – ВЗ более 85% (пп. 13 и 14);
6) максимальная вероятность злокачественности – ВЗ = 100% (пп. 15 – 18).
Группу
фолликулярных
неоплазий
составляют
50%
формулировок
цитологического исследования – от п. 6 до п. 14 (категории 3 – 5).
При результатах ТАПБ, соответствующих 1 и 2 категорий оперативное лечение не
требуется. При категории 3 рекомендовано оперативное лечение или тщательное
клиническое наблюдение. Дополнительная диагностическая информация при
данных категориях может быть получена с помощью эхографической оценки
новообразований. Результаты цитологического исследования категорий 4 – 6
являются строгим показанием к оперативному лечению (категории 5 и 6 –
абсолютным).
В этой части работы мы рассмотрим вторую клиническую ситуацию, в основе
которой лежат результаты наших исследований в области ультразвуковой
диагностики тиреоидных опухолей. Она также имеет место в повседневной практике,
при этом эхографически узел не только вывляется, но и оценивается в
соответствии
с
ультразвуковыми
моделями
129
(симптомокомплексами
–
К)
новообразований щитовидной железы [3]. Ниже будут приведены результаты
ретроспективного и проспективного анализа каждой из ультразвуковых моделей, а
также данные пункционной биопсии этих новообразований.
Ультразвуковое исследование (ретроспективный анализ)
В результате детального ретроспективного анализа как отдельных визуальных
признаков узлов, так и комплексных ультразвуковых характеристик различных типов
новообразований щитовидной железы (n=1022) нами выявлено 10 ультразвуковых
симптомокомплексов [3], которые, по соответствию доброкачественным и
злокачественным опухолям, подразделены на три группы : I) доброкачественную, II)
смешанную и III) злокачественную (табл. 10).
Первую (доброкачественную) группу составили узлы правильной формы с
наличием кистозных полостей; вторую (смешанную) – узлы правильной формы без
кистозных полостей и узлы правильной формы с наличием «периферической»
кистозной полости; третью (злокачественную) – узлы неправильной формы.
Ультразвуковые симптомокомплексы доброкачественных новообразований
щитовидной железы (I группа). Определяющие ультразвуковые признаки
образований I группы – правильная форма и наличие кистозных полостей. В
зависимости от эхогенности ткани, группа подразделена на две подгруппы :
изоэхогенную (К1) и гипоэхогенную (К5).
Изоэхогенные узлы правильной формы с наличием кистозных полостей
(К1-А и К1-Б, n=307). Патоморфологически ультразвуковой симптомокомплекс № 1
соответствует
доброкачественным
образованиям
«простого»
(макро-,
нормофолликулярного) и гетерогенного (макро-нормо-микрофолликулярного)
строения - узловому зобу (47.6%), аденоматозному узловому зобу (30.6%) и
фолликулярным (преимущественно «простым») аденомам (21.8%).
Эта ультразвуковая модель является наиболее частой из всех, которые
выявляюся у больных с узловой патологией щитовидной железы. В нашем
исследовании она составила 30% от общего числа новообразований у
прооперированных больных. Такая немногочисленность обусловлена тем, что
подавляющее большинство этих узлов не требует оперативного лечения и, как
правило, не представляет сложности для дооперационного этапа диагностики.
Все образования, составившие ультразвуковой комплекс, содержат кистозные
полости, обусловленные преимущественно кистозной трансформацией и наличием
коллоида, меньше - геморрагическими и некротическими изменениями. Характер
роста узлов неинвазивный, ткань большинства из них окружена тонкой капсулой.
Примерно 10% образований содержит фиброзно-склеротические участки,
значительно реже кальцификаты. Степень васкуляризации узлов такая же, как ткани
неизмененной щитовидной железы.
130
Ультразвуковые признаки образований комплекса обусловлены «простым»
строением их ткани. Такая ткань в функциональном отношении находится наиболее
близко к ткани неизмененной щитовидной железы. Рост «простых» узлов,
обусловленный различными факторами, при неизмененной васкуляризации их ткани
неизменно приводит к ишемии и дегенерации, что выражается в образовании
кистозных полостей с различным содержимым. Наличие кистозных изменений не
зависит от длительности процесса, они наблюдаются уже на самых ранних стадиях
развития этих узлов (начальные этапы узлообразования).
Склеротические изменения характерны для более крупных образований,
наиболее часто – аденом гетерогенного строения и наблюдаются, в основном, при
длительно
существующем
заболевании.
Относительное
содержание
гиперцеллюлярной ткани (микрофолликулярной, сóлидной, оксифильноклеточной) в
этих образованиях незначительно.
Состав ультразвукового симптомокомплекса № 1 :
1) правильная форма;
2) изоэхогенная ткань;
3) гидрофильная (К1-Б) или «кистозная» (К1-А) граница;
4) наличие кистозных полостей (кроме «периферической» - К10-А);
5) отсутствие гиперэхогенных включений; допустимы единичные объемные с
акустической тенью и без акустической тени (крупные кальцификаты и фиброзносклеротические участки, характерные для длительно существующих образований
этой группы или возникшие в результате ТАПБ);
6) отсутствие васкулярных структур; допустимо наличие тонких линейных (К1-Б).
По наличию гидрофильной границы ультразвуковой симптомокомплекс № 1
подразделен на две подгруппы – А («узловой зоб») и Б («простые аденомы»).
Образования группы А, фактически и представляющие собой «узловой зоб», как
таковой, составляют подавляющее большинство узлов, выявляемых при первичном
приеме больных. Чаще это изоэхогенные узлы небольших размеров (могут быть
множественными), с различной степенью кистозной дегенерации и отсутствием
четкой границы от окружающей ткани железы (визуально граница узлов очерчена
кистозными полостями – «кистозная» граница).
Таблица 10.
Ультразвуковые симптомокомплексы новообразований щитовидной железы (n=1022)
УЗ-комплекс1
n (д/з, %)2
Результаты ПТГИ
УЗ
131
АУЗ
ФА
ФК
ПК
МК
АК
I группа – доброкачественные
А
143 (100/0)
86
54
3
-
-
-
-
Б
164 (100/0)
60
40
64
-
-
-
-
А
95 (100/0)
18
48
28
-
1*
-
-
Б
13 (100/0)
-
1
11
1*
-
-
-
,
К1
К5
II группа – смешанные (фолликулярные неоплазии)
К2
60 (77/23)
12
11
23
3
9
2
-
К6
138 (54/46)
3
21
51
14
40
9
-
14 (43/57)
6
-
-
-
8
-
-
К10-А
,
III группа – злокачественные
К8
123 (0/100)
-
-
-
-
122
1
-
К7
111 (0/100)
-
-
-
1
104
6
-
К3
59 (0/100)
1*
-
-
1
58
-
-
К4
44 (0/100)
-
-
-
-
44
-
-
К9
43 (0/100)
-
-
-
-
35
6
2
К10-Б
15 (0/100)
-
-
-
-
15
-
-
Примечания
:
1
–
представлены схемы
наиболее
типичных
вариантов,
разновидности каждого комплекса детально показаны в монографии [3];
2
– всего,
доброкачественные / злокачественные, (%); * - ошибочный выбор модели в
проспективном исследовании.
Примерно у половины образований комплекса № 1 в пределах их кистозных
полостей наблюдается единичный или множественные эхосигналы «хвост кометы»
(К1-А, правая схема). «Хвост кометы», особенно множественные эхосигналы,
нередко ошибочно трактуются как «кальцификаты». Этот визуальный элемент
морфологически связан с наличием в полостях узлов коллоидного содержимого.
«Хвост
кометы»
можно
расценивать
как
подтверждающий
признак
132
доброкачественности узлов (коллоидные узлы), поскольку наличие этого признака в
кистозных участках злокачественных новообразований не наблюдается. При
достаточно редком «кистозном» варианте папиллярной карциномы гиперэхогенные
структуры - яркие точечные гиперэхогенные включения (псаммомные тельца),
обычно множественные, локализованы в тканевой части образования (К10-Б). В
дифференциальной
диагностике
этих
злокачественных
опухолей
с
доброкачественными кистозноизмененными узлами необходимо также учитывать и
другие ультразвуковые характеристики – наличие неправильной формы, нечеткую
границу, а также частое метастатические поражение регионарных лимфатических
узлов.
Деление модели К1 на группы А и Б условно – при многоузловом зобе обычно
определяются
образования
обеих
групп.
Даже
при
окончательном
патогистологическом исследовании иногда не представляется возможным точно
дифференцировать «узловой зоб» и «простые» аденомы. Согласно результатам
современных морфологических исследований, эти новообразования представляют
собой аналогичный патологический процесс.
Цитологическая диагностика узлов симптомокомплекса № 1 (n=168), как
правило, не вызывала затруднений - диагноз ТАПБ в большинстве случаев совпал с
окончательным патогистологическим в определении их доброкачественности
(истинно отрицательные результаты - 68.5%), при этом 85.2% цитологических
заключений составила формулировка «узловой зоб» («узловой зоб», «кистозноизмененный узел», «может соответствовать узловому зобу / кистозно-измененному
узлу»). Неинформативные результаты наблюдались в 20.1% случаев, в основном,
при узлах с массивной кистозной дегенерацией; неопределенные («наличие
микрофолликулярных структур», «узел с признаками пролиферации и атипии
фолликулярного эпителия», «опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле») - в 9.5% и
ложноположительные («подозрение на карциному щитовидной железы») – в 1.2%.
Обращает на себя внимание, что полученные показатели ТАПБ практически
идентичны результатам этого метода при патогистологическом заключении «узловой
зоб» (см. табл. 6) : истинно отрицательные - 63%, ложно положительные - 1%,
неинформативные - 27% и неопределенные – 9%. Из этого следует, что в данном
случае имеются все основания говорить о полном соответствии модели (критериев)
доброкачественности двух разных методов исследований – ультразвукового и
цитологического, которую в целом можно характеризовать как «группу узлового
зоба».
Проспективный этап ультразвукового исследования (оценка характера узла до
операции - детально будет рассмотрен ниже) подтвердил этот вывод. Проведен
анализ 155 образований комплекса № 1, при этом узлы с ультразвуковыми
характеристиками, соответствующими К1-А, оценивались до операции как «узловой
зоб», К1-Б – как «простая аденома». При ультразвуковом диагнозе «узловой зоб»
133
патоморфологически узловой зоб верифицирован в 66% случаев (большинство),
аденоматозные узлы – в 28%, фолликулярные аденомы – в 6%, злокачественных не
выявлено; при эхографическом диагнозе «простая аденома» узловой зоб составил
40%, аденоматозные узлы – 14%, фолликулярные аденомы – 46% (большинство),
злокачественных также не выявлено.
Таким образом, хотя точная эхографическая дифференциация образований
симптомокомплекса между собой на узловой зоб / аденоматозные узлы /
фолликулярные аденомы, как и при цитологическом исследовании, была возможна
не во всех случаях, патоморфологически их доброкачественность подтверждена
в 100%.
Учитывая тот факт, что результат ТАПБ в этой группе образований, как отмечено
выше, был неинформативным в 20.1% случаев, неопределенным – в 9.5% и
ошибочным – в 1.2%, т. е. точное определение характера данных узлов с помощью
цитологического исследования было невозможным примерно у 1/3 больных, в то же
время их эхографическая оценка (доброкачественность) была правильной во всех
случаях, с клинической точки зрения можно осторожно сделать один немаловажный
вывод, который, на наш взгляд, может значительно изменить диагностический
алгоритм при узловой патологии щитовидной железы : образования,
ультразвуковые характеристики которых соответствуют диагностическим
моделям К1-А или К1-Б («группа узлового зоба») не требуют пункционной биопсии,
поскольку их доброкачественный характер значительно точнее определяется с
помощью эхографии.
Симптомокомплекс имеет очень высокую визуальную чувствительность
(«узнаваемость» узлов) и это имеет чрезвычайно важное практическое значение,
поскольку, как показывают результаты, это единственная ультразвуковая модель,
правильная оценка которой при соответствующей подготовке и опыте специалиста
ультразвуковой диагностики позволяет практически во всех случаях точно
предполагать доброкачественность новообразований щитовидной железы.
Гипоэхогенные узлы правильной формы с наличием кистозных полостей
(табл. 10, К5-А и К5-Б, n=108). Ультразвуковая модель соответствует той же группе
доброкачественных образований, что и описанная выше - узловому зобу (16.7%),
аденоматозному узловому зобу (45.4%) и фолликулярным аденомам (36.1%). Как
показано в таблице, в 2 случаях (1.8%) в проспективном ультразвуковом
исследовании данная ультразвуковая модель была выбрана ошибочно.
В отличие от изоэхогенных кистозных образований комплекса К1, при
гипоэхогенных кистозных узлах отмечается преимущественно гиперцеллюлярное
гистологическое строение ткани – микрофолликулярное, сóлидное или смешанное
микрофолликулярно-сóлидное. Морфологически во всех узлах выявляюся
геморрагические и некротические изменения, кистозная трансформация и коллоид.
Склеротические изменения и кальцификаты наблюдаются в редких случаях.
134
Состав ультразвукового симптомокомплекса К5 отличается от предыдущего
только наличием гипоэхогенной ткани узлов. Снижение эхогенности может быть
любого вида - диффузным или неравномерным, степень гипоэхогенности чаще
умеренная, но может быть и выраженная. По сравнению с изоэхогенными
кистозными узлами, отмечается более развитая васкуляризация ткани, что
эхографически выражается в бóльшей численности линейных васкулярных структур
и выраженности гидрофильной границы. В отличие от узлового зоба, даже у мелких
(в пределах 1 см) узлов этой группы может наблюдаться четкая равномерная
гидрофильная граница (капсула образования). При цветной допплерографии
определяется преимущественно умеренный капсулярный и/или внутриузловой
кровоток.
Наиболее частые образования, соответствующие составу ультразвукового
симптомокомплекса при первичном поликлиническом приеме – аденоматозные узлы
(К5-А). Эхографически эти образования чаще мелких или средних размеров (10 - 30
мм), умеренно сниженной эхогенности, с четкой равномерной гидрофильной
границей.
Характерной особенностью данных узлов является также наличие эхосигнала
«хвост кометы», который может определяться не только в пределах кистозных
участков, но и на фоне тканевой части образований. При патоморфологическом
исследовании наличие коллоида отмечается в ткани 2/3 аденоматозных узлов.
Крупные образования симптомокомплекса (более 3 см), иногда занимающие и всю
долю железы (К5-Б), в 90% случаев представляют собой гиперцеллюлярные
фолликулярные аденомы (чаще микрофолликулярно-сóлидного строения, в том
числе Б-клеточные) с участками кровоизлияний или некроза.
Необходимо подчеркнуть, что разделение узлов комплекса № 5 на группы А и Б,
как и изоэхогенных кистозных образований, достаточно условно. Морфологически
аденоматозные узлы и гиперцеллюлярные аденомы такие же «близкие
родственники», как узловой зоб и «простые» аденомы : могут выявляться мелкие
аденомы (составляют треть группы А) и крупные аденоматозные узлы (10% группы
Б).
При цитологическом исследовании гипоэхогенных кистозных узлов (n=74)
получены следующие результаты (по уменьшению частоты) :
- правильно установлена доброкачественность (ИО) - 52.7%, из них 40% составили
разновидности формулировки “узловой зоб”;
- неинформативные – 21.6%;
- неопределенные («трудно дифференцировать аденому / карциному», «наличие
микрофолликулярных структур», «узел с признаками пролиферации и атипии
фолликулярного эпителия», «опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле») – 18.9%;
- ложноположительные («подозрение на карциному щитовидной железы», «нельзя
исключить злокачественность») – 5.4% (ПТГИ – все доброкачественные);
135
- истинно положительные – 1.4% (у одного больного цитологически правильно
выявлена папиллярная карцинома при ошибочном результате УЗИ).
Полученные показатели ТАПБ занимают промежуточное положение между
результатами цитологического исследования при аденоматозном узловом зобе и
фолликулярной аденоме (см. табл. 7, 8), что подтверждает соответствие
ультразвуковых и цитологических критериев диагностики данных типов
новообразований.
Как показывают приведенные данные, при пункционной биопсии узлов
симптомокомлекса № 5 в большинстве случаев (более 50%) точно установлена их
доброкачественность. Тем не менее, по сравнению с «группой узлового зоба»
значительно чаще наблюдаются неопределенные (18.9% по сравнению с 9.5%) и
ложноположительные (5.4% по сравнению с 1%) результаты. Как было рассмотрено
ранее, это связано с особенностями морфологического строения аденоматозных
узлов и гиперцеллюлярных аденом, которые при цитологическом исследовании в
некоторых случаях могут быть причиной ошибочного заключения об их
злокачественности.
Проспективный этап ультразвукового исследования включил анализ 39
образований комплекса № 5, при этом узлы с ультразвуковыми характеристиками,
соответствующие группе К5-А, оценивались нами как «аденоматозный узловой зоб»,
группе К5-Б – как «гиперцеллюлярная аденома». Совпадение ультразвукового
диагноза с результатом ПТГИ составило 95%. У двух больных мы неверно оценили
принадлежность к этому симптомокомплексу образований с близкими, но, как
показал детальный ретроспективный анализ предоперационной видеозаписи, иными
ультразвуковыми характеристиками, соответствующих другой ультразвуковой
модели (табл. 10, К10-А, правая схема). Таким образом, ложноотрицательная оценка
этих узлов была связана не с ошибкой («дефектом») диагностической модели как
таковой, а с ошибкой выбора модели. В обоих случаях мы столкнулись с достаточно
редкими разновидностями кистозных карцином (папиллярной и фолликулярной).
Наличие злокачественных опухолей, имеющих ультразвуковые характеристики
комплекса № 5, в нашем исследовании не отмечено. Тем не менее, учитывая
«непростое» морфологическое строение ткани этих образований, а также наличие
редких разновидностей кистозных карцином, которые могут имитировать
ультразвуковые характеристики доброкачественных узлов данной модели, на наш
взгляд, ультразвуковой симптомокомплекс №5, в отличие от изоэхогенных кистозных
узлов модели К1, не может быть с полной уверенностью отнесен в разряд
доброкачественных. Узлы этой группы, скорее, занимают промежуточное положение
между доброкачественой и смешанной группами, оценка их характера требует
чрезвычайно внимательного исследования и осторожных выводов, в том числе
результатов ТАПБ, которая, тем не менее, должна быть рекомендована во всех
случаях гипоэхогенных кистозных образований.
136
Смешанные
ультразвуковые
симптомокомплексы
новообразований
щитовидной железы (II группа – фолликулярные неоплазии). Определяющие
ультразвуковые признаки новообразований группы (К2 и К6) - правильная форма и
отсутствие кистозных участков. Характерно также наличие достаточно
выраженной гидрофильной границы и интранодулярных васкулярных структур.
Комплекс К10-А отнесен в данную группу условно, он будет рассмотрен отдельно,
совместно с моделью К10-Б.
Ультразвуковые признаки новообразований II группы обусловлены неинвазивным
характером роста (у злокачественных опухолей инвазивный рост ограничен только
пределами собственной капсулы), наличием выраженной капсулы и повышенной
васкуляризацией ткани.
Как и узлы I группы, в зависимости от эхогенности ткани образования смешанной
группы подразделяются на две подгруппы : изоэхогенные (К2) и гипоэхогенные (К6).
Изоэхогенные образования правильной формы, без кистозных полостей
(К2,
n=60).
Ультразвуковой
симптомокомплекс
преимущественно
(77%)
соответствует
доброкачественным
новообразованиям
(«простого»
морфологического строения, но без кистозных изменений) – узловому зобу (20%
узлов группы), аденоматозным узлам (18%) и фолликулярным аденомам (39%). В
меньшем числе случаев (23%) аналогичные ультразвуковые признаки наблюдаются
при инкапсулированных злокачественных опухолях – папиллярных (15%),
фолликулярных (5%) и медуллярных (3%) карциномах.
Состав ультразвукового симптомокомплекса № 2 : 1) правильная форма; 2)
изоэхогенная ткань; 3) гидрофильная или кальцифицированная (редко) граница; 4)
отсутствие кистозных полостей; 5) отсутствие гиперэхогенных включений; 6) наличие
линейных васкулярных структур.
При цитологическом исследовании описанных образований (n=34) получены
следущие результаты :
- подтвержденная доброкачественность (ИО) – 59% (разновидности формулировок
«узловой зоб», «аденоматозный узловой зоб» и «аденома щитовидной железы»);
- подтвержденная злокачественность (ИП) – 24% («папиллярная карцинома ЩЖ»,
«подозрение на карциному ЩЖ», «нельзя исключить злокачественность»,
«медуллярная карцинома»);
- неопределенные – 15% («трудно дифференцировать аденому и карциному»,
«фолликулярный эпителий с признаками пролиферации и атипии», «опухоль из
клеток Ашкинази-Гюртле»),
из них при ПТГИ поровну верифицированы
доброкачественные и злокачественные;
- неподтвержденная злокачественность (ЛП) – 2% (в одном случае при
цитологическом заключении «подозрение на карциному ЩЖ» патоморфологически
верифицирована фолликулярная аденома).
137
Ложноотрицательных
(неподтвержденная
неинформативных результатов не наблюдалось.
доброкачественность)
и
Как показывают приведенные результаты, цитологическое исследование
позволяло точно установить характер этих новообразований в 82% случаев, при
этом утвердительные заключения ТАПБ, такие как «папиллярная карцинома ЩЖ» и
«медуллярная карцинома» во всех случаях в точности подтверждены
патоморфологически.
Проспективно узлы симптомокомплекса № 2 оценивались нами как
«фолликулярные неоплазии». Поскольку аналогичные ультразвуковые признаки
наблюдаются как при доброкачественных (3/4), так и злокачественных (1/4) опухолях
данной модели, эхографически дифференцировать доброкачественные и
злокачественные новообразования комплекса № 2 не представляется возможным.
Учитывая достаточно высокую точность оценки характера этих опухолей с
помощью ТАПБ (более 80%), всем больным, у которых при ультразвуковом
исследовании выявлены подобные узлы, необходимо рекомендовать пункционную
биопсию, на основании результатов которой и определять необходимость
оперативного лечения.
Гипоэхогенные образования правильной формы, без кистозных полостей
(К6, n=138). В отличие от изоэхогенных узлов II группы, ультразвуковой
симптомокомплекс
соответствует
гиперцеллюлярным
инкапсулированным
опухолям, которые морфологически состоят из ткани повышенной и высокой
клеточности - микрофолликулярной, сóлидной или смешанной микрофолликулярносóлидной (трабекулярно-сóлидной).
Комплекс включает как доброкачественные (54%) – узловой зоб (2%),
аденоматозный узловой зоб (15%) и фолликулярные аденомы (37%), так и
злокачественные (46%) новообразования – фолликулярные (10%), папиллярные
(29%) и медуллярные (7%) карциномы.
Состав ультразвуковых признаков этих узлов отличается от изоэхогенных
образований II группы только наличием гипоэхогенной ткани.
Эхографически дифференцировать доброкачественные и злокачественные
опухоли симптомокомплекса № 6, как и группы К2, не представляется возможным.
Вместе с тем, в случаях сопутствующей регионарной лимфаденопатии с признаками
злокачественности можно предполагать наличие медуллярной карциномы,
поскольку другие типы новообразований этой группы не сопровождались
регионарным метастазированием.
При цитологическом исследовании гипоэхогенных узлов II группы (n=93)
получены следущие результаты :
- подтвержденная злокачественность (ИП) – 31% («папиллярная карцинома ЩЖ»,
«медуллярная карцинома», «карцинома ЩЖ», «подозрение на карциному ЩЖ»,
«нельзя исключить злокачественность»);
138
- подтвержденная доброкачественность (ИО) – 28% (вариации заключений «узловой
зоб», «аденоматозный узловой зоб» и «аденома щитовидной железы», в том числе с
дополнительным
описанием
фолликулярного
эпителия «…с признаками
пролиферации и (или) / атипии / наличием микрофолликулярных структур»);
- неопределенные – 14% («трудно дифференцировать аденому и карциному»,
«опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле», «фолликулярный эпителий с признаками
атипии»
и/или
«наличие
микрофолликулярных
структур»),
из
них
патоморфологически
поровну
верифицированы
доброкачественные
и
злокачественные;
- неподтвержденная злокачественность (ЛП) – 12% (при формулировке «подозрение
на карциному ЩЖ» результаты были ошибочными в 7 случаях из 19, «нельзя
исключить злокачественность» - 5 из 6);
- неподтвержденная доброкачественность (ЛО) – 10% (формулировки ТАПБ
аналогичны таковым при подтвержденной доброкачественности);
- неинформативные – 4%, из них 3 доброкачественных и одно злокачественное.
Таким образом, цитологическое исследование позволило точно установить
характер этих новообразований только в 59% случаев (ОИ+ИП), при этом
утвердительные заключения «папиллярная карцинома ЩЖ» и «медуллярная
карцинома» во всех случаях в точности подтверждены патоморфологически.
Необходимо отметить, что при формулировках ТАПБ, таких как «может
соответствовать узловому зобу» / «…аденоматозному узлу» / «…аденоме ЩЖ», в
которых дополнительно описывается «фолликулярный эпителий с признаками
апипии и наличием микрофолликулярных структур», в 80% случаев
верифицированы злокачественные опухоли.
Приведенные результаты показывают, что именно в этой группе тиреоидных
опухолей наблюдается наибольшая частота ошибочных заключений ТАПБ – 22%
(ЛП + ЛО). Это не связано с квалификацией цитологов и является одним из
ограничений цитологического метода диагностики, как такового. В мировой практике
эти опухоли определяются как «серая зона» цитологического исследования или
«фолликулярные неоплазии» - новообразования, характер которых установить на
дооперационном этапе практически невозможно. Как было рассмотрено ранее,
точный диагноз инкапсулированных гиперцеллюлярных фолликулярных опухолей «фолликулярных неоплазий» устанавливается только при окончательном
патогистологическом исследовании на основании признаков инвазии опухоли в
собственную капсулу.
В проспективном исследовании узлы симптомокомплекса № 6 также
оценивались нами неопределенно - как «фолликулярные неоплазии».
Поскольку эхографически дифференцировать доброкачественность или
злокачественность этих опухолей не представляется возможным, в то же время
цитологическое исследование, хотя и с высокой частотой ошибочных результатов,
139
все же точно определило характер 63% злокачественных (медуллярных карцином –
100%) и 55% доброкачественных опухолей данной группы, на наш взгляд,
пункционная биопсия должна быть рекомендована всем больным с подобными
ультразвуковыми характеристиками узлов. Однако при этом с клинической точки
зрения важно знать, что за исключением медуллярных карцином, результат ТАПБ
может быть ошибочным примерно в 20% случаев - поровну, как в одну (ошибочная
оценка доброкачественности), так и в другую (ошибочная оценка злокачественности)
сторону.
Таким образом, новообразования II (смешанной) группы могут соответствовать
определению «группа фолликулярных неоплазий», рассматривая изоэхогенные
(комплекс № 2), как имеющие мéньшую вероятность злокачественности (около 25%),
а гипоэхогенные (комплекс № 6) – высокую вероятность злокачественности (около
50%).
Ультразвуковые симптомокомплексы злокачественных новообразований
щитовидной железы (III группа). В отличие от доброкачественной и смешанной
групп, ультразвуковые признаки карцином III группы, которую составляют
преимущественно неинкапсулированные опухоли, более разнообразны, что
обусловлено значительно бóльшим спектром их гистологического строения,
характера роста, вариантов инкапсуляции и состава структурных элементов.
Необходимо отметить, что визуальная чувствительность («узнаваемость»,
возможность выявления) различных ультразвуковых моделей злокачественных
опухолей значительно отличается. Так, гипоэхогенные образования наиболее
«распознаваемы», особенно при наличии множественных гиперэхогенных структур и
метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, в то время как
изоэхогенные карциномы, составляющие около трети всех злокачественных
опухолей щитовидной железы, нередко представлены всего 2 - 3 визуальными
элементами, что требует особо тщательной и внимательной оценки ультразвуковых
признаков, а также наличия ультразвуковых аппаратов высокого класса.
Все злокачественные ультразвуковые симптомокомплексы формируются на
основе сочетания двух основных ультразвуковых характеристик : 1) формы
(правильная или неправильная) и 2) эхогенности ткани (изоэхогенные и
гипоэхогенные). В зависимости от наличия или отсутствия, а также степени
выраженности других ультразвуковых признаков, можно выделить ряд
ультразвуковых моделей тиреоидных карцином, которые отражают их некоторые
гистологические разновидности.
Карциномы правильной формы составляют около 15% злокачественных
новообразований, они в подавляющем большинстве случаев представлены
инкапсулированными
опухолями
–
папиллярными
(преимущественно
фолликулярным вариантом), фолликулярными и медуллярными карциномами. Эти
140
опухоли были рассмотрены выше в разделе «Смешанные ультразвуковые
симптомокомплексы» (см. табл. 10; II группа, К2 и К6).
Карциномы неправильной формы (III группа) составляют около 85% карцином
(см. табл. 10), они также, как образования I и II групп, в зависимости от эхогенности
ткани подразделяются на две основные группы - изоэхогенные и гипоэхогенные.
Изоэхогенная группа, с учетом степени сохранности формы, включает
образования с сохранением контура (К3) и бесформенные (К4).
Гипоэхогенная группа, в зависимости от степени выраженности и характера
снижения эхогенности подразделяется на образования с выраженным (К9) и
умеренным равномерным или неравномерным снижением эхогенности (К7, К8).
Группу опухолей с выраженным снижением эхогенности составляют две
разновидности : узлы преимущественно небольших размеров, с сохранением
контура и обширные бесформенные образования, часто сопровождаемые
тотальным поражением регионарных лимфатических узлов.
Узлы с умеренным снижением эхогенности также подразделяется на два вида : с
сохранением контура (К7) и бесформенные (К8).
Образования с наличием периферической кистозной полости выделены в
отдельную ультразвуковую модель - комплекс № 10 (А и Б).
Изоэхогенные образования неправильной формы (см. табл. 10; К3 и К4,
n=103) составили 21% карцином. Эта ультразвуковая модель соответствовала
только папиллярным карциномам (трем гистологическим вариантам, примерно
поровну) - фолликулярного, типичного папиллярного и смешанного фолликулярнопапиллярного строения.
Инкапсуляция или частичная инкапсуляция опухолей определялась в
большинстве случаев (более 50%) при сохранении контура образований (К3) и
менее чем в 20% при бесформенных узлах (К4). Наличие или отсутствие
собственной капсулы опухоли существенно влияет на частоту поражения
регионарных лимфатических узлов.
Так, регионарное метастазирование
наблюдалось у 1/3 больных с карциномами комплекса № 3 и у 2/3 при комплексе №
4.
Морфологически в структуре ткани изоэхогенных карцином наиболее часто
отмечались участки склероза (2/3), псаммомные тельца (40%), кальцификаты (25%),
а также признаки инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды (15%).
Состав ультразвуковых признаков комплекса № 3 (n=59) : 1) неправильная
форма с сохранением контура; 2) изоэхогенная ткань; 3) нечеткая граница (любой
вид); 4) отсутствие кистозных полостей; 5) наличие гиперэхогенных включений
(любых, преимущественно ярких точечных), реже их отсутствие; 6) наличие
васкулярных структур (преимуществено извитых).
Изоэхогенное образование неправильной формы с сохранением контура (К3),
наличием нечеткой границы, образованной васкулярными структурами, в
141
центральной части которого определяется крупный гиперэхогенный участок с
акустической тенью (центральный склеротический очаг) – такая ультразвуковая
модель наблюдалась нами в большинстве случаев (более 85%) при фолликулярном
варианте папиллярной карциномы с частичной инкапсуляцией опухоли или ее
отсутствием. Реже при этой ультразвуковой модели гиперэхогенные структуры могут
быть немногочисленны или они вовсе отсутствуют. В таких случаях эхографические
признаки
злокачественной
опухоли
могут
имитировать
ультразвуковые
характеристики «простых» аденом и быть причиной ложноотрицательной оценки
узлов.
Состав комплекса № 4 (n=44) отличается от описанной выше модели
отсутствием какой-либо формы образований и их очерченности от окружающей
ткани железы, бóльшей выраженностью гиперэхогенных включений - любых
комбинаций с наличием ярких точечных, а также многочисленностью извитых
васкулярных структур. В большинстве случаев (около 80%) эта ультразвуковая
модель наблюдалась при неинкапсулированных папиллярных карциномах
типичного папиллярного строения. Необходимо подчеркнуть, что из всех узлов
щитовидной железы такие образования имеют самую низкую визуальную
чувствительность, их выявление требует наличия ультразвуковых аппаратов
высокого класса, а также особо внимательной оценки ультразвуковых признаков,
которую целесообразно дополнить пальпаторным исследованием железы (обычно
наличие узла «каменистой» плотности).
При цитологическом исследовании изоэхогенных карцином (n=85) получены
следущие результаты (показатели ТАПБ в отдельности при К3 и К4 были идентичны)
:
- подтвержденная злокачественность (ИП) – 92.9% («подозрение на карциному ЩЖ»,
«папиллярная карцинома ЩЖ», «карцинома ЩЖ», «нельзя исключить
злокачественность»);
- неопределенные – 3.5% («опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле», «фолликулярный
эпителий с признаками пролиферации и атипии»);
- неподтвержденная доброкачественность (ЛО) – 2.4% («может соответствовать
узловому зобу (аденоматозному узлу»));
- неинформативные – 1.2%.
Как показывают приведенные данные, злокачественность изоэхогенных карцином
цитологически выявляется в подавляющем большинстве случаев. Вместе с тем
необходимо отметить, что эта группа злокачественных опухолей была
единственной, при которой наблюдались ложноотрицательные результаты
цитологического исследования (ошибочная оценка доброкачественности). Такие
результаты ТАПБ были связаны главным образом с фолликулярным вариантом
папиллярной карциномы. Необходимо подчеркнуть, что эта разновидность
злокачественной опухоли в некоторых случаях может представлять сложность для
142
цитологической
диагностики
по
причине
определенной
близости
ее
морфологического строения и строения ткани фолликулярных аденом.
В проспективном ультразвуковом исследовании узлы комплекса № 3
оценивались нами как «папиллярная карцинома, фолликулярный вариант» (n=50),
комплекса № 4 – «папиллярная карцинома, типичный папиллярный вариант» (n=34).
При ультразвуковой модели К4 патогистологическое исследование подтвердило
наличие папиллярной карциномы в 100% случаев.
При К3 папиллярная карцинома составила 92%, 4% - медуллярная карцинома и
2% - фолликулярная карцинома. У одного больного в проспективном ультразвуковом
исследовании мы ошибочно выбрали данную ультразвуковую модель при узловом
зобе (см. табл. 10; ПТГИ - узловой зоб; результат дооперационной ТАПБ узла – «Бклеточная опухоль»). Анализ этого случая показал, что искаженные ультразвуковые
характеристики доброкачественного узла, такие как неправильная форма и наличие
массивных гиперэхогенных включений, имитирующие злокачественную модель К3,
на наш взгляд, были обусловлены предшествующей ТАПБ образования. Как было
отмечено ранее, в некоторых случаях после проведения пункционной биопсии
ультразвуковые признаки доброкачественных, особенно кистозно-измененных узлов,
могут
значительно
искажаться,
имитируя
визуальные
характеристики
злокачественных опухолей. Это связано с элиминацией жидкости из кистозных
полостей, что приводит к деформации формы образований, а также развитию в них
массивного склероза, который эхографически выражается в возникновении крупных
гиперэхогенных структур с интенсивными акустическими тенями. Учитывая
изложенное,
во
избежание
возможной
ложноположительной
оценки
доброкачественных узлов (на визуальные характеристики карцином пункционная
биопсия не оказывает влияния) ультразвуковые признаки новообразований
щитовидной железы целесообразнее анализировать до проведения ТАПБ или
обязательно принимать во внимание факт ее проведения. В данном случае наша
ошибка заключалась в том, что это не было учтено.
Таким образом, на дооперационном этапе изоэхогенные карциномы были
правильно диагностированы в подавляющем большинстве случаев : эхографически более чем в 99% (К4 – 100%), цитологически – в 92.9%.
Необходимо подчеркнуть, что наличие карциномы является абсолютным
показанием к оперативному лечению. Как было рассмотрено нами ранее, 20-летняя
выживаемость при адекватном лечении больных с ранними стадиями папиллярного
рака (TNM I или II) достигает 99%, в то время как при более поздних – только около
60% [1]. Это подчеркивает чрезвычайную важность своевременного выявления этих
опухолей.
Результаты проведенных исследований показывают, что ультразвуковые модели
карцином щитовидной железы, составляющих III группу, и не только изоэхогенных,
как будет показано ниже, имеют очень высокую визуальную чувствительность и
143
диагностическую точность, достигающую практически 100%. У части обследованных
больных эхографические признаки карцином были настолько очевидны, что
проведенная уже после ультразвуковой диагностики пункционная биопсия
выполняла лишь роль дополнительного или подтверждающего метода
исследования. Следует также отметить, что согласно нашим наблюдениям
цитологическое исследование имеет определенные ограничения в диагностике
некоторых разновидностей папиллярных карцином, в частности фолликулярного,
диффузно-склерозирующего и сóлидного вариантов. Такие ограничения ТАПБ
иногда приводили к несоответствию эхографической (злокачественная модель узла)
и
цитологической
(доброкачественный
результат)
оценки
характера
новообразований. Дальнейший анализ этих, достаточно редких клинических
ситуаций показал, что у большинства прооперированных больных рак щитовидной
железы был подтвержден патоморфологически. Обращает на себя внимание тот
факт, что в подобных спорных ситуациях, особенно в последнее время, клиницисты
нашего Института все больше принимают во внимание эхографическую оценку
образования, однако для определенных выводов о приоритете результата одного
или другого метода в таких случаях, на наш взгляд, требуются дальнейшие
исследования и бóльшее число наблюдений.
Поэтому, поскольку в настоящее время клинический протокол при узловой
патологии щитовидной железы влючает проведение ТАПБ, на основании
результатов которой решается вопрос о необходимости оперативного лечения
больных, даже при очевидных, с точки зрения врача ультразвуковой диагностики,
эхографических признаках наличия злокачественного образования, выполнение
пункционной биопсии все же необходимо. Учитывая то, что эхография во многом
является методом субъективным и точность ультразвуковой диагностики, особенно
оценка характера тиреоидных новообразований, определяется главным образом
квалификацией
и
опытом
специалиста,
цитологическое
подтверждение
злокачественности узла, на наш взгляд, несомненно будет вселять бóльшую
уверенность клиницистов в правильности выбранного решения об оперативном
лечении больного, а кроме этого, стекла с цитологическим материалом, которые
долгие годы хранятся в медицинском архиве, остаются объективным
свидетельством наличия злокачественной опухоли, ставшей причиной серьезного
хирургического вмешательства.
Образования неправильной формы с выраженным диффузным снижением
эхогенности (см. табл. 10; К9, n=43). При небольших размерах и отчетливой
форме узлов ультразвуковой симптомокомплекс соответствовал преимущественно
папиллярным карциномам сóлидного строения (более 80%). В меньшем числе
случаев такие же ультразвуковые признаки наблюдались при медуллярных
карциномах сóлидного строения (около 15%).
144
Бóлее 90% этих опухолей неинкапсулированы; гиперэхогенные структуры чаще
не определяются, при их наличии, они соответствуют, в основном, участкам
склероза.
Частота регионарного метастазирования при папиллярных карциномах группы
составила 36%, медуллярных – почти 80%.
Состав ультразвуковых признаков комплекса № 9 : 1) неправильная форма; 2)
выраженное равномерное снижение эхогенности; 3) четкая или любой вид нечеткой
границы; 4) отсутствие кистозных полостей; 5) отсутствие, реже наличие (любых)
гиперэхогенных включений; 6) отсутствие, реже наличие извитых васкулярных
структур.
Выраженная гипоэхогенность ткани карцином имеет важное диагностическое
значение – они хорошо выявляются уже на самых ранних стадиях развития - при
размерах опухоли до 1 см.
Бесформенные образования с выраженным диффузным снижением эхогенности,
занимающие бóльшую часть ткани железы и сопровождающиеся обширным
поражением регионарных лимфатических узлов могут наблюдаться у больных с
анапластическими, а также широко инвазивными неинкапсулированными
медуллярными и папиллярными карциномами. Подобная ультразвуковая картина
описана при злокачественных лимфомах и вторичных (метастатических) опухолях
щитовидной железы.
В некоторых случаях анапластическая карцинома может поражать практически
всю ткань щитовидной железы, имитируя ультразвуковую картину аутоиммунного
тиреоидита. Дифференциальная диагностика основана на выявлении обширного
туморогенного поражения регионарных лимфатических узлов [3].
При пункционной биопсии карцином комплекса К9 (n=25) в 100% случаев
получены истинно положительные результаты («папиллярная карцинома ЩЖ»,
«элементы карциномы ЩЖ», «подозрение на папиллярную карциному ЩЖ»,
«карцинома ЩЖ», «медуллярная карцинома ЩЖ», «нельзя исключить
злокачественность»).
Цитологический
диагноз
«медуллярная
карцинома»
патоморфологически подтвержден у всех больных.
В проспективном ультразвуковом исследовании узлы комплекса № 9
оценивались нами как «папиллярная карцинома, сóлидный вариант» (n=29). Во всех
случаях ПТГИ также подтвердило их злокачественность (верифицировано 27
папиллярных и 2 медуллярных карциномы).
Таким образом, на дооперационном этапе злокачественность карцином группы К9
как цитологически, так и эхографически была точно установлена у всех больных.
Образования неправильной формы с умеренным диффузным или
неравномерным снижением эхогенности (см. табл. 10; К7 и К8, n=234). Эти
ультразвуковые модели являются наиболее частыми при злокачественных
опухолях щитовидной железы, они соответствуют примерно половине тиреоидных
145
карцином. Для узлов данной группы характерна чрезвычайная вариабельность
ультразвуковых характеристик – размеров, степени сохранности формы,
разновидностей границ, характера и равномерности снижения эхогенности,
выраженности и состава гиперэхогенных структур, а также степени васкуляризации
ткани. Такая вариабельность ультразвуковых признаков обуславливает достаточно
большое число подвидов («подмоделей») в пределах указанных ультразвуковых
комплексов, которые внешне (визуально) могут быть «совершенно не похожи друг на
друга». Вместе с тем, при всем разнообразии отдельных визуальных элементов, все
новообразования этой группы объединяют три основных ультразвуковых признака :
неправильная форма, сниженная эхогенность (кроме выраженной, которая
рассмотрена выше) и отсутствие кистозных полостей.
Ультразвуковые характеристики комплексов К7 и К8 соответствуют
преимущественно папиллярным карциномам смешанного гистологического
строения, с наличием сóлидной ткани – фолликулярно-сóлидным и папиллярносóлидным, а также папиллярным карциномам типичного папиллярного и смешанного
папиллярно-фолликулярного строения с лимфоидной инфильтрацией или
оксифильноклеточной пролиферацией ткани опухоли (сóлидные типы ткани
значительно снижают эхогенность опухолей). Небольшую часть этих узлов (около
3%) составляют медуллярные карциномы.
Образования группы условно подразделены на две подгруппы – с сохраненим
контура узла – комплекс № 7 и бесформенные – комплекс № 8. Такое разделение
основано на том, что при сохранности формы патоморфологически инкапсуляция
или частичная инкапсуляция опухолей определялась в 40% случаев, при этом
частота регионарного метастазирования была относительно меньше (31%), в то
время как 95% бесформенных образований были неинкапсулированными и
поражение регионарных лимфатических узлов наблюдалось значительно чаще
(56%).
Псаммомные тельца, участки склероза, кальцификаты, а также признаки инвазии
в лимфатические и кровеносные сосуды патоморфологически в равной мере
выявлялись при большинстве опухолей обеих ультразвуковых моделей.
Состав ультразвуковых признаков комплекса № 7 (n=111): 1) неправильная
форма с сохранением контура; 2) любой вид снижения эхогенности (кроме
выраженной); 3) любой вид нечеткой границы; 4) отсутствие кистозных полостей; 5)
наличие любых гиперэхогенных включений (преимущественно ярких точечных), реже
их остсутствие; 6) наличие извитых васкулярных структур.
Состав комплекса № 8 (n=123) отличается от предыдущего отсутствием какойлибо формы образований. Эти узлы чаще фрагментированы («раздроблены») состоят из участков различных рамеров и эхогенности, которые могут быть
локализованы по всему объему пораженной доли, нередко они определяются и в
противоположной доле железы.
146
Из всех видов злокачественных опухолей щитовидной железы при папиллярносóлидных карциномах выраженность гиперэхогенных включений является
наибольшей. Папиллярно-сóлидный тип строения карцином связан также с
характером их роста по типу диффузно-склерозирующего варианта (ДСВ), при
котором
множественные
яркие
точечные
гиперэхогенные
включения,
соответствующие многочисленным скоплениям псаммомных телец, определяются
не только в пределах ткани образования, но и практически по всему объему
щитовидной железы (в том числе и противоположной доле), а также в увеличенных
регионарных лимфатических узлах. Эти структуры отчетливо визуализируются даже
на фоне изоэхогенной ткани железы (визуально щитовидная железа как будто
«посыпана» сахаром или крупной солью). Указанный ультразвуковой признак имеет
важное диагностическое значение. В повседневной практике нами отмечены
отдельные случаи, когда при отсутствии четко обозначенного первичного очага
опухоли (карцинома представляла собой совокупность множественных мелких
фрагментов, диффузно локализованных в ткани железы) пункционная биопсия
злокачественность ДСВ не выявляла.
При цитологическом исследовании (n=160) карцином комплексов К7 (n=78) и К8
(n=82) получены следущие результаты (показатели ТАПБ в отдельности при К7 и К8
были идентичны) :
- истинно положительные – 96.3% («папиллярная карцинома ЩЖ», «подозрение на
карциному ЩЖ», «элементы карциномы ЩЖ», «карцинома ЩЖ», «медуллярная
карцинома ЩЖ»);
- неопределенные – 3.1% («опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле», «трудно
дифференцировать аденому/карциному», «фолликулярный эпителий с признаками
пролиферации и атипии»);
- неинформативные – (0.6%).
Ошибочные результаты не отмечены. Наиболее частыми цитологическими
формулировками при опухолях группы были : «папиллярная карцинома щитовидной
железы» (37%) и «подозрение на карциному ЩЖ» (28%). Во всех случаях
цитологическое заключение «медуллярная карцинома» (5) подтверждено
патоморфологически.
Как
показывают
результаты,
при
цитологическом
исследовании
злокачественность этих карцином выявляется в подавляющем большинстве
случаев.
В проспективном ультразвуковом исследовании узлы комплексов №№ 7 и 8
оценивались нами как «папиллярная карцинома смешанного строения» (n=101). В
100% случаев ПТГИ подтвердило их злокачественность (98 папиллярных и 3
медуллярных карцином). Таким образом, эхографическая оценка злокачественности
данных разновидностей карцином оказалась точнее цитологического исследования.
147
Необходимо отметить, что ультразвуковые характеристики этих опухолей в
полной мере соответствуют «традиционным» представлениям о злокачественности
узлов щитовидной железы. Согласно нашим наблюдениям, эти модели карцином
наиболее «узнаваемы» и, за исключением ДСВ, они лучше других правильно
оцениваются специалистами как злокачественные при первичном ультразвуковом
обследовании больных.
Образования с наличием «периферической» костозной полости (см. табл.
10; К10-А и К10-Б, n=29). Образования с наличием «периферической» кистозной
полости были представлены узловым зобом (20%) и папиллярными карциномами
(80%) типичного папиллярного (большинство) и смешанного папиллярнофолликулярного строения.
Новообразования комплекса № 10 подразделены на две подгруппы – правильной
формы (К10-А, n=14) и неправильной формы (К10-Б, n=15).
Ультразвуковые характеристики доброкачественных узлов соответствовали
только комплексу К10-А (6 из 14), остальную часть образований этой подгруппы
составили папиллярные карциномы, ультразвуковые признаки которых ничем не
отличались от узлового зоба.
Комплекс
К10-Б
соответствовал
только
папиллярным
карциномам.
Эхографически опухоли имели вид крупных (занимающих бóльшую часть доли
железы) бесформенных узлов, с нечеткой границей и наличием массивной кистозной
полости, в пределах которой в виде внутреннего пальцевидного выроста
определялась изоэхогенная тканевая часть образования. Во всех случаях в
тканевой части опухоли визуализировались множественные яркие точечные
гиперэхогенные включения, а также определялся повышенный кровоток. Примерно у
половины больных выявлено поражение регионарных лимфатических узлов.
При цитологическом исследовании (n=13) узлов комплекса К10-А карциномы
(n=7) выявлены во всех случаях («папиллярная карцинома ЩЖ», «подозрение на
карциному ЩЖ», «элементы карциномы ЩЖ»). При узловом зобе (n=6) наблюдались
неопределенные («фолликулярный эпителий с признаками пролиферации и
атипии», «опухоль из клеток Ашкинази-Гюртле») – 3, неинформативные – 2 и
ложноположительный («подозрение на карциному ЩЖ») результаты.
При цитологическом исследовании (n=12) опухолей комплекса К10-Б их
злокачественность точно установлена в 100% случаев («папиллярная карцинома
ЩЖ», «подозрение на карциному ЩЖ», «элементы карциномы ЩЖ», «карцинома
ЩЖ»).
В проспективном исследовании узлы группы А оценивались нами неопределенно
– как «образование с наличием периферической кистозной полости» и относились
во II (смешанную) группу симптомокомплексов; группы Б – как «папиллярная
карцинома». Ультразвуковой диагноз «папиллярная карцинома» у всех больных был
подтвержден патоморфологически.
148
Как показывают результаты, с помощью ТАПБ злокачественные опухоли
ультразвуковой модели «образования с наличием периферической кистозной
полости» (К10-А и К10-Б) были выявлены во всех случаях. Учитывая этот факт, всем
больным, у которых при ультразвуковом исследовании выявлены подобные узлы,
следует рекомендовать пункционную биопсию.
Необходимо также отметить, что ультразвуковая модель К10-Б соответствует
описанному другими исследователями, т. н., «кистозному варианту» папиллярной
карциномы [3]. На наш взгляд, ультразвуковой симптомокомплекс имеет достаточно
характерные отличительные особенности, что позволило во всех случаях правильно
оценить злокачественность этих карцином при дооперационном (проспективном)
ультразвуковом исследовании, которое будет темой обсуждения следующей части
настоящей работы.
Ультразвуковое исследование (проспективный анализ)
Основные категории проспективных диагнозов УЗИ составили три группы :
доброкачественная, неопределенная и злокачественная. Вместе с тем, как было
установлено нами в результате ретроспективного этапа исследования,
преимущественное соответствие некоторых ультразвуковых моделей определенным
морфологическим типам новообразований позволило более подробно подразделить
указанные проспективные категории (см. табл. 10, табл. 11). Так, согласно
доброкачественным ультразвуковым моделям (I группа), узлы щитовидной железы
оценивались нами как «узловой зоб» (комплекс № 1-А), «простая аденома» (К1-Б),
«аденоматозный узловой зоб» (К5-А) и «гиперцеллюлярная аденома» (К5-Б);
согласно злокачественным ультразвуковым моделям (III группа) – как «папиллярная
карцинома» (ПК), которая, в свою очередь, была подразделена на 4 вида :
«смешанного строения» (К7, К8), «фолликулярный вариант» (К3), «сóлидный
вариант» (К9) и «типичный папиллярный вариант» (К4 и К10-Б). Неопределенную
категорию (II группа - «фолликулярные неоплазии») составили образования,
соответствующие ультразвуковым моделям К2 и К6. Узлы правильной формы с
наличием «периферической» кистозной полости (К10-А) также оценивались
неопределенно.
Полученный нами результат проспективного ультразвукового исследования
совпал с ретроспективным о соответствии ультразвуковых моделей узлов
определенному типу опухоли или группе близких по морфологическому строению
типов новообразований.
Общие диагностические показатели метода. Правильный дооперационный
ультразвуковой диагноз - доброкачественность или злокачественность (ИП + ИО)
был установлен в 81.82% случаев (405 из 495 исследованных новообразований, см.
табл. 1); неопределенный диагноз, когда эхографически оценить характер узлов не
представлялось возможным, составил 17.58%; ошибочные результаты эхографии
(ЛП + ЛО) получены при оценке 0.60% новообразований (3 случая). Общая
149
диагностическая точность ультразвукового исследования в дооперационной
оценке характера узлов щитовидной железы составила 99.26%.
Доброкачественные ультразвуковые модели (табл. 11, I группа) позволили
правильно выявить 82.05% доброкачественных узлов (192 из 234, см. табл. 1,
истинно отрицательные результаты), что существенно превысило соответствующие
показатели ТАПБ (64.04%) и ЭКС-Б (62.02%). В остальных случаях (17.95%) : 1)
ультразвуковые признаки доброкачественных образований соответствовали
эхографическим моделям смешанной группы и оценивались неопределенно - как
«фолликулярная неоплазия» (17.1%); 2) у двух больных доброкачественная
ультразвуковая модель (табл. 11, К5-А) была выбрана ошибочно при фолликулярной
и папиллярной карциномах (0.85% ложноотрицательных результатов), что было
связано с неточной оценкой отдельных ультразвуковых признаков указанных
злокачественных новообразований, соответственно неправильному проспективному
выбору комплексной ультразвуковой модели.
В целом, полученный показатель общей специфичности эхографии,
составивший 99.48% (см. табл. 1), который характеризует правильность оценки
доброкачественности узлов щитовидной железы, свидетельствует о высокой
дифференциальной информативности доброкачественных ультразвуковых моделей,
а также их соответствии определенным морфологическим типам новообразований.
Ультразвуковой симптомокомплекс № 1 (табл. 11, К1-А и К1-Б). Как показано в
таблице, при ультразвуковом диагнозе «узловой зоб» (К1-А) патоморфологически в
большинстве случаев был также верифицирован узловой зоб – 65.6%,
аденоматозные узлы составили 27.8%, фолликулярные аденомы – 6.6%,
злокачественных опухолей не выявлено; при ультразвуковом диагнозе «простая
аденома» (К1-Б) фолликулярные аденомы составили большинство – 46.1%, их
«близкий родственник» узловой зоб – 40.0%, аденоматозные узлы – 13.9%, наличие
злокачественных опухолей также не установлено.
Таким образом, эхографическая оценка доброкачественности узлов модели К1
патоморфологически была подтверждена в 100% случаев, что, с нашей точки
зрения, является наиболее важным клиническим результатом.
При ТАПБ узлов симптомокомплекса К1 доброкачественные результаты
составили почти 90%, из них 69.2% утвердительные доброкачественные и 20.1%
неинформативные (табл. 11), которые, как было рассмотрено выше, также можно
расценивать как доброкачественные. Вместе с тем, при цитологической диагностике
этих доброкачественных образований примерно в 10% случаев были получены
результаты, которые послужили основанием для оперативного лечения
(неопределенные – 9.5% и ложноположительные – 1.2%).
150
Таблица 11.
Проспективное1 значение результатов УЗИ (n=495)
Диагноз
УЗИ
УЗ-комплекс
Результат ТАПБ2 (%)
добр.
злок.
н/о
Результат ПТГИ3 (%)
н/и
УЗ
АУЗ
ФА
ФК
ПК
МК
АК
65.6
27.8
6.6
-
-
-
-
40.0
13.9
46.1
-
-
-
-
30.0
27.0
37.0
37
37
-
-
-
44.4
55.6
-
-
-
-
I группа – доброкачественные
УЗ4
К1-А
69.2
ФА (пр)
К1-Б
АУЗ
К5-А
1.26
9.5
20.1
1.4 +
52.7
ФА (гип)
18.9
21.6
5.46
К5-Б
II группа – смешанные (фолликулярные неоплазии)
К2
24.0 +
59.0
15.0
-
20.0
18.3
38.4
5.0
15.0
3.3
-
14.0
4.0
2.2
15.2
37.0
10.1
29.0
6.5
-
21.4
14.4
42.9
-
-
-
57.1
-
-
2.07
-
-
2.0
92.0
4.0
-
-
-
-
-
100
-
-
2.06
ФН
К6
К10-А
28.0 +
32.0 +
10.05
12.06
57.1 +
7.16
III группа – злокачественные
ПК (фв)
К3
5
2.4
92.9
3.5
1.2
К4
ПК (тпв)
К10-Б
-
100
-
-
-
-
-
-
100
-
-
-
96.3
3.1
0.6
-
-
-
-
97.0
3.0
-
-
100
-
-
-
-
-
-
93.1
6.9
-8
К7
ПК (см)
К8
ПК (сóл)
К9
Примечания. 1 – оценка характера узла до оперативного вмешательства; 2 – категории результатов
ТАПБ : доброкачественные, злокачественные, неопределенные, неинформативные; 3 – заключение
окончательного патогистологического исследования : УЗ – узловой зоб, АУЗ – аденоматозный
узловой зоб, ФА – фолликулярная аденома, ФК – фолликулярная карцинома, ПК – папиллярная
карцинома, МК – медуллярная карцинома, АК – анапластическая карцинома; 4 – дооперационный
диагноз УЗИ : УЗ – узловой зоб, ФА (пр) – «простая» аденома, АУЗ – аденоматозный узловой зоб, ФА
(гип) – гиперцеллюлярная аденома, ФН – фолликулярная неоплазия, ПК (фв) – папиллярная
карцинома, фолликулярный вариант, ПК (тпв) – папиллярная карцинома, типичный папиллярный
вариант, ПК (см) – папиллярная карцинома, смешанный вариант, ПК (сол) – папиллярная карцинома,
сóлидный вариант; 5 – ошибочный диагноз доброкачественности (ложноотрицательный результат); 6 ошибочный диагноз злокачественности (ложноположительный результат); 7 – ошибчный выбор
ультразвуковой модели; 8 – в проспективном исследовании не наблюдались.
151
Учитывая этот факт, с клинической точки зрения есть все основания сделать один
немаловажный вывод : узлы, ультразвуковые характеристики которых в точности
соответствуют моделям К1-А и К1-Б, определяемые как «группа узлового зоба», на
наш взгляд, не требуют пункционной биопсии, поскольку их доброкачественный
характер значительно точнее определяется с помощью современной эхографии.
При соответствующем техническом оснащении (наличии высококачественного
стационарного ультразвукового оборудования), а также, что не менее важно,
подготовке и опыте специалиста ультразвуковой диагностики это дает возможность
практически во всех случаях точно предполагать доброкачественность
новообразований щитовидной железы. Поскольку данная группа узлов не требует
оперативного лечения, в тоже время встречается достаточно часто - до 30% у лиц в
возрасте старше 40 лет, при этом составляет подавляющее большинство в
структуре очаговой патологии щитовидной железы, правильная оценка их характера,
с нашей точки зрения, позволит избежать оперативного вмешательства у
значительной части населения - более 70% больных с одиночными узлами и
подавляющее большинство с многоузловым зобом.
Ультразвуковой симптомокомплекс № 5 (табл. 11, К5-А и К5-Б). В
проспективном исследовании ультразвуковая модель соответствовала той же группе
доброкачественных образований, что и описанная выше - узловому зобу,
аденоматозному узловому зобу и фолликулярным аденомам. В отличие от
изоэхогенных кистозных образований, при гипоэхогенных кистозных узлах
патоморфологически
отмечалось
преимущественно
гиперцеллюлярное
гистологическое строение ткани новообразований.
При ультразвуковом диагнозе «аденоматозный узловой зоб» (табл. 11, К5-А)
патоморфологически в большинстве случаев верифицированы фолликулярные
аденомы – 37.0%, узловой зоб составил 30.0%, аденоматозные узлы – 27.0%, в 2
случаях (6.0%) данная ультразвуковая модель была выбрана ошибочно; при
ультразвуковом диагнозе «гиперцеллюлярная аденома» (К5-Б) фолликулярные
аденомы составили большинство – 55.6%, аденоматозные узлы – 44.4%, наличие
узлового зоба и злокачественных опухолей не отмечено. Таким образом, в целом
при модели К5 совпадение ультразвукового диагноза с результатом ПТГИ составило
95%.
Обращает на себя внимание, что при ТАПБ узлов симптомокомплекса К5, по
сравнению с группой «узлового зоба», правильные доброкачественные результаты
наблюдались меньше – они составили около 75% (90% при модели К1), из них 52.7%
утвердительные доброкачественные и 21.6% неинформативные (табл. 11). Кроме
того, в два раза чаще получены неопределенные (18.9% по сравнению с 9.5%) и
существенно чаще ложноположительные (5.4% по сравнению с 1.2%) результаты.
Таким образом, при цитологической диагностике данной группы доброкачественных
узлов уже около 25% составили заключения (по сравнению с 10% при модели К1),
152
послужившие основанием для хирургического лечения (неопределенные – 18.9% и
ложноположительные – 5.4%).
Наличие злокачественных опухолей, ультразвуковые характеристики которых в
точности соответствовали комплексу № 5, в нашем исследовании не отмечено.
Тем не менее, учитывая достаточно сложное для ТАПБ - преимущественно
гиперцеллюлярное морфологическое строение ткани этих образований, а также
наличие редких разновидностей кистозных карцином, которые имитировали
ультразвуковые характеристики доброкачественных узлов, данный ультразвуковой
симптомокомплекс, в отличие от изоэхогенных кистозных узлов модели К1, не может
быть с полной уверенностью отнесен в разряд доброкачественных. Образования
модели К5, на наш взгляд, занимают промежуточное положение между «группой
узлового зоба» и «фолликулярными неоплазиями», и судя по всему, представляют
собой их первый эшелон. Оценка характера данных узлов требует чрезвычайно
внимательного исследования и крайне осторожных выводов, в том числе
результатов цитологического исследования. Однако, несмотря на то, что примерно в
25% случаев, как было рассмотрено выше, результаты ТАПБ этих
доброкачественных
образований
могут
стать
причиной
оперативного
вмешательства, она, тем не менее, должна быть рекомендована всем больным с
подобными узлами. Такой вывод основан на том, что в отмеченных двух случаях
ошибочных заключений УЗИ при модели К5-А результат ТАПБ у одного больного
был неопределенным, а у второго – правильно вывлена карцинома.
Смешанные ультразвуковые модели (табл. 11, II группа) включили те узлы,
оценить характер которых эхографически не представляется возможным. Как было
отмечено выше, неопределенный диагноз ультразвуковой диагноз (фолликулярная
неоплазия) составил 17.58% от общего числа исследованных образований.
Ультразвуковой симптомокомплекс № 2 (табл. 11, К2). Проспективно узлы этой
модели оценивались нами неопределенно - как фолликулярные неоплазии,
поскольку результаты ретроспективного этапа исследования показали, что
аналогичные ультразвуковые признаки, соответствующие модели К2, могут
наблюдаться как при доброкачественных, так и злокачественных опухолях. Как
показано в табл. 11, проспективно этот симптомокомплекс преимущественно
соответствовал доброкачественным новообразованиям (76.7%), из них в
большинстве случаев при ПТГИ верифицированы фолликулярные аденомы (38.4%),
меньше узловой зоб (20.0%) и аденоматозные узлы (18.3%). В 23.3% случаев такие
же ультразвуковые характеристики наблюдались при злокачественных опухолях –
папиллярных (15.0%), фолликулярных (5.0%) и медуллярных (3.3%) карциномах.
Результаты проспективного исследования подтвердили, что эхографически
оценивать характер новообразований модели К2 не представляется возможным, при
этих узлах можно говорить только о вероятности доброкачественности /
злокачественности, которая составляет примерно 3 : 1.
153
ТАПБ позволила точно определить характер 83% данных образований (табл. 11,
К2), из них подтвержденная доброкачественность составила 59%, подтвержденная
злокачественность – 24%. Неопределенные результаты получены в 15% случаев,
ошибочные
(неподтвержденная
злокачественность)
–
только
в
2%.
Ложноотрицательных
(неподтвержденная
доброкачественность)
и
неинформативных результатов не наблюдалось.
Таким образом, учитывая достаточно высокую точность оценки характера этих
опухолей с помощью цитологического исследования (более 80%), всем больным, у
которых при ультразвуковом исследовании выявлены подобные узлы, необходимо
рекомендовать пункционную биопсию, на основании результатов которой и
определять необходимость оперативного лечения.
Ультразвуковой симптомокомплекс № 6 (табл. 11, К6). Образования этой
модели также оценивались нами как фолликулярные неоплазии. Проспективно
комплекс включил примерно поровну доброкачественные (54.4%), из них
преимущественно фолликулярные аденомы (37.0%), меньше аденоматозные узлы
(15.2%) и значительно меньше узловой зоб (2.2%), а также злокачественные
новообразования (45.6%), из них чаще выявлялись папиллярные (29.0%), реже
фолликулярные (10.1%) и медуллярные (6.5%) карциномы.
Как и в случаях модели К2, эхографически оценивать характер этих узлов не
представляется
возможным,
но
вероятность
доброкачественности
/
злокачественности образований комплекса К6 составляет уже примерно 1 : 1.
Цитологическое исследование, по сравнению с комплексом К2, позволило точно
установить характер новообразований модели К6 только в 60.0% случаев (табл. 11),
из них подтвержденная злокачественность составила 32.0%, подтвержденная
доброкачественность – 28.0%. Неопределенные результаты получены в 14.0%
случаев, неинформативные – в 4.0% (из них верифицированы три
доброкачественных и одно злокачественное новообразования).
Данные показывают, что именно при этой группе тиреоидных опухолей
наблюдалась наибольшая частота ошибочных заключений ТАПБ, которая составила
22.0%, в том числе неподтвержденная злокачественность – 12.0% и
неподтвержденная доброкачественность – 10.0%.
Поскольку эхографически дифференцировать доброкачественность или
злокачественность этих опухолей не представляется возможным, в то же время
цитологическое исследование, хотя и с достаточно высокой частотой ошибочных
результатов, все же точно определило характер более половины (60%) опухолей
данной группы (медуллярных карцином – 100%), пункционная биопсия должна быть
рекомендована всем больным с подобными ультразвуковыми характеристиками
узлов. При этом с клинической точки зрения важно знать, что, за исключением
медуллярных карцином, результаты ТАПБ могут быть ошибочными примерно в 20%
случаев - поровну, как в одну (ошибочная оценка доброкачественности), так и в
154
другую (ошибочная оценка злокачественности) сторону, а в остальных 20% неопределенными, реже неинформативными с высокой частотой злокачественности.
Как было отмечено ранее, это не связано с квалификацией специалистов. В мировой
практике подобные опухоли определяются как «фолликулярные неоплазии» новообразования, характер которых установить на дооперационном этапе
практически невозможно, поэтому такое заключение является общепринятым
показанием к оперативному лечению. Точный диагноз опухолей группы
фолликулярных
неоплазий
устанавливается
только
при
окончательном
патогистологическом исследовании.
Ультразвуковые модели злокачественности (табл. 11, III группа) позволили
точно выявить 81.61% карцином (213 из 261, см. табл. 1, истинно положительные
результаты), что близко к результатам ЭКС-Б (85.22%), но несколько ниже
показателя ТАПБ (91.84%). В остальных случаях (18.39%) : 1) ультразвуковые
признаки злокачественных опухолей были оценены как «фолликулярная неоплазия»
(18.01%), поскольку соответствовали смешанным ультразвуковым моделям; 2) у
одного больного ультразвуковая модель карциномы (табл. 11, К3) была выбрана
ошибочно при узловом зобе (0.38% ложноположительных результатов). Отмеченный
ошибочный результат был связан с искажением ультразвуковых характеристик
доброкачественного узла из-за сопутствующего хронического тиреоидита. Здесь
необходимо отметить, что правильная форма доброкачественных образований,
особенно кистозно-изменных узлов «группы узлового зоба» (табл. 11, К1-А, К1-Б),
физически предствляющих собой достаточно мягкую ткань, которая по плотности
идентична ткани неизмененной щитовидной железы, в некоторых случаях может
быть деформирована физически более плотной, неоднородной фиброзноизмененной окружающей тиреоидной тканью, развивающейся при хроническом
тиреоидите. Это обстоятельство, так же как и возможное изменение ультразвуковых
характеристик доброкачественных образований после проведения ТАПБ,
необходимо обязательно принимать во внимание при оценке характера узлов
щитовидной железы.
Показатель общей чувствительности эхографии, составивший 99.07% (см.
табл. 1), который характеризует правильность оценки злокачественности
новообразований
щитовидной
железы,
свидетельствует
о
высокой
дифференциальной информативности ультразвуковых моделей различных типов
тиреоидных карцином.
Ультразвуковые симптомокомплексы №№ 3 и 4 (табл. 11, К3, К4). Проспективно
образования модели К3 оценивались нами как «папиллярная карцинома,
фолликулярный вариант», К4 – «папиллярная карцинома, типичный папиллярный
вариант». Предположение морфологического подтипа этих опухолей было основано
на результатах ретроспективного этапа исследования. Ультразвуковой комплекс
злокачественности К4 патогистологически подтвержден во всех случаях, при этом
155
папиллярная карцинома составила 100%. При модели К3 папиллярная карцинома
составила 92%, 4% - медуллярная карцинома и 2% - фолликулярная карцинома. Как
было отмечены выше, у одного больного (2%) данная ультразвуковая модель была
выбрана ошибочно при узловом зобе.
Цитологическое исследование изоэхогенных карцином позволило точно
установить их злокачественность в 92.9% случаев; неопределенные результаты
составили 3.5%, неинформативные – 1.2% и ошибочные (неподтвержденная
доброкачественность) – 2.4%.
Таким образом, на дооперационном этапе изоэхогенные карциномы были
правильно диагностированы в подавляющем большинстве случаев : эхографически более чем в 99% (К4 – 100%), цитологически – в 92.9%.
Поскольку в настоящее время вопрос о необходимости оперативного лечения
больных решается на основании результатов ТАПБ, цитологическое подтверждение
ультразвуковых признаков злокачественности узла необходимо в любом случае.
Однако здесь следует отметить, что около 7% карцином данной группы при
цитологическом исследовании точно выявить не представлялось возможным –
получены неопределенные, неинформативные и ошибочные результаты.
Ультразвуковые симптомокомплексы №№ 7 и 8 (табл. 11, К7, К8). Проспективно
эти образования оценивались как «папиллярная карцинома смешанного строения».
Во всех случаях ПТГИ подтвердило их злокачественность – верифицировано 97%
папиллярных и 3% медуллярных карцином.
Цитологическое исследование карцином комплексов К7 и К8 позволило точно
установить злокачественность в 96.3% случаев, неопределенные результаты
составили 3.1%, неинформативные – 0.6%, ошибочных не отмечено.
Как показывают результаты, при пункционной биопсии злокачественность этих
опухолей выявляется в подавляющем большинстве случаев, однако их
эхографическая
оценка
оказалась
точнее.
Необходимо
отметить,
что
ультразвуковые характеристики симптомокомплексов К7 и К8 в полной мере
соответствуют всем «традиционным» «критериям злокачественности» узлов
щитовидной железы. Согласно нашим наблюдениям, эти модели карцином наиболее
«узнаваемы», они лучше других правильно оцениваются как злокачественные при
ультразвуковом обследовании больных.
Ультразвуковой симптомокомплекс № 9 (табл. 11, К9). Узлы этой модели
оценивались нами как «папиллярная карцинома, сóлидный вариант». Во всех
случаях ПТГИ подтвердило их злокачественность (93% папиллярных и 7%
медуллярных карциномы). При пункционной биопсии карцином комплекса К9
злокачественность также выявлена в 100% случаев.
Таким образом, на дооперационном этапе карциномы группы К9 как
цитологически, так и эхографически были точно диагностированы у всех больных.
156
Однако необходимо отметить, что согласно нашим наблюдениям, в редких
случаях, особенно при наличии небольшого (до 1 см) однородного гипоэхогенного
участка в ткани щитовидной железы имитировать ультразвуковые признаки
карцином модели К9 может воспалительный очаг, возникающий на самых ранних
стадиях развития аутоиммунного тиреоидита. ТАПБ в большинстве таких случаев
позволяет правильно установить диагноз. Кроме этого, при наблюдении в динамике
(через 3 – 6 мес) в процесс обычно вовлекается уже вся ткань щитовидной железы,
что эхографически выражается в характерной для аутоиммунного тиреоидита
ультразвуковой картине.
Ультразвуковой симптомокомплекс № 10 (табл. 11, К10-А и К10-Б). В
проспективном исследовании узлы модели К10-А оценивались неопределенно – как
«образование с наличием периферической кистозной полости» и относились во II
(смешанную) группу симптомокомплексов; комплекса К10-Б – как «папиллярная
карцинома».
Примерно в половине случаев при комплексе К10-А верифицирован узловой зоб,
остальную часть образований этой подгруппы составили папиллярные карциномы,
ультразвуковые признаки которых ничем не отличались от доброкачественных
узлов.
Комплекс К10-Б соответствовал только папиллярным карциномам.
Ультразвуковой диагноз «папиллярная карцинома» у всех больных был подтвержден
патоморфологически.
Цитологическое исследование узлов комплекса К10-А точно выявило карциномы
во всех случаях; при узловом зобе этой модели наблюдались неопределенные,
неинформативные и ложноположительный результаты. ТАПБ опухолей комплекса
К10-Б правильно выявила злокачественность в 100% случаев.
Как показывают результаты, с помощью пункционной биопсии злокачественные
опухоли ультразвуковой модели «образования с наличием периферической
кистозной полости» (К10-А и К10-Б) были выявлены во всех случаях. Учитывая этот
факт, всем больным, у которых при ультразвуковом исследовании выявлены
подобные узлы, следует рекомендовать пункционную биопсию. Необходимо также
отметить, что ультразвуковая модель К10-Б имеет достаточно характерные
отличительные особенности, что позволило во всех случаях правильно оценить
злокачественность
этих
образований
в
проспективном
ультразвуковом
исследовании.
Заключение
Представленный материал основан на результатах многолетнего исследования,
главной целью которого было получить ответ на вопрос – можно ли с помощью
эхографии оценивать доброкачественность и злокачественность новообразований
щитовидной железы. Благодаря совместной работе с высококвалифицированными
цитологами, хирургами и патоморфологами нашего Института, особенно на
157
начальном, ретроспективном этапе исследования, нами были подробно изучены
визуальные особенности отдельных ультразвуковых признаков узлов и определена
их морфологическая основа. Это позволило выявить комплексные ультразвуковые
модели, которые соответствуют конкретным типам доброкачественных и
злокачественных новообразований щитовидной железы, а также проверить их
диагностическую точность в проспективном исследовании, основные результаты
которого представлены в настоящей работе.
Полученные данные убедительно показывают, что клиническая роль и место
современной эхографии в системе предоперационной диагностики узловой
патологии щитовидной железы уже не должна сводиться только к выявлению узлов,
определению их количества, размеров и локализации. На большой проверочной
группе наблюдений нами доказано, что современная высокоразрешающая
эхография позволяет точно оценить доброкачественность и злокачественность
новообразований щитовидной железы примерно в таком же числе случаев (см. табл.
1, ИП + ИО = 81.82%), как и цитологическое исследование (табл. 1, ИП + ИО =
79.05%), при этом общая диагностическая точность УЗИ не только не уступает, но
даже несколько превышает таковую при ТАПБ. Этот факт объясняется значительно
бóльшими
возможностями
эхографии
в правильной
оценке
характера
доброкачественных, особенно
кистозноизмененных узлов, составляющих
подавляющее большинство в структуре узловой патологии щитовидной железы, при
которых
результаты
цитологического
исследования
преимущественно
неинформативные. Вместе с тем, нельзя не отметить более высокие
диагностические возможности пункционной биопсии в выявлении злокачественных
опухолей (см. табл. 1, ИП ТАПБ=91.84% по сравнению с ИП УЗИ=81.64%), что
обусловлено значительно меньшим процентом неопределенных результатов этого
метода, главным образом при исследовании тиреоидных карцином, входящих в
группу фолликулярных неоплазий (см. табл. 1, ТАПБ – 7.40%, УЗИ – 17.58%).
Эхография и цитологическое исследование – каждый из этих методов имеет свои
«сильные» и «слабые» стороны. Как нами показано, «слабые» строны одного метода
вполне могут быть компенсированы диагностическими возможностями другого,
поэтому их не следует противопоставлять, они не конкурируют - они дополняют
друг друга и их совместное использование позволяет установить наиболее точный
диагноз. Клинически необходимо учитывать суммирование диагностического
потенциала УЗИ и ТАПБ, который, даже с учетом неинформативных и
неопределенных результатов, достигает практически 100%. С нашей точки зрения,
наиболее
оптимальным
вариантом
дооперационной
оценки
характера
новообразований щитовидной железы, соответственно и решении вопроса о
необходимости оперативного лечения больных, является совместный учет
результатов этих методов.
158
В этой связи нам представляется целесообразным внести изменения в
действующий клинический протокол при узловой патологии щитовидной железы,
который в настоящее время основан исключительно на результатах цитологического
исследования. Клинический протокол наблюдения и лечения больных с узловой
патологией щитовидной железы будет темой обсуждения заключительной части
работы.
Литература
1. Матящук С. И., Эпштейн Е. В. Стратегия и тактика лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. Часть 2. Клиническое поведение
различных типов карцином и долгосрочный прогноз // Журн. Ліки Укр. – № 1112/2004 – 1-3/2005.
2. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Стратегия и тактика лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. Часть 3. Показания к
оперативному лечению. Дискуссия // Журн. Ліки Укр. – № 4, 7-10/2005.
3. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Ультразвуковое исследование щитовидной
железы. Атлас-руководство. Изд. 2-е. – К.: “КВІЦ”, 2004. - 382 с.
4. Burch H. B., Burman K. D., Reed H. L. et al. Fine needle aspiration of thyroid
nodules. Determinants of insufficiency rate and malignancy yield at thyroidectomy //
Acta Cytol. – 1996. – 40, №6. – Р. 1176-1183.
159
Журн. „ Новости медицины и фармации”, 2007, № 17
Е. В. Эпштейн, С. И. Матящук
Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко
АМН Украины, 04114, г. Киев
Стратегия и тактика лечения больных
с узловой патологией щитовидной железы
Часть V : клинический протокол.
Настоящий цикл работ, посвященный одной большой и чрезвычайно актуальной
теме, а именно вопросам стратегии и тактики лечения больных с узловой патологией
щитовидной железы подходит к завершению. В нем мы попытались показать
современные достижения в этой области ведущих эндокринологических клиник
мира, а также представить результаты собственных многолетних исследований,
проведенных в Институте эндокринологии и обмена веществ АМН Украины.
Цикл открыли статьи, в которых были рассмотрены основные моменты этиологии,
патогенеза, эпидемиологии, морфологического строения и биологического
поведения различных типов новообразований щитовидной железы [1, 2]. Было
показано, что узлы щитовидной железы широко распространены, они встречаются у
5 - 10% населения мира. Так, массовые обследования населения Германии
показали, что у лиц в возрасте старше 45 лет тиреоидные узлы встречаются
примерно у 40% женщин и 30% мужчин. По данным клиники Mayo (США), узловая
патология щитовидной железы имеется примерно у 100 миллионов жителей этой
страны, а ежегодно в США выявляется до 300.000 первичных больных с этим
заболеванием. При ультразвуковом исследовании тиреоидные узлы выявляются
более чем у 50% лиц в возрасте старше 50 лет. Вместе с тем, только 5% узлов
щитовидной железы являются злокачественными.
Доказано, что щитовидная железа является одним из органов, наиболее
чувствительных к канцерогенному воздействию ионизирующего облучения. Молодой
возраст – один из основных факторов радиочувствительности. Степень риска
возникновения тиреоидного рака высокая, если возраст на момент облучения
составляет менее 15 лет. Вследствие длительного латентного периода развития
опухолей, лица, подвергнутые воздействию ионизирующего излучения в детском
возрасте, должны наблюдаться в течение всей жизни.
Не вызывает сомнений, что при любой форме тиреоидного рака, а также при
подозрении на него необходимо хирургическое лечение. Можно с уверенностью
утверждать, что альтернативных терапевтических подходов при этой патологии не
160
существует. Вместе с тем, дискуссионным остается вопрос об объеме оперативного
вмешательства при дифференцированном раке щитовидной железы – радикальный
или органосохраняющий. Во II части работы [2] нами были рассмотрены различные
точки зрения по этой проблеме, приведены веские аргументы в пользу того, что при
всех типах тиреоидных карцином, вне зависимости от их размеров, необходимо
полное удаление щитовидной железы. Кроме этого, лечение дифференцированного
рака щитовидной железы предусматривает также обязательное проведение в
послеоперационном
периоде
радиойоддиагностики,
радиойодтерапии
и
супрессивной терапии.
Основным вопросом, который волнует заболевшего раком щитовидной железы и
близким ему людей, вопрос, точный ответ на который позволяет врачу правильно
выбрать тактику лечения и наблюдения, является прогноз. Каков же прогноз при
этом заболевании, от чего он зависит, какими факторами определяется, какие из них
знáчимые, а какие второстепенные, какие сочетания факторов являются
благоприятными, а какие - наоборот ? Мы попытались это проанализировать также
во II части цикла. Процент излеченности больных раком щитовидной железы очень
высокий и долгосрочный прогноз для них, в целом, довольно благоприятный. Тем не
менее, для некоторых больных существует вероятность рецидива заболевания и
даже смертельного исхода. Результаты исследований позволили определить риск
возникновения рецидива и летального исхода на основе прогностических факторов.
Этих факторов много и они тесно взаимосвязаны. Исследования показали, что
только многофакторный анализ позволяет наиболее точно определить прогноз при
раке щитовидной железы. Нами были рассмотрены наиболее известные
комплексные системы оценки прогностических факторов, такие как AGES, AMES,
MACIS и др., предложенные ведущими эндокринологическими клиниками мира.
Показано, что такие факторы, как гистологический тип опухоли, экстратиреоидная
инвазия, отдаленное метастазирование, возраст больного, радикальность
оперативного лечения, локально-регионарное рецидивирование и лечебнодиагностическое использование радиойода являются наиболее знáчимыми, другие
имеют меньшее прогностическое значение. Несомненно также и то, что одним из
важнейших факторов прогноза в отношении долгосрочной выживаемости больных
раком щитовидной железы является своевременно поставленный диагноз. Раннее
выявление новообразований и точная дифференциальная диагностика карцином с
доброкачественными узлами позволяют устранить злокачественный процесс на
начальных стадиях его развития, еще при возможном отсутствии распространения
опухоли за пределы железы, регионарного и отдаленного метастазирования,
присоединения других неблагоприятных признаков, что в дальнейшем, безусловно,
положительно сказывается на продолжительности жизни больного.
С другой стороны, необоснованные оперативные вмешательства при
доброкачественной узловой патологии несут неоправданный риск осложнений,
161
которые могут привести к пожизненной инвалидности больных, в том числе и
молодых людей. Необходимо отметить, что тактика лечения доброкачественных
новообразований щитовидной железы и по сей день является чрезвычайно острой
проблемой. В III части работы было показано и доказано, что, за редкими
исключениями, доброкачественные узлы щитовидной железы не требуют
оперативного лечения [3]. По этой причине чрезвычайно важной клинической
задачей является точная дооперационная диагностика новообразований.
Значительный прогресс в области ультразвукового и цитологического
исследований, отмеченный в последнее десятилетие, дает возможность
качественно улучшить действующий клинический алгоритм лечения и наблюдения
больных с узловой патологией щитовидной железы. Современные диагностические
возможности этих методов достаточны, чтобы в подавляющем большинстве случаев
правильно установить диагноз. Суммарный диагностический потенциал эхографии и
пункционной биопсии превышает 99% [4], поэтому в настоящее время в мировой
практике ключевая роль в дооперационной диагностике и дифференциальной
диагностике новообразований щитовидной железы отводится исключительно этим
двум методам и именно на их результатах основаны показания к оперативному
лечению больных, которые были подробно обсуждены также в III части цикла. Ими
являются (по результатам ТАПБ) : 1) рак, 2) подозрение на рак, 3) «фолликулярная
неоплазия», а также 4) наличие крупного доброкачественного образования
(образований) с симптомами механического сдавления окружающих структур [3]. В
остальных случаях хирургическое лечение не показано.
Конкретные ультразвуковые и цитологические критерии, на которых основаны
показания к оперативному лечению больных, были темой обсуждения IV части
работы [5]. Поскольку современная стратегия лечения больных с узловой
патологией щитовидной железы основывается на совместной и равноправной
клинической оценке результатов обоих методов, в этом разделе мы детально
рассмотрели клиническое значение и врачебную тактику при всех 4 категориях
цитологических диагнозов – 1) доброкачественных, 2) злокачественных (подозрение
на злокачественность), 3) неопределенных (фолликулярная неоплазия) и 4)
неинформативных. При этом каждая категория ТАПБ была проанализирована в
комплексе с результами ультразвуковой оценки этих новообразований.
Настоящий раздел является завершающим, в нем, в виде детального
клинического протокола наблюдения и лечения больных с узловой патологией
щитовидной железы мы подведем итог всему изложенному ранее материалу.
Клинические протоколы
Ниже мы рассмотрим три клинических протокола при узловой патологии
щитовидной железы, а именно : 1) предложенный совместно Американской и
Итальянской Ассоциациями Эндокринологов; 2) разработанный и используемый как
162
стандартный в нашем Институте; 3) наш новый вариант, который в последние годы в
определенных случаях также применяется в клинической практике, но пока еще
только в рамках научного исследования (рис. 1 - 3).
Необходимо отметить ряд немаловажных обстоятельств, касающихся всех
упомянутых протоколов. Каждый из них является системным рабочим документом,
главное предназначение которого - помочь специалисту при принятии
ответственного решения в той или иной клинической ситуации. Хотя
представленные протоколы разработаны независимо друг от друга, основаны на
разных источниках информации и методах ее анализа, обращает на себя внимание
тот факт, что их алгоритмы во многом совпадают, особенно это касается ключевых,
принципиальных моментов диагностики и тактики лечения больных. Вместе с тем, в
некоторых деталях протоколы отличаются существенно. Кроме этого, что вполне
естественно, представленные в них рекомендации могут дать ответ не во всех
возможных клинических ситуациях. Поэтому, с нашей точки зрения, наиболее
оптимальным вариантом работы с любым из выбранных протоколов будет
использование его информации лишь в сочетании с собственным клиническим
опытом, учетом местных условий и возможностей учреждения, а также
индивидуальных особенностей больного.
163
Рис. 1. Клинический протокол при узловой патологии щитовидной железы,
предложенный
совместно
Американской
и
Итальянской
Ассоциациями
Эндокринологов (AACE/AME).
164
Рис. 2. Действующий клинический протокол при узловой патологии щитовидной
железы Института эндокринологии и обмена веществ АМН Украины. Прим. * пояснение в тексте.
165
Рис. 3. Новый вариант клинического протокола при узловой патологии щитовидной
железы Института эндокринологии и обмена веществ АМН Украины.
166
Совместный клинический протокол при узловой патологии щитовидной
железы Американской и Итальянской Ассоциаций Эндокринологов (AACE/AME
Guidelines). Американо-итальянский протокол (далее – АИП) [6] представлен в 2006
г. специалистами ведущих эндокринологических клиник США и Италии (рис. 1). АИП
был разработан преимущественно на основе системного анализа информации ряда
общеизвестных интернет-сайтов, содержащих обширные базы данных научной
медицинской литературы, главным образом MEDLINE (США). Необходимо отметить,
что большой коллектив авторов, являющихся известными в мире специалистами в
области патологии щитовидной железы, создал, в целом, безусловно качественный,
заслуживающий внимания документ, которым вполне можно пользоваться в своей
повседневной практической работе с больными. Вместе с тем, некоторые положения
этого протокола, на наш взгляд, требуют обсуждения и уточнения, поскольку
очевиден ряд несоответствий между структурой его алгоритмической схемы (рис. 1)
и пояснениями в текстовой части. По нашему мнению, это можно объяснить
компромиссом различных точек зрения авторов при решении некоторых спорных
вопросов.
Основные принципы АИП. Согласно положениям протокола, узловая патология
щитовидной железы широко распространена. Результаты последних исследований
показывают, что у населения Северной Америки частота пальпируемых тиреоидных
узлов составляет 3 – 7 %; она превышает 50% по данным ультразвукового или
аутопсийного исследований. Подавляющее большинство узлов щитовидной железы
являются доброкачественными.
Клиническое значение тиреоидных узлов, за исключением редких случаев
сдавления окружающих структур шеи или гиперфункции, главным образом
заключается в необходимости исключить наличие злокачественного образования,
которые составляют около 5 % всех узлов щитовидной железы, вне зависимости от
их размеров. По причине широкой распространенности узловой патологии
щитовидной железы ни с экономической точки зрения, ни с медицинской нет
необходимости направлять все или даже большинство тиреоидных узлов на полное
исследование их структуры и функции. Таким образом, важной клинической задачей
является разработка и следование надежной, экономически обоснованной стратегии
диагностики и лечения узловой патологии щитовидной железы.
Введение в клиническую практику высокочувствительных методов определения
тиреотропного гормона (ТТГ), широкое применение тонкоигольной аспирационной
пункционной биопсии (ТАПБ) и наличие высокоразрешающей эхографии
значительно улучшили качество диагностики новообразований щитовидной железы.
У большинства больных узловая патология не проявляется клинически, лишь в
некоторых случаях может наблюдаться затруднение глотания, нарушение голосовой
функции, ощущение давления, боль, симптомы гипертиреоза или гипотиреоза.
167
Отсутствие клинических симптомов не исключает наличие злокачественного
процесса, по этой причине важна оценка факторов риска рака щитовидной железы.
Ультразвуковое исследование щитовидной железы не следует использовать в
качестве скриннингового метода, тем не менее, всем пациентам, у которых
выявлены пальпируемые узлы, а также при наличии известных факторов риска (рак
щитовидной железы в семье у близких родственников, синдром МЭН2, воздействие
ионизирующего
излучения
в
детском
возрасте,
регионарная
шейная
лимфаденопатия с подозрением на злокачественность) его проведение необходимо.
ТАПБ рекомендуется при размерах узлов ≥ 10 мм; при размерах узлов < 10 мм
пункционную биопсию следует проводить только в тех случаях, когда клиническая
информация или ультразвуковые признаки указывают на возможное наличие
злокачественного образования. ТАПБ является надежным и безопасным методом
исследования; цитологические препататы должны интерпретироваться только
опытным специалистом. При доброкачественном результате пункционной биопсии
пациентам рекомендуется клиническое наблюдение; при злокачественном или
подозрении на злокачественность необходимо оперативное лечение. Склеротерапия
этанолом является эффективным методом лечения доброкачественных кистозных
образований. При большом зобе с симптомами механического сдавления
окружающих структур применяется как хирургическое вмешательство, так и лечение
с помощью радиойода.
Определение сывороточного ТТГ является лучшим начальным лабораторным
тестом оценки функции щитовидной железы, в зависимости от результатов которого
далее проводится исследование свободного тироксина (Т4св), если уровень ТТГ
низкий или антител к пероксидазе (АТПО), если ТТГ высокий. При низком уровне ТТГ
определенную диагностическую информацию может дать радиоизотопное
исследование.
Рутинное
определение
сывороточного
кальцитонина
не
рекомендуется.
Действующий клинический протокол при узловой патологии щитовидной
железы Института эндокринологии и обмена веществ АМН Украины.
В том виде, в котором протокол представлен на рис. 2 (далее – действующий
протокол), используется нами примерно на протяжении последних 5 лет.
Необходимо отметить, что в отличие от АИП, его клинический алгоритм составлен
главным образом на основе результатов собственных научных исследований
ультразвуковых, цитологических, патоморфологических и клинических особенностей
различных типов новообразований щитовидной железы, в том числе проведенных в
рамках различных совместных международных проектов по изучению тиреоидной
патологии. В нашем протоколе учтены также достижения в этих областях ведущих
зарубежных эндокринологических центров.
168
В Институте эндокринологии и обмена веществ АМН Украины (ИЭОВ) ежегодно
проводиться более 30.000 ультразвуковых исследований щитовидной железы, до
2000 пункционных биопсий узлов и 1000 оперативных вмешательств на щитовидной
железе. Таким образом, имеется не только полный замкнутый цикл диагностики и
лечения узловой патологии щитовидной железы с четкой обратной связью
дооперационного и операцинного этапов - такой объем исследований и оперативных
вмешательств позволил за эти годы проверить и достаточно объективно оценить
каждый элемент клинического алгоритма нашего протокола. Нельзя сказать, что в
настоящее время он нас уже полностью удовлетворяет, поскольку результаты
последних исследований позволяют предложить, с нашей точки зрения, более
оптимальный вариант (рис. 3), однако его основные принципы и алгоритмическая
структура, без сомнения, в полной мере соответствуют самым современным
представлениям и требованиям в области диагностики и лечения новообразований
щитовидной железы, протокол прошел серьезную клиническую проверку и это дает
все основания рекомендовать его к использованию в профильных лечебных
учреждениях.
Основные принципы нашего действующего протокола по всем позициям
идентичны АИП.
Новый вариант клинического протокола при узловой патологии
щитовидной железы Института эндокринологии и обмена веществ АМН
Украины.
Этот вариант протокола (далее – новый протокол)
имеет отличия от
действующего лишь в части дооперационной диагностики (рис. 3). Ключевую роль в
основе предлагаемых изменений играет ультразвуковая модель доброкачественных
узлов К1, которая, наряду с другими моделями новообразований щитовидной
железы, была подробно рассмотрена нами в предыдущих работах [4, 5].
Учитывая как ретроспективные, так и проспективные результаты наших
исследований ультразвуковых характеристик различных типов новообразований
щитовидной железы, имеются все основания для существенного изменения
алгоритма действующего протокола : узлы, ультразвуковые характеристики которых
в точности соответствуют моделям К1-А и К1-Б, определяемые как «группа узлового
зоба», включающая узловой зоб (гиперпластические узлы) и «простые» аденомы,
вне зависимости от их размеров, на наш взгляд, не требуют обязательной
пункционной биопсии, поскольку их доброкачественный характер значительно
точнее определяется с помощью современной эхографии.
С нашей точки зрения, ТАПБ эти узлов необходимо проводить в двух случаях : 1)
при направлении больного на оперативное лечение (в случаях наличия симптомов
компрессии окружающих структур); 2) для цитологического подтверждения
169
доброкачественности узла при планировании его последующей склеротерапии
этанолом.
Симптомокомплекс К1 имеет очень высокую визуальную чувствительность
(«узнаваемость» узлов) и это имеет чрезвычайно важное практическое значение,
поскольку, как показывают результаты, это единственная ультразвуковая модель,
правильная оценка которой при соответствующем техническом оснащении (наличии
высококачественного стационарного ультразвукового оборудования), а также, что не
менее важно, подготовке и опыте специалиста ультразвуковой диагностики дает
возможность практически во всех случаях точно предполагать доброкачественность
новообразований щитовидной железы. Поскольку данная группа узлов не требует
оперативного лечения, в тоже время встречается достаточно часто - до 30% у лиц в
возрасте старше 40 лет, при этом составляет подавляющее большинство в
структуре очаговой патологии щитовидной железы, правильная оценка их характера
позволит избежать оперативного вмешательства у значительной части больных –
более 70% с одиночными узлами и подавляющего большинства с многоузловым
зобом [3].
При выявлении узлов, соответствующих другим ультразвуковым моделям, ТАПБ
должна быть рекомендована во всех случаях.
Основные принципы нового варианта нашего протокола идентичны
действующему.
Литература
1. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Стратегия и тактика лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. Часть I : основные типы
новообразований // Ліки України. – 2004, № 10.
2. Матящук С. И., Эпштейн Е. В. Стратегия и тактика лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. Часть 2. Клиническое поведение
различных типов карцином и долгосрочный прогноз // Журн. Ліки Укр. – № 1112/2004 – 1-3/2005.
3. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Стратегия и тактика лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. Часть 3. Показания к
оперативному лечению. Дискуссия // Журн. Ліки Укр. – № 4, 7-10/2005.
4. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Ультразвуковое исследование щитовидной
железы. Атлас-руководство. Изд. 2-е. – К.: “КВІЦ”, 2004. - 382 с.
5. Матящук С. И., Эпштейн Е. В. Стратегия и тактика лечения больных с
узловой патологией щитовидной железы. Часть 4. Клиническая оценка
170
результатов эхографии и пункционной биопсии // Журн. Нов. мед. и фармац.
– 2007. – Т 206, № 2. – С. 22-23.
6. Charib H., Papini E., Valcavi R. American Association of Clinical Endocrinologists
and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for
the diagnosis and management of thyroid nodules // Endocr. Pract. – 2006. – Vol.
12, # 1. – Р. 63-102.
171