ротавирусная инфекция у детей - Саратовский государственный
реклама
Учебно-методическое объединение по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Е.В. Михайлова, А.А. Шульдяков, А.П. Кошкин, Д.Ю. Левин РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ Учебное пособие Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей УМО №766 от 08.12.05 Издательство Саратовского медицинского университета 2006 2 УДК 616. 98: 578. 823. 91] – 092 – 07 – 08 – 084 - 053. 2/07 ББК 51.9 + 55.1 + 57.3 я73 Р79 В учебном пособии представлены данные об этиопатогенезе, клинических, лабораторных и инструментальных признаках ротавирусного заболевания, его лечении. Для врачей – педиатров, инфекционистов. Рецензенты: докт. мед. наук, профессор В.А. Петров; докт. мед. наук, профессор В.А. Анохин. Утверждено к изданию ЦКМС СГМУ © Е.В. Михайлова, А.А. Шульдяков, А.П. Кошкин, Д.Ю. Левин, 2006 © Саратовский медицинский университет, 2006 3 Список сокращений ИФА – иммуноферментный анализ МСМ – молекулы средней массы ПЦР – полимеразная цепная реакция РИ – ротавирусная инфекция РНК – рибонуклеопротеин УЗИ – ультразвуковое исследование ENS – нервная система кишечника IgG – иммуноглобулины класса G IgM - иммуноглобулины класса М NO – оксид азота VIP – вазоактивный кишечный пептид 4 Актуальность проблемы Ротавирусное заболевание (ротавирусный гастроэнтерит) - острая вирусная инфекция; характеризующаяся симптомами общей интоксикации, поражением желудочно-кишечного тракта, развитием симптомов токсикоза и эксикоза. За последние годы существенно возросла роль ротавирусной инфекции в патологии детского гастроэнтерита в возраста. структуре В России заболеваемости частота острыми ротавирусного кишечными инфекциями составляет 7 – 35%, а среди детей до 3-х лет – превышает 60%. Вероятно, причины такого явления не только в увеличении абсолютного числа этих заболеваний, но и в постепенном расширении возможностей лабораторной диагностики - от выявления ротавируса в фекалиях методом электронной микроскопии, или ротавирусного антигена и классов IgM и IgGантител методом иммуноферментного анализа до выявления в последние годы РНК ротавирусов в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Приблизительно 3 млн. детей во всем мире ежегодно умирают от диареи, из которых 440 тысяч смертельных случаев приходится на долю ротавирусной инфекции. По данным Parashar UD около 6% всех эпизодов диареи и 20% смертельных случаев, связанных с диареей, ассоциировано с ротавирусами. Процент заболеваемости ротавирусной инфекцией в холодное время года в общей структуре кишечных инфекций в 2002 году составил по нашим данным – 23%, в 2003 году – 25%, а в 2004 году – 51%. Данный подъем заболеваемости подтверждается тенденцией роста заболевших ротавирусной инфекцией по всей России. Наиболее часто ротавирусная диарея затрагивает возрастную группу от 6 до 12 мес., особенно детей, находящихся на искусственном вскармливании. Ротавирус уникален в этом отношении, т.к. существует большое количество 5 других диарейных заболеваний, у которых не наблюдается такой четкой зависимости от возраста. 2004; ; 51% Годы 2004 2003; ; 25% 2003 2002 2002; ; 6% 0 10 20 30 40 50 60 Проценты, % Рис. 1. Частота выявления ротавирусной инфекции у детей в структуре острых кишечных инфекций за 2002-2004 гг. по данным 1 ДИКБ г. Саратова (декабрь-апрель). В настоящее время остается дискуссионным вопрос патогенеза и, следовательно, патогенетической терапии данной инфекции, а появившиеся сообщения о возможности хронического ротавирусного носительства у детей с иммуносупресией диктуют необходимость более тщательного изучения механизмов развития данного заболевания. Этиологическая характеристика ротавируса Вирусные частицы имеют диаметр от 65 до 75 нм, хорошо идентифицируются при тенеконтрастной электронной микроскопии. При проникновении контрастирующего вещества в вирион выявляется электронно-плотный центр диаметром 38 — 40 нм, который представляет собой так называемую сердцевину, окруженную электронно-прозрачным слоем. Внешний вид вирусных частиц напоминает колесо с широкой 6 ступицей, короткими спицами и четко очерченным ободом, поэтому их стали называть ротавирусами (лат. rota — колесо). Ротавирусы имеют две белковые оболочки — наружный и внутренний капсиды. Сердцевина содержит внутренние белки и генетический материал, представленный двунитчатой фрагментированной РНК. Геном ротавирусов человека и животных состоит из 11 фрагментов, которые могут быть разделены при электрофорезе в полиакриламидном геле (ПААГ) или агарозе. В составе ротавирусов обнаружено четыре антигена; основной из них — это групповой антиген, обусловленный белком внутреннего капсида. С учетом группоспецифических антигенов все ротавирусы делятся на семь групп: A, B, C, D, E, F, G (рисунок 2). Ротавирусы одной группы имеют общий групповой антиген, который выявляется иммунологическими реакциями: иммуноферментный анализ, иммунофлюоресценция, иммунная электронная микроскопия и др. Большинство ротавирусов человека и животных относятся к группе A. Одни авторы считают, что серотип G1 доминирует среди всех других серотипов ротавируса, но в то же время показано, что в определенных странах могут преобладать другие серотипы - G9, G3. Установлено, что серотип G6 – редко вызывает ротавирусные гастроэнтериты у человека. Существуют данные о возможной корреляционной связи определенных серотипов с тяжестью ротавирусной диареи, хотя некоторые авторы отрицают данный факт. Можно сказать, что повсеместно распространенны только 4 серотипа – P8G1, P8G3, P8G4, P4G2 – которые чаще всего вызывают развитие ротавирусной диареи. 7 ТИПЫ РОТАВИРУСОВ: A, B, C, D, E, F, G Рис. 2. Типы ротавирусов человека Эпидемиологическая характеристика заболевания Заболевание широко распространено во многих странах мира, составляя в развивающихся странах около половины всех кишечных расстройств у детей первых двух лет жизни. В США ежегодно наблюдается свыше 1 млн случаев тяжелых ротавирусных диарей среди детей в возрасте от 1 до 4 лет, у 150 больных заболевание заканчивается летальным исходом. У 90% более старших детей в крови обнаруживаются противоротавирусные антитела, что свидетельствует о широком распространении этой инфекции. У части детей и у взрослых инфекция может протекать инаппарантно. Иммунитет типоспецифичен. В разные годы в одной и той же стране могут преобладать различные серотипы. Так, в Австралии в 1975 году преобладал ротавирус серотипа 3, в 1977 и 1978 - серотипа 2, а в 1980 и 1986 чаще выявлялся ротавирус серотипа 1. 8 Заболевают чаще дети в возрасте до 3 лет как в развитых, так и в развивающихся странах. Ротавирусами обусловлено 30-50% всех случаев диареи, требующих госпитализации и проведения регидратационной терапии. Нередко заболевают и взрослые в семьях, где заболел ребенок, заболевают и пожилые лица с ослабленным иммунитетом. На ротавирусную инфекцию приходится около 25% случаев так называемой диареи путешественников. Ротавирусная инфекция может протекать и бессимптомно, такие случаи нередко обнаруживались у новорожденных. Такое течение в дальнейшем защищает детей от тяжелых ротавирусных гастроэнтеритов на протяжении первых 3 лет жизни. Ротавирусная инфекция имеет выраженную сезонность с подъемом заболеваемости в осенний период и дальнейшим ее нарастанием в зимнее время, что связывают с лучшей выживаемостью ротавируса в окружающей среде при низких температурах. Спорадические случаи ротавирусной инфекции отмечаются также и летом, но, как правило, во время похолодания. Обнаружение различных серотипов вирусов зависит также и от географии. Главным источником ротавирусной инфекции является больной гастроэнтеритом, выделяющий с фекалиями весьма значительное количество вирусных частиц. Вирус обнаруживается в фекалиях с первых дней развития клинических симптомов, максимум его выделения отмечается в первые 3-6 дней от начала болезни. Основным механизмом передачи ротавирусной инфекции считается фекально-оральный при бытовых контактах. Нередко заражение происходит при употреблении инфицированной воды и пищи. В некоторых исследованиях ставится под сомнение обязательность фекально-орального пути и обсуждается вопрос о возможности воздушно-капельного механизма передачи ротавирусной инфекции. Авторы указывают на наличие катаральных явлений у 50-75% детей в начале ротавирусного гастроэнтерита, 9 отмечая, что далеко не всегда это объясняется сопутствующей острой респираторной вирусной инфекцией. Источники инфекции: Больной человек Здоровые вирусоносители: дети из организованных коллективов и стационаров, взрослые, прежде всего медицинский персонал род. домов, соматических и инфекционных отделений Пути распространения: Фекально-оральный Контактно-бытовой Респираторный 50 40 % 30 20 2002 2003 2004 10 0 -10 Рис. 3. Количество выявленных больных с кишечной инфекцией ротавирусной этиологии по месяцам за 2002 - 2004 гг. (собственные данные) 10 Ротавирусы - самая частая причина внутрибольничной инфекции, особенно для новорожденных недоношенных детей и больных раннего возраста. Внутрибольничному инфицированию способствуют холодный сезон, длительное пребывание детей в стационаре и скученность в палатах. Существенную роль в передаче ротавирусов играет медицинский персонал: у 20% сотрудников в сыворотке крови обнаруживаются IgM-антитела к ротавирусу и в фекалиях (при отсутствии кишечных расстройств) выявляется ротавирусный антиген. Эпидемиологические особенности ротавирусной инфекции у детей (возможность респираторного и пищевого путей передачи, устойчивость возбудителей во внешней среде, длительное выделение возбудителя в периоде реконвалесценции, носительство вируса детьми и взрослыми, включая медицинский персонал) должны учитываться при стационарном лечении таких больных в инфекционных боксированных отделениях. Патогенез ротавирусной инфекции Этиологическая характеристика ротавируса Ротавирус относится к семейству Reoviridаe, диаметр составляет 37 нм., хорошо идентифицируется при тенеконтрастной электронной микроскопии. Вирусная капсула является трехслойной: внутренний слой (ядро) содержит геном (11 сегментов двунитчатой РНК) (рисунок 4). Сегментированный геном ротавируса имеет способность к комбинированию во время коинфекции. На современном этапе известно 8 основных групп ротавирусов, которые подразделяются на серогруппы (семь главных серогрупп «G») и серотипы. Одни авторы считают, что серотип G1 доминирует среди всех других серотипов ротавируса, но в то же время показано, что в определенных странах могут преобладать другие серотипы - G9, G3. Установлено, что серотип G6 – редко вызывает ротавирусные гастроэнтериты у человека. 11 Существуют данные о возможной корреляционной связи определенных серотипов с тяжестью ротавирусной диареи, хотя некоторые авторы отрицают данный факт Можно сказать, что повсеместно распространенны только 4 серотипа – P8G1, P8G3, P8G4, P4G2 – которые чаще всего вызывают развитие ротавирусной диареи. Рис. 4. Изображение ротавирусов под электронным микроскопом. 12 Особенности изучения патогенеза ротавирусной инфекции Из-за невозможности экспериментального изучения патогенетических механизмов ротавирусной инфекции у детей большинство исследований выполняются на моделях животных. Но определенные трудности возникают и при использовании разных моделей животных. Существует несоответствие в тропизме ротавируса у тех или иных животных к двенадцатиперстной, тощей или подвздошной кишке. Возможно, это связано с расположением определенного рецептора для проникновения вируса в клетку или на дифференцированное поражение энтероцитов влияют другие факторы, требуемые для развития инфекционного процесса. Поиск и идентификация клеточного рецептора позволят решить данную проблему. Роль структурных белков в патогенезе инфекции. Большое значение в более детальном изучении проблемы патогенеза ротавирусной инфекции придается открытию вирусных генов и белков, а так же идентификации факторов вирулентности. Были обнаружены гены, которые кодируют структурные (VP3, VP4, VP6, VP7) и неструктурные (NSP1, NSP2, NSP3, NSP4, NSP5) белки. VP7 – гликопротеид и главный белок внешней оболочки вирусного капсида. Белки VP4 и VP7 – обнаружены во внешней белковой оболочке вируса, роль каждого из них до конца не выяснена. Белок VP4 под воздействием трипсина трансформируется в VP5 и VP8. Считается, что VP4 и VP7 необходимы для вирусной адсорбции и проникновения в эпителиальные клетки. Белки VP3 и VP7 участвуют в транскрипции вирусной РНК и возможном исправлении поврежденной вирусной структуры. Доказано, что комбинация VP6 и NSP4 является специфической детерминантой хозяина, т.е. определяет морфогенез ротавирусного ответа, а VP7 вызывает основной иммунный ответ со стороны макроорганизма (вируснейтрализация). 13 Мало данных накоплено относительно функции большинства неструктурных белков. Установлено, что они могут принимать участие в вирусной репликации, и таким образом увеличивать эффективность вирусной сборки. Неструктурный белок NSP3 взаимодействует с эукариотическим фактором инициирования e1F4G и специфическим белком RoXaN, связывается с мРНК и, таким образом, влияет на репликацию вируса. NSP1, как было показано в ходе экспериментов, может «запрещать» выработку интерферон-регулирующего фактора 3, а NSP2 необходим для сборки вирусных частиц (рисунок 5). Рис. 5. Структурные и неструктурные белки ротавируса NSP4 – первый вирусный энтеротоксин. Множество сообщений, появившихся в последние годы о роли NSP4 – одного из неструктурных белков в развитии ротавирусной диареи, заставили по-иному взглянуть на патогенез данного заболевания. 14 Специфический для вируса NSP4 – энтеротоксин, как было определено, вызывает секреторную диарею подобно бактериальным токсинам. Было показано, что очищенный NSP4 – пептид при введении здоровым реципиентам вызывает клиническую Существуют доказательства участия картину других диарейного синдром. белков развитии в энтеротоксигенной диареи, их возможное влияние на вирусную репликацию предполагает наличие модифицирующего эффекта на последней стадии развития диареи, когда наращивание клеточных вирусных белков может вызывать активацию врожденных механизмов защиты хозяина, которые поддерживают и потенциируют энтеротоксигенный эффект NSP4 на слизистую оболочку кишечника. В эксперименте достоверно установлено, что при введении NSP4-пептида, с 22 аминокислотами, синтезируемыми от COOH-конца NSP4, возникает диарея в течение 4 часов. Белок полной длины также вызывает диарею, тогда как последовательность этого пептида с аминокислотами 96-135 - не вызывает развитие диареи. NSP4 –пептид различается по физико-химическим свойствам у людей и животных, но только 14 аминокислот, входящих в структуру пептида являются постоянными для всех модификаций белка, так называемая «ядовитая область». В настоящее время определено уникальное влияние белка NSP4 на развитие диареи у детей раннего возраста, что не характерно для других белков ротавируса. Именно NSP4 вызывает диарею в моделях новорожденных животных, но не у взрослых. Определено, что NSP4 пептид, содержащий физиологически активную COOH-область (112-175 окружающую среду Внеклеточные формы аминокислоты), через NSP4 может Гольджи-независимый могут инициировать продуцироваться путь в пиноцитоза. энтеротоксигенные эффекты на слизистую оболочку, что, возможно, связано с взаимодействием с пока еще не определенным клеточным рецептором, причем в этом случае 15 мобилизация кальция происходит опосредованно через фосфолипазу С с последующим притоком анионов к «молодым» эпителиоцитам. Таким образом, мобилизация кальция происходит независимо от возраста и несколько отличается от типичной передачи сигнала через фосфолипазу С. Вероятно, NSP4 вызывает секрецию хлоридов путем взаимодействия с поверхностными белками мембран, возраст - зависимыми кальций- чувствительными ионными каналами. Кроме основного механизма мобилизации кальция, NSP4 пока не выясненным образом реализует вторичные механизмы, что доказано в экспериментах на моделях животных, у которых «обычные» пути мобилизации кальция были запрещены дефектом трансмембранного переносчика хлора (CFTR). Впоследствии этот эффект NSP4-пептида может быть использован в лечении младенцев с мекониальной непроходимостью. Наряду с основным механизмом воздействия NSP4 через «запрещение» кальций и G-протеин чувствительного пиноцитоза и уменьшения поляризации анионной гидролазы, ведущей к изменению адсорбции углеводов, также доказано, что NSP4 пептид может непосредственно запретить функционирование клеточного натрий - зависимого транспортера глюкозы SGLT-1. В дальнейшем NSP4 подвергает изменению динамику распределения актина в клетке, в результате чего меняется трансмембранный транспорт. Не менее важное открытие было сделано при определении кристаллической структуры NSP4, в ходе экспериментальных исследований было показано, энтеротоксигенную что часть полной последовательность молекулы пептида белка, (114-135) включая может трансформироваться в гомотетрамер. Это потенциально может затронуть клеточный эндоплазматический ретикулюм, выполняя роль кальциевого канала. 16 Аспекты взаимодействия вируса и макроорганизма. Как же происходит взаимодействие ротавируса и организма хозяина? Уже в первые сутки заболевания ротавирус можно обнаружить в эпителиоцитах двенадцатиперстной кишки и в верхнем отделе тонкого кишечника. Инфицирование ротавирусом зависит от ряда причин: состояние pH желудочного сока (как и в случае со многими патогенными микроорганизмами – кислая среда губительна для ротавируса), наличие ингибитора трипсина (является активатором репродукции вируса), количество функционально незрелых энтероцитов. Ротавирусы поражают «зрелый» эпителий, возможно поражение до 2/3 верхнего отдела тонкого кишечника. После репликации инфекционные частицы выходят в просвет кишечника, происходит дальнейшая репродукция в отдаленных от центра областях тонкого кишечника. Установлено, что ротавирус может поражать и начальные отделы толстого кишечника. Экспериментальные исследования показали, что для проникновения вируса в эпителиальную клетку важную роль играет липидный состав мембраны клетки, в частности присутствие холестерина. Попадание ротавирусов внутрь клетки вызывает повреждение цитоскелета эпителиоцитов и их отторжение от микроворсинок. Попадание ротавируса в клетку многоэтапный процесс, в течение которого происходит, по крайней мере, 3 контактных взаимодействия. Некоторые серотипы ротавируса для проникновения в клетку нуждаются в специфических, содержащих сиаловую кислоту, рецепторах. Специфический для ротавируса рецептор, как считают некоторые исследователи, состоит из нескольких молекул, в том числе белок hsc70. Установлена важная роль белков alpha2beta1integrin, integrin alphaVbeta3 и hsc70, которые имеет большое значение для интеграции вируса в клетку, при этом весь процесс контролируется вирусным белком VP4. 17 Одновременно ускоряется продвижение эпителиальных клеток от основания к верхушке ворсинки (рисунок 6). Ускоренный митоз приводит к появлению пула клеток, которые не успевают дифференцироваться, они являются структурно и функционально незрелыми, что приводит к накоплению избыточного количества негидролизованных (не всосавшихся) углеводов, преимущественно лактозы, а также специализированных белковпереносчиков, с помощью которых осуществляется транспорт продуктов гидролиза пищевых субстратов (моносахаридов, аминокислот) из просвета кишки. Оставшиеся в просвете кишки (не всосавшиеся) вещества с высокой осмотической активностью являются причиной нарушения реабсорбции воды, электролитов и развития водянистой диареи. Поступая в толстую кишку, эти вещества становятся субстратами для ферментации кишечной микрофлорой с образованием большого количества органических кислот, газообразного водорода, углекислого газа, метана и воды. Результатом являются повышенное газообразование в кишечнике (метеоризм) и снижение рН-кишечного содержимого. Отмечено, что уровень цАМФ и цГМФ при данной инфекции в эпителиоцитах не изменяется, а показатели щелочной фосфатазы снижаются 18 Рис. 6. Гистологические изменения в микроворсинках в остром периоде ротавирусной инфекции Наиболее часто болеют ротавирусной инфекцией дети раннего возраста. Однако остается неясным - вследствие каких механизмов отмечается четкая возрастная зависимость данного заболевания. Существует несколько гипотез, пытающихся дать объяснение данному феномену. Возникновение диареи при ротавирусной инфекции у детей может быть связано: 1. с патологическими изменениями в микроворсинках тонкого кишечника и одновременным снижением абсорбции жидкости на фоне неразвитого толстокишечного резерва всасывания у маленьких детей; 2. со специфической осмотической проходимостью слизистой оболочки у детей раннего возраста; 19 3. возрастными особенностями секреции электролитов и жидкости. Четко установлено, что в эпителиальных клетках существуют сложные скоординированные механизмы взаимодействия ионных насосов, мембранных каналов и белков переносчиков, в результате комбинированного влияния которых возникает электрический потенциал клетки. Экспериментальные данные показывают, что поляризованные монослои культуральных эпителиоцитов не в состоянии давать цитолиз при заражении ротавирусами, в отличие от неполяризованных. Наличие осмотического и клеточно-опосредованного секреторного компонентов ротавирусной диареи может быть рассмотрено с двух сторон: • ротавирусная диарея инициируется вирусным воздействием (передачей сигнала) в пределах организма хозяина для запуска механизма «выживания» вируса (репродукция и распространение); • ротавирусная диарея является следствием ответа защитных систем макроорганизма и представляет собой активацию эндогенных механизмов, элиминирующих ротавирус. Эти заключения выдвигают на первый план 2 клеточных механизма, активно использующихся при ротавирусной инфекции и позволяющие поновому взглянуть на терапевтические подходы к лечению ранних и поздних стадий диареи. Ряд работ иностранных авторов посвящено роли воспалительного процесса в патогенезе ротавирусной инфекции. Как показали многие группы исследователей, ротавирусное инфицирование является причиной высвобождения внутриклеточного кальция и развития синдрома цитолиза. Однако, в отличие от влияния бактериальных токсинов на мобилизацию кальция с последующим развитием выраженного воспалительного ответа, при ротавирусной инфекции такого не происходит. Причем, в экспериментах на мышах, обнаружено, что воспалительный ответ в слизистой оболочке 20 кишечника ограничен мононуклеарной инфильтрацией lamina propria, а при гистологическом исследовании обнаруживается вакуолизация цитоплазмы клеток в небольшом проценте случаев. Учитывая, что эксперименты проводились на неодинаковых моделях животных, их результаты также несколько разнятся. Таким образом, наиболее вероятно следующее заключение: воспалительные изменения в слизистой оболочке кишечника не играют первую роль в развитии диареи, т.к. диарея возникает уже при низких уровнях вирусной нагрузки до развития цитопатологических изменений. В моделях животных превентивное лечение цитопротективными факторами предотвращает гистологические изменения и приводит к невозможности развития диареи. Чаще всего ротавирусная инфекция ограничивается пределами слизистой оболочки кишечника, но в нескольких клинических наблюдениях ротавирусы были обнаружены и в lamina propria. Не менее важным остается вопрос о возможности развития воспалительного процесса при внекишечной локализации ротавируса – на слизистых оболочках верхних дыхательных путей. Все попытки с помощью электронного микроскопа обнаружить ротавирусы в носоглоточных смывах закончились неудачей. Некоторые авторы предполагают занос ротавирусов на слизистую оболочку верхних дыхательных путей во время еды. Но в то же время нельзя исключить и возможность развития внекишечной ротавирусной инфекции у детей с измененной реактивностью. В некоторых клинических наблюдениях обнаружена внекишечная локализация ротавируса: печень, почки, сердце, головной мозг. Имеются работы об этиологической роли ротавируса в развитии вирусных энцефалитов, когда ротавирус определялся в ликворе, и энцефаломиелитов. 21 Доказана ассоциативная связь ротавирусной инфекции и риском возникновения сахарного диабета 1 типа. Описаны случаи летальных исходов при внекишечной локализации с развитием патологического процесса в сердце, печени, почках. Механизм распространения ротавирусов по организму хозяина до конца не ясен, но имеются отдельные наблюдения, показывающие, что один из возможных механизмов вирусемии может реализовываться через клетки лимфатической системы. Установлено, что NSP3 является одним из основных детерминирующих белков в этом процессе. Возможность генерализации инфекции диктует необходимость поиска основных механизмов, ведущих к распространению ротавирусов по организму хозяина, предотвращению развития этого процесса, что может осуществиться с добавлением в стандарты лечения специфической противоротавирусной терапии. Вторичные опосредованные механизмы развития диареи. Несомненно, что одним из механизмов развития диареи, являются изменения в сосудистом русле и развитие апикальной ишемии ворсинки. Важную роль в развитии диареи в результате ишемии, естественно, играют вазоактивные вещества (особенно простогландины). Установлено, что применение нестероидных противовоспалительных средств способствует сокращению продолжительности диареи. Также определено, что одним из главных регуляторных факторов при развитии диареи вырабатываемый является вазоактивный эндокринной системой кишечный кишечника. пептид VIP (VIP), уменьшает абсорбцию в слизистой оболочке, что играет важную роль и при других патологических состояниях (в том числе при реакции гиперчувствительности). Возникает реактивное воспаление и нарушение гидробаланса слизистой оболочки. 22 Этот врожденный механизм защиты актуален и для ротавирусной инфекции, что свидетельствует о «стереотипии местных рефлексов». В связи с чем, возможно, развитие второй энтеронейрогенной стадии диареи без развития выраженного воспалительного процесса в слизистой оболочке. Установлено, что ротавирус-индуцированная ишемия вызывает изменения в продукции NO с каскадом сосудистых нарушений, которые приводят к продукции простогландинов PGe2 и цГМФ–зависимой секреции анионов через неадренэргические и нехолинэргические рецепторы нервной системы кишечника (ENS). Участие ENS во второй стадии ротавирусной диареи доказано экспериментально с наркотической блокадой, которая выявила основные механизмы, ответственные за трансмембранный транспорт. Так обработка рецепторов секретомоторной рефлекторной дуги ENS (лидокаин, мезоламин) вызывала исчезновение диареи. В то же время в исследованиях с ингибитором энкефалина ракетотрилом у детей с ротавирусной продолжительности диареей диарейного было выявлено синдрома. Известно, что уменьшение повышение выработки эндогенного энкефалина приводит к повышению уровня цАМФ, поэтому положительный эффект на введение ракетотрила (ацетофана) показывает, что и при ротавирусной диарее происходит активация этого врожденного механизма защиты, вызванного реактивным воспалением слизистой оболочки, хотя учитывая данные других авторов – этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении. В процессе развития ишемии клетки ENS секретируют галанин, ещё более усугубляющий ишемию. Пока не известно – это обычный или отдельный механизм в развитии диареи вследствие ишемии. Остается непонятным – может ли NSP4 обходить сродство к галанин-1 рецептору, действуя на внутриклеточном уровне, например на уровне общей чувствительности токсинов к передаче сигнала через протеин G. 23 Иммунитет и патогенез. В ряде исследований показано, что при ротавирусной инфекции у детей выявляется дефицит по Т-лимфоцитам (у 78%), по Т-хелперам (46%), содержанию IgA (67%), фагоцитарному показателю; снижена комплементарная активность крови. Аналогичные изменения показателей иммунитета, свидетельствующие об изменении, главным образом, Тхелперного звена, о снижении активности фагоцитоза и резервных возможностей фагоцитарно-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов в острый период заболевания получены и рядом других авторов. Наличие иммунологической недостаточночти, в основном, по относительному гипосупрессивному типу (снижение CD8, повышение ЦИК) связано с тем, что вирус, возможно, продуцирует развитие иммунопатологических реакций. Отсутствие активной продукции иммуноглобулинов в остром периоде заболевания обуславливает массивное поступление вирусов и их антигенов в кровь и развитие тяжелых форм заболевания. Установлено, что ротавирусы – слабые «антигенные раздражители» для Т-клеток, вырабатывающих гаммаинтерферон. Сложный характер патогенетических механизмов возникновения диареи, недостаточность иммунологического ответа и отсутствие адекватной профилактики при ротавирусной инфекции ведет к поиску новых подходов к терапии данного заболевания. Возможность вирусемии и развития специфического поражения различных органов определяет необходимость использования противовирусной терапии с самого начала заболевания. Таким образом, на современном этапе патогенез ротавирусной инфекции существенно дополнился новыми сведениями, доказывающими сложный генез диарейного синдрома, включающего два основных компонента: секреторный и осмотический. 24 Белок NSP4 – первый вирусный энтеротоксин, обуславливающий развитие диарейного синдрома. Патогенез диареи можно разделить на 2 фазы: энтеротоксигенную (обусловленную воздействием NSP4 пептида и, возможно, других белков ротавируса) и энтеронейрогенную (обусловленную опосредованными эффектами ENS, возникающими в результате ишемии и также, возможно, связанных с вирусными белками). Фазы патогенеза ротавирусной инфекции: • Энтеротоксигенная фаза (воздействие NSP4-пептида и, возможно других белков ротавируса) • Энтеронейрогенная фаза (обусловленная опосредованными эффектами нервной системы кишечника, возникающими в результате ишемии и также, возможно, связанными с вирусными белками). Уникальная возрастная зависимость возникновения ротавирусной диареи, вероятно, обусловлена взаимодействием белка NSP4 и пока ещё не определенного рецептора. Сходство эффектов NSP4-пептида и бактериальных токсинов диктует необходимость их дополнительного изучения и, возможно, позволит получить дополнительную информацию о патогенетических аспектах развития диарейного синдрома. 25 Клиника ротавирусной инфекции у детей Клиническая картина заболевания достаточно широко представлена в исследованиях различных авторов. Заболевание чаще всего начинается остро, с повышения температуры тела, появления симптомов интоксикации, диареи и повторной рвоты. Указанные симптомы отмечаются у 90% заболевших детей и возникают почти одновременно, чаще в первые дни болезни. У 10% больных рвота и диарея появляются на 2-3 день заболевания. Наличие триады симптомов: повышенная температура тела, рвота и понос – позволили зарубежным исследователям охарактеризовать ротавирусную инфекцию как DFV-синдром (диарея, лихорадка, рвота). В литературе описано также постепенное начало заболевания с нарастанием тяжести процесса и развитием обезвоживания, что нередко служит основанием для поздней госпитализации. Установлена связь между возможностью развития инфекции и системой HLA. Присутствие антигенов ротавирусной HLA – А26 (А2-А26, В8-В27, В14-В35, А2-В14, А26-В16) увеличивает относительный риск заболевания в 3-15 раз. Наличие антигенов А2-В40 – оказывает протективное влияние в плане предотвращения развития болезни. Легкие формы ротавирусной инфекции чаще наблюдаются у детей с антигенами HLA – В17, а среднетяжелые и тяжелые формы – при наличии А26, В14. Инкубационный период составляет 1-5 дней. Характеристика различных клинических форм заболевания : Легкая форма: • Субфебрильная температура тела (1-2 дня), в 12-20% случаев – на нормальных цифрах • Нечастая рвота • Стул жидкой кашицей, учащенный до 2-3 раз в день • Интоксикация умеренная в течение 1-2 дней 26 • На 4-5 день – обычно наступает выздоровление Среднетяжелая форма: • Температура тела фебрильная • Повторная рвота (1,5-2 дня) • Выраженная интоксикация (вялость, бледность кожных покровов и др.) • Стул до 8-16 раз в день, водянистый, обильный • Длительность диареи 1-3 дня • Эксикоз 1-2 степени Тяжелая форма: • Тяжесть состояния нарастает на 2-4 день заболевания • Стул водянистый более 25-30 раз в день • Эксикоз 2-3 степени • Гемодинамические нарушения • Диарея сохраняется не менее 2-3 дней • Выздоровление в благоприятных случаях на 8-10 день заболевания К факторам, способствующим развитию тяжелой формы заболевания следует отнести отягощенный возраст преморбидный ребенка, фон, искусственное сочетанное вскармливание, течение вирусно- бактериальной инфекции. Группы риска по развитию ротавирусоносительства: • Ранний возраст (первый год жизни) • Переход на искусственное вскармливание (особенно в первые месяцы жизни) • Закрытые детские учреждения • Инфицирование ротавирусом в нозокомиальных условиях • Течение заболевания по энтеритическому варианту в легкой и тяжелой формах • Наличие признаков угнетения Т-клеточного и местного иммунитета • Специфические антигены HLA 27 Клинико-лабораторная характеристика среднетяжелой формы ротавирусной инфекции у детей Среднетяжелая форма ротавирусной инфекции встречается у 73,4% детей с ротавирусной инфекцией. Дети до 1 года составляют 36,2%, от года до 3 лет – 73,8%. При анализе начала заболевания можно отметить, что в 100% случаев заболевание начинается остро, с появления 3 симптомов: рвоты, повышенной температуры тела, жидкого стула. В 34,3% случаев начало среднетяжелой формы ротавирусной инфекции характеризуется появлением повышенной температуры тела и жидкого стула. Реже всего (в 15,2%) заболевание начинается с повышения температуры тела и рвоты. У детей до 1 года со среднетяжелой формой - заболевание в 50% случаев начинается с сочетания: повышенной температуры тела и жидкого стула. В 21,1 % случаев начало заболевания характеризуется повышением температуры тела и рвотой, что в ряде случаев позволяет установить предварительный диагноз при поступлении в стационар: острый гастрит. Заболевание у детей с года до 3 лет со среднетяжелой формой чаще начинается с сочетания: повышенной температуры тела, жидкого стула и рвоты (в 37,3% случаев). В 25,4% случаев ротавирусная инфекция проявляется сочетанием: рвота + жидкий стул, или повышенная температура тела + жидкий стул. Только у 11,9% детей начало заболевания характеризуется сочетанием рвоты и повышенной температуры тела. Наиболее часто у детей в обеих возрастных группах встречается синдром гастроэнтерита: до 1 года – 65,8%, 1-3 года – 65,7% (таблица 1), У детей до года в 15,8% регистрируется гастроэнтероколит, а энтероколит и энтерит встречаются в 13,2% и 5,2% соответственно; в то 28 время как у 26,9% детей 1-3 лет диагностируется гастроэнтероколит, а энтероколит и энтерит только в 4,4% и 3% случаев соответственно. Таблица 1 Частота выявления основных синдромов поражения ЖКТ при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции у детей Синдромы Среднетяжелая заболевания форма до года (n = 38) 1-3 лет (n = 67) (n = 105) Острый n % n % n % 69 65,7 25 65,8 44 65,7 24 22,9 6 15,8 18 26,9 8 7,6 5 13,2 3 4,4 4 3,8 2 5,2 2 3 гастроэнтерит Острый гастроэнтероколит Острый энтероколит Острый энтерит n – число наблюдений Синдром интоксикации при ротавирусной инфекции характеризуется повышением температуры тела, рвотой, ухудшением самочувствия, снижением аппетита, вялостью, бледностью кожных покровов, появлением «мраморного» рисунка кожи у детей, приглушенностью сердечных тонов, систолическим шумом при аускультации сердца. Частота выявления и продолжительность клинических симптомов интоксикации в сравниваемых возрастных группах представлена в таблице 2, 3. 29 Таблица 2 Частота выявления клинических симптомов интоксикации при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции у детей Симптомы Среднетяжелая До 1 года 1 – 3 лет интоксикации форма (n = 38) (n = 67) (n = 105) n % n % n % 99 94,3 35 92,1 64 95,5 37,0 – 37,9 гр. 40 40,4 18 51,4 22 34,4 38 – 38,9 гр. 47 47,5 12 34,3 35 54,6 > 39 гр. 12 12,1 5 14,3 7 11 Рвота 93 88,6 31 81,6 62 92,5 до 5 раз в сутки 77 82,8 29 93,5 48 77,4 > 5 раз в сутки 16 17,2 2 6,5 * 14 22,6 * Вялость 105 100 38 100 67 100 Снижение аппетита 105 100 38 100 67 100 Приглушенность 65 61,9 24 63,2 41 61,2 46 43,8 18 47,4 28 41,8 18 17,1 8 21,1 10 15 Повышенная температура тела сердечных тонов Бледность кожных покровов Систолический шум на верхушке Примечание: *- статистически значимое различие между группами, n – число наблюдений 30 Таблица 3 Продолжительность (в днях) клинических симптомов интоксикации при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции у детей Симптомы Средняя продолжительность (M ± m) интоксикации (n = 105) До года (n = 38) 1-3 лет (n = 67) Повышенная 2,61 ± 0,12 2,48 ± 0,185 2,68 ± 0,157 Рвота 1,58 ± 0,08 1,64 ± 0,164 1,59 ± 0,104 Вялость 3,42 ± 0,15 3,36 ± 0,23 3,46 ± 0,105 Снижение аппетита 3,38 ± 0,15 3,34 ± 0,245 3,403 ± 0,106 Приглушенность 2,66 ± 0,11 2,58 ± 0,169 2,7 ± 0,157 2,36 ± 0,13 2,38 ± 0,2 2,35 ± 0,179 1,66 ± 0,14 1,5 ± 0,189 1,8 ± 0,2 температура тела сердечных тонов Бледность кожных покровов Систолический шум на верхушке n – число наблюдений Повышенная температура тела отмечается у 94,3% детей, причем в 47,5% случаев в интервале 38 – 38,9 гр. Температура 37 – 37,9 гр. регистрируется у 40,4% детей и только в 12,1% случаев встречается гипертермия свыше 39 гр. Средняя продолжительность повышенной температуры тела составляет 2,61 ± 0,12 дней. У детей до года в 51,4% случаев температура тела колеблется в интервале от 37,0 до 37,9 гр., тогда как в более старшей возрастной группе преобладает (в 54,6% случаев) температура в интервале 38 – 38,9 гр. Рвота, как один из основных симптомов заболевания, отмечается у 88,6% детей, причем доминирует кратность рвоты до 5 раз за сутки (82,8%), в среднем, продолжительность данного симптома составляет 1,58 ± 0,08 дней. 31 Рвота у детей до 1 года встречается в 81,6% случаев, тогда как в сравниваемой возрастной группе в 92,5%. Следует отметить, что многократная рвота (более 5 раз) чаще отмечается у детей старше года (в 22,6%), у детей до 1 года только в 6,5%. Вялость и снижение аппетита регистрируется у всех (100%) детей, средняя продолжительность которых приблизительно одинакова и составляет 3,42 ± 0,15 и 3,38 ± 0,15 дней соответственно. Бледность кожных покровов встречается в 43,8% случаев (продолжительность 2,36 ± 0,13 дней). Приглушенность сердечных тонов и систолический шум на верхушке сердца отмечаются у 61,9% и 17,1% больных соответственно (средняя продолжительность данных симптомов 2,66 ± 0,11 и 1,66 ± 0,14 дней). Для лабораторной оценки выраженности интоксикационного синдрома мы определяли уровень молекул средней массы в моче – как универсального показателя токсикоза. Результаты исследования представлены на таблице 4. Таблица 4 Уровень молекул средней массы в моче (в опт. ед.) у детей со среднетяжелой формой ротавирусной инфекции в острый период (M ± m) Среднетяжелая До 1 года (n = 15) 1 – 3 лет (n = 28) форма (n = 43) 0,42 ± 0,004 * Нормальные показатели * 0,43 ± 0,005 * * 0,41 ± 0,006 * 0,31 ± 0,02 Примечание: справа * - статистически значимое различие с группой контроля, слева * - статистически значимое различие между группами, n – число наблюдений Уровень молекул средней массы в острый период среднетяжелой формы ротавирусной инфекции у детей составляет 0,42 ± 0,0048 оптических единиц, что достоверно отличается от нормы МСМ в моче (p < 0,05). Имеются также достоверные отличия в уровне МСМ в разных возрастных группах: у детей до года данный показатель выше и составляет 0,43 ± 0,005 опт. ед., тогда как у детей старше года - 0,41 ± 0,006 опт. ед., что можно объяснить более выраженным характером токсикоза в данной возрастной группе. 32 В общем анализе крови у детей в разных возрастных группах отмечаются следующие особенности: лейкоцитоз встречается в приблизительно одинаковом проценте случаев (15-18%), тогда как лейкопения чаще регистрируется в возрасте старше года (20,9%), у детей до года только в 13,2% случаев. Нейтрофелез встречается у детей до года в 26,3%, а в группе детей старше года в 10,4%. Ускоренное СОЭ наблюдается в 3 раза чаще у детей до года (15,8%), чем у детей с 1 года до 3 лет (4,5%). Для оценки выраженности воспалительного процесса при ротавирусной инфекции мы определяли титр С-реактивного белка полуколичественным методом в первые сутки заболевания. Полученные результаты представлены в таблице 5. Таблица 5 Титры С-реактивного белка при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции у детей в острый период Значения Среднетяжелая До года (n = 16) 1 – 3 лет (n = 21) форма (n = 37) n % n % n % 6 16,2 2 12,5 4 19 1:1 15 40,6 8 50 7 33,3 1:2 10 27 4 25 6 28,7 1:4 6 16,2 2 12,5 4 19 1:8 и более --- --- --- --- --- --- отрицательный результат n – число наблюдений Процент положительных результатов при среднетяжелой форме заболевания составляет 83,8%, причем в исследуемых группах преобладают титры С-реактивного белка 1:1 (у детей до года выявляется в 50%, старше года в 33,3% случаев). 33 Поражение желудочно-кишечного тракта при ротавирусной инфекции проявляется рядом симптомов: боли в животе, вздутие и урчание, болезненность при пальпации. Наиболее часто поражение желудочно-кишечного тракта при ротавирусной инфекции у детей при среднетяжелой форме заболевания проявляляется вздутием и урчанием живота – у 57,1% детей, продолжаясь, в среднем, 2,25 ± 0,124 дней. Болезненность при пальпации регистрируется у 17,1% детей (продолжительность данного симптома составляет - 1,85 ± 0,253 дней). Боли в животе встречаются у 20% детей, в среднем, продолжаясь 1,58 ± 0,211 дней. У детей старше года в два раза чаще регистрируются такие симптомы, как боли в животе (у детей до года – 10,5%, старше года – 25,4%) и болезненность при пальпации живота (у детей до года – 10,5%, старше года – 20,9%). Синдром диареи в исследуемой группе характеризуется появлением у больных учащенного стула, появлением различных патологических примесей в стуле. Кишечная дисфункция при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции характеризуется появлением жидкого стула в 100% случаев со средней продолжительностью диареи 3,21 ± 0,15 дней. Частота стула в 62,9% случаев не превышает 5 раз в сутки. Небольшое количество слизи в стуле регистрируется у 63,8% детей (средняя продолжительность составляет 2,31 ± 0,11 дней). Для подробной характеристики испражнений в данной группе детей проводилось расширенное копрологическое исследование. Характеристика копрограммы у детей до года: Наиболее часто при гастроэнтерите консистенция стула в исследуемой группе представляет собой жидкую кашицу (60%), содержание лейкоцитов в 64% случаев не превышает 10 в поле зрения. Среди патологических компонентов отмечается явное преобладание нейтрального жира – до 80% 34 всех детей с синдромом гастроэнтерита. Можно также отметить, что при остром гастроэнтероколите преобладают не нейтральный жир (33,3%), а мыла – 50%. Характеристика копрограммы у детей 1-3 лет: Консистенция стула при гастроэнтерите наиболее часто представляет собой водянистую кашицу (63,6%), тогда как при гастроэнтероколите – жидкую кашицу (83,3%). Содержание лейкоцитов в 61,4% случаев при гастроэнтерите не превышает 10 в поле зрения, в отличие от этого при гастроэнтероколите наблюдается преобладание содержания лейкоцитов от 10 до 30 в поле зрения – в 83,3% случаев. В структуре компонентов патологических примесей доминирует нейтральный жир, так при гастроэнтерите он обнаруживается в 63,6%, при гастроэнтероколите в 33,3% случаев. Таким образом, выявлены следующие особенности: • У детей до года с синдромом гастроэнтерита консистенция стула чаще представлена в виде жидкой кашицы (60%), тогда как у детей старше года в виде водянистой кашицы (63,6%). • В обеих возрастных группах с синдромом гастроэнтероколита преобладает консистенция стула в виде жидкой кашицы (до 1 года и старше года – в 83,3%). • В обеих возрастных группах с синдромом гастроэнтерита содержание лейкоцитов в 61-64% не превышает 10 в поле зрения. • В группе детей старше года с синдромом гастроэнтероколита отмечается доминирование содержания лейкоцитов до 30 в поле зрения (83,3%), в то же время у детей до года преобладает содержание лейкоцитов до 10 в поле зрения (66,7%). • Нейтральный жир в обеих возрастных группах преобладает над другими компонентами копрограммы и выявляется у детей до года с синдромом гастроэнтерита в 80%, старше года в 63,6% случаев. 35 • Крахмал чаще наблюдается в копрограмме детей старше года – 34,1%, тогда как у детей до года только в 8% случаев. • В обеих возрастных группах с синдромом гастроэнтероколита отмечается одинаковый уровень выявления нейтрального жира – 33,3%, но в то же время у детей до года чаще определяется в копрограмме мыла (до года – 50, старше года – 22,2%) и жирные кислоты (до года – 16,6%, старше года – 5,5%). Для оценки содержания редуцирующих субстанций в кале нами проводилась реакция Бенедикта. В структуре результатов в первые сутки заболевания преобладает содержание углеводов от 5 до 10 г/л (33,3%). Количество резко положительных результатов составляет 13,3%, тогда как отрицательные результаты встречаются всего в 6,7% случаев. Для оценки нарушения функционального состояния поджелудочной железы в острый период заболевания мы определяли содержание а-амилазы в моче, а также проводили ультразвуковое исследование данного органа. Повышение а-амилазы в моче зарегистрировано у 14,6% детей, чаще всего – 85,4% случаев данный показатель остается в пределах нормы. Содержание а-амилазы, в среднем, составляет 30,36 ± 5,459 (мг/(с*л). Повышенное содержание а-амилазы мочи выявлено в исследуемых группах в 12-18% случаев, данный показатель несколько выше у детей до года, но не достоверно (критерий Манна-Уитни 0,0578, тест КолмогороваСмирнова – 0,0897). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено, что у 72,7% размеры поджелудочной железы в острый период заболевания увеличены, тогда как только у 27,3% обследованных размеры остаются в норме. При исследовании изменения эхогенности поджелудочной железы 36 установлено, что в 81,8% случаев наблюдается понижение эхогенности, что можно связать с развитием интерстициального отека. Ацетонемическое состояние при среднетяжелой форме ротавирусной инефкции отмечается у 20,9% всех обследованных детей. Данный симптомокомплекс характеризуется появлением сухости кожных покровов, гиперемией щек, слизистой губ, запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, кетонурией. Наиболее часто у детей со среднетяжелой формой ротавирусной инфекции отмечается кетонурия с содержанием ацетона «++» - у 50%, «+++» у 27,3% детей. Кетонурия чаще выявляется в возрастной группе детей старше года (23,9%), у детей до гола в 15,8% случаев. В 66,7% у детей до года уровень кетонурии соответствует «++», тогда как в более старшей возрастной группе в 43,75%. Учитывая частое течение ротавирусной инфекции с катаральным синдромом со стороны верхних дыхательных путей, мы провели анализ наиболее часто встречающихся симптомов в исследуемой группе. Катаральные симптомы у детей со среднетяжелой формой ротавирусной инфекции встречаются в 23,8% случаев. Наиболее часто регистрируются следующие симптомы: умеренная гиперемия задней стенки глотки – в 19%, слизистое отделяемое из носовых ходов в 9,5% и зернистость мягкого неба и дужек в 7,6% случаев, причем в клинической картине обеих возрастных групп отмечается преобладание симптома гиперемии задней стенки глотки (15-20%). 37 Клинико-лабораторная характеристика тяжелой формы ротавирусной инфекции у детей Тяжелая форма ротавирусной инфекции встречается у 26,6% больных. Дети до 1 года составляют 39,5%, от года до 3 лет – 60,5%. При анализе начала заболевания можно отметить, что в 100% случаев заболевание начинается остро, с появления 3 симптомов: рвоты, повышенной температуры тела, жидкого стула. В 39,5% случаев начало тяжелой формы ротавирусной инфекции характеризуется появлением повышенной температуры тела и жидкого стула. Реже всего (в 10,5%) заболевание начинается с повышения температуры тела и рвоты. У детей до 1 года тяжелая форма заболевания чаще начинается с сочетания: повышенной температуры тела и жидкого стула (в 66,6% случаев). В 20 % случаев начало заболевания характеризуется сочетанием всех трех симптомов. У детей с года до 3 лет тяжелая форма ротавирусной инфекции характеризуется наличием рвоты и жидкого стула (в 39,1% случаев). Таблица 6 Частота выявления основных синдромов поражения ЖКТ при тяжелой форме ротавирусной инфекции у детей Синдромы Всего (n = 38) до года (n = 15) 1-3 лет (n = 23) заболевания n % n % n % Острый 25 65,8 7 46,7 18 78,3 8 21,1 3 20 5 21,7 Острый энтероколит 3 7,9 3 20 * 0 (0) 0 (0) * Острый энтерит 2 5,2 2 13,3 * 0 (0) 0 (0) * гастроэнтерит Острый гастроэнтероколит Примечание: * - статистически значимое различие между группами, n – число наблюдений 38 Наиболее частым синдромом поражения ЖКТ у детей в обеих возрастных группах является гастроэнтерит: до 1 года – 46,7%, 1-3 года – 78,3%. У детей до 1 года выявлены в 20 и 13,3% случаев синдромы энтероколита и энтерита, тогда как у детей старше года данные синдромы не зарегистрированы (таблица 6). Синдром интоксикации при тяжелой форме ротавирусной инфекции характеризуется выраженными проявлениями кишечного токсикоза. У детей отмечается выраженная вялость, адинамия, бледность кожных покровов, приглушенность сердечных тонов, систолический шум на верхушке сердца и в точке Боткина - Эрба. В ряде случаев течение заболевание сопровождается выраженным ацетонемическим состоянием. Продолжительность и частота выявления основных клинических симптомов, характеризующих синдром интоксикации, показаны в таблицах 7,8. Повышенная температура тела отмечена у 100% детей, причем в 44,7% случаев в интервале 38-38,9 гр. Температура 37,0 – 37,9 гр. зафиксирована у 28,9% детей и только в 26,4% случаев отмечается температура свыше 39 гр. Средняя продолжительность повышенной температуры тела составляет 3,28 ± 0,184 дней. Рвота регистрируется у 86,8% детей, причем незначительно преобладает кратность рвоты до 5 раз за сутки (51,5%), в среднем продолжительность данного симптома составляет 2,18 ± 0,133 дней. Вялость и снижение аппетита зарегистрированы у всех (100%) детей, средняя продолжительность которых приблизительно одинакова и составляет 3,92 ± 0,123 и 4,1 ± 0,237 дней соответственно. Бледность кожных покровов зарегистрирована в 71,1% случаев (продолжительность 2,96 ± 0,164 дней). Приглушенность сердечных тонов и систолический шум на верхушке сердца отмечаются у 78,9% и 26,3% больных соответственно (средняя продолжительность данных симптомов 2,96 ± 0,162 и 2,4 ± 0,221 дней). 39 Таблица 7 Частота выявления клинических симптомов интоксикации при тяжелой форме ротавирусной инфекции у детей Симптомы Всего До 1 года 1 – 3 лет интоксикации (n = 38) (n = 15) (n = 23) N % n % n % 38 100 15 100 23 100 37,0 – 37,9 гр. 11 28,9 2 13,3 9 39,1 38 – 38,9 гр. 17 44,7 6 40 11 47,9 > 39 гр. 10 26,4 7 46,7 3 13 Рвота 33 86,8 10 66,6 23 100 до 5 раз в сутки 17 51,5 7 70 10 43,5 > 5 раз в сутки 16 48,5 3 30 13 56,5 Вялость 38 100 15 100 23 100 Снижение 38 100 15 100 23 100 30 78,9 14 93,3 16 69,6 27 71,1 12 80 15 65,2 10 26,3 4 26,7 6 26,1 Повышенная температура тела аппетита Приглушенность сердечных тонов Бледность кожных покровов Систолический шум на верхушке Примечание: * - статистически значимое различие между группами, n – число наблюдений 40 Таблица 8 Продолжительность (в днях) клинических симптомов интоксикации при тяжелой форме ротавирусной инфекции у детей Симптомы Средняя продолжительность (в днях) (M ± m) интоксикации Всего (n = 38) До года (n = 15) 1-3 лет (n = 23) Повышенная 3,28 ± 0,184 3,66 ± 0,303 3,04 ± 0,222 Рвота 2,18 ± 0,133 2,6 ± 0,221 2,0 ± 0,154 Вялость 3,92 ± 0,123 4,0 ± 0,351 3,86 ± 0,309 Снижение 4,1 ± 0,237 4,26 ± 0,344 4,0 ± 0,326 2,96 ± 0,162 3,28 ± 0,22 2,68 ± 0,218 2,96 ± 0,164 3,25 ± 0,278 2,73 ± 0,181 2,4 ± 0,221 2,5 ± 0,5 2,33 ± 0,21 температура тела аппетита Приглушенность сердечных тонов Бледность кожных покровов Систолический шум на верхушке Примечание: n – число наблюдений Для лабораторной оценки выраженности кишечного токсикоза определялся уровень молекул средней массы в моче – как универсального показателя токсикоза. Результаты исследования представлены на таблице 9. 41 Таблица 9 Уровень молекул средней массы (в опт. ед.) в моче у детей с тяжелой формой ротавирусной инфекции в острый период (M ± m) Среднетяжелая До 1 года (n = 15) 1 – 3 лет (n = 12) форма (n = 27) 0,467 ± 0,008 * Нормальные показатели 0,472 ± 0,013 * 0,464 ± 0,011 * 0,31 ± 0,02 Примечание: справа * - статистически значимое различие с группой контроля, n – число наблюдений Уровень содержания МСМ в острый период тяжелой формы ротавирусной инфекции у детей составляет 0,467 ± 0,008 оптических единиц, что достоверно отличается от нормы МСМ в моче. Показатели МСМ в моче в сравниваемых возрастных группах достоверно не отличаются (критерий Манна-Уитни - 0,669, тест Колмогорова-Смирнова - 0,978) и составляют: у детей до 1 года – 0,472 ± 0,013 оп. ед., старше года – 0,464 ± 0,02 оп. ед. В общем анализе крови у детей в разных возрастных группах выявлены следующие особенности: приблизительно в одинаковом проценте случаев встречается лейкоцитоз (26-30%) и лейкопения (4,3-6,6%). Нейтрофелез регистрируется у детей до года в 20%, а в группе детей старше года в 13%. Ускоренное СОЭ наблюдается в 1,5 раза чаще у детей до года (13,3%), чем у детей с 1 года до 3 лет (8,7%). Для оценки выраженности воспалительного процесса при ротавирусной инфекции мы определяли титр С-реактивного белка полуколичественным методом в первые сутки заболевания. Полученные результаты представлены в таблице 10. 42 Таблица 10 Титры С-реактивного белка при тяжелой форме ротавирусной инфекции у детей в острый период Значения Тяжелая До года 1 – 3 лет форма (n = 8) (n =12) (n = 20) n % n % n % 2 10 0 0* 2 16,7 * 1:1 4 20 2 25 2 16,7 1:2 5 25 2 25 3 25 1:4 8 40 3 37,5 5 41,6 1:8 и более 1 5 1 12,5 * 0 0* отрицательный результат Примечание: * - статистически значимое различие между группами 1-2, n – число наблюдений При анализе титров С-реактивного белка установлено, что при тяжелой форме ротавирусной инфекции процент положительных результатов составляет 90% с преобладанием титра 1:4 (в 40%). Отрицательные результаты при тяжелой форме у детей старше года отмечаются в 16,7% случаев, тогда как у детей до года все результаты исследований на Среактивный белок положительные. В обеих возрастных группах преобладают титры С-реактивного белка 1:4 (у детей до года выявляются в 37,5%, старше года в 41,6% случаев). Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется рядом симптомов: боли в животе, вздутие и урчание, болезненность при пальпации. Наиболее часто поражение желудочно-кишечного тракта при тяжелой форме ротавирусной инфекции проявляется вздутием и урчанием живота – у 68,4% детей, продолжаясь, в среднем, 2,76 ± 0,19 дней. Болезненность при пальпации и боли в животе регистрируются у 15,8% и 26,3% детей (продолжительность данных симптомов - 1,85 ± 0,34 и 2,0 ± 0,21 дней 43 соответственно). Боли в животе отмечаются приблизительно в одинаковом проценте случаев – 20-30%, тогда как болезненность при пальпации живота у детей до года встречается в 26,7% случаев, что примерно в 3 раза чаще, чем в группе сравнения. Увеличение размеров печени зафиксировано у 12 детей (31,5%). Для определения поражения печени проводилось определение фермента – уроканиназы в сыворотке крови. У 100% детей содержание специфического для поражения печени фермента остается в пределах нормы. У детей с года до 3 лет – у 21,4% определяется повышенное содержание специфического для поражения печени фермента (до 5,233 ± 1,058 опт. ед.), что может свидетельствовать о развитии синдрома цитолиза печеночных клеток. Синдром диареи при тяжелой форме ротавирусной инфекции характеризуется появлением у больных учащенного стула, появлением различных патологических примесей в стуле, развитием эксикоза 1-2 степени. Кишечная дисфункция при тяжелой форме ротавирусной инфекции характеризуется появлением жидкого стула в 100% случаев, со средней продолжительностью диареи 3,81 ± 0,29 дней. Частота стула в 55,3% случаев не превышает 5 раз в сутки. Небольшое количество слизи в стуле отмечается у 42,1% детей (средняя продолжительность составляет 2,56 ± 0,18 дней). У детей старше года в 2 раза чаще определяется наличие небольшого количества слизи в стуле (до года в 20%, старше года – в 56,5%). Для подробной характеристики испражнений в данной группе детей проводилось расширенное копрологическое исследование. 44 Характеристика копрограммы у детей до года: Наиболее часто при гастроэнтерите консистенция стула в исследуемой группе представляет собой водянистую кашицу (85,7%), содержание лейкоцитов в 100% случаев не превышает 10 в поле зрения. Среди патологических компонентов отмечено преобладание крахмала и жирных кислот – до 42,9% всех детей с синдромом гастроэнтерита, при энтероколите преобладает нейтральный жир (100%). Характеристика копрограммы у детей 1-3 лет: Наиболее часто при гастроэнтерите консистенция стула в исследуемой группе представляет собой водянистую кашицу (83,3%), содержание лейкоцитов в 72,2% случаев не превышает 10 в поле зрения. Среди патологических компонентов отмечается преобладание нейтрального жира – до 61,1% всех детей с синдромом гастроэнтерита. Таким образом, выявлены следующие особенности: • У детей до года с синдромом гастроэнтерита консистенция стула в обеих возрастных группах чаще имеет вид водянистой кашицы (83-85%). • В обеих возрастных группах с синдромом гастроэнтероколита преобладает консистенция стула в виде жидкой кашицы (до 1 года и старше года – в 100%). • В группе детей старше года с синдромом гастроэнтерита содержание лейкоцитов в 72,2% не превышает 10 в поле зрения, тогда как у детей до года в 100% случаев. • У детей до года с гастроэнтеритом наиболее часто встречающимися патологическими компонентами копрограммы являются: крахмал и жирные кислоты – 42,9%, у детей старше года – преобладает нейтральный жир – 61,1%. 45 • В обеих возрастных группах с синдромом гастроэнтероколита отмечается доминирование содержания лейкоцитов до 30 в поле зрения. • Жирные кислоты у детей до года с синдромом гастроэнтерита выявляляются чаще (42,9%), чем у детей старше года. В то же время мыла у детей до года с данным синдромом выявлены не были, в то же время в сравниваемой группе мыла были зафиксированы в 27,3% случаев. Для оценки содержания редуцирующих субстанций в кале проводилась реакция Бенедикта. Процент положительных результатов по реакции Бенедикта составляет у детей до года 85,7%, старше года – 66,7%. Преобладает содержание углеводов от 10 до 15 г/л (47,4%). Резко положительные результаты встречаются в 10,4% случаев. Для оценки нарушения функционального состояния поджелудочной железы в острый период заболевания мы определяли содержание а-амилазы в моче, а также проводили ультразвуковое исследование данного органа. Повышение а-амилазы в моче зарегистрировано у 20,8%, чаще всего – 79,2% случаев данный показатель остается в пределах нормы. Содержание аамилазы, в среднем, составляет 33,0 ± 5,29 (мг/(с*л). Повышенное содержание а-амилазы мочи выявлено в 15-27% случаев и выше у детей старше года, но не достоверно (критерий Манна-Уитни 0,7065, тест Колмогорова-Смирнова – 0,957). У 83,3% детей размеры поджелудочной железы в острый период заболевания увеличиваются, тогда как только у 16,7% обследованных детей размеры остаются в норме. В 100% случаев наблюдается понижение эхогенности поджелудочной железы. 46 Ацетонемическое состояние при тяжелой форме заболевания диагностируется у 34,2% всех обследованных детей. Данный симптомокомплекс в большей степени, чем при среднетяжелой форме определяет тяжесть состояния. Наиболее часто регистрируется кетонурия с содержанием ацетона «+++» - у 46,2% детей, тогда как «++++» только у 30,7% обследованых. Кетонурия чаще выявляется в возрастной группе детей старше года (39,1%), у детей до гола в 26,7% случаев. В 75% у детей до года уровень кетонурии соответствует «+++», тогда как в более старшей возрастной группе чаще регистрируются показатели кетонурии «++++» - в 44,5%. Учитывая частое течение ротавирусной инфекции с катаральным синдромом со стороны верхних дыхательных путей, мы провели анализ наиболее часто встречающихся симптомов в исследуемой группе. Катаральные симптомы у детей с тяжелой формой ротавирусной инфекции встречаются в 50% случаев. Наиболее часто отмечается умеренная гиперемия задней стенки глотки – в 42,1%, слизистое отделяемое из носовых ходов только в 7,9% случаев. Катаральный синдром со стороны верхних дыхательных путей чаще выявляется у детей старше года (65,2%), тогда как у детей до года только в 33,3%, причем в клинической картине обеих возрастных групп отмечается преобладание симптома гиперемии задней стенки глотки (33-47%). В группе детей до года в 20% случаев регистрируется слизистое отделяемое из носовых ходов, тогда как у детей старше года в 17,4% встречается зернистость мягкого неба и дужек. 47 Диагностика В настоящее время диагностические методы при ротавирусной инфекции направлены на обнаружение цельных вирионов, вирусного антигена, вирусоспецифической РНК в копрофильтратах, а также специфической сероконверсии. На практике лабораторное подтверждение чаще всего основывается на обнаружении вирусного антигена в копрофильтратах с помощью реакции латекс-агглютинации (РЛА), реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) и иммуноферментного анализа (ИФА). Обнаружение специфических антител и нарастание их титра в сыворотке крови больных и переболевших ротавирусным гастроэнтеритом при помощи серологических реакций с целью текущей диагностики не получило широкого распространения в практике и используется в основном для ретроспективного анализа различных эпидемиологических ситуаций. Для определения серотипа ротавируса (что несомненно важно для анализа эпидемической обстановки в каждом конкретном регионе) наиболее применим метод диагностики – ПЦР. Методы лечения ротавирусной инфекции От своевременного и адекватного назначения терапии зависит длительность заболевания и его исход. По современным представлениям, терапия ОКИ (в том числе и ротавирусной инфекции) должна быть комплексной и этапной с индивидуальным подходом к выбору препаратов с учетом тяжести, фазы и клинической формы болезни, возраста ребенка и состояния макроорганизма к моменту заболевания. Комплексное лечение ОКИ включает: лечебное питание, этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. В зависимости от фазы инфекционного процесса решаются различные задачи: в острую фазу – борьба с возбудителем, выведение продуктов его жизнедеятельности из организма, купирование токсического синдрома; в периоде репарации и 48 реконвалесценции – восстановление нарушенной функции. В ходе лечения должна вносится коррекция в зависимости от характера течения, возраста и преморбидного фона ребенка, при этом необходимо назначать минимум безусловно необходимых на данном этапе препаратов. Вопросы терапии ротавирусной инфекции, по-прежнему, остаются дискуссионными. В отличие от ОКИ, вызванных бактериальными агентами, при которых имеется возможность использования специфической терапии антибиотиками, химиопрепаратами и др. альтернативными средствами, при ротавирусной инфекции этиотропное лечение до конца не разработано. Энтеросорбция, как один из видов этиопатогенетической терапии, несомненно высокоэффективна (особенно в отношении ротавирусной инфекции), но появившиеся в последнее время сообщения о вирусоносительстве, диктуют необходимость поиска и использования противовирусной терапии. Лечебное питание Лечебное питание является постоянным и ведущим компонентом терапии ротавирусной инфекции на всех этапах болезни. Принципиально важным моментом при всех ОКИ является отказ от вводно-чайных пауз, а «голодные» диеты, особенно у детей первого года жизни, ослабляют защитные силы организма и замедляют процессы репарации слизистой оболочки кишечника. Объем и состав питания определяется возрастом детей, характером предшествующего вскармливания, наличием или отсутствием пищевой аллергии в анамнезе, тяжестью болезни и характером сопутствующей патологии. Общие принципы питания при ротавирусной инфекции не отличаются от основных постулатов при ОКИ другой этиологии, но имеется ряд принципиальных моментов, на которые следует обратить внимание: 1. питание детей до 1 года, при отсутствии оптимального естественного вскармливании, следует проводить с использованием 49 детских молочных смесей. Использование адаптированных смесей в питании является одним из самых значительных факторов нормализации общего и локального метаболизма. В настоящее время имеется широкий выбор различных видов детских молочных смесей, назначение которых в каждом конкретном случае (тяжесть заболевания, преморбидный фон и т.д.) следует проводить индивидуально. Установлен четкий положительный эффект использования смесей с пробиотическими добавками, которые благоприятно влияют микробиоценоз на кишечника. функциональное Использование состояние данных и смесей способно предотвратить развитие ротавирусной инфекции, снизить риск наслоения повысить вторичной резистентность вирусно-бактериальной организма к различным флоры и внешним факторам. 2. Патогенетически обоснованным видом лечебного питания является использование безлактозных и низколактозных смесей, доказавших свою эффективность в комплексном лечении осмотического типа диарей. Одним из механизмов возникновения данного типа диареи является развитие лактазной недостаточности, играющей важную роль в патогенезе ротавирусной инфекции. В настоящее время доступно большое количество смесей, которые могут быть использованы в лечебном питании при ОКИ ротавирусной этиологии (Нутрилон безлактозный, Нан безлактозный, Мамекс безлактозный и др.). 3. В ряде случаев (у ослабленных, часто болеющих детей с дефектом ухода, алиментарной гипотрофией) развивается непереносимость моносахаров (глюкоза, галактоза) – в этом случае применение низколактозных и безлактозных смесей не эффективно и больных переводят на парентеральное питание (введение глюкозо-солевых 50 растворов и т.д.). дополнительного Все это исследования диктует необходимость эффективности применения безлактозных смесей у детей. 4. Учитывая высокую частоту развития реактивного панкреатита, как сопутствующей патологии при ОКИ, в терапии детей до 1 года целесообразно среднецепочечные использование триглицериды смесей, (Альфаре, содержащих Прегистимил, Алиментум и др.). Нами проводилось исследование эффективности применения адаптированной смеси «Мамекс безлактозный» (производства компании ICN, Дания) в комплексной терапии детей раннего возраста. Данная смесь соответствует всем требованиям, предъявляемым к данной категории продуктов. В результате исследований было выявлено влияние данной смеси на продолжительность синдрома интоксикации, что по данным Тихомировой О.В., связано с благоприятным воздействием адаптированных смесей на общий и локальный метаболизм в организме ребенка. Основной клинический эффект, установленный в ходе исследования эффективности данной смеси, был связан с благоприятным влиянием на продолжительность симптомов поражения ЖКТ. В первую очередь, у детей, получавших «Мамекс безлактозный», была достоверно меньше продолжительность жидкого стула, чем у детей, получавших цельное молоко. На сутки менее длительными были в исследуемой группе (Мамекс) симптомы вздутия и урчания в животе (p < 0,04) (рисунок 7). 51 3,5 2,7 3 2,28 1,93 1,6 2 1,5 3,05 3,07 2,61 2,1 1 2,07 2,55 1,64 2,1 2,22 2,21 1,75 примесь слизи в стуле 2,62 2,58 2,25 жидкий стул 2,5 2,7 1,36 0,5 Мамекс боли в животе вздутие и урчание бледность кожных покровов приглушенность сердечных тонов снижение аппетита вялость рвота повышенная температура тела 0 Группа сравнения Рис. 7. Продолжительность клинических симптомов (в днях) в сравниваемых группах Меньшая продолжительность диарейного синдрома при использовании данной смеси была связана со снижением количества углеводов в просвете кишечника у больных детей, что подтверждалось данными, полученными при проведении реакции Бенедикта на 3 день болезни. Процент отрицательных результатов у детей, получавших «Мамекс безлактозный» был в 3-3,5 раза выше, чем в группе сравнения. Оральная регидратация Общепризнано, что оральная регидратация является одним из основных методов лечения при ОКИ, в том числе ротавирусной этиологии. Накопленный мировой опыт позволяет сделать заключение, что оральная регидратация при легких и среднетяжелых формах ОКИ не только является предпочтительным методом лечения у детей (по сравнению с парентеральным методом введения жидкости) - вследствие физиологического поступления растворов через рот и отсутствия побочных эффектов, свойственных инфузионной терапии, но и позволяет добиться существенного сокращения длительности заболевания. 52 Помимо возмещения имеющихся потерей жидкости и электролитов, некоторые используемые в настоящее время растворы могут частично заменить продукты питания, обеспечивая поступление в организм ребенка значительных количеств энергии. Современные комплексные пероральные растворы (ORS 200 Морковно-рисовый отвар и др.) позволяют добиться наиболее высокой эффективности применения при коррекции дегидратации умеренной степени у детей практически любого возраста. Следует считать, что регидратирующие растворы широко использующиеся в настоящее время (регидрон, цитраглюкосолан и др.) не уменьшают частоту стула, не укорачивают продолжительность заболевания, однако предотвращают тяжелые последствия, обусловленные дегидратацией, что особенно актуально у детей первых двух лет в связи с высоким риском развития тяжелой дегидратации. Энтеросорбция. Одним из современных и эффективных методов лечения ОКИ является использование метода энтеросорбции. Накопленные данные об эффективности сорбционной терапии в сочетании с оральной регидратацией несомненно свидетельствуют в пользу данного метода этиопатогентической терапии. Большое количество исследований, появившихся в последнее время, свидетельствуют о высокой эффективности энтеросорбента «Смекта», обладающего, кроме высокой сорбционной ёмкости, свойством мукоцитопротекции. По нашим данным при ротавирусной инфекции эффективно использование энтеросорбента «Фильтрум» (производства СТИ-МЕД-СОРБ, Россия). 53 Мы проводили исследование эффективности применения препарата «Фильтрум» при ротавирусной инфекции у детей до 3-х лет. Данный препарат разрешен для использования в данной возрастной группе и с успехом используется при кишечных инфекциях другой этиологии. В ходе проведенных исследований было выявлено, что препарат оказывает благоприятное воздействие на выраженность токсикоза (длительность основных симптомов у детей, получавших «Фильтрум», на сутки меньше, чем в группе сравнения) и, в большей степени, на диарейный синдром. Продолжительность жидкого стула в группе детей, получавших «Фильтрум», была на 0,6 суток меньше, чем в группе сравнения. Длительность симптомов вздутия и урчания в животе была практически на 1,5 дня меньше у детей, получавших в составе терапии «Фильтрум» (рисунок 8). 3,03 2,83 2,89 3,05 2,3 Фильтрум вздутие и урчание в животе бледность кожных покровов приглушенность сердечных тонов снижение аппетита вялость 1,33 3,19 2,23 2,59 1,58 наличие слизи в стуле 2,93 3,16 1,82 рвота 2,48 1,86 3,96 жидкий стул 3,96 2,84 повышенная температура тела 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Группа сравнения Рис. 8. Продолжительность клинических симптомов (в днях) в сравниваемых группах Данные, полученные в ходе исследования клинического течения заболевания на фоне применения препарат «Фильтрум», подтвердились лабораторными показателями уровня МСМ в моче. 54 Установлено, что у детей, получавших «Фильтрум»Ф, содержание МСМ мочи было достоверно меньше на 3 день приема препарата, чем в группе сравнения (p < 0,0005). Полученные данные характеризуют высокую эффективность препарата «Фильтрум» в качестве монотерапии ротавирусной инфекции у детей до 3-х лет. Эубиотики. В последнее время активно изучается эффективность использования эубиотиков в терапии ОКИ ротавирусной этиологии. Получены обнадеживающие данные, показавшие, что сочетание оральной регидратации с назначением пробиотических средств уменьшает продолжительность диареи при ротавирусной инфекции. Конкретные механизмы действия пробиотиков остаются неизвестными, однако в экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что, например, штамм Lactobacillus GG изменяет характер иммунного ответа макроорганизма на инфекцию. В двух недавно опубликованных обзорах было показано, что пробиотики, в частности Lactobacillus spp. и Bifidobacterium lactus HN019, показали достаточную эффективность при лечении ротавирусной инфекции. Анализ восьми клинических исследований выявил, что многие пробиотики характеризуются дозированным эффектом. Следует отметить, эффективности что в пробиотиков большинстве при клинических лечении исследованиях ротавирусной инфекции основными отмечаемыми результатами были – уменьшение длительности и частоты диареи. В то же время нет убедительных доказательств клинической эффективности пробиотиков при лечении диареи у взрослых, что ёще раз подчеркивает уникальность заболевания в детском возрасте. патогенетических механизмов данного 55 Одним из современных препаратов, который используется в комплексной терапии ротавирусной инфекции у детей является «Бифиформ» - синбиотик, не содержащий лактозы, показавший высокую эффективность при лечении ОКИ вирусной этиологии. Включение в комплексную терапию легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей бифиформа оказывает быстрый и выраженный дезинтоксикационный и антидиарейный клинический эффект, способствует нормализации качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, достоверно сокращая среднюю продолжительность острого периода заболевания. В ходе экспериментальных исследований определения эффективности пробиотиков при ротавирусной инфекции у детей было обнаружено свойство деструктивной адсорбции, продемонстрированное E. coli. Это интересное свойство несомненно нуждается в дальнейшем изучении на предмет усиления эффективности существующих пробиотических средств. Следует подчеркнуть, что до сих пор некоторые авторы сомневаются в целесообразности использования данного вида лечения при ОКИ. Иммунотерапия. Одним из самых перспективных методов терапии ротавирусной инфекции является использование иммунных препаратов, особенно это актуально в связи с высоким риском развития хронической гастродуоденальной патологии у детей после перенесенной ротавирусного заболевания. Из специфических иммунных препаратов наиболее эффективными являются иммуноглобулины для энтерального введения (комплексный иммуноглобулиновый препарат КИП, кипферон и антиротавирусный лактоглобулин), использование которых приводит к более эффективной элиминации ротавируса и сокращению длительности заболевания. В последние эффективности годы большое применения внимание препаратов уделяется с исследованию иммуномодулирующей 56 активностью. Одним из таких препаратов является «Гепон» - отечественный иммуномодулятор, показавший хорошие результаты в лечении ОКИ вирусной этиологии. Установлено, что при использовании «Гепона» отмечается достоверное снижение продолжительности симптомов интоксикации, диарейного синдрома, нормализация микробиоценоза кишечника, и более высокая эффективность элиминации ротавируса из организма. Применение иммуномодулятора «Циклоферон» Остается не до конца изученным вопрос использования индукторов интеферона при ротавирусной диарее у детей. Одним из таких препаратов, обладающих противовирусной и интерфероногенной активностью, является «Циклоферон». В литературе описан положительный опыт использования данного препарата при ОКИ бактериальной этиологии, а также при длительном бактерионосительстве. В 2005 году впервые были получены положительные данные об использовании данного препарата при ротавирусной инфекции и его положительном влиянии на продукцию интерферонов иммунными клетками кишечника (рисунок 9). В клинике детских инфекционных болезней СГМУ проводилась апробация препарата «Циклоферон» у детей до 3-х лет при ротавирусном заболевании согласно полученным рекомендациям от НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербург. Использовалась соответствующая схема введения на 1-2-4-6-8 дни заболевания (рисунок 10). 57 Препарат «Циклоферон» • Производство «Полисан», Санкт-Петербург, Россия • Циклоферон является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной, антипролиферативной, противоопухолевой). Препарат индуцирует высокие титры альфа-, бета- и гамма- интерферона в органах и тканях, которые содержат лимфоидные элементы (слизистая оболочка тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие), проникает через гематоэнцефалический барьер. • Иммуномодулирующий эффект Циклоферона выражается в активации фагоцитоза, естественных киллерных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и т.д. Рис. 9. Характеристика иммуномодулятора «Циклоферон» 58 Схема назначения препарата «Циклоферон» • Назначается одномоментно в таблетках по схеме 1 день – 2 день – 4 день – 6 день – 8 день в возрастной дозе: • до 3-х лет – 150 мг. • 4-7 лет – 300 мг. • 8-12 лет – 450 мг. • старше 12 лет – 600 мг. Рис. 10. Схема назначения иммуномодулятора «Циклоферон» при ротавирусной инфекции детей 59 Оценка эффективности использования иммуномодулятора «Циклоферон» осуществлялась на основе клинического анализа продолжительности основных симптомов заболевания, данных общего анализа крови и исследования молекул средней массы в динамике, титров Среактивного белка. Для оценки влияния препарата на элиминацию ротавирусов из организма проводилось обследование больных методом ИФА на 5 день заболевания. Нами выявлено, что при среднетяжелой форме заболевания основной клинический эффект препарата связан с умеренным влиянием на длительность интоксикации (продолжительность рвоты у детей, получавших «Циклоферон», меньше на 0,6 суток, чем в группе сравнения) и симптомы поражения ЖКТ (длительность вздутия и урчания в животе на 1 день короче, чем в группе сравнения). На длительность диарейного синдрома препарат существенного влияния не оказывал (рисунок 11, 12). 1,9 2,73 2,9 3,05 2,81 2,14 2,35 2,6 2,1 1,9 2,7 Циклоферон жидкий стул вздутие и урчание в животе бледность кожных покровов снижение аппетита вялость 1,3 рвота 2,07 2,59 приглушенность сердечных тонов 2,23 3,04 1,9 наличие слизи в стуле 3,18 повышенная температура тела 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Группа сравнения Рис. 11. Продолжительность клинических симптомов при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции (в днях) в сравниваемых группах 60 3,21 2,73 3,28 2,83 3 2,82 3,26 приглушенность сердечных тонов вялость рвота снижение аппетита 1,68 Циклоферон 4,55 2,21 2,83 2,12 3,087 2 наличие слизи в стуле 2,22 жидкий стул 4,22 вздутие и урчание в животе 4,11 бледность кожных покровов 3 повышенная температура тела 5 4 3 2 1 0 Группа сравнения Рис. 12. Продолжительность клинических симптомов при тяжелой форме ротавирусной инфекции (в днях) в сравниваемых группах Использование препарата «Циклоферон» при тяжелой форме заболевания не выявило его влияние на клинические проявления токсикоза, но в тоже время доказано, что диарейный синдром на 1,5 дней отличался меньшей длительностью, чем в группе сравнения (рисунок 9). Следует отметить, что уровень МСМ мочи, характеризующий выраженность токсикоза, был достоверно ниже на фоне лечения при использовании «Циклоферона» при среднетяжелой форме заболевания (таблица 11, 12). Таблица 11 Уровень МСМ (в опт. ед.) в сравниваемых группах при среднетяжелой форме болезни (M ± m) Показатель При поступлении На фоне лечения (3 день) МСМ в Циклоферон Гр. сравнения Циклоферон Гр. сравнения моче n = 24 n = 12 n = 11 n = 11 (опт. ед.) 0,419 ± 0,006 * 0,439 ± 0,014 * 0,372 ± 0,007 * * 0,415 ± 0,011 Примечание: справа * - статистически значимое различие внутри групп, слева * статистически значимое различие между группами, n – число наблюдений 61 Таблица 12 Уровень МСМ (в опт. ед.) в сравниваемых группах при тяжелой форме болезни (M ± m) Показатель При поступлении На фоне лечения (3 день) МСМ в моче Циклоферон Гр. сравнения Циклоферон Гр. сравнения (опт. ед.) n = 13 n=6 n=8 n=6 0,47 ± 0,01 * 0,476 ± 0,03 * 0,39 ± 0,06 * 0,4 ± 0,01 * Примечание: справа * - статистически значимое различие внутри групп, n – число наблюдений При сравнительной характеристике воспалительного процесса – определения титра С-реактивного белка в начале заболевания и на фоне лечения, выявлено, что у детей, получавших «Циклоферон», процент положительных результатов был ниже в несколько раз, особенно при тяжелой форме заболевания, что, возможно, связано с недостаточностью иммунного ответа, вследствие которого ротавирусная инфекция протекала в тяжелой форме (таблица 13, 14). Таблица 13 Сравнительный анализ титров С-реактивного белка в сравниваемых группах при среднетяжелой форме заболевания При поступлении Титры На фоне лечения (3 день) Циклоферон Гр. сравнения Циклоферон Гр. сравнения n = 21 n=9 n = 18 n=9 отрицательный 4 (19) 1 (11,12) 11 (61,1) 4 (44,4) 1:1 7 (33,3) 2 (22,22) 4 (22,2) 4 (44,4) 1:2 6 (28,7) 3 (33,33) 3 (16,7) 1 (11,1) 1:4 4 (19) 3 (33,33) --- --- 1 : 8 и выше --- --- --- --- n – число наблюдений 62 Таблица 14 Сравнительный анализ титров С-реактивного белка в сравниваемых группах при тяжелой форме заболевания При поступлении Титры На фоне лечения (3 день) Циклоферон Гр. сравнения Циклоферон Гр. сравнения n = 20 n=6 n=8 n=6 отрицательный 2 (10) 0 (0) 5 (62,5) * 1 (16,7) * 1:1 2 (10) 1 (16,7) 1 (12,5) 2 (33,3) 1:2 7 (35) 1 (16,7) 2 (25) 1 (16,7) 1:4 8 (40) 3 (50) 0 (0) ** 2 (33,3) ** 1 : 8 и выше 1 (5) 1 (16,7) 0 (0) 0 (0) Примечание: *, ** - статистически значимое различие в сравниваемых группах на 3 день, n – число наблюдений В ходе исследований также было выявлено положительное влияние препарата на катаральный синдром со стороны верхних дыхательных путей при данном заболевании. При среднетяжелой форме ротавирусной инфекции продолжительность катарального синдрома у детей, получавших «Циклоферон», была на 0,8-1 сутки меньше, чем в группе сравнения, тогда как при тяжелой форме заболевания эффект препарата был менее выраженный. При проведении исследования установлено, что кроме положительного влияния на течения заболевания, «Циклоферон» способствует более эффективной элиминации ротавирусов из организма ребенка. Учитывая последние исследования, в которых была показана длительность обнаружения антигенов ротавируса в катамнезе после перенесенной ротавирусной инфекции, обнаруженный эффект «Циклоферона», связанный с повышением элиминации ротавирусов на фоне лечения, несомненно, актуален. 63 Так нами установлено, что, в большей степени, при среднетяжелой форме ротавирусного заболевания процент положительных результатов обнаружения антигенов вируса снижался при лечении «Циклофероном»; перспективе, это приведет к снижению риска персистенции ротавируса и развития хронизации процесса (таблица 15, 16). Не менее важен этот эффект применительно к стационарному лечению, где, по-прежнему, сохраняется высокий риск нозокомиальной ротавирусной инфекции. Таблица 15 Обнаружение ротавирусов в копрофильтрате методом ИФА на 5 день заболевания в сравниваемых группах при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции Результаты Циклоферон (n = 17) Гр. сравнения (n = 8) Отрицательный 14 (82,4%) * 3 (37,5%) * Положительный 3 (17,6%) ** 5 (62,5%) ** Примечание: *, ** - статистически значимое различие между группами, n – число наблюдений Таблица 16 Обнаружение ротавирусов в копрофильтрате методом ИФА на 5 день заболевания в сравниваемых группах при тяжелой форме ротавирусной инфекции Результаты Циклоферон (n = 12) Гр. сравнения (n = 6) Отрицательный 7 (58,3%) 2 (33,3%) Положительный 5 (41,7%) 4 (66,7%) n – число наблюдений Применение препарата «Циклоферон» в стационарных условиях, снижающего длительность выделения ротавируса в окружающую среду приведет к снижению риска развития внутрибольничной ротавирусной инфекции. 64 На основании полученных данных, можно сделать вывод о целесообразности использования препарата «Циклоферон» в качестве монотерапии среднетяжелой формы заболевания. При тяжелых формах ротавирусной инфекции рекомендуется сочетание препарата с энтеросорбционной терапией, что позволит достигнуть более выраженного клинического эффекта и, в тоже время, уменьшить риск развития хронической гастродуоденальной патологии, что имеет значение для повышения качества жизни ребенка в дальнейшем. Следует обратить внимание на следующие аспекты лечения: 1. использование антидиарейных препаратов (имодиум и его аналоги) не рекомендуется в связи с побочными эффектами в виде снижения моторики кишечника и, как следствие, ограничением защитного механизма диарейного синдрома. 2. ферментную терапию в остром периоде следует проводить под контролем копрограммы. Для стартовой терапии (до получения результатов обследования) следует использовать препараты с низкой активностью панкреатических ферментов. При назначении ферментных препаратов у детей следует учитывать, что безлактозные пробиотики (бифиформ, пробифор и др.) обладают амилолитической активностью и не следует их сочетать. Рекомендуется тактика чередования этих препаратов. 3. обоснованным является использование фитотерапии в периоде репарации и реконвалесценции в виде отваров трав (ромашка, зверобой и др.) – как противовоспалительных и вяжущих средств, а также витаминотерапии микрофлоры кишечника. с целью стимуляции нормальной 65 Профилактика заболевания Учитывая распространенность ротавирусной инфекции, наличие семейных очагов, отсутствие зависимости от санитарно-гигиенических условий проживания, не до конца разработанного рационального подхода к терапии, актуальной представляется проблема профилактики данного заболевания. Наиболее адекватной мерой профилактики является специфическая вакцинация маленьких детей. Первая вакцина, полученная ученым Jennerian, была живая, аттенуированная на основе ротавирусов животных, имевших возможный потенциал для развития перекрестного иммунитета. Вакцины создавались на основе бычьего ротавируса, ротавируса резуса, затем появились комбинированные вакцины (селективно усиленные). Впервые в 1998 году была лицензирована ротавирусная вакцина Rotashield, но многочисленные осложнения, такие как инвагинация и др., связанные с применением этой вакцины, привели к её изъятию с рынка. Хотя некоторые авторы показали отсутствие прямой корреляционной связи между применением данной вакцины и развитием осложнений. В последние годы появилось множество других видов комбинированных вакцин, которые в предварительных испытаниях показывают достаточную эффективность и безопасность для использования, в том числе трансгенные съедобные вакцины, VLP вакцины (основанные на подобных вирусных частицах). На современном этапе не существует одновременно безопасной, эффективной и относительно недорогой ротавирусной вакцины для широкого применения. Несомненным является то, что перед изготовлением и применением ротавирусной вакцины необходимо выявлять преобладающие серотипы ротавируса, циркулирующие в данном конкретном регионе, для того, чтобы вакцинация была эффективна. Учитывая полиморфизм вируса, достаточно высокие расходы при получении и применении вакцины сомнительно, что в ближайшем будущем появится вакцина для широкого применения. 66 Выводы: Лечение ротавирусной инфекции у детей должно проводиться с использованием общих принципов терапии ОКИ, но имеется ряд особенностей, на которые следует обратить внимание: • лечебное питание, при невозможности естественного скармливания, должно проводиться в использованием адаптированных низколактозных или безлактозных смесей • не рекомендуется использование антибактериальных препаратов, как средства стартовой терапии при ротавирусной инфекции у детей. В то же время следует назначать с превых дней заболевания энтеросорбенты (фильтрум, смекта и др.) • дискуссионным остается вопрос об использовании эубиотических препаратов в терапии ротавирусной инфекции • поиск и включение в комплексную терапию ротавирусного гастроэнтерита иммуномодулирующих препаратов нуждается в дополнительном использование исследовании. данного вида Можно препаратов предположить, позволит что повысить эффективность элиминации ротавируса из организма в острый период инфекции и снизит риск развития хронической гастродуоденальной патологии. Заключение Тенденция роста заболеваемости ротавирусной инфекцией в последние годы определяет важность данной проблемы в педиатрической практике. Достаточно высокая частота развития тяжелых форм заболевания, персистенция ротавирусов после перенесенной инфекции определило современные подходы к лечению, заключающиеся в использовании иммуномодулирующих средств положительно влияющих как на клиническое течение заболевания, так и на элиминацию возбудителя из организма. 67 Тесты 1. Основной неструктурный белок, играющий важную роль в развитии диареи при ротавирусной инфекции у детей: а) NSP1 б) NSP2 в) NSP3 г) NSP4 (+) 2. Триада клинических симптомов, характерная для ротавирусной инфекции: а) гепатомегалия б) лихорадка (+) в) диарея (+) г) экзантема д) рвота (+) 3. Подъем заболеваемости ротавирусной инфекцией приходится на: а) летний период б) зимний период (+) в) круглогодично 4. Для ротавирусной инфекции в острый период характерно развитие следующих осложнений: а) нейротоксикоз б) токсикоз с эксикозом (+) в) менингоэнцефалит г) ларингит 68 5. Основной метод лечения, использующийся при легких и среднетяжелых формах ротавирусной инфекции у детей: а) гормональная терапия б) оральная регидратация (+) в) антибактериальная терапия г) инфузионная терапия в режиме детоксикации д) инфузионная терапия в режиме дегидратации 6. Ротавирус обладает тропизмом к следующим отделам желудочнокишечного тракта: а) пищевод б) желудок в) тонкий кишечник (+) г) толстый кишечник 7. Методы диагностики, позволяющие установить ротавирусную этиологию заболевания: а) электронная микроскопия (+) б) РНГА с ротавирусным диагностикумом (+) в) латекс – агглютинация (+) г) биопсия стенки тонкого кишечника 8. В каком возрасте чаще всего диагностируется кишечная инфекция ротавирусной этиологии: а) в первые 6 месяцев жизни б) в 1-3 года (+) в) старше 7 лет г) с 7 до 14 лет 69 9. Комплекс лечения при ротавирусной инфекции состоит из следующих терапевтических мероприятий: а) дегидратация б) регидратация (+) в) дезинтоксикация (+) г) иммобилизация 10.Для ротавирусной инфекции характерно наличие клинических симптомов: а) стул колитического характера б) рвота (+) в) стул энтеритического характера (+) г) нейротоксикоз д) эксикоз (+) е) экзантема ж) симптомы раздражения брюшины 11.К вирусным диареям относятся следующие заболевания: а) сальмонеллез б) торовирусная инфекция (+) в) ротавирусная инфекция (+) г) стафилококковая инфекция д) диарея, вызванная вирусом Норфолк (+) следующих 70 12.Препараты, которые могут использоваться при лечении ротавирусной инфекции у детей: а) ципролет б) фильтрум (+) в) смекта (+) г) фуразолидон д) бифиформ (+) е) арбидол (+) 13.Энтеросорбент, который не следует использовать у маленьких детей с кишечной инфекцией ротавирусной этиологии: а) смекта б) лактофильтрум в) активированный уголь (+) г) полифепан д) энтеросгель 14.Почему дети первого года жизни значительно реже болеют ротавирусной инфекцией: а) защитная роль естественного вскармливания (+) б) получают искусственное вскармливание в) из-за нахождения в крови ребенка материнских антител класса IgG (+) г) при рождении всех детей вакцинируют 71 15.Факторы, способные предотвратить заражение ребенка ротавирусной инфекцией: а) нормальная кислотность желудка (+) б) искусственное вскармливание в) прием антибиотиков г) соблюдение санитарно-гигиенических норм и правил (+) 16. Лечебное питание, рекомендуемое для использования в остром периоде ротавирусной инфекции у детей первого года жизни: а) коровье молоко б) соевые адаптированные смеси в) безлактозные адаптированные смеси г) козье молоко д) парентеральное питание на основе белковых гидролизатов 17. Иммунные препараты, которые могут использоваться при лечении ротавирусной инфекции у детей: а) КИПферон (+) б) иммудон в) циклоферон (+) г) иммунал д) антиротавирусный иммуноглобулин (+) 72 Задачи 1. Ребенок М., 2 лет, 13кг., поступил в кишечное отделение инфекционной больницы с направительным диагнозом: острый гастроэнтероколит. При поступлении отмечается вялость, сонливость, снижение аппетита, тургор тканей снижен, кожные покровы сухие, слизистые сухие, запах ацетона изо рта, температура 39,5 гр., рвота повторная, диурез сниженный. Со слов матери, в течение 3-х дней температура на фебрильных цифрах, стул водянистый, до 15 раз за сутки, без патологических примесей, ребенок потерял в массе около 5%. Дома ребенку мать самостоятельно давала регидрон, фуразолидон, парацетамол, но без эффекта. а) Ваш диагноз при поступлении? б) Какие синдромы можно выделить при данном заболевании? в) Какой степени эксикоза соответствует данная клиническая симптоматика? г) Обоснованно ли использование фуразолидона на догоспитальном этапе? д) Какие лабораторные исследования необходимо провести данному ребенку? е) Показано ли в данном случае проведение инфузионной терапии, составьте программу. ж) Какие препараты следует назначить данному ребенку? 73 2. Ребенок Д., 11 мес., находился в стационаре в течение 3 дней с диагнозом: острый гастрит. На 4 день на фоне хорошего самочувствия отмечается повышение температуры тела до фебрильных цифр, повторная рвота, стул разжиженный, с небольшим количеством слизи, до 5-6 раз за сутки. В течение нескольких дней состояние прогрессивно ухудшилось, температура фебрильная, стул водянистый, до 10 раз за сутки, ребенок вялый, аппетит сниженный, запах ацетона изо рта, симптомы эксикоза 2 степени (большой родничок западает, черты лица заострены, тургор тканей снижен, потеря массы 4-5%). На фоне проводимой интенсивной терапии (инфузионная терапия, энтеросорбция) состояние улучшилось, через 4 дня ребенок выписан из стационара с отрицательными бактериологическими анализами кала. Ребенок находился в отдельном боксе со здоровой матерью, у которой бак. анализы кала также отрицательные. а) Возможная этиология заболевания? б) Возможный путь передачи возбудителя? в) Что такое нозокомиальная инфекция? г) Какое осложнение определяло тяжесть состояния данного ребенка? д) Что необходимо для составления программы инфузионной терапии? е) Если ребенок находится на искусственном вскармливании, какой вид детских смесей в питании ребенка предпочтителен? 74 3. Ребенок К., 2,5 лет, массой 14 кг., поступил в провизорное кишечное отделение инфекционной больницы с диагнозом: ротавирусная инфекция, гастроэнтероколит. Диагноз выставлен участковым педиатром на основании наличия у ребенка рвоты, жидкого стула со слизью, лихорадки. На приеме состояние ребенка средней степени тяжести, температура субфебрильная, стул разжиженный со слизью, не переваренными комочками, рвота однократно. Назначена оральная регидратация, смекта. В общем анализе крови – лимфоцитоз, СОЭ 12 мм\час. В копрограмме – слизь – небольшое количество, лейкоциты 5-7 в поле зрения. а) Диагноз при поступлении? б) Можно ли поставить диагноз ротавирусной инфекции, основываясь только на клинических данных? в) Какие исследования следует назначать данному ребенку с приема? г) Что такое - метод оральной регидратации? д) Назначьте лечение данному больному. е) Какой вид вскармливания предпочтителен данному ребенку? 75 4. Ребенок Д., 1г. 1 мес., поступил в кишечное отделение инфекционной больницы с диагнозом: кишечная инфекция неясной этиологии. Объективно: на осмотре ребенок вялый, капризный, аппетит сниженный, температура 37,5 гр., рвота двухкратная в течение дня, стул жидкий, со слизью, зловонный, до 5 раз за сутки. С оральной регидратацией ребенок справился, было назначено адекватное лечение и в течение нескольких дней состояние улучшилось. Общий анализ крови при поступлении – лейкопения, нейтрофилез. В копрограмме – слизь – значительное количество, л. 15-20 в поле зрения. В 2 бак. анализах кала выделяется Proteus mirabilis, методом ИФА определяется ротавирус. а) Поставьте предварительный диагноз б) Поставьте диагноз с учетом лабораторных исследований в) Выделите основные синдромы г) Назначьте лечение д) Обосновано ли в данном случае использование антибиотиков? 76 Приложение Энтеросорбенты Название препарата Способ применения Смекта До 1 года – 1 порошок в сутки 1-3 года – 2 порошка в день старше 3-х лет – 3 пор. в день Фильтрум от 0 до 0,5 лет – по 0,25 таб. 3 р.в.д. от 0,5 до 1 года – 0,25-0,5 таб. 3 р.в.д. от 1 года до 3х лет – по 0,5-1 таб. 3 р.в.д. старше 3-х лет – по 1-2 таб. 3-4 р.в.д. Энтеросгель 1-2 года – по 20 гр. в сутки 3-7 лет – 40 гр\сутки 7-12 лет – 60 гр\сутки старше 12 лет – 80 гр\сутки Энтеродез До 1 года – 25 мл. 2 р.в.д. 1-3 года – 50 мл. 2 р.в.д. 3-6 лет – 50 мл. 3 р.в.д. 6-10 лет – 100 мл. 2 р.в.д. 10-14 лет – 100 мл. 3 р.в.д. Эубиотики Название препарата Способ применения Бифиформ До 6 мес. - 1\2 капс. 2 р.в.д. 6 мес. – 2 года – 1 капс. 2 р.в.д. старше 2-х лет – 1-2 капс. 2 р.в.д. Бифиформ «Малыш» До 1 года – по 1 пор. 2 р.в.д. 77 Старше 1 года – по 1 пор. 2-3 р.в.д. Пробифор До 1 года – 2,5 д. 2 р.в.д. 1-3 лет – 5 д. 2 р.в.д. старше 3-х лет – 5 д. 3 р.в.д. Иммунные препараты Циклоферон • Назначается одномоментно в таблетках по схеме 1 день – 2 день – 4 день – 6 день – 8 день в возрастной дозе: • до 3-х лет – 150 мг. • 4-7 лет – 300 мг. • 8-12 лет – 450 мг. • старше 12 лет – 600 мг. Арбидол По 0,05 (1 табл.) 4 р.в.д. 5 дней Гепон По 1 мл. 0,1% р-ра 2 р.в.д. Курс 3-5 дней КИП 1-2 дозы 1-2 р.в.д. Курс 7-10 дней КИПферон До 1 года – 1\2 св. 2 р.в.д. 1-3 года – 1 св. 2 р.в.д. старше 3-х лет – 1 св. 3 р.в.д. Курс 4-5 дней Антиротавирусный иммуноглобулин До 1 года – 1 д. 3 р.в.д. 1-3 года – 2 д. 2 р.в.д. старше 3-х лет – 2 д. 3 р.в.д. Курс 5 дней 78 Список рекомендуемой литературы 1. Букринская А.Г., Грачева Н.М., Васильева В.И. Ротавирусная инфекция. - М.: Медицина. – 1989. – 223 с. 2. Васильев Б.Я., Васильева Р.И., Лобзин Ю.В. Острые кишечные заболевания: ротавирусы и ротавирусная инфекция. – СПб.: «Лань», 2000. – 272 с. 3. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Лечение острых кишечных инфекций у детей: Пособие для врачей. – М., 2003. – 48 с. 4. Горячева Л.Г., Ботвиньева В.В., Романцев М.Г. Применение Циклоферона в педиатрии: Пособие для врачей. – М. – СПб., 2003. – 112 с. 5. Исаков В.А. Циклоферон в клинической практике // методические рекомендации для врачей. – СПб, 2003. – 44 с. 6. Учайкин В.Ф. Противовирусный препарат Арбидол как перспектива этиотропной терапии ротавирусной инфекции у детей: методическое пособие «Арбидол – новые данные». – М., 2004. –30 с. 7. Учайкин В.Ф. Острые кишечные инфекции у детей (диагностика, классификация, лечение): Пособие для врачей. – М., 2003. – 34 с. 8. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 2001. — 808 с. 9. Morris Andrew P. et al. Microbes and microbial toxins: paradigms for microbial-mucosal interactions // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. – 2001. - Vol. 281. - P. 303-310 10. Parashar Umesh D. et al. Rotavirus // Emerging infectious diseases. – 2003. - Vol. 4. - P. 561-570 79 Содержание Список сокращений --------------------------------------------------------------3 Актуальность проблемы --------------------------------------------------------4 Этиологическая характеристика ротавируса -------------------------------5 Эпидемиологическая характеристика заболевания -----------------------7 Патогенез заболевания ----------------------------------------------------------10 Клиника ротавирусной инфекции у детей ----------------------------------25 Диагностика ротавирусной инфекции ---------------------------------------47 Методы лечения ротавирусной инфекции ----------------------------------47 Профилактика заболевания ----------------------------------------------------65 Тесты --------------------------------------------------------------------------------67 Ситуационные задачи ------------------------------------------------------------72 Приложение ------------------------------------------------------------------------76 Список рекомендуемой литературы -------------------------------------------78 80 Учебное издание Е.В. Михайлова, А.А. Шульдяков, А.П. Кошкин, Д.Ю. Левин РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ Учебное пособие Редактор _______________ Подписано в печать ____________ Тираж ______________ Объем _________ Заказ __________ Отпечатано в _____________________