(НС2 DNA HPV HR), у больных тяжелыми - Аллокин

Снижение вирусной нагрузки, определенной методом гибридного
захвата (НС2 DNA HPV HR), у больных тяжелыми
интраэпителиальными неоплазиями шейки матки как результат
эффективной предэксцизионной терапии Аллокином-Альфа
Короленкова Л.И.
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва, Россия
Effectiveness of allokin-alfa in combined treatment of high-grade CIN
Korolenkova LI
Blockin’s Cancer Research Center, Moscow, Russia
Вирусы папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР)
являются главным этиологическим фактором рака шейки матки (РШМ) [21].
ВПЧ ВКР обнаруживают в 96,4-99,7% образцов опухолевой ткани шейки
матки [7,15,19]. Возникновению РШМ предшествуют в течение многих лет
предраковые эпителиальные повреждения – цервикальные
интраэпителиальные неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia, CIN),
отражающие этапы вирусного канцерогенеза. Условно выделяют три степени
CIN, соответствующие легкой (CIN1), умеренной (CIN2), тяжелой дисплазии
и преинвазивному раку (CIN3).
Если CIN1, относящиеся к легким эпителиальным повреждениям, имеют
высокую вероятность спонтанной регрессии (до 60%), то тяжелые
повреждения – CIN2-3, включая преинвазивный рак (carcinoma in situ, CIS) регрессируют редко, имеют высокую вероятность исхода в инвазивный рак
(до 37,5%) и требуют хирургического лечения в виде деструкции или
эксцизии зоны трансформации [10,18].
ВПЧ ВКР использует природный пролиферативный потенциал естественного
метапластического процесса в зоне трансформации, чаще в сторону
плоскоэпителиальной дифференцировки [2]. Длительно персистируя и
размножаясь в стволовых и амплифицирующихся резервных клетках зоны
трансформации шейки матки, ВПЧ ВКР стимулирует чрезмерную
пролиферацию, генетическую нестабильность, нарушает репарацию ДНК и
апоптоз, имморализирует незрелые эпителиальные клетки, формируя CIN
[8,12].
Таким образом, ВПЧ ВКР не только инициирует CIN, но и поддерживает
прогрессию неоплазии до инвазивного рака.
Существуют иммунологические проблемы, специфичные для ВПЧинфекции, ассоциированной с CIN, такие как: 1) нейтрализация белком Е7
противовирусной и противоопухолевой активности интерферона α-2; 2)
инактивация IRF; 3) низкая антиген-презентация вирусов, отсутствие
виремии; 4) ингибирование белком Е7 экспрессии генов основного
комплекса гистосовместимости; 5) медленный и в малом количестве синтез
капсидных белков, обеспечивающих иммуногенность; 6) нарушение
продукции интерлейкинов [13]. В связи с этим разрабатываются варианты
консервативного лечения ВПЧ-инфекции - иммуномодулирующей терапии
[5,17].
Основным диагностическим и лечебным мероприятием при CIN 2-3/CIS
является адекватное изъятие зоны трансформации с очагами неоплазии, в
частности – в виде различных вариантов петлевой эксцизии - электро- или
радиохирургической (loop electrosurgical excision procedure (LEEP)/ large loop
excision of the transformation zone (LLETZ)). Максимальным вариантом
LLETZ является конизация, глубина которой все же может оказаться
недостаточной для изъятия всех очагов CIN [5], так как объем вмешательства
определяется эмпирически по размерам поражения эктоцервикса, не всегда
отражающим большую глубину распространения по эндоцервикальным
криптам [2,3]. Очаги персистирующей ВПЧ-инфекции находятся и вне
иссекаемой зоны трансформации (в том числе в эпителии влагалищных
стенок), являясь источником новых вирионов [2].
Все это патогенетически оправдывает применение иммуномодуляторов не
только для лечения продуктивной ВПЧ-инфекции, но и в комплексной
терапии CIN тяжелой степени. Применение иммуномодуляторов оправдано с
целью уменьшения количества реплицирующегося вируса.
Аллокин-альфа — отечественный антивирусный препарат нового типа.
Действующим веществом препарата является цитокиноподобный пептид
аллоферон-1, представитель нового семейства антивирусных пептидов
природного происхождения [1,6]
Аллокин-альфа относится к иммуномодулирующим лекарственным
препаратам. Его действие направлено на усиление распознавания вирусных
антигенов и инфицированных клеток натуральными (естественными)
киллерами, нейтрофилами и другими эффекторными системами
естественного иммунитета, ответственными за элиминацию вируса. Препарат
усиливает антиген-презентацию вируса.
В отличие от известных индукторов интерферона (ИФН), аллокин-альфа
выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирующим ИФН-α
лейкоцитам эффективно реагировать на вирусный антиген. Анализ
изменений иммунного ответа после лечения аллокином-альфа больных
гепатитом С выявил нормализацию титров циркулирующего в сыворотке
крови (90%) и спонтанно вырабатываемого ИФН (80%), увеличение
продукции ИФН-α и ИФН-γ, появление мРНК ФНО-α, ИЛ-12, ИЛ-4 и
снижение встречаемости ИЛ-6 и ИЛ-10, увеличение или восстановление
функциональной активности Т-лимфоцитов с нормализацией ответа по Th1типу [1].
Характеристики общего иммунитета, безусловно отражающие улучшение
иммунного статуса, показательны в случае гепатитов В и С,
сопровождающихся виремией. Однако инфекция ВПЧ ВКР развивается в
пределах эпителиального пласта, и виремия отсутствует, поэтому
эффективность лечения CIN целесообразно оценивать по динамике вирусной
нагрузки (ВН), определяемой с помощью методики гибридного захвата ДНК
ВПЧ ВКР (Hybride capture 2 DNA HPR-HR, HC2, Digene/Qiagen). HC2 ВПЧтест получил признание во многих развитых странах [9,14,16, 20]. НС2 полуколичественный метод, материал для которого забирают именно из зоны
трансформации шейки матки или ее остатков после эксцизии. Результат
отображается в относительных световых единицах (relative light units, RLU),
определяются только клинически значимые концентрации вируса [11]. В
отличие от легких эпителиальных повреждений, при которых в процессе
спонтанной элиминации можно ожидать снижения ВН без лечения, тяжелым
CIN не свойственна регрессия и нет оснований для изменений ВН без
лечения. Показателем эффективности иммуномодулирующей терапии у
больных CIN2-3/CIS будет снижение ВН в зоне трансформации до
эксцизионных манипуляций на шейке матки.
Цель исследования – оценить эффективность предэксцизионной
иммуномодулирующей терапии аллокином-альфа в комбинированном
лечении больных CIN2-3/CIS по изменению вирусной нагрузки HC2.
Материалы и методы
В исследование с информированного согласия было включено 32 больные
CIN2-3/CIS (8 больных CIN2, 24 – CIN3/CIS), получавшие предэксцизионную
терапию аллокином-альфа, а также 28 больных контрольной группы (6 CIN2, 22 – CIN3/CIS), у которых конизация была отсрочена на 40-60 дней по
личным обстоятельствам. У всех пациенток процесс был гистологически
верифицирован. Все больные были дважды обследованы цитологически,
кольпоскопически и вирусологически методом гибридного захвата (HC2) - в
момент первичного осмотра и через 40-60 дней, перед выполнением
радиохирургической конизации после лечения аллокином в основной группе
или без иммуномодулирующего лечения в контрольной группе. Все больные
были ВПЧ ВКР-позитивны, и основным критерием включения в
исследование была вирусная нагрузка не менее 20 RLU.
В основной группе больных средний возраст составил 33,4±1,7 лет.
Преобладающим типом ВПЧ был 16 - у 26 пациенток из 32. Аллокин-альфа
вводили по 1 ампуле на 1 мл физиологического раствора или воды для
инъекций подкожно 1 раз в 48 часов – всего 6 инъекций.
Группа контроля - 28 больных CIN2-3/CIS, не получивших перед
радиохирургической конизацией лечения иммуномодуляторами,
была
сравнима по возрасту (32,8±1,6 лет), степени неоплазии (6 больных - CIN2,
22 – CIN3/CIS), типу вируса, состоянию репродуктивной функции и другим
факторам с группой больных, которым было выполнено предоперационное
лечение аллокином-альфа (p>0,05).
Статистический анализ результатов проводили непараметрическим
методом
(парный
критерий
Wilcoxon),
в
качестве
центральной
характеристики HC2-теста применяли медиану, в качестве меры разброса
значений – квартили.
Результаты исследования
Показатели ВН, измеренной по методике НС2 до и после лечения аллокиномальфа представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Значения НС2 у больных CIN2-3/CIS до и после лечения аллокиномальфа (n=32)
Значения НС2 (RLU)
До лечения
Медиана,
квартили
340 (91,5-905)
Пределы
Р
24-2047
0,035
После лечения
68 (10-909)
0-2049
Исходные значения HC2 у больных CIN2-3/CIS до лечения колебались
от 24 до 2047 RLU. Медиана составила 340 RLU. При этом у 4 (12,5%)
больных значения были менее 50, у 5 (15,6%) - 51-100, у 6 (18,8%) – 101-300,
у 11 (34,4%) – 301 - 1000 и у 6 (18,8%) - более 1000 RLU.
После лечения аллокином-альфа значения НС2 значимо снизились (р=0,035),
при этом наблюдали снижение медианы в 5 раз (340 и 68 единиц
соответственно), снижение нижней квартили в 9 раз (91,5 и 10 единиц
соответственно), в то же время верхняя квартиль до и после лечения не
изменилась (905 и 909 единиц соответственно). НС2 после лечения
аллокином стал отрицательным у 3 больных (9,4%), у 8 (25%) больных
значения стали низкими – менее 50 RLU, у 6 (18,8%) значения теста были в
пределах от 51 до 100 RLU, по 5 больных (15,6%) было со значениями теста
101-300, 301-1000 и >1000 RLU. Таким образом, частота выявления значений
НС2 менее 50 RLU после лечения увеличилась с 12,5 до 28,2%, а более 300
RLU – уменьшилась с 53,2 до 31,2%, различия значимы (р=0,018) (рис. 1).
0,4
до лечения
0,35
34,4%
после лечения
частота, %
0,3
0,25
18,8%
0,2
0,15
0,1
18,8%
15,6% 15,6%
15,6%
18,8%
15,6%
15,6%
12,5%
9,4%
0,05
0,0%
0
0
1-50
51-100
101-300
301-1000
более 1000
НС2 ВПЧ
Рис. 1. Частота выявления различных значений HC2 у больных CIN23/CIS до и после лечения аллокином-альфа.
ВН до начала лечения в группе больных со снижением ВН колебалась от 24
до 2047, а после лечения – от 0 до 1570. До лечения в этой группе ВН до 100
RLU имели 8 больных, от 101 до 500 RLU – 7 больных и более 501 RLU – 8
больных. После лечения
в первой
подгруппе количество
больных
увеличилось до 16, во второй и третьей – уменьшилось до 3 и 4,
соответственно, то есть после лечения аллокином-альфа больные «перешли»
из группы с высокой и средней ВН в группу с низкой ВН. Изменение в
количестве больных с уменьшением вирусной нагрузки статистически
значимо (p<0,05),
У больных CIN2-3/CIS выявлена прямая достоверная корреляционная
зависимость между исходными уровнями HC2 и таковыми после лечения
(rs=0,64; p=0,0001), (на рис. 2 значения HC2 представлены в логарифмах для
наглядности)
: r = 0,64
8
7
log Dt после лечения
6
5
4
3
2
1
0
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
log Dt до лечения
6,5
7,0
7,5
8,0
95% confidence
Рис. 2. Значения HC2 до и после лечения аллокином у больных CIN23/CIS (в логарифмах).
При этом важно отметить, что у 23 из 32 (71,9%) больных CIN2-3/CIS через 2
месяца после лечения аллокином-альфа выявлено снижение ВН, у 1 больной
значение HC2 не изменилось, у 8 - выросло. Частота снижения ВН (71,9%)
значимо превысила частоту отсутствия эффекта (28,1%) (р<0,001).
В группе контроля из 28 больных, не получавших лечение аллокином-альфа,
у 26 выявлено повышение HC2, у 2 – значения теста не изменились,
снижение ВН не отмечено ни у одной больной (рис.3). Таким образом,
частота снижения HC2 в группе больных CIN2-3/CIS, получавших аллокинальфа, составила 71,9% [95%CI=53,2-86,2%%], а в группе контроля - 0%
[95%CI=0-15,9%%], различия высоко значимы (р<0,0001).
Рис.3. Динамика медианы вирусной нагрузки НС2 у больных CIN2-3/CIS
получавших (n=32) и не получавших (n=28) лечение аллокином-альфа
Следует отметить, что медиана величины снижения HC2 у 23 больных
CIN2-3/CIS, ответивших на лечение аллокином-альфа до конизации,
составила 107 RLU (абсолютная величина снижения) или в 3,3 раза от
исходного уровня. Медиана повышения HC2 у 7 больных, не ответивших на
аллокин-альфа, составила 421 RLU (абсолютная величина повышения) или в
1,7 раза, различия значимы (p>0,05), то есть снижение ВН было более
выраженным, чем повышение.
Не выявлено связи частоты эффекта с такими факторами как возраст,
длительность заболевания, количество половых партнеров, родов, абортов,
курениe, прием оральных контрацептивов, степень CIN.
При анализе связи частоты наступления эффекта с исходными уровнями HC2
обнаружено, что в группе с низкими значениями HC2 менее 100 RLU эффект
наступал наиболее часто – у 88,9% больных (8 из 9). Частота наступления
эффекта у больных с исходными значениями HC2 до 300 RLU снизилась до
80% (4 из 5), и была наименьшей у больных с исходными значениями более
300 RLU - 64,7% (11 из 17 больных). Имеется тенденция к меньшей частоте
эффекта при высоких значениях вирусной нагрузки (р=0,058). Медиана
значений теста у больных с отсутствием эффекта была более чем в 3 раза
больше по сравнению с группой больных, имевших эффект.
У девяти больных основной группы при кольпоскопии наблюдалось
некоторое уменьшение площади поражения
и толщины ацетобелого
эпителия. У пяти из восьми больных, имевших кондиломы вульвы, отмечено
их исчезновение. У семи больных отмечено изменение результатов
цитологического исследования
- уменьшение тяжести повреждений от
HSIL/LSIL до ASCUS или нормы. У больных контрольной группы изменений
площади поражения, улучшения результатов цитологических исследований
не наблюдалось.
В то же время не обнаружено корреляционной зависимости между
видимой площадью поражения шейки матки и значением HC2 до лечения
аллокином-альфа (r=0,16). Это связано с тем, что при небольшой видимой
площади поражения шейки высокая ВН HC2 отражает возможное поражение
CIN канала шейки матки.
У всех больных через два месяца после эксцизии НС2-тест стал
отрицательным. Таким образом, решающее значение в лечении CIN имеет
адекватное изъятие зоны трансформации, однако иммуномодулирующее
лечение оправдано патогенетически для воздействия на очаги репликации
вируса и даже фокусы CIN, которые могут сохраняться в остатках зоны
трансформации после эксцизии.
Исследование контрольной группы больных CIN2-3/CIS показало, что
тяжелые CIN, которым не свойственна регрессия, отличаются стабильной
или прогрессивно растущей вирусной нагрузкой. Снижение ВН в зоне
трансформации после лечения аллокином-альфа у большинства больных
CIN2-3/CIS свидетельствует об эффективности иммуномодулирующего
лечения продуктивной вирусной инфекции, вызванной ВПЧ ВКР. Если
эффект от лечения получен у больных тяжелыми степенями CIN, то тем
более его можно ожидать у пациенток с легкими повреждениями,
персистирующей и транзиторной папилломовирусной инфекцией.
Заключение
Проведенное нами исследование по изменению показателей HC2-теста у
больных CIN2-3/CIS под влиянием аллокина-альфа показало снижение
вирусной нагрузки у большинства пациенток (71,9%). При этом в группе без
лечения вирусная нагрузка не снизилась ни у одной больной, у 26 из 28
отмечен ее рост. Таким образом, лечение аллокином-альфа может быть
эффективно в предоперационной подготовке больных CIN 2-3/CIS перед
процедурой эксцизии зоны трансформации или конизации и приводит к
снижению вирусной нагрузки у большинства больных. Фактически,
уменьшение вирусной нагрузки является отражением лечебного действия на
продуктивную
папилломовирусную
инфекцию,
инициирующую,
сопровождающую и поддерживающую CIN. Возможно также применение
препарата с целью уменьшения вирусной нагрузки, индукции элиминации
вируса
у больных с ВПЧ-инфекцией и CIN легкой степени. Планируется
дальнейшее исследование с увеличением количества больных CIN разной
степени.
Резюме
Предраковые тяжелые интраэпителиальные повреждения - CIN2-3/CIS,ассоциированные с
персистенцией ВПЧ ВКР, спонтанно практически не
регрессируют. Персистенция ВПЧ ВКР при CIN сопровождается снижением
показателей иммунитета, с частности
продукции ИФН, нарушениями
антигенпрезентации вируса и продукции интерлейкинов, что способствует
активной репликации ВПЧ с ростом вирусной нагрузки, что оправдывает
иммуномодулирующую терапию в комбинированном лечении тяжелых CIN.
В исследование вошли 60 больных CIN2-3/CIS с положительным НС2-тестом
и вирусной нагрузкой более 20 RLU. Из них 32 получали перед эксцизией
зоны трансформации (конизацией) лечение иммуномодулятором аллокиномальфа и 28 больных контрольной группы до эксцизии не получали лечения
иммуномодуляторами. Через 40-60 дней всем больным повторно определяли
вирусную нагрузку.
После лечения аллокином-альфа отмечено снижение
вирусной нагрузки у большинства больных (71,9%), отрицательным тест стал
у 9,4% больных. Медиана значений НС2-теста достоверно снизились с 340
до 68 ед (р=0,035). Имеется тенденция к меньшей частоте эффекта при
высоких значениях вирусной нагрузки (р=0,058). При этом в группе без
лечения вирусная нагрузка не снизилась ни у одной больной, у 26 из 28
отмечен ее рост, различия с опытной группой высокодостоверны (р<0,0001).
Таким образом, лечение аллокином-альфа может быть эффективно в
предоперационной подготовке больных CIN 2-3/CIS перед процедурой
эксцизии зоны трансформации или конизации и приводит к снижению
вирусной нагрузки у большинства больных. Аллокин-альфа также может
применяться для лечения больных продуктивной папилломовирусной
инфекцией и CIN легкой степени.
Ключевые слова: CIN2-3, преинвазивный рак, ВПЧ-инфекция, вирусная
нагрузка, НС2-тест, иммуномодулирующая терапия, аллоферон
НС2 DNA HPV HR viral load decrease as a result of effective preexcision allokinalfa treatment in high-grade cervical neoplasia patients
Korolenkova LI
Blockin’s Cancer Research Center, Moscow, Russia
High-grade cervical neoplasias (CIN2-3/CIS) associated with HR HPV persistence
usually do not regress spontaneously.
HR HPV persistence is accompanied by
immune response evasion, namely down regulation of INF and IL production and
alterations of viral antigens presentation leading to active HPV replication and
viral load increase. These facts justify immunomodulatory therapy in combined
treatment of high-grade CIN. Sixty CIN2-3/CIS patients with positive HP2-test
and viral load no less than 20 RLU were included in the study. Thirty-two of them
received before LLETZ immunomodulatory therapy with allokin-alfa (alloferon),
28 did not received any preexcisional treatment. HP2 test was performed at
baseline evaluation and 40-60 days after. After allokin-alfa treatment viral load
decreased in the majority of patients (71,9%) and turned negative in 9,4% of cases.
The median of HP2 values dropped significantly from 340 to 68 RLU (р=0,035).
There is a tendency the treatment to be less effective in case of greater initial HPVload (р=0,058). In the control group of 28 patients viral load did not decrease, in
26 patients its growth was registered showing significant difference with the
allokin-alfa group (р<0,0001).Thus allokin-alfa is efficient for preexcisional
treatment of CIN2-3/CIS and provides viral load lowering in the majority of cases.
Allokin-alfa may also be effective for treatment of productive HPV-infection and
low-grade CIN.
Key words:
CIN2-3, CIS, HR HPV-infection, viral load, HC2
test,
immunomodulatory therapy, alloferon
Литература
1. Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Беккер Г.П. Аллокин-альфа – новый
отечественный препарат для терапии острого вирусного гепатита С //
Terra Medica Nova. 2007. № 1. С. 40-43.
2. Короленкова Л.И., Ермилова В.Д. Зона трансформации шейки матки
как объект канцерогенного действия вирусов папилломы человека при
возникновении CIN и инвазивного рака — отражение в клинике //
Архив патологии. – 2011. – т. 73 (№6) – стр. 33-37.
3. Короленкова Л.И., Ермилова В.Д. Вовлеченность эндоцервикальных
крипт как негативный фактор прогноза интраэпителиальных неоплазий
и микроинвазивного рака шейки матки // Вестник РОНЦ им. Н. Н.
Блохина РАМН. - 2011.– т.22 (№3). – стр. 70-76.
4. Минкина Г.Н., Калинина В.С., Гаврикова М.В., Фириченко С.В.,
Храмова О.К. Постлечебный мониторинг цервикальных
интраэпителиальных неоплазий // Журнал акушерства и женских
болезней. 2011. Т. LX. № 1. С. 109-113.
5. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Бебнева Т.Н., Межевитинова Е.А.,
Голубенко А.И., Лебедева М.И., Шамаракова М.В. Лечение
плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой
степени // Акушерство и гинекология. 2009. № 2. С. 48-52.
6. Черныш С. И. Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как
модуляторы иммунного ответа человека и других млекопитающих //
Rus. J. of Immunol. 2004. Vol. 9. Suppl. 1. P. 36.
7. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, and Shah KV. The causal
relation between human papillomavirus and cervical сancer. J Clin Pathol
2002;55:244-65.
8. Duggan MA, Akbari M, Magliocco AM. Atypical immature cervical
metaplasia: immunoprofiling and longitudinal outcome. Hum Pathol. 2006
Nov;37(11):1473-81.
9. Herbert A., C. Bergeron, H. Wienner, U. Schenck, P.J. Klinkhamer and J.
Bulten et al., European guidelines for quality assurance in cervical cancer
screening: recommendations for cervical cytology terminology,
Cytopathology 18 (2007), pp. 213–219.
10.McCredie MR, Sharples KJ, Paul C et al. Natural history of cervical
neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial
neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008;9:425-34.
11.Meijer CJ, Berkhof H, Heideman DA, Hesselink AT, Snijders PJ /Validation
of high-risk HPV tests for primary cervical screening // J Clin Virol. 2009
Nov;46 Suppl 3:S1-4.
12.Miyatake T, Ueda Y, Yoshino K, et al. Clonality analysis and human
papillomavirus infection in squamous metaplasia and atypical immature
metaplasia of uterine cervix: is atypical immature metaplasia a precursor to
cervical intraepithelial neoplasia 3? // Int J Gynecol Pathol. 2007
Apr;26(2):180-7.
13.Molecular pathology of gynecologic cancer / ed. A.Giordano, 2007.Humana Press Inc., New Jersey. – P.226
14.Prato B, Ghelardi A, Gaducci A, Marchetti I / Correlation of recurrence
rates and times with posttreatment human papillomavirus status in patients
treated with loop electrosurgical excision procedure conization for cervical
squamous intraepithelial lesions // International Journal of Gynecological
Cancer 2008 – Vol.8 (1). – Р:90-94
15.Prétet JL, Jacquard AC, Carcopino X, Monnier-Benoit S / Human
papillomavirus genotype distribution in high grade cervical lesions (CIN
2/3) in France: EDITH study // Int J Cancer. 2008 Jan 15;122(2):424-7
16.Sarian LO, Derchain SF, Pitta Dda R, Morais SS, Rabelo-Santos SH. Factors
associated with HPV persistence after treatment for high highgrade cervical
intra-epithelial neoplasia with large loop excision of the transformation zone
(LLETZ). J Clin Virol 2004;31:270–4.
17.Stern PL. Immune control of human papillomavirus (HPV) associated
anogenital disease and potential for vaccination. J Clin Virol. 2005 Mar;32
Suppl 1:S72-81. Review.
18.Tranbaloc P. Natural history of precursor lesions of cervical cancer //
Gynecol Obstet Fertil. 2008 Jun;36(6):650-5.
19.Tropé A, Sjøborg K, Eskild A, Cuschieri K с соавт. / Performance of human
papillomavirus (HPV) DNA and mRNA testing strategies in women with
and without cervical neoplasia. // J Clin Microbiol. 2009 Jun 17.
20.Verguts J, Bronselaer B, Donders G et al. Prediction of recurrence after
treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: the role of human
papillomavirus testing and age at conisation. BJOG 2006;113:1303–7.
21.Zur Hausen H / Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell
control in early events in carcinogenesis // J Natl Cancer Inst. – 2000. – Vol.
92. – P.690-8.
Ответственный исполнитель - Короленкова Любовь Ивановна, к.м.н., старший научный
сотрудник поликлиники НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478, Москва,
Каширское шоссе, 24
[email protected] 8-903-235-42-81 8-495-324-44-06