Основной критерий диагностики болезни Вильсона – Коновалова

УДК 616.831:616.36 – 056.7:577.11:576.312.321
И.К.Волошин – Гапонов
Государственное учреждение «Институт неврологии, психиатрии и
наркологии Национальной академии медицинских наук Украины», Харьков
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО – ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА – КОНОВАЛОВА
На основании данных литературы и собственного опыта обследования 82
пациентов с болезнью Вильсона – Коновалова показано, что и в настоящее
время имеются трудности в ранней постановке диагноза БВК. Такое
положение обусловлено выраженным клиническим полиморфизмом и
недостаточной настороженностью практических врачей в плане данного
заболевания.
В настоящее время общепризнанным стандартом постановки диагноза
БВК является наличие колец Кайзера – Флейшера, снижение церулоплазмина
в сыворотке крови ниже чем 0,200 г/л (норма: 0,200-0,600 г/л), снижение
меди (Cu) в сыворотке крови ниже 12,6 мкМоль/л ( Норма: 12,6 - 24,4
мкМоль/л), увеличение экскреции меди с мочой более чем 60-100 мкг/сутки
(норма ≤ 60 мкг/сутки). В сомнительных случаях показана биопсия печени
(наличие в биоптате меди более чем 100 мкг/г сухого веса), молекулярно –
генетическое исследование, МРТ головного мозга и УЗИ брюшной полости.
Однако, несмотря на высокую специфичность показателей
общепризнанного стандарта , ни один из них не может иметь
самостоятельного диагностического значения. И только различная
комбинация клинических, биохимических и генетических тестов
обеспечивает достоверный диагноз.
Ключевые слова: болезнь Вильсона – Коновалова, диагноз,
церулоплазмин, обмен меди, кольца Кайзера – Флейшера.
1
Введение
Болезнь Вильсона – Коновалова (БВК) или гепатоцеребральная дистрофия
(ГЦД) является наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием. Оно
обусловлено избыточным накоплением в организме меди и ее токсическим
влиянием. БВК характеризуется сочетанным поражением как внутренних
органов, так и структур головного мозга.
БВК – относительно редкое хроническое заболевание, распространенное
по всему миру. В среднем, частота гомозиготного носительства гена ATP7B
составляет 1:200000 населения (Sternlieb 2000; Залялова З.А. 2002). Однако,
по данным других авторов, частота гомозиготного носительства значительно
выше и достигает до 1:30000 населения. Распространенность гетерозиготного
носительства при этом на несколько порядков выше и составляет 1:200. В
настоящее время общепризнано, что это заболевание встречается
значительно чаще чем оно диагностируется (Сухарева Г.В.,2005; Owen C.A.
et al.,1982).
Болезнь Вильсона – Коновалова обусловлена мутациями в гене ATP7B,
локализованном на длинном плече 13 хромосомы. В настоящее время
известно более 350 различных мутаций гена ATP7B, из них, наиболее
распространенной в европейских популяциях и в России является миссенс –
мутация His1069 Gln (Карунас А.С.1998; Иллариошкин С.Н. и др., 2002).
Мутации приводят к дисфункции медь – транспортирующей АТФ-азы.
Вследствие этого нарушается внутриклеточный транспорт меди в
гепатоцитах и выведение излишков меди с желчью, а также включение меди
в молекулу церулоплазмина. Такое нарушение обмена меди приводит к
гипоцерулоплазминемии, увеличению концентрации свободной, не
связанной с церулоплазмином токсической меди в крови, накоплении ее в
различных тканях и органах, прежде всего, в печени, структурах головного
2
мозга, почках и роговице глаза (Иванова – Смоленская И.А. и др. 2006;
Roberts E.A. et al. 2008).
Это заболевание одно из немногих, генетически обусловленных,
нейродегенеративных заболеваний, которое поддается лечению. Болезнь
характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом в отношении
как неврологических, так и соматических проявлений.
Такой выраженный клинический полиморфизм значительно затрудняет
своевременную постановку диагноза, в то время, как только ранняя
диагностика позволяет проводить эффективную терапию.
Несмотря на то, что БВК является наследственно обусловленным
заболеванием, диагноз ставится в основном не на основании генетического
исследования, а на основании клинико-лабораторных исследований. Данная
ситуация обусловлена тем, что генетический диагноз весьма дорогостоящий,
и довольно трудный из-за большого количества (более 350) мутаций гена
ATP7B.
Диагностика БВК основывается на результатах нескольких, клинических и
биохимических иследований. Каждое диагностическое исследование имеет
свои ограничения и только комбинация клинических, биохимических и
генетических тестов обеспечивают функциональный и надежный инструмент
для диагностики этого заболевания с выраженным клиническим
полиморфизмом.
В настоящее время общепризнанным стандартом постановки диагноза
БВК является наличие колец Кайзера – Флейшера, снижение церулоплазмина
(ЦП) в сыворотке крови ниже чем 0,200 г/л (норма: 0,200-0,600 г/л),
увеличение экскреции меди с мочой более чем 60-100 мкг/сутки (норма ≤ 60
мкг/сутки). Концентрация меди в сухом остатке биоптата ткани печени более
100 мкг/г.
3
Медь в сыворотке крови больных БВК вариабельна, от гипокупремии до
гиперкупремии.
Дополнительными
методами
диагностики
являются:
генетические исследования, нейровизуализационные методы (МРТ, МРспектроскопии), определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови
(Багаева М.Э,2004; Розина Т.П.,2005; Сухарева Г.В.,2005; Roberts E.A. et al,
2008).
Несмотря на высокую специфичность показателей общепризнанного
стандарта,
ни
один
из
них
не
может
иметь
самостоятельного
диагностического значения.
Одной из ведущей составляющей диагностики БВК является белок –
церулоплазмин (ЦП), синтезируемый в печени и дефицит которого
патогномоничен для данного заболевания. Так как функция ЦП многогранна
и он является реактантом острой фазы различных воспалительных процессов,
то следовательно, его уровень может меняться не только от генетически
обусловленного нарушения обмена меди при БВК, но и в зависимости от
различных воспалительных, токсических, неопластических и др. патогенных
процессов.
Многие авторы считают, что нормальный (не диагностический сниженный) уровень ЦП может определяться у 10 – 15% больных БВК, а при
активном воспалительном процессе в печени этот показатель может
достигать до 35% (Сухарева Г.В., 2005; Brewer G.J, 2001; Merle U. et al, 2007,
Roberts E.A., 2008; Stremmel W. et al,1991; Schilsky M.J.,2002).
Steindl P. et al. (1997) диагностический уровень церулоплазмина в
сыворотке крови нашел лишь у 40 (73%) из 55 больных. В группе с
поражением
и
нервной
системы
(20
больных)
низкий
уровень
церулоплазмина был отмечен у 85% больных. Розина Т.П. (2005) среди 71
больного БВК выявила нормальный уровень ЦП в сыворотке крови у 18,3%
4
больных. При изолированной абдоминальной форме БВК нормальный
уровень ЦП отмечен у 17% больных.
Вместе с тем необходимо учесть и тот факт, что низкая концентрация
церулоплазмина в плазме крови может быть не только при БВК. Низкий
уровень ЦП отмечается у больных с острым и хроническими гепатитами
другого генеза, при наследственной гипо – и ацерулоплазминемии, а также у
гетерозиготных носителей с единственным мутантным геном и без
клинических проявлений болезни (Шулутко Б.Т., 1995; Майер К.П.,1999;
Сухарева Г.В.,2005; Scheinberg J.H. et al, 1996).
Относительно такого диагностического критерия как суточная экскреция
меди с мочой, то большинство авторов считают, что выделение меди с мочой
повышено практически у всех пациентов с симптомами БВК, и что этот
метод является важным и доступным для диагностики этого заболевания
(Merle U. et al.,2007; Шелутко Б.Т.,1995).
На фоне терапии препаратами с медьэлиминирующими свойствами
(купренил) степень купрурии может возрастать во много крат, а снижение
количества экскретируемой меди может служить маркером уменьшения
запасов меди в органах и тканях (Scheinberg J.H.,1996; Сухарева Г.В., 2005).
Однако, необходимо учитывать и тот факт, что экскреция меди с мочой
может быть повышена и при других заболеваниях, в частности при
холестатических заболеваниях печени: первичном биллиарном циррозе
печени, первичном склерозирующем холангите и др. (Розина Т.П.,2005).
Золотым стандартом для диагностики БВК считается такой тест как
определение содержания меди в печени. В норме содержание меди в печени
редко превышает показатель 50 мкг/г сухого веса (Залялова З.А. и др.,2002;
Полещук В.В. и др.,2013; Roberts E.A. et al, 2008).
5
В настоящее время нет единого мнения в отношении величины
порогового значения содержания меди в печени больных БВК. Merle U et al.
(2007) провел биопсию печени у 55 больных БВК из 163 обследованных. В
целом, у 92,7% больных в биоптатах печени содержание меди составило
более 250 мкг/г сухого веса. Диапазон содержания меди в печени составил
95-3776 мкг/г сухого веса, со средним значением 898,6 мкг/г сухого веса.
Меньше чем 250 мкг/г сухого веса было лишь у 8%.
Ferenci P. et al (2005) на основании анализа биопсий печени у 114
генетически подтвержденных случаев БВК предлагает считать пороговым
уровнем содержания меди в печени 70 и более мкг/г сухого веса.
Вместе с тем как отмечает Martins da Costa C. et al. (1992) Roberts E.A. et
al. (2008) содержание меди в печени более чем 250 мкг/г сухого веса может
быть не только у больных БВК, но и при длительно протекающих
холестатических
заболеваниях
печени,
а
также
и
при
синдроме
идиопатического медного токсикоза. Более того, учитывая, что не всегда
медь распределяется гомогенно по всей печени, поэтому взятый биоптат не
всегда может отражать истинное содержание меди в печени.
Несмотря на очень высокую диагностическую эффективность, он имеет и
существенные ограничения. Так Розина Т.П. (2005) обследовав 71 больного
биопсии печени, не провела ни у одного больного. Данное решение она
обьясняет тем, что у большей части ее больных (89%) болезнь Вильсона –
Коновалова была диагностирована на стадии цирроза печени, когда
проведение биопсии печени невозможно из-за выраженной коагулопатии или
тромбоцитопении. При стабилизации состояния больных в проведении
гистологического исследования не было необходимости, так как диагноз был
установлен и использованием других методов обследования.
Четкина
Т.С.
(2011)
изучив
чувствительность
и
специфичность
диагностических критериев метаболизма меди у детей показала, что
6
оптимальными соотношениями чувствительности и специфичности обладают
следующие лимитирующие значения критериев: церулоплазмин в сыворотке
крови – 16,8 мг/дл (чувствительность 83,2%, а специфичность 87,3%);
суточная экскреция меди с мочой – 50,2 мкг/сут. (соответственно 94,6% и
92,7%); суточная экскреция меди с мочой в пробе Д – пеницилламином – 861
мкг/сутки (соответственно 84,9% и 83,8%) и количественное содержание
меди в печени – 50 мкг/г (соответственно 100% и 95,7%). Таким образом,
автор показала, что наибольшей диагностической точностью обладают
показатели суточной экскреции меди с мочой и количественное содержание
меди в биоптатах печени.
В диагностический набор БВК обязательно входит и такой тест как кольца
Кайзера – Флейшера, которые представляют собой отложение меди в
десцеметовой мембране роговой оболочке глаза. Частота наличия этих колец
зависит от формы заболевания, а также от качества и длительности лечения.
Более часто они встречаются у больных с неврологическими формами, чем у
больных с абдоминальными формами заболевания.
Merle et al. (2007) обследовав 163 пациентов с БВК, кольца Кайзера –
Флейшера обнаружила у 66,3% больных. При этом, более часто эти кольца
были отмечены у пациентов с неврологическими проявлениями болезни
(85,5%) чем у больных с печеночной симптоматикой (52,1%).
Розина Т.П. (2005) среди 71 больного БВК кольца Кайзера – Флейшера
обнаружила у 81,7% пациентов, при этом, у пациентов с изолированной
абдоминальной формой кольца были у 72,3%, в то время как у пациентов с
поражением нервной системы они были отмечены у 95,8% больных. Steindl
P. et al. (1997) обследовав 55 больных БВК кольца Кайзера – Флейшера
обнаружил у 55% пациентов, в то время как в группе с поражением нервной
системы кольца были у 90% больных. Багаева М.Э. (2004) среди 40 детей
больных БВК, кольца Кайзера – Флейшера выявила у 30% обследованых.
Денисова М.Ф. и др. (2013) обследовав 24 ребенка в возрасте от 3 до 18 лет с
7
печеночной формой БВК, кольца Кайзера – Флейшера обнаружила у 7
больных (29,2%).
Своевременное и эффективное лечение может привести к исчезновению
этих колец. Следует также отметить, что кольца Кайзера – Флейшера могут
быть и у больных с первичным билиарным циррозом печени, первичным
склерозирующим холангитом, механического характера желтухой (Сухарева
Г.В.,2005; Roberts E.A., 2008).
Несмотря на то, что генетический диагноз дорогостоящий и довольно
трудный из-за большого количества мутаций гена ATP7B, в последнее время
молекулярно-генетические исследования стали более часто применяться и в
клинической практике. В настоящее время предпочтение отдается прямому
анализу мутаций. Интерпретация результатов остается довольно трудной, так
как большинство пациентов являются гетерозиготами с различными
мутациями в каждой аллели. Наиболее ценен этот метод в очерченых
популяциях, которые обладают ограниченным спектром мутаций ATP7B. К
таким популяциям относятся испанцы, корейцы, японцы. В восточной
Европе также имеются популяции, в которых преобладает мутация H1069Q
(Firneisz G.,2002; Margarit E. et al.2005; Wan L.,2006).
По данным российских авторов у половины больных БВК выявляется
одна и таже мутация в 14-м экзоне гена, приводящая к замене в 1069-м
положении аминокислоты гистидина на глутамин (Карунас А.С.,1999;
Иванова – Смоленская,1999; Розина Т.С.,2005).
Merle U. et al. (2007) выполнили анализ мутации, кодирующей области
ATP7B у 150 из 163 обследованных больных. Вызывающие болезнь мутации
были обнаружены у 57% больных на обеих хромосомах и у 29% - на одной
хромосоме. Не было обнаружено мутаций у 15% больных. Авторы не нашли
существенных различий в частоте патологических показателей лабораторных
исследований между пациентами, у которых болезнь вызвана мутациями
8
ATP7B на обеих хромосомах и теми, у которых, как минимум, одна
неизвестная мутация.
При
диагностике
неврологических
форм
БВК,
дополнительными
диагностическими критериями являются нейровизуализационные (МРТ и
МР-спектроскопия) исследования головного мозга. Согласно данным МРТ,
структурные изменения в головном мозге при БВК имеют диффузный
характер с преимущественным двусторонним поражением серого вещества
подкорковых узлов и ствола мозга. МР-спектроскопические исследования
подтверждают
наличие
нейродегенеративного
процесса
в
базальных
ганглиях мозга больных БВК (Волошин – Гапонов И.К., 2013; Kim T.J. et
al.,2006; Trocello J.M. et al.,2010; Wiley J.,2012).
У больных с абдоминальными проявлениями БВК весьма эффективным
дополнительным методом диагностики является УЗИ органов брюшной
полости. Этот метод позволяет определять размер и характер структурных и
гемодинамических изменений печени, почек и селезенки (Багаева М.Э.,2004;
Розина Т.П.,2005; Рахимова О.Ю.,2005).
В качестве дополнительных диагностических критериев БВК, некоторые
авторы рекомендуют учитывать снижение уровня мочевой кислоты в
сыворотке крови ниже 2,5 мг/дл и повышение экскреции мочевой кислоты с
мочой выше 600 мг/сутки (Розина Т.П.,2005; Roberts E.A. et al., 2008).
Как видно из приведенных данных, несмотря на длительную историю
изучения этой болезни и в настоящее время сохраняется значительная
сложность в ее диагностике. В связи с этим, часто происходит на несколько
лет задержка постановки правильного диагноза, а следовательно и начала
патогенетически обусловленного лечения больных.
9
Объект и методы исследования
На обследовании и лечении в клинике института неврологии, психиатрии
и наркологии НАМН Украины находились 82 пациента с БВК. Из них 22
человека наблюдались в динамике от одного до пяти лет.
Из всех 82 пациентов 40 были женщинами, 42 мужчинами. На период
госпитализации в клинику, возраст больных находился в пределах 5-50 лет, в
среднем – 27,3±5,6 лет. Возраст больных на момент дебюта заболевания
составил 1 год – 40 лет, в среднем – 21,3±3,2 года.
Время от появления первых симптомов заболевания до установки
окончательного диагноза БВК а, следовательно, до начала
этиопатогенетической терапии, составило в среднем 2,5 года и колебалось в
пределах 0-7 лет. В зависимости от клинических проявлений до поступления
в институт, больные лечились в различного профиля медицинских
учреждениях с разными диагнозами: болезнь Боткина – 6 (7,3%);
хронический гепатит – 7 (8,3%); цирроз печени – 5 (6,1%); болезнь
Паркинсона – 6 (7,3%); энцефалит – 11 (13,4%); рассеянный склероз – 2
(2,4%); торсионная дистония – 1 (1,2%); шизофрения – 1 (1,2%); детский
церебральный паралич (ДЦП) – 6 (7,3%). 9 больных (11%) начало
заболевания связывают с различными психотравмирующими факторами, а
10(12,2%) – с черепно-мозговыми травмами. Первично диагноз БВК был
определен у менее чем половины больных . У некоторых больных до
установления диагноза БВК, на протяжении нескольких лет диагноз менялся
3-4 раза.
В клинике института, кроме контроля обмена меди больным была
проведена МРТ и МР-спектроскопия головного мозга. С помощью УЗИ
изучены структурные изменения печени и почек. Функциональное состояние
печени оценивалось с помощью таких показателей как: общий билирубин
(прямой, непрямой), аланинаминотрансфераза (АЛТ),
10
аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и гаммаглютамилтранспептидаза (ГГТ). Функциональное состояние почек
оценивалось с помощью таких показателей как скорость клубочновой
фильтрации и суточная экскреция мочевой кислоты.
Все больные были осмотрены окулистом на предмет наличия у них колец
Кайзера – Флейшера. Для уточнения диагноза 14 больным БВК было
проведено молекулярно – генетическое обследование. При установке
диагноза по возможности проводился семейный скрининг.
Результаты и их обсуждение
Основной критерий диагностики болезни Вильсона – Коновалова церулоплазмин в сыворотке крови в группе наших больных составил в
среднем 0,08 г/л, с диапазоном от 0,016 до 0,26 г/л. Диагностический низкий
уровень (< 0,2 г/л) был отмечен у 85,4% больных. Таким образом, у 14,6%
наших больных БВК церулоплазмин находился в пределах нормы. В группу с
нормальным уровнем церулоплазмина вошли больные, у которых дебют
заболевания был после 30 лет, а само заболевание протекало
доброкачественно. Одна больная из этой группы поступила в клинику
института после ортотопической трансплантации печени.
Содержание меди в сыворотке крови у наших больных колебалось от 1,5
мкМоль/л до 18,7 мкМоль/л и в среднем составило 6,16 мкМоль/л.
Концентрация меди в сыворотке крови ниже нормы была отмечена у 87,8%
больных, в пределах нормы концентрация меди была у 12,2% больных. Выше
нормы концентрации меди в сыворотке крови не было ни у одного нашего
больного.
Суточная экскреция меди с мочой у наших больных находилась в
пределах от 21,2 мкг/сутки до 830 мкг/сутки и в среднем составила 199,1
мкг/сутки. Суточное выделение меди с мочой менее 60 мкг было отмечено
только у 8,5% больных, а у 91,5% больных меди с мочой выделялось в
11
несколько раз больше, особенно после начала лечения больных таким
хелатером как купренил.
Экскреция мочевой кислоты с мочой находилась в пределах от 106 до
313,5 мкМоль/л и в среднем составила 202,7 мкМоль/л. Ниже нормы
экскреция мочевой кислоты была отмечена у 26,8% больных, а у остальных
пациентов величина экскреции находилась в диапазоне контрольных цифр.
Такой важный тест для постановки диагноза БВК как кольца Кайзера –
Флейшера у наших больных были отмечены у 75,7% пациентов. У всех 5
больных с абдоминальной формой заболевания кольца Кайзера – Флейшера
отсутствовали.
Молекулярно – генетическое исследование было проведено у 14 больных
БВК. Выполнялся анализ мутаций кодирующей области гена ATP7B.
Вызывающие болезнь мутации были обнаружены у 10 больных (71,4%), из
них у 5 больных – на одной хромосоме. Все мутации относились к His1069
Gln, которая преобладает в популяции восточной Европы.
Как дополнительные методы диагностики у 32 больных БВК были
использованы метод МРТ и метод МР – спектроскопии. У 87,5% больных
были выявлены патологические изменения на МР-томограммах в области
подкорковых узлов полушарий головного мозга, что характерно для этого
заболевания. МР-спектроскопически у 77% больных было выявлено наличие
нейродегенеративного процесса в базальных ганглиях полушарий мозга.
УЗИ исследование органов брюшной полости показали, что у всех
больных с неврологическими формами БВК имеются структурные
патологические изменения в печени. У 58% пациентов изменения
соответствуют таковым при хронических гепатитах, а у 42% - при циррозе
печени.
12
В то время, как такие относительно специфические показатели
функционального состояния печени как АЛТ, АСТ и ГГТ находились возле
верхней границы нормы и лишь у 28% пациентов их показатели несколько
превышали норму.
Выводы
Таким образом, на основании данных литературы и наших данных
необходимо отметить, что в настоящее время нет ни одного метода, на
основании лишь которого было бы возможно поставить диагноз БВК.
Только совокупность нескольких клинических и биохимических тестов
дает возможность поставить достоверный диагноз. Наиболее доступными,
достоверными и не имеющими противопоказаний являются: определение
церулоплазмина в сыворотке крови ниже чем 0,200 г/л (норма: 0,200-0,600
г/л), снижение меди (Cu) в сыворотке крови ниже 12,6 мкМоль/л ( Норма:
12,6 - 24,4 мкМоль/л), увеличение экскреции меди с мочой более чем 60-100
мкг/сутки (норма ≤ 60 мкг/сутки) и определение колец Кайзера - Флейшера.
В сомнительных случаях показана биопсия печени (наличие в биоптате
меди более чем 100 мкг/г сухого веса). У больных неврологическими
формами БВК показано МРТ исследование подкорковых структур головного
мозга и УЗИ исследование печени.
В настоящее время у многих врачей нет должной настороженности в
отношении этого редкого наследственного заболевания и больные часто
годами наблюдаются под другими диагнозами. Поэтому, необходимо в
клинической практике обращать внимание на симптомы и синдромы пусть и
не совсем специфическими, но часто встречающиеся при этом заболевании.
Как показали наши исследования, для больных неврологическими
формами БВК характерна полиморфная неврологическая симптоматика в
составе которой нет симптомов специфических только для этого
13
заболевания. Однако, при наличии у больного в неврологическом статусе
гиперкинезов типа “risus sardonicus” и типа “flepping – взмаха крыла птицы”,
а также специфического подкоркового типа моторной афазии необходимо
заподозрить БВК и проверить церулоплазмин в сыворотке крови, содержание
меди в моче и наличие колец Кайзера – Флейшера. В тоже время, при
постановке диагноза необходимо учесть, что у больных БВК почти не
встречаются нарушения таких специфических корковых функций как
моторная афазия Брока и сенсорная афазия Вернике.
Для ранней диагностики БВК весьма эффективным является семейный
скрининг. Он позволяет диагностировать заболевание еще на
предсимптоматической стадии болезни, что дает возможность назначить
профилактическое лечение развития клинической симптоматики поражения
мозга.
Список использованной литературы
1.
Багаева М.Э., Каганов Б.С., Готье C.B. и др. Клиническая картина и
течение болезни Вильсона у детей. Вопросы современной педиатрии, 2004,
т.З, №5, с.13-18.
2.
Волошин – Гапонов И.К. Структурные изменения головного мозга у
больных с гепатоцеребральной. дегенерацией. // Международный
неврологический журнал №2 (56) – 2013 – С. 9-16.
3.
Денисова М.Ф., Донде С.М., Дыба М.Б. и др. Клинические варианты
печеночной формы болезни Вильсона – Коновалова у детей.//
Гастроэнтерология и гепатология. – 2013 – №3 (55). – С.70-72.
4.
Залялова З.А., Богданов Э.И. Клинико-МРТ анализ различных
вариантов болезни Коновалова-Вильсона / З.А. Залялова, Э.И. Богданов //
Неврол.вестн. – 2002. – Т.XXXIV, вып. 1–2. – С. 5–10.
5.
Иванова-Смоленская И.А. Болезнь Вильсона-Коновалова / И.А.
Иванова- Смоленская // Нервы. – 2006. – №4. – C. 12–15.
14
6.
Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.,Маркова Е.Д. ДНК-
диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М. 2002
с. 250-261.
7.
Карунас A.C. Молекулярно-генетическое изучение болезни Вильсона-
Коновалова в Башкортостане. Автореф. канд. дис. М., 1998.
8.
Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Пер. с нем. М., Геотар
Медицина, 1999; 252-261.
9.
Полещук В.В., Федотова Е.Ю., Иванова – Смоленская И.А. Случай
гепатолентикулярной дегенерации с дебютом неврологической формы после
45 лет. Новости медицины и фармации, 2013, №458, С.39-42.
10.
Розина Т.П.Клиническая характеристика, течение и прогноз
абдоминальной формы болезни Вильсона – Коновалова.//Диссертация канд. –
2005
11.
Сухарева Г.В. Гепатолентикулярная дегенерация. Кн. Избранные
главы клинической гастроэнтерологии., М.2005, с. 199-209.
12.
Четкина Т.С. (2011) Болезнь Вильсона у детей: диагностика, течение и
прогноз // Дис. канд.мед.наук. Москва.
13.
Шулутко Б.Т. Болезни печени и почек. -СПб: Ренкор, 1995
14.
Brewer, G.J. 2001. Wilson’s Disease : A Clinician’s Guideto
Recognition,Diagnosis, andManagement. KluwerAcademic.
15.
Ferenci P, Steindl-Munda P, Vogel W, et al. Diagnostic value of
quantitative hepatic copper determination in patients with Wilson’s Disease. Clin
Gastroenterol Hepatol 2005;3:811–18.
16.
Firneisz G, Lakatos PL, Szalay F, et al. Common mutations of ATP7B in
Wilson disease patients from Hungary. Am J Med Genet 2002;108:23–8.
17.
Kim T.J. et al. MR imaging of the brain in Wilson disease of Childhood:
findings before and after treatment with clinical correlation. Am.J.Neuroradiol,
2006,№27:1373-78.
18. Margarit E, Bach V, Gomez D et al. Mutation analysis of Wilson disease in
15
the Spanish population - identi
fication of a prevalent substitution and eight novel mutations in the ATP7B gene.
Clin Genet 2005;68:61-68.
19.
Martins-da-Costa C, Baldwin D.et al. Value of urinary copper excretion
after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson s disease // Hepatology.1992.- Vol.- 15(4).- P. 609615.
20.
Merle,U. et al. 2007. Clinical presentation, diagnosis andlong-term outcome
of Wilson’s disease: a cohort study. Gut 56: 115–120.
21.
Merle U, Schaefer M, Ferenci P et al. Clinical presentation, diagnosis and
long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut 2007; 56: 115-20.
22.
Owen C.A., Ludwig I., Inherited copper toxicosis in Bedlington terriers
Wilson’s disease. Amer.J Path.-1982-P.106
23.
Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver
Diseases (AASLD): Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update.
Hepatology 2008, 47:2089-2111.
24.
Schilsky ML: Wilson disease: current status and the future. Biochimie
2009, 91(10):1278-1281.
25.
Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P. et al. Wilsons disease in patient
presenting with liver disease: diagnostic challenge. // Gastroenterology. 1997. Vol 113. — P. 212-8.
26.
Sternlieb I. Wilson's disease. // Clin. Liver Dis. 2000. - Vol 4 (1). - P. 229-
39.
27.
Stremmel W., Meyerrose K.W., Niderau C. Wilson's disease: clinical
presentation, treatment and survival. // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol 115. - P. 720726.
28.
Trocello JM: Wilson France: a national database for Wilson’s disease.
Orphanet J RareDis 2010, 5(Suppl 1):P21.
16
29.
Wan L, Tsai CH, Tsai Y. et al.: Mutation analysis of Taiwanese Wilson
disease patients. Biochemical and biophysical research communications 2006,
345(2):734-738.
30.
Wiley J et al. Cognitive impairment and magnetic resonance imaging
.2012 John Wiley.
І.К. Волошин - Гапонов
Державна установа «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН
України»
ДИФЕРЕНЦІАЛЬНО - ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ ХВОРОБИ
ВІЛЬСОНА – КОНОВАЛОВА
На підставі даних літератури та власного досвіду обстеження 82 пацієнтів
з хворобою Вільсона - Коновалова показано, що і в даний час є труднощі
ранньої постановки діагнозу ХВК. Таке становище зумовлено вираженим
клінічним поліморфізмом і недостатньою настороженістю практичних
лікарів в плані даного захворювання.
В даний час загальновизнаним стандартом постановки діагнозу ХВК є
наявність кілець Кайзера - Флейшера, зниження церулоплазміну в сироватці
крові нижче ніж 0,200 г/л (норма: 0,200-0,600 г/л), зниження міді (Cu) в
сироватці крові нижче 12,6 мкМоль/л ( Норма: 12,6 - 24,4 мкМоль/л),
збільшення екскреції міді з сечею більше ніж 60-100 мкг/добу (норма ≤ 60
мкг/добу). У сумнівних випадках показана біопсія печінки (наявність в
біоптаті міді більш ніж 100 мкг/г сухої ваги), молекулярно - генетичне
дослідження, МРТ головного мозку, УЗД черевної порожнини.
Однак, незважаючи на високу специфічність показників
загальновизнаного стандарту , жоден з них не може мати самостійного
17
діагностичного значення. І тільки різна комбінація клінічних, біохімічних і
генетичних тестів забезпечує достовірний діагноз.
Ключові слова: хвороба Вільсона - Коновалова, діагноз, церулоплазмин,
обмін міді, кільця Кайзера - Флейшера.
I.K. Voloshyn-Gaponov
SI“Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of the NAMS of Ukraine”
Kharkiv
DIFFERENTIAL DIAGNOSTIC CRITERIA OF WILSON’S DISEASE
On the base of literature data and our own experience of examination of 82
patients with Wilson’s disease (WD) it has been demonstrated that even nowadays
there are some difficulties in an early WD diagnosis. This situation is stipulated by
a significant clinical polymorphism and insufficient watchfulness of practical
physicians concerning the disease.
Today a conventional standard for WD diagnosis worldwide is a presence of
Kayser-Fleischer rings, a decreased level of blood serum ceruloplasmin below
0.200 g/L (normally 0.200-0.600 g/L), a decreased blood serum level of copper
(Cu) below 12.6 μmol/L (normally 12.6-24.4 μmol/L), an elevated excretion of
copper with urine above 60-100 μg/day (normally ≤ 60 μg/day). A liver biopsy
(presence of copper in bioptate more than 100 μg/g of dry weight), moleculargenetic examination, brain MRI and ultrasonography of abdominal cavity should
be prescribed in doubtful cases.
However, despite of a high specificity of parameters of the conventional
standard, none of them has got an independent diagnostic significance. Only
various combinations of clinical, biochemical, and genetic tests provide a reliable
diagnosis.
Key words: Wilson’s disease, diagnosis, ceruloplasmin, metabolism of
copper, Kayser-Fleischer rings
18
Волошин-Гапонов Иван Константинович
61068, Харьков, ул. Академика Павлова, 46
ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины»
E-mail: voloshingaponov.ivan@mail.ru
19