cordaronx

ВЛИЯНИЕ КОРДАРОНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЕФИБРИЛЛЯЦИИ ЖЕЛУДОЧКОВ
СЕРДЦА ИМПУЛЬСАМИ ТОКА МОНОПОЛЯРНОЙ И БИПОЛЯРНОЙ
СИНУСОИДАЛЬНОЙ ФОРМ
Научно-исследовательский институт общей реаниматологии РАМН, Москва
Антиаритмические препараты I и III классов (лидокаин, новокаинамид, амиодарон)
широко применяются для предупреждения и лечения предсердных и желудочковых
аритмий, особенно у больных в острой стадии инфаркта миокарда [11, 13, 14]. Однако у
ряда больных неизбежно развивается фибрилляция желудочков (ФЖ), которая требует
немедленного проведения дефибрилляции. Эффективность и безопасность последней
зависит от целого ряда кардиальных и экстракардиальных факторов. Среди них важная
роль принадлежит, с одной стороны, специфике механизмов действия антиаритмического
препарата, его дозозависимому влиянию на электрофизиологические характеристики
кардиоцитов и функциональную активность сердечно-сосудистой системы [2, 6, 9, 13, 16,
19, 20], с другой – форме электрического импульса, которая определяет величину
минимальных и максимальных эффективных разрядов [1 – 4, 26]. Установлено, что
пороговые значения дефибриллирующего биполярного синусоидального и
трапецеидального импульсов на 30 – 50% меньше, чем у импульса монофазной формы [1
– 4]. Вместе с тем влияние амиодарона на эффективность дефибрилляции сердца
исследовалось только для монополярного [7, 9, 12, 15, 18, 21] или биполярного
трапецеидального импульсов, наносимых непосредственно на сердце
(эпиэндокардиальное расположение электродов) [10, 23]. Вследствие различий
методических и методологических подходов, например таких, как способ введения
препарата (внутривенный или per os ), его концентрация в крови, форма электрического
импульса и т.д., суммарные результаты клинических и экспериментальных исследований
оказались неоднозначными: от значительного увеличения [7, 21] до несущественных
изменений , или даже уменьшения дефибриллирующего тока биполярной
трапецеидальной формы [23].
Учитывая широкое применение амиодарона для профилактики и лечения желудочковых
аритмий (особенно рефрактерной ФЖ) [27], а также отсутствие данных о его влиянии на
эффективность наружной дефибрилляции сердца, мы поставили перед собой задачу исследовать дозозависимое влияние препарата (в/в введение) на пороговые значения
моно- и биполярного синусоидального импульсов тока во время наружной
дефибрилляции желудочков сердца.
Материал и методы.
Исследование выполнено на 19 наркотизированных собаках (промедол 8 – 10 мг/кг,
нембутал 10 мг/кг с последующим введением поддерживающей дозы до 2 – 3 мг/кг)
массой тела ( m ) 9 – 26 кг. Животным интубировали трахею и проводили ИВЛ комнатным
воздухом с помощью аппарата РО-2. ФЖ вызывали переменным током осветительной
сети. За критерий эффективности дефибрилляции принимали минимальные значения тока
и энергии, необходимые для устранения 30-секундной ФЖ - порог дефибрилляции (ПД).
В качестве главного параметра импульса рассматривали амплитуду тока (ПДТ) [ 3, 4 ] .
Разряды дефибриллятора наносили в конце выдоха через грудные электроды диаметром
10 см (по методике step - up - down ) [8]. Интервалы между эпизодами фибрилляция –
дефибрилляция составляли не менее 3 – 5 мин (модель рецидивирующей ФЖ).
У всех животных регистрировали артериальное давление (АД) в бедренной артерии, ЭКГ,
частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), частоту основных фибриллярных
осцилляций (ЧФО, n /мин) и параметры электрических импульсов: значения
трансторакального пикового напряжения и тока ( I , A ). Рассчитывали выделяемую
энергию в джоулях и сопротивление грудной клетки между электродами. Учитывая
полученные ранее данные о корреляции между весом животных и пороговым током [1],
статистический анализ результатов проводили дополнительно с коррекцией на массу тела
( m А/кг).
Для дефибрилляции применяли модифицированные приборы: ДИ-03, генерирующий
биполярный импульс (БП) со 2-й фазой = 50 – 60% от 1-й (производство НПП РЭМА, г.
Львов), и аппарат Lifepak -7 с монополярным импульсом (МП) (фирма Physi о- Control ,
США). Для регистрации использовали полиграф San Ei Instrument (Япония),
запоминающий цифровой осциллограф С9-16, монитор-регистратор ЭКГ ( Physio - Control
).
У животных основной группы ( n =10, m =10 – 26 кг) оценивали дозозависимое влияние
амиодарона на пороговые значения параметров БП и МП дефибриллирующих импульсов.
Амиодарон вводили в/в по следующей схеме: 1-я нагрузочная доза 3,5–5,0 мг/кг в течение
5 – 10 мин, за которой следовала поддерживающая инфузия 10 – 15 мкг/кг/мин в течение
40 ± 12 мин (1-я часть исследования). Величину 1-й нагрузочной дозы определяли
глубиной и скоростью развития артериальной гипотензии на болюсное введение
амиодарона: снижение среднего АД с 118 ± 6 мм рт. ст. (исходные данные) до 69 ± 3 мм
рт. ст. Продолжительность гипотензии составляла 19 ± 3 (7 – 40) мин. Примерно через 10
– 20 мин от момента окончания введения 1-й нагрузочной дозы начинали определять ПД.
Во второй части исследования вводили 2-ю нагрузочную дозу амиодарона (2,5 – 5 мг/кг).
При этом болюсное введение препарата прекращали с момента повторного снижения
АДСР на 10-15 мм рт. ст. (до 104 ± 4 мм рт. ст.). Суммарная доза амиодарона составляла от
6 до 10 мг/кг. Повторное определение ПД проводили на фоне инфузии препарата из
расчета 15 – 20 мкг/кг/мин. Продолжительность 2-й части исследования составила в
среднем 50 ± 15 мин.
Результаты обработаны статистически с использованием параметрических и
непараметрических критериев t Стьюдента, Т Вилкоксона, U Вилкоксона – Манна –
Уитни и корреляционного анализа.
Результаты исследований и обсуждение.
Усредненные данные, полученные при сравнении дозозависимого влияния амиодарона на
эффективность моно- и биполярного импульсов, представлены в табл. 1. Так, первая доза
препарата в диапазоне от 3,5 до 5 мг/кг достоверно увеличивала пороговые значения тока
БП-формы в среднем на 12% ( p <0,05), или на 1,2 А по сравнению с исходными
значениями. Увеличение дозы амиодарона до 6 – 10 мг/кг сопровождалось дальнейшим
ростом ПДТ в среднем на 18% (p<0,01), или максимально на 1,7 А. Между дозой
препарата в диапазоне от 1 до 5 мг/кг и приростом порогового тока была выявлена
положительная связь r=0,68 (p=0,02). Однако с дальнейшим увеличением дозы препарата
эта связь исчезала. По данным E. Fain и соавт. [ 18 ] , в эксперименте на собаках после в/в
введения 10 мг/кг амиодарона концентрация препарата в плазме плохо коррелировала с
изменением энергии МП-разрядов, наносимых на открытое сердце (r=0,28); систолическое
АД снижалось с 122 ± 10 до 81 ± 8 мм рт. ст. По данным клинического исследования E.
Daoud и соавт. [ 15 ] , на фоне длительного приема амиодарона per os энергия разрядов
имплантированных дефибрилляторов возрастала (на 23 – 31%), однако корреляция между
концентрацией в плазме амиодарона и/или его метаболита десэтиламиодарона
отсутствовала. Следует отметить, что мы не установили связи между уровнем гипотензии
и величиной прироста ПДТ. Отмечалась умеренная прямая зависимость с длительностью
гипотензии, однако она не достигала статистической значимости (r=0,47; p>0,05).
Табл. 1. Влияние амиодарона на пороговые значения дефибриллирующего тока
монополярной и биполярной форм (I, A) у собак с 30-секундной фибрилляцией
желудочков (M ± m)
Исходные данные
Суммарная доза амиодарона, мг/кг
3,5 – 5
6 – 10
Биполярныйимпульс
I, A
9,5 ± 0,9
+D
10,7 ± 1,1*
11,2 ± 0,9*
1,2
1,7
Монополярныйимпульс
I, A
+D
14,8 ± 2,2 **
16,3 ± 2,1* **
17,0 ± 1,9* **
1,5
2,2
Примечание:
+ D — дозозависимый прирост ПДТ (в А) у МП- и БП-импульсов к исходным значениям;
* - достоверность различий к исходным значениям ( p <0,05-0,01);
** - достоверность различий между ПДТ у МП- и БП-импульсов.
Динамика увеличения ПДТ (в %) у МП-импульса после в/в болюсных введений
амиодарона не отличалась от значений для БП-импульса: соответственно возрастала в
среднем на 11 и 18% (в абсолютных значениях тока на 1,5 и 2,2 А; р<0,05 – 0,01). В
контрольной подгруппе животных в указанные выше временные интервалы (1 – 4 ч
наблюдения) изменения ПДТ у МП- и БП-импульсов составляли в среднем от 1 до 6%.
Вместе с тем пороговые значения тока у импульса МП-формы были значительно больше,
чем у БП-импульса (на 56% - до введения амиодарона, на 52% - на фоне инфузии
препарата, p<0,01). При этом величина пороговой энергии у МП-импульса была в среднем
в 2 раза больше.
Учитывая данные литературы, а также наши собственные результаты, представляет
интерес анализ индивидуальных изменений ПДТ у МП- и БП-импульсов после в/в
введения амиодарона. Оказалось, что после введения первого болюса (доза препарата <= 5
мг/кг) у 2 из 10 животных пороговые значения тока БП-импульса уменьшались на 5 – 8%,
а у 3 увеличивались на 21 – 35%. У остальных 5 собак ПДТ увеличивался на 5 – 16%.
После в/в введения 2-го болюса ПДТ биполярного импульса увеличивался на 21 – 36% у 5
из 10 животных. У остальных 5 собак увеличение ПДТ составляло 5 – 15%. У МП
импульса после в/в введения 1-й насыщающей дозы у 3 из 10 собак ПДТ не изменялся, у 3
увеличивался на 20 – 38%, у остальных 5 увеличение ПДТ составляло 7 – 14%. После
введения 2-й дозы амиодарона увеличение ПДТ на 29 – 38% отмечалось у 4 животных, у 5
он увеличивался на 6 – 13% и у одной собаки не изменялся.
Таким образом, амиодарон при суммарной дозе 6 – 10 мг/кг вызывал максимальное
увеличение пороговых значений тока БП-импульса только у 2 из 10 собак (на 31 и 36%,
или по сравнению с ПДТ у животных контрольной группы — на 25 и 30%). При этом
величина энергии, необходимой для успешной дефибрилляции желудочков,
увеличивалась на 43 и 62% (соответственно на 10 и 26 Дж). У остальных 8 животных ПДТ
возрастал на 5 – 21% (по сравнению со значениями в контрольной группе - на 5 – 15%). В
то же время у МП-импульса максимальное увеличение пороговых значений тока было
зарегистрировано у 4 из 10 собак на 29 – 38% (или по сравнению с ПДТ у животных
контрольной группы — на 24 – 32%), а величина дефибриллирующей энергии
увеличивалась на 43 – 60% (соответственно на 9 – 35 Дж). В связи с этим следует
отметить, что средние значения пороговой энергии МП-импульса до введения амиодарона
были в 2 раза больше, чем у БП-импульса. В этих случаях использование МП-импульса
для проведения наружной дефибрилляции после в/в введения амиодарона может
приводить в ряде случаев к нарушению функции сердца. Кроме того, по данным T. Guarniery и соавт. [ 21 ] , амиодарон (per os) у ряда больных с имплантированными
кардиовертерами-дефибрилляторами приводил к значительному увеличению пороговой
энергии, которая по своим значениям приближалась к максимальной дозе разряда
аппарата. Превышение последней было опасно вследствие неэффективности
дефибрилляции.
Механизмы повышения порога дефибрилляции, вызываемые амиодароном, остаются
малоизученными. Это связано с тем, что он сочетает в себе свойства 4 классов
антиаритмических препаратов [ 6 ] . Вместе с тем можно предположить несколько
возможных причин увеличения дефибриллирующего тока. Во-первых, установлено, что
амиодарон вызывает блокаду натриевых каналов во время стадии их инактивации.
Поэтому процесс дефибрилляции (деполяризации критической массы нерефрактерного
миокарда) может существенно затрудняться, особенно после пролонгированной
фибрилляции (более 15 – 30 с) [ 18 ] . Во-вторых, препарат является в некоторой степени
антагонистом ионов кальция и удлиняет время проведения волны возбуждения по
миокарду. Теоретически блокаторы кальциевых каналов должны были бы уменьшать
энергию дефибрилляции. Вместе с тем замедление проведения волн фибрилляции может
увеличить количество зон micro-reentry за счет вовлечения новых участков
нерефрактерной ткани. В результате появляется возможность увеличения количества
одновременно существующих волновых фронтов reentry. Следует также отметить, что
снижение АД, которое отмечалось после введения амиодарона и во время эпизодов ФЖ,
не могло не повлиять на тонус вегетативной нервной системы, метаболизм и т.д. Это, в
свою очередь, могло оказывать влияние на эффективность дефибрилляции.
Динамика ЧСС и ЧФО представлена в табл. 2. Следует отметить, что после введения
амиодарона в ряде опытов во время провокации ФЖ вместо нее развивалась полиморфная
желудочковая тахикардия с ЧСС 300 – 350 в мин. При этом ПДТ существенно не
отличался от данных, полученных при устранении ФЖ.
Табл. 2. Влияние амиодарона на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и частоту
фибриллярных осцилляций (ЧФО) у собак с эпизодами 30-секундной фибрилляции
желудочков ( M ± m )
Показатели
ЧСС в мин
Исходные
данные
144 ± 9
Суммарная доза амиодарона, мг/кг
3,5 – 5
6 – 10
97 ± 11**
107 ± 13*
ЧФО в мин
604 ± 20
504 ± 22**
580 ± 38
* — р<0,05;
** — p <0,01 – достоверность различий с исходными значениями.
Заключение
Таким образом, использование импульса монополярной формы для проведения наружной
дефибрилляции после в/в введения амиодарона может в ряде случаев приводить к
значительному увеличению эффективного тока и, как следствие, к нарушению функции
сердца. В связи с этим альтернативой монополярному импульсу является импульс
биполярной формы.
Список литературы
1. Востриков В.А., Богушевич М.С., Холин П.В. Трансторакальная дефибрилляция
желудочков сердца: эффективность и безопасность моно- и биполярного
импульсов // Анестезиология и реаниматология. 1994. № 5. С. 9 – 11.
2. Востриков В.А., Богушевич М.С., Михайлов И.В. Влияние пиромекаина и
новокаинамида на эффективность наружной дефибрилляции желудочков сердца у
собак // Кардиология. 1999 № 12. С. 40 – 45.
3. Гурвич Н.Л., Табак В.Я., Богушевич М.С. и др. Дефибрилляция сердца двухфазным
импульсом в эксперименте и клинике // Кардиология. 1971. № 8. С. 126 – 130.
4. Гурвич Н.Л. Основные принципы дефибрилляции сердца. М.: Медицина, 1975. 231
с.
5. Anastasiou-Nana M., Nanas J., Nanas S. et al. Effects of amiodarone on refractory
ventricular fibrillation in acute myocardial infarction: experimental study // J. Am. Coll.
Cardiol. 1994. Vol. 23. P. 253 – 258.
6. A new approach to the classification of antyarrhytmic drugs based on their actions on
arrhythmogenic mechanisms. The Sicilian gambit // Circulation. 1991. Vol. 84. P. 1831 –
851
7. Arredondo M.T., Guillen S.G., Quinteiro R.A. Effect of amiodarone on ventricular
fibrillation and defibrillation thresholds in the heart under normal and ischemic
conditions // European J. Pharmacol. 1986. Vol. 125. P. 23 – 28.
8. Babbs C.F., Yim G.K., Whistler S.J. et al. Elevation of ventricular defibrillation threshold
in dogs by antiarrhythmic drugs // Am. Heart J. 1979. Vol. 98. № 3. P. 345 – 350
9. Babbs C.F. Effects of drugs on defibrillation threshold // Defibrillation of the Heart ICDs,
AEDs, and Manual // Ed. Tacker W.A. Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, 1994. P. 223 –
259.
10. Behrens S., Li C., Franz M. Effects of long-term amiodarone treatment on ventricular
fibrillation vulnerability and defibrillation efficacy in response to monophasic and
biphasic shocks // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. Vol. 30. № 4. P. 412 – 418.
11. Bossaert L.L. Fibrillation and defibrillatin of the heart // British J. Anaesthesia. 1997.
Vol. 79. P. 203 – 213.
12. Calcins H., Bahu M., Shyr Y. et al. Relationship of amiodarone to postoperative
complications of transthoracic implantation of automatic implantable cardioverter
defibrillator // Panminerva Med. 1996. Vol. 38. № 2. P. 89 – 97.
13. Chamberlain D.A. Lignocaine and bretylium as adjuncts to electrical defibrillation //
Resuscitation. 1991. Vol. 22. P.153 – 157.
14. Chamberlain D. A. Peri-arrest arrhythmias // Brit. J. Anaesthesia. 1997. Vol.79. P. 198 –
202.
15. Daoud E., Man K., Horwood L. et al. Relation between amiodarone and
desethylamiodarone plasma concentration and ventricular defibrillation energy
requrement // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 790. № 1. P. 97 – 100.
16. Echt D.S., Black J.N., Barbey J.T. Evaluation of antiarrhythmic drugs on defibrillation
energy requirements in dogs // Circulation. 1989. Vol. 79. № 5. P. 1106 – 1117.
17. Electropharmacology of amiodarone therapy initiation // Circulation. 1989. Vol. 80. № 1.
P. 34 – 42.
18. Fain E., Lee J., Winkle R.. Effects of acute intravenous and chronic oral amiodarone on
defibrillation energy requirements // Am. Heart J. 1987. Vol. 114. P. 8 – 17.
19. Fogoros R.N. Amiodarone-induced refractoriness to cardioversion // Ann. Intern. Med.
1984. Vol. 100. P. 699 – 700.
20. Gonsales E.R., Kannewurf B.S., Ornato J.P. Intravenous amiodarone for ventricular
arrhythmias: overview and clinical use // Resuscitation. 1998. Vol. 39. № 1. P. 23 – 31.
21. Guarnieri T., Levine J., Veltry E. et al. Success of chronic defibrillation and the role of
antiarrhytmic drugs with automatic implantable cardioverter/defibrillator // Am. J.
Cardiol. 1987. Vol. 60. № 1. P. 1061 – 1064.
22. Kwaku K.F., Dillin S. M. Shok-induced depolarisation of refractory myocardium
prevents wave-front propagationin defibrillation // Circ. Res. 1996.
23. Kopp D., Kall J., Kinder C. et al. Effect of amiodarone and left ventricular mass on
defibrillation energy requirements: monophasic vs biphasic shocks // PACE. 1995. Vol.
18. № 4. Part I. - P. 872 (A).
24. Mason J. Amiodarone. New Engl. J. Med. 1987. Vol. 316. P. 455 – 466.
25. Nalos P., Ismail Y., Pappas J. et al. Intravenous amiodarone for short-term traetment of
refractory ventricular tachycardia or fibrillation // Am. Heart J. 1991. Vol. 122. P. 1629 –
1632.
26. Negovsky V.A., Smerdov A.A., Tabak V.Ya. et al. Criteria of efficiency and safety of the
defibrillating impulse // Resuscitation. 1980. № 8. P. 53 – 67.
27. Williams M., Woelfel A., Cascio W. et al. Intravenous amiodarone during prolonged
resuscitation from cardiac arrest // Ann. Intern. Med. 1989. Vol. 110. P. 839 – 842.