Занятие 2 Антигены, определение, свойства. Аллергены

Занятие 2
Антигены, определение, свойства. Аллергены, классификация.
разновидности. Структура и функции иммуноглобулинов.
Антитела,
определение,
Антигены – вещества, несущие признаки генетически чужеродной информации,
способные вызывать иммунный ответ, направленный на их удаление.
Эпитоп или антигенная детерминанта – участок молекулы антигена, распознаваемый
ИС, специфически связывающийся с антигенраспознающими рецепторами клеток ИС и
антителами.
Антигенами чаще всего являются белки другого организма. Минимальный размер
пептидной молекулы, способной быть антигеном – 8-10 аминокислотных остатков (от 10 кДа). В
качестве антигенов могут также выступать соединения белков с остатками жирных кислот
(липопротеины), сахарами (гликопротеины). Антигены могут быть сложными, состоящими из
компонентов белковой и небелковой природы, например вирусные частицы или бактериальные
клетки. При определенных условиях свойствами антигенов могут обладать полисахариды,
фосфолипиды и некоторые другие молекулы.
Антигены обладают следующими свойствами:
 чужеродность
 специфичность
 антигенность
 иммуногенность
Чужеродность – свойство антигена по отношению к организму, в который антиген
попадает. По чужеродности выделяют следующие антигены:
 ксеногенные (гетерологичные) антигены – антигены других биологических видов.
Обладают наибольшей чужеродностью.
 аллогенные (гомологичные) – характерные для разных особей одного биологического
вида. Внутри вида могут встречаться особи как схожие, так и очень разные по генетическому
составу. Чужеродность может быть различной.
 изоантигенные (сингенные) – характерные для особей с одинаковым генетическим
кодом (однояйцевые близнацы). Изоантигены, как правило не вызывают ИО, поскольку
воспринимаются иммунной системой, как антигены собственного организма.
 аутоантигены (аутологичные) – антигены собственного организма. В норме не
воспринимаются иммунной системой. Вызывают ИО при аутоиммунных заболеваниях.
Специфичность – структурные особенности антигена, определяющие его уникальность.
Специфичность заключена в структуре молекулы антигена (последовательность аминокислотных
остатков, третичная структура белка). Эти особенности распознаются иммунной системой и
формируется иммунный ответ.
Антигенная детерминанта (эпитоп) – участок молекулы антигена, определяющий его
специфичность, связывающийся с антигенраспознающими рецепторами Т-лимфоцитов (TCR) и Влимфоцитов (ВCR) и антителами. Большинство молекул антигенов имеют несколько антигенных
детерминант.
Антигенность – способность антигена вызывать иммунный ответ в данном организме.
Различные антигены вызывают разные по силе и направленности иммунный ответ. В первую
очередь антигенность зависит от количества и разнообразия антигенных детерминант.
Иммуногенность – способность антигена формировать иммунитет (невосприимчивость)
или иммунологическую память. Для патогенных микроорганизмов иммуногенность определяет
невосприимчивость к данной инфекции после перенесенного заболевания или вакцинации.
Иммуногенность можно усилить за счет присоединения к антигену иммуностимулирующих
компонентов. Вещества, неспецифически повышающие иммуногенность антигена, незываются
адъювантами.
Виды антигенов
По физико-химическим свойствам антигены можно разделить на растворимые и
корпускулярные.
Корпускулярные являются сложными структурами, несущими множество антигенных
детерминант. К таким антигенам можно отнести частицы вирусов, бактериальные клетки, пыльцу
растений. К растворимым антигенам относят бактериальные токсины, зоотоксины, способные
растворяться в биологических жидкостях.
Толерагены – способны вызвать развитие иммунной толерантности (анергии,
неотвечаемости). Как правило, это антигены с низкой молекулярной массой. Их не захватывают
антигенпрезентирующие клетки, вследствие чего процесс презентации не происходит и иммунный
ответ не развивается.
Гаптены – низкомолекулярные химические вещества, которые вызывают иммунный ответ
только после соединения с более крупным носителем. В качестве носителя могут выступать
собственные белки и клетки организма. В результате этого иммунный ответ против гаптенов
может повреждать и собственные структуры. К наиболее распространенным гаптенам относятся:
нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК), лекарственные вещества, неорганические молекулы (бром,
никель) и т.д.
В зависимости от способности вовлекать в иммунный ответ Т-лимфоциты антигены
делятся на тимусзависимые и тимуснезависимые.
Тимусзависимые – антигены, иммунный ответ на которые развивается с обязательным
участием Т-хелперов. Большинство природных антигенов являются тимусзависимыми. Иммунный
ответ осуществляется в результате взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.
Тимуснезависимые антигены – способны запускать иммунный ответ за счет активации
В-лимфоцитов без участия Т-хелперов. Примером являются липополисахариды клеточной стенки
грамотрицательных бактерий, декстран, флагеллин бактерий. Они вызывают перекрестное
«сшивание» антигенраспознающих рецепторов В-лимфоцитов и активацию этих клеток.
Важным видом антигенов являются суперантигены.
Суперантигены – способны неспецифически взаимодействовать с множеством
антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов и вызывать поликлональную активацию этих
клеток. В результате усиленной пролиферации множества клонов и резкого повышения продукции
цитокинов может развиться тяжелая системная реакция с признаками шока и полиорганной
недостаточности. Кроме того, избыточная активация лимфоцитов ведет к их апоптозу и развитию
иммунодефицита. Свойствами суперантигенов обладают некоторые бактериальные продукты
(стафилококковый энтеротоксин, стрептококковый экзотоксин и т.д.).
В последние годы описаны новые антигенные структуры общие для многих классов
микроорганизмов – патоген-ассоциированные молекулярные паттерны – PAMP. Примерами
PAMP могут служить бактериальные липополисахариды, пептидогликан, молекулы РНК, ДНК,
флагеллин. В результате распознавания PAMP происходит активация клеток врожденного
иммунитета.
Известны эндогенные сигналы биологической опасности – DAMP или алармины. К ним
относят белки теплового шока, соли мочевой кислоты, бактерицидны белки дефенсины. В
условиях стресса алармины взаимодействуют с рецепторами на клетках врожденного иммунитета
и активируют их.
Аллергены – антигены, вызывающие выработку IgE, опосредующего развитие
аллергических реакций. Обычно аллергены не несут угрозы человеку и являются безвредными
белками. Однако у некоторых людей они вызывают развитие аллергических реакций, в некоторых
случаях даже угрожающих жизни.
Наиболее распространенной классификацией аллергенов в нашей стране является
выделение следующих групп:
 неинфекционные – бытовые (аэроаллергены жилищ), эпидермальные, пищевые,
инсектные, лекарственные.
 инфекционные – грибковые и бактериальные аллергены.
Бытовые аллергены
Домашняя пыль имеет сложный состав, в который входят клещи домашней пыли и
продукты их жизнедеятельности, растительные и неорганические частицы, споры плесневых
грибов, бактерии, шерсть и выделения домашних животных и грызунов (мышей, крыс), аллергены
тараканов, а также формальдегид и летучие органические соединения (из линолеума,
синтетических напольных покрытий, фурнитуры, мебели и т.д.).
Основное значение имеют пироглифидные клещи (Dermatophagoides pteronyssimus и
Dermatophagoides farina). Это мельчайшие членистоногие размером около 0,3 мм, которые
питаются чешуйками слущенного эпидермиса человека и животных. Наилучшими условиями для
жизнедеятельности и размножения клещей является высокая влажность > 60% при t 22-27°,
поэтому к излюбленным местам обитания клещей относится постель (подушки, одеяла, матрасы),
мягкая мебель, ковры. Чрезвычайно аллергенными являются тараканы. Хорошо известна роль
корма для аквариумных рыбок (причиной является аллергия к дафнии – основной составляющей
этого корма).
Эпидермальные аллергены
Аллергены различных животных и птиц: кошек, собак, хомячков, лошадей, перо птиц.
Аллергенами бывает не столько шерсть, сколько белки эпидермиса, слюны, продукты потовых и
сальных желез, моча, семенная жидкость, фекалии животных.
Наиболее частыми виновниками эпидермальной аллергии являются аллергены кошки, в
меньшей степени – собаки. Эпидермальные аллергены можно обнаружить не только в воздухе
помещений, где обитают эти животные, но и в составе домашней пыли, коврах, мебели. При
удалении животного высокая концентрация аллергена в помещении сохраняется в течение 6 мес. и
более. Мыши, крысы, морские свинки могут стать причиной аллергии у тех, кто с ними
контактирует.
Пыльцевые аллергены
Наиболее частой причиной поллиноза является легкая пыльца ветроопыляемых растений.
Концентрация пыльцевых аллергенов выше в сухие жаркие дни и уменьшается в
Деревья (береза, ольха, лещина, дуб, ольха)
Злаковые травы (ежа, тимофеевка, овсяница, мятлик, райграс)
Сорные травы (амброзия, полынь, лебеда, чертополох)
Пищевые аллергены
Продукты животного и растительного происхождения (молоко, яйцо, курица, арахис,
орехи, соя, морепродукты, рыба, пшеница).
Споры плесневых грибов
В воздухе жилых и производственных помещений, подвалов, а также в атмосферном
воздухе определяется более 100 видов плесневых грибов. Высокая концентрация плесневых
грибов выявляется в ванных комнатах, библиотеках, плохо проветриваемых жилых помещениях.
Большинство грибов размножаются круглогодично, хотя концентрация некоторых из них
увеличивается в осенние месяцы. К наиболее распространенным грибковым аллергенам относятся
грибы семейств Alternaria, Cladosporium, Aspergilus, Penicillium.
Инсектные аллергены
Аллергены насекомых, которые могут поступить в организм ингаляционно или при
ужалении, укусе. При ужалении насекомыми наиболее часто инсектная аллергия развивается на яд
пчел, ос, шмелей, шершней. Реже наблюдаются аллергические реакции на укусы кровососущих
насекомых – комаров, мошек.
Лекарственные аллергены
Аллергенные свойства лекарственных препаратов существенно зависят от их структуры и
молекулярной массы. Высокомолекулярные соединения (сыворотки, стрептокиназа, инсулин)
способны индуцировать иммунный ответ. Из низкомолекулярных соединений наиболее часто
аллергию вызывают антибиотики пенициллинового ряда, сульфаниламиды…
Антитела
Основные понятия и термины
Паратоп – участок молекулы антитела, коплементарный определенному участку молекулы
антигена (эпитоп) и способный с ним специфически связываться.
Афинность (afynity – сродство) – прочность взаимодействия антигена и антитела.
Определяется силой связи между эпитопом и паратопом.
Авидность (avidity – жадность) – отражает общую способность антитела связывать
антигены с учетом всех антигенсвязывающих участков. Чем больше антитело связывает эпитопов,
тем выше его авидность.
Изотипы – детерминанты, локализующиеся в константных областях иммуноглобулинов и
определяющие тип тяжелой цепи. В зависимости от изотипа выделяют классы и подклассы
иммуноглобулинов.
Аллотипы – индивидуальные аллельные варианты иммуноглобулинов в пределах одного
изотипа. Обусловлены внутривидовой вариабельностью константных участков.
Идиотипы – детерминанты, локализующиеся в вариабельных участках, определяющие
специфичность молекулы иммуноглобулина. В зависимости от идиотипа иммуноглобулины
отличаются по специфичности к антигену.
Антитела – гликопротеиновые молекулы, относящиеся к семейству иммуноглобулинов,
способные специфически связываться с антигенами.
Антитела – специфические
иммуноглобулины, способные избирательно реагировать с определенными антигенами. Антитела
являются основными участниками адаптивного гуморального иммунного ответа.
Молекула иммуноглобулина построена из 4 цепей: двух идентичных легких (L) и двух
идентичных тяжелых (Н). Легкие цепи бывают 2 типов – каппа и лямбда. Тяжелые цепи делятся на
5 классов: , , , ,  (изотипы). В соответствии со строением тяжелых цепей существует и 5
классов иммуноглобулинов: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE.
Молекула иммуноглобулина расщепляется на два Fab-фрагмента (ftagment antigen binding)
и один Fc-фрагмент. С помощью Fab-фрагментов молекула иммуноглобулина связывает антигены,
с помощью Fc-фрагмента фиксирует комплемент, взаимодействует с нейтрофилами, макрофагами,
Т-лимфоцитами.
Вариабельные участки Fab-фрагмента отличаются исключительным разнообразием,
формируя
огромное
множество
иммуноглобулинов,
комплементарных
различным
иммуноглобулинам (идиотипы).
Свойства и функции антител
Функции антител имеют два направления. Во-первых, это специфическое связывание
антигена за счет Fab-фрагмента. Во-вторых, это функции, реализуемые за счет константной части
молекулы – Fc-фрагмента.
1. Антитела связывают бактерии, их токсины, нейтрализуют вирусы.
Вирусные частицы после связывания с антителами теряют способность проникать в
клетки, токсины – утрачивают свою биологическую активность. Однако простое связывание не
всегда нейтрализует антигены. Для эффективного удаления антигенов из организма антитела
способны включать ряд защитных механизмов за счет Fc-фрагмента молекулы.
2.Активация комплемента по классическому пути и комплементопосредованный
лизис бактериальных клеток.
3.Связывание комплекса антиген-антитело с нейтрофилами и макрофагами,
имеющими на своей поверхности Fc-рецепторы. В результате этого происходит активация
фагоцитоза, его эффективность значительно увеличивается.
4.Антителозависимая клеточная цитотоксичность.
NK-клетки и другие клетки имеют на своей поверхности Fcγ-рецепторы. Через эти
рецепторы NK-клетки связывают Fc-фрагменты IgG, прикрепленные к поверхности
инфицированных или опухолевых клеток и запускают перфорин-гранзимовый механизм
цитотоксичности, уничтожая клетку-мишень.
5.Связывание комплекса антигена (аллергена) и IgE-антител тучными клетками и
базофилами приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиатров
воспаления (гистамин, лейкотриены, простагландины). Это приводит к развитию сосудистых
реакций: расширению сосудов, повышению их проницаемости, возникновению отека, задержке
антигена в очаге и замедлению его распространения.
Таким образом, с помощью Fc-фрагмента антитела вовлекают клетки врожденного
иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки, эозинофилы и тучные клетки) в деструкцию
антигена и его удаление из организма.
Иммуноглобулин М (IgM)
Составляет 10% от общего числа иммуноглобулинов. Появляется первым в ответ на
чужеродный антиген. IgM – крупномолекулярный комплекс, состоит из 5 мономеров. Имеет 10
антигенсвязывающих (Fab) центров и может связывать до 10 антигенов.
Функции IgM
 Вследствие большого числа антигенсвязывающих центров обладает высокой
авидностью, эффективно связывают (агглютинируют) бактерии и предотвращают их размножение.
 Активируют комплемент по классическому пути, следствием чего является лизис
микробной клетки.
 Нейтрализуют эндотоксины грамотрицательных бактерий.
 Осуществляют основную защиту при бактериемии.
Иммуноглобулин М образуется при первом контакте с антигеном. IgM превосходят
другие антитела по способности агглютинировать антигены и вызывать комплементзависимый
лизис. Другие функции у IgM практически не выражены.
Вследствие большой молекулярной массы, иммуноглобулины М почти не способны
проникать в тканевые жидкости и работают на уровне сосудистого русла.
Иммуноглобулины М, образовавшиеся в ответ на антиген, сохраняются недолго, период
полураспада 5-10 дней. Длительно циркулируют при бактериемии и инфекциях, вызываемых
грамотрицательными бактериями.
Иммуноглобулины М не проникают через плаценту.
Иммуноглобулин G
Иммуноглобулин G cоставляет 75% от общего числа иммуноглобулинов. Является
основным элементом гуморального иммунитета, имеет небольшой размер, свободно проникает в
ткани.
Иммуноглобулины G образуются против большинства существующих антигенов и
обеспечивают долговременную защиту организма от инфекций.
IgG - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра.
Функции IgG
 Нейтрализуют бактериальные токсины.
 Нейтрализуют вирусы.
 Активируют комплемент по классическому пути, вызывают комплементзависимый
лизис.
 Обладают свойствами опсонинов (усиливают фагоцитоз)
 Обладают хемотаксическими свойствами (привлекают фагоциты в очаг воспаления).
 Активируют все реакции антителозависимой цитотоксичности (АЗКЦ).
В настоящее время выделяют 4 подкласса иммуноглобулинов: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
IgG1 – вырабатывается против белков оболочки вирусов и капсулы бактерий.
Осуществляют комплементзависимый лизис, активируют АЗКЦ NK-клетками, нейтрофилами,
макрофагами.
IgG2 – отвечает за иммунный ответ на полисахаридные антигены пневмококков,
стрептококков группы А и Haemophilus influenzae.
IgG3 – связывает все белковые антигены. Активирует комплементзависимый лизис
иммунных комплексов, АЗКЦ.
Ig G4 – формируется при хронической антигенной стимуляции. Вместе с IgE формирует
ответ на аллергены.
IgG хорошо проникает в ткани, где и осуществляет свои функции.
IgG (особенно Ig G1) являются единственными иммуноглобулинами, проникающими через
плаценту, поэтому они чрезвычайно важны для защиты плода от инфекции.
Иммуноглобулин А
Составляет 10-15% всех иммуноглобулинов сыворотки.
Является доминирующим иммуноглобулином секреторных жидкостей (слюна, слезная
жидкость, выделения из носа, пот, молозиво, бронхиальный секрет, секрет мочеполовых путей и
ЖКТ). Секреторный IgA (SIgA) осуществляет основную защиту слизистых оболочек от
микроорганизмов.
Устойчивость SIgA к действию протеолитических компонентов обусловлена наличием
секреторного компонента. Сывороточный IgA – мономер (2 антигенсвязывающих центра).
Секреторный IgA – димер или тетрамер (4 или 8 антигенсвязывающих центра).
Функции IgA в сыворотке уточняются. Возможно, они обладают антивирусной
активностью по отношению к некоторым вирусам.
Функции SIgA
 Блокирует адгезию вирусных и бактериальных частиц к поверхности слизистых.
 Агглютинирует бактерии, предотвращает их размножение.
 Нейтрализует бактериальные токсины.
 Нейтрализует некоторые вирусы.
 Опсонизирует бактерии, усиливает фагоцитоз.
 Усиливает антителозависимую цитотоксичность.
 Связывает аллергены
В настоящее время выделяют IgA1 и IgA2. IgA1 преобладает в сыворотке, IgA2 - в
секретах. IgA не пересекает барьер плаценты и его уровень у новорожденных очень низок.
Иммуноглобулин Е
В норме имеет чрезвычайно низкую концентрацию в сыворотке.
IgЕ - мономер (2 антигенсвязывающих центра).
50% IgЕ - находится в сыворотке, 50% - в секретах слизистых.
IgЕ играет роль пускового механизма в развитии аллергии немедленного типа.
Взаимодействуя с аллергеном, IgЕ формируют комплекс аллерген + IgЕ. Этот комплекс
фиксируется на тучных клетках и базофилах, вызывает их дегрануляцию и выброс медиаторов
аллергических реакций, которые и обуславливают клинические проявления аллергии.
Физиологические функции IgЕ
 Защита слизистых оболочек от микроорганизмов. Инфекционные агенты, могут
стимулировать синтез небольших количеств IgЕ. Образующиеся комплексы АГ-IgE вызывают
дегрануляцию тучных клеток и выброс вазоактивных пептидов и хемоаттрактантов. Это
вызывает приток к поверхности слизистых нейтрофилов, эозинофилов, комплемента, IgG и
усиление протвомикробной защиты.
 Противогельминтная защита
IgЕ являются основными антителами, появляющимися в ответ на антигены гельминтов.
Под действием вазоактивных пептидов в очаге воспаления накапливаются эозинофилы и
вызывают лизис гельминтов, покрытых IgЕ.
Иммуноглобулин D
Составляет менее 1% от всех иммуноглобулинов сыворотки.
75% IgД находится во внутрисосудистом пространстве, 35% фиксировано на поверхности
В-лимфоцитов.
Функции IgD
 Могут участвовать в нейтрализации вирусов.
 Являются клеточным рецептором В-лимфоцитов, принимают участие в их
дифференцировке.
Функции IgD до конца не определены.
Таблица Основные характеристики иммуноглобулинов разных классов
Параметр
Класс иммуноглобулина
IgM
Тяжелая цепь
Концентрация г/л
Период полужизни
Активация компл.
Пр-е ч/з плаценту
Связь с клетками
нейтрализация
вирусов и бактерий
μ
IgG1
γ1
0,5-2,0 5,0-12,0
10 сут.
21
++++
++
++
Л
М, Н.
Тр, Э, Л
+
+
IgG2
γ2
IgG
IgG3
γ3
2,0-6,0
20
+
++
Тр, Л
++
IgG4
γ4
0,5-1,0
0,1-1,0
7
21
+++
+
++
+
М, Н. Н, Тр, Л
Тр, Э, Л
+
++
IgA1
α1
IgA
IgA2
α2
IgD
IgE
δ
ε
0,5-3,0
6
М, Н
0-0,2
6
М, Н
0,03
3
-
(0-5)*10-5
2
Б, Э, Л, Т
+
+
+
-
Примечание: Л – лимфоцит, М – моноцит, Н – нейтрофил, Тр – тромбоцит, Э – эозинофил, Б –
базофил, Т – тучная клетка, + – слабо, ++ – умеренно, +++ – хорошо, ++++ – очень хорошо.