Trombotsitopieniia_pri_VICh - hem

Тромбоцитопения при ВИЧ-инфекции –25 ноября 2007
1-Пивник А. В., 2-Коровушкин В. Г., 5-Туаева А. О., 2-Петрова Е. В.,
2, 3-Груздев Б. М., 4-Ликунов Е. Б., 5-Титов И. С.
1- Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва
2- Клиническая инфекционная больница №2, Москва
3- Московский Городской Центр СПИД
4- ФНКЦ ДГОИ Росздрава, Москва
5- РМАПО МЗ РФ
Идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) –заболевание, при
котором происходит повышенная деструкция покрытых аутоантителами тромбоцитов
макрофагами селезенки, костного мозга и печени. IgG ауто антитела к мембранным
антигенам тромбоцитов GPIIb - IIIa , GPIb - IX и GPIa вырабатываются поликлональными Влимфоцитами больного [ 1, 2] . ИТП протекает с разной степенью кровоточивости, носит
острый или хронический характер, стандартно лечится кортикостероидами и
спленэктомией. Частота ИТП колеблется от 1 до 13 на 100 000 человек . Ежегодно в США и
Европе регистрируется около 500-1000 новых случаев на 100 000, дети и взрослые
составляют примерно одинаковое количество [ 3 ].
ИТП при ВИЧ-инфекции выявляется у 10-15 % инфицированных и растет по мере
снижения числа CD4 лимфоцитов [ 4] . ИТП не служит маркером СПИД, так как
встречается на всех стадия ВИЧ- инфекции – от ранней до развернутой. У большинства
пациентов количество тромбоцитов превышает 10 тыс в мкл, проявлений кровоточивости
нет или они незначительны у большинства пациентов. Однако всегда существует
потенциальный риск угрожающего жизни кровотечения, включая кровоизлияние в ЦНС [ 5].
Иногда число тромбоцитов самостоятельно возвращается к норме, однако в большинстве
случаев без этиотропного лечения ИТП сохраняется и прогрессирует [6] .
Патогенез
По патогенезу и клинической картине ИТП-ВИЧ сходна с ИТП у неинфицированных
пациентов. Её частота возрастает по мере падения уровня C D 4 Т-лимфоцитов и в стадии
СПИД достигает 30-45% [7] . Разрушению тромбоцитов может способствовать
индуцированный С D 8 Т-лимфоцитами лизис [8] . Cole с соавт. первыми показали, что
мегакариоциты человека, несущие рецепторы к CD 4+ лимфоцитам, способны связываться
с ВИЧ [9] . Ballem с соавт. обнаружили CXCR 4 - хемокиновый рецептор, известный как
корецептор к ВИЧ на предшественниках мегакариоцитов, мегакариоцитах и тромбоцитах .
П ричинами тромбоцитопении служат: снижение выработки тромбоцитов, ускоренное их
разрушение, депонирование при спленомегалии и сочетание этих факторов (таблица 1) [1 0 ]
. В костном мозге обнаруживается снижение числа клеток-предшественников
мегакариоцитов. В мегакариоцитах выявлена РНК ВИЧ-1 со структурными нарушениями
[11]. А нтитромбоцитарные аутоантитела обнаруживаются у пациентов в разной
клинической стадии, при этом отсутствует корреляция между наличием антител к
тромбоцитам и развитием тромбоцитопении в ходе ВИЧ инфекции [ 12 ] . Отсутствие
определяемых антиген-специфичных аутоантител на тромбоцитах регистрируется у 40 %
пациентов
ВИЧ-специфические антитела перекрестно реагируют с антигенами тромбоцитов gpIIb /
IIIa . Очевидно, что молекулярная мимикрия между антигенами ВИЧ gp 160/120 и
тромбоцитарными gp IIb / IIIa может обусловливать разрушение тромбоцитов по этому
механизму [13] .
Клиническая картина ИТП-ВИЧ
Чаще всего ИТП развивается у молодых женщин [14]. Обычно у больных на разных стадия
х ВИЧ-инфекции при уровне тромбоцитов 30-50 тыс в течение нескольких дней появляется
петехиальная сыпь на коже и слизистых оболочках. Спонтанные кровоизлияния в ЦНС или
внутренние органы встречаются редко и при глубокой тромбоцитопении, менее 5 тыс в
мкл.
Вторичная, симптоматическая, ИТП повторяет закономерности заболевания в общей
популяции , осложняя течение вирусных гепатитов, заболеваний соединительной ткани,
тиреоидитов и лимфом. Коинфекция с вирусом гепатита В и\или С среди ВИЧинфицированных пациентов варьирует от 33% до 85% [ 15 ] . В 1% случаев пациенты
страдают сопутствующей гемолитической анемией (синдром Фишера-Эванса) [16] .
Роль Helicobacter pylori
Ранние исследования в Италии и Японии показали высокую инфицированность больных
с ИТП H. Pylori и достижениен ие ремиссии у многих пациентов после иррадикации
бактерии. [17] . Однако недавние проспективные исследования в США не выявили
повышения частоты случаев с H. Pylori у пациентов с ИТП [18] . Между тем не существует
обоснованных рекомендаций о необходимости тестирования и/или лечения H. Pylori у
больных с хронической ИТП.
Диагностика ИТП-ВИЧ
При сборе анамнеза необходимо исключить предшествующий прием препаратов, которые
могли бы вызвать тромбоцитопению, наследственную тромбоцитопению и
тромбоцитопатию, посттрансфузионную пурпуру или вторичную ИТП [19] .
При физикальном исследования выявляются признаки разной степени кровоточивости. В
общем анализе крови обнаруживается тромбоцитопения и анемия смешанного генеза за счет
кровоточивости и иммунного гемолиза. Исследование костномозгового пунктата признано
обязательным в первую очередь для исключения острого лейкоза, определения количества
мегакариоцитов (возможна амегакариоцитарная ИТП), исключения гемафагоцитарного
синдрома, сопровождающего цитомегаловирусную инфекцию. При подозрении на лимфому
или солидную опухоль трепанобиопсия обязательна. Мы наблюдали случай ИТП,
вторичность которой оказалась доказанной обнаружением туберкулезных гранулем в
трепанобиоптате подвздошной кости [20] .
Методы обнаружения антитромбоцитарных антител чувствительны в 49%-66%,
специфичны в 78%-92%. Межлабораторное совпадение составляет 55%-67% [21] .
Выявление аутоантител подтверждает диагноз иммунной тромбоцитопении, однако
отрицательный результат не может стать его опровержением. Ни в одном исследовании
результаты данного анализа не явились критерием для пересмотра диагноза или подбора
терапии.
Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) и ИТП
После назначения ВААРТ в течение 3 месяцев значительно повышается уровень
тромбоцитов. Кортикостероидные гормоны и внутривенный донорский
иммуноглобулин параллельно не назначаются. Снижение вирусной нагрузки и
повышение уровня С D 4 Т-лимфоцитов определяет повышение уровня тромбоцитов в периферической
крови. ВААРТ независимо от проведения спленэктомии продлевает ремиссию ИТП [22].
Лечение ИТП-ВИЧ
Швейцарская исследовательская группа в 1999 году изучала 38 пациентов и первой
продемонстрировала эффективность терапии зидовудином [23] . Так ? пациенты с уровнем
тромбоцитов 20-100 тыс получали зидовудин в дозе 2 г/д в течение двух недель, а затем по 1
г/д – 6 недель. У 10 пациентов ь уровень тромбоцитовдостоверно повысился в среднем до
54,6 тыс (53,2-107,8 тыс). Время от начала терапии и до получения ответа составляло 8 дней,
полный ответ достигнут через 30 дней. Изучение оптимальной дозировки провели Landonio
с соавт., сравнившие эффективность дозировки 500 мг/день у 35 пациентов и 1000 мг/д у 36,
Большинство пациентов в обеих группах инъекционного применения препарата были с
одинаковым уровнем тромбоцитов (примерно 23 тыс/мм3), и средним уровнем CD 4 Т лимфоцитов (примерно 400 клеток в мкл). При низкодозной терапии ответ достигнут у 57%
пациентов, причем у 11% ответ был полным, а у 43% - частичным. Напротив, в группе,
получающей по 1000 мг зидовудина ежедневно, ответ получен в 72%: полный и в 39%
частичный. За шесть месяцев между группами возникли существенные различия по средним
уровням тромбоцитов: в низкодозовой группе – 56 тыс и 98 тыс у тех, кто принимал
зидовудин в высокой дозе [24] .
Повышение уровня тромбоцитов описано у 22 пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией,
леченных ингибитором протеаз – индинавиром. Уровень тромбоцитов в среднем поднялся с
84 тыс (45-117 тыс ) до 189 тыс (123-325 тыс). У 37 пациентов значимый подъем уровня
тромбоцитов определился в течение шести месяцев после трех месяцев ВААРТ, независимо
от исходного уровня тромбоцитов и сопутствующего применения зидовудина,
Применяемые режимы ВААРТ были различными, включая индинавир в 60%, секвинавир в
27%, ретонавир в 14%. У 70% пациентов уровень вирусной нагрузки снизился до
неопределяемых значений. Эти данные говорят о том, что противоретровирусная терапия
является терапией выбора при ИТП-ВИЧ Ananworanich с соавт. (таблица 2) [25] .
Впервые эффективность интерферона альфа у пациентов с рефрактерной ИТП
продемонстрирована 1988 году. Marroni c соавт. [2 6 ] провели рандомизированное
исследованием с использованием двойного слепого метода и плацебо-контроля. Интерферон
вводился подкожно в дозе 3 млн. ЕД. три раза в неделю 15 пациентам. У 66% больных
уровень тромбоцитов повысился в среднем на 60 тыс. Среднее время ответа составляло 3
недели. При завершении терапии интерфероном уровень тромбоцитов возвращался к
исходному за три месяца, что говорит о необходимости постоянной поддерживающей
терапии.
Внутривенный донорский иммуноглобулин
в дозе 1000-2000 мг/кг в день в течение пяти
дней успешно применяется в педиатрии и у взрослых пациентов с ИТП. Bussel и Haymi [27]
лечили 22 пациентов, назначая 1-2 грамма /кг в день в течение 2-5 дней в зависимости от
прироста тромбоцитов. Средний уровень тромбоцитов до лечения составлял 22 тыс и
повысился до 182 тыс (10-404 тыс) в течение 2-5 дней. При отмене иммуноглобулина только
у 25% пациентов поддерживался достигнутый уровень тромбоцитов, что указывало на
необходимость в поддерживающей терапии каждые три недели. Главной проблемой в
применении препаратов иммуноглобулина оказалась его высокая стоимость.
Использование Анти- Rh -иммуноглобулина у неспленэктомированных пациентов
является самостоятельным методом терапии [28] . После введения анти- Rh иммуноглобулина Rh -позитивные эритроциты покрываются антителами и связываются с
Fc рецепторами макрофагов селезенки с последующим фагоцитозом. Такие связанные с
антителами эритроциты конкурируют с тромбоцитами за потенциальное место связывания
макрофагом, что приводит к повышеню уровня тромбоцитов. По определению, такое
лечение в некоторой степени грозит гемолизом эритроцитов с развитием анемии. В связи с
этим, необходимым условием эффективной терапии с применением анти- Rh ( D ) является
адекватный исходный уровень гемоглобина, положительный Резус фактор, наличие
селезенки, где Rh+ эритроциты конкурентно связываются макрофагами и фагоцитируются.
Oxendler с соавт. лечили 14 пациентов с ВИЧ-ИТП анти- Rh -иммуноглобулин по 25мкг/кг
в день два дня подряд. 9 (83%) из 11 пациентов ответили повышением уровня тромбоцитов,
превышающем 50 тыс. Ответ наступил в среднем через 4 дня (3-12 дней) и продолжался в
среднем 13 дней (0-37дн.). Поддерживающая терапия назначалась в дозе 13-25 мкг/кг в день
каждые 2-4 недели, в результате долгосрочный ответ продолжался свыше 6 месяцев у 70%
пациентов. Субклинический гемолиз возникал во всех случаях с падением гемоглобина на
0,4-2,2 г [28] Gringery с соавт. подтвердили эти результаты и использовали этот препарат для
внутримышечногоя введениия в дозе 6-13 мкг/кг/нед в качестве поддерживающего лечения
после успешной внутривенной индукционной терапии. После фазы индукции 83%
пациентов ответили проростом тромбоцитов свыше 50 тыс. Этот ответ сохранялся
длительное время у 85%. По мению авторов, анти- Rh -иммуноглобулин может надежно и
эффективно использоваться при лечение ИТП у ВИЧ-инфицированных пациентов со
стоимостью лечения примерно в 10 раз ниже, чем при использовании донорскоо
внутривенного иммуноглобулина [29] .
Даназол применялся при лечении ИТП в дозе 400-800 мг ежедневно. У большинства
пациентов был получен ответ в течение месяца c повышением числа тромбоцитов более 50
тыс [30] . Низкая доза (50 мг/д) эффективна у части пациентов с увеличением среднего
времени ответа до 3,5 месяцев. Даназол действует посредством модулирования
поверхностных макрофагальных Fc рецепторов, в результате связывание тромбоцитов с
антителами на поверхности затрудняется [31] . Применение даназола ограничено группой
пациентов, потерпевших неудачу при лечении другими стандартными препаратам. Для
купирования маточных кровотечений при ИТП давно используются пероральные
контрацептивы, назначаемые на весь период угрожающей кровотечением
тромбоцитопении. Мы наблюдали женщину с ИТП без ВИЧ с отсутствием эффекта на
кортикостероидлы, спленэктомию, азатиоприн, годами принимавшую внутривенные
психотропные препараты.
Спленэктомия при ИТП-ВИЧ
Спленэктомия в течение многих лет используется при лечении ИТП в случае
резистентности к кортикостероидам и дает долгосрочным эффект у 60% пациентов [32] . В
начале эпидемии СПИДа поступали сведения о быстрой прогрессии клиники СПИД после
спленэктомии и операция у этих пациентов перестала применяться. Oxendler с соавт. [33]
доложили о долгосрочной выживаемости после спленэктомии у 37% из группы в 185
человек. Спленэктомия была выполнена у 68 пациентов в среднем спустя 13 месяцев от
диагностики ИТП. Средний уровень тромбоцитов до спленэктомии составлял 18 тыс и
повышался до 223 тыс после операции. У 92% пациентов получен ответ, стойкий с числом
тромбоцитов более 100 тыс у 85%. Сравнивая выживаемость и темпы прогрессии СПИД у
68 спленэктомированных пациентов с теми, кто не был подвергнут операции (117 человек),
различий обнаружено не было, что свидетельствует о том, что спленэктомия не ускоряет
прогрессию СПИД. К подобным выводам пришли и Kemeny соавт. изучая группу из 22спленэктомированных пациентов. Вмешательство оказалось эффективным у всех и не
привело к прогрессии СПИД. У 6% пациентов, подвергнутых спленэктомии, развилась
фульминантная инфекция стрептококком . Авторы рекомендуют профилактическую
вакцинацию перед операцией. Чаще встречающаяся в таких случаях менингококковая
инфекция также может предотвращаться предварительной вакцинацией [34] .
Время проведения оперативного вмешательства зависит от тяжести ИТП, выраженности
побочных эффектов первичной терапии, степени физической активности пациента и его
согласия. Большинство гематологов рекомендует проводить спленэктомию, если спустя 3-6
месяцев лечения требуется более 10-20 мг преднизолона в день, другие - более длительное
наблюдение за больным. Имммуноглобулины или пульс-терапия кортикостероидами
используются для повышения уровня тромбоцитов перед операцией, однако спленэктомия
может быть безопасной и при достаточно низком уровне тромбоцитов. В профилактических
трансфузиях тромбоцитов чаще всего необходимости нет. Приблизительно 75%-85%
пациентов достигаю гемостатического ответа после спленэктомии; из них у 25%-40% спустя
5-10 лет может наступить рецидив [35] . Вероятность ответа не прогнозируется, однако если
пациент оказался рефрактерен к предыдущей терапии, прогноз хорошего результата
невысок, особенно у пожилых больных с вторичными формами ИТП [36] . Облучение
селезенки является резервным методом при наличии показаний к спленэктомии, но высоком
хирургическом риске.
Лечение пациентов, рефрактерных к спленэктомии
Около 40%-50% пациентов не отвечают на спленэктомию приростом тромбоцитов.
Рефрактерные к спленэктомии пациенты обычно медленно отвечают на последующее
лечение, в значительной степени подвержены проявлениям ИТП и побочным эффектам от
терапии. Смертность в этой группе составляет 8%-15% [37] . К настоящему времени
проведено мало рандомизированных исследований, изучавших эффективность терапии
рефрактерной ИТП, терапевтические рекомендации основываются на небольших
неконтролируемых исследованиях и клиническом опыте авторов.
Недавно был продемонстрирован длительно сохраняющийся (медиана 110 месяцев)
эффект у 105 взрослых пациентов с ИТП, среди которых 75 в конечном счете достигли
стабильной ремиссии [38] . Стабильная ремиссия подтверждалась, если достигался уровень
тромбоцитов более 30 тыс (51 пациент), либо этот уровень сохранялся на поддерживающей
терапии (24 пациента). Остается неясным, достигнуты ли описанные ремиссии благодаря
терапии или они были следствием естественного течения заболевания. В среднем ремиссии
достигались медленно и длились максимально 4 года.
В настоящее время изучаются потенциальные терапевтические подходы, такие как
использование ростовых факторов, стволовых клеток и дополнительные модели
иммуносупрессии. В одном из исследований у 2 из 4 пациентов развился временный
тромбоцитоз после назначения костномозгового ростового фактор (негликозилированная
редуцированная форма человеческого тромбопоэтина) [39] . Этот препарат не получил
широкого клинического применения в связи с недопустимыми побочныыми эффектами
(тромбоцитопения у здоровых добровольцев и у пациентов с солидным опухолями).
Недавно проводилось исследование по подбору дозировок с использованием AMG -531
молекулы, которая активизирует тромбопоэтиновые рецепторы. Показано временное
повышение уровня тромбоцитов у 8 из 12 пациентов с ИТП среди которых пятеро с
неэффективной спленэктомией при использовании дозы препарата 3,0 мг/кг.
Другая исследовательская группа доложила о результатах трансплантации стволовых
клеток у 14 пациентов с рефрактерной ИТП [40] . В этой группе шестеро больных достигли
стабильного уровня тромбоцитов более 100 тыс и двое получили частичный ответ (время
наблюдения 9-42 мес). Смертей, ассоциированных с проведением трансплантации и
серьезных осложнений не отмечалось.
Сообщается о иммуносупрессивном использовани моноклональных антител к CD 154,
которые блокируют костимулирующую активность В-клеток. Результаты исследования
продемонстрировали эффективность, однако со временем использование препарата было
прекращено в связи с развитием тромбозов у ряда пациентов [41] .
Мабтера при ИТП-ВИЧ
Моноклональное антитело анти- CD20 (Мабтера, Ритуксимаб) широко используется в лечении
лимфом, включая агрессивные лимфомы при СПИД [42]. Приводятся сообщения о целенаправленном
применении Мабтеры при аутоиммунных цитопениях (ИТП и АИГА), осложняющих течение В-ХЛЛ и
зрелоклеточных В- лимфом [4 3]. Начаты работы по применению Мабтеры при неопухолеавых
цитопениях, в том числе при ИТП [44]. В исследовании Stasi с соавт . показана эффективность Мабтеры
у 25 пациентов с хронической ИТП, ответ получен у 52% пациентов [45]. Не все пациенты отвечают
на лечение, а в тех случаях, когда лечение оказывается эффективным, наблюдаются различия во
времени наступления и длительности ремиссии. Резкое снижение уровня антитромбоцитарных антител
выявлено у пациентов ремиссиии по сравнению с медленным снижением у пациентов с более поздним
наступлением ремиссии.
Cooper с соавт. изучали эффективность и безопасность Мабтеры у 57 взрослых пациентов
с рефрактерной ИТП и уровнем тромбоцитов менее 30 тыс Эффект лечения зарегистрирован
в 72% случаев, уровень тромбоцитов повышался с 20 тыс до 300 тыс. Полная ремиссия
отмечалась у 28% пациентов и нормальный уровень тромбоцитов регистрировался в течение
49 недель (медиана) после первой инфузии (диапазон 16-136 недель) . 11 пациентов с
рецидивом ИТП получали Мабтеру повторно и у 8 из них (73%) достигнута полная
ремиссия . По степени и продолжительности ремиссия после повторного применения
Мабтеры не уступала эффекту первичного лечения [4 6 ] .
Илюстрацией угрожающей жизни ИТП у пациентки с ВИЧ-инфекцией и вирусным
гепатитом С служит следующее клиническое наблюдение.
Больная К. 1979 г. р. Диагноз ВИЧ инфекции впервые установлен в 2000 году
одновременно с ВГС . Жизнь в группе риска с 1997: внутривенное употребление
психотропных препаратов. Уровень С D4 Т-лимфоцитов 250 клк/мкл, ВН- 65000 копий РНК
в мкл, ВААРТ не получала . Впервые осмотрена гематологом в марте 2003 года. Из анамнеза
известно, что в течение последних 4 месяцев наблюдались обильные и длительные
менструации, в связи с чем получала регивидон. Госпитализирована в отделение
реанимации КИБ2 с признаками анемического синдрома: бледность кожных покровов,
слабость, одышка, сердцебиение. Hb -27 г/л, тромбоциты-38 тыс. Начата терапия
преднизолоном в дозе 60 мг\сут, трансфузия эритроцитарной массы, свежезамороженной
плазмы, цефалоспорины, препараты железа. Проведено выскабливание полости матки,
кровянистые выделения уменьшились. Нв 80 г\л, тромбоциты 90 тыс. Выписана из КИБ №2
под амбулаторное наблюдение МГЦСПИД.
Через три месяца больная вновь поступила в КИБ №2 в тяжелом состоянии :
головокружение, слабость, обильные кровянистые выделения из влагалища.
Гинекологический статус : шейка матки цилиндрической формы, наружный зев приоткрыт,
своды глубокие, выделения слизисто-сукровичные, мажущего характера. Нв 30 г\л, Тромб
20 тыс. На консилиуме ставился вопрос о гистерэктомии или немедленной спленэктомии.
Назначен преднизолон 300 мг/сут, внутривенный иммуноглобулин 5 грамм белка в сутки,
трансфузии эритромассы и тромбоцитов, свежезамороженной плазмы. После стабилизации
общего состояния и повышенния уровня гемоглобина до 90 г\л под эндотрахеальным
наркозом выполнена спленэктомия.Из протокола операции: “ При ревизии брюшной
полости матка увеличена в размерах, плотная, придатки не изменены. Печень увеличена,
желудок и толстая кишка без особенностей, селезенка увеличена, размеры (18х8х10см).
Поэтапно прошита ножка селезенки аппаратным методом, пересечены диафрагмальноселезеночная и селезеночно-толстокишечная связки. С помощью диатермокоагуляции
выполнена остановка капиллярного кровотечения, поставлена дренажная трубка, по
дренажу прдолжалось кровотечение. Через 2 часа произведена релапаротомия : в брюшной
полости до 1 л крови со сгустками, кровь эвакуирована, брюшная полость промыта,
сохраняется капиллярное кровотечение из места прошивания париетальной брюшины.
Выполнена тампонада ложа селезенки матерчатой салфеткой размерами 1х1м ” . На
следующий день после спленэктомии Hb -71 г/л, тромбоциты-220 тыс, лейкоциты-16 п-я 5%,
с-я 76%, лимф12%, СОЭ-24. Через 6 дней проведена ре-релапаратомия: из левого
поддиафрагмального пространства удален ослизненный марлевый тампон, гемостаз, рана
послойно ушита , сняты швы с первой послеоперационной раны “ . Больная получила
трансфузии СЗП-7 л, Эр-массы-2,5 л и Трц-массы-800 мл. Выписана на 32 день, Hb 100 г/л,
Тромбоциты 200 тыс, начат прием ВААРТ (ретровир, стокрит, зерит).
В 2006 году родила здорового мальчика. С профилактической целью в течение 42 дней
ребенко получал терапию ретровиром.
К августу 2007 года тромбоциты 287 тыс Hb-120 г/л, С D4 720 клк/мкл, ВН- 400 копий
РНК в мкл, продолжает получать ВААРТ (рисунок 1). Пациентка прекратила жить в группе
риска несколько лет назад, ведет пристойную жизнь заботливой матери и хозяйки дома.
Приведенное наблюдение обязательно встретится в практике гематолога работающего в
стационаре. Ординаторы 1-го гематологического отделения ЦКБ2 МПС, работавшие под
руководством профессора кафедры ЦИУ Л. И. Идельсона, встречались с подобными
ситуациями, поскольку одной из многочисленных тем Л. И. Идельсона в то время была
патология гемостаза, включая тромбоцитопении и тромбоцитопатии. Именно тогда были
отработаны основные диагностические и лечебные мероприятия при угрожающих жизни
кровотечениях во время беременности и ИТП. Как видно из приведенного наблюдения,
аналогичные ситуации поддаются отработанным лечебным мероприятиям и у ВИЧ
инфицированных пациентов.
Таблица 1. Причины тромбоцитопении при ВИЧ-инфекции [10]
Таблица 2. Препараты, используемые при рефратерной хронической ИТП
Терапия
преднизолон
Дозы
Время ответа
1-1,5 мг/кг/д внутрь 1-4-недели
дексаметазон
ритуксимаб
40 мг/день
375 мг / м 2 в/в
1-4-недели
3-4 недели
даназол
200 мг внутрь 4
раза в день
3-4 месяца
Побочные эффекты
Гипокалиемия, желудочные
расстройства, задержка
натрия и жидкости, миопатия,
остеопороз, риск инфекции,
психозы
Те же, что у преднизолона
Лихорадка, озноб, головная
боль, бронхоспазм, глубокая
редукция В-клеток и
склонность к инфекциям
Прибавка в весе, задержка
жидкости, себорея, гирсутизм,
изменения голоса, акне,
аменарея, головная боль,
колхицин
дапсон
0,6 мг внутрь 3 раза 4-8 недель
в день
75-100 мг внутрь в 4-8 недель
день
циклофосфамид
150 мг внутрь в
день
2-10 месяцев
азатиоприн
150 мг внутрь в
день
2-10 месяцев
циклоспорин А
1,25-2,5 мг/кг
внцтрь 2 р/день
Различно
микофенолат мофетил 0,5-1,0 г внутрь 2
р\день
высокие дозы
1,0-1,5 г/м2 в\в
циклофосфана
3-4 недели
комбинированная
химиотерапия
Различные
комбинации [64]
1-4 недели
винкристин
1-2 мг в\в за неделю 7-10 дней
винбластин
5-10 мг в\в за
неделю
Плазмасорбция
антитромбоцитарных
антител на колонксорбенте с антигеном
стафилакока А
1-4 недели
7-10 дней
1-2 недели
гепатотоксичность,
тромбоцитопения
Диарея, тошнота, рвота
Гемолиз, агранулоцитоз,
апластическая анемия,
эксфолиативный дерматит,
токсический гепатит,
холестатическая желтуха,
периферическая нейропатия
Цитопении, геморрагический
цистит, гестроинтестинальные
симптомы, стерилизация,
вторичная онкогенность
Цитопении,
гастроинтестинальные
симптомы, вторичная
онкогенность
Почечная недостаточность,
гепатотоксичность,
гипертензия, тремор,
гирсутизм, гиперплазия десен,
гипомагнезиемия, вторичная
онкогенность
диарея, лейкопения, головная
боль, вторичная онкогенность
Цитопении, геморрагический
цистит, гестроинтестинальные
симптомы, стерилизация,
кардиомиопатия, мукозиты,
вторичная онкогенность
Цтопении, геморрагический
цистит, алопеция, дерматиты,
анафилаксия,
гестроинтестинальные
симптомы, стерилизация,
кардиомиопатия, мукозиты,
вторичная онкогенность
Периферическая нейропатия,
алопеция, запор, местное
повреждение тканей в месте
инъекции при
экстравазальном попадании
Лейкопения, алопеция, запор,
местное повреждение тканей
в месте инъекции при
экстравазальном попадании
Генирализованный болевой
синдром, лихорадка, озноб,
сыпь, тошнота, рвота,
респираторный дистресссиндром, локальные
васкулиты
Рисунок 1. Динамика показателей количества тромбоцитов (тыс),
CD4 -лимфоцитов (клеток в мкл) и вирусной нагрузки
(копий РНК в мкл) больной К.
Таблица 3. Динамика лабораторных показателей больной К.
Показатели
Hb г/л
Тромбоциты, тыс
Лейкоциты, х10/9
п-я, %
с-я, %
лимфоциты
эозинофилы
моноциты
общий белок
билирубин
АлТ
АсТ
мочевина мкмоль/л
креатинин
мкмоль/л
глюкоза, ммоль/л
фибриноген, г/л
протромбиновый
До начала
При
ИТП
поступлении
(2000 год)
( янв 2004)
110
150
3, 5
2
35
40
3
15
65
12, 5
10
15
6
40
60
30
2, 8
5
85
25
1
25
35
60
40
55
12
80
5, 8
3
85
7, 0
4
105
Черезх сутки Через месяц В настоящее
после
после
время
спленэктомии ( спленэктомии
фев 2004)
( 2007)
( март 2004)
( фева(
100
125
130
200
250
350
6, 0
5,0
7, 0
2
5
4
35
55
65
40
30
25
4
3
1
10
8
12
55
85
70
30
15
10
25
15
10
35
40
35
8
7
9
60
56
40
4, 5
4
95
6, 0
3
85
4, 5
3
90
индекс, %
АЧТВ, сек
тромбиновое
время, сек
22
20
25
25
30
18
35
28
32
26
Литература
1. Ratner L. HIV-1 associated thrombocytopenia. Aids Clinical Treatment Group Meeting, July
1988, Washington, DC.
2. Schneider PA, Abrams DI, Rayner AA, Hohn DC. Immunodefi ciency associated
thrombocytopenic purpura (IDTP). Arch. Surg. 1987; 122:1175-1178.
3. Bussel, J. B. & Haimi, J. S. Isolated thrombocytopenia in patients infected with HIV: treatment
with intravenous gammaglobulin. Am. J. Hematol. 1988; 28 : 79–84.
4. Mueller, B. U. Hematological problems and their management in children with HIV infection. In
P. A. Pizzo & C. M. Wilfert (eds.), Pediatric AIDS. Baltimore: Williams and Wilkins Publishers.
1994 ; 591–601.
5. Ellaurie, M., Burns, E. R., Bernstein, L. J., Shah, K. & Rubinstein, A. Thrombocytopenia and
human immunodeficiency virus in children. Pediatrics . 1988 ; 82, 905.
6. Jost, J., M.G. Tauber, R. Luthy, and W. Siegenthaler. HIV-associated thrombocytopenia.
Schweiz. Med. Wochenschr. 1988; 118:206–212.
7. Najean, Y., and J.D. Rain. The mechanism of thrombocytopenia in patients with HIV. J. Lab.
Clin. Med. 1994; 123:415.
8. Кравченко А.В. и др. Патогенетические механизмы нарушений системы гемостаза у
больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиология и инфекционные болезни . 2000; 3: 45 - 49.
9. M. Greco, and S. Karpatkin.. Complementindependent, peroxide induced antibody lysis of
platelets in HIV-1-related immune thrombocytopenia. Cell . 2001 ; 106:551-561.
10. Nardi, M., and S. Karpatkin. Antiidiotype antibody against platelet anti-GPIIIacontributes to
the regulation of thrombocytopenia in HIV-1-ITP patients. J Exp Med . 2000 ; 191:2093-2100.
11. Cole, J. L., Marzec, U. M., Gunthel, C. J. et al. Ineffective platelet production in
thrombocytopenic human immuno-deficiency virus-infected patients. Blood . 1998 ; 91, 3239-46.
12. Ballem, P., Belzberg, A., Devine, D. et al. Kinetic studies of the mechanism of
thrombocytopenia in patients with human immunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med.
1992 ; 327 1779-84.
13. Heyns A. P, Badenhorst PN, Lotter MG, Pieters H, Wessels P, Kotze HF. Platelet turnover and
kinetics in immune thrombocytopenic purpura: results with autologous 111 In-labeled platelets and
homologous 51Cr-labeled platelets differ. Blood . 1986; 67:86-92.
14. Duedari, and P. Bierling. Presence of cross-reactive antibody between human
immunodeficiency virus (HIV) and platelet glycoproteins in HIV-related immune
thrombocytopenic purpura. Blood . 1992 ; 80:162-169.
15. А.В. Пивник, В.Г. Коровушкин, Ю.Г. Пархоменко и др. Дифференциальная диагностика
лимфаденопатий при ВИЧ/СПИД. Терапевтический архив . 2006; 78 (4): 28-32.
16. Landonio G, Nosari AM, Spinelli F, Vigorelli R, Caggese L, Schacht I. HIV-related
thrombocytopenia: four different clinical subsets. Haematologica . 1992;77:398-401.
17. Glovanni Emilia, Giuseppe Longo, Mario Luppi et al. Helicobacter pylori eradication can
induce platelet recovery in idiopathic thrombocytopenic purpura Blood . 2001; 97 ( 3 ): 812814 .
18. Michel et al. Immune Thrombocytopenic Purpura and Helicobacter pylori Infection . Arch
Intern Med 2003;163:120-121.
19. Morris, L., A. Distenfeld, E. Amorosi, and S. Karpatkin. Autoimmune thrombocytopenic
purpura in homosexual men. Ann Intern Med . 1982 ; 96:714-717.
20. Aboulafia DM, Bundow D, Waide S, et al. Initial observations on the efficacy of highly active
antiretroviral therapy in the treatment of HIV-associated autoimmune thrombocytopenia. Am J
Med Sci. 2000;320:117–123.
21. Diagnosis and treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura: recommendations of the
American Society of Hematology. The American Society of Hematology ITP Practice Guideline
Panel. Ann Intern Med. 1997;126:319-26.
22. Jubault V, Viard JP. Worsening of HIV-1-related immune thrombocytopenia in patients
receiving triple combination therapy. Int Conf AIDS. 1998; 12: 551 .
23. Swiss Group for Clinical Studies on the Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
Zidovudine for the treatment of thrombocytopenia associated with human immunodeficiency virus
(HIV): a prospective study. Ann Intern Med . 1988;109:718-721 .
24. Landonio G, Nosari A, Spinelli F. HIV-related thrombocytopenia. N Engl J Med.
1993;328:1785.
25. Ananworanich J, Pharnuphak N, Nuesch R, Apateerapong W , et al . Recurrent
thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with human
immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis . 2003; 37:723-725.
26. Marroni M, Gresele P, Landonio G, et al. Interferon-a is effective in the treatment of HIV-1
related, severe, zidovudine-resistant thrombocytopenia: a prospective, placebo-controlled, doubleblind trial. Ann Intern Med. 1994;121:423-429.
2 7 . Vianelli N, Catani L, Gugliotta L, et al. Recombinant alpha-interferon 2b in the treatment of
HIV related thrombocytopenia. AIDS. 1993;7:823-827.
28. Bussel JB, Haimi JS. Isolated thrombocytopenia in patients infected with HIV: treatment with
intravenous gamma globulin. Am J Hematol. 1988;28:79-84.
29. Oksenhendler E, Bierling P, Brossard Y, et al. Anti-Rh immunoglobulin therapy for human
immunodeficiency virus-related immune thrombocytopenic purpura. Blood. 1988;71:1499-1502.
30. Ferguson CM. Splenectomy for immune thrombocytopenia related to human
immunodeficiency virus. Surg Gynecol Obstet 1988; 167:300-302.
31 . Barbui T, Cortelazzo S, Minetti B, et al. Does splenectomy enhance risk of AIDS in HIVpositive patients with chronic thrombocy topenia? Lancet . 1987; 342-343.
3 2 . Oksenhendler E, Bierling P, Chevret S, et al. Splenectomy is safe and effective in human
immunodeficiency virus related immune thrombocytopenia. Blood. 1993;82:29-32.
3 3 . Kemeny MM, Cooke V, Melester TS, et al. Splenectomy in patients with AIDS and AIDSrelated complex. AIDS. 1993; 7:1063-1067.
3 4 . Lord, R. V. N., Coleman, M. J., Milliken, S. T. Splenectomy for HIV-Related Immune
Thrombocytopenia: Comparison With Results of Splenectomy for Non-HIV Immune
Thrombocytopenic Purpura. Arch Surg . 1998; 133: 205-210.
3 5 . Harker, L. A., Marzec, U. M., Novembre, F., Sundell, I. B., Waller, E. K., Karpatkin, S.,
McClure, H. M., Kelly, A. B., Stead, R. B. Treatment of Thrombocytopenia in Chimpanzees
Infected With Human Immunodeficiency Virus by Pegylated Recombinant Human Megakaryocyte
Growth and Development Factor. Blood . 1998; 91: 4427-4433 .
36. Cole, J. L., Marzec, U. M., Gunthel, C. J., Karpatkin, S., Worford, L., Sundell, I. B., Lennox, J.
L., Nichol, J. L., Harker, L. A. Ineffective Platelet Production in Thrombocytopenic Human
Immunodeficiency Virus-Infected Patients. Blood . 1998; 91: 3239-3246 .
3 7 . Marroni M, Gresele P, Landonio G, Lizzarin A, Coen M, Vezza R, et al. Interferon a is
effective in the treatment of HIV-1 related, severe, zidovudine-resistant thrombocytopenia. A
prospective placebo-controlled double-blind trial. Ann Intern Med 1994; 121: 423- 42 9.
38 . Caso JAA, Mingo CS, Tena JG. Effect of highly active antiretroviral therapy on
thrombocytopenia in patients with HIV infection. N Engl J Med. 1999;16:1239-1240.
39. Marroni M, Gresele P, Landonio G, et al. Interferon-a is effective in the treatment of HIV-1
related, severe, zidovudine-resistant thrombocytopenia: a prospective, placebo-controlled, doubleblind trial. Ann Intern Med. 1994;121:423-429.
40. Brams P, Black A, Padlan EA, et al. A humanized anti-human CD154 monoclonal antibody
blocks CD154-CD40 mediated human B cell activation. Int Immunopharmacol. 2001;1: 277-294.
41 . Masataka Kuwana, Shosaku Nomura, Kingo Fujimura, Toshiro Nagasawa, et al. Effect of
a single injection of humanized anti-CD154 monoclonal antibody on the platelet-specific
autoimmune response in patients with immune thrombocytopenic purpura . Blood. 2004 ; 103, 4:
1229-1236.
42. А. В. Пивник, Ю. Г. Пархоменко, Ю.А. Криволапов, О. А. Тишкевич. Соматические
проблемы ВИЧ- Медицины: онкогематология - СПИД. Лимфомы-СПИД . Онкогематология №3, 2007, с.
27-37.
43. Волкова М. А., Бялик Т. Е. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом
лимфолейкозе. Гематология и трансфузиология. 2006. № 3. С. 11–17.
44. Cooper,N., Stasi,R., Cunningham-Rundles,S., Feuerstein,M.A., Leonard,J.P., Amadori,S., & Bussel,J.B.
The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune
thrombocytopenic purpura. Br.J.Haematol. 2004; 125, 232-239.
4 5 . Giagounidis,A.A., Anhuf,J., Schneider,P., Germing,U., Sohngen,D., Quabeck,K., Aul, C.
Treatment of relapsed idiopathic thrombocytopenic purpura with the anti-CD20 monoclonal
antibody rituximab: a pilot study. Eur.J.Haematol. 2002; 69, 95-100.
46 . Stasi, R., Pagano,A., Stipa,E., & Amadori,S. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal
antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001; 98,
952-957.